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特表2024-518128３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-24
(54)【発明の名称】３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5355 20060101AFI20240417BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240417BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240417BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240417BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240417BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240417BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240417BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240417BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240417BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240417BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5355
A61K47/44
A61K47/32
A61K47/02
A61K47/10
A61K47/26
A61K47/18
A61K9/10
A61P27/02
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023571667
(86)(22)【出願日】2022-05-18
(85)【翻訳文提出日】2024-01-16
(86)【国際出願番号】 IB2022054640
(87)【国際公開番号】W WO2022243907
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】63/191,293
(32)【優先日】2021-05-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/269,675
(32)【優先日】2022-03-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504389991
【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100227008
【弁理士】
【氏名又は名称】大賀 沙央里
(72)【発明者】
【氏名】リドルエホ，ヌリア ヒメネス
(72)【発明者】
【氏名】ラクシュマン，ジェイ パルティバン
(72)【発明者】
【氏名】ラヤバンドラ，スニール クマール マンダラ
(72)【発明者】
【氏名】タウラー，クリストファー ステファン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，イ
(72)【発明者】
【氏名】ハーディー，デクラン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ジホン
(72)【発明者】
【氏名】ローレン，ジョン クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】モルテニ，バレンティナ
(72)【発明者】
【氏名】ショー，ダンカン
(72)【発明者】
【氏名】スミス，ジェフリー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076BB24
4C076BB31
4C076CC10
4C076CC29
4C076DD22Z
4C076DD23
4C076DD23D
4C076DD38X
4C076DD50Z
4C076EE09
4C076EE23E
4C076FF02
4C076FF14
4C076FF15
4C076FF57
4C086AA01
4C086BC71
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA23
4C086MA58
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA33
4C086ZC02
4C086ZC41
(57)【要約】
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン及びその薬学的に許容される塩の製剤、それらの製造のためのプロセス、並びにドライアイ疾患及びマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）などの眼疾患及び障害の治療におけるものを含むそれらの使用。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
【請求項2】
前記３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．５％ｗ／ｗ、少なくとも１％ｗ／ｗ、又は少なくとも２％ｗ／ｗ、及び５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、３％ｗ／ｗ以下、２％ｗ／ｗ以下、又は１％ｗ／ｗ以下である量で前記製剤中に存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
前記１つ以上の薬学的に許容される担体が１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤を含み、前記１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．２％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．４％ｗ／ｗ、少なくとも０．５％ｗ／ｗ、又は少なくとも１％ｗ／ｗ、及び５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、３％ｗ／ｗ以下、２％ｗ／ｗ、又は１％ｗ／ｗ以下である量で前記製剤中に存在する、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項4】
前記１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル４０水添ヒマシ油及び／又はポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項5】
前記１つ以上の薬学的に許容される担体が１つ以上のカルボマーを含み、前記１つ以上のカルボマーが、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．２％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．４％ｗ／ｗ、又は少なくとも０．５％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗ以下、０．９％ｗ／ｗ以下、０．８％ｗ／ｗ以下、０．７％ｗ／ｗ以下、０．６％ｗ／ｗ、又は０．５％ｗ／ｗ以下である量で前記製剤中に存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項6】
前記１つ以上のカルボマーが、カルボマーホモポリマータイプＢを含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項7】
前記１つ以上の薬学的に許容される担体が１つ以上の塩を含み、前記１つ以上の塩が、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、又は少なくとも０．２％ｗ／ｗ、及び０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下の量で前記製剤中に存在する塩化ナトリウムを含み、又は前記塩化ナトリウムが、０．２５％ｗ／ｗである量で前記製剤中に存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項8】
前記１つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の張度増強剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項9】
前記１つ以上の張度増強剤がイオン性張度増強剤を含み、前記イオン性張度増強剤が塩化ナトリウムである、請求項８に記載の製剤。
【請求項10】
前記１つ以上の薬学的に許容される担体が１つ以上の保湿剤を含み、前記１つ以上の保湿剤がグリセリンを含み、前記グリセリンが、少なくとも０．５％ｗ／ｗ、又は少なくとも１％ｗ／ｗ、及び３％ｗ／ｗ以下、又は２％ｗ／ｗ以下である量で前記製剤中に存在し、又は前記グリセリンが、１．５％ｗ／ｗである量で前記製剤中に存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項11】
前記１つ以上の保湿剤がプロピレングリコール、又はマンニトールを含み、前記マンニトールが、少なくとも１％ｗ／ｗ、又は少なくとも２％ｗ／ｗ及び５％ｗ／ｗ以下、又は４％ｗ／ｗ以下である量で前記製剤中に存在し、又は前記マンニトールが、３％ｗ／ｗである量で前記製剤中に存在する、請求項１０～１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項12】
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）０．１％ｗ／ｗ～２．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．１％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）０．５％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗのグリセリン又は１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するための適量（ｑｓ）でのＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨと、
ｇ）１００％にするための適量（ｑｓ）の水と、
を含む、製剤。
【請求項13】
０．１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ又は３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、又は１．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、を含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項14】
前記３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、放射線滅菌、ガンマ線照射、又はＸ線照射される、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項15】
前記製剤が、皮膚若しくは眼瞼への投与のための眼科用製剤又は局所用製剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項16】
水性懸濁液であり、前記水性懸濁液中の粒子が、２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ、又は１μｍ以下、及び少なくとも０．５μｍ少なくとも０．６μｍのＤ９０粒径を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項17】
前記製剤の粘度が、少なくとも５０ｃＰｓ、少なくとも１００ｃＰｓ、少なくとも１５０ｃＰｓ、少なくとも１７５ｃＰｓ、又は少なくとも２００ｃＰｓ、及び６００ｃＰｓ以下、５００ｃＰｓ以下、４００ｃＰｓ以下、３５０ｃＰｓ以下、又は３００ｃＰｓ以下である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項18】
前記製剤のｐＨが６．５～７．５であり、前記製剤のオスモル濃度が、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は少なくとも２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、及び４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項19】
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含まない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項20】
対象のマイボーム腺において、ＬＸＲをアゴナイズする方法であって、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項21】
対象のマイボーム腺におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導又は増加させる方法であって、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項22】
対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法であって、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項23】
対象のマイバム融解温度を低下させる、及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法であって、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項24】
対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法であって、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項25】
ドライアイ疾患又はマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療をその治療を必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．発明の分野
本明細書では、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン及びその薬学的に許容される塩の新規製剤、その製造のためのプロセス、並びにマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）などの眼疾患及び障害の治療を含む、それらの使用が提供される。
本明細書では、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン及びその薬学的に許容される塩の新規製剤、その製造のためのプロセス、並びにマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）などの眼疾患及び障害の治療を含む、それらの使用が提供される。
【背景技術】
【0002】
２．背景
ヒト涙膜は、３つの層から構成されている。粘液層は、基礎部を形成する角膜を被覆し、それにより、涙膜は目に付着する。中間水層は、水分を提供し、酸素及び他の重要な栄養素を角膜に供給する。外側脂質層は、涙膜を目に封止し、下の層の蒸発を防止するのを助ける油膜である。
ヒト涙膜は、３つの層から構成されている。粘液層は、基礎部を形成する角膜を被覆し、それにより、涙膜は目に付着する。中間水層は、水分を提供し、酸素及び他の重要な栄養素を角膜に供給する。外側脂質層は、涙膜を目に封止し、下の層の蒸発を防止するのを助ける油膜である。
【0003】
涙膜に寄与する脂質の大部分は、瞼板の内側の眼瞼の縁でのホロクリンタイプの外分泌腺であるマイボーム腺で作られる。マイボーム腺は、主に脂質生成に関与しており、これらの腺からの異常な脂質分泌は、涙膜に必要な様々な機能に影響を与え得る。例えば、涙膜の脂質層は、蒸発を防止し、涙の表面張力を低下させ、それによって、瞼の縁から涙がこぼれるのを防ぎ、涙膜の脂質はまた、涙膜が眼表面上を広がる能力において役割を果たし、それによって、瞼と眼表面との間の相互作用に影響を与えて、どちらの表面への損傷も防止する。涙膜のこれらの特性の全ては、涙膜に組み込まれるためにマイボーム腺によって眼表面に提供される脂質によって影響される。
【0004】
マイボーム腺の機能不全は、涙膜を不安定化し、涙膜の破壊時間の減少及び蒸発性ドライアイを引き起こす（例えば、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６６，２１１－２２２，２００２を参照されたい）。マイボーム腺炎、後部眼瞼炎又はマイボーム腺の炎症としても知られるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、一般に末端の管閉塞及び／又は腺分泌における質的／量的変化によって特徴付けられるマイボーム腺の慢性のびまん性の異常である（Ｎｅｌｓｏｎ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１１；５２：１９３０－７）。ＭＧＤは、より高い粘度及び融解温度を有するマイバム（ｍｅｉｂｕｍ）、並びに涙の蒸発を防ぐことができない最適以下の涙脂質層によって更に特徴付けられる。それは、涙膜の変質、眼刺激、臨床的に明らかな炎症、及び眼表面疾患を引き起こし得る。ＭＧＤはドライアイを引き起こす場合が多く、及び眼瞼炎の一因となり得る。蒸発性ドライアイ疾患患者の最大で約７０％を占める集団の約３．５％に、症候性ＭＧＤでの、高い満たされていない医療ニーズが存在する。
【0005】
ＭＧＤはまた、脂質の凝固及びマイボーム腺分泌の閉塞を引き起こす上昇した脂質の融点によって特徴付けられ得る。これは、涙の嚢胞、感染及び脂質含有量の減少をもたらす。
【0006】
マイボーム腺機能不全を治療するために一般的に使用される方法には、眼瞼上に温湿布を当てること、又は熱及び圧力を加えて腺を搾り出す機械的処置（例えば、ＬｉｐｉＦｌｏｗ）又は更にはマイボーム管の機械的プロービングが含まれる。他の処置としては、インテンス・パルス・ライト（ＩＰＬ）処置を提供するための赤外デバイス、又は涙脂質の融解及び分泌を誘発させるための眼瞼の縁への化学薬品が含まれる。炎症については、グルココルチコイドが使用されてもよく、ペニシリン、ドキシサイクリン、及びテトラサイクリンのような抗生物質が使用されてもよいが、グルココルチコイドも抗生物質も、この使用のためにＦＤＡによって承認されていない。更に、これらの治療薬は、副作用又は実証された有効性の欠如のいずれにおいても、長期使用には好適ではない。脂質品質及び涙膜を改善することができるマイボーム腺機能不全の治療のための安全で有効な処置への、長く望まれながら満たされてこなかったニーズがある。
【0007】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子であり、Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“ＬＸＲ，ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｄｅｆｉｎｅｓ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｐａｔｈｗａｙ，”Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ９：１０３３－１０４５（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）によって最初に記載された。ＬＸＲは、表皮において高度に発現される２つのアイソフォーム（ＬＸＲアルファ及びＬＸＲベータ）を含む。ＬＸＲは、コレステロール輸送及び脂肪酸合成を含む脂質恒常性に関与する多数のプロセスを転写調節する。例えば、モノ不飽和脂肪酸の生合成に必要な酵素であるステアロイル補酵素Ａデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）は、ＬＸＲの直接転写標的である。Ｓｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ．２０００．１４：２８３１－２８３８を参照されたい。ＬＸＲのこれらの作用によって調節される他の生物学的経路は、上皮脂質合成の刺激を含み、これは角質層におけるラメラ体形成、分泌及び処理を増加させることができ、これが角膜バリアの透過性を調節するラメラ膜の形成につながる。ＬＸＲはまた、炎症経路との複雑な相互作用も有する。ＬＸＲは、多数の炎症性サイトカインを転写ダウンレギュレートすることができるが、それはまた、炎症経路によってそれ自体がダウンレギュレートされ得る。ＬＸＲの炎症を低減させるための能力は、マクロファージが病理において役割を果たすアテローム性動脈硬化症などの適応症で検討されている。
【0008】
全体として、マイボーム腺機能不全のための現行の治療は、疾患の原因又は病理に薬理学的に適切に対処しておらず、新しい治療又は療法が依然として必要である。
【発明の概要】
【0009】
３．概要
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（「化合物１」）は、化合物をＭＧＤなどの眼疾患を治療するために有用な化合物にする生物活性を有するＬＸＲアゴニストである（例えば、実施例３を参照されたい）。しかしながら、その物理的特性は、治療用途（例えば、ヒト対象における）のために、化合物１を製剤化することを困難にしている。化合物１は水難溶性であり、治療用途のために、所望の濃度の化合物１を有する化合物１の組成物を製剤化することを困難にしている。例えば、化合物１は、１０ｍＭの酢酸塩、ｐＨ４中でわずか０．０２５ｍｇ／ｍｌの溶解度及び１０ｍＭの酢酸塩、ｐＨ５中でわずか０．００１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有することが判明した。ｐＨ７（生理学的ｐＨ）で、１０ｍＭのリン酸塩緩衝液中では、化合物１の溶解度は、定量限界を下回ることが見出された。更に、化合物１はわずか１１８℃の融解温度を有し、それが化合物１の加熱滅菌を困難にしている。これらの課題にも関わらず、例えば、ドライアイ疾患及びＭＧＤなどの眼疾患及び障害の治療で使用され得る化合物１の製剤が開発されている。
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（「化合物１」）は、化合物をＭＧＤなどの眼疾患を治療するために有用な化合物にする生物活性を有するＬＸＲアゴニストである（例えば、実施例３を参照されたい）。しかしながら、その物理的特性は、治療用途（例えば、ヒト対象における）のために、化合物１を製剤化することを困難にしている。化合物１は水難溶性であり、治療用途のために、所望の濃度の化合物１を有する化合物１の組成物を製剤化することを困難にしている。例えば、化合物１は、１０ｍＭの酢酸塩、ｐＨ４中でわずか０．０２５ｍｇ／ｍｌの溶解度及び１０ｍＭの酢酸塩、ｐＨ５中でわずか０．００１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有することが判明した。ｐＨ７（生理学的ｐＨ）で、１０ｍＭのリン酸塩緩衝液中では、化合物１の溶解度は、定量限界を下回ることが見出された。更に、化合物１はわずか１１８℃の融解温度を有し、それが化合物１の加熱滅菌を困難にしている。これらの課題にも関わらず、例えば、ドライアイ疾患及びＭＧＤなどの眼疾患及び障害の治療で使用され得る化合物１の製剤が開発されている。
【0010】
したがって、様々な態様では、本発明は、化合物１及びその薬学的に許容される塩の製剤、それらの製造のためのプロセス、化合物１の製剤を含むキット、並びに、例えば、ドライアイ疾患及びマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）などの眼疾患及び障害の治療において、製剤及びキットを使用するための方法を提供する。
【0011】
いくつかの態様では、本発明は、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤とを含む製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、対象の眼瞼への局所投与を意図した（例えば、対象の指によって、又はアプリケータによる眼瞼への投与のための）水性懸濁液である。本発明の製剤及びその成分の例示的な特徴は、以下のセクション５．２及び具体的な実施形態１～２０３及び２２９に記載されている。
【0012】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載の製剤と、容器、例えば、単回使用若しくは複数回使用のための点眼器とを含むキットを提供する。キット及びその成分の例示的な特徴は、以下のセクション５．２及び具体的な実施形態２０４～２０８に記載されている。
【0013】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載の製剤及びキットを作製するプロセスを提供する。例示的なプロセスは、以下のセクション５．３及び具体的な実施形態２０９～２２８に記載されている。
【0014】
更なる態様では、本発明は、対象のマイボーム腺において、ＬＸＲをアゴナイズする方法、対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法、対象のマイバム融解温度を低下させる及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法、並びに対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法を提供し、本方法は、本明細書に記載の化合物１の製剤の量を対象に、例えば、対象の眼瞼に投与することを含む（例えば、対象の指によるか、又はアプリケータによる眼瞼への投与のために）。そのような方法の例示的な特徴は、以下のセクション５．４及び具体的な実施形態２３０～２３７に記載されている。
【0015】
更なる他の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物１の製剤を対象に、例えば、対象の眼瞼に投与すること（例えば、対象の指によって、又はアプリケータによって眼瞼への投与のために）を含む、ドライアイ（例えば、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）に関連したドライアイ）を治療するための方法及びマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を治療する方法を、それを必要とする対象において提供する。そのような方法の例示的な特徴は、以下のセクション５．４及び具体的な実施形態２３８～２４４に記載されている。
【0016】
更なる他の態様では、本発明は、対象のマイボーム腺において、ＬＸＲをアゴナイズする方法、対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法、対象のマイバム融解温度を低下させる及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法、対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法、ドライアイ疾患（例えば、ＭＧＤに関連する）を治療する方法、並びにＭＧＤを治療する方法において使用するための、本明細書に記載の化合物１の製剤を提供する。使用のためのそのような製剤の例示的な特徴は、以下のセクション５．４及び具体的な実施形態２４５～２５３に記載されている。
【0017】
更に他の態様では、本発明は、照射される化合物１及びその薬学的に許容される塩を提供する。照射される化合物１及びその薬学的に許容される塩は、例えば、本明細書に記載の疾患又は状態を治療するための医薬品の製造において、又は本明細書に記載の製剤の製造において使用され得る。照射される化合物１及びその薬学的に許容される塩の例示的な特徴並びにその使用は、以下のセクション５．２～５．４及び具体的な実施形態２５４～２５８に記載されている。
４．図面の簡単な説明
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】本明細書で形態Ａと表示される化合物１の結晶形態の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を提供し、Ｘ軸上の角度２θ（２－シータ）及びＹ軸上の強度を示す。形態ＡについてのＸＲＰＤピークのより詳細なリストは、表１に記載されている。
【図2】本明細書で形態Ａと表示される化合物１の結晶形態の例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを提供する。ＤＳＣのグラフは、試料からの温度の関数としての熱流をプロットし、温度変化率は約１０Ｋ／分である。
【図3】本明細書で形態Ａと表示される化合物１の結晶形態の例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを提供する。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフ表示し、温度変化率は約１０Ｋ／分である。
