特表 2024-517919 エンチノスタットの新規形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-23

(54)【発明の名称】エンチノスタットの新規形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/30 20060101AFI20240416BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20240416BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20240416BHJP

【ＦＩ】

C07D213/30 CSP

A61K31/4406

A61P43/00 111

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023569678

(86)(22)【出願日】2022-05-10

(85)【翻訳文提出日】2023-12-20

(86)【国際出願番号】 EP2022062611

(87)【国際公開番号】W WO2022238389

(87)【国際公開日】2022-11-17

(31)【優先権主張番号】63/201,704

(32)【優先日】2021-05-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522460852

【氏名又は名称】マクファーラン スミス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100132263

【弁理士】

【氏名又は名称】江間 晴彦

(74)【代理人】

【識別番号】100221501

【弁理士】

【氏名又は名称】式見 真行

(74)【代理人】

【識別番号】100197583

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 健

(72)【発明者】

【氏名】ボノー、ティエリー

(72)【発明者】

【氏名】プレンティス、ゾエ

【テーマコード（参考）】

4C055

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA01

4C055CA02

4C055CA17

4C055CB10

4C055DA01

4C055GA03

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC17

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本開示は、エンチノスタットの様々な結晶形態及びそれらの調製のためのプロセスに関し、特に、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃに関する。本開示はまた、これらの形態のエンチノスタットのいずれかを含む医薬組成物、及び医薬の調製又は疾患の治療におけるこれらの形態の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣｕＫα線によって測定した際に、２６．０°、１８．６°、１８．１° ２θ±０．２° ２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、マレイン酸を有するエンチノスタットの形態Ａ。

【請求項2】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１５５℃±３℃での吸熱事象の開始及び約１６１℃±３℃での発熱事象の開始を更に特徴とする、請求項１に記載のマレイン酸を有するエンチノスタットの形態Ａ。

【請求項3】

請求項１に記載のマレイン酸を有するエンチノスタットの形態Ａを調製するための方法であって、
ａ）エンチノスタットとマレイン酸との組み合わせをメタノール中に溶解して、溶液を形成する工程と、
ｂ）前記溶液を冷却して、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを固体として得る工程と、を含む、方法。

【請求項4】

エンチノスタット対マレイン酸のモル比が、約１：０．５である、請求項４に記載の方法。

【請求項5】

請求項１に記載のマレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを調製するための方法であって、
ａ）エタノールを、エンチノスタットとマレイン酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対マレイン酸のモル比が、約１：０．５である、形成することと、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、マレイン酸を有するエンチノスタットの形態Ａを得ることと、を含む、方法。

【請求項6】

前記スラリーの前記温度サイクルが、各温度について約４時間で行われる、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記スラリーの前記温度サイクルが、各温度について約４日で行われる、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

エンチノスタットとマレイン酸とを含む前記凍結乾燥固体が、（ｉ）エンチノスタットとマレイン酸との混合物をアセトニトリルと水との溶媒混合物中に溶解して、溶液を形成する追加の工程であって、エンチノスタット対マレイン酸のモル比が、約１：０．５である、追加の工程と、（ｉｉ）前記溶液を凍結乾燥させて、エンチノスタットとマレイン酸とを含む前記凍結乾燥固体を得る追加の工程と、を含んで調製される、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記溶解工程（ｉ）が、前記溶媒混合物中のエンチノスタットとマレイン酸との前記混合物を超音波処理することを更に含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記凍結乾燥工程（ｉｉ）が、約２日間にわたって起こる、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

エンチノスタットとマレイン酸とを含む前記凍結乾燥固体が、非晶質である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＣｕＫα線によって測定した際に、約２６．０°、１８．７°及び１８．３° ２θ±０．２° ２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａ。

【請求項13】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１３６℃±３℃での吸熱事象の開始を更に特徴とする、請求項１２に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａ。

【請求項14】

請求項１２に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを調製するための方法であって、
ａ）エンチノスタットとコハク酸との組み合わせをメタノール中に溶解して、溶液を形成する工程と、
ｂ）前記溶液を冷却して、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを固体として得る工程と、を含む、方法。

【請求項15】

エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５～０．７５である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

請求項１２に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを調製するための方法であって、
ａ）メタノール及びＤＭＦから選択される溶媒を、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成する工程であって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、工程と、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを得る工程と、を含む、方法。

【請求項17】

前記スラリーの前記温度サイクルが、各温度について約４時間で行われる、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記スラリーの前記温度サイクルが、各温度について約４日で行われる、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

ＣｕＫα線によって測定した際に、１７．７、２０．８、２１．５、２５．４、２６．５、２３．９及び２１．７° ２θ±０．２° ２θから選択される２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｂ。

【請求項20】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１３４℃±３℃での吸熱事象の開始を更に特徴とする、請求項１９に記載のコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ。

【請求項21】

請求項１９に記載のコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂを調製するための方法であって、
ａ）酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びメチルイソブチルケトンから選択される溶媒を、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成することと、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｂを得ることと、を含む、方法。

【請求項22】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４時間行われる、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４日間行われる、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

ＣｕＫα線によって測定した際に、約４．０、８．０、１５．７、１９．０、１９．４、２６．７及び２４．１° ２θ±０．２° ２θから選択される２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃ。

【請求項25】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１３４℃±３℃での吸熱事象の開始を特徴とする、請求項２４に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃ。

【請求項26】

請求項２４に記載のコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを調製するための方法であって、
ａ）メチルエチルケトンを、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成することと、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃを得ることと、を含む、方法。

