(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-23
(54)【発明の名称】メタドンを含む胃内滞留システム
(51)【国際特許分類】
A61K 31/137 20060101AFI20240416BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240416BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240416BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240416BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240416BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240416BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240416BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20240416BHJP
【ＦＩ】
A61K31/137
A61P25/04
A61K9/48
A61K47/34
A61K47/10
A61K47/32
A61K47/12
A61K9/52
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023568006
(86)(22)【出願日】2022-05-04
(85)【翻訳文提出日】2024-01-04
(86)【国際出願番号】 US2022072115
(87)【国際公開番号】W WO2022236289
(87)【国際公開日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】63/184,760
(32)【優先日】2021-05-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518137726
【氏名又は名称】リンドラ セラピューティクス， インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100134784
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和美
(72)【発明者】
【氏名】エステレ ビギン
(72)【発明者】
【氏名】パトリシア カールトン
(72)【発明者】
【氏名】ジェフリー カトストラ
(72)【発明者】
【氏名】デイビッド アルトルーター
(72)【発明者】
【氏名】ジュアン ジャラミロ モンテスコ
(72)【発明者】
【氏名】マンジート ピムパレード
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA60
4C076AA62
4C076BB04
4C076CC01
4C076DD41
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE24
4C076FF31
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA09
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA57
4C206MA72
4C206NA06
4C206NA10
4C206NA12
4C206ZA08
(57)【要約】
メタドン又はその塩、３０～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも1つの薬物溶出成分と、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を被覆する速度調節放出膜とを含む胃内滞留システムが提供される。少なくとも１つの薬物溶出成分を含む胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、そしてメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成され、従って、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも１つの薬物溶出成分と、前記少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している放出速度調節膜とを含む、胃内滞留システムであって、
ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記放出速度調節膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、システム。
【請求項2】
５０～６０重量％のラセミ体メタドンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項3】
５０～６０重量％のレボメタドンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。
【請求項4】
１～２重量％のポロキサマーを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項5】
前記ポロキサマーがＰ４０７を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項6】
前記放出速度調節膜がポリカプロラクトン、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項7】
前記放出速度調節膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項６に記載の胃内滞留システム。
【請求項8】
前記放出速度調節膜が７０～７５重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項６又は７に記載の胃内滞留システム。
【請求項9】
前記放出速度調節膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、請求項６～８のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項10】
前記放出速度調節膜が２０～３０重量％のコポビドンを含む、請求項６～９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項11】
前記放出速度調節膜が１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項６～１０のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項12】
前記放出速度調節膜が１～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項６～１１のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項13】
前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０mgのラセミ体メタドン又はその塩を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項14】
前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０mgのレボメタドン又はその塩を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項15】
前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが前記少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、システム。
【請求項16】
前記複数のアームが６つのアームを含む、請求項１５に記載の胃内滞留システム。
【請求項17】
前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１５又は１６に記載の胃内滞留システム。
【請求項18】
前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１５又は１６に記載の胃内滞留システム。
【請求項19】
前記複数のアームの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１５又は１６に記載の胃内滞留システム。
【請求項20】
前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項21】
前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、請求項２０に記載の胃内滞留システム。
【請求項22】
前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む、請求項２１に記載の胃内滞留システム。
【請求項23】
前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、請求項２２に記載の胃内滞留システム。
【請求項24】
前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、請求項２３に記載の胃内滞留システム。
【請求項25】
前記複数のアームの薬物溶出アームが、前記非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含む、請求項２４に記載の胃内滞留システム。
【請求項26】
前記胃内滞留システムの曲線下の面積が１０００～６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の胃内滞留システム。
【請求項27】
請求項１～２６のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを個体に投与することを含む、前記個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法。
【請求項28】
メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも１つの薬物溶出成分を抽出することと、前記少なくとも１つの薬物溶出成分に放出速度調節膜を適用することとを含む、胃内滞留システムの作成方法であって、
ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、
前記放出速度調節膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、方法。
【請求項29】
前記胃内滞留システムが５０～６０重量％のラセミ体メタドンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記胃内滞留システムが５０～６０重量％のレボメタドンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
前記胃内滞留システムが１～２重量％のポロキサマーを含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記ポロキサマーがＰ４０７を含む、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記放出速度調節膜がポリカプロラクトン、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記放出速度調節膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記放出速度調節膜が７０～７５重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項36】
前記放出速度調節膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記放出速度調節膜が２０～３０重量％のコポビドンを含む、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記放出速度調節膜が１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記放出速度調節膜が１～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０ｍｇのラセミ体メタドン又はその塩を含む、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０ｍｇのレボメタドン又はその塩を含む、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含む、請求項２８～４１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、方法。
【請求項43】
前記複数のアームが６つのアームを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項45】
前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項46】
前記複数のアームの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項47】
前記複数のアームの各アームが、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、請求項４２～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記複数のアームの各アームが、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記複数のアームの薬物溶出アームが、前記非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記胃内滞留システムの曲線下の面積が１０００～６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌである、請求項２８～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
少なくとも１つのアームが薬物溶出成分を含む、中央エラストマーに固定された複数のアームを含む胃内滞留システムであって、各アームは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含み、ここで、各アームの前記近位端は前記エラストマー成分に付着され、前記エラストマー成分から放射状に突出し、各アームは、前記エラストマー成分に付着されておらず、かつ前記エラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有し、
ここで、薬物溶出成分を含む前記少なくとも１つのアームは、
ポリマーリンカーセグメント、
前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント、
前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント、
前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント、
前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメント、及び
前記非有効セグメントに付着した前記薬物溶出成分を含み、ここで、前記薬物溶出成分は、５０～６０重量％のメタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含み、及びここで、前記薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮出願第６３／１８４，７６０号の利益を主張する。その出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府の援助による研究又は開発に関する声明
本出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮出願第６３／１８４，７６０号の利益を主張する。その出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府の援助による研究又は開発に関する声明
【0002】
本発明は、国立衛生研究所（the National Institutes of Health）により授与された助成金第１ＵＧ３ＤＡ０５０３１０号に基づく政府の支援によりなされた。政府は発明に関して一定の権利を有する。
分野
分野
【0003】
本開示は、胃内滞留システムに関し、より詳しくはメタドン（methadone）を含む胃内滞留システムに関する。
【背景技術】
【0004】
メタドンは、オピオイド使用障害維持療法として承認されたオピオイド及びμＯＲアゴニストである。メタドンは、アヘン剤離脱症状を軽減し、ヘロイン、モルヒネ、コデインなどのアヘン剤や、オキシコドンやヒドロコドンなどの半合成オピオイドの多幸感効果を阻止する。メタドン維持療法（ＭＭＴ）は１９６０年代から採用されており、回復を促進し、死亡を防ぐことが示されている。
【0005】
メタドンは完全なμＯＲアゴニストであるため、偶発的な過剰摂取及び転用の重大なリスクを伴う。従って、メタドンは通常、指定された診療所での直接観察の下、1日１回のスケジュールで投与される。指定された診療所でメタドンを投与した後、患者は、薬剤転用のリスクを低減するために１５～２０分間観察されることがある。
【発明の概要】
【0006】
本明細書では、メタドンを含む胃内滞留システムが提供される。現在、オピオイド使用障害の治療のためにメタドンを投与されている患者は通常、指定された診療所で毎日、用量のメタドンを服用する。従って、治療計画に適切に従うために、患者は毎日、指定された診療所に行って、1日分のメタドンの投与を受ける必要がある。予測されるように、これは多くの患者にとって困難であり、コンプライアンス違反を招きやすい。
【0007】
本明細書で提供されるメタドンを含む胃内滞留システムは、従来の維持療法よりも少ない頻度で患者に投与されるように設計されている。上述したように、メタドンは通常、監視された環境で毎日患者に投与される。しかし、これは、指定された診療所を毎日往復しなければならない患者にとってだけでなく、患者に対応するために毎日適切な投薬とスタッフを用意する必要がある指定された診療所にも、大きな負担である。従って、本明細書で提供される胃内滞留システムは、１日１回より少ない頻度で投与されても毎日のメタドン維持療法と同じ治療効果を提供できるように設計されている。例えば、本明細書で提供される胃内滞留システムは、週に１回投与されるように構成され得る。滞留期間（例えば７日間）を通して、胃内滞留システムは患者の胃内でメタドンをゆっくり放出するように構成されている。用量投与の頻度が減ることで、毎日指定された診療所に行かなければならない患者の負担と、毎日のメタドン維持療法中に毎日患者を受け入れなければならない指定された診療所の負担が軽減される。従って、毎日のメタドン維持療法よりも少ない頻度で投与する必要がある本明細書で提供される胃内滞留システムは、患者のコンプライアンス違反を最小限に抑えることができ、そして指定された診療所で必要とされる資源の量を削減することができる。
【0008】
本明細書で提供される胃内滞留システムは、胃内滞留システムの薬物溶出セグメントにおけるメタドン配合物と、胃内滞留システムの薬剤溶出セグメントを被覆する放出速度調節膜との組合わせによってのみ、患者の胃における胃内滞留システムの滞留期間全体を通した安定したメタドン放出を達成することができる。これらの機能の両方がなければ、胃内滞留システムは滞留期間全体を通して制御された方法でメタドンを適切に放出することはできない。例えば、胃内滞留システムが7日間の滞留期間を有するように構成されている場合、放出速度調節膜の被覆と組み合わせたメタドン配合物は、メタドンが胃内滞留システムから全期間（滞留期間の7日目（すなわち最終日）を含む）を通して放出され続けるように、メタドン放出を制御することができる。
【0009】
提供される胃内滞留システムは、圧縮された構成で患者によって飲み込まれ、患者の胃に到着すると、開いて非圧縮の構成になるように設計されている。いったん患者の胃内で開かれると、胃内滞留システムは、胃内の胃液によって胃内滞留システムが破壊されて患者の消化管系の残りの部分を通過できるようになるまで、胃の中に残るであろう。胃内滞留システムは、胃内滞留システムの様々な成分を一緒に連結する１つ以上の連結成分（例えばリンカー）を含むことができる。連結成分は崩壊性マトリックスを含み、制御された方法で胃液の存在下で溶解又は分解するように設計されており、胃内滞留システムの様々な成分が解離して患者の消化管の残りの部分を通過することを可能にする。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、有効成分（すなわちメタドン）を放出し、解離し、そして患者が最初に胃内滞留システムを摂取してから制御された時間（例えば１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日間、又は１か月）で、患者から排出されるように設計されている。
【0010】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは星形をしており、中央エラストマー、３つ以上のアーム、及び１つ以上の連結成分を含む。胃内滞留システムの中央エラストマーは、胃内滞留システムの中心成分であり、そこから３つ以上のアームが延びている。
【0011】
胃内滞留システムの３つ以上のアームは、胃内滞留システムの中央エラストマーから放射状に延びている。１つ以上のアームが、医薬品有効成分（すなわち、メタドン）を含むことができる。有効アームの数（すなわち、医薬品有効成分を含む１つ以上のアーム）は、胃内滞留システムの投与量に依存してもよい。有効アームは、いったん胃内滞留システムが患者の胃に到達すると、メタドン配合物を放出するように構成されている。
【0012】
従って、本明細書では、オピオイド使用障害を有する患者の治療に使用するための、メタドンを含む胃内滞留システムが提供される。記載される胃内滞留システムは、従来のメタドン維持療法よりも低い頻度で患者に投与されるように設計されている。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される胃内滞留システムは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日間ごとに１回、患者に投与されるように設計されている。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される胃内滞留システムは、１、２、３、４、５、６、７、又は８週間ごとに１回、患者に投与されるように設計されている。
【0013】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムが提供され、この胃内滞留システムは、メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも1つの薬物溶出成分と、少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している放出速度調節膜とを含み、ここで、胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、放出速度調節膜を有する少なくとも１つの薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。
【0014】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは５０～６０重量％のラセミ体メタドンを含む。
【0015】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは５０～６０重量％のレボメタドンを含む。
【0016】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは１～２重量％のポロキサマーを含む。
【0017】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、ポロキサマーはＰ４０７を含む。
【0018】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【0019】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む。
【0020】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は７０～７５重量％のポリカプロラクトンを含む。
【0021】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は１０～４０重量％のコポビドンを含む。
【0022】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は２０～３０重量％のコポビドンを含む。
【0023】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0024】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は１～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0025】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は２０ｍｇ～５０のラセミ体メタドン又はその塩を含む。
【0026】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は２０～５０ｍｇのレボメタドン又はその塩を含む。
【0027】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは中央エラストマーと複数のアームを含み、複数のアームの各アームは、近位端（中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、複数のアームの各アームは、中央エラストマーから放射状に延びており、及び複数のアームのうちの少なくとも１つのアームは少なくとも１つの薬物溶出成分を含む。
【0028】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームは６つのアームを含む。
【0029】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも２つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。
【0030】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも３つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。
【0031】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの６つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。
【0032】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、前記複数のアームの各アームは、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、ポリマーリンカーセグメントはポリカプロラクトンを含む。
【0033】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第１の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む。
【0034】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、第１の不活性セグメントは、ポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。
