知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-23
(54)【発明の名称】再発原発性ＣＮＳ腫瘍の使用及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240416BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240416BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240416BHJP
C07D 471/14 20060101ALN20240416BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
C07D471/14 102
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023571111
(86)(22)【出願日】2022-05-13
(85)【翻訳文提出日】2023-12-08
(86)【国際出願番号】 US2022072304
(87)【国際公開番号】W WO2022241467
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/188,133
(32)【優先日】2021-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】516142012
【氏名又は名称】キメリックス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001379
【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アレン、ジョシュア・エドワード
(72)【発明者】
【氏名】チャペル、ジル・クリスティン
(72)【発明者】
【氏名】リー、アンドリュー・カンカン
(72)【発明者】
【氏名】ナデレアー、オーディン・ヨハン
(72)【発明者】
【氏名】プラブフ、ヴァルン・ヴィジャイ
(72)【発明者】
【氏名】セスナ、フィローゼ・べフラム
【テーマコード（参考）】
4C065
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065BB06
4C065CC06
4C065DD04
4C065EE03
4C065HH09
4C065JJ01
4C065KK09
4C065LL04
4C065PP03
4C065QQ02
4C065QQ04
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C086AA01
4C086AA02
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、少なくとも部分的には、治療方法に関する。一実施形態において、本治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、１つ以上のＣＮＳ腫瘍の治療のために、ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オンを含む少なくとも第１の治療剤を投与することを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１つ以上のがんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン、又はその塩を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記がんが、ＣＮＳがんである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記がんが、脳がんである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記がんが、神経膠腫である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記がんが、神経膠腫、グリア神経細胞腫瘍、及び神経細胞腫瘍、成人型びまん性神経膠腫、星状細胞腫ＩＤＨ変異型、乏突起細胞腫ＩＤＨ変異型、及び１ｐ／１９ｑ共欠失、膠芽腫、ＩＤＨ野生型、小児型びまん性低悪性度神経膠腫、びまん性星状細胞腫、ＭＹＢ又はＭＹＢＬ１変異、血管中心性神経膠腫、若年者の多形性低悪性度神経上皮腫瘍、びまん性低悪性度神経膠腫、ＭＡＰＫ経路変異、小児型びまん性高悪性度神経膠腫、びまん性正中神経膠腫、Ｈ３ Ｋ２７変異、びまん性大脳半球神経膠腫、Ｈ３ Ｇ３４変異型、びまん性小児型高悪性度神経膠腫、Ｈ３野生型及びＩＤＨ野生型、乳児型大脳半球神経膠腫、限局性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、毛様特徴を伴う高悪性度星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、脊索腫様神経膠腫、星状芽細胞腫、ＭＮ１変化、グリア神経細胞腫瘍及び神経細胞腫瘍、神経節膠腫、線維形成性乳児神経節膠腫／線維形成性乳児性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫様特徴及び核クラスターを伴うびまん性グリア神経細胞腫瘍、乳頭状グリア神経細胞腫瘍、ロゼット形成性グリア神経細胞腫瘍、粘液性グリア神経細胞腫瘍、びまん性軟髄膜グリア神経細胞腫瘍、神経節細胞腫、多結節性及び空胞状神経腫瘍、異形成性小脳神経節細胞腫（レルミット・デュクロ病）、中枢性神経細胞腫、脳室外神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、上衣腫瘍、テント上上衣腫、テント上上衣腫ＺＦＴＡ融合陽性、テント上上衣腫ＹＡＰ１融合陽性、後頭蓋窩上衣腫、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＡ群、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＢ群、脊髄上衣腫、脊髄上衣腫ＭＹＣＮ増幅型、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢腫瘍、脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、脈絡叢がん、胎児性腫瘍、髄芽腫、髄芽腫（分子定義）、髄芽腫ＷＮＴ活性型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３野生型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３変異型、髄芽腫非ＷＮＴ／非ＳＨＨ、髄芽腫（組織学的定義）、他のＣＮＳ胎児性腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、篩状神経上皮腫瘍、多層ロゼットを伴う胎児性腫瘍、ＣＮＳ神経芽腫ＦＯＸＲ２活性型、ＢＣＯＲ内部縦列重複を伴うＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、松果体腫瘍、松果体細胞腫、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、松果体領域の乳頭状腫瘍、松果体領域の線維形成性粘液様腫瘍、ＳＭＡＲＣＢ１変異型、脳神経腫瘍及び傍脊髄神経腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、神経周膜腫、ハイブリッド神経鞘腫瘍、悪性黒色性神経鞘腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、傍神経節腫、髄膜腫、間葉系髄膜腫、非髄膜皮性腫瘍、軟部腫瘍、線維芽細胞性腫瘍及び筋線維芽細胞性腫瘍、孤立性線維性腫瘍、血管腫瘍、血管腫及び血管奇形、血管芽腫、骨格筋腫瘍、横紋筋肉腫（鑑別不明）、頭蓋内間葉系腫瘍ＦＥＴ－ＣＲＥＢ融合陽性、ＣＩＣ再構成肉腫、原発性頭蓋内肉腫ＤＩＣＥＲ１変異型、ユーイング肉腫、軟骨及び骨形成性腫瘍、軟骨形成性腫瘍、間葉性軟骨肉腫、軟骨肉腫、脊索腫瘍、脊索腫（低分化脊索腫を含む）、メラノサイト腫瘍、びまん性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイト―シス及び髄膜黒色腫症、限局性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイトーマ及び髄膜メラノーマ、血液リンパ系腫瘍、リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳ原発びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫不全関連ＣＮＳリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳのその他の稀なリンパ腫、硬膜ＭＡＬＴリンパ腫、その他のＣＮＳの低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＫ＋／ＡＬＫ－）、Ｔ細胞及びＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、組織球性腫瘍、エルドハイム・チェスター病、ロザイ・ドルフマン病、若年性黄色肉芽腫、ランゲルハンス細胞組織球症、組織球性肉腫、胚細胞腫瘍、成熟奇形腫、未熟奇形腫、体細胞型悪性腫瘍を伴う奇形腫、胚細胞腫、胚性がん腫、卵黄嚢腫瘍、絨毛がん、混合性胚細胞腫瘍、トルコ鞍部腫瘍、エナメル上皮腫性頭蓋咽頭腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、下垂体細胞腫、トルコ鞍部顆粒細胞腫瘍、及び紡錘形細胞オンコサイトーマ、下垂体腺腫／ＰｉｔＮＥＴ、下垂体芽腫、ＣＮＳへの転移、脳及び脊髄実質への転移、並びに髄膜への転移のうちの１つ以上からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記がんが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記投与が、前記がんの１つ以上の症状を軽減する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記投与が、腫瘍増殖を低減する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記投与が、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加、（ｉｘ）コルチコステロイド使用の減少、（ｘ）支持薬の減少、（ｘｉ）発作の発生率の減少、（ｘｉｉ）抗発作薬の使用の減少、（ｘｉｉｉ）生活の質の向上、（ｘｉｖ）神経障害の減少、及び（ｘｖ）他の客観的奏効のうちの１つ以上を提供する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記投与が、１つ以上の追加の療法又は治療剤と組み合わせて行われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、遊離塩基形態に基づいて、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記用量が、約５０ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の開始用量又は負荷用量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
維持用量が、約５０ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
１０ｍｌ／ｋｇの体積でのＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約０．６ｍｇ／ｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記用量が、約５ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記用量が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記用量が、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記用量が、約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日超である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
提供される用量が、１日１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記用量が、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は１週間に１回である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
Ｃｍａｘが、約４μＭ～約２０μＭである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
終末半減期が、約６時間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
血漿中ＯＮＣ－２０６濃度に対する標的組織分布が、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍のうちの少なくとも１つ以上高い、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＯＮＣ－２０６が、二塩酸塩として提供される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記治療が、再発腫瘍に関する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記治療が、第一選択治療以外である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記治療が、進行がんに対するものである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記治療が、放射線照射の少なくとも３０日後に投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記治療が、放射線照射の少なくとも６０日後に投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記治療が、放射線照射の少なくとも９０日後に投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記治療が、外科的切除後に投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
ＣＮＳ腫瘍が、再発膠芽腫、ＷＨＯグレード１、２、３、又は４のＣＮＳ腫瘍型、浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７変異、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７ｍｅ欠損（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍のうちの１つ以上である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記投与が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＣｌｐＰ基質ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、並びに酸化的リン酸化のマーカー、ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃ発現のうちの１つ以上で監視される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
客観的奏効率が、ＲＡＮＯ基準、全生存期間、無増悪生存期間、及び疾患制御率のうちの１つ以上によって測定される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
１つ以上のがんを治療するための医薬の調製における、ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン、又はその塩の使用。
【請求項41】
前記がんが、ＣＮＳがんである、請求項４０に記載の使用。
【請求項42】
前記がんが、脳がんである、請求項４０又は４１に記載の使用。
【請求項43】
前記がんが、神経膠腫である、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項44】
前記がんが、神経膠腫、グリア神経細胞腫瘍、及び神経細胞腫瘍、成人型びまん性神経膠腫、星状細胞腫ＩＤＨ変異型、乏突起細胞腫ＩＤＨ変異型、及び１ｐ／１９ｑ共欠失、膠芽腫、ＩＤＨ野生型、小児型びまん性低悪性度神経膠腫、びまん性星状細胞腫、ＭＹＢ又はＭＹＢＬ１変異、血管中心性神経膠腫、若年者の多形性低悪性度神経上皮腫瘍、びまん性低悪性度神経膠腫、ＭＡＰＫ経路変異、小児型びまん性高悪性度神経膠腫、びまん性正中神経膠腫、Ｈ３ Ｋ２７変異、びまん性大脳半球神経膠腫、Ｈ３ Ｇ３４変異型、びまん性小児型高悪性度神経膠腫、Ｈ３野生型及びＩＤＨ野生型、乳児型大脳半球神経膠腫、限局性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、毛様特徴を伴う高悪性度星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、脊索腫様神経膠腫、星状芽細胞腫、ＭＮ１変化、グリア神経細胞腫瘍及び神経細胞腫瘍、神経節膠腫、線維形成性乳児神経節膠腫／線維形成性乳児性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫様特徴及び核クラスターを伴うびまん性グリア神経細胞腫瘍、乳頭状グリア神経細胞腫瘍、ロゼット形成性グリア神経細胞腫瘍、粘液性グリア神経細胞腫瘍、びまん性軟髄膜グリア神経細胞腫瘍、神経節細胞腫、多結節性及び空胞状神経腫瘍、異形成性小脳神経節細胞腫（レルミット・デュクロ病）、中枢性神経細胞腫、脳室外神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、上衣腫瘍、テント上上衣腫、テント上上衣腫ＺＦＴＡ融合陽性、テント上上衣腫ＹＡＰ１融合陽性、後頭蓋窩上衣腫、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＡ群、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＢ群、脊髄上衣腫、脊髄上衣腫ＭＹＣＮ増幅型、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢腫瘍、脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、脈絡叢がん、胎児性腫瘍、髄芽腫、髄芽腫（分子定義）、髄芽腫ＷＮＴ活性型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３野生型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３変異型、髄芽腫非ＷＮＴ／非ＳＨＨ、髄芽腫（組織学的定義）、他のＣＮＳ胎児性腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、篩状神経上皮腫瘍、多層ロゼットを伴う胎児性腫瘍、ＣＮＳ神経芽腫ＦＯＸＲ２活性型、ＢＣＯＲ内部縦列重複を伴うＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、松果体腫瘍、松果体細胞腫、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、松果体領域の乳頭状腫瘍、松果体領域の線維形成性粘液様腫瘍、ＳＭＡＲＣＢ１変異型、脳神経腫瘍及び傍脊髄神経腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、神経周膜腫、ハイブリッド神経鞘腫瘍、悪性黒色性神経鞘腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、傍神経節腫、髄膜腫、間葉系髄膜腫、非髄膜皮性腫瘍、軟部腫瘍、線維芽細胞性腫瘍及び筋線維芽細胞性腫瘍、孤立性線維性腫瘍、血管腫瘍、血管腫及び血管奇形、血管芽腫、骨格筋腫瘍、横紋筋肉腫（鑑別不明）、頭蓋内間葉系腫瘍ＦＥＴ－ＣＲＥＢ融合陽性、ＣＩＣ再構成肉腫、原発性頭蓋内肉腫ＤＩＣＥＲ１変異型、ユーイング肉腫、軟骨及び骨形成性腫瘍、軟骨形成性腫瘍、間葉性軟骨肉腫、軟骨肉腫、脊索腫瘍、脊索腫（低分化脊索腫を含む）、メラノサイト腫瘍、びまん性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイト―シス及び髄膜黒色腫症、限局性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイトーマ及び髄膜メラノーマ、血液リンパ系腫瘍、リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳ原発びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫不全関連ＣＮＳリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳのその他の稀なリンパ腫、硬膜ＭＡＬＴリンパ腫、その他のＣＮＳの低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＫ＋／ＡＬＫ－）、Ｔ細胞及びＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、組織球性腫瘍、エルドハイム・チェスター病、ロザイ・ドルフマン病、若年性黄色肉芽腫、ランゲルハンス細胞組織球症、組織球性肉腫、胚細胞腫瘍、成熟奇形腫、未熟奇形腫、体細胞型悪性腫瘍を伴う奇形腫、胚細胞腫、胚性がん腫、卵黄嚢腫瘍、絨毛がん、混合性胚細胞腫瘍、トルコ鞍部腫瘍、エナメル上皮腫性頭蓋咽頭腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、下垂体細胞腫、トルコ鞍部顆粒細胞腫瘍、及び紡錘形細胞オンコサイトーマ、下垂体腺腫／ＰｉｔＮＥＴ、下垂体芽腫、ＣＮＳへの転移、脳及び脊髄実質への転移、並びに髄膜への転移のうちの１つ以上からなる群から選択される、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項45】
前記がんが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上である、請求項４０に記載の使用。
【請求項46】
投与が、前記がんの１つ以上の症状を軽減する、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項47】
前記投与が、腫瘍増殖を低減する、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項48】
前記投与が、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加、（ｉｘ）コルチコステロイド使用の減少、（ｘ）支持薬の減少、（ｘｉ）発作の発生率の減少、（ｘｉｉ）抗発作薬の使用の減少、（ｘｉｉｉ）生活の質の向上、（ｘｉｖ）神経障害の減少、及び（ｘｖ）他の客観的奏効のうちの１つ以上を提供する、請求項４０～４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項49】
前記投与が、１つ以上の追加の療法又は治療剤と組み合わせて行われる、請求項４０～４８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項50】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、遊離塩基形態に基づいて、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項51】
前記用量が、約５０ｍｇである、請求項５０に記載の使用。
【請求項52】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項53】
前記用量が、約１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇである、請求項５２に記載の使用。
【請求項54】
１０ｍｌ／ｋｇの体積でのＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約０．６ｍｇ／ｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項４０～５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項55】
前記用量が、約５ｍｇ／ｍｌである、請求項５４に記載の使用。
【請求項56】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項４０～５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項57】
前記用量が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項５６に記載の使用。
【請求項58】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである、請求項４０～５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項59】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項４０～５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項60】
前記用量が、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満である、請求項５９に記載の使用。
【請求項61】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項４０～６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項62】
前記用量が、約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日超である、請求項６１に記載の使用。
【請求項63】
提供される用量が、１日１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回である、請求項４０～６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項64】
前記用量が、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は１週間に１回である、請求項６３に記載の使用。
【請求項65】
Ｃｍａｘが、約４μＭ～約２０μＭである、請求項４０～６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項66】
終末半減期が、約６時間である、請求項６５に記載の使用。
【請求項67】
血漿中ＯＮＣ－２０６濃度に対する標的組織分布が、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍のうちの少なくとも１つ以上高い、請求項４０～６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項68】
前記ＯＮＣ－２０６が、二塩酸塩として提供される、請求項４０～６７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項69】
前記治療が、再発腫瘍に関する、請求項４０～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項70】
前記治療が、第一選択治療以外である、請求項４０～６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項71】
前記治療が、進行がんに対するものである、請求項４０～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項72】
前記治療が、放射線照射の少なくとも３０日後に投与される、請求項４０～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項73】
前記治療が、放射線照射の少なくとも６０日後に投与される、請求項４０～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項74】
前記治療が、放射線照射の少なくとも９０日後に投与される、請求項４０～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項75】
前記治療が、外科的切除後に投与される、請求項４０～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項76】
ＣＮＳ腫瘍が、再発膠芽腫、ＷＨＯグレード１、２、３、又は４のＣＮＳ腫瘍型、浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７変異、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７ｍｅ欠損（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍のうちの１つ以上である、請求項４０～７５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項77】
前記投与が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＣｌｐＰ基質ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、並びに酸化的リン酸化のマーカー、ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃ発現のうちの１つ以上で監視される、請求項４０～７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項78】
客観的奏効率が、ＲＡＮＯ基準、全生存期間、無増悪生存期間、及び疾患制御率のうちの１つ以上によって測定される、請求項４０～７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項79】
１つ以上のがんを治療するための医薬の調製における使用のための、化合物ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン、又はその塩。
【請求項80】
前記がんが、ＣＮＳがんである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項81】
前記がんが、脳がんである、請求項７９又は８０に記載の化合物。
【請求項82】
前記がんが、神経膠腫である、請求項７９～８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項83】
前記がんが、神経膠腫、グリア神経細胞腫瘍、及び神経細胞腫瘍、成人型びまん性神経膠腫、星状細胞腫ＩＤＨ変異型、乏突起細胞腫ＩＤＨ変異型、及び１ｐ／１９ｑ共欠失、膠芽腫、ＩＤＨ野生型、小児型びまん性低悪性度神経膠腫、びまん性星状細胞腫、ＭＹＢ又はＭＹＢＬ１変異、血管中心性神経膠腫、若年者の多形性低悪性度神経上皮腫瘍、びまん性低悪性度神経膠腫、ＭＡＰＫ経路変異、小児型びまん性高悪性度神経膠腫、びまん性正中神経膠腫、Ｈ３ Ｋ２７変異、びまん性大脳半球神経膠腫、Ｈ３ Ｇ３４変異型、びまん性小児型高悪性度神経膠腫、Ｈ３野生型及びＩＤＨ野生型、乳児型大脳半球神経膠腫、限局性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、毛様特徴を伴う高悪性度星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、脊索腫様神経膠腫、星状芽細胞腫、ＭＮ１変化、グリア神経細胞腫瘍及び神経細胞腫瘍、神経節膠腫、線維形成性乳児神経節膠腫／線維形成性乳児性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫様特徴及び核クラスターを伴うびまん性グリア神経細胞腫瘍、乳頭状グリア神経細胞腫瘍、ロゼット形成性グリア神経細胞腫瘍、粘液性グリア神経細胞腫瘍、びまん性軟髄膜グリア神経細胞腫瘍、神経節細胞腫、多結節性及び空胞状神経腫瘍、異形成性小脳神経節細胞腫（レルミット・デュクロ病）、中枢性神経細胞腫、脳室外神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、上衣腫瘍、テント上上衣腫、テント上上衣腫ＺＦＴＡ融合陽性、テント上上衣腫ＹＡＰ１融合陽性、後頭蓋窩上衣腫、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＡ群、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＢ群、脊髄上衣腫、脊髄上衣腫ＭＹＣＮ増幅型、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢腫瘍、脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、脈絡叢がん、胎児性腫瘍、髄芽腫、髄芽腫（分子定義）、髄芽腫ＷＮＴ活性型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３野生型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３変異型、髄芽腫非ＷＮＴ／非ＳＨＨ、髄芽腫（組織学的定義）、他のＣＮＳ胎児性腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、篩状神経上皮腫瘍、多層ロゼットを伴う胎児性腫瘍、ＣＮＳ神経芽腫ＦＯＸＲ２活性型、ＢＣＯＲ内部縦列重複を伴うＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、松果体腫瘍、松果体細胞腫、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、松果体領域の乳頭状腫瘍、松果体領域の線維形成性粘液様腫瘍、ＳＭＡＲＣＢ１変異型、脳神経腫瘍及び傍脊髄神経腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、神経周膜腫、ハイブリッド神経鞘腫瘍、悪性黒色性神経鞘腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、傍神経節腫、髄膜腫、間葉系髄膜腫、非髄膜皮性腫瘍、軟部腫瘍、線維芽細胞性腫瘍及び筋線維芽細胞性腫瘍、孤立性線維性腫瘍、血管腫瘍、血管腫及び血管奇形、血管芽腫、骨格筋腫瘍、横紋筋肉腫（鑑別不明）、頭蓋内間葉系腫瘍ＦＥＴ－ＣＲＥＢ融合陽性、ＣＩＣ再構成肉腫、原発性頭蓋内肉腫ＤＩＣＥＲ１変異型、ユーイング肉腫、軟骨及び骨形成性腫瘍、軟骨形成性腫瘍、間葉性軟骨肉腫、軟骨肉腫、脊索腫瘍、脊索腫（低分化脊索腫を含む）、メラノサイト腫瘍、びまん性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイト―シス及び髄膜黒色腫症、限局性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイトーマ及び髄膜メラノーマ、血液リンパ系腫瘍、リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳ原発びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫不全関連ＣＮＳリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳのその他の稀なリンパ腫、硬膜ＭＡＬＴリンパ腫、その他のＣＮＳの低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＫ＋／ＡＬＫ－）、Ｔ細胞及びＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、組織球性腫瘍、エルドハイム・チェスター病、ロザイ・ドルフマン病、若年性黄色肉芽腫、ランゲルハンス細胞組織球症、組織球性肉腫、胚細胞腫瘍、成熟奇形腫、未熟奇形腫、体細胞型悪性腫瘍を伴う奇形腫、胚細胞腫、胚性がん腫、卵黄嚢腫瘍、絨毛がん、混合性胚細胞腫瘍、トルコ鞍部腫瘍、エナメル上皮腫性頭蓋咽頭腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、下垂体細胞腫、トルコ鞍部顆粒細胞腫瘍、及び紡錘形細胞オンコサイトーマ、下垂体腺腫／ＰｉｔＮＥＴ、下垂体芽腫、ＣＮＳへの転移、脳及び脊髄実質への転移、並びに髄膜への転移のうちの１つ以上からなる群から選択される、請求項７９～８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項84】
前記がんが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項85】
投与が、前記がんの１つ以上の症状を軽減する、請求項７９～８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項86】
前記投与が、腫瘍増殖を低減する、請求項７９～８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項87】
前記投与が、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加、（ｉｘ）コルチコステロイド使用の減少、（ｘ）支持薬の減少、（ｘｉ）発作の発生率の減少、（ｘｉｉ）抗発作薬の使用の減少、（ｘｉｉｉ）生活の質の向上、（ｘｉｖ）神経障害の減少、及び（ｘｖ）他の客観的奏効のうちの１つ以上を提供する、請求項７９～８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項88】
前記投与が、１つ以上の追加の療法又は治療剤と組み合わせて行われる、請求項７９～８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項89】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、遊離塩基形態に基づいて、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項90】
前記用量が、約５０ｍｇである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項91】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項92】
前記用量が、約１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項93】
１０ｍｌ／ｋｇの体積でのＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約０．６ｍｇ／ｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項94】
前記用量が、約５ｍｇ／ｍｌである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項95】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項96】
前記用量が、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項97】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項98】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項99】
前記用量が、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項100】
ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量が、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項101】
前記用量が、約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日超である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項102】
提供される用量が、１日１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回である、請求項７９～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項103】
前記用量が、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は１週間に１回である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項104】
Ｃｍａｘが、約４μＭ～約２０μＭである、請求項７９～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項105】
終末半減期が、約６時間である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項106】
血漿中ＯＮＣ－２０６濃度に対する標的組織分布が、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍のうちの少なくとも１つ以上高い、請求項７９～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項107】
前記ＯＮＣ－２０６が、二塩酸塩として提供される、請求項７９～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項108】
前記治療が、再発性腫瘍に関する、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項109】
前記治療が、第一選択治療以外である、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項110】
前記治療が、進行がんに対するものである、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項111】
前記治療が、放射線照射の少なくとも３０日後に投与される、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項112】
前記治療が、放射線照射の少なくとも６０日後に投与される、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項113】
前記治療が、放射線照射の少なくとも９０日後に投与される、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項114】
