特表 2024-518156 ブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-25

(54)【発明の名称】ブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/485 20060101AFI20240418BHJP

   A61K 9/00 20060101ALI20240418BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240418BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240418BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20240418BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240418BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240418BHJP

【ＦＩ】

A61K31/485

A61K9/00

A61K47/34

A61K47/32

A61P25/36

A61P25/04

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023568023

(86)(22)【出願日】2022-05-04

(85)【翻訳文提出日】2023-12-05

(86)【国際出願番号】 US2022072114

(87)【国際公開番号】W WO2022236288

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/184,734

(32)【優先日】2021-05-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518137726

【氏名又は名称】リンドラ セラピューティクス， インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】ヌプラ ビーズ

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー カトストラ

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド アルトルーター

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA94

4C076AA99

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD29

4C076DD29U

4C076DD41

4C076DD59S

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE24

4C076EE27

4C076EE32B

4C076EE49

4C076FF31

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA10

4C086CB23

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA52

4C086NA06

4C086NA12

4C086ZA08

4C086ZC39

4C086ZC75

(57)【要約】

担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの共押出薬物溶出成分と、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含む、胃内滞留システムが提供される。少なくとも１つの薬物溶出成分を含む胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、そしてブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、従って、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出し、胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの共押出薬物溶出成分と、
前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含む、胃内滞留システムであって、
ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記システム。

【請求項2】

前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、請求項１に記載の胃内滞留システム。

【請求項3】

前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項２に記載の胃内滞留システム。

【請求項4】

前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、請求項２又は３に記載の胃内滞留システム。

【請求項5】

前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、ナロキソンを含む第１の共押出部分と、ブプレノルフィンとナロキソンを含む第２の共押出部分とを含む、請求項１～４のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項6】

前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分に埋め込まれている、請求項５に記載の胃内滞留システム。

【請求項7】

前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分内に埋め込まれた１つ以上のストランドを含む、請求項５又は６に記載の胃内滞留システム。

【請求項8】

前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分の上に積層されている、請求項５に記載の胃内滞留システム。

【請求項9】

前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分に対して４：１の比で存在する、請求項５～８のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項10】

前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、請求項５～９のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項11】

前記第１の共押出部分が２～７重量％のナロキソンを含む、請求項５～１０のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項12】

前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項５～１１のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項13】

前記第１の共押出部分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、請求項５～１２のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項14】

前記第２の共押出部分が３０～５０重量％のナロキソンを含む、請求項５～１３のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項15】

前記第２の共押出部分が５０～６０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項５～１４のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項16】

前記第２の共押出部分がポロキサマーを含む、請求項５～１５のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項17】

前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が３０ｍｇ～４０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、請求項１～１６のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項18】

前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が８ｍｇ～１５ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、請求項１～１７のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれかに記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を含む、上記システム。

【請求項20】

前記複数のアームが６つのアームを含む、請求項１９に記載の胃内滞留システム。

【請求項21】

前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項１９又は２０に記載の胃内滞留システム。

【請求項22】

前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項１９又は２０に記載の胃内滞留システム。

【請求項23】

前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項１９又は２０に記載の胃内滞留システム。

【請求項24】

前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、請求項１９～２３のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項25】

前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、請求項２４に記載の胃内滞留システム。

【請求項26】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項２５に記載の胃内滞留システム。

【請求項27】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、請求項２６に記載の胃内滞留システム。

【請求項28】

前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項２７に記載の胃内滞留システム。

【請求項29】

前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項２８に記載の胃内滞留システム。

【請求項30】

前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、請求項２８に記載の胃内滞留システム。

【請求項31】

前記複数のアームの各アームが、前記共押出薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項２９又は３０に記載の胃内滞留システム。

【請求項32】

前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、請求項３１に記載の胃内滞留システム。

【請求項33】

各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、ここで、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している、請求項３２に記載の胃内滞留システム。

【請求項34】

請求項１～３３のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法。

【請求項35】

請求項１～３３のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体における疼痛を治療する方法。

【請求項36】

担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分と、
前記少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含む、胃内滞留システムであって、
ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間以内にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記システム。

【請求項37】

前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、請求項３６に記載の胃内滞留システム。

【請求項38】

前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項３７に記載の胃内滞留システム。

【請求項39】

前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、請求項３６又は３７に記載の胃内滞留システム。

【請求項40】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、請求項３６～３９のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項41】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２～７重量％のナロキソンを含む、請求項３６～４０のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項42】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項３６～４１のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項43】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、請求項３６～４２のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項44】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１０ｍｇ～３０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、請求項３６～４３のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項45】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１ｍｇ～３ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、請求項３６～４４のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【請求項46】

請求項３６～４５のいずれかに記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、上記システム。

【請求項47】

前記複数のアームが６つのアームを含む、請求項４６に記載の胃内滞留システム。

【請求項48】

前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項４６又は４７に記載の胃内滞留システム。

【請求項49】

前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項４６又は４７に記載の胃内滞留システム。

【請求項50】

前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項４６又は４７に記載の胃内滞留システム。

【請求項51】

前記複数のアームの各アームが、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、請求項４６～５０のいずれかの胃内滞留システム。

【請求項52】

前記複数のアームの各アームが、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、請求項５１に記載の胃内滞留システム。

【請求項53】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項５２に記載の胃内滞留システム。

【請求項54】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、請求項５３に記載の胃内滞留システム。

【請求項55】

前記複数のアームの各アームが、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項５４に記載の胃内滞留システム。

【請求項56】

前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項５５に記載の胃内滞留システム。

【請求項57】

前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、請求項５５に記載の胃内滞留システム。

【請求項58】

前記複数のアームの各アームが、前記薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項５６又は５７に記載の胃内滞留システム。

【請求項59】

前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、請求項５８に記載の胃内滞留システム。

【請求項60】

各アームを円周方向に接続するフィラメントを含む、請求項５９に記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している、上記システム。

【請求項61】

請求項３６～６０のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを前記個体に投与することを含む、個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法。

【請求項62】

請求項３６～６０のいずれか１項に記載の胃内滞留システムを前記個体に投与することを含む、個体における疼痛を治療する方法。

【請求項63】

以下を含む胃内滞留システム：
少なくとも１つのアームが薬物溶出成分を含む、中央エラストマーに固定された複数のアーム；
近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含む各アーム；ここで、各アームの近位端はエラストマー成分に付着され、エラストマー成分から放射状に突出し、各アームはエラストマー成分に付着されておらず、かつエラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有する；
ここで、薬物溶出成分を含む少なくとも１つのアームは以下を含む：
ポリマーリンカーセグメント；
前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント；
前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント；
前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント；
前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメント；
前記第２の不活性セグメントに付着した前記薬物溶出成分、ここで、前記薬物溶出成分は、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含み、及びここで、前記薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む；
前記薬物溶出成分に付着した第３の不活性セグメント；
前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメント；
並びに、
各アームを円周方向に接続するフィラメント。