【0035】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む。
【0036】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメントを含み、非有効セグメントはポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む。
【0037】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの薬物溶出アームは、非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含む。
【0038】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムの曲線下の面積は、１０００～６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌである。
【0039】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法が提供される。
【0040】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを作成する方法が提供され、この方法は、メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも１つの薬物溶出成分を押出すことと、放出速度調節膜を少なくとも１つの薬物溶出成分に適用することとを含み、ここで、胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、放出速度調節膜を有する少なくとも１つの薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。
【0041】
方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは５０～６０重量％のラセミ体メタドンを含む。
【0042】
方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは５０～６０重量％のレボメタドンを含む。
【0043】
方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは１～２重量％のポロキサマーを含む。
【0044】
方法のいくつかの実施態様において、ポロキサマーはＰ４０７を含む。
【0045】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【0046】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む。
【0047】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は７０～７５重量％のポリカプロラクトンを含む。
【0048】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は１０～４０重量％のコポビドンを含む。
【0049】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は２０ｍｇ～３０重量％のコポビドンを含む。
【0050】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0051】
方法のいくつかの実施態様において、放出速度調節膜は１～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0052】
方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は２０～５０ｍｇのラセミ体メタドン又はその塩を含む。
【0053】
方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は２０～５０ｍｇのレボメタドン又はその塩を含む。
【0054】
方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは中央エラストマーと複数のアームを含み、複数のアームの各アームは、近位端（中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、複数のアームの各アームは中央エラストマーから放射状に延びており、及び複数のアームのうちの少なくとも１つのアームは少なくとも１つの薬物溶出成分を含む。
【0055】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームは６つのアームを含む。
【0056】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも２つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。
【0057】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも３つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。
【0058】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの６つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。
【0059】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、ポリマーリンカーセグメントはポリカプロラクトンを含む。
【0060】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第１の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む。
【0061】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、第１の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。
【0062】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第２の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む。
【0063】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメントを含み、非有効セグメントはポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む。
【0064】
方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの薬物溶出アームは、非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含む。
【0065】
方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムの曲線下の面積は１０００～６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌである。
【0066】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムが提供され、中央エラストマーに固定された複数のアームを含み、ここで、少なくとも１つのアームは薬物溶出成分を含み、各アームは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含み、ここで、各アームの近位端はエラストマー成分に付着され、かつエラストマー成分から放射状に突出し、各アームは、エラストマー成分に付着されておらず、かつエラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有し、ここで、薬物溶出成分を含む少なくとも１つのアームは、ポリマーリンカーセグメント、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメント、及び非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含み、ここで、薬物溶出成分は、５０～６０重量％のメタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含み、及びここで、薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む。
【0067】
いくつかの実施態様において、任意の実施態様に関して上で論じた特徴、特性、又は要素のうちの任意の１つ以上は、上で言及したか又は本明細書の他の場所で説明した他の実施態様のいずれかに組み込むことができる。
【0068】
本出願には、カラーで示された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面を含む本特許出願公報のコピーは、請求と必要な手数料の支払いに応じて、特許庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【発明を実施するための形態】
【0070】
開示の詳細な説明
本明細書には、メタドンを含む胃内滞留システムが記載される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるメタドンを含む胃内滞留システムは、オピオイド使用障害を治療するために使用され得る。いくつかの実施態様において、記載される胃内滞留システムは、従来のメタドン剤形よりも低い頻度で投与されるように設計される。投与頻度を減らすことによって、本明細書で提供されるメタドンを含む剤形は、患者のコンプライアンスを高めることができる。例えば、従来のメタドン維持療法プランでは通常必要とされるように、患者は指定された診療所に１日に１回行かなければならない代わりに、患者は２日に１回、週に１回、又は月に１回、指定された診療所に行くだけで済む（通常、過剰摂取や転用の発生を最小限に抑えるために、メタドンは臨床現場で患者に投与される）。これにより、指定された診療所に頻繁に行く必要がなくなるため、患者の負担が軽減されるだけでなく、頻繁な投与により、患者の定期的な来院に対応しなければならない指定診療所の負担も軽減される。より投与頻度を減らすために、本明細書で提供される胃内滞留システムは、滞留期間にわたって医薬品有効成分（すなわち、メタドン）をゆっくり放出する。従って、胃内滞留形態が１週間の滞留期間を有するように設計されている場合、医薬品有効成分(つまり、メタドン)は１週間の滞留期間を通して患者の胃内でゆっくり放出されるように設計されている。
本明細書には、メタドンを含む胃内滞留システムが記載される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるメタドンを含む胃内滞留システムは、オピオイド使用障害を治療するために使用され得る。いくつかの実施態様において、記載される胃内滞留システムは、従来のメタドン剤形よりも低い頻度で投与されるように設計される。投与頻度を減らすことによって、本明細書で提供されるメタドンを含む剤形は、患者のコンプライアンスを高めることができる。例えば、従来のメタドン維持療法プランでは通常必要とされるように、患者は指定された診療所に１日に１回行かなければならない代わりに、患者は２日に１回、週に１回、又は月に１回、指定された診療所に行くだけで済む（通常、過剰摂取や転用の発生を最小限に抑えるために、メタドンは臨床現場で患者に投与される）。これにより、指定された診療所に頻繁に行く必要がなくなるため、患者の負担が軽減されるだけでなく、頻繁な投与により、患者の定期的な来院に対応しなければならない指定診療所の負担も軽減される。より投与頻度を減らすために、本明細書で提供される胃内滞留システムは、滞留期間にわたって医薬品有効成分（すなわち、メタドン）をゆっくり放出する。従って、胃内滞留形態が１週間の滞留期間を有するように設計されている場合、医薬品有効成分(つまり、メタドン)は１週間の滞留期間を通して患者の胃内でゆっくり放出されるように設計されている。
【0071】
本明細書に記載の放出速度調節膜と組み合わせた、本明細書に記載の胃内滞留システムの薬物溶出セグメント用のメタドン配合物の特定の組み合わせは、従来のメタドン維持療法よりも少ない頻度で患者に投与する必要がある胃内滞留システムを達成することができる。これらの機能が両方ともなければ、胃内滞留システムは、滞留期間全体を通して制御された方法でメタドンを適切に放出できない。例えば、胃内滞留システムが7日間の滞留期間を有するように構成されている場合、放出速度調節膜の被膜と組み合わせたメタドン配合物は、メタドンが胃内滞留システムから滞留期間（滞留期間の7日目（つまり、最終日）を含む）を通して放出され続けるように、メタドン放出を制御することができる。
【0072】
メタドンを投与するための胃内滞留システムは、星形であってもよい。例えば、星形の胃内滞留システムは、中央エラストマー、３つ以上のアーム、及び複数の連結成分（すなわちリンカー）を含み得る。中央エラストマーは星形の中心に位置しており、３つ以上のアームが中央エラストマーから放射状に延びていてもよい。リンカーは、胃内滞留システムの２つ以上の成分を一緒に結合することができる。例えば、リンカーはアームを中央エラストマーに接続することができる。リンカーはまた、２本のアームを互いに接続することもある（例えばアームのひじ部分として機能する）。いくつかの実施態様において、医薬品有効成分（すなわち、メタドン）は、星形のアーム（すなわち、有効アーム）内に提供され得る。有効アームは、メタドン配合物を含み得る。
【0073】
以下に、メタドンを患者に投与するための胃内滞留システムについて説明する。具体的には、この説明は以下を提供する：（１）定義、（２）胃内滞留システム薬物送達機構、（３）胃内滞留システムの構成と成分、（４）改善された保持能と薬剤放出のための機能、（５）メタドン配合物を含む担体ポリマー－薬剤セグメント、（６）速度調節ポリマー膜、（７）胃内滞留時間、（８）メタドンを含む胃内滞留システム、及び（９）実施例。
【0074】
定義
「メタドン」は、ラセミ体又はレボメタドンでもよい。レボメタドンは、ラセミ体メタドンのほぼ２倍の力価である。「メタドン」はまた、メタドンの塩、例えばメタドンＨＣｌ又はレボメタドンＨＣｌを指し得る。
「メタドン」は、ラセミ体又はレボメタドンでもよい。レボメタドンは、ラセミ体メタドンのほぼ２倍の力価である。「メタドン」はまた、メタドンの塩、例えばメタドンＨＣｌ又はレボメタドンＨＣｌを指し得る。
【0075】
「担体ポリマー」は、胃内滞留システムで使用するための薬剤、例えば薬物とブレンドするのに適したポリマーである。
【0076】
「薬剤」とは、患者、個体、又は被験者における治療、診断、又は栄養上の使用を目的とした任意の物質である。薬剤には、限定されるものではないが、薬物、栄養素、ビタミン、及びミネラルが含まれる。
【0077】
「分散剤」は、薬剤の粒子サイズの最小化及び担体ポリマーマトリックス中の薬剤粒子の分散を助ける物質として定義される。すなわち、分散剤は、システムの製造中の粒子の集合又は凝集を最小限に抑えるか又は防止するのに役立つ。従って、分散剤は抗集合活性と抗凝集活性を有し、担体ポリマーマトリックス中で薬剤粒子の均一な分布を維持するのに役立つ。
【0078】
「賦形剤」とは、薬剤の配合物に添加される、薬剤そのものではない任意の物質である。賦形剤には、限定されるものではないが、結合剤、被覆剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、及び保存剤が含まれる。分散剤の特定のカテゴリーは、賦形剤のより一般的なカテゴリーに分類される。
【0079】
「弾性ポリマー」又は「エラストマー」とは、加えられた力によって、一定期間元の形状から変形することができ、加えられた力が取り除かれると実質的に元の形状に戻るポリマーである。
【0080】
「患者」、「個体」、又は「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒト、又は犬若しくは猫などの家畜を指す。最も好適な実施態様において、患者、個体、又は被験体はヒトである。
【0081】
「ポロキサマー」は、中心にポリプロピレンオキシドコアを有し、コアの両側にポリエチレンオキシドの隣接領域を有するブロックコポリマーである。
【0082】
本明細書で使用される粒子の「直径」は、粒子の最長寸法を指す。
【0083】
本明細書に開示されるシステム及び方法を用いて疾患若しくは障害を「治療する」ことは、疾患若しくは障害のいずれか又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を軽減若しくは排除するために、又は疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、あるいは疾患若しくは障害の重症度又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を軽減するために、追加の薬剤の有無にかかわらず、それを必要とする患者に、本明細書に開示のシステムのうちの１つ以上を投与することと定義される。本明細書に開示されるシステム及び方法を用いる疾患若しくは障害の「抑制」は、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するために、又は疾患若しくは疾患の有害な症状の発現を抑制するために、それを必要とする患者に、追加の薬剤の有無にかかわらず、本明細書に開示されるシステムの１つ以上を投与することと定義される。治療と抑制の違いは、治療は疾患若しくは障害の有害な症状が患者に現れた後に行われるのに対し、抑制は疾患若しくは障害の有害な症状が患者に現れる前に行われることである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的であり得る。一部の疾患又は障害は遺伝するため、遺伝子スクリーニングを使用して疾患や障害のリスクのある患者を特定することができる。次に、本明細書に開示されるシステム及び方法は、あらゆる有害な症状の出現を抑制するために、疾患若しくは障害の臨床症状を発症するリスクのある無症候性患者を治療するために使用することができる。
【0084】
材料の「曲げ弾性率」は、３点曲げ試験によって測定される材料の曲げ変形における応力とひずみの比として計算される材料の固有の特性である。リンカーは本明細書では胃内滞留システムの成分として記載されているが、ポリマー物質の材料の曲げ弾性率は単独で測定することもできる。例えば、胃内滞留システムのポリマーリンカーは曲げ弾性率を測定するには短すぎる可能性があるが、同じ材料のより長い試料を使用して、曲げ弾性率を正確に測定することができる。曲げ弾性率の測定に使用されるより長い試料は、胃内滞留システムで使用されるポリマーリンカーと同じ断面寸法（形状及びサイズ）を有する必要がある。曲げ弾性率は、支持体間の距離を１０ｍｍとして、ＡＳＴＭ標準３点曲げ試験（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）に従って３点曲げ試験を使用して測定され、非長方形断面の材料に対応できるようにさらに修正される。ポリマーリンカーの断面の最長の対称線を垂直に配置し、下向きに力を加えて曲げ弾性率を測定する必要がある。ポリマーリンカーの断面の最長の対称線が１つの平坦なエッジに対して垂直である場合、１つの平坦なエッジは上向きに配置される必要がある。ポリマーリンカーの断面が三角形の場合、三角形の頂点は下を向く必要がある。下向きに力を加えたときの力と変位を測定し、直線領域で傾きを求めて曲げ弾性率が算出される。
【0085】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の参照を含む。
【0086】
本明細書において「約」という用語又は「およそ」という用語を使用して数値が表現される場合、指定された値と指定された値に合理的に近い値の両方が含まれることが理解される。例えば「約５０℃」又は「およそ５０℃」という記述には、５０℃自体の開示と、５０℃に近い値の両方が含まれる。従って「約Ｘ」又は「およそＸ」という語句には、値Ｘ自体の記載が含まれる。「およそ５０℃～６０℃」又は「約５０℃～６０℃」などの範囲が示されている場合、エンドポイントで指定された両方の値が含まれており、各エンドポイント又は両方のエンドポイントに近い値が各エンドポイント又は両方のエンドポイントに含まれることが理解される。すなわち「およそ５０℃～６０℃」（又は「約５０℃～６０℃」）は、「５０℃～６０℃」と「およそ５０℃～約６０℃」（又は「約５０℃～６０℃」）の両方を記載するのと同じである。
【0087】
本明細書で開示される数値範囲に関して、ある成分について任意の開示された上限は、その成分について任意の開示された下限と組み合わせて、ある範囲を提供することができる（ただし、上限はそれと組合わされる下限より大きい）。開示された上限及び下限のこれらの組み合わせのそれぞれは、本明細書において明示的に想定される。例えば、特定の成分の量の範囲が１０％～３０％、１０％～１２％、及び１５％～２０％として与えられている場合、１０％～２０％及び１５％～３０％の範囲も想定され、一方、１５％の下限と１２％の上限の組み合わせは不可能であるため、想定されない。
【0088】
他に明記されない限り、組成物中の成分のパーセンテージは重量パーセント又は重量／重量パーセントとして表される。組成物中の相対重量パーセンテージへの言及は、組成物中のすべての成分の組合わせ合計重量パーセンテージが１００になることを仮定していることが理解される。さらに、１つ以上の成分の相対重量パーセンテージは、特定の成分の重量パーセントがその成分に指定された範囲の制限を超えない限り、組成物中の成分の重量パーセントが合計で１００になることを意味するように、上下に調整できることも理解される。
【0089】
本明細書に記載のいくつかの実施態様は、様々な要素に関して「含む（comprising）」又は「含む（comprises）」として記載される。代替実施態様において、それらの要素は、それらの要素に適用される移行句「から本質的になっている（consisting essentially of）」又は「から本質的になる（consists essentially of）」で記載することができる。さらなる代替実施態様において、それらの要素は、それらの要素に適用される移行句「からなっている（consisting of）」又は「からなる（consists of）」で記載することができる。従って、例えば、組成物又は方法がＡ及びＢを含むものとして本明細書に開示されている場合、その組成物又は方法の「Ａ及びＢから本質的になる」代替実施態様、及びその組成物又は方法の「Ａ及びＢからなる」代替実施態様も本明細書に開示されているものとみなされる。同様に、様々な要素に関して「から本質的になっている」又は「からなっている」と記載されている実施態様は、それらの要素に適用される場合には「含んでいる」と記載することもできる。最後に、様々な要素に関して「から本質的になっている」と記載されている実施態様は、それらの要素に適用される「からなっている」とも記載でき、また、それらの様々な要素に関して「からなっている」と記載されている実施態様は、それらの要素に適用される「から本質的になっている」と記載することもできる。
【0090】
組成物又はシステムが列挙された要素「から本質的になっている」と記載されている場合、組成物又はシステムは明示的に列挙された要素を含み、治療される状態に重大な影響を与えない他の要素（状態を治療するための組成物の場合）、又は記載されたシステムの特性（システムを含む組成物について）を含むことができる。しかし、組成物若しくはシステムは、（治療システムの組成物について）明示的に列挙された要素以外に、治療される状態に重大な影響を及ぼす他の要素を含まないか、又は（システムを構成する組成物について）システムの特性に重大な影響を与える他の要素を含まないかのいずれか、又は、組成物若しくはシステムが、治療される状態又はシステムの特性に重大な影響を与える可能性がある列挙されているもの以外の追加の要素を含む場合、その組成物若しくはシステムは、治療される状態又はシステムの特性に重大な影響を与えるのに十分な濃度又は量の追加の要素を含まない。方法が、列挙された工程から「本質的になっている」と記載されている場合、その方法は列挙された工程を含み、及びその方法によって治療される状態又はその方法によって生成されるシステムの特性に重大な影響を及ぼさない他の工程が含まれてもよいが、前記方法は、明示的に列挙された工程以外に、治療される状態又は製造されるシステムに重大な影響を与える他の工程は含まない。
【0091】
本開示は、いくつかの実施態様を提供する。任意の実施態様の任意の特徴を、可能な限り、他の任意の実施態様の任意の特徴と組み合わせることができることが企図される。このように、開示された特徴のハイブリッド構成は、本開示の範囲内に含まれる。
【0092】
ここで開示されている実施態様と方法に加えて、胃内滞留システムの追加実施態様、及びそのようなシステムの作成と使用方法は、国際特許出願番号ＷＯ２０１５／１９１９２０、ＷＯ２０１５／１９１９２５、ＷＯ２０１７／０７０６１２、ＷＯ２０１７／１００３６７、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４８５６に開示されており、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【0093】
ポリマー及び他の成分には次の略語が使用される：
【0094】
【表1】
【0095】
PLURONIC（登録商標）は、ポリオキシアルキレンエーテルのBASF Corporationの登録商標である。商品名を使用して本明細書に記載されるいずれの製剤においても、商品名は一般名に置き換えることができる。例えば、５０％のCorbion PC17及び５０％のCorbion PC0４を含むと記載された配合物は、粘度１．７ｄｌ／ｇの５０％のポリカプロラクトン及び粘度０．４ｄｌ／ｇの５０％のポリカプロラクトンを含む配合物を説明すると理解される。
【0096】
胃内滞留システムの薬物送達機構
胃内滞留剤形は、嚥下により、栄養チューブにより、胃管等により、患者の胃に投与されるように設計することができる。いくつかの実施態様において、胃内滞留剤形は、圧縮された構成に折り畳まれ、カプセル内に固定される。胃内滞留剤形が胃内の適所に配置されると、圧縮形態が開いて非圧縮形態になり、所望の滞留時間（例えば３日、７日、２週間など）胃内に滞留することができる。胃内に適切に配置された胃内滞留剤形は、胃と小腸を隔てる幽門弁の通過に抵抗する。胃内滞留剤形は、制御放出により滞留期間にわたって治療薬（すなわち、ＡＰＩ又は薬物）を放出することができる。胃内に存在する間、剤形は食物又は他の胃内容物の正常な通過を妨げてはいけない。所望の滞留時間が経過すると、剤形は胃から出て（すなわち、幽門弁を通って）、患者から容易に排出される。
胃内滞留剤形は、嚥下により、栄養チューブにより、胃管等により、患者の胃に投与されるように設計することができる。いくつかの実施態様において、胃内滞留剤形は、圧縮された構成に折り畳まれ、カプセル内に固定される。胃内滞留剤形が胃内の適所に配置されると、圧縮形態が開いて非圧縮形態になり、所望の滞留時間（例えば３日、７日、２週間など）胃内に滞留することができる。胃内に適切に配置された胃内滞留剤形は、胃と小腸を隔てる幽門弁の通過に抵抗する。胃内滞留剤形は、制御放出により滞留期間にわたって治療薬（すなわち、ＡＰＩ又は薬物）を放出することができる。胃内に存在する間、剤形は食物又は他の胃内容物の正常な通過を妨げてはいけない。所望の滞留時間が経過すると、剤形は胃から出て（すなわち、幽門弁を通って）、患者から容易に排出される。
【0097】
胃内滞留システムを患者に投与するために、胃内滞留システムは、飲み込むか又は他の方法で投与することができるのに十分小さい形態に折り畳むことができる。いくつかの実施態様において、折り畳まれた胃内滞留システムは、患者が飲み込むことができるカプセル又は他の容器内に保持される。場合によっては、胃内滞留システムは、胃瘻チューブ、栄養チューブ、胃チューブ、又は胃への他の投与経路を介して患者に送達され得る。胃内滞留システムの具体例は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５１８１６、ＷＯ２０１５／１９１９２０、ＷＯ２０１７／０７０６１２、ＷＯ２０１７／１００３６７、ＷＯ２０１８／０６４６３０、ＷＯ２０１７／２０５８４４、ＷＯ２０１８／２２７１４７に見出すことができ、これらのそれぞれの全体は本明細書に組み込まれる。
