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特表2024-517965ＳＨＰ２活性を阻害する複素環化合物、その製造方法および使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-23
(54)【発明の名称】ＳＨＰ２活性を阻害する複素環化合物、その製造方法および使用
(51)【国際特許分類】
C07D 491/107 20060101AFI20240416BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240416BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240416BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240416BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240416BHJP
【ＦＩ】
C07D491/107 CSP
A61P43/00 111
A61P43/00
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/497
C07D519/00 301
A61K31/5025
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023570316
(86)(22)【出願日】2022-03-30
(85)【翻訳文提出日】2023-11-13
(86)【国際出願番号】 CN2022084047
(87)【国際公開番号】W WO2022237367
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】202110523423.1
(32)【優先日】2021-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】507388845
【氏名又は名称】中国科学院上海薬物研究所
(74)【代理人】
【識別番号】100112737
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 考晴
(74)【代理人】
【識別番号】100136168
【弁理士】
【氏名又は名称】川上 美紀
(74)【代理人】
【識別番号】100196117
【弁理士】
【氏名又は名称】河合 利恵
(72)【発明者】
【氏名】周 兵
(72)【発明者】
【氏名】李 佳
(72)【発明者】
【氏名】周 宇波
(72)【発明者】
【氏名】楊 向波
(72)【発明者】
【氏名】馮 勃
(72)【発明者】
【氏名】楊 亜璽
(72)【発明者】
【氏名】胡 小▲蔀▼
【テーマコード（参考）】
4C050
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA04
4C050BB07
4C050CC16
4C050EE01
4C050FF10
4C050GG04
4C050HH04
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC02
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉで示されるＳＨＰ２活性を阻害する複素環化合物、その製造方法および使用に関する。本発明の化合物は、効果的にＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を治療することができる。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Ｉで示される化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物であって、【化1】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８からなる群より選ばれる任意の２つの基が、それらと連結する炭素原子と組み合わせて５－６員の飽和または不飽和環を形成し；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｘが、Ｓであるか、存在しなく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＯＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｒ１８、Ｒ１９が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ１５からＲ１９における前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｒ１５からＲ１７における前記３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい、
化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物。
【請求項2】
前記一般式Ｉで示される化合物は、式Ｉａで示される化合物からなる群より選ばれ、【化2】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい、
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物。
【請求項3】
前記一般式Ｉで示される化合物は、式Ｉｂで示される化合物からなる群より選ばれ、【化3】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＣＮ、ハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい、
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物。
【請求項4】
前記一般式Ｉで示される化合物は、式Ｉｃで示される化合物からなる群より選ばれ、【化4】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ハロゲンからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｙが、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基からなる群より選ばれる、
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物。
【請求項5】
前記一般式Ｉで示される化合物は、式Ｉｄで示される化合物からなる群より選ばれ、【化5】
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～２つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基からなる群より選ばれ；
Ｖが、
【化6】
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物。
【請求項6】
前記一般式Ｉで示される化合物は、式Ｉｅで示される化合物からなる群より選ばれ、【化7】
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～２つのハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５からなる群より選ばれ；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物。
【請求項7】
前記一般式Ｉで示される化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる【化8-1】
【化8-2】
【請求項8】
治療有効量の、請求項１～７のいずれか記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体により標識される化合物からなる群より選ばれる一つまたは複数と、薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物または請求項８記載の医薬組成物の、ＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項10】
前記疾患または病症または疾患状態は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、白血病、神経芽細胞腫、肝癌、髄芽腫、頭頸の扁平上皮癌、メラノーマ、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌、結腸癌、未分化大細胞リンパ腫、膠芽腫および生殖系腫瘍からなる群より選ばれる、請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＳＨＰ２活性を阻害することができる化合物に関し、具体的に、本発明は、ＳＨＰ２活性を阻害する複素環化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物または組成物を使用してＳＨＰ２を介する疾患または病症を治療する方法、並びに当該化合物または組成物の医薬製造における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＳＨＰ２（Ｓｒｃ－ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ２）は、ＰＴＰＮ１１によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、構造的には、２つのＳｒｃ－ｈｏｍｏｌｏｇｙ－２構造ドメイン（すなわち、Ｎ－ＳＨ２とＣ－ＳＨ２）、触媒構造ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ末端の尾鎖から構成されている。静止状態では、ＳＨＰ２分子はＮ－ＳＨ２構造ドメイン上のアミノ酸残基とＰＴＰ構造ドメインとの相互作用により、非活性化された自己阻害型コンフォメーションに維持されている。サイトカイン、成長因子などの刺激により、ＳＨＰ２は触媒部位を露出し、触媒活性を生じる。
【0003】
ＳＨＰ２は様々な組織細胞に広く発現しており、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴなどのシグナル伝達経路を介した細胞内シグナル伝達過程に関与し、細胞増殖、分化、遊走、細胞周期維持などの様々な細胞機能に重要な役割を果たしている。
【0004】
ＰＴＰＮ１１の生殖細胞変異や体細胞変異によるＳＨＰ２触媒機能の高度の活性化は、ヌーナン症候群、レオパード症候群などの先天性疾患や、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、急性顆粒球性白血病などの血液腫瘍の患者において確認されている。さらに、ＰＴＰＮ１１の活性化変異は、肺癌、結腸癌、メラノーマ、髄芽腫、肝癌などの様々な固形癌にも存在する。また、ＳＨＰ２はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を介した腫瘍の免疫逃避に重要な役割を果たしている。
【0005】
