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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-23
(54)【発明の名称】ＮＬＲＰ３阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20240416BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20240416BHJP
C07D 451/02 20060101ALI20240416BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240416BHJP
C07D 253/06 20060101ALI20240416BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20240416BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240416BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240416BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
A61K31/53
C07D451/02
C07D471/04 102
C07D253/06
C07D405/04
A61P43/00 111
A61P11/06
A61P11/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023569634
(86)(22)【出願日】2022-05-10
(85)【翻訳文提出日】2023-11-09
(86)【国際出願番号】 EP2022062525
(87)【国際公開番号】W WO2022238347
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】21173452.0
(32)【優先日】2021-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21209447.8
(32)【優先日】2021-11-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21215859.6
(32)【優先日】2021-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ブッシュ，レア・オレリー
(72)【発明者】
【氏名】グーバ，ヴォルフガング
(72)【発明者】
【氏名】ヤーシュケ，ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】メッシュ，ステファニー・カタリナ
(72)【発明者】
【氏名】トストルフ，アンドレアス・ミヒャル
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB09
4C063CC44
4C063CC76
4C063DD10
4C063DD17
4C063DD44
4C063EE01
4C065AA03
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD01
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ01
4C065JJ07
4C065KK01
4C065LL01
4C065PP11
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC64
4C086CB05
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA61
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉｂ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＺは、ここに記載されるとおりである）
を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法に関する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＺは、ここに記載されるとおりである）
を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉｂ【化1】
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ＳＦ５、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、シクロアルキルアルキル、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基を有する）
の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ５がＨであるか、又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ５がＨであるか、又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯ原子を含む５員複素環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ５がＨである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はニトリルである、請求項１～４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、請求項１～５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１がハロアルコキシである、請求項１～６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルである、請求項１～７に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ２がＨである、請求項１～８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１～９に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ３がアルキルである、請求項１～１０に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又はＲ４が、アルキル、及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである、請求項１～１１に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である、請求項１～１２に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ４がエチルピペリジンである、請求項１～１３に記載の化合物。
【請求項15】
Ｚが－ＮＨ－である、請求項１～１４に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項17】
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯを含む５員複素環を形成し、
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである、請求項１又は１６に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項18】
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル又はハロアルコキシであり；Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯを含む５員複素環を形成し、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である、請求項１、１６又は１７に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項19】
Ｒ１が、ハロアルコキシであり；Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である、請求項１、１６、１７又は１８に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る塩。
【請求項20】
前記化合物が、６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－（１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－プロピル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（１，５，５－トリメチル－３－ピペリジル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－６，６－ジメチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［（３－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－シクロプロピル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－（４－アセチル－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｍ又はＰ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｐ又はＭ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
３－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン
から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項21】
前記化合物が、６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン
から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項22】
前記化合物が、６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン及びその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応【化2】
（式中、Ｒ３及びＲ４は上に記載したとおりである）
を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項24】
治療的活性物質として使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
疾患、障害又は症状の処置又は予防において使用するための請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記疾患、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に反応性である、化合物。
【請求項26】
請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項27】
疾患、障害又は症状の処置又は防止のための請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記疾患、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に反応性である、使用。
【請求項28】
喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項30】
喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための医薬を調製するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項31】
ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するために有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項32】
疾患、障害又は症状の処置又は防止のための方法であって、有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患、障害又は症状が、喘息又はＣＯＰＤから選択される、方法。
【請求項33】
請求項２３に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
先に記載されるとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は防止に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は防止に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。
【0002】
本発明は、式Ｉｂ
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ＳＦ５、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、シクロアルキルアルキル、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基を有する）
の新規の化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化1】
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ＳＦ５、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、シクロアルキルアルキル、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基を有する）
の新規の化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0003】
さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【背景技術】
【0004】
発明の背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複合病において病原性である。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複合病において病原性である。
【0005】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来因子、環境因子及び宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化及びリクルートドメイン（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連の斑点状タンパク質に結合する。次いで、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。次いで、重合したＡＳＣはシステインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、これは炎症促進性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８（それぞれｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８と呼ばれる）の前駆体形態を切断し、それによってこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１はまた、パイロトーシスとして公知のタイプの炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８をリクルートして活性化することもでき、これはプロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
【0006】
カスパーゼ－１はｐｒｏ－ＩＬ－１βとｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して活性型に変換し、細胞から分泌される。活性型カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロト－シス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３及び高移動度グル－プボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシング及び分泌を制御し得る。細胞骨格及び解糖経路の成分のような他の多くのカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性の炎症に寄与し得る。
【0007】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。
【0008】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染や傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１β及びＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞及びＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞によるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８及びＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞及びＴｈ１応答を駆動するＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
【0009】
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテロ－ム性動脈硬化症、肥満及び痛風などの代謝疾患を含む、多くの複合病の病因にも関与している。
【0010】
パーキンソン病、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの疾患について、中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が浮上している。肺疾患はまた、ＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓病、腎臓病及び老化の発症において役割を果たす。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３－／－マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３及びＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死及び炎症をもたらす。
【0011】
いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４又はＮＬＲＰ１の活性化には応答しない。以前に特徴付けられた他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤には、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これらの薬剤は効力が限定的であり、非特異的である。
【0012】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の処置には、ＩＬ－１を標的とする生物学的薬剤が含まれる。これらは、組換えＩＬ－１受容体拮抗薬アナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブ及び可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置において成功していることが証明されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験において使用されている。
【0013】
薬理学的及び／又は生理学的及び／又は物理化学的特性が向上した化合物、及び／又は公知の化合物の有用な代替となる化合物を提供する必要がある。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】ｈＥＲＧ試験における電圧パターンを示す図である。
【発明の概要】
【0015】
本発明は、式Ｉｂ
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ＳＦ５、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、シクロアルキルアルキル、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基を有する）
の新規の化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化2】
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ＳＦ５、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、シクロアルキルアルキル、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基を有する）
の新規の化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0016】
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない場合、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルキル）又は１～４個の炭素原子（Ｃ１－４－アルキル）を含む。Ｃ１－６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルが挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル及びブチルが含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルが含まれ得、「プロピル」には、ｎ－プロピル及びイソプロピルが含まれ得る。
【0017】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１－６－アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１－６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシ及びエトキシである。
【0018】
「アセチル」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’の基（式中、Ｒ’はアルキル基である）を表す。アセチルの例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３が挙げられる。
【0019】
「アリール」という用語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、単環式又は二環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を表す。好ましいアリールはフェニルである。アリールは、本明細書に記載されるように非置換であっても置換されていてもよい。
【0020】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１つがアリール基によって置き換えられているアルキル基を表す。アリールアルキル基の例は、フェニルアルキル、具体的にはフェニルメチルである。
【0021】
「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子又は３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和の単環式又は多環式炭化水素である。他の実施形態では、シクロアルキルは、１つ又は複数の二重結合（例えば、アリール若しくはヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル、又は１つ若しくは２つの二重結合を含む非芳香族単環式炭化水素）を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。二環式とは、共有した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定の例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【0022】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基によって置き換えられているアルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２－シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル及びヒドロキシシクロプロピルメチルが挙げられる。特定の例はシクロプロイルメチルである。
【0023】
「ハロゲン」、「ハライド」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。特定のハロゲンはフルオロ及びクロロである。
【0024】
「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１－６－アルキル基を表す。特定の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
【0025】
「ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ１－６－アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１－６－アルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ及びトリフルオロエトキシである。特定の例は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましい例はトリフルオロメトキシである。
【0026】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである一価芳香族を指す。好ましくは、単環式ヘテロアリールは、１個又は２個のヘテロ原子を有する。５員又は６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール部分の例としては、ピリジル、ピラジニル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、本明細書に記載されるように非置換であっても置換されていてもよい。
【0027】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１つがヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を表す。ヘテロアリールアルキル基の例としては、ピリジニルアルキルが挙げられる。
【0028】
用語「複素環」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子、又は３～８個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。単環式飽和複素環の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペラジニルである。部分不飽和複素環の例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。複素環の特定の例は、オクタヒドロインドリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル、ピペリジニル又はフラニルである。好ましい例は、フルニル及びピペリジニルである。
【0029】
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
【0030】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。
【0031】
用語「ニトリル」又は「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