【図4】１％の濃度で、ラットの目に化合物１が投与された際に測定されたマイバム融解温度における減少を実証する。
【図5-2】（上記の通り。）
【図6-1】図６：様々な化合物１の製剤の局所投与後の化合物１へのウサギマイボーム腺曝露を示す。図６Ａ：投与から０～１２時間の曲線下面積（ＡＵＣ）であり、図６Ｂ：投与後１２時間での化合物１の濃度であり、図６Ｃ：投与後０．５、６、及び１２時間に測定された化合物１の濃度のプロットである。動物の両目からの上下マイボーム腺が結合されて、Ｎ＝８になる。
【図6-2】（上記の通り。）
【図6-3】（上記の通り。）
【発明を実施するための形態】
【0019】
５．詳細な説明
５．１．定義
本明細書で（とりわけ特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
５．１．定義
本明細書で（とりわけ特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【0020】
本明細書で使用される用語「カルボマー」は、例えば、アリルスクロース又はペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されるアクリル酸の合成高分子量ポリマーを指す。ポリマーは、カルボン酸官能基を有すると特徴付けられる場合が多く、好ましくは、官能基当たり２～７個の炭素原子を含有する。カルボマーは、様々な供給元から商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）で入手可能である。特定の実施形態では、カルボマーは、カルボマーホモポリマータイプＢである。特定の実施形態では、カルボマーは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４Ｐ（カルボマー９３４Ｐ）、９４０、９４１又は９７４Ｐである。特定の実施形態では、カルボマーはＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７４Ｐ（カルボマー９７４Ｐ）である。
【0021】
本明細書で使用される用語「ヒマシ油ベースの可溶化剤」は、ヒマシ油を含む化合物及び／又はヒマシ油に由来する化合物若しくは化合物の混合物を指す。例えば、ヒマシ油ベースの可溶化剤は、ヒマシ油をエチレンオキシドと反応させることによって、又は水添ヒマシ油をエチレンオキシドと反応させることによって生成される可溶化剤を含む。例示的なヒマシ油ベースの可溶化剤としては、ポリオキシル４０水添ヒマシ油（ＢＡＳＦからＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０として販売）及びポリオキシル３５ヒマシ油（ＢＡＳＦからＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬとして販売）が挙げられる。
【0022】
本明細書で使用される用語「化合物１」は、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを指す。いくつかの実施形態では、化合物１は、「形態Ａ」中にある。いくつかの実施形態では、形態Ａは、７．２、８．２、１０．７、１４．５、１５．０、２０．７、２１．８±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、形態Ａは、７．２、８．２、１０．７、１４．５、１５．０、２０．７、２１．８±０．２°２θから選択される２つ、３つ、又は４つの代表的なピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。形態Ａは、表１に示されるように、図１から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0023】
本明細書で使用される用語「Ｄ９０粒径」は、粒子の９０％（体積で）がそれ以下の直径を有する体積測定粒径分布における直径の値を指す。したがって、例えば、１μｍのＤ９０粒径を有する組成物については、粒子の９０体積％が１μｍ以下の直径を有する。Ｄ９０粒径は、レーザー回折によって測定され得る。Ｄ９０粒径を測定するために使用することができる例示的なレーザー回折粒径測定分析機には、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００、Ｓｙｎｃ、及びＢｌｕｅｗａｖｅ粒径測定分析機が挙げられる。
【0024】
本明細書で使用される用語「Ｄ５０粒径」は、粒子の５０％（体積で）がそれ以下の直径を有する体積測定粒径分布における直径の値を指す。したがって、例えば、１μｍのＤ５０粒径を有する組成物については、粒子の５０体積％が１μｍ以下の直径を有する。Ｄ５０粒径は、レーザー回折によって測定され得る。Ｄ５０粒径を測定するために使用することができる例示的なレーザー回折粒径測定分析機には、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００、Ｓｙｎｃ、及びＢｌｕｅｗａｖｅ粒径測定分析機が挙げられる。
【0025】
本明細書で使用される用語「Ｄ１０粒径」は、粒子の１０％（体積で）がそれ以下の直径を有する体積測定粒径分布における直径の値を指す。したがって、例えば、１μｍのＤ１０粒径を有する組成物については、粒子の１０体積％が１μｍ以下の直径を有する。Ｄ１０粒径は、レーザー回折によって測定され得る。Ｄ１０粒径を測定するために使用することができる例示的なレーザー回折粒径測定分析機には、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００、Ｓｙｎｃ、及びＢｌｕｅｗａｖｅ粒径測定分析機が挙げられる。
【0026】
本明細書で使用される用語「肝臓Ｘ受容体」又は「ＬＸＲ」は、コレステロール生合成に関与する核受容体を指す。本明細書で使用される場合、用語ＬＸＲは、哺乳動物で見出されるタンパク質のＬＸＲα及びＬＸＲβアイソフォームの両方並びにその断片を指す。例示的なＬＸＲタンパク質配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｑ１３１３３（例示的なヒトＬＸＲαタンパク質配列）及びＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｐ５５０５５（例示的なヒトＬＸＲβタンパク質配列）を含む。
【0027】
本明細書で使用される用語「保湿剤」は、皮膚への適用に好適であり、保湿剤を含有する製剤における、及び／又は製剤が適用される皮膚における水分の保持を促進する物質を指す。例示的な保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。
【0028】
用語「眼科的に適合する」は、本明細書で使用される場合、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物を含む対象の眼組織との接触における使用に好適である製剤、ポリマー並びに他の物質及び／又は剤形を指す。
【0029】
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、製剤の調製又は使用で有用な物質を指し、当業者に既知であるように、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒体、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、保湿剤、甘味剤、香味剤、色素、及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
【0030】
本明細書で使用される用語「防腐剤」は、貯蔵期間を延長し、及び／又は製剤中の微生物（例えば、細菌、真菌、ウイルス、及び原性動物）の増殖を阻害する物質を指す。例示的な防腐剤としては、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム（例えば、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ８～Ｃ１８ジメチルアンモニウムクロリド）などが挙げられる。第四級アンモニウム塩とは異なる防腐剤の例としては、例えば、チオサリチル酸のアルキル－水銀塩、例えば、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀又はホウ酸フェニル水銀など、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン、例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベンなど、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノールなど、グアニン誘導体、例えば、クロロヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアナイド、過ホウ酸ナトリウム、又はソルビン酸が挙げられる。必要に応じて、例えば、細菌及び／又は真菌によって引き起こされる使用中の二次汚染を防御するために十分な量の防腐剤を製剤に添加してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、防腐剤を含む。
【0031】
本明細書で使用される任意の疾患又は障害の用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患又は障害の予防的治療；或いは疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
【0032】
本明細書で使用される用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本明細書に提供される化合物の酸添加塩又は塩基添加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、化合物１の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。当業者は、化合物１の薬学的に許容される塩を含む塩が調製され得ることを理解するであろう。これらの塩は、化合物の最終的単離及び精製中にその場で調製されてもよく、又は精製された化合物をその遊離形態で好適な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって調製されてもよい。
【0033】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基添加塩は、カルボキシレート、スルホネート及びホスホネートの塩などの無機及び有機塩基を用いて形成され得る。
【0034】
製剤のパラメータ（例えば、粘度、オスモル濃度、ｐＨ、再懸濁性など）に関して、本明細書で使用される用語「安定な」は、パラメータが、例えば、５℃、２５℃、又は４０℃で定められた保存期間中、例えば、６週間、３ヶ月、又は６ヶ月の期間にわたって許容できない程度まで変化しないことを意味する。例えば、製剤が所定のパラメータに対する規格を有する場合、パラメータが、保存期間前に測定される場合及び保存期間後に測定される場合に、その規格内にあるならば、パラメータは安定であると見なされ得る。例えば、製剤についての粘度の規格が２００ｃＰｓ～４００ｃＰｓである場合、保存前及び保存後に測定された粘度が２００ｃＰｓ～４００ｃＰｓの範囲内である場合、粘度は定められた保存期間に対して安定であると見なされ得る。
【0035】
本明細書で使用される用語「対象」は、本明細書に記載の製剤の投与によって治療され得る本明細書に記載の疾患又は障害の１つ以上に罹患している生存生物を指す。対象の例としては、哺乳動物（例えば、ヒト並びにイヌ、雌ウシ、ウマ、サル、ブタ、モルモット、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物などの動物）が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。ある特定の実施形態では、対象はヒト、例えば、本明細書に記載の疾患に罹患しているか、罹患するリスクがあるか、又は罹患することが潜在的に可能であるヒトである。特定の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳の成体のヒトである。特定の実施形態では、対象は、１８～７５際の成体のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳以下のヒトの子供である。
【0036】
用語「治療を必要とする対象」は、このような治療から生物学的、医学的、又は生活の質の点で利益を得るであろう対象を指す。
【0037】
用語「実質的に純粋」は、本明細書で使用される場合、形態Ａなどの形態に関して使用されるとき、化合物の重量に基づいて、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び９９重量％超を含み、１００重量％に等しいことを含む９０重量％超の純度を有する化合物を意味する。残りの物質は、この化合物の他の形態、及び／又は反応不純物、及び／又はその調製から発生する加工不純物を含む。例えば、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの結晶形態は、それが現時点で公知である、及び一般的に当該技術分野において受け入れられている手段によって測定して、９０重量％超の純度を有するという点で実質的に純粋であると見なすことができるが、ここで残りの１０重量％未満の物質は、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの他の形態及び／又は反応不純物及び／又は加工不純物を含む。
【0038】
Ｘ線回折ピーク位置に関して本明細書で使用される用語「実質的に同じ」は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（°２θ）が多少の装置間変動（典型的には±０．２°２θ程度）を示すことを理解するだろう。更に、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動、並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、及び当業者に既知の他の因子に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解するだろう。
【0039】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、対象の生物学的又は医学的応答を引き出す、例えば、酵素若しくはタンパク質活性を増加させる、又は症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を減速若しくは遅延させる、又は疾患を予防するなどの化合物１の製剤の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与される場合、ＬＸＲをアゴナイズするのに有効であり、それによってマイボーム腺機能不全を少なくとも部分的に緩和し、予防し、及び／又は改善する製剤の量を指す。別の実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与されるとき、ＬＸＲの活性を増加させるのに有効である、本明細書に提供される製剤の量を指す。
【0040】
本明細書で使用される任意の疾患又は障害の用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象における状態の少なくとも１つの症状若しくは徴候を軽減し、緩和し、遅延させ、低減し、逆転させ、又は改善することを指す。一実施形態では、用語「治療すること」は、異常なマイボーム腺分泌、マイボーム腺機能不全、ドライアイ、マイボーム腺分泌、眼瞼の縁の発赤、対象の目の灼熱感及び／又は痒み、眼部不快感、角膜上皮びらん、眼部及び結膜の汚れ、並びにかすみ及び／又はぼやけの視力低下から選択される少なくとも１つの症状若しくは徴候を軽減し、緩和し、遅延させ、低減し、逆転させ、又は改善することを指す。用語「治療すること」はまた、発症を阻止、遅延させる（すなわち、疾患の臨床症状が現れる前の期間を遅らせる）及び／又は状態の発症若しくは悪化のリスクを低減させることを意味し得る。
【0041】
本明細書で使用される用語「粘度」は、特定の文脈で別途定義されない限り、２５℃で粘度計によって測定される組成物（例えば、本明細書に記載の製剤）の粘度を指す。いくつかの実施形態では、粘度は、スピンドルＣＰ－５２を備えたブルックフィールド粘度計を使用して、２５℃で１０ｒｐｍにて測定される。
【0042】
本明細書で使用される用語「３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物」は、化合物１又はその薬学的に許容される塩の合成及び／又は分解に起因する製剤中の不純物を指す。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物を定量化することができる。
【0043】
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物の量における増加が、保存期間後に報告され得る。例えば、保存期間前の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物の量が０．８％であり（化合物１又はその薬学的に許容される塩の量と全ての３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物の量の和が、合計で１００％になる場合）、及び保存期間後に１．２％であるならば、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物における増加は、０．４％として報告され得る。
【0044】
別段の支持がない限り、全ての成分濃度は、％重量／重量（％ｗ／ｗ）の単位において提示される。一般的に理解されるように、％ｗ／ｗ値は、製剤の総重量に対する成分の重量によって測定されるとき、製剤内の特定の成分の比率を指す。
【0045】
５．２．化合物１、その製剤、製剤成分、及びキット
一態様では、本発明は、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む製剤を提供する。薬学的に許容される担体としては、例えば、可溶化剤、増粘剤、張度増強剤、保湿剤、及びｐＨ調整剤が挙げられる。化合物１及びその薬学的に許容される塩の例示的な特徴は、セクション５．２．１に記載されており、本発明の製剤中に含まれ得る例示的な薬学的に許容される担体は、セクション５．２．２（そのサブパートを含む）に記載されている。いくつかの実施形態では、製剤は自己保存型であってもよく、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を更に含む。
一態様では、本発明は、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む製剤を提供する。薬学的に許容される担体としては、例えば、可溶化剤、増粘剤、張度増強剤、保湿剤、及びｐＨ調整剤が挙げられる。化合物１及びその薬学的に許容される塩の例示的な特徴は、セクション５．２．１に記載されており、本発明の製剤中に含まれ得る例示的な薬学的に許容される担体は、セクション５．２．２（そのサブパートを含む）に記載されている。いくつかの実施形態では、製剤は自己保存型であってもよく、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を更に含む。
【0046】
本発明の製剤は、典型的には、水性懸濁液である。懸濁液は、沈降のために十分に大きい固体粒子を含む流体の不均一な混合物である。懸濁液中の粒子は、それらのサイズ分布によって、例えば、Ｄ９０、Ｄ５０及びＤ１０値によって特徴付けることができる。眼科用製剤、例えば、対象の眼瞼への局所投与が意図される（例えば、対象の指で又はアプリケータを用いて、例えば、眼瞼表面全体に製剤を広げることによって）製剤については、大きな粒子によって引き起こされる目の刺激を回避又は制限するために、より小さな粒径が望ましい。したがって、様々な実施形態では、本発明の水性懸濁液は、２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、又は１μｍ以下のＤ９０粒径を有する。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒径は、少なくとも０．５μｍ又は少なくとも６μｍである。
【0047】
所与の製剤のためのＤ５０粒径は、そのＤ９０粒径も小さく、いくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液のＤ５０粒径は、５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、１μｍ以下、０．９μｍ以下、０．８μｍ以下、０．７μｍ以下、０．６μｍ以下、０．５μｍ以下、０．４μｍ以下、又は０．３μｍ以下である。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒径は、少なくとも０．２μｍ、少なくとも０．３μｍ、少なくとも０．４μｍ、少なくとも０．５μｍ、少なくとも０．６μｍ、又は少なくとも０．７μｍである。
【0048】
所与の製剤についてのＤ１０粒径は、そのＤ５０粒径よりも小さく、いくつかの実施形態では、本発明の水性懸濁液のＤ１０粒径は、２μｍ以下、１μｍ以下、０．９μｍ以下、０．８μｍ以下、０．７μｍ以下、０．６μｍ以下、０．５μｍ以下、０．４μｍ以下、又は０．３μｍ以下である。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒径は、少なくとも０．１μｍ、少なくとも０．２μｍ、少なくとも０．３μｍ、又は少なくとも０．１μｍである。
【0049】
Ｄ９０及び／又はＤ５０及び又はＤ１０粒径によって反映されるような化合物１又はその薬学的に許容される塩の粒径は、例えば、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、最終製剤の１つ以上の成分、例えば、ヒマシ油ベースの可溶化剤などの可溶化剤と一緒に湿式粉砕することによって低減され得る。
【0050】
本発明の製剤は、典型的には、０．１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ（例えば、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．５％ｗ／ｗ、少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、又は少なくとも３％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、３％ｗ／ｗ以下、２％ｗ／ｗ又は１％ｗ／ｗ以下）の化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｔ、若しくは５％ｗ／ｗの化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む。別段の指定がない限り、本明細書に提供される化合物１又はその塩に関して、本明細書に言及される重量又は投与量は、目的の治療効果を達成するために異なる場合があるその塩のものではなく化合物自体の重量又は投与量である。例えば、本明細書で開示される方法又は組成物に好適な化合物１の対応する塩の重量又は投与量は、塩及び化合物それ自体の分子量の比率に基づいて計算され得る。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、化合物１を遊離（非塩）形態で含む。
【0051】
本発明の製剤は、好ましくは保存期間中に安定である。例えば、総不純物の量（例えば、化合物１の分解に起因する）、粒径直径（例えば、Ｄ９０、Ｄ５０、Ｄ１０）、粘度、オスモル濃度、ｐＨ、再懸濁性、及び外観の、様々なパラメータが安定性を評価するために測定され得る。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、５℃、２５℃、又は４０℃で６週間、３ヶ月間、又は６ヶ月間保存される場合、以下のパラメータのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つについて安定性を呈する：ｉ）３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物、ｉｉ）Ｄ９０粒径、ｉｉｉ）粘度、ｉｖ）オスモル濃度、ｖ）ｐＨ、ｖｉ）再懸濁性、ｖｉｉ）外観。
【0052】
いくつかの実施形態では、不純物の量が、保存前に存在した不純物の量と比べて、１％以下又は０．５％以下だけ増加する場合に、製剤は、所定の保存条件に対して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物に関して安定性を有すると見なされ得る。
【0053】
いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒径が、保存前のＤ９０粒径と比べて、５００％、１００％、５０％、又は１０％以下増加する場合に、製剤は、所定の保存条件に対して、Ｄ９０粒径に関して安定性を有すると見なされ得る。
【0054】
いくつかの実施形態では、保存の終了時の粘度が、保存前に測定された粘度の７０％～１５０％、８０％～１２５％、又は９０％～１１０％である場合に、製剤は、所定の保存条件に対して粘度に関して安定性を有すると見なされ得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、保存終了時のオスモル濃度が、保存前に測定されたオスモル濃度の９０％～１２０％又は９５％～１１０％である場合に、製剤は、所定の保存条件に対してオスモル濃度に関して安定性を有すると見なされ得る。
【0056】
いくつかの実施形態では、保存の終了時のｐＨが、保存の前の製剤のｐＨよりも０．１、０．２、又は０．３ｐＨ単位以下だけ高いか、又は低い場合に、製剤は、所定の保存条件に対してｐＨに関して安定性を有すると見なされ得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、保存の終了時の再懸濁性が、保存前の製剤の再懸濁性と質的に同じである場合に、製剤は、所定の保存条件に対して再懸濁性に関して安定性を有すると見なされ得る。例えば、目視検査によって保存前及び保存後に均質であり、塊を含まないように見える製剤は、再懸濁性に関して安定性を有すると見なされ得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、保存の終了時の外観が、保存前の製剤の外観と質的に同じである場合に、製剤は、所定の保存条件に対して外観に関して安定性を有すると見なされ得る。例えば、目視検査によって保存前及び保存後に同じ色であるように見える製剤は、外観に関して安定性を有すると見なされ得る。
【0059】
水性懸濁液である本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、経時的に保存される場合、目視検査によって著しい沈殿を示す。しかしながら、本発明のいくつかの製剤は、有利には、例えば、７日間又は１４日間の長期期間にわたって著しい沈殿を示さない。セクション６に示されるように、化合物１のいくつかの例示的な製剤は、７日目及び１４日目に見ると、著しい沈殿を示さなかったが、一方、他の製剤、特にヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むものは、著しい沈殿を示した。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、ＨＥＣを含まない。
【0060】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の製剤と、点眼器とを含むキットを提供する。点眼器は、製剤を液滴として分配するのに有用な、ボトル、チップ及びキャップを備える容器である。様々なサイズの点眼器が、様々な供給元から市販されている。本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、例えば、単回使用又は複数回使用のために、点眼器内にパッケージングされ得る。様々なサイズの点眼器、例えば、任意選択で１５ｍｍのチップを有する４ｍｌ又は８ｍｌの点眼器を使用することができる。点眼器のチップは、所望の液滴サイズを提供するように選択することができ、例えば、３０ｍｇ～４０ｍｇの液滴サイズを提供するチップである。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、８ｍｌの点眼器内に４ｍｌの製剤を含む。他の実施形態では、本発明のキットは、４ｍｌの点眼器内に２ｍｌの製剤を含む。
【0061】
５．２．１．化合物１及びその薬学的に許容される塩
本明細書に記載の製剤中に存在する化合物１は、結晶形態又は非晶質形態であり得る。化合物１の結晶形態の実施形態は、形態Ａと表示される形態を含む。特定の形態を同定するために本明細書で使用されている名称、例えば、「形態Ａ」などは、類似しているか又は同一の物理的特徴及び化学的特徴を有するあらゆる他の物質に関して限定的であると見なされるべきではなく、むしろ、これらの命名は、本明細書でも提示されている特性化情報に従って解釈されるべき識別子にすぎないと理解すべきである。ある特定の実施形態では、形態Ａは、実質的に純粋である。
本明細書に記載の製剤中に存在する化合物１は、結晶形態又は非晶質形態であり得る。化合物１の結晶形態の実施形態は、形態Ａと表示される形態を含む。特定の形態を同定するために本明細書で使用されている名称、例えば、「形態Ａ」などは、類似しているか又は同一の物理的特徴及び化学的特徴を有するあらゆる他の物質に関して限定的であると見なされるべきではなく、むしろ、これらの命名は、本明細書でも提示されている特性化情報に従って解釈されるべき識別子にすぎないと理解すべきである。ある特定の実施形態では、形態Ａは、実質的に純粋である。