したがって、ヒト腫瘍および他の疾患におけるＳＨＰ２タンパク質の活性化またはアップレギュレーションは、革新的な治療法の開発にとって理想的な標的となる。本発明の化合物は、ＳＨＰ２活性を阻害する小分子の必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【0006】
本発明の一つの目的は、ＳＨＰ２活性を阻害することができる複素環化合物を提供することにある。
【0007】
本発明の他の目的は、前記複素環化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【0008】
本発明の他の目的は、当該化合物または組成物を使用してＳＨＰ２の異常活動に関連する疾患または病症を治療する方法を提供することにある。
【0009】
本発明の他の目的は、当該化合物または組成物のＳＨＰ２の異常活動に関連する疾患または病症を治療する医薬の製造における使用を提供することにある。
【0010】
本発明の一つの態様によれば、一般式Ｉで示される化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物を提供する。
式Ｉにおいて、
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８からなる群より選ばれる任意の２つの基が、それらと連結する炭素原子と組み合わせて５－６員の飽和または不飽和環を形成し；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｘが、Ｓであるか、存在しなく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＯＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｒ１８、Ｒ１９が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ１５からＲ１９における前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｒ１５からＲ１７における前記３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【化1】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８からなる群より選ばれる任意の２つの基が、それらと連結する炭素原子と組み合わせて５－６員の飽和または不飽和環を形成し；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｘが、Ｓであるか、存在しなく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＯＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｒ１８、Ｒ１９が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ１５からＲ１９における前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｒ１５からＲ１７における前記３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【0011】
本発明の他の態様によれば、治療有効量の上記化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体により標識される化合物からなる群より選ばれる一つまたは複数と、薬理学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0012】
本発明の他の態様によれば、前記化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物または前記の医薬組成物によりＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を治療する方法を提供する。
【0013】
本発明の他の態様によれば、前記化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物または前記の医薬組成物の、ＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【発明の効果】
【0014】
本発明の化合物は、ＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を効果的に治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本発明の一つの実施形態によれば、一般式Ｉで示される化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物を提供する。
式Ｉにおいて、
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８からなる群より選ばれる任意の２つの基が、それらと連結する炭素原子と組み合わせて５－６員の飽和または不飽和環を形成し；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｘが、Ｓであるか、存在しなく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＯＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｒ１８、Ｒ１９が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ１５からＲ１９における前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｒ１５からＲ１７における前記３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【化2】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８からなる群より選ばれる任意の２つの基が、それらと連結する炭素原子と組み合わせて５－６員の飽和または不飽和環を形成し；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｘが、Ｓであるか、存在しなく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＯＲ１８、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｒ１８、Ｒ１９が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ；Ｒ１５からＲ１９における前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｒ１５からＲ１７における前記３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【0016】
本発明の一つの実施形態によれば、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉａで示される化合物からなる群より選ばれる。
式Ｉａにおいて、
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、またはハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【化3】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、またはハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
ｐが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＲ１３、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｚ２が、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｚ３が、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【0017】
本発明の一つの実施形態によれば、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｂで示される化合物からなる群より選ばれる。
式Ｉｂにおいて、
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＣＮ、ハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【化4】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｙが、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１２が、水素、－ＣＮ、ハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～３つのそれぞれ独立して－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【0018】
本発明の一つの実施形態によれば、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｃで示される化合物からなる群より選ばれる。
式Ｉｃにおいて、
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ハロゲンからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｙが、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基からなる群より選ばれる。
【化5】
Ｒ１が、水素、－ＮＨ２からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～５つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基からなる群より選ばれ；Ｃ１－Ｃ４アルキル基が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、それらと連結する炭素原子と一緒になって一つの３－７員の飽和または不飽和環を形成し、好ましくは、前記３－７員飽和または不飽和環が１～３つの独立してＮ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍからなる群より選ばれる複素原子または基を含んでもよく、ｍ＝１または２であり；前記飽和または不飽和環が、１～３つの－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ハロゲンからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｙが、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基からなる群より選ばれる。