【0032】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、及び、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインを用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への添加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉｂの化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉｂの化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸を用いて形成される塩、及び塩酸塩、二塩酸塩又は三塩酸塩を生じる、塩酸を用いて形成される塩である。
【0033】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
【0034】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
【0035】
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇと同等である。
【0036】
式Ｉｂの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【0037】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0038】
また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、特に本明細書に記載されている式Ｉｂによる化合物及びその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載されている式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0039】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はニトリルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0040】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0041】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ハロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0042】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0043】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、又はＣＨ３である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0044】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｃｌ又はＣＦ３である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0045】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ＣＦ３である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0046】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、シクロアルキルが、ハロで任意に置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0047】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0048】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0049】
本発明の一実施形態は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0050】
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、シクロアルキルが、ハロで任意に置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0051】
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0052】
本発明の一実施形態は、Ｒ３がアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0053】
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又はＲ４が、アルキル、及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又はＲ４は、ＯＨで置換されたアリールアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0054】
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルで任意に置換された複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0055】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換されたピロリジン、フラン、ピペリジン、又はピラン環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0056】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換されたピロリジン又はピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0057】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換されたピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0058】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がｔｅｒｔ－ブチルピペリジンである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0059】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がエチルピペリジンである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0060】
本発明の一実施形態は、Ｚが－ＮＨ－である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0061】
本発明の一実施形態は、Ｒ５がＨであるか、又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0062】
本発明の一実施形態は、Ｒ５がＨであるか、又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯ原子を含む５員複素環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0063】
本発明の一実施形態は、Ｒ５がＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0064】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0065】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0066】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0067】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0068】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯを含む５員複素環を形成し、
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、アセチル、ＳＦ５、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯを含む５員複素環を形成し、
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル及び－ＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、ＯＨで置換されたアリールアルキルである；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0069】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル又はハロアルコキシであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯを含む５員複素環を形成し、
Ｒ２が、Ｈであるか；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル又はハロアルコキシであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯを含む５員複素環を形成し、
Ｒ２が、Ｈであるか；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0070】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロアルコキシであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
Ｒ２が、Ｈであるか；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ハロアルコキシであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
Ｒ２が、Ｈであるか；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで任意に置換されたピペリジル環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0071】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基を有する３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；
又は、Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基を有する３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0072】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキルを形成し；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換された単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、ハロ若しくはアルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換された３～６員シクロアルキルを形成し；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0073】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、４～６員シクロアルキル環を形成し：
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、単一のＯヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成するか、又はＲ１及びＲ５並びにそれらが結合している原子が、４～６員シクロアルキル環を形成し：
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である；
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0074】
本明細書に記載される式Ｉｂの化合物の特定の例は、
６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－（１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－プロピル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（１，５，５－トリメチル－３－ピペリジル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－６，６－ジメチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［（３－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－シクロプロピル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－（４－アセチル－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｍ又はＰ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｐ又はＭ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
３－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－（１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－プロピル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（１，５，５－トリメチル－３－ピペリジル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－６，６－ジメチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［（３－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－シクロプロピル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－（４－アセチル－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｍ又はＰ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｐ又はＭ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
３－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0075】
本明細書に記載される式Ｉｂの化合物の好ましい例は、
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0076】
本明細書に記載される式Ｉｂの化合物の最も好ましい例は、６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン及びその薬学的に許容され得る塩である。
【0077】
本明細書に記載される式Ｉｂの他の例としては、６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン若しくは６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン、又はそれらの薬学的に許容され得る塩のいずれかが挙げられる。
【0078】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である式Ｉによる化合物を提供する。
【化3】
【0079】
また、本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトリルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい；
式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトリルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい；
式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0080】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい；
式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルが、ハロで任意に置換されており；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルであるか；又は
Ｒ４が、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい；
式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0081】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【0082】
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、特に本明細書に記載されている式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
【0083】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0084】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、又はＣＨ３である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0085】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｃｌ又はＣＦ３である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0086】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ＣＦ３である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0087】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、シクロアルキルが、ハロで任意に置換されている、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0088】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0089】
本発明の一実施形態は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0090】
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、シクロアルキルが、ハロで任意に置換されている、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0091】
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0092】
本発明の一実施形態は、Ｒ３がアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0093】
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルで任意に置換された複素環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0094】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換されたピロリジン、フラン、ピペリジン、又はピラン環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0095】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換されたピロリジン又はピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0096】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換されたピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0097】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がｔｅｒｔ－ブチルピペリジンである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0098】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がエチルピペリジンである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0099】
本発明の一実施形態は、Ｚが－ＮＨ－である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0100】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＣＦ３、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキル（Ｆで任意に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキル（Ｆで任意に置換されている）であり；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＣＦ３、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキル（Ｆで任意に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキル（Ｆで任意に置換されている）であり；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0101】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、若しくはハロで任意に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環であるか；又は
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル及び－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0102】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル又はハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｚが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル又はハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0103】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル又はハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１が、Ｃｌ又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル又はハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0104】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ３であり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１が、Ｃｌ又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ３であり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0105】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ３であり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１が、ＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ３であり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0106】
本明細書に記載される式Ｉの化合物の特定の例は、６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0107】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の製造のための方法は、本発明の対象物である。式Ｉの化合物の合成は、例えば、スキーム１に従って達成し得る。
【0108】
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
【0109】
トリアジノン化合物の一般的な合成スキーム：
式Ｉの化合物は、上記の方法の変形及び以下のスキーム１に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、又は公知の方法に従って調製され得る。
式Ｉの化合物は、上記の方法の変形及び以下のスキーム１に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、又は公知の方法に従って調製され得る。
【0110】
スキーム１
【化4】
【0111】
一般式Ｉの化合物、例えば実施例１は、スキーム１に概説される合成経路に従って合成することができる。１－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ：４０２－０７－３）などの市販のアリールブロミドＩＩから出発して、乾燥ＴＨＦ中のｎ－ＢｕＬｉの存在下でメチルイソチオシアネートと反応させた後、一般式ＩＩＩの化合物を得た。その後、水酸化カリウムなどの塩基の存在下でヨウ化メチル、臭化メチル又は他の適切なアルキル化試薬を使用してアルキル化すると、ＩＶが得られた。その後のヒドラジン水和物との反応により、一般式Ｖの中間体が得られ、続いてエチルチオオキサメート及び塩基、例えばトリエチルアミンで環化して、対応するトリアジノンＶＩを得た。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌの存在下でＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応によりＶＩＩを得た。ジアゾ化は、ジアゾニウム中間体を形成する亜硝酸ナトリウム又は同等の試薬を使用し、続いて塩化銅を添加して行うこともできる。続いて、溶媒中、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はエーテル、例えばＴＨＦ中、高温で、一般式６ａによるアミン及び塩基、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを用いた求核芳香族置換によりＶＩＩＩを得た。最終工程において、アリールメチルエーテル基をジクロロメタン中の周知の三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）で切断して、一般式Ｉの化合物、例えば実施例１を得た。最終的な脱保護は、高温でＮＭＰとして溶媒中のベンゼンチオール、炭酸カリウム又は関連塩基を使用することによっても達成することができる。
【0112】
スキーム２
【化5】
【0113】