【請求項27】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４時間行われる、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４日間行われる、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

薬学的有効量の、請求項１に記載のマレイン酸を有するエンチノスタットの形態Ａ、請求項１２に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａ、請求項１９に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｂ、及び請求項２６に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃのうちの１つ以上と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、エンチノスタットの様々な結晶形態及びそれらの調製のためのプロセスに関する。本開示はまた、これらの形態のエンチノスタットのいずれかを含む医薬組成物、及び医薬の調製又は疾患の治療におけるこれらの形態の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

エンチノスタット、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル）－メトキシカルボニルアミノメチル］－ベンズアミドは、ホルモン療法及びいくつかの承認されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて複数の固形腫瘍において研究されている、選択的な経口の週１回のクラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤である。エンチノスタットは、以下の構造を有する：

【0003】

【化1】

【0004】

米国特許第７，９７３，１６６号及びＲＥ４５，４９９号は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、及び非晶質形態を含むエンチノスタットの様々な多形を開示している。国際公開第２０１７／０８１２７８号は、エンチノスタットの更なる多形、具体的には形態Ｄ及び形態Ｅ、並びに形態Ａを調製するためのプロセスを開示している。国際公開第２０１７／２１６７６１号は、エンチノスタットの更なる結晶形態、安定な非晶質形態、エンチノスタットの非晶質固体分散体、及びそれらの調製のためのプロセスを開示している。

【0005】

米国特許出願公開第２０２０／０２７０２１３号は、エンチノスタットのフマル酸、コハク酸、マレイン酸、及びアジピン酸の共結晶又は塩を含む、エンチノスタットの様々な共結晶又は塩を開示している。エンチノスタット及びマレイン酸化合物は、９．８°±０．２°、１５．９°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．２°±０．２°、１４．１°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．９°±０．２°、１４．５°±０．２°、２１．４°±０．２°、２３．８°±０．２°及び２４．８°±０．２°の２θ値において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して測定されるＸ線粉末回折ピークを有すると記載されている。エンチノスタット及びコハク酸化合物は、３．７°±０．２°、７．３°±０．２°、９．２°±０．２°、９．５°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２０．８°±０．２°及び２４．６°±０．２°の２θ値において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して測定されるＸ線粉末回折ピークを有すると記載されている。

【0006】

これらの参考文献のいずれも、１８．６°及び１８．１°±０．２° ２θにピークを有するマレイン酸で形成されたエンチノスタット共結晶又は塩を開示していない。更に、これらの参考文献はいずれも、以下のいずれかを有するコハク酸で形成されたエンチノスタット共結晶又は塩を開示していない；１８．７°及び１８．３°±０．２° ２θにピーク；２１．５°、２６．５°、２３．９°、及び２１．７°±０．２° ２θから選択される２つ以上のピーク；又は４．０°、８．０°、１５．７°及び１９．０°±０．２° ２θから選択される２つ以上のピーク。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、エンチノスタットの様々な結晶形態、すなわち、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａと呼ばれる、マレイン酸を用いて形成されたエンチノスタット共結晶又は塩、並びにコハク酸を用いて形成されたエンチノスタット共結晶又は塩の３つの異なる多形、すなわち、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを対象とする。本発明は更に、これらの形態の調製のためのプロセスを対象とする。本発明はまた、これらの形態の１つ以上を含む医薬組成物、及び医薬の調製又は疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図2】マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【図3】マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＡのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。

【図4】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図5】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【図6】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＡのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。

【図7】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＧＶＳ動態プロットを提供する。

【図8】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＧＶＳ等温線プロットを提供する。

【図9】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図10】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【図11】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＢのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。

【図12】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図13】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【図14】コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＣのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下の説明は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載された実施例に対する種々の修正は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書に記載の全般的原理は、種々の実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、その他の実施例及び用途に適用されてもよい。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記載及び示される実施例に限定されることを意図するものではないが、特許請求の範囲と一致する範囲が与えられるべきである。

【0010】

用語／定義
本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「約（about）」及び「およそ（approximately）」は、例えば、特定の温度又は温度範囲、例えば、溶融、脱水、脱溶媒和又はガラス転移事象を含むＤＳＣ又はＴＧＡ熱事象を説明する特定の温度又は温度範囲；例えば、温度又は湿度の関数としての質量変化などの質量変化；例えば、質量又は百分率の観点からの溶媒又は水分の含有量；又は、例えば、ＩＲ分光法若しくはラマン分光法若しくはＸＲＰＤによる分析などにおけるピーク位置；などの、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲に関連して使用される場合に、その値又は値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明しながら当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示している。

【0011】

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「医薬組成物」という用語は、薬学的有効量の、マレイン酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ｃのうちの１つ以上と、薬学的に許容される賦形剤とを包含することが意図される。本明細書で使用するとき、用語「医薬組成物」は、錠剤、丸剤、粉剤、液剤、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、又は注射製剤などの医薬組成物を含む。

【0012】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、本明細書で使用される用語「結晶性」及び関連用語は、化合物、物質、改質物、材料、構成成分又は生成物を記載するために使用される場合、特に指定されない限り、化合物、物質、改質物、材料、構成成分又は生成物がＸ線回折によって決定されるように実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄ．，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。

【0013】

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「共結晶」及び「共結晶系」は、特に、超分子シントンアプローチを利用して設計できる非共有相互作用を介して相互作用する化学量論比において２つ以上の異なる成分から構成される固体材料を指す。成分の少なくとも１つがエンチノスタットであり、かつコフォーマーが第２の医薬的に許容される化合物である、共結晶は、コフォーマーとの医薬的エンチノスタット共結晶と呼ばれる。