【請求項64】

担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出すること、及び、
速度調節放出膜を前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分に適用することとを含む、胃内滞留システムを作成する方法であって、
ここで、前記胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記方法。

【請求項65】

前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、請求項６５又は６６に記載の方法。

【請求項68】

前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、ナロキソンを含む第１の共押出部分と、ブプレノルフィンとナロキソンを含む第２の共押出部分とを含む、請求項６４～６７のいずれかに記載の方法。

【請求項69】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することが、前記第２の共押出部分に埋め込まれた前記第１の共押出部分を共押出することを含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することが、前記第２の共押出部分に埋め込まれた前記第１の共押出部分のストランドを共押出することを含む、請求項６８又は６９に記載の方法。

【請求項71】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することが、前記第２の共押出部分上に積層された前記第１の共押出部分を共押出することを含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項72】

前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分に対して４：１の比で存在する、請求項６８～７１のいずれかに記載の方法。

【請求項73】

前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、請求項６８～７２のいずれかに記載の方法。

【請求項74】

前記第１の共押出部分が２～７重量％のナロキソンを含む、請求項６８～７３のいずれかに記載の方法。

【請求項75】

前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項６８～７４のいずれかに記載の方法。

【請求項76】

前記第１の共押出部分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、請求項６８～７５のいずれかに記載の方法。

【請求項77】

前記第２の共押出部分が３０～５０重量％のナロキソンを含む、請求項６８～７６のいずれかに記載の方法。

【請求項78】

前記第２の共押出部分が５０～６０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項６８～７７のいずれかに記載の方法。

【請求項79】

前記第２の共押出部分がポロキサマーを含む、請求項６８～７８のいずれかに記載の方法。

【請求項80】

前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が３０ｍｇ～４０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、請求項６４～７９のいずれかに記載の方法。

【請求項81】

前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が８ｍｇ～１５ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、請求項６４～８０のいずれかに記載の方法。

【請求項82】

前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含む、請求項６４～８１のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記複数のアームの各アームが前記中央エラストマーから放射状に延び、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を含む、上記方法。

【請求項83】

前記複数のアームが６つのアームを含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項８２又は８３に記載の方法。

【請求項85】

前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項８２又は８３に記載の方法。

【請求項86】

前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項８２又は８３に記載の方法。

【請求項87】

前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、請求項８２～８６のいずれかに記載の方法。

【請求項88】

前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、請求項９１に記載の方法。

【請求項94】

前記複数のアームの各アームが、前記共押出薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項９２又は９３に記載の方法。

【請求項95】

前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着されている、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む、少なくとも１つの薬物溶出成分を押出することと、
速度調節放出膜を前記少なくとも１つの薬物溶出成分に適用することとを含む、胃内滞留システムを作成する方法であって、
ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間以内にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。上記方法。

【請求項98】

前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、請求項９８又は９９に記載の方法。

【請求項101】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、請求項９７～１００のいずれかに記載の方法。

【請求項102】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２～７重量％のナロキソンを含む、請求項９７～１０１のいずれかに記載の方法。

【請求項103】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、請求項９７～１０２のいずれかに記載の方法。

【請求項104】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、請求項９７～１０３のいずれかに記載の方法。

【請求項105】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１０ｍｇ～３０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、請求項９７～１０４のいずれかに記載の方法。

【請求項106】

前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１ｍｇ～３ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、請求項９７～１０５のいずれかに記載の方法。

【請求項107】

請求項９７～１０６のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、前記複数のアームの各アームが前記中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが前記少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、上記方法。

【請求項108】

前記複数のアームが６つのアームを含む、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１０７又は１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１０７又は１０８に記載の方法。

【請求項111】

前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１０７又は１０８に記載の方法。

【請求項112】

前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、請求項１０７～１１１のいずれかに記載の方法。

【請求項113】

前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項１１３に記載の方法。

【請求項115】

前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記複数のアームの各アームが、前記薬物溶出成分又は前記非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、請求項１１７又は１１８に記載の方法。

【請求項120】

前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスがポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している、請求項１２０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮出願第６３／１８４，７３４号の利益を主張する。その出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府の援助による研究又は開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）により授与された助成金第５ＵＧ３ＤＡ０４７７０９号に基づく政府の支援によりなされた。政府は発明に関して一定の権利を有する。

【0003】

分野
本開示は、胃内滞留システムに関し、より詳しくは、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）とナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）とを含む胃内滞留システムに関する。

【背景技術】

【0004】

ブプレノルフィンは、オピオイド使用障害、急性疼痛、及び慢性疼痛の治療に使用されるオピオイド薬である。オピオイド使用障害の治療にブプレノルフィンを使用する場合、患者が禁断症状を経験し始めたときにブプレノルフィンを投与することができる。ただし、ブプレノルフィンには習慣性があるため、患者が誤用（すなわち過剰摂取）する可能性がある。

【0005】

従って、ブプレノルフィンは通常、ナロキソンと組み合わせて使用される。ナロキソンは、オピオイドの過剰摂取を迅速に逆転させるように設計されている。これはオピオイド受容体に結合するオピオイド拮抗薬であり、ブプレノルフィンなどのオピオイドの作用を逆転させてブロックすることができる。ブプレノルフィンとナロキソンを、これら２つが分離できないように組み合わせることで、ブプレノルフィンの誤用の可能性が大幅に減少する。ブプレノルフィンとナロキソンの組み合わせは通常、舌下投与される（例えばフィルム、錠剤）。

【発明の概要】

【0006】

開示内容の要約
本明細書では、ブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システムが提供される。オピオイドの一種であるブプレノルフィンは、使用者に依存症を引き起こす可能性があり、治療ミス（例えば過剰摂取）の対象となりやすい。従って、ブプレノルフィンは通常、オピオイドの作用を阻害し、そしてオピオイドの過剰摂取の影響を逆転させるナロキソンと一緒に投与される。この併用医薬組成物（例えばブプレノルフィンとナロキソン）は、依存性や常用癖を引き起こし得る作用なしで、患者にブプレノルフィンの治療効果を提供することができる。従って、ブプレノルフィンをナロキソンとともに投与することにより、ブプレノルフィンへの依存及び／又は過剰摂取を発症するリスクが軽減される。

【0007】

しかし、ブプレノルフィン／ナロキソン併用剤形で生じる課題は、使用者又は患者が意図的に剤形からナロキソンを分離させて、ブプレノルフィンだけを摂取する可能性があることである（例えばオピオイド使用障害を患っている人）。そうすることで、ブプレノルフィンの作用を阻害するナロキソンが存在しなくなるため、使用者はブプレノルフィンの高揚感を得ることができる。従って、この可能性を阻止又は最小限に抑えるような方法で、ブプレノルフィンとナロキソンを含む剤形を設計することが重要である。