あるいは、式Ｉ又はＩｂの化合物は、スキーム２に示される代替合成経路に従って合成することもできる。例えば６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（ＩＸ；ＣＡＳ：１５８７０－７５－４）から出発して、ＤＭＦ中、塩基、例えばアルカリカーボネート又はアルカリホスフェート、好ましくは炭酸カリウムの存在下での４－メトキシベンジルクロリドの反応によってＰＭＢ保護を行った。あるいは、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸セシウム、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンなどの他の塩基の存在下で、臭化物、メシレート、トシレートなどの他のアルキル化試薬を実施するか、又は当業者に公知の任意の他の標準的な手順を実施して、一般式Ｘの中間体を得ることができる。続いて、例えば炭酸セシウムを塩基として使用してＢＩＮＡＰ Ｐｄ Ｇ３などの触媒の存在下で、好ましくは（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン、（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン又は請求項に記載の任意のアミンを有する臭化ヘタリールを使用するＢｕｃｈｗａｌｄなどのパラジウム触媒アミノ化反応。溶媒としてＤＭＳＯを使用したが、反応をＤＭＦ、ＴＨＦ又は他の溶媒中で行って、一般式ＸＩの中間体を得ることもできる。あるいは、ＸＩは、当業者に公知の求核芳香族置換反応によって得ることができる。その後、室温でのＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸の添加によってＰＭＢ脱保護を達成した。ＰＭＢ脱保護はまた、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの市販のパラジウム炭素触媒の存在下での水素化を使用して達成することができる。ＰＯＣｌ３の添加及び反応の加熱による塩素化により、一般式ＸＩＩの中間体を得た。最後に、当業者に周知の標準条件に従って、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３としてのパラジウム触媒及びボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル７ａの存在下で、当業者に周知の鈴木－宮浦クロスカップリングによって左側を導入した。アリールメチルエーテルの場合、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を添加して一般式Ｉ又はＩｂの化合物を得ることによって最終生成物を得、ＳＥＭの場合、ＴＦＡとの反応後に最終化合物を得た。一般に、当業者に公知の他のフェノール保護基修飾を適用することができる。以下、例示した各化合物の具体例をより詳細に説明する。
【0114】
したがって、本発明は、本発明の方法に従って製造された場合の、本発明による化合物に関する。
【0115】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物及び治療的不活性担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉｂの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に配合され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式Ｉｂの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉｂの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【0116】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。
【0117】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
【0118】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
【0119】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【0120】
式Ｉｂの化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射溶液又は局所製剤の生産のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして、使用され得る。
【0121】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射溶液又は局所製剤の生産のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして、使用され得る。
【0122】
軟質ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物質、及び液状ポリオールなどである。
【0123】
溶液及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0124】
注射溶液のための適切なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0125】
坐剤のための適切なアジュバントは、例として、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオール等である。
【0126】
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【0127】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。本発明の医薬製剤は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。
【0128】
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１及び２５ｍｇの間であり得る必要な投与は、１日あたり又は１週間あたりの単回投与によって、１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、又は１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限又は下限を超え得ることは明らかであろう。
【0129】
本発明の一実施形態は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉｂによる化合物である。
【0130】
本発明の一実施形態は、疾患、障害又は症状の処置又は予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であり、疾患、障害又は症状はＮＬＲＰ３阻害に反応性である。
【0131】
本発明の一実施形態は、疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であり、障害又は症状はＮＬＲＰ３阻害に反応性である。
【0132】
本発明の一実施形態は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉによる化合物である。
【0133】
本発明の一実施形態は、疾患、障害又は症状の処置又は予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であり、疾患、障害又は症状はＮＬＲＰ３阻害に反応性である。
【0134】
本発明の一実施形態は、疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であり、障害又は症状はＮＬＲＰ３阻害に反応性である。
【0135】
本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３阻害」という用語は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全又は部分的な減少を指し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害及び／又はＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
【0136】
多数の異なる障害に関連して、又はその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割についての証拠がある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。
【0137】
一実施形態では、疾患、障害又は症状は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患
から選択される。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患
から選択される。
【0138】
別の実施形態では、疾患、障害又は症状は、
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；又は
（ｖｉｉ）皮膚疾患
から選択される。
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；又は
（ｖｉｉ）皮膚疾患
から選択される。
【0139】
本発明のさらなる典型的な実施形態では、疾患、障害又は症状は炎症である。処置又は予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群、又は腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）などの胃腸管の症状；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性又は粉塵性喘息、特に慢性又は難治性喘息、例えば後期喘息及び気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、ケイ肺症、石綿症、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、又は特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、又はウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、又はグレーブス病などの自己免疫症状；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎又は春期結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）感染症又は感染症関連症状、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性又は慢性細菌感染症、急性又は慢性寄生虫感染症、急性又は慢性ウイルス感染症、急性又は慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌及びＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン－バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、又は腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）免疫系の、又はそれに関与する症状、例えば、高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、又は移植片対宿主病など；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、又は肝不全などの肝臓症状；
（ｘｖ）上記の癌を含む癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血又は脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線暴露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風又は偽痛風などの代謝性疾患；及び／又は
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、又は癌誘発性骨痛などの疼痛
に関連して、又はその結果として生じる炎症反応が挙げられる。
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群、又は腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）などの胃腸管の症状；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性又は粉塵性喘息、特に慢性又は難治性喘息、例えば後期喘息及び気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、ケイ肺症、石綿症、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、又は特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、又はウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、又はグレーブス病などの自己免疫症状；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎又は春期結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）感染症又は感染症関連症状、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性又は慢性細菌感染症、急性又は慢性寄生虫感染症、急性又は慢性ウイルス感染症、急性又は慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌及びＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン－バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、又は腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）免疫系の、又はそれに関与する症状、例えば、高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、又は移植片対宿主病など；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、又は肝不全などの肝臓症状；
（ｘｖ）上記の癌を含む癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血又は脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線暴露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風又は偽痛風などの代謝性疾患；及び／又は
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、又は癌誘発性骨痛などの疼痛
に関連して、又はその結果として生じる炎症反応が挙げられる。
【0140】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患
から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患
から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0141】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止における本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0142】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止において使用するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0143】
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止において使用するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0144】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0145】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0146】
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0147】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0148】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0149】
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0150】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0151】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0152】
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0153】
本発明の一実施形態は、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法に関する。
【0154】
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物である。
【0155】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉｂによる化合物、及び治療的不活性担体を含む医薬組成物である。
【0156】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患
から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患
から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0157】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止における本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0158】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止において使用するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0159】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0160】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0161】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0162】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0163】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
【0164】
本発明の一実施形態は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害又は症状の処置又は防止の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
【0165】
本発明の一実施形態は、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法に関する。
【0166】
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式Ｉの化合物である。
【0167】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、及び治療的不活性担体を含む医薬組成物である。
【0168】
アッセイ手順
ＮＬＲＰ３及びパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６－１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、並びに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
ＮＬＲＰ３及びパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６－１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、並びに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
【0169】
ＴＨＰ－１細胞：培養及び調製
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ８６３６）及びペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。４０μｌの最終調製物を９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして作製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ８６３６）及びペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。４０μｌの最終調製物を９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして作製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
【0170】
ＴＨＰ－１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
【0171】
１． ポリ－Ｄ－リジンで被覆された９６ウェル黒色壁透明底細胞培養プレート（ＶＷＲ＃７３４－０３１７）中の４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を播種する。
【0172】
２． ５μｌの化合物（１０μＭの最高用量を用いた８ポイントの半対数希釈）又はビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する。
【0173】
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
【0174】
４． ５μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｎ７１４３）（ＦＡＣ ５μＭ）をすべてのウェルに添加する。
【0175】
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
【0176】
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００ｘｇで３分間回転させ、上清を除去する。
【0177】
７． 次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ培地中ＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加し、プレートを３７℃及び５％ ＣＯ２でさらに１～２時間インキュベートする。
【0178】
８． プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでＥｘ ５６０ｎｍ及びＥｍ ５９０ｎｍで読み取った。
【0179】
９． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
【0180】
パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【0181】
ヒト全血ＩＬ－１β放出アッセイ
【0182】
全身送達のためには、化合物が血流内に存在する場合にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。このため、以下のプロトコールに従って、ヒト全血中の多数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を調べた。
【0183】
Ｌｉ－ヘパリン管中のヒト全血を、ボランティアドナーパネルから健康なドナーから得た。
【0184】
１． ９６ウェル透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５８５）中に１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する８０μｌの全血をプレートアウトする
【0185】
２． １０μｌの化合物（１０μＭの最高用量を用いた８ポイントの半対数希釈）又はビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する。
【0186】
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
【0187】
４． １０μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）をすべてのウェルに添加する。
【0188】
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
【0189】
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化し、２０μｌの上清を除去し、ＩＬ－１β分析のために９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含むこれらのプレートは、後の日に分析するために－８０℃で保存することができる）。
【0190】
７． ＩＬ－１βは、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って測定した。
【0191】
８． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
【0192】
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【0193】
ｈＥＲＧスクリーニングアッセイ
細胞
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照Ｎｒ．ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
細胞
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照Ｎｒ．ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
【0194】
実験溶液
細胞外溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０；ＮａＯＨでｐＨ７．２～７．４、重量オスモル濃度２９０～３３０ ｍＯｓｍ。内部溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＫＣｌ，１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，２０；ＫＯＨでｐＨ＝７．０～７．４、重量オスモル濃度２６０～３００ ｍＯｓｍ。
細胞外溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０；ＮａＯＨでｐＨ７．２～７．４、重量オスモル濃度２９０～３３０ ｍＯｓｍ。内部溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＫＣｌ，１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，２０；ＫＯＨでｐＨ＝７．０～７．４、重量オスモル濃度２６０～３００ ｍＯｓｍ。
【0195】
電気生理学
ｈＥＲＧ Ｋ＋電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
ｈＥＲＧ Ｋ＋電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
【0196】
ｈＥＲＧ試験は、自動パッチクランプシステムＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈ（登録商標）３８４（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて行う。Ｋ＋電流は、３５～３７℃で全細胞構成でパッチボルテージクランプ技術を用いて測定される。
【0197】
細胞を－８０ ｍＶの静止電圧に保持し、図１に示す電圧パターンで刺激して、０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数で、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、外向きにＩＫｈＥＲＧ電流を伝導させた。
【0198】
データ分析
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して分画ブロックを定義した。濃度－応答データを以下の関係で適合させた：
式中、Ｃは濃度であり、
ＩＣ５０は５０％ブロックを生成する濃度であり、
ｈは、ヒル係数である。
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して分画ブロックを定義した。濃度－応答データを以下の関係で適合させた：
【数1】
式中、Ｃは濃度であり、
ＩＣ５０は５０％ブロックを生成する濃度であり、
ｈは、ヒル係数である。
【0199】