前記治療が、外科的切除後に投与される、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項115】
ＣＮＳ腫瘍が、再発膠芽腫、ＷＨＯグレード２及び３の浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７変異、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７ｍｅ欠損（Ｈ３ Ｋ２７ｍｅ３）、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍のうちの１つ以上である、請求項７９～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項116】
前記投与が、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＣｌｐＰ基質ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、並びに酸化的リン酸化のマーカー、ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃ発現のうちの１つ以上で監視される、請求項７９～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項117】
客観的奏効率が、ＲＡＮＯ基準、全生存期間、無増悪生存期間、及び疾患制御率のうちの１つ以上によって測定される、請求項７９～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項118】
１つ以上のがんの治療を必要とする対象においてそれを行うために使用するための方法、使用、又は化合物であって、ＯＮＣ－２０６：７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン又はその塩を、約５０ｍｇの用量で、１日２回、３日間連続して投与することを含む、方法、使用、又は化合物。
【請求項119】
前記３日間連続した投与の後に、ＯＮＣ－２０６を投薬しない日が４日間続く、請求項１１８に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項120】
前記がんが、ＣＮＳがんである、請求項１１８又は１１９に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項121】
前記がんが、脳がんである、請求項１１８～１２０に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項122】
前記がんが、神経膠腫である、請求項１１８～１２１のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項123】
前記がんが、神経膠腫、グリア神経細胞腫瘍、及び神経細胞腫瘍、成人型びまん性神経膠腫、星状細胞腫ＩＤＨ変異型、乏突起細胞腫ＩＤＨ変異型、及び１ｐ／１９ｑ共欠失、膠芽腫、ＩＤＨ野生型、小児型びまん性低悪性度神経膠腫、びまん性星状細胞腫、ＭＹＢ又はＭＹＢＬ１変異、血管中心性神経膠腫、若年者の多形性低悪性度神経上皮腫瘍、びまん性低悪性度神経膠腫、ＭＡＰＫ経路変異、小児型びまん性高悪性度神経膠腫、びまん性正中神経膠腫、Ｈ３ Ｋ２７変異、びまん性大脳半球神経膠腫、Ｈ３ Ｇ３４変異型、びまん性小児型高悪性度神経膠腫、Ｈ３野生型及びＩＤＨ野生型、乳児型大脳半球神経膠腫、限局性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、毛様特徴を伴う高悪性度星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、脊索腫様神経膠腫、星状芽細胞腫、ＭＮ１変化、グリア神経細胞腫瘍及び神経細胞腫瘍、神経節膠腫、線維形成性乳児神経節膠腫／線維形成性乳児性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫様特徴及び核クラスターを伴うびまん性グリア神経細胞腫瘍、乳頭状グリア神経細胞腫瘍、ロゼット形成性グリア神経細胞腫瘍、粘液性グリア神経細胞腫瘍、びまん性軟髄膜グリア神経細胞腫瘍、神経節細胞腫、多結節性及び空胞状神経腫瘍、異形成性小脳神経節細胞腫（レルミット・デュクロ病）、中枢性神経細胞腫、脳室外神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、上衣腫瘍、テント上上衣腫、テント上上衣腫ＺＦＴＡ融合陽性、テント上上衣腫ＹＡＰ１融合陽性、後頭蓋窩上衣腫、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＡ群、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＢ群、脊髄上衣腫、脊髄上衣腫ＭＹＣＮ増幅型、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢腫瘍、脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、脈絡叢がん、胎児性腫瘍、髄芽腫、髄芽腫（分子定義）、髄芽腫ＷＮＴ活性型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３野生型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３変異型、髄芽腫非ＷＮＴ／非ＳＨＨ、髄芽腫（組織学的定義）、他のＣＮＳ胎児性腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、篩状神経上皮腫瘍、多層ロゼットを伴う胎児性腫瘍、ＣＮＳ神経芽腫ＦＯＸＲ２活性型、ＢＣＯＲ内部縦列重複を伴うＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、松果体腫瘍、松果体細胞腫、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、松果体領域の乳頭状腫瘍、松果体領域の線維形成性粘液様腫瘍、ＳＭＡＲＣＢ１変異型、脳神経腫瘍及び傍脊髄神経腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、神経周膜腫、ハイブリッド神経鞘腫瘍、悪性黒色性神経鞘腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、傍神経節腫、髄膜腫、間葉系髄膜腫、非髄膜皮性腫瘍、軟部腫瘍、線維芽細胞性腫瘍及び筋線維芽細胞性腫瘍、孤立性線維性腫瘍、血管腫瘍、血管腫及び血管奇形、血管芽腫、骨格筋腫瘍、横紋筋肉腫（鑑別不明）、頭蓋内間葉系腫瘍ＦＥＴ－ＣＲＥＢ融合陽性、ＣＩＣ再構成肉腫、原発性頭蓋内肉腫ＤＩＣＥＲ１変異型、ユーイング肉腫、軟骨及び骨形成性腫瘍、軟骨形成性腫瘍、間葉性軟骨肉腫、軟骨肉腫、脊索腫瘍、脊索腫（低分化脊索腫を含む）、メラノサイト腫瘍、びまん性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイト―シス及び髄膜黒色腫症、限局性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイトーマ及び髄膜メラノーマ、血液リンパ系腫瘍、リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳ原発びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫不全関連ＣＮＳリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳのその他の稀なリンパ腫、硬膜ＭＡＬＴリンパ腫、その他のＣＮＳの低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＫ＋／ＡＬＫ－）、Ｔ細胞及びＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、組織球性腫瘍、エルドハイム・チェスター病、ロザイ・ドルフマン病、若年性黄色肉芽腫、ランゲルハンス細胞組織球症、組織球性肉腫、胚細胞腫瘍、成熟奇形腫、未熟奇形腫、体細胞型悪性腫瘍を伴う奇形腫、胚細胞腫、胚性がん腫、卵黄嚢腫瘍、絨毛がん、混合性胚細胞腫瘍、トルコ鞍部腫瘍、エナメル上皮腫性頭蓋咽頭腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、下垂体細胞腫、トルコ鞍部顆粒細胞腫瘍、及び紡錘形細胞オンコサイトーマ、下垂体腺腫／ＰｉｔＮＥＴ、下垂体芽腫、ＣＮＳへの転移、脳及び脊髄実質への転移、並びに髄膜への転移のうちの１つ以上からなる群から選択される、請求項１１８～１２２のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項124】
前記がんが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上からなる群から選択されるＣＮＳ腫瘍である、請求項１１８～１２３のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項125】
前記投与が、前記がんの１つ以上の症状を軽減する、請求項１１８～１２４のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項126】
前記投与が、腫瘍増殖を低減する、請求項１１８～１２５のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項127】
前記投与が、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加、（ｉｘ）コルチコステロイド使用の減少、（ｘ）支持薬の減少、（ｘｉ）発作の発生率の減少、（ｘｉｉ）抗発作薬の使用の減少、（ｘｉｉｉ）生活の質の向上、（ｘｉｖ）神経障害の減少、及び（ｘｖ）他の客観的奏効のうちの１つ以上を提供する、請求項１１８～１２６のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項128】
ＯＮＣ－２０６の総週間用量が、約３００ｍｇである、請求項１１８～１２７のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項129】
総週間ＡＵＣｌａｓｔが、約５２７０時間＊ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１１８～１２８のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、又は化合物。
【請求項130】
投薬レジメンであって、ＯＮＣ－２０６：７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン、又はその塩の用量を、１日２回、少なくとも１日投与し、その後、少なくとも１日の休薬日が続くことを含む、投薬レジメン。
【請求項131】
ＯＮＣ－２０６が、１日２回、２日以上連続して投与され、その後、少なくとも１日の休薬日が続く、請求項１３０に記載の投薬レジメン。
【請求項132】
ＯＮＣ－２０６が、１日２回、２日以上連続して投与され、その後、少なくとも２日の連続した休薬日が続く、請求項１３０又は１３１に記載の投薬レジメン。
【請求項133】
ＯＮＣ－２０６が、１日２回、３日以上連続して投与され、その後、少なくとも２日の連続した休薬日が続く、請求項１３０～１３２のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項134】
ＯＮＣ－２０６が、１日２回、３日以上連続して投与され、その後、少なくとも３日の連続した休薬日が続く、請求項１３０～１３３のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項135】
ＯＮＣ－２０６が、１日２回、３日以上連続して投与され、その後、少なくとも４日の連続した休薬日が続く、請求項１３０～１３４のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項136】
ＯＮＣ－２０６の前記用量が、約５ｍｇ～約１５０ｍｇである、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項137】
ＯＮＣ－２０６の前記用量が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇである、請求項１３０～１３６のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項138】
ＯＮＣ－２０６の前記用量が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇのうちの１つである、請求項１３０～１３７のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項139】
ＯＮＣ－２０６の前記用量が、５０ｍｇである、請求項１３０～１３８のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項140】
前記レジメンが、１つ以上の追加の治療剤の投与を更に含む、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【請求項141】
前記レジメンが、超音波イメージングを更に含む、請求項１３０～１４０のいずれか一項に記載の投薬レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１３日に出願された米国仮出願第６３／１８８，１３３号に対する優先権を主張するＰＣＴ国際出願であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１３日に出願された米国仮出願第６３／１８８，１３３号に対する優先権を主張するＰＣＴ国際出願であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＣＮＳ神経内分泌腫瘍及び子宮内膜腫瘍などの再発腫瘍型の大部分は、外科的切除及び補助放射線療法後の有効な全身療法の選択肢を欠いている。本明細書において化合物１又はＮＳＣ３５０６２５と称され得る、ＯＮＣ２０１は、低分子のイミプリドンクラスの創設メンバーであり、びまん性正中神経膠腫Ｈ３ Ｋ２７Ｍ変異型（ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ）を有する患者において持続的な腫瘍退縮を誘導した。
【0003】
本明細書において化合物２と称され得るＯＮＣ２０６は、臨床開発に入る第２のイミプリドンであり、ＤＲＤ２アンタゴニスト及びＣｌｐＰアゴニストであり、ＯＮＣ２０１と比較して、腫瘍において異なる受容体薬理及び遺伝子発現プロファイルを示す。
【0004】
化合物の各々の構造は、以下のとおりである：
【化1】
【0005】
ＯＮＣ－２０１は、７－ベンジル－４－（２－メチルベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オンとも称され得、一実施形態において、二塩酸塩として提供される。
【0006】
ＯＮＣ－２０６はまた、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オンとも称され得、一実施形態において、二塩酸塩として提供される。
【発明の概要】
【0007】
本開示の一実施形態は、１つ以上のＣＮＳ腫瘍を含む１つ以上のがんを治療する方法を含み、本方法は、ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン、又はその塩を投与することを含む。
【0008】
一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、２０２１年のＷＨＯ中枢神経系腫瘍分類、神経腫瘍学、第２３巻、第８号、２０２１年８月、１２３１～１２５１ページ、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｎｅｕｏｎｃ／ｎｏａｂ１０６（２０２１年６月２９日公開）に表されている１つ以上の腫瘍である（かかる分類に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。
【0009】
一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、神経膠腫、グリア神経細胞腫瘍、及び神経細胞腫瘍、成人型びまん性神経膠腫、星状細胞腫ＩＤＨ変異型、乏突起細胞腫ＩＤＨ変異型、及び１ｐ／１９ｑ共欠失、膠芽腫、ＩＤＨ野生型、小児型びまん性低悪性度神経膠腫、びまん性星状細胞腫、ＭＹＢ又はＭＹＢＬ１変異、血管中心性神経膠腫、若年者の多形性低悪性度神経上皮腫瘍、びまん性低悪性度神経膠腫、ＭＡＰＫ経路変異、小児型びまん性高悪性度神経膠腫、びまん性正中神経膠腫、Ｈ３ Ｋ２７変異、びまん性大脳半球神経膠腫、Ｈ３ Ｇ３４変異型、びまん性小児型高悪性度神経膠腫、Ｈ３野生型及びＩＤＨ野生型、乳児型大脳半球神経膠腫、限局性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、毛様特徴を伴う高悪性度星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、脊索腫様神経膠腫、星状芽細胞腫、ＭＮ１変化、グリア神経細胞腫瘍及び神経細胞腫瘍、神経節膠腫、線維形成性乳児神経節膠腫／線維形成性乳児性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫様特徴及び核クラスターを伴うびまん性グリア神経細胞腫瘍、乳頭状グリア神経細胞腫瘍、ロゼット形成性グリア神経細胞腫瘍、粘液性グリア神経細胞腫瘍、びまん性軟髄膜グリア神経細胞腫瘍、神経節細胞腫、多結節性及び空胞状神経腫瘍、異形成性小脳神経節細胞腫（レルミット・デュクロ病）、中枢性神経細胞腫、脳室外神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、上衣腫瘍、テント上上衣腫、テント上上衣腫ＺＦＴＡ融合陽性、テント上上衣腫ＹＡＰ１融合陽性、後頭蓋窩上衣腫、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＡ群、後頭蓋窩上衣腫ＰＦＢ群、脊髄上衣腫、脊髄上衣腫ＭＹＣＮ増幅型、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢腫瘍、脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、脈絡叢がん、胎児性腫瘍、髄芽腫、髄芽腫（分子定義）、髄芽腫ＷＮＴ活性型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３野生型、髄芽腫ＳＨＨ活性型及びＴＰ５３変異型、髄芽腫非ＷＮＴ／非ＳＨＨ、髄芽腫（組織学的定義）、他のＣＮＳ胎児性腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、篩状神経上皮腫瘍、多層ロゼットを伴う胎児性腫瘍、ＣＮＳ神経芽腫ＦＯＸＲ２活性型、ＢＣＯＲ内部縦列重複を伴うＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、松果体腫瘍、松果体細胞腫、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、松果体領域の乳頭状腫瘍、松果体領域の線維形成性粘液様腫瘍、ＳＭＡＲＣＢ１変異型、脳神経腫瘍及び傍脊髄神経腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、神経周膜腫、ハイブリッド神経鞘腫瘍、悪性黒色性神経鞘腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、傍神経節腫、髄膜腫、間葉系髄膜腫、非髄膜皮性腫瘍、軟部腫瘍、線維芽細胞性腫瘍及び筋線維芽細胞性腫瘍、孤立性線維性腫瘍、血管腫瘍、血管腫及び血管奇形、血管芽腫、骨格筋腫瘍、横紋筋肉腫（鑑別不明）、頭蓋内間葉系腫瘍ＦＥＴ－ＣＲＥＢ融合陽性、ＣＩＣ再構成肉腫、原発性頭蓋内肉腫ＤＩＣＥＲ１変異型、ユーイング肉腫、軟骨及び骨形成性腫瘍、軟骨形成性腫瘍、間葉性軟骨肉腫、軟骨肉腫、脊索腫瘍、脊索腫（低分化脊索腫を含む）、メラノサイト腫瘍、びまん性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイト―シス及び髄膜黒色腫症、限局性髄膜メラノサイト腫瘍、髄膜メラノサイトーマ及び髄膜メラノーマ、血液リンパ系腫瘍、リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳ原発びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、免疫不全関連ＣＮＳリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳのその他の稀なリンパ腫、硬膜ＭＡＬＴリンパ腫、その他のＣＮＳの低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＫ＋／ＡＬＫ－）、Ｔ細胞及びＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、組織球性腫瘍、エルドハイム・チェスター病、ロザイ・ドルフマン病、若年性黄色肉芽腫、ランゲルハンス細胞組織球症、組織球性肉腫、胚細胞腫瘍、成熟奇形腫、未熟奇形腫、体細胞型悪性腫瘍を伴う奇形腫、胚細胞腫、胚性がん腫、卵黄嚢腫瘍、絨毛がん、混合性胚細胞腫瘍、トルコ鞍部腫瘍、エナメル上皮腫性頭蓋咽頭腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、下垂体細胞腫、トルコ鞍部顆粒細胞腫瘍、及び紡錘形細胞オンコサイトーマ、下垂体腺腫／ＰｉｔＮＥＴ、下垂体芽腫、ＣＮＳへの転移、脳及び脊髄実質への転移、並びに髄膜への転移のうちの１つ以上である。
【0010】
一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上である。一態様において、投与は、ＣＮＳ腫瘍の１つ以上の症状を軽減する。一態様において、投与は、腫瘍増殖を低減する。一態様において、投与は、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加、（ｉｘ）コルチコステロイド使用の減少、（ｘ）支持薬の減少、（ｘｉ）発作の発生率の減少、（ｘｉｉ）抗発作薬の使用の減少、（ｘｉｉｉ）生活の質の向上、（ｘｉｖ）神経障害の減少、及び（ｘｖ）他の客観的奏効のうちの１つ以上を提供する。一態様において、投与は、１つ以上の追加の療法又は治療剤と組み合わせて行われる。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、遊離塩基形態に基づいて、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである。一態様において、上限用量は、約２～３グラムであり得る。一態様において、用量は、約５０ｍｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。一態様において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。一態様において、１０ｍｌ／ｋｇの体積でのＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約０．６ｍｇ／ｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。一態様において、用量は、約５ｍｇ／ｍｌである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約８ｍｇ／ｋｇ／～約２０ｍｇ／ｋｇ／である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日超である。一態様において、提供される用量は、１日１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回である。一態様において、用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は１週間に１回である。一態様において、Ｃｍａｘは、約４μＭ～約２０μＭである。一態様において、終末相半減期は、約６時間である。一態様において、血漿中ＯＮＣ－２０６濃度に対する標的組織分布は、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍のうちの少なくとも１つ以上高い。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、二塩酸塩である。一態様において、治療は、再発腫瘍に関する。一態様において、治療は、第一選択治療以外である。一態様において、治療は、進行性がんに対するものである。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも３０日後に投与される。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも６０日後に投与される。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも９０日後に投与される。一態様において、治療は、外科的切除後に投与される。一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、再発膠芽腫、ＷＨＯグレード２及び３の浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７変異、ＤＭＧ Ｈ３ Ｋ２７ｍｅ欠損（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍のうちの１つ以上である。一態様において、投与は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＣｌｐＰ基質（例えば、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ）、並びに酸化的リン酸化のマーカー（ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃ発現）のうちの１つ以上で監視される。一態様において、客観的奏効率は、ＲＡＮＯ基準、ＲＥＣＩＳＴ基準の全生存率、無増悪生存率、及び疾患制御率のうちの１つ以上によって測定される。
【0011】
本開示の一実施形態は、１つ以上のＣＮＳ腫瘍を治療するための医薬の調製における、ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン又はその塩の使用を含む。
【0012】
一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上である。一態様において、投与は、ＣＮＳ腫瘍の１つ以上の症状を軽減する。一態様において、投与は、腫瘍増殖を低減する。一態様において、投与は、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、及び（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加のうちの１つ以上を提供する。一態様において、投与は、１つ以上の追加の療法又は治療剤と組み合わせて行われる。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、遊離塩基形態に基づいて、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである。一態様において、用量は、約５０ｍｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。一態様において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。一態様において、１０ｍｌ／ｋｇの体積でのＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約０．６ｍｇ／ｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。一態様において、用量は、約５ｍｇ／ｍｌである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日超である。一態様において、提供される用量は、１日１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回である。一態様において、用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は１週間に１回である。一態様において、Ｃｍａｘは、約４μＭ～約２０μＭである。一態様において、終末相半減期は、約６時間である。一態様において、血漿中ＯＮＣ－２０６濃度に対する標的組織分布は、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍のうちの少なくとも１つ以上高い。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、二塩酸塩である。一態様において、治療は、再発腫瘍に関する。一態様において、治療は、第一選択治療以外である。一態様において、治療は、進行性がんに対するものである。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも３０日後に投与される。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも６０日後に投与される。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも９０日後に投与される。一態様において、治療は、外科的切除後に投与される。一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、再発膠芽腫、ＷＨＯグレード２及び３の浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍のうちの１つ以上である。一態様において、投与は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃ発現のうちの１つ以上で監視される。一態様において、客観的奏効率は、ＲＡＮＯ基準、全生存期間、無増悪生存期間、及び疾患制御率のうちの１つ以上によって測定される。
【0013】
本開示の一実施形態は、１つ以上のＣＮＳ腫瘍を治療するための医薬の調製に使用するための、化合物ＯＮＣ－２０６、７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン又はその塩を含む。
【0014】
一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上である。一態様において、投与は、ＣＮＳ腫瘍の１つ以上の症状を軽減する。一態様において、投与は、腫瘍増殖を低減する。一態様において、投与は、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、及び（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加のうちの１つ以上を提供する。一態様において、投与は、１つ以上の追加の療法又は治療剤と組み合わせて行われる。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、遊離塩基形態に基づいて、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである。一態様において、用量は、約５０ｍｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。一態様において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。一態様において、１０ｍｌ／ｋｇの体積でのＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約０．６ｍｇ／ｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。一態様において、用量は、約５ｍｇ／ｍｌである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満である。一態様において、ＯＮＣ－２０６又はその塩の用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日～約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日である。一態様において、用量は、約１６．７ｍｇ／ｋｇ／日超である。一態様において、提供される用量は、１日１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回である。一態様において、用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、又は１週間に１回である。一態様において、Ｃｍａｘは、約４μＭ～約２０μＭである。一態様において、終末相半減期は、約６時間である。一態様において、血漿中ＯＮＣ－２０６濃度に対する標的組織分布は、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍のうちの少なくとも１つ以上高い。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、二塩酸塩である。一態様において、治療は、再発腫瘍に関する。一態様において、治療は、第一選択治療以外である。一態様において、治療は、進行性がんに対するものである。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも３０日後に投与される。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも６０日後に投与される。一態様において、治療は、放射線照射の少なくとも９０日後に投与される。一態様において、治療は、外科的切除後に投与される。一態様において、ＣＮＳ腫瘍は、再発膠芽腫、ＷＨＯグレード２及び３の浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍のうちの１つ以上である。一態様において、投与は、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃ発現のうちの１つ以上で監視される。一態様において、客観的奏効率は、ＲＡＮＯ基準、全生存期間、無増悪生存期間、及び疾患制御率のうちの１つ以上によって測定される。
【0015】
本開示の一実施形態は、１つ以上のがんの治療を必要とする対象においてそれを行うことを含み、ＯＮＣ－２０６：７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン又はその塩を、約５０ｍｇの用量で、１日２回、３日間連続して投与することを含む。
【0016】
一態様において、３日連続して投与した後には、ＯＮＣ－２０６を投薬しない日（休薬日と称され得る）が４日続く。一態様において、がんは、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠細胞系腫瘍、上皮腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び胚細胞腫瘍のうちの１つ以上からなる群から選択されるＣＮＳ腫瘍である。一態様において、投与は、がんの１つ以上の症状を軽減する。一態様において、投与は、腫瘍増殖を低減する。一態様において、投与は、（ｉ）腫瘍サイズの減少、（ｉｉ）無増悪生存期間、（ｉｉｉ）全生存期間、（ｉｖ）患者報告アウトカム、（ｖ）無病生存期間、（ｖｉ）客観的奏効、（ｖｉｉ）完全奏効、及び（ｖｉｉｉ）進行までの時間の増加のうちの１つ以上を提供する。一態様において、ＯＮＣ－２０６の合計週間用量は、約３００ｍｇである。一態様において、合計週間ＡＵＣｌａｓｔは、約５２７０時＊ｎｇ／ｍＬ未満である。
【0017】
本開示の一実施形態は、ＯＮＣ－２０６：７－ベンジル－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１Ｈ）－オン、又はその塩の用量を、１日２回、少なくとも１日投与し、その後、少なくとも１日の休薬日が続くことを含む。
【0018】
一態様において、ＯＮＣ－２０６は、１日２回、２日以上連続して投与され、その後、少なくとも１日の休薬日が続く。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、１日２回、２日以上連続して投与され、その後、少なくとも２日の連続した休薬日が続く。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、１日２回、３日以上連続して投与され、その後、少なくとも２日の連続した休薬日が続く。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、１日２回、３日以上連続して投与され、その後、少なくとも３日の連続した休薬日が続く。一態様において、ＯＮＣ－２０６は、１日２回、３日以上連続して投与され、その後、少なくとも４日の連続した休薬日が続く。一態様において、ＯＮＣ－２０６の用量は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６の用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇである。一態様において、ＯＮＣ－２０６の用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇのうちの１つである。一態様において、ＯＮＣ－２０６の用量は、５０ｍｇである。
【0019】
上記は、本開示のいくつかの実施形態の導入及び理解を提供するための要約である。この要約は、本開示及びその様々な実施形態を広範に又は網羅的に提示するものではない。理解されるように、本開示の他の実施形態は、単独で又は組み合わせて、上に示される又は以下に詳細に説明される特徴、実施形態、及び態様のうちの１つ以上を利用することが可能である。特徴、実施形態、及び態様のこれらの組み合わせの各々は、開示された実施形態自体とみなされるべきである。
【0020】
この簡単な説明、並びに本開示の実施形態の以下の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付の図面と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。しかしながら、本開示は、示される正確な配置及び手段に限定されないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】５０及び１２５ｍｇ／ｋｇの単回経口強制用量（ＰＯ）後の、Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるＯＮＣ２０６の例示的な薬物動態プロファイルを示す。１００００ｎｇ／ｍｌは、約２０μＭを表す。
【図2】５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）によるＯＮＣ２０６の例示的なラット生体内分布試験のグラフィック結果を示す。ＯＮＣ２０６投与後の血漿中及び組織中濃度が経時的に示されている。
【図3】ＯＮＣ－２０６の作用機序を示す。示されるように、ＯＮＣ２０６は、細胞表面でＤＲＤ２に拮抗し、ＡＴＦ４／ＣＨＯＰ誘導を伴うＩＳＲの活性化、並びにＤＲ５及びＴＲＡＩＬ遺伝子発現の上方制御をもたらして、アポトーシス性腫瘍細胞死を誘導する。
【図4】ヒトがん細胞株におけるＯＮＣ２０６のインビトロ有効性を示す。平均化され腫瘍型によって整理された、ＯＮＣ２０６（７２ｈ）に対する＞１０００種類のＧｅｎｏｍｉｃｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＧＤＳＣ）ヒトがん細胞株のインビトロ感受性のグラフ表示である。結果は、各腫瘍型の全ての細胞株間の用量応答細胞生存率曲線における平均曲線下面積（ａｖｅｒａｇｅ ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ、ＡＵＣ）として定量化されたＯＮＣ２０６応答の完全性として示される。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。
【図5】ヒトがん細胞株におけるＯＮＣ２０６のインビトロ有効性を示す。ＧＤＳＣスクリーニングにおけるユーイング肉腫、神経芽細胞腫、及び髄芽腫の細胞株のパネルにおける、７２時間のＯＮＣ２０６（０．０７８～２０μＭ）処置による平均ＧＩ５０を示す。
【図6A】体重減少を伴わない、週１回、５０ｍｇ／ｋｇでのＯＮＣ２０６のインビボ抗腫瘍有効性を示す。無胸腺ヌードマウスにおけるＨｕＣＣＴ１異種移植片の腫瘍体積を示す。
【図6B】体重減少を伴わない、週１回、５０ｍｇ／ｋｇでのＯＮＣ２０６のインビボ抗腫瘍有効性を示す。週１回、５０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６（ＰＯ）及びビヒクルによる連続処置後の関連する体重（ｎ＝６）を示す。＊ｐ＜０．０５
【図7】サイクル１の１日目にＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって検出された平均血漿中ＯＮＣ２０６濃度プロファイルとして提示されたデータのグラフ表示である（２００ｍｇ用量を投与された単一の患者のプロファイルとして提示されている２００ｍｇのデータを除く）。エラーバーは、標準偏差を表す。名目時間は、０時間での第１の用量の投与に対するものである。患者は、ＯＮＣ２０６経口カプセルを投与された。
【図8】５．１ｎＭ～１１μＭの範囲の示された濃度で、Ｈ４神経膠腫細胞をＯＮＣ２０６で処置したグラフ表示である。示された時点で、細胞をＰＢＳで洗浄し、培地を交換して、ＯＮＣ２０６を洗い流した。細胞生存率は、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏによる最初の処置後７日目に決定した。７２時間で、ＩＣ５０＝３３７ｎＭ及びＩＣ９０＝７１５ｎＭ。エラーバーは、平均値の標準誤差（ｎ＝４）を表す。
【図9】成人患者における３日間連続したＢＩＤ投薬レジメン後の平均ＯＮＣ２０６血漿中濃度予測のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
上述のように、再発ＣＮＳ腫瘍の大部分は、外科的切除及び補助放射線療法後の有効な全身療法の選択肢を欠いている。本明細書において化合物１又はＮＳＣ３５０６２５と称され得る、ＯＮＣ２０１は、低分子のイミプリドンクラスの創設メンバーであり、びまん性正中神経膠腫Ｈ３ Ｋ２７Ｍ変異型（ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ）を有する患者において持続的な腫瘍退縮を誘導した。本明細書において化合物２と称され得るＯＮＣ２０６は、臨床開発に入る第２のイミプリドンであり、ＤＲＤ２アンタゴニスト及びＣｌｐＰアゴニストであり、ＯＮＣ２０１と比較して、腫瘍において異なる受容体薬理及び遺伝子発現プロファイルを示す。
【0023】
Ｉ．薬学的組成物
【0024】
本開示の一実施形態は、ＯＮＣ－２０６を含む薬学的組成物を含む。
【0025】