【0062】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、図１に示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する形態Ａを含む。他の実施形態では、製剤は、７．２±０．２、７．８±０．２、８．２±０．２、１０．７±０．２、１１．６±０．２、１２．５±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１７．７±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、及び２３．１±０．２から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる形態Ａを含み得る。したがって、形態ＡについてのＸＲＰＤパターンは、１つ、２つ、３つ、又は４つの代表的なピークを含み得る。他の実施形態では、製剤は、表１に示されるように、図１から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる形態Ａを含み得る。
【0063】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される製剤は、図２に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを有する形態Ａを含む。ある特定の実施形態では、ＤＳＣプロファイルは、１０Ｋ／分の加熱速度で約１１８．６℃での融解開始を有する化合物の融解を表す単一の吸熱事象によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、ＤＳＣプロファイルは、化合物の融解を表す１０Ｋ／分の加熱速度で約１２１．５℃での単一の吸熱事象によって特徴付けられる。
【0064】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される製剤は、図３に示されるＴＧＡプロファイルと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを有する形態Ａを含む。ある特定の実施形態では、温度を約３０℃～約１５０℃まで変化させると、重量損失は、試料の約０．０４％の損失に相当する。ある特定の実施形態では、温度を約３０℃～約１５０℃まで変化させると、重量損失は、試料の約０．５％未満の損失に相当する。
【0065】
他の実施形態では、本明細書に提供される製剤は、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの非晶質形態を含む。
【0066】
ＸＲＰＤスペクトル又はパターンでは、例えば機器のばらつき（機器間の差異を含む）の結果として、角度２シータ（°２θ）で測定された値に固有の変動が存在することを理解すべきである。そのため、ＸＲＰＤピーク測定値では最大±０．２°２θの変動が存在するが、そのようなピーク値であっても、本明細書で説明されている結晶性物質の特定の固体形態の代表であると考えられるであろうことを理解すべきである。ＸＲＰＤ実験及びカールフィッシャー分析からの他の測定値（例えば、相対強度及び含水量）は、例えば、試料の調製及び／若しくは保管、並びに／又は環境条件の結果として変動する可能性があるが、この測定値であっても、本明細書で説明されている結晶性物質の特定の固体形態の代表であると考えられることを理解すべきである。
【0067】
本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、滅菌されているある量の化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む。化合物１は、上記によって滅菌される場合に比較的不安定であり、ガンマ線照射によって滅菌される場合に比較的安定であることが判明している。理論によって束縛されるものではないが、上記滅菌に関して観察される相対的不安定性は、化合物１の比較的低い融解温度に起因する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の製剤、プロセス、及び方法で使用される化合物１は、放射線、例えば、ガンマ線又はＸ線放射によって滅菌される。いくつかの実施形態では、本発明の製剤、プロセス、及び方法で使用される化合物１は、１０ｋＧｙ～３０ｋＧｙのガンマ線、例えば、１０ｋＧｙ～２０ｋＧｙ又は２０ｋＧｙ～３０ｋＧｙによって滅菌される。
【0068】
５．２．２．薬学的に許容される担体
本発明の製剤は、典型的には、可溶化剤、増粘剤、張度増強剤、保湿剤、ｐＨ調整剤から選択される１つ以上の担体を含む。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、任意選択で少なくとも張度増強剤、及び任意選択で少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む。例示的な可溶化剤、増粘剤、張度増強剤、保湿剤、及びｐＨ調整剤は、それぞれセクション５．２．２．１～５．２．２．５に記載されている。
本発明の製剤は、典型的には、可溶化剤、増粘剤、張度増強剤、保湿剤、ｐＨ調整剤から選択される１つ以上の担体を含む。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、任意選択で少なくとも張度増強剤、及び任意選択で少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む。例示的な可溶化剤、増粘剤、張度増強剤、保湿剤、及びｐＨ調整剤は、それぞれセクション５．２．２．１～５．２．２．５に記載されている。
【0069】
５．２．２．１．可溶化剤
可溶化剤は、製剤の１つ以上の他の成分、例えば、医薬品有効成分を可溶化することを助けるために使用される医薬製剤の成分である。可溶化剤としては、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、又はシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。下記のセクション６に詳述されるように、化合物１の溶解度は、様々な賦形剤において試験されており、ヒマシ油ベースの可溶化剤中の化合物１の溶解度が、他の試験された可溶化剤におけるものよりも非常に高いことが判明している。したがって、本発明の製剤は、典型的には、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤、例えば、ポリオキシル４０水添ヒマシ油及び／又はポリオキシル３５ヒマシ油を含む。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、ポリオキシル４０水添ヒマシ油であるヒマシ油ベースの可溶化剤を含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む。本発明の製剤中に含まれるヒマシ油ベースの可溶化剤の量は、例えば、０．１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ（例えば、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．２％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．４％ｗ／ｗ、又は少なくとも０．５％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、３％ｗ／ｗ以下、２％ｗ／ｗ以下、又は１％ｗ／ｗ以下）の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、製剤中のヒマシ油ベースの可溶化剤（例えば、ポリオキシル４０水添ヒマシ油／又はポリオキシル３５ヒマシ油）の量は、０．５％又は１％である。
可溶化剤は、製剤の１つ以上の他の成分、例えば、医薬品有効成分を可溶化することを助けるために使用される医薬製剤の成分である。可溶化剤としては、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、又はシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。下記のセクション６に詳述されるように、化合物１の溶解度は、様々な賦形剤において試験されており、ヒマシ油ベースの可溶化剤中の化合物１の溶解度が、他の試験された可溶化剤におけるものよりも非常に高いことが判明している。したがって、本発明の製剤は、典型的には、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤、例えば、ポリオキシル４０水添ヒマシ油及び／又はポリオキシル３５ヒマシ油を含む。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、ポリオキシル４０水添ヒマシ油であるヒマシ油ベースの可溶化剤を含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む。本発明の製剤中に含まれるヒマシ油ベースの可溶化剤の量は、例えば、０．１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ（例えば、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．２％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．４％ｗ／ｗ、又は少なくとも０．５％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、３％ｗ／ｗ以下、２％ｗ／ｗ以下、又は１％ｗ／ｗ以下）の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、製剤中のヒマシ油ベースの可溶化剤（例えば、ポリオキシル４０水添ヒマシ油／又はポリオキシル３５ヒマシ油）の量は、０．５％又は１％である。
【0070】
５．２．２．２．増粘剤
本発明の製剤は、典型的には、５０ｃＰｓ～６００ｃＰｓの範囲の粘度を有する。いくつかの実施形態では、製剤の粘度は、少なくとも５０ｃＰｓ、少なくとも１００ｃＰｓ、少なくとも１５０ｃＰｓ、少なくとも１７５ｃＰｓ、若しくは少なくとも２００ｃＰｓ及び／又は６００ｃＰｓ以下、５００ｃＰｓ以下、４００ｃＰｓ以下、３５０ｃＰｓ以下、若しくは３００ｃＰｓ以下である。いくつかの実施形態では、本発明の製剤の粘度は、１００ｃＰｓ～４００ｃＰｓ、１５０ｃＰｓ～４００ｃＰｓ、又は２００ｃＰｓ～４００ｃＰｓである。
本発明の製剤は、典型的には、５０ｃＰｓ～６００ｃＰｓの範囲の粘度を有する。いくつかの実施形態では、製剤の粘度は、少なくとも５０ｃＰｓ、少なくとも１００ｃＰｓ、少なくとも１５０ｃＰｓ、少なくとも１７５ｃＰｓ、若しくは少なくとも２００ｃＰｓ及び／又は６００ｃＰｓ以下、５００ｃＰｓ以下、４００ｃＰｓ以下、３５０ｃＰｓ以下、若しくは３００ｃＰｓ以下である。いくつかの実施形態では、本発明の製剤の粘度は、１００ｃＰｓ～４００ｃＰｓ、１５０ｃＰｓ～４００ｃＰｓ、又は２００ｃＰｓ～４００ｃＰｓである。
【0071】
製剤の粘度は、１つ以上の増粘剤を含めることによって調整され得る。増粘剤の例としては、多糖類、例えば、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、並びにアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の製剤は、典型的には、アクリル酸ベースのポリマーであるカルボマーを含む。特定の実施形態では、カルボマーは、カルボマーホモポリマータイプＢ、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７４Ｐ（カルボマー９７４Ｐ）である。本発明の製剤中に含まれるホモポリマータイプＢの量は、いくつかの実施形態では、少なくとも０．１％ｗ／ｗ、少なくとも０．２％ｗ／ｗ、少なくとも０．３％ｗ／ｗ、少なくとも０．４％ｗ／ｔ少なくとも０．５％ｗ／ｔ～１％ｗ／ｗ以下、０．９％ｗ／ｗ以下、０．８％ｗ／ｗ以下、０．７％ｗ／ｗ以下、０．６％ｗ／ｗ以下又は０．５％ｗ／ｗ以下の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、カルボマーホモポリマータイプＢの量は、０．５％ｗ／ｗである。
【0072】
塩化ナトリウムなどの塩は、カルボマー含有製剤の粘度を低減させる傾向がある。したがって、塩化ナトリウムなどの塩を使用して、カルボマー含有製剤の粘度を調整することができる。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、０．１％～０．５％ｗ／ｗ（例えば、少なくとも０．１％ｗ／ｗ又は０．２％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、又は０．３％ｗ／ｗ以下）の塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤中の塩化ナトリウムの量は、０．２５％ｗ／ｗである。
【0073】
いくつかの実施形態では、粘度（又は粘度範囲）は、製剤が（１）指先及び／若しくは眼瞼に投与される場合、それらから流れ出ないように十分に高い粘度を有し、及び／又は（２）点眼器若しくは液滴ディスペンサーから容易に分配可能であるように十分に低い粘度を有するように、本発明の製剤に対して選択することができる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、３０ｍｇ～４０ｍｇの質量を有する液滴を形成する。
【0074】
５．２．２．３．張度増強剤
本発明の製剤は、典型的には、２００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）～４００ｍＯｓｍ／ｋｇ（例えば、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下）の範囲のオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤のオスモル濃度は、２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
本発明の製剤は、典型的には、２００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）～４００ｍＯｓｍ／ｋｇ（例えば、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下）の範囲のオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤のオスモル濃度は、２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【0075】
製剤の張度は、必要に応じて、張度増強剤の使用によって調整され得る。そのような薬剤は、例えば、イオン性及び／又は非イオン性タイプのものであり得る。イオン性張度増強剤の例としては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ若しくはＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４又はホウ酸などが挙げられる。非イオン性張度増強剤としては、例えば、尿素、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、又はデキストロースが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、イオン性張度増強剤、例えば、ＮａＣｌを含む。
【0076】
５．２．２．４．保湿剤
本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、保湿剤を含み得る。保湿剤は、本発明の製剤が水を保持することを助けることができ、それにより、皮膚（例えば、眼瞼）に適用されるとき、水性製剤が乾燥する前の時間量を増加させることができる。理論によって束縛されるものではないが、本発明の製剤中に保湿剤を含めることは、化合物１若しくはその薬学的に許容される塩の皮膚透過を改善し、及び／又はそれの皮膚を通しての送達を増強させると考えられる。本発明で使用され得る例示的な保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。グリセリンなどの保湿剤は、皮膚軟化特性も有し得る。製剤中の特定の保湿剤の濃度は、選択される薬剤に依存して変化し得る。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、グリセリン、マンニトール、又はプロピレングリコールを含む。
本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、保湿剤を含み得る。保湿剤は、本発明の製剤が水を保持することを助けることができ、それにより、皮膚（例えば、眼瞼）に適用されるとき、水性製剤が乾燥する前の時間量を増加させることができる。理論によって束縛されるものではないが、本発明の製剤中に保湿剤を含めることは、化合物１若しくはその薬学的に許容される塩の皮膚透過を改善し、及び／又はそれの皮膚を通しての送達を増強させると考えられる。本発明で使用され得る例示的な保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。グリセリンなどの保湿剤は、皮膚軟化特性も有し得る。製剤中の特定の保湿剤の濃度は、選択される薬剤に依存して変化し得る。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、グリセリン、マンニトール、又はプロピレングリコールを含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、例えば、０．５％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗ（例えば、少なくとも０．５％ｗ／ｗ又は少なくとも１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗ以下、又は２％ｗ／ｗ以下）の範囲の量でグリセリンを含有する。いくつかの実施形態では、本発明の製剤中のグリセリンの量は、１．５％ｗ／ｗである。
【0078】
他の実施形態では、本発明の製剤は、例えば、１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ（例えば、少なくとも１％ｗ／ｗ又は少なくとも２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ以下又は４％ｗ／ｗ以下）の範囲の量でマンニトールを含有する。いくつかの実施形態では、本発明の製剤中のマンニトールの量は、３％ｗ／ｗである。
【0079】
５．２．２．５．ｐＨ調整剤
ｐＨ、例えば、生理学的ｐＨへの調整については、塩酸、水酸化ナトリウム、及びトロメタミンなどの酸及び塩基が使用され得る。ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは、塩酸、水酸化ナトリウム及びトロメタミンのうちの１つ以上で所望のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、本発明の製剤のｐＨは、６．５～７．５（例えば、少なくとも６．５、少なくとも６．６、少なくとも６．７、少なくとも６．８、又は少なくとも６．９～７．５以下、７．４以下、７．３以下、７．２以下、又は７．１以下）である。いくつかの実施形態では、本発明の製剤のｐＨは、６．９～７．１、例えば、６．９、７．０、又は７．１である。
ｐＨ、例えば、生理学的ｐＨへの調整については、塩酸、水酸化ナトリウム、及びトロメタミンなどの酸及び塩基が使用され得る。ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは、塩酸、水酸化ナトリウム及びトロメタミンのうちの１つ以上で所望のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、本発明の製剤のｐＨは、６．５～７．５（例えば、少なくとも６．５、少なくとも６．６、少なくとも６．７、少なくとも６．８、又は少なくとも６．９～７．５以下、７．４以下、７．３以下、７．２以下、又は７．１以下）である。いくつかの実施形態では、本発明の製剤のｐＨは、６．９～７．１、例えば、６．９、７．０、又は７．１である。
【0080】
５．２．３．例示的な製剤及びキット
様々な実施形態では、本発明の製剤は、化合物１又はその薬学的に許容される塩、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマーホモポリマータイプＢ、塩化ナトリウム、及びグリセリン又はマンニトール、並びに水を含む。ｐＨの調整が必要である場合、ＨＣｌ、トロメタミン、及び水酸化ナトリウムのうちの１つ以上などのｐＨ調整剤を使用してｐＨを調整することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を含む。
様々な実施形態では、本発明の製剤は、化合物１又はその薬学的に許容される塩、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマーホモポリマータイプＢ、塩化ナトリウム、及びグリセリン又はマンニトール、並びに水を含む。ｐＨの調整が必要である場合、ＨＣｌ、トロメタミン、及び水酸化ナトリウムのうちの１つ以上などのｐＨ調整剤を使用してｐＨを調整することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．１％ｗ／ｗ～２．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．１％ｗ／ｗ～０・５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）０．５％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗのグリセリン又は１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．１％ｗ／ｗ～２．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．１％ｗ／ｗ～０・５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）０．５％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗのグリセリン又は１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
【0082】
更なる実施形態では、本発明の製剤は、
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）１．５％ｗ／ｗのグリセリン又は３％のマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）１．５％ｗ／ｗのグリセリン又は３％のマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
【0083】
更なる実施形態では、本発明の製剤は、
ａ）０．１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ又は３％ｗ／ｗの化合物１と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）１．５％ｗ／ｗのグリセリンと、
ｆ）任意選択で、７．０のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
ａ）０．１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ又は３％ｗ／ｗの化合物１と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）１．５％ｗ／ｗのグリセリンと、
ｆ）任意選択で、７．０のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
【0084】
更なる実施形態では、本発明の製剤は、
ａ）０．１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ又は３％ｗ／ｗの化合物１と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）３％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、７．０のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
ａ）０．１％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ又は３％ｗ／ｗの化合物１と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）３％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、７．０のｐＨを提供するのに十分な量（ｑｓ）のＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨなどのｐＨ調整剤と、
ｇ）１００％にするのに十分な量（ｑｓ）の水と、を含む。
【0085】
５．３．製剤及びキットを作製するためのプロセス
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載の製剤及びキットを作製するためのプロセスを提供する。本発明のプロセスは、典型的には、（ａ）化合物１又はその薬学的に許容される塩とヒマシ油ベースの可溶化剤などの１つ以上の可溶化剤とを含むスラリーを、（ｂ）１つ以上の追加の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む。例えば、製剤は、化合物１及び可溶化剤を含むスラリーを、製剤の全ての他の成分を含む予め作製されたビヒクルと組み合わせることによって作製され得る。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載の製剤及びキットを作製するためのプロセスを提供する。本発明のプロセスは、典型的には、（ａ）化合物１又はその薬学的に許容される塩とヒマシ油ベースの可溶化剤などの１つ以上の可溶化剤とを含むスラリーを、（ｂ）１つ以上の追加の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む。例えば、製剤は、化合物１及び可溶化剤を含むスラリーを、製剤の全ての他の成分を含む予め作製されたビヒクルと組み合わせることによって作製され得る。
【0086】
スラリーは、例えば、１つ以上の可溶化剤と化合物１又はその薬学的に許容される塩とを含む混合物を粉砕して、化合物１又はその薬学的に許容される塩の粒径を、所望のサイズ分布まで低減させることによって製造され得る。粉砕は、所望のＤ９０及び／又はＤ５０及び／又はＤ１０粒径が得られるまで実施することができ、粉砕時間が長くなればなるほど、一般に、より小さなＤ９０、Ｄ５０、及びＤ１０粒径を有する粒子を製造する。いくつかの実施形態では、粉砕は、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は少なくとも２４時間実施され得る。いくつかの実施形態では、粉砕は、最大２４時間、又は最大３６時間実施される。
【0087】
いくつかの実施形態では、粉砕は、ボールミリングである。様々なサイズのビーズ、例えば、１ｍｍ～５ｍｍの直径を有するビーズをボールミリングに使用することができる。いくつかの実施形態では、ビーズは、１ｍｍのビーズである。他の実施形態では、ビーズは、３ｍｍである。いくつかの実施形態では、ビーズは、ジルコニウムビーズである。
【0088】
いくつかの実施形態では、スラリーは、照射によって、例えば、ガンマ線照射又はＸ線放射によって滅菌された化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、スラリーは、スラリーの形成前にガンマ線照射によって滅菌された化合物１又はその薬学的に許容される塩で作製される。或いは、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含むスラリーは、スラリーが形成された後に、ガンマ線照射によって滅菌され得る。スラリーの形成及びその後の製剤化工程は、無菌条件下で実施され得る。いくつかの実施形態では、ビヒクル（例えば、スラリーを作製するために使用される成分以外の製剤の全ての成分を含む）は、スラリーと組み合わされる前に蒸気滅菌され得る。
【0089】
いくつかの実施形態では、製剤を作製するための本発明のプロセスは、スラリーを製剤の残りの成分を含むビヒクルと組み合わせる工程を含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、スラリーを作製するステップを更に含む。或いは、スラリーの調製は、完全な製剤を作製するためのプロセスとは別個であってもよい。例えば、スラリーは１つのプラントで製造され、異なるプラントでビヒクルと組み合わせることができる。
【0090】
いくつかの実施形態では、プロセスは、容器、例えば、点眼器を製剤で充填することによって、本明細書に記載のキットを作製する工程を更に含み得る。無菌充填が使用され得る。
【0091】
５．４．製剤及びキットの使用
理論によって束縛されるものではないが、ＬＸＲアゴニストは、ドライアイ疾患及びＭＧＤなどの眼疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。したがって、一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の製剤を対象に投与することを含む、対象（例えば、ドライアイ疾患及び／又はＭＧＤを有する対象）のマイボーム腺において、ＬＸＲをアゴナイズする方法を提供する。