【0014】

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「塩」は、酸と塩基との反応によって生成される物質を指す。塩は、塩基の陽イオン（カチオン）と酸の陰イオン（アニオン）とからなる。本開示では、「塩」は、エンチノスタットとマレイン酸との間で形成される化合物、及びエンチノスタットとコハク酸との間で形成され、本明細書で特定される特性を有する化合物を指す。

【0015】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「賦形剤」とは、薬学的に許容される有機又は無機担体物質を意味する。賦形剤は、有効な活性成分を含有する製剤を増量する目的で含まれる（したがって、しばしば「増量剤」、「充填剤」又は「希釈剤」と呼ばれる）、又は薬物吸収若しくは溶解性を促進するなど、最終剤形中の活性成分に対して治療的強化を付与するために含まれる、薬剤の活性成分と共に配合された天然又は合成物質であってもよい。賦形剤はまた、予想される貯蔵寿命にわたる変性の防止などのインビトロ安定性の補助に加えて、粉末流動性又は非付着特性を促進することによってなど、活性物質の取り扱いを補助するために、製造プロセスにおいて有用であり得る。

【0016】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「患者」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。好ましくは、患者は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は呈している。更に、患者は、治療及び／又は予防される障害、疾患又は病状のいずれの症状も呈していない場合があるが、医師、臨床医、又は他の医療専門家により、当該障害、疾患、又は病状を発症するリスクがあるとみなされている。

【0017】

本明細書で使用される場合、本明細書における用語「多型」、「多型形態」又は関連する用語は、分子、塩のイオン、又は結晶形態の結晶格子内の溶媒又はコフォーマーの添加及び処理の異なる配置又は立体配座の結果として、２つ以上の形態で存在し得るＡＰＩ（活性医薬成分）遊離塩基又はその塩の結晶形態を意味する。

【0018】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、結晶形態に関する用語「実質的に」又は「実質的に含まない／純性」とは、その形態が、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満の不純物を含有することを意味する。不純物には、例えば、多形形態におけるもの以外のその他の多形形態、水及び溶媒が含まれる場合がある。

【0019】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」とは、疾患若しくは障害の根絶若しくは寛解、又は疾患若しくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。ある特定の実施形態では、これらの用語は、このような疾患若しくは障害を有する患者に１つ以上の治療剤を投与することに起因する疾患若しくは障害の蔓延又は悪化を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の発症後に、その他の追加の活性剤の有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物を投与することを意味する。エンチノスタットは、乳がんの治療のためにホルモン療法と組み合わせて研究されている。他の研究は、免疫チェックポイント療法と組み合わせたエンチノスタットが、免疫チェックポイント療法が以前に試みられたが、それにもかかわらず疾患が進行したＮＳＣＬＣ及び黒色腫などの「炎症性」腫瘍において最も有効であり得ることを示している。

【0020】

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「室温」という用語は、周囲温度又は作業実験室温度範囲、約１８℃～約２５℃を指す。

【0021】

本明細書で使用される場合、別段の定めがない限り、「大気圧」という用語は、約７６０ｍｍＨｇを指す。

【0022】

したがって、本開示の目的は、実質的に純粋であり、安定であり、拡張可能である、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを提供することである。また、本開示の目的は、単離及び取り扱いが可能な、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを提供することである。

【0023】

結晶形態及び非晶質形態を特徴付けるための技術としては、示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry：ＤＳＣ）、熱重量分析（thermal gravimetric analysis：ＴＧＡ）、吸収重量法（gravimetric vapor sorption：ＧＶＳ）、Ｘ線粉末回折（X-ray powder diffractometry：ＸＲＰＤ）、プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ－ＮＭＲ）、及び溶解度評価が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤディフラクトグラムを、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）及びＧｅモノクロメータを取り付けたθ－２θゴニオメータを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。入射ビームは、２．０ｍｍの発散スリット、続いて０．２ｍｍの散乱防止スリット及びナイフエッジを通過する。回折ビームは、２．５°ソーラスリットを備えた８．０ｍｍ受光スリットを通過し、続いて、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器を通過する。データ収集及び分析に使用されるソフトウェアは、それぞれ、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ及びＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡである。試料は、受け取ったままの粉末を使用して、フラットプレート試験片として、周囲条件で実施する。試料を、平坦な表面上に穏やかに押圧することによって、又は切断された空洞内に充填することによって、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハ上で調製する。試料を、それ自体の面内で回転させる。標準的なデータ収集方法の詳細は以下のとおりである。
・角度範囲：２～４２° ２θ
・ステップサイズ：０．０５° ２θ
・収集時間：０．５秒／ステップ（総収集時間：６．４０分）

【0025】

^１Ｈ ＮＭＲ
オートサンプラーを装備し、ＤＲＸ４００コンソール又はＳＭＡＲＴプローブ付きＡＶ３＋コンソールによって制御されたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器上で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを収集した。特に明記しない限り、試料をＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒中で調製する。標準のＢｒｕｋｅｒ搭載の実験（^１Ｈ、^１３Ｃ｛^１Ｈ｝、ＤＥＰＴ１３５）を使用して、Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェア内のＩＣＯＮ－ＮＭＲ構成を使用して自動実験を取得した。ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを使用してオフライン分析を行う。