【0019】
本発明の一つの実施形態によれば、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｄで示される化合物からなる群より選ばれる。
式Ｉｄにおいて、
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～２つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基からなる群より選ばれ；
Ｖが、
である。
【化6】
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～２つの－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基からなる群より選ばれ；
Ｖが、
【化7】
【0020】
本発明の一つの実施形態によれば、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｅで示される化合物からなる群より選ばれる。
式Ｉｅにおいて、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～２つのハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。
【化8】
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；前記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基が、さらに、１～２つのハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｚ１が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。
【0021】
本発明の一つの実施形態によれば、前記一般式Ｉで示される化合物が、以下の化合物からなる群より選ばれる。
【化9-1】
【化9-2】
【0022】
本発明の一つの実施形態によれば、治療有効量の上記の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物またはおよび同位体により標識される化合物からなる群より選ばれる一つまたは複数と、薬理学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【0023】
本発明の一つの実施形態によれば、上記の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物、あるいは上記の医薬組成物の、ＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【0024】
本発明の一つの実施形態によれば、前記疾患または病症または疾患状態が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、白血病、神経芽細胞腫、肝癌、髄芽腫、頭頸の扁平上皮癌、メラノーマ、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌、結腸癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽腫からなる群より選ばれる。
【0025】
本発明の一つの実施形態によれば、前記疾患または病症または疾患状態が、非小細胞肺癌、食管癌および頭頸部腫瘍からなる群より選ばれる。
【0026】
さらに、白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【0027】
本発明の一つの実施形態によれば、上記の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体により標識される化合物、または前記の医薬組成物の、ＳＨＰ２阻害剤としての医薬の製造における使用を提供する。
【0028】
本発明の一つの実施形態によれば、ＳＨＰ２を介する疾患または病症または疾患状態を治療および／または予防する方法であって、患者に治療有効用量の上記の化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプアイソマー、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物またはおよび同位体により標識される化合物からなる群より選ばれる一つまたは複数、または上記医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【実施例】
【0029】
以下の実施例は、例示的に本発明の技術案を解釈および説明するのみに使用され、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の化合物は、以下の実施例における製造方法を参照し、同じような方式により合成することができる。
【0030】
中間体Ｍ－１－４の合成
【化10】
【0031】
（ａ）２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（３ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）、二炭酸－ｔｅｒｔ－ブチル（１５．７１ｇ、７１．９６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬジクロロメタンに溶解し、室温条件で上記反応系に４－ジメチルアミノピリジン（８７９ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ還流した。溶媒をエバポレーターで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１－１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
【0032】
（ｂ）中間体Ｍ－１－１（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（７１４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５９ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ Ｎ－メチルピロリジノンに分散し、１３０℃条件で６ｈ反応した。反応系を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１－２粗生成物が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．３６／５４４．０２。
【0033】
（ｃ）中間体Ｍ－１－２粗生成物（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタンに溶解し、常温条件で上記の系に２ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１０／３４４．０８。
【0034】
（ｄ）中間体Ｍ－１－３（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタンに溶解し、上記の系に二炭酸－ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８ｈ撹拌した。溶媒をエバポレーターで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１－４が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２３／４４４．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．３４（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0035】
中間体Ｍ－２－２の合成
【化11】
【0036】
（ａ）２－クロロ－３－フルオロアニリン（３ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ ＤＭＦに溶解し、上記の系に炭酸セシウム（１０．０７ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプタン（６．９７ｍＬ、６１．８３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃条件で３６ｈ反応した。反応系を室温まで冷却し、１５０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２－１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。（ｂ）中間体Ｍ－２－１（３ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬ濃塩酸に溶解し、０℃条件で上記の系に亜硝酸ナトリウム水溶液（１．１５ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。３０ｍｉｎ後、上記系にヨウ化カリウム水溶液（４．６２ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応した。反応系を室温まで回復し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２－２が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【0037】
中間体Ｍ－３－１の合成
【化12】
【0038】
２，３－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．０７ｍＬ、５４．７４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ １，４－ジオキサン中に溶解し、上記の系にＰｄ２（ｄｂａ）３（８２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、１００℃条件でゆっくり３－メルカプトプロピオン酸エチル（２．０８Ｍｌ、１６．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を滴下し、滴下が完了した後、２ｈ反応した。溶媒をエバポレーターで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－３－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．７９／２８１．６８／２８３．６２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0039】
実施例１
【化13】
【0040】