理論によって束縛されるものではないが、ＬＸＲアゴニストは、ドライアイ疾患及びＭＧＤなどの眼疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。したがって、一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の製剤を対象に投与することを含む、対象（例えば、ドライアイ疾患及び／又はＭＧＤを有する対象）のマイボーム腺において、ＬＸＲをアゴナイズする方法を提供する。
【0092】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の製剤を対象に投与することを含む、対象のマイボーム腺において、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導又は増加させる方法を提供する。
【0093】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の製剤を対象に投与することを含む、対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法を提供する。
【0094】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の製剤を対象に投与することを含む、対象のマイバム融解温度を低下させる、及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法を提供する。
【0095】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の製剤を対象に投与することを含む、対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法を提供する。
【0096】
このセクションで上述される方法のいくつかの実施形態では、対象は、ドライアイ疾患、例えば、蒸発性ドライアイ疾患、及び／又はマイボーム腺機能不全を有する。
【0097】
ある特定の態様では、眼疾患又は障害を治療するための方法が本明細書に提供され、本方法は、治療有効量の本発明の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0098】
ある特定の態様では、眼疾患又は障害の徴候及び／若しくは症状を治療するための方法が本明細書に提供され、本方法は、治療有効量の本発明の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0099】
ある特定の実施形態では、マイボーム腺機能不全によって引き起こされ得る蒸発性ドライアイ疾患を治療するための方法が本明細書に提供され、本方法は、本発明の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0100】
ある特定の実施形態では、マイボーム腺機能不全を治療するための方法が本明細書に提供され、本方法は、本発明の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0101】
ある特定の実施形態では、マイボーム腺機能不全の徴候及び／又は症状を治療するための方法が本明細書に提供され、本方法は、治療有効量の本発明の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0102】
本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、対象の眼瞼に投与され得る。医薬組成物の適用は、アプリケータを用いて実施することができ、例えば、対象の指、Ｗｅｃｋ－Ｃｅｌ（登録商標）、Ｑ－ｔｉｐ（登録商標）、又は製剤をマイボーム腺に送達させるために、製剤を眼瞼に送達させることができる他のデバイスが用いられる。
【0103】
いくつかの実施形態では、患者の症状は、患者に一連の質問をすることによって評価される。問診票により、眼の不快感に関連する様々な症状の評価が可能となる。いくつかの実施形態では、問診票は、ＳＰＥＥＤ問診票である。ＳＰＥＥＤ問診票は、患者のドライアイ症状の頻度及び重症度を評価する。それは、現在、過去７２時間及び過去３ヶ月間の症状の発生を調べる。ＳＰＥＥＤスコアは、質問に対する患者の回答に基づいて集計され、患者の症状の重症度の範囲を与える。ＳＰＥＥＤ問診票は、以下のような質問を含む：１）どんなドライアイ症状を経験しているか、そしてそれはいつ発生するか？ ２）どれだけ頻繁に目の乾燥、ゴロゴロ感、又はムズムズ感を経験しているか？ ３）どれくらいの頻度で目の痛み又は刺激を経験するか？ ４）どれくらいの頻度で目の灼熱感又は流涙を経験するか？ ５）どれくらいの頻度で目の疲れを経験するか？並びに６）症状はどれくらい深刻であるか？。いくつかの実施形態では、問診票はＩＤＥＥＬ問診票であり、これは上述したＳＰＥＥＤ問診票と同様である。
【0104】
マイボーム腺の圧出性（ｅｘｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、任意選択でマイボーム腺機能を評価するために決定される。正常な患者では、マイバムは、透明から淡黄色の油状物である。マイバムは、指圧が腺上に加えられる場合に腺から分泌される。マイボーム腺の圧出性における変化は、ＭＧＤの１つの潜在指標である。いくつかの実施形態では、圧出（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）中に、脂質体積及び脂質量を評価することに加えて、圧出中に適用された物理的力の量が監視される。
【0105】
涙液安定性破壊時間（ＴＢＵＴ）は、涙液安定性に関するサロゲートマーカーである。涙膜不安定性は、ドライアイ及びＭＧＤにおけるコアメカニズムである。低ＴＢＵＴは、脂質層欠陥及びＭＧＤの可能性を暗示する。ＴＢＵＴは、瞬き後の涙膜の最初の破壊までの時間として定義される、フルオレセイン破壊時間を調べることによって測定される。フルオレセインは、任意選択で、市販のフルオレセイン含浸ストリップを生理食塩水で湿らせ、下円蓋結膜又は眼球結膜に適用することによって適用される。次いで、患者は数回瞬きをし、目を動かすように求められる。次いで、細隙灯、コバルトブルーフィルター及び４ｍｍのビーム幅を用いて分解が分析される。患者は瞬きするように指示され、最後の瞬きのアップストロークから最初の涙膜破壊又はドライスポット形成までの時間が測定値として記録される。
【0106】
ＭＧＤ徴候及び／又は症状を評価するための他の方法としては、シルマー試験、眼表面染色、脂質形態学的分析、マイボグラフィー、マイボメトリー、干渉分光法、蒸発測定法、涙液脂質組成分析、蛍光光度分析、メニスコメトリー、脂質層厚、マイバム不飽和指数、マイボーム腺モル浸透圧濃度損失分析、涙膜動態の指標、読み取り速度、蒸発及び涙液ターンオーバーが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＧＤ徴候及び／又は症状の分析は、当業者に既知の一般的に理解される方法によって実施される。
【0107】
本発明のいくつかの実施形態では、対象は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患と診断されている。
【0108】
いくつかの実施形態では、投与は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患の徴候及び／若しくは症状を減少させる。特定の実施形態では、本発明の製剤の投与は、以下の（又は、類似若しくは同等の試験）のうちの１つ以上をもたらす：
ｉ）少なくとも２、３、４、又は５秒の涙膜破壊時間の増加；
ｉｉ）１又は２又は３グレードだけのマイボーム腺圧出評価基準の改善；
ｉｉｉ）少なくとも１０％の涙液メニスカスの増加；
ｉｖ）少なくとも１０％の角膜フルオレセイン染色の減少、又は
ｖ）少なくとも２ｍｍのシルマー試験スコアの増加。
ｉ）少なくとも２、３、４、又は５秒の涙膜破壊時間の増加；
ｉｉ）１又は２又は３グレードだけのマイボーム腺圧出評価基準の改善；
ｉｉｉ）少なくとも１０％の涙液メニスカスの増加；
ｉｖ）少なくとも１０％の角膜フルオレセイン染色の減少、又は
ｖ）少なくとも２ｍｍのシルマー試験スコアの増加。
【0109】
本明細書で使用される場合、「マイボーム腺圧出評価基準」は、例えば、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ａｌａｎ，ｅｔ ａｌ．．（２０１１），“Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ Ｇｌａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，”Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．５２，ｎｏ．４，ｐｐ．２００６－２０４９に記載されるようなマイボーム腺機能不全の重症度を評価するためのスケールを指す。
【0110】
追加の態様では、本発明は、例えば、このセクション５．４に記載される方法において、本明細書に記載の方法において使用するための本明細書に提供される製剤を提供する。
【実施例】
【0111】
６．実施例
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度（℃）で示す。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析及び分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、及びＮＭＲにより確認される。使用する略語は、当該技術分野で慣例的なものである。定義されない場合、用語は、それらの一般的に受け入れられる意味を有する。
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度（℃）で示す。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析及び分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、及びＮＭＲにより確認される。使用する略語は、当該技術分野で慣例的なものである。定義されない場合、用語は、それらの一般的に受け入れられる意味を有する。
【0112】
【表1】
【0113】
６．２．分析方法
ＬＣＭＳ方法１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；２分のランタイム、２％の溶媒Ｂ ０～０．１分、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０．１～１．８分、９８％の溶媒Ｂを０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃でのカラム；流速１．０ｍＬ／分；ｐＨ２．６。
ＬＣＭＳ方法１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；２分のランタイム、２％の溶媒Ｂ ０～０．１分、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０．１～１．８分、９８％の溶媒Ｂを０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃でのカラム；流速１．０ｍＬ／分；ｐＨ２．６。
【0114】
ＬＣＭＳ方法２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ；２分のランタイム、２％の溶媒Ｂ ０～０．１分、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０．１～１．８分、９８％の溶媒Ｂを０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃でのカラム；流速１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ；２分のランタイム、２％の溶媒Ｂ ０～０．１分、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０．１～１．８分、９８％の溶媒Ｂを０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１２５０；５０℃でのカラム；流速１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
【0115】
ＬＣＭＳ方法３：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；５．２分のランタイム、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０～５．１５分、９８％の溶媒Ｂ ５．１５～５．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１６００；５０℃でのカラム；流速１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；５．２分のランタイム、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ ０～５．１５分、９８％の溶媒Ｂ ５．１５～５．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中５ｍＭの水酸化アンモニウム。ＵＶ検出アレイ２１０～４００；質量検出１２０～１６００；５０℃でのカラム；流速１．０ｍＬ／分；ｐＨ１０．２。
【0116】
６．３．実施例１：３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物１）の合成
６．３．１． ２－（イソブチルチオ）フェノール（中間体－１）の合成
２－メルカプトフェノール（８．００ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１．９１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加した。１０分後、１－ブロモ－２－メチルプロパン（９．４８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。０．３当量の１－ブロモ－２－メチルプロパン及び０．５当量の炭酸カリウムの追加の部分を添加し、混合物をもう１日更に撹拌した。真空中で濃縮後、残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、固形分の炭酸カリウムを除去した。濾液を、カラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２－（イソブチルチオ）フェノール（中間体－１）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）１．７２－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）．
６．３．１． ２－（イソブチルチオ）フェノール（中間体－１）の合成
【化1】
２－メルカプトフェノール（８．００ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１．９１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加した。１０分後、１－ブロモ－２－メチルプロパン（９．４８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。０．３当量の１－ブロモ－２－メチルプロパン及び０．５当量の炭酸カリウムの追加の部分を添加し、混合物をもう１日更に撹拌した。真空中で濃縮後、残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、固形分の炭酸カリウムを除去した。濾液を、カラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２－（イソブチルチオ）フェノール（中間体－１）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）１．７２－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）．
【0117】
６．３．２． ５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体－２）の合成
ステップ１：５００ｍＬの３つ口フラスコ内で、メタノール（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．０ｇ、７９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０重量％のヒドロキシルアミン溶液（５２．４ｍＬ、７９３．２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミダミドを提供した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．９７分；ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．
【化2】
ステップ１：５００ｍＬの３つ口フラスコ内で、メタノール（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．０ｇ、７９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０重量％のヒドロキシルアミン溶液（５２．４ｍＬ、７９３．２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミダミドを提供した。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ．＝０．９７分；ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．
【0118】
ステップ２：５００ｍＬの３つ口フラスコ内で、トルエン（１６０ｍＬ）中の４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリメトプリム）ベンズイミダミド（１６．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（１７．２ｍＬ、２１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加の完了後、濁った黄色反応混合物を６時間加熱還流した。次いで、透明な反応溶液を室温まで冷却し、氷冷水でクエンチした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を３～６％の酢酸エチル－ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体－２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．３８－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．
【0119】
６．３．３． ３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（中間体－３）の合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体－２）（４．３５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．９８ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、一晩冷蔵した。沈殿物を収集し、氷水で洗浄して、３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（中間体－３）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【化3】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体－２）（４．３５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．９８ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、一晩冷蔵した。沈殿物を収集し、氷水で洗浄して、３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（中間体－３）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【0120】
６．３．４． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物１）の合成
ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（中間体－３）（７．２６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（イソブチルチオ）フェノール（中間体－１）（４．９４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで、放置して室温まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを提供した。ＬＣＭＳ方法３：ｍ／ｚ［Ｍ＋］＝５３５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｈ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【化4】
ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（中間体－３）（７．２６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（イソブチルチオ）フェノール（中間体－１）（４．９４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで、放置して室温まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを提供した。ＬＣＭＳ方法３：ｍ／ｚ［Ｍ＋］＝５３５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｈ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【0121】
ステップ２：ｍＣＰＢＡ（８．４３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（イソブチルチオ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．７ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを提供した。ＬＣＭＳ方法３：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【0122】
ステップ３：４－（２－ブロモメチル）モルホリン（７．０９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７．３ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．６９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、ＥｔＯＡｃ中１％のトリエチルアミン）によって精製して、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１）を提供した。ＬＣＭＳ方法３：ＲＴ．＝２．８１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【0123】
６．４．実施例２：化合物１形態Ａの特性化
６．４．１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの調製
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの１００ｍｇ／ｍＬ溶液を、５０℃において、エタノール溶液中で調製した。次いで、透明な溶液を室温までゆっくりと冷却した。沈殿物の形成の完了時に、得られた固形物をフィルターを使用して収集し、乾燥させて、形態Ａを提供した。形態Ａの特性化をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）技術を使用して行った。
６．４．１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの調製
３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの１００ｍｇ／ｍＬ溶液を、５０℃において、エタノール溶液中で調製した。次いで、透明な溶液を室温までゆっくりと冷却した。沈殿物の形成の完了時に、得られた固形物をフィルターを使用して収集し、乾燥させて、形態Ａを提供した。形態Ａの特性化をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）技術を使用して行った。
【0124】
６．４．２．Ｘ線粉末回折
ゲルマニウムモノクロメーターを備えたＣｕＫα１放射線（１．５４０５６Å）を使用するＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計で、室温にてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを収集した。データは、３°２θ～４５°２θまで収集した。固体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器に対する検出器スキャンを、１９．２秒／ステップのスキャン速度で、ステップ当たり０．０２°を使用して実施した。試料を、ゼロバックグラウンドのシリコンウェハ上で測定した。図１は、形態ＡのＸＲＰＤを例示する。
ゲルマニウムモノクロメーターを備えたＣｕＫα１放射線（１．５４０５６Å）を使用するＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計で、室温にてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを収集した。データは、３°２θ～４５°２θまで収集した。固体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器に対する検出器スキャンを、１９．２秒／ステップのスキャン速度で、ステップ当たり０．０２°を使用して実施した。試料を、ゼロバックグラウンドのシリコンウェハ上で測定した。図１は、形態ＡのＸＲＰＤを例示する。
【0125】
【表2】
【0126】
６．４．３．示差走査熱量測定
形態Ａの融解特性を、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）サーモグラムから得て、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ５０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を用いて記録した。試料を、標準的な４０μｌアルミニウムパンに封入し、ピンホールを開け、１０Ｋ／分の加熱速度にて３０℃から３００℃へとＤＳＣ中で加熱した。測定中に、５０ｍＬ／分の流速での乾燥Ｎ２ガスを使用して、このＤＳＣ装置をパージした。図２は、形態ＡのＤＳＣプロファイルを例示する。
形態Ａの融解特性を、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）サーモグラムから得て、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ５０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を用いて記録した。試料を、標準的な４０μｌアルミニウムパンに封入し、ピンホールを開け、１０Ｋ／分の加熱速度にて３０℃から３００℃へとＤＳＣ中で加熱した。測定中に、５０ｍＬ／分の流速での乾燥Ｎ２ガスを使用して、このＤＳＣ装置をパージした。図２は、形態ＡのＤＳＣプロファイルを例示する。
【0127】
形態ＡのＤＳＣ曲線（図２）は、約１１８．６℃の開始温度及び約１２１．５℃のピーク温度を有する単一の吸熱ピークを示し、これは試料の融解に起因する。
【0128】
６．４．４．熱重量分析
形態Ａを、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して分析した。乾燥時の損失を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ２０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を使用してＴＧＡによって決定し、重量対温度曲線をもたらした。試料を、１００μＬのアルミニウム製るつぼへと秤量して密封した。シールにピンホールを開け、このるつぼを、１０Ｋ／分の加熱速度にて３０℃から３００℃へとＴＧＡ中で加熱した。乾燥Ｎ２ガスを使用してパージした。図３は、形態ＡのＴＧＡプロファイルを例示する。