【0026】

ＤＳＣ
５０位置オートサンプラーを装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ上でＤＳＣデータを収集する。典型的には、ピンホールアルミニウムパン中で０．５～３ｍｇの各試料を、２５℃～３００℃に１０℃／分で加熱する。５０ｍＬ／分で乾燥窒素のパージを、試料上に維持する。測定器制御ソフトウェアは、ＴＲＩＯＳであり、データは、ＴＲＩＯＳ又はＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析する。

【0027】

ＴＧＡ
２５位置オートサンプラーを装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ上でＴＧＡデータを収集する。典型的には、各試料５～１０ｍｇを予め秤量したアルミニウムＤＳＣパンに載せ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱する。２５ｍｌ／分での窒素のパージを、試料上に維持する。測定器制御ソフトウェアは、ＴＲＩＯＳであり、データは、ＴＲＩＯＳ又はＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析する。

【0028】

ＧＶＳ
収着等温線は、Ｉｓｏｃｈｅｍａ ＨＩＳｏｒｐソフトウェアによって制御される秘伝ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析器を使用して得られる。試料温度は、Ｇｒａｎｔ ＬＴ ｅｃｏｃｏｏｌ １５０再循環水浴によって２５℃に維持する。湿度は、乾燥窒素及び湿潤窒素の流れを２５０ｍｌ／分の総流量で混合することによって制御する。相対湿度は、試料付近に位置する較正したＶａｉｓａｌａ ＲＨプローブ（動作範囲０～９５％ＲＨ）によって測定される。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和）は、微量天秤（精度±０．００１ｍｇ）によって絶えず監視される。典型的には、２０～３０ｍｇの試料を、周囲条件下で、風袋引きしたメッシュステンレス鋼バスケット中に入れる。試料を、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードする。水分収着等温線は、以下に概説するように実施される（２回のスキャンは１回の完全なサイクルを与える）。標準的な等温線は、０～９０％ＲＨの範囲にわたって、１０％ＲＨの間隔において２５℃で実施される。

【0029】

【表1】

【0030】

４時間溶解度
十分な試料を１．０ｍｌの培地に懸濁して、約１０ｍｇ／ｍｌの遊離形態の化合物の最大予想濃度とする。次いで、得られた懸濁液を２５℃／７５０ｒｐｍで４時間振盪する。試料溶液のｐＨを１時間後にチェックして、所望のｐＨが終始（±０．２）維持されていることを確認する。平衡化後、外観を記録し、飽和溶液の最終ｐＨを測定する。次いで、試料をガラス「Ｃ」ファイバーフィルター（粒子保持サイズ１．２μｍ）で濾過した後、必要に応じて緩衝液で希釈する。定量は、約０．１５ｍｇ／ｍｌの標準溶液を参照してＨＰＬＣによって行う。異なる体積の標準試料溶液、希釈試料溶液及び未希釈試料溶液を注入する。溶解度は、標準注入における主ピークと同じ保持時間で見出されるピークの積分によって決定されるピーク面積を使用して計算される。

【0031】

溶解度測定のためのＨＰＬＣ法は、以下のとおりである。

【0032】

【表2】

【0033】

分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０シリーズシステムで、ＯｐｅｎＬＡＢソフトウェアを使用して実施した。

【0034】

溶解度媒体の詳細は、以下のとおりである。

【0035】

【表3】

【0036】

一実施形態において、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、以下を含んで、調製される：
ａ）エンチノスタットとマレイン酸との組み合わせをメタノール中に溶解して、溶液を形成すること、及び
ｂ）溶液を冷却して、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを固体として得ること。

【0037】

一実施形態において、エンチノスタット対マレイン酸のモル比は、約１：０．５である。一実施形態において、エンチノスタットの重量（ｇ）当たり約８～１２体積（ｍＬ）、特に約１０体積のメタノールが、使用される。一実施形態において、溶解は、約４５～５５℃、特に約５０℃で起こる。一実施形態において、冷却は、約０～１０℃、特に約５℃までである。一実施形態において、冷却は、約０．１℃／分の速度である。一実施形態は、単離された固体を濾過することを更に含む。更なる実施形態は、単離された固体を乾燥させることを含む。マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、当業者に公知の任意の従来の方法によって乾燥させることができる。一実施形態において、それは真空下で乾燥される。

【0038】

別の実施形態において、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、以下を含んで、調製される：
ａ）エタノールを、エンチノスタットとマレイン酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対マレイン酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）スラリーを熟成させて、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを得ること。

【0039】

一実施形態において、エンチノスタットとマレイン酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。使用されるエタノールの体積は、凍結乾燥固体を溶解するのに十分な体積ではなく、スラリーを形成するのに十分である限り、重要ではない。一実施形態において、凍結乾燥固体中のエンチノスタットの重量（ｇ）当たり約１０体積（ｍＬ）のエタノールが使用される。一実施形態において、熟成は、室温及び約５０℃で、各温度で約４時間の温度サイクルを含む。一実施形態において、熟成は、数日間、例えば、約１～４日間、特に約４日間起こる。一実施形態において、熟成は、懸濁液をもたらす。一実施形態において、懸濁液は、熟成工程後に濾過される。一実施形態において、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、乾燥される。マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、当業者に公知の任意の従来の方法によって乾燥させることができる。一実施形態において、乾燥は、真空下である。

【0040】

一実施形態において、エンチノスタットとマレイン酸とを含む凍結乾燥固体は、以下を含んで、調製される：
ａ）エンチノスタットとマレイン酸との混合物をアセトニトリルと水との溶媒混合物中に溶解して、溶液を形成することであって、エンチノスタット対マレイン酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）溶液を凍結乾燥させて、エンチノスタットとマレイン酸とを含む凍結乾燥固体を得ること。

