(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-23
(54)【発明の名称】キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法
(51)【国際特許分類】
A61K 35/17 20150101AFI20240416BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240416BHJP
A61K 31/7076 20060101ALI20240416BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240416BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240416BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20240416BHJP
A61K 39/00 20060101ALI20240416BHJP
C12N 5/10 20060101ALN20240416BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240416BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240416BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20240416BHJP
【ＦＩ】
A61K35/17
A61P35/02
A61K31/7076
A61K31/675
A61K39/395 N
A61K31/573
A61K39/00 H
C12N5/10 ZNA
C12N15/12
C12N15/13
C12N15/62 Z
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023570138
(86)(22)【出願日】2022-05-12
(85)【翻訳文提出日】2023-11-13
(86)【国際出願番号】 US2022029047
(87)【国際公開番号】W WO2022241151
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/188,916
(32)【優先日】2021-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/248,941
(32)【優先日】2021-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/328,364
(32)【優先日】2022-04-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514266932
【氏名又は名称】カイト ファーマ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ガルシア ライン シェン
(72)【発明者】
【氏名】プラクス ヴィッキー
【テーマコード（参考）】
4B065
4C085
4C086
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065BA02
4B065CA25
4B065CA44
4C085AA02
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4C086ZB27
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB63
4C087BB65
4C087CA04
4C087MA65
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZB27
(57)【要約】
本開示は、有効用量の免疫細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法）を投与することを含む、悪性腫瘍を治療する方法、及びそのような免疫療法を製造するための方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、患者への免疫療法の投与前及び投与後の患者のレベル及び製品属性に基づいて、免疫細胞免疫療法に対する患者の客観的奏功を決定する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病を治療する方法であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記対象は小児又は青年期対象である、方法。
【請求項2】
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記免疫細胞は、約４０ｍＬ～６８ｍＬの総体積で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記免疫細胞は、約４０ｍＬの総体積で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個の免疫細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、又は疾患進行の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記標的抗原はＣＤ１９である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
１種以上のプレコンディショニング剤で前記対象をプレコンディショニングすることを更に含み、前記１種以上のプレコンディショニング剤は、アルキル化剤及び白金系薬剤のうちの少なくとも１つから選択され、前記アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記シクロホスファミドは２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、前記フルダラビンは２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記１種以上のプレコンディショニング剤の投与は、前記免疫細胞の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
前記対象は高腫瘍量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のためにトシリズマブを投与すること、及びグレード２の神経学的事象の管理のためにコルチコステロイドを投与することのうちの少なくとも１つを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記対象は疾患進行のリスクが高く、前記対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
がんの治療を必要とする対象において前記がんを治療する方法であって、前記がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記免疫細胞は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞である、方法。
【請求項19】
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年５月１４日に出願された米国特許仮出願第６３／１８８，９１６号、２０２１年９月２７日に出願された同第６３／２４８，９４１号、及び２０２２年４月７日に出願された同第６３／３２８，３６４号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１４日に出願された米国特許仮出願第６３／１８８，９１６号、２０２１年９月２７日に出願された同第６３／２４８，９４１号、及び２０２２年４月７日に出願された同第６３／３２８，３６４号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ヒトがんは、本質的に、遺伝子変換又はエピジェネティクス変換を起こして、異常ながん細胞になった正常細胞から構成される。そうすることで、がん細胞は、正常細胞によって発現されるものとは異なるタンパク質及び他の抗原を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、がん細胞を特異的に標的とし、これを死滅させるために、身体の自然免疫系により使用され得る。しかしながら、がん細胞は様々なメカニズムを用いて、Ｔ及びＢリンパ球などの免疫細胞が正常にがん細胞を標的とするのを阻止する。
【0003】
ヒトＴ細胞治療法は、患者のがん細胞を標的とし、これを死滅させるように濃縮又は改変されたヒトＴ細胞に基づく。特定のがん細胞を標的とし、これを死滅させるＴ細胞の能力を増加させるために、Ｔ細胞を特定の標的がん細胞に指向する構築物を発現するようにＴ細胞を遺伝子操作する方法が開発されてきた。特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により、Ｔ細胞は特定の腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的化して死滅させる。
【0004】
ＣＡＲ陽性Ｔ細胞及び患者の免疫学的状態の属性が免疫療法の臨床転帰とどのように相関するかを理解する必要がある。
【発明の概要】
【0005】
本明細書では、概してがん若しくは腫瘍であるか、又はそれを含む疾患若しくは状態、例えば、白血病若しくはリンパ腫を有する対象の治療のための、細胞（例えば、遺伝子操作されたＴ細胞）及び／又はその組成物の方法及び使用が提供される。いくつかの態様では、本方法及び使用は、いくつかの方法で治療された対象における、ある特定の代替方法と比較した、奏効の改善及び／又はより持続的な奏効若しくは有効性及び／又は毒性若しくは他の副作用のリスクの低減を提供又は達成する。いくつかの実施形態では、本方法は、特定の数又は相対数の遺伝子操作された細胞の投与、既定の比率の特定種類の細胞の投与、特定のリスクプロファイル、ステージ分類、及び／又は前治療歴を有する患者集団などの特定の患者集団の治療、追加の治療薬の投与、及び／又はそれらの組み合わせを含む。
【0006】
また、細胞療法の投与後の特定のパラメータ、例えば、完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）などの奏効が含まれる、治療転帰；又は毒性、例えば、神経毒性若しくはＣＲＳの発現などの安全性転帰などの転帰と相関し得る特異的なバイオマーカーの発現又は分析物を評価することを含む方法も提供される。また、パラメータ、例えば、バイオマーカーの発現又は分析物の評価に基づいて、奏効の可能性及び／又は毒性のリスクの可能性を評価する方法も提供される。
【0007】
一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における腫瘍抗原を発現するがんの治療方法であって、腫瘍抗原を認識する抗原結合分子を発現する、治療有効量のＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、白血病又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、２種類以上の全身療法後に再発性／治療抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、（再発性／治療抵抗性）低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、対象は、１回目の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法の開始から２４か月以内に進行という高リスク特徴を有するＭＣＬ（ＭＣＬ ＰＯＤ２４）を有する。いくつかの実施形態では、がんは、診断から２４か月以内に疾患の進行という高リスク特徴を有するｉＮＨＬ（ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４）である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１９である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は早期に投与される。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療は、第一選択治療として、及び／又は進行の前に投与され得る。
【0008】
以下の実施形態は、本開示の例示であり、非限定的である。
１．がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療方法であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を対象に投与することを含む、方法。
２．対象は、疾患進行のリスクが高い、実施形態１に記載の方法。
３．ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、実施形態１又は２に記載の方法。
４．ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、実施形態１又は２に記載の方法。
５．対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、対象は高リスクである、実施形態２に記載の方法。
６．対象が１回目の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法から２４か月以内に疾患の進行を示す場合、対象は高リスクである、実施形態２に記載の方法。
７．化学免疫療法はアルキル化剤を含む、実施形態６に記載の方法。
８．免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、又は第六選択治療として投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、実施形態９に記載の方法。
１１．ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル又はブレクスカブタゲンオートルユーセル／ＫＴＥ－Ｘ１９を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個、又は少なくとも約１０１０個の細胞である、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１３．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１４．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、約２×１０６個の細胞／ｋｇ、約３×１０６個の細胞／ｋｇ、約４×１０６個の細胞／ｋｇ、約５×１０６個の細胞／ｋｇ、約６×１０６個の細胞／ｋｇ、約７×１０６個の細胞／ｋｇ、約８×１０６個の細胞／ｋｇ、約９×１０６個の細胞／ｋｇ、約１×１０７個の細胞／ｋｇ、約２×１０７個の細胞／ｋｇ、約３×１０７個の細胞／ｋｇ、約４×１０７個の細胞／ｋｇ、約５×１０７個の細胞／ｋｇ、約６×１０７個の細胞／ｋｇ、約７×１０７個の細胞／ｋｇ、約８×１０７個の細胞／ｋｇ、又は約９×１０７個の細胞／ｋｇである、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１５．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞であり、最大で約１×１０８個の免疫細胞である、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１６．免疫細胞の治療有効用量は７５～２００×１０６個の免疫細胞である、実施形態１、２又は９に記載の方法。
１７．腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ（prostase）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．標的抗原はＣＤ１９である、実施形態１７に記載の方法。
１９．ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、実施形態１又は２に記載の方法。
２０．１種以上のプレコンディショニング剤で対象をプレコンディショニングすることを更に含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．対象は、アルキル化剤及び／又は白金系薬剤の投与でプレコンディショニングされる、実施形態２０に記載の方法。
２２．アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態２１に記載の方法。
２３．白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態２１に記載の方法。
２４．プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、実施形態２０に記載の方法。
２５．１種以上のプレコンディショニング剤の投与は、細胞療法の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の方法。
１．がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療方法であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を対象に投与することを含む、方法。
２．対象は、疾患進行のリスクが高い、実施形態１に記載の方法。
３．ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、実施形態１又は２に記載の方法。
４．ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、実施形態１又は２に記載の方法。
５．対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、対象は高リスクである、実施形態２に記載の方法。
６．対象が１回目の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法から２４か月以内に疾患の進行を示す場合、対象は高リスクである、実施形態２に記載の方法。
７．化学免疫療法はアルキル化剤を含む、実施形態６に記載の方法。
８．免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、又は第六選択治療として投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、実施形態９に記載の方法。
１１．ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル又はブレクスカブタゲンオートルユーセル／ＫＴＥ－Ｘ１９を含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個、又は少なくとも約１０１０個の細胞である、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１３．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１４．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、約２×１０６個の細胞／ｋｇ、約３×１０６個の細胞／ｋｇ、約４×１０６個の細胞／ｋｇ、約５×１０６個の細胞／ｋｇ、約６×１０６個の細胞／ｋｇ、約７×１０６個の細胞／ｋｇ、約８×１０６個の細胞／ｋｇ、約９×１０６個の細胞／ｋｇ、約１×１０７個の細胞／ｋｇ、約２×１０７個の細胞／ｋｇ、約３×１０７個の細胞／ｋｇ、約４×１０７個の細胞／ｋｇ、約５×１０７個の細胞／ｋｇ、約６×１０７個の細胞／ｋｇ、約７×１０７個の細胞／ｋｇ、約８×１０７個の細胞／ｋｇ、又は約９×１０７個の細胞／ｋｇである、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１５．免疫細胞の治療有効量、又は有効用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞であり、最大で約１×１０８個の免疫細胞である、実施形態１、２、又は９に記載の方法。
１６．免疫細胞の治療有効用量は７５～２００×１０６個の免疫細胞である、実施形態１、２又は９に記載の方法。
１７．腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ（prostase）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．標的抗原はＣＤ１９である、実施形態１７に記載の方法。
１９．ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、実施形態１又は２に記載の方法。
２０．１種以上のプレコンディショニング剤で対象をプレコンディショニングすることを更に含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．対象は、アルキル化剤及び／又は白金系薬剤の投与でプレコンディショニングされる、実施形態２０に記載の方法。
２２．アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態２１に記載の方法。
２３．白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態２１に記載の方法。
２４．プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、実施形態２０に記載の方法。
２５．１種以上のプレコンディショニング剤の投与は、細胞療法の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の方法。
【0009】
以下の更なる実施形態は、本開示の例示であり、非限定的である。
１．がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を対象に投与することを含み、任意選択的に、対象は、小児対象又は青年期対象である、方法。
２．前記対象は、疾患進行のリスクが高い、請求項１に記載の方法。
３．前記ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、請求項１又は２に記載の方法。
４．前記ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１又は２に記載の方法。
５．前記対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、請求項２に記載の方法。
６．前記対象が１回目の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法から２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、請求項２に記載の方法。
７．前記化学免疫療法はアルキル化剤を含む、請求項６に記載の方法。
８．前記免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、及び／又は疾患進行の前に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
９．前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、請求項９に記載の方法。
１１．前記ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル又はブレクスカブタゲンオートルユーセル／ＫＴＥ－Ｘ－１９を含む、請求項１０に記載の方法。
１２．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個、又は少なくとも約１０１０個の細胞である、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１３．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１４．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、約２×１０６個の細胞／ｋｇ、約３×１０６個の細胞／ｋｇ、約４×１０６個の細胞／ｋｇ、約５×１０６個の細胞／ｋｇ、約６×１０６個の細胞／ｋｇ、約７×１０６個の細胞／ｋｇ、約８×１０６個の細胞／ｋｇ、約９×１０６個の細胞／ｋｇ、約１×１０７個の細胞／ｋｇ、約２×１０７個の細胞／ｋｇ、約３×１０７個の細胞／ｋｇ、約４×１０７個の細胞／ｋｇ、約５×１０７個の細胞／ｋｇ、約６×１０７個の細胞／ｋｇ、約７×１０７個の細胞／ｋｇ、約８×１０７個の細胞／ｋｇ、又は約９×１０７個の細胞／ｋｇである、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１５．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞であり、最大で約１×１０８個の免疫細胞である、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１６．免疫細胞の前記治療有効用量は７５～２００×１０６個の免疫細胞である、請求項１、２又は９に記載の方法。
１７．前記腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．前記標的抗原はＣＤ１９である、請求項１７に記載の方法。
１９．前記ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、請求項１又は２に記載の方法。
２０．１種以上のプレコンディショニング剤で前記対象をプレコンディショニングすることを更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．前記対象は、アルキル化剤及び／又は白金系薬剤の前記投与でプレコンディショニングされる、請求項２０に記載の方法。
２２．前記アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
２３．前記白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
２４．前記プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、請求項２０に記載の方法。
２５．前記１つ以上のプレコンディショニング剤の前記投与は、前記細胞療法の前記投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．前記対象は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療後に同種異系幹細胞療法（ａｌｌｏＳＣＴ）を投与された、請求項１に記載の方法。
２７．前記対象は高腫瘍量を有する、請求項１に記載の方法。
２８．トシリズマブは、サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のために投与され、及び／又はステロイドは、グレード２の神経学的事象の管理のために開始される、請求項１に記載の方法。
１．がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を対象に投与することを含み、任意選択的に、対象は、小児対象又は青年期対象である、方法。
２．前記対象は、疾患進行のリスクが高い、請求項１に記載の方法。
３．前記ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、請求項１又は２に記載の方法。
４．前記ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１又は２に記載の方法。
５．前記対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、請求項２に記載の方法。
６．前記対象が１回目の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法から２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、請求項２に記載の方法。
７．前記化学免疫療法はアルキル化剤を含む、請求項６に記載の方法。
８．前記免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、及び／又は疾患進行の前に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
９．前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、請求項９に記載の方法。
１１．前記ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル又はブレクスカブタゲンオートルユーセル／ＫＴＥ－Ｘ－１９を含む、請求項１０に記載の方法。
１２．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個、又は少なくとも約１０１０個の細胞である、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１３．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１４．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、約２×１０６個の細胞／ｋｇ、約３×１０６個の細胞／ｋｇ、約４×１０６個の細胞／ｋｇ、約５×１０６個の細胞／ｋｇ、約６×１０６個の細胞／ｋｇ、約７×１０６個の細胞／ｋｇ、約８×１０６個の細胞／ｋｇ、約９×１０６個の細胞／ｋｇ、約１×１０７個の細胞／ｋｇ、約２×１０７個の細胞／ｋｇ、約３×１０７個の細胞／ｋｇ、約４×１０７個の細胞／ｋｇ、約５×１０７個の細胞／ｋｇ、約６×１０７個の細胞／ｋｇ、約７×１０７個の細胞／ｋｇ、約８×１０７個の細胞／ｋｇ、又は約９×１０７個の細胞／ｋｇである、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１５．前記免疫細胞の前記治療有効量、又は前記有効用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞であり、最大で約１×１０８個の免疫細胞である、請求項１、２、又は９に記載の方法。
１６．免疫細胞の前記治療有効用量は７５～２００×１０６個の免疫細胞である、請求項１、２又は９に記載の方法。
１７．前記腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．前記標的抗原はＣＤ１９である、請求項１７に記載の方法。
１９．前記ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、請求項１又は２に記載の方法。
２０．１種以上のプレコンディショニング剤で前記対象をプレコンディショニングすることを更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．前記対象は、アルキル化剤及び／又は白金系薬剤の前記投与でプレコンディショニングされる、請求項２０に記載の方法。
２２．前記アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
２３．前記白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
２４．前記プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、請求項２０に記載の方法。
２５．前記１つ以上のプレコンディショニング剤の前記投与は、前記細胞療法の前記投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．前記対象は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療後に同種異系幹細胞療法（ａｌｌｏＳＣＴ）を投与された、請求項１に記載の方法。
２７．前記対象は高腫瘍量を有する、請求項１に記載の方法。
２８．トシリズマブは、サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のために投与され、及び／又はステロイドは、グレード２の神経学的事象の管理のために開始される、請求項１に記載の方法。
【0010】
以下の更なる実施形態は、本開示の例示であり、非限定的である。
【0011】
本開示の一実施形態は、対象において再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病を治療する方法であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を対象に投与することを含み、対象は小児又は青年期対象である、方法に関する。
【0012】
本開示の一実施形態は、免疫細胞の治療有効量が、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞である、上記の方法に関する。
【0013】
本開示の一実施形態は、免疫細胞が約４０ｍＬ～６８ｍＬの総体積で投与される、上記の方法に関する。
【0014】
本開示の一実施形態は、免疫細胞が約４０ｍＬの総体積で投与される、上記の方法に関する。
【0015】
本開示の一実施形態は、免疫細胞の治療有効量が、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個の免疫細胞である、上記の方法に関する。
【0016】
本開示の一実施形態は、免疫細胞が、第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、又は疾患進行の前に投与される、上記の方法に関する。
【0017】
本開示の一実施形態は、抗原が、腫瘍関連表面抗原、例えば、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、上記の方法に関する。
【0018】
本開示の一実施形態は、標的抗原がＣＤ１９である、上記の方法に関する。
【0019】
本開示の一実施形態は、１種以上のプレコンディショニング剤で対象をプレコンディショニングすることを更に含み、１種以上のプレコンディショニング剤は、アルキル化剤及び白金系薬剤のうちの少なくとも１つから選択され、アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、上記の方法に関する。
【0020】
本開示の一実施形態は、プレコンディショニング剤がシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、上記の方法に関する。
【0021】
本開示の一実施形態は、シクロホスファミドが２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、フルダラビンが２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、上記の方法に関する。
【0022】
本開示の一実施形態は、１種以上のプレコンディショニング剤の投与が、免疫細胞の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、上記の方法に関する。
【0023】
本開示の一実施形態は、対象が高腫瘍量を有する、上記の方法に関する。
【0024】
本開示の一実施形態は、サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のためにトシリズマブを投与すること、及びグレード２の神経学的事象の管理のためにコルチコステロイドを投与することのうちの少なくとも１つを更に含む、上記の方法に関する。
【0025】
本開示の一実施形態は、対象が疾患進行のリスクが高く、対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、対象は高リスクである、上記の方法に関する。
【0026】
本開示の一実施形態は、免疫細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、上記の方法に関する。
【0027】
本開示の一実施形態は、免疫細胞がＣＡＲ Ｔ細胞である、上記の方法に関する。
【0028】
本開示の一実施形態は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法に関し、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞である。
【0029】
本開示の一実施形態は、がんがＮＨＬであり、ＮＨＬはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、上記の方法に関する。
【0030】
本開示の一実施形態は、ｉＮＨＬが、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、上記の方法に関する。
【0031】
本開示の一実施形態は、がんがＮＨＬであり、ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、上記の方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２臨床試験の設計。ａ．白血球アフェレーシス後に投与され、コンディショニング化学療法を開始する５日以上前に完了した。ＰＥＴ－ＣＴは必要なポストブリッジング（postbridging）であった。ｂ．骨髄生検は、スクリーニング時に行われるべきであり、陽性、未実施、又は不確定であった場合、ＣＲを確認するために生検を必要とした。ＡＥは、有害事象、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＣＲは、完全奏効、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＩＶは、静脈内、ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＯＲＲは、客観的奏効率、ＰＯ、経口；Ｒ／Ｒは、再発性／治療抵抗性を意味する。
【図2】ＭＣＬ ＰＯＤ２４の患者、及びＭＣＬ ＰＯＤ２４ではない患者におけるＩＲＲＣ評価によるＯＲＲ。Ｌｕｇａｎｏ分類７に従ってＩＲＲＣによって評価した。 ａ１人の患者は評価不能であった。ＣＲは、完全奏効、ＩＲＲＣ、独立放射線審査委員会；ＯＲＲは、客観的奏効率、ＰＤは、進行性疾患、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は初回診断後２４か月未満であり、ＰＯＤ２４ではない場合、疾患の進行は初回診断後２４か月以上であり、ＰＲは、部分奏効、ＳＤは、病態の安定を意味する。
【図3A】ＭＣＬ ＰＯＤ２４ステータスによる奏効期間（ＤＲ）（図３Ａ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（図３Ｂ）、及び全生存期間（ＯＳ）（図３Ｃ）。ａ奏功患者のうち。ＤＯＲ、奏功期間；ＮＥは、推定不可、ＯＳは、全生存期間、ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は初回診断後２４か月未満であり、ＰＯＤ２４ではない場合、疾患の進行は初回診断後２４か月以上である。
【図3B】ＭＣＬ ＰＯＤ２４ステータスによる奏効期間（ＤＲ）（図３Ａ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（図３Ｂ）、及び全生存期間（ＯＳ）（図３Ｃ）。ａ奏功患者のうち。ＤＯＲ、奏功期間；ＮＥは、推定不可、ＯＳは、全生存期間、ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は初回診断後２４か月未満であり、ＰＯＤ２４ではない場合、疾患の進行は初回診断後２４か月以上である。
【図3C】ＭＣＬ ＰＯＤ２４ステータスによる奏効期間（ＤＲ）（図３Ａ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（図３Ｂ）、及び全生存期間（ＯＳ）（図３Ｃ）。ａ奏功患者のうち。ＤＯＲ、奏功期間；ＮＥは、推定不可、ＯＳは、全生存期間、ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は初回診断後２４か月未満であり、ＰＯＤ２４ではない場合、疾患の進行は初回診断後２４か月以上である。
【図4】ＭＣＬ ＰＯＤ２４の患者、及びＭＣＬ ＰＯＤ２４ではない患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖。
【図5】ＭＣＬ ＰＯＤ２４の患者、及びＭＣＬ ＰＯＤ２４ではない患者の間で経時的に検出可能なＢ細胞。
【図6】ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５臨床試験の設計。ａ最後の治療の完了から１年超の疾患が安定している患者（再発なし）は適格ではなかった。ｂ単剤の抗ＣＤ２０抗体は、適格性について選択治療としてカウントしなかった。 ｃ有効性評価対象患者は、データ締切日時点でａｘｉ－ｃｅｌ注入後に１８か月以上の経過観察を有した８０人以上のＦＬ治療患者、及びａｘｉ－ｃｅｌ注入後に４週間以上の経過観察を有したＭＺＬ治療患者を含んだ。ａｘｉ－ｃｅｌは、アキシカブタゲンシロルユーセル、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ｉＮＨＬは、低悪性度非ホジキンリンパ腫、ＩＶは、静脈内、ｍＡｂは、モノクローナル抗体、ＭＺＬは、辺縁帯リンパ腫、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満であり、Ｒ／Ｒは、再発性／治療抵抗性を意味する。
【図7】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４の患者、及びｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ではない患者におけるＩＲＲＣ評価によるＯＲＲ。Ｌｕｇａｎｏ分類に従ってＩＲＲＣによって評価した（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２：３０５９－６８）。ａＮＤとして報告された５人の患者のうち、４人（ＰＯＤ２４ではない１人のＦＬ、３人のＭＺＬ）は、ＩＲＲＣによるベースライン時及びベースライン後に疾患を有さなかったが、治験担当医師によって疾患を有するとみなされた。１人のＦＬ及びＰＯＤ２４患者は、最初の疾患評価の前に死亡した。ＣＲは、完全奏効、ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ＩＲＲＣ、独立放射線審査委員会；ＭＺＬは、辺縁帯リンパ腫、ＮＤは、未実施／未定義、ＯＲＲは、全奏効率、ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満であり、ＰＤは、進行性疾患、ＰＲは、部分奏効、ＳＤは、病態の安定を意味する。
【図8A】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ステータスによるＤＯＲ（図８Ａ）、ＰＦＳ（図８Ｂ）、及びＯＳ（図８Ｃ）。ＤＯＲ、奏功期間；ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ｍｏは、月数、ＭＺＬは、辺縁帯リンパ腫、ＮＥは、推定不可、ＮＲは、未到達、ＯＳは、全生存期間、ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満である。
【図8B】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ステータスによるＤＯＲ（図８Ａ）、ＰＦＳ（図８Ｂ）、及びＯＳ（図８Ｃ）。ＤＯＲ、奏功期間；ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ｍｏは、月数、ＭＺＬは、辺縁帯リンパ腫、ＮＥは、推定不可、ＮＲは、未到達、ＯＳは、全生存期間、ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満である。
【図8C】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ステータスによるＤＯＲ（図８Ａ）、ＰＦＳ（図８Ｂ）、及びＯＳ（図８Ｃ）。ＤＯＲ、奏功期間；ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ｍｏは、月数、ＭＺＬは、辺縁帯リンパ腫、ＮＥは、推定不可、ＮＲは、未到達、ＯＳは、全生存期間、ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満である。
【図9A】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ステータスによる、ＦＬ患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖（図９Ａ及び図９Ｂ）及び治療前血清分析物（図９Ｃ）。Ｐ値は、ウィルコクソンの順位和検定を使用して計算した。ａデータは、再治療前の２人のＦＬ患者については入手不能であった。ＡＵＣ０～２８は、０日目～２８日目の曲線下面積、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＣＣＬは、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド、ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ＬＯＱは、定量限界、ＭＤＣは、マクロファージ由来ケモカイン、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満であり、ＴＡＲＣは、胸腺及び活性化制御ケモカインを意味する。
【図9B】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ステータスによる、ＦＬ患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖（図９Ａ及び図９Ｂ）及び治療前血清分析物（図９Ｃ）。Ｐ値は、ウィルコクソンの順位和検定を使用して計算した。ａデータは、再治療前の２人のＦＬ患者については入手不能であった。ＡＵＣ０～２８は、０日目～２８日目の曲線下面積、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＣＣＬは、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド、ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ＬＯＱは、定量限界、ＭＤＣは、マクロファージ由来ケモカイン、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満であり、ＴＡＲＣは、胸腺及び活性化制御ケモカインを意味する。
【図9C】ｉＮＨＬ ＰＯＤ２４ステータスによる、ＦＬ患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖（図９Ａ及び図９Ｂ）及び治療前血清分析物（図９Ｃ）。Ｐ値は、ウィルコクソンの順位和検定を使用して計算した。ａデータは、再治療前の２人のＦＬ患者については入手不能であった。ＡＵＣ０～２８は、０日目～２８日目の曲線下面積、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＣＣＬは、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド、ＦＬは、濾胞性リンパ腫、ＬＯＱは、定量限界、ＭＤＣは、マクロファージ由来ケモカイン、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満であり、ＴＡＲＣは、胸腺及び活性化制御ケモカインを意味する。
【図11】経時的な更なるサイトカイン及び炎症マーカーレベル。ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、ＣＸＣＬ１０、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０；ＧＭ－ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬは、インターロイキン、ＭＣＰ、単球誘引性タンパク質；Ｒα、受容体α；ＲＡは、受容体アンタゴニスト、ＳＡＡは、血清アミロイドＡ、ＶＣＡＭは、血管細胞接着分子を示す。
【図12-1】全寛解率のサブグループ分析。ＢＭ、骨髄；ＯＲＲ、全寛解率；ＳＣＴ、幹細胞移植。
【図12-2】全寛解率のサブグループ分析。ＢＭ、骨髄；ＯＲＲ、全寛解率；ＳＣＴ、幹細胞移植。
【発明を実施するための形態】
【0033】
定義
本開示をより容易に理解するために、特定の用語を以下で最初に定義する。以下の用語及び他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載されている。
本開示をより容易に理解するために、特定の用語を以下で最初に定義する。以下の用語及び他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載されている。
【0034】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【0035】
本明細書で使用される場合、特に明記されるか、又は文脈から明らかでない限り、「又は」という用語は包括的であると理解され、「又は」及び「及び」の両方を包含する。
【0036】
本明細書で使用される「及び／又は」という用語は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴又は構成要素の各々の具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で、「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢ、Ａ又はＢ；Ａ（単独）；並びにＢ（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、次の態様、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）の各々を包含することを意図している。
【0037】
本明細書で使用する場合、用語「例えば」及び「すなわち」は、単に一例として使用され、限定を意図するものではなく、本明細書で明示的に列挙される項目のみを指すと解釈されるべきではない。
【0038】
「以上」、「少なくとも」、「超」などの用語、例えば、「少なくとも１つ」は、限定されるものではないが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は記載される値を超える値を包含するものと理解される。その間の任意のより大きい数又は分数も含まれる。
【0039】
逆に、「以下」という用語は、記載された値よりも小さい各値を含む。例えば、「１００個以下のヌクレオチド」には、１００、９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、及び０個のヌクレオチドが含まれる。その間の任意のより少ない数又は分数も含まれる。
【0040】
「複数」、「少なくとも２つ」、「２つ以上」、「少なくとも第２」などの用語は、限定するものではないが、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又はそれ以上を含むものと理解される。その間の任意のより大きい数又は分数も含まれる。
【0041】
本明細書全体を通して、「含む（comprising）」という語又は「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変化形は、記載された要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を除外することを意味しないと理解される。態様が「含む（comprising）」という文言で本明細書に記載されている場合は常に、「からなる（consisting of）」及び／又は「から本質的になる（consisting essentially of）」という用語で記載されている他の類似の態様もまた提示されていることが理解される。用語「からなる」は、特許請求の範囲において指定されていない任意の要素、工程、又は成分を除外する。Ｉｎ ｒｅ Ｇｒａｙ，５３ Ｆ．２ｄ ５２０，１１ ＵＳＰＱ ２５５（ＣＣＰＡ １９３１）；Ｅｘ ｐａｒｔｅ Ｄａｖｉｓ，８０ ＵＳＰＱ ４４８，４５０（Ｂｄ．Ａｐｐ．１９４８）（「からなる」は「通常それに結び付く不純物を除いて記載された材料以外の材料の包含に対して特許請求の範囲を閉ざす」と定義される）。「から本質的になる」という用語は、特定される材料又は工程、並びに、請求される特許の「基本的かつ新しい特徴に実質的に影響しないもの」に、特許請求の範囲を制限する。
【0042】
本明細書で使用する場合、特に明記されるか、又は文脈から明らかでない限り、用語「約」は、当業者によって決定される特定の値又は組成の許容可能な誤差範囲内にある値又は組成を指し、これは、当該値又は組成がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界にある程度依存する。例えば、「約」又は「およそ」は、当技術分野における慣習に従って１標準偏差又は２標準偏差以上の範囲内であることを意味し得る。「約」又は「およそ」は、最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、明示される値よりも１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、又は０．００１％大きいか、又は小さいと理解され得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの任意の量を包含し得る。更に、特に生物学的系又はプロセスに関して、この用語は、１桁違いの値まで又は値の５倍までを意味し得る。本開示において特定の値又は組成が提示される場合、特に明記しない限り、「約」又は「およそ」の意味は、その特定の値又は組成物の許容可能な誤差の範囲内であると想定されるべきである。
【0043】
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ（百分率）範囲、比の範囲、又は整数の範囲は、特に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適宜その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
【0044】
本明細書で使用される単位、接頭辞及び記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で受け入れられている形式を使用して提示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。
【0045】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｊｕｏ，「Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，２ｎｄ ｅｄ．，（２００１），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；「Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，５ｔｈ ｅｄ．，（２０１３），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及び「Ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｃａｍｍａｃｋ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２ｎｄ ｅｄ，（２００６），Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓが、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供している。
【0046】
「投与する」は、当業者に公知の種々の方法及び送達系のいずれかを使用した、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書中に開示される製剤のための例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書に開示される組成物の例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入による、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、腹腔内投与経路、脊髄投与経路、又は他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用する場合、語句「非経口投与」は、通常、注射による、経腸投与及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、リンパ腺内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入、並びにインビボエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤は、非経静脈経路により、例えば、経口的に投与される。他の非経口でない経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、又は局所が挙げられる。また投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の長期間にわたり実行されてもよい。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む「注入製品」により投与される。
【0047】
「抗体」（antibody、Ａｂ）という用語は、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これに限定されない。一般に、抗体は、ジスルフィド結合により相互に連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、又はその抗原結合分子を含み得る。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変領域に更に細分され得、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と称されるより保存的な領域が間に置かれている。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４の順序で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）が含まれる、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【0048】