【0008】

従って、疼痛又はオピオイド使用障害を有する患者の治療に使用するための、ブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システムが提供される。具体的には、本明細書に記載の胃内滞留システムは、乱用（すなわち、ブプレノルフィンのみを取り出して摂取すること）の可能性を考慮し、そして最小限に抑えるように配合されている。

【0009】

乱用の可能性を最小限に抑えるために、ブプレノルフィンとナロキソンは、本明細書に記載される胃内滞留システムの単一成分内で配合され得る。以下で説明されるように、胃内滞留システムには、それぞれ異なる機能を有するさまざまな成分を含むことができる。例えば、本明細書で提供される胃内滞留システムの成分は、中央エラストマー及び２つ以上の細長いアームを含むことができる。各細長いアームは、時間依存性崩壊性マトリックス及び／又は腸内崩壊性マトリックスを含むことができる。胃内滞留システムの１つ以上のアームは、薬物溶出成分を含み得る。本明細書に記載されるように、ブプレノルフィンとナロキソンの分離及びその後の治療ミス（すなわち、ブプレノルフィンのみの摂取）の可能性を最小限に抑えるために、ブプレノルフィンとナロキソンの両方が胃内滞留システムの同じ成分内に提供される。あるいは、ブプレノルフィンとナロキソンを別々に配合し、胃内滞留システムの別々の成分内に提供することもできる。しかし、ブプレノルフィンとナロキソンを胃内滞留システムの別個の成分内で提供すると、使用者は２つの成分を互いに分離するだけで２つの有効成分を分離でき、そしてナロキソンなしでブプレノルフィンを摂取できるようになる。従って、ブプレノルフィンとナロキソンを胃内滞留システムの単一成分（例えば薬物溶出セグメント）内に配合することにより、これらの２つの有効成分を物理的に互いに分離することがはるかに困難になる。

【0010】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンは、患者の胃内で異なる速度で放出されるように設計される。例えば、ナロキソンはブプレノルフィンよりも速く放出される可能性がある。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンは、患者の胃内で同様の速度で放出されるように設計される。例えば、使用者が体外の胃内滞留システムからナロキソンを溶出させることによって、胃内滞留システムのナロキソンからブプレノルフィンを分離しようとしても、使用者は、ブプレノルフィンとナロキソンが同様の放出プロフィールを有する胃内滞留システムと、ブプレノルフィンとナロキソンが異なる放出プロフィールを有する胃内滞留システムとの、両方の胃内滞留システムで、元のブプレノルフィンの量を回収することに成功しないであろう。ブプレノルフィンとナロキソンが同様の放出プロフィールを有する場合、ナロキソンが完全に溶出した後、ブプレノルフィンは、たとえあったとしてもほとんど残らないであろう。ナロキソンがブプレノルフィンよりも速く放出される場合、すべてのナロキソンが胃内滞留システムから溶出するのにかかる時間の間に、かなりの量のブプレノルフィンが溶出してしまっているであろう。従って、元のブプレノルフィン量のかなり少ない量しか残らないであろう。いずれの場合も、胃内滞留システムの単一成分中にブプレノルフィンとナロキソンを配合することで、使用者が胃内滞留システムのナロキソンからブプレノルフィンの全量を別に回収することが防止され、乱用のリスクが最小限に抑えられる。

【0011】

提供される胃内滞留システムは、圧縮された構成で患者によって飲み込まれ、患者の胃に到着すると、開いて圧縮されていない構成になるように設計されている。いったん患者の胃内で開くと、胃内滞留システムは、胃の胃液によって胃内滞留システムが破壊されて患者の消化管系の残りの部分を通過できるようになるまで、胃の中に残るであろう。胃内滞留システムは、胃内滞留システムの様々な成分を一緒に連結する１つ以上の連結成分（例えばリンカー）を含むことができる。連結成分は崩壊性マトリックスを含み、制御された方法で胃液の存在下で溶解又は分解するように設計されており、胃内滞留システムのさまざまな成分が解離して患者の消化管の残りの部分を通過できるようになる。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、有効成分（すなわちブプレノルフィンとナロキソン）を放出し、解離し、そして患者が最初に胃内滞留システムを摂取してから制御された時間（例えば１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、又は１か月）の後、患者から排出される。

【0012】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは星形をしており、中央エラストマー、３つ以上のアーム、及び１つ以上の連結成分を含む。胃内滞留システムの中央エラストマーは、胃内滞留システムの中心成分であり、そこから３つ以上のアームが延びている。

【0013】

胃内滞留システムの３つ以上のアームは、胃内滞留システムの中央エラストマーから放射状に延びている。１つ以上のアームは、医薬品有効成分（すなわち、ブプレノルフィンとナロキソン）を含むことができる。有効アームの数（すなわち、医薬品有効成分を含む１つ以上のアーム）は、胃内滞留システムの投与量に依存し得る。いくつかの実施態様において、有効アームは単一のブプレノルフィン／ナロキソン配合物を含む。いくつかの実施態様において、有効アームは、共押出されて１つ以上の担体ポリマー－薬剤セグメント（すなわち、薬物溶出セグメント）を形成するブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物及びナロキソン単独配合物を含む。有効アームは、いったん胃内滞留システムが患者の胃に到達すると、ブプレノルフィン／ナロキソン配合物を放出するように構成されている。

【0014】

従って、本明細書では、疼痛又はオピオイド使用障害を有する患者の治療に使用するための、ブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システムが提供される。記載されている胃内滞留システムは、乱用（つまり、ブプレノルフィンのみを取り出して摂取）の可能性を考慮し、最小限に抑えるように配合されている。

【0015】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムが提供され、この胃内滞留システムは、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの共押出薬物溶出成分と、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含み、ここで、胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、速度調節放出膜を有する少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成される。

【0016】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、速度調節放出膜はポリカプロラクトンとコポビドンを含む。

【0017】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0018】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は１０～４０重量％のコポビドンを含む。

【0019】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は、ナロキソンを含む第１の共押出部分と、ブプレノルフィンとナロキソンを含む第２の共押出部分とを含む。

【0020】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は第２の共押出部分に埋め込まれている。

【0021】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は第２の共押出部分内に埋め込まれた１つ以上のストランドを含む。

【0022】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は第２の共押出部分の上に積層されている。

【0023】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は第２の共押出部分に対して４：１の比で存在する。

【0024】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む。

【0025】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は２～７重量％のナロキソンを含む。

【0026】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0027】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第１の共押出部分はポリエチレングリコールとポロキサマーを含む。

【0028】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第２の共押出部分は３０～５０重量％のナロキソンを含む。