一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される一塩を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される二塩を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される単塩若しくは多塩（例えば、二塩若しくは三塩、本開示全体を通して二塩が三塩若しくは他の多塩を包含することが理解される）を含み、単塩若しくは多塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩及び乳酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、及びカルボン酸塩からなる群から選択される。一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含み、塩が、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、及びマレイン酸塩からなる群から選択される。一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又は薬学的に許容される塩を含み、塩が、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、並びに／又は対イオン（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びトリエチルアミノ対イオン）からなる群から選択される。一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６、その塩酸塩二塩（例えば、二塩酸塩）、又はその臭化水素酸塩二塩（例えば、二臭化水素酸塩）を含む。
【0026】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６の二塩（例えば、二塩酸塩）を含む。ＯＮＣ－２０６の塩（例えば、二塩、三塩、又は多塩）は、ＯＮＣ－２０６から調製することができ、これは、市販されているか、又は当業者に既知の標準的な化学合成方法を使用して合成することができる。
【0027】
ＯＮＣ－２０６がメンバーであるインピリドンのクラス内の化合物の二塩酸塩は、予期しない技術的効果を達成する。一例として、ＯＮＣ－２０１の二塩酸塩と対応する遊離塩基との間の比較は、二塩酸塩の水溶性が５０ｍｇ／ｍＬを超え、遊離塩基については１ｍｇ／ｍＬ未満であることを実証する。加えて、２５℃及び４０℃で２ヶ月後、二塩酸塩中の不純物の割合は、それぞれ未検出及び３％であるが、遊離塩基については、対応する不純物の割合が、それぞれ２０％及び２４％である。この技術的効果は、インピリドンのクラスにも及ぶようである。
【0028】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ及び以前の版に見出されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
例示的な薬学的に許容される担体、薬学的組成物及び様々な剤形を作製するための方法、並びに投与様式は、当該技術分野で周知であり、例えば、以下に詳述されている：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌａｒｒｙ Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｗ．Ｈｏａｇ．，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８、及びＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５，特にｃｈａｐｔｅｒ ８９、及びＪ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ ｅｄ．，２００１。
【0030】
本開示の薬学的組成物は、任意の好適な投与経路を介して対象に投与することができる。一実施形態において、薬学的組成物は、対象に、経口的に、非経口的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、非経口剤形で対象に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、非経口的に対象に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）、及び髄腔内からなる群の１つ以上から選択される非経口投与経路を介して対象に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、直腸（ＰＲ）及び経皮から選択される投与経路を介して対象に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、滅菌溶液、懸濁液、坐剤、錠剤、及びカプセルからなる群から選択される剤形で対象に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液、及びエリキシルからなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集体、粉末、ゲル、固体、及び半固体からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。
【0031】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態、及び応答放出形態からなる群から選択される剤形として対象に投与される。
【0032】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、眼投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、局所眼投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、軟膏、滴剤、又は液体として製剤化される。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、水性、粉末状、又は油性の基剤、増粘剤などの従来の薬学的担体を含むことができる。
【0033】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、静脈内製剤として製剤化される。一実施形態において、静脈内製剤は、溶媒に溶解したＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、溶媒は、水を含む。そのような一実施形態において、静脈内製剤は、２５ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解したＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、静脈内製剤は、より高い又はより低い濃度のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約０．５％～約１０％のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約５％からのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0034】
いくつかの実施形態において、静脈内製剤は、約３のｐＨを有する。一実施形態において、静脈内製剤のｐＨは、リン酸緩衝液でｐＨ３に調整される。いくつかの実施形態において、静脈内製剤は、デキストロース又は塩化ナトリウムを含む。一実施形態において、約５ｍｇ／ｍｌの濃度及びｐＨ３のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む静脈内製剤は、安定した溶液を形成する。一実施形態において、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度及びｐＨ＜５のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含み、安定した溶液を形成する。一実施形態において、静脈内製剤は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の抗酸化剤と、を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、ＯＮＣ－２０６の一塩酸塩及び二塩酸塩の混合物を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を有する１％溶液としてのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。そのような一実施形態において、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。一実施形態において、ｐＨは、４．０未満である。
【0035】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約０．１～９９％のＯＮＣ－２０６の塩又はその薬学的に許容される塩を含む。そのような一実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。一実施形態において、好適な薬学的に許容される担体は、油を含む。一実施形態において、好適な薬学的に許容される担体は、滅菌水を含む。一実施形態において、好適な薬学的に許容される担体は、水性担体を含む。
【0036】
いくつかの実施形態において、静脈内製剤は、デキストロース及び／又はナトリウムを含む。
【0037】
一実施形態において、静脈内製剤は、水に溶解した２５ｍｇ／ｍｌのＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を含む。そのような一実施形態において、静脈内製剤は、リン酸緩衝液でｐＨ３に調節される。そのような一実施形態において、静脈内製剤は、デキストロース又は塩化ナトリウムを含む。そのような一実施形態において、静脈内製剤は、より高い又はより低い濃度、増加又は減少した濃度のＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を含む。一実施形態において、約５ｍｇ／ｍｌの濃度及びｐＨ３のＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を含む静脈内製剤は、安定した溶液を形成する。一実施形態において、静脈内製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度及びｐＨ＜５のＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を含み、安定した溶液を形成する。一実施形態において、静脈内製剤は、ＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩と、１つ以上の抗酸化剤と、を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、ＯＮＣ－２０６の一塩酸塩及び二塩酸塩の混合物を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を有する１％溶液としてのＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩酸塩を含む。そのような一実施形態において、静脈内製剤は、約３．３３のｐＨを有する溶液である。一実施形態において、ｐＨは、４．０未満である。
【0038】
一実施形態において、静脈内製剤は、約０．５％～約１０％（又は約５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ）のＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩を含む。一実施形態において、静脈内製剤は、約５％（又は約５０ｍｇ／ｍｌ）のＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩を含む。一実施形態において、静脈内注入速度を遅くして、ＯＮＣ－２０６又はＯＮＣ－２０６の二塩の副作用を減少させてもよい。
【0039】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約０．１～９９％のＯＮＣ－２０６の塩と、薬学的に許容される担体（例えば、油又は滅菌水若しくは他の水性担体）と、を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、経口剤形については、約５％～約５０％の範囲のＯＮＣ－２０６の単塩又は二塩を含む。
【0040】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸誘導体（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム）、チオール誘導体（例えば、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスレイトール、ジチオスレイトール、グルタチオン）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、亜硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウム）、ノルジヒドログアイアレチン酸等が挙げられる。水性製剤に使用される抗酸化剤には、典型的には、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びアスコルビン酸、並びにそれらの組み合わせが含まれるが、油性溶液、有機溶媒に使用される抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、及び没食子酸プロピル、並びにそれらの組み合わせが含まれることに留意されたい。更に他の実施形態において、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、Ｌ－システイン、チオグリコール酸、α－トコフェロール、６－パルミトイルアスコルビン酸、ジヒドロリポ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、β－カロテン、アスコルビン酸のうちの１つ以上であり得る。抗酸化剤は、典型的には、約０．１重量％～１．０重量％、より典型的には約０．２重量％で使用することができる。
【0041】
一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤と、を含む。
【0042】
本開示全体を通して使用される場合、追加の、他の、又は第２の治療剤は、治癒的、予防的、診断的、病期分類、減量、緩和的、支持的、又は修復外科的な処置などの療法（例えば、放射線又は手術）も含み得る。
【0043】
そのような一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ホルモン類似体及び抗ホルモン、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗腫瘍抗生物質、白金誘導体、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、チューブリン阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質相互作用阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、ＢＴＫ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤（例、ＫＰＴ１８５）、Ｐ５３モジュレーター（例えば、ナトリン）、抗血管新生剤（例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、及びレゴラフェニブ）、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロン酸塩、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロン酸塩及びポルフィマー、２－クロロデスオキシアデノシン、２－フルオロデスオキシ－シチジン、２－メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３－アレチン、１３１－１－ＴＭ－６０１、３ＣＰＡ、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、１６－アザ－エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン－７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ－２０３７、ＡＰ－５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＡＭＧ－４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＲＲＹ－１４２８８６／ＡＺＤ－６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ－７０４／ＡＺＤ－８３３０、ＡＲ－１２、ＡＲ－４２、ＡＳ－７０３９８８、ＡＸＬ－１７１７、ＡＺＤ－８０５５、ＡＺＤ－５３６３、ＡＺＤ－６２４４、ＡＲＱ－７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ－７０３０２６（ピマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ－２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ－４３－９００６、ＢＡＹ８０－６９４６、ＢＢＲ－３４６４、ＢＢＲ－３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ－２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ－１７７７、ＢＫＭ－１２０、ブレオシン、ＢＬＰ－２５、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５２９１、ＢＭＳ－６６３５１３、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＮＰ－１３５０、ＢＮＰ－７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ－０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン－１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ－７１９、ＣＡ－４プロドラッグ、ＣＡ－４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ－７７９、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＣＥＰ－７０１、ＣＥＰ－７５１、ＣＢＴ－１、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ－４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ－ＩＩ、ＣＤＣ－３９４、ＣＫＤ－６０２、ＣＫＩ－２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ－８２８、ＣＨ－５１３２７９９、ＣＬＬ－Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ－３、クリプトフィシン５２、ＣＴＰ－３７、ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体、ＣＰ－４６１、ＣＶ－２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドクス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ－７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ－６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ－５６９、ＥＫＢ－５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ－８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ－１８－０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ－１００、ＧＤＣ－０６２３、ＧＤＣ－０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００６８、ＧＤＣ－０３４９、ＧＤＣ－０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ－１００、ｇｐ１００ペプチドワクチン、ＧＳＫ－５１２６７６６、ＧＳＫ－６９０６９３、ＧＳＫ－１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ－２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ－２３３４４７０、ＧＳＫ－２１１０１８３、ＧＳＫ－２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ－５１０９、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＩＭＣ－Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターロイキン－２、ＩＮＫ－１１１７、ＩＮＫ－１２８、ＩＮＳＭ－１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン－Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ－２、ＪＳＦ－１５４、Ｊ－１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ－２１７０、ＫＷ－２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ－１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ－Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ－２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ－１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ－５７３、ＭＥＮ－１０７５５、ＭＤＸ－Ｈ２１０、ＭＤＸ－４４７、ＭＤＸ－１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ－２０９、ＭＳ－２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ－アセチルシステイン、０６－ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ－ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９０６（リンシチニブ）、４－１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ＰＩ３Ｋｉ阻害剤、パキシリシブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ－３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ－１４０２、ＰＢＩ－０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ－１抗体、ＰＥＧ－パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ－００５、ＰＦ－０５１９７２８１、ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＨＴ－４２７、Ｐ－０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ－８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ－ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ－４０３２／ＲＯ－５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ－３６０３／ＲＯ－５２１２０５４、ＰＴ－１００、ＰＷＴ－３３５９７、ＰＸ－８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ－２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ－１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ－４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レゴラフェニブ、レビミド、ＲＧ－７１６７、ＲＧ－７３０４、ＲＧ－７４２１、ＲＧ－７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ－ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸塩、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ－３１－７４５３、ＲＯ－５１２６７６６、ＲＯ－５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ－フルルビプロフェン、ＲＸ－０２０１、Ｓ－９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ－０１５／Ｖｅ－０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ－１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ－１１３５５、ＳＮ－３８、ＳＮ－４０７１、ＳＲ－２７８９７、ＳＲ－３１７４７、ＳＲ－１３６６８、ＳＲＬ－１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ－７３３、ＴＡＳ－１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、セララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ－１０７、トランスレチン酸、トラズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ－２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ－ＵＫ１、ＷＸ－５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－２２８、ＸＬ－２８１、ＸＬ－５１８／Ｒ－７４２０／ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－７６５、ＹＭ－５１１、ＹＭ－５９８、ＺＤ－４１９０、ＺＤ－６４７４、ＺＤ－４０５４、ＺＤ－０４７３、ＺＤ－６１２６、ＺＤ－９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ－４７４、ゾレドロン酸塩、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0044】
一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、１つ以上のホルモン類似体を含み、かつ／又は抗ホルモンは、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のＬＨＲＨアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含み、ＬＨＲＨアンタゴニストが、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群から選択される。１つの実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）、及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の阻害剤からなる群から選択される１つ以上の増殖因子阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４からなる群から選択されるヒト上皮増殖因子の１つ以上の阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、及びトラスツズマブ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のアロマターゼ阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、メトトレキサート、ラルチトレキセド、及びピリミジン類似体からなる群から選択される抗葉酸剤である１つ以上の抗代謝剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、５－フルオロウラシル、カペシタビン、及びゲムシタビンからなる群から選択されるピリミジン類似体である１つ以上の抗代謝剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、並びそれらの組み合わせからなる群から選択されるプリン及び／又はアデノシン類似体である１つ以上の抗代謝剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の抗腫瘍抗生物質を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の白金誘導体を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のアルキル化剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるニトロソウレアを含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ビンカアルカロイド及びタキサンからなる群から選択される抗有糸分裂剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタキサンを含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のビンカアルカロイドを含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、エピポドフィロトキシンである１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、エトポシド及びエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のエピポドフィロトキシンを含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、デュアルｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ－１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質相互作用阻害剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のラパマイシン類似体を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロン酸塩、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、及びポルフィマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、２－クロロデスオキシアデノシン、２－フルオロデスオキシ－シチジン、２－メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３－アレチン、１３１－１－ＴＭ－６０１、３ＣＰＡ、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン、１６－アザ－エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン－７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ－２０３７、ＡＰ－５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＡＭＧ－４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＲＲＹ－１４２８８６／ＡＺＤ－６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ－７０４／ＡＺＤ－８３３０、ＡＲ－１２、ＡＲ－４２、ＡＳ－７０３９８８、ＡＸＬ－１７１７、ＡＺＤ－８０５５、ＡＺＤ－５３６３、ＡＺＤ－６２４４、ＡＲＱ－７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ－７０３０２６（ピマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ－２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ－４３－９００６、ＢＡＹ８０－６９４６、ＢＢＲ－３４６４、ＢＢＲ－３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ－２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ－１７７７、ＢＫＭ－１２０、ブレオシン、ＢＬＰ－２５、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５２９１、ＢＭＳ－６６３５１３、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＮＰ－１３５０、ＢＮＰ－７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ－０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン－１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ－７１９、ＣＡ－４プロドラッグ、ＣＡ－４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ－７７９、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＣＥＰ－７０１、ＣＥＰ－７５１、ＣＢＴ－１、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ－４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ－ＩＩ、ＣＤＣ－３９４、ＣＫＤ－６０２、ＣＫＩ－２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ－８２８、ＣＨ－５１３２７９９、ＣＬＬ－Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ－３、クリプトフィシン５２、ＣＴＰ－３７、ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体、ＣＰ－４６１、ＣＶ－２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドクス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ－７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ－６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ－５６９、ＥＫＢ－５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ－８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ－１８－０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ－１００、ＧＤＣ－０６２３、ＧＤＣ－０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００６８、ＧＤＣ－０３４９、ＧＤＣ－０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ－１００、ｇｐ１００ペプチドワクチン、ＧＳＫ－５１２６７６６、ＧＳＫ－６９０６９３、ＧＳＫ－１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ－２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ－２３３４４７０、ＧＳＫ－２１１０１８３、ＧＳＫ－２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ－５１０９、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＩＭＣ－Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターロイキン－２、ＩＮＫ－１１１７、ＩＮＫ－１２８、ＩＮＳＭ－１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン－Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ－２、ＪＳＦ－１５４、Ｊ－１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ－２１７０、ＫＷ－２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ－１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ－Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ－２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ－１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ－５
７３、ＭＥＮ－１０７５５、ＭＤＸ－Ｈ２１０、ＭＤＸ－４４７、ＭＤＸ－１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ－２０９、ＭＳ－２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ－アセチルシステイン、０６－ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ－ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９０６（リンシチニブ）、４－１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ＰＩ３Ｋｉ阻害剤、パキシリシブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ－３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ－１４０２、ＰＢＩ－０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ－１抗体、ＰＥＧ－パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ－００５、ＰＦ－０５１９７２８１、ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＨＴ－４２７、Ｐ－０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ－８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ－ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ－４０３２／ＲＯ－５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ－３６０３／ＲＯ－５２１２０５４、ＰＴ－１００、ＰＷＴ－３３５９７、ＰＸ－８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ－２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ－１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ－４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ－７１６７、ＲＧ－７３０４、ＲＧ－７４２１、ＲＧ－７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ－ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸塩、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ－３１－７４５３、ＲＯ－５１２６７６６、ＲＯ－５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ－フルルビプロフェン、ＲＸ－０２０１、Ｓ－９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ－０１５／Ｖｅ－０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ－１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ－１１３５５、ＳＮ－３８、ＳＮ－４０７１、ＳＲ－２７８９７、ＳＲ－３１７４７、ＳＲ－１３６６８、ＳＲＬ－１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ－７３３、ＴＡＳ－１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、セララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ－１０７、トランスレチン酸、トラズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ－２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ－ＵＫ１、ＷＸ－５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－２２８、ＸＬ－２８１、ＸＬ－５１８／Ｒ－７４２０／ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－７６５、ＹＭ－５１１、ＹＭ－５９８、ＺＤ－４１９０、ＺＤ－６４７４、ＺＤ－４０５４、ＺＤ－０４７３、ＺＤ－６１２６、ＺＤ－９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ－４７４、ゾレドロン酸塩、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む。