抗体として、例えば、モノクローナル抗体、組換えにより生成された抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（二重特異性抗体が含まれる）、ヒト抗体、改変抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２本の重鎖及び２本の軽鎖分子を含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖－抗体重鎖対、細胞内抗体、抗体融合物（場合により、本明細書において「抗体コンジュゲート」と称される）、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、一本鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（single-chain Fv、ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗－抗Ｉｄ抗体が含まれる）、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（場合により、本明細書において「抗体ミメティック」と称される）、及び上記のいずれかの抗原結合断片が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
【0049】
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」、又は「抗体断片」は、当該分子が由来する抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む任意の分子を指す。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、線状抗体、ｓｃＦｖ抗体、及び抗原結合分子から形成された多重特異的抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、腫瘍細胞上の抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原又はウイルス抗原若しくは細菌抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、ＣＤ１９に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、抗原に特異的に結合する抗体断片であり、その相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上を含む。更なる実施形態では、抗原結合分子は、一本鎖可変フラグメント（single chain variable fragment、ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、アビマーを含むか、又はアビマーからなる。
【0050】
「抗原」は、免疫応答を誘発するか、又は抗体若しくは抗原結合分子により結合されることができる任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生若しくは特定の免疫担当細胞の活性化のいずれか、又はその両方を伴い得る。当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドが含まれる、任意の高分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原は、内因的に、すなわちゲノムＤＮＡにより発現され得るか、又は組換えにより発現され得る。抗原は、がん細胞などのある特定の組織に特異的であり得るか、又は広く発現され得る。更に、より大きな分子の断片が抗原として作用し得る。いくつかの実施形態では、抗原は、腫瘍抗原である。
【0051】
「中和する」という用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的作用を防止又は低減する抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントを指す。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそれらの断片は、リガンド上の結合部位を直接遮断するか、又はそうでなければ間接的手段（リガンド内の構造変化又はエネルギー変化など）によりリガンドの結合する能力を変化させる。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、それが結合しているタンパク質が生物学的機能を果たすのを妨げる。
【0052】
「自己」という用語は、後に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、本明細書に記載される遺伝子操作自家細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））の方法は、患者からのリンパ球の採取を含み、次いで、このリンパ球は、例えば、ＣＡＲ構築物を発現するように操作され、次いで、同じ患者に投与される。
【0053】
用語「同種異系」は、１つの個体に由来し、次いで、同じ種の別の個体に導入される任意の材料、例えば、同種異系Ｔ細胞移植を指す。
【0054】
一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、「アキシカブタゲンシロルユーセル治療」を含む。「アキシカブタゲンシロルユーセル治療」は、２×１０６個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの標的用量で静脈内投与される、抗ＣＤ１９ ＣＡＲを形質導入した自家Ｔ細胞の単回注入からなる。１００ｋｇ超の体重である対象では、最大固定用量の２×１０８個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞が投与され得る。抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＤ１９に対する特異性を有し、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータ）分子由来のシグナル伝達ドメインからなる直列に配置された細胞内シグナル伝達部分に連結された細胞外単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を発現するように遺伝子操作された自家ヒトＴ細胞である。抗ＣＤ１９ ＣＡＲベクター構築物は、設計され、最適化され、米国国立癌研究所の外科部門で最初に試験された（National Cancer Institute、ＮＣＩ、ＩＮＤ １３８７１）（Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００９；３２（７）：６８９－７０２；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（１９）：３８７５－８６）。ｓｃＦｖは、抗ＣＤ１９モノクローナル抗体ＦＭＣ６３の可変領域に由来する（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１９９７；３４（１６－１７）：１１５７－６５）。ＣＤ２８共刺激分子の一部は、マウスモデルにより、これが抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の抗腫瘍効果及び持続性に重要であることが示唆されるため、追加される（Ｋｏｗｏｌｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６；６６（２２）：１０９９５－１００４）。ＣＤ３ζ鎖のシグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞活性化のために使用される。これらの断片は、マウス幹細胞ウイルスベースのベクター（ＭＳＧＶ１）にクローニングされ、自家Ｔ細胞を遺伝子操作するために利用された。ＣＡＲ構築物は、レトロウイルスベクター形質導入によりＴ細胞のゲノムに挿入される。要約すると、末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）が白血球アフェレーシス及びフィコール分離により取得される。末梢血単核細胞は、組換えインターロイキン２（interleukin 2、ＩＬ－２）の存在下で抗ＣＤ３抗体と培養することにより活性化される。刺激された細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ遺伝子を含むレトロウイルスベクターで形質導入され、投与に十分な遺伝子操作されたＴ細胞を生じさせるために培養下で増殖される。アキシカブタゲンシロルユーセルは、対象特異的な製品である。
【0055】
一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬの治療に対して米国及び欧州連合において承認されている自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法であるＫＴＥ－Ｘ１９を含む（ＴＥＣＡＲＴＵＳ（登録商標）（ブレクスカブタゲンオートルユーセル）処方情報。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ；２０２１；ＴＥＣＡＲＴＵＳ（登録商標）（自家抗ＣＤ１９形質導入ＣＤ３＋細胞）製品特性の概要。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ ＥＵ Ｂ．Ｖ．；２０２１）。ＫＴＥ－Ｘ１９の製造プロセスは、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞の正の濃縮によって循環リンパ腫細胞を除去するためのアキシカブタゲンシロルユーセルに対して改変した。
【0056】
一実施形態では、製品は細胞組成に関して特徴付けられる。細胞は、ＣＤ３（汎Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ１４、ＣＤ１９（Ｂ細胞マーカー）、ＣＤ４５（汎白血球マーカー）、及びＣＤ５６（活性化及びＮＫマーカー）に対する蛍光結合抗体で標識し、フローサイトメトリーによって評価し得る。細胞生存率は、Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ（ＳＹＴＯＸ、近ＩＲ）の死細胞染色を使用して評価し得る。アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は０．２％であり得、ＮＫ細胞及び単球については５％であった。ＮＫ細胞のパーセンテージを決定し得る（ＮＫ細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１４－、ＣＤ３－、及びＣＤ５６＋であり、Ｔ細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１４－、及びＣＤ３－であった）。２３ロットのアキシカブタゲンシロルユーセル及び９７ロットのＫＴＥ－Ｘ１９のＮＫ細胞のパーセンテージ中央値は、それぞれ、１．９％（範囲、０．８％～３．２％）及び０．１％（範囲、０．０％～２．８％）であり得る。同じロットのアキシカブタゲンシロルユーセル及びＫＴＥ－Ｘ１９のＣＤ３－細胞不純物のパーセンテージ中央値は、それぞれ、２．４％（範囲、０．９％～４．６％）及び０．５％（範囲、０．３％～３．９％）であり得る。ＫＴＥ－Ｘ１９（ブレクスカブタゲンオートルユーセル、ＴＥＣＡＲＴＵＳ）及びアキシカブタゲンシロルユーセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ）の細胞生存率は、それぞれ７２％及以上及び８０％以上であり得、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ発現は、それぞれ２４％以上及び１５％以上であり得、ＩＦＮ－γ産生は、それぞれ１９０ｐｇ／ｍＬ以上及び５２０ｐｇ／ｍＬ以上であり得、ＣＤ３＋細胞のパーセンテージは、それぞれ９０％以上及び８５％以上であり得る。ブレクスカブタゲンオートルユーセルは、主にＣＤ３＋Ｔ細胞（９９．３％±０．８％）からなり得、これは、ＣＤ４＋（３７．９％±１６．５％）サブセット及びＣＤ８＋（５９．３％±１６．５％）サブセットに更に分類され得る。
【0057】
用語「形質導入」及び「形質導入された」は、外来ＤＮＡがウイルスベクターにより細胞に導入されるプロセスを指す（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ，」 Ｂｏｓｔｏｎ：Ｊｏｎｅｓ ＆ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌ．（１９９８）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス関連ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0058】
「がん」は、体内の異常細胞のコントロール不能な増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。制御されない細胞分裂及び増殖は、隣接組織に侵入し、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分に転移する可能性もある悪性腫瘍の形成をもたらす。「がん」又は「がん組織」は、腫瘍を包含し得る。本出願において、がんという用語は、悪性腫瘍と同義である。本明細書において開示される方法により治療され得るがんの例としては、限定されるものではないが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び他の白血球悪性腫瘍が含まれる免疫系のがんが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、例えば、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、ファロピウス管のがん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺のがん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性又は急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記のがんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを縮小するために使用され得る。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＮＨＬである。特定のがんは化学療法若しくは放射線療法に応答性であり得るか、又は特定のがんは治療抵抗性であり得る。治療抵抗性のがんは、外科的介入に適していないがんを指し、当該がんが最初から化学療法若しくは放射線療法に非応答性であるか、又は当該がんが時間の経過と共に非応答性になるかのいずれかである。
【0059】
本明細書で使用する場合、「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の延長、又は腫瘍に関連する様々な生理学的症状の改善として表れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指し得る。
【0060】
本明細書で使用する場合、「サイトカイン」は、特定の抗原との接触に応答してある細胞により放出される非抗体タンパク質を指し、ここで、当該サイトカインは、別の細胞と相互作用して当該別の細胞における応答を媒介する。本明細書で使用する場合、「サイトカイン」は、ある細胞集団により放出される、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質を指すことを意図する。サイトカインは、細胞により内因的に発現され得、又は対象に投与され得る。サイトカインは、免疫応答を伝播するために、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞などの免疫細胞によって放出され得る。サイトカインは、レシピエント細胞における様々な応答を誘発し得る。サイトカインとしては、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が挙げられ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ－１５が含まれる、恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症応答を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられるが、これらに限定されない。炎症誘発性サイトカインの例としては、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、線維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor、ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor、ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（soluble intercellular adhesion molecule 1、ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（soluble vascular adhesion molecule 1、ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor、ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤増殖因子（placental growth factor、ＰＬＧＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。エフェクターの例としては、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（soluble Fas ligand、ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられるが、これらに限定されない。急性期タンパク質の例としては、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein、ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（serum amyloid A、ＳＡＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
「ケモカイン」は、細胞の走化性又は方向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例としては、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、ガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
本明細書で使用する場合、「キメラ受容体」は、特定の分子を認識することができる、表面に発現される遺伝子操作された分子を指す。特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び遺伝子操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞が特定の腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的とし、これを死滅させることを可能にする。一実施形態では、Ｔ細胞治療は、（ｉ）抗原結合分子、（ｉｉ）共刺激ドメイン、及び（ｉｉｉ）活性化ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作されたＴ細胞に基づく。共刺激ドメインは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み得、ここで、当該細胞外ドメインは、短縮され得るヒンジドメインを含む。
【0063】
治療薬、例えば、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞、低分子、本明細書に記載される「薬剤」の「治療上有効量」、「有効用量」、「有効量」、又は「治療上有効な投与量」は、単独で又は別の治療薬と組み合わせて使用される場合に、疾患の発症から対象を保護するか、あるいは疾患症状の重症度の減少により証明される疾患の退縮、疾患の無症状期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛に起因する機能障害若しくは身体障害の予防を促進する任意の量である。かかる用語は互換的に使用され得る。疾患の退縮を促進する治療薬の能力は、当業者に公知の種々の方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、又はインビトロアッセイで薬剤の活性を分析することにより評価され得る。治療有効量及び投与レジメンは、公知のインビトロ又はインビボ（例えば、動物モデル）系での試験により経験的に決定され得る。
【0064】
用語「組み合わせ」は、１つの単位剤形での固定された組み合わせ、又は本開示の化合物及び併用相手（例えば、「治療薬」又は「薬剤」とも称される、後述される別の薬物）が独立して同時に、又は時間間隔内で別々に投与され得る併用投与のいずれかを指し、ここで特に、これらの時間間隔は、併用相手が協同効果、例えば、相乗効果を示すことを可能にする。個々の成分は、キットに包装され得るか、又は別々に包装され得る。成分のうちの一方又は両方（例えば、粉末又は液体）は、投与前に再構成され得るか、又は所望の用量に希釈される。本明細書で使用する場合、用語「共投与」又は「併用投与」などは、選択された併用相手の投与する必要がある単一の対象（例えば、患者）への投与を含むことを意図し、薬剤が必ずしも同じ投与経路により、又は同時に投与されるわけではない治療計画を包含することを意図する。
【0065】
用語「製品」又は「注入製品」は、本明細書において互換的に使用され、投与する必要がある対象に投与されるＴ細胞組成物を指す。代表例として、ＣＡＲ Ｔ細胞療法では、Ｔ細胞組成物が注入製品として投与される。
【0066】
本明細書で使用する場合、用語「リンパ球」は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞を包含する。ＮＫ細胞は、先天的免疫系の主要構成要素である細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。それは、アポトーシス又はプログラム細胞死の過程を通して作用する。それらは、細胞を死滅させるために活性化を必要としないので、「ナチュラルキラー」と呼ばれた。Ｔ細胞は、細胞媒介性免疫（抗体が関与しない）において主な役割を果たす。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他のリンパ球型から分化する。免疫系の分化した器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟化を担う。６種類のＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はキラーＴ細胞としても公知）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ステムメモリーＴＳＣＭ細胞は、ナイーブ細胞と同様に、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋、及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３、及びＬＦＡ－１も発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的特性を示す；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγ又はＩＬ－４を分泌せず、しかしながら、（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチン又はＣＣＲ７を発現しないが、ＩＦＮγ及びＩＬ－４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞、又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、体液性免疫（抗体の関与を伴う）において主要な役割を果たす。Ｂ細胞は、抗体及び抗原を産生し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は骨髄で形成され、その名称はここに由来する。
【0067】
本開示の文脈において、「ＴＮ」、「Ｔナイーブ様」、及びＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋という用語は、実際には、正規のナイーブＴ細胞というより幹細胞様メモリー細胞に近い細胞を指す。したがって、実施例及び特許請求の範囲における全てのＴＮへの言及は、それらのＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞としての特徴付けによってのみ実験的に選択された細胞を指し、そのように解釈されなければならない。本開示の文脈におけるそれらのより望ましい名称は、幹細胞様メモリー細胞であるが、それらはＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞と称される。幹細胞様メモリー細胞への更なる特徴付けは、例えば、Ａｒｉｈａｒａ Ｙ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＣＡ，Ａｒｍａｎｄ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１９；７（１）：Ｐ２１０に記載されている。
【0068】
「遺伝子操作された」又は「操作された」という用語は、限定するものではないが、コード領域若しくは非コード領域又はその一部を削除すること、又はコード領域若しくはその一部を挿入することなど、細胞のゲノムを改変する方法を指す。いくつかの実施形態では、改変されている細胞は、患者又はドナーのいずれかから取得され得るリンパ球、例えば、Ｔ細胞である。細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの外来性構築物を発現するように改変され得、外来性構築物は細胞のゲノムに組み込まれる。
【0069】
「免疫応答」は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞及び好中球）及びこれらの細胞又は肝臓のいずれかによって産生される可溶性巨大分子（Ａｂ、サイトカイン及び補体を含む）の作用であって、侵入している病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、がん性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合には正常なヒト細胞若しくは組織の、選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／又は脊椎動物の体からの排除をもたらす作用を指す。
【0070】
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する又は他の様態で改変すること、を含む、方法による、疾患に罹患しているか、又は疾患に罹患するか若しくは再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例としては、限定されるものではないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法としては、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自家細胞療法、遺伝子操作自家細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））、及び同種異系Ｔ細胞移植が挙げられ得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される前処置方法が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を高めることを理解するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、米国特許第５，７２８，３８８号、並びに国際公開第２００８／０８１０３５号に記載されている。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療製品は、注入により投与される。
【0071】
免疫療法のＴ細胞は、当該技術分野において公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、造血幹細胞集団からインビトロでＴ細胞を分化させることができ、又は対象からＴ細胞を得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。Ｔ細胞療法のためのＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0072】
養子細胞移入としても公知の用語「遺伝子操作自家細胞療法」又は「ｅＡＣＴ（商標）」は、患者自身のＴ細胞が採取され、その後に、１種以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される１種以上の抗原を認識し、これを標的とするように遺伝子改変されるプロセスである。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結された特定の腫瘍抗原に特異的な細胞外一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように操作される。ＣＡＲ ｓｃＦｖは、例えば、全ての正常Ｂ細胞が含まれるＢ細胞系列の細胞、並びに限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、並びに濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、ＣＬＬ、及び非Ｔ細胞ＡＬＬから発生したＤＬＢＣＬが含まれるＢ細胞悪性腫瘍により発現される膜貫通タンパク質であるＣＤ１９を標的化するように設計され得る。例示的なＣＡＲ Ｔ細胞療法及び構築物は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載されており、これらの参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。
【0073】
本明細書で使用する場合、「患者」又は「対象」は、がん（例えば、リンパ腫又は白血病）に罹患している任意のヒトを包含する。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0074】
本明細書で使用する場合、用語「インビトロ細胞」は、エクスビボで培養される任意の細胞を指す。特に、インビトロ細胞は、Ｔ細胞を含み得る。用語「インビボ」は患者内を意味する。
【0075】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有し、タンパク質又はペプチドの配列を構成し得るアミノ酸の最大数に制限は設けられていない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当該技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも称される短鎖と、当該技術分野で概してタンパク質と称される長鎖の両方を指し、そのうち多くの種類がある。「ポリペプチド」には、例えば、とりわけ、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、改変ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドには、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【0076】
本明細書で使用する場合、「刺激」は、刺激分子とその同族リガンドとの結合により誘発される一次応答を指し、ここで、当該結合はシグナル伝達事象を媒介する。「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、抗原提示細胞上に存在する同族刺激リガンドと特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体である。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例えば、ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合し、これにより、限定されるものではないが、活性化、免疫応答の開始、増殖などが含まれる、Ｔ細胞による一次応答を媒介し得るリガンドである。刺激リガンドとしては、限定されるものではないが、抗ＣＤ３抗体、ペプチドが負荷されたＭＨＣクラスＩ分子、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体が挙げられる。
【0077】
本明細書で使用する場合、「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーションなどの一次シグナルと組み合わせて、Ｔ細胞応答、例えば、限定されるものではないが、増殖及び／又は主要な分子の上方調節若しくは下方調節を引き起こすシグナルを指す。
【0078】
本明細書で使用する場合、「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族共刺激分子に特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を包含する。共刺激リガンドの結合は、限定するものではないが、増殖、活性化、分化などのＴ細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激リガンドは、刺激分子によって提供される一次シグナルに加えて、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体と、ペプチドを負荷した主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）分子との結合によって、シグナルを誘導する。共刺激リガンドとしては、限定されるものではないが、３／ＴＲ６、４－１ＢＢリガンド、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニスト又は抗体、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）、ＩＬＴ４、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ）３、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｂ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンド、リンホトキシンβ受容体、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ＯＸ４０リガンド、ＰＤ－Ｌ２、又はプログラム細胞死（ＰＤ）Ｌ１が挙げられ得る。ある特定の実施形態では、共刺激リガンドとしては、限定されるものではないが、Ｔ細胞に存在する共刺激分子、例えば、限定されるものではないが、４－１ＢＢ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＩＣＯＳ、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、ＯＸ４０、ＰＤ－１、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）と特異的に結合する抗体が挙げられる。
【0079】
「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによってＴ細胞による共刺激応答、例えば、限定するものではないが、増殖を媒介するＴ細胞上の同族結合パートナーである。共刺激分子としては、限定されるものではないが、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（α；ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ζ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ－１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらの断片、切断型、若しくは組み合わせが挙げられる。
【0080】
用語「低減する」及び「減少させる」は、本明細書において互換的に使用され、元のもの未満になる任意の変化を意味する。「低減する」及び「減少させる」は相対的な語句であり、前後の測定値間の比較を必要とする。「低減する」及び「減少させる」は、完全な枯渇を包含する。同様に、用語「増加させる」は、元の値より高くなる任意の変化を意味する。「増加させる」、「より高い」、「より低い」は相対的な語句であり、前後の測定値間の比較及び／又は参照標準間の比較を必要とする。いくつかの実施形態では、基準値は、患者の一般集団であり得る一般集団から取得される。いくつかの実施形態では、基準値は、一般患者集団の四分位分析から出される。
【0081】
対象の「治療」又は「治療する」は、症状、合併症、若しくは状態、又は疾患に関連する生化学的徴候の発症、進行、進展、重症度、又は再発を後退させるか、軽減するか、改善するか、阻害するか、遅延するか、又は予防することを目的として、対象に対して実行される任意の種類の介入若しくはプロセス、又は対象への活性薬剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療する」は、部分寛解を包含する。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、完全寛解を含む。いくつかの実施形態では、治療は、予防であり得、この場合、治療は状態の任意の症状が観察される前に施される。本明細書で使用する場合、用語「予防」は、疾患又は病態の防止又はそれらに対する保護治療を意味する。症状、疾患、又は病態の予防としては、例えば、参照レベル（例えば、治療を施されない同様の対象における症状）と比較した、当該疾患又は病態の１つ以上の症状の低減（例えば、緩和）が挙げられ得る。予防としては、例えば、参照レベル（例えば、治療を施されない同様の対象における症状の発症）と比較して、疾患又は病態の１つ以上の症状の発症を遅延させることも挙げられ得る。実施形態において、疾患は、本明細書に記載される疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、病的状態は、ＣＲＳ又は神経毒性である。いくつかの実施形態では、改善又は治療成功の指標としては、毒性評価尺度（例えば、ＣＲＳ又は神経毒性評価尺度）に関して該当するスコアを示さなかったという判定、例えば、３未満のスコア、又は本明細書において述べる評価尺度でのグレード若しくは重症度の変化、例えば、４のスコアから３のスコアへの変化、又は４のスコアから２、１、若しくは０のスコアへの変化が挙げられる。
【0082】
本明細書で使用される場合、「多機能性Ｔ細胞」という用語は、産生される各タンパク質の量（すなわち、分泌されたタンパク質の数とその強度の組み合わせ）と組み合わせて、細胞ごとに予め指定されたパネルから少なくとも２つのタンパク質を共分泌する細胞を指す。いくつかの実施形態では、単一細胞機能プロファイルは、操作されたＴ細胞の評価可能な各集団について決定される。プロファイルは、エフェクター（グランザイムＢ、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、パーフォリン、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β）、刺激性（ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１）、調節性（ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＴＧＦ－ベータ１、ｓＣＤ１３７、ｓＣＤ４０Ｌ）、化学誘引性（ＣＣＬ－１１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１β、ＲＡＮＴＥＳ）、及び炎症性（ＩＬ－１ ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１７ Ａ、ＩＬ－１７ Ｆ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－４）群に分類することができる。いくつかの実施形態では、各細胞の機能プロファイルは、細胞多官能性（すなわち、非分泌細胞又は単官能性細胞と比較して、どのパーセンテージの細胞が複数のサイトカインを分泌しているか）による各サンプルの分解、及び官能基（すなわち、どの単官能基及び多官能基が試料中の細胞によって分泌されているか、及びそれらの頻度）によるサンプルの分解を含む他のメトリックの計算を可能にする。
【0083】
本明細書で使用する場合、「骨髄性細胞」は、顆粒球、単球、マクロファージ、及び樹状細胞が挙げられる白血球の亜群である。
【0084】
本明細書で使用する場合、用語「四分位数」は、データの値及びそれらの観測値の全集合との差に基づく観測値の４つの既定の間隔への分割を表現する統計用語である。
【0085】
本明細書で使用する場合、用語「試験０日目」は、対象が最初にＣＡＲ Ｔ細胞注入を受けた日と定義される。試験０日目の前日は、試験－１日目となる。登録後かつ試験－１日目より前のいずれの日も連続的であり、負整数値である。
【0086】
本明細書で使用する場合、用語「持続的な奏効」は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の少なくとも経過観察１年目に奏効持続であった対象を指す。一実施形態では、「奏効期間」（ＤＯＲ）は、客観的奏効を経験する対象についてのみ定義され、最初の客観的奏効から、疾患進行（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１４による）又は疾患関連死のいずれか早い方までの時間である。
【0087】
本明細書で使用する場合、用語「再発」は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を達成し、その後に疾患の進行を経験した対象を指す。
【0088】
本明細書で使用される場合、「非奏効」という用語は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後にＣＲ又はＰＲを経験したことがない対象を指す。
【0089】
本明細書で使用する場合、用語「客観的奏効」は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、又は無効を指す。これは、ＩＷＧ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－８６）。
【0090】
本明細書で使用する場合、用語「完全奏効」は、放射性イメージング及び臨床検査値評価により検出不可能になる疾患の完全な回復を指す。所与の時点でがんの兆候がない。
【0091】
本明細書で使用する場合、用語「部分奏効」は、完全な回復を伴わない腫瘍の３０％超の減少を指す。
【0092】
本明細書で使用する場合、「客観的奏効率」（ＯＲＲ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）２００７基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－８６）に従って決定される。
【0093】
本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）」は、Ｔ細胞注入の日付から疾患の進行又は何らかの原因による死亡の日付までの時間と定義され得る。進行は、ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－８６）によって定義される奏効の治験担当医師の評価に従って定義される。
【0094】
用語「全生存期間（overall survival、ＯＳ）」は、Ｔ細胞注入の日付から何らかの原因による死亡の日付までの時間と定義され得る。
【0095】
本明細書で使用する場合、末梢血中ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖及び持続性は、ＣＡＲのｓｃＦｖ部分（例えば、ＣＤ１９結合ドメインの重鎖）及びそのヒンジ／ＣＤ２８膜貫通ドメインに対するＣＡＲ特異的プライマーを使用してｑＰＣＲ分析によりモニタリングされ得る。あるいは、これは、ＣＡＲ細胞／血液単位容量を計数することにより測定され得る。
【0096】
本明細書で使用する場合、ＣＡＲ Ｔ細胞のための採血のスケジュールは、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前、７日目、２週目（１４日目）、４週目（２８日目）、３ヶ月目（９０日目）、６ヶ月目（１８０日目）、１２ヶ月目（３６０日目）、及び２４ヶ月目（７２０日目）であり得る。
【0097】
本明細書で使用する場合、「ＣＡＲ Ｔ細胞のピーク」は、０日目後に達成された血清中のＣＡＲ＋ＰＢＭＣ／μＬの最大絶対数と定義される。
【0098】
本明細書で使用する場合、「ＣＡＲ Ｔ細胞のピーク到達時間」は、０日目からＣＡＲ Ｔ細胞のピークが達成される日までの日数と定義される。
【0099】
本明細書で使用する場合、「０日目から２８日目までのＣＡＲ Ｔ細胞のレベルの曲線下面積（Area Under Curve、ＡＵＣ）」は、０日目から２８日目までの予定来院に対するＣＡＲ Ｔ細胞のレベルのプロットにおける曲線下面積と定義される。このＡＵＣは、長期間の間のＣＡＲ Ｔ細胞の総レベルである。
【0100】
本明細書で使用する場合、サイトカインのための採血のスケジュールは、コンディショニング化学療法（－５日目）の前日又はその日、０日目、１日目、３日目、５日目、７日目、入院するのであれば入院中の１日おき、２週目（１４日目）、及び４週目（２８日目）である。
【0101】
本明細書で使用する場合、サイトカインの「ベースライン」は、コンディショニング化学療法前に測定される最後の値と定義される。
【0102】
本明細書で使用する場合、Ｘ日目でのベースラインからの倍率変化は、
【0103】
【数1】
【0104】
本明細書で使用する場合、「ベースライン後のサイトカインのピーク」は、ベースライン（－５日目）後から２８日目までに達成される血清中サイトカインの最大レベルと定義される。
【0105】
本明細書で使用する場合、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の「サイトカインのピーク到達時間」は、０日目からサイトカインのピークが達成される日までの日数と定義される。
【0106】
本明細書で使用する場合、－５日目から２８日目までの「サイトカインレベルの曲線下面積（ＡＵＣ）」は、－５日目から２８日目までの予定来院に対するサイトカインレベルのプロットにおける曲線下面積として定義される。このＡＵＣは、長期間の間のサイトカインの総レベルである。サイトカイン及びＣＡＲ＋Ｔ細胞がある特定の別個の時点で測定されると仮定して、台形公式がＡＵＣを推定するために使用され得る。
【0107】
本明細書で使用する場合、緊急の対処を要する有害事象（ＴＥＡＥ）は、コンディショニング化学療法の初回投与時又はその後に発症する有害事象（adverse event、ＡＥ）と定義される。有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）２２．０版を用いてコード化され得、米国国立癌研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events、ＣＴＣＡＥ）４．０３版を使用してグレード分けされ得る。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象は、Ｌｅｅら（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，２０１４ Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２）：１８８－９５）に従って症候群レベルでグレード分けされ得る。個々のＣＲＳ症状は、ＣＴＣＡＥ ４．０３に従ってグレード分けされ得る。神経学的事象は、例えば、Ｔｏｐｐ，ＭＳ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１５；１６（１）：５７－６６に記載されている、ＣＡＲ Ｔ免疫療法に関連する既知の神経毒性に基づいた探索戦略を用いて同定され得る。
【0108】
本開示の様々な態様は、以下のサブセクションで更に詳細に説明される。
【0109】
治療前属性
アフェレーシス細胞及び免疫細胞（Ｔ細胞など遺伝子操作された細胞とも称される）の治療前特性、並びに患者試料から測定される患者の免疫学的因子は、奏効及び毒性が含まれる、臨床転帰の確率を評価するために使用され得る。臨床転帰と関連する特性は、腫瘍関連パラメータ（例えば、腫瘍量、低酸素／細胞死マーカーとしての血清ＬＤＨ、腫瘍量及び骨髄性細胞活性と関連する炎症マーカー）、Ｔ細胞特性（例えば、Ｔ細胞適合性、機能、特にＴ１に関連するＩＦＮγ産生、及び注入されたＣＤ８ Ｔ細胞の総数）、及び早期の時点での血中のＣＡＲ Ｔ細胞レベルピークにより測定されるＣＡＲ Ｔ細胞生着であり得る。
アフェレーシス細胞及び免疫細胞（Ｔ細胞など遺伝子操作された細胞とも称される）の治療前特性、並びに患者試料から測定される患者の免疫学的因子は、奏効及び毒性が含まれる、臨床転帰の確率を評価するために使用され得る。臨床転帰と関連する特性は、腫瘍関連パラメータ（例えば、腫瘍量、低酸素／細胞死マーカーとしての血清ＬＤＨ、腫瘍量及び骨髄性細胞活性と関連する炎症マーカー）、Ｔ細胞特性（例えば、Ｔ細胞適合性、機能、特にＴ１に関連するＩＦＮγ産生、及び注入されたＣＤ８ Ｔ細胞の総数）、及び早期の時点での血中のＣＡＲ Ｔ細胞レベルピークにより測定されるＣＡＲ Ｔ細胞生着であり得る。
【0110】
Ｔ細胞特性及び患者の治療前特性から推定される情報は、悪性腫瘍（例えば、がん）を治療するのに好適な治療上有効量を決定、改良、又は調整するために使用され得る。更に、一部のＴ細胞特性及び患者の治療前特性は、遺伝子操作キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫療法による治療後に患者が有害事象（例えば、神経毒性（ＮＴ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））を発現するかどうか決定するために使用され得る。結果として、効果的な有害事象管理戦略（例えば、１つ以上の特性の測定されたレベルに基づいた毒性予防のためのトシリズマブ、コルチコステロイド治療、又は抗発作薬の投与）が決定され得る。
【0111】
いくつかの実施形態では、治療前特性は、１種以上のキメラ抗原受容体を含む遺伝子操作されたＴ細胞の特性である。いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔ細胞形質導入率、主要なＴ細胞表現型、ＣＡＲ Ｔ細胞及びＴ細胞サブセットの数、ＣＡＲ Ｔ細胞の適合性、Ｔ細胞機能性、Ｔ細胞多機能性、分化したＣＡＲ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の数、ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞の数、ＣＤ４／ＣＤ８比、培養中のＩＦＮ－γ）である。
【0112】
いくつかの実施形態では、治療前特性は、患者から得られた試料（例えば、脳脊髄液（cerebrospinal fluid、ＣＳＦ）、血液、血清、又は組織生検）から測定される。いくつかの実施形態では、１つ以上治療前特性は、腫瘍量、ＩＬ－６のレベル、又はＬＤＨのレベルである。
【0113】
Ｔ細胞適合性
いくつかの実施形態では、内因性細胞適合性は、インビトロでの非特異的刺激中にＣＡＲ Ｔ細胞が拡大する能力（例えば、より短い倍加時間）、ＣＡＲ Ｔ細胞の分化状態（好都合な若年性表現型）、ＣＡＲ Ｔ細胞集団における特殊化ＣＡＲ Ｔ細胞サブセットのレベル（例えば、注入製品中のＣＤ８及びナイーブ様ＣＤ８細胞（例えば、ＣＤ８＋ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞）の数）、及びインビボＣＡＲ Ｔ細胞増殖速度に基づいて評価される。
いくつかの実施形態では、内因性細胞適合性は、インビトロでの非特異的刺激中にＣＡＲ Ｔ細胞が拡大する能力（例えば、より短い倍加時間）、ＣＡＲ Ｔ細胞の分化状態（好都合な若年性表現型）、ＣＡＲ Ｔ細胞集団における特殊化ＣＡＲ Ｔ細胞サブセットのレベル（例えば、注入製品中のＣＤ８及びナイーブ様ＣＤ８細胞（例えば、ＣＤ８＋ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞）の数）、及びインビボＣＡＲ Ｔ細胞増殖速度に基づいて評価される。
【0114】
一実施形態では、Ｔ細胞適合性は、細胞が急速に増殖する能力である。操作されたＴ細胞との関連において、一実施形態では、Ｔ細胞適合性は、操作されたＴ細胞集団が治療前にどの程度迅速に増殖するかの測定値である。本明細書に記載されるように、Ｔ細胞適合性は、臨床転帰と関連する操作されたＴ細胞の属性である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞適合性は、倍加時間又は増殖速度によって測定される。製造プロセス中のＴ細胞集団倍加時間（ＤＴ）として測定されたＴ細胞「適合性」の例示的な導出を以下に示す。
【0115】
【数2】
【0116】
期間は、総製造時間枠から３日を引いたものとして定義され得る（本質的には、形質導入後であって採取及び凍結保存前の培養物中の生成細胞の日数）。組換えＩＬ－２（例えば抗ＣＤ３抗体による非特異的刺激の後で、）を使用して、ポリクローナルＴ細胞増殖を標的用量の達成に向けて駆動することができる。ＤＴが短いほど、操作されたＴ細胞の適合性が高くなる。インビトロ増殖速度は、以下の式を使用して計算することができる。
増殖速度＝ｌｎ（２）／倍加時間
上記の例では、増殖速度は「速度／日」又は「／日」の単位で提供される。
増殖速度＝ｌｎ（２）／倍加時間
上記の例では、増殖速度は「速度／日」又は「／日」の単位で提供される。
【0117】
いくつかの実施形態では、インビボ増殖速度が、ＣＡＲ細胞／血液体積単位を列挙することによって測定される。いくつかの実施形態ではて、インビボ増殖速度は、宿主ＤＮＡの１μｇ当たりのＣＡＲ遺伝子コピー数によって測定される。いくつかの実施形態では、インビボ増殖速度が、ＣＡＲ細胞／血液体積単位を列挙することによって測定される。
【0118】
本明細書に記載されるように、一般にＣＡＲ Ｔ細胞注入後２週間以内に起こる末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞のより高いピーク増殖は、１年間の最小限の経過観察での継続奏効として定義される、客観的奏効及び持続的奏効の両方と関連し得る。血液中のＣＡＲ Ｔ細胞のピーク数は奏効と相関した。血中の曲線下面積（ＡＵＣ）で測定した最初の２８日間にわたる累積ＣＡＲ Ｔ細胞レベルもまた、治療に対するより良好な客観的及び持続的奏効と関連し得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞レベルは、単位血液量当たりのＣＡＲ Ｔ細胞の数を計数することによって計算される。一実施形態では、末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞のより高いピーク増殖は、より高い四分位の範囲内に入るピーク増殖値を意味する。いくつかの実施形態では、インビボ増殖速度が、ＣＡＲ細胞／血液体積単位を列挙することによって測定される。いくつかの実施形態ではて、インビボ増殖速度は、宿主ＤＮＡの１μｇ当たりのＣＡＲ遺伝子コピー数によって測定される。
【0119】
本明細書に記載されるように、産物倍加時間によって測定されるＴ細胞増殖測定前処置の固有の能力は、産物Ｔ細胞適合性の主要な属性である。他の製品特性と比較して、ＤＴは最終注入バッグ中のＴ細胞分化サブセットの頻度と最も強く関連していた。具体的には、ＤＴはエフェクターメモリーＴ（ＴＥＭ）細胞の頻度と正に関連し、ナイーブ様Ｔ（ＴＮ）細胞の頻度と負に関連した。一実施形態（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）では、ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞として同定されるＴＮ細胞は、実際には幹細胞様メモリー細胞であり、正規のナイーブＴ細胞ではない。本明細書に記載されるように、ベースライン腫瘍負荷は、最終注入生成物中の分化表現型と正に関連する。本明細書に記載されるように、製品組成及び臨床成績は、患者の治療前免疫状態に関連する。したがって、一実施形態では、本開示は、基準値と比較して、注入産物中のナイーブ様Ｔ（ＴＮ）細胞の頻度が増加した注入産物を投与すること、を含む、ＣＡＲ Ｔ細胞による治療による治療後の腫瘍負荷を減少させる方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、最終注入製品の分化表現型を予測又は推定する方法であって、値を得るために患者のベースライン腫瘍負荷を測定することと、値に基づいて分化表現型を推定又は予測することと、を含む、方法を提供する。一実施形態では、その尺度は、その値に基づいて最終産物中のＣＡＲ Ｔ細胞の有効用量を調製すること、を更に含む。
【0120】
Ｔ細胞表現型
本明細書に記載されるように、出発材料（アフェレーシス）を製造する際のＴ細胞表現型は、Ｔ細胞適合性（ＤＴ）と関連し得る。Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞（ＣＣＲ７＋細胞）の％合計は、ＤＴと逆相関する。Ｔｅｍ（ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－）細胞の％は、ＤＴと直接的に関連する。したがって、いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞の％である。いくつかの実施形態では、Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞の％は、ＣＣＲ７＋細胞の百分率により決定される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７＋細胞の百分率は、フローサイトメトリーにより測定される。
本明細書に記載されるように、出発材料（アフェレーシス）を製造する際のＴ細胞表現型は、Ｔ細胞適合性（ＤＴ）と関連し得る。Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞（ＣＣＲ７＋細胞）の％合計は、ＤＴと逆相関する。Ｔｅｍ（ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－）細胞の％は、ＤＴと直接的に関連する。したがって、いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞の％である。いくつかの実施形態では、Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞の％は、ＣＣＲ７＋細胞の百分率により決定される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７＋細胞の百分率は、フローサイトメトリーにより測定される。
【0121】
いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔｅｍ（ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－）細胞の％である。いくつかの実施形態では、Ｔｅｍ細胞の％は、ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－細胞の百分率により決定される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－細胞の百分率は、フローサイトメトリーにより測定される。
【0122】
本明細書に記載されるように、アフェレーシス産物におけるＣＤ３＋Ｔ細胞全体又はＣＤ４及びＣＤ８サブセット内のエフェクター記憶Ｔ細胞の比率が高いほど、製造上の倍増時間が長くなる。しかし、本明細書に記載されるように、出発材料におけるＴ細胞表現型が幼若であるほど、製品Ｔ細胞適合性は良好である。本明細書に記載されるように、ＴＮ細胞の免疫適格サブセットとなる、共刺激分子を発現するＣＤ２７＋ＣＤ２８＋ＴＮ細胞は、産物倍加時間と正の関連を示す。本明細書に記載されるように、最終製品表現型と比較した、アフェレーシス産物におけるＣＤ３、ＣＤ４、及びＣＤ８亜集団における分化マーカーにより定義されるＴ細胞サブセットの比率が含まれる、全ての主要な表現型群にわたる直接的な関連が存在する。本明細書に記載されるように、アフェレーシス材料における、おそらく制御性Ｔ細胞を表すＣＤ２５ｈｉＣＤ４発現を有するＴ細胞の比率は、製品におけるＣＤ８ Ｔ細胞生産量と負の相関を示す。本明細書に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の腫瘍量は、最終製品の分化表現型と正の関連を示す。
【0123】
Ｔ１機能
遺伝子操作されたＴ細胞は、それらの免疫機能特徴によって特徴付けられ得る。本開示の方法は、エクスビボでのサイトカイン産生レベルの測定を提供する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦａ、ＩＬ－１２、ＭＩＰ１β、ＭＩＰ１α、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能は、Ｔｈ１サイトカインのレベルにより測定される。
遺伝子操作されたＴ細胞は、それらの免疫機能特徴によって特徴付けられ得る。本開示の方法は、エクスビボでのサイトカイン産生レベルの測定を提供する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦａ、ＩＬ－１２、ＭＩＰ１β、ＭＩＰ１α、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能は、Ｔｈ１サイトカインのレベルにより測定される。
【0124】
いくつかの実施形態では、Ｔｈ１サイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦａ、及びＩＬ－１２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能は、ＩＦＮγ産生のレベルにより測定される。いくつかの実施形態では、過剰なＴ細胞ＩＦＮγ（治療前特性）及び治療後のＴ１活性は、患者が有害事象（例えば、神経毒性）を発現するかどうかを決定するために使用され得る特性である。いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞により産生されるＩＦＮγのレベルは、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与前に共培養により測定される。
【0125】
他の免疫細胞の製品特性
いくつかの実施形態では、対象に投与される免疫細胞製品は、その有効性に関連するいくつかの他の製品特性を有する。いくつかの実施形態では、製品特性は、１μＬ当たりのＣＡＲ Ｔ細胞の総数、１μＬ当たりのＴ細胞の総数、形質導入率、％、ＩＦＮ－γレベル、ｐｇ／ｍＬ、生存率、％、ＣＤ４／ＣＤ８比；ナイーブ（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）Ｔ細胞；％、セントラルメモリー（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ－）Ｔ細胞；％、（ＴＮ＋ＴＣＭ）／（ＴＥＭ＋ＴＥＦＦ）比（ＴＣＭ、セントラルメモリーＴ細胞；ＴＥＦＦ、エフェクターＴ細胞；ＴＥＭ、エフェクターメモリーＴ細胞；ＴＮ、ナイーブＴ細胞）から選択される。
いくつかの実施形態では、対象に投与される免疫細胞製品は、その有効性に関連するいくつかの他の製品特性を有する。いくつかの実施形態では、製品特性は、１μＬ当たりのＣＡＲ Ｔ細胞の総数、１μＬ当たりのＴ細胞の総数、形質導入率、％、ＩＦＮ－γレベル、ｐｇ／ｍＬ、生存率、％、ＣＤ４／ＣＤ８比；ナイーブ（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）Ｔ細胞；％、セントラルメモリー（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ－）Ｔ細胞；％、（ＴＮ＋ＴＣＭ）／（ＴＥＭ＋ＴＥＦＦ）比（ＴＣＭ、セントラルメモリーＴ細胞；ＴＥＦＦ、エフェクターＴ細胞；ＴＥＭ、エフェクターメモリーＴ細胞；ＴＮ、ナイーブＴ細胞）から選択される。
【0126】
キメラ抗原受容体
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの遺伝子操作された受容体は、当該技術分野において公知の技術に従って、Ｔ細胞及び他のリンパ球が含まれる、免疫細胞に挿入され得、免疫細胞で発現し得る。ＣＡＲにより、単一の受容体は、特異的抗原を認識すること、及びその抗原に結合した場合に、その抗原を有する細胞を攻撃し、破壊するように免疫細胞を活性化することの両方を行うようにプログラム化され得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的化して死滅させ得る。キメラ抗原受容体には、それらの効力を増強するための共刺激（シグナル伝達）ドメインが組み込まれ得る。米国特許第７，７４１，４６５号及び同６，３１９，４９４号、並びにＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．及びＦｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（前出）、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９：６９６－７０６（２０１２）；Ｋａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３：９５（２０１１）、Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：７２５－３３（２０１１）、及びＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５６：５９－８３（２０１６）を参照のこと。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの遺伝子操作された受容体は、当該技術分野において公知の技術に従って、Ｔ細胞及び他のリンパ球が含まれる、免疫細胞に挿入され得、免疫細胞で発現し得る。ＣＡＲにより、単一の受容体は、特異的抗原を認識すること、及びその抗原に結合した場合に、その抗原を有する細胞を攻撃し、破壊するように免疫細胞を活性化することの両方を行うようにプログラム化され得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的化して死滅させ得る。キメラ抗原受容体には、それらの効力を増強するための共刺激（シグナル伝達）ドメインが組み込まれ得る。米国特許第７，７４１，４６５号及び同６，３１９，４９４号、並びにＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．及びＦｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（前出）、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９：６９６－７０６（２０１２）；Ｋａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３：９５（２０１１）、Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：７２５－３３（２０１１）、及びＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５６：５９－８３（２０１６）を参照のこと。
【0127】
いくつかの実施形態では、短縮型ヒンジドメイン（「ＴＨＤ」）を含む共刺激ドメインは、免疫グロブリンファミリーのメンバーの一部又は全て、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、又はそれらの断片を更に含む。
【0128】
いくつかの実施形態では、ＴＨＤは、ヒト完全ヒンジドメイン（「ＣＨＤ」）に由来する。他の実施形態では、ＴＨＤは、げっ歯類、マウス、又は霊長類（例えば、非ヒト霊長類）の共刺激タンパク質のＣＨＤに由来する。いくつかの実施形態では、ＴＨＤは、共刺激タンパク質のキメラＣＨＤに由来する。
【0129】
本開示のＣＡＲの共刺激ドメインは、膜貫通ドメイン及び／又は細胞内シグナル伝達ドメインを更に含むことができる。膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメインに融合され得る。共刺激ドメインは、ＣＡＲの細胞内ドメインに同様に融合され得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＲにおけるドメインのうちの１つと自然界において結合している膜貫通ドメインが使用される。場合によっては、膜貫通ドメインは、かかるドメインと同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインとの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするように選択されるか、又はアミノ酸置換により改変される。膜貫通ドメインは、天然の供給源又は合成の供給源のいずれかに由来し得る。天然の供給源である場合、ドメインは、任意の膜結合タンパク質又は膜貫通タンパク質に由来し得る。本開示において特に有用である膜貫通領域は、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３ζ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒα、誘導性Ｔ細胞補助刺激分子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１；ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらのフラグメント、切断、若しくは組み合わせに由来し得る（例えば、少なくとも膜貫通ドメインを含み得る）。
【0130】
任意により、短いリンカーが、ＣＡＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインのうちのいずれか又はいくつかの間の結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－セリンのリピート（配列番号２、（Ｇ４Ｓ）ｎ）又はＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号１）に由来し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、３～２０アミノ酸を含み、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号１）と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0131】
本明細書に記載されるリンカーは、ペプチドタグとして使用され得る。リンカーペプチド配列は、１つ以上の関心対象のタンパク質を連結するのに適した任意の長さのものであり得、好ましくは、それが連結するペプチドのうちの一方又は両方の適切なフォールディング及び／又は機能及び／又は活性を可能にするように、十分に柔軟になるように設計されている。したがって、リンカーペプチドは、１０アミノ酸以下、１１アミノ酸以下、１２アミノ酸以下、１３アミノ酸以下、１４アミノ酸以下、１５アミノ酸以下、１６アミノ酸以下、１７アミノ酸以下、１８アミノ酸以下、１９アミノ酸以下、又は２０アミノ酸以下の長さを有し得る。いくつかの実施形態では、リンカーペプチドは、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０アミノ酸の長さである。いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも７アミノ酸かつ２０アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１９アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１８アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１７アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１６アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１５アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１４アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１３アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１２アミノ酸以下、又は少なくとも７アミノ酸かつ１１アミノ酸以下を含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、１５～１７アミノ酸を含み、特定の実施形態では、１６アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０～２０アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１４～１９アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５～１７アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５～１６アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１６アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０アミノ酸を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、スペーサードメインが使用される。いくつかの実施形態では、スペーサードメインは、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、４－１ＢＢ、又は本明細書に記載される他の分子に由来する。いくつかの実施形態では、低分子の添加により発現を制御するために、スペーサードメインは、化学誘導性二量体化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、使用されない。
【0133】
本開示の遺伝子操作されたＴ細胞の細胞内（シグナル伝達）ドメインは、活性化ドメインへのシグナル伝達をもたらし得、次いで、これは免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも１つを活性化する。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、又はサイトカインの分泌が含まれるヘルパー活性であり得る。
【0134】
ある特定の実施形態では、好適な細胞内シグナル伝達ドメインとしては、限定されるものではないが、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒα、誘導性Ｔ細胞補助刺激分子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、Ｌｙ１０８）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１；ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又は断片、切断、若しくはそれらの組み合わせを含む。
【0135】
抗原結合分子
適切なＣＡＲは、その標的抗原と相互作用する抗原結合分子を組み込むことによって、抗原（細胞表面抗原等）に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、その抗体断片、例えば、１種以上の単鎖抗体断片（「ｓｃＦｖ」）である。ｓｃＦｖは、互いに連結された抗体重鎖及び軽鎖の可変領域を有する単鎖抗体断片である。米国特許第７，７４１，４６５号及び同６，３１９，４９４号、並びにＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９７）４５：１３１－１３６を参照のこと。ｓｃＦｖは、標的抗原と特異的に相互作用する親抗体の能力を保持する。ｓｃＦｖは、それらが他のＣＡＲ構成要素と共に単鎖の一部として発現されるように遺伝子操作され得るため、キメラ抗原受容体に有用である（同上）。Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ １８８，Ｎｏ．４，１９９８（６１９－６２６）；Ｆｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１６１：２７９１－２７９７も参照のこと。抗原結合分子は、典型的には、目的の抗原を認識して結合することができるようにＣＡＲの細胞外部分内に含まれることが理解されよう。二重特異性ＣＡＲ及び多重特異性ＣＡＲが本開示の範囲内で意図され、２つ以上の目的の標的に対する特異性を有する。
適切なＣＡＲは、その標的抗原と相互作用する抗原結合分子を組み込むことによって、抗原（細胞表面抗原等）に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、その抗体断片、例えば、１種以上の単鎖抗体断片（「ｓｃＦｖ」）である。ｓｃＦｖは、互いに連結された抗体重鎖及び軽鎖の可変領域を有する単鎖抗体断片である。米国特許第７，７４１，４６５号及び同６，３１９，４９４号、並びにＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９７）４５：１３１－１３６を参照のこと。ｓｃＦｖは、標的抗原と特異的に相互作用する親抗体の能力を保持する。ｓｃＦｖは、それらが他のＣＡＲ構成要素と共に単鎖の一部として発現されるように遺伝子操作され得るため、キメラ抗原受容体に有用である（同上）。Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ １８８，Ｎｏ．４，１９９８（６１９－６２６）；Ｆｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１６１：２７９１－２７９７も参照のこと。抗原結合分子は、典型的には、目的の抗原を認識して結合することができるようにＣＡＲの細胞外部分内に含まれることが理解されよう。二重特異性ＣＡＲ及び多重特異性ＣＡＲが本開示の範囲内で意図され、２つ以上の目的の標的に対する特異性を有する。
【0136】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（切断型）ヒンジドメインと、標的抗原に特異的に結合する抗原結合分子とを含むＣＡＲをコードする。いくつかの実施形態では、標的抗原は、腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、抗原は、腫瘍関連表面抗原、例えば、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ（prostase）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される。
【0137】
本開示は、以下の実施例によって更に説明されるが、これらは、更なる限定として解釈されるべきではない。本出願によって提供される開示は、上記の方法に加えて、又は上記の方法の組み合わせとして、種々の方法において使用され得る。以下は、本出願において提供される本開示から派生し得る例示的な方法をまとめたものである。
【0138】
遺伝子操作された免疫細胞及び使用
一実施形態では、本開示の細胞は、対象から得られたＴ細胞を介して得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、腫瘍から取得され得るか、又はインビトロで分化され得る。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。いくつかの実施形態では、アフェレーシスにより採取された細胞は、血漿分画を除去するために洗浄され、その後の処理のために適切な緩衝液又は培地中に入れられる。いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＢＳで洗浄される。理解されるように、例えば、半自動フロースルー遠心分離機、例えば、Ｃｏｂｅ（商標）２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）などを使用することによる洗浄工程が使用され得る。いくつかの実施形態では、洗浄した細胞を、１つ以上の生体適合性緩衝液、又は緩衝液を含むか若しくは含まない他の生理食塩水に再懸濁する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスの試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本開示の細胞は、対象から得られたＴ細胞を介して得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、腫瘍から取得され得るか、又はインビトロで分化され得る。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。いくつかの実施形態では、アフェレーシスにより採取された細胞は、血漿分画を除去するために洗浄され、その後の処理のために適切な緩衝液又は培地中に入れられる。いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＢＳで洗浄される。理解されるように、例えば、半自動フロースルー遠心分離機、例えば、Ｃｏｂｅ（商標）２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）などを使用することによる洗浄工程が使用され得る。いくつかの実施形態では、洗浄した細胞を、１つ以上の生体適合性緩衝液、又は緩衝液を含むか若しくは含まない他の生理食塩水に再懸濁する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスの試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0139】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）グラジエントによる遠心分離を使用して、赤血球を溶解し、単球を枯渇させることによってＰＢＭＣから単離される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞などのＴ細胞の特異的亜集団は、当技術分野で公知の正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の濃縮は、負に選択された細胞に固有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせを用いて達成することができる。いくつかの実施形態では、負に選択された細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する、負の磁気免疫接着又はフローサイトメトリーによって細胞選別及び／又は選択を行ってもよい。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０、及びＨＬＡ－ＤＲに対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別を行って、本開示で使用するための目的の細胞集団を単離する。
【0140】
いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載される方法を使用する免疫細胞の遺伝子改変（ＣＡＲなど）に直接使用される。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、遺伝子改変及び／又は増殖の前又は後に、ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、及びエフェクターＴ細胞の亜集団に選別する。
【0141】
いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋細胞のこれらのタイプのそれぞれに関連する細胞表面抗原を識別することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に更に選別される。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現としては、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７の発現、並びにグランザイムＢについて陰性が挙げられる。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋、かつＣＤ６２Ｌ＋のＴ細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７について陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンについて陽性である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、亜集団に更に分類される。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を識別することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別され得る。
【0142】
いくつかの実施形態では、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞は、公知の方法を使用した単離後に遺伝子改変されるか、又は免疫細胞は、遺伝子改変される前にインビトロで活性化され、増やされる（又は前駆細胞の場合は分化される）。別の実施形態では、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞は、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体で遺伝子改変され（例えば、ＣＡＲをコードする１種以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターで形質導入される）、次いで、インビトロで活性化され、及び／又は増やされる。Ｔ細胞を活性化及び拡大させるための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びに国際公開第２０１２／０７９０００号に記載されており、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。全般的に、かかる方法は、ＩＬ－２などの適切なサイトカインを含む培養培地中で、ＰＢＭＣ又は単離Ｔ細胞を、概して、ビーズその他の表面に結合した刺激剤及び共刺激剤、例えば、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体と接触させることを含む。同じビーズに結合した抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として機能する。１つの例は、ヒトＴ細胞の生理学的活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子システムであるＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）システムである。他の実施形態では、Ｔ細胞は、米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号並びに国際公開第２０１２／１２９５１４号（それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法などの方法を使用して、フィーダー細胞並びに適切な抗体及びサイトカインを用いて活性化され、増殖するように刺激される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はドナー対象から取得される。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患しているヒト患者である。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患していないヒト患者である。
【0143】
一実施形態では、本開示は、改善された臨床的有効性及び／又は減少した毒性を有する免疫療法製品を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫療法製品は、血液細胞を含む。いくつかの実施形態では、対象から採取された血液細胞は、例えば、血漿分画を除去し、その後の処理工程のために当該細胞を適切な緩衝液又は培地中に入れるために洗浄される。いくつかの実施形態では、細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄溶液は、カルシウム及び／又はマグネシウム及び／又は多数若しくは全ての二価カチオンを欠く。いくつかの実施形態では、洗浄工程は、半自動「フロースルー」遠心分離機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ）を製造者の使用説明書に従って使用して達成される。いくつかの実施形態では、洗浄工程は、製造者の使用説明書に従ってタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）により達成される。いくつかの実施形態では、細胞は、洗浄後に、例えば、Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含有しないＰＢＳなどの種々の生体適合性の緩衝剤中に再懸濁される。ある特定の実施形態では、血液細胞試料の成分が除去され、細胞が培養培地中に直接再懸濁される。
【0144】
いくつかの実施形態では、本方法は、密度に基づく細胞分離法、例えば、赤血球の溶解及びパーコール又はフィコール密度勾配法による遠心分離による末梢血からの白血球の調製を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、白血球アフェレーシスを含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、選択工程の少なくとも一部は、細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む。例えば、選択法の一部として、選択試薬又は複数の選択試薬とのインキュベーションは、１種以上の特異的な分子、例えば、表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカー、又は核酸の細胞内又は細胞上での発現又は存在に基づく１つ以上の異なる細胞種の選択のための１種以上の選択試薬を使用して実行され得る。いくつかの実施形態では、かかるマーカーに基づいた分離のための選択試薬又は複数の選択試薬を使用した任意の公知の方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、選択試薬又は複数の選択試薬は、親和性又は免疫親和性に基づく分離である分離をもたらす。例えば、いくつかの実施形態における選択は、典型的には細胞表面マーカーである１種以上のマーカーの細胞による発現又は発現レベルに基づく細胞及び細胞集団の分離のための試薬とのインキュベーション、例えば、かかるマーカーに特異的に結合する抗体又は結合パートナーとのインキュベーション、通常これに続く、洗浄工程及び抗体又は結合パートナーに結合した細胞の、抗体又は結合パートナーに結合しなかった細胞からの分離を含む。
【0146】
かかるプロセスのいくつかの実施形態では、ある容量の細胞が、ある量の所望の親和性に基づく選択試薬と混合される。免疫親和性に基づく選択は、分離される細胞と細胞上のマーカーに特異的に結合する分子、例えば、固体表面、例えば、粒子上の抗体又は他の結合パートナーとの間の好ましいエネルギー的相互作用をもたらす任意のシステム又は方法を使用して実行され得る。いくつかの実施形態では、方法は、細胞のマーカーに特異的な選択薬剤（例えば、抗体）でコーティングされているビーズ、例えば、磁気ビーズなどの粒子を使用して実行される。粒子（例えば、ビーズ）は、チューブ又はバッグなどの容器内で振盪又は混合しながら、エネルギー的に好ましい相互作用を促進するのに役立つ一定の細胞密度対粒子（例えば、ビーズ）比率で細胞とインキュベート又は混合され得る。他の場合には、本方法は、選択の全体又は一部が、例えば、遠心回転下のチャンバーの内部空洞で実行される細胞の選択を含む。いくつかの実施形態では、免疫親和性に基づく選択試薬などの選択試薬との細胞のインキュベーションがチャンバー内で実行される。
【0147】
いくつかの実施形態では、かかる選択工程又はその一部（例えば、抗体でコーティングされた粒子、例えば、磁気ビーズとのインキュベーション）をチャンバーの空洞で実施することにより、使用者は、ある特定のパラメータ、例えば、様々な溶液の容量、処理中の溶液の添加及びそのタイミングを制御することができ、このことが他の利用可能な方法と比較して利点を提供し得る。例えば、インキュベーションの間の空洞内の液体容量を減少させることができることにより、選択に使用される粒子（例えば、ビーズ試薬）の濃度を増加させることができ、これにより、空洞内の細胞の総数に影響を及ぼすことなく溶液の化学ポテンシャルを増加させることができる。このことが、結果として、処理される細胞と選択に使用される粒子との間の二つ一組の相互作用を増強し得る。いくつかの実施形態では、チャンバー内でインキュベーション工程を実行することは、例えば、チャンバーが本明細書に記載されるシステム、回路、及び制御部に付随する場合、ユーザがインキュベーションの間の所望の時点で溶液の撹拌を達成することを可能にし、このこともまた相互作用を改善し得る。
【0148】
いくつかの実施形態では、細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む、選択工程の少なくとも一部は、チャンバーで実行される。かかるプロセスのいくつかの実施形態では、ある容量の細胞が、同じ数の細胞及び／又は同じ容量の細胞の選択のために同様の選択をチューブ又は容器内で製造者の使用説明書に従って実行する場合に通常用いられるよりはるかに少ない量の所望の親和性に基づく選択試薬と混合される。いくつかの実施形態では、同じ数の細胞及び／又は同じ容量の細胞のチューブ又は容器ベースのインキュベーションでの製造者の使用説明書に従った細胞の選択に用いられるのと同じ選択試薬の量の５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、又は８０％以下である量の選択試薬又は複数の選択試薬が用いられる。
【0149】
いくつかの実施形態では、細胞の選択、例えば、免疫親和性に基づく選択のために、細胞は、チャンバー内の組成物であって、濃縮及び／又は除去することが望ましい細胞上の表面マーカーに特異的に結合するが、組成物中の他の細胞上の表面マーカーに特異的に結合しない分子、例えば、足場、例えば、ポリマー又は表面、例えば、ビーズ、例えば、磁気ビーズに任意に結合している抗体などの選択試薬、例えば、ＣＤ４及びＣＤ８に特異的なモノクローナル抗体に結合された磁気ビーズと共に選択緩衝液も含有する、当該組成物中でインキュベートされる。いくつかの実施形態では、記載されるように、選択試薬は、選択が振盪又は回転させながらチューブで実行される場合に、同じ数の細胞若しくは同じ容量の細胞のほぼ同じ若しくは同程度の選択効率を達成するために通常使用されるか、又は必要とされる選択試薬の量と比較して実質的により少ない量（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％以下の量）でチャンバーの空洞内の細胞に添加される。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、例えば、１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬ又は少なくとも約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬの試薬のインキュベーションでの標的容量を達成するための、細胞及び選択試薬への選択緩衝液の添加と共に実行される。いくつかの実施形態では、選択緩衝液及び選択試薬は、細胞への添加前に予め混合される。いくつかの実施形態では、選択緩衝液及び選択試薬は、細胞に別々に添加される。いくつかの実施形態では、選択のためのインキュベーションは、定期的な穏やかな混合条件下で実施され、これは、エネルギー的に好ましい相互作用を促進するのに役に立ち得、これにより、高い選択効率を達成すると共に全体としてより少ない選択試薬の使用を可能にし得る。いくつかの実施形態では、選択試薬とのインキュベーションの総継続時間は、約５分～６時間、例えば、３０分～３時間、例えば、少なくとも約３０分、６０分、１２０分、若しくは１８０分、又は少なくとも約３０分、６０分、１２０分、若しくは１８０分である。
【0150】
いくつかの実施形態では、通常、インキュベーションは、混合条件下で、例えば、一般的に比較的に弱い力又は低い速度、例えば、細胞をペレット化するために使用される速度より低い速度、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ又は約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ）での回転、例えば、８０ｇ～１００ｇ又は約８０ｇ～１００ｇ（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は約８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ）の試料又はチャンバー若しくは他の容器の内壁でのＲＣＦでの遠心の存在下で実行される。いくつかの態様では、遠心は、かかる低速での遠心時間に続く休止時間の繰り返し、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０秒間の遠心及び／又は休止、例えば、約１又は２秒間の遠心に続く約５、６、７、又は８秒間の休止を使用して実行される。
【0151】
いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、チャンバーに不可欠な完全に密閉された系内で実行される。いくつかの実施形態では、このプロセスは（及びいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の工程、例えば、アフェレーシス試料などの細胞を含有する試料を洗浄する直前の洗浄工程も）、自動化プログラムを使用して単一の密閉された系で洗浄及び結合工程を完了するように、適切な時点で細胞、試薬、及び他の成分がチャンバー内に注入され、及びチャンバーから押し出され、遠心分離が達成されるような自動化された方法で実施される。
【0152】
いくつかの実施形態では、細胞並びに選択試薬及び／又は複数の選択試薬のインキュベーション及び／又は混合後、インキュベートされた細胞は、特定の試薬又は複数の試薬の存在又は不存在に基づいて細胞を選択するための分離に供される。いくつかの実施形態では、分離は、細胞と選択試薬とのインキュベーションが実行されたのと同じ閉鎖系内で実行される。いくつかの実施形態では、選択試薬とのインキュベーション後、選択試薬が結合した細胞が含まれる、インキュベートされた細胞は、細胞の免疫親和性に基づく分離のための系に移される。いくつかの実施形態では、免疫親和性に基づく分離のための系は、磁気分離カラムであるか、又はそれを含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、単離方法は、１種以上の特異的な分子、例えば、表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカー、又は核酸の細胞における発現又は存在に基づく異なる細胞種の分離を含む。いくつかの実施形態では、かかるマーカーに基づく分離のための任意の公知の方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、分離は、親和性又は免疫親和性に基づく分離である。例えば、いくつかの実施形態における分離は、そのようなマーカーに特異的に結合する抗体又は結合パートナーとのインキュベーションによる、細胞の発現又は１つ以上のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの発現レベルに基づく細胞及び細胞集団の分離を含み、その後、一般的に洗浄工程及び抗体又は結合パートナーに結合した細胞の、抗体又は結合パートナーに結合しなかった細胞からの分離が続く。そのような分離工程は、試薬に結合した細胞が更なる使用のために確保されるポジティブセレクション、及び／又は、抗体又は結合パートナーに結合しなかった細胞が確保されるネガティブセレクションに基づき得る。いくつかの例では、両方の画分が更なる使用のために確保される。
【0154】
いくつかの実施形態では、分離が目的の集団以外の細胞により発現されるマーカーに基づいて最も良好に実行されるように、不均一集団内の細胞種を特異的に同定する抗体が利用できないネガティブセレクションが特に有用であり得る。
【0155】
分離は、特定の細胞集団又は特定のマーカーを発現する細胞の１００％濃縮又は除去をもたらす必要はない。例えば、特定の種類の細胞、例えば、マーカーを発現する細胞のポジティブセレクション又は濃縮とは、かかる細胞の数又は百分率を増加させることを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在をもたらす必要はない。同様に、特定の種類の細胞、例えば、マーカーを発現する細胞のネガティブセレクション、除去、又は枯渇とは、かかる細胞の数又は百分率を減少させることを指すが、全てのかかる細胞の完全な除去をもたらす必要はない。
【0156】
いくつかの例では、１つの工程によりポジティブ又はネガティブセレクションされた画分が別の分離工程、例えば、その後のポジティブ又はネガティブセレクションに供される複数ラウンドの分離工程が実行される。いくつかの例では、例えば、細胞と各々がネガティブセレクションの標的とされるマーカーに特異的な複数の抗体又は結合パートナーとをインキュベートすることにより、単一の分離工程により複数のマーカーを同時に発現する細胞が除去され得る。同様に、細胞と様々な細胞種で発現される複数の抗体又は結合パートナーとをインキュベートすることにより、複数の細胞種が同時にポジティブセレクションされ得る。
【0157】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の特定の亜集団、例えば、１種以上の表面マーカーについて陽性であるか、又は高レベルのそれを発現する細胞、例えば、ＣＤ２８＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ２７＋、ＣＤ１２７＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及び／又はＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞が、ポジティブ又はネガティブセレクション技術により単離される。例えば、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コンジュゲート磁気ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ－４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｄｅｒ）を使用してＣＤ３＋、ＣＤ２８＋Ｔ細胞がポジティブセレクションされ得る。いくつかの実施形態では、細胞集団は、ナイーブ表現型（ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋）を有するＴ細胞が濃縮される。
【0158】
いくつかの実施形態では、単離は、ポジティブセレクションによる特定の細胞集団の濃縮、又はネガティブセレクションによる特定の細胞集団の枯渇により実行される。いくつかの実施形態では、ポジティブ又はネガティブセレクションは、ポジティブ又はネガティブセレクションされる細胞上にそれぞれ、発現されるか、又は相対的により高レベル（マーカー高）で発現される（マーカー＋）１種以上の表面マーカーに特に結合する１種以上の抗体又は他の結合作用物質と細胞をインキュベートすることにより達成される。
【0159】
特定の実施形態では、生体試料、例えば、ＰＢＭＣ又は他の白血球の試料は、ネガティブ及びポジティブ画分の両方が確保されるＣＤ４＋Ｔ細胞の選択に供される。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ネガティブ画分から確保される。いくつかの実施形態では、生体試料は、ネガティブ及びポジティブ画分の両方が確保されるＣＤ８＋Ｔ細胞の選択に供される。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ネガティブ画分から確保される。
【0160】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、非Ｔ細胞、例えば、Ｂ細胞、単球、又は他の白血球上に発現されるマーカー、例えば、ＣＤ１４のネガティブセレクションにより、ＰＢＭＣ試料から分離される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋選択工程は、ＣＤ４＋ヘルパー及びＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を分離するために使用される。かかるＣＤ４＋及びＣＤ８＋集団は、１種以上のナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、及び／又はエフェクターＴ細胞亜集団上で発現されるか、又は相対的により高度に発現されるマーカーについてのポジティブ又はネガティブセレクションにより亜集団に更に選別され得る。
【0161】
いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、例えば、各亜集団に関連する表面抗原に基づくポジティブ又はネガティブセレクションにより、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞、及び／又はセントラルメモリー幹細胞が更に濃縮されるか、又はそれらが更に除去される。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞の濃縮は、有効性を増加させるために、例えば、投与後の長期生存、増殖、及び／又は生着を改善するために、実行され、いくつかの実施形態では、有効性は、かかる亜集団において特に強い。いくつかの実施形態では、ＴｃＭが濃縮されたＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞を組み合わせることにより、有効性が更に増強される。いくつかの実施形態では、ナイーブ表現型（ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋）を有するＴ細胞の濃縮により有効性が増強される。実施形態では、メモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋サブセット及びＣＤ６２Ｌサブセットの両方に存在する。ＰＢＭＣは、例えば、抗ＣＤ８及び抗ＣＤ６２Ｌ抗体を使用して、ＣＤ６２Ｌ ＣＤ８＋及び／又はＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ８＋画分が濃縮され得るか、又はそれらが除去され得る。
【0162】
いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞の濃縮は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、及び／又はＣＤ１２７の陽性又は表面高発現に基づき、いくつかの実施形態では、これは、ＣＤ４５ＲＡ及び／又はグランザイムＢを発現するか、又は高度に発現する細胞のネガティブセレクションに基づく。いくつかの実施形態では、ＴＣＭ細胞が濃縮されたＣＤ８＋集団の単離は、ＣＤ４、ＣＤ１４、ＣＤ４５ＲＡを発現する細胞の枯渇、及びＣＤ６２Ｌを発現する細胞のポジティブセレクション又は濃縮により実行される。一実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞の濃縮は、ＣＤ４発現に基づいて選択された細胞のネガティブ画分から出発して実行され、これは、ＣＤ１４及びＣＤ４５ＲＡの発現に基づくネガティブセレクション、及びＣＤ６２Ｌに基づくポジティブセレクションに供される。いくつかの実施形態では、かかる選択は同時に実行され、他の実施形態では、いずれかの順序で逐次的に実行される。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞集団又は亜集団を調製する際に使用されたのと同じ、ＣＤ４発現に基づく選択工程が、ＣＤ４＋細胞集団又は亜集団を生成するためにも使用され、その結果、ＣＤ４に基づく分離からのポジティブ及びネガティブ画分の両方が確保され、任意により、１つ以上の更なるポジティブ又はネガティブセレクション工程の後に、本方法のその後の工程で使用される。特定の例では、ＰＢＭＣの試料又は他の白血球試料が、ネガティブ及びポジティブ画分の両方が確保されるＣＤ４＋細胞の選択に供される。次いで、ネガティブ画分は、ＣＤ１４及びＣＤ４５ＲＡ又はＣＤ１９の発現に基づくネガティブセレクション、並びにセントラルメモリーＴ細胞に特徴的なマーカー、例えば、ＣＤ６２Ｌ又はＣＣＲ７に基づくポジティブセレクションに供され、ここで、当該ポジティブ及びネガティブセレクションは、いずれかの順序で実行される。
【0163】
ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することにより、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別される。ＣＤ４＋リンパ球は、標準的方法により取得され得る。いくつかの実施形態では、ナイーブＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ＋かつＣＤ４５ＲＯ＋である。いくつかの実施形態では、エフェクターＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２ＬかつＣＤ４５ＲＯである。いくつかの実施形態では、ナイーブ表現型を有するＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋である。
【0164】
一つの例では、ネガティブセレクションによりＣＤ４＋細胞を濃縮するためのモノクローナル抗体カクテルは、通常、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＣＤ８に対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体又は結合パートナーは、ポジティブ及び／又はネガティブセレクションでの細胞の分離を可能にするために、磁気ビーズ又は常磁性ビーズなどの固体支持体又は固体マトリックスに結合している。例えば、いくつかの実施形態では、細胞及び細胞集団は、免疫磁気（又は親和性磁気）分離技術を使用して分離又は単離される。いくつかの実施形態では、分離されるべき細胞の試料又は組成物は、小型の磁化可能材料又は磁気応答性材料、例えば、磁気応答性粒子又は微小粒子、例えば、常磁性ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ又はＭＡＣＳビーズなど）と共にインキュベートされる。磁気応答性材料、例えば、粒子は、通常、結合パートナー、例えば、分子、例えば、分離することが所望される、例えば、ネガティブ又はポジティブセレクションすることが所望される細胞、複数の細胞、又は細胞集団に存在する表面マーカーに特異的に結合する抗体に直接又は間接的に結合される。
【0165】
いくつかの実施形態では、磁気粒子又はビーズは、抗体又は他の結合パートナーなどの特異的に結合するメンバーに結合した磁気応答性材料を含む。磁気分離方法に使用される多数の周知の磁気応答性材料が存在する。インキュベーションは、通常、磁気粒子又はビーズに結合している、抗体若しくは結合パートナー、又はかかる抗体若しくは結合パートナーに特異的に結合する二次抗体若しくは他の試薬などの分子が、細胞表面分子（試料内の細胞上に存在する場合）に特異的に結合する条件下で実行される。いくつかの実施形態では、試料が磁界中に置かれ、磁気応答性粒子又は磁化可能粒子が結合した細胞が、磁石に引き寄せられ、非標識の細胞から分離される。ポジティブセレクションでは、磁石に引き寄せられる細胞が確保され、ネガティブセレクションでは、引き寄せられない細胞（非標識の細胞）が確保される。いくつかの実施形態では、ポジティブセレクション及びネガティブセレクションの組み合わせが、同じ選択工程中に行われ、ポジティブ画分及びネガティブ画分は確保され、更に処理されるか、又は更なる分離工程に供される。いくつかの実施形態では、磁気応答性粒子は、一次抗体若しくは他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、又はストレプトアビジンでコーティングされる。ある特定の実施形態では、磁気粒子は、１種以上のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングにより細胞に結合される。ある特定の実施形態では、ビーズではなく細胞が、一次抗体又は結合パートナーで標識され、次いで、細胞型に特異的な二次抗体又は他の結合パートナー（例えば、ストレプトアビジン）でコーティングされた磁気粒子が添加される。ある特定の実施形態では、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気粒子が、ビオチン化された一次抗体又は二次抗体と共に使用される。いくつかの実施形態では、磁気応答性粒子は、その後にインキュベート、培養、及び／又は操作されるべき細胞に結合したままにされ、いくつかの実施形態では、粒子は、患者への投与のために細胞に結合したままにされる。いくつかの実施形態では、磁化可能粒子又は磁気応答性粒子は、細胞から除去される。細胞から磁化可能粒子を除去するための方法は、公知であり、例えば、競合非標識抗体、及び切断可能なリンカーとコンジュゲートされた磁化可能粒子又は抗体の使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、磁化可能粒子は、生分解性である。
【0166】
いくつかの実施形態では、親和性に基づく選択は、磁気活性化セルソーター（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）によるものである。磁気活性化セルソーター（ＭＡＣＳ）システムは、磁化粒子を結合させた細胞の高純度選択が可能である。ある特定の実施形態では、ＭＡＣＳは、外部磁界の適用後に非標的種及び標的種が順次溶出される方式で動作する。すなわち、磁化粒子に結合した細胞は、所定位置に保持され、結合していない種が溶出される。次いで、この最初の溶出工程が完了した後、磁界内に捕捉され、溶出が阻止されていた種が、それらが溶出及び回収され得るようないくつかの様式で遊離される。ある特定の実施形態では、非標的細胞が標識され、不均一な細胞集団から枯渇される。
【0167】
いくつかの実施形態では、単離又は分離は、本方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、及び／又は製剤工程のうちの１つ以上を実行するシステム、デバイス、又は装置を使用して実行される。いくつかの実施形態では、このシステムは、例えば、誤り、使用者による取り扱い、及び／又は汚染を最小限にするために、これらの工程の各々を閉鎖環境又は無菌環境の実行するために使用される。一つの例では、システムは、国際公開第２００９／０７２００３号又は米国特許出願公開第２０１１０００３３８０（Ａ１）号に記載されているようなシステムである。いくつかの実施形態では、システム又は装置は、単離、処理、操作、及び製剤化工程のうちの１つ以上、例えば、全てを、統合型若しくは自己完結型システムで、及び／又は自動化された若しくはプログラム可能な様式で実行する。いくつかの実施形態では、システム又は装置は、システム又は装置と通信しているコンピュータ及び／又はコンピュータプログラムを含み、これは、処理、単離、操作、及び製剤化工程の種々の実施形態をユーザがプログラムすること、制御すること、その結果を評価すること、及び／又は調整することを可能にする。いくつかの実施形態では、分離及び／又は他の工程は、閉鎖された無菌のシステム内で臨床規模レベルでの細胞の自動分離のために、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して実行される。構成要素としては、組み込み型マイクロコンピュータ、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、及び様々なピンチバルブが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、組み込み型マイクロコンピュータは、機器の全ての構成要素を制御し、反復手順を標準化されたシーケンスで実行するようシステムに指示する。いくつかの実施形態では、磁気分離ユニットは、可動永久磁石及び選択カラム用のホルダーを含む。蠕動ポンプは、チューブセット内の流速を制御し、ピンチバルブと共に、システムを通した緩衝液の制御流れ及び細胞の継続的懸濁を確実にする。
【0168】
いくつかの実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステムは、無菌の非発熱性溶液中に供給される、抗体にカップリングされた磁化可能粒子を使用する。いくつかの実施形態では、細胞の磁気粒子での標識後に、細胞が洗浄され、過剰の粒子が除去される。次いで、細胞調製物のバッグがチューブセットに接続され、次に、チューブセットが、緩衝液を含むバッグ及び細胞収集バッグに接続される。チューブセットは、プレカラム及び分離カラムが含まれる、組み立て済みの無菌チューブからなり、単回使用のみを目的とする。分離プログラムの開始後、システムは、細胞試料を分離カラム上に自動的にアプライする。標識された細胞は、カラム内に保持され、一方で非標識の細胞は、一連の洗浄工程により除去される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される細胞集団は、非標識であり、カラム内に保持されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される細胞集団は、標識されており、カラム内に保持される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される細胞集団は、磁界の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