【0041】

一実施形態において、エンチノスタットとマレイン酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。一実施形態において、溶媒混合物中のアセトニトリル対水の比は、約１：１である。一実施形態において、エンチノスタットの重量（ｇ）当たり約２５～３５体積（ｍＬ）、特に約３０体積の溶媒混合物が、使用される。一実施形態において、溶解することは、溶媒混合物中のエンチノスタットとマレイン酸との混合物を超音波処理することを更に含む。一実施形態において、凍結乾燥は、ドライアイス／アセトン浴中で溶液を凍結させることを含む。更なる実施形態において、凍結乾燥は、凍結乾燥器の使用を含む。一実施形態において、凍結乾燥は、数日間にわたって、特に約２日間にわたって起こる。

【0042】

別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、以下を含んで、調製される：
ａ）エンチノスタットとコハク酸との組み合わせをメタノール中に溶解して、溶液を形成すること、及び
ｂ）溶液を冷却して、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを固体として得ること。

【0043】

一実施形態において、エンチノスタット対コハク酸のモル比は、約１：０．５～０．７５である。一実施形態において、エンチノスタット対コハク酸のモル比は、約１：０．５である。別の実施形態において、エンチノスタット対コハク酸のモル比は、約１：０．７５である。一実施形態において、エンチノスタットの重量（ｇ）当たり約８～１２体積（ｍＬ）、特に約１０体積のメタノールが使用される。一実施形態において、溶解は、約４５～５５℃、特に約５０℃で起こる。一実施形態において、冷却は、約０～１０℃、特に約５℃までである。一実施形態において、冷却は、約０．１℃／分の速度である。一実施形態は、単離された固体を濾過することを更に含む。更なる実施形態は、単離された固体を乾燥させることを含む。コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、当業者に公知の任意の従来の方法によって乾燥させることができる。一実施形態において、乾燥は、真空下である。

【0044】

別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、以下を含んで、調製される：
ａ）メタノール及びＤＭＦから選択される溶媒を、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体を組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）スラリーを熟成させて、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを得ること。

【0045】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。一実施形態において、溶媒はメタノールである。別の実施形態において、溶媒はＤＭＦである。使用される溶媒の体積は、凍結乾燥固体を溶解するのに十分な体積ではなく、スラリーを形成するのに十分である限り、重要ではない。一実施形態において、凍結乾燥固体中のエンチノスタットの重量（ｇ）当たり約１０体積の溶媒が使用される。一実施形態において、熟成は、室温及び約５０℃で、各温度で約４時間の温度サイクルを含む。一実施形態において、熟成は、数日間、例えば、約１～４日間、特に約４日間起こる。一実施形態において、熟成は溶液をもたらす。更なる実施形態において、溶液を蒸発に供して、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを得る。コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、当業者に公知の任意の従来の方法によって乾燥させることができる。一実施形態において、乾燥は、真空下である。

【0046】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、以下を含んで、調製される：
ａ）エンチノスタットとコハク酸との混合物をアセトニトリルと水との溶媒混合物中に溶解して、溶液を形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）溶液を凍結乾燥させて、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体を得ること。

【0047】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。一実施形態において、溶媒混合物中のアセトニトリル対水の比は、約１：１である。一実施形態において、エンチノスタットの重量（ｇ）当たり約５５～６５体積（ｍＬ）、特に約６０体積の溶媒混合物が、使用される。一実施形態において、溶解することは、溶媒混合物中のエンチノスタットとコハク酸との混合物を超音波処理することを更に含む。一実施形態において、凍結乾燥は、ドライアイス／アセトン浴中で溶液を凍結させることを含む。一実施形態において、凍結乾燥は、凍結乾燥器の使用を含む。一実施形態において、凍結乾燥は、数日間にわたって、特に約３日間にわたって起こる。

【0048】

別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂは、以下を含んで、調製される：
ａ）酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びメチルイソブチルケトンから選択される溶媒を、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）スラリーを熟成させて、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂを得ること。

【0049】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。一実施形態において、溶媒は酢酸エチルである。別の実施形態において、溶媒は酢酸イソプロピルである。更なる実施形態において、溶媒はメチルイソブチルケトンである。使用される溶媒の体積は、凍結乾燥固体を溶解するのに十分な体積ではなく、スラリーを形成するのに十分である限り、重要ではない。一実施形態において、凍結乾燥固体中のエンチノスタットの重量（ｇ）当たり約１０体積の溶媒が使用される。一実施形態において、熟成は、室温及び約５０℃で、各温度で約４時間の温度サイクルを含む。一実施形態において、熟成は、数日間、例えば、約１～４日間、特に約４日間起こる。一実施形態において、熟成は、懸濁液をもたらす。一実施形態において、懸濁液は、濾過される。コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂは、当業者に公知の任意の従来の方法によって乾燥させることができる。一実施形態において、乾燥は、真空下である。

【0050】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、以下を含んで、調製される：
ａ）エンチノスタットとコハク酸との混合物をアセトニトリルと水との溶媒混合物中に溶解して、溶液を形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）溶液を凍結乾燥させて、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体を得ること。