【0029】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第２の共押出部分は５０～６０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0030】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、第２の共押出部分はポロキサマーを含む。

【0031】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は３０ｍｇ～４０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む。

【0032】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は８ｍｇ～１５ｍｇのナロキソン又はその塩を含む。

【0033】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは中央エラストマーと複数のアームを含み、複数のアームの各アームは、近位端（中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、複数のアームの各アームは、中央エラストマーから放射状に延びており、及び複数のアームのうちの少なくとも１つのアームは少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を含む。

【0034】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームは６つのアームを含む。

【0035】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも２つのアームは、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0036】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも３つのアームは、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0037】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの６つのアームは、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0038】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、前記複数のアームの各アームは、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、ポリマーリンカーセグメントはポリカプロラクトンを含む。

【0039】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第１の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む。

【0040】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、第１の不活性セグメントは、ポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0041】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む。

【0042】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、第２の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0043】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第１のアームは、第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0044】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第２のアームは、第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、非有効セグメントは、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む。

【0045】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、共押出薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、第３の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0046】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第３の崩壊性マトリックスは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む。

【0047】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、ここで、円周フィラメントは各アームの第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している。

【0048】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法が提供される。

【0049】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体における疼痛を治療する方法が提供される。

【0050】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムが提供され、前記胃内滞留システムは、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分と、少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含み、ここで、前記胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する少なくとも１つの薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間以内にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。

【0051】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、速度調節放出膜はポリカプロラクトンとコポビドンとを含む。

【0052】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0053】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は１０～４０重量％のコポビドンを含む。

【0054】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む。

【0055】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は２～７重量％のナロキソンを含む。

【0056】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0057】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分はポリエチレングリコールとポロキサマーを含む。

【0058】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は１０ｍｇ～３０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む。

【0059】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は１ｍｇ～３ｍｇのナロキソン又はその塩を含む。

【0060】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは中央エラストマーと複数のアームを含み、複数のアームの各アームは、近位端（中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、複数のアームの各アームは中央エラストマーから放射状に延びており、及び複数のアームのうちの少なくとも１つのアームは少なくとも１つの薬物溶出成分を含む。

【0061】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームは６つのアームを含む。

【0062】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも２つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0063】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも３つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0064】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの６つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0065】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、ポリマーリンカーセグメントはポリカプロラクトンを含む。

【0066】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第１の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む。

【0067】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、第１の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0068】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第２の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む。

【0069】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、第２の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0070】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第１のアームは、第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0071】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第２のアームは、第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、非有効セグメントは、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む。

【0072】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、第３の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0073】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第３の崩壊性マトリックスは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む。

【0074】

胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、円周フィラメントは各アームの第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している。

【0075】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法が提供される。

【0076】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを個体に投与することを含む、個体における疼痛を治療する方法が提供される。

【0077】

いくつかの実施態様において、以下を含む胃内滞留システムが提供される：少なくとも１つのアームは薬物溶出成分を含む、中央エラストマーに固定された複数のアーム；近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含む各アーム；ここで、各アームの近位端はエラストマー成分に付着され、エラストマー成分から放射状に突出し、各アームは、エラストマー成分に付着されておらず、かつエラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有する；ここで、薬物溶出成分を含む少なくとも１つのアームは以下を含む：ポリマーリンカーセグメント、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメント、第２の不活性セグメントに付着した薬物溶出成分、ここで、薬物溶出成分は、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含み、及びここで、薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む；薬物溶出成分に付着した第３の不活性セグメント；第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメント；並びに、各アームを円周方向に接続するフィラメントを含む。

【0078】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを作成する方法が提供され、この方法は、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することと、速度調節放出膜を少なくとも１つの共押出薬物溶出成分に適用することとを含み、ここで、胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、速度調節放出膜を有する少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。

【0079】

本方法のいくつかの実施態様において、速度調節放出膜はポリカプロラクトンとコポビドンを含む。

【0080】

本方法のいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0081】

本方法のいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は１０～４０重量％のコポビドンを含む。

【0082】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は、ナロキソンを含む第１の共押出部分と、ブプレノルフィン及びナロキソンを含む第２の共押出部分とを含む。

【0083】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することは、第２の共押出部分に埋め込まれた第１の共押出部分を共押出することを含む。

【0084】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することは、第２の共押出部分内に埋め込まれた第１の共押出部分のストランドを共押出することを含む。

【0085】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することは、第２の共押出部分上に積層された第１の共押出部分を共押出することを含む。

【0086】

本方法のいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は第２の共押出部分に対して４：１の比で存在する。

【0087】

本方法のいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む。

【0088】

本方法のいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は２～７重量％のナロキソンを含む。

【0089】

本方法のいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0090】

本方法のいくつかの実施態様において、第１の共押出部分は、ポリエチレングリコールとポロキサマーを含む。

【0091】

本方法のいくつかの実施態様において、第２の共押出部分は３０～５０重量％のナロキソンを含む。

【0092】

本方法のいくつかの実施態様において、第２の共押出部分は５０～６０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0093】

本方法のいくつかの実施態様において、第２の共押出部分はポロキサマーを含む。

【0094】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は３０ｍｇ～４０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む。

【0095】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は８ｍｇ～１５ｍｇのナロキソン又はその塩を含む。

【0096】

本方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、中央エラストマーと複数のアームを含み、複数のアームの各アームは、近位端（中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、複数のアームの各アームは、中央エラストマーから放射状に延びており、及び複数のアームのうちの少なくとも１つのアームは少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を含む。

【0097】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームは６つのアームを含む。

【0098】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも２つのアームは、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0099】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも３つのアームは、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0100】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの６つのアームは、少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0101】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、ポリマーリンカーセグメントはポリカプロラクトンを含む。

【0102】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第１の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む。

【0103】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、第１の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0104】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第２の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む。

【0105】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、第２の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0106】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第１のアームは、第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む。

【0107】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第２のアームは、第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、非有効セグメントは、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む。

【0108】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、共押出薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、第３の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0109】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第３の崩壊性マトリックスは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む。

【0110】

本方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、ここで、円周フィラメントは各アームの第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着される。

【0111】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムを作成する方法が提供され、
この方法は、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することと、速度調節放出膜を少なくとも１つの薬物溶出成分に適用することと、少なくとも１つの薬物溶出成分に速度調節放出膜を適用することとを含み、ここで、胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、速度調節放出膜を有する少なくとも１つの共押出薬物溶出成分は、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間以内にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。

【0112】

本方法のいくつかの実施態様において、速度調節放出膜はポリカプロラクトンとコポビドンを含む。

【0113】

本方法のいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0114】

本方法のいくつかの実施態様において、速度調節放出膜は１０～４０重量％のコポビドンを含む。

【0115】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む。

【0116】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は２～７重量％のナロキソンを含む。

【0117】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む。

【0118】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分はポリエチレングリコールとポロキサマーを含む。