形態Ａを、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して分析した。乾燥時の損失を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ２０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を使用してＴＧＡによって決定し、重量対温度曲線をもたらした。試料を、１００μＬのアルミニウム製るつぼへと秤量して密封した。シールにピンホールを開け、このるつぼを、１０Ｋ／分の加熱速度にて３０℃から３００℃へとＴＧＡ中で加熱した。乾燥Ｎ２ガスを使用してパージした。図３は、形態ＡのＴＧＡプロファイルを例示する。
【0129】
ＴＧＡ曲線（図３）は、試料が融解するまで著しい質量損失を示さない。例えば、約１５０℃の温度までで、わずか約０．０４重量％の質量損失が観察された。
【0130】
６．５．実施例３：化合物１の生物学的活性
本明細書に提供されるＬＸＲアゴニストの化合物１は、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導し、それによってマイバムの脂質不飽和を増加させ、マイバム融解温度を低減し、それが涙膜蒸発の低減をもたらすことができ、マイボーム腺機能不全及び蒸発性ドライアイ疾患の症状を改善することが示された。化合物１の効果を調べるために、化合物１による処置後のＳＣＤ１発現を評価した。化合物１の投与の際のＳＺ９５皮脂腺細胞におけるグローバル不飽和指数の変化も調べた。最終的に、マイバム融解温度のインビボ測定を、化合物１について調べた。
本明細書に提供されるＬＸＲアゴニストの化合物１は、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導し、それによってマイバムの脂質不飽和を増加させ、マイバム融解温度を低減し、それが涙膜蒸発の低減をもたらすことができ、マイボーム腺機能不全及び蒸発性ドライアイ疾患の症状を改善することが示された。化合物１の効果を調べるために、化合物１による処置後のＳＣＤ１発現を評価した。化合物１の投与の際のＳＺ９５皮脂腺細胞におけるグローバル不飽和指数の変化も調べた。最終的に、マイバム融解温度のインビボ測定を、化合物１について調べた。
【0131】
６．５．１．ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞におけるＳＣＤ１発現の測定
ＳＺ９５細胞におけるＳＣＤ１発現レベルを、より大きなタンパク質（ＬｇＢｉＴ）を含む小さなペプチド配列（ＳｍＢｉＴ）がルシフェラーゼ活性を再構成し、定量化に使用される発光シグナルを生成することができるＨｉＢｉＴシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化した。ＳＺ９５細胞のＳＣＤ１遺伝子を編集し、８個のアミノ酸リンカー配列（ｇｓｓｇｇｓｓｇ、配列番号１）、続いてＳＣＤ１タンパク質のカルボキシ末端における１１個のアミノ酸のＳｍＢｉＴ配列（ｖｓｇｗｒｌｆｋｋｉｓ、配列番号２）の付加をもたらすことによって、ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞を生成した。使用されたｇＲＮＡ標的化配列は、ａｃｔａｃａａｇａｇｔｇｇｃｔｇａｇｔｔ（配列番号３）であり、ＳｍＢｉＴ配列をコードするＳＣＤ１挿入オリゴヌクレオチドは下記の通りであった。
ＳＺ９５細胞におけるＳＣＤ１発現レベルを、より大きなタンパク質（ＬｇＢｉＴ）を含む小さなペプチド配列（ＳｍＢｉＴ）がルシフェラーゼ活性を再構成し、定量化に使用される発光シグナルを生成することができるＨｉＢｉＴシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化した。ＳＺ９５細胞のＳＣＤ１遺伝子を編集し、８個のアミノ酸リンカー配列（ｇｓｓｇｇｓｓｇ、配列番号１）、続いてＳＣＤ１タンパク質のカルボキシ末端における１１個のアミノ酸のＳｍＢｉＴ配列（ｖｓｇｗｒｌｆｋｋｉｓ、配列番号２）の付加をもたらすことによって、ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞を生成した。使用されたｇＲＮＡ標的化配列は、ａｃｔａｃａａｇａｇｔｇｇｃｔｇａｇｔｔ（配列番号３）であり、ＳｍＢｉＴ配列をコードするＳＣＤ１挿入オリゴヌクレオチドは下記の通りであった。
【0132】
【化5】
【0133】
リンカー及びタンパク質のカルボキシ末端テールでのＳｍＢｉＴタグを含むＳＣＤ１をコードするＤＮＡ配列は、下記の通りである：
【0134】
【化6】
【0135】
ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞を、３８４ウェル細胞培養白色プレート中に、３０００細胞／３０μｌの密度で播種した。水をウェルの端に添加し、蒸発を回避した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で、３７℃にて一晩インキュベートした。試験される化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＢＲＡＶＯ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して、ＤＭＳＯ中、１：３の比率で希釈し、更なる連続希釈後に１８μＭから開始する最終濃度で細胞に添加した。２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸を、各プレートにおける参照化合物として使用した。アッセイプレート中の細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で、３７℃にて４８時間インキュベートした。
【0136】
アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化させた。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ；製造元の指示に従う、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ検出緩衝液、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ検出用基質、及びＬｇＢｉＴタンパク質の混合物）を、各ウェルにおいて、細胞培養培地と等しい容量でアッセイプレートに添加した。プレートを、３００～６００ｒｐｍの速度のオービタルシェイカー上に室温で１０分間配置し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上で１秒の読み取り時間を用いた発光検出を使用して読み取った。
【0137】
アッセイは、インビトロでＳＣＤ１タンパク質産生の増加を測定する。結果を、以下の表２に示す。Ａｍａｘは、参照化合物、２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸と比較した試験された化合物のＥＣ５０のパーセントを指す。
【0138】
６．５．２．センチネル脂質アッセイ（ＳＬＡ）
センチネル脂質アッセイを用いて、化合物１の投与時のＳＺ９５皮質細胞におけるグローバル不飽和指数の変化を定量化した。アッセイは、マイバム中の脂質分析物のより小さなサブセット（「センチネル脂質」と呼ばれる）を測定し、これは細胞中の飽和脂質及び不飽和脂質の両方の集団における全般的な変化をモデル化する。この脂質のより小さなサブセットを画定するために、完全な脂質プロファイルを、化合物１の用量反応曲線（４ｎＭから１０ｕＭまでの８つのレベル）に記録した。エラスティックネット回帰モデルを、不飽和脂質及び飽和脂質の両方に別々に適用し、係数及び分析物の最小組み合わせを決定し、これを脂質の総集団を適切にモデル化するために用いることができた。エラスティックネットモデルは、４２５個の脂質の挙動を１１個の脂質の挙動に低減させることができ、１１個のセンチネル脂質からの脂質の完全なセットを使用して観察された不飽和指数の間の相関は、０．９６であった。
センチネル脂質アッセイを用いて、化合物１の投与時のＳＺ９５皮質細胞におけるグローバル不飽和指数の変化を定量化した。アッセイは、マイバム中の脂質分析物のより小さなサブセット（「センチネル脂質」と呼ばれる）を測定し、これは細胞中の飽和脂質及び不飽和脂質の両方の集団における全般的な変化をモデル化する。この脂質のより小さなサブセットを画定するために、完全な脂質プロファイルを、化合物１の用量反応曲線（４ｎＭから１０ｕＭまでの８つのレベル）に記録した。エラスティックネット回帰モデルを、不飽和脂質及び飽和脂質の両方に別々に適用し、係数及び分析物の最小組み合わせを決定し、これを脂質の総集団を適切にモデル化するために用いることができた。エラスティックネットモデルは、４２５個の脂質の挙動を１１個の脂質の挙動に低減させることができ、１１個のセンチネル脂質からの脂質の完全なセットを使用して観察された不飽和指数の間の相関は、０．９６であった。
【0139】
媒体スループットアッセイを、このセンチネル脂質の低減されたセットを使用して作成した。単一のバッチは、３つの固有のプレートの３通りの例として定義される（すなわち、細胞の１つのバッチは、ＬＣ－ＭＳＭＳ分析用の９つのプレートを作成するために使用される）。脂質存在量を定量化するための内部基準として使用される１０ｎＭのトリグリセリドの重水素化基準を含有する塩化メチレン／メタノールの１：１混合物を使用して、細胞から脂質を抽出した。脂質を分離し、その後５分のＨＰＬＣ勾配を使用して、質量分光分析を行った。センチネル脂質及び内部標準の存在量を、トリプル四重極質量分析計上の多重反応モニターモード（ＭＲＭ）を使用して測定される。データを、全イオン電流からｎモル／１０６細胞に変換し、これにエラスティックネットモデルからの指数を掛けて、有効な不飽和及び飽和含有量を決定し、そこで投与された細胞の不飽和指数を決定する。複数のバッチからの化合物を互いに比較するために、測定生不飽和指数をＤＭＳＯ投与細胞の不飽和指数で割ることによって正規化され、全てのデータは、化合物が１を超えて不飽和指数を増加させる割合として評価された。
【0140】
ＳＺ９５（不死化ヒト皮脂腺細胞）を、５０μｇ／ｍＬのヒト血漿フィブロネクチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で１０４細胞／１３５μｌの密度にて前処理されたＧｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ ９６ウェルポリプロピレンプレートに播種した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で、３７℃にて一晩インキュベートした。試験化合物を１：３の比率で希釈し、１０μＭから開始する最終濃度で細胞に添加した。２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸を、各プレートにおける陽性対照参照化合物として使用した。アッセイプレート内の細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で３７℃で７２時間インキュベートした。
【0141】
培養培地を細胞から取り除き、バイオプレート内の細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄した。プレートをヒートシールし、－８０℃の冷凍庫内に保存し、その後センチネル脂質アッセイを行った。センチネル脂質アッセイからの結果を、表２に示す。Ａｍａｘ値は、参照化合物、２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸と比較した試験された化合物のＥＣ５０パーセントを指す。
【0142】
【表3】
【0143】
このデータは、化合物１がＳＺ９５細胞中のＳＣＤ１タンパク質産生を確実にアップレギュレートし、次には、これらの細胞が産生する脂質の不飽和指数を増加させることを示している。不飽和指数を増加させることによってマイバムの粘度が低下され、インビボでのより良好なマイバム流出をもたらし、マイボーム腺機能不全及び蒸発性ドライアイ疾患の徴候並びに症状を改善する。これらのデータは、化合物１がインビボでのマイバム融解温度を低下させ、それによって蒸発性ドライアイ疾患（例えば、ＭＧＤに関連するドライアイ）及びＭＧＤの症状を改善する可能性を示している。
【0144】
６．５．３．マイバム融解温度の低下のインビボ測定
化合物１によるラットのマイバム融解温度の低下を、ナイーブなＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで測定した。試験動物には、ビヒクル又は１％の化合物１の懸濁液を点眼薬として１日２回１４日間投与した。化合物の投与後、ラットのマイバムを収集し、示差走査熱量測定によって分析して融点を測定した。化合物１を投与したラットにおけるマイバム融点の低下をビヒクルと比較した。
化合物１によるラットのマイバム融解温度の低下を、ナイーブなＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで測定した。試験動物には、ビヒクル又は１％の化合物１の懸濁液を点眼薬として１日２回１４日間投与した。化合物の投与後、ラットのマイバムを収集し、示差走査熱量測定によって分析して融点を測定した。化合物１を投与したラットにおけるマイバム融点の低下をビヒクルと比較した。
【0145】
マイバムの融解特性は、示差走査熱量測定サーモグラムを使用して得られ、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ５０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）に記録した。試料を、標準的な４０μｌのアルミニウムパン内に封止し、加熱－冷却－加熱サイクルに供し、融解温度を２番目の加熱ランプで記録した。試料を最初に３０Ｋ／分で１５０℃まで加熱し、３０Ｋ／分で－３０℃に冷却した。次に、試料を２Ｋ／分の基本的加熱速度、６０秒の変調期間及び１℃の変調の温度振幅で７５℃まで加熱した。測定中に、５０ｍＬ／分の流速での乾燥Ｎ２ガスを使用して、このＤＳＣ装置をパージした。融解の開始及びピーク温度を、融点として見積もられたピーク温度を用いて記録した。
【0146】
アッセイからの結果を、表３及び図４に示す。結果は、ウェルチの補正による対応のないｔ検定を用いて分析した。
【0147】
【表4】
【0148】
本明細書に提示された結果で分かるように、化合物１は、インビボでマイバム融解温度を低下させ、インビトロでマイバム不飽和指数を増加させた。
【0149】
６．６．実施例４：ガンマ線照射によって滅菌される場合、化合物１は化学的に安定である
蒸気によって滅菌される（オートクレーブ処理される）場合の化合物１の安定性を評価した。化合物１の著しい分解が観察された（データを示さず）。次いで、ガンマ線照射を代替え滅菌技術として評価した。化合物１の試料を、１０～２０ｋＧｙ又は２０～３０ｋＧｙのガンマ線照射で照射した。表４に示すように、ＨＰＬＣによって観察された化合物１の０．５％未満の分解を伴い、ガンマ線照射される場合、化合物１は化学的に安定であった。
蒸気によって滅菌される（オートクレーブ処理される）場合の化合物１の安定性を評価した。化合物１の著しい分解が観察された（データを示さず）。次いで、ガンマ線照射を代替え滅菌技術として評価した。化合物１の試料を、１０～２０ｋＧｙ又は２０～３０ｋＧｙのガンマ線照射で照射した。表４に示すように、ＨＰＬＣによって観察された化合物１の０．５％未満の分解を伴い、ガンマ線照射される場合、化合物１は化学的に安定であった。
【0150】
【表5】
【0151】
６．７．実施例５：ヒマシ油ベースの可溶化剤は、化合物１の可溶化に対して他の賦形剤よりも優れた性能を発揮する
異なる賦形剤中の化合物１の溶解度を評価した。表５に示すように、化合物１の溶解度は、一般に、他の賦形剤と比較して、ヒマシ油ベースの可溶化剤中で少なくとも１桁分高かった。ヒマシ油ベースの可溶化剤による化合物１の比較的高い溶解度は、５～７のｐＨ範囲に対して達成された。有利には、化合物１の比較的高い溶解度は、点眼用に望ましいｐＨである７に近いｐＨ値におけるヒマシ油ベースの可溶化剤において観察された。
異なる賦形剤中の化合物１の溶解度を評価した。表５に示すように、化合物１の溶解度は、一般に、他の賦形剤と比較して、ヒマシ油ベースの可溶化剤中で少なくとも１桁分高かった。ヒマシ油ベースの可溶化剤による化合物１の比較的高い溶解度は、５～７のｐＨ範囲に対して達成された。有利には、化合物１の比較的高い溶解度は、点眼用に望ましいｐＨである７に近いｐＨ値におけるヒマシ油ベースの可溶化剤において観察された。
【0152】
【表6】
【0153】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ポリビニル４０水添ヒマシ油）が、溶解度データに基づいて、更なる製剤スクリーニング試験のために選択された。
【0154】
６．８．実施例６：化合物１は、ヒマシ油ベースの可溶化剤中で化学的に安定である
異なる賦形剤中の化合物１の安定性を評価した。表６に示すように、３ヶ月間保存される場合のヒマシ油ベースの可溶化剤を含む様々な賦形剤中の化合物１の安定性は、ＨＰＬＣで測定されるとき、一般に高かった。
異なる賦形剤中の化合物１の安定性を評価した。表６に示すように、３ヶ月間保存される場合のヒマシ油ベースの可溶化剤を含む様々な賦形剤中の化合物１の安定性は、ＨＰＬＣで測定されるとき、一般に高かった。
【0155】
【表7】
【0156】
６．９．実施例７：粉砕は、化合物１の溶解度を増加させる
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、及びチロキソポール（ｔｙｌｏｘｏｐｏｌ）中の化合物１の粒径及び溶解度に対する湿式ボールミリングの影響を評価した。結果を、表７Ａ～７Ｉに示す。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の両方は、チロキソポールよりも良好に化合物１を溶解させることが判明した。化合物１の可用性画分における増加が、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０濃度の２％から４％への増加に伴って観察された。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０は最適な湿潤剤であると思われ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬもまた良好に機能した。
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、及びチロキソポール（ｔｙｌｏｘｏｐｏｌ）中の化合物１の粒径及び溶解度に対する湿式ボールミリングの影響を評価した。結果を、表７Ａ～７Ｉに示す。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の両方は、チロキソポールよりも良好に化合物１を溶解させることが判明した。化合物１の可用性画分における増加が、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０濃度の２％から４％への増加に伴って観察された。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０は最適な湿潤剤であると思われ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬもまた良好に機能した。
【0157】
【表8】
【0158】
【表9】
【0159】
【表10】
【0160】
【表11】
【0161】
【表12】
【0162】
【表13】
【0163】
【表14】
【0164】
【表15】
【0165】
【表16】
【0166】
６．１０．実施例８：カルボマー９７４Ｐ及びＮａＣｌ溶液の粘度
カルボマー９７４Ｐ及び塩化ナトリウムの異なる濃度での溶液の粘度を評価するために試験を実施した。全ての粘度測定は、２５℃、１０ＲＰＭ、及びスピンドルＣＰ－５２でブルックフィールド粘度計を用いて実施した。結果を、表８に示す。０．５％ｗ／ｗでのカルボマー９７４Ｐ及び０．２５％での０．２５％ ＮａＣｌを、化合物１の製剤に含めるために選択した。
カルボマー９７４Ｐ及び塩化ナトリウムの異なる濃度での溶液の粘度を評価するために試験を実施した。全ての粘度測定は、２５℃、１０ＲＰＭ、及びスピンドルＣＰ－５２でブルックフィールド粘度計を用いて実施した。結果を、表８に示す。０．５％ｗ／ｗでのカルボマー９７４Ｐ及び０．２５％での０．２５％ ＮａＣｌを、化合物１の製剤に含めるために選択した。
【0167】
【表17】
【0168】
６．１１．実施例９：ＨＥＣを含まない化合物１の製剤は、より少ない沈殿を示す
本明細書に記載のボールミリング試験及びビヒクル選択試験を考慮して、様々な賦形剤を含む化合物１の８つの製剤を作製した。製剤の成分及び初期特性を、表９Ａ及び９Ｂに示す。
本明細書に記載のボールミリング試験及びビヒクル選択試験を考慮して、様々な賦形剤を含む化合物１の８つの製剤を作製した。製剤の成分及び初期特性を、表９Ａ及び９Ｂに示す。
【0169】
【表18】
【0170】
【表19】
【0171】
全ての製剤は、１μｍ未満のＺ－平均粒径を有していた。最終ｐＨ及び溶解度（可溶性画分）を、予想通りに得た（目標のｐＨ７．０及び０．１ｍｇ／ｍＬ以上の目標の溶解度）。平均液滴サイズは、眼科用として好適な範囲内にあり、液滴サイズのばらつきは小さかった。
【0172】
次いで、室温（およそ２０℃）で保存後７日目及び１４日目に、製剤の沈殿を視覚的に評価した。図５Ａ～５Ｂに示すように、ＨＥＣを含まない製剤は著しい沈殿を示さなかったが（図５Ａ）、ＨＥＣを含むものは１４日目に著しい沈殿を示した（図５Ｂ）。
【0173】
６．１２．実施例１０：ヒマシ油ベースの可溶化剤を含む化合物１の製剤は、ＰＫ試験においてコンパレーター製剤よりも良好に機能する
６つの化合物１の製剤をＰＫ試験のために選択し、そのうちの５つは、ヒマシ油ベースの可溶化剤及びカルボマーを有するビヒクルを含有し、そのうちの１つは、用量範囲設定試験のために前に使用された（データは示さず）ＨＥＣを含む。製剤の成分を表１０に示す。
６つの化合物１の製剤をＰＫ試験のために選択し、そのうちの５つは、ヒマシ油ベースの可溶化剤及びカルボマーを有するビヒクルを含有し、そのうちの１つは、用量範囲設定試験のために前に使用された（データは示さず）ＨＥＣを含む。製剤の成分を表１０に示す。
【0174】
【表20】
【0175】
製剤に関する初期データを表１１に示す。
【0176】
【表21】
【0177】
雄ウサギを６つの処置群に割り付け、１つの群は製剤１～６の各々に相当する（それぞれ群１～６）。エリザベスカラーを各動物に配置し、投与後２時間で取り外した。３０μｌのそれぞれの製剤を上眼瞼に投与し、３０μｌのそれぞれの製剤を両眼の下眼瞼に投与し、眼瞼全体に広げた。マイボーム腺試料を、左右の眼瞼の上下から０．５、６及び１２時間で得た。結果を、図６Ａ～６Ｃに示す。
【0178】
製剤２と製剤３の比較によって、化合物１曝露に対するグリセリンの効果を評価することが可能になった。製剤３と製剤４の比較によって、化合物１曝露に対する製剤中の化合物１の可溶性画分の増加の効果を評価することが可能となった。製剤４と製剤５の比較によって、化合物１曝露に対する粒径の比較（それぞれ、＜１ｕｍ及び＜３ｕｍ）が可能となった。製剤４と製剤６の比較によって、異なる効力（それそれ、１及び３％の化合物１）の評価が可能となった。
【0179】
製剤２～６は、化合物１曝露に関して、製剤１よりも良好に機能した（図６Ａ～６Ｃ）。図６Ａに示すように、平均ＡＵＣから見た場合の製剤の順位は、１＜２＜４＜３～５＜６であった。図６Ｂに示すように、１２時間の時点で見た場合の製剤の順位は、１＜２＜５＜３＜４＜６であった。図６Ｃに示すように、製剤２～６は、６時間及び１２時間の時点で、製剤１よりも高い化合物１曝露を提供し、製剤４～６は、製剤１～３と比較して、０．５時間の時点でより高い化合物１曝露を提供した。
【0180】
６．１３．実施例１１：温度サイクルストレス下での化合物１の製剤のコロイド安定性
４つの化合物１の製剤を、温度サイクルストレスに供して、安定性を評価した。２つの温度サイクルを実施した。第１のサイクルは、４０℃での８時間のインキュベーション、続いて４℃での１６時間のインキュベーションを含み、これが３回繰り返された。第２のサイクルは、－２０℃での６日間のインキュベーション、続いて２５℃及び６０％の相対湿度で１日のインキュベーションを含んだ。試験の結果を表１２に示す。
４つの化合物１の製剤を、温度サイクルストレスに供して、安定性を評価した。２つの温度サイクルを実施した。第１のサイクルは、４０℃での８時間のインキュベーション、続いて４℃での１６時間のインキュベーションを含み、これが３回繰り返された。第２のサイクルは、－２０℃での６日間のインキュベーション、続いて２５℃及び６０％の相対湿度で１日のインキュベーションを含んだ。試験の結果を表１２に示す。
【0181】
【表22】
【0182】
全ての４つの製剤は、温度サイクル後に１μｍ未満のＤ５０値を有していた（データを示さず）が、驚くべきことに、製剤Ａのみが両方の温度サイクル後に、３μｍ未満のＤ９０値を有し、いずれかの温度サイクル中に粒径分布（ＰＳＤ）における著しい粒子成長を伴わなかった。
【0183】
６．１４．実施例１２：化合物１の製剤の安定性試験
６つの化合物１の製剤を作製し、５℃、２５℃、及び４０℃で６ヶ月間保存し、それらの物理的及び化学的安定性を評価した。化合物１の分解（化合物１関連総不純物として測定される）、粒径直径、粘度、オスモル濃度、ｐＨ、再懸濁性、及び外観を６週目（６Ｗ）、３ヶ月目（３Ｍ）、及び６ヶ月目（６Ｍ）に評価した。製剤の組成を表１３に示す。試験中に測定された総不純物、粒径分布、粘度、オスモル濃度、及びｐＨ値を表１４Ａ～表１４Ｅに示す。
６つの化合物１の製剤を作製し、５℃、２５℃、及び４０℃で６ヶ月間保存し、それらの物理的及び化学的安定性を評価した。化合物１の分解（化合物１関連総不純物として測定される）、粒径直径、粘度、オスモル濃度、ｐＨ、再懸濁性、及び外観を６週目（６Ｗ）、３ヶ月目（３Ｍ）、及び６ヶ月目（６Ｍ）に評価した。製剤の組成を表１３に示す。試験中に測定された総不純物、粒径分布、粘度、オスモル濃度、及びｐＨ値を表１４Ａ～表１４Ｅに示す。
【0184】
【表23】
【0185】
【表24】
【0186】
【表25】
【0187】
【表26】
【0188】
【表27】
【0189】
【表28】
【0190】
【表29】
【0191】
【表30】
【0192】
【表31】
【0193】
【表32】
【0194】
【表33】
【0195】
【表34】
【0196】
【表35】
【0197】
【表36】
【0198】
表１４Ａに示すように、製剤中の総不純物の量は、保存前に０．８３～０．８５であり、４０℃で６ヶ月間にわたっておよそ０．３９～０．４６％増加した。
【0199】
表１４Ｂ－１～１４Ｂ－３に示すように、Ｄ９０値が６ヶ月において１０μｍ未満である状態で、粒径分布は安定したままであった。
【0200】
表１４Ｃ－１～１４Ｃ－３に示すように、６ヶ月における粘度が初期粘度に近い粘度を概ね保った状態で、粘度は安定なままであった。
【0201】
表１４Ｄ－１～１４Ｄ－３に示すように、初期値からの比較的わずかな変化が６ヶ月で測定された状態で、オスモル濃度は安定したままであった。
【0202】
図１４Ｅ－１～１４Ｅ－３に示すように、初期ｐＨ値からのわずかな変化だけが６ヶ月で測定された状態で、ｐＨは安定なままであった。
【0203】
各製剤が各時点で塊を含まずに均質な懸濁液であることが観察されたため、製剤の再懸濁性は試験の期間中に著しく変化しなかった。同様に、各製剤が各時点において白色であったために、製剤の外観は試験の期間中に著しく変化しなかった。
【0204】
安定性試験は、全ての保存条件において、最長で少なくとも６ヶ月間保存される場合に６つの製剤が安定であることを示す。
【0205】
７．具体的な実施形態
様々な具体的な実施形態が例示され、記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得ることが理解されよう。本発明は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
２． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
３． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
４． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
５． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
６． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
７． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の製剤。
８． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の製剤。
９． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の製剤。
１０． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、２％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の製剤。
１１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、１％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の製剤。