【0169】
いくつかの実施形態では、分離及び／又は他の工程は、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して実行される。いくつかの実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、遠心分離による細胞の自動洗浄及び分画を可能にする細胞処理ユニットを備えている。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、供給源の細胞産物の肉眼的な層を識別することにより最適な細胞分画エンドポイントを判定する搭載カメラ及び画像認識ソフトウェアも含み得る。例えば、末梢血は、赤血球、白血球、及び血漿層に自動的に分離される。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、例えば、細胞分化及び増殖、抗原負荷、並びに長期細胞培養などの細胞培養プロトコールを遂行する組み込み型細胞培養チャンバーも含み得る。投入口は、培地の無菌除去及び補充を可能にし得、細胞は、組み込み型顕微鏡を使用してモニタリングされ得る。
【0170】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される細胞集団は、複数の細胞表面マーカーについて染色された細胞が流体流れで運ばれるフローサイトメトリーにより収集及び濃縮（又は枯渇）される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される細胞集団は、分取スケール（ＦＡＣＳ）での選別により収集及び濃縮（又は枯渇）される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される細胞集団は、ＦＡＣＳベースの検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップの使用により収集及び濃縮（又は枯渇）される（例えば、国際公開第２０１０／０３３１４０号、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｌａｂ Ｃｈｉｐ １０，１５６７－１５７３；及びＧｏｄｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｂｉｏｐｈｏｔｏｎ．ｌ（５）：３５５－３７６を参照されたい）。いずれの場合でも、細胞は複数のマーカーで標識され得、このことは、明確に定義されたＴ細胞サブセットの高純度での単離を可能にする。
【0171】
いくつかの実施形態では、抗体又は結合パートナーは、ポジティブ及び／又はネガティブセレクションでの分離を容易にするために、１種以上の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は、蛍光標識抗体への結合に基づき得る。いくつかの例では、１種以上の細胞表面マーカーに特異的な抗体又は他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、分取スケール（ＦＡＣＳ）が含まれる蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）及び／又は例えば、フローサイトメトリー検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップにより流体流れ中で実施される。かかる方法は、複数のマーカーに基づく同時のポジティブ及びネガティブセレクションを可能にする。
【0172】
いくつかの実施形態では、調製方法は、単離、インキュベーション、及び／又は操作の前又は後のいずれかで細胞を凍結、例えば、凍結保存するための工程を含む。いくつかの実施形態では、凍結及びその後の解凍工程により、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球が除去される。いくつかの実施形態では、細胞は、例えば、血漿及び血小板を除去するための洗浄工程の後に、凍結溶液中に懸濁される。いくつかの実施形態では、種々の公知の凍結溶液及びパラメータのいずれかが使用され得る。１つの例は、２０％のＤＭＳＯ及び８％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＰＢＳ又は他の好適な細胞凍結媒体を使用することを含む。次いで、これは、ＤＭＳＯ及びＨＳＡの最終濃度がそれぞれ１０％及び４％となるように、媒体中に１：１で希釈される。次いで、細胞は分速１°で－８０℃まで凍結され、液体窒素貯蔵タンクの気相中で保存される。
【0173】
いくつかの実施形態では、単離及び／又は選択は、濃縮されたＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の１つ以上のインプット組成物をもたらす。いくつかの実施形態では、２つ以上の別個のインプット組成物が、単一の生体試料から単離、選択、濃縮、又は取得される。いくつかの実施形態では、別個のインプット組成物が、同じ対象から収集、採取、及び／又は取得された別個の生体試料から単離、選択、濃縮、及び／又は取得される。
【0174】
ある特定の実施形態では、１つ以上のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は１００％若しくは約１００％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含む濃縮されたＴ細胞の組成物であるか、又はそれを含む。一実施形態では、濃縮されたＴ細胞のインプット組成物は、ＣＤ３＋Ｔ細胞から本質的になる。
【0175】
ある特定の実施形態では、１つ以上のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は１００％若しくは約１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含む濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であるか、又はそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞のインプット組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を含有せず、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を含まないか、若しくは実質的に含まない。いくつかの実施形態では、濃縮されたＴ細胞の組成物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞から本質的になる。
【0176】
ある特定の実施形態では、１つ以上の組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は１００％若しくは約１００％のＣＤ８＋Ｔ細胞であるか、又はそれを含むＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物であるか、又はそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有し、かつ／又はＣＤ４＋Ｔ細胞を含有せず、かつ／又はＣＤ４＋Ｔ細胞を含まないか、若しくは実質的に含まない。いくつかの実施形態では、濃縮されたＴ細胞の組成物は、ＣＤ８＋Ｔ細胞から本質的になる。
【0177】
いくつかの実施形態では、細胞は、遺伝子操作の前に、又は遺伝子操作に付随してインキュベート及び／又は培養される。インキュベーション工程は、培養、栽培、刺激、活性化、及び／又は増殖を含み得る。インキュベーション及び／又は操作は、培養容器、例えば、ユニット、チャンバー、ウェル、カラム、チューブ、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、又は培養若しくは細胞を培養するための他の容器内で実行され得る。いくつかの実施形態では、組成物又は細胞は、刺激条件又は刺激剤の存在下でインキュベートされる。かかる条件としては、集団内の細胞の増殖、増大、活性化、及び／又は生存を誘発するように設計された条件、抗原曝露を模倣するように設計された条件、及び／又は遺伝子操作、例えば、組換え抗原受容体の導入のために細胞を下準備するように設計された条件が挙げられる。条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、薬剤、例えば、栄養分、アミノ酸、抗生物質、イオン、及び／又は刺激因子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、及び細胞を活性化するように設計された任意の他の薬剤のうちの１つ以上を含み得る。
【0178】
いくつかの実施形態では、刺激条件又は刺激剤は、１種以上の薬剤、例えば、ＴＣＲ複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激又は活性化することができるリガンドを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、Ｔ細胞におけるＴＣＲ／ＣＤ３細胞内シグナル伝達カスケードを活性化するか、又は惹起する。かかる薬剤としては、ＴＣＲに特異的な抗体、例えば、抗ＣＤ３などの抗体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、刺激条件は、１種以上の薬剤、例えば、共刺激受容体を刺激することができるリガンド、例えば、抗ＣＤ２８を含む。いくつかの実施形態では、かかる薬剤及び／又はリガンドは、ビーズなどの固体支持体に結合していてもよく、及び／又は１種以上のサイトカインであってもよい。任意に、増殖方法は、抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体を培養培地に（例えば、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬの濃度で）添加する工程を更に含み得る。いくつかの実施形態では、刺激剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－７を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２濃度は、少なくとも約１０単位／ｍＬである。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、Ｒｉｄｄｅｌｌらに属する米国特許第６，０４０，１７７号、Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５（９）：６５１－ ６６０、Ｔｅｒａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｂｌｏｏｄ．１：７２－８２、及び／又はＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５（９）：６８９－７０１に記載される技術など技術に従って実行される。
【0179】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、非分裂性末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）などのフィーダー細胞を培養開始組成物に添加し（例えば、その結果、得られる細胞集団は、増殖される最初の集団における各Ｔリンパ球に対して少なくとも約５、１０、２０、又は４０個以上のＰＢＭＣフィーダー細胞を含有する）、培養物を（例えば、Ｔ細胞の数を増大させるのに十分な時間）インキュベートすることにより増殖される。いくつかの実施形態では、非分裂性フィーダー細胞は、ガンマ線照射ＰＢＭＣフィーダー細胞を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣは、細胞分裂を阻止するために約３０００～３６００ｒａｄの範囲のガンマ線を照射される。いくつかの実施形態では、フィーダー細胞は、Ｔ細胞集団の添加前に培養培地に添加される。
【0180】
いくつかの実施形態では、刺激条件は、ヒトＴリンパ球の増殖に好適な温度、例えば、少なくとも摂氏約２５度、一般に少なくとも約３０度、一般に摂氏３７度又は摂氏約３７度を含む。任意により、インキュベーションは、非分裂性ＥＢＶ形質転換リンパ芽球様細胞（ＬＣＬ）をフィーダー細胞として添加することを更に含み得る。ＬＣＬは、約６０００～１０，０００ｒａｄの範囲のガンマ線を照射され得る。いくつかの実施形態では、ＬＣＬフィーダー細胞は、任意の好適な量、例えば、少なくとも約１０：１のＬＣＬフィーダー細胞対最初のＴリンパ球の比率で提供される。
【0181】
実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞、例えば、抗原特異的ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞は、ナイーブ又は抗原特異的Ｔリンパ球を抗原で刺激することにより取得される。例えば、サイトメガロウイルス抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞株又はクローンは、感染した対象からＴ細胞を単離し、同じ抗原を用いて細胞をインビトロで刺激することにより生成され得る。
【0182】
いくつかの実施形態では、１種以上の刺激条件又は刺激薬の存在下でのインキュベーションの少なくとも一部は、例えば、国際公開第２０１６／０７３６０２号に記載される、例えば、遠心回転下の遠心チャンバーの内部空洞で実行される。いくつかの実施形態では、遠心チャンバー内で実行されるインキュベーションの少なくとも一部は、刺激及び／又は活性化を誘発するための試薬又は複数の試薬と混合することを含む。いくつかの実施形態では、選択された細胞などの細胞は、遠心チャンバー内にて刺激条件下で、又は刺激薬剤と混合される。かかるプロセスのいくつかの実施形態では、ある容量の細胞が、細胞培養プレート又は他の系で同様の刺激を実行する場合に通常用いられるよりはるかに少ない量の１種以上の刺激条件又は刺激薬と混合される。
【0183】
いくつかの実施形態では、刺激薬は、選択が混合を行わずに、チャンバー、例えば、チューブ又はバッグ内で定期的に振盪又は回転させながら実行される場合に、同じ数の細胞若しくは同じ容量の細胞のほぼ同じ若しくは同程度の選択効率を達成するために通常使用されるか、又は必要とされる刺激薬の量と比較して実質的により少ない量（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％以下の量）でチャンバーの空洞内の細胞に添加される。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、例えば、１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬ又は少なくとも約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬの試薬のインキュベーションでの標的容量を達成するための、細胞及び刺激薬へのインキュベーション緩衝液の添加と共に実行される。いくつかの実施形態では、インキュベーション緩衝液及び刺激薬は、細胞への添加前に予め混合される。いくつかの実施形態では、インキュベーション緩衝液及び刺激薬は、細胞に別々に添加される。いくつかの実施形態では、刺激のためのインキュベーションは、定期的な穏やかな混合条件下で実施され、これは、エネルギー的に好ましい相互作用を促進するのに役に立ち得、これにより、細胞の刺激及び活性化を達成すると共に全体としてより少ない刺激薬の使用を可能にし得る。
【0184】
いくつかの実施形態では、通常、インキュベーションは、混合条件下で、例えば、一般的に比較的に弱い力又は低い速度、例えば、細胞をペレット化するために使用される速度より低い速度、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ又は約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ）での回転、例えば、８０ｇ～１００ｇ又は約８０ｇ～１００ｇ（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は約８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ）の試料又はチャンバー若しくは他の容器の内壁でのＲＣＦでの遠心の存在下で実行される。いくつかの態様では、遠心は、かかる低速での遠心時間に続く休止時間の繰り返し、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０秒間の遠心及び／又は休止、例えば、約１又は２秒間の遠心に続く約５、６、７、又は８秒間の休止を使用して実行される。
【0185】
いくつかの実施形態では、例えば、刺激薬とのインキュベーションの総継続時間は、１時間～９６時間、１時間～７２時間、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、若しくは１２時間～２４時間、又は約１時間～約９６時間、約１時間～約７２時間、約１時間～約４８時間、約４時間～約３６時間、約８時間～約３０時間、若しくは約１２時間～約２４時間、例えば、少なくとも６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、若しくは７２時間、又は少なくとも約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、若しくは７２時間である。いくつかの実施形態では、更なるインキュベーションは、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、若しくは１２時間～２４時間、又は約１時間～約４８時間、約４時間～約３６時間、約８時間～約３０時間、若しくは約１２時間～約２４時間（両端を含む）である。
【0186】
いくつかの実施形態では、刺激条件は、濃縮されたＴ細胞の組成物を、１種以上のサイトカインと共に、及び／又は１種以上のサイトカインの存在下でインキュベート、培養、及び／又は栽培することを含む。特定の実施形態では、１種以上のサイトカインは、組換えサイトカインである。いくつかの実施形態では、１種以上のサイトカインは、ヒト組換えサイトカインである。ある特定の実施形態では、１種以上のサイトカインは、Ｔ細胞により発現され、及び／又はＴ細胞に内在する受容体に結合し、かつ／又はそれに結合することができる。特定の実施形態では、１種以上のサイトカインは、サイトカインの４αヘリックスバンドルファミリーのメンバーであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、サイトカインの４αヘリックスバンドルファミリーのメンバーは、としては、限定されるものではないが、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、刺激は、例えば、形質導入前の、細胞の活性化及び／又は増殖をもたらす。
【0187】
いくつかの実施形態では、提供される方法、用途、製造物品、又は組成物に関連して使用される遺伝子操作された細胞、例えば、Ｔ細胞は、組換え受容体、例えば、本明細書に記載されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現するように遺伝子操作された細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、組換え受容体及び／又は他の分子をコードする核酸配列の導入、送達、又は転移により遺伝子操作される。いくつかの実施形態では、遺伝子操作された細胞を作製するための方法は、組換え受容体（例えば、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドの、例えば、刺激又は活性化された細胞などの細胞への導入を含む。特定の実施形態では、組換えタンパク質は、組換え受容体、例えば、記載される任意のものである。組換えタンパク質、例えば、組換え受容体をコードする核酸分子の細胞への導入は、多数の公知のベクターのいずれかを使用して実行され得る。かかるベクターとしては、レンチウイルス及びγレトロウイルス系が含まれる、ウイルス系及び非ウイルス系、並びにトランスポゾンベースの系、例えば、ＰｉｇｇｙＢａｃ又はＳｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙベースの遺伝子導入系が挙げられる。例示的な方法としては、ウイルス導入、例えば、レトロウイルス又はレンチウイルス導入、トランスポゾン、及びエレクトロポレーションによるものが含まれる、受容体をコードする核酸の導入のためのものが挙げられる。いくつかの実施形態では、遺伝子操作は、濃縮されたＴ細胞の１つ以上の遺伝子操作された組成物をもたらす。
【0188】
ある種の実施形態では、刺激されたＴ細胞の１つ以上の組成物は、濃縮されたＴ細胞の２つの別個の刺激された組成物であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、濃縮されたＴ細胞の２つの別個の組成物、例えば、同じ生体試料から選択、単離、及び／又は濃縮された、濃縮されたＴ細胞の２つの別個の組成物は、別々に遺伝子操作される。ある特定の実施形態では、２つの別個の組成物は、濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。いくつかの実施形態では、２つの別個の組成物は、濃縮されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物を含む。いくつかの実施形態では、濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞及び濃縮されたＣＤ８＋Ｔ細胞の２つの別個の組成物は、別々に遺伝子操作される。いくつかの実施形態では、同一の組成物がＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞について濃縮され、これらが同時に遺伝子操作される。
【0189】
いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞を含む組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又は補助剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤を含む。「薬学的に許容される担体」は、対象に対して無毒性である、医薬製剤中の活性成分以外の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、緩衝液、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が挙げられる。
【0190】
いくつかの実施形態では、組成物は、非経口送達、吸入、又は経口などの消化管を介した送達用に選択される。そのような薬学的に許容され得る組成物の調製は、当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態では、生理的ｐＨ又はわずかにより低いｐＨ、典型的には約５～約８のｐＨ範囲内に組成物を維持するために、緩衝液が使用される。いくつかの実施形態では、非経口投与が意図される場合、組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中の、本明細書に記載される組成物を追加の治療薬と共に又は追加の治療薬なしで含む、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、非経口注射用ビヒクルは、滅菌蒸留水であり、その滅菌蒸留水中に本明細書に記載される組成物が少なくとも１種の追加の治療薬と共に又はそれなしで無菌の等張溶液として製剤化され、適切に保存される。いくつかの実施形態では、調製は、目的の分子と、製品の制御放出又は持続放出を提供するポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸又はポリグリコール酸）、ビーズ、又はリポソームとの製剤化を含み、次いで、当該製品は、蓄積注射により送達される。いくつかの実施形態では、移植可能な薬剤送達デバイスを使用して、目的の分子が導入され得る。
【0191】
いくつかの実施形態では、がんを治療する必要がある対象におけるがんを治療する方法は、Ｔ細胞療法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞療法は、遺伝子操作自家細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））である。この実施形態によれば、本方法は、患者から血液細胞を採取することを含み得る。単離された血液細胞（例えば、Ｔ細胞）は、次いで、本明細書において開示されるＣＡＲを発現するように遺伝子操作され得る。特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、患者の腫瘍又はがんを治療する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、腫瘍又はがんのサイズを低減する。
【0192】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞療法に使用するためのドナーＴ細胞は、（例えば、自家Ｔ細胞療法のために）患者から取得される。他の実施形態では、Ｔ細胞療法に使用するためのドナーＴ細胞は、患者ではない対象から取得される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、遺伝子操作自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ（商標））、同種異系Ｔ細胞、異種Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0193】
いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞は、治療上有効量で投与される。例えば、遺伝子操作されたＴ細胞の治療上有効量は、少なくとも約１０４個細胞、少なくとも約１０５個細胞、少なくとも約１０６個細胞、少なくとも約１０７個細胞、少なくとも約１０８個細胞、少なくとも約１０９個、又は少なくとも約１０１０個であり得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約１０４個細胞、約１０５個細胞、約１０６個細胞、約１０７個細胞、又は約１０８個細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約２×１０６個細胞／ｋｇ、約３×１０６個細胞／ｋｇ、約４×１０６個細胞／ｋｇ、約５×１０６個細胞／ｋｇ、約６×１０６個細胞／ｋｇ、約７×１０６個細胞／ｋｇ、約８×１０６個細胞／ｋｇ、約９×１０６個細胞／ｋｇ、約１×１０７個細胞／ｋｇ、約２×１０７個細胞／ｋｇ、約３×１０７個細胞／ｋｇ、約４×１０７個細胞／ｋｇ、約５×１０７個細胞／ｋｇ、約６×１０７個細胞／ｋｇ、約７×１０７個細胞／ｋｇ、約８×１０７個細胞／ｋｇ、又は約９×１０７個細胞／ｋｇである。
【0194】
いくつかの実施形態では、遺伝子操作された生存Ｔ細胞の治療上有効量は、ｋｇ体重当たり約１×１０６個及び約２×１０６個の遺伝子操作された生存Ｔ細胞から、約１×１０８個の遺伝子操作された生存Ｔ細胞の最大用量までの間である。いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞はアキシカブタゲンシロルユーセル製品である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＫＴＥ－Ｘ１９としても知られるブレクスカブタゲンオートルユーセル製品である。
【0195】
治療方法
本明細書において開示される方法は、対象におけるがんを治療するために、腫瘍のサイズを低減するために、腫瘍細胞を死滅させるために、腫瘍細胞増殖を予防するために、腫瘍の成長を予防するために、患者から腫瘍を除去するために、腫瘍の再発を予防するために、腫瘍転移を予防するために、患者における寛解を誘発するために、又はそれらの任意の組み合わせのために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、完全奏効を誘発する。他の実施形態では、本方法は、部分奏効を誘発する。
本明細書において開示される方法は、対象におけるがんを治療するために、腫瘍のサイズを低減するために、腫瘍細胞を死滅させるために、腫瘍細胞増殖を予防するために、腫瘍の成長を予防するために、患者から腫瘍を除去するために、腫瘍の再発を予防するために、腫瘍転移を予防するために、患者における寛解を誘発するために、又はそれらの任意の組み合わせのために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、完全奏効を誘発する。他の実施形態では、本方法は、部分奏効を誘発する。
【0196】
治療され得るがんには、血管新生していない腫瘍、まだ実質的に血管新生していない腫瘍、又は血管新生している腫瘍が含まれる。がんはまた、固形又は非固形腫瘍を含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血球のがんである。他の実施形態では、がんは、形質細胞のがんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬが含まれる）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ））、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性若しくは急性肉芽腫症、慢性若しくは急性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、毛様細胞性白血病、赤血球貧食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ））、ホジキン病、大細胞肉芽腫、白血球粘着不全症、リンパ球増殖性悪性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、意義不明の単クローン性高γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれるがこれに限定されない骨髄疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性疾患（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無症候性骨髄腫））、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、プラズマ細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、及び多発性骨髄腫）、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ－Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、ＰＥＰ症候群）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣ）、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、又はそれらの組み合わせである。
【0197】
いくつかの実施形態では、がんは、骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病である。
【0198】
いくつかの実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、再発性／治療抵抗性ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫である。
【0199】
いくつかの実施形態では、がんは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及び辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）が含まれる、進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体とアルキル化剤との組み合わせが含まれる、２種類以上の前治療後に再発性／治療抵抗性疾患を発症した。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与されたことがあってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、自家幹細胞移植を（も）受けたことがあってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞製造のためにＴ細胞を取得するために、白血球アフェレーシスを受け、続いて、－５日目、－４日目、及び－３日目に投与される５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド及び３０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンによるコンディショニング化学療法を受け、０日目に、患者は、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの標的用量でＣＡＲ Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）の単回静脈内注入を受け得る。いくつかの実施形態では、追加の注入は、その後の期間に提供され得る。いくつかの実施形態では、患者が最初の投与の３ヶ月後の評価で効果を示した後に進行を示す場合、患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）による再治療を受け得る。いくつかの実施形態では、患者は、橋渡し療法を受け得る。ブリッジング療法の例としては、デキサメタゾン、リツキシマブ、エトポシド、カルボプラチン、イホスファミド、ベンダムスチン－リツキシマブ、ベンダムスチン、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、フルダラビン、イブルチニブが挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＲＳを経験する。いくつかの実施形態では、ＣＲＳは、実施例を含む本出願に記載されるプロトコールのいずれかを使用して管理される。いくつかの実施形態では、ＣＲＳは、トシリズマブ、コルチコステロイド、及び／又は昇圧剤により管理される。
【0200】
いくつかの実施形態では、がんは、再発性／治療抵抗性低悪性度非ホジキンリンパ腫であり、治療する必要がある対象を治療する方法は、再治療として治療上有効量のＣＡＲ Ｔ細胞当該対象に投与することを含み、ここで、当該対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞による最初の治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞による最初の治療は、第一選択治療又は第二選択療法として投与されていてもよく、ここで、任意により、リンパ腫は、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）であり、任意により、過去の前治療は、アルキル化剤と組み合わせた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含んでいた。いくつかの実施形態では、コンディショニング療法は、－５日目、－４日目、及び－３日目のフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、０日目の２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの単回ＩＶ注入を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０４個細胞、少なくとも約１０５個細胞、少なくとも約１０６個細胞、少なくとも約１０７個細胞、少なくとも約１０８個細胞、少なくとも約１０９個、又は少なくとも約１０１０個のＣＡＲ Ｔ細胞が投与される。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約１０４個細胞、約１０５個細胞、約１０６個細胞、約１０７個細胞、又は約１０８個細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約２×１０６個細胞／ｋｇ、約３×１０６個細胞／ｋｇ、約４×１０６個細胞／ｋｇ、約５×１０６個細胞／ｋｇ、約６×１０６個細胞／ｋｇ、約７×１０６個細胞／ｋｇ、約８×１０６個細胞／ｋｇ、約９×１０６個細胞／ｋｇ、約１×１０７個細胞／ｋｇ、約２×１０７個細胞／ｋｇ、約３×１０７個細胞／ｋｇ、約４×１０７個細胞／ｋｇ、約５×１０７個細胞／ｋｇ、約６×１０７個細胞／ｋｇ、約７×１０７個細胞／ｋｇ、約８×１０７個細胞／ｋｇ、又は約９×１０７個細胞／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、アキシカブタゲンシロルユーセルＣＡＲ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ブレクスカブタゲンオートルユーセル／ＫＴＥ－Ｘ１９である。いくつかの実施形態では、再治療適格基準は、３ヶ月目の疾患評価でのＣＲ又はＰＲの奏効とその後の進行；局所的再検討による進行後生検におけるＣＤ１９消失の証拠がないこと；及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞による最初の治療によってグレード４のＣＲＳ若しくは神経学的事象若しくは生命を脅かす毒性を示さないことを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２臨床試験（ＮＣＴ０２６０１３１３）が後に続く治療方法である。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５臨床試験（ＮＣＴ０３１０５３３６）が後に続く治療方法である。いくつかの実施形態では、治療方法は、Ｎｅｅｌａｐｕ，ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４）及びＬｏｃｋｅ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０：３１－４２に詳細に記載されているＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１（ＮＣＴ０２３４８２１６）臨床試験が続くものである。
【0201】
いくつかの実施形態では、がんはＮＨＬであり、ＣＡＲ Ｔ細胞治療が第一選択治療として投与される。いくつかの実施形態では、がんは、ＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＬＢＣＬは、ＭＹＣ及びＢＣＬ２転座及び／又はＢＣＬ６転座を伴う高リスク／高悪性度ＬＢＣＬ又は登録前の任意の時点で３以上のＩＰＩスコアを示すＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、第一選択治療は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンを含むレジメンと組み合わせたＣＡＲ Ｔ細胞治療を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療が最初に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体／アントラサイクリンを含むレジメンが最初に投与される。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも１ヵ月、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、１年未満の間隔をあけて投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、白血球アフェレーシス後に投与され、コンディショニング化学療法を開始する前に完了する橋渡し療法を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の組み入れ基準は、１８歳以上の年齢及び０～１のＥＣＯＧ ＰＳを含む。いくつかの実施形態では、コンディショニング療法は、－５日目、－４日目、及び－３日目のフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入を含む。他の例示的な有益なプレコンディショニング治療レジメンは、米国特許仮出願第６２／２６２，１４３号及び同６２／１６７，７５０号並びに米国特許第９，８５５，２９８号及び同１０，３２２，１４６号に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらは、例えば、Ｔ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法であって、指定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日）を当該患者に投与すること、を含む、方法を記載している。そのような投与レジメンは、患者に治療上有効量の遺伝子操作されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド、及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することを含む、患者を治療することを含む。別の実施形態は、Ｔ細胞投与前の－４日目、－３日目、及び－２日目の、その期間の間の１日当たり５００ｍｇ／体表面積ｍ２のシクロホスファミドの用量及び１日当たり３０ｍｇ／体表面積ｍ２のフルダラビンの用量での血清シクロホスファミド及びフルダラビンを含む。別の実施形態は、Ｔ細胞投与前の－２日目のシクロホスファミド、並びに－４日目、－３日目、及び－２日目のフルダラビンを、その期間の間の１日当たり９００ｍｇ／体表面積ｍ２のシクロホスファミドの用量及び２５ｍｇ／体表面積ｍ２のフルダラビンの用量で含む。別の実施形態では、コンディショニングは、Ｔ細胞投与前の－５日目、－４日目、及び－３日目の、その期間の間の１日当たり５００ｍｇ／体表面積ｍ２のシクロホスファミドの用量及び１日当たり３０ｍｇ／体表面積ｍ２のフルダラビンの用量でのシクロホスファミド及びフルダラビンを含む。他のプレコンディショニングの実施形態は、３日間の１日当たり２００～３００ｍｇ／ｍ２体表面積のシクロホスファミド及び１日当たり２０～５０ｍｇ／ｍ２体表面積の用量のフルダラビンを含む。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１（ＮＣＴ０２３４８２１６）臨床試験は、Ｅｘａｍｐｌｅｓ ａｎｄ ｉｎ Ｎｅｅｌａｐｕ，ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４）及びＬｏｃｋｅ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０：３１－４２に詳細に記載されている。
【0202】
いくつかの実施形態では、治療方法は、他の治療薬又は治療（例えば、放射線、減量）と組み合わせた免疫細胞の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬又は治療は、有害事象を管理するために含まれる。いくつかの態様では、追加の治療薬又は治療は、細胞治療の治療有効性を改善するために含まれる。いくつかの例では、それらは両方を達成する。免疫細胞と併用され得る（前、後、及び／又は同時に）治療薬の例は、以下及び本明細書の他の箇所に提供される。
【0203】
いくつかの実施形態では、本方法は、化学療法剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ球枯渇（プレコンディショニング）化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療レジメンは、相関する有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号、並びに米国特許第９，８５５，２９８及び同第１０，３２２，１４６号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらは、例えば、Ｔ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法であって、指定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日）を当該患者に投与すること、を含む、方法を記載している。そのような投与レジメンは、患者に治療上有効量の遺伝子操作されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド、及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することを含む、患者を治療することを含む。別のコンディショニングの実施形態は、－５日目、－４日目及び－３日目の３日間、シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２／日及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２／日を含む。別の実施形態は、Ｔ細胞投与前の－４日目、－３日目、及び－２日目の、その期間の間の１日当たり５００ｍｇ／体表面積ｍ２のシクロホスファミドの用量及び１日当たり３０ｍｇ／体表面積ｍ２のフルダラビンの用量での血清シクロホスファミド及びフルダラビンを含む。別の実施形態は、Ｔ細胞投与前の－２日目のシクロホスファミド、並びに－４日目、－３日目、及び－２日目のフルダラビンを、その期間の間の１日当たり９００ｍｇ／体表面積ｍ２のシクロホスファミドの用量及び２５ｍｇ／体表面積ｍ２のフルダラビンの用量で含む。別の実施形態では、コンディショニングは、Ｔ細胞投与前の－５日目、－４日目、及び－３日目の、その期間の間の１日当たり５００ｍｇ／体表面積ｍ２のシクロホスファミドの用量及び１日当たり３０ｍｇ／体表面積ｍ２のフルダラビンの用量でのシクロホスファミド及びフルダラビンを含む。別の実施形態は、３日間１日１回の３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド及び３日間１日１回の３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンを含む。別の実施形態は、３日間のフルダラビン（３０ｍｇ／ｍ２）を含み、シクロホスファミド（３００ｍｇ／ｍ２）は、Ｔ細胞投与の２～７日前に与えられる。別の実施形態は、－７日目～－２日目に１日１回の３０００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを含む。別の実施形態は、３日間１日１回の３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド及び３日間１日１回の３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンを含み、最終日は－７日目～－２日目に生じる。
【0204】
いくつかの実施形態では、抗原結合分子、形質導入された（又はそうでなければ遺伝子操作された）細胞（例えば、ＣＡＲ）、及び化学療法薬は、それぞれ、対象の疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与される。
【0205】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される免疫細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）を含む組成物を、任意の数の他の化学療法剤及び／又は放射線と組み合わせて（免疫細胞投与の前、後及び／又は同時に）投与してよい。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチルアメルアミン（methylamelamine）；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトレビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリドＫ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）等のレチノイン酸誘導体；ＯＮＴＡＫ（商標）（デニロイキンジフチトクス）；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）が含まれる、抗エストロゲン剤；及び、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体と併せて投与し得る。必要に応じて、限定されるものではないが、ＣＨＯＰ、すなわち、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びプレドニゾン、Ｒ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰに加えてリツキシマブ）、並びにＧ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰに加えてオビヌツズマブ）が含まれる、化学療法薬の組み合わせも投与される。
【0206】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、同時に又は遺伝子操作された免疫細胞の投与後１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与後、１～４週間、又は１週間～１ヶ月、１週間～２ヶ月間、１週間～３ヶ月間、１週間～６ヶ月間、１週間～９ヶ月間、又は１週間～１２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、細胞又は核酸を投与する少なくとも１ヶ月前に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、２つ以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
【0207】
種々の追加の治療薬は、本明細書に記載される組成物と共に（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与後、及び／又はＴ細胞投与と同時に）使用され得る。例えば、潜在的に有用な追加の治療薬としては、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、及びアテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、並びにＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブが挙げられる。
【0208】
本明細書において開示される組成物及び方法と組み合わせて（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与前後、及び／又はＴ細胞投与と同時に）使用するのに適している追加の治療薬としては、限定されるものではないが、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、カツマクソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レストールチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エヌトレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レストールチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アディポチド、デニロイキンジフチトクス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムス及びテムシロリムス、ヘッジホッグ阻害剤、例えば、ソニデジブ及びビスモデギブ、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤に加えて、抗胸腺細胞グロブリン、レンジルマブ、及びマブリリムマブが挙げられる。
【0209】
一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ阻害剤は、レンジルマブ；ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）；ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／オチリマブ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）；ＫＢ００２及びＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）；ＭＴ２０３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ及びＮｙｃｏｍｅｄ）；ＭＯＲＡｂ－０２２／ジムシルマブ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）；又はそれらのいずれかのバイオシミラー；Ｅ２１Ｒ；及び低分子から選択される。一実施形態では、ＣＳＦ１阻害剤は、ＲＧ７１５５、ＰＤ－０３６０３２４、ＭＣＳ１１０／ラクノツズマブ、又はそれらのいずれかのバイオシミラー版；及び低分子から選択される。一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦＲ阻害剤及びＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、マブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）；カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても公知のエマクツズマブ；ＦＰＡ００８（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ／ＢＭＳ）；ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＲＹ－３８２（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓ Ｂｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）；それらのいずれかのバイオシミラー版；及び低分子から選択される。
【0210】
いくつかの実施形態では、薬剤は、注射、例えば、静脈内若しくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下（subconjectval）注射、結膜下（subconjuntival）注射、テノン下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、又は後側強膜近傍送達により投与される。いくつかの実施形態では、それらは、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、局所治療が望ましい場合は、病巣内投与により投与される。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
【0211】
いくつかの実施形態では、治療は、コンディショニングと本明細書において開示される組成物との間の治療であるブリッジング療法、又は白血球アフェレーシス後に投与され、コンディショニング化学療法を開始する前に完了する治療である治療を更に含む。いくつかの実施形態では、橋渡し療法は、ＣＨＯＰ、Ｇ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン）、コルチコステロイド、ベンダムスチン、白金化合物、アントラサイクリン、及び／又はホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デュベリシブ、イデラリシブ、ベネトクラクス、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ、ＰＸ－８６６、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ピララリシブ（ＸＬ－１４７）、ＧＮＥ－３１７、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＩＮＫ１１１７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、及びタセリシブ（ＧＤＣ－００３２）から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ペリホシン、ＭＫ－２２０６である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダホロリムスから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤は、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５、及びＧＤＣ－０９８０から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デュベリシブ、イデラリシブ、ベネトクラクス、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ、ＰＸ－８６６、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ピララリシブ（ＸＬ－１４７）、ＧＮＥ－３１７、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＩＮＫ１１１７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、及びタセリシブ（ＧＤＣ－００３２）から選択される。
【0212】
いくつかの実施形態では、橋渡し療法は、アカラブルチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、コパンリシブ塩酸塩、ネララビン、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、カルムスチン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ザヌブルチニブ、カルムスチン、クロラムブシル、コパンリシブ塩酸塩、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、塩酸ドキソルビシン、デュベリシブ、プララトレキサート、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、組換えインターフェロンα－２ｂ、ロミデプシン、レナリドミド、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、モガムリズマブ－ｋｐｃ、プレリキサホル、ネララビン、オビヌツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ペムブロリズマブ、プレリキサホル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、モガムリズマブ－ｋｐｃ、プレドニゾン、リツキシマブ、ヒアルロニダーゼ、ロミデプシン、ボルテゾミブ、ベネトクラクス、硫酸ビンブラスチン、ボリノスタット、ザヌブルチニブ、ＣＨＯＰ、ＣＯＰＰ、ＣＶＰ、ＥＰＯＣＨ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、ＨＹＰＥＲ－ＣＶＡＤ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、及びそれらの組み合わせを含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、腫瘍量を低減する目的で使用される減量療法と共に投与される。一実施形態では、減量療法は、白血球アフェレーシスの後かつコンディショニング化学療法の投与又は細胞注入の前に投与されるべきである。減量療法の例は以下の通りである。