【0119】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は１０ｍｇ～３０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む。

【0120】

本方法のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの薬物溶出成分は、１ｍｇ～３ｍｇのナロキソン又はその塩を含む。

【0121】

本方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは中央エラストマーと複数のアームを含み、複数のアームの各アームは近位端（中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、複数のアームの各アームは中央エラストマーから放射状に延びており、及び複数のアームのうちの少なくとも１つのアームは少なくとも１つの薬物溶出成分を含む。

【0122】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームは６つのアームを含む。

【0123】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも２つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0124】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの少なくとも３つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0125】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの６つのアームは、少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0126】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、ポリマーリンカーセグメントはポリカプロラクトンを含む。

【0127】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第１の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む。

【0128】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、第１の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0129】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第２の崩壊性マトリックスセグメントは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む。

【0130】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、第２の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0131】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第１のアームは、第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む。

【0132】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームのうちの第２のアームは、第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、非有効セグメントはポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む。

【0133】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、第３の不活性セグメントはポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0134】

本方法のいくつかの実施態様において、複数のアームの各アームは、第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、第３の崩壊性マトリックスは、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む

【0135】

本方法のいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、ここで、円周フィラメントは、各アームの第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している。

【0136】

いくつかの実施態様において、任意の実施態様に関して上で論じた特徴、特性、又は要素のうちの任意の１つ以上は、上で言及したか又は本明細書の他の場所で説明した他の実施態様のいずれかに組み込むことができる。

【0137】

本出願には、カラーで示された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面を含む本特許出願公報のコピーは、請求と必要な手数料の支払いに応じて、特許庁によって提供される。

【図面の簡単な説明】

【0138】

【図1A】いくつかの実施態様による、星形構成を有する胃内滞留システムを示す。

【図1B】いくつかの実施態様による、折り畳まれた構成の胃内滞留システムを示す。

【図2A】いくつかの実施態様による、薬物溶出セグメントの共押出形状の一例を示す。

【図2B】いくつかの実施態様による、薬物溶出セグメントの共押出形状の一例を示す。

【図3A】いくつかの実施態様による、６つの有効アームを有する胃内滞留システムを示す。

【図3B】いくつかの実施態様による、４つの有効アームを有する胃内滞留システムを示す。

【図3C】いくつかの実施態様による、２つの有効アームを有する胃内滞留システムを示す。

【図4A】ＢＵＰ－ＮＡＬ併用配合物を含む被覆された薬物溶出セグメント及び被覆されていない薬物溶出セグメントのＢＵＰ放出プロフィールを示す。

【図4B】ＢＵＰ－ＮＡＬ併用配合物を含む被覆された薬物溶出セグメント及び被覆されていない薬物溶出セグメントのＮＡＬ放出プロフィールを示す。

【図5A】いくつかの実施態様による、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む胃内滞留システムの放出プロフィールを示す。

【図5B】いくつかの実施態様による、ナロキソン単独配合物を含む胃内滞留システムの放出プロフィールを示す。

【図6A】いくつかの実施態様による、ＢＵＰ－ＮＡＬ併用配合物及びＮＡＬ単独配合物と共押出された薬物溶出セグメントを含む胃内滞留システムの放出プロフィールを示す。

【図6B】いくつかの実施態様による、ＢＵＰ－ＮＡＬ併用配合物及びＮＡＬ単独配合物と共押出された薬物溶出セグメントを含む胃内滞留システムについて、投与時から７日間にわたるＢＵＰ：ＮＡＬ質量比を示す。

【図7A】ＢＵＰを舌下に投与した後のイヌ血漿中の平均血漿ブプレノルフィン濃度を示す。

【図7B】ＢＵＰ－ＮＡＬを含む胃内滞留システムを投与した後のイヌ血漿中の平均血漿ブプレノルフィン濃度を示す。

【図7C】ＢＵＰ－ＮＡＬを含む胃内滞留システムを投与した後のイヌ血漿中のノルブプレノルフィンの平均血漿濃度を示す。

【図8A】ＢＵＰを静脈内投与した後のカニクイザルにおける平均ブプレノルフィン血漿濃度を示す。

【図8B】ＢＵＰ－ＮＡＬを含む胃内滞留システムを投与した後のカニクイザルにおける平均ブプレノルフィン血漿濃度を示す。そして

【図8C】ＢＵＰ－ＮＡＬを含む胃内滞留システムを投与した後のカニクイザルにおける平均ノルブプレノルフィン血漿濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0139】

開示の詳細な説明
本明細書には、疼痛又はオピオイド使用障害を治療するためのブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システムが記載される。具体的には、記載されている胃内滞留システムは、ブプレノルフィン乱用の可能性を最小限に抑えるように設計されている。これは、ブプレノルフィン及び／又はナロキソンの抽出が不可能でブプレノルフィンを個別に摂取できないブプレノルフィンとナロキソンを含む剤形を提供することによって、達成することができる。

【0140】

ブプレノルフィンとナロキソンと投与するための胃内滞留システムは、星形であってもよい。例えば、星形の胃内滞留システムは、中央エラストマー、３つ以上のアーム、及び複数の連結成分（すなわちリンカー）を含み得る。中央エラストマーは星形の中心に位置しており、３つ以上のアームが中央エラストマーから放射状に延びていてもよい。リンカーは、胃内滞留システムの２つ以上の成分を一緒に結合することができる。例えば、リンカーはアームを中央エラストマーに接続することができる。リンカーはまた、２本のアームを互いに接続することもある（例えばアームのひじ部分として機能する）。いくつかの実施態様において、医薬品有効成分（すなわち、ブプレノルフィンとナロキソン）は、星形のアーム（すなわち、有効アーム）内に提供され得る。有効アームは、単一のブプレノルフィン－ナロキソン配合物を含み得る。

【0141】

いくつかの実施態様において、有効アームは、一緒に共押出されて一緒になったブプレノルフィンとナロキソン配合物を形成する２つの別個の配合物（ブプレノルフィン－ナロキソン組合わせ配合物とナロキソン単独配合物）を含み得る。いずれの場合でも（すなわち、ブプレノルフィン－ナロキソン配合物、又はナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む一緒になった配合物）、使用者が剤形からナロキソンを取り出し、ブプレノルフィンのみを摂取できる可能性は小さい。