１２． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１３． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１４． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１５． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．４％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１６． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，１－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１７． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１８． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１９． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，１－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
２０． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤を含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の製剤。
２１． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２２． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２３． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２４． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．４％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２５． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２６． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２７． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
２８． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
２９． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
３０． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも２％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
３１． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも１％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
３２． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
３３． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
３４． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
３５． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル４０水添ヒマシ油及び／又はポリオキシル３５ヒマシ油を含む、実施形態２０～３４のいずれか１つに記載の製剤。
３６． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル４０水添ヒマシ油を含む、実施形態３５に記載の製剤。
３７． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む、実施形態３５又は実施形態３６に記載の製剤。
３８． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上のカルボマーを含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の製剤。
３９． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４０． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４１． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４２． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．４％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４３． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４４． １つ以上のカルボマーが、１％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４５． １つ以上のカルボマーが、０．９％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４６． １つ以上のカルボマーが、０．８％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４７． １つ以上のカルボマーが、０．７％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４８． １つ以上のカルボマーが、０．６％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４９． １つ以上のカルボマーが、０．５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
５０． １つ以上のカルボマーが、０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
５１． １つ以上のカルボマーが、カルボマーホモポリマータイプＢを含む、実施形態３８～５０のいずれか１つに記載の製剤。
５２． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の塩を含む、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の製剤。
５３． １つ以上の塩が、塩化ナトリウムを含む、実施形態５２に記載の製剤。
５４． 塩化ナトリウムが、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態５３に記載の製剤。
５５． 塩化ナトリウムが、少なくとも０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態５３に記載の製剤。
５６． 塩化ナトリウムが、０．５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の製剤。
５７． 塩化ナトリウムが、０．４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の製剤。
５８． 塩化ナトリウムが、０．３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の製剤。
５９． 塩化ナトリウムが、０．２５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態５３に記載の製剤。
６０． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の張度増強剤を含む、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の製剤。
６１． １つ以上の張度増強剤が、イオン性張度増強剤を含む、実施形態６０に記載の製剤。
６２． イオン性張度増強剤が、塩化ナトリウムである、実施形態６１に記載の製剤。
６３． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の保湿剤を含む、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の製剤。
６４． １つ以上の保湿剤が、グリセリンを含む、実施形態６３に記載の製剤。
６５． グリセリンが、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態６４に記載の製剤。
６６． グリセリンが、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態６４に記載の製剤。
６７． グリセリンが、３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の製剤。
６８． グリセリンが、２％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の製剤。
６９． グリセリンが、１．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態６４に記載の製剤。
７０． １つ以上の保湿剤が、プロピレングリコールを含む、実施形態６３～６９のいずれか１つに記載の製剤。
７１． １つ以上の保湿剤が、マンニトールを含む、実施形態６３～７０のいずれか１つに記載の製剤。
７２． マンニトールが、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態７１に記載の製剤。
７３． マンニトールが、少なくとも２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態７１に記載の製剤。
７４． マンニトールが、５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の製剤。
７５． マンニトールが、４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の製剤。
７６． マンニトールが、３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態７１に記載の製剤。
７７．
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．１％ｗ／ｗ～２．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．１％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）０．５％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗのグリセリン又は１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するための適量（ｑｓ）でのＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨと、
ｇ）１００％にするための適量（ｑｓ）の水と、を含む、製剤。
７８．
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）１．５％ｗ／ｗのグリセリン又は３％のマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するための適量（ｑｓ）でのＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯｈと、
ｇ）１００％にするための適量（ｑｓ）の水と、を含む、実施形態７７に記載の製剤。
７９． ０．１％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８０． ０．３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８１． １％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８２． ３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８３． ０．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油を含む、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の製剤。
８４． １％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油を含む、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の製剤。
８５． １．５％ｗ／ｗのグリセリンを含む、実施形態７７～８４のいずれか１つに記載の製剤。
８６． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、放射線滅菌される、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の製剤。
８７． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、ガンマ線照射される、実施形態８６に記載の製剤。
８８． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、Ｘ線照射される、実施形態８６に記載の製剤。
８９． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを含む、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の製剤。
９０． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の製剤。
９１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンが、形態Ａである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の製剤。
９２． 製剤が、眼科用製剤である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の製剤。
９３． 製剤が、局所用製剤である、実施形態１～９２のいずれか１つに記載の製剤。
９４． 製剤が、皮膚への投与のための局所用製剤である、実施形態９３に記載の製剤。
９５． 眼瞼への投与のための局所用製剤である、実施形態９４に記載の製剤。
９６． 水性懸濁液である、実施形態１～９５のいずれか１つに記載の製剤。
９７． 水性懸濁液中の粒子が、２０μｍ以下のＤ９０粒径を有する、実施形態９６に記載の製剤。
９８． Ｄ９０粒径が、１５μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
９９． Ｄ９０粒径が、１０μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１００． Ｄ９０粒径が、５μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０１． Ｄ９０粒径が、３μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０２． Ｄ９０粒径が、２μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０３． Ｄ９０粒径が、１μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０４． Ｄ９０粒径が、少なくとも０．５μｍである、実施形態９７～１０３のいずれか１つに記載の製剤。
１０５． Ｄ９０粒径が、少なくとも０．６μｍである、実施形態１０４に記載の製剤。
１０６． 水性懸濁液中の粒子が、５μｍ以下のＤ５０粒径を有する、実施形態９６～１０５のいずれか１つに記載の製剤。
１０７． Ｄ５０粒径が、４μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１０８． Ｄ５０粒径が、３μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１０９． Ｄ５０粒径が、２μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１０． Ｄ５０粒径が、１μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１１． Ｄ５０粒径が、０．９μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１２． Ｄ５０粒径が、０．８μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１３． Ｄ５０粒径が、０．７μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１４． Ｄ５０粒径が、０．６μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１５． Ｄ５０粒径が、０．５μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１６． Ｄ５０粒径が、０．４μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１７． Ｄ５０粒径が、０．３μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１８． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．２μｍである、実施形態１０６～１１７のいずれか１つに記載の製剤。
１１９． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．３μｍである、実施形態１０６～１１６のいずれか１つに記載の製剤。
１２０． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．４μｍである、実施形態１０６～１１５のいずれか１つに記載の製剤。
１２１． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．５μｍである、実施形態１０６～１１４のいずれか１つに記載の製剤。
１２２． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．６μｍである、実施形態１０６～１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１２３． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．７μｍである、実施形態１０６～１１２のいずれか１つに記載の製剤。
１２４． 水性懸濁液中の粒子が、２μｍ以下のＤ１０粒径を有する、実施形態９６～１２３のいずれか１つに記載の製剤。
１２５． Ｄ１０粒径が、１μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２６． Ｄ１０粒径が、０．９μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２７． Ｄ１０粒径が、０．８μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２８． Ｄ１０粒径が、０．７μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２９． Ｄ１０粒径が、０．６μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３０． Ｄ１０粒径が、０．５μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３１． Ｄ１０粒径が、０．４μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３２． Ｄ１０粒径が、０．３μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３３． Ｄ１０粒径が、０．２μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３４． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．１μｍである、実施形態１２４～１３３のいずれか１つに記載の製剤。
１３５． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．２μｍである、実施形態１２４～１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１３６． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．３μｍである、実施形態１２４～１３１のいずれか１つに記載の製剤。
１３７． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．４μｍである、実施形態１２４～１３０のいずれか１つに記載の製剤。
１３８． Ｄ９０及び／Ｄ５０及び／又はＤ１０粒径が、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００粒径測定分析機によって測定されるものである、実施形態９７～１３７のいずれか１つに記載の製剤。
１３９． Ｄ９０及び／Ｄ５０及び／又はＤ１０粒径が、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓｙｎｃ粒径測定分析機によって測定されるものである、実施形態９７～１３７のいずれか１つに記載の製剤。
１４０． Ｄ９０及び／Ｄ５０及び／又はＤ１０粒径が、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｂｌｕｅｗａｖｅ粒径測定分析機によって測定されるものである、実施形態９７～１３７のいずれか１つに記載の製剤。
１４１． 製剤が指先及び／又は眼瞼に投与される場合に、それらから流出しないように、製剤が粘度を有する、実施形態１～１４０のいずれか１つに記載の製剤。
１４２． 製剤が、点眼器及び／又は液滴ディスペンサーから液滴として分配可能であるように、製剤が粘度を有する、実施形態１～１４１のいずれか１つに記載の製剤。
１４３． 液滴が、３０ｍｇ～４０ｍｇの質量を有する、実施形態１４２に記載の製剤。
１４４． 製剤の粘度が、少なくとも５０ｃＰｓである、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の製剤。
１４５． 製剤の粘度が、少なくとも１００ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４６． 製剤の粘度が、少なくとも１５０ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４７． 製剤の粘度が、少なくとも１７５ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４８． 製剤の粘度が、少なくとも２００ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４９． 製剤の粘度が、６００ｃＰｓ以下である、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の製剤。
１５０． 製剤の粘度が、５００ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５１． 製剤の粘度が、４００ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５２． 製剤の粘度が、３５０ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５３． 製剤の粘度が、３００ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５４． 製剤のｐＨが、６．５～７．５である、実施形態１～１５３のいずれか１つに記載の製剤。
１５５． 製剤のｐＨが、少なくとも６．６である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５６． 製剤のｐＨが、少なくとも６．７である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５７． 製剤のｐＨが、少なくとも６．８である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５８． 製剤のｐＨが、少なくとも６．９である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５９． 製剤のｐＨが、７．４以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６０． 製剤のｐＨが、７．３以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６１． 製剤のｐＨが、７．２以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６２． 製剤のｐＨが、７．１以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６３． 製剤のｐＨが、６．９～７．１である、実施形態１５４に記載の製剤。
１６４． 製剤のｐＨが、７．０である、実施形態１５４に記載の製剤。
１６５． 製剤のオスモル濃度が、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１～１６４のいずれか１つに記載の製剤。
１６６． 製剤のオスモル濃度が、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１６５に記載の製剤。
１６７． 製剤のオスモル濃度が、少なくとも２７５ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１６５に記載の製剤。
１６８． 製剤のオスモル濃度が、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の製剤。
１６９． 製剤のオスモル濃度が、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、実施形態１６８に記載の製剤。
１７０． 製剤のオスモル濃度が、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、実施形態１６８に記載の製剤。
１７１． １５ｍｍのフラットなチップを有する８ｍｌの点眼器から分配される場合、３０ｍｇ～４０ｍｇの平均質量を有する液滴を形成する、実施形態１～１７０のいずれか１つに記載の製剤。
１７２． 防腐剤を更に含む、実施形態１～１７１のいずれか１つに記載の製剤。
１７３． 防腐剤を含まない、実施形態１～１７１のいずれか１つに記載の製剤。
１７４． 製剤の５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、１％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７５． 製剤の５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、０．５％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７６． 製剤の２５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、１％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７７． 製剤の２５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、０．５％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７８． 製剤の４０℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、１％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７９． 製剤の４０℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、０．５％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１８０． 製剤の６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、少なくとも０．２％、０．３％、又は０．４％だけ増加する、実施形態１７４～１７９のいずれか１つに記載の製剤。
１８１． 製剤の５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８２． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８３． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８４． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８５． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８６． 製剤の４０℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８７． 製剤の４０℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８８． 製剤の４０℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８９． 製剤の粘度が、５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１８８のいずれか１つに記載の製剤。