７３、ＭＥＮ－１０７５５、ＭＤＸ－Ｈ２１０、ＭＤＸ－４４７、ＭＤＸ－１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ－２２０６、ＭＫ－０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、ガドリニウム中のモテキサフ、ＭＳ－２０９、ＭＳ－２７５、ＭＸ６、ネリドロン酸塩、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ－アセチルシステイン、０６－ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ－ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９０６（リンシチニブ）、４－１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ＰＩ３Ｋｉ阻害剤、パキシリシブ、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ－３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ－１４０２、ＰＢＩ－０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ－１抗体、ＰＥＧ－パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ－００５、ＰＦ－０５１９７２８１、ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＨＴ－４２７、Ｐ－０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ－８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ－ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ－４０３２／ＲＯ－５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ－３６０３／ＲＯ－５２１２０５４、ＰＴ－１００、ＰＷＴ－３３５９７、ＰＸ－８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ－２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ－１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ－４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ－７１６７、ＲＧ－７３０４、ＲＧ－７４２１、ＲＧ－７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ－ＭＡｂ、リンファバート、リセドロン酸塩、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ－３１－７４５３、ＲＯ－５１２６７６６、ＲＯ－５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ－フルルビプロフェン、ＲＸ－０２０１、Ｓ－９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ－０１５／Ｖｅ－０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ－１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ－１１３５５、ＳＮ－３８、ＳＮ－４０７１、ＳＲ－２７８９７、ＳＲ－３１７４７、ＳＲ－１３６６８、ＳＲＬ－１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ－７３３、ＴＡＳ－１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタール、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオン酸塩、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、セララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ－１０７、トランスレチン酸、トラズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ－２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ－ＵＫ１、ＷＸ－５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－２２８、ＸＬ－２８１、ＸＬ－５１８／Ｒ－７４２０／ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－７６５、ＹＭ－５１１、ＹＭ－５９８、ＺＤ－４１９０、ＺＤ－６４７４、ＺＤ－４０５４、ＺＤ－０４７３、ＺＤ－６１２６、ＺＤ－９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ－４７４、ゾレドロン酸塩、ゾスキダル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む。
【0045】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、ステロイドを含む。ステロイドとしては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びコルチバゾールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、制吐剤を含む。制吐薬としては、５－ＨＴ３受容体アゴニスト（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びミルタザピン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、及びメトクロプラミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタント及びカソピタント）、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン）、カンナビノイド（例えば、大麻、ドロナビノール、ナビロン、及びサティベックスなど）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム及びロラゼパム）、抗コリン剤（例えば、ヒヨスチン）、トリメトベンズアミド、ショウガ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、ムシモール、及びアジョワンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤は、有糸分裂阻害剤を含む抗がん剤を含む。一実施形態において、有糸分裂阻害剤は、タキサンを含む。一実施形態において、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサンを含む。
【0047】
一実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの抗がん剤と、を含み、抗がん剤としては、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィドジメシル酸塩、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシル酸塩、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシル酸塩、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（ＩＬ－２、組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、インターフェロンβ－Ｉａ、インターフェロンγ－Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガランピシン、オルムナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシネート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸塩、ゾルビシン、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。
【0048】
一実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、免疫療法を提供する。一実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ以上のチェックポイント阻害剤である。一実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、適応細胞療法である。
【0049】
一実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、電界を使用してがん細胞の分裂を破壊するデバイスなどのデバイスであり、これには、腫瘍治療電場と称される（ＴＴＦｉｅｌｄとも称される）技術が含まれ、ＴＴＦｉｅｌｄは、例えば、Ｎｏｖｏｃｕｒｅによって提供される。
【0050】
追加の治療剤としての好適な抗がん剤の例としては、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ分散錠（エベロリムス）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチン・インプラント、ダニエルザ（ナキシタマブ－ｇｑｇｋ）、エベロリムス、Ｇｌｉａｄｅｌウエハー（カルムスチン・インプラント）、ロムスチン、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ）、ナキシタマブ－ｇｑｇｋ、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、テモゾロミド、及びＺｉｒａｂｅｖ（ベバシズマブ）のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
一実施形態において、追加の治療剤は、２つ以上の追加の薬剤である。一例として、追加の治療剤は、プロカルバジン塩酸塩、ロムスチン（グレオスチン）、及びビンクリスチン硫酸塩の組み合わせであるＰＣＶであり得る。
【0052】
好適な抗がん剤の例としては、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂｒｕｃｅ Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂｊｏｒｎ Ｋｎｏｌｌｍａｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２０１０に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
いくつかの例示的な実施形態において、薬学的組成物は、ＯＮＣ－２０６の塩（例えば、一塩又は二塩）と、少なくとも１つの他の治療剤と、を含み、少なくとも１つの他の治療剤が、抗血管新生剤を含む。そのような一実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブである。一実施形態において、抗血管新生剤は、アフリベルセプト、アキシチニブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、１６ｋＤａプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１、２、３、４）、プラスミノーゲン活性化因子、阻害剤（ＰＡＩ－１、２）、腫瘍壊死因子α、（高用量、インビトロ）、ＴＧＦ－β１、インターフェロン（ＩＦＮ－α、β、γ）、ＥＬＲ－ＣＸＣケモカイン：、ＩＬ－１２、ＳＤＦ－１、ＭＩＧ、血小板因子４（ＰＦ－４）、ＩＰ－１０、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、ＳＰＡＲＣ、２－メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノマイド、フマギリン（ＡＧＭ－１４７０；ＴＮＰ－４７０）、タモキシフェン、レチノイド、ＣＭ１０１、デキサメタゾン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ヘッジホッグ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0054】
本開示による薬学的組み合わせは、相乗的又は協同的な効果が依然として起こる限り、任意の所望の割合で第１及び第２の治療剤を含むことができる。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：９～約９：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：８～約８：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：７～約７：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：６～約６：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：５～約５：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：４～約４：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：３～約３：１の比率で含有する。本開示による相乗的な薬学的組み合わせは、好ましくは、第１の治療剤及び第２の治療剤を、約１：２～約２：１の比率で含有する。一実施形態において、相乗的な薬学的組み合わせは、第１及び第２の治療剤を、約１：１の比率で含有する。
【0055】
いくつかの好ましい実施形態において、第２の治療剤は、アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、フロクスウリジン、ゲムシタビンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イクサベピロン、レナリドミド、メゲストロール酢酸塩、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンＨＣｌ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、トポテカンＨＣｌ、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0056】
いくつかの好ましい実施形態において、第２の治療剤は、小分子マルチキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態において、小分子マルチキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ又はレゴラフェニブを含む。いくつかの好ましい実施形態において、第２の治療剤は、ヘッジホッグ経路阻害剤を含む。好ましい一実施形態において、ヘッジホッグ経路阻害剤は、ビスモデギブを含む。
【0057】
いくつかの好ましい実施形態において、第２の治療剤には、以下の表Ａに列挙される薬物クラスのメンバーが含まれる。
【0058】
【表1-1】
【0059】
【表1-2】
【0060】
いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的化する薬物を含む。一実施形態において、第２の治療剤は、１つ以上のＴＲＡＩＬ受容体を活性化する組換えＴＲＡＩＬ又はアゴニスト抗体を含む。一実施形態において、第２の治療剤は、ＤＲ４及び／又はＤＲ５によるシグナル伝達を活性化する１つ以上の抗体又は組換えＴＲＡＩＬを含む。一実施形態において、第２の治療剤は、マパツムマブ、レクサツムマブ、Ａｐｏｍａｂ、ＡＭＧ－６５５、ＬＢＹ－１３５及びｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬのうちの１つ以上を含む。一実施形態において、第２の治療剤は、カンプトテシン、５－ＦＵ、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、ＢＨ３Ｉ－２、リツキシマブ、放射線照射、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、ＨＤＡＣ阻害剤、カルボプラチン、Ｔ－１０１（ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ－２６３、ＡＢＴ－７３７、及びＧＸ－１５－０７０（オバトクラックス）、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンγ、ソラフェニブ、ＸＩＡＰアンタゴニスト、Ｂｃｌ－２アンタゴニスト、及びＳｍａｃ模倣物からなる群から選択される活性剤を含む。
【0061】
ＩＩ．用量
【0062】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の用量で、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含み、特定の実施形態では、重量は、遊離塩基形態のＯＮＣ－２０６に基づき得る。一実施態様において、患者は成人であり、用量は、それに応じて計算される。一実施形態において、患者は小児であり、用量は、それに応じて計算される。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の用量で、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含み、特定の実施形態では、重量は、遊離塩基形態のＯＮＣ－２０６に基づき得る。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の用量で、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含み、特定の実施形態では、重量は、遊離塩基形態のＯＮＣ－２０６に基づき得る。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約６０ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の用量で、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含み、特定の実施形態では、重量は、遊離塩基形態のＯＮＣ－２０６に基づき得る。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１８００ｍｇ、及び約１０ｍｇ～約１９００ｍｇ、及び約１０ｍｇ～約２０００ｍｇからなる群から経口投薬量について選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５ｍｇ～約６００ｍｇ、約１５ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１５ｍｇ～約９００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１８００ｍｇ、及び約１５ｍｇ～約１９００ｍｇ、及び約１５ｍｇ～約２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８００ｍｇ、及び約２０ｍｇ～約１９００ｍｇ、及び約２０ｍｇ～約２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１９００ｍｇ、及び約２５ｍｇ～２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、遊離塩基形態のＯＮＣ－２０６に基づいて、約３０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約６００ｍｇ、約３０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３０ｍｇ～約８００ｍｇ、約３０ｍｇ～約９００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約３０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１７００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１８００ｍｇ、及び約３０ｍｇ～約１９００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約３５ｍｇ～約２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５ｍｇ～約４００ｍｇ、約３５ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５ｍｇ～約６００ｍｇ、約３５ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５ｍｇ～約８００ｍｇ、約３５ｍｇ～約９００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１１００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１３００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１７００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１８００ｍｇ、及び約３５ｍｇ～約１９００ｍｇ、及び約３５ｍｇ～約２０００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。全ての値は、遊離塩基形態のＯＮＣ－２０６に基づく。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、及び約９５ｍｇ～約１００ｍｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0063】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約０．１０ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．２ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．３ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．４ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．５ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．６ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．７ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．８ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約０．９ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２０ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２１ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２２ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２３ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２４ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２５ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２６ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２７ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２８ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２９ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３０ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３１ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３２ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３３ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３４ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３５ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３６ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３７ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３８ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇ、及び約３９ｍｇ／Ｋｇ～約４０ｍｇ／Ｋｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0064】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２０ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２１ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２２ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２３ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２４ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２５ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２６ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２７ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２８ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇ、及び約２９ｍｇ／Ｋｇ～約３０ｍｇ／Ｋｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0065】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇ、及び約１９ｍｇ／Ｋｇ～約２０ｍｇ／Ｋｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0066】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、及び約９ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇからなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0067】
一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１２．５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本開示による薬学的組成物は、約１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２
、約８００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、及び約１４９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２からなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
、約８００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４９０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、及び約１４９５ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２からなる群から選択される用量レベルで、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0068】
ＩＩＩ．剤形
【0069】
本開示の方法とともに使用するための好適な薬学的組成物は、患者に投与することができる任意の剤形に製剤化することができる。一実施形態において、薬学的組成物は、経口投薬単位又は非経口投薬単位の形態である。一実施形態において、薬学的組成物は、経口投薬単位の形態である。いくつかの実施形態において、経口投与単位は、いくつかのより小さい用量に分画され、これらは、投与される治療剤の毒性を低減するために、所定の期間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態において、経口投与単位は、複数の粒子、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、又は錠剤を含み得る制御放出製剤を含む錠剤又はカプセルによって投与される。一実施形態において、薬学的組成物は、非経口投与単位の形態である。１つの実施形態において、薬学的組成物は、非経口投与単位の形態であり、非経口投与単位が、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、及び筋肉内（Ｍ）、直腸（ＰＲ）、及び経皮投薬単位からなる群から選択される。一実施形態において、薬学的組成物は、滅菌溶液、懸濁液、坐剤、錠剤、及びカプセルからなる群から選択される剤形である。一実施形態において、組成物は、錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液、及びエリキシルからなる群から選択される経口剤形であり、その各々が、再構成を可能にする包装構成を含む。一実施形態において、組成物は、錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集体、粉末、ゲル、固体、及び半固体からなる群から選択される経口剤形で対象に投与される。一実施形態において、組成物は、水などの液体又はＧａｔｏｒａｄｅ（登録商標）などのスポーツドリンクに懸濁された本開示の化合物を含む経口剤形である。本開示の化合物又はその塩は、それを必要とする患者に投与する前に液体と混合するための粉末形態で提供され得る。
【0070】
いくつかの実施形態において、本開示の方法で使用するための薬学的組成物の好適な形態には、皮膚局所投与に適した皮膚用組成物が含まれる。いくつかのそのような実施形態において、皮膚用組成物は、美容的に又は薬学的に許容される媒体を含む。いくつかの実施形態において、局所投与のための皮膚用組成物は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含むことができる。いくつかの実施形態において、従来の薬学的担体、水性、粉末又は油性ベース、増粘剤、皮膚エンハンサーなどは必要又は望ましいことがあり、したがって、それらを使用することができる。好適なエンハンサーの例としては、エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販されている）及びジエチレングリコールモノメチルエーテル）、界面活性剤（例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）、及びレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号））、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなど）、糖アルコール又はポリオール（例えば、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトールなど）、ポリエチレングリコール及びそのエステル（例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール）、アミド及び他の窒素化合物（例えば、尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン）、テルケン、アルカノン、並びに有機酸（特に、クエン酸及びコハク酸）が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｚｏｎｅ（登録商標）及びＤＭＳＯ及びＣι０ＭＳＯなどのスルホキシドも使用することができるが、あまり好ましくない。
【0071】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、持続放出形態、制御放出形態、遅延放出形態、及び応答放出形態からなる群から選択される剤形である。
【0072】
ＩＶ．使用方法
【0073】
本開示の組成物及び方法は、がん（例えば、大腸がん、脳がん、及び膠芽腫）を含む多くの疾患状態の治療に有用である。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、眼黒色腫、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟髄膜疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、エイズ関連がん、エイズ関連リンパ腫、肛門がん又は直腸がん、虫垂がん、星状細胞腫、及び非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、基底細胞がん、基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、並びに脊髄腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟髄膜疾患、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉症（ＭＦ）を含むが、これらに限定されない）などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、中枢神経系胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上皮芽腫、上皮腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、及び眼がんなどの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、胆嚢がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ））、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、及び神経膠腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん（肝臓がん）、組織球症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭がんからなる群から選択されるがんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、カポジ肉腫及び腎臓がん（腎細胞がん）などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、口唇がん及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨及び骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、多発性内分泌腫瘍症候群、口腔がん、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、がんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、鼻腔がん及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、及び神経芽腫などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、口腔がん、口唇がん及び口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮がん、並びに卵巣低悪性度腫瘍などの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、膵臓がん、乳頭腫、副鼻腔がん及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠期乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、並びに前立腺がんなどの疾患を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、直腸がん、腎細胞がん（腎臓がん）、腎盂がん及び尿管がん、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道がん、網膜芽腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択されるがんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、高悪性度前立腺がんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、中悪性度前立腺がんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、低悪性度前立腺がんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、去勢抵抗性前立腺がんを治療するために使用される。
【0074】
一実施形態において、本使用又は方法は、１つ以上の成人中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の治療に関する。成人中枢神経系腫瘍は、脳及び／又は脊髄の組織において異常細胞が形成される疾患である。
【0075】
一実施形態において、本使用又は方法は、１つ以上の小児中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の治療に関する。小児中枢神経系腫瘍は、約０～約１８歳の年齢の患者の脳及び／又は脊髄の組織において異常な細胞が形成される疾患である。
【0076】
身体の別の部分から始まり、脳に広がる腫瘍は、転移性脳腫瘍と呼ばれる。本化合物が、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて、治療上有効であると考えられる脳腫瘍及び脊髄腫瘍には、以下の異なる種類がある：星状細胞腫瘍、乏突起膠細胞系腫瘍、混合神経膠腫、上皮腫瘍、髄芽腫、松果体実質腫瘍、髄膜腫瘍、胚細胞腫瘍、及び頭蓋咽頭腫（グレードＩ）。特定の遺伝性症候群は、中枢神経系腫瘍のリスクを増加させ得、本開示は、それらのスクリーニングを企図する。特定の要因は、予後（回復の可能性）及び治療選択肢に影響を及ぼし、同様に、本開示は、それらのスクリーニングを企図する。
【0077】
一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用され、増殖性皮膚障害が、乾癬である。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、眼がん、皮膚がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択されるがんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、並びに妊娠性絨毛性腫瘍からなる群から選択されるがんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、原発部位不明のがん腫、原発部位不明のがん、小児の稀ながん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、尿道がん、及び子宮肉腫からなる群から選択されるがんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、膣がん及び外陰がんからなる群から選択されるがんを治療するために使用される。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、ウィルムス腫瘍及び女性のがんからなる群から選択されるがんを治療するために使用される。
【0078】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、第一選択療法（一次療法と呼ばれることもある）として使用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、第二選択療法として使用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、第三選択療法として使用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、救援療法として使用される。本明細書で使用される「救援療法」という用語は、対象の初期の治療レジメンが失敗した後、又は対象の状態が初期治療に応答しなかった後に、任意のレジメンで服用され得る治療剤を意味する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、救助療法として使用される。救助療法の一実施形態において、本開示の組成物は、初期治療の作用に対抗するための救助剤として使用される。救助療法の一実施形態において、本開示の組成物は、標準又は初期治療に対して耐性を発現した対象に投与される救助剤として使用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、ネオアジュバント療法として使用される。一実施形態において、ネオアジュバント療法は、主な治療又は第一選択治療の前に、本開示の治療剤のうちの１つ以上を対象に投与することを含む。一実施形態において、ネオアジュバント療法は、治療を受けている対象に主要又は第一選択治療を投与する前に、治療中のがんのサイズ又は範囲を縮小する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、アジュバント療法として使用される。一実施形態において、アジュバント療法は、対象に本開示の１つ以上の治療剤を投与することを含み、対象に既に投与されているか、又は対象に同時に投与されているか、又は対象にその後投与される他の治療剤の効果を変更する１つ以上の治療剤を含む。