【0214】
ａその他の減量治療選択肢が使用され得、メディカルモニターと共に協議される。現地の基準に従って、水分補給、制吐剤、メスナ、増殖因子支持薬、及び腫瘍崩壊予防による支持療法が使用され得る。１クール超が許可される。
ｂ腫瘍測定を可能にするために、少なくとも１つの標的病変を放射線照射野外に残す。
【0215】
いくつかの実施形態では、免疫細胞（例えば、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞）を含む組成物は、（免疫細胞投与前、免疫細胞投与後、及び／又は免疫細胞投与と同時に）抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は抗炎症薬としては、限定されるものではないが、ステロイド及び糖質コルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンが含まれる）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンが含まれる、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド、並びにミコフェノレートが挙げられる。例示的なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ－２阻害剤、及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、プロポルキシフェン塩酸塩のトラマドールが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節剤としては、細胞表面マーカーに対する分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ５など）、サイトカイン阻害剤、例えば、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節剤としては、モノクローナル抗体並びに分子の組換え形態が挙げられる。例示的なＤＭＡＲＤとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、Ｇｏｌｄ（経口（オーラノフィン）及び筋肉内）及びミノサイクリンが挙げられる。
【0216】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与後、又はＴ細胞投与と同時の）サイトカインと共に投与される。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインには、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ－メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone、ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone、ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（luteinizing hormone、ＬＨ）；肝成長因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；ムレラン阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（thrombopoietin、ＴＰＯ）；神経成長因子（ＮＧＦ）、例えば、ＮＧＦ－ベータ；血小板増殖因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β；インスリン様成長因子－Ｉ及び成長因子－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標））；骨誘導因子；インターフェロン、例えば、インターフェロン－アルファ、ベータ、及び－ガンマ；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）；顆粒球・マクロファージＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；及び顆粒球ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１５、腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ－アルファ又はＴＮＦ－ベータ；及びＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が含まれる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。
【0217】
いくつかの実施形態では、細胞の投与及び追加の治療薬の投与は、同じ日に実行されるか、３６時間以下の間隔、２４時間以下の間隔、１２時間以下の間隔、６時間以下の間隔、４時間以下の間隔、２時間以下の間隔、又は１時間以下の間隔、又は３０分以下の間隔で実行される。いくつかの実施形態では、細胞の投与及び追加の治療薬の投与は、０時間若しくは約０時間～４８時間若しくは約４８時間の間、０時間若しくは約０時間～３６時間若しくは約３６時間の間、０時間若しくは約０時間～２４時間若しくは約２４時間の間、０時間若しくは約０時間～１２時間若しくは約１２時間の間、０時間若しくは約０時間～６時間若しくは約６時間の間、０時間若しくは約０時間～２時間若しくは約２時間の間、０時間若しくは約０時間～１時間若しくは約１時間の間、０時間若しくは約０時間～３０分若しくは約３０分の間、３０分若しくは約３０分～４８時間若しくは約４８時間の間、３０分若しくは約３０分～３６時間若しくは約３６時間の間、３０分若しくは約３０分～２４時間若しくは約２４時間の間、３０分若しくは約３０分～１２時間若しくは約１２時間の間、３０分若しくは約３０分～６時間若しくは約６時間の間、３０分若しくは約３０分～４時間若しくは約４時間の間、３０分若しくは約３０分～２時間若しくは約２時間の間、３０分若しくは約３０分～１時間若しくは約１時間の間、１時間若しくは約１時間～４８時間若しくは約４８時間の間、１時間若しくは約１時間～３６時間若しくは約３６時間の間、１時間若しくは約１時間～２４時間若しくは約２４時間の間、１時間若しくは約１時間～１２時間若しくは約１２時間の間、１時間若しくは約１時間～６時間若しくは約６時間の間、１時間若しくは約１時間～４時間若しくは約４時間の間、１時間若しくは約１時間～２時間若しくは約２時間の間、２時間若しくは約２時間～４８時間若しくは約４８時間の間、２時間若しくは約２時間～３６時間若しくは約３６時間の間、２時間若しくは約２時間～２４時間若しくは約２４時間の間、２時間若しくは約２時間～１２時間若しくは約１２時間の間、２時間若しくは約２時間～６時間若しくは約６時間の間、２時間若しくは約２時間～４時間若しくは約４時間の間、４時間若しくは約４時間～４８時間若しくは約４８時間の間、４時間若しくは約４時間～３６時間若しくは約３６時間の間、４時間若しくは約４時間～２４時間若しくは約２４時間の間、４時間若しくは約４時間～１２時間若しくは約１２時間の間、４時間若しくは約４時間～６時間若しくは約６時間の間、６時間若しくは約６時間～４８時間若しくは約４８時間の間、６時間若しくは約６時間～３６時間若しくは約３６時間の間、６時間若しくは約６時間～２４時間若しくは約２４時間の間、６時間若しくは約６時間～１２時間若しくは約１２時間の間、１２時間若しくは約１２時間～４８時間若しくは約４８時間の間、１２時間若しくは約１２時間～３６時間若しくは約３６時間の間、１２時間若しくは約１２時間～２４時間若しくは約２４時間の間、２４時間若しくは約２４時間～４８時間若しくは約４８時間の間、２４時間若しくは約２４時間～３６時間若しくは約３６時間の間、又は３６時間若しくは約３６時間～４８時間若しくは約４８時間の間に実行される。いくつかの実施形態では、細胞及び追加の治療薬は、同時に投与される。
【0218】
いくつかの実施形態では、薬剤は、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～１０００ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ又は５００ｍｇ～１０００ｍｇなど３０ｍｇ～５０００ｍｇ又は約３０ｍｇ～５０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、０．５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの態様では、薬剤は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上の投与量で投与される。
【0219】
奏効及び有効性の測定
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、臨床効果を対象に提供し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の患者が臨床効果を達成する。いくつかの実施形態では、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、及びその間の任意の列挙されていない％の患者が臨床効果を達成する。いくつかの実施形態では、奏効率は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、９．５％、１０．５％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、２５ ５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、若しくは１００％、又は他の列挙されていない百分率、及び１％～１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、奏効率は、０％～１０％、１０％～２０％、２０％～３０％、３０％～４０％、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、又は９０％～１００％である。いくつかの実施形態では、奏効率は、０％～１％、１％～１．５％、１．５％～２％、２％～３％、３％～４％、４％～５％、５％～６％、６％～７％、７％～８％、８％～９％、９％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０～２５％、２５％～３０％、３５～４０％、その他９５％～１００％までの様々な範囲などである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、臨床効果を対象に提供し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の患者が臨床効果を達成する。いくつかの実施形態では、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、及びその間の任意の列挙されていない％の患者が臨床効果を達成する。いくつかの実施形態では、奏効率は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、９．５％、１０．５％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、２５ ５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、若しくは１００％、又は他の列挙されていない百分率、及び１％～１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、奏効率は、０％～１０％、１０％～２０％、２０％～３０％、３０％～４０％、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、又は９０％～１００％である。いくつかの実施形態では、奏効率は、０％～１％、１％～１．５％、１．５％～２％、２％～３％、３％～４％、４％～５％、５％～６％、６％～７％、７％～８％、８％～９％、９％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０～２５％、２５％～３０％、３５～４０％、その他９５％～１００％までの様々な範囲などである。
【0220】
臨床的利益は、１年間の経過観察期間中央値での継続奏効として定義される客観的奏効又は持続的臨床奏効であってもよい。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、又は約７日後での経過観察により決定される。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１週間、約２週間、約３週間、又は約４週間後での経過観察により決定される。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、及び／又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、約１２ヵ月、約１３ヵ月、約１４ヵ月、約１５ヵ月、約１６ヵ月、約１７ヵ月、約１８ヵ月、約１９ヵ月、約２０ヵ月、約２１ヵ月、約２２ヵ月、約２３ヵ月、又は約２４ヵ月後での経過観察により決定される。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、及び／又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約４年、又は約５年後での経過観察により決定される。
【0221】
モニタリング
いくつかの実施形態では、キメラ受容体Ｔ細胞免疫療法の投与は、認定医療機関で行われる。
いくつかの実施形態では、キメラ受容体Ｔ細胞免疫療法の投与は、認定医療機関で行われる。
【0222】
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される方法は、ＣＲＳ及び神経毒性並びにＣＡＲ Ｔ細胞治療に対する他の有害反応の徴候及び症状について、注入後に認定医療機関で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、神経毒性の症状は、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び不安から選択される。いくつかの実施形態では、有害反応の症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室性頻脈が含まれる）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、眩暈、失語症、せん妄、不眠、不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、注入後少なくとも４週間、認定医療施設の近くに留まるように指示される。
【0223】
臨床転帰
いくつかの実施形態では、臨床転帰は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、持続的な奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、奏効ではない。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、部分奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、客観的奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、生存である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、再発である。
いくつかの実施形態では、臨床転帰は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、持続的な奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、奏効ではない。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、部分奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、客観的奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、生存である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、再発である。
【0224】
いくつかの実施形態では、客観的奏効（ＯＲ）が、悪性リンパ腫に対する改訂ＩＷＧ治療効果判定基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２００７）に従って決定され、悪性リンパ腫に対するＩＷＧ治療効果判定基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３２，ｎｏ．２７（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４）３０５９－３０６７）によって決定される。奏効期間（ＤＯＲ）は、客観的奏効を経験する対象についてのみ定義され、最初の客観的奏効から、疾患進行（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１４による）又は疾患関連死のいずれか早い方までの時間である。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、Ｌｕｇａｎｏ分類の効果判定基準に従って治験担当医師の評価により評価される。
【0225】
重度の有害反応の予防又は管理
いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の特性のレベルに基づいて有害反応の発症を予防するか、又は有害反応の重症度を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞療法は、サイトカイン放出症候群及び神経毒性を含む、有害事象を予防する、発症を遅延する、症状を低減する、治療する、１つ以上の薬剤と共に投与される。一実施形態では、薬剤は上記で説明されている。他の実施形態では、薬剤は以下に記載される。いくつかの実施形態では、薬剤は、細胞の投与前、投与後、又は投与と同時に、本明細書の他箇所に記載される方法及び用量のうちの１つにより投与される。一実施形態では、薬剤は、疾患になりやすい傾向を有し得るが、まだ疾患であると診断されていない対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の特性のレベルに基づいて有害反応の発症を予防するか、又は有害反応の重症度を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞療法は、サイトカイン放出症候群及び神経毒性を含む、有害事象を予防する、発症を遅延する、症状を低減する、治療する、１つ以上の薬剤と共に投与される。一実施形態では、薬剤は上記で説明されている。他の実施形態では、薬剤は以下に記載される。いくつかの実施形態では、薬剤は、細胞の投与前、投与後、又は投与と同時に、本明細書の他箇所に記載される方法及び用量のうちの１つにより投与される。一実施形態では、薬剤は、疾患になりやすい傾向を有し得るが、まだ疾患であると診断されていない対象に投与される。
【0226】
この点において、開示される方法は、毒性予防のために、「予防有効量」のトシリズマブ、コルチコステロイド療法、及び／又は抗けいれん薬の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤、レンジルマブ、マブリリムマブ、サイトカイン、及び／又は抗炎症剤を投与することを含む。薬理学的及び／又は生理学的効果は、予防的であってよく、すなわち、効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防する。「予防有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の予防結果（例えば、有害反応の発症の予防）を達成するための有効量を指し得る。
【0227】
いくつかの実施形態では、方法は、あらゆる対象における有害反応の管理を含む。いくつかの実施形態では、有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症、及び低γグロブリン血症からなる群から選択される。
【0228】
いくつかの実施形態では、有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む。
【0229】
いくつかの実施形態では、患者は、本出願に記載されるバイオマーカーのうちの１つ以上に基づいて特定及び選択される。いくつかの実施形態では、患者は、臨床症状（例えば、毒性症状の存在及びグレード）によって単に特定及び選択されている。
【0230】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）
いくつかの実施形態では、方法は、キメラ受容体治療におけるＣＲＳを予防、又はその重症度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、患者への投与後に不活化される。
いくつかの実施形態では、方法は、キメラ受容体治療におけるＣＲＳを予防、又はその重症度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、患者への投与後に不活化される。
【0231】
いくつかの実施形態では、方法は、臨床症状に基づいてＣＲＳを特定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、発熱、低酸素症、及び低血圧の他の原因を評価し、治療することを含む。グレード２以上のＣＲＳ（例えば、輸液が効果を示さない低血圧、又は酸素補給を必要とする低酸素症）を示す患者は、継続的な心電図遠隔測定及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。いくつかの実施形態では、重度のＣＲＳを示す患者には、心機能を評価するために心エコー図を実行することを検討する。重度又は生命を脅かすＣＲＳの場合、集中治療による支持療法が検討され得る。
【0232】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、注入後４週間、ＣＲＳの徴候又は症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候又は症状が発生した場合にはいつでも、直ちに病院で診察を受けるように患者に勧告することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＲＳの最初の徴候における適応として、支持療法、トシリズマブ、若しくはトシリズマブ及びコルチコステロイドによる治療を開始することを含む。
【0233】
神経毒性（ＮＴ）
いくつかの実施形態では、方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。いくつかの実施形態では、神経毒性の症状は、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び不安から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。いくつかの実施形態では、神経毒性の症状は、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び不安から選択される。
【0234】
有害事象の管理
いくつかの実施形態では、細胞治療は、有害事象の１つ以上の症状を治療するか、又は予防する（予防的である）１つ以上の薬剤の投与（例えば、ステロイド）又は治療（例えば、減量）の前、最中／同時、及び／又は後に投与される。「予防有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の予防結果を達成するための有効量を指す。一実施形態では、予防有効量は、疾患に先立ち、又は早期の段階で対象において使用される。一実施形態では、予防有効量は、治療有効量未満であろう。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書の中で記載されるマーカーのうちの１つ以上の発現に基づいて有害事象の管理に選択される。一実施形態では、有害事象の治療又は予防は、細胞療法を受ける、受けている、又は受けたことがある任意の患者に投与される。
いくつかの実施形態では、細胞治療は、有害事象の１つ以上の症状を治療するか、又は予防する（予防的である）１つ以上の薬剤の投与（例えば、ステロイド）又は治療（例えば、減量）の前、最中／同時、及び／又は後に投与される。「予防有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の予防結果を達成するための有効量を指す。一実施形態では、予防有効量は、疾患に先立ち、又は早期の段階で対象において使用される。一実施形態では、予防有効量は、治療有効量未満であろう。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書の中で記載されるマーカーのうちの１つ以上の発現に基づいて有害事象の管理に選択される。一実施形態では、有害事象の治療又は予防は、細胞療法を受ける、受けている、又は受けたことがある任意の患者に投与される。
【0235】
いくつかの実施形態では、有害事象を管理する方法は、神経毒性の徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、注入後４週間、神経毒性及び／又はＣＲＳの徴候又は症状について患者をモニタリングすることを含む。
【0236】
いくつかの実施形態では、本開示は、ステロイド及び抗ＩＬ６／抗ＩＬ－６Ｒ抗体によって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療を受ける対象において有害事象を管理する２つの方法を提供する。一実施形態では、方法は図４６に記載されている。一実施形態では、本開示は、コホート４における早期ステロイド介入がコホート１＋２において観察されるのと比べてより低い割合の重度のＣＲＳ及び神経学的事象と関連することを提示する。一実施形態では、本開示は、コホート４におけるステロイドの早期使用により、累積コルチゾン等価用量の中央値が、コホート１＋２におけるそれの約１５％になったことを提示し、このことは、早期のステロイド使用がステロイドの総曝露量の低減を可能にし得ることを示唆する。したがって、一実施形態では、本開示は、全てのグレード１以上の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全症例の管理のためにコルチコステロイド療法が開始される、有害事象の管理方法を提供する。一実施形態では、本開示は、全てのグレード≧２の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全ての症例の管理のためにトシリズマブが開始される。一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞投与後の有害事象管理を受けた患者における総ステロイド曝露量を減少させる方法を提供し、この方法は、全てのグレード≧１の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全ての症例の管理のためのコルチコステロイド療法の開始、及び／又は、全てのグレード≧２の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全ての症例に対するトシリズマブの開始を含む。一実施形態では、コルチコステロイド及びトシリズマブは、表１２に例示されるものから選択されるレジメンで投与される。一実施形態では、本開示は、早期のステロイドの使用が、重度感染のリスクの増加、ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖の減少、又は腫瘍応答の減少に関連しないことを提供する。
【0237】
一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞がん治療におけるレベチラセタム予防の安全性を支持する。一実施形態では、がんは、ＮＨＬである。一実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＬＢＣＬであり、患者はアキシカブタゲンシロルユーセルを投与される。したがって、一実施形態では、本開示は、予防用量の抗けいれん薬を患者に投与することを含む、免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）で治療された患者における有害事象を管理する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療（前治療後）の０日目から開始し、また、予防的レベチラセタムの中止後に神経学的事象が発生する場合、グレード≧２の神経毒性の発症時に、レベチラセタム（例えば、７５０ｍｇ経口又は静脈内、１日２回）を投与される。一実施形態では、患者が何らかのグレード≧２の神経毒性を経験しない場合、臨床的に示されるようにレベチラセタムを減らし、中止する。一実施形態では、レベチラセタム予防は、任意の他の有害事象管理プロトコールと組み合わされる。
【0238】
一実施形態では、本開示は、コホート４の有害事象管理プロトコールの対象となる患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞レベルがコホート１＋２のＣＡＲ Ｔ細胞レベルと同等であったことを提示する。一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ関連炎症性事象に関連する炎症性サイトカイン（例えば、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、及びＧＭ－ＣＳＦ）のレベル数値がコホート４においてコホート１＋２より低いことを提示する。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞レベルに影響を及ぼすことなくＣＡＲ Ｔ細胞治療関連炎症性事象を低減する方法であって、コホート４の有害事象管理プロトコールを患者に対して実行することを含む、方法を提供する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の免疫細胞によるサイトカイン産生を低減する方法であって、コホート４の有害事象管理プロトコールを患者に対して実行することを含む、方法も提供する。一実施形態では、この効果は、ＣＡＲ Ｔ細胞増殖及び奏効率に影響を及ぼすことなく達成される。一実施形態では、患者は、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬに罹患している。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞治療である。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセルを含む。
【0239】
一実施形態では、本開示は、有害事象管理のためのアキシカブタゲンシロルユーセル後のトシリズマブの早期使用又は予防使用が、グレード３以上のサイトカイン放出症候群を減少させたが、グレード３以上の神経学的事象を増加させたことを提示する。したがって、本開示は、図５６に記載されているＣＡＲ Ｔ細胞療法における有害事象管理のための方法を提供する。一実施形態では、患者は、０日目から開始してレベチラセタムを投与される（７５０ｍｇを１日２回、経口又は静脈内投与）。グレード２以上の神経学的事象の発症時に、レベチラセタムの用量は、１０００ｍｇを１日２回に増加される。患者がなんらのグレード２以上の神経学的事象も示さなかった場合、レベチラセタムは、臨床的必要性に応じて漸減され、中止される。患者は、２日目にトシリズマブも（８ｍｇ／ｋｇ ＩＶを１時間かけて［８００ｍｇを超えないように］）投与される。更なるトシリズマブ（±コルチコステロイド）は、共存症を有する患者若しくは高齢の患者におけるグレード２のＣＲＳの発症時、又はそうでなければグレード３以上のＣＲＳの場合に推奨され得る。グレード２以上の神経学的事象を示す患者に対してトシリズマブが開始され、併存症を有する患者若しくは高齢の患者に対して、又はトシリズマブの使用にもかかわらず症状が悪化しているグレード３以上の神経学的事象が発現している場合に、コルチコステロイドが追加される。
【0240】
一実施形態では、本開示は、ステロイドの予防的使用により、アキシカブタゲンシロルユーセル投与後の早期のステロイド使用と同程度まで重度のＣＲＳ及びＮＥの割合が低減されるようであることを提示する。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法における有害事象管理のための方法であって、患者が０日目（アキシカブタゲンシロルユーセル注入前）、１日目、及び２日目に１０ｍｇのデキサメタゾンを経口投与される、方法を提供する。グレード１のＮＥの発生時に、及び３日間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１のＣＲＳに対してステロイドも投与される。２４時間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１以上のＣＲＳに対してトシリズマブも投与される。
【0241】
一実施形態では、本開示は、ＧＭ－ＣＳＦを中和し、かつ／又は枯渇させる抗体によるＣＡＲ Ｔ細胞療法の有害事象管理により、治療された患者における治療に関連するＣＲＳ及び／又はＮＥが予防又は低減されることを提示する。一実施形態では、抗体は、レンジルマブである。
【0242】
いくつかの実施形態では、有害事象は、ＩＬ－６又はＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）のアンタゴニスト又は阻害剤である薬剤／複数の薬剤の投与により管理される。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＩＬ－６活性を中和する抗体、例えば、ＩＬ－６又はＩＬ－６Ｒに結合する抗体又は抗原結合断片である。例えば、いくつかの実施形態では、薬剤は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体であるトシリズマブ（アトリズマブ）又はサリルマブであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、米国特許第８，５６２，９９１号に記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体である。いくつかの例では、ＩＬ－６を標的化する薬剤は、抗ＴＬ－６抗体、例えば、シルツキシマブ、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ １０９、ＦＥ３０１、ＦＭ１０１、又はオロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、薬剤は、リガンド－受容体相互作用を阻害することによりＩＬ－６活性を中和し得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又は阻害剤は、ＩＬ－６ムテイン、例えば、米国特許第５５９１８２７号に記載されるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒのアンタゴニスト又は阻害剤である薬剤は、低分子、タンパク質若しくはペプチド、又は核酸である。
【0243】
いくつかの実施形態では、有害反応及びそれらの症状を管理するために使用され得る他の薬剤としては、サイトカイン受容体又はサイトカインのアンタゴニスト又は阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、サイトカイン又は受容体は、ＩＬ－１０、ＴＬ－６、ＴＬ－６受容体、ＩＦＮｙ、ＩＦＮＧＲ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５、ＭＣＰ－１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＭＩＰ１３、ＣＣＲ５、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、例えば、ＴＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）受容体（ＣＣＲ２又はＣＣＲ４）、ＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ）、ＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲ）、ＭＩＰ１Ｐ受容体（例えば、ＣＣＲ５）、ＴＮＦα受容体（例えば、ＴＮＦＲ１）、ＩＬ－１受容体（ＩＬ１－Ｒａ／ＩＬ－１ＲＰ）、又はＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）、ＩＬ－１、及びＩＬ－１Ｒα／ＩＬ－１βである。いくつかの実施形態では、薬剤は、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ １０９、ＦＥ３０１、又はＦＭ１０１を含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、サイトカインのアンタゴニスト又は阻害剤、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）、インターロイキン６（ＴＬ－６）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、ＩＬ－２、ＭＩＰ１３（ＣＣＬ４）、ＴＮＦα、ＩＬ－１、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、又は単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）である。いくつかの実施形態では、薬剤は、サイトカイン受容体を標的とする（例えば、阻害するか、又はそのアンタゴニストである）もの、例えば、ＴＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）受容体（ＣＣＲ２又はＣＣＲ４）、ＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ）、ＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲ）、ＭＩＰ１Ｐ受容体（例えば、ＣＣＲ５）、ＴＮＦα受容体（例えば、ＴＮＦＲ１）、ＩＬ－１受容体（ＩＬ１－Ｒａ／ＩＬ－１ＲＰ）、又はＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、薬剤は、細胞の投与前、投与後、又は投与と同時に、本明細書の他箇所に記載される方法及び用量のうちの１つにより投与される。
【0244】
いくつかの実施形態では、薬剤は、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ若しくは約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ若しくは約６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ（それぞれ両端を含む）の投与量で投与され、あるいは薬剤は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ若しくは約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ若しくは約６ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも８ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ若しくは約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、静脈内注入により投与される。一実施形態では、薬剤は、トシリズマブである。いくつかの実施形態では、薬剤、例えば、特にトシリズマブは、細胞の投与前、投与後、又は投与と同時に、本明細書の他箇所に記載される方法及び用量のうちの１つにより投与される。
【0245】
いくつかの実施形態では、本方法は、臨床症状に基づいてＣＲＳを特定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、発熱、低酸素症、及び低血圧の他の原因を評価し、治療することを含む。ＣＲＳが観察されるか、又は疑われる場合、プロトコールＡの推奨事項に従って管理されてもよく、またこれは、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１系の中和又は低減が含まれる、本開示の他の治療と組み合わせて使用されてもよい。グレード２以上のＣＲＳ（例えば、輸液が効果を示さない低血圧、又は酸素補給を必要とする低酸素症）を示す患者は、継続的な心電図遠隔測定及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。いくつかの実施形態では、重度のＣＲＳを示す患者には、心機能を評価するために心エコー図を実行することを検討する。重度又は生命を脅かすＣＲＳの場合、集中治療による支持療法が検討され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法において、トシリズマブの代わりに、トシリズマブのバイオシミラー又は等価物が使用され得る。他の実施形態では、トシリズマブの代わりに別の抗ＩＬ６Ｒが使用され得る。
【0246】
いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコール（プロトコールＡ）に従って管理される。
【0247】
（ｂ）神経毒性の管理については表２を参照されたい。
（ｃ）詳細については、ＡＣＥＭＴＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）処方情報、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ａｃｔｅｍｒａ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆ（最終アクセス日２０１７年１０月１８日）。最初の米国の承認は２０１０年に示されている。
【0248】
神経毒性
いくつかの実施形態では、方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。あらゆるグレード２以上の神経毒性の発作予防のための非鎮静型抗発作薬（例えば、レベチラセタム）を検討する。以下の治療は、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減などの本開示の他の治療と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。あらゆるグレード２以上の神経毒性の発作予防のための非鎮静型抗発作薬（例えば、レベチラセタム）を検討する。以下の治療は、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減などの本開示の他の治療と組み合わせて使用することができる。
【0249】
いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコール（プロトコールＢ）に従って管理される。
【0250】
【0251】
コルチコステロイドを用いた更なる安全性管理方法
グレード１におけるコルチコステロイド及び／又はトシリズマブの投与は予防的であると考えることができる。支持療法は、全てのＣＲＳ及びＮＥ重症度グレードの全てのプロトコールで提供され得る。
グレード１におけるコルチコステロイド及び／又はトシリズマブの投与は予防的であると考えることができる。支持療法は、全てのＣＲＳ及びＮＥ重症度グレードの全てのプロトコールで提供され得る。
【0252】
ＣＲＳ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの一実施形態では、以下のように投与される：グレード１のＣＲＳ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード２のＣＲＳ：トシリズマブ（併存症又は高齢の場合のみ）；及び／又はコルチコステロイド（併存症又は高齢の場合のみ）；グレード３のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード４のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド。ＣＲＳに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの別の実施形態では、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドが以下のように投与される：グレード１のＣＲＳ：トシリズマブ（３日後に改善がない場合）；及び／又はコルチコステロイド（３日後に改善がない場合）；グレード２のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード３のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード４のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量。
【0253】
ＮＥ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの一実施形態では、以下のように投与される：グレード１のＮＥ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード２のＮＥ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード３のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド（トシリズマブに対する改善がない場合のみ、標準用量）；グレード４のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド。
【0254】
ＮＥ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの別の実施形態では、以下のように投与される：グレードの１ＮＥ：トシリズマブなし；及び／又はコルチコステロイド；グレード２のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード３のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量；グレード４のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量。
【0255】
一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード２以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブは、グレード２以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブは、グレード１以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード３以上のＮＥで開始され、トシリズマブは、グレード３以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブは、グレード２以上のＣＲＳで開始される。いくつかの実施形態では、２日目に投与されるトシリズマブの予防的使用は、グレード３以上のＣＲＳの割合を減少させ得る。
【0256】
一実施形態では、有害事象は、プロトコールＣを含む方法によって管理され得る。
【0257】
【0258】
この使用には、任意のコルチコステロイドが適切であり得る。一実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、これら２つを組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドとしては、合成及び非合成グルココルチコイドが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、アルクロメタゾン、アルギン酸塩、ベクロメタゾン（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート）、ベタメタゾン（例えば、ベタメタゾン１７吉草酸エステル、ベタメタゾンナトリウムアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾン吉草酸エステル）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、クロコルトロンピバレート）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン及びヒドロコルチゾン（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン）、コルチバゾール、デフラザコール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、リン酸デキサメタゾン２１、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、ジフロラゾン（例えば、ジフロラゾンジアセテート）、ジフルコルトラロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フラザコール、フルクロニド、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、フルメタゾンピバレート）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルコルチン、フルトロロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタソル、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（例えば、ヒドロコルチゾン２１－ブチレート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンヘミコハク酸、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン（メチルプレドニゾロンアセポネート、酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルベート、プレドニゾロン（例えば、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン２１－ヘミコハク酸塩、プレドニゾロン酢酸塩；プレドニゾロンファルネシル酸塩、プレドニゾロンヘミコハク酸塩、プレドニゾロン－２１（ベータ－Ｄ－グルクロニド）、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸、プレドニゾロンステアリン酸塩、プレドニゾロンテブト酸エステル、プレドニゾロンテトラヒドロフタレート）、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンアセトニド２１パルミテート、トリアムシノロンジアセテート）、が挙げられるが、これらに限定されない。これらの糖質コルチコイド及びその塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１６ｔｈ ｅｄ．１９８０）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（２０１３）並びに任意の他の版に詳細に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、及びプレドニゾンの中から選択される。一実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。他の実施形態では、ステロイドは、ミネラルコルチコイドである。任意の他のステロイドが、本明細書中に提供される方法で使用され得る。
【0259】
１つ以上のコルチコステロイドは、有害事象の重症度／グレード（例えば、ＣＲＳ及びＮＥ）に適合し得る任意の用量及び投与頻度で投与され得る。表１及び表２は、それぞれＣＲＳ及びＮＥを管理するための投与レジメンの例を提供する。別の実施形態では、コルチコステロイドの投与は、デキサメタゾン１０ｍｇの、１日当たり１～４回の経口又はＩＶ投与を含む。「高用量」コルチコステロイドと呼ばれることもある別の実施形態は、メチルプレドニゾン１ｇ／日を単独で、又はデキサメタゾンと組み合わせてＩＶ投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のコルチコステロイドは、１日当たり１～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0260】
コルチコステロイドは、ＣＲＳ又は神経毒性などの有害事象に関連する１つ以上の症状を改善するのに有効な任意の量で投与され得る。コルチコステロイド、例えば、糖質コルチコイドは、例えば、７０ｋｇの成人ヒト対象に対して、１用量当たり、０．１～１００ｍｇ若しくは約０．１～１００ｍｇ、０．１～８０ｍｇ、０．１～６０ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、０．１～２０ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～５ｍｇ、０．２～４０ｍｇ、０．２～３０ｍｇ、０．２～２０ｍｇ、０．２～１５ｍｇ、０．２～１０ｍｇ、０．２～５ｍｇ、０．４～４０ｍｇ、０．４～３０ｍｇ、０．４～２０ｍｇ、０．４～１５ｍｇ、０．４～１０ｍｇ、０．４～５ｍｇ、０．４～４ｍｇ、１～２０ｍｇ、１～１５ｍｇ、又は１～１０ｍｇの量で投与され得る。典型的には、グルココルチコイドなどのコルチコステロイドは、平均的成人のヒト対象に対して、１用量当たり、約０．４～２０ｍｇの量、例えば、約、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇの量で投与される。
【0261】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、典型的には体重が約７０ｋｇ～７５ｋｇの平均的な成人対象に対して、例えば、０．００１若しくは約０．００１ｍｇ／（対象の）ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０３５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０６５ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０８５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．０９５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．３５ｍｇ／ｋｇ、又は１．４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
【0262】
一般に、投与されるコルチコステロイド投与の用量は、異なるコルチコステロイド間に効力の差が存在するため、特定のコルチコステロイドに依存する。典型的には、薬物は効力が異なるため、同等の効果を得るための用量が異なる場合があることが理解される。様々なグルココルチコイド及び投与経路に関する効力の点での当量は周知である。当量のステロイド用量（非時間治療的に）に関する情報は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＢＮＦ）３７，Ｍａｒｃｈ １９９９に見出され得る。
【0263】
いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコールにより管理される：患者は、Ｔ細胞療法の投与の０日目から開始してレベチラセタムを投与される（７５０ｍｇを１日２回経口又は静脈内投与）；グレード２以上の神経学的事象の発症時に、レベチラセタム用量は１０００ｍｇを１日２回に増加される；患者がなんらのグレード２以上の神経学的事象も示さなかった場合、レベチラセタムは、臨床的必要性に応じて漸減され、中止される；患者は、２日目にトシリズマブも（８ｍｇ／ｋｇ ＩＶを１時間かけて［８００ｍｇを超えないように］）投与される；更なるトシリズマブ（±コルチコステロイド）は、併存疾患を有する患者若しくは高齢の患者におけるグレード２のＣＲＳの発症時、又はそうでなければグレード３以上のＣＲＳの場合に推奨され得る；グレード２以上の神経学的事象を示す患者に対してトシリズマブが開始され、併存疾患を有する患者若しくは高齢の患者に対して、又はトシリズマブの使用にもかかわらず症状が悪化しているグレード３以上の神経学的事象が発現している場合に、コルチコステロイドが追加される。いくつかの実施形態では、レベチラセタムは、予防のために、及びレベチラセタム予防投与の中止後に神経学的事象が発生する場合、グレード２以上の神経毒性の発症時に投与され、及び／又は患者がなんらのグレード２以上の神経毒性も示さない場合、レベチラセタムは、漸減され、中止される。
【0264】
いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコールにより管理される：患者は、０日目（Ｔ細胞療法の注入前）、１日目、及び２日目に１０ｍｇのデキサメタゾンを経口投与される；グレード１のＮＥの発生時に、及び３日間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１のＣＲＳに対してステロイドも投与される；２４時間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１以上のＣＲＳに対してトシリズマブも投与される。
【0265】
二次性悪性腫瘍
いくつかの実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）又は他の遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。ある特定の実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）ＣＡＲ Ｔ細胞又は他の遺伝子改変同種異系Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、二次性悪性腫瘍について生涯にわたってモニタリングすることを含む。