【0098】
胃内滞留システムがいったん患者の胃に到達すると、これは開放構成をとることができる。開放胃内滞留システムの寸法は、変更しないままにしておくと、装置が胃内に滞留する予定の期間、装置が幽門弁を通過するのを防ぐのに適している。いくつかの実施態様において、折り畳まれた胃内滞留システムはまた、溶解可能な保持バンド又はスリーブによって固定することもでき、これは、カプセルが故障した場合に、胃内滞留システムの早期展開を防止することができる。
【0099】
胃の中にある間、胃内滞留システムは、胃又は消化管の消化及び他の正常な機能に適合する。胃内滞留システムは、消化粥（部分的に消化された食物）やその他の胃内容物が胃から幽門弁を通って十二指腸に排出されるのを干渉したり妨害したりしない。
【0100】
いったんカプセルから胃内に放出されると、胃内滞留システムの治療薬（例えばメタドン）が効果を発揮し始める。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、複数の担体ポリマー－薬剤成分を含む。担体ポリマー－薬剤成分は、担体ポリマー、細孔形成剤、及び治療薬（又はその塩）を含み得る。複数の担体ポリマー－薬剤成分は、１つ以上のカップリングポリマー成分によって一緒に結合される。治療薬は、システムの所望の滞留時間にわたって、担体ポリマー－薬剤成分から患者の胃液中に溶出することができる。治療薬の放出は、担体ポリマー－薬剤成分の配合における分散剤の使用によって、及び薬剤を担体ポリマー及び分散剤とブレンドする前に治療薬を所望のサイズの粒子に粉砕することによって、担体ポリマー－薬剤成分の適切な配合によって制御される。
【0101】
さらに、胃内滞留システムの外表面に被覆剤を適用することができる。被覆剤は、治療薬の放出又は胃内滞留システムの滞留期間に影響を与えることができる追加の１つ又は複数の治療薬を含むことができる。
【0102】
いったん所望の滞留時間が経過すると、胃内滞留システムは胃の外へ排出される。そうするために、胃内滞留システムの様々な成分が、弱くなり劣化するように設計されている。システムの具体的な寸法も考慮される。胃内滞留システムは、無傷で圧縮されていない開いた構成では、幽門弁中の通過に抵抗するように設計されている。ただし、胃内滞留システムのカップリングポリマー成分は、胃内の指定された滞留期間にわたって徐々に分解するように選択される。カップリングポリマー成分が分解によって十分に弱まると、胃内滞留システムは圧縮やサイズ縮小に対する重要な弾力性を失い、より小さな断片に分解する可能性がある。縮小サイズの剤形及びその他の小さな断片は、幽門弁を通過するように設計されている。その後、システムは腸を通過して患者から排出される。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、滞留時間が経過すると多数の小さな断片に分解することなく、そのまま幽門弁を通過できるように、特定の位置で弱くなるように設計され得る。
【0103】
胃内滞留システムの構成と成分
胃内滞留システムは様々な構成で調製することができる。胃内滞留システムの「星形」構成は、「星」（又は「星印」）構成としても知られている。星形システム１００の一例が図１Ａに概略的に示されている。複数のアーム（明確にするためにそのようなアームの１つである１０８のみがラベルされている）が、円盤状の中央エラストマー１０６に結合している。図１Ａに示されるアームは、リンカー領域として機能するカップリングポリマー又はリンカー領域１０４（ここでも明確にするために、これらの成分は一方のアームのみラベルされている）によって繋がれたセグメント１０２と１０３から構成される。この構成により、システムを中央エラストマーで折りたたむか又は圧縮することができる。図１Ｂは、図１Ａの胃内滞留システムの折り畳まれた構成１９０を示す（明確にするために、図１Ｂには２つのアームのみが示されている）。図１Ｂのセグメント１９２と１９３、リンカー領域１９４、エラストマー１９６、及びアーム１９８は、それぞれ、図１Ａのセグメント１０２と１０３、リンカー領域１０４、エラストマー１０６、及びアーム１０８に対応する。折りたたむと、システムの全長はおよそ２分の１に短縮され、システムは、カプセルや経口投与に適したその他の容器などの容器に便利に配置できる。胃内滞留システムは、カプセル又は他の容器によって圧縮された状態（折りたたまれた状態）に拘束される。カプセルが胃に到達すると溶解し、胃内滞留システムが放出される。カプセル又は他の容器による拘束が解除されると、胃内滞留システムは非圧縮状態に展開され、所望の滞留期間、胃内に保持される。
胃内滞留システムは様々な構成で調製することができる。胃内滞留システムの「星形」構成は、「星」（又は「星印」）構成としても知られている。星形システム１００の一例が図１Ａに概略的に示されている。複数のアーム（明確にするためにそのようなアームの１つである１０８のみがラベルされている）が、円盤状の中央エラストマー１０６に結合している。図１Ａに示されるアームは、リンカー領域として機能するカップリングポリマー又はリンカー領域１０４（ここでも明確にするために、これらの成分は一方のアームのみラベルされている）によって繋がれたセグメント１０２と１０３から構成される。この構成により、システムを中央エラストマーで折りたたむか又は圧縮することができる。図１Ｂは、図１Ａの胃内滞留システムの折り畳まれた構成１９０を示す（明確にするために、図１Ｂには２つのアームのみが示されている）。図１Ｂのセグメント１９２と１９３、リンカー領域１９４、エラストマー１９６、及びアーム１９８は、それぞれ、図１Ａのセグメント１０２と１０３、リンカー領域１０４、エラストマー１０６、及びアーム１０８に対応する。折りたたむと、システムの全長はおよそ２分の１に短縮され、システムは、カプセルや経口投与に適したその他の容器などの容器に便利に配置できる。胃内滞留システムは、カプセル又は他の容器によって圧縮された状態（折りたたまれた状態）に拘束される。カプセルが胃に到達すると溶解し、胃内滞留システムが放出される。カプセル又は他の容器による拘束が解除されると、胃内滞留システムは非圧縮状態に展開され、所望の滞留期間、胃内に保持される。
【0104】
リンカー領域１０４は、図１Ａのセグメント１０２及び１０３より直径がわずかに大きく示されているが、これらは、セグメントと同じ直径でもよく、従ってアーム１０２－１０４－１０３の全体は滑らかな外面を有する。
【0105】
いくつかの実施態様において、星形システムは、リンカー領域によって中央エラストマーに付着されたただ１つのセグメントから構成されるアームを有してもよい。これは、セグメント１０３が省略された図１Ａに対応する。次に、セグメント１０２を含む単一セグメントアームは、リンカー１０４を介して中央エラストマー１０６に直接付着される。リンカーは、カップリングポリマー又は崩壊性マトリックスを含み得る。
【0106】
星形システムは、エラストマー成分と、エラストマー成分に付着した、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む少なくとも１つの担体ポリマー－薬剤成分とを含む、患者の胃に投与するための胃内滞留システムとして説明することができ、ここで、複数の担体ポリマー－薬剤成分のそれぞれは、近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含むアームであり、ここで、各アームの近位端はエラストマー成分に付着され、エラストマー成分から放射状に突出し、各アームは、前記エラストマー成分に付着されておらず、かつ前記エラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有し、ここで、各アームは独立して１つ以上のセグメントを含み、各セグメントは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含む。いくつかの実施態様において、アーム内に２つ以上のセグメントが存在する場合、各セグメントはリンカー領域を介して隣接するセグメントに付着される。いくつかの実施態様において、アーム内に２つ以上のセグメントが存在する場合、１つのセグメントは、リンカー領域を使用せずに、他のセグメントに直接付着される。リンカー領域は、カップリングポリマー又は崩壊性マトリックスでもよい。アームは、カップリングポリマー又は崩壊性マトリックスを介して中央エラストマーに付着することができ、界面ポリマーの介在部分を有することができる。複数の少なくとも３つのアーム、又は複数のアームの場合、アームの好ましい数は６であるが、３、４、５、７、８、９、又は１０のアームを使用することもできる。アームは中央エラストマーの周囲に等間隔に配置されていなければならない。Ｎ個のアームがある場合、隣接するアーム間には約３６０／Ｎ度の角度が生じる。
【0107】
カップリングポリマー／リンカー領域
リンカー領域として機能する胃内滞留システムのカップリングポリマーは、胃内でのシステムの滞留期間中に、制御された方法で徐々に分解するように設計されている。胃内滞留システムが小腸への通過が早すぎて未変性のままである場合、そのシステムは腸閉塞を避けるためにより迅速に分解されるように設計されている。これは、カップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することにより容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇する酸性ｐＨレベルには比較的耐性があるが、十二指腸で見られるより高いｐＨレベルでは溶解する。安全要素として腸溶性カップリングポリマーを使用すると、無傷の胃内滞留システムの小腸への望ましくない通過を防ぐことができる。図１Ａに示すシステムでは、少なくともカップリング１０４に使用されるカップリングポリマーは、そのような腸溶性ポリマーから作成される。
リンカー領域として機能する胃内滞留システムのカップリングポリマーは、胃内でのシステムの滞留期間中に、制御された方法で徐々に分解するように設計されている。胃内滞留システムが小腸への通過が早すぎて未変性のままである場合、そのシステムは腸閉塞を避けるためにより迅速に分解されるように設計されている。これは、カップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することにより容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇する酸性ｐＨレベルには比較的耐性があるが、十二指腸で見られるより高いｐＨレベルでは溶解する。安全要素として腸溶性カップリングポリマーを使用すると、無傷の胃内滞留システムの小腸への望ましくない通過を防ぐことができる。図１Ａに示すシステムでは、少なくともカップリング１０４に使用されるカップリングポリマーは、そのような腸溶性ポリマーから作成される。
【0108】
追加の実施態様において、時間依存性カップリングポリマー又はリンカーを使用することができる。このような時間依存性のカップリングポリマー又はリンカーは、予測可能で時間依存的に分解する。いくつかの実施態様において、時間依存性カップリングポリマー又はリンカーの分解は、消化管系のｐＨの変化によって影響されない可能性がある。
【0109】
追加の実施態様において、異なるタイプのリンカーを胃内滞留システムで使用することができる。すなわち、腸溶性リンカー（又は腸溶性カップリングポリマー）と時間依存性リンカー（又は時間依存性カップリングポリマー）の両方を使用することができる。いくつかの実施態様において、星形システムの単一のマルチセグメントアームは、セグメント間の一部のリンカー領域での腸溶性リンカーと、セグメント間の他のリンカー領域での時間依存性リンカーの両方を使用することができる。
【0110】
リンカー領域は、通常、幅約１００ミクロン～約２ミリメートル、例えば約２００μｍ～約２０００μｍ、約３００μｍ～約２０００μｍ、約４００μｍ～約２０００μｍ、約５００μｍ～約２０００μｍ、約６００μｍ～約２０００μｍ、約７００μｍ～約２０００μｍ、約８００μｍ～約２０００μｍ、約９００μｍ～約２０００μｍ、約１０００μｍ～約２０００μｍ、約１１００μｍ～約２０００μｍ、約１２００μｍ～約２０００μｍ、約１３００μｍ～約２０００μｍ、約１４００μｍ～約２０００μｍ、約１５００μｍ～約２０００μｍ、約１６００μｍ～約２０００μｍ、約１７００μｍ～約２０００μｍ、約１８００μｍ～約２０００μｍ、若しくは約１９００μｍ～約２０００μｍ、又は約１００μｍ～約１９００μｍ、約１００μｍ～約１８００μｍ、約１００μｍ～約１７００μｍ、約１００μｍ～約１６００μｍ、約１００μｍ～約１５００μｍ、約１００μｍ～約１４００μｍ、約１００～約１３００μｍ、約１００μｍ～約１２００μｍ、約１００μｍ～約１１００μｍ、約１００μｍ～約１０００μｍ、約１００μｍ～約９００μｍ、約１００μｍ～約８００μｍ、約１００μｍ～約７００μｍ、約１００μｍ～約６００μｍ、約１００μｍ～約５００μｍ、約１００μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約３００μｍ、又は約１００μｍ～約２００μｍである。リンカー領域は、幅は約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、約１５００μｍ、約１６００μｍ、約１７００μｍ、約１８００μｍ、約１９００μｍ、又は約２０００μｍであり得、ここで、各値はプラス又はマイナス５０μｍ（±５０μｍ）であり得る。
【0111】
中央エラストマー
星形システムの中央エラストマーポリマーは通常、腸溶性ポリマーではない。しかし中央エラストマーポリマーはまた、望ましくかつ実際的な場合には、そのような腸溶性ポリマーから作成することもできる。
星形システムの中央エラストマーポリマーは通常、腸溶性ポリマーではない。しかし中央エラストマーポリマーはまた、望ましくかつ実際的な場合には、そのような腸溶性ポリマーから作成することもできる。
【0112】
中央エラストマーは、特定のデュロメーター硬さと圧縮永久ひずみを有する必要がある。デュロメーター硬さは、剤形の折り畳み力と、それが胃の中に留まるかどうかを決定するため、重要である。好ましい範囲は約６０～約９０Ａである。圧縮永久ひずみは、カプセル内に圧縮された構成で保存されるときに胃内滞留システムが永久変形するのを避けるために、できる限り小さくすべきである。好ましい範囲は約１０％～約２０％の範囲である。液体シリコーンゴムは中央エラストマーとして有用な材料である。これらの要件を満たす材料の例としては、Dow Corningの液体シリコーンゴムのＱＰ１シリーズがある。中央エラストマーを含む任意の実施態様において、ＱＰ１－２７０（デュロメーター硬さ７０Ａ）液体シリコーンゴムを使用することができる。いくつかの実施態様において、中央エラストマーは、５０Ａ又は６０Ａデュロメーター硬さの液体シリコーンゴム（信越化学工業）を含み得る。
【0113】
セグメント／アーム
胃内滞留システムのセグメント及びアームは、円形（この場合、セグメントは円筒形）、多角形（三角形の断面、長方形の断面、又は正方形の断面を有するセグメントなど）、又はパイ形の断面（この場合、セグメントは円筒形の断面である）の形状の断面を有することができる。多角形又はパイ形の断面を有するセグメント、及び胃組織と接触することになる円筒形のセクションの端部は、生体内での安全性を高めるために、鋭いエッジを丸くして丸い角及びエッジを提供することができる。すなわち、交差するエッジ又は平面間で急激な移動を行う代わりに、あるエッジ又は平面から別のエッジ又は平面への移動に円弧が使用される。従って「三角形の断面」には、角が丸い三角形などのほぼ三角形の形状を有する断面も含まれる。断面が三角形のアームには、角が丸くなっているアームや、先端の角が丸くなっているアームも含まれる。丸くなったコーナー及びエッジは、フィレットコーナー（fillet corners）、フィレッティッドコーナー（filleted corners）、フィレットエッジ（fillet edges）、又はフィレッティッドエッジ（filleted edges）とも呼ばれる。
胃内滞留システムのセグメント及びアームは、円形（この場合、セグメントは円筒形）、多角形（三角形の断面、長方形の断面、又は正方形の断面を有するセグメントなど）、又はパイ形の断面（この場合、セグメントは円筒形の断面である）の形状の断面を有することができる。多角形又はパイ形の断面を有するセグメント、及び胃組織と接触することになる円筒形のセクションの端部は、生体内での安全性を高めるために、鋭いエッジを丸くして丸い角及びエッジを提供することができる。すなわち、交差するエッジ又は平面間で急激な移動を行う代わりに、あるエッジ又は平面から別のエッジ又は平面への移動に円弧が使用される。従って「三角形の断面」には、角が丸い三角形などのほぼ三角形の形状を有する断面も含まれる。断面が三角形のアームには、角が丸くなっているアームや、先端の角が丸くなっているアームも含まれる。丸くなったコーナー及びエッジは、フィレットコーナー（fillet corners）、フィレッティッドコーナー（filleted corners）、フィレットエッジ（fillet edges）、又はフィレッティッドエッジ（filleted edges）とも呼ばれる。
【0114】
いくつかの実施態様において、星形の胃内滞留システムで使用される細長い部材又はアームの断面は円形断面であり、ここで、円形断面は、同一平面内にある円筒形の２つの半径とその半径が交差する円弧によって形成される。２つの半径間の角度（円弧の中心角）は、好ましくは約３６０度を４、６、又は８で割ったものであるが、約３６０度を２から１２までの任意の整数で割ったものであってもよい。すなわち、円形断面として記述される断面は、図２の左側に示される断面のように、パイのスライスに似ており、このような形状は、パイ形状と呼ぶことができる。星形システムにおける細長い部材のそのような断面は、楔形断面を有する６つの細長い部材（１つの細長い部材１０１０がラベルされている）を有する胃内滞留システム１０３０について図２の右側に示されるように、胃内滞留システムが圧縮されたときにほぼ円筒形の形状を有することを可能にする。図２に示される配置は、三角形の断面を有する細長い部材を有する配置と比較して、システムが圧縮された形態にあるときに収容カプセル１０２０にかかる応力を軽減し、及びカプセル内のスペースが無駄にならないため、より多くの量を細長い部材に使用することを可能にする。このような断面を有する細長い部材は、そのような断面を有する金型を介して押出成形することによって製造することができる。押出スラブ又はリボンなどのバルク構成の複数の領域を共押出成形する場合、圧縮成形又は熱成形を使用して、押出バルク構成の一部からそのような断面を有する細長い部材を形成することができる。
【0115】
いくつかの実施態様において星形システムは、展開されたとき（アームを伸ばしたとき）約３０ｍｍ～約６０ｍｍである。いくつかの実施態様において星形システムは、展開されたとき約４１ｍｍ～約５１ｍｍである。いくつかの実施態様において星形システムは、展開されたとき約４５ｍｍ～約４７ｍｍである。いくつかの実施態様において星形システムは、展開されたとき約４６ｍｍである。
【0116】
メタドン胃内滞留システムの保持力と薬剤放出を向上させる機能
所望の滞留期間にわたる胃内滞留システムの保持及び胃内滞留システムからの薬剤放出は本明細書に記載される機能、例えば、胃内滞留システムの周囲に巻き付けられ、胃内滞留システムのアームを接続するフィラメント、胃内滞留システムのより正確な保持及び通過を可能にする時限リンカー及び腸溶性リンカーの使用、及び放出速度調節ポリマー膜で被覆されたアームを、使用することにより改善され、より一貫したものとなり得る。
所望の滞留期間にわたる胃内滞留システムの保持及び胃内滞留システムからの薬剤放出は本明細書に記載される機能、例えば、胃内滞留システムの周囲に巻き付けられ、胃内滞留システムのアームを接続するフィラメント、胃内滞留システムのより正確な保持及び通過を可能にする時限リンカー及び腸溶性リンカーの使用、及び放出速度調節ポリマー膜で被覆されたアームを、使用することにより改善され、より一貫したものとなり得る。
【0117】
円周フィラメント
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは円周フィラメントを含み得る。フィラメントを有する胃内滞留システムは、胃内滞留システムの胃内滞留を改善するのに役立ち得る。具体的には、フィラメントは、より一貫した胃内滞留時間及び／又はより長い胃内滞留時間を提供するのに役立ち得る。従って、フィラメントを含む胃内滞留システムは、より予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を提供することができる。予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を有する胃内滞留システムは、胃内滞留システムが早すぎる（例えば食道内で）展開をして閉塞を引き起こすリスクを最小限に抑えることができる。予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を有する胃内滞留システムはまた、胃内滞留システムが胃を通過した後に消化管（すなわち、腸）内で展開する可能性、又は全く展開せずに消化管を通過する可能性を最小限に抑えることができる。これらの考えられるシナリオのそれぞれにおいて、意図したように、胃内滞留剤形の治療薬は患者に送達されない。
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは円周フィラメントを含み得る。フィラメントを有する胃内滞留システムは、胃内滞留システムの胃内滞留を改善するのに役立ち得る。具体的には、フィラメントは、より一貫した胃内滞留時間及び／又はより長い胃内滞留時間を提供するのに役立ち得る。従って、フィラメントを含む胃内滞留システムは、より予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を提供することができる。予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を有する胃内滞留システムは、胃内滞留システムが早すぎる（例えば食道内で）展開をして閉塞を引き起こすリスクを最小限に抑えることができる。予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を有する胃内滞留システムはまた、胃内滞留システムが胃を通過した後に消化管（すなわち、腸）内で展開する可能性、又は全く展開せずに消化管を通過する可能性を最小限に抑えることができる。これらの考えられるシナリオのそれぞれにおいて、意図したように、胃内滞留剤形の治療薬は患者に送達されない。
【0118】
しかし、星形の胃内滞留システムは、患者の幽門を早期に通過することを可能にする形状に曲がることができることが証明されている。幽門を通過するのが早すぎる胃内滞留システムは、胃内滞留システムの治療薬を患者に送達することができない。さらに、早期に通過すると、ムラが生じ、信頼性が低下し、胃内滞留システムの有効性が損なわれる。
【0119】
円周フィラメントの特徴は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0120】
時間依存性リンカー（時限崩壊性マトリックス）及び腸溶性リンカー（腸内崩壊性マトリックス）
以下に、ポリマーリンカー（例えば時限リンカー及び／又は腸溶性リンカー）及び時間依存性リンカーを具体的に説明する。
以下に、ポリマーリンカー（例えば時限リンカー及び／又は腸溶性リンカー）及び時間依存性リンカーを具体的に説明する。
【0121】
ポリマーリンカー
薬剤含有構造メンバーは、１つ以上のリンカーを介して第２の構造メンバー（例えば弾性中心メンバーであり得る中心メンバー）に付着される。ポリマーリンカーは、薬剤含有構造メンバーと直接接触してもよいし、又はカップリングメンバーを介して薬剤含有構造メンバーと接触してもよい。同様に、ポリマーリンカーは、第２の構造メンバーと直接接触してもよいし、カップリングメンバーを介して接触してもよい。薬剤含有構造メンバーが２つ以上のポリマーリンカーを介して第２の構造メンバーに接続される実施態様において、ポリマーリンカーは互いに直接接触してもよく、又はカップリングメンバーを介して接触してもよい。腸溶性リンカー及び時間依存性リンカーの一方又は両方を使用してもよく、又はポリマーリンカーが腸溶性リンカー及び時間依存性リンカーの両方として機能してもよい。
薬剤含有構造メンバーは、１つ以上のリンカーを介して第２の構造メンバー（例えば弾性中心メンバーであり得る中心メンバー）に付着される。ポリマーリンカーは、薬剤含有構造メンバーと直接接触してもよいし、又はカップリングメンバーを介して薬剤含有構造メンバーと接触してもよい。同様に、ポリマーリンカーは、第２の構造メンバーと直接接触してもよいし、カップリングメンバーを介して接触してもよい。薬剤含有構造メンバーが２つ以上のポリマーリンカーを介して第２の構造メンバーに接続される実施態様において、ポリマーリンカーは互いに直接接触してもよく、又はカップリングメンバーを介して接触してもよい。腸溶性リンカー及び時間依存性リンカーの一方又は両方を使用してもよく、又はポリマーリンカーが腸溶性リンカー及び時間依存性リンカーの両方として機能してもよい。
【0122】
ポリマーリンカーは、通常、幅約１００ミクロン～約３ミリメートル、例えば約２００μｍ～約３０００μｍ、約３００μｍ～約３０００μｍ、約４００μｍ～約３０００μｍ、約５００μｍ～約３０００μｍ、約６００μｍ～約３０００μｍ、約７００μｍ～約３０００μｍ、約８００μｍ～約３０００μｍ、約９００μｍ～約３０００μｍ、約１０００μｍ～約３０００μｍ、約１１００μｍ～約３０００μｍ、約１２００μｍ約～約３０００μｍ、約１３００μｍ～約３０００μｍ、約１４００μｍ～約３０００μｍ、約１５００μｍ～約３０００μｍ、約１６００μｍ～約３０００μｍ、約１７００μｍ～約３０００μｍ、約１８００μｍ～約３０００μｍ、約１９００μｍ～約３０００μｍ、約２０００μｍ～約３０００μｍ、約２１００μｍ～約３０００μｍ、約２２００μｍ～約３０００μｍ、約２３００μｍ～約３０００μｍ、約２４００μｍ～約３０００μｍ、約２５００μｍ～約３０００μｍ、約２６００μｍ～約３０００μｍ、約２７００μｍ～約３０００μｍ、約２８００μｍ～約３０００μｍ、若しくは約２９００μｍ～約３０００μｍ、又は約１００μｍ～約２００μｍ、約２００μｍ～約３００μｍ、約３００μｍ～約４００μｍ、約４００μｍ～約５００μｍ、約５００μｍ～約６００μｍ、約６００μｍ～約７００μｍ、約７００μｍ～約８００μｍ、約８００μｍ～約９００μｍ、約９００μｍ～約１０００μｍ、約１０００μｍ～約１１００μｍ、約１１００μｍ～約１２００μｍ、約１２００μｍ～約１３００μｍ、約１３００μｍ約～約１４００μｍ、約１４００μｍ～約１５００μｍ、約１５００μｍ～約１６００μｍ、約１６００μｍ～約１７００μｍ、約１７００μｍ～約１８００μｍ、約１８００μｍ～約１９００μｍ、約１９００μｍ～約２０００μｍ、約２０００μｍ～約２１００μｍ、約２１００μｍ～約２２００μｍ、約２２００μｍ～約２３００μｍ、約２３００μｍ～約２４００μｍ、約２４００μｍ～約２５００μｍ、約２５００μｍ～約２６００μｍ、約２６００μｍ～約２７００μｍ、約２７００μｍ～約２８００μｍ、約２８００μｍ～約２９００μｍ、約２９００μｍ～約３０００μｍである。ポリマーリンカーは、幅約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、約１５００μｍ、約１６００μｍ、約１７００μｍ、約１８００μｍ、約１９００μｍ、約２０００μｍ、約２１００μｍ、約２２００μｍ、約２３００μｍ、約２４００μｍ、幅は約２５００μｍ、約２６００μｍ、約２７００μｍ、約２８００μｍ、約２９００μｍ、約３０００μｍであり得、ここで、前記各値はプラス又はマイナス５０μｍ（±５０μｍ）であり得る。
【0123】