【0079】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、薬物間相互作用の可能性の減少を示す。いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法、ＯＮＣ－２０６及び／又はその薬学的に許容される塩は、別の薬学的に活性な薬剤又は療法と相互作用し得る前に患者の身体から除去される。
【0080】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法、ＯＮＣ－２０６及び／又はその薬学的に許容される塩は、他の薬剤との併用を容易にする張性レベルを示す。
【0081】
本開示の方法及び組成物の有用性は、いかなる特定の動物種に限定されない。一実施形態において、本開示の方法に従って、及び組成物を使用して治療される対象は、哺乳動物又は非哺乳動物であり得る。一実施形態において、哺乳動物対象は、任意の哺乳動物であり得、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、又はモルモット）、家畜化されたペット（例えば、ネコ又はイヌ）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウサギが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、非哺乳動物対象は、任意の非哺乳動物であり得、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、又はシチメンチョウなどの鳥類が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、いずれの性別であってもよく、任意の年齢であってもよい。組成物及び方法は、がんを予防するためにも使用することができる。組成物及び方法は、免疫系を刺激するためにも使用することができる。
【0082】
本開示の方法及び組成物の有用性は、対象の任意の特定の年齢に限定されない。一実施形態において、本開示の方法に従って治療され、組成物を使用する対象は、５、１２、１６、又は１８歳未満（小児科）、１８歳以上、２０歳以上、２５歳以上、３０歳以上、３５歳以上、４０歳以上、４５歳以上、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、又は６５歳以上であり得る。一実施形態において、本開示の方法及び組成物を使用して治療する対象は、５０歳未満、５５歳未満、６０歳未満、又は６５歳未満であり得る。
【0083】
一実施形態において、対象は、少なくとも１つの以前の治療剤を受けている。一実施形態において、対象は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は少なくとも４つの以前の治療剤を受けている。一実施形態において、以前の治療剤は、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、又はレナリドミドである。
【0084】
一実施形態において、対象は、１つ以上の形態の放射線で治療されている。一実施形態において、対象は、１つ以上の形態の手術で治療されている。
【0085】
がんを治療する方法のいくつかの実施形態において、がんは、イブルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、テモゾロミド、ベバシズマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビン、シスプラチン、リツキシマブ、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、ロイコボリン、レナリドミド、放射線、手術、又はそれらの組み合わせによる治療にもはや応答しない。
【0086】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、正常細胞における同じ組成物及び方法の用量反応関係とは異なる、がん細胞における用量反応関係を有する。
【0087】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、対象のがんの治療に有用である。一実施形態において、本開示の組成物及び方法は、ヒト対象におけるがんの治療に有用である。一実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療剤を、（ｉｉ）第２の治療剤と組み合わせて、投与することを含み、第１の治療剤及び第２の治療剤が、同時に又は順次投与される。第２の治療剤は、本出願において開示される薬学的活性剤のうちのいずれかを含む、任意の好適な治療剤であり得る。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の薬学的に許容される塩は、二塩酸塩を含む。
【0088】
本開示の教示から明らかな二塩酸塩又はその代替の二塩としてのＯＮＣ－２０６は、本明細書に記載される組成物又は投薬レジメンのいずれにおいても、ＯＮＣ－２０６の代わりになり得ることを理解されたい。
【0089】
いくつかの実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、薬学的有効量のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を投与することを含む。
【0090】
いくつかの実施形態において、本開示の治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、相乗的な薬学的組み合わせを同時に又は順次投与することを含み、相乗的な薬学的組み合わせが、（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤と、（ｉｉ）第２の治療剤と、を含む。一実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、治療的に相乗的な有効量のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を、第２の治療剤と組み合わせて、同時に又は順次投与することを含む。一実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、有効量のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を、有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、組み合わせが、組み合わせに感受性のあるがんのインビボ治療において相乗効果を提供し、第１の治療剤及び第２の治療剤が、同時に又は順次投与される。一実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、有効量のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を、有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、組み合わせが、組み合わせに感受性のある微小残存病変のインビボ治療において相乗効果を提供し、第１の治療剤及び第２の治療剤が、同時に又は順次投与される。
【0091】
いくつかの実施形態において、第２の薬物は、ＯＮＣ－２０６の前に（ｂｅｆｏｒｅ）又は前に（ｐｒｉｏｒ ｔｏ）投与され得る。
【0092】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、固形腫瘍、液性腫瘍、リンパ腫、白血病、又は骨髄腫からなる群から選択される。
【0093】
一実施形態において、本開示の治療方法は、固形腫瘍を標的とし、固形腫瘍が、以下からなる群から選択される：子宮頸がん、子宮内膜がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮がん、及び卵巣低悪性度腫瘍、陰茎がん、前立腺がん、妊娠期乳がん、高悪性度前立腺がん、中悪性度前立腺がん、低悪性度前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、肝細胞がん（肝臓がん）、腎臓がん（腎細胞がん）、肝臓がん、腎細胞がん（腎臓がん）、腎盂及び尿管、基底細胞がん、基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、黒色腫、メルケル細胞がん、乳頭腫、多発性内分泌腫瘍症候群、膵臓がん、副甲状腺がん、眼黒色腫、眼がん、網膜芽腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、脊髄腫瘍、軟髄膜疾患、中枢神経系胎児性腫瘍、脊索腫、中枢神経系胎児性腫瘍、上衣芽腫、上衣腫、神経芽腫、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、副腎皮質がん、骨がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、気管支腫瘍、肺がん、胸膜肺芽腫、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、脳がん、髄芽腫、髄上皮腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ））、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膀胱がん、肛門がん又は直腸がん、虫垂がん、食道がん、下咽頭がん、喉頭がん、口唇がん及び口腔がん、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、口腔がん、鼻腔がん及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、口腔がん、口唇がん及び口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔がん及び鼻腔がん、咽頭がん、頭頸部がん、及び中皮腫。
【0094】
一実施形態において、本開示の治療方法は、リンパ腫を標的とし、リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、菌状息肉症（ＭＦ）、組織球症、バーキットリンパ腫、及び中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、菌状息肉症、原発性中枢神経系リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
【0095】
一実施形態において、本開示の治療方法は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を標的とし、非ホジキンリンパ腫が、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性ＮＨＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び皮膚リンパ腫からなる群から選択される。
【0096】
一実施形態において、本開示の治療方法は、白血病を標的とし、白血病が、以下からならなる群から選択される：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性障害、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びランゲルハンス細胞組織球症。
【0097】
一実施形態において、本開示の治療方法は、急性白血病を標的とし、急性白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
【0098】
一実施形態において、本開示の治療方法は、骨髄腫を標的とし、骨髄腫が、以下からならなる群から選択される：ＩｇＡ骨髄腫、ＩｇＧ骨髄腫、ＩｇＭ骨髄腫、ＩｇＤ骨髄腫、ＩｇＥ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄増殖性障害。
【0099】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん又は直腸がん、虫垂がん、星状細胞腫、及び非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍からなる群から選択される。
【0100】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、基底細胞がん、基底細胞母斑症候群、ゴーリン母斑症候群、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、並びに脊髄腫瘍からなる群から選択される。
【0101】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉症を含むが、これらに限定されない）からなる群から選択される。
【0102】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、中枢神経系胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上皮芽腫、上皮腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、及び眼がん（眼内黒色腫及び網膜芽腫を含む）からなる群から選択される。
【0103】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、胆嚢がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ））、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、及び神経膠腫からなる群から選択される。
【0104】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん（肝臓がん）、組織球症、ホジキンリンパ腫、及び下咽頭がんからなる群から選択される。
【0105】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、カポジ肉腫及び腎臓がん（腎細胞がん）からなる群から選択される。
【0106】
請求項１に記載のがんの治療方法であって、がんが、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、口唇がん及び口腔がん、肝臓がん、肺がん（非小細胞肺がん及び小細胞肺がんを含む）、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される、方法。
【0107】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんを標的とし、がんが、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨及び骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、多発性内分泌腫瘍症候群、口腔がん、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択される。
【0108】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、鼻腔がん及び鼻副鼻腔がん、鼻咽頭がん、並びに神経芽腫からなる群から選択される。
【0109】
一実施形態において、本開示の治療方法は、副腎がん、副腎皮質がん腫、線維形成性小円形細胞腫瘍（ＤＳＲＴＣ）、小細胞肺がん、神経内分泌前立腺がん、カルチノイド腫瘍、メルケル細胞がん、膵臓神経内分泌腫瘍、傍神経節腫、及び褐色細胞腫のうちの１つ以上を含む神経内分泌腫瘍の治療に有用である。一態様において、腫瘍は、褐色細胞腫、傍神経節腫、副腎皮質がん、ＤＳＲＴＣ、小細胞肺がん、及び神経内分泌前立腺がんのうちの１つ以上であり得る。
【0110】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、口腔がん、口唇がん及び口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮がん、並びに卵巣低悪性度腫瘍からなる群から選択される。
【0111】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、膵臓がん、乳頭腫、副鼻腔がん及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠期乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、並びに前立腺がんからなる群から選択される。
【0112】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんは、直腸がん、腎細胞がん（腎臓がん）、腎盂がん及び尿管がん、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道がん、網膜芽腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される。
【0113】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん（ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される。
【0114】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、並びに妊娠性絨毛性腫瘍からなる群から選択される。
【0115】
一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、原発部位不明のがん腫、原発部位不明のがん、小児の稀ながん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、尿道がん、及び子宮肉腫からなる群から選択される。一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、膣がん及び外陰部がんからなる群から選択される。一実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療に有用であり、がんが、ウィルムス腫瘍及び女性のがんからなる群から選択される。
【0116】
いくつかの実施形態において、がんの治療は、がん対象における腫瘍増殖の予防を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療は、がん対象におけるがん転移の形成の予防を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療は、がんにおいて微小残存病変を有することが知られているがん対象又は微小残存病変を有するリスクがある対象における微小残存病変の標的治療を含む。
【0117】
これは、手術による原発腫瘍の治療後、及び／又は化学療法（例えば、放射線療法）が開始された後若しくはそれが有効であると決定された後に示される可能性がある。播種された腫瘍細胞は、休眠状態にあり得、多くの場合、化学療法（放射線療法）によって攻撃され得ない。このように治療された患者は、一見治癒した状態にあり、これはまた、「微小残存病変」とも記載される。それにもかかわらず、休眠状態の腫瘍細胞は、より長い休眠状態の後にも増殖刺激により転移細胞になると、転移を形成する可能性がある。
【0118】
本明細書で使用される場合、「微小残存病変」は、治療中又は治療後に対象が寛解状態にある場合（疾患の症状又は徴候を示さない）に対象に残存する少数のがん細胞を示す。本明細書に記載される方法は、好ましくは、これらの疾患の成人形態及び小児形態を含む、本明細書に列挙される疾患の任意の形態に適用される。
【0119】
一実施形態において、本開示の治療方法は、自己免疫疾患の治療に有用である。自己免疫疾患としては、円形脱毛症、抗リン脂質、自己免疫性肝炎、セリアック病、１型糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、炎症性ミオパチー、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、及び白斑が挙げられるが、これらに限定されない。
【0120】
一実施形態において、本開示の治療方法は、糖尿病、Ｂ１２、及び葉酸ビタミン欠乏症を含む代謝性障害、ＨＩＶを治療するために使用される化学療法薬及び薬物、末梢神経損傷を引き起こす毒、末梢神経障害を発症するがん、並びに腫瘍随伴症候群、アルコール乱用、慢性腎疾患、神経及び他の病変の圧迫を引き起こす傷害、感染症（例えば、ライム病）、ギラン・バレー症候群、結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーモス、特定の炎症性状態（例えば、サルコイドーデーシス）、セリアック病、遺伝性疾患（例えば、シャルコー・マリー・トゥース症候群）、フリードライヒ運動失調症、及び／又は特発性疾患などの様々な原因に基づいて、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグ病）などの末梢神経系の自己免疫障害及び炎症性障害の治療に有用である。
【0121】
一実施形態において、本開示の治療方法は、眼の症状を伴う自己免疫障害及び炎症性障害の治療に有用である。そのような眼の症状としては、限定されないが、眼瘢痕性類天疱瘡、モーレン角膜潰瘍、様々な形態のブドウ膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、再発性多発軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、強皮症、ベーチェット病、ライター病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）、並びに強直性脊椎炎、網膜色素変性症、黄斑変性症、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、周辺部角膜潰瘍、並びにあまり一般的ではない実体（例えば、脈絡膜炎、網膜血管炎、強膜上節、網膜剥離、並びに／又は黄斑浮腫）が挙げられる。
【0122】
一実施形態において、本開示の治療方法は、移植患者における急性同種移植片拒絶反応の治療に有用である。一実施形態において、本開示の治療方法は、虚血性脳卒中の治療に有用である。一実施形態において、本開示の治療方法は、炎症性疾患の治療に有用である。炎症性疾患には、限定されないが、関節炎、乾癬、喘息、及び大腸炎が含まれる。
【0123】
いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、方法において対象に１日１回投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、低頻度の投薬レジメン（例えば、週１回又はそれ以下の頻度で投与される）に応じて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、頻繁な投薬レジメン（例えば、週に１回以上投与される）に応じて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、対象に週１回投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、対象に４週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、対象に週２回投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、対象に２週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、対象に３週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、本開示による薬学的組成物は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、又はそれらの組み合わせの反復サイクルで対象に投与される。
【0124】
一実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療剤を、（ｉｉ）第２の治療剤と組み合わせて、投与することを含み、第１の治療剤及び第２の治療剤が、同時に又は順次投与され、生体試料中の小胞体（ＥＲ）ストレス応答遺伝子の発現をアッセイすることを更に含む。いくつかの実施形態において、小胞体ストレス応答遺伝子は、ＤＲＤ２、ＣｌｐＰ、チロシンヒドロキシラーゼ、ｃ－ｍｙｃ、ｎ－ｍｙｃ、ＤＲ５、ドーパミン又はその代謝産物又はカテコールアミン、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、活性化転写因子３（ＡＴＦ３）、並びにＣＨＯＰ及びＡＴＦ３の両方を含むがこれらに限定されない群から選択される。生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、又は皮膚生検であり得る。生体試料は、薬物投与前、投与中、又は投与後に取得され得る。いくつかの実施形態において、治療方法は、１つ以上のＥＲストレス遺伝子の約５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％、５００％、５２５％、５５０％、５７５％、６００％、又は６００％超の誘導を達成するようにＯＮＣ－２０６の用量を調整することを更に含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％～約１００％、約１００％～約１５０％、約１５０％～約２００％、約２００％～約２５０％、約２５０％～約３００％、約３００％～約３５０％、約３５０％～約４００％、約４００％～約４５０％、約４５０％～約５００％、約５００％～約５５０％、約５５０％～約６００％、又は６００％超の誘導を達成するようにＯＮＣ－２０６の用量を調整することを更に含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、ＥＲストレス遺伝子の約５０％～約１００％、約１００％～約２００％、約２００％～約３００％、約３００％～約４００％、約４００％～約５００％、約５００％～約６００％、又は６００％超の誘導を達成するようにＯＮＣ－２０６の用量を調整することを更に含む。
【0125】
一実施形態において、治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療剤を、（ｉｉ）第２の治療剤と組み合わせて、投与することを含み、第１の治療剤及び第２の治療剤が、同時に又は順次投与され、生体試料中のプロテアソーム活性の発現をアッセイすることを更に含む。いくつかの実施形態において、プロテアソーム活性は、キモトリシン様、トリプシン様、及び／又はカスパーゼ様活性であり得る。いくつかの実施形態において、生体試料は、腫瘍、末梢血単核細胞、又は皮膚細胞であり得る。生体試料は、薬物投与前、投与中、又は投与後に取得され得る。いくつかの実施形態において、治療方法は、用量を調整して、プロテアソーム活性の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％の阻害を達成することを更に含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、用量を調整して、プロテアソーム活性の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の阻害を達成することを更に含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、用量を調整して、プロテアソーム活性の約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約４０％～約５０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、又は９０％を超える阻害を達成することを更に含む。
【0126】
ある態様において、本開示は、かかる治療を必要とする対象に、以下のＯＮＣ－２０６を含む第１の治療剤と第２の治療剤との組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、本方法は、
（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩（例えば、二塩又は三塩）を含む第１の治療剤を対象に投与することと、
（ｉｉ）対象への第１の治療剤の投与後、所定の待機時間が経過するまで、及び／又は有害事象の解消若しくは解消期まで待機することと、
（ｉｉｉ）第２の治療剤を対象に投与することであって、所定の待機時間が、第１の治療剤及び第２の治療剤の可能な複合毒性効果のリスクを増加させることなく、第１の治療剤の遅延した治療効果が得られるように選択される、投与することと、を含む。治療方法のいくつかの実施形態において、所定の待機時間は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩のクリアランス率に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態において、所定の待機時間は、腎機能及び腎臓のパラメータの定量的評価によって決定される。治療方法のいくつかの実施形態において、所定の待機時間は、腎機能の決定のためのアッセイによって決定され、アッセイが、ＯＮＣ－２０６若しくはその薬学的に許容される塩の血清中レベル、ＯＮＣ－２０６若しくはその薬学的に許容される塩のクリアランス率、ＯＮＣ－２０６若しくはその薬学的に許容される塩又はその代謝産物の２４時間尿クリアランスからなる群から選択される。
（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩（例えば、二塩又は三塩）を含む第１の治療剤を対象に投与することと、
（ｉｉ）対象への第１の治療剤の投与後、所定の待機時間が経過するまで、及び／又は有害事象の解消若しくは解消期まで待機することと、
（ｉｉｉ）第２の治療剤を対象に投与することであって、所定の待機時間が、第１の治療剤及び第２の治療剤の可能な複合毒性効果のリスクを増加させることなく、第１の治療剤の遅延した治療効果が得られるように選択される、投与することと、を含む。治療方法のいくつかの実施形態において、所定の待機時間は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩のクリアランス率に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態において、所定の待機時間は、腎機能及び腎臓のパラメータの定量的評価によって決定される。治療方法のいくつかの実施形態において、所定の待機時間は、腎機能の決定のためのアッセイによって決定され、アッセイが、ＯＮＣ－２０６若しくはその薬学的に許容される塩の血清中レベル、ＯＮＣ－２０６若しくはその薬学的に許容される塩のクリアランス率、ＯＮＣ－２０６若しくはその薬学的に許容される塩又はその代謝産物の２４時間尿クリアランスからなる群から選択される。
【0127】
治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、対象の身体からのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の全身クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、対象の身体からのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の腎クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、対象の身体からのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の肝クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、対象の身体からのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の総クリアランスに必要な時間に実質的に等しい。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、又は１２時間である。他の実施形態において、待ち時間は、１日である。いくつかの実施形態において、待機時間は、ＯＮＣ－２０６のＣｍａｘが経過するまでである。他の実施形態において、待機時間は、有害事象の大部分が解消されたか、又は解消期後である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約２日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約３日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約４日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約５日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約６日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約７日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約１～７日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約１～６日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約１～５日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約１～４日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約１～３日である。治療方法の一実施形態において、所定の待機時間は、約１～２日である。いくつかの実施形態において、待機時間は、最大３週間である。前述のものは、「治療期間」とみなされる。
【0128】
一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、毎日である。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、２日に１回である。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、３日ごとである。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、４日ごとである。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、５日ごとである。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、６日ごとである。一実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、毎週である。
【0129】
投与順序が逆の場合、ＯＮＣ－２０６の投与タイミングは、最初に投与された薬物のＣｍａｘが経過した後であり得る。いくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６の投与は、最初に投与された薬物の大部分又は実質的に全てが身体から排除された後、又は最初に投与された薬物の毒性効果が解消された後、又は解消期の後であり得る。
【0130】
いくつかの実施形態において、治療方法は、薬物動態プロファイリングを使用して、対象におけるＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物のレベルを監視することを更に含む。いくつかのそのような実施形態において、薬物動態プロファイリングを使用して、対象におけるＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルを監視することは、薬物動態プロファイルを構築するのに好適な時点で、対象から得られた少なくとも２つの試料中のＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の濃度を使用して、対象のＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。薬物動態プロファイリングを使用して、対象におけるＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物のレベルを監視することを含む方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、検査室での定量化の前に、ポイントオブケアデバイス若しくはポイントオブユースデバイス上又は少なくとも２つの試料の保存に好適なマトリックス上でのサンプリング若しくはセルフサンプリングによって、ポイントオブケア若しくはポイントオブユースで対象から採取される。治療方法のいくつかの実施形態において、ポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスの各々は、ＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又は代謝産物を定量化することができる。対象におけるＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルを監視することを含む方法のいくつかの実施形態において、１つ以上の試料は、ポイントオブケアデバイス若しくはポイントオブユースデバイスでの分析のために、又は検査室による分析の前に保存するために、生検デバイスによって、ポイントオブケア若しくはポイントオブユースで対象から採取される。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、３～８時間の時間をおいた後に行われる。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、３～２４時間の時間をおいた後に行われる。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、８～２４時間の時間をおいた後に行われる。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、２日の時間をおいた後に行われる。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、３日の時間をおいた後に行われる。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、４日の時間をおいた後に行われる。方法のいくつかの実施形態において、生検は、対象へのＯＮＣ－２０６、その薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の投与後、１～７日の時間をおいた後に行われる。
【0131】
治療方法のいくつかの実施形態において、薬物動態プロファイルは、治療されている対象に対するＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の投薬を導くのに適した薬物動態パラメータを含む。治療方法のいくつかの実施形態において、対象への投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療剤の最大濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、「Ｃｍａｘ」）は、週１回などの、１日用量レジメン以外の治療期間にわたって、約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、週１回などの、１日用量レジメン以外の治療期間にわたって、４０００ｎｇ／ｍＬ未満かつ１０ｎｇ／ｍＬ超である。
【0132】