濃度－応答曲線を、ＥｗｏｒｋＢｏｏｋ ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ，ＵＫ）を使用した非線形回帰分析によって当てはめた。データ適合は、４パラメータロジスティックモデル（適合＝（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中Ａ＝０及びＢ＝１００）を用いて行った。
【表1】
【表2】
【0200】
これより、本発明を、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって説明する。
【0201】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法によって、又は当技術分野の当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得られ得る。
【0202】
実験方法
略語：
略語：
【表3】
【0203】
分析方法
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒の共鳴を基準にした。
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒の共鳴を基準にした。
【0204】
ＬＣ－ＭＳ法：
方法１：Ｕｓｉｎｇ ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用する。移動相：Ａ：水中０．０３８％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中０．０１９％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
方法１：Ｕｓｉｎｇ ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用する。移動相：Ａ：水中０．０３８％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中０．０１９％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
【0205】
方法２：Ｕｓｉｎｇ ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用する。移動相：Ａ：水中０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１Ｘ３０ ｍｍ、５ｕｍ。
【0206】
精製方法（実施例１；工程Ｉ）
自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ－３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ－１５６ ＵＶ光度計検出ユニット及びＧｉｌｓｏｎ－２８１フラクションコレクタによって駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使用して行った。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ：１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５ｕｍ
ｐＨ（水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）：７～８
平均粒径：５μｍ
自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ－３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ－１５６ ＵＶ光度計検出ユニット及びＧｉｌｓｏｎ－２８１フラクションコレクタによって駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使用して行った。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ：１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５ｕｍ
ｐＨ（水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）：７～８
平均粒径：５μｍ
【0207】
使用前に１００％ ＭｅＣＮ（２分間）でカラムをコンディショニングし、次いで１％ ＭｅＣＮ（０．８分間）にした。流量＝２８ｍＬ／分。
【0208】
分離操作：
【表4】
【0209】
検出波長：２２０及び２５４ｎｍ。新しい各実行の前に、コンディショニング方法を用いてカートリッジを洗浄した。
【実施例】
【0210】
別様に指定のない場合、すべての実施例及び中間体は、窒素雰囲気下で調製された。
【0211】
実施例１：６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化6】
【0212】
工程Ａ：２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド
【化7】
【0213】
１－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、－７０℃でＴＨＦ中ｎ－ＢｕＬｉ（１０．２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、１０分間撹拌し、次いで、メチルイソチオシアネート（２１５０ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水５０ｍＬの水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１までの勾配）によって精製すると、標記化合物（１ｇ、収率２０．５％）が黒色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0214】
工程Ｂ：メチル２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドチオエート
【化8】
【0215】
その後、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（３．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＫＯＨ（６９４ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＭｅＩ（１．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標記化合物（１．７ｇ、収率４０％）を黒色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６３．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６３．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0216】
工程Ｃ：Ｎ－アミノ－２－メトキシ－Ｎ’－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
【化9】
【0217】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のヒドラジン水和物（１．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のメチル２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－カルボキシイミドチオエート（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ２下、７０℃で滴下し、７０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製すると、標記化合物（３４０ｍｇ、収率４５％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0218】
工程Ｄ：６－アミノ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化10】
【0219】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、Ｎ－アミノ－２－メトキシ－Ｎ’－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）及びエチルチオオキサメート（２３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製すると、標記化合物（１６０ｍｇ、収率４３％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３００．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３００．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0220】
工程Ｅ：６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化11】
【0221】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中、６－アミノ－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＣｌ（６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、標記化合物（４０ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0222】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化12】
【0223】
６－クロロ－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＤＩＥＡ（２７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、反応を６０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、標記化合物（４０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0224】
工程Ｇ：３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－（３－ピペリジルアミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化13】
【0225】
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ、４８当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＨＣｌ条件）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（ＨＣｌ塩、３０ｍｇ、収率７２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0226】
工程Ｈ：６－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
【化14】
【0227】
３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－（３－ピペリジルアミノ）－１，２，４－トリアジン－５－オン；塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）、ＮａＯＡｃ（２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、２５℃で１時間攪拌した。
【0228】
混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（ＴＦＡ塩、３０ｍｇ、収率７２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0229】
工程Ｉ：６－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化15】
【0230】
三臭化ホウ素（１４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１０当量）及び６－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を－７０℃で２時間撹拌した。その後、ＮＨ３Ｈ２Ｏの添加によってｐＨを約ｐＨ８に調整し、次いでフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：３２％－６２％、１０分）によって精製して、標記化合物（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0231】
実施例２：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化16】
【0232】
工程Ａ：６－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0233】
６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１３．８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（４．８４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を乾燥ＤＭＦ（１２５ｍＬ）に懸濁し、４－メトキシベンジルクロリド（１０．３ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０重量％ＬｉＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標記化合物（１５．９ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
【0234】
工程Ｂ：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0235】
（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（６．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１．５３当量）及び６－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（２０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）に溶解し、混合物を５分間脱気した（Ｎ２）。反応容器を排気し、Ｎ２を再充填し（３ｘ）、次いで、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ Ｐｄ Ｇ３（１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．０３０当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、９５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配した。有機相を単離し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、ＤＣＭ中０～７％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎアンモニア））によって精製することにより、標記化合物（１０．４ｇ、収率８６％）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0236】
工程Ｃ：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン；トリフルオロメタンスルホン酸塩
【0237】
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１０．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（３．３３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応物に添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。さらなる分のトリフルオロメタンスルホン酸（３．３３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．７Ｎアンモニア）によって精製して、標記化合物（１７．０４ｇ、収率８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0238】
工程Ｄ：３－クロロ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0239】
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン；トリフルオロメタンスルホン酸塩（１７．０４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）をオキシ塩化リン（７５．０ｍＬ、８０４．６ｍｍｏｌ、３８．１当量）に溶解した。反応物を１２０℃で７２時間撹拌した。
【0240】
反応混合物の１５ｍＬアリコートを真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１：１ブライン：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を単離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、標記化合物（１．０３ｇ、収率１７％）が褐色油状物として得られた。残りの反応混合物を同じ後処理条件に供し、比例的にスケーリングし、標記化合物（５．０６ｇ、収率７９％）を茶色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７４．４（［３７Ｃｌ］Ｍ＋Ｈ）＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0241】
工程Ａ｀：５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
【0242】
２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（ＣＡＳ＃１４４８２２－８２－２、２．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ピリジントリブロミド（４．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を－４０℃で添加した。得られた混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した後、２０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ×２）、引き続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１～１０：１）によって精製して、標記化合物（１．９０ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．８［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0243】
工程Ｂ｀：２－［（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）オキシメトキシ］エチル－トリメチルシラン
【0244】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（実施例７、工程Ａ）（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に滴加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、出発物質が消費され、別の主スポットが形成されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水劉さんナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１５：１）によって精製すると、標記化合物（１．３０ｇ、収率８１％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ），－０．０１－－０．０５（ｍ，９Ｈ）．
【0245】
工程Ｃ｀：トリメチル－［２－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル］オキシメトキシ］エチル］シラン
【0246】
２－［（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）オキシメトキシ］エチル－トリメチルシラン（１．２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、無水ＡｃＯＫ（０．７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．２当量）、Ｘｐｈｏｓ（１６６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、０．１００当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気し、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）は、出発物質が消費され、１つの新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水劉さんナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：１～５０：１）、引き続いて逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水性ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥を追跡すると、標記化合物（２８８．３ｍｇ、収率２０％）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0247】
工程Ｅ：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0248】
３－クロロ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（１６０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．０当量）（実施例２、工程Ｄ）、トリメチル－［２－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル］オキシメトキシ］エチル］シラン（２０８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．０当量）（実施例２、工程Ｃ’）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７５ｍＬ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ２をスパージし、次いで、排気し、Ｎ２を再充填した（３ｘ）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１：１水：ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製し、ＳＥＭ保護生成物を得た。これをＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．１％ギ酸で１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のメタノールを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから１５％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、１５％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。これにより、標記化合物（４７ｍｇ、収率２３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0249】
実施例３：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化17】
【0250】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
【0251】
６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．０３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．５７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、次いで、反応混合物をマイクロ波中１００℃で２時間撹拌した。上記反応混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）で精製した。最後に、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（５０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0252】
工程Ｂ：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0253】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例３、工程Ａ）（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．２ｍＬ）を－４０℃で添加し、次いで、反応混合物を２０℃で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。上記反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを用いてｐＨを８に調整し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（３８．１ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0254】
実施例４：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化18】
【0255】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
【0256】
トルエン（５４ｍＬ）中のベンジルアルコール（１．９１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．１２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（１．０７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、市販の８－（１，１－ジメチルエチル）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃１３６６０５３－５２－２、９００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。上記反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）によって精製して、所望の標記化合物（９００ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５９．２［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0257】
工程Ｂ：ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート
【0258】
前述のｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例４、工程Ａ）（８００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１６．０ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ、９３．６当量）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、これを減圧下で濃縮すると、標記生成物（８００ｍｇ、収率９６％）が黄色ゴムとして得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0259】
工程Ｃ：ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート
【0260】