ポリマーリンカーの断面は、丸形（すなわち、円形）、楕円形、三角形、正方形、長方形、五角形、六角形、パイ形、又は任意の他のポリマー形状であり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーの断面は、ポリマーリンカーに付着した薬剤含有構造メンバーの断面と同じ形状である。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーの断面は、薬剤含有構造メンバーの断面より大きい面積、薬剤含有構造メンバーの断面より小さい面積、又は付着した薬剤を含む構造メンバーの断面とほぼ同じ面積を有する。
【0124】
いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、又は別の適切なポリマーを含み得る。
【0125】
時間依存性崩壊性マトリックス（時間依存性リンカー）
時間依存性リンカーは、胃内滞留システムが個体の胃内で展開される場合などの、水性条件下で予測可能に時間依存的に分解する。時間依存性ポリマーリンカーは、胃の中の胃内滞留システムの滞留時間を制御する。時間依存性ポリマーリンカーは、時間の経過とともに徐々に分解、溶解、機械的弱体化、又は破壊するように設計されている。所望の滞留期間の後、時間依存性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムが幽門弁を通過できる点まで分解、溶解、解離、又は機械的弱体化、又は破壊されて、胃内環境を出て小腸に入り、最終的に体外に排出される。
時間依存性リンカーは、胃内滞留システムが個体の胃内で展開される場合などの、水性条件下で予測可能に時間依存的に分解する。時間依存性ポリマーリンカーは、胃の中の胃内滞留システムの滞留時間を制御する。時間依存性ポリマーリンカーは、時間の経過とともに徐々に分解、溶解、機械的弱体化、又は破壊するように設計されている。所望の滞留期間の後、時間依存性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムが幽門弁を通過できる点まで分解、溶解、解離、又は機械的弱体化、又は破壊されて、胃内環境を出て小腸に入り、最終的に体外に排出される。
【0126】
時間依存性ポリマーリンカーは、好ましくは、水性条件下でｐＨ非依存的に又はほぼｐＨ非依存的に分解する、ｐＨ非依存性分解性ポリマーを含む。ｐＨ非依存性分解性ポリマーの例には、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬ、ポリジオキサノン、セルロース、又はこれらのブレンド若しくはコポリマーが含まれる。
【0127】
時間依存性ポリマーリンカーには、ポリ（乳酸－グリコリド共重合体）（ＰＬＧＡ）が含まれ得る。
【0128】
いくつかの実施態様において、時間依存性ポリマーリンカーのＰＬＧＡは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー（例えば、Corbionから入手可能な、商品名Purasorb（登録商標）ＰＤＬＧ５００４で販売されているＰＬＧＡ）を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性ポリマーリンカーのＰＬＧＡは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー（例えば、Purasorb（登録商標）ＰＤＬＧ５００４Ａの商品名で販売されているＰＬＧＡ、Corbionから入手可能）を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性ポリマーリンカーのＰＬＧＡは、（ａ）ラクチドモノマーとグリコリドモノマーの比が約５０：５０であるポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコリド）の混合物（例えば、Purasorb（登録商標）ＰＤＬＧ５００４の商品名で販売されているＰＬＧＡ、Corbionから入手可能）、及び（ｂ）ラクチドモノマーとグリコリドモノマーの比が約５０：５０である酸性末端ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコリド）（例えば、商品名Purasorb（登録商標）ＰＤＬＧ５００４Ａで販売されているＰＬＧＡ、Corbionから入手可能）を含む。
【0129】
ポリマーリンカーに含まれる１つ以上の追加のリンカーポリマーは、ＰＬＧＡと均一に混合され得る。いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーはＰＬＧＡと混和性である。１つ以上の追加のリンカーポリマーは、非分解性ポリマー（すなわち、胃又は腸内環境で、すなわちｐＨ１．６（胃内環境を表す）又はｐＨ６．５（腸内環境を表す）の水溶液中で分解されない））であってもよく、及び任意選択的に、時間依存性ポリマーリンカーが胃内滞留期間中に破壊されないような量で、時間依存性ポリマーリンカー中に存在する。
【0130】
少なくとも１つのポリマーが、隣接するメンバーと時間依存性ポリマーリンカーの両方に共通である場合、直接隣接するメンバーへのポリマーリンカーの結合は改善され得る。いくつかの実施態様において、少なくとも１つの共通ポリマーはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）である。
【0131】
いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーはＰＣＬを含む。時間依存性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムの別のメンバー（例えば、薬物及び担体ポリマーを含む構造メンバー、カップリングメンバー、腸溶性ポリマーリンカー、又は中央構造メンバー）に直接繋がっているか又は結合していてもよく、これはまた、ＰＣＬを含んでもよく、これは、時間依存性ポリマーリンカー中のものと同じＰＣＬであっても、ポリマーリンカー中のものとは異なるＰＣＬであってもよく、そして、これらは同じ濃度であっても異なる濃度であってもよい。時間依存性ポリマーリンカー中の異なるＰＣＬと、時間依存性リンカーに直接繋がっているか又は結合している他のメンバーとは、例えば、ＰＣＬの重量平均分子量、ＰＣＬの固有粘度、又はＰＣＬの割合（例えば２つ以上のＰＣＬポリマーのブレンドが使用される場合）が異なっていてもよい。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは約４５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは約４４．９５重量％のＰＣＬを含む。
【0132】
時間依存性ポリマーリンカーはさらに、ポリエチレングリコールなどの１つ以上の可塑剤を含むことができる。「ポリエチレングリコール」という用語は、本明細書では「ポリエチレンオキシド」及び「ＰＥＯ」という用語と互換的に使用される。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は、約９０Ｋ～約１１０Ｋ、例えば、１００ｋ（１００Ｋ又は１００ｋＤａとも呼ばれる）である。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、分子量約１００ｋのポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１００ｋ）を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋを含む。
【0133】
いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。他の胃内滞留システム成分へのポリマーリンカーの結合又は付着を強化するために、色吸収染料を含めることができる。色吸収染料は、レーザー溶接、赤外線溶接、又はその他の熱誘発性の付着中に熱を吸収することができ、これが、得られる結合の引張強度を上昇させる。色吸収染料の例には、酸化鉄及びカーボンブラックが含まれる。時間依存性崩壊性マトリックスは、色吸収染料を最大約５％、例えば最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、最大約０．１％、又は最大約０．０５％の量で含み得る。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．０５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、色吸収染料はＥ１７２である。
【0134】
時間依存性崩壊性マトリックスの一例では、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。
【0135】
時間依存性崩壊性マトリックスの別の例では、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。
【0136】
時間依存性崩壊性マトリックスの別の例では、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。
【0137】
いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約４４．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば、Corbion ＰＣ１７などの約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬを含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５．０重量％の酸性末端コポリマー（例えばＰＤＬＧ５００４Ａ）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８．０重量％のコポリマー（例えばＰＤＬＧ５００４）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約２．０重量％のポリエチレングリコール、例えば、平均分子量が１００，０００のポリエチレングリコール（例えばＰＥＯ１００Ｋ）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．０５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は、胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約４４．９５重量％のCorbin PC17、約３５．０重量％のＰＤＬＧ５００４Ａ、及び約１８．０重量％のＰＤＬＧ５００４、約２．０重量％のＰＥＯ１００Ｋ、及び約０．０５重量％のＥ１７２を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。
【0138】
時間依存性崩壊性マトリックスの成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。
【0139】
【表2】
【0140】
腸内崩壊性マトリックス（腸溶性リンカー）
ｐＨ依存性崩壊性マトリックスは、胃内滞留システムに安全機構を提供する。システムが胃から出るのが早すぎる場合、すなわち時間依存性崩壊性マトリックスがすべて無傷のままである場合、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスは、小腸の高ｐＨ環境で分解、溶解、解離、又は機械的に弱体化し、胃内滞留システムが小腸を通過することが容易になる。さらに、胃内滞留システムを通過後、胃内環境内でいったん時間依存性崩壊性マトリックスが分解、溶解、解離、又は機械的に弱体化すると、小腸の高ｐＨへｐＨ依存性崩壊性マトリックスの曝露は、システムのさらなる弱体化及び／又は破壊を提供し、小腸の通過が容易になる。
ｐＨ依存性崩壊性マトリックスは、胃内滞留システムに安全機構を提供する。システムが胃から出るのが早すぎる場合、すなわち時間依存性崩壊性マトリックスがすべて無傷のままである場合、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスは、小腸の高ｐＨ環境で分解、溶解、解離、又は機械的に弱体化し、胃内滞留システムが小腸を通過することが容易になる。さらに、胃内滞留システムを通過後、胃内環境内でいったん時間依存性崩壊性マトリックスが分解、溶解、解離、又は機械的に弱体化すると、小腸の高ｐＨへｐＨ依存性崩壊性マトリックスの曝露は、システムのさらなる弱体化及び／又は破壊を提供し、小腸の通過が容易になる。
【0141】
もし胃内滞留システムが未変性の形で小腸を通過するのが早すぎるなら、腸閉塞を避けるために、システムをより早く分解されるように設計することができる。これは、追加のリンカーポリマー（例えば担体ポリマー）に加えて、腸内環境内で弱体化又は分解する腸溶性ポリマーを含む、腸溶性ポリマーリンカーを使用することによって達成される。腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇する酸性ｐＨレベルには比較的耐性があるが、十二指腸で見られるより高いｐＨレベルでは急速に溶解する。安全要素として腸溶性ポリマーリンカーを使用すると、小腸への無傷の胃内滞留システムの望ましくない通過を防ぐことができる。腸溶性ポリマーリンカーの使用は、計画された滞留時間の前に胃内滞留システムを除去する方法も提供する。システムを除去する必要がある場合、患者は重炭酸ナトリウム溶液などの弱アルカリ性溶液を飲むか、水酸化マグネシウム水和物（マグネシアミルク）や炭酸カルシウムなどの制酸剤を服用することができ、これは、胃内のｐＨレベルを上げ、腸溶性ポリマーリンカーの急速な分解を引き起こす。
【0142】
腸溶性ポリマーリンカーの弱体化又は分解は、所定の条件（例えば腸内条件又は胃内条件）下で、ポリマーリンカーの曲げ弾性率の損失又は破壊を参照して測定することができる。腸溶性リンカーは、腸内環境では比較的早く弱体化、分解、又は破壊されるが、胃内環境ではその曲げ弾性率の多くが保持される。胃内の状態は、ＦａＳＳＧＦなどの水溶液を使用してｐＨ１．６及び３７℃でシミュレートすることができ、腸内の状態はＦａＳＳＩＦなどの水溶液を使用して、ｐＨ６．５、３７℃でシミュレートすることができる。
【0143】
いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。例えば、いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。
【0144】
腸溶性ポリマーは、腸溶性リンカー中で、好ましくは均一な混合物中で、１つ以上の追加のポリマー（例えば１つ以上の担体ポリマー）と組み合わされる。例えば、腸溶性ポリマー及び追加のリンカーポリマーは、混合物が押出成形される前に一緒に均一にブレンドされ得、押出された材料は、ポリマーリンカーにとって所望のサイズに切断される。いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーは腸溶性ポリマーと混和性である。１つ以上の追加のリンカーポリマーは、非分解性ポリマー（すなわち、胃内又は腸内環境で、又はｐＨ１．６（胃内環境を表す）又はｐＨ６．５（腸内環境を表す）の水溶液中で分解されない）であってもよい。
【0145】
少なくとも１つのポリマーが、隣接するメンバーと腸溶性ポリマーリンカーの両方に共通である場合、直接隣接するメンバーへのポリマーリンカーの結合は改善することができる。すなわち、腸溶性リンカー中の１つ以上の追加のリンカーポリマーのうちの１つは、胃内滞留システムの直接隣接する成分（又は、任意選択的に両方の直接隣接する成分）中の少なくとも１つのポリマーと同じ（又は同じポリマータイプ）であり得る。例えば、腸溶性ポリマーリンカーが担体ポリマーを含む構造メンバーに直接結合している場合、いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーはまた、同じ濃度又は異なる濃度の担体ポリマー（時間依存性ポリマーリンカー中のＰＬＧＡに加えて）も含む。担体ポリマーの例としては、限定されるものではないが、特に本明細書に記載されるものの中で、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が含まれる。
【0146】
いくつかの実施態様において、腸溶性リンカー中の１つ以上の追加のリンカーポリマーはＰＣＬを含む。腸溶性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムの別のメンバー（例えば薬物及び担体ポリマーを含む構造メンバー、カップリングメンバー、時間依存性ポリマーリンカー、又は中央構造メンバー）に直接繋がっているか又は結合していてもよく、これはまた、ＰＣＬを含んでよく、これは、腸溶性ポリマーリンカー中の同じＰＣＬであっても、腸溶性ポリマーリンカー中のものとは異なるＰＣＬであってもよく、同じ濃度であっても異なる濃度であってもよい。腸溶性ポリマーリンカー中の異なるＰＣＬと、腸溶性リンカーに直接繋がっているか又は結合している他のメンバーとは、例えば、ＰＣＬの重量平均分子量、ＰＣＬの固有粘度、又はＰＣＬの割合（例えば２つ以上のＰＣＬポリマーのブレンドが使用される場合）が異なっていてもよい。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは約３４重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは約３３．９５重量％のＰＣＬを含む。
【0147】
腸内崩壊性マトリックスはさらに、１つ以上の可塑剤、例えばポロキサマー（例えばポロキサマー４０７、又は「Ｐ４０７」）を含み得る。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．５重量％～約５重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約１重量％～約３重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約２重量％のポロキサマーを含む。
【0148】
いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。他の胃内滞留システム成分へのポリマーリンカーの結合又は付着を強化するために、色吸収染料を含めることができる。色吸収染料は、レーザー溶接、赤外線溶接、又はその他の熱誘発性の付着中に熱を吸収することがあり、結果として得られる接着の引張強度が増加する。色吸収染料の例には、酸化鉄及びカーボンブラックが含まれる。腸溶性ポリマーリンカーは、最大約５％、例えば、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、又は最大約０．１％の量の色吸収染料を含み得る。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．０１重量％～約０．２重量％の色吸収染料四三酸化鉄を含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．０５重量％～約０．１５重量％の色吸収染料四三酸化鉄を含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．１重量％の色吸収染料四三酸化鉄を含む。
【0149】
いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約５９重量％～約６９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２９重量％～約３９重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）を含む。任意選択的に、腸内崩壊性マトリックスはさらに、酸化鉄、例えば約０．０１重量％～約０．２重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む。
【0150】
いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３６重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）を含む。任意選択的に、腸内崩壊性マトリックスはさらに、酸化鉄、例えば約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む。
【0151】
いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）を含む。任意選択的に、腸内崩壊性マトリックスはさらに、酸化鉄、例えば約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む。
【0152】
いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約３３．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbin PC17を含む、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧなどの、約６３．９５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロースを含むｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約２．０重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（ここで、前記ｘとｚは約１０１、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７（Ｐ４０７、約４０００のポリオキシプロピレン分子量及び約７０％のポリオキシエチレン含有量を有するポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含むｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は、胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約３３．９５重量％のCorbin PC17、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、約２．０重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％のＥ１７２を含むｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。
【0153】
腸内崩壊性マトリックスの成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。
【0154】
【表3】
【0155】
アーム先端崩壊性マトリックス
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、時間依存性崩壊性マトリックス及び腸内崩壊性マトリックスに加えて、第３の崩壊性マトリックスを含むアームを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、フィラメント保持セグメント（すなわち、フィラメントが付着しているセグメント）である。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、滞留システムアームの遠位部分、すなわちアームの先端である。
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、時間依存性崩壊性マトリックス及び腸内崩壊性マトリックスに加えて、第３の崩壊性マトリックスを含むアームを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、フィラメント保持セグメント（すなわち、フィラメントが付着しているセグメント）である。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、滞留システムアームの遠位部分、すなわちアームの先端である。
【0156】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。例えば、いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６３重量％～約６７重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。
【0157】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、胃内滞留システムアーム中の１つの又は他のセグメントと共通のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２５重量％～約３５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２８重量％～約３２重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは約３０重量％のＰＣＬを含む。
【0158】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、１つ以上の酸、例えばステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約１重量％～約５重量％のステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２重量％～約３重量％のステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは約２．５重量％のステアリン酸を含む。
【0159】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスはさらに、１つ以上の可塑剤、例えばプロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約１重量％～約５重量％のプロピレングリコールを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２重量％～約３重量％のプロピレングリコールを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２．５重量％のプロピレングリコールを含む。
【0160】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。他の胃内滞留システム成分へのポリマーリンカーの結合又は付着を強化するために、色吸収染料を含めることができる。色吸収染料は、レーザー溶接、赤外線溶接、又はその他の熱誘発性の付着中に熱を吸収することができ、これが、得られる結合の引張強度を上昇させる。色吸収染料の例には、酸化鉄及びカーボンブラックが含まれる。第３の崩壊性マトリックスは、色吸収染料を最大約５％、例えば、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、又は最大約０．１％の量で含み得る。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０１重量％～約０．５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０５重量％～約０．１５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．１重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のFD&C Red40を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のFD&C Red40を含む。
【0161】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２５重量％～約３５重量％のＰＣＬ、約１重量％～約５重量％のプロピレングリコール、及び約１重量％～約５重量％のステアリン酸を含む。任意選択的に、第３の崩壊性マトリックスはさらに、約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄を含む。
【0162】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６３重量％～約６７重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２８重量％～約３２重量％のＰＣＬ、約２重量％～約３重量％のプロピレングリコール、及び約２重量％～約３重量％を含む。任意選択的に、第３の崩壊性マトリックスはさらに、約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄を含む。