いくつかの実施形態において、対象への投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の第１の治療剤の最大濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０ｎｇ／ｍＬ～、約２０ｎｇ／ｍＬ～、約３０ｎｇ／ｍＬ～、約４０ｎｇ／ｍＬ～、約５０ｎｇ／ｍＬ～、約６０ｎｇ／ｍＬ～、約７０ｎｇ／ｍＬ～、約８０ｎｇ／ｍＬ～、約９０ｎｇ／ｍＬ～、約１００ｎｇ／ｍＬ～、約１１０ｎｇ／ｍＬ～、約１２０ｎｇ／ｍＬ～、約１３０ｎｇ／ｍＬ～、約１４０ｎｇ／ｍＬ～、約１５０ｎｇ／ｍＬ～、約１６０ｎｇ／ｍＬ～、約１７０ｎｇ／ｍＬ～、約１８０ｎｇ／ｍＬ～、約１９０ｎｇ／ｍＬ～、約２００ｎｇ／ｍＬ～、約２１０ｎｇ／ｍＬ～、約２２０ｎｇ／ｍＬ～、約２３０ｎｇ／ｍＬ～、約２４０ｎｇ／ｍＬ～、約２５０ｎｇ／ｍＬ～、約２６０ｎｇ／ｍＬ～、約２７０ｎｇ／ｍＬ～、約２８０ｎｇ／ｍＬ～、約２９０ｎｇ／ｍＬ～、約３００ｎｇ／ｍＬ～、約３１０ｎｇ／ｍＬ～、約３２０ｎｇ／ｍＬ～、約３３０ｎｇ／ｍＬ～、約３４０ｎｇ／ｍＬ～、約３５０ｎｇ／ｍＬ～、約３６０ｎｇ／ｍＬ～、約３７０ｎｇ／ｍＬ～、約３８０ｎｇ／ｍＬ～、約３９０ｎｇ／ｍＬ～、約４００ｎｇ／ｍＬ～、約４１０ｎｇ／ｍＬ～、約４２０ｎｇ／ｍＬ～、約４３０ｎｇ／ｍＬ～、約４４０ｎｇ／ｍＬ～、約４５０ｎｇ／ｍＬ～、約４６０ｎｇ／ｍＬ～、約４７０ｎｇ／ｍＬ～、約４８０ｎｇ／ｍＬ～、約４９０ｎｇ／ｍＬ～、約５００ｎｇ／ｍＬ～、約５１０ｎｇ／ｍＬ～、約５２０ｎｇ／ｍＬ～、約５３０ｎｇ／ｍＬ～、約５４０ｎｇ／ｍＬ～、約５５０ｎｇ／ｍＬ～、約５６０ｎｇ／ｍＬ～、約５７０ｎｇ／ｍＬ～、約５８０ｎｇ／ｍＬ～、約５９０ｎｇ／ｍＬ～、約６００ｎｇ／ｍＬ～、約６１０ｎｇ／ｍＬ～、約６２０ｎｇ／ｍＬ～、約６３０ｎｇ／ｍＬ～、約６４０ｎｇ／ｍＬ～、約６５０ｎｇ／ｍＬ～、約６６０ｎｇ／ｍＬ～、約６７０ｎｇ／ｍＬ～、約６８０ｎｇ／ｍＬ～、約６９０ｎｇ／ｍＬ～、約７００ｎｇ／ｍＬ～、約７１０ｎｇ／ｍＬ～、約７２０ｎｇ／ｍＬ～、約７３０ｎｇ／ｍＬ～、約７４０ｎｇ／ｍＬ～、約７５０ｎｇ／ｍＬ～、約７６０ｎｇ／ｍＬ～、約７７０ｎｇ／ｍＬ～、約７８０ｎｇ／ｍＬ～、約７９０ｎｇ／ｍＬ～、約８００ｎｇ／ｍＬ～、約８１０ｎｇ／ｍＬ～、約８２０ｎｇ／ｍＬ～、約８３０ｎｇ／ｍＬ～、約８４０ｎｇ／ｍＬ～、約８５０ｎｇ／ｍＬ～、約８６０ｎｇ／ｍＬ～、約８７０ｎｇ／ｍＬ～、約８８０ｎｇ／ｍＬ～、約８９０ｎｇ／ｍＬ～、約９００ｎｇ／ｍＬ～、約９１０ｎｇ／ｍＬ～、約９２０ｎｇ／ｍＬ～、約９３０ｎｇ／ｍＬ～、約９４０ｎｇ／ｍＬ～、約９５０ｎｇ／ｍＬ～、約９６０ｎｇ／ｍＬ～、約９７０ｎｇ／ｍＬ～、約９８０ｎｇ／ｍＬ～、約９９０ｎｇ／ｍＬ～、約１０００ｎｇ／ｍＬ～、約１０１０ｎｇ／ｍＬ～、約１０２０ｎｇ／ｍＬ～、約１０３０ｎｇ／ｍＬ～、約１０４０ｎｇ／ｍＬ～、約１０５０ｎｇ／ｍＬ～、約１０６０ｎｇ／ｍＬ～、約１０７０ｎｇ／ｍＬ～、約１０８０ｎｇ／ｍＬ～、約１０９０ｎｇ／ｍＬ～、約１１００ｎｇ／ｍＬ～、約１１１０ｎｇ／ｍＬ～、約１１２０ｎｇ／ｍＬ～、約１１３０ｎｇ／ｍＬ～、約１１４０ｎｇ／ｍＬ～、約１１５０ｎｇ／ｍＬ～、約１１６０ｎｇ／ｍＬ～、約１１７０ｎｇ／ｍＬ～、約１１８０ｎｇ／ｍＬ～、約１１９０ｎｇ／ｍＬ～、約１２００ｎｇ／ｍＬ～、約１２１０ｎｇ／ｍＬ～、約１２２０ｎｇ／ｍＬ～、約１２３０ｎｇ／ｍＬ～、約１２４０ｎｇ／ｍＬ～、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～、約１２６０ｎｇ／ｍＬ～、約１２７０ｎｇ／ｍＬ～、約１２８０ｎｇ／ｍＬ～、約１２９０ｎｇ／ｍＬ～、約１３００ｎｇ／ｍＬ～、約１３１０ｎｇ／ｍＬ～、約１３２０ｎｇ／ｍＬ～、約１３３０ｎｇ／ｍＬ～、約１３４０ｎｇ／ｍＬ～、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～、約１３６０ｎｇ／ｍＬ～、約１３７０ｎｇ／ｍＬ～、約１３８０ｎｇ／ｍＬ～、約１３９０ｎｇ／ｍＬ～、約１４００ｎｇ／ｍＬ～、約１４１０ｎｇ／ｍＬ～、約１４２０ｎｇ／ｍＬ～、約１４３０ｎｇ／ｍＬ～、約１４４０ｎｇ／ｍＬ～、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～、約１４６０ｎｇ／ｍＬ～、約１４７０ｎｇ／ｍＬ～、約１４８０ｎｇ／ｍＬ～、約１４９０ｎｇ／ｍＬ～、約１５００ｎｇ／ｍＬ～、約１５１０ｎｇ／ｍＬ～、約１５２０ｎｇ／ｍＬ～、約１５３０ｎｇ／ｍＬ～、約１５４０ｎｇ／ｍＬ～、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～、約１５６０ｎｇ／ｍＬ～、約１５７０ｎｇ／ｍＬ～、約１５８０ｎｇ／ｍＬ～、約１５９０ｎｇ／ｍＬ～、約１６００ｎｇ／ｍＬ～、約１６１０ｎｇ／ｍＬ～、約１６２０ｎｇ／ｍＬ～、約１６３０ｎｇ／ｍＬ～、約１６４０ｎｇ／ｍＬ～、約１６５０ｎｇ／ｍＬ～、約１６６０ｎｇ／ｍＬ～、約１６７０ｎｇ／ｍＬ～、約１６８０ｎｇ／ｍＬ～、約１６９０ｎｇ／ｍＬ～、約１７００ｎｇ／ｍＬ～、約１７１０ｎｇ／ｍＬ～、約１７２０ｎｇ／ｍＬ～、約１７３０ｎｇ／ｍＬ～、約１７４０ｎｇ／ｍＬ～、約１７５０ｎｇ／ｍＬ～、約１７６０ｎｇ／ｍＬ～、約１７７０ｎｇ／ｍＬ～、約１７８０ｎｇ／ｍＬ～、約１７９０ｎｇ／ｍＬ～、約１８００ｎｇ／ｍＬ～、約１８１０ｎｇ／ｍＬ～、約１８２０ｎｇ／ｍＬ～、約１８３０ｎｇ／ｍＬ～、約１８４０ｎｇ／ｍＬ～、約１８５０ｎｇ／ｍＬ～、約１８６０ｎｇ／ｍＬ～、約１８７０ｎｇ／ｍＬ～、約１８８０ｎｇ／ｍＬ～、約１８９０ｎｇ／ｍＬ～、約１９００ｎｇ／ｍＬ～、約１９１０ｎｇ／ｍＬ～、約１９２０ｎｇ／ｍＬ～、約１９３０ｎｇ／ｍＬ～、約１９４０ｎｇ／ｍＬ～、約１９５０ｎｇ／ｍＬ～、約１９６０ｎｇ／ｍＬ～、約１９７０ｎｇ／ｍＬ～、約１９８０ｎｇ／ｍＬ～、約１９９０ｎｇ／ｍＬ～、約２０００ｎｇ／ｍＬ～、約２０１０ｎｇ／ｍＬ～、約２０２０ｎｇ／ｍＬ～、約２０３０ｎｇ／ｍＬ～、約２０４０ｎｇ／ｍＬ～、約２０５０ｎｇ／ｍＬ～、約２０６０ｎｇ／ｍＬ～、約２０７０ｎｇ／ｍＬ～、約２０８０ｎｇ／ｍＬ～、約２０９０ｎｇ／ｍＬ～、約２１００ｎｇ／ｍＬ～、約２１１０ｎｇ／ｍＬ～、約２１２０ｎｇ／ｍＬ～、約２１３０ｎｇ／ｍＬ～、約２１４０ｎｇ／ｍＬ～、約２１５０ｎｇ／ｍＬ～、約２１６０ｎｇ／ｍＬ～、約２１７０ｎｇ／ｍＬ～、約２１８０ｎｇ／ｍＬ～、約２１９０ｎｇ／ｍＬ～、約２２００ｎｇ／ｍＬ～、約２２１０ｎｇ／ｍＬ～、約２２２０ｎｇ／ｍＬ～、約２２３０ｎｇ／ｍＬ～、約２２４０ｎｇ／ｍＬ～、約２２５０ｎｇ／ｍＬ～、約２２６０ｎｇ／ｍＬ～、約２２７０ｎｇ／ｍＬ～、約２２８０ｎｇ／ｍＬ～、約２２９０ｎｇ／ｍＬ～、約２３００ｎｇ／ｍＬ～、約２３１０ｎｇ／ｍＬ～、約２３２０ｎｇ／ｍＬ～、約２３３０ｎｇ／ｍＬ～、約２３４０ｎｇ／ｍＬ～、約２３５０ｎｇ／ｍＬ～、約２３６０ｎｇ／ｍＬ～、約２３７０ｎｇ／ｍＬ～、約２３８０ｎｇ／ｍＬ～、約２３９０ｎｇ／ｍＬ～、約２４００ｎｇ／ｍＬ～、約２４１０ｎｇ／ｍＬ～、約２４２０ｎｇ／ｍＬ～、約２４３０ｎｇ／ｍＬ～、約２４４０ｎｇ／ｍＬ～、約２４５０ｎｇ／ｍＬ～、約２４６０ｎｇ／ｍＬ～、約２４７０ｎｇ／ｍＬ～、約２４８０ｎｇ／ｍＬ～、約２４９０ｎｇ／ｍＬ～、約２５００ｎｇ／ｍＬ～、約２５１０ｎｇ／ｍＬ～、約２５２０ｎｇ／ｍＬ～、約２５３０ｎｇ／ｍＬ～、約２５４０ｎｇ／ｍＬ～、約２５５０ｎｇ／ｍＬ～、約２５６０ｎｇ／ｍＬ～、約２５７０ｎｇ／ｍＬ～、約２５８０ｎｇ／ｍＬ～、約２５９０ｎｇ／ｍＬ～、約２６００ｎｇ／ｍＬ～、約２６１０ｎｇ／ｍＬ～、約２６２０ｎｇ／ｍＬ～、約２６３０ｎｇ／ｍＬ～、約２６４０ｎｇ／ｍＬ～、約２６５０ｎｇ／ｍＬ～、約２６６０ｎｇ／ｍＬ～、約２６７０ｎｇ／ｍＬ～、約２６８０ｎｇ／ｍＬ～、約２６９０ｎｇ／ｍＬ～、約２７００ｎｇ／ｍＬ～、約２７１０ｎｇ／ｍＬ～、約２７２０ｎｇ／ｍＬ～、約２７３０ｎｇ／ｍＬ～、約２７４０ｎｇ／ｍＬ～、約２７５０ｎｇ／ｍＬ～、約２７６０ｎｇ／ｍＬ～、約２７７０ｎｇ／ｍＬ～、約２７８０ｎｇ／ｍＬ～、約２７９０ｎｇ／ｍＬ～、約２８００ｎｇ／ｍＬ～、約２８１０ｎｇ／ｍＬ～、約２８２０ｎｇ／ｍＬ～、約２８３０ｎｇ／ｍＬ～、約２８４０ｎｇ／ｍＬ～、約２８５０ｎｇ／ｍＬ～、約２８６０ｎｇ／ｍＬ～、約２８７０ｎｇ／ｍＬ～、約２８８０ｎｇ／ｍＬ～、約２８９０ｎｇ／ｍＬ～、約２９００ｎｇ／ｍＬ～、約２９１０ｎｇ／ｍＬ～、約２９２０ｎｇ／ｍＬ～、約２９３０ｎｇ／ｍＬ～、約２９４０ｎｇ／ｍＬ～、約２９５０ｎｇ／ｍＬ～、約２９６０ｎｇ／ｍＬ～、約２９７０ｎｇ／ｍＬ～、約２９８０ｎｇ／ｍＬ～、約２９９０ｎｇ／ｍＬ～、約３０００ｎｇ／ｍＬ～、約３０１０ｎｇ／ｍＬ～、約３０２０ｎｇ／ｍＬ～、約３０３０ｎｇ／ｍＬ～、約３０４０ｎｇ／ｍＬ～、約３０５０ｎｇ／ｍＬ～、約３０６０ｎｇ／ｍＬ～、約３０７０ｎｇ／ｍＬ～、約３０８０ｎｇ／ｍＬ～、約３０９０ｎｇ／ｍＬ～、約３１００ｎｇ／ｍＬ～、約３１１０ｎｇ／ｍＬ～、約３１２０ｎｇ／ｍＬ～、約３１３０ｎｇ／ｍＬ～、約３１４０ｎｇ／ｍＬ～、約３１５０ｎｇ／ｍＬ～、約３１６０ｎｇ／ｍＬ～、約３１７０ｎｇ／ｍＬ～、約３１８０ｎｇ／ｍＬ～、約３１９０ｎｇ／ｍＬ～、約３２００ｎｇ／ｍＬ～、約３２１０ｎｇ／ｍＬ～、約３２２０ｎｇ／ｍＬ～、約３２３０ｎｇ／ｍＬ～、約３２４０ｎｇ／ｍＬ～、約３２５０ｎｇ／ｍＬ～、約３２６０ｎｇ／ｍＬ～、約３２７０ｎｇ／ｍＬ～、約３２８０ｎｇ／ｍＬ～、約３２９０ｎｇ／ｍＬ～、約３３００ｎｇ／ｍＬ～、約３３１０ｎｇ／ｍＬ～、約３３２０ｎｇ／ｍＬ～、約３３３０ｎｇ／ｍＬ～、約３３４０ｎｇ／ｍＬ～、約３３５０ｎｇ／ｍＬ～、約３３６０ｎｇ／ｍＬ～、約３３７０ｎｇ／ｍＬ～、約３３８０ｎｇ／ｍＬ～、約３３９０ｎｇ／ｍＬ～、約３４００ｎｇ／ｍＬ～、約３４１０ｎｇ／ｍＬ～、約３４２０ｎｇ／ｍＬ～、約３４３０ｎｇ／ｍＬ～、約３４４０ｎｇ／ｍＬ～、約３４５０ｎｇ／ｍＬ～、約３４６０ｎｇ／ｍＬ～、約３４７０ｎｇ／ｍＬ～、約３４８０ｎｇ／ｍＬ～、約３４９０ｎｇ／ｍＬ～、約３５００ｎｇ／ｍＬ～、約３５１０ｎｇ／ｍＬ～、約３５２０ｎｇ／ｍＬ～、約３５３０ｎｇ／ｍＬ～、約３５４０ｎｇ／ｍＬ～、約３５５０ｎｇ／ｍＬ～、約３５６０ｎｇ／ｍＬ～、約３５７０ｎｇ／ｍＬ～、約３５８０ｎｇ／ｍＬ～、約３５９０ｎｇ／ｍＬ～、約３６００ｎｇ／ｍＬ～、約３６１０ｎｇ／ｍＬ～、約３６２０ｎｇ／ｍＬ～、約３６３０ｎｇ／ｍＬ～、約３６４０ｎｇ／ｍＬ～、約３６５０ｎｇ／ｍＬ～、約３６６０ｎｇ／ｍＬ～、約３６７０ｎｇ／ｍＬ～、約３６８０ｎｇ／ｍＬ～、約３６９０ｎｇ／ｍＬ～、約３７００ｎｇ／ｍＬ～、約３７１０ｎｇ／ｍＬ～、約３７２０ｎｇ／ｍＬ～、約３７３０ｎｇ／ｍＬ～、約３７４０ｎｇ／ｍＬ～、約３７５０ｎｇ／ｍＬ～、約３７６０ｎｇ／ｍＬ～、約３７７０ｎｇ／ｍＬ～、約３７８０ｎｇ／ｍＬ～、約３７９０ｎｇ／ｍＬ～、約３８００ｎｇ／ｍＬ～、約３８１０ｎｇ／ｍＬ～、約３８２０ｎｇ／ｍＬ～、約３８３０ｎｇ／ｍＬ～、約３８４０ｎｇ／ｍＬ～、約３８５０ｎｇ／ｍＬ～、約３８６０ｎｇ／ｍＬ～、約３８７０ｎｇ／ｍＬ，約３８８０ｎｇ／ｍＬ～、約３８９０ｎｇ／ｍＬ～、約３９００ｎｇ／ｍＬ～、約３９１０ｎｇ／ｍＬ～、約３９２０ｎｇ／ｍＬ～、約３９３０ｎｇ／ｍＬ～、約３９４０ｎｇ／ｍＬ～、約３９５０ｎｇ／ｍＬ～、約３９６０ｎｇ／ｍＬ～、約３９７０ｎｇ／ｍＬ～、約３９８０ｎｇ／ｍＬ～、約３９９０ｎｇ／ｍＬ、及び約４０００ｎｇ／ｍＬ～を含む、約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｄｌのＣｍａｘである。
【0133】
方法のいくつかの実施形態において、薬物の投与後の時間に対する、薬物の投与後の対象の血液（全血、血漿、又は血清）中の薬物の濃度のプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）として測定される、経時的な総薬物曝露量は、約１０ｎｇ時／ｍｌ～約２００００ｎｇ時／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態において、ＡＵＣは、２００００ｎｇ時／ｍｌ未満、１９０００ｎｇ時／ｍｌ、１８０００ｎｇ時／ｍｌ、１７０００ｎｇ時／ｍｌ、１６０００ｎｇ時／ｍｌ、１５０００ｎｇ時／ｍｌ、１４０００ｎｇ時／ｍｌ、１３０００ｎｇ時／ｍｌ、１２０００ｎｇ時／ｍｌ、１１０００ｎｇ時／ｍｌ、１００００ｎｇ時／ｍｌ、９０００ｎｇ時／ｍｌ、８０００ｎｇ時／ｍｌ、７０００ｎｇ時／ｍｌ、６０００ｎｇ時／ｍｌ、５０００ｎｇ時／ｍｌ、４０００ｎｇ時／ｍｌ、３０００ｎｇ時／ｍｌ、２０００ｎｇ時／ｍｌ、１０００ｎｇ時／ｍｌ、９００ｎｇ時／ｍｌ、８００ｎｇ時／ｍｌ、７００ｎｇ時／ｍｌ、６００ｎｇ時／ｍｌ、５００ｎｇ時／ｍｌ、４００ｎｇ時／ｍｌ、３００ｎｇ時／ｍｌ、２００ｎｇ時／ｍｌ、１００ｎｇ時／ｍｌ、９０ｎｇ時／ｍｌ、８０ｎｇ時／ｍｌ、７０ｎｇ時／ｍｌ、６０ｎｇ時／ｍｌ、５０ｎｇ時／ｍｌ、４０ｎｇ時／ｍｌ、３０ｎｇ時／ｍｌ、２０ｎｇ時／ｍｌ、及び１０ｎｇ時／ｍｌである。
【0134】
別の態様において、本開示は、疾患状態を治療するための治療方法又は組成物の使用を提供し、かかる治療を必要とする対象に、第１の治療剤と第２の治療剤との組み合わせを投与することを含み、本方法は、
（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を対象に投与することと、
（ｉｉ）薬物動態プロファイリングを使用して、対象におけるＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルを監視することと、
（ｉｉｉ）対象における第１の治療剤のレベルを条件として、第２の治療剤を投与することと、を含む。本方法のいくつかの実施形態において、監視ステップは、薬物動態プロファイルを構築するのに好適な時点で、対象から得られた少なくとも２つの試料中のＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝物の濃度を使用して、対象のＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、検査室によるＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又は代謝物の定量化の前に、ポイントオブケアデバイス若しくはポイントオブユースデバイス上又は少なくとも２つの試料の保存に好適なマトリックス上でのサンプリング若しくはセルフサンプリングによって、ポイントオブケア若しくはポイントオブユースで採取される。本方法のいくつかの実施形態において、各ポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスは、ＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又は代謝物を定量化することができる。本方法のいくつかの実施形態において、薬物動態プロファイルは、対象のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の投薬を導くのに好適な薬物動態パラメータを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、２～１２個の試料を含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、最大８時間、最大２４時間、最大４８時間、又は最大７２時間の期間にわたって採取される。本方法のいくつかの実施形態において、薬物動態パラメータには、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収率、クリアランス率、分布率、終末相Ｔ１／２、又は生理学的モデルに基づくコンパートメントＰＫ分析を含む非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）分析若しくはコンパートメントＰＫ分析から得られたパラメータからなる群から選択される少なくとも１つのパラメータが含まれる。本方法のいくつかの実施形態において、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含むレポートを生成することを更に含む。本方法のいくつかの実施形態において、レポートは、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量の減少は、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて毒性のリスクを低減することが示される。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少は、閾値を超える時間に基づいて示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、又はＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物動態プロファイルを定義する指数関数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相での分布容積（Ｖｚ）、若しくは薬物動態プロファイルを適切に説明するための薬物動態変数の群の組み合わせのうちの１つ以上である。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量調整は、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて有効性を増加させることが示される。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量の増加は、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを定義する指数関数、定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）、終末相での分布容積（Ｖｚ）、又は薬物動態プロファイルを適切に説明するための薬物動態変数の群の組み合わせのうちの１つ以上に基づいて示される。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量は、所望の標的値の５％～２５％以内に調整される。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料の各々は、ＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の濃度を決定するためのポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスに適用され、ポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスは、少なくとも２つの試料のうちの１つ以上をラテラルフローストリップに適用することによって、試料中の薬物の一部がラテラルフローストリップの成分と結合し、その結果、適用された試料中の薬物の濃度に比例する検出可能なシグナルが生成されるような、構造及び組成を有するラテラルフローストリップを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、検査室による定量の前に、少なくとも２つの試料の保存に好適なマトリックスに適用される。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、乾燥血液スポットとして保存される。本方法のいくつかの実施形態において、薬物濃度は、ＥＬＩＳＡ、ＬＣ ＭＳ ＭＳ、ＬＣ ＵＶ、又はＬＣＭＳによって測定される。本方法のいくつかの実施形態において、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収率、及び終末相Ｔ１／２のうちの少なくとも１つを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料のうちの少なくとも１つは、全血である。
（ｉ）ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む第１の治療剤を対象に投与することと、
（ｉｉ）薬物動態プロファイリングを使用して、対象におけるＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝物のレベルを監視することと、
（ｉｉｉ）対象における第１の治療剤のレベルを条件として、第２の治療剤を投与することと、を含む。本方法のいくつかの実施形態において、監視ステップは、薬物動態プロファイルを構築するのに好適な時点で、対象から得られた少なくとも２つの試料中のＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝物の濃度を使用して、対象のＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝物の薬物動態プロファイルを構築することを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、検査室によるＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又は代謝物の定量化の前に、ポイントオブケアデバイス若しくはポイントオブユースデバイス上又は少なくとも２つの試料の保存に好適なマトリックス上でのサンプリング若しくはセルフサンプリングによって、ポイントオブケア若しくはポイントオブユースで採取される。本方法のいくつかの実施形態において、各ポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスは、ＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又は代謝物を定量化することができる。本方法のいくつかの実施形態において、薬物動態プロファイルは、対象のＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の投薬を導くのに好適な薬物動態パラメータを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、２～１２個の試料を含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、最大８時間、最大２４時間、最大４８時間、又は最大７２時間の期間にわたって採取される。本方法のいくつかの実施形態において、薬物動態パラメータには、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収率、クリアランス率、分布率、終末相Ｔ１／２、又は生理学的モデルに基づくコンパートメントＰＫ分析を含む非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）分析若しくはコンパートメントＰＫ分析から得られたパラメータからなる群から選択される少なくとも１つのパラメータが含まれる。本方法のいくつかの実施形態において、治療方法は、対象の薬物動態プロファイルを含むレポートを生成することを更に含む。本方法のいくつかの実施形態において、レポートは、対象の薬物動態プロファイルに基づく投薬に関する推奨を含む。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量の減少は、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて毒性のリスクを低減することが示される。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の投与量の減少は、閾値を超える時間に基づいて示され、閾値は、それを超えると毒性が生じる薬物濃度、又はＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物動態プロファイルを定義する指数関数、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）、終末相での分布容積（Ｖｚ）、若しくは薬物動態プロファイルを適切に説明するための薬物動態変数の群の組み合わせのうちの１つ以上である。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量調整は、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて有効性を増加させることが示される。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量の増加は、ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを定義する指数関数、定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）、終末相での分布容積（Ｖｚ）、又は薬物動態プロファイルを適切に説明するための薬物動態変数の群の組み合わせのうちの１つ以上に基づいて示される。本方法のいくつかの実施形態において、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の用量は、所望の標的値の５％～２５％以内に調整される。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料の各々は、ＯＮＣ－２０６、又はその薬学的に許容される塩、又はその代謝産物の濃度を決定するためのポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスに適用され、ポイントオブケアデバイス又はポイントオブユースデバイスは、少なくとも２つの試料のうちの１つ以上をラテラルフローストリップに適用することによって、試料中の薬物の一部がラテラルフローストリップの成分と結合し、その結果、適用された試料中の薬物の濃度に比例する検出可能なシグナルが生成されるような、構造及び組成を有するラテラルフローストリップを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、検査室による定量の前に、少なくとも２つの試料の保存に好適なマトリックスに適用される。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料は、乾燥血液スポットとして保存される。本方法のいくつかの実施形態において、薬物濃度は、ＥＬＩＳＡ、ＬＣ ＭＳ ＭＳ、ＬＣ ＵＶ、又はＬＣＭＳによって測定される。本方法のいくつかの実施形態において、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収率、及び終末相Ｔ１／２のうちの少なくとも１つを含む。本方法のいくつかの実施形態において、少なくとも２つの試料のうちの少なくとも１つは、全血である。
【0135】
Ｖ．マルチモーダル治療方法
【0136】
一態様において、本開示は、かかる治療を必要とする対象へのＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の投与が、他の治療様式の投与によって補充されるマルチモーダル治療方法を対象とする。一実施形態において、本開示のマルチモーダル治療方法は、対象に、放射線療法と併せて、又は放射線療法が有効ではなかったと判定された後に、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、本開示のマルチモーダル治療方法は、対象に、放射線療法と併せて、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と放射線療法とは、任意の順序で同時に又は順次投与される。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、対象に、放射線療法と併せて、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を順次投与することを含む。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、かかる治療を必要とする対象に、放射線療法と同時に、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、本開示のマルチモーダル治療方法は、がんの治療のために使用される。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、かかる治療を必要とするがん対象に、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することと、がん細胞を放射線ビームで照射することと、を含む。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、原体放射線療法（ＣＲＴ）の技術を使用して、がん対象に処方された線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を送達する。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）の技術を使用して、がん細胞に放射線を送達する。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、治療中に対象における腫瘍の動きを補償する技術を使用する（例えば、患者の呼吸に伴って動く胸部腫瘍に放射線の線量を投与しなければならない）。一実施形態において、マルチモーダル治療方法は、４次元コンピュータ断層撮影（４Ｄ ＣＴ）走査技術を使用して、送達される照射野を調整し、呼吸サイクルにわたる腫瘍の動きを補償する。
【0137】
分画、ＩＭＲＴ（強度変調放射線療法）、ガンマナイフ、プロトン療法及び近接照射療法を含む任意の好適なタイプの放射線を、本開示のマルチモーダル治療方法とともに使用することができる。放射線療法とＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩とを使用して、膠芽腫などの脳腫瘍、又は肺がん、神経内分泌腫瘍、若しくは子宮内膜がんから脳に転移した疾患を治療することができる。本開示のマルチモーダル治療方法を使用して、肺がん、膵臓がん、直腸がん、乳がん、肉腫、前立腺がん、婦人科悪性腫瘍、及びリンパ腫を治療することができる。ガンマナイフは、脳転移を治療するために頻繁に使用される。一実施形態において、本開示のマルチモーダル治療方法は、がんを治療するためのプロトン療法の使用を含み、がんが、近くの正常組織への毒性を最小限に抑えることが非常に重要である、脳腫瘍、前立腺がん、及び重要な臓器に近接する任意の腫瘍を含む。
【0138】
一実施形態において、本開示のマルチモーダル治療方法は、ＯＮＣ－２０６又はその薬学的に許容される塩の治療に起因する毒性に追加することなく、微小残存病変を排除する。一実施形態において、本開示のマルチモーダル治療方法は、治療を受けている対象における予後を改善し、かつ／又は病状若しくは状態に関連する有害な副作用を低減する。
【0139】
ＶＩ．ＯＮＣ－２０６及び関連化合物の誘導体及び類似体並びに塩
一態様において、本開示は、ＯＮＣ－２０６の類似体及び関連塩、並びにそれらを作製するプロセスを提供する。当業者は、本方法及び薬学的組成物に関連する原理及び概念を含む、ＯＮＣ－２０６及びその塩と併せて上記の同じ一般原理及び概念が、ＯＮＣ－２０６及びその塩の誘導体及び類似体並びに塩にも等しく適用されることを理解するであろう。
一態様において、本開示は、ＯＮＣ－２０６の類似体及び関連塩、並びにそれらを作製するプロセスを提供する。当業者は、本方法及び薬学的組成物に関連する原理及び概念を含む、ＯＮＣ－２０６及びその塩と併せて上記の同じ一般原理及び概念が、ＯＮＣ－２０６及びその塩の誘導体及び類似体並びに塩にも等しく適用されることを理解するであろう。
【0140】
一実施形態において、ＯＮＣ－２０６に関連する化合物は、化合物（１０）の構造を有する：
【0141】
【化2】
【0142】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、及び複素環ラジカルを表す。別の実施形態において、ＯＮＣ－２０６に関連する化合物は、化合物（１０）の構造を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニルケトン、Ｃ１－４ベンジルピペラジン、及びＣ１－４アルキルチエニルからなる群から選択され、式中、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニルケトン、及びＣ１－４ベンジルピペラジンは、任意選択的に、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシル、又はハロで置換される。更に別の実施形態において、ＯＮＣ－２０６に関連する化合物は、化合物（１０）の構造を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２－（（２－Ｃｌ）－Ｐｈ）、ＣＨ２－（２－チエニル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２（４－Ｎ－ベンジル－ピペラジン）、ＣＨ２－（２，４－ジＦ－Ｐｈ）、ＣＨ２－（（２－ＣＨ３）－Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＯＨＰｈ、及び（ＣＨ２）３ＣＯ－４Ｆ－Ｐｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１がＣＨ２Ｐｈを表す場合、Ｒ２は、ＣＨ２－（（２－ＣＨ３）－Ｐｈ）を表さない。
【0143】
スキーム１及び２に示されるように、化合物（１０）は、メチル１－Ｒ１－４－オキソ－３－ピペリジンカルボキシレート（６）から始まるか、又は化合物（１２）を化合物（６）と反応させることによって合成することができる。
【0144】
【化3】
【0145】
スキーム１は、化合物（６）から始まる化合物（１０）の合成を示す。一実施形態において、スキーム３に示されるように、化合物（６）を、アンモニアとの反応によって４－アミノ－３－ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル（７）（又はメチル４－アミノ－１－Ｒ１－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジンカルボキシレート）に変換した。一実施形態において、化合物（７）（又は４－アミノ－３－ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル（７））を、２－（メチルスルファニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール（８）で処理して、化合物（９）を作製し、Ｒ２Ｘをアルキル化した場合、Ｒ２は、上で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン又は等価の脱離基であり、Ｒ２置換基に対して異なる値の化合物（１０）を生成した。
【0146】
【化4】
【0147】
スキーム２は、化合物（６）及び化合物（１２）から始まる化合物（１０）の合成を示す。一実施形態において、スキーム４に示されるように、化合物（１２）は、化合物（８）から調製される。一実施形態において、化合物（１２）を化合物（６）で処理して、Ｒ２置換基に対して異なる値を有する化合物（１０）を生成した。
【0148】
【化5】
【0149】
スキーム３は、化合物（１１）から始まる化合物（１０）の合成を示す。一実施形態において、スキーム５に示されるように、環位置７のＮ原子に窒素保護基（Ｐ）を有する化合物（１１）を最初に脱保護し、次いで、Ｒ１Ｘでアキル化し、式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン又は等価の離脱基であり、Ｒ１置換基に対して異なる値を有する化合物（１０）を生成した。いくつかの実施形態において、化合物（１０）は、塩（例えば、二ＴＦＡ塩又は二塩酸塩）として調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物（１０）は、二塩酸塩として調製され得る。
【0150】
【表2】
【実施例】
【0151】
以下に提供される説明及び特定の例は、例示のみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。以下の実施例は、開示される実施形態を例示することを意図しており、それに対する限定として解釈されるべきではない。以下に記載される化合物以外の追加の化合物は、上に記載の以下の反応スキーム又はその適切な変形又は修正を使用して調製され得る。
【0152】
実施例１．２－クロロベンジルアミノ－２－イミダゾリンヒドロヨージドの合成
【0153】
乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２－メチルチオ－２－イミダゾリンヒドロヨージド（２４４ｍｇ、１．００ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、２－クロロベンジルアミン（１４１ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７０Ｃで９０分間撹拌した。溶液を室温に冷却し、焼結漏斗で濾過し、冷ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体の化合物４・ＨＩ（Ｒ２＝２－クロロベンジル）を得（２４２ｍｇ、７２％）、更に精製することなく使用した。
【0154】
実施例２．２－クロロベンジルアミノ－２－イミダゾリンの合成
【0155】
水（３ｍＬ）中の２－クロロベンジルアミノ－２－イミダゾリンヒドロヨージド（２４２ｍｇ、０．７２ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を、７℃で添加した。反応混合物を、アルゴン下で、７℃で３０分間撹拌した。その後、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、混合物を、更に５分間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレン（２×２．５ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた遊離塩基（１５０ｍｇ、１００％）を、粘性液体として得、更に精製することなく、次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【0156】
実施例３．メチル－１－ベンジル４－オキソ－３－ピペリジンカルボキシレート（化合物（６））の合成。
【0157】
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の撹拌したメチル－１－ベンジル４－オキソ－３－ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（５．７ｇ、２０ｍＭｏｌ）に、トリエチルアミン（６ｍＬ）を、７℃で添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粘性油として得られた遊離塩基残基（５、Ｒ１＝ベンジル）は、更に精製することなく、次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【0158】
実施例４．ＯＮＣ２０２（化合物（１４））の合成
【0159】
１－ブタノール（２ｍＬ）中の２－クロロベンジルアミノ－２－イミダゾリン（１５０ｍｇ，０．７２ｍＭｏｌ）、メチル１－ベンジル４－オキソ－３－ピペリジンカルボキシレート（５，Ｒ１＝ベンジル）（１９５ｍｇ，０．７９ｍＭｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を、室温で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を、１２５℃～１３０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗遊離塩基を、ＲＰ ＨＰＬＣ（１０％－４０％アセトニトリル／水）によって精製して、ＯＮＣ９０２のＴＦＡ塩を白色固体（２２８ｍｇ、収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【0160】
異なるベンジルアミンから始めて、同じプロセスを使用して、様々な類似体（例えば、ＯＮＣ２０３、２０４、２０５、及び２０６）を調製した。
【0161】
製造プロセス及びプロセス制御の説明
【0162】
ＯＮＣ２０６の化学合成及びその二塩酸塩への変換（ＯＮＣ２０６・２ＨＣｌ）は、スキーム１に示されるプロセスに従って達成された。
【0163】
この経路では、ピペリドンエステル（Ｃｐｄ２・ＨＣｌ）を、Ｃｐｄ２（遊離塩基）に変換し、ベンジルイミダゾリン（Ｃｐｄ１０）と縮合させて、ＯＮＣ２０６遊離塩基を得た。ＯＮＣ２０６遊離塩基を、二塩酸塩に変換し、最終生成物ＯＮＣ２０６・２ＨＣｌを、エタノールから結晶化した。段階的な手順を、表３に要約し、主要な機器を表４に列挙し、続いて、プロセスの説明を行う。
【0164】
【化6】
【0165】
ステップ、手順の説明
【0166】
１．撹拌したＮａＨＣＯ３水溶液に、化合物２・ＨＣｌを少量ずつ充填する。
２．ｎ－ブタノールを、上記混合物に添加する。３０分間撹拌する。
３．ｎ－ブタノール相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。
４．機械的撹拌器、ディーン・スタークトラップ、冷却器、熱電対、及びＮ２入口を備えた三口フラスコに、化合物１０、（ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート）ＰＰＴＳ及びｎ－ブタノール中の上記化合物２の溶液を充填する。
５．混合物を加熱して還流する。
６．ＨＰＬＣによる生成物のピーク面積が経時的に一定のままである場合、反応を停止する。
７．混合物を水で洗浄する。
８．有機相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈する。
９．合わせた有機相を水で洗浄する。
１０．有機相を洗浄したフラスコに移す。
１１．ジオキサン中の４ＮのＨＣｌをＭＴＢＥで２ＮのＨＣｌ溶液に希釈する。
１２．２Ｈ ＨＣｌ溶液を有機相に添加し、ＨＣｌの添加で表面に固体が析出しなくなるまで続ける。
１３．混合物を還流で２時間加熱する。ディーン・スタークトラップで水を分離する。
１４．室温に冷却した後、固体を濾過する。
１５．ｎ－ブタノールとＭＴＢＥの１：２の混合物で固体を洗浄する。
１６．真空下で固体を乾燥させる。
１７．乾燥した固体をフラスコに充填し、続いて、エタノールを充填する。
１８．全ての固体が溶解するまで混合物を加熱し、濾過する。
１９．混合物を冷却し、固体を濾別する。
２０．固体をエタノールで洗浄する。
２１．一定の重量に達するまで、真空下で固体を乾燥させる。
２．ｎ－ブタノールを、上記混合物に添加する。３０分間撹拌する。
３．ｎ－ブタノール相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。
４．機械的撹拌器、ディーン・スタークトラップ、冷却器、熱電対、及びＮ２入口を備えた三口フラスコに、化合物１０、（ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート）ＰＰＴＳ及びｎ－ブタノール中の上記化合物２の溶液を充填する。
５．混合物を加熱して還流する。
６．ＨＰＬＣによる生成物のピーク面積が経時的に一定のままである場合、反応を停止する。
７．混合物を水で洗浄する。
８．有機相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈する。
９．合わせた有機相を水で洗浄する。
１０．有機相を洗浄したフラスコに移す。
１１．ジオキサン中の４ＮのＨＣｌをＭＴＢＥで２ＮのＨＣｌ溶液に希釈する。
１２．２Ｈ ＨＣｌ溶液を有機相に添加し、ＨＣｌの添加で表面に固体が析出しなくなるまで続ける。
１３．混合物を還流で２時間加熱する。ディーン・スタークトラップで水を分離する。
１４．室温に冷却した後、固体を濾過する。
１５．ｎ－ブタノールとＭＴＢＥの１：２の混合物で固体を洗浄する。
１６．真空下で固体を乾燥させる。
１７．乾燥した固体をフラスコに充填し、続いて、エタノールを充填する。
１８．全ての固体が溶解するまで混合物を加熱し、濾過する。
１９．混合物を冷却し、固体を濾別する。
２０．固体をエタノールで洗浄する。
２１．一定の重量に達するまで、真空下で固体を乾燥させる。
【0167】
【表3】
【0168】
ＯＮＣ２０６・２ＨＣｌの合成に関連する機器。
【0169】
製造プロセスの簡単な説明
【0170】
５０Ｌ反応器中、撹拌したＮａＨＣＯ３水溶液に、８４００ｍＬの蒸留水中のＮａＨＣＯ３（８５９ｇ、１０．２ｍｏｌ）を充填し、ベンジルピペリジノンエステル塩酸塩（化合物２塩酸塩（２７４３ｇ、９．６６７ｍｏｌ、１．７０当量））を少量ずつ添加した。次いで、ｎ－ブタノール（８４００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を、３０分間撹拌し、分液漏斗に移した。有機相を分離し、１０００ｇ超で２時間撹拌することによって乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾別し、１０００ｍＬのｎ－ブタノールで洗浄し、機械的撹拌器、Ｎ２入口、熱電対、冷却器、及びディーン・スタークトラップを備えた２２Ｌ反応器に移した。イミダゾリン化合物１０（１２００ｇ、０．５６８５ｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰＴＳ（７１．５ｇ、０．２３７ｍｏｌ、４．２ｍｏｌ％）を、反応器に添加し、一晩撹拌した。混合物を、加熱還流し、ＨＰＬＣによる生成物のピーク面積が経時的に一定になるまで還流した。この条件を満たし、混合物を４時間後に室温に冷却した。
【0171】
混合物を、底部バルブを備えた５０Ｌ反応器に移し、８４００ｍＬの水で洗浄した。有機相をＭＴＢＥ（１６８００ｍＬ）で希釈し、水（２×８４００ｍＬ）で洗浄し、機械的撹拌器、Ｎ２入口、熱電対、冷却器、及びディーン・スタークトラップを備えた５０Ｌ反応器に移した。ＨＣｌ（ジオキサン中２Ｎ、３１２８ｍＬ）を、等量のＭＢＴＥ（３１２８ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（５６００ｍＬ）を添加して、表面に固体が沈殿しなくなるまで、ジオキサン－ＭＴＢＥ中の１ＮのＨＣｌの溶液を添加した。混合物を、６０～６５℃で２時間加熱還流し、水をディーン・スタークトラップで分離した。室温に冷却した後、テーブルトップセラミックフィルターを使用して固体を濾別し、ｎ－ブタノール：ＭＴＢＥ（１：２、７２００ｍＬ）で洗浄した。固体を、５５℃で４時間、次いで、室温で６０時間、真空オーブン内の乾燥トレイで乾燥させて、２３０５ｇ（収率８４％）の粗生成物を黄色固体として得た。
【0172】