【0142】

以下に、ブプレノルフィンとナロキソンを患者に投与するための胃内滞留システムについて説明する。具体的には、この説明は以下を提供する：（１）定義、（２）胃内滞留システム薬物送達機構、（３）胃内滞留システムの構成と成分、（４）改善された保持能と薬剤放出のための機能、（５）ＢＵＰ－ＮＡＬ併用配合物を含む担体ポリマー－薬剤セグメント、（６）ＢＵＰ－ＮＡＬ配合物とＮＡＬ単独配合物の組合わせを共押出することによって形成された担体ポリマー－薬剤セグメント、（７）速度調節ポリマー膜、（８）胃内滞留時間、（９）ＢＵＰとＮＡＬとを含む胃内滞留システム、（１０）実施例。

【0143】

定義
「担体ポリマー」は、滞留系で使用するために薬剤などの物質とブレンドするのに適したポリマーである。

【0144】

「薬剤」とは、患者、個体、又は被験者における治療、診断、又は栄養上の使用を目的とした任意の物質である。薬剤には、限定されるものではないが、薬物、栄養素、ビタミン、ミネラルが含まれる。

【0145】

「分散剤」は、薬剤の粒子サイズの最小化及び担体ポリマーマトリックス中の薬剤粒子の分散を助ける物質として定義される。すなわち、分散剤は、システムの製造中の粒子の集合又は凝集を最小限に抑えるか又は防止するのに役立つ。従って、分散剤は抗凝集活性と抗凝結活性を有し、担体ポリマーマトリックス中で薬剤粒子の均一な分布を維持するのに役立つ。

【0146】

「賦形剤」とは、薬剤の配合物に添加される、薬剤そのものではない任意の物質である。賦形剤には、限定されるものではないが、結合剤、被覆剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、及び保存剤が含まれる。分散剤の特定のカテゴリーは、賦形剤のより一般的なカテゴリーに分類される。

【0147】

「弾性ポリマー」又は「エラストマー」とは、加えられた力によって、一定期間元の形状から変形することができ、加えられた力が取り除かれると実質的に元の形状に戻るポリマーである。

【0148】

「患者」、「個体」、又は「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒト、又は犬若しくは猫などの家畜を指す。最も好適な実施態様において、患者、個人、又は被験体はヒトである。

【0149】

本明細書で使用される粒子の「直径」は、粒子の最長寸法を指す。

【0150】

「ポロキサマー」は、中心にポリプロピレンオキシドコアを有し、コアの両側にポリエチレンオキシドの隣接領域を有するブロックコポリマーである。

【0151】

本明細書に開示されるシステム及び方法を用いて疾患若しくは障害を「治療する」ことは、疾患若しくは障害のいずれか又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を軽減又は排除するために、又は疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、あるいは疾患若しくは障害の重症度又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を軽減するために、追加の薬剤の有無にかかわらず、それを必要とする患者に、本明細書に開示のシステムのうちの１つ以上を投与することと定義される。本明細書に開示されるシステム及び方法を用いる疾患若しくは障害の「抑制」は、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するために、又は疾患又は疾患の有害な症状の発現を抑制するために、それを必要とする患者に、追加の薬剤の有無にかかわらず、本明細書に開示されるシステムの１つ以上を投与することと定義される。治療と抑制の違いは、治療は疾患若しくは障害の有害な症状が患者に現れた後に行われるのに対し、抑制は疾患若しくは障害の有害な症状が患者に現れる前に行われることである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的であり得る。一部の疾患又は障害は遺伝するため、遺伝子スクリーニングを使用して疾患や障害のリスクのある患者を特定することができる。次に、本明細書に開示されるシステム及び方法は、あらゆる有害な症状の出現を抑制するために、疾患若しくは障害の臨床症状を発症するリスクのある無症候性患者を治療するために使用することができる。

【0152】

材料の「曲げ弾性率」は、３点曲げ試験によって測定される材料の曲げ変形における応力とひずみの比として計算される材料の固有の特性である。リンカーは本明細書では胃内滞留システムの成分として記載されているが、ポリマー材料の材料の曲げ弾性率は単独で測定することもできる。例えば、胃内滞留システムのポリマーリンカーは曲げ弾性率を測定するには短すぎる可能性があるが、同じ材料のより長い試料を使用して、曲げ弾性率を正確に測定することができる。曲げ弾性率の測定に使用されるより長い試料は、胃内滞留システムで使用されるポリマーリンカーと同じ断面寸法（形状及びサイズ）を有する必要がある。曲げ弾性率は、サポート間の距離を１０ｍｍとして、ＡＳＴＭ標準３点曲げ試験（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）に従って３点曲げ試験を使用して測定され、非長方形断面の材料に対応できるようにさらに修正される。ポリマーリンカーの断面の最長の対称線を垂直に配置し、下向きに力を加えて曲げ弾性率を測定する必要がある。ポリマーリンカーの断面の最長の対称線が１つの平坦なエッジに対して垂直である場合、１つの平坦なエッジは上向きに配置される必要がある。ポリマーリンカーの断面が三角形の場合、三角形の頂点は下を向く必要がある。下向きに力を加えたときの力と変位を測定し、直線領域で傾きを求めて曲げ弾性率が算出される。

【0153】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の参照を含む。

【0154】

本明細書において「約」という用語又は「およそ」という用語を使用して数値が表現される場合、指定された値と指定された値に合理的に近い値の両方が含まれることが理解される。例えば「約５０℃」又は「およそ５０℃」という記述には、５０℃自体の開示と、５０℃に近い値の両方が含まれる。従って「約Ｘ」又は「およそＸ」という語句には、値Ｘ自体の記載が含まれる。「およそ５０℃～６０℃」又は「約５０℃～６０℃」などの範囲が示されている場合、エンドポイントで指定された両方の値が含まれており、各エンドポイント又は両方のエンドポイントに近い値が各エンドポイント又は両方のエンドポイントに含まれることが理解される。すなわち「およそ５０℃～６０℃」（又は「約５０℃～６０℃」）は、「５０℃～６０℃」と「およそ５０℃～約６０℃」（又は「約５０℃～６０℃」）の両方を記載するのと同じである。

【0155】

本明細書で開示される数値範囲に関して、ある成分について任意の開示された上限は、その成分について任意の開示された下限と組み合わせて、ある範囲を提供することができる（ただし、上限はそれと組合わされる下限より大きい）。開示された上限及び下限のこれらの組み合わせのそれぞれは、本明細書において明示的に想定される。例えば、特定の成分の量の範囲が１０％～３０％、１０％～１２％、及び１５％～２０％として与えられている場合、１０％～２０％及び１５％～３０％の範囲も想定され、一方、１５％の下限と１２％の上限の組み合わせは不可能であるため、想定されない。

【0156】

他に明記されない限り、組成物中の成分のパーセンテージは重量パーセント又は重量／重量パーセントとして表される。組成物中の相対重量パーセンテージへの言及は、組成物中のすべての成分の組合わせ合計重量パーセンテージが１００になることを仮定していることが理解される。さらに、１つ以上の成分の相対重量パーセンテージは、特定の成分の重量パーセントがその成分に指定された範囲の制限を超えない限り、組成物中の成分の重量パーセントが合計で１００になることを意味するように、上下に調整できることも理解される。