【0051】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。一実施形態において、溶媒混合物中のアセトニトリル対水の比は、約１：１である。一実施形態において、エンチノスタットの重量（ｇ）当たり約５５～６５体積（ｍＬ）、特に約６０体積の溶媒混合物が、使用される。一実施形態において、溶解することは、溶媒混合物中のエンチノスタットとコハク酸との混合物を超音波処理することを更に含む。一実施形態において、凍結乾燥は、ドライアイス／アセトン浴中で溶液を凍結させることを含む。一実施形態において、凍結乾燥は、凍結乾燥器の使用を含む。一実施形態において、凍結乾燥は、数日間にわたって、特に約３日間にわたって起こる。

【0052】

別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃは、以下を含んで、調製される：
ａ）メチルエチルケトンを、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、組み合わせること、及び
ｂ）スラリーを熟成させて、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを得ること。

【0053】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。使用されるメチルエチルケトンの体積は、凍結乾燥固体を溶解するのに十分な体積ではなく、スラリーを形成するのに十分である限り、重要ではない。一実施形態において、凍結乾燥固体中のエンチノスタットの重量（ｇ）当たり約１０体積のメチルエチルケトンが使用される。一実施形態において、熟成は、室温及び約５０℃で、各温度で約４時間の温度サイクルを含む。一実施形態において、熟成は、数日間、例えば、約１～４日間、特に約４日間起こる。一実施形態において、熟成によりペーストが得られ、ペーストは蒸発乾固される。コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃは、当業者に公知の任意の従来の方法によって乾燥させることができる。一実施形態において、乾燥は、真空下である。

【0054】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、以下を含んで、調製される：
ａ）エンチノスタットとコハク酸との混合物をアセトニトリルと水との溶媒混合物中に溶解して、溶液を形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成すること、及び
ｂ）溶液を凍結乾燥させて、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体を得ること。

【0055】

一実施形態において、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体は、非晶質である。一実施形態において、溶媒混合物中のアセトニトリル対水の比は、約１：１である。一実施形態において、エンチノスタットの重量（ｇ）当たり約５５～６５体積（ｍＬ）、特に約６０体積の溶媒混合物が、使用される。一実施形態において、溶解することは、溶媒混合物中のエンチノスタットとコハク酸との混合物を超音波処理することを更に含む。一実施形態において、凍結乾燥は、ドライアイス／アセトン浴中で溶液を凍結させることを含む。一実施形態において、凍結乾燥は、凍結乾燥器の使用を含む。一実施形態において、凍結乾燥は、数日間にわたって、特に約３日間にわたって起こる。

【0056】

発明の一実施形態は、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを対象とする。本発明の別の実施形態は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａを対象とする。更なる実施形態は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂを対象とする。更なる実施形態は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを対象とする。本発明の更なる実施形態は、本明細書に記載のプロセス実施形態によって調製されたこれらの形態のいずれかを対象とする。

【0057】

本開示はまた、マレイン酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を含むエンチノスタット化合物の形態Ｃのうちの１つ以上と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を包含する。医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。

【0058】

本開示は、疾患を治療する際に使用するための医薬を調製する際の、マレイン酸を伴うエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を伴うエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を伴うエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を伴うエンチノスタット化合物の形態Ｃのうちの１つ以上の使用を提供する。

【0059】

本開示は、それを必要とする患者に、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃのうちの１つ以上を含む医薬組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載される共結晶又は塩を含むエンチノスタットは、乳がんの治療のためにホルモン療法と組み合わせて、及びＮＳＣＬＣ及び黒色腫の治療のために免疫チェックポイント療法と組み合わせて、使用され得る。本明細書に記載の共結晶又は塩を含むエンチノスタットは、白血病、結腸直腸がん、卵巣がん、口腔がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、及び黒色腫を含む悪性腫瘍の治療、並びに自己免疫疾患の治療にも有用であり得る。本明細書に記載される共結晶又は塩を含むエンチノスタットは、上述の疾患のいずれかを治療するのに有用な医薬を調製するのにも使用され得る。

【0060】

医薬組成物の用量は、広範囲にわたって変更されてもよい。投与される最適用量及び投与レジメンは、当業者によって容易に決定されてもよく、投与様式、調剤の強度、及び疾患病状の進行と共に変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動、投与回数、及び付随疾患を含む、治療される特定の患者に関連する因子により、用量及び／又はレジメンを調節する必要が生じる。

【実施例】

【0061】

本明細書における以下の実施例１～６は、様々なエンチノスタット共結晶又は塩の例示的な実施形態を提供する。

【0062】

実施例１－マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの調製
エンチノスタット（７５０ｍｇ）と０．５当量のマレイン酸（１２０ｍｇ）との固体混合物を、超音波処理を用いてＭｅＣＮ／水（１：１）（３０ｖｏｌ、２２．５ｍｌ）中に溶解する。溶液を４ｍｌバイアルに分割し、それぞれ１．５ｍｌとする（約５０ｍｇの遊離形態等価物）。溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、２日間にわたって凍結乾燥させて、共非晶質材料を得る。得られた共非晶質材料をエタノール５００μｌで湿潤させ、各温度で約４時間間隔で４日間熟成させる（ＲＴ／５０℃）。４日後、得られた灰色の懸濁液を濾過した後、吸引下で乾燥させる。乾燥固体をＸＲＰＤによって分析し、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａであると決定する。

【0063】

マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、そのＸＲＰＤパターンピークを特徴とする。２θ及びピークの相対％強度値を表１に示す。

【0064】

【表4】

【0065】

角度測定値は、±０．２° ２θである。一実施形態において、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａについての重要な定義ピークは、１８．６及び１８．１° ２θにおけるピークを含む。別の実施形態において、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａについての重要な定義ピークは、２６．０° ２θにおけるピークを更に含む。