（ａ）中間体Ｍ－２－２（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－エチニルピラゾール（１１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ／ＤＭＦ（５ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、８０℃条件で２ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（３０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－４－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．９０／３０６．７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【0041】
（ｂ）中間体Ｍ－４－１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬスーパードライトルエンに溶解し、室温条件で上記の系にＡｌＣｌ３（３５１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ後、シリカゲルを加えて試料を撹拌し、カラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－４－２粗生成物が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．８４／２５０．６７。
【0042】
（ｃ）中間体Ｍ－４－２（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｍ－１－４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を２ｍＬ １，４－ジオキサンに溶解し、上記の系にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、１３０℃条件で２ｈマイクロ波反応した。溶媒をエバポレーターで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－４－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３２／６１２．１１。
【0043】
（ｄ）中間体Ｍ－４－３を５ｍＬジクロロメタンに溶解し、室温条件で上記の系に１ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８２が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．０５／５１１．８９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0044】
実施例２
【化14】
【0045】
（ａ）中間体Ｍ－２－２（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３－エチニルピリジン（１１４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ／ＤＭＦ（５ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、８０℃条件で２ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（３０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－５－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．９０／３０３．７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８２－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【0046】
（ｂ）中間体Ｍ－５－１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬスーパードライトルエンに溶解し、室温条件で上記の系にＡｌＣｌ３（３５１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ後、シリカゲルを加えて試料を撹拌し、カラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－５－２粗生成物が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．７９／２４７．６３。
【0047】
（ｃ）中間体Ｍ－５－２（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｍ－１－４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を２ｍＬ １，４－ジオキサンに溶解し、上記の系にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、１３０℃条件で２ｈマイクロ波反応した。溶媒をエバポレーターで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－５－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２７／６０９．０６。
【0048】
（ｄ）中間体Ｍ－５－３を５ｍＬジクロロメタン中に溶解し、室温条件で上記の系に１ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１０／５０８．８９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１０（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0049】
実施例３
【化15】
【0050】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－エチニルピリジン（１６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－６－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．９４／３４８．７７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．１２－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【0051】
（ｂ）中間体Ｍ－６－１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－６－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．７１／２６６．９８。
【0052】
（ｃ）中間体Ｍ－６－２（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－６－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．８８／３７５．８６／３７７．９９。
【0053】
（ｄ）中間体Ｍ－６－３（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（ＣＡＳ：２０５５７６１－１９－６，４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６４μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８４が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１１／５０９．９０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．８３－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0054】
実施例４
【化16】
【0055】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－エチニルピラゾール（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－７－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．９８／３５１．８２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0056】
（ｂ）中間体Ｍ－７－１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－７－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．８５／２５１．６９。
【0057】
（ｃ）中間体Ｍ－７－２（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－７－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．９３／３７８．７６／３８０．７０。
【0058】
（ｄ）中間体Ｍ－７－３（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（ＣＡＳ：２０５５７６１－１９－６，５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８５が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１６／５１３．００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0059】
実施例５
【化17】
【0060】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－エチニルピリジン（１６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－８－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．９４／３４９．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．７２－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0061】
（ｂ）中間体Ｍ－８－１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－８－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．８５／２４９．０３。
【0062】
（ｃ）中間体Ｍ－８－２（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－８－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．８８／３７５．７７／３７７．６５。
【0063】