１９０． 製剤の粘度が、２５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１８９のいずれか１つに記載の製剤。
１９１． 製剤の粘度が、４０℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９０のいずれか１つに記載の製剤。
１９２． 製剤のオスモル濃度が、５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の製剤。
１９３． 製剤のオスモル濃度が、２５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９２のいずれか１つに記載の製剤。
１９４． 製剤のオスモル濃度が、４０℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９３のいずれか１つに記載の製剤。
１９５． 製剤のｐＨが、５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９４のいずれか１つに記載の製剤。
１９６． 製剤のｐＨが、２５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９５のいずれか１つに記載の製剤。
１９７． 製剤のｐＨが、４０℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９６のいずれか１つに記載の製剤。
１９８． 製剤の再懸濁性が、５℃で６間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９７のいずれか１つに記載の製剤。
１９９． 製剤の再懸濁性が、２５℃で６間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９８のいずれか１つに記載の製剤。
２００． 製剤の再懸濁性が、４０℃で６間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の製剤。
２０１． 水性懸濁液であり、７日の期間にわたる目視検査によって、著しい沈殿を示さない、実施形態１～２００のいずれか１つに記載の製剤。
２０２． 水性懸濁液であり、１４日の期間にわたる目視検査によって、著しい沈殿を示さない、実施形態１～２０１のいずれか１つに記載の製剤。
２０３． ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含まない、実施形態１～２０２のいずれか１つに記載の製剤。
２０４． 実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤と、点眼器とを含む、キット。
２０５． 点眼器が、２ｍｌ～１５ｍｌの点眼器である、実施形態２０４に記載のキット。
２０６． 点眼器が４ｍｌの点眼器であり、任意選択で、点眼器が２ｍｌの製剤を含有する、実施形態２０５に記載のキット。
２０７． 点眼器が８ｍｌの点眼器であり、任意選択で、点眼器が４ｍｌの製剤を含有する、実施形態２０５に記載のキット。
２０８． 製剤が、点眼器の内部に位置する、実施形態２０４～２０７のいずれか１つに記載のキット。
２０９． 製剤を作製するプロセスであって、（ａ）３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含み、任意選択で、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤を含むスラリーと、（ｂ）１つ以上の追加の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、プロセス。
２１０． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を、放射線によって滅菌する工程を更に含む、実施形態２０９に記載のプロセス。
２１１． 放射線が、ガンマ線である、実施形態２１０に記載のプロセス。
２１２． 放射線が、Ｘ線である、実施形態２１０に記載のプロセス。
２１３． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を滅菌する工程が、スラリーの形成に先行する、実施形態２１０～２１２のいずれか１つに記載のプロセス。
２１４． スラリーが、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と１つ以上の可溶化剤とを組み合わせて混合物を形成し、その後混合物を粉砕することを含むプロセスの生成物である、実施形態２０９～２１３のいずれか１つに記載のプロセス。
２１５． スラリーを形成するプロセスが、混合物中の粒子のＤ９０が２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ、又は１μｍ以下になるまで混合物を粉砕することを含む、実施形態２１４に記載のプロセス。
２１６． スラリーを形成するプロセスが、混合物中の粒子のＤ５０が、５μｍ以下、４μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、又は１μｍ以下になるまで混合物を粉砕することを含む、実施形態２１４又は実施形態２１５に記載のプロセス。
２１７． スラリーを形成するプロセスが、混合物中の粒子のＤ１０が、２μｍ以下、又は１μｍ以下になるまで混合物を粉砕することを含む、実施形態２１４～２１６のいずれか１つに記載のプロセス。
２１８． スラリーを形成するプロセスが、混合物を少なくとも１２時間粉砕することを含む、実施形態２１４～２１７のいずれか１つに記載のプロセス。
２１９． スラリーを形成するプロセスが、混合物を少なくとも１８時間粉砕することを含む、実施形態２１８に記載のプロセス。
２２０． スラリーを形成するプロセスが、混合物を少なくとも２４時間粉砕することを含む、実施形態２１９に記載のプロセス。
２２１． スラリーを形成するプロセスが、混合物を最長で２４時間粉砕することを含む、実施形態２１４～２２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２２２． スラリーを形成するプロセスが、混合物を最長で３６時間粉砕することを含む、実施形態２１４～２２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２２３． 粉砕することが、ボールミリングである、実施形態２１４～２２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２２４． ボールミリングが、１ｍｍ～５ｍｍの直径を有するビーズを用いて実施される、実施形態２２３に記載のプロセス。
２２５． ビーズが、１ｍｍの直径を有する、実施形態２２４に記載のプロセス。
２２６． ビーズが、３ｍｍの直径を有する、実施形態２２４に記載のプロセス。
２２７． スラリーを形成する工程を更に含む、実施形態２１４～２２６のいずれか１つに記載のプロセス。
２２８． 製剤が、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤である、実施形態２０９～２２７のいずれか１つに記載のプロセス。
２２９． 実施形態２０９～２２８のいずれか１つに記載のプロセスによって製造される、製剤。
２３０． 対象のマイボーム腺におけるＬＸＲをアゴナイズする方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３１． 対象のマイボーム腺におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導又は増加させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３２． 対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３３． 対象のマイバム融解温度を低下させる、及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３４． 対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３５． 対象が、ドライアイ疾患を有する、実施形態２３０～２３４のいずれか１つに記載の方法。
２３６． ドライアイ疾患が、蒸発性ドライアイ疾患である、実施形態２３５に記載の方法。
２３７． 対象が、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を有する、実施形態２３０～実施形態２３６のいずれか１つに記載の方法。
２３８． ドライアイ疾患の治療を必要とする対象におけるドライアイ疾患の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３９． ドライアイ疾患が、蒸発性ドライアイ疾患である、実施形態２３８に記載の方法。
２４０． ドライアイ疾患が、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）に関連する、実施形態２３８又は実施形態２３９に記載の方法。
２４１． マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療を必要とする対象において、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２４２． 製剤が、対象の眼瞼のうちの１つ以上に投与される、実施形態２３０～２４１のいずれか１つに記載の方法。
２４３． 製剤が、アプリケータによって投与される、実施形態２４２に記載の方法。
２４４． アプリケータが指である、実施形態２４３に記載の方法。
２４５． 対象のマイボーム腺におけるＬＸＲをアゴナイズする方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４６． 対象のマイボーム腺におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導又は増加させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４７． 対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４８． 対象のマイバム融解温度を低下させる、及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４９． 対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２５０． ドライアイ疾患の治療を必要とする対象において、ドライアイ疾患を治療する方法で使用するためであり、ドライアイ疾患が、蒸発性ドライアイ疾患である、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２５１． ドライアイ疾患が、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）に関連するドライアイである、実施形態２５０に記載の使用のための製剤。
２５２． マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２５３． 方法において、製剤が、任意選択で、アプリケータによって、対象の１つ以上の眼瞼に投与され、任意選択で、アプリケータが指である、実施形態２４５～２５２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
２５４． 照射される、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩。
２５５． ガンマ線照射される、実施形態２５４に記載の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩。
２５６．Ｘ線照射される、実施形態２５４に記載の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩。
２５７． 医薬品の製造における、実施形態２５４～２５６のいずれか１つに記載の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩の使用。
２５８． 医薬品が、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤である、実施形態２５７に記載の使用。
様々な具体的な実施形態が例示され、記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得ることが理解されよう。本発明は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
２． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
３． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
４． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
５． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
６． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
７． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の製剤。
８． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の製剤。
９． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の製剤。
１０． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、２％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の製剤。
１１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、１％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の製剤。
１２． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１３． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１４． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１５． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．４％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１６． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，１－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１７． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１８． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
１９． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，１－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態１に記載の製剤。
２０． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤を含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の製剤。
２１． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２２． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２３． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２４． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．４％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２５． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２６． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
２７． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
２８． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
２９． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
３０． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも２％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
３１． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、少なくとも１％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の製剤。
３２． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
３３． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
３４． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態２０に記載の製剤。
３５． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル４０水添ヒマシ油及び／又はポリオキシル３５ヒマシ油を含む、実施形態２０～３４のいずれか１つに記載の製剤。
３６． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル４０水添ヒマシ油を含む、実施形態３５に記載の製剤。
３７． １つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む、実施形態３５又は実施形態３６に記載の製剤。
３８． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上のカルボマーを含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の製剤。
３９． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４０． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４１． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４２． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．４％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４３． １つ以上のカルボマーが、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
４４． １つ以上のカルボマーが、１％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４５． １つ以上のカルボマーが、０．９％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４６． １つ以上のカルボマーが、０．８％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４７． １つ以上のカルボマーが、０．７％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４８． １つ以上のカルボマーが、０．６％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
４９． １つ以上のカルボマーが、０．５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態３８～４３のいずれか１つに記載の製剤。
５０． １つ以上のカルボマーが、０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態３８に記載の製剤。
５１． １つ以上のカルボマーが、カルボマーホモポリマータイプＢを含む、実施形態３８～５０のいずれか１つに記載の製剤。
５２． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の塩を含む、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の製剤。
５３． １つ以上の塩が、塩化ナトリウムを含む、実施形態５２に記載の製剤。
５４． 塩化ナトリウムが、少なくとも０．１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態５３に記載の製剤。
５５． 塩化ナトリウムが、少なくとも０．２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態５３に記載の製剤。
５６． 塩化ナトリウムが、０．５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の製剤。
５７． 塩化ナトリウムが、０．４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の製剤。
５８． 塩化ナトリウムが、０．３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の製剤。
５９． 塩化ナトリウムが、０．２５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態５３に記載の製剤。
６０． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の張度増強剤を含む、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の製剤。
６１． １つ以上の張度増強剤が、イオン性張度増強剤を含む、実施形態６０に記載の製剤。
６２． イオン性張度増強剤が、塩化ナトリウムである、実施形態６１に記載の製剤。
６３． １つ以上の薬学的に許容される担体が、１つ以上の保湿剤を含む、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の製剤。
６４． １つ以上の保湿剤が、グリセリンを含む、実施形態６３に記載の製剤。
６５． グリセリンが、少なくとも０．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態６４に記載の製剤。
６６． グリセリンが、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態６４に記載の製剤。
６７． グリセリンが、３％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の製剤。
６８． グリセリンが、２％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の製剤。
６９． グリセリンが、１．５％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態６４に記載の製剤。
７０． １つ以上の保湿剤が、プロピレングリコールを含む、実施形態６３～６９のいずれか１つに記載の製剤。
７１． １つ以上の保湿剤が、マンニトールを含む、実施形態６３～７０のいずれか１つに記載の製剤。
７２． マンニトールが、少なくとも１％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態７１に記載の製剤。
７３． マンニトールが、少なくとも２％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態７１に記載の製剤。
７４． マンニトールが、５％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の製剤。
７５． マンニトールが、４％ｗ／ｗ以下である量で製剤中に存在する、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の製剤。
７６． マンニトールが、３％ｗ／ｗである量で製剤中に存在する、実施形態７１に記載の製剤。
７７．
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．１％ｗ／ｗ～２．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．１％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）０．５％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗのグリセリン又は１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗのマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するための適量（ｑｓ）でのＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯＨと、
ｇ）１００％にするための適量（ｑｓ）の水と、を含む、製剤。
７８．
ａ）０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ）０．５％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油と、
ｃ）０．５％ｗ／ｗのカルボマーホモポリマータイプＢと、
ｄ）０．２５％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
ｅ）１．５％ｗ／ｗのグリセリン又は３％のマンニトールと、
ｆ）任意選択で、６．８～７．２のｐＨを提供するための適量（ｑｓ）でのＨＣｌ及び／又はトメタミン（ｔｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及び／又はＮａＯｈと、
ｇ）１００％にするための適量（ｑｓ）の水と、を含む、実施形態７７に記載の製剤。
７９． ０．１％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８０． ０．３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８１． １％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８２． ３％ｗ／ｗの３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態７７又は実施形態７８に記載の製剤。
８３． ０．５％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油を含む、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の製剤。
８４． １％ｗ／ｗのポリオキシル４０水添ヒマシ油を含む、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の製剤。
８５． １．５％ｗ／ｗのグリセリンを含む、実施形態７７～８４のいずれか１つに記載の製剤。
８６． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、放射線滅菌される、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の製剤。
８７． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、ガンマ線照射される、実施形態８６に記載の製剤。
８８． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩が、Ｘ線照射される、実施形態８６に記載の製剤。
８９． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンを含む、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の製剤。
９０． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の製剤。
９１． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオンが、形態Ａである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の製剤。