【0163】
いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、及び約２．５重量％のステアリン酸を含む。任意選択的に、第３の崩壊性マトリックスはさらに、約０．１重量％の酸化鉄、例えば約０．０２５％の四三酸化鉄、及び約０．０７５％のFD&C Red40を含む。
【0164】
第３の崩壊性マトリックスの成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。
【0165】
【表4】
【0166】
不活性セグメント
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、１つ以上の不活性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、１つ以上の放射線不透過性物質を含む。
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、１つ以上の不活性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、１つ以上の放射線不透過性物質を含む。
【0167】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、胃内滞留システム中の他のセグメントと共通のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６６．５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６６．４５重量％のＰＣＬを含む。
【0168】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、質量比６：４のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（すなわちコポビドン、例えばKollidon VA64）を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約２７重量％～約３７重量％のコポビドンを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約３０重量％～約３４重量％のコポビドンを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約３２重量％のコポビドンを含む。
【0169】
不活性セグメントはさらに、ポロキサマー（例えばポロキサマー４０７、又は「Ｐ４０７」）などの１つ以上の可塑剤を含み得る。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．２重量％～約４重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．５重量％～約２．５重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約１．５重量％のポロキサマーを含む。
【0170】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。不活性セグメントは、色吸収染料を最大約５％、例えば、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、最大約０．１％、又は最大約０．０５％の量で含み得る。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約０．０５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、色吸収染料はFD&C Blue #1 Alum Lakeである。
【0171】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬ、約２７重量％～約３７重量％のコポビドン、約０．２重量％～約４重量％のポロキサマーを含む。任意選択的に、不活性セグメントはさらに、色吸収染料、例えば約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料FD&C Blue #1 Alum Lakeを含む。
【0172】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬ、約３０重量％～約３４重量％のコポビドン、約０．５重量％～約２．５重量％のポロキサマーを含む。任意選択的に、不活性セグメントはさらに、色吸収染料、例えば約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料FD&C Blue #1 Alum Lakeを含む。
【0173】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６６．４５重量％のＰＣＬ、約３２重量％のコポビドン、約１．５重量％のポロキサマーを含む。任意選択的に、不活性セグメントはさらに、色吸収染料、例えば約０．０５重量％の色吸収染料FD&C Blue #1 Alum Lakeを含む。
【0174】
不活性セグメント（例えば非有効スペーサー）の１つの実施態様の成分の量の例を以下の表に示す。いくつかの実施態様において、すぐ下の表に提供される配合物は「非有効セグメント」と呼ばれる。非有効セグメントは、放射性物質を含んではならない。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。
【0175】
【表5】
【0176】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは１つ以上の不活性セグメントを含み、ここで、不活性セグメントは１つ以上の放射線不透過性物質を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは不活性セグメントを含み、ここで、不活性セグメントは放射線不透過性セグメントである。
【0177】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、胃内滞留システム中の他のセグメントと共通のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約７０重量％のＰＣＬを含む。
【0178】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは放射線不透過性物質を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは放射線不透過性物質を含み、ここで、放射線不透過性物質は（ＢｉＯ）２ＣＯ３である。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。
【0179】
いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び約２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。
【0180】
不活性セグメントの１つ（例えばｒＰＣＬセグメント）の実施態様の成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。
【0181】
【表6】
【0182】
メタドン配合物を含む担体ポリマー－薬剤セグメント（薬物溶出セグメント）
担体ポリマー－薬剤セグメント又は薬物溶出セグメントは、胃内滞留システムが胃内に滞留する期間中に、制御された方法で薬剤を放出する。担体ポリマーは薬剤と混合され、セグメントに形成され、これは次に、本明細書に記載の他の成分と組み立てられて胃内滞留システムが製造される。このような担体ポリマー－薬剤ブレンドの組成物は、メタドンを含む配合物を含む、特定の薬物配合物について以下に提供される。
担体ポリマー－薬剤セグメント又は薬物溶出セグメントは、胃内滞留システムが胃内に滞留する期間中に、制御された方法で薬剤を放出する。担体ポリマーは薬剤と混合され、セグメントに形成され、これは次に、本明細書に記載の他の成分と組み立てられて胃内滞留システムが製造される。このような担体ポリマー－薬剤ブレンドの組成物は、メタドンを含む配合物を含む、特定の薬物配合物について以下に提供される。
【0183】
いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約１０ｍｇ～約３２０ｍｇのメタドンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇのメタドンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約３２０、約３００、約２８０、約２６０、約２４０、約２２０、約２００、約１８０、約１６０、約１４０、約１２０、約１００、約８０、約６０、約４０、又は約２０ｍｇ以下のメタドンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約１０、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、又は約１４０ｍｇ、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、又は約３００ｍｇ以上のメタドンを含む胃内滞留システムを含む。
【0184】
いくつかの実施態様において、剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、１つ以上の薬物溶出セグメントを含み、１つ以上の薬物溶出セグメントのそれぞれは、約１０ｍｇ～約６０ｍｇのメタドンを含む。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約６０、約５０、約４０、約３０、又は約２０ｍｇ以下のメタドンを含む。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約１０、約２０、約３０、約４０、又は約５０ｍｇ以上のメタドンを含む。
【0185】
いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約４０重量％～約７０重量％のメタドンを含む。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約７０、６５、６０、５５、５０、又は約４５重量％以下のメタドンを含む。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約４０、４５、５０、５５、６０、又は約６５重量％以上のメタドンを含む。
【0186】
メタドン配合物は、約３０重量％～５０重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbin PC17を含む。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約５０、約４５、約４０、又は約３５重量％以下のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約３０、約３５、約４０、又は約４５重量％以上のＰＣＬを含む。
【0187】
いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約０．１重量％～約５重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約５、約４、約３、約２、約１、又は約０．５重量％以下のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約０．１、約０．５、約１、約２、約３、又は約４重量％以上のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばポロキサマー４０７を含む。
【0188】
メタドン配合物が約５０重量％～約６０重量％のメタドンを含むいくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約３５重量％～約５０重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbin PC17を含む。メタドン配合物が約５０重量％～約６０重量％のメタドンを含むいくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約０．５重量％～約３重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７を含む。
【0189】
メタドン配合物が約５６重量％のメタドンを含むいくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約４２．５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbin PC17を含む。メタドン配合物が約５６重量％のメタドンを含むいくつかの実施態様において、メタドン配合物は、約１．５重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７を含む。
【0190】
いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、メタドン配合物を押出成形することによって形成され得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を押出成形して、円形、三角形、楔形若しくはパイ形、又は正方形の断面を含む薬物溶出セグメント又は成分を形成することができる。
【0191】
メタドン配合物のいくつかの実施態様についての成分の量の例を以下の表に提供する。いくつかの実施態様において、メタドン配合物は、薬物溶出セグメントに使用され（追加の配合物は使用されない）、これらの量は薬物溶出セグメントの量に対応する。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。「医薬的許容塩（Pharm. accept. salt）」は、その医薬的に許容し得る塩を示す。
【0192】
【表7】
【0193】
いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５～約７０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、又は６５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５～約３０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５、１０、１５、２０、又は２５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５～約２０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約５、１０、又は１５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、メタドン配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総メタドン含有量の約２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。
【0194】
いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントの長さは、１～１６ｍｍ、１０～１４ｍｍ、又は４～８ｍｍであり得る。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントの長さは、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２ｍｍ以下であり得る。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントの長さは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５ｍｍ以上であり得る。
【0195】
速度調節ポリマー膜
放出速度調節ポリマー膜は、薬物などの薬剤を放出する胃内滞留システムの成分上に被覆することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、薬物溶出セグメントの有効成分のバースト放出を制御し、有効成分の放出を直線化する。本明細書に開示される放出速度調節ポリマー膜で被覆された成分は、胃内滞留システムの熱支援組み立て中に起こる熱に曝露される前後で実質的に同じ放出速度特性を有する。放出速度調節ポリマー膜の組成、パラメータ、利点、特徴、用途、及び放出プロフィールは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に開示されており、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、複合アーム（例えば、薬物溶出セグメントを含む複合アーム、又は薬物溶出セグメントを除く複合アーム）の１つ以上のセグメントは、放出速度調節膜で被覆される。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントは、放出速度調節膜で被覆される。
放出速度調節ポリマー膜は、薬物などの薬剤を放出する胃内滞留システムの成分上に被覆することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、薬物溶出セグメントの有効成分のバースト放出を制御し、有効成分の放出を直線化する。本明細書に開示される放出速度調節ポリマー膜で被覆された成分は、胃内滞留システムの熱支援組み立て中に起こる熱に曝露される前後で実質的に同じ放出速度特性を有する。放出速度調節ポリマー膜の組成、パラメータ、利点、特徴、用途、及び放出プロフィールは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に開示されており、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、複合アーム（例えば、薬物溶出セグメントを含む複合アーム、又は薬物溶出セグメントを除く複合アーム）の１つ以上のセグメントは、放出速度調節膜で被覆される。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントは、放出速度調節膜で被覆される。
【0196】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの薬物溶出セグメントは、１～３０重量％の放出速度調節膜を含み得る。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの薬物溶出セグメントは、５～１５重量％の放出速度調節膜を含み得る。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの薬物溶出セグメントは、３０、２５、２０、１５、１０、又は５重量％以下の放出速度調節膜を含み得る。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの薬物溶出セグメントは、１、５、１０、１５、２０、又は２５重量％以上の放出速度調節膜を含み得る。いくつかの実施態様において、被覆の量は、被覆重量増加として測定される。被覆重量増加（ｃｗｇ）は、スケール変更可能な噴霧被覆プロセスによって被覆又は放出速度調節膜を適用するときに測定される。被覆重量増加は、被膜（すなわち、放出速度調節膜）の添加前と添加後の薬物溶出セグメントの重量の差である。上記で提供される重量パーセントは、被覆重量パーセント増加として測定され得る。
【0197】
様々なポリマーを使用して、ＰＣＬを含む放出速度調節ポリマー膜を形成することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約７０重量％～約８０重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約７３重量％～約７７重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は約７３．５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、又は７１重量％以下のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、又は７９重量％以上のＰＣＬを含む。
【0198】
他の賦形剤を担体ポリマーに添加して、コポビドン（ＶＡ６４）などの薬剤の放出を調節することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約２０重量％～約３０重量％のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約２３重量％～約２７重量％のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約２４．５重量％のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、又は２１重量％以下のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９重量％以上のＶＡ６４を含む。
【0199】
いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ステアリン酸マグネシウムは、噴霧被覆中にアームが互いに接着することを防ぐ被覆のプロセス補助物質である。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、５、４、３、又は２重量％以下のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、１、２、３、又は４重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0200】
放出速度調節膜は、スケール変更可能な噴霧被覆プロセスで適用され得る。被膜のＰＣＬは、ＰＣＬベースの薬物ポリマー層にしっかり接着し、輸送に対する拡散障壁を提供し、バースト放出のリスクを防ぐ。コポビドン含有量は、薬物ポリマー層上の適切な深さ（重量パーセント）の被膜が、様々な水性媒体中で安定した速度で被膜全体の輸送を支持するように（例えば、２４．５％に）調整することができる。徐放性コーティングは、薬物ポリマー層から薬物を輸送するための律速膜を提供し、それによってメタドンＨＣｌの放出速度を直線化する。
【0201】
胃内滞留時間
本システムの胃内滞留時間は、胃内滞留システムにおける時間依存性ポリマーリンカーの分解又は弱体化、又は破損の速度によって制御される。時間依存性ポリマーリンカーの分解又は弱体化又は破損がより速くなると、胃からのシステムの通過がより速くなる。胃内滞留システムの滞留時間は、胃へのシステムの投与と胃からのシステムの排出との間の時間として定義される。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約２４時間、又は最大約２４時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約４８時間、又は最大約４８時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約７２時間、又は最大約７２時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約９６時間、又は最大約９６時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約５日間、又は最大約５日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約６日間、又は最大約６日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約７日（約１週間）、又は最大約７日（約１週間）の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約１０日間、又は最大約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約１４日（約２週間）、又は最大約１４日（約２週間）の滞留時間を有する。
本システムの胃内滞留時間は、胃内滞留システムにおける時間依存性ポリマーリンカーの分解又は弱体化、又は破損の速度によって制御される。時間依存性ポリマーリンカーの分解又は弱体化又は破損がより速くなると、胃からのシステムの通過がより速くなる。胃内滞留システムの滞留時間は、胃へのシステムの投与と胃からのシステムの排出との間の時間として定義される。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約２４時間、又は最大約２４時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約４８時間、又は最大約４８時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約７２時間、又は最大約７２時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約９６時間、又は最大約９６時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約５日間、又は最大約５日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約６日間、又は最大約６日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約７日（約１週間）、又は最大約７日（約１週間）の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約１０日間、又は最大約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約１４日（約２週間）、又は最大約１４日（約２週間）の滞留時間を有する。
【0202】
１つの実施態様において、胃内滞留システムは約２４時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約４８時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７２時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約９６時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約６日間～約７日間の滞留時間を有する。
【0203】
１つの実施態様において、胃内滞留システムは約２４時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約４８時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７２時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約９６時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約６日間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７日間～約１０日間の滞留時間を有する。
【0204】
１つの実施態様において、胃内滞留システムは約２４時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約４８時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７２時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約９６時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約６日間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７日間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約１０日間～約１４日間の滞留時間を有する。