機械的撹拌器、窒素入口、熱電対、及び冷却器を備えた２２Ｌ反応器に、粗固体（２３００ｇ）を添加し、続いて、エタノール（１１５００ｍＬ）を添加した。混合物を、完全に溶解するまで加熱し（６７℃）、熱い溶液を濾過した。溶液を、撹拌しながら一晩室温にゆっくりと冷却し、次いで、１５℃に１時間冷却した。固体を濾過し、エタノール（３×１４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥トレイに移し、一定の重量に達するまで、真空オーブン内で７５℃で乾燥させた。１４９２ｇのＯＮＣ２０６・２ＨＣｌを、６５％の収率でオフホワイト固体として得た。
【0173】
実施例５．ＯＮＣ２０６の合成
【0174】
２Ｌの丸底フラスコ中の撹拌した８００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に、化合物（３）（２３９．７ｇ、０．８４５ｍｏｌ、１．６当量）を少量ずつ添加した。ｎ－ブタノール（５００ｍＬ）を、得られた混合物に添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、分離漏斗に移した。化合物（４）を含有する有機相を分離し、機械的撹拌器、Ｎ２入口、熱電対、冷却器、及びディーン・スタークトラップを備えた２Ｌ三口丸底フラスコに移した。化合物（５）（１００ｇ、０．５２８ｍｏｌ、１当量）及びピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（６．６３ｇｍ、０．０２６ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、フラスコの内容物に添加した。得られた混合物を、６時間加熱還流した。必要に応じて、反応混合物中の水をディーン・スタークトラップに分離した。灌流温度を９３℃から１１８℃に上昇させた。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。反応時間に伴うＨＰＬＣ上のＯＮＣ－２０６のピーク面積が一定のままであった場合、反応を停止した。
【0175】
実施例６．ＯＮＣ２０６の二塩の合成
【0176】
ＯＮＣ－２０６を単離せずに、実施例８からの反応混合物を５００ｍＬの水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、機械的撹拌器、Ｎ２入口、熱電対、冷却器、及びディーン・スタークトラップを備えた３Ｌ三口丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌しながら、ジオキサン－ＭＴＢＥ溶液中の１ＮのＨＣｌ（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ：３００ｍＬ、１．２ｍｏｌ、２．２７当量；ＭＴＢＥ：１２００ｍＬ）を、ＨＣｌの添加時に反応混合物から固体が沈殿しなくなるまで滴加した。反応混合物を、６０～６５℃で２時間加熱還流した。必要に応じて、ディーン・スタークトラップに水を分離した。室温に冷却した後、固体沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、それぞれｎ－ブタノール－ＭＴＢＥ（１：２、６００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中で、６５℃で一晩（１６時間）乾燥させて、２００ｇの黄色固体を得た。
【0177】
機械的撹拌器、Ｎ２入口、熱電対、及び冷却器を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、上記固体（２００ｇ）を添加し、続いて、エタノール（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を、７８℃で２時間加熱還流した。室温に冷却した後、固体を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、エタノール（２００ｍＬ×３）で洗浄した。残留溶媒が仕様を満たすまで、湿った固体を、真空オーブン中で、８５℃で３日間乾燥させた。１２０ｇの化合物（２）を白色固体として、４９％の収率、９９．７％のＨＰＬＣ純度で得た。
【0178】
生物学的実施例
【0179】
ＯＮＣ－２０６は、経口で生体利用可能であり、血液脳関門を貫通し、いくつかの前臨床がんモデルにおいて毒性のない抗がん有効性を示し、ｍｙｃ過剰発現ＣＮＳ腫瘍において顕著な有効性を有する。
【0180】
経口ＯＮＣ２０６（ＮＣＴ０４５４１０８２）のファースト・イン・ヒューマン、オープンラベル、用量漸増、及び食物効果の第Ｉ相試験を実施する。基準には、患者が１８歳以上であり、再発性の原発性ＣＮＳ腫瘍と診断されていることが含まれる。対象となる疾患には、再発性膠芽腫、ＷＨＯグレード２及び３の浸潤性膠細胞腫瘍、ＤＭＧ Ｈ３Ｋ２７Ｍ、上衣腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、及び他の稀な原発性ＣＮＳ腫瘍が含まれる。用量漸増は、最初は週１回の投与で、標準的な３＋３設計に従う。最大許容用量（「ＭＴＤ」）が確立された後、食物効果コホートは、バランスのとれた単回投与２アーム２期間クロスオーバー設計で登録される。一次評価項目は、該当する場合、最初の２８日サイクル中に用量制限毒性（「ＤＬＴ」）を決定することである。二次評価項目には、ＲＡＮＯ基準による客観的奏効率、全生存期間及び無増悪生存期間、並びに疾患制御率が含まれる。有効性との前臨床相関に基づく探索的バイオマーカー分析には、ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＤＲＤ５、ｃ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃの発現が含まれる。
【0181】
ＯＮＣ２０６は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２）及びＤ３（ＤＲＤ３）に拮抗する小分子である。標的エンゲージメントの下流で、ＯＮＣ２０６は、腫瘍細胞におけるＩＳＲの活性化、生存促進性Ａｋｔ及びＥＲＫシグナル伝達の不活性化、並びにＤＲ５／ＴＲＡＩＬ経路の誘導を引き起こす（例えば、Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１８及びＷａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照されたく、これらの各々は、かかる教示に関して参照により組み込まれる）。
【0182】
ヒト腫瘍異種移植マウスモデルにおける研究は、週１回の投薬が抗腫瘍効果をもたらすことを明らかにした。したがって、ＯＮＣ２０６の機序及び動態は、ＯＮＣ２０６が低頻度の投薬スケジュールで有効性を発揮できることを示唆している。ＯＮＣ２０６は、いくつかの前臨床がんモデルにおいて抗腫瘍有効性を実証しており、ヒトがん細胞において細胞死を誘導する用量では、正常なヒト線維芽細胞の細胞生存率に有意な影響を与えない（例えば、Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１８及びＷａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照されたく、これらの各々は、かかる教示に関して参照により組み込まれる）。
【0183】
ＯＮＣ２０６の前臨床安全性プロファイルは、非ＧＬＰ及びＧＬＰ試験で実証されている。試験した最高用量では、薬物は、ＧＬＰ試験において経口投与による最大耐容用量を達成しなかった。経口ＯＮＣ２０６によるＧＬＰ試験は、ＯＮＣ２０６の最高用量に関連する有害事象を明らかにしたが、これらは軽度かつ可逆的であった。ラット及びイヌの両方で観察された所見は、体重及び／又は体重増加の減少であった（食物摂取量に影響はなかった）。これらの結果は、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットでは５０ｍｇ／ｋｇ、Ｂｅａｇｌｅイヌでは１６．７ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬを支持する。ヒト開始用量は、ＮＯＡＥＬに基づいて計算され、これは、成人での用量漸増治験における５０ｍｇの開始用量にほぼ等しい。
【0184】
初期の非臨床安全性プロファイル及びその溶解性、安定性及びインビボ活性に基づいて、臨床試験における投与経路として、ＯＮＣ２０６の経口投与を選択した。前臨床試験は、ＯＮＣ２０６がインタクトの血液脳関門を通過し、脳内でマイクロモル濃度を達成し、神経芽腫、褐色細胞腫、ユーイング肉腫、高悪性度神経膠腫、胆管がん、及び髄芽腫などのＤＲＤ２を過剰発現する腫瘍型で有効性を示すことを示唆している。これらの観察は、複数の進行性固形腫瘍に対する潜在的な治療としてのＯＮＣ２０６の開発を支持するものである。
【0185】
ＯＮＣ２０６は、抗がん性小分子のイミプリドンクラスのメンバーであり、これは、固有の三複素環コア化学構造を共有し、ＧＰＣＲを標的とする。ＯＮＣ２０６は、インビトロで広域スペクトル活性を有することが示されており、臨床調査を正当化する腫瘍異種移植マウスモデルにおいて活性を有することが見出されている。この薬物はまた、動物において良好な非臨床安全性及び治療的ＰＫプロファイルを有する。ＯＮＣ２０６の有効性及び安全性は、ＩＳＲの活性化及びＤＲ５／ＴＲＡＩＬ経路の誘導をもたらし、インビトロ及びインビボで抗腫瘍有効性をもたらすＤＲＤ２の拮抗作用を伴うその作用機序に関連している。
【0186】
ＯＮＣ２０６の初期安全性プロファイルは、観察された抗がん活性と比較して良好である。経口ＯＮＣ２０６によるＧＬＰ試験は、ＯＮＣ２０６の最高用量に関連する有害事象を明らかにしたが、これらは軽度かつ可逆的であった。ラット及びイヌの両方で観察された所見は、体重及び／又は体重増加の減少であった（食物摂取量に影響はなかった）。ＯＮＣ２０６の有効性は、インビトロ及びインビボで実証されている。更に、ＯＮＣ２０６は、経口バイオアベイラビリティ、前臨床安全性、高い安定性、水溶性、及び血液脳関門の浸透を含む魅力的なプロファイルを有する。
【0187】
ＯＮＣ２０６は、これまでヒトで試験されていない。初期のＯＮＣ２０６臨床開発プログラムは、再発性及び稀な原発性中枢神経系腫瘍を有する成人に対する経口投与治療としてのこの化合物の安全性及び潜在的な臨床活性を評価する。経口投与は、経口投与を伴う前臨床モデルにおけるそのバイオアベイラビリティ及び抗がん活性に基づいて、臨床試験における意図された投与経路として選択された。
【0188】
組成物
【0189】
一態様において、ＯＮＣ２０６は、原薬として提供され得る。一実施形態において、原薬は、単回用量の琥珀色のガラス瓶中で提供されてもよく、ＯＮＣ２０６を、小児用飲料又は他の味付けされた溶媒系及びピューレ（例えば、リンゴソース又は他のフルーツピューレ）を含む水又は他の水性溶媒又は溶媒系に溶解させることを可能にする。原薬の溶解、ラベリング、及び投薬の詳細な手順は、試験プロトコル又は治験薬マニュアルに記載されている。
【0190】
一態様において、ＯＮＣ－２０６は、医薬品として提供され得る。一実施形態において、医薬品は、経口投与用に意図された活性成分ＯＮＣ２０６二塩酸塩を充填したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルで構成されてもよい。一実施形態において、医薬品は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含むカプセルとして提供され得る。
【0191】
以下に反映されるように、ファースト・イン・ヒューマン臨床試験の予想される開始用量は、成人用量５０ｍｇである。
【0192】
【表4】
【0193】
本明細書に記載されるように、１カプセル当たりの量は、遊離塩基に基づいて等価量を反映する。ＯＮＣ－２０６二塩酸塩の量は、原薬バッチの塩分、効力、及び含水量に基づいて調整することができる。
【0194】
保存条件：カプセルは、室温（１５～３０℃）で元の密閉容器に保存することができる。現在の安定性データに基づいて、室温（２５℃／６０％相対湿度）が薬剤の保存に使用される。現時点では、この製品の有効期間は確立されていない。ただし、代表的な臨床試験バッチは安定に置かれるであろう。仕様外のバッチは使用から削除される。
【0195】
包装：製品は、複数回用量の容器に保存することができる。カプセルは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）白色不透明ボトルに包装され、誘導シールで密閉され、白色リブ付きＳｅｃｕＲｘ（登録商標）ポリプロピレン（ＰＰＥ）キャップでキャップされる。カプセルは、室温（１５～３０℃）で元の密閉容器に保存される。
【0196】
非臨床試験
【0197】
非臨床薬理学
【0198】
概要
【0199】
ＯＮＣ２０６は、インビトロで広域スペクトルの抗がん活性を有することが示されており、ヒトがんの異種移植マウスモデルにおいて抗腫瘍活性を有することが見出されている（Ｐｒａｂｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７、各々、かかる教示に関して参照により本明細書に組み込まれる）。この分子の有効性及び安全性は、ＩＳＲの活性化及びＤＲ５／ＴＲＡＩＬ経路の誘導をもたらし、インビトロ及びインビボで抗腫瘍有効性をもたらす腫瘍特異的アポトーシスを引き起こすＤＲＤ２の拮抗作用を伴うその作用機序に関連している（Ｐｒａｂｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７、各々、かかる教示に関して参照により本明細書に組み込まれる）。この治療メカニズムは、正常なヒト線維芽細胞（例えば、ヒト線維芽細胞）に細胞毒性を付与しない（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５。かかる教示に関して参照により本明細書に組み込まれる）。これは、有効なナノモル濃度の用量で正常なヒト線維芽細胞においてＯＮＣ２０６で検証されている。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及びＢｅａｇｌｅイヌの研究における薬物動態分析は、ＯＮＣ２０６のマイクロモル濃度の血漿中濃度を明らかにした。ＯＮＣ２０６は、有効性を評価するために＞５０匹のマウスに安全に投与されている。５０ｍｇ／ｋｇ（６０ｋｇのヒトでは、約２５０ｍｇ）の週１回の投与で、ＯＮＣ２０６は、胆管がん異種移植片腫瘍増殖の強力な阻害を示した。Ｃ５７／Ｂ６マウスにおける単回経口用量は、有効用量の５倍である３００ｍｇ／ｋｇのＭＴＤを明らかにした。最大１２５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６のＣ５７／Ｂ６マウスへの毎週の投与は、十分に許容された。加えて、単回用量及び反復用量の非ＧＬＰ安全性試験は、ラット及びイヌにおいて実施されており、これにより、治療閾値と一致する許容用量レベルが特定された。
【0200】
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及びＢｅａｇｌｅイヌにおけるＧＬＰ毒性及び安全性の薬理試験を実施した。これには、肺、機能観察総合評価（ＣＮＳ）、及び心血管読み取り値が含まれ、ＯＮＣ２０１の安全性プロファイルと一致するＯＮＣ２０６の安全性プロファイルが明らかにされた。ラット及びイヌにおけるＮＯＡＥＬは、試験した最高用量レベルであり、標準的なアロメトリックスケーリング及び６０ｋｇの体重に基づいた成人用量漸増臨床試験については、ヒト等価開始用量が５０ｍｇ（１／１０ＮＯＡＥＬ）になった。開始用量は、用量漸増中に登録された患者の最小の治療量以下の曝露をもたらすことが期待される。ＯＮＣ２０６は、二塩酸塩として生成され、ＩＮＤ申請における全ての用量は、遊離塩基用量を表すように水分及び塩分の含有量について補正されている。
【0201】
図１は、５０及び１２５ｍｇ／ｋｇの単回強制経口投与用量（ＰＯ）後の、Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるＯＮＣ２０６の例示的な薬物動態プロファイルを示す。１００００ｎｇ／ｍｌは、約２０μＭを表す。
【0202】
図２は、５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）でのＯＮＣ２０６のラット生体内分布試験を示す。ＯＮＣ２０６投与後の血漿中及び組織中濃度が経時的に示されている。
【0203】
ＯＮＣ２０６は、ラットにおける経口投与時に治療的ＰＫプロファイルを示し、約６時間の終末相半減期を有するマイクロモル濃度範囲（４～２０μＭ）のＣｍａｘを達成した（図１）。ラット生体内分布試験は、血漿中濃度と比較して、目的の標的組織において５～１０倍高いＯＮＣ２０６濃度（副腎（１０倍）、胆管（６倍）、脳（５倍）、及び骨髄（６倍）を含む）を明らかにした（図２）。これは、ＯＮＣ２０６が、そのナノモル濃度のＧＩ５０をはるかに超える、ラットにおける全身濃度及び標的組織濃度を安全に達成することができることを示す。
【0204】
作用機序
【0205】
ＯＮＣ２０６は、独自の三複素環コア化学構造を共有し（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４、かかる教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）、選択的にＧＰＣＲを標的化する、抗がん小分子のイミプリドンクラスのメンバーである（Ｐｒａｂｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＧＰＣＲは、腫瘍学ではあまり活用されていない治療標的のスーパーファミリーを表し、腫瘍学に関して臨床的に検証されたいくつかのシグナル伝達経路（ＩＳＲ及びＲａｓシグナル伝達を含む）を制御する（図３）（Ｌａｐｐａｎｏ ａｎｄ Ｍａｇｇｉｏｌｉｎｉ，２０１１、各々、かかる教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。イミプリドンは、ＯＮＣ２０１（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＤＲＤ２／３アンタゴニスト（Ｍａｄｈｕｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７、かかる教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）の発見に続いて作製された。これは、数人の患者がＲＡＮＯ応答を達成した高悪性度神経膠腫（Ａｒｒｉｌｌａｇａ－Ｒｏｍａｎｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、及び数人の患者が既往の対照と比較して長期のＰＦＳを経験した子宮内膜がん（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７、各々、かかる教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）などの進行がんにおいて、励みになるＰＫ及びＰＤの安全性を示した。
【0206】
ＯＮＣ２０６は、ＩＳＲ及びＤＲ５／ＴＲＡＩＬ経路の下流作用を引き起こし、腫瘍特異的アポトーシスをもたらすＤＲＤ２／３の選択的アンタゴニストであり、インビトロ及びインビボでその抗腫瘍有効性が実証されている（Ｐｒａｂｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７、各々、かかる教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。
【0207】
図３は、ＯＮＣ２０６の作用機序を示す。ＯＮＣ２０６は、細胞表面でＤＲＤ２に拮抗し、ＡＴＦ４／ＣＨＯＰ誘導を伴うＩＳＲの活性化、並びにＤＲ５及びＴＲＡＩＬ遺伝子発現の上方制御をもたらして、アポトーシス性腫瘍細胞死を誘導する。
【0208】
がん及び正常細胞への影響
【0209】
ＯＮＣ２０６は、インビトロ及びインビボで多数のヒトがん細胞株を含むいくつかの前臨床がんモデルにおいて、神経腫瘍学及び神経内分泌腫瘍において最も顕著な有効性を有する抗腫瘍有効性を実証した。その作用機序と一致して、ＯＮＣ２０６のナノモル濃度のインビトロ有効性は、神経芽腫、髄芽腫、胆管がん、褐色細胞腫細胞、ユーイング肉腫、及び神経膠腫幹細胞を含む神経内分泌腫瘍及び神経膠腫において観察された。ＯＮＣ２０６は、多数の前臨床固形腫瘍にわたって広域スペクトル活性を示すが、その有効性は、正常細胞において有害作用を引き起こさないように見える用量で、顕著である（表４）。
【0210】
【表5】
【0211】
インビトロ単剤
【0212】
ＯＮＣ２０６は、最も応答性が高いように出現する神経系腫瘍を有する＞１，０００種類のヒトがん細胞株のパネルで試験したほとんどの固形腫瘍型にわたって、インビトロで広範囲の抗がん有効性を示した（図４及び図５）。その作用機序と一致して、ＯＮＣ２０６のナノモル濃度のインビトロ有効性は、神経芽腫、髄芽腫、胆管がん、褐色細胞腫細胞、ユーイング肉腫、及び神経膠腫幹細胞を含む神経内分泌腫瘍及び神経膠腫において観察された。
【0213】
図４～７に示されるように、ＯＮＣ２０６は、ヒトがん細胞株におけるインビトロ有効性について試験されている。
【0214】
図４は、平均化され腫瘍型によって整理された、ＯＮＣ２０６（７２ｈ）に対する＞１０００種類のＧｅｎｏｍｉｃｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＧＤＳＣ）ヒトがん細胞株のインビトロ感受性を示す。結果は、各腫瘍型の全ての細胞株間の用量応答細胞生存率曲線における平均曲線下面積（ａｖｅｒａｇｅ ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ、ＡＵＣ）として定量化されたＯＮＣ２０６応答の完全性として示される。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。図５は、ＧＤＳＣスクリーニングにおけるユーイング肉腫、神経芽細胞腫、及び髄芽腫の細胞株のパネルにおける、７２時間のＯＮＣ２０６（０．０７８～２０μＭ）処置による平均ＧＩ５０を示す。図６及び７は、ＭＣ－ＩＸＣ神経芽細胞腫及びＰＣ１２褐色細胞腫の細胞におけるＯＮＣ２０６の代表的な用量応答曲線（ｎ＝２）を示す。
【0215】
図８は、ヒト神経膠腫幹細胞におけるＯＮＣ２０６のインビトロ有効性を示す。患者由来神経膠腫幹細胞（左）（ＧＩ５０＜１００ｎＭ）及びバルク腫瘍細胞（右）（ＧＩ５０ １００～５００ｎＭ）におけるＯＮＣ２０６の細胞生存率用量応答曲線（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。
【0216】
インビボ単剤
【0217】
非臨床マウスモデルデータは、体重減少を伴わない胆管がんの皮下異種移植片（図７）において、５０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の毎週の経口投与による腫瘍増殖の阻害を明らかにした。ＯＮＣ２０６の約５時間の半減期及び毎週の投薬によるその延長された活性を考慮すると、薬物動態は、ＯＮＣ２０６の有効性に直接関連しているようには見えない。ＰＫとＰＤとの間の無関連性は、ＯＮＣ２０１（同じくＤＲＤ２を標的化するＯＮＣ２０６の親化合物）でも観察されている。これらの観察に基づいて、毎週の投薬は、ＯＮＣ２０６のファースト・イン・ヒューマン試験で使用される。
【0218】
図９は、体重減少を伴わない、週１回、５０ｍｇ／ｋｇでのＯＮＣ２０６のインビボ抗腫瘍有効性を示す。（Ａ）無胸腺ヌードマウスにおけるＨｕＣＣＴ１異種移植片の腫瘍体積、及び（Ｂ）週１回、５０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６（ＰＯ）及びビヒクルによる連続処置後の関連する体重（ｎ＝６）（＊ｐ＜０．０５）。
【0219】
非臨床毒性学
【0220】
ＯＮＣ２０６の全ての用量及び濃度は遊離塩基として提示され、二塩酸塩及び含水量について補正されている。
【0221】
非ＧＬＰ安全性試験
【0222】
単回用量及び反復用量の非ＧＬＰ安全性試験は、マウス、ラット、及びイヌにおいて実施されており、これにより、治療閾値と一致する許容用量レベルが特定された。これらの試験では、臨床観察、体重、食物摂取、及び犠牲時の肉眼的所見を記録した。
【0223】
マウス反復投与毒性学
【0224】
実験的にナイーブな雌Ｃ５７／Ｂｌ６マウス（６～８週齢）を使用して、反復用量経口非ＧＬＰ毒性試験を実施した。動物に、強制経口投与を介して投薬した。動物に、週に１回（１日目、８日目、及び１５日目）、週に３回（１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目、１２日目、及び１５日目）、又は毎日のいずれかで１５日間投与した。１２５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６（＞２倍の有効用量、ヒトでは６２５ｍｇに相当）を毎日投与すると、１週間後、安楽死を促す有意な体重減少をもたらした。１２５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６を週３回投与すると、許容される体重減少が生じたが、同じ用量で週１回投与した場合は観察されなかった。ＰＫのための採血は、毎日の群では７日目の１時間後、他の２群では１５日目の１時間後に行った。観察された濃度は、週１回、週３回、及び毎日の投薬群で、それぞれ６．５、１０．９、及び５μＭであった。
【0225】
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット単回投与毒性学
【0226】
Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるＯＮＣ２０６の単回用量経口非ＧＬＰ毒性試験では、１０匹の実験的にナイーブなラット（雄５匹及び雌５匹）を使用し、以下の表に示される処置群に割り当てた。試験群に、用量漸増試験設計を使用して、選択された用量レベルでのＯＮＣ２０６の単回経口用量を連続して投与した。
【0227】
【表6】
【0228】
被験試料処置動物において、試験全体通して死亡は観察されなかった。動物は、１０２．２、１２２．６、及び１８４ｍｇ／ｋｇで臨床徴候を示した。６１．３ｍｇ／ｋｇ又は８１．８ｍｇ／ｋｇでは、臨床徴候は認められなかった。
【0229】
８日目の終末剖検では、６１．３、８１．８、１０２．２、１２２．６、又は１８４ｍｇ／ｋｇで、ＯＮＣ２０６で処置した動物のいずれにおいても、可視病変は見られなかった。この試験の結果に基づいて、ラットに経口投与した場合のＯＮＣ２０６のＮＯＡＥＬは、１０２．２ｍｇ／ｋｇ以下であり、最大耐容用量は、１２２．６ｍｇ／ｋｇ以下であると決定された。
【0230】
ＰＢＳを非ＧＬＰラット単回投与試験におけるＯＮＣ２０６のビヒクルとして使用した。６１．３、１２２．６、及び１８４ｍｇ／ｋｇの用量レベルは、少量（非常に微量）の透明な粒子／繊維を有する透明な液体であった。８１．８ｍｇ／ｋｇ及び１０２．２ｍｇ／ｋｇの用量レベルは、透明な無色の液体であった。この試験後、水への溶解度がＰＢＳよりも優れていたため、その後の全ての試験では、注射用に滅菌水を使用した。
【0231】
結論
【0232】
強制経口投与によるＳｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットへのＯＮＣ２０６の単回投与後のＮＯＡＥＬが１０２．２ｍｇ／ｋｇ以下であると決定された。
【0233】
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット反復投与毒性学
【0234】
反復用量経口非ＧＬＰ毒性試験もまた、以下の表６に示される処置群に割り当てられた実験的にナイーブなＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを使用して実施した。
【0235】
【表7】
【0236】
動物に、強制経口投与を介して投薬した。動物に、週１回、２８日間（１日目、８日目、１５日目、２２日目、２８日目）投薬した。
【0237】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、早期死亡率／罹患率がなく、臨床徴候もないことによって証明されるように、強制経口投与によって投与した場合、６ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量が許容された（２９日目に１匹の雄で見られた立毛を除く）。しかし、試験の過程で食物摂取量及び体重の全体的な減少が観察された（食物摂取量は主に雄で減少し、体重は主に雌で減少する）。いくつかの血液学的及び血清化学的値は、正常な歴史的限界を超えていた（雄及び雌では血糖が増加し、ヘモグロビン及びヘマトクリットが減少した）。２９日目の動物の肉眼的剖検は、可視病変を示さなかった。膵腺房細胞における酵素原顆粒の数の減少は、６ｍｇ／ｋｇで、雄２匹中０匹、雌２匹中０匹で観察された（第５群）。この変化の強度は、通常、中程度であった。
【0238】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、早期の死亡率／罹患率によって証明されるように、強制経口投与によって投与した場合、２５及び５０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量は許容されたが、異常な歩行、活動の低下、立毛、及び筋緊張の低下などの臨床的観察が認められた（主に雌において；雄は、２９日目に１匹の雄が活動の低下、異常な歩行、及び立毛を呈するまで、試験全体を通して正常に見えた）、試験期間中の食物摂取量及び体重の全体的な低下が観察され（主に雌において）、血液学的及び血清化学的値は、正常な歴史的限界を超えていた（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、単球の割合が全て減少し、雄において血糖が増加した；ヘモグロビン、ヘマトクリットが減少し、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、トリグリセリド、並びに血糖が増加した）。２９日目の動物の肉眼的剖検は、可視病変を示さなかった。２９日目の時点で、顕微鏡分析で評価した組織について、被験試料関連の観察には、２５及び５０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６雌動物における膵腺房細胞における酵素原顆粒の減少が含まれた。この所見は有害ではないように見えた。
【0239】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、１３日目に１匹の雌の早期死亡によって証明されるように、強制経口投与によって投与した場合、６０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量は許容されなかった（しかし、動物は１～１２日目から正常に見えた）。この動物の剖検により、暗色の肺、先端が暗色の脾臓、まだらに青白い領域を有し先端が暗色の肝臓、暗色の腎臓、空気で膨張した胃及び十二指腸が明らかになった。第６群（動物２６８６）の単一の早期に死亡した雌については、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、腎臓、肝臓、脾臓、腸間膜リンパ節、及び骨髄（胸骨）を含む複数の臓器の広範囲の自溶があった。自溶の程度から、これらの臓器の顕微鏡評価は不可能であった。肝臓、脾臓、及び腎臓の暗色の領域、並びに空気で膨張した胃及び十二指腸を含むこの動物の肉眼的所見は、自溶／死後の変化に起因した。試験施設によって記録された暗色の肺の残りの肉眼的観察は、微視的には、死期の変化である鬱血と相関していた。この動物の死亡原因は特定できなかった。
【0240】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、１２日目に１匹の雌の早期死亡及び１２日目に１匹の雌の瀕死の犠牲によって証明されるように、強制経口投与によって投与した場合、７５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量は許容されなかった。瀕死の犠牲になった雌の血液検査値（血漿量が不十分であったため、血清化学の分析ができなかった）は、正常な歴史的限界を超えていた（血小板、リンパ球の割合、網状赤血球の数及び割合の減少、並びに好中球数の増加）。これらの２匹の動物について、剖検で可視病変は認められなかった。２匹の群４の雌動物（７５ｍｇ／ｋｇ ＯＮＣ２０６）の罹患率／死亡率は、肝臓における肝細胞の単細胞壊死、骨髄細胞の減少、及び腺房細胞の単細胞壊死、並びに／又は膵臓の腺房細胞における酵素原顆粒数の減少の、被験試料関連の微視的所見と関連していた。群４の雌動物１８６８では、脾臓（動脈周囲リンパ鞘）及び腸間膜リンパ節（皮質／傍皮質）でリンパ球数の減少が認められた。これらの群４の雌動物における単細胞肝細胞壊死の形態は、アポトーシスを示唆し、主に中間帯～門脈周囲分布で生じた。同様に、観察された膵腺房細胞の単細胞壊死は、アポトーシスを示唆していた。骨髄を含む細胞の減少は、赤血球系及び骨髄細胞系の両方の細胞の減少を伴っているように見えたが、巨核球は維持されているように見えた。
【0241】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、１１日目に１匹の雌及び１３日目に１匹の雌の死亡率、異常な歩行及び姿勢などの多くの臨床観察、活動の低下、立毛、軽度の周回、薄い被毛、筋緊張の低下（主に雌）、試験期間中の食物摂取量及び体重の全体的な減少、並びに雄における正常な歴史的限界を超えた血液学的及び血清化学的値（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリットの全ての減少、血中尿素窒素の増加）によって証明されるように、強制経口投与によって投与した場合、１００ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量は許容されなかった。２９日目まで生存した動物の肉眼的剖検は、可視病変を示さなかった。１１日目に死亡した雌の肉眼的剖検では、可視病変は認められず、１３日目に死亡した雌の肉眼的剖検では、肺及び肝臓の全ての葉全体に暗色の領域が認められた。２匹の群２の雌動物（１００ｍｇ／ｋｇ ＯＮＣ２０６）の罹患率／死亡率は、肝臓における肝細胞の単細胞壊死、骨髄細胞の減少、及び腺房細胞の単細胞壊死、並びに／又は膵臓の腺房細胞における酵素原顆粒数の減少の被験試料関連微視的所見と関連していた。
【0242】
結論：
【0243】
強制経口投与によるＳｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットへのＯＮＣ２０６の反復用量投与後のＮＯＡＥＬは報告されなかった。６ｍｇ／ｋｇでは、顕著な臨床徴候は観察されなかった。２５ｍｇ／ｋｇでは、異常な歩行、活動の低下、立毛、及び筋緊張の低下などの臨床観察が認められた。５０ｍｇ／ｋｇでは、１００ｍｇ／ｋｇ用量群と比較した場合、臨床徴候の持続性が低く、持続期間が短く、死亡は観察されなかった。６０、７５、及び１００ｍｇ／ｋｇでは、死亡及び臨床観察に関連した。
【0244】
Ｂｅａｇｌｅイヌ単回投与毒性学
【0245】
単回用量経口非ＧＬＰピラミッド毒性試験を、以下の表７に示される処置群に割り当てられた２匹の実験的にナイーブなＢｅａｇｌｅイヌ（雄１匹及び雌１匹）を使用して、ｂｅａｇｌｅイヌで実施した。各経口用量について、２０ｍＬ／ｋｇの用量体積を利用した。
【0246】
【表8】
【0247】
１日目に、２匹のナイーブなイヌ（雄１匹及び雌１匹）に、１２．５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６（初回用量）を強制経口投与によって投与した。約７日間のウォッシュアウト期間の後、８日目に、同じ２匹のイヌに、２５ｍｇ／ｋｇ（用量＃２）のＯＮＣ２０６を投与した。１５日目に、両方のイヌに、１９ｍｇ／ｋｇ（用量＃３）のＯＮＣ２０６を投与した。２２日目に、両方のイヌに、１２．５ｍｇ／ｋｇの最終用量（用量＃４）を投与した。試験中に早期の死亡又は終了はなかった。１２．５ｍｇ／ｋｇの初回用量後、１～５日目に臨床所見はなかった。しかし、６日目に雌で少量の軟便が観察され、一方、雄は正常に見えた。７日目までに、両方の動物は正常に見え、８日目（用量＃２の前）まで正常に見え続けた。２５ｍｇ／ｋｇの用量＃２の後、臨床所見があった。投与後１時間では、両方の動物は正常に見えたが、投与後２時間の予定外の観察時点で、雄では、食物粒子を含む中量の嘔吐が観察され、雌では、少量の唾液分泌及び中量の軟便を有することが観察された。また、投与から約６時間後に予定外の観察を行い、雌は、中量の唾液分泌量を有し、雄は、食物粒子を含む中量の透明な黄色の嘔吐及び少量の粘液性の軟便を有することが観察された。投与後約１０時間で、雄では、中量の黄色、緑色、粘液性の水様便及び少量の粘液性の軟便の予定外の観察が認められた。９日目までに、雄は正常に見えたが、雌は軟便を示した。１０日目に、両方の動物は正常に見えた。１１日目には、雌は正常に見え続け、雄は少量の軟便を示した。１２～１４日目は、両方の動物は正常に見えた。１５日目に、用量＃３の前、雄は正常に見えたが、雌は中量の軟便を有することが観察された。１５日目に、１９ｍｇ／ｋｇの用量漸減（用量＃３）後、投与後１～２時間で、雄は少量の唾液分泌を有し、雌は中量の唾液分泌を有した。また、投与後約６時間で予定外の観察を行い、雌は少量の粘液性の軟便を有し、雄は中量の粘液性の軟便を有することが観察された。１６日目までに、両方の動物は正常に見え、それらは２２日目（用量＃４の前）まで正常に見え続けた。１２．５ｍｇ／ｋｇの投与４後の臨床観察は認められなかったが、全ての動物は、投与後１～２時間から２９日目まで正常に見えた。結論として、被験試料ＯＮＣ２０６は、ｂｅａｇｌｅイヌに１９又は２５ｍｇ／ｋｇの強制投与を介して経口投与した場合、毒性効果を引き起こした。投与後の臨床徴候、体重の変化、食物摂取量に基づいて、ＮＯＡＥＬが１２．５ｍｇ／ｋｇ以下であると決定された。
【0248】
結論：
【0249】
強制経口投与によるＢｅａｇｌｅイヌへのＯＮＣ２０６の単回投与後のＮＯＡＥＬが１２．５ｍｇ／ｋｇ以下であると確認された。
【0250】
【表9】
【0251】
雄及び雌のＢｅａｇｌｅイヌは、早期の死亡率／罹患率、臨床徴候、比較的安定した食物摂取量（各投与後に減少が観察されたが、次の投与前に改善が見られた）、及び比較的安定した体重によって証明されるように、強制経口投与によって投与した場合、８．３及び１２．５ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量が許容された。血液学及び血清化学値は、比較的歴史的限界内であった（群１の雌においてアラニンアミノトランスフェラーゼの増加が観察された）。２９日目の群１及び群２の全ての動物の肉眼的剖検では、顕著な所見は認められなかった。
【0252】
強制経口投与によって投与した場合、１６．７及び２０ｍｇ／ｋｇのＯＮＣ２０６の週間用量を投与された雄及び雌のＢｅａｇｌｅイヌは、被験試料並びに低用量群が許容されなかった。早期の死亡率／罹患率は観察されなかった。これら２つの最高用量レベルで認められた被験試料関連効果には、投薬後の時折の嘔吐及び唾液分泌が含まれた。臨床徴候は短時間作用性であり、非投薬日には観察されなかった。投与後、２つの最高用量レベルでより食物摂取量の低下が観察されたが、すぐに解消された。この低い食物摂取量は、より低い用量の動物の開始体重及び終了体重と比較した場合、最高用量群の動物の全体的な最終体重の低下に間接的に寄与した。一部の血液学的及び血清化学的値は、正常な歴史的限界を超えていた（群３の雌ではアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが増加し、群４の雌ではアラニンアミノトランスフェラーゼが増加し、群３の雌では総ビリルビンが増加した）。２９日目の群３及び群４の全ての動物の肉眼的剖検では、顕著な所見は認められなかった。
【0253】
被験試料関連の微視的観察はなかった。３匹のイヌにおいて、肺胞及び気管支領域の軽度の慢性局所炎症が存在した。所見は、投薬溶液のわずかな誤嚥に起因し、ＯＮＣ２０６の直接的な影響ではないと考えられた。被験試料関連の病理学的所見はなかった。
【0254】
結論：
【0255】
強制経口投与によるＢｅａｇｌｅイヌへのＯＮＣ２０６の反復投与後のＮＯＡＥＬは報告されなかった。８．３及び１２．５ｍｇ／ｋｇでは、顕著な所見はなかった。１６．７及び２０ｍｇ／ｋｇでは、食物摂取量の減少及び体重の減少が観察された。投与後、時折、嘔吐及び唾液分泌が観察された。
【0256】
【表10】
【0257】
表に示されている用量レベル及び濃度は、実際のＡＰＩ（遊離塩基）を表す。また、対象となる１０匹の動物／性別／群を、２３日目に安楽死させた。対象となる５匹の動物／性別／群は、１週間の回復期間、未処置で試験に留まり、２９日目に安楽死させた。
【0258】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、０、５、２５、又は５０ｍｇ／ｋｇで、週１回、３週間にわたって強制経口投与によって投与した場合、ＯＮＣ２０６が許容された。
【0259】
臨床徴候及び機能観察バッテリーの評価では、処置関連の徴候は認められなかった。試験眼科医による有意な眼病変は認められなかった。
【0260】
２５及び５０ｍｇ／ｋｇ群の動物は、２２日目の投薬期の完了時に対照よりも体重が低かったが、群平均体重の差は最小限であり、回復期中に可逆的であることが実証された。
【0261】
処置に関連していないように見える群平均食物摂取量には散発的な差異があった。
【0262】
２３日目の終末臨床病理学的評価では、相対単球（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）、グルコース（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）、ナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）、塩化物（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）、及びアルカリホスファターゼ（５０ｍｇ／ｋｇ）の増加を含む、処置に関連する血液学及び血清化学パラメータのわずかな増加があった。これらの所見は全て可逆的であった。
【0263】
２３日目及び２９日目の剖検では、被験試料関連毒性に起因する肉眼的組織観察又は臓器重量の差異は認められなかった。
【0264】
１回の予定外死亡は、５０ｍｇ／ｋｇ群で生じた。雄動物は、最終用量後２２日目に死亡したことが判明した。死因は特定できなかった。死亡率は、５０ｍｇ／ｋｇの処置群における合計４８匹の全動物のうちの１匹に限定された。死亡率が低いこと、及び５０ｍｇ／ｋｇ群のいずれの動物にも有害な被験試料関連毒性の証拠が認められなかったことを考慮して、死亡は自然発生的であると判断された。
【0265】
ＯＮＣ２０６のＮＯＡＥＬ及びＨＮＳＴＤは、＞５０ｍｇ／ｋｇであった。
【0266】
結論：
【0267】
この試験の結果に基づいて、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇの反復用量でＯＮＣ２０６を経口投与した後のＮＯＡＥＬ及びＨＮＳＴＤは、５０ｍｇ／ｋｇであると考えられる。
【0268】
【表11】
【0269】
表に示されている用量レベル及び濃度は、実際のＡＰＩ（遊離塩基）を表す。
【0270】
群１～４の３匹の動物／性別／群を、２３日目に安楽死させた。
【0271】
群１～４の２匹の動物／性別／群は、６日間の回復期間、未処置で試験に留まり、２９日目に安楽死させた。
【0272】
群５の３匹の動物／性別を、２９日目に安楽死させた。
【0273】
１～４群（５／性別／群）の動物に、１日１回、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、０、１．７、８．３、及び１６．７ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで強制経口投与を介して投与した。群５の動物（３／性別／群）を、適切なサイズの注射器、留置カテーテル、及び較正された注入ポンプを使用して、橈側皮静脈を介した静脈内注入（約３０分）によって１回投与した。