上述のベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート（実施例４、工程Ｂ）（８００．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（５１３．３ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）、４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）及びホルムアルデヒド（１７３４．５０ｍｇ、水中３７％ ｗ／ｗ、２１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０２．９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（０．２ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（４００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．）
【0261】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－アミン
【0262】
上記ベンジル（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート（実施例４、工程Ｃ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ）を加え、次いで、反応混合物を脱気し、水素で３回パージし、水素雰囲気下（７６０ｍｍＨｇ）、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１００ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0263】
工程Ｅ：３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0264】
前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１００．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４．９２当量）及び前述の８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－アミン（実施例４、工程Ｃ）（５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．２８当量）を添加した。混合物をマイクロ波条件下にて１３０℃で２時間撹拌した。反応物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水－ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（５ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0265】
工程Ｆ：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（２Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0266】
６－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例４、工程Ｅ）（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１６．９４当量）を－４０℃で少しずつ添加し、次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨを８に調整し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で溶解し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１．２１ｍｇ、収率１８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0267】
実施例５：（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化19】
【0268】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート
【0269】
市販のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（ＣＡＳ＃３０９９５６－７８－３、１．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４８ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７．５８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で添加し、反応混合物をＮ２下で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（３００ｍｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0270】
工程Ｂ：（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－アミン
【0271】
前述のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－３－ピペリジル］カルバメート（実施例５、工程Ａ）（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌの別の溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、４Ｍ、１３．６当量）を２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、次いで、水（５ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液によってｐＨ約８に調整した。溶液を凍結乾燥させ、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（７０．０ｍｇ、収率７７％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．２２－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．１４（ｍ，２Ｈ）．
【0272】
工程Ｃ：（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0273】
前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－アミン（実施例５、工程Ｂ）（７０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４．８４当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（６０．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。得られる残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（３０．０ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0274】
工程Ｄ：（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0275】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の前述の（Ｒ）－６－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例５、工程Ｃ）（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に三臭化ホウ素（６８７．２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４０．０当量）を少しずつ加え、反応混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで２５℃で５０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは所望の質量が検出されたことを示した。混合物をＮＨ３
．Ｈ２ＯによってｐＨ約７に調整し、次いでフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（５．６７ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0276】
実施例６：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化20】
【0277】
工程Ａ：（Ｒ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0278】
６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（７１．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（８０．８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、次いで、画分を凍結乾燥させて、標記化合物（３０．０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0279】
工程Ｂ：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0280】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の前述の（Ｒ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例６、工程Ａ）（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び三臭化ホウ素（１８９．１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で５０分間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ約７に調整し、次いで、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記生成物（５．４８ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0281】
実施例７：６－（１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化21】
【0282】
工程Ａ：６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オンオキシム
【0283】
市販の６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号５４９０６－４４－４、４００．０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６１７ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１．２１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いで、１００℃で４時間撹拌した。上記反応溶液を室温に冷却し、多くの固体が形成し、次いでフィルタにかけ、固体を減圧下で乾燥させると、標記化合物（３００ｍｇ、収率６７％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0284】
工程Ｂ：オクタヒドロインドリジン－８－アミン
【0285】
上述の６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オンオキシム（実施例７、工程Ａ）（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（１．９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を脱気し、水素で３回パージし、次いで、水素雰囲気（７６０ｍｍＨｇ）下、２０℃で１２時間撹拌した。上記反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、次いで、溶液を凍結乾燥させて黄色固体を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物で研和し、最後にフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ、収率７１％）を黒色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ３．７９－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，１Ｈ）．
【0286】
工程Ｃ：３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（オクタヒドロインドリジン－８－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0287】
前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び前述のオクタヒドロインドリジン－８－アミン（実施例７、工程Ｂ）（１３２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４０６．７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物をマイクロ波条件下にて１００℃で２時間撹拌した。上記反応物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を逆相フラッシュ（水－ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（６０ｍｇ、収率４４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0288】
工程Ｄ：６－（１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0289】
上述の３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（オクタヒドロインドリジン－８－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例７、工程Ｃ）（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（８８．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を－４０℃で滴下し、次いで、２０℃で１時間撹拌した。上記反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。ｐＨをＮＨ３・Ｈ２Ｏを用いて８に調整し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。その後、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（８．７４ｍｇ、収率２２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0290】
実施例８：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－プロピル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化22】
【0291】
（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（ピペリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例３、工程Ｂ）（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（８．０１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、１－ブロモプロパン（３８．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で滴下し、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００＊２５ｍｍ＊４μｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ））によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（３．９６ｍｇ、収率２３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0292】
実施例９：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（１，５，５－トリメチル－３－ピペリジル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化23】
【0293】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
【0294】
前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ＃１８９６９２１－１２－２、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＢｉｎａｐＰｄＧ３（６２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。上記反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）によって精製して、標記化合物（７０ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0295】
工程Ｂ：６－（（５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0296】
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（実施例９、工程Ａ）（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ、６６４当量）を添加し、次いで、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（６０ｍｇ、収率９７％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0297】
工程Ｃ：３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１，５，５－トリメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0298】
上述の６－（（５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例９、工程Ｂ）（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５．０当量）及びヨードメタン（１６．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、次いで、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって直接精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（２５ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0299】
工程Ｄ：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［（１，５，５－トリメチル－３－ピペリジル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0300】
前述の３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－６－（（１，５，５－トリメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例９、工程Ｃ）（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を－４０℃で添加し、次いで、Ｎ２下、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、次いで、水酸化アンモニウムでｐＨを７に調整し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１０．４ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0301】
実施例１０：（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化24】
【0302】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）カルバメート
【0303】
市販のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（ＣＡＳ＃１８４６３７－４８－７、１．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．７４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）によって精製して、標記化合物（７００ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２３－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．２５（ｍ，１３Ｈ），０．７５－０．２５（ｍ，４Ｈ）．
【0304】
工程Ｂ：（１Ｒ）－１－シクロプロピルピペリジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0305】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上述のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例１０、工程Ａ）（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物（９１９ｍｇ、収率１００％）が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １４１．２ ９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0306】
工程Ｃ：（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0307】
前述の（Ｒ）－１－シクロプロピルピペリジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（実施例１０、工程Ｂ）（２７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）の１－ブタノール（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３１９．４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（７９．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＴＦＡ／ＭｅＣＮ中０．１％）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（９０ｍｇ、収率６８％）を黄色ゴムとして得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0308】
工程Ｄ：（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0309】
上述の（Ｒ）－６－（（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１０、工程Ｃ）（９０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）を－６０℃で添加した。混合物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ３・Ｈ２Ｏで約ｐＨ ８に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；条件：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１５．７ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４１０．２ ９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0310】
実施例１１：６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【化25】
【0311】
工程Ａ：６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0312】
６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販の（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩（ＣＡＳ番号１５２３６０６－２３－６、１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２当量）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１７５．３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を９５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（７０．０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0313】
工程Ｂ：６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0314】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上述の６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１１、工程Ａ）（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、三臭化ホウ素（４５６．３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を－６０℃で１０分間撹拌した後、２５℃で５０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ約７に調整し、次いで、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（３．９４ｍｇ、収率６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0315】
実施例１２：６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化26】
【0316】
工程Ａ：６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；
【0317】
６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－３－アミン；塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（８７．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、９５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．１水中ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（４５．０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0318】
工程Ｂ：６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0319】
６－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（４５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、三臭化ホウ素（１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、Ｎ２下、２５℃で５０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ約７に調整し、次いで、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（２４．６ｍｇ、収率４３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0320】