【0157】

本明細書に記載のいくつかの実施態様は、様々な要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」として記載される。代替実施態様において、それらの要素は、それらの要素に適用される移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」で記載することができる。さらなる代替実施態様において、それらの要素は、それらの要素に適用される移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」で記載することができる。従って、例えば、組成物又は方法がＡ及びＢを含むものとして本明細書に開示されている場合、その組成物又は方法の「Ａ及びＢから本質的になる」代替実施態様、及びその組成物又は方法の「Ａ及びＢからなる」代替実施態様も本明細書に開示されているものとみなされる。同様に、様々な要素に関して「から本質的になる」又は「からなる」と記載されている実施態様は、それらの要素に適用される場合には「含んでいる」と記載することもできる。最後に、様々な要素に関して「から本質的になる」と記載されている実施態様は、それらの要素に適用される「からなる」とも記載でき、また、それらの様々な要素に関して「からなる」と記載されている実施態様は、それらの要素に適用される「から本質的になる」と記載することもできる。

【0158】

組成物又はシステムが列挙された要素「から本質的になる」と記載されている場合、組成物又はシステムは明示的に列挙された要素を含み、治療される状態に重大な影響を与えない他の要素（状態を治療するための組成物の場合）、又は記載されたシステムの特性（システムを含む組成物について）を含むことができる。しかし、組成物又はシステムは、（治療システムの組成物について）明示的に列挙された要素以外に、治療される状態に重大な影響を及ぼす他の要素を含まないか、又は（システムを構成する組成物について）システムの特性に重大な影響を与える他の要素を含まないかのいずれか、又は、組成物又はシステムが、治療される状態又はシステムの特性に重大な影響を与える可能性がある列挙されているもの以外の追加の要素を含む場合、その組成物又はシステムは、治療される状態又はシステムの特性に重大な影響を与えるのに十分な濃度又は量の追加の要素を含まない。方法が、列挙された工程から「本質的になる」と記載されている場合、その方法は列挙された工程を含み、及びその方法によって治療される状態又はその方法によって生成されるシステムの特性に重大な影響を及ぼさない他の工程が含まれてもよいが、前記方法は、明示的に列挙された工程以外に、治療される状態又は製造されるシステムに重大な影響を与える他の工程は含まない。

【0159】

本開示は、いくつかの実施態様を提供する。任意の実施態様の任意の特徴を、可能な限り、他の任意の実施態様の任意の特徴と組み合わせることができることが企図される。このように、開示された特徴のハイブリッド構成は、本開示の範囲内に含まれる。

【0160】

ここで開示されている実施態様と方法に加えて、胃内滞留システムの追加実施態様、及びそのようなシステムの作成と使用方法は、国際特許出願番号ＷＯ２０１５／１９１９２０、ＷＯ２０１５／１９１９２５、ＷＯ２０１７／０７０６１２、ＷＯ２０１７／１００３６７、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３４８５６に開示されており、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0161】

ポリマー及びその他の成分には次の略語が使用される：

【0162】

【表1】

【0163】

ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）は、ポリオキシアルキレンエーテルのＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。商品名を使用して本明細書に記載されるいずれの製剤においても、商品名は一般名に置き換えることができる。例えば、５０％のＣｏｒｂｉｏｎ ＰＣ１７及び５０％のＣｏｒｂｉｏｎ ＰＣ０４を含むと記載された配合物は、粘度１．７ｄｌ／ｇの５０％のポリカプロラクトン及び粘度０．４ｄｌ／ｇの５０％のポリカプロラクトンを含む配合物を記載すると理解される。

【0164】

胃内滞留システムの薬物送達機構
胃内滞留剤形は、嚥下により、栄養チューブにより、胃管等により、患者の胃に投与するように設計することができる。いくつかの実施態様において、胃内滞留剤形は、圧縮された構成に折り畳まれ、カプセル内に固定される。胃内滞留剤形が胃内の適所に配置されると、圧縮形態が開いて非圧縮形態になり、所望の滞留時間（例えば３日、７日、２週間など）胃内に滞留することができる。胃内に適切に配置された胃内滞留剤形は、胃と小腸を隔てる幽門弁の通過に抵抗する。胃内滞留剤形は、制御放出により滞留期間にわたって治療薬（すなわち、ＡＰＩ又は薬物）を放出することができる。胃内に存在する間、剤形は食物又は他の胃内容物の正常な通過を妨げることはできない。所望の滞留時間が経過すると、剤形は胃から出て（すなわち、幽門弁を通って）、患者から容易に排出される。

【0165】

胃内滞留システムを患者に投与するために、胃内滞留システムは、飲み込むか又は他の方法で投与することができるのに十分小さい形態に折り畳むことができる。いくつかの実施態様において、折り畳まれた胃内滞留システムは、患者が飲み込むことができるカプセル又は他の容器内に保持される。場合によっては、胃内滞留システムは、胃瘻チューブ、栄養チューブ、胃チューブ、又は胃への他の投与経路を介して患者に送達され得る。胃内滞留システムの具体例は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５１８１６、ＷＯ２０１５／１９１９２０、ＷＯ２０１７／０７０６１２、ＷＯ２０１７／１００３６７、ＷＯ２０１８／０６４６３０、ＷＯ２０１７／２０５８４４、ＷＯ２０１８／２２７１４７に見出すことができ、これらのそれぞれの全体は本明細書に組み込まれる。

【0166】

胃内滞留システムがいったん患者の胃に到達すると、これは開放構成をとることができる。開放胃内滞留システムの寸法は、変更しないままにしておくと、装置が胃内に滞留する予定の期間、装置が幽門弁を通過するのを防ぐのに適している。いくつかの実施態様において、折り畳まれた胃内滞留システムはまた、溶解可能な保持バンド又はスリーブによって固定することもでき、これは、カプセルが故障した場合に、胃内滞留システムの早期展開を防止することができる。

【0167】

胃の中にある間、胃内滞留システムは、胃又は消化管の消化及び他の正常な機能に適合する。胃内滞留システムは、消化粥（部分的に消化された食物）やその他の胃内容物が胃から幽門弁を通って十二指腸に排出されるのを干渉したり妨害したりしない。

【0168】

いったんカプセルから胃内に放出されると、胃内滞留システムの治療薬（例えばブプレノルフィン、ナロキソン）が効果を発揮し始める。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、複数の担体ポリマー－薬剤成分を含む。担体ポリマー－薬剤成分は、担体ポリマー、細孔形成剤、及び治療薬（又はその塩）を含み得る。複数の担体ポリマー－薬剤成分は、１つ以上のカップリングポリマー成分によって一緒に結合される。治療薬は、システムの所望の滞留時間にわたって、担体ポリマー－薬剤成分から患者の胃液中に溶出することができる。治療薬の放出は、担体ポリマー－薬剤成分の配合における分散剤の使用によって、及び薬剤を担体ポリマー及び分散剤とブレンドする前に治療薬を所望のサイズの粒子に粉砕することによって、担体ポリマー－薬剤成分の適切な配合によって制御される。