９２． 製剤が、眼科用製剤である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の製剤。
９３． 製剤が、局所用製剤である、実施形態１～９２のいずれか１つに記載の製剤。
９４． 製剤が、皮膚への投与のための局所用製剤である、実施形態９３に記載の製剤。
９５． 眼瞼への投与のための局所用製剤である、実施形態９４に記載の製剤。
９６． 水性懸濁液である、実施形態１～９５のいずれか１つに記載の製剤。
９７． 水性懸濁液中の粒子が、２０μｍ以下のＤ９０粒径を有する、実施形態９６に記載の製剤。
９８． Ｄ９０粒径が、１５μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
９９． Ｄ９０粒径が、１０μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１００． Ｄ９０粒径が、５μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０１． Ｄ９０粒径が、３μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０２． Ｄ９０粒径が、２μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０３． Ｄ９０粒径が、１μｍ以下である、実施形態９７に記載の製剤。
１０４． Ｄ９０粒径が、少なくとも０．５μｍである、実施形態９７～１０３のいずれか１つに記載の製剤。
１０５． Ｄ９０粒径が、少なくとも０．６μｍである、実施形態１０４に記載の製剤。
１０６． 水性懸濁液中の粒子が、５μｍ以下のＤ５０粒径を有する、実施形態９６～１０５のいずれか１つに記載の製剤。
１０７． Ｄ５０粒径が、４μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１０８． Ｄ５０粒径が、３μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１０９． Ｄ５０粒径が、２μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１０． Ｄ５０粒径が、１μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１１． Ｄ５０粒径が、０．９μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１２． Ｄ５０粒径が、０．８μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１３． Ｄ５０粒径が、０．７μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１４． Ｄ５０粒径が、０．６μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１５． Ｄ５０粒径が、０．５μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１６． Ｄ５０粒径が、０．４μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１７． Ｄ５０粒径が、０．３μｍ以下である、実施形態１０６に記載の製剤。
１１８． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．２μｍである、実施形態１０６～１１７のいずれか１つに記載の製剤。
１１９． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．３μｍである、実施形態１０６～１１６のいずれか１つに記載の製剤。
１２０． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．４μｍである、実施形態１０６～１１５のいずれか１つに記載の製剤。
１２１． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．５μｍである、実施形態１０６～１１４のいずれか１つに記載の製剤。
１２２． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．６μｍである、実施形態１０６～１１３のいずれか１つに記載の製剤。
１２３． Ｄ５０粒径が、少なくとも０．７μｍである、実施形態１０６～１１２のいずれか１つに記載の製剤。
１２４． 水性懸濁液中の粒子が、２μｍ以下のＤ１０粒径を有する、実施形態９６～１２３のいずれか１つに記載の製剤。
１２５． Ｄ１０粒径が、１μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２６． Ｄ１０粒径が、０．９μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２７． Ｄ１０粒径が、０．８μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２８． Ｄ１０粒径が、０．７μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２９． Ｄ１０粒径が、０．６μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３０． Ｄ１０粒径が、０．５μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３１． Ｄ１０粒径が、０．４μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３２． Ｄ１０粒径が、０．３μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３３． Ｄ１０粒径が、０．２μｍ以下である、実施形態１２４に記載の製剤。
１３４． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．１μｍである、実施形態１２４～１３３のいずれか１つに記載の製剤。
１３５． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．２μｍである、実施形態１２４～１３２のいずれか１つに記載の製剤。
１３６． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．３μｍである、実施形態１２４～１３１のいずれか１つに記載の製剤。
１３７． Ｄ１０粒径が、少なくとも０．４μｍである、実施形態１２４～１３０のいずれか１つに記載の製剤。
１３８． Ｄ９０及び／Ｄ５０及び／又はＤ１０粒径が、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００粒径測定分析機によって測定されるものである、実施形態９７～１３７のいずれか１つに記載の製剤。
１３９． Ｄ９０及び／Ｄ５０及び／又はＤ１０粒径が、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓｙｎｃ粒径測定分析機によって測定されるものである、実施形態９７～１３７のいずれか１つに記載の製剤。
１４０． Ｄ９０及び／Ｄ５０及び／又はＤ１０粒径が、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｂｌｕｅｗａｖｅ粒径測定分析機によって測定されるものである、実施形態９７～１３７のいずれか１つに記載の製剤。
１４１． 製剤が指先及び／又は眼瞼に投与される場合に、それらから流出しないように、製剤が粘度を有する、実施形態１～１４０のいずれか１つに記載の製剤。
１４２． 製剤が、点眼器及び／又は液滴ディスペンサーから液滴として分配可能であるように、製剤が粘度を有する、実施形態１～１４１のいずれか１つに記載の製剤。
１４３． 液滴が、３０ｍｇ～４０ｍｇの質量を有する、実施形態１４２に記載の製剤。
１４４． 製剤の粘度が、少なくとも５０ｃＰｓである、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の製剤。
１４５． 製剤の粘度が、少なくとも１００ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４６． 製剤の粘度が、少なくとも１５０ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４７． 製剤の粘度が、少なくとも１７５ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４８． 製剤の粘度が、少なくとも２００ｃＰｓである、実施形態１４４に記載の製剤。
１４９． 製剤の粘度が、６００ｃＰｓ以下である、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の製剤。
１５０． 製剤の粘度が、５００ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５１． 製剤の粘度が、４００ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５２． 製剤の粘度が、３５０ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５３． 製剤の粘度が、３００ｃＰｓ以下である、実施形態１４９に記載の製剤。
１５４． 製剤のｐＨが、６．５～７．５である、実施形態１～１５３のいずれか１つに記載の製剤。
１５５． 製剤のｐＨが、少なくとも６．６である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５６． 製剤のｐＨが、少なくとも６．７である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５７． 製剤のｐＨが、少なくとも６．８である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５８． 製剤のｐＨが、少なくとも６．９である、実施形態１５４に記載の製剤。
１５９． 製剤のｐＨが、７．４以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６０． 製剤のｐＨが、７．３以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６１． 製剤のｐＨが、７．２以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６２． 製剤のｐＨが、７．１以下である、実施形態１５４～１５８のいずれか１つに記載の製剤。
１６３． 製剤のｐＨが、６．９～７．１である、実施形態１５４に記載の製剤。
１６４． 製剤のｐＨが、７．０である、実施形態１５４に記載の製剤。
１６５． 製剤のオスモル濃度が、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１～１６４のいずれか１つに記載の製剤。
１６６． 製剤のオスモル濃度が、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１６５に記載の製剤。
１６７． 製剤のオスモル濃度が、少なくとも２７５ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１６５に記載の製剤。
１６８． 製剤のオスモル濃度が、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の製剤。
１６９． 製剤のオスモル濃度が、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、実施形態１６８に記載の製剤。
１７０． 製剤のオスモル濃度が、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である、実施形態１６８に記載の製剤。
１７１． １５ｍｍのフラットなチップを有する８ｍｌの点眼器から分配される場合、３０ｍｇ～４０ｍｇの平均質量を有する液滴を形成する、実施形態１～１７０のいずれか１つに記載の製剤。
１７２． 防腐剤を更に含む、実施形態１～１７１のいずれか１つに記載の製剤。
１７３． 防腐剤を含まない、実施形態１～１７１のいずれか１つに記載の製剤。
１７４． 製剤の５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、１％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７５． 製剤の５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、０．５％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７６． 製剤の２５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、１％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７７． 製剤の２５℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、０．５％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７８． 製剤の４０℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、１％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１７９． 製剤の４０℃で６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、０．５％以下だけ増加する、実施形態１～１７３のいずれか１つに記載の製剤。
１８０． 製剤の６ヶ月間の保存時に、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン関連不純物が、少なくとも０．２％、０．３％、又は０．４％だけ増加する、実施形態１７４～１７９のいずれか１つに記載の製剤。
１８１． 製剤の５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８２． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８３． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８４． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８５． 製剤の２５℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８６． 製剤の４０℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８７． 製剤の４０℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、１００％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８８． 製剤の４０℃での６ヶ月間の保存時に、製剤のＤ９０粒径が、５０％以下増加する、実施形態１～１８０のいずれか１つに記載の製剤。
１８９． 製剤の粘度が、５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１８８のいずれか１つに記載の製剤。
１９０． 製剤の粘度が、２５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１８９のいずれか１つに記載の製剤。
１９１． 製剤の粘度が、４０℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９０のいずれか１つに記載の製剤。
１９２． 製剤のオスモル濃度が、５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の製剤。
１９３． 製剤のオスモル濃度が、２５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９２のいずれか１つに記載の製剤。
１９４． 製剤のオスモル濃度が、４０℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９３のいずれか１つに記載の製剤。
１９５． 製剤のｐＨが、５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９４のいずれか１つに記載の製剤。
１９６． 製剤のｐＨが、２５℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９５のいずれか１つに記載の製剤。
１９７． 製剤のｐＨが、４０℃で６ヶ月間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９６のいずれか１つに記載の製剤。
１９８． 製剤の再懸濁性が、５℃で６間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９７のいずれか１つに記載の製剤。
１９９． 製剤の再懸濁性が、２５℃で６間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９８のいずれか１つに記載の製剤。
２００． 製剤の再懸濁性が、４０℃で６間の保存時に安定なままである、実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の製剤。
２０１． 水性懸濁液であり、７日の期間にわたる目視検査によって、著しい沈殿を示さない、実施形態１～２００のいずれか１つに記載の製剤。
２０２． 水性懸濁液であり、１４日の期間にわたる目視検査によって、著しい沈殿を示さない、実施形態１～２０１のいずれか１つに記載の製剤。
２０３． ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含まない、実施形態１～２０２のいずれか１つに記載の製剤。
２０４． 実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤と、点眼器とを含む、キット。
２０５． 点眼器が、２ｍｌ～１５ｍｌの点眼器である、実施形態２０４に記載のキット。
２０６． 点眼器が４ｍｌの点眼器であり、任意選択で、点眼器が２ｍｌの製剤を含有する、実施形態２０５に記載のキット。
２０７． 点眼器が８ｍｌの点眼器であり、任意選択で、点眼器が４ｍｌの製剤を含有する、実施形態２０５に記載のキット。
２０８． 製剤が、点眼器の内部に位置する、実施形態２０４～２０７のいずれか１つに記載のキット。
２０９． 製剤を作製するプロセスであって、（ａ）３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含み、任意選択で、１つ以上のヒマシ油ベースの可溶化剤を含むスラリーと、（ｂ）１つ以上の追加の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、プロセス。
２１０． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を、放射線によって滅菌する工程を更に含む、実施形態２０９に記載のプロセス。
２１１． 放射線が、ガンマ線である、実施形態２１０に記載のプロセス。
２１２． 放射線が、Ｘ線である、実施形態２１０に記載のプロセス。
２１３． ３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩を滅菌する工程が、スラリーの形成に先行する、実施形態２１０～２１２のいずれか１つに記載のプロセス。
２１４． スラリーが、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩と１つ以上の可溶化剤とを組み合わせて混合物を形成し、その後混合物を粉砕することを含むプロセスの生成物である、実施形態２０９～２１３のいずれか１つに記載のプロセス。
２１５． スラリーを形成するプロセスが、混合物中の粒子のＤ９０が２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ、又は１μｍ以下になるまで混合物を粉砕することを含む、実施形態２１４に記載のプロセス。
２１６． スラリーを形成するプロセスが、混合物中の粒子のＤ５０が、５μｍ以下、４μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、又は１μｍ以下になるまで混合物を粉砕することを含む、実施形態２１４又は実施形態２１５に記載のプロセス。
２１７． スラリーを形成するプロセスが、混合物中の粒子のＤ１０が、２μｍ以下、又は１μｍ以下になるまで混合物を粉砕することを含む、実施形態２１４～２１６のいずれか１つに記載のプロセス。
２１８． スラリーを形成するプロセスが、混合物を少なくとも１２時間粉砕することを含む、実施形態２１４～２１７のいずれか１つに記載のプロセス。
２１９． スラリーを形成するプロセスが、混合物を少なくとも１８時間粉砕することを含む、実施形態２１８に記載のプロセス。
２２０． スラリーを形成するプロセスが、混合物を少なくとも２４時間粉砕することを含む、実施形態２１９に記載のプロセス。
２２１． スラリーを形成するプロセスが、混合物を最長で２４時間粉砕することを含む、実施形態２１４～２２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２２２． スラリーを形成するプロセスが、混合物を最長で３６時間粉砕することを含む、実施形態２１４～２２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２２３． 粉砕することが、ボールミリングである、実施形態２１４～２２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２２４． ボールミリングが、１ｍｍ～５ｍｍの直径を有するビーズを用いて実施される、実施形態２２３に記載のプロセス。
２２５． ビーズが、１ｍｍの直径を有する、実施形態２２４に記載のプロセス。
２２６． ビーズが、３ｍｍの直径を有する、実施形態２２４に記載のプロセス。
２２７． スラリーを形成する工程を更に含む、実施形態２１４～２２６のいずれか１つに記載のプロセス。
２２８． 製剤が、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤である、実施形態２０９～２２７のいずれか１つに記載のプロセス。
２２９． 実施形態２０９～２２８のいずれか１つに記載のプロセスによって製造される、製剤。
２３０． 対象のマイボーム腺におけるＬＸＲをアゴナイズする方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３１． 対象のマイボーム腺におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導又は増加させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３２． 対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３３． 対象のマイバム融解温度を低下させる、及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３４． 対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３５． 対象が、ドライアイ疾患を有する、実施形態２３０～２３４のいずれか１つに記載の方法。
２３６． ドライアイ疾患が、蒸発性ドライアイ疾患である、実施形態２３５に記載の方法。
２３７． 対象が、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を有する、実施形態２３０～実施形態２３６のいずれか１つに記載の方法。
２３８． ドライアイ疾患の治療を必要とする対象におけるドライアイ疾患の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２３９． ドライアイ疾患が、蒸発性ドライアイ疾患である、実施形態２３８に記載の方法。
２４０． ドライアイ疾患が、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）に関連する、実施形態２３８又は実施形態２３９に記載の方法。
２４１． マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療を必要とする対象において、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤を対象に投与することを含む、方法。
２４２． 製剤が、対象の眼瞼のうちの１つ以上に投与される、実施形態２３０～２４１のいずれか１つに記載の方法。
２４３． 製剤が、アプリケータによって投与される、実施形態２４２に記載の方法。
２４４． アプリケータが指である、実施形態２４３に記載の方法。
２４５． 対象のマイボーム腺におけるＬＸＲをアゴナイズする方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４６． 対象のマイボーム腺におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）の発現を誘導又は増加させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４７． 対象の目における不飽和脂質対飽和脂質の比率を増加させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４８． 対象のマイバム融解温度を低下させる、及び／又は対象のマイボーム腺からのマイバム流出を増加させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２４９． 対象のマイボーム腺からのマイバム流出の閉塞を低減させる方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２５０． ドライアイ疾患の治療を必要とする対象において、ドライアイ疾患を治療する方法で使用するためであり、ドライアイ疾患が、蒸発性ドライアイ疾患である、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２５１． ドライアイ疾患が、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）に関連するドライアイである、実施形態２５０に記載の使用のための製剤。
２５２． マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法で使用するための、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤。
２５３． 方法において、製剤が、任意選択で、アプリケータによって、対象の１つ以上の眼瞼に投与され、任意選択で、アプリケータが指である、実施形態２４５～２５２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
２５４． 照射される、３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩。
２５５． ガンマ線照射される、実施形態２５４に記載の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩。
２５６．Ｘ線照射される、実施形態２５４に記載の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩。
２５７． 医薬品の製造における、実施形態２５４～２５６のいずれか１つに記載の３－（（３－（４－（２－（イソブチルスルホニル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５，５－ジメチル－１－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン又はその薬学的に許容される塩の使用。
２５８． 医薬品が、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の製剤である、実施形態２５７に記載の使用。
【0206】
８．参照による組み込み
本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、各個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献が、全ての目的のために参照によって組み込まれることがあたかも個別に示されたのと同じ程度まで、全ての目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれる参考文献のうちの１つ以上の教示と本明細書の教示との間になんらかの不一致が存在する場合には、本明細書の教示が意図される。
本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、各個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献が、全ての目的のために参照によって組み込まれることがあたかも個別に示されたのと同じ程度まで、全ての目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれる参考文献のうちの１つ以上の教示と本明細書の教示との間になんらかの不一致が存在する場合には、本明細書の教示が意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5-1】
【図5-2】
【図6-1】
【図6-2】
【図6-3】
【国際調査報告】