実施例１３：６－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化27】
【0321】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
【0322】
前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（４８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）及び市販のｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ＃１００５０７７－７４－６、１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をマイクロ波管内で添加した。次いで、混合物をマイクロ波雰囲気下にて１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製して、標記化合物（３０．０ｍｇ、収率８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0323】
工程Ｂ：６－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イルアミノ）－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0324】
上述のｔｅｒｔ－ブチル６－［［３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］アミノ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（実施例１３、工程Ａ）（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（１．５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＮ２下、－６０℃で添加し、混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液でｐＨ約７に調整した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（１０．７ｍｇ、収率４３％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0325】
実施例１４：６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化28】
【0326】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート
【0327】
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ＃１１８７０５５－５６－６、２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）及び臭化エチル（０．１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、２５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、標記化合物（８５．０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ３．８１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔ，１Ｈ），１．５１（ｔ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｑ，１Ｈ）．
【0328】
工程Ｂ：（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチルピペリジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0329】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（実施例１４、工程Ａ）（２６５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（１６０ｍｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0330】
工程Ｃ：６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0331】
６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（３５．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物に、（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチルピペリジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（実施例１４、工程Ｂ）（８０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をマイクロ波管で添加し、次いで、混合物をマイクロ波条件下１３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶出液を凍結乾燥によって乾燥させて、標記化合物（２０．０ｍｇ、収率８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0332】
工程Ｄ：６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0333】
６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（実施例１４、工程Ｃ）（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３（９２．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を－６０℃で滴下した。混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物をＮ２下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液でｐＨ約７に調整した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件水（ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によって精製すると、標記化合物（１．８３ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0334】
実施例１５：６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化29】
【0335】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【0336】
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、前述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（１５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）をマイクロ波管内で添加し、次いで、混合物をマイクロ波反応器下にて１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（３０．０ｍｇ、収率１３％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0337】
工程Ｂ：３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0338】
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－［［３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＦＡ（２０．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（５０．０ｍｇ、＞９９％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0339】
工程Ｃ：６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0340】
３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２５．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨードエタン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（１０．０ｍｇ、収率１９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0341】
工程Ｄ：６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0342】
６－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－エチル－５－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（４６．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＮ２下、－６０℃で添加し、混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの氷水でクエンチし、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液でｐＨ約７に調整した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ ＴＦＡ水／ＭｅＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（１．７６ｍｇ、収率１２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0343】
実施例１６：６－［［（５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化30】
【0344】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
【0345】
６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ＃１２７１８１０－１３－９、１３６．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１００．０ｍｇ、収率６４％）を黄色個体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0346】
工程Ｂ：６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0347】
上述のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１６、工程Ａ）（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。上記反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物（２．０４ｍｇ、収率４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0348】
工程Ｃ：６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0349】
エタノール（２ｍＬ）中の上述の６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１６、工程Ｂ）（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨードメタン（２８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を水（３ｍＬ）でクエンチした。１ＭのＨＣｌ 水溶液の添加によってｐＨを約７に調整し、次いで、混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）で精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（６０．０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0350】
工程Ｄ：６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0351】
６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１６、工程Ｃ）（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１６６．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ ２下でベンゼンチオール（１８６μＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１５．１当量）を添加した。その後、混合物を、マイクロ波条件下、１９０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００＊２５ ｍｍ＊４μｍ；条件水（０．１％ ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１．７ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。注：高温での脱保護中にラセミ化が起こったと思われる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0352】
実施例１７：６－［［（３Ｒ）－６，６－ジメチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化31】
【0353】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）カルバメート
【0354】
市販のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－オキソピペリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ＃１２２８５６６－９４－６、４５０．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、ＺｒＣｌ４（２．９４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を－１０℃で添加し、この温度で０．５時間撹拌し、次いで、臭化メチルマグネシウム（１４．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。上記反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、フィルタにかけ、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）によって精製して、標記化合物（１３０ｍｇ、収率２７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，６Ｈ）．
【0355】
工程Ｂ：（Ｒ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0356】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）カルバメート（１３０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴下し、次いで混合物を２０℃で２時間撹拌した。上記反応溶液を減圧下で濃縮して黄色固体を得て、これを酢酸エチル（２ｍＬ）で研和し、フィルタにかけ、ケークを回収し、減圧下で乾燥させると、標記化合物（１００ｍｇ、収率７３％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，６Ｈ）．
【0357】
工程Ｃ：（Ｒ）－６－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0358】
（Ｒ）－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（４３．２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（１４５．５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）、６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ＰｄＧ３（３２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。上記反応混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（５．０ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0359】
工程Ｄ：６－［［（３Ｒ）－６，６－ジメチル－３－ピペリジル）アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0360】
（Ｒ）－６－（（６，６－ジメチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１７、工程Ｃ）（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０ ｅ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．１ｍＬ）を－４０℃で滴加し、次いで、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。上記反応混合物を０℃で水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、次いで、水酸化アンモニウムでｐＨを約７に調整し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ－ＡＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて黄色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ）によってさらに精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１．２１ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0361】
実施例１８：６－［（３－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化32】
【0362】
工程Ａ：６－（（３－ヒドロキシベンジル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0363】
上述の６－クロロ－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例１、工程Ｅ）（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販の３－（アミノメチル）フェノール（ＣＡＳ＃７３６０４－３１－６、５７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（６．６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物をＮ２下、９５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（２０．０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0364】
工程Ｂ：６－［（３－ヒドロキシフェニル）メチルアミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0365】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上述の６－（（３－ヒドロキシベンジル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１８、工程Ａ）（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び三臭化ホウ素（４９３．２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４０．０当量）の混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で５０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏの添加により混合物をｐＨ約７に調整し、次いで、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（２．９５ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0366】
実施例１９：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化33】
【0367】
工程Ａ：（Ｒ）－６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0368】
上述の６－クロロ－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｅ）（１８０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（１５６．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１５７．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（７５．０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0369】
工程Ｂ：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0370】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上述の（Ｒ）－６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１９、工程Ａ）（７５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び三臭化ホウ素（２４３．６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で５０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ約７に調整し、次いで、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製し、次いで、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（３５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0371】
実施例１９も、遊離塩基としてこの方法に従って合成した。
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0372】
３－クロロ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２、工程Ｄ）（７５０．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．５０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、０．２１当量）及び２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－フェニルボロン酸（ＣＡＳ＃３１２９３６－８９－３、６６７．７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ２をスパージし、次いで、排気し、Ｎ２を充填した（３ｘ）。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３３．８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、シリカゲルに乾式装填し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製して中間生成物を得て、次いでこれをＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７ Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製し、次いで、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分－１を使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．３％アンモニアで１２．５にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＣＮを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから３０％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、３０％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。清浄な分画をＧｅｎｅｖａｃで蒸発させると、標記化合物（１９６．０ｍｇ、収率１８％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0373】
実施例２０：４－シクロプロピル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化34】
【0374】
工程Ａ：Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド
【0375】
市販の１－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ＃４０２－０７－３、５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１１．８ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下－６０℃で滴加し、この温度で０．５時間撹拌し、次いで、イソチオシアナトシクロプロパン（２．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、窒素雰囲気下でさらに５０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ～ＰＥ：ＥＡ＝３０／１～１０／１）によって精製して、標記化合物（１．６０ｇ、収率３０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0376】
工程Ｂ：メチルＮ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオエート
【0377】
Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（実施例２０、工程Ａ）（１．６０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．８２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で添加し、１０分間撹拌し、引き続いてＭｅＩ（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、標記化合物（１．３０ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0378】
工程Ｃ：Ｎ”－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド
【0379】