【0205】
胃内滞留システムは、システムが胃内に存在する滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約２５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約５０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約６０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約７０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約７５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約８０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約８５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９８％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９９％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。
【0206】
メタドンを含む胃内滞留システム
いくつかの実施態様において、メタドンを投与するための星形剤形はアームを含むことができ、次にこのアームは、１）担体ポリマー－薬剤アームセグメント、２）１つ以上の腸溶性リンカー、３）１つ以上の時間依存性リンカー、４）非有効セグメント、５）１つ以上の放射性（不活性）セグメント、及び／又は６）その他の任意選択的なスペーサーを含む。アームは星形デバイス配置でエラストマーコアに接続されている。通常、星形剤形には６つのアームが使用される。いくつかの実施態様において、星形剤形に６つのアームが使用される場合、１、２、３、４、５、又は６つのアームのいずれか１つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、３つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、６つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、２つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、４つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。
いくつかの実施態様において、メタドンを投与するための星形剤形はアームを含むことができ、次にこのアームは、１）担体ポリマー－薬剤アームセグメント、２）１つ以上の腸溶性リンカー、３）１つ以上の時間依存性リンカー、４）非有効セグメント、５）１つ以上の放射性（不活性）セグメント、及び／又は６）その他の任意選択的なスペーサーを含む。アームは星形デバイス配置でエラストマーコアに接続されている。通常、星形剤形には６つのアームが使用される。いくつかの実施態様において、星形剤形に６つのアームが使用される場合、１、２、３、４、５、又は６つのアームのいずれか１つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、３つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、６つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、２つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、４つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。
【0207】
メタドン剤形の担体ポリマー－薬剤アームセグメントは、メタドン（又はその医薬的に許容し得る塩）、ポリカプロラクトン、及びポロキサマー４０７（Ｐ４０７）を含み得る。いくつかの実施態様において、通常、星形剤形に６つのアームが使用され、アームのうちの１、２、３、４、５、又は６つのいずれかが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。いくつかの実施態様において、アームのうちの３つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。いくつかの実施態様において、アームのうちの６つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。いくつかの実施態様において、アームのうちの２つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含むことができる。いくつかの実施態様において、アームのうちの４つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを構成することができる。いくつかの実施態様において、担体薬剤－ポリマーセグメントを含まないアームは、代わりに非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の１、２、３、４、５、又は６倍である。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の３倍である。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の６倍である。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の４倍である。星形剤形中のメタドン、メタドンの医薬的に許容し得る塩、又はメタドンの塩の総重量は、１０ｍｇ～約３２０ｍｇのメタドンの範囲であり得る。いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇのメタドンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約３２０、３００、２８０、２６０、２４０、２２０、２００、１８０、１６０、１４０、１２０、１００、８０、６０、４０、又は２０ｍｇ以下のメタドンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は、約１０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、又は３００ｍｇ以上のメタドンを含む胃内滞留システムを含む。
【0208】
剤形の不活性アームセグメントは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、放射線不透過性物質、及び任意選択的に着色剤を含むことができる。使用されるポリカプロラクトンは、約１．５ｄＬ／ｇ～約１．９ｄＬ／ｇ、例えば約１．７ｄＬ／ｇの粘度であり得る。放射線不透過性物質は、（ＢｉＯ）２ＣＯ３であり得る。任意の医薬的に許容し得る着色剤を使用することができる。使用可能な着色剤の例としては、FD&C Blue #5が含まれる。
【0209】
非有効アームセグメント（例えば、非放射性）は、ポリカプロラクトン、コポビドン（ＶＡ６４）、ポロキサマー（Ｐ４０７）、及び任意選択的な着色剤を含み得る。
【0210】
剤形の腸内崩壊性マトリックスは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）、及び任意選択的に着色剤を含むことができる。使用されるポリカプロラクトンは、約１．５ｄＬ／ｇ～約１．９ｄＬ／ｇ、例えば約１．７ｄＬ／ｇの粘度であってもよい。使用されるＨＰＭＣＡＳは、ＭＧグレード（Ｍグレード：約７～１１％のアセチル含有量、約１０～１４％のスクシノイル含有量、約２１～２５％のメトキシル含有量、約５～９％のヒドロキシプロポキシ含有量；Ｇグレード：粒状）であり得る。任意の医薬的に許容し得る着色剤を使用することができる。使用できる着色剤の例としては、四三酸化鉄が含まれる。
【0211】
メタドン剤形の時間依存性崩壊性マトリックスは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、及び任意選択的に着色剤を含むことができる。ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）は、約７５：２５のラクチド：グリコリドのモル比で約０．３２～０．４４ｄＬ／ｇの粘度範囲であり得る。使用されるポリエチレンオキシドは、約６０，０００ＭＷ～約１２５，０００ＭＷ、例えば約９０，０００ＭＷ～１１０，０００ＭＷ、又は約１００，０００ＭＷであり得る。
【0212】
メタドン剤形の中央エラストマーは、約４０Ａ～約６０Ａのデュロメーター硬さ、例えば約４５Ａ～約５５Ａのデュロメーター硬さ、又は約５０Ａのデュロメーター硬さであり得る。中央エラストマーは液体シリコーンゴムから作ることができ、例えば、中央エラストマーは、硬化した液体シリコーンゴムを含むことができる。
【0213】
いくつかの実施態様において、メタドン胃内滞留剤形の組み立てられたアームは、ポリマーリンカーセグメントで中央エラストマーに付着され得る。ポリマーリンカーセグメントは、組み立てられたアームと中央エラストマーとの付着点として機能することができる。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーセグメントは、中央エラストマーをアームの時間依存性崩壊性マトリックスセグメントに付着させることができる。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーは、約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬなどのポリカプロラクトン、例えばCorbin PC17を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーは中央エラストマーに隣接している。
【0214】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約７３．５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbion PC17、を含む放出速度調節膜を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はさらに、約２４．５重量％のコポビドン、例えば、ＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はさらに、約２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0215】
剤形の様々な成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。
【0216】
【表8】
【0217】
【表9】
【0218】
【表10】
【0219】
【表11】
【0220】
組み立てられたアームは、１）ポリマーリンカーセグメント、２）第１の崩壊性マトリックスセグメント、３）第２の崩壊性マトリックスセグメント、４）第１の非有効セグメント、及び５）薬物溶出セグメントを含み、ここで、薬物溶出セグメントは、担体ポリマー及びメタドン又はその塩を含み、これらは様々な順序で配置され得る。そのような順序の１つは、中央エラストマーに付着されている近位端から始まり遠位端に進む：（ポリマーリンカーセグメント）（第１の崩壊性マトリックスセグメント）（第２の崩壊性セグメント）（第１の非有効セグメント）（薬物溶出セグメント）。
【0221】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの１つ以上のアームは、薬物溶出セグメントを含まなくてもよい。例えば、薬物溶出セグメントなしで組み立てられたアームは、１）ポリマーリンカーセグメント、２）第１の崩壊性マトリックスセグメント、３）第２の崩壊性セグメント、及び４）第１の非有効セグメントを含み、これらは、様々な順序で配置することができる。そのような順序の１つは、中央エラストマーに付着されている近位端から始まり遠位端に進む：（ポリマーリンカーセグメント）（第１の崩壊性マトリックスセグメント）（第１の非有効セグメント）（第２の崩壊性セグメント）（第１の非有効セグメント）。
【0222】
各アーム上のセグメントの長さのおおよその寸法を以下に示す。約０．２～２ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ幅の任意選択的なｒＰＣＬスペーサー（不活性セグメント）は、以下の任意の２つの成分の間に挿入され得るか、又は組み立てられたアームの外側先端に、又は組み立てられたアームの内側先端とエラストマーコアの間に追加することができる。
【0223】
【表12】
【0224】
胃内滞留システムの例
以下の胃内滞留システムは、本明細書に記載のシステムの特定の実施態様をよりよく説明するための例である。これらの例は単なる例示であるため、本明細書に記載の胃内滞留システムを限定するものではない。当業者は、提供された開示を考慮して、胃内滞留システムの追加の構成を企図することができるであろう。
以下の胃内滞留システムは、本明細書に記載のシステムの特定の実施態様をよりよく説明するための例である。これらの例は単なる例示であるため、本明細書に記載の胃内滞留システムを限定するものではない。当業者は、提供された開示を考慮して、胃内滞留システムの追加の構成を企図することができるであろう。
【0225】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、前記アームは以下を含む：（ａ）上記実施態様のいずれかに記載のポリマーリンカーセグメント、（ｂ）上記実施態様のいずれかに記載の時限崩壊性マトリックス、（ｃ）上記不活性セグメントの実施態様のいずれかに記載の第１の不活性セグメント、（ｄ）上記実施態様のいずれかに記載の腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）上記非有効セグメントの実施態様のいずれかに記載の第１の非有効セグメント、及び（ｆ）上記実施態様のいずれかに記載の薬物溶出セグメント。ポリマーリンカーは中央エラストマーに付着することができる。いくつかの実施態様において、第２の不活性セグメントは、腸内崩壊性セグメントと第１の非有効セグメントの間に位置することができる。
【0226】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、アームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第１の非有効セグメント、及び（ｆ）薬物溶出セグメントの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４０～約６５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時限崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６０重量％～約７０重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約４０重量％のＶＡ６４、約０．５重量％～約２．５重量％のＰ４０７、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約約５０重量％～約６０重量％のメタドン、約３５重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．５重量％～約５重量％のＰ４０７を含む。
中央エラストマーは、約４０～約６５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時限崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６０重量％～約７０重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約４０重量％のＶＡ６４、約０．５重量％～約２．５重量％のＰ４０７、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約約５０重量％～約６０重量％のメタドン、約３５重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．５重量％～約５重量％のＰ４０７を含む。
【0227】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第１の非有効セグメント、及び（ｆ）薬物溶出セグメントの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４５～約５５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６２重量％～約６８重量％のＰＣＬ、及び３０重量％～約３５重量％のＶＡ６４、約１重量％～約２重量％のＰ４０７、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約５２重量％～約５８重量％のメタドン、約４０重量％～約４５重量％のＰＣＬ、約１重量％～約２重量％のＰ４０７を含む。
中央エラストマーは、約４５～約５５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６２重量％～約６８重量％のＰＣＬ、及び３０重量％～約３５重量％のＶＡ６４、約１重量％～約２重量％のＰ４０７、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約５２重量％～約５８重量％のメタドン、約４０重量％～約４５重量％のＰＣＬ、約１重量％～約２重量％のＰ４０７を含む。
【0228】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第１の非有効セグメント、及び（ｆ）薬物溶出セグメントの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び約２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、及び任意選択的に約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６６．４５重量％のＰＣＬ、及び約３２重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び及び約０．０５重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約５５．９重量％のメタドン、約４２．６重量％のＰＣＬ、約１．５重量％のＰ４０７を含む。
中央エラストマーは、約５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び約２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、及び任意選択的に約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６６．４５重量％のＰＣＬ、及び約３２重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び及び約０．０５重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約５５．９重量％のメタドン、約４２．６重量％のＰＣＬ、約１．５重量％のＰ４０７を含む。
【0229】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを除く少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第１の非有効セグメントの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４０～約６５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時限崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．約４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬ、約２７重量％～約３７重量％のＶＡ６４、約０．２重量％～約４重量％のＰ４０７、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の顔料又は着色剤をを含む。
中央エラストマーは、約４０～約６５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時限崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．約４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬ、約２７重量％～約３７重量％のＶＡ６４、約０．２重量％～約４重量％のＰ４０７、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の顔料又は着色剤をを含む。
【0230】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを除く少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第１の非有効セグメントの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４５～約５５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬ、約３０重量％～約３４重量％のＶＡ６４、約０．５重量％～約２．５重量％のＰ４０７、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の顔料又は着色剤を含む。
中央エラストマーは、約４５～約５５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬ、約３０重量％～約３４重量％のＶＡ６４、約０．５重量％～約２．５重量％のＰ４０７、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の顔料又は着色剤を含む。
【0231】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを除く少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第１の非有効セグメントの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６６．４５重量％のＰＣＬ、約３２重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び約０．０５重量％の顔料又は着色剤を含む。
中央エラストマーは、約５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第１の非有効セグメントは、約６６．４５重量％のＰＣＬ、約３２重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び約０．０５重量％の顔料又は着色剤を含む。
【0232】
上述の実施態様のいずれにおいても、アームはポリマーリンカーセグメントにおいて中央エラストマーに付着され得る。すなわち、ポリマーリンカーセグメントはアームの近位端である。
【0233】
いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは１～５個の非有効セグメント（例えば、非有効セグメントを含む、アーム当たり１つで合計で１～５個のアーム）を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約６６．４５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbin PC17を含む第１の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約３２．０重量％のコポビドン、例えばＶＡ６４を含む第１の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約１．５重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（ここで、前記ｘとｚは約１０１、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７（Ｐ４０７）を含む第１の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．００５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む第１の非有効セグメントを含む。
【0234】
いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための胃内滞留システム剤形は、放射線不透過性セグメントを含むことができ、ここで、前記セグメントは、約７０重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えばCorbin PC17などの約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む放射線不透過性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約７０重量％のCorbin PC17、及び３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む放射線不透過性（不活性）セグメントを含む。
【0235】
いくつかの実施態様において、メタドンの投与のための胃内滞留システム剤形は、中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システム剤形は、１つの薬物溶出アーム当たり約４６．６ｍｇのメタドンを含む薬物溶出セグメントとを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システム剤形は、１つの薬物溶出アーム当たり約１６．０９ｍｇのメタドンを含む薬物溶出セグメントとを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約７３．５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えば Corbion PC17を含む放出速度調節膜を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はさらに、約２４．５重量％のコポビドン、例えばＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はまた、約２重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約４４．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbion PC17を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５．０重量％の酸性末端コポリマー、例えばＰＤＬＧ５００４Ａを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８．０重量％のコポリマー、例えばＰＤＬＧ５００４を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、平均分子量１００，０００のポリエチレングリコール、例えばＰＥＯ１００Ｋなどの約２．０重量％のポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．０５重量％の酸化鉄、例えばＥ１７２を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約３３．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbion PC17を含む、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスはさらに、約６３．９５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む。いくつかの実施態様において、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスはさらに、約２．０重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（ここでｘ及びｚは約１０１、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７（Ｐ４０７）を含む。いくつかの実施態様において、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．１重量％の酸化鉄、例えばＥ１７２を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに１つ以上の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約７０重量％ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばCorbin PC17を含む放射線不透過性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、放射線不透過性セグメントは、約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約１００重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む１つ以上のポリマーリンカーセグメントを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーセグメントは、アームの近位端に位置し、中央エラストマーにすぐ隣接している。