いくつかの実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）又は他の遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。ある特定の実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）ＣＡＲ Ｔ細胞又は他の遺伝子改変同種異系Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、二次性悪性腫瘍について生涯にわたってモニタリングすることを含む。
【実施例】
【0266】
実施例１
本実施例は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２臨床試験の分析からの結果を提供する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２試験の研究設計を図１に要約する。診断から２４か月以内に疾患が進行した（ＰＯＤ２４）患者及び進行しなかった患者の間の安全性及び有効性の結果、並びに薬物動態プロファイルに関する報告をここに示す。初回診断後２４か月以内の疾患の進行（ＰＯＤ２４）は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者の転帰不良の指標である（Ｖｉｓｃｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１９；１８５：９４０－９４４）。ＭＣＬ患者の遡及的分析において、進行時からの全生存期間（ＯＳ）中央値は、ＰＯＤ２４ではない患者が達しなかったのに対して、ＰＯＤ２４患者は１２か月であった。自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法であるＫＴＥ－Ｘ１９は、再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬの治療に対して米国及び欧州連合において承認されている（ＴＥＣＡＲＴＵＳ（登録商標）（ブレクスカブタゲンオートルユーセル）処方情報。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ；２０２１；ＴＥＣＡＲＴＵＳ（登録商標）（自家抗ＣＤ１９形質導入ＣＤ３＋細胞）製品特性の概要。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ ＥＵ Ｂ．Ｖ．；２０２１）。極めて重要なフェーズ２ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２研究は、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む１～５回の先行治療に対してＲ／ＲであったＭＣＬ患者におけるＫＴＥ－Ｘ１９を評価した（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２：１３３１－１３４２）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２（Ｎ＝６０）における１７．５か月の経過観察中央値の後、客観的奏効率（ＯＲＲ）は９２％であり、完全奏効（ＣＲ）率は６７％であった（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０；１３６（Ｓｕｐｐｌ １）：２０－２２）。全患者の４８％及びＣＲ患者の７０％は、データ締切日において奏功継続中であった。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）は、ほとんどが可逆的であった（Ｎ＝６８人の治療患者）。患者の１５％がグレード３以上のＣＲＳを示したのに対し、３１％はグレード３以上のＮＥを有した。２人の患者がグレード５の有害事象（ＡＥ）を示し、そのうちの１人のみがＫＴＥ－Ｘ１９関連であった。より長い経過観察において新たな安全性の警告は観察されなかった（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２：１３３１－１３４２、Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０；１３６（Ｓｕｐｐｌ １）：２０－２２）。
本実施例は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２臨床試験の分析からの結果を提供する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２試験の研究設計を図１に要約する。診断から２４か月以内に疾患が進行した（ＰＯＤ２４）患者及び進行しなかった患者の間の安全性及び有効性の結果、並びに薬物動態プロファイルに関する報告をここに示す。初回診断後２４か月以内の疾患の進行（ＰＯＤ２４）は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者の転帰不良の指標である（Ｖｉｓｃｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１９；１８５：９４０－９４４）。ＭＣＬ患者の遡及的分析において、進行時からの全生存期間（ＯＳ）中央値は、ＰＯＤ２４ではない患者が達しなかったのに対して、ＰＯＤ２４患者は１２か月であった。自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法であるＫＴＥ－Ｘ１９は、再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬの治療に対して米国及び欧州連合において承認されている（ＴＥＣＡＲＴＵＳ（登録商標）（ブレクスカブタゲンオートルユーセル）処方情報。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ；２０２１；ＴＥＣＡＲＴＵＳ（登録商標）（自家抗ＣＤ１９形質導入ＣＤ３＋細胞）製品特性の概要。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ ＥＵ Ｂ．Ｖ．；２０２１）。極めて重要なフェーズ２ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２研究は、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む１～５回の先行治療に対してＲ／ＲであったＭＣＬ患者におけるＫＴＥ－Ｘ１９を評価した（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２：１３３１－１３４２）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－２（Ｎ＝６０）における１７．５か月の経過観察中央値の後、客観的奏効率（ＯＲＲ）は９２％であり、完全奏効（ＣＲ）率は６７％であった（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０；１３６（Ｓｕｐｐｌ １）：２０－２２）。全患者の４８％及びＣＲ患者の７０％は、データ締切日において奏功継続中であった。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）は、ほとんどが可逆的であった（Ｎ＝６８人の治療患者）。患者の１５％がグレード３以上のＣＲＳを示したのに対し、３１％はグレード３以上のＮＥを有した。２人の患者がグレード５の有害事象（ＡＥ）を示し、そのうちの１人のみがＫＴＥ－Ｘ１９関連であった。より長い経過観察において新たな安全性の警告は観察されなかった（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２：１３３１－１３４２、Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０；１３６（Ｓｕｐｐｌ １）：２０－２２）。
【0267】
適格患者は、サイクリンＤ１過剰発現若しくはｔ（１１；１４）の存在のいずれかの記録を有する、病理学的に確認されたマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を患う１８歳以上、又はＭＣＬに対する１～５回の先行レジメンに対して再発性／治療抵抗性であった。先行治療は、アントラサイクリン又はベンダムスチン含有化学療法、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、及びイブルチニブ又はアカラブルチニブを含んでいた。全ての患者は、先行してＢＴＫｉを受けた。患者は、先行してＢＴＫｉ療法を受けていなければならないが、試験エントリー前の直近の治療法である必要はなく、患者は、ＢＴＫｉ療法に対して抵抗性である必要はなかった。適格患者は、１００／μＬ以上の絶対リンパ球数を有した。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ注入の６週間以内に自家ＳＣＴを受けた患者、又はこれまでにＣＤ１９標的療法若しくは同種異系ＳＣＴを受けた患者は除外した。全ての患者は、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞治療剤の製造用の細胞を得るために白血球アフェレーシスを受けた。患者は、デキサメタゾン（２０～４０ｍｇ又は当量）、イブルチニブ（５６０ｍｇ、経口（ＰＯ）で１日１回）、又はアカラブルチニブ（１００ｍｇ、ＰＯで１日２回）を含む、任意選択のブリッジング療法を受けた。ＫＴＥ－Ｘ１９の製造プロセスは、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞の正の濃縮によって循環リンパ腫細胞を除去するためのアキシカブタゲンシロルユーセルに対して改変した。この製品は、本明細書では「ＣＡＲ Ｔ細胞」と称する。フルダラビン（３０ｍｇ／ｍ２／日）及びシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２／日）による前処置化学療法を、－５日目、－４日目、及び－３日目に投与した後、０日目に、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇのＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞を単回静脈内注入した。
【0268】
本実施例では、ＫＴＥ－Ｘ１９で治療した６８人の患者全員について、安全性の結果、薬理学的プロファイル、及び製品属性を報告する。有効性の結果は、１年以上の経過観察（中央値１７．５か月）を行った６０人の治療患者において報告される。データは、２０１９年１２月３１日のデータ締切日で提示される。
【0269】
患者のベースライン特性を表１に要約する。高リスク疾患特性は、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者において共通であった。ＰＯＤ２４の患者は、より高い腫瘍量及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを有し、より多くが芽球様型ＭＣＬ であり、これらの患者は、ＰＯＤ２４ではない患者よりも適合度が低い可能性があることを示唆した。ＰＯＤ２４の患者は、ＰＯＤ２４ではない患者よりも高リスクの疾患特性（高腫瘍量、高ＬＤＨレベル、及び芽球様型ＭＣＬ）を有する可能性が高かった。
【0270】
【0271】
全奏効率（ＯＲＲ；ＣＲ、及び部分奏効）は、Ｌｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４；３２：３０５９－６８）に従って、独立放射線審査委員会によって評価された。ＯＲＲは、ＰＯＤ２４の患者とＰＯＤ２４ではない患者との間で類似しており、ＰＯＤ２４ではない患者におけるＣＲ率がわずかに高かった（図２）。経過観察中央値である１７．５か月の後、ＫＴＥ－Ｘ１９は、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者において高いＣＲ率をもたらした。微小残存病変（ＭＲＤ；感度１０－５）を、以前に報告されているように、次世代配列決定によって評価した（Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２：１３３１－１３４２）。ＭＲＤは、４週目に入手可能な試料を有する患者において評価した。類似の割合のＭＲＤ陰性も、ＰＯＤ２４の患者（７５％、ｎ＝９／１２）及びＰＯＤ２４ではない患者（７９％、ｎ＝１５／１９）の間で観察された。
【0272】
有効性に関連する二次エンドポイントには、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）が含まれた（図３）。無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値は、ＰＯＤ２４の患者において１１．３か月（９５％ＣＩ、６．０～ＮＥ）であった。ＰＦＳ中央値は、ＰＯＤ２４ではない患者と比較して、ＰＯＤ２４の患者の間でより短いようであった。いずれの群においても、奏効期間（ＤＯＲ）及びＯＳの中央値には達しなかった（図３）。
【0273】
ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者の安全性プロファイルは、概ね類似していた。グレード３以上の有害事象の発生率は、ＰＯＤ２４の患者とＰＯＤ２４ではない患者とで概ね類似していた（表２）。血小板減少症及び好中球減少症の発生率は、ＰＯＤ２４ではない患者よりもＰＯＤ２４の患者において高いようであった。感染症の発生率は、ＰＯＤ２４の患者よりもＰＯＤ２４ではない患者の方が高いようであった。いずれの群においても、グレード５のサイトカイン放出症候群、ＫＴＥ－Ｘ１９関連の二次悪性腫瘍、又は 増殖性レトロウイルスの症例はなかった。
【0274】
【0275】
製品属性及び血液中のＣＡＲ Ｔ細胞レベルは、以前に記載された方法を使用して分析した（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５：２８５－２９５）。ＫＴＥ－Ｘ１９製品特性は、ＰＯＤ２４の患者とＰＯＤ２４ではない患者との間で類似していた（表３）。ＰＯＤ２４の患者は、ＰＯＤ２４ではない患者よりも低いＣＡＲ Ｔ細胞増殖を有するようであった。ＰＯＤ２４の患者では、ピークＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値及び曲線下面積（ＡＵＣ）中央値は、５３．４細胞／μＬ（範囲、０．２～２５６６）及び５８３．４細胞／μＬ×日数（範囲、１．８－２７、７４３．６；図４）であった。ＰＯＤ２４ではない患者は、１１２．４細胞／μＬ（範囲、０．２～２５８９）及び１５８８．３細胞／μＬ×日数（範囲、３．８～２７，２３８．７）のピークＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値及びＡＵＣ中央値を有した。
【0276】
【0277】
利用可能なデータを有する有効性評価対象患者の中で、Ｂ細胞は、ＰＯＤ２４の患者の８／１１（７３％）及びＰＯＤ２４ではない患者の７／１５（４７％）において１２か月まで検出可能であった（図５）。ＣＤ１９標的ＣＡＲ Ｔ細胞ｌ療法による早期介入は、ＰＯＤ２４など既知の高リスク因子を有するＭＣＬ患者に有益であり得る（Ｖｉｓｃｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１９；１８５：９４０－９４４）。
【0278】
実施例２
本実施例は、再発／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）低悪性度非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ ｉＮＨＬ、ＮＣＴ０３１０５３３６）の患者における、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５臨床試験、フェーズ２、多施設、アキシカブタゲンシロルユーセルのシングルアーム試験の分析からの結果を提供する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５試験の研究設計を図６に要約する。アキシカブタゲンシロルユーセル（ａｘｉ－ｃｅｌ）は、２種類以上の全身療法後の再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）ＦＬの成人の治療に対して米国（ＵＳ）において承認され、２種類以上の全身療法後のＲ／Ｒ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）の成人に対して米国及び欧州連合において承認された自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法である（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロルユーセル）処方情報。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ；２０２１；ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロルユーセル）。［製品特性の概要］。Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ ＥＵ Ｂ．Ｖ．；２０１８）。
本実施例は、再発／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）低悪性度非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ ｉＮＨＬ、ＮＣＴ０３１０５３３６）の患者における、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５臨床試験、フェーズ２、多施設、アキシカブタゲンシロルユーセルのシングルアーム試験の分析からの結果を提供する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５試験の研究設計を図６に要約する。アキシカブタゲンシロルユーセル（ａｘｉ－ｃｅｌ）は、２種類以上の全身療法後の再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）ＦＬの成人の治療に対して米国（ＵＳ）において承認され、２種類以上の全身療法後のＲ／Ｒ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）の成人に対して米国及び欧州連合において承認された自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法である（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロルユーセル）処方情報。Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ；２０２１；ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロルユーセル）。［製品特性の概要］。Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ ＥＵ Ｂ．Ｖ．；２０１８）。
【0279】
最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月以内の進行（ＰＯＤ２４）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である患者における低生存率のリスク因子である（Ｃａｓｕｌｏ Ｃ ａｎｄ Ｂａｒｒ Ｐ．Ｂｌｏｏｄ．２０１９；１３３（１４）：１５４０－１５４；Ｃａｓｕｌｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３（２３）：２５１６－２５２２）。濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の患者の約２０％がＰＯＤ２４である。Ｎａｔｉｏｎａｌ ＬｙｍｐｈｏＣａｒｅ Ｓｔｕｄｙの観察分析において、早期に進行したＦＬの患者は、早期に進行しなかった患者（９０％）よりも低い５年全生存（ＯＳ）率（５０％）を有した。これは、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５における、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者の間のより長い 経過観察を伴う、安全性及び有効性の結果並びに薬物動態／薬力学的プロファイルに関する報告である。
【0280】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（グレード１～３ａ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ、節性又は節外性）の成人は、２種類以上の治療（抗ＣＤ２０ ｍＡｂ＋アルキル化剤を含む）及びＥＣＯＧ ０－１の後にＲ／Ｒ疾患を有していた。患者は、白血球アフェレーシスに続いて、コンディショニング療法（－５、－４、及び－３日目に静脈内フルダラビン（３０ｍｇ／ｍ２体表面積）及びシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２体表面積））、並びに０日目に２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇでのアキシカブタゲンシロルユーセルの単回注入を受けた。一次エンドポイントは、中央判定による客観的奏効率（ＯＲＲ）（完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ））とした（Ｌｕｇａｎｏ分類による；Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９－３０６８．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１３．５４．８８００）。二次エンドポイントには、完全寛解（ＣＲ）率（ルガノ分類による；Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４）、奏効期間（ＤＯＲ）（ＤＯＲは、客観的奏効を経験する対象についてのみ定義され、最初の客観的奏効から、疾患進行（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１４による）又は疾患関連死のいずれか早い方までの時間である）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（ＰＦＳは、アキシカブタゲンシロルユーセル注入日から疾患進行（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１４）又は任意の原因による死までの時間として定義される）、全生存期間（ＯＳ）（ＯＳは、アキシカブタゲンシロルユーセル注入から死亡の日付までの時間として定義される）、有害事象（ＡＥ）の発生率、並びに血中のＣＡＲ Ｔ細胞及び血清中のサイトカインのレベルが含まれた。一次有効性分析は、８０人以上のＦＬ治療患者が１２か月以上の経過観察を受けたときに行った。一次分析における１７．５か月の経過観察中央値（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＡＳＨ ２０２０．＃７００）では、患者の９２％に奏功した（７６％の完全奏効［ＣＲ］率）。ＦＬ患者のグレード３以上の神経学的事象（ＮＥ；ＭＺＬ）率は、ＭＺＬ患者（４１％）よりも低かった（１５％）。一次分析において、１７．５か月の経過観察中央値後の全奏効率（ＯＲＲ）は、ＰＯＤ２４である患者とＰＯＤ２４ではない患者との間で同様に高かった（９３％対９２％）。
【0281】
最新の有効性分析は、８０人以上のＦＬ治療患者が１８か月以上経過観察を受けたときに行った。有効性評価対象患者は、データ締切日（２０２０年９月１４日）の時点で、アキシカブタゲンシロルユーセル注入後に１８か月以上の経過観察を受けたＦＬ治療患者及びアキシカブタゲンシロルユーセル注入後に４週間以上の経過観察を受けたＭＺＬ治療患者の８０人以上を含んでいた。アキシカブタゲンシロルユーセルによる治療を受けたＦＬ患者又はＭＺＬ患者、及び抗ＣＤ２０ ｍＡｂ＋アルキル化剤後の進行に関する利用可能なデータをＰＯＤ２４分析に含めた（Ｎ＝１２９）。
【0282】
ベースライン特性は、ＰＯＤ２４の患者とＰＯＤ２４ではない患者との間で概ね類似していた（表４）。評価対象のＦＬ患者の中で、二方向積和（ＳＰＤ）による腫瘍量中央値は、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者において数値的に類似していた（２３０３ｍｍ２対２８３９ｍｍ２）。評価対象のＭＺＬ患者の中では、ＰＯＤ２４の患者の中のＳＰＤ中央値は、ＰＯＤ２４ではない患者よりも高いようであった（２０２８ｍｍ２対９５４ｍｍ２）。
【0283】
【0284】
有効性に関連する二次エンドポイントには、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）が含まれた。全奏効率（ＯＲＲ；ＣＲ、及び部分奏効）は、Ｌｕｇａｎｏ分類に従って、独立放射線審査委員会によって評価された（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４；３２：３０５９－６８）。ＯＲＲは、ＰＯＤ２４の有効性評価対象患者及びＰＯＤ２４ではない有効性評価対象患者間で類似していた（図７；表５）。ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者では、それぞれ１７．１か月及び１７．５か月の経過観察中央値後に、推定奏効期間中央値（ＤＯＲ）に達しなかった（図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃ；表５）。ＰＯＤ２４の有効性評価対象患者の５２％及びＰＯＤ２４ではない有効性評価対象患者の７０％は、データ締切日において奏功中であった。ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者における１８か月ＤＯＲ率は、それぞれ６０％及び７８％であった。ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者は、無増悪生存期間中央値（ＰＦＳ）及びＯＳ中央値に達しなかった（図８Ｂ、８Ｃ；表５）。ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者における１８か月ＰＦＳ率は、それぞれ５５％及び８４％であった。１８か月ＯＳ率は、それぞれ８５％及び９４％であった。
【0285】
ＯＳは、全生存期間ＰＦＳは、無増悪生存期間、ＰＯＤ２４の場合、疾患の進行は最初の抗ＣＤ２０含有化学免疫療法を開始してから２４か月未満であり、ＰＲは、部分奏効を意味する。
【0286】
グレード３以上の有害事象の発生率は、ＰＯＤ２４の患者とＰＯＤ２４ではない患者とで概ね類似していた（表６）。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の状況における１つの事象を含むグレード５の事象が、３人のＰＯＤ２４患者で生じた。ＰＯＤ２４ではない患者では、グレード５の事象は生じなかった。１人のＰＯＤ２４患者では、グレード４のＣＲＳが生じた。グレード４の神経学的事象は、２人のＰＯＤ２４患者で生じた。ＰＯＤ２４ではない患者では、グレード４のＣＲＳ又は神経学的事象は生じなかった。
【0287】
血液中のＣＡＲ Ｔ細胞レベル、血清中のサイトカインレベル、及び製品属性、並びにそれらの臨床転帰との関連性を、以前に記載された方法を使用することによって分析した（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５：２８５－２９５）。
【0288】
有効性評価対象のＦＬ患者において、ピークＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者において類似していた（それぞれ、３６．９個の細胞／μＬ及び３４．５個の細胞／μＬ；図Ｉ９Ａ）。ＡＵＣ中央値もまた、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者の間で類似していた（それぞれ、４２２．５個の細胞／μＬ×日数及び４０７．６個の細胞／μＬ×日数。（図９Ｂ）。ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）及びＣＣＬ２２（ＭＤＣ）の治療前レベルは、ＰＯＤ２４ではない患者よりもＰＯＤ２４の患者において高かった。アキシカブタゲンシロルユーセルの毒性に関連するバイオマーカーのピークレベルは、ＰＯＤ２４の治療患者及びＰＯＤ２４ではない治療患者の全員において概ね類似していた（表７）。群間の薬物動態学的／薬力学的所見は、ＭＺＬ患者において類似していた。
【0289】
【0290】
アキシカブタゲンシロルユーセル後の再発時に利用可能なデータを有する、より広範なＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５集団の１４人の患者（１３人のＦＬ、１人のＭＺＬ）のうちの１００％で、ＣＤ１９を検出可能であった。検出可能なＣＤ１９は、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者からの評価可能な全ての生検において確認された。アキシカブタゲンシロルユーセル製品属性は、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者の間で概ね類似していた（表８）。
【0291】
【0292】
アキシカブタゲンシロルユーセルは、ＰＯＤ２４ ｉＮＨＬ患者において高率の持続的な奏効を示した。いずれの群においてもＰＦＳの中央値に達しなかったが、１８か月での推定ＰＦＳ率は、ＰＯＤ２４ではない患者よりもＰＯＤ２４の患者で低いようであった。ＦＬ患者の中で、以前に再発と関連していた、分析物のより高い治療前レベル（ＣＣ１７［ＴＡＲＣ］及びＣＣＬ２２［ＭＤＣ］（Ｐｌａｋｓ Ｖ，ｅｔ ａｌ．ＡＡＣＲ ２０２１．＃ＣＴ０３６））は、ＰＯＤ２４ではない患者よりもＰＯＤ２４の患者において観察され、１８か月ＰＦＳ率における差異に潜在的に寄与した。安全性プロファイルは、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者において同様に管理可能であった。ＦＬ患者の中で、治療後の薬物動態プロファイル及び薬力学的プロファイルは、ＰＯＤ２４の患者及びＰＯＤ２４ではない患者においてほぼ同等であるようであった。アキシカブタゲンシロルユーセルは、ＰＯＤ２４ ｉＮＨＬ患者、特に高リスク疾患の集団にとって有望な選択肢であり得る。
【0293】
実施例３
この実施例では、ＫＴＥ－Ｘ１９及びアキシカブタゲンシロルユーセルの２種類の抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ療法の特徴を確認した。ＫＴＥ－Ｘ１９の製造プロセスは、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞の正の濃縮によって循環リンパ腫細胞を除去するためのアキシカブタゲンシロルユーセルに対して改変した。細胞を、ＣＤ３（汎Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ１４、ＣＤ１９（Ｂ細胞マーカー）、ＣＤ４５（汎白血球マーカー）、及びＣＤ５６（活性化及びＮＫマーカー）に対する蛍光結合抗体で標識し、フローサイトメトリーによって評価した。細胞生存率を、ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｄｙｅ（ＳＹＴＯＸ、近ＩＲ）の死細胞染色を使用して評価した。アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は０．２％であり、ＮＫ細胞及び単球については５％であった。ＮＫ細胞のパーセンテージを決定した（ＮＫ細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１４－、ＣＤ３－、及びＣＤ５６＋であり、Ｔ細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１４－、及びＣＤ３－であった）。２３ロットのアキシカブタゲンシロロイセル及び９７ロットのＫＴＥ－Ｘ１９のＮＫ細胞のパーセンテージの中央値は、それぞれ、１．９％（範囲、０．８％～３．２％）及び０．１％（範囲、０．０％～２．８％）であった。同じロットのアキシカブタゲンシロロイセル及びＫＴＥ－Ｘ１９のＣＤ３－細胞不純物の中央値は、それぞれ、２．４％（範囲、０．９％～４．６％）及び０．５％（範囲、０．３％～３．９％）であった。ＫＴＥ－Ｘ１９（ブレクスカブタゲンオートルユーセル、ＴＥＣＡＲＴＵＳ）及びアキシカブタゲンシロルユーセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ）の細胞生存率は、それぞれ７２％及以上及び８０％以上であり、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ発現では、それぞれ２４％以上及び１５％以上であり、ＩＦＮ－γ産生では、それぞれ１９０ｐｇ／ｍＬ以上及び５２０ｐｇ／ｍＬ以上であり、ＣＤ３＋細胞のパーセンテージでは、それぞれ９０％以上及び８５％以上であった。ブレクスカブタゲンオートルユーセルは、主にＣＤ３＋Ｔ細胞（９９．３％±０．８％）からなり得、これは、ＣＤ４＋（３７．９％±１６．５％）サブセット及びＣＤ８＋（５９．３％±１６．５％）サブセットに更に分類される。循環リンパ腫細胞の存在は、エクスビボ製造中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造失敗及び枯渇においても役割を有し得る。
この実施例では、ＫＴＥ－Ｘ１９及びアキシカブタゲンシロルユーセルの２種類の抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ療法の特徴を確認した。ＫＴＥ－Ｘ１９の製造プロセスは、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞の正の濃縮によって循環リンパ腫細胞を除去するためのアキシカブタゲンシロルユーセルに対して改変した。細胞を、ＣＤ３（汎Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ１４、ＣＤ１９（Ｂ細胞マーカー）、ＣＤ４５（汎白血球マーカー）、及びＣＤ５６（活性化及びＮＫマーカー）に対する蛍光結合抗体で標識し、フローサイトメトリーによって評価した。細胞生存率を、ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｄｙｅ（ＳＹＴＯＸ、近ＩＲ）の死細胞染色を使用して評価した。アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は０．２％であり、ＮＫ細胞及び単球については５％であった。ＮＫ細胞のパーセンテージを決定した（ＮＫ細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１４－、ＣＤ３－、及びＣＤ５６＋であり、Ｔ細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１４－、及びＣＤ３－であった）。２３ロットのアキシカブタゲンシロロイセル及び９７ロットのＫＴＥ－Ｘ１９のＮＫ細胞のパーセンテージの中央値は、それぞれ、１．９％（範囲、０．８％～３．２％）及び０．１％（範囲、０．０％～２．８％）であった。同じロットのアキシカブタゲンシロロイセル及びＫＴＥ－Ｘ１９のＣＤ３－細胞不純物の中央値は、それぞれ、２．４％（範囲、０．９％～４．６％）及び０．５％（範囲、０．３％～３．９％）であった。ＫＴＥ－Ｘ１９（ブレクスカブタゲンオートルユーセル、ＴＥＣＡＲＴＵＳ）及びアキシカブタゲンシロルユーセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ）の細胞生存率は、それぞれ７２％及以上及び８０％以上であり、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ発現では、それぞれ２４％以上及び１５％以上であり、ＩＦＮ－γ産生では、それぞれ１９０ｐｇ／ｍＬ以上及び５２０ｐｇ／ｍＬ以上であり、ＣＤ３＋細胞のパーセンテージでは、それぞれ９０％以上及び８５％以上であった。ブレクスカブタゲンオートルユーセルは、主にＣＤ３＋Ｔ細胞（９９．３％±０．８％）からなり得、これは、ＣＤ４＋（３７．９％±１６．５％）サブセット及びＣＤ８＋（５９．３％±１６．５％）サブセットに更に分類される。循環リンパ腫細胞の存在は、エクスビボ製造中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造失敗及び枯渇においても役割を有し得る。
【0294】
実施例４
本実施例は、再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ；全治療患者の経過観察中央値：３６．１か月）の小児／青年期患者における、ＫＴＥ－Ｘ１９、自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ療法（上記）の安全性及び有効性を評価する、フェーズ１／２の多施設共同研究であるＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４（ＮＣＴ０２６２５４８０）の３年間の結果を参照する。低用量である１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者について、１つは総体積４０ｍＬ、他方は体積６８ｍＬで、２つの製剤をフェーズ１で調査した。４０ｍＬ製剤は、凍結／解凍プロセス中に細胞密度及び細胞生存率を維持することを意図していた。体重１００ｋｇ超の対象では、最大固定用量の２×１０８又は１×１０８個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与した。一次エンドポイントは、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率であった。３１人の登録患者のうち、２４人（年齢中央値１３．５歳、範囲３～２０）にＫＴＥ－Ｘ１９を投与し、経過観察中央値は３６．１か月であった。ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者が、グレード３以上の有害事象、概して低血圧（５０％）及び貧血（４２％）を有した。グレード３のサイトカイン放出症候群の割合は、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ製剤）、及び１×１０６個（４０ｍＬ製剤）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの全治療群において、３３％、７５％、２７％、及び２２％であり、それぞれ患者の２１％、２５％、２７％、及び１１％が、グレード３以上の神経学的事象を経験した。全完全寛解（ＣＲ）率（ＣＲ及び不完全な血液学的回復を伴うＣＲ）は、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ製剤）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの全治療群において、それぞれ６７％、７５％、６４％、及び６７％であった。全ＭＲＤ陰性率は、奏効者の間で１００％であった。１×１０６個（４０ｍＬ）群（推奨フェーズ２用量）では、寛解期間及び全生存期間の中央値に達しなかった。Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者は、ＫＴＥ－Ｘ１９の単回投与後に、管理可能な安全性プロファイルを有する高ＭＲＤ陰性寛解率に達した。フェーズ２は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）の用量で進行中である。
本実施例は、再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ；全治療患者の経過観察中央値：３６．１か月）の小児／青年期患者における、ＫＴＥ－Ｘ１９、自家抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ療法（上記）の安全性及び有効性を評価する、フェーズ１／２の多施設共同研究であるＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４（ＮＣＴ０２６２５４８０）の３年間の結果を参照する。低用量である１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者について、１つは総体積４０ｍＬ、他方は体積６８ｍＬで、２つの製剤をフェーズ１で調査した。４０ｍＬ製剤は、凍結／解凍プロセス中に細胞密度及び細胞生存率を維持することを意図していた。体重１００ｋｇ超の対象では、最大固定用量の２×１０８又は１×１０８個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与した。一次エンドポイントは、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率であった。３１人の登録患者のうち、２４人（年齢中央値１３．５歳、範囲３～２０）にＫＴＥ－Ｘ１９を投与し、経過観察中央値は３６．１か月であった。ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者が、グレード３以上の有害事象、概して低血圧（５０％）及び貧血（４２％）を有した。グレード３のサイトカイン放出症候群の割合は、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ製剤）、及び１×１０６個（４０ｍＬ製剤）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの全治療群において、３３％、７５％、２７％、及び２２％であり、それぞれ患者の２１％、２５％、２７％、及び１１％が、グレード３以上の神経学的事象を経験した。全完全寛解（ＣＲ）率（ＣＲ及び不完全な血液学的回復を伴うＣＲ）は、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ製剤）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの全治療群において、それぞれ６７％、７５％、６４％、及び６７％であった。全ＭＲＤ陰性率は、奏効者の間で１００％であった。１×１０６個（４０ｍＬ）群（推奨フェーズ２用量）では、寛解期間及び全生存期間の中央値に達しなかった。Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者は、ＫＴＥ－Ｘ１９の単回投与後に、管理可能な安全性プロファイルを有する高ＭＲＤ陰性寛解率に達した。フェーズ２は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）の用量で進行中である。
【0295】
ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４のフェーズ１部分において、適格患者は、年齢２１歳以下、体重６ｋｇ以上、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬのみを患い、第一選択治療に対して不適応、２種類以上の全身療法後にＲ／Ｒ、又は患者が登録時にａｌｌｏＳＣＴから１００日以上であり、登録前に免疫抑制薬を４週間以上投与されていない場合にａｌｌｏＳＣＴ後にＲ／Ｒと定義された。ブリナツモマブによる先行治療は許可された。用量制限毒性（ＤＬＴ）を以下のように定義した。すなわち、基礎疾患に起因しない場合、３０日超続くグレード４の血液毒性（リンパ球減少症を除く）；全てのＫＴＥ－Ｘ１９関連グレード３非血液毒性が７日超持続する；持続期間にかかわらず、全てのＫＴＥ－Ｘ１９関連グレード４非血液毒性（例外は表９に記載されている）。－４、－３、及び－２日目の静脈内（ＩＶ）でのフルダラビン２５ｍｇ／ｍ２／日、並びに－２日目のＩＶでのシクロホスファミド９００ｍｇ／ｍ２の単回投与からなるコンディショニング化学療法を開始する前に、白血球アフェレーシス後の特定のブリッジング化学療法が許可され、少なくとも７日又は５半減期のいずれか短い方で完了した。ＫＴＥ－Ｘ１９の単回ＩＶ注入は、２×１０６個又は１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの標的用量で０日目に投与した。注入後の入院は最低７日間を要した。３か月目の来診を完了した全患者は、生存及び疾患状態についての長期経過観察期間に進み、１８か月目までは３か月毎に、２４か月目から６０か月目までは６か月毎に、次いで１５年までは年１回、生存及び疾患状態について経過観察を行った。患者が更なる経過観察の同意を撤回した場合、経過観察不能になった場合、又は死亡した場合、研究から除外することができた。同種異系幹細胞移植（ａｌｌｏＳＣＴ）は、プロトコールに従って必要とされなかったが、治験担当医師の裁量で許可された。
【0296】
追加のフェーズ１組み入れ基準
５％超の骨髄芽球を有する形態学的疾患：
１．スクリーニング時に８０％以上のＬａｎｓｋｙ又はＫａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンスステータス
２．フィラデルフィア染色体陽性疾患患者も、チロシンキナーゼ阻害剤療法に不耐性であった場合、又は少なくとも２つの異なるチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を用いた治療にもかかわらずＲ／Ｒ疾患を有していた場合に適格であった
３．ブリナツモマブで事前に治療された患者の場合、ＣＤ１９発現が９０％以上である白血病性芽球が求められた
４．治験担当医師の意見で、細胞減少症が、潜在的な白血病に起因し、白血病の治療によって潜在的に可逆的ではない場合、５００／μＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）
５．治験担当医師の意見で、細胞減少症が、潜在的な白血病に起因し、白血病の治療によって潜在的に可逆的ではない場合、５０，０００／μＬ以上の血小板数
６．１００／μＬ以上の絶対リンパ球数
７．十分な腎臓、肝臓、肺、及び心臓機能は以下のように定義された：
ａ．６０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト式又はシュワルツ式により推定）
ｂ．５×正常上限（ＵＬＮ）以下の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ｃ．１．５×ＵＬＮ以下の総ビリルビン（ジルベール症候群患者を除く）
ｄ．３０％以上の左心室短縮率又は５０％以上の左心室駆出率、心エコー検査によって決定されるような心嚢液貯留の証拠なし、及び臨床的に有意な不整脈なし
ｅ．臨床的に問題となる胸水がないこと
ｆ．９２％超の室内空気中のベースライン酸素飽和度
８．妊娠の可能性がある女性（初経を有すると定義される）は、血清又は尿妊娠検査が陰性でなければならない
５％超の骨髄芽球を有する形態学的疾患：
１．スクリーニング時に８０％以上のＬａｎｓｋｙ又はＫａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンスステータス
２．フィラデルフィア染色体陽性疾患患者も、チロシンキナーゼ阻害剤療法に不耐性であった場合、又は少なくとも２つの異なるチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を用いた治療にもかかわらずＲ／Ｒ疾患を有していた場合に適格であった
３．ブリナツモマブで事前に治療された患者の場合、ＣＤ１９発現が９０％以上である白血病性芽球が求められた
４．治験担当医師の意見で、細胞減少症が、潜在的な白血病に起因し、白血病の治療によって潜在的に可逆的ではない場合、５００／μＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）
５．治験担当医師の意見で、細胞減少症が、潜在的な白血病に起因し、白血病の治療によって潜在的に可逆的ではない場合、５０，０００／μＬ以上の血小板数
６．１００／μＬ以上の絶対リンパ球数
７．十分な腎臓、肝臓、肺、及び心臓機能は以下のように定義された：
ａ．６０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト式又はシュワルツ式により推定）
ｂ．５×正常上限（ＵＬＮ）以下の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ｃ．１．５×ＵＬＮ以下の総ビリルビン（ジルベール症候群患者を除く）
ｄ．３０％以上の左心室短縮率又は５０％以上の左心室駆出率、心エコー検査によって決定されるような心嚢液貯留の証拠なし、及び臨床的に有意な不整脈なし
ｅ．臨床的に問題となる胸水がないこと
ｆ．９２％超の室内空気中のベースライン酸素飽和度
８．妊娠の可能性がある女性（初経を有すると定義される）は、血清又は尿妊娠検査が陰性でなければならない
【0297】
追加のフェーズ１除外基準
１．世界保健機関分類によるバーキット白血病／リンパ腫の診断、又は慢性骨髄性白血病の急性転化
２．３年以上無病でない場合を除き、非黒色腫皮膚がん又は上皮内がん以外の悪性腫瘍の既往歴
３．アミノグリコシド又はこの試験で使用される薬剤のいずれかに対する重度の過敏症反応の既往歴
４．任意の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、例えば、けいれん障害、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患、ＣＮＳが関与する任意の自己免疫疾患、可逆性白質脳症、又は脳浮腫の既往歴又は現病歴
ａ．神経学的変化（ＣＮＳ－２）を伴う５個未満の白血球／ｍｍ３を有する脳脊髄液試料中の検出可能な脳脊髄液芽細胞、又は神経学的変化（ＣＮＳ－３）を伴う若しくは伴わない、５個以上の白血球／ｍｍ３を有する脳脊髄液試料中の検出可能な脳脊髄液芽細胞も除外した
５．ファンコニ貧血、コストマン症候群、又はシュバッハマン－ダイアモンド症候群などの骨髄不全に関連する随伴性遺伝症候群の既往歴
６．登録１２か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術又はステント留置、不安定狭心症、又は他の臨床的に重大な心疾患の既往歴
７．登録の６ヵ月以内の症候性の深在静脈血栓症又は肺動脈塞栓症の病歴
８．原発性免疫不全症
９．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎ウイルスによる既知の感染。Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の既往歴は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び／又は核酸試験によってウイルス負荷が検出不能である場合に許可される
１０．コントロール不能であるか、又は管理のために抗菌剤の静脈内投与を必要とする真菌性感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症、他の感染症の現病歴。単純な尿路感染症及び合併症のない細菌性咽頭炎は、積極的治療に応答した場合は、Ｋｉｔｅメディカルモニターとの相談後に許可される
１１．先行薬物治療
ａ．登録前１週間又は５半減期（いずれか短い方）以内のサルベージ全身療法（化学療法、Ｐｈ＋ＡＬＬ向けＴＫＩ、及びブリナツモマブを含む）
ｂ．ブリナツモマブ以外の先行ＣＤ１９標的療法
ｃ．先行ＣＤ１９標的療法によるＣｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓグレード４の神経学的事象歴又はグレード４のＣＲＳ歴（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ ２０１４による）
ｄ．登録前６か月以内のアレムツズマブ、登録前３か月以内のクロファラビン若しくはクラドリビン、又は登録前３週間以内のＰＥＧ－アスパラギナーゼ
ｅ．登録前２８日以内のドナーリンパ球注入
ｆ．登録前４週間以内に移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に使用される任意の薬物（例えば、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、ミコフェノレート、ラパマイシン、サリドマイド）又は登録前４週間以内に使用される免疫抑制抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗腫瘍壊死因子、抗インターロイキン６、若しくは抗インターロイキン６受容体）
ｇ．任意の全身性阻害性／刺激性免疫チェックポイント分子先行療法から、少なくとも３半減期を経過している必要がある（例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト）
ｈ．薬理学的用量のコルチコステロイド療法（０．７ｍｇ以上／ｋｇ／日のヒドロコルチゾン又は当用量のコルチコステロイド）及び他の免疫抑制薬は、登録前７日間は回避しなければならない
１２．任意の留置ライン又は留置ドレイン（例えば、経皮腎瘻チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆管ドレイン、又は胸膜／腹膜／心膜カテーテル）が存在すること。Ｏｍｍａｙａリザーバ及び専用の中心静脈アクセスカテーテル、例えばＰｏｒｔ－ａ－Ｃａｔｈ又はＨｉｃｋｍａｎカテーテルは許可される
１３．Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇ基準によるグレードＩＩ～ＩＶ、又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ指標による重症度Ｂ～Ｄの急性ＧＶＨＤ。登録前４週間以内に全身治療を必要とする急性又は慢性ＧＶＨＤ
１４．登録前４週間以内の生ワクチン
１５．胎児又は乳児に対する予備化学療法の潜在的悪影響のため、妊娠又は授乳している妊娠の可能性がある女性
１６．同意取得からＫＴＥ－Ｘ１９の完了後６か月まで、避妊を実施する意思がない、子供をもうける可能性がある男性及び女性の被験者
１７．治験担当医師の判断で、経過観察来院を含むプロトコールに必要な全ての試験来院若しくは試験手順を完了しそうになかったか、又は参加のための試験要件を遵守しそうになかった対象
１８．この２年以内に、終末器官損傷を生じるか、又は全身性免疫抑制／全身性疾患改変剤を必要とする、自己免疫疾患（例えば、クローン病、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡）の既往歴。
１．世界保健機関分類によるバーキット白血病／リンパ腫の診断、又は慢性骨髄性白血病の急性転化
２．３年以上無病でない場合を除き、非黒色腫皮膚がん又は上皮内がん以外の悪性腫瘍の既往歴
３．アミノグリコシド又はこの試験で使用される薬剤のいずれかに対する重度の過敏症反応の既往歴
４．任意の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、例えば、けいれん障害、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患、ＣＮＳが関与する任意の自己免疫疾患、可逆性白質脳症、又は脳浮腫の既往歴又は現病歴
ａ．神経学的変化（ＣＮＳ－２）を伴う５個未満の白血球／ｍｍ３を有する脳脊髄液試料中の検出可能な脳脊髄液芽細胞、又は神経学的変化（ＣＮＳ－３）を伴う若しくは伴わない、５個以上の白血球／ｍｍ３を有する脳脊髄液試料中の検出可能な脳脊髄液芽細胞も除外した
５．ファンコニ貧血、コストマン症候群、又はシュバッハマン－ダイアモンド症候群などの骨髄不全に関連する随伴性遺伝症候群の既往歴
６．登録１２か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術又はステント留置、不安定狭心症、又は他の臨床的に重大な心疾患の既往歴
７．登録の６ヵ月以内の症候性の深在静脈血栓症又は肺動脈塞栓症の病歴
８．原発性免疫不全症
９．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎ウイルスによる既知の感染。Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の既往歴は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び／又は核酸試験によってウイルス負荷が検出不能である場合に許可される
１０．コントロール不能であるか、又は管理のために抗菌剤の静脈内投与を必要とする真菌性感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症、他の感染症の現病歴。単純な尿路感染症及び合併症のない細菌性咽頭炎は、積極的治療に応答した場合は、Ｋｉｔｅメディカルモニターとの相談後に許可される
１１．先行薬物治療
ａ．登録前１週間又は５半減期（いずれか短い方）以内のサルベージ全身療法（化学療法、Ｐｈ＋ＡＬＬ向けＴＫＩ、及びブリナツモマブを含む）
ｂ．ブリナツモマブ以外の先行ＣＤ１９標的療法
ｃ．先行ＣＤ１９標的療法によるＣｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓグレード４の神経学的事象歴又はグレード４のＣＲＳ歴（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ ２０１４による）
ｄ．登録前６か月以内のアレムツズマブ、登録前３か月以内のクロファラビン若しくはクラドリビン、又は登録前３週間以内のＰＥＧ－アスパラギナーゼ
ｅ．登録前２８日以内のドナーリンパ球注入
ｆ．登録前４週間以内に移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に使用される任意の薬物（例えば、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、ミコフェノレート、ラパマイシン、サリドマイド）又は登録前４週間以内に使用される免疫抑制抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗腫瘍壊死因子、抗インターロイキン６、若しくは抗インターロイキン６受容体）
ｇ．任意の全身性阻害性／刺激性免疫チェックポイント分子先行療法から、少なくとも３半減期を経過している必要がある（例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト）
ｈ．薬理学的用量のコルチコステロイド療法（０．７ｍｇ以上／ｋｇ／日のヒドロコルチゾン又は当用量のコルチコステロイド）及び他の免疫抑制薬は、登録前７日間は回避しなければならない
１２．任意の留置ライン又は留置ドレイン（例えば、経皮腎瘻チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆管ドレイン、又は胸膜／腹膜／心膜カテーテル）が存在すること。Ｏｍｍａｙａリザーバ及び専用の中心静脈アクセスカテーテル、例えばＰｏｒｔ－ａ－Ｃａｔｈ又はＨｉｃｋｍａｎカテーテルは許可される
１３．Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇ基準によるグレードＩＩ～ＩＶ、又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ指標による重症度Ｂ～Ｄの急性ＧＶＨＤ。登録前４週間以内に全身治療を必要とする急性又は慢性ＧＶＨＤ
１４．登録前４週間以内の生ワクチン
１５．胎児又は乳児に対する予備化学療法の潜在的悪影響のため、妊娠又は授乳している妊娠の可能性がある女性
１６．同意取得からＫＴＥ－Ｘ１９の完了後６か月まで、避妊を実施する意思がない、子供をもうける可能性がある男性及び女性の被験者