（ｄ）中間体Ｍ－８－３（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（ＣＡＳ：２０５５７６１－１９－６，４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８６が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１６／５１０．３９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0064】
実施例６
【化18】
【0065】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（０．６１ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－９－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．８８／３１１．６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
【0066】
（ｂ）中間体Ｍ－９－１（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－９－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0067】
（ｃ）中間体Ｍ－９－２（１４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－９－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．９２／３３８．７６／３４０．７９。
【0068】
（ｄ）中間体Ｍ－９－３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９４μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８７が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１８／４７３．２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【0069】
実施例７
【化19】
【0070】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－エチニルピリジン（１６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１０－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．９４／３４９．１１。
【0071】
（ｂ）中間体Ｍ－１０－１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１０－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．８５／２４９．０３。
【0072】
（ｃ）中間体Ｍ－１０－２（１６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１０－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．８８／３７５．７７／３７７．８０。
【0073】
（ｄ）中間体Ｍ－１０－３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８８が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１１／５１０．１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６５－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0074】
実施例８
【化20】
【0075】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－エチニルピラン（１７３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１１－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．０５／３５５．８４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0076】
（ｂ）中間体Ｍ－１１－１（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１１－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９１／２５５．７５。
【0077】
（ｃ）中間体Ｍ－１１－２（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１１－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９９／３８２．９８／３８４．８６。
【0078】
（ｄ）中間体Ｍ－１１－３（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０３μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－８９が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２５／５１６．３７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0079】
実施例９
【化21】
【0080】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－４－エチニルピペリジン（３３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１２－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．０２／４５４．８１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２，３．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0081】
（ｂ）中間体Ｍ－１２－１（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１２－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0082】
（ｃ）中間体Ｍ－１２－２（２２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１２－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０１／４８１．８９／４８３．５４。
【0083】
（ｄ）中間体Ｍ－１２－３（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７６μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、Ｍ－１２－４が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．３９／６１６．１７。
【0084】
（ｅ）中間体Ｍ－１２－４を５ｍＬジクロロメタンに溶解し、室温条件で上記の系に１ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９０が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２１／５１５．９５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0085】
実施例１０
【化22】
【0086】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１３－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．３８／３５１．７７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0087】
（ｂ）中間体Ｍ－１３－１（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１３－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0088】
（ｃ）中間体Ｍ－１３－２（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１３－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．９５／３７８．６６／３８０．７３。
【0089】
（ｄ）中間体Ｍ－１３－３（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０７μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１６／５１２．８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0090】
実施例１１
【化23】
【0091】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－エチニル－１Ｈ－イミダゾール（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１４－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．９８／３５１．８２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0092】
（ｂ）中間体Ｍ－１４－１（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１４－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0093】
（ｃ）中間体Ｍ－１４－２（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１４－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．８８／３７８．６７／３８０．７５。
【0094】
（ｄ）中間体Ｍ－１４－３（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０７μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９２が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１６／５１２．７６。
【0095】
実施例１２
【化24】
【0096】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－エチニルピラジン（１６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１５－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．９０／３４９．７９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0097】