【0236】
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む１つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない５つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む２つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない４つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む３つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない３つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む４つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない２つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む５つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない１つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む６つのアームを有する。
【0237】
中央エラストマー
中央エラストマーは、圧縮形態に圧縮される能力を胃内滞留システムに提供し、これは、カプセルに又は被験体への投与のための他の適切な収容構造内に配置することができる。
中央エラストマーは、圧縮形態に圧縮される能力を胃内滞留システムに提供し、これは、カプセルに又は被験体への投与のための他の適切な収容構造内に配置することができる。
【0238】
いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、ＬＳＲは約４５～約６０デュロメーター硬さを有する。
【0239】
いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、前記胃内滞留システムは液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、ＬＳＲは約４５～約５５デュロメーター硬さを有する。
【0240】
いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、前記胃内滞留システムは液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、ＬＳＲは約５０デュロメーター硬さを有する。
【実施例】
【0241】
本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【0242】
実施例１：メタドン剤形（徐放性胃内滞留システム）
本実施例では、本発明による剤形は胃内滞留システムを含み、前記胃内滞留システムはメタドンを含むように配合される。
本実施例では、本発明による剤形は胃内滞留システムを含み、前記胃内滞留システムはメタドンを含むように配合される。
【0243】
胃内滞留システムは、圧縮形態に圧縮される能力を胃内滞留システムに提供する中央エラストマーを含む。本実施例に例示される胃内滞留システムは、「星形」構成の別の異なる配置である。メタドン配合胃内滞留システムの一例では、星形は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含む。
【0244】
図３は、この構成の様々な要素を示すためにラベル付けされている。システム３００は、６つの短い枝を有する「星印」の形状である中央エラストマーコア３１０を含む。アームのセグメント３８０は、１つの短い星印の枝に付着されている。セグメント３８０の後には、セグメント３６０、セグメント３７０、セグメント３５０、セグメント３３０、及びセグメント３４０が順に続く。
【0245】
胃内滞留システムの平均サイズは約４６ｍｍであり、各セグメントの長さは約０．５ｍｍ～約１１．８ｍｍの範囲である。以下の表は、胃内滞留システムにおける有効アーム（すなわち、薬物溶出セグメントを含むアーム）の各セグメントの長さのリストを提供する。以下の各範囲又は値は、示されている範囲又は値の「約」、又は示されている範囲又は値と正確に一致すると考えることができる。
【0246】
【表13】
【0247】
中央エラストマーコア３１０は、５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む。
【0248】
この例では、ここで提供される剤形は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含み、ここで、前記剤形は、投与のために約２８０ｍｇのメタドンを含む。メタドンは、担体ポリマー－薬剤セグメント３４０（例えば薬物溶出セグメント）に含まれる。薬物溶出セグメントは、約５５．９重量％のメタドン、約４２．６重量％のCorbin PC17、及び約１．５重量％のＰ４０７を含む。本出願ではまた、より高用量の薬物、例えばメタドンを達成するために、薬物溶出セグメントの数及び／又は長さを増加させたこの剤形の変種も企図される。
【0249】
胃内滞留システムはさらに、セグメント３６０と呼ばれる時間依存性崩壊性マトリックス又はリンカー、並びにセグメント３５０と呼ばれるｐＨ依存性崩壊性マトリックス又はリンカーを含む。さらに、胃内滞留システムは構造セグメント３７０及びポリマーリンカーセグメント３８０を含む。
【0250】
時間依存性崩壊性マトリックス（セグメント３６０）は、約４４．９５重量％のCorbin PC17、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約３５重量％の酸性末端コポリマー（ＰＤＬＧ５００４Ａ）、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約１８重量％のコポリマー（ＰＤＬＧ５００４）、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。ｐＨ依存性崩壊性マトリックス（セグメント３５０）は、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のCorbin PC17、約２重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。構造セグメント３７０は、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む放射線不透過性ＰＣＬセグメントであり得る。
【0251】
非有効セグメント（セグメント４３０）は、約６６．４５重量％のCorbin PC17、約３２．０重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰＣＬ、及び約０．０５重量％のFD&C Blue 1アルミニウムレーキを含む。
【0252】
各アームの近位端にあるセグメント３８０は、約１００重量％のＰＣＬを含むポリマーリンカーセグメントである。
【0253】
いくつかの実施態様において、各薬物アームは放出速度調節膜によって被覆される。具体的には、被膜は、約７３．５重量％のCorbin PC17、約２４．５重量％のＶＡ６４、及び約２％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして前記セグメントのプレ被膜重量の約５～２０％の量で塗布される。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、セグメントのプレ被覆重量の２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、又は６％以下の量で塗布され得る。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、セグメントのプレ被覆重量の５、６、８、１０、１２、１４、１６、又は１８％以下の量で塗布され得る。
【0254】
胃内滞留システムは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１の実施例１に記載されているように組み立てられ、次に適切なサイズのカプセル内に配置される。ここに記載される剤形は、以前に国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に記載された胃内滞留システム、及び以前にＬＹＮ－００５として指定された他の胃内滞留システムとは異なる。
【0255】
メタドンが配合された胃内滞留システムの別の例では、星形は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む４つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない２つのアームとを含む。本出願ではまた、そのうちの１、２、３、４、５、又は６つのアームのいずれかが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含む他の胃内滞留システムも企図される。
【0256】
図４には、この構成の様々な要素を示すためにラベルが付けられている。システム４００は、６つの短い枝を有する「星印」の形状である中央エラストマーコア４１０を含む。
【0257】
薬物溶出セグメントを含むアームの場合、アームのセグメント４８０は、１つの短い星印の枝に付着される。セグメント４８０の後には、セグメント４６０、第１のセグメント４７０、セグメント４５０、第２のセグメント４７０、セグメント４３０、及びセグメント４４０が順に続く。
【0258】
薬物溶出セグメントを含まないアームの場合、アームのセグメント４８０は、１つの短い星印の枝に付着される。セグメント４８０の後には、セグメント４６０、第１のセグメント４７０、セグメント４５０、第２のセグメント４７０、及びセグメント４３０が順に続く。
【0259】
胃内滞留システムの平均サイズは約４６ｍｍであり、各セグメントの長さは約０．５ｍｍ～約１４ｍｍの範囲である。以下の表は、胃内滞留システムにおける各セグメントの長さのリストを示す。以下の各範囲又は値は、示されている範囲又は値の「約」、又は示されている範囲又は値と正確に一致すると考えることができる。
【0260】
【表14】
【0261】
中央エラストマーコア４１０は、５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む。
【0262】
本例において、ここで提供される剤形は、そのうちの４つが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含み、ここで、前記剤形は、投与用に約１８７ｍｇのメタドンを含む。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約４６．７ｍｇのメタドンＨＣｌを含むことができる。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約４６．５ｍｇのレボメタドンＨＣｌを含むことができる。メタドンは、担体ポリマー－薬剤セグメント４４０（例えば薬物溶出セグメント）に含まれる。薬物溶出セグメントは、約５５．９重量％のメタドン、約４２．６重量％のCorbin PC17、及び約１．５重量％のＰ４０７を含む。本出願ではまた、より高用量の薬物、例えばメタドンを達成するために、薬物溶出セグメントの数及び／又は長さを増加させたこの剤形の変種も企図される。
【0263】
薬物を含まない２つのアームは、薬物溶出セグメントの非有効セグメントより大きな非有効セグメント（セグメント４３０）を含む。非有効セグメント４３０はそれぞれ、約６６．４５重量％のCorbin PC17、約３２．０重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び約０．０５重量％のFD&C Blue１アルミニウムレーキを含む。
【0264】
胃内滞留システムはさらに、セグメント４６０と呼ばれる時間依存性崩壊性マトリックス又はリンカー、並びにセグメント４５０と呼ばれるｐＨ依存性崩壊性マトリックス又はリンカーを含む。さらに、胃内滞留システムは構造セグメント４７０を含む。
【0265】
時間依存性崩壊性マトリックス（セグメント４６０）は、約４４．９５重量％のCorbin PC17、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約３５重量％の酸性末端コポリマー（ＰＤＬＧ５００４Ａ）、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約１８重量％のコポリマー（ＰＤＬＧ５００４）、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。ｐＨ依存性崩壊性マトリックス（セグメント４５０）は、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のCorbin PC17、約２重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２（四三酸化鉄）を含む。構造セグメント４７０は、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む放射線不透過性ＰＣＬセグメントであり得る。
【0266】
各アームの近位端にあるセグメント４８０は、約１００重量％のＰＣＬを含むポリマーリンカーセグメントである。
【0267】
いくつかの実施態様において、各薬物アームは放出速度調節膜によって被覆される。具体的には、被膜は、約７３．５重量％のCorbin PC17、約２４．５重量％のＶＡ６４、及び約２％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして前記セグメントのプレ被膜重量の約５～２０％の量で塗布される。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、前記セグメントのプレ被膜重量の２０、１８、１６、１４、１２、１０、８、又は６％以下の量で塗布され得る。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、前記セグメントのプレ被膜重量の５、６、８、１０、１２、１４、１６、又は１８％以上の量で塗布され得る。
【0268】
胃内滞留システムは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１の実施例１に記載されているように組み立てられ、次に適切なサイズのカプセル内に配置される。本明細書に記載される剤形は、以前に国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に記載された胃内滞留システム、及び以前にＬＹＮ－００５として指定された他の胃内滞留システムとは異なる。
【0269】
メタドン配合胃内滞留システムの別の例では、星形は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む２つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない４つのアームとを含む。本出願ではまた、そのうちの１、２、３、４、５、又は６つのアームのいずれかが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含む他の胃内滞留システムも企図される。
【0270】
実施例２：薬物溶出セグメントを含む４つのアームを含むメタドン剤形（徐放性胃内滞留システム）
メタドン剤形のこの第２の実施例では、剤形は胃内滞留システムを含み、胃内滞留システムはメタドンを含むように配合される。しかし実施例１の剤形とは異なり、本実施例の剤形は合計６つのアームを含み、そのうちの４つだけがそれぞれ薬物溶出セグメントを含む。この例では、剤形は１８７ｍｇ用量のメタドンを含む。
メタドン剤形のこの第２の実施例では、剤形は胃内滞留システムを含み、胃内滞留システムはメタドンを含むように配合される。しかし実施例１の剤形とは異なり、本実施例の剤形は合計６つのアームを含み、そのうちの４つだけがそれぞれ薬物溶出セグメントを含む。この例では、剤形は１８７ｍｇ用量のメタドンを含む。
【0271】
実施例２の胃内滞留システムは、圧縮構成に圧縮される能力を胃内滞留システムに提供する中心エラストマーを含む。
【0272】
図４の胃内滞留システムは、（図３とは対照的に）１８７ｍｇ用量のメタドンを含むものに、よりよく似ている。図４は、この構成の様々な要素を示すラベルが付けられている。システム４００は、６つの短い枝を有する「星印」の形状である中央エラストマーコア４１０を含む。
【0273】
薬物溶出セグメントを含むアームの場合、アームのセグメント４８０は１つの短い星印の枝に付着される。セグメント４８０の後には、セグメント４６０、第１のセグメント４７０、セグメント４５０、第２のセグメント４７０、セグメント４３０、及びセグメント４４０が順に続く。
【0274】
薬物溶出セグメントを含まないアームの場合、アームのセグメント４８０は１つの短い星印の枝に付着される。セグメント４８０の後には、セグメント４６０、第１のセグメント４７０、セグメント４５０、第２のセグメント４７０、及びセグメント４３０が順に続く。セグメント４８０、４６０、４７０、４５０、及び４３０のそれぞれは、図３のセグメント３８０、３６０、３７０、３５０、及び３３０に対応する。
【0275】
胃内滞留システムは組み立てられ、スリーブ（サイズ０のカプセル、透明、本体のみ）を星形アームの集まった遠位端上に配置される（星形がその圧縮構成にあるとき）。スリーブを装着すると、スリーブ付き胃内滞留システムはサイズ００ＥＬの白色不透明（２％ＴｉＯ２）カプセルでカプセル化される。
【0276】
メタドン配合胃内滞留システムの別の例では、星形は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む２つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない４つのアームとを含む。また、本出願では、そのうちの１、２、３、４、５、又は６つのアームのいずれかが薬物溶出セグメントを構成する６つのアームを含む他の胃内滞留システムも企図される。
【0277】
実施例３：被覆された剤形及び被覆されていない剤形のメタドン放出の評価
図５Ａ及び５Ｂは、同じメタドン配合物を含む胃内滞留システムの異なるバッチのメタドン放出プロフィールを示す。具体的には、剤形に使用されるメタドン組合わせ配合物は以下の通りである。
図５Ａ及び５Ｂは、同じメタドン配合物を含む胃内滞留システムの異なるバッチのメタドン放出プロフィールを示す。具体的には、剤形に使用されるメタドン組合わせ配合物は以下の通りである。
【0278】
【表15】
【0279】
さらに、この試験における胃内滞留システムはすべて、楔形の断面積を有するアームを備えていた。各試験の薬物溶出成分は以下の通りである。
【0280】
【表16】
【0281】
塗膜ＰＣ１７は、７３．５重量％のＰＣＬ、２４．５重量％のＶＡ６４、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0282】
図５Ａに示されるように、被覆された剤形は、薬物溶出セグメントからのバースト放出を制御しメタドン放出を遅らせることができる。さらに図５Ｂは、ＭＥＴ１６ＤＢ１については、７．０％のＰＣ１７被膜が放出を（目標放出と比較して）直線化したが、ＭＥＴ１６ＤｅｖＲｕｎについては、累積放出の直線化が１３．６％のＰＣ１７被膜で起こることを示す。
【0283】
実施例４：放出速度調節膜の被覆重量の比較
図６は、メタドン及び様々な被覆重量の放出速度調節膜を含む胃内滞留剤形の放出プロフィールを示す。示されるように、図６は、７．１重量％、１０．８重量％、１２．６重量％、及び１３．３重量％のＰＣ１７被膜を被覆したときのメタドンＨＣｌの累積放出の直線化の進行を示す。被膜ＰＣ１７は、７３．５重量％のＰＣＬ、２４．５重量％のＶＡ６４、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。１３．６％のＰＣ１７で被覆されたＭＥＴ１６マトリックスでは、最良の直線化された累積放出プロフィール（目標放出と比較して）が得られる。試験された胃内滞留システムのＭＥＴ１６配合を以下の表に示す。
図６は、メタドン及び様々な被覆重量の放出速度調節膜を含む胃内滞留剤形の放出プロフィールを示す。示されるように、図６は、７．１重量％、１０．８重量％、１２．６重量％、及び１３．３重量％のＰＣ１７被膜を被覆したときのメタドンＨＣｌの累積放出の直線化の進行を示す。被膜ＰＣ１７は、７３．５重量％のＰＣＬ、２４．５重量％のＶＡ６４、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。１３．６％のＰＣ１７で被覆されたＭＥＴ１６マトリックスでは、最良の直線化された累積放出プロフィール（目標放出と比較して）が得られる。試験された胃内滞留システムのＭＥＴ１６配合を以下の表に示す。
【0284】
【表17】
【0285】
実施例５：給餌－絶食媒体の試験
図７は、異なる模擬胃液における胃内滞留システムのメタドン放出プロフィールを示す。示されているように、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、給餌、及び絶食状態腸液（ＦａＳＳＩＦ）が試験された。試験された胃内滞留システムには、実施例２及び３で上述したメタドン配合物が含まれた。薬物溶出セグメントは、７被覆重量パーセント増加（ｃｗｇ）の放出速度調節膜で被覆された。被膜ＰＣ１７は、７３．５重量％のＰＣＬ、２４．５重量％のＶＡ６４、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでいた。
図７は、異なる模擬胃液における胃内滞留システムのメタドン放出プロフィールを示す。示されているように、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、給餌、及び絶食状態腸液（ＦａＳＳＩＦ）が試験された。試験された胃内滞留システムには、実施例２及び３で上述したメタドン配合物が含まれた。薬物溶出セグメントは、７被覆重量パーセント増加（ｃｗｇ）の放出速度調節膜で被覆された。被膜ＰＣ１７は、７３．５重量％のＰＣＬ、２４．５重量％のＶＡ６４、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでいた。
【0286】
実施例６：０日及び３日間のＥｔＯＨチャレンジ
メタドン放出を、エタノールの存在下で、メタドンを含む胃内滞留システムについて試験した。試験された胃内滞留システムには、上記実施例２、３、及び４に記載されたメタドン及び放出速度調節膜が含まれる。
メタドン放出を、エタノールの存在下で、メタドンを含む胃内滞留システムについて試験した。試験された胃内滞留システムには、上記実施例２、３、及び４に記載されたメタドン及び放出速度調節膜が含まれる。
【0287】
図８Ａ及び８Ｂは、０日目のエタノールチャレンジの結果を示す。このチャレンジ中、試料は最初のＦａＳＳＧＦインキュベーションに２時間供された。次に、試料は５％又は２０％のＥｔＯＨを含むＦａＳＳＧＦに供された。媒体を２時間にわたって３０分ごとにサンプリングし、それぞれのＥｔＯＨ添加ＦａＳＳＧＦ媒体を補充した。チャレンジ後、媒体をＦａＳＳＧＦに交換した。続いて、６時間、２４時間、４８時間、９６時間、及び１６８時間の時点でアリコートを採取した。
【0288】
図９Ａ及び９Ｂは、３日目のエタノールチャレンジの結果を示す。このチャレンジの初日から３日間、試料を最初のＦａＳＳＧＦインキュベーションに供した。６時間、２４時間、及び４８時間の時点でアリコートを採取した。３日目、７２時間の時点でアリコートを採取し、媒体を合計２時間かけて、５％又は２０％のＥｔＯＨを添加したＦａＳＳＧＦに交換した。媒体を３０分ごとにサンプリングし、それぞれのＥｔＯＨ添加ＦａＳＳＧＦ媒体を補充した。チャレンジ後、媒体をＦａＳＳＧＦに交換した。続いて、９６時間及び１６８時間の時点でアリコートを採取した。
【0289】
実施例７：ビーグル犬での試験
以下に記載するように、胃内滞留剤形で投与されたメタドンの放出をビーグル犬で試験した。結果を図１０Ｂ～１０Ｄに示す。
以下に記載するように、胃内滞留剤形で投与されたメタドンの放出をビーグル犬で試験した。結果を図１０Ｂ～１０Ｄに示す。
【0290】
雄のビーグル犬を、用量投与前に一晩絶食させた。
【0291】
メタドンＨＣｌの１０ｍｇ錠剤を、試験１日目及び試験８日目に経口投与した。試験８日目の投与については、投与の１２時間前及び投与の１２時間後に、イヌを５０ｍｇのフルコナゾール錠剤で処置した。（メタドンは犬では急速に代謝されるため、フルコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）を投与して、この代謝を低下させ、適切な血漿メタドンの定量を可能にした。レポートに示されているＩＲデータは試験８日目のものである。）血漿試料を、投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、８、１２、２４、及び４８時間に採取した。
【0292】
１００ｍｇのメタドンＨＣｌを含有するＬＹＮ－０１４－Ｍを、上記のようにフルコナゾールで処置したイヌに試験２２日目に経口投与し、その後試験３０日目まで毎日経口投与した。血漿試料を、投与前、投与後２、４、６、８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６、及び２４０時間に採取した。ＬＹＮ－０１４－Ｍ胃内滞留システムのアームを図１０Ａに示す（ここで、１０９０はポリカプロラクトンセグメントを表し、１０６０は時間依存性崩壊性マトリックスセグメントを表し、１０７０は放射線不透過性ＰＣＬセグメントを表し、１０５０はｐＨ依存性崩壊性マトリックスセグメントを表し、１０３０は非有効セグメントを表し、及び１０４０は担体ポリマー－薬剤セグメントを表す）。図示されるように、薬物溶出セグメントは１６．０９ｍｇのメタドンを含み、アームは遠位端（薬物溶出ＭＥＴ１６－ＲＢに接続されている）セグメントに非有効セグメントを含む。さらに、星形のアームは、中央エラストマー（図示していない）に直接接続された近位端上のポリマー連結部材（ＰＣＬ）、ポリマーリンカーに接続された時間崩壊性マトリックスセグメント、時間崩壊性マトリックスセグメントに接続された不活性セグメント、不活性セグメントに接続された腸内崩壊性セグメント、不活性セグメントに接続された非有効セグメント、非有効セグメントに接続された薬物溶出セグメント、及び薬物溶出セグメントに接続された不活性セグメントを含む。