メチルＮ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオエート（実施例２０、工程Ｂ）（１．３０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２．２８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１０．１当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ条件）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（９００．０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0380】
工程Ｄ：６－アミノ－４－シクロプロピル－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0381】
エタノール（８ｍＬ）中のＮ”－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド（実施例２０、工程Ｃ）（３９０．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（２８８．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びエチル２－アミノ－２－チオキソアセテート（２８５．１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を窒素雰囲気下にて８５℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（２２０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0382】
工程Ｅ：６－クロロ－４－シクロプロピル－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0383】
６－アミノ－４－シクロプロピル－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例２０、工程Ｄ）（２００．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣｌ（１８２．１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＬｉＣｌ（５１．９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ベンジル（トリエチル）アザニウム；塩化物（５３０．５６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３．８当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１６．１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で添加し、次いで、反応混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、標記化合物（７０．０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0384】
工程Ｆ：（Ｒ）－４－シクロプロピル－６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0385】
６－クロロ－４－シクロプロピル－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例２０、工程Ｅ）（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（７７．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（７８．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いで、窒素雰囲気下、９５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（４０．０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0386】
工程Ｇ：４－シクロプロピル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0387】
（Ｒ）－４－シクロプロピル－６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例２０、工程Ｆ）（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２２９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を－４０℃で添加し、次いで、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、水酸化アンモニウムでｐＨを８に調整し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ ｍｍ＊３μｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によって精製した。最後に、溶離液を凍結乾燥させて、標記化合物（１２．７ｍｇ、収率２５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0388】
実施例２１：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化35】
【0389】
３－クロロ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２、工程Ｄ）（１００ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）、市販の（４－フルオロ－２－ヒドロキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ＃８５０５６８－００－２、５６．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ２をスパージし、次いで排気してＮ２で逆充填し（３ｘ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をＮ２下に置き、次いで８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．１％アンモニアで１７．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＣＮを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１５．５分、５％ ＭｅＣＮから３５％ ＭｅＣＮに傾斜；１５．５～１５．６分、３５％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１５．６～１７．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。これにより、標記化合物（１２．０２ｍｇ、収率１０％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0390】
実施例２２：４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化36】
【0391】
工程Ａ：６－ブロモ－４－エチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0392】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（７．８６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、市販の２－アセチル－６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（ＣＡＳ＃２００２８－５１－７、４．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を滴加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、ヨードエタン（１．５７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０重量％ＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０～５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色油状物を得た。黄色油状物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１６９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を還流で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、得られた残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機相を単離し、水性（ａｑ．）をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物（２．８５ｇ、収率６０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１７．８（［３７Ｃｌ］Ｍ＋Ｈ）＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0393】
工程Ｂ：６－ブロモ－４－エチル－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0394】
６－ブロモ－４－エチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（実施例２２、工程Ａ）（２．８５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸二カリウム（８．９５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、０．５当量）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、４－メトキシベンジルクロリド（２．１１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０重量％ＬｉＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標記化合物（３．９１ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）．
【0395】
工程Ｃ：４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0396】
炭酸セシウム（４．８５ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、４．５当量）及び６－ブロモ－４－エチル－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（実施例２２、工程Ｂ）（１．２５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（６．３６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＳＯ（１６ｍＬ）に溶解し、混合物を５分間脱気した（Ｎ２）。反応容器を排気し、Ｎ２を再充填し（３ｘ）、次いで、Ｐｄ－１７６（ＣＡＳ＃８７９６８９－４７－１、１３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、９５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を単離し、ブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎアンモニア））によって精製することにより、標記化合物（９９６ｍｇ、収率７１％）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0397】
工程Ｄ：４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン；トリフルオロメタンスルホン酸
【0398】
４－Ｅｔｈｙｌ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（９９６．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応物に添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．７Ｎアンモニア）によって精製して、標記化合物（９５０ ｍｇ、収率８８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0399】
工程Ｅ：３－クロロ－４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0400】
４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５ジオン；トリフルオロメタンスルホン酸（９５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をオキシ塩化リン（６．２９ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、２９．６当量）に溶解した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３でゆっくりクエンチし、次いで、シリカ上に乾燥状態でロードした後、シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎアンモニア）／ＤＣＭ）によって精製すると、標記化合物（７６８ｍｇ、収率８９％）が黄色ゴムとして得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．９（［３７Ｃｌ］Ｍ＋Ｈ）＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0401】
工程Ｆ：この工程を、上に概説したものと類似の方法によって合成した（実施例２１参照）：
【表5】
【0402】
実施例２３：３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；ギ酸
【化37】
【0403】
工程Ａ：３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0404】
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、３－クロロ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２、工程Ｄ）（２６０．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、市販の２－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシフェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ＃２１２１５１４－６１－０、４３０．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１８当量）をスパージした（Ｎ２で１０分間バブリングし、超音波処理した）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。粗混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすぎ、反応混合物を真空中で濃縮した。反応物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ、１０～２０％ＭｅＯＨ（０．７Ｍ ＮＨ３を含む）、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ、１０～６０％アセトニトリル：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）によって精製すると、標記化合物（９９．０ｍｇ、収率２６％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0405】
工程Ｂ：３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン；ギ酸
【0406】
ＭＷバイアル中の３－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．９６当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中懸濁液を２分間超音波処理し、次いで、ベンゼンチオール（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．６１当量）を添加し、得られた混合物を１５０℃に３０分間照射した。反応物を室温に冷却し、ＮＭＰ（２．４ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．１％ギ酸で１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＯＨを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから２５％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、２５％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。清浄な分画をＧｅｎｅｖａｃで蒸発させると、標記化合物（２４．０ｍｇ、収率４３％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0407】
実施例２４：３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化38】
【0408】
工程Ａ：１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－メトキシベンゼン
【0409】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．０ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、１０．４当量）を、１－（４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）エテノン（ＣＡＳ番号５０８７０－４４－５、１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に０℃でテフロン（登録商標）フラスコ中に滴下し、反応混合物を加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、５．２当量）を添加し、反応物を４日間撹拌したままにした。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、５．２当量）を添加し、反応物を１８時間撹拌したままにした。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷２Ｍ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を含有する激しく撹拌しているプラスチックビーカーに滴下することによって注意深く添加し、反応混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）ですすいだ。分離した水層をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、４０ｇ、１０～８０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）：水（０．１％ギ酸）によって精製すると、標記化合物（３６３．０ｍｇ、収率３３％）が淡黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｔ，３Ｈ）．
【0410】
工程Ｂ：３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－メトキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0411】
酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中、１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－メトキシ－ベンゼン（実施例２４、工程Ａ）（２１０．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６３．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２４当量）及び酢酸カリウム（３３８．０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４．１２当量）をスパージした（超音波処理しながら窒素を１０分間バブリングした）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＸＰｈｏｓ（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に溶解した上述の３－クロロ－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２、工程Ｄ）（２２７．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応物に添加し、引き続いて炭酸カリウム（２８８．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２．４９当量）及び水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら窒素を１０分間バブリングして脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）及びＸＰｈｏｓ（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通してフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、これをＮａ２ＳＯ４を充填したピペットに通した。得られた透明な黄色溶液を濃縮すると、標記化合物（５８８．０ｍｇ、収率５２％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0412】
工程Ｃ：３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－ヒドロキシ－フェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0413】
ベンゼンチオール（３．０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．９７当量）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）（実施例５、工程Ａ）を含有するマイクロ波バイアルに加えた。反応物を１５０℃に１５分間照射し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．３％アンモニアで１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＯＨを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから３５％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、３５％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。清浄な分画をＧｅｎｅｖａｃで蒸発させると、標記化合物（４．０ｍｇ、収率３３％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0414】
実施例２５：３－（４－アセチル－２－ヒドロキシ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化39】
【0415】
３－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル］－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（５８８．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）（実施例２４、工程Ｂ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（３．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、６．０６当量）で０℃で滴下処理した。３０分後、混合物を加温させ、室温で１時間撹拌した。反応物を再冷却し、反応混合物をＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）中０．７Ｍ ＮＨ３でクエンチし、３０分間撹拌したままにした。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ／水（１：１、３．５ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．１％ギ酸で１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＯＨを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから２２．５％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、２２．５％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。清浄な分画をＧｅｎｅｖａｃで蒸発させると、標記化合物（１５．８ｍｇ、収率７％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0416】
実施例２６：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化40】
【0417】
工程Ａ：６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0418】
６－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（実施例２、工程Ａ）（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（２．９９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び（Ｒ）－３－アミノ－１－ベンジルピペリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．１４当量）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を５分間脱気した（Ｎ２）。反応容器を排気し、Ｎ２を再充填し（３ｘ）、次いで、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ Ｐｄ Ｇ３（２２８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、９５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配した。有機相を単離し、ブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０～７％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎアンモニア））によって精製することにより、標記化合物（１．９８ｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0419】
工程Ｂ：６－［［（３Ｒ）－１－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン
【0420】
６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（実施例２６、工程Ａ）（１．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．７１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応物に添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸（０．７１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．７Ｎアンモニア）によって精製して、標記化合物（１．５６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0421】