【0066】

図１は、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的な試料の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【0067】

図２は、約０．４当量のマレイン酸及び微量の残留エタノールの存在を示す、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【0068】

図３は、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＡのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。ＴＧＡは、約１３５～１７０℃の間で約５．７重量％の損失を示し、ＤＳＣは、約１５５℃で開始する吸熱、及び約１６１℃で開始する発熱を示す。

【0069】

マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間安定であり、ＸＲＰＤによって形態の変化を示さない。

【0070】

実施例２－マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの調製
エンチノスタット（５０ｍｇ）と０．５当量のマレイン酸（９．５ｍｇ）との固体混合物を、５０℃でメタノール（５００μｌ、１０ｖｏｌ）中に溶解し、０．１℃／分で５℃に冷却する。５℃で懸濁液が形成され、これを濾過によって単離した後、吸引下で乾燥させる。固体をＸＲＰＤによって分析し、マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａであると決定する。

【0071】

実施例３－コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの調製
エンチノスタット（７５０ｍｇ）と０．５当量のコハク酸（１２２ｍｇ）との固体混合物を、超音波処理を用いてＭｅＣＮ／水（１：１）（４５ｍｌ、６０ｖｏｌ）中に溶解する。溶液を４ｍｌバイアルに分割し、それぞれ３ｍｌとする（約５０ｍｇ遊離形態等価物）。溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、３日間にわたって凍結乾燥させて、共非晶質材料を得る。得られた共非晶質材料をメタノール（５００μｌ）で湿潤させ、各温度で約４時間間隔で４日間熟成させる（ＲＴ／５０℃）。４日後、透明な溶液が得られ、蓋をしないままにしてメタノールを蒸発させると、固体が沈殿する。固体を蒸発乾固させる。乾燥固体をＸＲＰＤによって分析し、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａであると決定する。

【0072】

コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、そのＸＲＰＤパターンピークを特徴とする。２θ及びピークの相対％強度値を表２に示す。

【0073】

【表5】

【0074】

角度測定値は、±０．２° ２θである。一実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａについての重要な定義ピークは、１８．７及び１８．３° ２θにおけるピークを含む。別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａについての重要な定義ピークは、２６．０° ２θにおけるピークを更に含む。

【0075】

図４は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【0076】

図５は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供し、約０．５当量のコハク酸及び微量のメタノールの存在を示す。

【0077】

図６は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＡのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。ＴＧＡプロットは、分解するまで重量損失を示さない。ＤＳＣプロットは、約１３６℃での吸熱の開始を示す。

【0078】

図７は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＧＶＳ動態プロットを提供する。図８は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの代表的なＧＶＳ等温線プロットを提供する。ＧＶＳは、約０．５重量％の可逆的な水取り込みを示す。ＧＶＳ後のＸＲＰＤは、ＧＶＳ中に結晶形態の変化がないことを示す。

【0079】

コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、ＸＲＰＤによって証明されるように、少なくとも２８日間、４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／９７％ＲＨで安定なままである。

【0080】

エンチノスタットの既知の形態と比較した、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの４時間溶解度を以下に提供する。

【0081】

【表6】

【0082】

マレイン酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＡのＸＲＰＤパターンは、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＡのＸＲＰＤパターンと同様であることに留意されたい。マレイン酸及びコハク酸の構造は非常に類似しており、エンチノスタット化合物は類似の構造、したがってＸＲＰＤパターンを有し得る可能性がある。

【0083】

拘束されることを望むものではないが、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａは、エンチノスタットの無水ヘミコハク酸共結晶であると考えられる。

【0084】

実施例４－コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａの調製
エンチノスタット（５００ｍｇ）及びコハク酸（０．５当量、８４ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ、１０ｖｏｌ）に５０℃で溶解する。その後、溶液を、０．１℃／分で、５℃まで冷却する。５℃で２日後、得られた懸濁液を濾過し、吸引下で乾燥させる。単離した固体を室温で真空下で１．５時間乾燥させる。固体は、ＸＲＰＤによってコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａとして同定される。

【0085】

実施例５－コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂの調製
エンチノスタット（７５０ｍｇ）と０．５当量のコハク酸（１２２ｍｇ）との固体混合物を、超音波処理を用いてＭｅＣＮ／水（１：１）（４５ｍｌ、６０ｖｏｌ）中に溶解する。溶液を４ｍｌバイアルに分割し、それぞれ３ｍｌとする（約５０ｍｇの遊離形態等価物）。溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、３日間にわたって凍結乾燥させて、共非晶質材料を得る。得られた共非晶質材料をメチルイソブチルケトン（５００μｌ）で湿潤させ、各温度で約４時間間隔で４日間熟成させる（ＲＴ／５０℃）。４日後、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、吸引下で乾燥させた。乾燥固体をＸＲＰＤによって分析し、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂであると決定する。

【0086】

コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂは、そのＸＲＰＤパターンピークを特徴とする。２θ及びピークの相対％強度値を表３に示す。

【0087】

【表7】

【0088】

角度測定値は、±０．２° ２θである。一実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂについての重要な定義ピークは、２１．５、２６．５、２３．９及び２１．７° ２θから選択される少なくとも２つのピークを含む。別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂについての重要な定義ピークは、２０．８、２５．４、及び１７．７° ２θにおける１つ以上のピークを更に含む。

【0089】

図９は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【0090】

図１０は、約０．５当量のコハク酸及び微量の残留メチルイソブチルケトンの存在を示す、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【0091】