１７．治験担当医師の判断で、経過観察来院を含むプロトコールに必要な全ての試験来院若しくは試験手順を完了しそうになかったか、又は参加のための試験要件を遵守しそうになかった対象
１８．この２年以内に、終末器官損傷を生じるか、又は全身性免疫抑制／全身性疾患改変剤を必要とする、自己免疫疾患（例えば、クローン病、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡）の既往歴。
【0298】
研究設計及び治療は以下のとおりであった：フェーズ１の目的は、ＫＴＥ－Ｘ１９の安全性を評価し、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率及び全体的な安全性プロファイルに基づいて、ＫＴＥ－Ｘ１９の推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。ＤＬＴは、以下のように定義した。すなわち、基礎疾患に起因しない場合、３０日間超続くグレード４の血液学的毒性（リンパ球減少症を除く）、全てのＫＴＥ－Ｘ１９関連グレード３非血液毒性が７日超持続する；持続期間にかかわらず、全てのＫＴＥ－Ｘ１９関連グレード４非血液毒性（例外は表９に記載されている）。－４、－３、及び－２日目の静脈内（ＩＶ）でのフルダラビン２５ｍｇ／ｍ２／日、並びに－２日目のＩＶでのシクロホスファミド９００ｍｇ／ｍ２の単回投与からなるコンディショニング化学療法を開始する前に、白血球アフェレーシスの後の特定のブリッジング化学療法が許可され、少なくとも７日又は５半減期のいずれか短い方で完了した。ＫＴＥ－Ｘ１９の単回ＩＶ注入は、２×１０６個又は１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの標的用量で０日目に投与した。注入後の入院は最低７日間を要した。３か月目の来診を完了した全患者は、生存及び疾患状態についての長期経過観察期間に進み、１８か月目までは３か月毎に、２４か月目から６０か月目までは６か月毎に、次いで１５年までは年１回、生存及び疾患状態について経過観察を行った。患者は、更なる経過観察の同意を撤回した場合、経過観察不能になった場合、又は死亡した場合、研究から除外することができた。同種異系幹細胞移植（ａｌｌｏＳＣＴ）は、プロトコールに従って必要とされなかったが、治験担当医師の裁量で許可された。
【0299】
【0300】
ＤＬＴを、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの開始用量で治療した最初の３人の患者において評価した。更に１人の患者を登録して、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与した。安全性審査チームは、これらの患者を注入後２８日間追跡し、その後の患者に１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与した後の安全性データを評価して、リスク：利益比を改善するためにＣＲＳ及びＮＥのリスクを軽減する可能性を評価した（Ｓｈａｈ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３７：ａｂｓｔｒ ７００６，２０１９；Ｓｈａｈ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｉｎ Ｐｒｅｓｓ，２０２１）。リスク：利益比を更に最適化するために、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇで、第２のコホートの患者について、投与製剤を６８ｍＬから４０ｍＬに改変した。この小児研究集団における予想患者体重を考慮して、４０ｍＬ製剤は、より低い最終製品体積の潜在的リスクを軽減するために、６８ｍＬ製剤よりも高い細胞密度を提供することを意図した。患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞製造用の細胞を得るために白血球アフェレーシスを受け、続いてその後のコンディショニング化学療法を受けた。ＣＡＲ Ｔ細胞製造のために新鮮な白血球アフェレーシス材料を使用した。白血球アフェレーシスとコンディショニング化学療法との間に、特定のブリッジング化学療法を許可した（表１０）。
【0301】
【0302】
ＫＴＥ－Ｘ１９は、２×１０６個又は１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ又は４０ｍＬ製剤）のそれぞれの標的用量で０日目に投与した。注入後の入院は最低７日間を要し、その後、所定の時点で反応評価を行った。３か月目の来診を完了した全患者は、生存及び疾患状態についての長期経過観察期間に進み、１８か月目までは３か月毎に、２４か月目から６０か月目までは６か月毎に、次いで１５年までは年１回、生存及び疾患状態について経過観察を行った。患者が更なる経過観察の同意を撤回した場合、経過観察不能になった場合、又は死亡した場合、研究から除外することができた。同種異系幹細胞移植（ａｌｌｏＳＣＴ）は、プロトコールに従って必要とされなかったが、治験担当医師の裁量で許可された。
【0303】
１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与されている患者を、改訂毒性管理ガイドラインの下で治療した。トシリズマブは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の状況で神経学的事象（ＮＥ）に対してのみ投与され、ステロイドはグレード２のＮＥに対して開始された。１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）コホートについては、元の毒性管理ガイドラインでグレード３のＮＥに対して開始された（表１１）。
【0304】
【0305】
ＢＩＤは、１日２回、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＣＳＦは、脳脊髄液、ＥＥＧは、脳電図、ＩＣＵは、集中治療室、ＩＶは、静脈内、ＭＲＩは、磁気共鳴画像検を意味する
【0306】
結果と評価
フェーズ１の一次エンドポイントは、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの用量のＫＴＥ－Ｘ１９で治療された最初の３人の患者を含むＤＬＴ評価可能セットにおけるＤＬＴの発生率であった。二次エンドポイントには、安全性、全ＣＲ率（ＣＲ＋ＣＲｉ）、寛解期間（ＤＯＲ）、ＭＲＤ陰性率、ａｌｌｏＳＣＴ率、ＯＳ、及び無再発生存率（ＲＦＳ）が含まれた。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の個々の症状及び神経学的事象（ＮＥ）を含む有害事象を、ＮＣＩ 有害事象（ＡＥ）共通用語規準４．０３版に従ってグレード分けした。ＣＲＳは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２）：１８８－１９５の修正版基準に従ってグレード分けした。全奏効は、以下の表に詳述されるように、骨髄及び末梢血評価後に治験担当医師によって決定された（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－５８６）。骨髄評価及び奏効評価は２８日目、並びに２か月目及び３か月目に行った。ブリッジング化学療法を受けた患者では、ブリッジング化学療法の終わりと－４日目（＋／－２日）の間に追加の骨髄吸引液が必要であった。骨髄外疾患患者については、以下の表に詳述されるように、改訂された悪性リンパ腫のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐの基準における骨髄外及びＣＮＳ疾患の奏効基準に従って奏功を評価した（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－５８６）。微小残存病変（ＭＲＤ）を、以下のマーカー、すなわちＣＤ３、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１３／ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ５８、及びＣＤ７１を使用して０．０１％の感度でフローサイトメトリー（Ｎｅｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）によって試験した（Ｇｕｐｔａ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１８；３２（６）：１３７０－１３７９；Ｂｏｒｏｗｉｔｚ ＭＪ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２６（８）：９６４－９７１；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ．２０１７；２０１７（１）：１３－２１）。ＭＲＤ陰性は、標準評価による１０－４未満のＭＲＤとして定義される。２８日目並びに２か月目及び３か月目に採取した骨髄吸引液の一部をＭＲＤについて分析した。小児のＲ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬにおけるＫＴＥ－Ｘ１９の薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを探索的エンドポイントとして評価するために、製品、血液、及び腫瘍試料に対して翻訳解析を行った。薬物動態学的及び薬力学的評価並びに臨床転帰との関連は、以前に記載されている（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５（１）：２８５－２９５）。全体的な疾患奏功は、表１２に記載されるとおりであった。
フェーズ１の一次エンドポイントは、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの用量のＫＴＥ－Ｘ１９で治療された最初の３人の患者を含むＤＬＴ評価可能セットにおけるＤＬＴの発生率であった。二次エンドポイントには、安全性、全ＣＲ率（ＣＲ＋ＣＲｉ）、寛解期間（ＤＯＲ）、ＭＲＤ陰性率、ａｌｌｏＳＣＴ率、ＯＳ、及び無再発生存率（ＲＦＳ）が含まれた。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の個々の症状及び神経学的事象（ＮＥ）を含む有害事象を、ＮＣＩ 有害事象（ＡＥ）共通用語規準４．０３版に従ってグレード分けした。ＣＲＳは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２）：１８８－１９５の修正版基準に従ってグレード分けした。全奏効は、以下の表に詳述されるように、骨髄及び末梢血評価後に治験担当医師によって決定された（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－５８６）。骨髄評価及び奏効評価は２８日目、並びに２か月目及び３か月目に行った。ブリッジング化学療法を受けた患者では、ブリッジング化学療法の終わりと－４日目（＋／－２日）の間に追加の骨髄吸引液が必要であった。骨髄外疾患患者については、以下の表に詳述されるように、改訂された悪性リンパ腫のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐの基準における骨髄外及びＣＮＳ疾患の奏効基準に従って奏功を評価した（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－５８６）。微小残存病変（ＭＲＤ）を、以下のマーカー、すなわちＣＤ３、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１３／ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ５８、及びＣＤ７１を使用して０．０１％の感度でフローサイトメトリー（Ｎｅｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）によって試験した（Ｇｕｐｔａ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１８；３２（６）：１３７０－１３７９；Ｂｏｒｏｗｉｔｚ ＭＪ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２６（８）：９６４－９７１；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ．２０１７；２０１７（１）：１３－２１）。ＭＲＤ陰性は、標準評価による１０－４未満のＭＲＤとして定義される。２８日目並びに２か月目及び３か月目に採取した骨髄吸引液の一部をＭＲＤについて分析した。小児のＲ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬにおけるＫＴＥ－Ｘ１９の薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを探索的エンドポイントとして評価するために、製品、血液、及び腫瘍試料に対して翻訳解析を行った。薬物動態学的及び薬力学的評価並びに臨床転帰との関連は、以前に記載されている（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５（１）：２８５－２９５）。全体的な疾患奏功は、表１２に記載されるとおりであった。
【0307】
【0308】
結果
患者
２０１６年２月１７日から２０１８年８月１日の間に３１人の患者が登録され、白血球アフェレーシスを受けた。白血球アフェレーシスからＫＴＥ－Ｘ１９製品放出までの時間中央値は、全治療患者について１４．０日（範囲、９．０～２０．０）、白血球アフェレーシスから研究施設への送達まで１６．５日（範囲、１２．０～２３．０）、及び白血球アフェレーシスから注入まで２７．０日（範囲、１８．０～４１．０）であった。データ締切日は、２０２０年９月９日であった。３１人の登録患者のうち、２４人（７７％）がコンディショニング化学療法を受け、続いて投薬された。７人の患者は、以下の理由により投薬されなかった：有害事象（ＡＥ；ｎ＝１）、製品入手不能（ｎ＝３）、ＡＥにより不適格（ｎ＝１）、製品入手不能かつ不適格（ｎ＝１）、及び死亡（ｎ＝１）。２４人の患者がコンディショニング化学療法を受け、続いてＫＴＥ－Ｘ１９を受けた。４人の患者が２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量を投与され、１１人の患者が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量製剤を投与され、９人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量製剤を投与された。全治療患者の経過観察中央値は、３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）であった。治療患者の年齢中央値は、１３．５歳（範囲、３～２０）であり、４２％の患者が、３種類以上の先行治療を受けており、２９％が一次治療抵抗性疾患を有しており、２５％がａｌｌｏＳＣＴ後にＲ／Ｒであり、スクリーニング時の骨髄芽球中央値は４４％であった（範囲、６～９９；表１３）。登録前に、６人（２５％）の患者が先行ａｌｌｏＳＣＴを受け、８人（３３％）が先行ブリナツモマブを受け、そのうちの３人（１３％）が最後の先行治療としてブリナツモマブを受け、１人（４％）が髄外疾患を有していた。３１人の登録患者のうち、３０人（９７％）は、リンパ球枯渇化学療法の直前に行われた新たなベースライン疾患評価と共に、プロトコールに従ってブリッジング療法を受けた。安全性分析及び有効性分析は、投薬を受けた２４人の患者全員について提示される。
患者
２０１６年２月１７日から２０１８年８月１日の間に３１人の患者が登録され、白血球アフェレーシスを受けた。白血球アフェレーシスからＫＴＥ－Ｘ１９製品放出までの時間中央値は、全治療患者について１４．０日（範囲、９．０～２０．０）、白血球アフェレーシスから研究施設への送達まで１６．５日（範囲、１２．０～２３．０）、及び白血球アフェレーシスから注入まで２７．０日（範囲、１８．０～４１．０）であった。データ締切日は、２０２０年９月９日であった。３１人の登録患者のうち、２４人（７７％）がコンディショニング化学療法を受け、続いて投薬された。７人の患者は、以下の理由により投薬されなかった：有害事象（ＡＥ；ｎ＝１）、製品入手不能（ｎ＝３）、ＡＥにより不適格（ｎ＝１）、製品入手不能かつ不適格（ｎ＝１）、及び死亡（ｎ＝１）。２４人の患者がコンディショニング化学療法を受け、続いてＫＴＥ－Ｘ１９を受けた。４人の患者が２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量を投与され、１１人の患者が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量製剤を投与され、９人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量製剤を投与された。全治療患者の経過観察中央値は、３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）であった。治療患者の年齢中央値は、１３．５歳（範囲、３～２０）であり、４２％の患者が、３種類以上の先行治療を受けており、２９％が一次治療抵抗性疾患を有しており、２５％がａｌｌｏＳＣＴ後にＲ／Ｒであり、スクリーニング時の骨髄芽球中央値は４４％であった（範囲、６～９９；表１３）。登録前に、６人（２５％）の患者が先行ａｌｌｏＳＣＴを受け、８人（３３％）が先行ブリナツモマブを受け、そのうちの３人（１３％）が最後の先行治療としてブリナツモマブを受け、１人（４％）が髄外疾患を有していた。３１人の登録患者のうち、３０人（９７％）は、リンパ球枯渇化学療法の直前に行われた新たなベースライン疾患評価と共に、プロトコールに従ってブリッジング療法を受けた。安全性分析及び有効性分析は、投薬を受けた２４人の患者全員について提示される。
【0309】
【0310】
安全性
２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された３人のＤＬＴ評価対象患者の中では、ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者（ｎ＝２４）は、少なくとも１回のグレード３以上のＡＥ、最も一般的には低血圧（５０％）、及び貧血（４２％、表１４）を経験した。任意のグレードの重篤なＡＥは、患者の７１％で生じた。グレード３以上の感染症は、患者の４２％で生じた。
２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された３人のＤＬＴ評価対象患者の中では、ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者（ｎ＝２４）は、少なくとも１回のグレード３以上のＡＥ、最も一般的には低血圧（５０％）、及び貧血（４２％、表１４）を経験した。任意のグレードの重篤なＡＥは、患者の７１％で生じた。グレード３以上の感染症は、患者の４２％で生じた。
【0311】
【0312】
全治療患者（ｎ＝２４）において、ＣＲＳは、２１人の患者（８８％）で報告され、８人の患者（３３％）は、修正版Ｌｅｅグレード分け基準によるグレード３以上のＣＲＳを経験した（表１５）（Ｌｅｅ ＤＷ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２４：１８８－９５，２０１４）。グレード４又はグレード５のＣＲＳ事象は生じなかった。最も一般的なグレード３以上のＣＲＳ症状は、低血圧（５０％）及び発熱（２５％）であった。任意のグレード及びグレード３以上の低酸素症が、患者の１３％及び８％でそれぞれ観察された。ＣＲＳの発症までの時間中央値及びＫＴＥ－Ｘ１９注入後の持続期間は、それぞれ５日（範囲、１～１４）及び７日であり、全ての事象が消散した。
【0313】
【0314】
全治療患者中、１６人の患者（６７％）において任意のグレードのＮＥが報告され、５人の患者（２１％）においてグレード３以上の事象が生じ、脳症（１３％）が最も一般的なグレード３以上の事象であった（表１５）。１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量を投与された患者において、グレード４の完全可逆性ＮＥが１回発生した（脳浮腫）。この事象のために、患者をデキサメタゾン、マンニトール、塩化ナトリウム、及びトシリズマブで治療した。グレード５のＮＥはなかった。全体として、ＮＥの発症までの時間中央値は注入後９．５日（範囲、３～６０）であり、ＮＥの持続期間中央値は８日であった。ＮＥは、１６人の患者のうち１４人（８８％）で消散した。残りの２人の患者のＮＥは、ＡＥ（ｎ＝１）又は進行性疾患（ｎ＝１）による死亡時に進行中であった。
【0315】
全治療患者のうち、４２％がステロイドを投与され、６３％がトシリズマブを投与され、４６％が昇圧剤を投与された（表１５）。元のガイドライン下で２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇで治療した４人の患者及び１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）で治療した１１人の患者と比較して、改訂毒性管理下で１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量で治療した９人の患者では、改善された全体的な安全性が観察された。２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者のうち、７５％がグレード３以上のＣＲＳを経験し、それに対して１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者は２７％及び２２％であった（それぞれ６８ｍＬ及び４０ｍＬ）。グレード３以上のＮＥは、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者の２５％及び１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）を投与された患者の２７％において観察されたが、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された患者においては最低（１１％）であった。加えて、ＮＥ及びＣＲＳの発症までの時間中央値は、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホートと比較して、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホートにおいて遅延するようであった。
【0316】
研究で死亡した８人の患者（３３％）のうち、６人が進行性疾患（ＫＴＥ－Ｘ１９注入後中央値１９０．５日）で死亡し、２人の患者が、播種性ムコール症（ｎ＝１、ＫＴＥ－Ｘ１９注入後１５日目）及び大腸菌敗血症（ｎ＝１、ＫＴＥ－Ｘ１９注入後４０９日目）を含む、ＫＴＥ－Ｘ１９と無関係と考えられるＡＥ（グレード５のＢ－ＡＬＬ以外）で死亡した。死亡した患者のうち、３人の患者が２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与され、４人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）を投与され、１人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された。いずれの時点においても、増殖性レトロウイルス又は抗ＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体について陽性の試験患者はいなかった。
【0317】
有効性
３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）の経過観察中央値で、全治療患者（ｎ＝２４）が有効性の評価対象であった。治験担当医師の評価による全寛解率は６７％であり、患者の２９％（ｎ＝７）がＣＲに達し、３８％がＣＲｉに達した（ｎ＝９；表１６）。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群において、ＣＲ＋ＣＲｉ率は、それぞれ７５％、６４％、及び６７％であった。複数の用量レベルにわたる注入からＣＲ＋ＣＲｉまでの時間中央値は、３０日（範囲、２６～１１３日）であった。全ＭＲＤ陰性率は、ＣＲ＋ＣＲｉの１６人の患者の間で１００％であった。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、８人、及び６人の患者を含む、全体で１６人の患者（６７％）が、続いての地固め療法としてａｌｌｏＳＣＴを受けた。ＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のうち１４人（８８％）（２×１０６個、１×１０６個［６８ｍＬ］、及び１×１０６個［４０ｍＬ］のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、７人、及び５人）は、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けた。これらの患者のうち２人は、続いてのａｌｌｏＳＣＴの前に再発し、両者とも、ａｌｌｏＳＣＴに進む前に地固め化学療法を受けた。ＣＲ＋ＣＲｉに達したが、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けなかった２人の患者のうち、１人は進行性疾患のために死亡し、１人は経過観察不能であった。いずれの奏功にも達しなかった２人の患者は、続いてのａｌｌｏＳＣＴに進み、ａｌｌｏＳＣＴに対する奏功としてＣＲに達した。全治療患者の移植までの時間中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９後２．３か月（範囲、１．４～２４．９）であった。
３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）の経過観察中央値で、全治療患者（ｎ＝２４）が有効性の評価対象であった。治験担当医師の評価による全寛解率は６７％であり、患者の２９％（ｎ＝７）がＣＲに達し、３８％がＣＲｉに達した（ｎ＝９；表１６）。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群において、ＣＲ＋ＣＲｉ率は、それぞれ７５％、６４％、及び６７％であった。複数の用量レベルにわたる注入からＣＲ＋ＣＲｉまでの時間中央値は、３０日（範囲、２６～１１３日）であった。全ＭＲＤ陰性率は、ＣＲ＋ＣＲｉの１６人の患者の間で１００％であった。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、８人、及び６人の患者を含む、全体で１６人の患者（６７％）が、続いての地固め療法としてａｌｌｏＳＣＴを受けた。ＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のうち１４人（８８％）（２×１０６個、１×１０６個［６８ｍＬ］、及び１×１０６個［４０ｍＬ］のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、７人、及び５人）は、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けた。これらの患者のうち２人は、続いてのａｌｌｏＳＣＴの前に再発し、両者とも、ａｌｌｏＳＣＴに進む前に地固め化学療法を受けた。ＣＲ＋ＣＲｉに達したが、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けなかった２人の患者のうち、１人は進行性疾患のために死亡し、１人は経過観察不能であった。いずれの奏功にも達しなかった２人の患者は、続いてのａｌｌｏＳＣＴに進み、ａｌｌｏＳＣＴに対する奏功としてＣＲに達した。全治療患者の移植までの時間中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９後２．３か月（範囲、１．４～２４．９）であった。
【0318】
【0319】
ＫＴＥ－Ｘ１９後にＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のＤＯＲ中央値は、続いてのａｌｌｏＳＣＴの打ち切り後に７．２か月（９５％ＣＩ、４．１～１４．２）であり、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群においてそれぞれ４．１か月、１０．７か月であり、達しなかった。ＤＯＲ中央値は１４．２か月（９５％ＣＩ、３．９～ＮＥ）であり、続いてのａｌｌｏＳＣＴの打ち切り及びチロシンキナーゼ阻害剤の再開は行われなかった。ＫＴＥ－Ｘ１９後の続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けたＣＲ＋ＣＲｉの１４人の患者の間のＤＯＲ中央値は、１０．７か月であった（９５％ＣＩ、７．２～１４．２）。全治療患者（ｎ＝２４）のＲＦＳ中央値は、５．２か月（９５％ＣＩ、０．０～１７．８）であった。１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）群のＲＦＳ中央値には達せず、２×１０６個及び１×１０６個（６８ｍＬ）の細胞／ｋｇコホートでは、それぞれ、５．２か月（９５％ＣＩ、０．０～５．２）及び９．１か月（９５％ＣＩ、０．０～１７．８）であった。続いてのａｌｌｏＳＣＴに進んだ１６人の患者の間のＲＦＳ中央値は、９．１か月であった（９５％ＣＩ、９．１～１７．８）。ＯＳ中央値は、全治療患者の間で、及び１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群において達せず、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群については８．０か月であった。１×１０６個の細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量の２４か月ＯＳ率は、１×１０６個の細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量では８７．５％（９５％ＣＩ、３８．７～９８．１）であり、１×１０６個の細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量では７２．７％（９５％ＣＩ、３７．１～９０．３）であった。全体として、データ締切日の時点で、治療患者の３３％（８／２４）が死亡し、１人の患者が完全同意の撤回のために中止し、１人が経過観察不能であった。患者の残りの５８％（１４／２４）は、依然として生存しており、データ締切日の時点で継続経過観察中であり、その全員がＫＴＥ－Ｘ１９後に続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けた。安全性及び有効性のデータ分析に基づいて、ＲＰ２Ｄは、改訂毒性管理を用いた１×１０６個のＫＴＥ－Ｘ１９細胞／ｋｇ（４０ｍＬ製剤）であった。
【0320】
翻訳解析
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって測定され、血液中のＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡとして表される末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞増殖は、用量群にわたって観察され、１４日目までにピークＣＡＲ Ｔ細胞レベルに達し、その後、ベースラインへのＣＡＲ Ｔ細胞収縮が続いた（表１７）。ＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９注入の３か月後に、全て用量群にわたってＰＣＲによって血液中で検出不能であった（表１７）。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホート間で類似していたが、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇコホートではそれよりも高かった（図１０Ａ）。ＣＲ＋ＣＲｉに達した患者は、ＭＲＤ陽性と比較してＭＲＤ陰性患者がそうであったように、非奏功者よりも高いピークの血液中の血液ＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡに向かう傾向があった（図１０Ｃ）。血液中ＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡは、グレード２以下のＮＥを有する患者と比較してグレード３以上のＮＥを有する患者においてより高い傾向にあった（図１０Ｄ）。ただし、この限定された試料サイズでは、高グレード又は低グレードのいずれかのＣＲＳ患者では、血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡに明らかな差はなかった。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、先行ブリナツモマブを受けなかった１６人の患者では５．１６×１０４（範囲、０～２．４０×１０５）であり、先行ブリナツモマブを受けた８人の患者では６．１５×１０３（範囲、０～２×４９×１０５）であった。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって測定され、血液中のＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡとして表される末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞増殖は、用量群にわたって観察され、１４日目までにピークＣＡＲ Ｔ細胞レベルに達し、その後、ベースラインへのＣＡＲ Ｔ細胞収縮が続いた（表１７）。ＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９注入の３か月後に、全て用量群にわたってＰＣＲによって血液中で検出不能であった（表１７）。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホート間で類似していたが、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇコホートではそれよりも高かった（図１０Ａ）。ＣＲ＋ＣＲｉに達した患者は、ＭＲＤ陽性と比較してＭＲＤ陰性患者がそうであったように、非奏功者よりも高いピークの血液中の血液ＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡに向かう傾向があった（図１０Ｃ）。血液中ＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡは、グレード２以下のＮＥを有する患者と比較してグレード３以上のＮＥを有する患者においてより高い傾向にあった（図１０Ｄ）。ただし、この限定された試料サイズでは、高グレード又は低グレードのいずれかのＣＲＳ患者では、血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡに明らかな差はなかった。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、先行ブリナツモマブを受けなかった１６人の患者では５．１６×１０４（範囲、０～２．４０×１０５）であり、先行ブリナツモマブを受けた８人の患者では６．１５×１０３（範囲、０～２×４９×１０５）であった。
【0321】
【0322】
複数の重要な血清サイトカイン、ケモカイン、及び炎症促進性バイオマーカーのピークレベルは、７日目までに生じた。ピークＣＡＲ増殖に比例して、いくつかの血清分析物は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇと比較して２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者においてより高い傾向にあった（インターロイキン［ＩＬ］－２、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、フェリチン、グランザイムＢ、細胞間接着分子１［ＩＣＡＭ－１］、インターフェロンガンマ［ＩＦＮ－γ］、及び腫瘍壊死因子アルファ［ＴＮＦ－α］）（図１１；表１８）。
【0323】
【0324】
【0325】
分析物ＶＣＡＭ－１及びＩＬ－１６のピーク血清レベルは、グレード３以上ＣＲＳと関連していた。このような関連性は、３以上のＮＥを有する対象では観察されなかった。これは、３以上のＮＥを有する患者が少数であったことに起因した可能性がある（表１９）。
【0326】
【0327】
製品特性は、用量レベルにわたって類似していた（表２０）。製品中のあまり分化していないＣＣＲ７＋Ｔ細胞のレベルは、ＣＲ＋ＣＲｉの患者においてより高く、ＭＲＤ陰性患者においてより高い傾向があった（表２１）。
【0328】
【0329】
この製品プロファイルはまた、より高レベルの神経毒性を伴う傾向があるようであったが、ＣＲＳとは関連しなかった。ＣＤ４ Ｔ細胞対ＣＤ８ Ｔ細胞の比は、奏功又は毒性とは関連しなかった。
【0330】
【0331】
ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４のフェーズ１において、ＤＬＴ評価対象であるＲ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児患者又は青年期患者の中で、ＫＴＥ－Ｘ１９によるＤＬＴは観察されなかった。２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの初回用量ではＤＬＴは観察されなかったが、リスク：利益比を更に改善するために、６８ｍＬ製剤を用いた１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの低用量を患者の第２のコホートにおいて調査し、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの第３のコホートにおいて、４０ｍＬ製剤及び改訂毒性管理を用いて投薬及び毒性管理を更に最適化した。これによって、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量レベルについてより最適なリスク：利益比がもたらされ、ＣＲＳ及びＮＥが顕著に改善された。加えて、ＭＲＤ陰性率は、全製剤について７３％以上であったが、ＭＲＤ陰性率及びＣＲのみの比率は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された患者において最も高かった。全治療患者での３６．１か月の経過観察後、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）コホートは、ＤＯＲ、ＲＦＳ、及びＯＳの中央値に依然として達せず、２４か月ＯＳ率は８７．５％であり、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者における、最適化されたＫＴＥ－Ｘ１９の投薬／製剤による奏功の有意な持続性を潜在的に示唆している。
【0332】
Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者における抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のａｌｌｏＳＣＴの役割は、まだ十分に理解されておらず、成人集団における研究は、やや矛盾する結果を提供した（Ｐａｒｋ ＪＨ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８：４４９－４５９，２０１８；Ｈａｙ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １３３：１６５２－１６６３，２０１９）。本研究では、３６．１か月の経過観察中央値（全治療患者の中央値）後に１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）のＲＰ２Ｄで治療された患者は、続いてのａｌｌｏＳＣＴで打ち切られたＤＯＲ及びＯＳの中央値に達しなかった。ＲＰ２Ｄで治療された５人を含む、ＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のうち１４人（８８％）は、続いての治療としてａｌｌｏＳＣＴを受けた。ａｌｌｏＳＣＴは、プロトコールに従って必要とされなかったが、治験担当医師の裁量で許可された。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４は、ほとんどの奏功患者がＫＴＥ－Ｘ １９後にａｌｌｏＳＣＴに進まなかったことを考慮して、続いての治療後の転帰を評価するように設計されなかったが、ａｌｌｏＳＣＴを含むその後の治療の打ち切りを伴わないＤＯＲの評価は、１４．２か月の好ましい中央値を明らかにした。加えて、続いてのａｌｌｏＳＣＴの打ち切りを伴うＲＦＳ中央値は５．２か月であったが、打ち切りを伴わない値は９．１か月であり、これは、ＫＴＥ－Ｘ １９後のａｌｌｏＳＣＴの潜在的に好ましい影響を示している。ａｌｌｏＳＣＴを受けたことがないが、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に地固めａｌｌｏＳＣＴを受けるＲ／Ｒ ＣＤ１９＋ＡＬＬの小児及び若年成人は、１年以上の経過観察で改善された無白血病生存に向かう傾向があることがこれまでに報告されている（Ｓｕｍｍｅｒｓ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １３２：９６７－９６７，２０１８）。最近公開された、ＭＲＤ陰性奏功患者の７５％がａｌｌｏＳＣＴに進む、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児及び若年成人における抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法のフェーズ１研究では、４．８年の経過観察時のＯＳ中央値は、ａｌｌｏＳＣＴ後７０．２か月であり、ａｌｌｏＳＣＴ後の５年無事象生存率は６１．９％であり、ａｌｌｏＳＣＴ後再発の累積再発率はわずか９．５％であった（Ｓｈａｈ ＮＮ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ０：ＪＣＯ．２０．０２２６２）。これらのデータは、続いてのａｌｌｏＳＣＴが、小児Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬにおけるＣＡＲ Ｔ細胞療法後の寛解を維持するために重要であり得ることを示唆する。小児及び若年成人患者における遡及的検討は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のＣＤ ３４選択Ｔ細胞枯渇ａｌｌｏＳＣＴが、非改変ａｌｌｏＳＣＴを用いた場合の移植関連死亡率及びＯＳと比較してこれらの改善をもたらし得ることを見出した（Ｆａｂｒｉｚｉｏ ＶＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ５５：２１６０－２１６９，２０２０）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４における血中ＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、注入後３か月において全用量にわたって検出不能であり、ａｌｌｏＳＣＴまでの時間中央値は２．３か月であり、全患者数が少なく、続いてのａｌｌｏＳＣＴの割合が高いことを考慮すると、ＣＡＲ Ｔ細胞の持続性と奏功の持続性との間の関連性を検討するべきである。チサゲンレクロイセルを用いた研究では、本研究とは対照的に、続いてのａｌｌｏＳＣＴを奏功患者の少数（１２％～１３％）で実施し、経過観察中央値は１３．１か月と短く、一方、チサゲンレクロイセルを受けた奏功患者のおよそ４０％は、ＣＡＲ Ｔ細胞が持続しているにもかかわらず、ほとんどがＣＤ１９陰性白血病を既に再発していた（Ｍａｕｄｅ ＳＬ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８：４３９－４４８，２０１８；Ｇｒｕｐｐ ＳＡ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １３２：８９５－８９５，２０１８；Ｐａｓｑｕｉｎｉ ＭＣ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ ４：５４１４－５４２４，２０２０．）。
【0333】
試験設計及び患者集団の差異が直接的な試験間比較を妨げる一方で、ＣＤ１９も標的とするブリナツモマブを用いた最近の研究は、成人ＡＬＬでの結果と同様に、小児Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬにおいてわずか７．７か月のＯＳ中央値を示す（Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７６：８３６－８４７，２０１７）。また、ブリナツモマブに関して、続いてのａｌｌｏＳＣＴを用いた地固めは、改善した結果を示した（続いてのａｌｌｏＳＣＴを行う患者対行わない患者の１２か月ＲＦＳ率：それぞれ７０％対３０％）（Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ Ｆ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １３６：２４－２５，２０２０）。加えて、ブリナツモマブによる寛解率は、高腫瘍量を有する小児患者（ベースラインで５０％以上の芽球；３３％ ＣＲ）に対して、低ベースライン腫瘍量（ベースラインで５０％芽球未満の芽球；５６％ ＣＲ）を有する小児患者の間の方が高い（ｖｏｎ Ｓｔａｃｋｅｌｂｅｒｇ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３４：４３８１－４３８９，２０１６）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４において、寛解率とベースライン骨髄芽球との間の明確な関連は明らかではなかった。これは、ＣＲ率が、ベースライン腫瘍量において、５％超～２５％以下、２５％超～５０％以下、５０％超～７５％以下、及び７５％超～１００％の芽球を有する患者でそれぞれ８９％、２５％、１００％、及び５０％であったためである。しかしながら、各四分位数に含まれる患者が少数であること、並びにベースライン時の腫瘍量中央値が比較的高いことにより、解釈が制限される（図１２）。これは、ＣＤ１９標的ＣＡＲ Ｔ細胞療法を使用する別の小児及び若年成人の研究と一致しており、疾患負荷に基づく奏功率に差はない（Ｇａｒｄｎｅｒ ＲＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２９：３３２２－３３３１，２０１７）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４からのデータは、ＫＴＥ－Ｘ１９が、ブリナツモマブで報告された結果と比較して、高疾患負荷患者の患者においてより好ましい有効性を提供する可能性を有することを示唆する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４では、先行ブリナツモマブを受けた患者において、より低いＣＲ＋ＣＲｉ率に向かう傾向が観察されたようであった。
【0334】
ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４におけるＡＥプロファイルは、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法の先行研究と一致した。ＫＴＥ－Ｘ１９を受けた２４人の患者について、白血球アフェレーシスから研究施設への送達までの時間中央値は、１６．５日であった。比較すると、チサゲンレクロイセルは、白血球アフェレーシス産物の受け取りから研究施設への送達まで２３日のスループットタイム中央値を有する（Ｔｙａｇａｒａｊａｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ １６：１３６－１４４，２０２０）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４における治療患者の迅速なターンアラウンドタイムは、迅速に増殖するＡＬＬの設定における実現可能性を支持する。ＲＰ２Ｄが確立されると、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４は試験のフェーズ２部分に移行した。
【0335】
Ｒ／Ｒ小児ＡＬＬにおいて満たされていない医学的必要性は、早期に再発するか、又は２１％～２８％の５年ＯＳ率を有する一次治療抵抗性疾患を有する患者についてが最も高い（Ｓｕｎ Ｗ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３２：２３１６－２３２５，２０１８；Ｃｒｏｔｔａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ ３４：４３５－４４０，２０１８；Ｎｇｕｙｅｎ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２２：２１４２－５０，２００８；Ｒｈｅｉｎｇｏｌｄ ＳＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７：１０００８－１０００８，２０１９；Ｏｓｋａｒｓｓｏｎ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０１：６８－７６，２０１６；Ｓｃｈｒａｐｐｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：１３７１－８１，２０１２）。加えて、治療に関連する罹患率及び死亡率のリスクは、初回及び以降のラインの治療終了時のＭＲＤ陽性疾患の患者が、検出不能なＭＲＤを有する患者よりも３～５倍高い。３ この進化する、満たされていない医学的必要性に対処するために、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－４を更に修正して、ＭＲＤ陽性疾患の患者並びに初期の初回再発（１８か月以下）を有する患者を含むように適格性基準を広げた。更に、第２のコホートは、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫）の小児患者に対して開かれた。
【0336】
実施例５
再発性又は治療抵抗性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する成人患者における第二選択療法としての現在の標準治療（白金ベースのサルベージ併用化学療法レジメンに続いて、サルベージ化学療法に対して効果を示す患者における高用量療法及び自家幹細胞移植）に対するアキシカブタゲンシロルユーセルの安全性及び有効性を評価するための、非盲検グローバル多施設共同フェーズ３試験を実施した。この試験では、３５９人の患者が、アキシカブタゲンシロルユーセルの単回注入又は現在の標準治療の第二選択療法を投与されるように無作為化された（１：１）。一次エンドポイントは、無作為化からＬｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－６８を参照のこと）に従った疾患の進行、新たなリンパ腫の治療開始、又は何らかの原因による死亡のうちの最も早い日付までの時間と定義された無事象生存期間（ＥＦＳ）であった。主要な二次エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）及び全生存期間（ＯＳ）を含む。他の二次エンドポイントには、修正された無事象生存期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び奏効期間（ＤＯＲ）が含まれる。試験に登録された患者は、２２～８１歳の範囲であり、６５歳を超える患者は３０％であった。この実施例に記載される試験により、再発性又は治療抵抗性ＬＢＣＬの成人患者における、第二選択の標準治療（ＳＯＣ）と比較したアキシカブタゲンシロルユーセル細胞療法の１回の注入が評価された。試験ＳＯＣ群は、以下の２工程のプロセスであった：最初の再発後に免疫化学療法が再導入され、患者が効果を示し、かつ更なる治療に耐えられ得る場合に、高用量化学療法＋幹細胞移植に移る。
再発性又は治療抵抗性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する成人患者における第二選択療法としての現在の標準治療（白金ベースのサルベージ併用化学療法レジメンに続いて、サルベージ化学療法に対して効果を示す患者における高用量療法及び自家幹細胞移植）に対するアキシカブタゲンシロルユーセルの安全性及び有効性を評価するための、非盲検グローバル多施設共同フェーズ３試験を実施した。この試験では、３５９人の患者が、アキシカブタゲンシロルユーセルの単回注入又は現在の標準治療の第二選択療法を投与されるように無作為化された（１：１）。一次エンドポイントは、無作為化からＬｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－６８を参照のこと）に従った疾患の進行、新たなリンパ腫の治療開始、又は何らかの原因による死亡のうちの最も早い日付までの時間と定義された無事象生存期間（ＥＦＳ）であった。主要な二次エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）及び全生存期間（ＯＳ）を含む。他の二次エンドポイントには、修正された無事象生存期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び奏効期間（ＤＯＲ）が含まれる。試験に登録された患者は、２２～８１歳の範囲であり、６５歳を超える患者は３０％であった。この実施例に記載される試験により、再発性又は治療抵抗性ＬＢＣＬの成人患者における、第二選択の標準治療（ＳＯＣ）と比較したアキシカブタゲンシロルユーセル細胞療法の１回の注入が評価された。試験ＳＯＣ群は、以下の２工程のプロセスであった：最初の再発後に免疫化学療法が再導入され、患者が効果を示し、かつ更なる治療に耐えられ得る場合に、高用量化学療法＋幹細胞移植に移る。
【0337】
主要な組み入れ基準：
１．ＷＨＯ ２０１６により定義された以下の種類が含まれる、組織学的に証明された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２０１６ Ｍａｙ １９；１２７（２０）：２３７５－９０．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０１－６４３５６９．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｍａｒ １５．Ｒｅｖｉｅｗ．を参照のこと）
ＤＬＢＣＬ・非特異型（ＡＢＣ／ＧＣＢ）
ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うか、又は伴わないＨＧＢＬ
ＦＬから発生したＤＬＢＣＬ
Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、
原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型、
エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ
２．第一選択の化学免疫療法後の再発性又は治療抵抗性疾患
第一選択療法に対して完全寛解を示さない疾患と定義される治療抵抗性疾患（第一選択の治療に不耐性である個体は除外される）。
第一選択の治療に対する最良奏効としての進行（ＰＤ）
少なくとも４クールの第一選択療法（例えば、４クールのＲ－ＣＨＯＰ）後の最良奏効としての病勢安定（ＳＤ）
少なくとも６クール後の最良奏効としての部分奏効（ＰＲ）及び治療の１２ヵ月以内の生検により証明された残存病変又は疾患の進行
第一選択の治療に対する完全寛解に続く、第一選択療法の１２ヵ月以内の生検により証明された再発として定義される再発性疾患
３．個体は、少なくとも以下を含む適切な第一選択療法を受けていなければならない：
腫瘍がＣＤ２０陰性であると治験担当医師が判断していない限り、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、及び
アントラサイクリンを含む化学療法
４．リンパ腫による中枢神経系関与の既知の既往歴又は疑いなし
５．０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
６．以下によって証明される十分な骨髄機能：
１０００個／ｕＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）
７５，０００個／ｕＬ以上の血小板
１００個／ｕＬ以上の絶対リンパ球数
７．以下によって証明される十分な腎機能、肝機能、心臓機能及び肺機能：
６０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト式）
正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下の血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）
１．５ｍｇ／ｄｌ以下の総ビリルビン
５０％以上の心駆出率、心エコー図（ＥＣＨＯ）により決定して心膜液の証拠がないこと、かつ臨床的に問題となる心電図（ＥＣＧ）所見がないこと
臨床的に問題となる胸水がないこと
室内気で９２％超のベースライン酸素飽和度
１．ＷＨＯ ２０１６により定義された以下の種類が含まれる、組織学的に証明された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２０１６ Ｍａｙ １９；１２７（２０）：２３７５－９０．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０１－６４３５６９．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｍａｒ １５．Ｒｅｖｉｅｗ．を参照のこと）
ＤＬＢＣＬ・非特異型（ＡＢＣ／ＧＣＢ）
ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うか、又は伴わないＨＧＢＬ
ＦＬから発生したＤＬＢＣＬ
Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、
原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型、
エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ
２．第一選択の化学免疫療法後の再発性又は治療抵抗性疾患
第一選択療法に対して完全寛解を示さない疾患と定義される治療抵抗性疾患（第一選択の治療に不耐性である個体は除外される）。
第一選択の治療に対する最良奏効としての進行（ＰＤ）
少なくとも４クールの第一選択療法（例えば、４クールのＲ－ＣＨＯＰ）後の最良奏効としての病勢安定（ＳＤ）
少なくとも６クール後の最良奏効としての部分奏効（ＰＲ）及び治療の１２ヵ月以内の生検により証明された残存病変又は疾患の進行
第一選択の治療に対する完全寛解に続く、第一選択療法の１２ヵ月以内の生検により証明された再発として定義される再発性疾患
３．個体は、少なくとも以下を含む適切な第一選択療法を受けていなければならない：
腫瘍がＣＤ２０陰性であると治験担当医師が判断していない限り、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、及び
アントラサイクリンを含む化学療法
４．リンパ腫による中枢神経系関与の既知の既往歴又は疑いなし
５．０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
６．以下によって証明される十分な骨髄機能：