工程Ｃ：６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－クロロ－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0422】
６－［［（３Ｒ）－１－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（実施例２６、工程Ｂ）（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をオキシ塩化リン（４．８６ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ、６５．７当量）に溶解した。反応物を１００℃で２４時間、次いで、１２０℃でさらに２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加してｐＨ＞８にした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物（２０８ｍｇ、収率７２％）が淡褐色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0423】
工程Ｄ：６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0424】
６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－クロロ－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２６、工程Ｃ）（２０９．０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－フェニルボロン酸（ＣＡＳ＃３１２９３６－８９－３、１３９．３６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ，１．１当量）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ２をスパージし、次いで、排気し、Ｎ２を再充填した（３ｘ）。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機相を単離し、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物（３１０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８１％）が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0425】
工程Ｅ：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0426】
６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２６、工程Ｄ）（１８６．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、２０重量％水酸化パラジウム担持炭素（Ｈ２Ｏ中５０％）（８０．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．１５０当量）を添加し、引き続いてホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％）（０．２８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を３バールのＨ２下で７２時間攪拌した。次いで、さらなる２０重量％水酸化パラジウム担持炭素（水中５０％）（９１．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を５バールのＨ２下で２４時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を７．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．３％アンモニアで１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＯＨを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから３０％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、３０％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。清浄な分画をＧｅｎｅｖａｃで蒸発させると、標記化合物（２３．９ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0427】
以下の実施例「Ｅｘ．」を、上に概説したものと類似の方法によって合成した。
【表6】
【0428】
実施例２９：（Ｍ又はＰ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン及び実施例３０：（Ｐ又はＭ）－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0429】
３－クロロ－６－［［（３Ｒ－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２、工程Ｄ）（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ、４．２７当量）及び３－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（３８９．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ２をスパージし、次いで、排気し、Ｎ２を再充填した（３ｘ）。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いでシリカゲルに乾式装填した後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ）及びＷａｔｅｒｓ分取液１５でのキラルＳＦＣによって精製し、２１０～４００ｎｍ、４０℃、１２０バールでＤＡＤによりＵＶ検出した。カラムは、ＩＨ １０ｘ ２５０ ｍｍ、５μＭ、流速１５ｍＬ／分、１０％ ＭｅＯＨ（０．０３％アンモニア）、９０％ ＣＯ２であった。これにより、２つのアトロプ異性体：
【0430】
Ａｔｒｏｐ １：実施例２９（３６．５ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．注：フェノールＯＨは観察されなかった。
【0431】
Ａｔｒｏｐ ２：実施例３０（４９．５ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１２－０．９５（ｍ，３Ｈ）．注：１×Ｎ－ＣＨシグナルは水ピークによって不明瞭であり、したがって観察されない。
【0432】
注：Ａｒ－Ａｒ二重結合周辺のジアステレオマーアトロプ異性体（立体化学は任意に割り当てられた）。
【0433】
実施例３１：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化41】
【0434】
工程Ａ：２－ヨード－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノール
【0435】
ｐ－トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１３当量）及び３－（ペンタフルオロチオ）フェノール（９００．０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、フラスコをスズ箔で覆い、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３．２６当量）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィークロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、０～３０％ＤＣＭ：イソヘキサン）によって精製して、標記化合物（１．４５ｇ、収率９９％）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．０［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0436】
工程Ｂ：ペンタフルオロ－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）－λ６－スルファン
【0437】
ヨードメタン（０．３ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、２－ヨード－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノール（１．４９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．５９当量）の撹拌混合物に添加した。次いで、混合物を５６℃に３時間加熱し、次いで、室温で３日間加熱した。反応混合物をフィルタにかけ、次いで、濃縮乾固した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮して乾燥させ、橙色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、均一濃度イソヘキサン）によって精製すると、標記化合物（１．３６ｇ、収率８７％）が無色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【0438】
工程Ｃ：［２－メトキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］ボロン酸
【0439】
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．４４当量）を、０℃に冷却したＴＨＦ（３６ｍＬ）中のペンタフルオロ－（４－ヨード－３－メトキシ－フェニル）－λ６－スルファン（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌したままにした。次いで、ホウ酸トリメチル（０．８４ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ、２．２６当量）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌したままにした。混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、１０％ ＫＨ２ＰＯ３水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、引き続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮乾固した。得られた黄色残渣をＤＣＭ（３６ｍＬ）に再溶解し、酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水（０．３６ｍＬ）、引き続いてＴＨＦ（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌したままにした。反応混合物を１０％ ｗ／ｖ ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。得られた固体をイソヘキサン（３０ｍＬ）を用いて研和すると、標記化合物（５７６．０ｍｇ、収率６２％）が白色粉末として得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．０［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0440】
工程Ｄ：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0441】
この工程を、上に概説したものと類似の方法によって合成した（実施例２７参照）。
【表7】
【0442】
実施例３４：３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－６－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－５－オン
【化42】
【0443】
工程Ａ：６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0444】
６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－クロロ－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例２６、工程Ｃ）（２５０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニルボロン酸（１８４．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ２をスパージし、次いで、排気し、Ｎ２を再充填した（３ｘ）。Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、次いで、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機相を単離し、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製することにより、標記化合物（１８０．０ｍｇ、収率４７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0445】
工程Ｂ：６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン
【0446】
６－［［（３Ｒ）－１－ベンジル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５－オン（実施例３５、工程Ａ）（１８６．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、２０重量％水酸化パラジウム担持炭素（Ｈ２Ｏ中５０％）（８０．０８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、引き続いてホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％）（０．２８ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応混合物を５バールのＨ２下で２４時間攪拌した。さらに２０重量％水酸化パラジウム担持炭素（Ｈ２Ｏ中５０％）（９１．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加し、反応混合物を５バールのＨ２下で２４時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（１．９ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を１１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ－１で、ＰＤＡ並びにＱＤＡ及びＥＬＳ検出器を用いてすべての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．３％アンモニアで１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ ｐｕｍｐ，Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のＭｅＯＨを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５％ ＭｅＣＮから３０％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、３０％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。清浄な分画をＧｅｎｅｖａｃで蒸発させると、標記化合物（７０．４ｍｇ、収率４６％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0447】
実施例３５：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化43】
【0448】
工程Ａ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【0449】
市販の２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ＃４４８－３６－２、２．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販のシクロプロピルメタンアミン（ＣＡＳ＃２５１６－４７－４、０．９５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９５２．５ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＥＤＣＩ（２．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＯＢｔ（１．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製して、標記化合物（２．１０ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0450】
工程Ｂ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド
【0451】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上述のＮ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３５、工程Ａ）（２．１０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ローソン試薬（２．３１２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、完了後、室温に冷却した。上記反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、標記化合物（２．２０ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0452】
工程Ｃ：メチルＮ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオエート
【0453】
上記のＮ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（実施例３５、工程Ｂ）（２．００ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２．６８ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を２０℃で添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．７当量）を混合物に添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水劉さんナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１２０ｇ、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、標記化合物（１．０ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0454】
工程Ｄ：Ｎ”－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド
メチルＮ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオエート（実施例３５、工程Ｃ）（５００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（８３５ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１０．１当量）を加えた。混合物を７０℃で６時間撹拌した。上記反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２０ｇ、水中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、所望の画分を合わせ、凍結乾燥させると、標記化合物（２００ｍｇ、収率４１％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
メチルＮ－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオエート（実施例３５、工程Ｃ）（５００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（８３５ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１０．１当量）を加えた。混合物を７０℃で６時間撹拌した。上記反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２０ｇ、水中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、所望の画分を合わせ、凍結乾燥させると、標記化合物（２００ｍｇ、収率４１％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0455】
工程Ｅ：６－アミノ－４－（シクロプロピルメチル）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0456】
エタノール（３ｍＬ）中の上述のＮ”－（シクロプロピルメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド（実施例３５、工程Ｄ）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びエチルチオオキサメート（１０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２０ｇ、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、所望の画分を合わせ、凍結乾燥させると、標記化合物（７０．０ｍｇ、収率３７％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0457】
工程Ｆ：６－クロロ－４－（シクロプロピルメチル）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0458】
６－アミノ－４－（シクロプロピルメチル）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例３５、工程Ｅ）（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣｌ（６１．０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＬｉＣｌ（１７．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ベンジル（トリエチル）アザニウム；塩化物（１７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．８当量）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中混合物に、２５℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６．１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）に添加し、次いで、Ｎ２雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（３０．０ｍｇ、収率３８％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0459】
工程Ｇ：（Ｒ）－４－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン
【0460】
上述の６－クロロ－４－（シクロプロピルメチル）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例３５、工程Ｅ）（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（５３．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いで、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２０ｇ、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製し、次いで、所望の画分を合わせ、凍結乾燥させると、標記化合物（３０．０ｍｇ、収率７５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0461】
工程Ｈ：６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0462】
前述の（Ｒ）－４－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例３５、工程Ｆ）（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（５５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を－４０℃で添加し、次いで、２０℃で１時間撹拌した。上記反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨを約８に調整し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；条件水（ＴＦＡ）－ＭｅＯＨ；開始Ｂ ２３；端部Ｂ ４３；勾配時間（分）７；１００％ Ｂ；保持時間（分）２；流速（ｍＬ／分）２５）によって精製し、次いで、溶媒を凍結乾燥によって除去すると、標記化合物（０．８２ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0463】
実施例３６：６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－メチル－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化44】
【0464】
工程Ａ：６－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－メチル－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－３－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0465】
６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン（実施例１６、工程Ｂ）（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（６６．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下でベンゼンチオール（４９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、次いで、マイクロ波条件下１９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．１％ ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５、勾配時間（分）：７；１００％ Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／分）：２５）によって２回目に精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、標記化合物（４．１４ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0466】
参考例ＲＥ－Ａ：２－［６－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0467】
ＲＥ－Ａは、ＷＯ２０２００２３４７１５に記載されているのと同様に合成した。
【0468】
実施例Ａ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【0469】
実施例Ｂ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【0470】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【0471】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【図1】
【国際調査報告】