（ｂ）中間体Ｍ－１５－１（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１５－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0098】
（ｃ）中間体Ｍ－１５－２（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１５－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．８５／３７６．７８／３７８．５２。
【0099】
（ｄ）中間体Ｍ－１５－３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７６μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．１３／５１０．９２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0100】
実施例１３
【化25】
【0101】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１６－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．９３／３５１．７７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0102】
（ｂ）中間体Ｍ－１６－１（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１６－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0103】
（ｃ）中間体Ｍ－１６－２（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１６－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．０２／３７８．９１／３８１．０９。
【0104】
（ｄ）中間体Ｍ－１６－３（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９４が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１６／５１３．００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0105】
実施例１４
【化26】
【0106】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－ピリジン（１８４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１７－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２０／３６３．１２。
【0107】
（ｂ）中間体Ｍ－１７－１（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１７－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0108】
（ｃ）中間体Ｍ－１７－２（１７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１７－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．８９／３８９．７３／３９１．９０。
【0109】
（ｄ）中間体Ｍ－１７－３（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９９μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９５が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２４／５２４．１３。
【0110】
実施例１５
【化27】
【0111】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１－メチル－ピペリジン（１９４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１８－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．０８／３６９．１２。
【0112】
（ｂ）中間体Ｍ－１８－１（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１８－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0113】
（ｃ）中間体Ｍ－１８－２（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１８－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１２／３９６．０７／３９８．１３。
【0114】
（ｄ）中間体Ｍ－１８－３（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３６μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９６が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２３／５３０．１２。
【0115】
実施例１６
【化28】
【0116】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１－エチル－ピペリジン（２１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１９－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．０２／３８３．１１。
【0117】
（ｂ）中間体Ｍ－１９－１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－１９－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0118】
（ｃ）中間体Ｍ－１９－２（１８３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－１９－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．０２／４０９．９３／４１２．０４。
【0119】
（ｄ）中間体Ｍ－１９－３（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４５μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９７が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．３３／５４４．２１。
【0120】
実施例１７
【化29】
【0121】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１－イソプロピル－ピペリジン（２３８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２０－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２１／３９７．１２。
【0122】
（ｂ）中間体Ｍ－２０－１（２７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２０－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0123】
（ｃ）中間体Ｍ－２０－２（１９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２０－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．９８／４２３．８６／４２５．９６。
【0124】
（ｄ）中間体Ｍ－２０－３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５３μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９８が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．１４／５５８．０９。
【0125】
実施例１８
【化30】
【0126】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１－シクロプロピル－ピペリジン（２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２１－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１４／３９５．２５。
【0127】
（ｂ）中間体Ｍ－２１－１（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２１－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0128】
（ｃ）中間体Ｍ－２１－２（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２１－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１１／４２２．０７／４２４．１３。
【0129】
（ｄ）中間体Ｍ－２１－３（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９５μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－９９が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．１９／５５６．０５。
【0130】
実施例１９
【化31】
【0131】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－エチニルイミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン（２２５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２２－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１４／３８９．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0132】
（ｂ）中間体Ｍ－２２－１（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２２－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0133】