【0274】
雄及び雌のｂｅａｇｌｅイヌは、０、１．７、８．３、又は１６．７ｍｇ／ｋｇで、週１回、３週間（合計４回）にわたって強制経口投与によって投与した場合、ＯＮＣ２０６が許容された。更に、雄イヌ及び雌イヌは、８．３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入（約３０分）を介して単回用量として投与した場合、ＯＮＣ２０６が許容された。ＯＮＣ２０６に関連する軽微な影響は、回復期間中に可逆的であることが実証された。
【0275】
被験試料関連の臨床徴候は観察されなかった。投薬期及び回復期全体を通して、食物摂取量に影響はなかった。末期及び回復期の眼科検査では、顕著な眼病変は観察されなかった。
この試験中に評価した心電図に基づいて、心調律又はＥＣＧ形態に毒性効果はなかった。
この試験中に評価した心電図に基づいて、心調律又はＥＣＧ形態に毒性効果はなかった。
【0276】
体重増加に対する被験試料関連の影響があった。１６．７ｍｇ／ｋｇで投与された動物は、対照と比較して、体重増加が低かった。一部の雌動物は、３週間の投薬期にわたって累積的な体重減少を有し、開始体重と比較して、総体重減少が３～９％に及んだ。体重増加に対する影響は、１週間の回復期中に逆転するように見えた。比較的遅い体重減少速度及び可逆性の証拠を考慮すると、これらの所見は有害であるとはみなされなかった。
【0277】
臨床病理学的評価により、軽微な所見が明らかになった。これは、被験試料の影響に関連していた可能性があるが、明らかな毒性を示すものではなかった。８．３ｍｇ／ｋｇで静脈内にＯＮＣ２０６を投与された雌動物は、２３日目に相対リンパ球がわずかに増加し、塩化物が減少した。これらの所見は、個々の動物の値と関連していた。これは、過去の対照データの範囲からほんのわずかに外れており、有害であるとはみなされなかった。血液凝固、赤血球形態、尿検査のパラメータにおいて被験試料の変化はなかった。
【0278】
ＯＮＣ２０６関連の微視的な病理学的変化はなかった。
【0279】
ＯＮＣ２０６のＮＯＡＥＬ及びＨＮＳＴＤは、週１回、３週間にわたって強制経口投与によって投与された場合、１６．７ｍｇ／ｋｇである。ＯＮＣ２０６のＮＯＡＥＬは、単回の静脈内注入（約３０分）によって投与された場合、８．３ｍｇ／ｋｇである。この用量及び経路を投与して、バイオアベイラビリティを決定した。
【0280】
結論
【0281】
この試験の結果に基づいて、Ｂｅａｇｌｅイヌに１．７、８．３、及び１６．７ｍｇ／ｋｇの反復用量でＯＮＣ２０６を経口投与した後のＮＯＡＥＬ及びＨＮＳＴＤは、１６．７ｍｇ／ｋｇ以上であると考えられる。
【0282】
薬物動態／毒物動態
【0283】
ラットでは、５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇ／日のＯＮＣ２０６の強制経口投与後のＯＮＣ２０６への曝露は、用量依存的であり、ほぼ用量に比例していた。ＯＮＣ２０６への曝露は、強制経口投与後及び３０分間の静脈内注入後の雌ラットにおいてわずかに大きかった。５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇ／日後の絶対経口バイオアベイラビリティは、それぞれ、２５％～６７％、５１％～８４％、及び６８％～９６％であった。経口Ｔｍａｘは、最初の測定時点（０．５時間）で観察され、これは、薬物が急速に吸収されたことを示唆する。ＯＮＣ２０６の除去は、単回経口投与後及び静脈内投与後も同様であった。血漿中Ｔ１／２、ｅは、８つのプロファイル全てで２．０～６．１時間の範囲であった。クリアランスは、８つのプロファイルのうち７つで２．７～８．４Ｌ／ｈｒ／ｋｇの範囲であった。分布体積は、８つのプロファイル全てで８．９～５６．２Ｌ／ｋｇの範囲であった。単回及び複数回の経口投与後、ＯＮＣ２０６の吸収、曝露、及び排除に大きな違いは見られなかった。
【0284】
イヌにおいて、１．７、８．３、及び１６．７ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与後のＯＮＣ２０６への曝露は、用量依存的であり、雄イヌ及び雌イヌの全ての用量レベルにわたって用量比例を超えていた。ＯＮＣ２０６への曝露は、１日目の単回の強制経口投与による中用量投与後、及び２２日目の中用量及び高用量レベルでの４回の毎週の経口投与後、雌イヌにおいてわずかに高かった。ＯＮＣ２０６への曝露は、雄イヌ及び雌イヌへの３０分間の静脈内注入後も同様であった。１．７、８．３、及び１６．７ｍｇ／ｋｇ／日後の絶対経口バイオアベイラビリティは、それぞれ約５％、約２３％、及び約５２％であった。経口Ｔｍａｘは、最初の測定時点（０．５時間）で観察され、これは、薬物が急速に吸収されたことを示唆する。平均経口血漿中Ｔ１／２、ｅ値は、０．７～７．１の範囲であった。経口クリアランスは中程度に変化し、平均Ｃｌ／ｆ値は５．０～１０１Ｌ／ｈｒ／ｋｇの範囲であった。平均経口分布容積は、２５．２Ｌ／ｋｇ～２５９Ｌ／ｋｇの範囲であった。単回及び複数回の経口投与後、ＯＮＣ２０６の吸収、曝露、及び排除に実際の違いは見られなかった。
【0285】
安全性薬理試験
【0286】
呼吸器
【0287】
呼吸器試験は、ＧＬＰ安全性ラット試験の構成要素として実施した。２４匹の雄ラット（６匹／群）を、実験日の前に、ヘッドアウトプレチスモグラフチャンバで、各々、約１５分間、２回訓練した。投薬日に、各動物を、そのプレチスモグラフチャンバに配置し、約５分間の安定化期間の後、５分間ベースライン値を得た。次いで、ラットをチャンバから取り出し、以下のスケジュールに従って、強制経口投与によって投与した：
【0288】
【表12】
【0289】
２４匹の雄ラット（６匹／群）を、実験日の前に、ヘッドアウトプレチスモグラフチャンバで、各々、約１５分間、２回訓練した。投薬日に、各動物を、そのプレチスモグラフチャンバに配置し、約５分間の安定化期間の後、５分間ベースライン値を得た。次いで、ラットをチャンバから取り出し、強制経口投与によって投与した。投薬後、各動物をその指定されたプレチスモグラフチャンバに戻し、被験試料／ビヒクルの用量投与の１５分後（±３分）、１時間後、２時間後、及び４時間後（±５分）に呼吸パラメータを記録した。各読み取りを行う前に、動物をプレチスモグラフ内で少なくとも５分間安定化させた。ＤＳＩ Ｄａｔａｑｕｅｓｔ Ｏｐｅｎ ＡＲＴ（ｖ．２．３）及びＰＯＮＥＭＡＨ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ｖ．４．２．０）を使用して、以下のパラメータを取得し、記録し、解析した：
－呼吸数
－一回換気量
－分時換気量
－呼吸数
－一回換気量
－分時換気量
【0290】
５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇの用量でのＯＮＣ２０６の経口投与は、意識のある雄ラットにおいて、ビヒクルと比較して、呼吸数、一回換気量、又は分時換気量に対して有意な影響を誘発しなかった。
【0291】
結論として、５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇでの呼吸速度に対する有意な影響は観察されなかった。
【0292】
心血管
【0293】
心血管試験を、ＧＬＰ安全性イヌ試験の構成要素として実施した。動物を、試験プロトコルに従って、及び性別によって、イヌを３～５匹の５つの群に無作為に割り当て、３週間にわたって週１回の強制経口投与（合計４回の用量）によって投与した。
【0294】
ＥＣＧは、処置開始前（ベースライン）、１日目の用量投与後、２２日目の最終用量後、及び回復期の２８日目に右側横臥位の全ての試験動物から取得した。全ての記録は、５０ｍｍ／秒の紙送り速度で行った。記録は、四肢誘導Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶＲ、ａＶＬ、ａＶＦ、及び２つの胸部誘導Ｖ１及びＶ２を使用して行った。各トレースについて、記録は、調律異常及び複合波の一般的な構成の変化について、委員会認定の心臓専門医によって視覚的に評価された。
【0295】
【表13】
【0296】
用量レベル及び濃度は、実際のＡＰＩを表す。
【0297】
群１～４の３匹の動物／性別／群を、２３日目に安楽死させた。
【0298】
群１～４の２匹の動物／性別／群は、６日間の回復期間、未処置で試験に留まり、２９日目に安楽死させた。
【0299】
群５の３匹の動物／性別／群を、２９日目に安楽死させた。
【0300】
１．７、８．３、及び１６．７ｍｇ／ｋｇの用量のＯＮＣ２０６を３週間（合計４回の用量）にわたって週１回の強制経口投与、又は１日目の８．３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入による１回の投与は、この試験中に評価された心電図に基づいて、心調律又はＥＣＧ形態に対する毒性効果を有しなかった。
【0301】
中枢神経系
【0302】
反復用量投与（ＧＬＰ）後の機能観察バッテリー（ＣＮＳ）試験をラットで行った。機能観察バッテリーを、処置開始前及び１日目、２２日目、及び２８日目に、群１～４（５匹の動物／性別／群）について行った。
【0303】
【表14】
【0304】
表に示されている用量レベル及び濃度は、実際のＡＰＩ（遊離塩基）を表す。
【0305】
対象となる１０匹の動物／性別／群を、２３日目に安楽死させた。対象となる５匹の動物／性別／群は、１週間の回復期間、未処置で試験に留まり、２９日目に安楽死させた
【0306】
１日目、２２日目、及び２８日目の機能観察バッテリーの評価中に異常な観察は認められなかった。
【0307】
結論及び用量選択
【0308】
一般に、ＧＬＰ毒性試験では、ＯＮＣ２０６の毎週の最高用量に関連する有害事象は軽度であり、可逆的であった。ラット及びイヌの両方のＧＬＰ毒性試験で観察された唯一の所見は、食物摂取量に対して影響を及ぼさない体重減少及び／又は体重増加であった。ラットは、高用量群のラットの雄のＣｍａｘを除いて、全ての用量及び性別で、イヌよりも高いＡＵＣ及びＣｍａｘ濃度を有した。ＰＫの差異にもかかわらず、観察は種間で一貫していた。非ＧＬＰ試験では、ＧＬＰ試験で試験した用量よりも高い用量で、死亡を含む臨床所見が観察された。この薬物の安全性プロファイル及び進行がん患者の意図された適応症を考慮すると、ＯＮＣ２０６のベネフィット－リスクプロファイルは、提案されたファースト・イン・ヒューマン臨床試験における評価を正当化する。本発明者らは、提案された開始用量を計算するために、ＦＤＡの業界向けガイダンス：Ｓ９ Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＩＣＨ，２０１０年３月）を利用した。開始用量は、ラット及びイヌにおけるＧＬＰ安全性試験からの最低ＮＯＡＥＬ（有害事象が観察されないレベル）の１０分の１としてアロメトリック的に変換された。ＧＬＰ試験におけるＳｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットへのＯＮＣ２０６の３週間にわたる週１回の経口投与後のＮＯＡＥＬは、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇである。Ｂｅａｇｌｅイヌに週１回３週間にわたってＯＮＣ２０６を経口投与した後のＮＯＡＥＬは、少なくとも１６．７ｍｇ／ｋｇである。以下の計算を使用した：５０ｍｇ／ｋｇラット＊１／１０＊１／６．２標準変換係数＝０．７７ｍｇ／ｋｇ。６０ｋｇのヒト成人を仮定すると、これは、５０ｍｇに四捨五入された４６．２ｍｇの固定された開始用量をもたらすであろう。
【0309】
非臨床薬物動態及び代謝
【0310】
ヒトにおけるＯＮＣ２０６の吸収、分布、代謝、及び排出は不明である。
【0311】
ＯＮＣ２０６の薬物動態は、げっ歯類及びイヌにおいて試験されている。ラット及びイヌの両方が、前臨床有効性閾値に基づいて治療的ＰＫを達成した。両方の種について、曝露は雌でわずかに大きかった。ラット及びイヌの両方は、用量依存的及びほぼ用量比例的な曝露を有した。試験した最高用量では、ラットは約９６％及びイヌは約５２％の絶対経口バイオアベイラビリティを有した。両方の種は、０．７～７．１時間の範囲の血漿終末相半減期を有する急速な吸収を有した。ラットは、ラット雄／高用量のＣｍａｘを除いて、全ての用量及び性別でイヌよりも高いＡＵＣ及びＣｍａｘ濃度を有した（表１４）。
【0312】
【表15】
【0313】
ＯＮＣ２０６又は任意の代謝産物との正式な代謝又は薬物－薬物相互作用試験は実施されていない。これらの試験は、この薬剤の開発の後半で実施される。
【0314】
ＯＮＣ２０６への総曝露量は、非臨床試験では有効性と直接相関していないようである。この観察は、インビトロ又はインビボで低頻度の投薬で観察されたＯＮＣ２０６の遅延及び持続的な活性と一致する。
【0315】
ＯＮＣ２０６の血漿中半減期が比較的短いことを考えると、毎週の投薬スケジュールでのＯＮＣ２０６による薬物蓄積の可能性は低い。
【0316】
ヒトにおける影響
【0317】
ＯＮＣ２０６は、人道的使用設定で１人の患者に投与された。患者の経験を以下に説明する：
【0318】
患者ＵＮＭＣ－ＣＵＰ－０１は、２０１６年１２月２日にグレードＩＶ Ｈ３ Ｋ２７Ｍ変異型びまん性正中神経膠腫と診断された３９歳の白人男性であった。診断後まもなく、患者はテモゾロミド（７５ｍｇ／ｍ２／日、連続４２日間）及び放射線（１日分当たり２Ｇｙで合計６０Ｇｙ）による治療を受けた。次いで、脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）で放射線学的進行が観察されるまで、５サイクルのアジュバントテモゾロミド（１５０～２００ｍｇ／ｍ２、毎日、２８日サイクルごとに５日間連続）を投与した。次いで、患者は、６週間ごとに２サイクルの１１０ｍｇ／ｍ２のロムスチンによる処置を開始した。更なる放射線学的進行を、ロムスチンの開始から少なくとも６週間後に脳ＭＲＩで観察した。ロムスチンによる治療後、患者は治験薬ＯＮＣ２０１を約１９ヶ月間投与された。２０１９年５月、患者は進行性疾患を有していることが観察され、２０１９年７月に放射線療法を再開した。２０１９年９月に行われたＭＲＩでは、右視床のＴ２強度の増加が示されたが、右視床内包領域の造影増強は減少した。２０１９年１０月１７日、治療担当の治験責任医師は、人道的使用プロトコルを介して治験分子ＯＮＣ２０６で患者を治療するためにＦＤＡからの承認を受けた。２０１９年１１月１４日、毎週５０ｍｇの用量でＯＮＣ２０６による治療を開始した。治療中、患者は断続的な混乱（グレード１）及び低リン酸血症（グレード２）の有害事象を経験し、いずれも治験責任医師によってＯＮＣ２０６に関連している可能性があると考えられた。治験責任医師がＯＮＣ２０６に関連しないと考えた他の全ての有害事象には、グレード１の事象（排尿障害、関節痛、不安、嚥下障害、及び吐き気）、グレード２の事象（うつ病、息切れ、筋力低下、尿失禁、及び発作）、並びにグレード３の事象（腎結石症）が含まれた。２０１９年１２月２７日、患者はＯＮＣ２０６の最後の用量を服用した。２０１９年１２月３０日に試験を中止し、２０２０年１月８日に死亡した。死亡は、ＯＮＣ２０６とは無関係であると考えられた。
【0319】
概要ガイダンス
【0320】
投与量及び投与
【0321】
ＯＮＣ２０６治験薬製品は、経口投与を目的としたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルで調製される。医薬品には賦形剤は使用されていない。医薬品の各カプセルには、同等の５０ｍｇのＯＮＣ２０６が含まれる。ＯＮＣ２０６は、臨床試験プロトコルで指定されたパラメータに従って保存し、取り扱い、投与する必要がある。
【0322】
患者は、食物又は食事を採る２時間前、又は採った２時間後に、医師が指定した用量のＯＮＣ２０６を服用する必要がある。ＯＮＣ２０６の服用後に患者が嘔吐した場合、服用を再開するべきではない。投与予定日から３日以上経過している場合、投与不足分は補填されない。ＯＮＣ２０６はグラス１杯の水とともに服用し、できるだけ短時間で摂取する必要がある。患者はカプセルを噛まずに丸ごと飲み込む必要がある。カプセルを潰したり空にしたりしないこと。治療の過程で嘔吐が発生した場合、次の予定された用量の前に患者の再投薬は許可されない。治療サイクル中の嘔吐の発生及び頻度は、有害事象として記録しなければならない。
【0323】
禁忌
【0324】
ＯＮＣ２０６は、ＯＮＣ２０６、その賦形剤、又は関連する化合物に対する既知の重度（グレード３又は４）の過敏反応を有する患者には禁忌である。
【0325】
イミプリドン、低分子ＯＮＣ２０６は、バイトピックＤＲＤ２アンタゴニスト及びＣｌｐＰアゴニストであり、強化された非競合効果、高い特異性、神経膠腫細胞に対するナノモル濃度の効力、ＤＲＤ２ホモ二量体の破壊、及び血液脳関門浸透性を示す。
【0326】
３＋３用量漸増及び食物影響試験設計を使用して、ファースト・イン・ヒューマン第Ｉ相試験を完了し、再発性及び稀な原発性ＣＮＳ腫瘍におけるＯＮＣ２０６の毎週の投与及びより頻繁な投与を評価する。
【0327】
用量レベル１及び用量レベル２は、ＤＬＴで完了した。
【0328】
第ＩＩ相試験のＭＴＤが確立される。応答率及び生存転帰を含む二次評価項目を決定する。
【0329】
ＤＲＤ２、ＤＲＤ２二量体、ＣｌｐＰ、ＤＲＤ５、ＭＹＣ、及びＭＹＣＮの発現を評価する相関エンドポイントを、試験中に評価する。
【0330】
ＯＮＣ－２０６用量適正化分析
【0331】
ＯＮＣ２０６についての個々及び平均薬物動態データを、週１回の用量レベルを完了した利用可能な患者試料から生成した。各用量レベルのサイクル１の１日目の投薬後７２時間にわたる平均濃度－時間プロファイルを、がんの薬剤感受性ゲノミクス（ＧＤＳＣ）及び他のヒトがん細胞株生存試験（試験した１０８８の腫瘍株中８１３の細胞株は、ＯＮＣ２０６処置に感受性であり、平均ＩＣ５０が５６２ｎＭであった）からの有効濃度、並びにＤＲＤ２及びＣｌｐＰ標的関与のためのＩＣ５０濃度に基づく標的閾値と重ね合わせた（図７）。脳を含む様々な組織へのＯＮＣ２０６の高い分布（脳幹：血漿比２．４）のために、血漿中のＯＮＣ２０６の総濃度を標的閾値との比較に使用した。上述のように、図９は、再発性中枢神経系腫瘍を有する成人患者における、週１回投薬レジメンにおけるＯＮＣ－２０６の７２時間にわたる平均血漿中ｏｎｃ２０６濃度－時間プロファイルを示す。
【0332】
標的閾値を上回るＯＮＣ２０６のピーク血漿中濃度は、１５０ｍｇ及び２００ｍｇで達成されたが、５０ｍｇ及び１００ｍｇの週間用量では達成されなかった。用量にわたって、ピーク濃度は、約１～２時間の中央値Ｔｍａｘで観察され、続いて、１１．２～１７．９時間の範囲の平均ｔ１／２で線形排除された。
【0333】
これらのコホートの臨床安全性データは、ＯＮＣ２０６が概して十分に許容されることを示した。これらのコホートに登録された１０人の患者のうち、６人の患者が、治験責任医師の帰属により、ＯＮＣ２０６とおそらく／多分関連すると考えられるグレード２又はグレード３の有害事象を経験した。有害事象は、用量制限毒性基準を満たしていない。
【0334】
薬物動態データに加えて、ヒト神経膠腫細胞における追加の非臨床インビトロウォッシュアウト実験を完了した。ヒト脳腫瘍細胞株を用いたこれらのインビトロ試験は、最適な有効性には、少なくとも７２時間にわたる５～１１，０００ナノモル濃度のＯＮＣ２０６への持続的な曝露が必要であることを示した（図８）。２４時間のインキュベーション期間は、この細胞株では無効であった。３６、４８、及び６０時間のインキュベーション期間は、７２時間のインキュベーションで観察される最大応答の大幅な増加を伴う有効性の増分的改善を提供した。
【0335】
これらの非臨床データに基づいて、３日間連続して１日２回（ＢＩＤ）のＯＮＣ２０６の血漿中濃度プロファイルを予測した（図９）。ＧＤＳＣ及び他のヒトがん細胞株生存試験からの有効濃度、並びにＤＲＤ２及びＣｌｐＰ関与の濃度を再び標的閾値として設定し、予測された平均ＯＮＣ２０６濃度プロファイルに重ね合わせた。
【0336】
予測に基づいて、ＢＩＤ投与は蓄積をもたらさず、毎週の投薬後に観察されたＣｍａｘと同様のＣｍａｘを生成する。ＢＩＤ投薬はまた、毎週の投与で観察されたものよりも大きなＡＵＣｌａｓｔを提供する。ＡＵＣｌａｓｔの増加は、投与回数に比例し、３日間連続してＢＩＤ投与すると、毎週の投薬よりも約５．４倍大きいＡＵＣｌａｓｔが生成される。推定濃度に基づいて、ＢＩＤ投薬は、週１回の投薬と比較して、標的閾値で持続的なＯＮＣ２０６濃度をもたらし、非臨床がん細胞試験における持続的な有効濃度をよりよく模倣する。それでも、週１回の投薬で観察されるように、３日間連続した５０ｍｇのＢＩＤ及び１００ｍｇのＢＩＤ投薬レジメンは、目標閾値に達するＯＮＣ２０６濃度を生成すると予測されない。３日間の＞１５０ｍｇのＢＩＤによるＯＮＣ２０６の投薬は、標的閾値を上回る持続的なＯＮＣ２０６濃度を生成すると予測される。
【0337】
これらの予測を確認するために、週１回のレジメンによる継続的な漸増（コホートＡ）と並行して、コホート（コホートＢ）でＯＮＣ２０６を試験して、３日間連続したＯＮＣ２０６のＢＩＤ投薬を検討することが計画されている。別々の患者が各コホートに登録される。ＢＩＤ投薬レジメンの安全性を確保するために、連続３日間の５０ｍｇのＯＮＣ２０６（ＢＩＤ）を最初に探索することが計画されている。この用量レジメンは、３００ｍｇのＯＮＣ２０６の総週間用量をもたらし、これまでに試験で観察された最高のＡＵＣｌａｓｔ（２００ｍｇで５２７０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）よりも低い予測ＡＵＣｌａｓｔを有する。
【0338】
かかる背景教示に関する、参照により本明細書に組み込まれる参考文献：
Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｅｌ－Ｄｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．（２０１５）．Ｆｉｒｓｔ－Ｉｎ－Ｃｌａｓｓ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＯＮＣ２０１ Ｉｎｄｕｃｅｓ ＤＲ５ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｎｏｒｍａｌ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｐｒｏｖｉｄｅ ａ Ｗｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ ａｓ ａｎ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０，ｅ０１４３０８２．
Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｌｉｎｅ，Ｃ．Ｌ．，Ｐｒａｂｈｕ，Ｖ．Ｖ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｉｓｈｉｚａｗａ，Ｊ．，Ｍａｄｈｕｋａｒ，Ｎ．，Ｌｅｖ，Ａ．，Ｂａｕｍｅｉｓｔｅｒ，Ｍ．，Ｚｈｏｕ，Ｌ．，Ｌｕｌｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ＯＮＣ２０１．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．
Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｒｉｇｓｆｅｌｄ，Ｇ．，Ｍａｙｅｓ，Ｐ．Ａ．，Ｐａｔｅｌ，Ｌ．，Ｄｉｃｋｅｒ，Ｄ．Ｔ．，Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｓ．，Ｄｏｌｌｏｆｆ，Ｎ．Ｇ．，Ｍｅｓｓａｒｉｓ，Ｅ．，Ｓｃａｔａ，Ｋ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｄｕａｌ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ａｎｄ ＥＲＫ ｂｙ ＴＩＣ１０ ｓｉｇｎａｌｓ Ｆｏｘｏ３ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ，ＴＲＡＩＬ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５，１７１ｒａ１１７．
Ａｒｒｉｌｌａｇａ－Ｒｏｍａｎｙ，Ｉ．，Ｃｈｉ，Ａ．Ｓ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｏｓｔｅｒ，Ｗ．，Ｗｅｎ，Ｐ．Ｙ．，ａｎｄ Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ，Ｔ．Ｔ．（２０１７）．Ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ＯＮＣ２０１，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＲＤ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｅｖｅｒｙ ｔｈｒｅｅ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．
Ｉｓｈｉｄａ，Ｃ．Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｂｉａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｅ．，Ｓｈｕ，Ｃ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｔ．，Ｋｌｅｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｑｕｉｎｔｅｒｏ，Ｍ．，Ｑｕｉｎｚｉｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｗｅｓｔｈｏｆｆ，Ｍ．Ａ．，Ｋａｒｐｅｌ－Ｍａｓｓｌｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｂｙ Ｄｕａｌ ＡＫＴ／ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅｓ Ｅｌｉｃｉｔｓ Ｕｎｉｑｕｅ Ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｊｕｎｇ，Ｊ．，Ｄｏｗｄｙ，Ｔ．，Ｔａｂｏｕｒｅｔ，Ｅ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｂ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｌａｒｉｏｎ，Ｍ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｍ．，ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｄ．（２０１８）．ＯＮＣ２０６，ａｎ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍｎｅｓｓ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０，ｖｉ９７．
Ｌａｐｐａｎｏ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．（２０１１）．Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １０，４７－６０．
Ｍａｄｈｕｋａｒ，Ｎ．Ｓ．，Ｋｈａｄｅ，Ｐ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｇａｙｖｅｒｔ，Ｋ．，Ｇａｌｌｅｔｔｉ，Ｇ．，Ｓｔｏｇｎｉｅｗ，Ｍ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｉａｎｎａｋａｋｏｕ，Ｐ．，ａｎｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｏ，Ｏ．（２０１７）．Ａ Ｎｅｗ Ｂｉｇ－Ｄａｔａ Ｐａｒａｄｉｇｍ Ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｂｉｏＲｘｉｖ．
Ｐｒａｂｈｕ，Ｖ．Ｖ．，Ｍａｄｈｕｋａｒ，Ｎ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｔａｒａｐｏｒｅ，Ｒ．，Ｇａｒｎｅｔｔ，Ｍ．Ｊ．，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｕ．，Ｂｅｎｅｓ，Ｃ．，Ｃｈａｒｔｅｒ，Ｎ．，Ｄｅａｃｏｎ，Ｓ．，ＶａｎＥｎｇｅｌｅｎｂｕｒｇ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ＯＮＣ２０６：Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １０７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ａｐｒ １－５；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；２０１７ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ４１４７Ａ．
Ｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｎ．，Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｈ．Ｌ．，Ｍａｙｅｒ，Ｔ．，Ｍｏｓｓ，Ｒ．，Ｓｉｌｋ，Ａ．，Ｃｈａｎ，Ｎ．，Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｊ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｌ．，Ａｉｓｎｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ ＯＮＣ２０１ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｋｌｉｎｅ，Ｃ．Ｌ．，Ｐｏｔｔｏｒｆ，Ｒ．Ｓ．，Ｎａｌｌａｇａｎｃｈｕ，Ｂ．Ｒ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｄｉｃｋｅｒ，Ｄ．Ｔ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｅｌ－Ｄｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．（２０１４）．Ｔｈｅ ａｎｇｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＯＮＣ２０１，ａ ＴＲＡＩＬ ｐａｔｈｗａｙ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５，１２７２８－１２７３７．
Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｅｌ－Ｄｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．（２０１５）．Ｆｉｒｓｔ－Ｉｎ－Ｃｌａｓｓ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＯＮＣ２０１ Ｉｎｄｕｃｅｓ ＤＲ５ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｎｏｒｍａｌ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｐｒｏｖｉｄｅ ａ Ｗｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ ａｓ ａｎ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０，ｅ０１４３０８２．
Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｌｉｎｅ，Ｃ．Ｌ．，Ｐｒａｂｈｕ，Ｖ．Ｖ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｉｓｈｉｚａｗａ，Ｊ．，Ｍａｄｈｕｋａｒ，Ｎ．，Ｌｅｖ，Ａ．，Ｂａｕｍｅｉｓｔｅｒ，Ｍ．，Ｚｈｏｕ，Ｌ．，Ｌｕｌｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ＯＮＣ２０１．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．
Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｒｉｇｓｆｅｌｄ，Ｇ．，Ｍａｙｅｓ，Ｐ．Ａ．，Ｐａｔｅｌ，Ｌ．，Ｄｉｃｋｅｒ，Ｄ．Ｔ．，Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｓ．，Ｄｏｌｌｏｆｆ，Ｎ．Ｇ．，Ｍｅｓｓａｒｉｓ，Ｅ．，Ｓｃａｔａ，Ｋ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｄｕａｌ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ａｎｄ ＥＲＫ ｂｙ ＴＩＣ１０ ｓｉｇｎａｌｓ Ｆｏｘｏ３ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ，ＴＲＡＩＬ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５，１７１ｒａ１１７．
Ａｒｒｉｌｌａｇａ－Ｒｏｍａｎｙ，Ｉ．，Ｃｈｉ，Ａ．Ｓ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｏｓｔｅｒ，Ｗ．，Ｗｅｎ，Ｐ．Ｙ．，ａｎｄ Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ，Ｔ．Ｔ．（２０１７）．Ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ＯＮＣ２０１，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＲＤ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｅｖｅｒｙ ｔｈｒｅｅ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．
Ｉｓｈｉｄａ，Ｃ．Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｂｉａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｅ．，Ｓｈｕ，Ｃ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｔ．，Ｋｌｅｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｑｕｉｎｔｅｒｏ，Ｍ．，Ｑｕｉｎｚｉｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｗｅｓｔｈｏｆｆ，Ｍ．Ａ．，Ｋａｒｐｅｌ－Ｍａｓｓｌｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｂｙ Ｄｕａｌ ＡＫＴ／ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅｓ Ｅｌｉｃｉｔｓ Ｕｎｉｑｕｅ Ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｊｕｎｇ，Ｊ．，Ｄｏｗｄｙ，Ｔ．，Ｔａｂｏｕｒｅｔ，Ｅ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｂ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｌａｒｉｏｎ，Ｍ．，Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｍ．，ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｄ．（２０１８）．ＯＮＣ２０６，ａｎ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍｎｅｓｓ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０，ｖｉ９７．
Ｌａｐｐａｎｏ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．（２０１１）．Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １０，４７－６０．
Ｍａｄｈｕｋａｒ，Ｎ．Ｓ．，Ｋｈａｄｅ，Ｐ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｇａｙｖｅｒｔ，Ｋ．，Ｇａｌｌｅｔｔｉ，Ｇ．，Ｓｔｏｇｎｉｅｗ，Ｍ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｉａｎｎａｋａｋｏｕ，Ｐ．，ａｎｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｏ，Ｏ．（２０１７）．Ａ Ｎｅｗ Ｂｉｇ－Ｄａｔａ Ｐａｒａｄｉｇｍ Ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｂｉｏＲｘｉｖ．
Ｐｒａｂｈｕ，Ｖ．Ｖ．，Ｍａｄｈｕｋａｒ，Ｎ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｔａｒａｐｏｒｅ，Ｒ．，Ｇａｒｎｅｔｔ，Ｍ．Ｊ．，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｕ．，Ｂｅｎｅｓ，Ｃ．，Ｃｈａｒｔｅｒ，Ｎ．，Ｄｅａｃｏｎ，Ｓ．，ＶａｎＥｎｇｅｌｅｎｂｕｒｇ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｉｐｒｉｄｏｎｅ ＯＮＣ２０６：Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １０７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ａｐｒ １－５；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；２０１７ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ４１４７Ａ．
Ｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｎ．，Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｈ．Ｌ．，Ｍａｙｅｒ，Ｔ．，Ｍｏｓｓ，Ｒ．，Ｓｉｌｋ，Ａ．，Ｃｈａｎ，Ｎ．，Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｊ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｌ．，Ａｉｓｎｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ ＯＮＣ２０１ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｋｌｉｎｅ，Ｃ．Ｌ．，Ｐｏｔｔｏｒｆ，Ｒ．Ｓ．，Ｎａｌｌａｇａｎｃｈｕ，Ｂ．Ｒ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｄｉｃｋｅｒ，Ｄ．Ｔ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｅｌ－Ｄｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．（２０１４）．Ｔｈｅ ａｎｇｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＯＮＣ２０１，ａ ＴＲＡＩＬ ｐａｔｈｗａｙ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５，１２７２８－１２７３７．
【0339】
Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｋｌｉｎｅ，Ｃ．Ｌ．，Ｒａｌｆｆ，Ｍ．Ｄ．，Ｌｅｖ，Ａ．，Ｌｕｌｌａ，Ａ．，Ｚｈｏｕ，Ｌ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｎａｌｌａｇａｎｃｈｕ，Ｂ．Ｒ．，Ｂｅｎｅｓ，Ｃ．Ｈ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．臨床段階の抗がん小分子ＯＮＣ２０１の類似体であるイミプリドンファミリーの前臨床評価は、ＯＮＣ２１２の強力な抗がん効果を明らかにする。
【0340】
当業者は、その広範な発明の概念から逸脱することなく、上に示され、説明された例示的な実施形態に変更を加えることができることを理解するであろう。記載された方法が本明細書に示されたステップの特定の順序に依存しない限り、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。本開示の方法に関する特許請求の範囲は、書かれた順序でのそれらのステップの実行に限定されるべきではなく、当業者は、ステップが変化してもよく、依然として本開示の趣旨及び範囲内に留まることを容易に理解することができる。
【0341】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個別に及び具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【0342】
本明細書は多くの具体的な実装の詳細を含むが、これらは、任意の開示の範囲又は特許請求され得るものの範囲に対する限定として解釈されるべきではなく、むしろ、特定の開示の特定の実施形態に固有であり得る特徴の説明として解釈されるべきである。別個の実装形態の文脈において本明細書に記載される特定の特徴はまた、単一の実装形態で組み合わせて実装され得る。逆に、単一の実装形態の文脈で説明される様々な特徴はまた、別個に複数の実装形態で、又は任意の好適な部分的な組み合わせで実装され得る。更に、特徴は、特定の組み合わせで作用するように上述され得、そのように最初に特許請求され得るが、特許請求される組み合わせからの１つ以上の特徴は、場合によっては、その組み合わせから切り離すことができ、特許請求される組み合わせは、部分的な組み合わせ又は部分的な組み合わせの変形例を対象とすることができる。主題の特定の実装形態が説明されてきた。記載された実装形態の他の実装形態、変更、及び置換は、当業者には明白であろうが、以下の特許請求の範囲内である。例えば、特許請求の範囲に列挙された行為は、異なる順序で実行され、依然として望ましい結果を達成し得る。したがって、例示的な実装形態の上記の説明は、本開示を定義又は制約しない。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の変更、置換、及び改変も可能である。
【0343】
本開示のいくつかの実施形態が説明されている。本明細書は多くの具体的な実施形態の詳細を含むが、具体的な実施形態の詳細は、任意の開示又は特許請求され得るものの範囲に対する限定として解釈されるべきではなく、むしろ本開示の特定の実施形態に特有の特徴の説明として解釈されるべきである。それにもかかわらず、特許請求される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得ることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】