１０００個／ｕＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）
７５，０００個／ｕＬ以上の血小板
１００個／ｕＬ以上の絶対リンパ球数
７．以下によって証明される十分な腎機能、肝機能、心臓機能及び肺機能：
６０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト式）
正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下の血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）
１．５ｍｇ／ｄｌ以下の総ビリルビン
５０％以上の心駆出率、心エコー図（ＥＣＨＯ）により決定して心膜液の証拠がないこと、かつ臨床的に問題となる心電図（ＥＣＧ）所見がないこと
臨床的に問題となる胸水がないこと
室内気で９２％超のベースライン酸素飽和度
【0338】
主要な除外基準は以下の通りであった：
１．少なくとも３年間無病でない場合を除き、黒色腫以外の皮膚がん又は上皮内がん（例えば、子宮頸部、膀胱、乳房）以外の悪性腫瘍の病歴
２．ＤＬＢＣＬに対して２種類以上の治療を受けていること
３．自家又は同種異系幹細胞移植歴
４．コントロール不能であるか、又は管理のために抗菌剤の静脈内投与を必要とする真菌性感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症、他の感染症の現病歴。
５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢｓＡｇ陽性）若しくはＣ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ陽性）感染症の既往歴。Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の治療歴がある場合、ウイルス量が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び／又は核酸検査によって検出不可能でなければならない。
６．検出可能な脳脊髄液中の悪性細胞若しくは既知の脳転移を有する個体、又は脳脊髄液中の悪性細胞若しくは脳転移の病歴を有する個体。
７．非悪性中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の病歴又は現病歴、例えば、発作疾患、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患、又はＣＮＳ障害を伴う任意の自己免疫疾患
８．任意の留置ライン又はドレインの存在。専用の中心静脈カテーテル、例えば、Ｐｏｒｔ－ａ－Ｃａｔｈ又はヒックマンカテーテルは許容される。
９．登録の１２ヵ月以内の心筋梗塞の病歴、心臓血管形成術又は心臓ステント術の既往、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会によるクラスＩＩ以上のうっ血性心不全、又は他の臨床的に問題となる心臓病の病歴
１０．登録の６ヵ月以内の症候性の深在静脈血栓症又は肺動脈塞栓症の病歴
１１．最近２年間以内の全身性免疫抑制剤及び／又は全身性疾患修飾剤を必要とする自己免疫疾患の病歴
１２．抗ＣＤ１９若しくはＣＡＲ－Ｔ治療歴又は以前に無作為化された過去があること
１．少なくとも３年間無病でない場合を除き、黒色腫以外の皮膚がん又は上皮内がん（例えば、子宮頸部、膀胱、乳房）以外の悪性腫瘍の病歴
２．ＤＬＢＣＬに対して２種類以上の治療を受けていること
３．自家又は同種異系幹細胞移植歴
４．コントロール不能であるか、又は管理のために抗菌剤の静脈内投与を必要とする真菌性感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症、他の感染症の現病歴。
５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢｓＡｇ陽性）若しくはＣ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ陽性）感染症の既往歴。Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の治療歴がある場合、ウイルス量が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び／又は核酸検査によって検出不可能でなければならない。
６．検出可能な脳脊髄液中の悪性細胞若しくは既知の脳転移を有する個体、又は脳脊髄液中の悪性細胞若しくは脳転移の病歴を有する個体。
７．非悪性中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の病歴又は現病歴、例えば、発作疾患、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患、又はＣＮＳ障害を伴う任意の自己免疫疾患
８．任意の留置ライン又はドレインの存在。専用の中心静脈カテーテル、例えば、Ｐｏｒｔ－ａ－Ｃａｔｈ又はヒックマンカテーテルは許容される。
９．登録の１２ヵ月以内の心筋梗塞の病歴、心臓血管形成術又は心臓ステント術の既往、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会によるクラスＩＩ以上のうっ血性心不全、又は他の臨床的に問題となる心臓病の病歴
１０．登録の６ヵ月以内の症候性の深在静脈血栓症又は肺動脈塞栓症の病歴
１１．最近２年間以内の全身性免疫抑制剤及び／又は全身性疾患修飾剤を必要とする自己免疫疾患の病歴
１２．抗ＣＤ１９若しくはＣＡＲ－Ｔ治療歴又は以前に無作為化された過去があること
【0339】
試験の一次分析は、第二選択の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）におけるアキシカブタゲンシロルユーセルの標準治療（ＳＯＣ）と比較した優位性を示した。本試験では、無事象生存期間の一次エンドポイント（event free survival、ＥＦＳ；ハザード比０．３９８、ｐ＜０．０００１）、及び客観的奏効率（ＯＲＲ）の主要な二次エンドポイントが達成された。全生存期間（ＯＳ）の中間解析は、アキシカブタゲンシロルユーセルの方が優れているという傾向を示したが、データは未完成であり、更なる解析及び／又は試験が必要であり得る。
【0340】
試験の安全性成績は、３次治療条件におけるＬＢＣＬの治療でのアキシカブタゲンシロルユーセルの既知の安全性プロファイルと一貫していた。６パーセントの患者がグレード３以上のＣＲＳを示し、２１％がグレード３以上の神経学的事象を示した。新たな安全上の懸念は、この２次治療条件において特定されなかった。
【0341】
検証されたフローサイトメトリー法を使用し、Ｔ細胞分化の既知の表面マーカーであるＣＣＲ７及びＣＣＲ ４５ ＲＡを分析して、この研究からアキシカブタゲンシロルユーセル製品においてＴ表現型を評価した。メトリックを、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象のグレードによって分析した。Ｐ値はＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定によって得た。
【0342】
表２２は、グレード２以上のＣＲＳ事象の発生に関連する、注入されたセントラルメモリーＴ細胞（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ－）の総数を示し（グレード１及び事象なしと比較して）、一方、表２３は、グレード３以上の神経学的事象の発生に関連する、注入されたエフェクターメモリー及びエフェクターＴ細胞（ＣＣＲ７－）の総数を示す（グレード２、１、及び事象なしと比較して）。これらのデータは、アキシカブタゲンシロルユーセル中の異なるＴサブセットが毒性と示差的に関連していることを明らかにしている。
【0343】
【0344】
【0345】
【0346】
【0347】
【0348】
実施例６
本実施例は、上記の実施例４からの追加及び経過観察の結果を提示する。
本実施例は、上記の実施例４からの追加及び経過観察の結果を提示する。
【0349】
フェーズ１では、２つの用量レベル及び製剤を調査した。一次エンドポイントは、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率であった。３１人の登録患者のうち、２４人にＫＴＥ－Ｘ１９を投与した（年齢中央値１３．５歳、範囲３～２０歳；経過観察中央値３６．１か月）。ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者が、グレード３以上の有害事象、概して低血圧（５０％）及び貧血（４２％）を有した。グレード３のサイトカイン放出症候群の割合は、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ製剤）、及び１×１０６個（４０ｍＬ製剤）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの全治療群において、３３％、７５％、２７％、及び２２％であり、それぞれ患者の２１％、２５％、２７％、及び１１％が、グレード３以上の神経学的事象を経験した。全完全寛解（ＣＲ）率（不完全な血液学的回復を伴うＣＲを含む）は、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの全治療群において、それぞれ６７％、７５％、６４％、及び６７％であった。全微小残存病変（ＭＲＤ）陰性率は、奏効者の間で１００％であり、奏功者の８８％が続いての同種異系幹細胞移植（ａｌｌｏＳＣＴ）を受けた。１×１０６個（４０ｍＬ）群（推奨フェーズ２用量）では、ａｌｌｏＳＣＴで打ち切られた寛解期間中央値及び全生存期間中央値に達しなかった。Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者は、ＫＴＥ－Ｘ１９の単回投与後に、管理可能な安全性を有する高ＭＲＤ陰性寛解率に達した。フェーズ２は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量で進行中である。
【0350】
結果
患者
２０１６年２月１７日から２０１８年８月１日の間に３１人の患者が登録され、白血球アフェレーシスを受けた。白血球アフェレーシスからＫＴＥ－Ｘ１９製品放出までの時間中央値は、全治療患者について１４．０日（範囲、９．０～２０．０）、白血球アフェレーシスから研究施設への送達まで１６．５日（範囲、１２．０～２３．０）、及び白血球アフェレーシスから注入まで２７．０日（範囲、１８．０～４１．０）であった。３１人の登録患者のうち、２４人（７７％）がコンディショニング化学療法を受け、続いて投薬された。７人の患者は、以下の理由により投薬されなかった：有害事象（ＡＥ；ｎ＝１）、製品製造不能（ｎ＝３）、ＡＥにより不適格（ｎ＝１）、製品製造不能かつ不適格（ｎ＝１）、及び死亡（ｎ＝１）。２４人の患者がコンディショニング化学療法を受け、続いてＫＴＥ－Ｘ１９を受けた。４人の患者が２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量を投与され、１１人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量製剤を投与され、９人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量製剤を投与された。全治療患者の経過観察中央値は、３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）であった。治療患者の年齢中央値は、１３．５歳（範囲：３～２０）であり、４２％の患者が、３種類以上の先行治療を受けており、２９％が一次治療抵抗性疾患を有しており、２５％がａｌｌｏＳＣＴ後にＲ／Ｒであり、スクリーニング時の骨髄芽球中央値は４４％であった（範囲、６～９９）。登録前に、６人（２５％）の患者が先行ａｌｌｏＳＣＴを受け、８人（３３％）が先行ブリナツモマブを受け（最後の先行治療としてブリナツモマブを受けた３人（１３％）を含む）、１人（４％）が髄外疾患を有していた。３１人の登録患者のうち、３０人（９７％）は、リンパ球枯渇化学療法の直前に行われた新たなベースライン疾患評価と共に、プロトコールに従ってブリッジング療法を受けた。
患者
２０１６年２月１７日から２０１８年８月１日の間に３１人の患者が登録され、白血球アフェレーシスを受けた。白血球アフェレーシスからＫＴＥ－Ｘ１９製品放出までの時間中央値は、全治療患者について１４．０日（範囲、９．０～２０．０）、白血球アフェレーシスから研究施設への送達まで１６．５日（範囲、１２．０～２３．０）、及び白血球アフェレーシスから注入まで２７．０日（範囲、１８．０～４１．０）であった。３１人の登録患者のうち、２４人（７７％）がコンディショニング化学療法を受け、続いて投薬された。７人の患者は、以下の理由により投薬されなかった：有害事象（ＡＥ；ｎ＝１）、製品製造不能（ｎ＝３）、ＡＥにより不適格（ｎ＝１）、製品製造不能かつ不適格（ｎ＝１）、及び死亡（ｎ＝１）。２４人の患者がコンディショニング化学療法を受け、続いてＫＴＥ－Ｘ１９を受けた。４人の患者が２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量を投与され、１１人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量製剤を投与され、９人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量製剤を投与された。全治療患者の経過観察中央値は、３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）であった。治療患者の年齢中央値は、１３．５歳（範囲：３～２０）であり、４２％の患者が、３種類以上の先行治療を受けており、２９％が一次治療抵抗性疾患を有しており、２５％がａｌｌｏＳＣＴ後にＲ／Ｒであり、スクリーニング時の骨髄芽球中央値は４４％であった（範囲、６～９９）。登録前に、６人（２５％）の患者が先行ａｌｌｏＳＣＴを受け、８人（３３％）が先行ブリナツモマブを受け（最後の先行治療としてブリナツモマブを受けた３人（１３％）を含む）、１人（４％）が髄外疾患を有していた。３１人の登録患者のうち、３０人（９７％）は、リンパ球枯渇化学療法の直前に行われた新たなベースライン疾患評価と共に、プロトコールに従ってブリッジング療法を受けた。
【0351】
安全性
２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された３人のＤＬＴ評価対象患者の中では、ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者（ｎ＝２４）は、少なくとも１回のグレード３以上のＡＥ、最も一般的には低血圧（５０％）、及び貧血（４２％）を経験した。任意のグレードの重篤なＡＥは、患者の７１％で生じた。グレード３以上の感染症は、患者の４２％で生じた。
２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された３人のＤＬＴ評価対象患者の中では、ＤＬＴは観察されなかった。全治療患者（ｎ＝２４）は、少なくとも１回のグレード３以上のＡＥ、最も一般的には低血圧（５０％）、及び貧血（４２％）を経験した。任意のグレードの重篤なＡＥは、患者の７１％で生じた。グレード３以上の感染症は、患者の４２％で生じた。
【0352】
ＣＲＳは、２４人の治療患者のうち２１人（８８％）において報告され、８人（３３％）が、修正版Ｌｅｅグレーディング基準によるグレード３以上のＣＲＳを経験した。３３グレード４又はグレード５のＣＲＳ事象は生じなかった。最も一般的なグレード３以上のＣＲＳ症状は、低血圧（５０％）及び発熱（２５％）であった。任意のグレード及びグレード３以上の低酸素症が、患者の１３％及び８％でそれぞれ観察された。ＣＲＳの発症までの時間中央値及びＫＴＥ－Ｘ１９注入後の持続期間は、それぞれ５日（範囲、１～１４）及び７日であり、全ての事象が消散した。
【0353】
全治療患者中、１６人の患者（６７％）において任意のグレードのＮＥが報告され、５人の患者（２１％）においてグレード３以上の事象が生じ、脳症（１３％）が最も一般的なグレード３以上の事象であった。１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）を受けた患者において、グレード４の完全可逆性ＮＥが１回発生した（脳浮腫）。この事象を管理するために、患者をデキサメタゾン、マンニトール、塩化ナトリウム、及びトシリズマブで治療した。グレード５のＮＥはなかった。全体として、ＮＥの発症までの時間中央値は、注入後９．５日（範囲、３～６０）であり、最初のＣＲＳの消散から最初のＮＥの発症までの時間中央値は４日（範囲、－３～５２［４人の患者では、最初のＣＲＳは、最初のＮＥの発症後に消散した］）であり、ＮＥの持続期間中央値は８日であった。ＮＥは、１６人の患者のうち１４人（８８％）で消散した。残りの２人の患者のＮＥは、ＡＥ（ｎ＝１）又は進行性疾患（ｎ＝１）による死亡時に進行中であった。ＮＥを経験した１６人の患者のうち１０人（６３％）は、同時にＣＲＳを有していた。
【0354】
全治療患者のうち、４２％がステロイドを投与され、６３％がトシリズマブを投与され、４６％が昇圧剤を投与された。元のガイドライン下で２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇで治療した４人の患者及び１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）で治療した１１人の患者と比較して、改訂毒性管理下で１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量で治療した９人の患者では、改善された全体的な安全性が観察された。２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者のうち、７５％がグレード３以上のＣＲＳを経験したのに対し、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者は２７％及び２２％であった（それぞれ６８ｍＬ及び４０ｍＬ）。グレード３以上のＮＥは、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者の２５％及び１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）を投与された患者の２７％において観察されたが、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された患者が最低（１１％）であった。加えて、ＮＥ及びＣＲＳの発症までの時間中央値は、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホートと比較して、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホートにおいて遅延するようであった。
【0355】
研究で死亡した８人の患者（３３％）のうち、６人が進行性疾患（ＫＴＥ－Ｘ１９注入後中央値１９０．５日）で死亡し、２人の患者が、播種性ムコール症（ｎ＝１、ＫＴＥ－Ｘ１９注入後１５日目）及び大腸菌敗血症（ｎ＝１、ＫＴＥ－Ｘ１９注入後４０９日目）を含む、ＫＴＥ－Ｘ１９と無関係と考えられるＡＥ（グレード５のＢ－ＡＬＬ以外）で死亡した。死亡した患者のうち、３人の患者が２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与され、４人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）を投与され、１人が１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された。いずれの時点においても、増殖性レトロウイルス又は抗ＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体について陽性の試験患者はいなかった。
【0356】
有効性
３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）の経過観察中央値で、全治療患者（ｎ＝２４）が有効性の評価対象であった。治験担当医師の評価による全寛解率は６７％であり、患者の２９％（ｎ＝７）がＣＲに達し、３８％がＣＲｉに達した（ｎ＝９）。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群において、ＣＲ＋ＣＲｉ率は、それぞれ７５％、６４％、及び６７％であった。複数の用量レベルにわたる注入からＣＲ＋ＣＲｉまでの時間中央値は、３０日（範囲、２６～１１３日）であった。全ＭＲＤ陰性率は、ＣＲ＋ＣＲｉの１６人の患者の間で１００％であった。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、８人、及び６人の患者を含む、全体で１６人の患者（６７％）が、続いての地固め療法としてａｌｌｏＳＣＴを受けた。ＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のうち１４人（８８％）（２×１０６個、１×１０６個［６８ｍＬ］、及び１×１０６個［４０ｍＬ］のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、７人、及び５人）は、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けた。加えて、部分的な血液回復を伴うＣＲに達した患者（ｎ＝１）及び無芽球低形成性／無形成性骨髄のＣＲに達した患者（ｎ＝１）はいずれもａｌｌｏＳＣＴに進み、続いて、ＣＲに達した。全治療患者の移植までの時間中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９後２．３か月（範囲、１．４～２４．９）であった。ＣＲ＋ＣＲｉに達したが、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けなかった２人の患者のうち、１人は進行性疾患のために死亡し、１人は経過観察不能であった。
３６．１か月（範囲、２４．０～５３．９）の経過観察中央値で、全治療患者（ｎ＝２４）が有効性の評価対象であった。治験担当医師の評価による全寛解率は６７％であり、患者の２９％（ｎ＝７）がＣＲに達し、３８％がＣＲｉに達した（ｎ＝９）。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群において、ＣＲ＋ＣＲｉ率は、それぞれ７５％、６４％、及び６７％であった。複数の用量レベルにわたる注入からＣＲ＋ＣＲｉまでの時間中央値は、３０日（範囲、２６～１１３日）であった。全ＭＲＤ陰性率は、ＣＲ＋ＣＲｉの１６人の患者の間で１００％であった。２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、８人、及び６人の患者を含む、全体で１６人の患者（６７％）が、続いての地固め療法としてａｌｌｏＳＣＴを受けた。ＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のうち１４人（８８％）（２×１０６個、１×１０６個［６８ｍＬ］、及び１×１０６個［４０ｍＬ］のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群のそれぞれ２人、７人、及び５人）は、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けた。加えて、部分的な血液回復を伴うＣＲに達した患者（ｎ＝１）及び無芽球低形成性／無形成性骨髄のＣＲに達した患者（ｎ＝１）はいずれもａｌｌｏＳＣＴに進み、続いて、ＣＲに達した。全治療患者の移植までの時間中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９後２．３か月（範囲、１．４～２４．９）であった。ＣＲ＋ＣＲｉに達したが、続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けなかった２人の患者のうち、１人は進行性疾患のために死亡し、１人は経過観察不能であった。
【0357】
ＫＴＥ－Ｘ１９後にＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のＤＯＲ中央値は、続いてのａｌｌｏＳＣＴの打ち切り後に７．２か月（９５％ＣＩ、４．１～１４．２）であり、２×１０６個、１×１０６個（６８ｍＬ）、及び１×１０６個（４０ｍＬ）ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群においてそれぞれ４．１か月、１０．７か月であり、達しなかった。ＤＯＲ中央値は１４．２か月（９５％ＣＩ、３．９～推定不可）であり、続いてのａｌｌｏＳＣＴの打ち切り及びチロシンキナーゼ阻害剤の再開は行われなかった。ＫＴＥ－Ｘ１９後の続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けたＣＲ＋ＣＲｉの１４人の患者の間のＤＯＲ中央値は、１０．７か月であった（９５％ＣＩ、７．２～１４．２）。全治療患者（ｎ＝２４）のＲＦＳ中央値は、５．２か月（９５％ＣＩ、０．０～１７．８）であった。１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）群のＲＦＳ中央値には達せず、２×１０６個及び１×１０６個（６８ｍＬ）の細胞／ｋｇコホートでは、それぞれ、５．２か月（９５％ＣＩ、０．０～５．２）及び９．１か月（９５％ＣＩ、０．０～１７．８）であった。続いてのａｌｌｏＳＣＴに進んだ１６人の患者の間のＲＦＳ中央値は、９．１か月であった（９５％ＣＩ、９．１～１７．８）。ＯＳ中央値は、全治療患者の間で、及び両方の１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群において達せず、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量群については８．０か月であった。２４か月ＯＳ率は、１×１０６個の細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量では８７．５％（９５％ＣＩ、３８．７～９８．１）であり、１×１０６個の細胞／ｋｇ（６８ｍＬ）用量では７２．７％（９５％ＣＩ、３７．１～９０．３）であった。全体として、データ締切日の時点で、２４人の治療患者のうち８人（３３％）が死亡し、１人が同意の撤回のために中止し、１人が経過観察不能であった。残り１４人（５８％）の患者は、依然として生存しており、データ締切日の時点で継続経過観察中であり、その全員がＫＴＥ－Ｘ１９後に続いてのａｌｌｏＳＣＴを受けた。
【0358】
安全性及び有効性のデータ分析に基づいて、ＲＰ２Ｄは、改訂毒性管理を用いた１×１０６個のＫＴＥ－Ｘ１９細胞／ｋｇ（４０ｍＬ製剤）であった。
【0359】
翻訳解析
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって測定され、血液中のＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡとして表される末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞増殖は、用量群にわたって観察され、ピークＣＡＲ Ｔ細胞レベルは１４日目までに達し、その後、ベースラインへのＣＡＲ Ｔ細胞収縮が続いた。ＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９注入の３か月後に、全ての用量群にわたってＰＣＲによって血液中で検出不能であった。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホート間で類似していたが、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇコホートにおいてより高かった。ＣＲ＋ＣＲｉに達した患者は、ＭＲＤ陽性患者と比較してＭＲＤ陰性患者がそうであったように、非奏功者よりも高いピークの血液中の血液ＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値に向かう傾向があった。血液中のＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡは、グレード２以下のＮＥを有する患者と比較してグレード３以上のＮＥを有する患者においてより高い傾向にあった。ただし、この限定された試料サイズでは、高グレード又は低グレードのいずれかのＣＲＳ患者では、血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡに明らかな差はなかった。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、先行ブリナツモマブを受けなかった１６人の患者では５．１６×１０４（範囲、０～２．４０×１０５）であり、先行ブリナツモマブを受けた８人の患者では６．１５×１０３（範囲、０～２×４９×１０５）であった。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって測定され、血液中のＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡとして表される末梢血中のＣＡＲ Ｔ細胞増殖は、用量群にわたって観察され、ピークＣＡＲ Ｔ細胞レベルは１４日目までに達し、その後、ベースラインへのＣＡＲ Ｔ細胞収縮が続いた。ＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、ＫＴＥ－Ｘ１９注入の３か月後に、全ての用量群にわたってＰＣＲによって血液中で検出不能であった。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ用量コホート間で類似していたが、２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇコホートにおいてより高かった。ＣＲ＋ＣＲｉに達した患者は、ＭＲＤ陽性患者と比較してＭＲＤ陰性患者がそうであったように、非奏功者よりも高いピークの血液中の血液ＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値に向かう傾向があった。血液中のＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡは、グレード２以下のＮＥを有する患者と比較してグレード３以上のＮＥを有する患者においてより高い傾向にあった。ただし、この限定された試料サイズでは、高グレード又は低グレードのいずれかのＣＲＳ患者では、血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡに明らかな差はなかった。血液中のピークＣＡＲ遺伝子コピー数／μｇ ＤＮＡ中央値は、先行ブリナツモマブを受けなかった１６人の患者では５．１６×１０４（範囲、０～２．４０×１０５）であり、先行ブリナツモマブを受けた８人の患者では６．１５×１０３（範囲、０～２×４９×１０５）であった。
【0360】
複数の重要な血清サイトカイン、ケモカイン、及び炎症促進性バイオマーカーのピークレベルは、７日目までに生じた。ピークＣＡＲ増殖に比例して、いくつかの血清分析物は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇと比較して２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された患者においてより高い傾向にあった（インターロイキン［ＩＬ］－２、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、フェリチン、グランザイムＢ、細胞間接着分子１［ＩＣＡＭ－１］、インターフェロンガンマ［ＩＦＮ－γ］、及び腫瘍壊死因子アルファ［ＴＮＦ－α］）。
【0361】
分析物ＶＣＡＭ－１及びＩＬ－１６のピーク血清レベルは、グレード３以上ＣＲＳと関連していた。このような関連性は、３以上のＮＥを有する対象では観察されなかった。これは、３以上のＮＥを有する患者が少数であったことに起因した可能性がある。製品特性は、用量レベルにわたって類似していた。製品中のあまり分化していないＣＣＲ７＋Ｔ細胞のレベルは、ＣＲ＋ＣＲｉの患者においてより高く、ＭＲＤ陰性患者においてより高い傾向があった。この製品プロファイルはまた、より高レベルの神経毒性を伴う傾向があるようであったが、ＣＲＳとは関連しなかった。ＣＤ４ Ｔ細胞対ＣＤ８ Ｔ細胞の比は、奏功又は毒性とは関連しなかった。
【0362】
考察
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－４のフェーズ１において、ＤＬＴ評価対象のＲ／Ｒ Ｂ－ＡＬの小児患者又は青年期患者の中で、ＫＴＥ－Ｘ１９によるＤＬＴは観察されなかった。２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの初回用量ではＤＬＴは観察されなかったが、リスク：利益比を更に改善するために、６８ｍＬ製剤を用いた１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの低用量を患者の第２のコホートにおいて調査し、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの第３のコホートにおいて、４０ｍＬ製剤及び改訂毒性管理を用いて投薬及び毒性管理を更に最適化した。これによって、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量レベルについてより最適なリスク：利益比がもたらされ、ＣＲＳ及びＮＥが顕著に改善された。加えて、ＭＲＤ陰性率は、全製剤について７３％以上であったが、ＭＲＤ陰性率及びＣＲのみの比率は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された患者において最も高かった。重要なことに、ＤＯＲ、ＲＦＳ、及びＯＳの中央値は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）コホートの９人の患者の間で達することなく、ほとんどの奏功者（５／６［８３％］）は、続いてのａｌｌｏＳＣＴに進んだ。小コホートの限界を認識したが、それにもかかわらず、この群における２４か月ＯＳ率は８７．５％であった。これらの結果は、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者における、ＫＴＥ－Ｘ１９の最適化された投薬／製剤、続いてその後のａｌｌｏＳＣＴによる奏功の有意な持続性を潜在的に示唆する。
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－４のフェーズ１において、ＤＬＴ評価対象のＲ／Ｒ Ｂ－ＡＬの小児患者又は青年期患者の中で、ＫＴＥ－Ｘ１９によるＤＬＴは観察されなかった。２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの初回用量ではＤＬＴは観察されなかったが、リスク：利益比を更に改善するために、６８ｍＬ製剤を用いた１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの低用量を患者の第２のコホートにおいて調査し、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの第３のコホートにおいて、４０ｍＬ製剤及び改訂毒性管理を用いて投薬及び毒性管理を更に最適化した。これによって、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）用量レベルについてより最適なリスク：利益比がもたらされ、ＣＲＳ及びＮＥが顕著に改善された。加えて、ＭＲＤ陰性率は、全製剤について７３％以上であったが、ＭＲＤ陰性率及びＣＲのみの比率は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）を投与された患者において最も高かった。重要なことに、ＤＯＲ、ＲＦＳ、及びＯＳの中央値は、１×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）コホートの９人の患者の間で達することなく、ほとんどの奏功者（５／６［８３％］）は、続いてのａｌｌｏＳＣＴに進んだ。小コホートの限界を認識したが、それにもかかわらず、この群における２４か月ＯＳ率は８７．５％であった。これらの結果は、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者における、ＫＴＥ－Ｘ１９の最適化された投薬／製剤、続いてその後のａｌｌｏＳＣＴによる奏功の有意な持続性を潜在的に示唆する。
【0363】
Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者における抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のａｌｌｏＳＣＴの役割は、まだ十分に明らかになっておらず、成人集団における研究は、やや矛盾する結果を提供した。本研究では、続いてのａｌｌｏＳＣＴ及びＯＳで打ち切られたＤＯＲの中央値は、１×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ（４０ｍＬ）のＲＰ２Ｄで治療された患者で達しなかった。ＲＰ２Ｄで治療された５人を含む、ＣＲ＋ＣＲｉに達した１６人の患者のうち１４人（８８％）は、続いての療法としてａｌｌｏＳＣＴを受けた。ａｌｌｏＳＣＴは、プロトコールに従って必要とされなかったが、治験担当医師の裁量で許可された。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－４は、それに続く治療後の転帰を評価するようには設計されていなかった。しかしながら、ほとんどの奏功患者は、治験担当医師の決定に従って、ＫＴＥ－Ｘ １９後のａｌｌｏＳＣＴに進んだ。
【0364】
ａｌｌｏＳＣＴを含むその後の治療の打ち切りを伴わないＣｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－４におけるＤＯＲの評価は、１４．２か月という好ましい中央値を明らかにした。加えて、続いてのａｌｌｏＳＣＴの打ち切りを伴うＲＦＳ中央値は５．２か月であったが、打ち切りを伴わない値は９．１か月であった。ａｌｌｏＳＣＴを受けたことがないが、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に地固めａｌｌｏＳＣＴを受けるＲ／Ｒ ＣＤ１９＋ＡＬＬの小児及び若年成人は、１年以上の経過観察で改善された無白血病生存に向かう傾向があることがこれまでに報告されている。最近公開された、ＭＲＤ陰性奏功患者の７５％がａｌｌｏＳＣＴに進む、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児及び若年成人における抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法のフェーズ１研究では、４．８年の経過観察時のＯＳ中央値は、ａｌｌｏＳＣＴ後７０．２か月であり、ａｌｌｏＳＣＴ後の５年無事象生存率は６１．９％であり、ａｌｌｏＳＣＴ後再発の累積再発率はわずか９．５％であった。興味深いことに、小児及び若年成人患者における遡及的検討は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のＣＤ ３４選択Ｔ細胞枯渇ａｌｌｏＳＣＴが、非改変ａｌｌｏＳＣＴを用いた場合の移植関連死亡率及びＯＳと比較してこれらの改善をもたらし得ることを見出した。
【0365】
本明細書に提示されるデータは、特にａｌｌｏＳＣＴが続く場合、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬの小児／青年期患者における奏功の持続性及び生存期間の延長におけるＫＴＥ－Ｘ１９の有望な潜在的役割を支持する。
【0366】
試験設計及び患者集団における差異により直接的な試験間比較はできないが、ＣＤ１９も標的とするブリナツモマブを用いた最近の研究は、成人のＡＬＬにおける結果と同様に、小児のＲ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬにおいてもわずか７．７か月のＯＳ中央値を示す。４０また、ブリナツモマブについて、続いてのａｌｌｏＳＣＴによる地固めは、転帰の改善を示した（続いてのａｌｌｏＳＣＴを行う患者対行わない患者について、それぞれ７０％対３０％の１２か月ＲＦＳ率）。加えて、ブリナツモマブによる寛解率は、高ベースライン腫瘍量を有する小児患者（５０％以上の芽球；３３％ ＣＲ）に対して、低ベースライン腫瘍量（５０％未満の芽球；５６％ ＣＲ）を有する小児患者の間での方が高い。ＣＬＩＮＩＣＡＬ－４において、寛解率とベースライン骨髄芽球との間の明確な関連は明らかではなかった。これは、ＣＲ率が、ベースラインにおいて、５％超～２５％以下、２５％超～５０％以下、５０％超～７５％以下、及び７５％超～１００％の芽球を有する患者でそれぞれ８９％、２５％、１００％、及び５０％であったためである。これは、ＣＤ１９標的ＣＡＲ Ｔ細胞療法を使用する別の小児及び若年成人の研究と一致し、疾患負荷に基づく奏功率に差はない。ＣＬＩＮＩＣＡＬ－４からのデータは、ＫＴＥ－Ｘ１９が、ブリナツモマブで報告された結果と比較して、高疾患負荷を有する患者においてより好ましい有効性を提供する可能性を有することを示唆する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ－４では、先行ブリナツモマブを受けた患者において、より低いＣＲ＋ＣＲｉ率に向かう傾向が観察されたようであった。
【0367】
ＣＬＩＮＩＣＡＬ－４におけるＡＥプロファイルは、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法の先行研究と一致した。ＫＴＥ－Ｘ１９を受けた患者について、白血球アフェレーシスから研究施設への送達までの時間中央値は、１６．５日であった。比較すると、Ｂ－ＡＬＬ患者のために商業的に製造された、最初の３７のチサゲンレクロイセル製品に関して、報告されたスループットタイム中央値は、白血球アフェレーシス産物の受領から臨床施設への送達まで２３日であった。ＣＬＩＮＩＣＡＬ－４における治療患者の迅速なターンアラウンドタイムは、迅速に増殖するＡＬＬの設定における実現可能性を支持する。
【0368】
Ｒ／Ｒ小児ＡＬＬにおいて満たされていない医学的必要性は、早期に再発する患者、又は２１％～２８％の５年ＯＳ率を有する一次治療抵抗性疾患の患者が最も高い。２，４，８，４３－４５加えて、治療に関連する罹患率及び死亡率のリスクは、初回及び以降の治療ラインの終了時にＭＲＤ陽性疾患の患者が、検出不能ＭＲＤ３の患者よりも３～５倍高い。
【0369】
この進化する、満たされていない医学的必要性に対処するために、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－４を更に修正して、ＭＲＤ陽性疾患の患者及び初期の初回再発（１８か月以内）を有する患者を含めるように適格性基準を広げた。更に、第２のコホートは、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫）の小児患者に対して開かれた。米国食品医薬品局／欧州医薬品庁が承認した、又は小児Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬでの登録試験における治験薬のうち、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－４は、陽性結果を伴う３年超の経過観察を報告する最初のＣＡＲ Ｔ細胞療法試験である。
【0370】
本出願で引用されている全ての刊行物、特許、特許出願、及び他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願、又は他の文書が全ての目的のために参照により組み込まれることが個別に示されている場合と同じ程度に、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。様々な特定の実施形態／態様が例示及び説明されてきたが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されよう。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12-1】
【図12-2】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-12-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
小児又は青年期対象における再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病を治療するための組成物であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を含む、組成物。
【請求項2】
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個～約２×１０６個の免疫細胞である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
約４０ｍＬ～６８ｍＬの総体積で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
約４０ｍＬの総体積で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項5】
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個の免疫細胞である、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、又は疾患進行の前に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記標的抗原はＣＤ１９である、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記対象が１種以上のプレコンディショニング剤でプレコンディショニングされることを更なる特徴とし、前記１種以上のプレコンディショニング剤は、アルキル化剤及び白金系薬剤のうちの少なくとも１つから選択され、前記アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項10】
前記プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記シクロホスファミドは２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与されることを特徴とし、前記フルダラビンは２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項12】
前記１種以上のプレコンディショニング剤の投与は、前記組成物の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始することを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項13】
前記対象は高腫瘍量を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項14】
サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のためにトシリズマブが投与されること、及びグレード２の神経学的事象の管理のためにコルチコステロイドが投与されることのうちの少なくとも１つを更なる特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項15】
前記対象は疾患進行のリスクが高く、前記対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、請求項１に記載の組成物。
【請求項16】
前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項17】
前記免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、請求項１に記載の組成物。
【請求項18】
がんの治療を必要とする対象において前記がんを治療するための組成物であって、前記がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を含み、前記免疫細胞は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞である、組成物。
【請求項19】
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
前記ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項21】
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、請求項１９に記載の組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0265】
二次性悪性腫瘍
いくつかの実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）又は他の遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。ある特定の実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）ＣＡＲ Ｔ細胞又は他の遺伝子改変同種異系Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、二次性悪性腫瘍について生涯にわたってモニタリングすることを含む。
[項１]
対象における再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病を治療する方法であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記対象は小児又は青年期対象である、方法。
[項２]
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０ ６ 個～約２×１０ ６ 個の免疫細胞である、項１に記載の方法。
[項３]
前記免疫細胞は、約４０ｍＬ～６８ｍＬの総体積で投与される、項２に記載の方法。
[項４]
前記免疫細胞は、約４０ｍＬの総体積で投与される、項２に記載の方法。
[項５]
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０ ６ 個の免疫細胞である、項１に記載の方法。
[項６]
前記免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、又は疾患進行の前に投与される、項１に記載の方法。
[項７]
前記腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、項１に記載の方法。
[項８]
前記標的抗原はＣＤ１９である、項７に記載の方法。
[項９]
１種以上のプレコンディショニング剤で前記対象をプレコンディショニングすることを更に含み、前記１種以上のプレコンディショニング剤は、アルキル化剤及び白金系薬剤のうちの少なくとも１つから選択され、前記アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項８に記載の方法。
[項１０]
前記プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、項９に記載の方法。
[項１１]
前記シクロホスファミドは２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、前記フルダラビンは２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、項９に記載の方法。
[項１２]
前記１種以上のプレコンディショニング剤の投与は、前記免疫細胞の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、項９に記載の方法。
[項１３]
前記対象は高腫瘍量を有する、項１に記載の方法。
[項１４]
サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のためにトシリズマブを投与すること、及びグレード２の神経学的事象の管理のためにコルチコステロイドを投与することのうちの少なくとも１つを更に含む、項１に記載の方法。
[項１５]
前記対象は疾患進行のリスクが高く、前記対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、項１に記載の方法。
[項１６]
前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、項１に記載の方法。
[項１７]
前記免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、項１に記載の方法。
[項１８]
がんの治療を必要とする対象において前記がんを治療する方法であって、前記がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記免疫細胞は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞である、方法。
[項１９]
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、項１８に記載の方法。
[項２０]
前記ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、項１９に記載の方法。
[項２１]
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、項１９に記載の方法。
いくつかの実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）又は他の遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。ある特定の実施形態では、（例えば、ＣＤ１９を標的とする）ＣＡＲ Ｔ細胞又は他の遺伝子改変同種異系Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、二次性悪性腫瘍について生涯にわたってモニタリングすることを含む。
[項１]
対象における再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病を治療する方法であって、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記対象は小児又は青年期対象である、方法。
[項２]
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０ ６ 個～約２×１０ ６ 個の免疫細胞である、項１に記載の方法。
[項３]
前記免疫細胞は、約４０ｍＬ～６８ｍＬの総体積で投与される、項２に記載の方法。
[項４]
前記免疫細胞は、約４０ｍＬの総体積で投与される、項２に記載の方法。
[項５]
前記治療有効量の免疫細胞は、体重１ｋｇ当たり約１×１０ ６ 個の免疫細胞である、項１に記載の方法。
[項６]
前記免疫細胞は、第一、第二、第三、第四、第五、若しくは第六選択治療として、又は疾患進行の前に投与される、項１に記載の方法。
[項７]
前記腫瘍抗原は、腫瘍関連表面抗原、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲ変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される、項１に記載の方法。
[項８]
前記標的抗原はＣＤ１９である、項７に記載の方法。
[項９]
１種以上のプレコンディショニング剤で前記対象をプレコンディショニングすることを更に含み、前記１種以上のプレコンディショニング剤は、アルキル化剤及び白金系薬剤のうちの少なくとも１つから選択され、前記アルキル化剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ムスチン（ＨＮ２）、ウラムスチン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、チオテパ又はその類似体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記白金系プレコンディショニング剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、プロカルバジン、アルトレタミン、トリアゼン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項８に記載の方法。
[項１０]
前記プレコンディショニング剤はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む、項９に記載の方法。
[項１１]
前記シクロホスファミドは２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、前記フルダラビンは２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、項９に記載の方法。
[項１２]
前記１種以上のプレコンディショニング剤の投与は、前記免疫細胞の投与の少なくとも７日前、少なくとも６日前、少なくとも５日前、少なくとも４日前、少なくとも３日前、少なくとも２日前、又は少なくとも１日前に開始する、項９に記載の方法。
[項１３]
前記対象は高腫瘍量を有する、項１に記載の方法。
[項１４]
サイトカイン放出症候群の状況においてのみ神経学的事象の管理のためにトシリズマブを投与すること、及びグレード２の神経学的事象の管理のためにコルチコステロイドを投与することのうちの少なくとも１つを更に含む、項１に記載の方法。
[項１５]
前記対象は疾患進行のリスクが高く、前記対象が初回診断後２４か月以内に疾患の進行を示す場合、前記対象は高リスクである、項１に記載の方法。
[項１６]
前記免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、自家Ｔ細胞、同種異系Ｔ細胞、及び遺伝子操作された自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される、項１に記載の方法。
[項１７]
前記免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞である、項１に記載の方法。
[項１８]
がんの治療を必要とする対象において前記がんを治療する方法であって、前記がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は再発性／治療抵抗性Ｂ前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病又は再発性／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）であり、治療有効量の、腫瘍抗原に対する免疫細胞を前記対象に投与することを含み、前記免疫細胞は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞である、方法。
[項１９]
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）である、項１８に記載の方法。
[項２０]
前記ｉＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、項１９に記載の方法。
[項２１]
前記がんはＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬである、項１９に記載の方法。
【国際調査報告】