（ｃ）中間体Ｍ－２２－２（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２２－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．０１／４１６．１２／４１８．０６。
【0134】
（ｄ）中間体Ｍ－２２－３（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９５μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【0135】
実施例２０
【化32】
【0136】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－エチニル－３，５－ジメチルイソオキサゾール（１９１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２３－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０６／３６７．１１。
【0137】
（ｂ）中間体Ｍ－２３－１（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２３－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0138】
（ｃ）中間体Ｍ－２３－２（１７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２３－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０５／３９３．１１／３９５．０４。
【0139】
（ｄ）中間体Ｍ－２３－３（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１７μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２４／５２８．１７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0140】
実施例２１
【化33】
【0141】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－アセチル－４－エチニルピペリジン（２３８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２４－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１５／３９７．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0142】
（ｂ）中間体Ｍ－２４－１（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２４－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0143】
（ｃ）中間体Ｍ－２４－２（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２４－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０７／４２４４．１２／４２６．０３。
【0144】
（ｄ）中間体Ｍ－２４－３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１７μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０２が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．３１／５５８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0145】
実施例２２
【化34】
【0146】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２５－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．９４／３５１．７９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0147】
（ｂ）中間体Ｍ－２５－１（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２５－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0148】
（ｃ）中間体Ｍ－２５－２（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２５－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．０１／３７８．９７／３８１．１０。
【0149】
（ｄ）中間体Ｍ－２５－３（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１５／５１３．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0150】
実施例２３
【化35】
【0151】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（２１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２６－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．１２／３８０．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0152】
（ｂ）中間体Ｍ－２６－１（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２６－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0153】
（ｃ）中間体Ｍ－２６－２（１２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２６－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．０６／４０７．１２／４０９．０２。
【0154】
（ｄ）中間体Ｍ－２６－３（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２７μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０４が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．１９／５４１．２１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0155】
実施例２４
【化36】
【0156】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１８９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２７－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．０１／３６６．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0157】
（ｂ）中間体Ｍ－２７－１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２７－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0158】
（ｃ）中間体Ｍ－２７－２（１２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２７－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．０３／３９３．１２／３９５．０３。
【0159】
（ｄ）中間体Ｍ－２７－３（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３９μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０５が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３１／５２７．２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0160】
実施例２５
【化37】
【0161】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（２０８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２８－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１２／３７８．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【0162】
（ｂ）中間体Ｍ－２８－１（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－２８－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0163】
（ｃ）中間体Ｍ－２８－２（１２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－２８－３が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．０５／４０５．１１／４０７．０９。
【0164】
（ｄ）中間体Ｍ－２８－３（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２９μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０６が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２１／５３９．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，５Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【0165】
実施例２６
【化38】
【0166】
（ａ）中間体Ｍ－３－１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メタンスルホニル基－４－エチニルピペリジン（２６０ｍｇ）を３０ｍＬ １，４－ジオキサン／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、上記の系にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－３０－１が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。