図１１は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＢのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。ＴＧＡプロットは、約１１０～１６０℃の間で約４．４重量％の損失を示す。ＤＳＣプロットは、約１３４℃での吸熱の開始を示す。

【0092】

コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂは、ＸＲＰＤによって証明されるように、少なくとも７日間、４０℃／７５％ＲＨで安定なままである。

【0093】

実施例６－コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃの調製
エンチノスタット（７５０ｍｇ）と０．５当量のコハク酸（１２２ｍｇ）との固体混合物を、超音波処理を用いてＭｅＣＮ／水（１：１）（４５ｍｌ、６０ｖｏｌ）中に溶解する。溶液を４ｍｌバイアルに分割し、それぞれ３ｍｌとする（約５０ｍｇ遊離形態等価物）。溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、３日間にわたって凍結乾燥させて、共非晶質材料を得る。得られた共非晶質材料をメチルエチルケトン（５００μｌ）で潤させ、各温度で約４時間間隔で４日間熟成させる（ＲＴ／５０℃）。４日後、ペーストが得られる。ペーストをキャップしないままにして蒸発乾固させる。乾燥固体をＸＲＰＤによって分析し、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃであると決定する。

【0094】

コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃは、そのＸＲＰＤパターンピークを特徴とする。２θ及びピークの相対％強度値を表４に示す。

【0095】

【表8】

【0096】

角度測定値は、±０．２° ２θである。一実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃについての重要な定義ピークは、４．０、８．０、１５．７、及び１９．０° ２θから選択される少なくとも２つのピークを含む。別の実施形態において、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃについての重要な定義ピークは、１９．４、２６．７、及び２４．１° ２θにおける１つ以上のピークを更に含む。

【0097】

図１２は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【0098】

図１３は、エンチノスタット化合物の形態Ｃの代表的な^１Ｈ ＮＭＲを提供する。

【0099】

これは、約０．５当量のコハク酸の存在を示し、残留溶媒は存在しない。

【0100】

図１４は、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態ＣのＴＧＡプロット及びＤＳＣプロットの代表的なオーバーレイを提供する。ＴＧＡプロットは、約１０５～１６０℃で約３．７重量％の損失を示す。ＤＳＣプロットは、約１３４℃での吸熱の開始を示す。

【0101】

コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃは、ＸＲＰＤによって証明されるように、少なくとも７日間、４０℃／７５％ＲＨで安定なままである。

【0102】

拘束されることを望むものではないが、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ａ、コハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ、及びコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃは、エンチノスタットのヘミコハク酸共結晶の多形であると考えられる。

【0103】

上記の実施例は、本開示の理解を助けるために記載されており、以下に続く特許請求の範囲に記載される本開示のいずれかを限定するものと意図されない、及びそのように解釈されるべきではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣｕＫα線によって測定した際に、約２６．０°、１８．７°及び１８．３°２θ±０．２°２θにＸ線粉末回析ピークを有することを特徴とする、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａ。

【請求項2】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１３６℃±３℃での吸熱事象の開始を更に特徴とする、請求項１に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａ。

【請求項3】

請求項１に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを調製するための方法であって、
ａ）エンチノスタットとコハク酸との組み合わせをメタノール中に溶解して、溶液を形成する工程と、
ｂ）前記溶液を冷却して、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを固体として得る工程と、を含む、方法。

【請求項4】

エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５～０．７５である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

請求項１に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを調製するための方法であって、
ａ）メタノール及びＤＭＦから選択される溶媒を、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成する工程であって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、工程と、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａを得る工程と、を含む、方法。

【請求項6】

前記スラリーの前記温度サイクルが、各温度について約４時間で行われる、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記スラリーの前記温度サイクルが、各温度について約４日で行われる、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

ＣｕＫα線によって測定した際に、１７．７、２０．８、２１．５、２５．４、２６．５、２３．９及び２１．７°２θ±０．２°２θから選択される２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｂ。

【請求項9】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１３４℃±３℃での吸熱事象の開始を更に特徴とする、請求項８に記載のコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂ。

【請求項10】

請求項８に記載のコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｂを調製するための方法であって、
ａ）酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びメチルイソブチルケトンから選択される溶媒を、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成することと、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｂを得ることと、を含む、方法。

【請求項11】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４時間行われる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４日間行われる、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

ＣｕＫα線によって測定した際に、約４．０、８．０、１５．７、１９．０、１９．４、２６．７、及び２４．１°２θ±０．２°２θから選択される２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃ。

【請求項14】

示差走査熱量測定によって測定した際に、約１３４℃±３℃での吸熱事象の開始を特徴とする、請求項１３に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃ。

【請求項15】

請求項１３に記載のコハク酸を有するエンチノスタット化合物の形態Ｃを調製するための方法であって、
ａ）メチルエチルケトンを、エンチノスタットとコハク酸とを含む凍結乾燥固体と組み合わせて、スラリーを形成することであって、エンチノスタット対コハク酸のモル比が、約１：０．５である、形成することと、
ｂ）前記スラリーを室温から約５０℃まで温度サイクルさせて、コハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃを得ることと、を含む、方法。

【請求項16】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４時間行われる、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記スラリーの温度サイクルが、各温度で約４日間行われる、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

薬学的有効量の、請求項１に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ａ、請求項８に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｂ、及び請求項１５に記載のコハク酸を有するエンチノスタットの形態Ｃのうちの１つ以上と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【国際調査報告】