【0293】
血漿からのタンパク質沈殿によって試料抽出物を調製し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用してメタドン濃度を測定した。薬物動態パラメータはノンコンパートメント分析によって計算された。
【0294】
メタドンＨＣｌ（１０ｍｇ）及びＬＹＮ－０１４－Ｍ（１００ｍｇのメタドン）の平均血漿ＰＫパラメータ、及び個々の血漿ＰＫパラメータを以下の表に示す。示されているように、１０ｍｇメタドンＩＲ錠剤の単回経口投与後、メタドンは急速に吸収され、投与後１～８時間でＴｍａｘに達した。平均全身曝露量は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔａｕについてそれぞれ３２．０ｎｇ／ｍＬ及び３１７ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、平均半減期は８時間であった。
【0295】
１００ｍｇのＬＹＮ－０１４－Ｍの単回経口投与後、Ｃｍａｘ（２９．５ｎｇ／ｍＬ）は、ＩＲ（Ｔｍａｘ１～８時間）と比較して遅延した（Ｔｍａｘ２４～１４４時間）。ＬＹＮ－０１４－Ｍ投与量の用量正規化ＡＵＣｔａｕは、ＩＲのＡＵＣｔａｕと同等であった（ＬＹＮ－０１４及びＩＲ形態について、それぞれ平均２８．２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び３１．７ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）。
【0296】
従って、ＬＹＮ－０１４－Ｍの単回経口（ＰＯ）投与により、イヌにおいて投与後７日以上にわたってメタドンの測定可能な血漿濃度が確認された。メタドンＨＣｌＩＲ錠剤の単回投与と比較した場合、ＬＹＮ－０１４－Ｍは、Ｃｍａｘ及びＡＵＣによって評価すると同様の曝露を示した。
【0297】
【表18】
【0298】
【表19】
【0299】
以下の表は、試験期間中の６匹のイヌ（１００６～１０１１）のそれぞれにおける胃内滞留システムの存在を示す。「日」（すなわち、１日目～２８日目）は、星形が投与された日を１日目として数えた日数である。「試験日」（すなわち、試験日２２～４９）は、最初のＩＲメタドン用量が投与された日から数えられる。「破損された」セル中の数字は、胃内の星形にまだ付着されているアームの数を指す。
【0300】
【表20】
【0301】
【表21】
【0302】
図１０Ｂは、１０日間にわたるＬＹＮ－０１４－Ｍ（メタドン１００ｍｇ）の単回経口投与における血漿濃度対時間を示す。
【0303】
メタドンＨＣｌ（１０ｍｇ）の単回経口投与の血漿濃度対時間の関係を図１０Ｃに示す。
【0304】
７日間にわたるＬＹＮ－０１４－Ｍ（メタドン１００ｍｇ）の単回経口投与における血漿濃度対時間の関係を図１０Ｄに示す。
【0305】
実施例７：アッセイ及び純度法を使用する放出プロフィールの測定
塩酸レボメタドン１８７ｍｇのＥＲカプセルを含む胃内滞留システムを、製造後にアッセイ及び純度について試験し、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月及び６ヶ月保存した後、並びに３０℃／６５％ＲＨで３ヶ月保存した後に試験を繰り返した。使用した試験方法は、以下の「放出プロフィール試験方法」セクションで説明する「アッセイ及び純度」方法と一致した。初回試験時の塩酸レボメタドン含有量はラベル表示（１８７ｍｇ）の１００％であった。３か月や６か月では大きな変化は見られなかった。初期又は任意の安定時点において塩酸レボメタドン分解物は検出できず、０．１％以下／検出されずと報告された。製剤からの塩酸レボメタドンの放出プロフィールは、すべての時点でバーストすることなく制御されたままであった。
塩酸レボメタドン１８７ｍｇのＥＲカプセルを含む胃内滞留システムを、製造後にアッセイ及び純度について試験し、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月及び６ヶ月保存した後、並びに３０℃／６５％ＲＨで３ヶ月保存した後に試験を繰り返した。使用した試験方法は、以下の「放出プロフィール試験方法」セクションで説明する「アッセイ及び純度」方法と一致した。初回試験時の塩酸レボメタドン含有量はラベル表示（１８７ｍｇ）の１００％であった。３か月や６か月では大きな変化は見られなかった。初期又は任意の安定時点において塩酸レボメタドン分解物は検出できず、０．１％以下／検出されずと報告された。製剤からの塩酸レボメタドンの放出プロフィールは、すべての時点でバーストすることなく制御されたままであった。
【0306】
【表22】
【0307】
実施例８：キラル純度法を使用する放出プロフィールの測定
塩酸レボメタドン１８７ｍｇのＥＲカプセルを含む胃内滞留システムを、製造後にキラル純度について試験し、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月及び６ヶ月の保存後、並びに３０℃／６５％ＲＨで３ヶ月保存した後に試験を繰り返した。使用した試験方法は、以下の「放出プロフィール試験方法」セクションで説明する「キラル純度」方法と一致した。反対の鏡像異性体であるデキストロメタドンの量は０．２％で一定のままであった。このレベルは、購入した塩酸レボメタドン原薬で観察され、製造中に安定性は変化しない。
塩酸レボメタドン１８７ｍｇのＥＲカプセルを含む胃内滞留システムを、製造後にキラル純度について試験し、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月及び６ヶ月の保存後、並びに３０℃／６５％ＲＨで３ヶ月保存した後に試験を繰り返した。使用した試験方法は、以下の「放出プロフィール試験方法」セクションで説明する「キラル純度」方法と一致した。反対の鏡像異性体であるデキストロメタドンの量は０．２％で一定のままであった。このレベルは、購入した塩酸レボメタドン原薬で観察され、製造中に安定性は変化しない。
【0308】
【表23】
【0309】
実施例９：溶解法を使用する放出プロフィールの測定
製造後、塩酸レボメタドン１８７ｍｇのＥＲカプセルを含む胃内滞留システムで溶解を実施し、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月及び６ヶ月保存した後、並びに３０℃／６５％ＲＨで３ヶ月保存した後に試験を繰り返した。使用した試験方法は、後述の「放出プロフィール試験方法」セクションに記載される「溶解」方法と一致した。図１１に示すように、統計的に有意な傾向は見つからなかった。製剤からの塩酸レボメタドンの放出プロフィールは、すべての時点でバーストすることなく制御されたままであった。
製造後、塩酸レボメタドン１８７ｍｇのＥＲカプセルを含む胃内滞留システムで溶解を実施し、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月及び６ヶ月保存した後、並びに３０℃／６５％ＲＨで３ヶ月保存した後に試験を繰り返した。使用した試験方法は、後述の「放出プロフィール試験方法」セクションに記載される「溶解」方法と一致した。図１１に示すように、統計的に有意な傾向は見つからなかった。製剤からの塩酸レボメタドンの放出プロフィールは、すべての時点でバーストすることなく制御されたままであった。
【0310】
実施例１０：インビトロ放出法を使用する放出プロフィールの測定
以下の「放出プロフィール試験方法」セクションに記載される「インビトロ放出（ＩＶＲ）」試験方法によるインビトロ放出試験を、被覆された中間体に対して実施して、胃環境における放出プロフィールを評価し、薬物を放出し続けながら早期に腸に入り込む剤形の影響を決定した。試験は、絶食した胃の状態をシミュレートする生体関連培体（ＦａＳＳＧＦ）で開始し、１、３、又は５日後に、絶食した腸の状態を表す媒体（ＦａＳＳＩＦ）に試料を移すことによって実施した。図１２に示されるように、放出プロフィールの有意な変化は観察されなかった。
以下の「放出プロフィール試験方法」セクションに記載される「インビトロ放出（ＩＶＲ）」試験方法によるインビトロ放出試験を、被覆された中間体に対して実施して、胃環境における放出プロフィールを評価し、薬物を放出し続けながら早期に腸に入り込む剤形の影響を決定した。試験は、絶食した胃の状態をシミュレートする生体関連培体（ＦａＳＳＧＦ）で開始し、１、３、又は５日後に、絶食した腸の状態を表す媒体（ＦａＳＳＩＦ）に試料を移すことによって実施した。図１２に示されるように、放出プロフィールの有意な変化は観察されなかった。
【0311】
放出プロフィールの試験方法
アッセイ及び純度：ＡＰＩ（例えば塩酸レボメタドン）を含む胃内滞留システム又は医薬品の一部を切断／取り出し、安定化テトラヒドロフラン中に溶解する。エタノールを対溶媒として加えて、ＡＰＩ（例えばレボメタドン）を含む５％テトラヒドロフラン９５％エタノール溶液を得る。溶液は必要に応じて希釈され、濾過される。試料は、以下の表の方法条件に従って、ＨＰＬＣにより塩酸レボメタドン含有量及び分解生成物について分析される。この方法の検出限界は、公称レボメタドンのピーク面積の０．１％である。
アッセイ及び純度：ＡＰＩ（例えば塩酸レボメタドン）を含む胃内滞留システム又は医薬品の一部を切断／取り出し、安定化テトラヒドロフラン中に溶解する。エタノールを対溶媒として加えて、ＡＰＩ（例えばレボメタドン）を含む５％テトラヒドロフラン９５％エタノール溶液を得る。溶液は必要に応じて希釈され、濾過される。試料は、以下の表の方法条件に従って、ＨＰＬＣにより塩酸レボメタドン含有量及び分解生成物について分析される。この方法の検出限界は、公称レボメタドンのピーク面積の０．１％である。
【0312】
【表24】
【0313】
キラル純度（Ｐｈ．Ｅｕｒ．モノグラフから適応された方法）：ＡＰＩ（例えば塩酸レボメタドン）を含む胃内滞留システム（又は医薬品）の部分を医薬品から切断／取り出し、安定化テトラヒドロフラン中に溶解する。移動相を対溶媒として添加して、ＡＰＩ（例えばレボメタドン）を含む５％テトラヒドロフラン９５％移動相溶液を得る。溶液は必要に応じて希釈され、濾過される。試料をキラルＨＰＬＣで分析して、ＡＰＩ（例えばレボメタドン）の同一性を確認し、ＡＰＩ（例えばレボメタドン）含有量に対して反対の鏡像異性体の存在を定量する。ＨＰＬＣ法の条件は以下の表に示される。
【0314】
【表25】
【0315】
溶解：レボメタドン医薬品に対して行われた溶解は、以下の表に記載されている溶解パラメータを使用してＵＳＰ＜７１１＞に従って完了した。
【0316】
【表26】
【0317】
試料を１週間かけて採取し、以下の条件を使用してＨＰＬＣによって分析する。
【0318】
【表27】
【0319】
インビトロ放出（ＩＶＲ）：ＩＶＲが、様々な生体関連媒体中のレボメタドン中間体に対して行われる。「中間体」という用語は、薬物を充填したポリマーセグメント（被覆された又は非被覆）を指し、胃内滞留システム全体を指すのではない。１つの薬物含有ポリマー試料を３０ｍＬの生体関連培体に加え、３７℃、２００ｒｐｍに設定した振盪インキュベーター内に置く。試料は２～７日間かけて採取され、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングされる（方法条件は下記）。試料を３０ｍＬの新鮮な媒体に移し、振盪インキュベーターに戻して試験を継続する。
【0320】
【表28】
【0321】
【表29】
【0322】
実施態様１．
メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも１つの薬物溶出成分と、前記少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している放出速度調節膜とを含む、胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記放出速度調節膜を有する少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記システム。
メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも１つの薬物溶出成分と、前記少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している放出速度調節膜とを含む、胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記放出速度調節膜を有する少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記システム。
【0323】
実施態様２． ５０～６０重量％のラセミ体メタドンを含む、実施態様１に記載の胃内滞留システム。
【0324】
実施態様３． ５０～６０重量％のレボメタドンを含む、実施態様１に記載の胃内滞留システム。
【0325】
実施態様４． １～２重量％のポロキサマーを含む、実施態様１～３のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0326】
実施態様５． 前記ポロキサマーがＰ４０７を含む、実施態様１～４のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0327】
実施態様６． 前記放出速度調節膜がポリカプロラクトン、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様１～５のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0328】
実施態様７． 前記放出速度調節膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様６に記載の胃内滞留システム。
【0329】
実施態様８． 前記放出速度調節膜が７０～７５重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様６又は７に記載の胃内滞留システム。
【0330】
実施態様９． 前記放出速度調節膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、実施態様６～８のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0331】
実施態様１０． 前記放出速度調節膜が２０～３０重量％のコポビドンを含む、実施態様６～９のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0332】
実施態様１１． 前記放出速度調節膜が１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様６～１０のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0333】
実施態様１２． 前記放出速度調節膜が１～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様６～１１のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0334】
実施態様１３． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０mgのラセミ体メタドン又はその塩を含む、実施態様１～１２のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0335】
実施態様１４． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０mgのレボメタドン又はその塩を含む、実施態様１～１２のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0336】
実施態様１５． 前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含む、実施態様１～１４のいずれかに記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが前記少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、上記システム。
【0337】
実施態様１６． 前記複数のアームが６つのアームを含む、実施態様１５に記載の胃内滞留システム。
【0338】
実施態様１７． 前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１５又は１６に記載の胃内滞留システム。
【0339】
実施態様１８． 前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１５又は１６に記載の胃内滞留システム。
【0340】
実施態様１９． 前記複数のアームの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１５又は１６に記載の胃内滞留システム。
【0341】
実施態様２０． 前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、実施態様１５～１９のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0342】
実施態様２１． 前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、実施態様２０に記載の胃内滞留システム。
【0343】
実施態様２２． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む、実施態様２１に記載の胃内滞留システム。
【0344】
実施態様２３． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、実施態様２２に記載の胃内滞留システム。
【0345】
実施態様２４． 前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、実施態様２３に記載の胃内滞留システム。
【0346】
実施態様２５． 前記複数のアームの薬物溶出アームが、前記非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含む、実施態様２４に記載の胃内滞留システム。
【0347】
実施態様２６． 前記胃内滞留システムの曲線下の面積が１０００～６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌである、実施態様１～２５のいずれかに記載の胃内滞留システム。
【0348】
実施態様２７． 実施態様１～２６のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを個体に投与することを含む、前記個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法。
【0349】
実施態様２８． メタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含む少なくとも１つの薬物溶出成分を抽出することと、前記少なくとも１つの薬物溶出成分に放出速度調節膜を適用することとを含む、胃内滞留システムの作成方法であって、ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びメタドンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記放出速度調節膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にメタドン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記方法。
【0350】
実施態様２９． 前記胃内滞留システムが５０～６０重量％のラセミ体メタドンを含む、実施態様２８に記載の方法。
【0351】
実施態様３０． 前記胃内滞留システムが５０～６０重量％のレボメタドンを含む、実施態様２８に記載の方法。
【0352】
実施態様３１． 前記胃内滞留システムが１～２重量％のポロキサマーを含む、実施態様２８～３０のいずれかに記載の方法。
【0353】
実施態様３２． 前記ポロキサマーがＰ４０７を含む、実施態様２８～３１のいずれかに記載の方法。
【0354】
実施態様３３． 前記放出速度調節膜がポリカプロラクトン、コポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様２８～３２のいずれかに記載の方法。
【0355】
実施態様３４． 前記放出速度調節膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様３３に記載の方法。
【0356】
実施態様３５． 前記放出速度調節膜が７０～７５重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様３３又は３４に記載の方法。
【0357】
実施態様３６． 前記放出速度調節膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、実施態様３３～３５のいずれかに記載の方法。
【0358】
実施態様３７． 前記放出速度調節膜が２０～３０重量％のコポビドンを含む、実施態様３３～３６のいずれかに記載の方法。
【0359】
実施態様３８． 前記放出速度調節膜が１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様３３～３７のいずれかに記載の方法。
【0360】
実施態様３９． 前記放出速度調節膜が１～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様３３～３８のいずれかに記載の方法。
【0361】
実施態様４０． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０ｍｇのラセミ体メタドン又はその塩を含む、実施態様２８～３９のいずれかに記載の方法。
【0362】
実施態様４１． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２０ｍｇ～５０ｍｇのレボメタドン又はその塩を含む、実施態様２８～３９のいずれかに記載の方法。
【0363】
実施態様４２． 前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含む、実施態様２８～４１のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、上記方法。
【0364】
実施態様４３． 前記複数のアームが６つのアームを含む、実施態様４２に記載の方法。
【0365】
実施態様４４． 前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様４２又は４３に記載の方法。
【0366】
実施態様４５． 前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様４２又は４３に記載の方法。
【0367】
実施態様４６． 前記複数のアームの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様４２又は４３に記載の方法。
【0368】
実施態様４７． 前記複数のアームの各アームが、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、実施態様４２～４６のいずれかに記載の方法。
【0369】
実施態様４８． 前記複数のアームの各アームが、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、実施態様４７に記載の方法。
【0370】
実施態様４９． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）２ＣＯ３を含む、実施態様４８に記載の方法。
【0371】
実施態様５０． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、実施態様４９に記載の方法。
【0372】
実施態様５１． 前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、実施態様５０に記載の方法。
【0373】
実施態様５２． 前記複数のアームの薬物溶出アームが、前記非有効セグメントに付着した薬物溶出成分を含む、実施態様５１に記載の方法。
【0374】
実施態様５３． 前記胃内滞留システムの曲線下の面積が１０００～６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍｌである、実施態様２８～５２のいずれかに記載の方法。
【0375】
実施態様５４．
少なくとも１つのアームが薬物溶出成分を含む、中央エラストマーに固定された複数のアームを含む胃内滞留システムであって、各アームは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含み、ここで、各アームの前記近位端は前記エラストマー成分に付着され、前記エラストマー成分から放射状に突出し、各アームは、前記エラストマー成分に付着されておらず、かつ前記エラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有し、ここで、薬物溶出成分を含む前記少なくとも１つのアームは、ポリマーリンカーセグメント、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント；前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメント、及び前記非有効セグメントに付着した前記薬物溶出成分を含み、ここで、前記薬物溶出成分は、５０～６０重量％のメタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含み、及びここで、前記薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む、上記システム。
少なくとも１つのアームが薬物溶出成分を含む、中央エラストマーに固定された複数のアームを含む胃内滞留システムであって、各アームは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含み、ここで、各アームの前記近位端は前記エラストマー成分に付着され、前記エラストマー成分から放射状に突出し、各アームは、前記エラストマー成分に付着されておらず、かつ前記エラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有し、ここで、薬物溶出成分を含む前記少なくとも１つのアームは、ポリマーリンカーセグメント、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント；前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した非有効セグメント、及び前記非有効セグメントに付着した前記薬物溶出成分を含み、ここで、前記薬物溶出成分は、５０～６０重量％のメタドン又はその塩、３５～５０重量％のポリカプロラクトン、及び０．５～３重量％のポロキサマーを含み、及びここで、前記薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む、上記システム。
【0376】
前述の説明では、システム、方法、技術、パラメータなどの例を説明した。しかしながら、そのような説明は本開示の範囲を限定することを意図したものではなく、例示的な実施態様の説明として提供されているものであることを認識されたい。
【0377】
本明細書の説明では、様々な要素を説明するために第１、第２などの用語を使用するが、これらの要素はこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、ある要素を別の要素と区別するためにのみ使用されている。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】