【0167】
（ｂ）中間体Ｍ－３０－１（２５０ｍｇ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンで置換し、室温条件で上記の系にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、中間体Ｍ－３０－２が得られた。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【0168】
（ｃ）中間体Ｍ－３０－２（１９０ｍｇ）、２－アミノ－３－ブロモ－６－クロロピラジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ １，４－ジオキサンに分散し、上記の系にＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで置換し、９０℃条件で５ｈ反応した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、中間体Ｍ－３０－３が得られた。
【0169】
（ｄ）中間体Ｍ－３０－３（８０ｍｇ）、（３Ｓ、４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４，５］デカン－４－アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１７μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＭＳＯに溶解し、アルゴンで置換し、１２０℃条件で１０ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、３０ｍＬ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで三回抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ＺＢ－Ｓ－１０７が得られた。ＨＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２。
【0170】
生物活性評価
実施例１０：ホスファターゼ活性阻害アッセイ（ＩＣ５０アッセイ）。
（ａ）陽性参照ＳＨＰ０９９は、報告文献（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１６，５９（１７），７７７３－８２．）に従って製造した。陽性参照ＴＮＯ１５５は、報告文献（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０２０，６３（２２），１３５７８－１３５９４．）に従って製造した。
実施例１０：ホスファターゼ活性阻害アッセイ（ＩＣ５０アッセイ）。
（ａ）陽性参照ＳＨＰ０９９は、報告文献（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１６，５９（１７），７７７３－８２．）に従って製造した。陽性参照ＴＮＯ１５５は、報告文献（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０２０，６３（２２），１３５７８－１３５９４．）に従って製造した。
【0171】
（ｂ）６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェロンホスフェート(ＤｉＦＭＵＰ)を反応基質とし、ＳＨＰ２全長(Ｍｅｔ１－Ａｒｇ ５９３)酵素液(反応液中で０.５ｎＭに希釈)とＨ２Ｎ－ ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－ａｍｉｄｅペプチドを混合した反応液（６０ｍＭ ３，３－４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニルエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ｐＨ＝７．２、７５ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）)を３０－６０分間共インキュベートし、ＳＨＰ２を活性化させ、ＤＭＳＯ（１％（Ｖ／Ｖ）または化合物（１０μＭ～０．１ｎＭ）を混合液に加え、引き続き室温で２０分間インキュベートした。ＤｉＦＭＵＰ（２５μＭ、反応液全体積５０μＬ）を加えて反応を開始し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて反応液の蛍光強度を検出した（励起光３５５ｎｍ、発射光４６０ｎｍ）。各用量に対して３つの複製ウェルがセットされた。対照ウェル（ＤＭＳＯ）の蛍光値を１００％とし、ＳＨＰ２酵素活性に対する本発明の化合物のＩＣ５０を表１に示す。
【0172】
【表1】
【0173】
実施例１１ 細胞増殖阻害アッセイ（ＩＣ５０アッセイ）。
（ａ）陽性参照としてＳＨＰ０９９およびＴＮＯ１５５を用いた。
（ａ）陽性参照としてＳＨＰ０９９およびＴＮＯ１５５を用いた。
【0174】
（ｂ）ＭＶ４－１１細胞（１０,０００細胞／ウェル）を、１００μＬ／ウェル培地（Ｇｉｂｃｏ製の１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＩＭＤＭ）を用いて９６ウェル培養プレートに接種した。６時間培養後、異なる濃度に設定した本発明の化合物を添加した。３日目に、２０μＬのＭＴＳ試薬（それぞれＰｒｏｍｅｇａから購入）を各ウェルに添加し、試薬の説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って吸光度値を測定した。ＭＶ４－１１細胞増殖阻害に対する本発明の化合物のＩＣ５０値を表２に示す。
【0175】
【表2】
【0176】
以上の結果から、本発明の化合物の大部分は、陽性化合物ＳＨＰ０９９の４０～１００倍、臨床化合物ＴＮＯ１５５の５～４０倍の強い活性を有することがわかる。
【0177】
実施例１２ 細胞性プロテインキナーゼ（ｐ－ＥＲＫ）リン酸化阻害アッセイ
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ法により、化合物の細胞内プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化レベルの阻害をアッセイした。第一工程として、細胞を化合物で処理した。試験する化合物をまず１００％ＤＭＳＯで５倍に希釈し、９種類の濃度勾配を設定した。次に、ＭＩＡＰａｃａ－２細胞を９６ウェルプレートに、１ウェルあたり４０,０００細胞の密度で、１ウェルあたり８０μＬの容量で接種した。その後、２０μＬのＤＭＳＯまたは異なる濃度の試験対象化合物を各ウェルに添加し、各濃度に対して２つの複製ウェルがセットされ、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％に制御した。第一工程として、細胞を溶解した。細胞を２時間処理した後、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ溶液で３回洗浄し、新たに設定した溶解バッファー５０μ１を各ウェルに加え、振盪し、室温で１０分間放置した。第三工程として、ＡｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） ＵｌｔｒａＴＭ ｐ－ＥＲＫ １／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＡＬＳＵ－ＰＥＲＫ－Ａ５００）を用いて、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ（ｐ－ＥＲＫ）を検出した。上記ライセート１０μＬを３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，６００５３５０）に取り、製品の説明書に従ってサンプルの細胞外シグナル調節キナーゼのリン酸化レベルを検出した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出器を用いてシグナルを読み取った。各用量に対して３つの複製ウェルがセットされた。対照ウェル（ＤＭＳＯ）の蛍光値を１００％とし、ＳＨＰ２酵素活性に対する本発明の化合物のＩＣ５０を表１に示す。阻害百分率（％）は、以下の式を計算することにより求めた：阻害百分率（％）＝（１－化合物処理細胞のｐ－ＥＲＫシグナル／ＤＭＳＯ処理細胞のｐ－ＥＲＫシグナル）＊１００
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ法により、化合物の細胞内プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化レベルの阻害をアッセイした。第一工程として、細胞を化合物で処理した。試験する化合物をまず１００％ＤＭＳＯで５倍に希釈し、９種類の濃度勾配を設定した。次に、ＭＩＡＰａｃａ－２細胞を９６ウェルプレートに、１ウェルあたり４０,０００細胞の密度で、１ウェルあたり８０μＬの容量で接種した。その後、２０μＬのＤＭＳＯまたは異なる濃度の試験対象化合物を各ウェルに添加し、各濃度に対して２つの複製ウェルがセットされ、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％に制御した。第一工程として、細胞を溶解した。細胞を２時間処理した後、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ溶液で３回洗浄し、新たに設定した溶解バッファー５０μ１を各ウェルに加え、振盪し、室温で１０分間放置した。第三工程として、ＡｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） ＵｌｔｒａＴＭ ｐ－ＥＲＫ １／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＡＬＳＵ－ＰＥＲＫ－Ａ５００）を用いて、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ（ｐ－ＥＲＫ）を検出した。上記ライセート１０μＬを３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，６００５３５０）に取り、製品の説明書に従ってサンプルの細胞外シグナル調節キナーゼのリン酸化レベルを検出した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出器を用いてシグナルを読み取った。各用量に対して３つの複製ウェルがセットされた。対照ウェル（ＤＭＳＯ）の蛍光値を１００％とし、ＳＨＰ２酵素活性に対する本発明の化合物のＩＣ５０を表１に示す。阻害百分率（％）は、以下の式を計算することにより求めた：阻害百分率（％）＝（１－化合物処理細胞のｐ－ＥＲＫシグナル／ＤＭＳＯ処理細胞のｐ－ＥＲＫシグナル）＊１００
【0178】
結果：以下の表には、本発明の一部の化合物のＩＣ５０値を示した。
【表3】
【0179】
この結果から、選択された化合物の細胞内プロテインキナーゼリン酸化（ｐ－ＥＲＫ）阻害活性は、陽性化合物であるＴＮＯ１５５よりも有意に強くなったことがわかる。
【国際調査報告】