【0169】

さらに、胃内滞留システムの外表面に被覆剤を適用することができる。被覆剤は、治療薬の放出又は胃内滞留システムの滞留期間に影響を与えることができる追加の１つ又は複数の治療薬を含むことができる。

【0170】

いったん所望の滞留時間が経過すると、胃内滞留システムは胃の外へ排出される。そうするために、胃送達システムのさまざまな成分が、弱くなり劣化するように設計されている。システムの具体的な寸法も考慮される。胃内滞留システムは、無傷で圧縮されていない開いた構成では、幽門弁中の通過に抵抗するように設計されている。ただし、胃内滞留システムのカップリングポリマー成分は、胃内の指定された滞留期間にわたって徐々に分解するように選択される。カップリングポリマー成分が分解によって十分に弱まると、胃内滞留システムは圧縮やサイズ縮小に対する重要な弾力性を失い、より小さな断片に分解する可能性がある。縮小サイズの剤形及びその他の小さな断片は、幽門弁を通過するように設計されている。その後、システムは腸を通過して患者から排出される。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、滞留時間が経過すると多数の小さな断片に分解することなく、そのまま幽門弁を通過できるように、特定の位置で弱くなるように設計され得る。

【0171】

胃内滞留システムの構成と成分
胃内滞留システムはさまざまな構成で調製することができる。胃内滞留システムの「星形」構成は、「星」（又は「星印」）構成としても知られている。星形システム１００の一例が図１Ａに概略的に示されている。複数のアーム（明確にするためにそのようなアームの１つである１０８のみがラベルされている）が、円盤状の中央エラストマー１０６に結合している。図１Ａに示されるアームは、リンカー領域として機能するカップリングポリマー又はリンカー領域１０４（ここでも明確にするために、これらの成分は一方のアームのみラベルされている）によって繋がれたセグメント１０２と１０３から構成される。この構成により、システムを中央エラストマーで折りたたむか又は圧縮することができる。図１Ｂは、図１Ａの胃内滞留システムの折り畳まれた構成１９０を示す（明確にするために、図１Ｂには２つのアームのみが示されている）。図１Ｂのセグメント１９２と１９３、リンカー領域１９４、エラストマー１９６、及びアーム１９８は、それぞれ、図１Ａのセグメント１０２と１０３、リンカー領域１０４、エラストマー１０６、及びアーム１０８に対応する。折りたたむと、システムの全長はおよそ２分の１に短縮され、システムは、カプセルや経口投与に適したその他の容器などの容器に便利に配置できる。胃内滞留システムは、カプセル又は他の容器によって圧縮された状態（折りたたまれた状態）に拘束される。カプセルは胃に到達すると溶解し、胃内滞留システムが放出される。カプセル又は他の容器による拘束が解除されると、胃内滞留システムは非圧縮状態に展開され、所望の滞留期間、胃内に保持される。

【0172】

リンカー領域１０４は、図１Ａのセグメント１０２及び１０３より直径がわずかに大きく示されているが、これらは、セグメントと同じ直径でもよく、従ってアーム１０２－１０４－１０３の全体は滑らかな外面を有する。

【0173】

いくつかの実施態様において、星形システムは、リンカー領域によって中央エラストマーに付着されたただ１つのセグメントから構成されるアームを有してもよい。これは、セグメント１０３が省略された図１Ａに対応する。次に、セグメント１０２を含む単一セグメントアームは、リンカー１０４を介して中央エラストマー１０６に直接付着される。リンカーは、カップリングポリマー又は崩壊性マトリックスを含み得る。

【0174】

星形システムは、エラストマー成分と、エラストマー成分に付着した、担体ポリマー及び薬剤又はその塩を含む少なくとも１つの担体ポリマー－薬剤成分とを含む、患者の胃に投与するための胃内滞留システムとして説明することができ、ここで、複数の担体ポリマー－薬剤成分のそれぞれは、近位端、遠位端、及びそれらの外面を含むアームであり、ここで、各アームの近位端はエラストマー成分に付着されて、エラストマー成分から放射状に突出し、その遠位端を有する各アームはエラストマー成分に付着されておらず、エラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置し、ここで、前記各アームは独立して１つ以上のセグメントを含み、各セグメントは近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含む。いくつかの実施態様において、アーム内に２つ以上のセグメントが存在する場合、各セグメントはリンカー領域を介して隣接するセグメントに付着される。いくつかの実施態様において、アーム内に２つ以上のセグメントが存在する場合、１つのセグメントは、リンカー領域を使用せずに、他のセグメントに直接付着される。リンカー領域は、カップリングポリマー又は崩壊性マトリックスでもよい。アームは、カップリングポリマー又は崩壊性マトリックスを介して中央エラストマーに付着することができ、界面ポリマーの介在部分を有することができる。複数の少なくとも３つのアーム、又は複数のアームの場合、アームの好ましい数は６であるが、３、４、５、７、８、９、又は１０のアームを使用することもできる。アームは中央エラストマーの周囲に等間隔に配置されていなければならない。Ｎ個のアームがある場合、隣接するアーム間には約３６０／Ｎ度の角度が生じる。

【0175】

カップリングポリマー／リンカー領域
リンカー領域として機能する胃内滞留システムのカップリングポリマーは、胃内でのシステムの滞留期間中に、制御された方法で徐々に分解するように設計されている。胃内滞留システムが小腸への通過が早すぎて未変性のままである場合、そのシステムは腸閉塞を避けるためにより迅速に分解されるように設計されている。これは、カップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することにより容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇する酸性ｐＨレベルには比較的耐性があるが、十二指腸で見られるより高いｐＨレベルでは溶解する。安全要素として腸溶性カップリングポリマーを使用すると、無傷の胃内滞留システムの小腸への望ましくない通過を防ぐことができる。図１Ａに示すシステムでは、少なくともカップリング１０４に使用されるカップリングポリマーは、そのような腸溶性ポリマーから作成される。

【0176】

追加の実施態様において、時間依存性カップリングポリマー又はリンカーを使用することができる。このような時間依存性のカップリングポリマー又はリンカーは、予測可能で時間依存的に分解する。いくつかの実施態様において、時間依存性カップリングポリマー又はリンカーの分解は、消化管系のｐＨの変化によって影響されない可能性がある。

【0177】

追加の実施態様において、異なるタイプのリンカーを胃内滞留システムで使用することができる。すなわち、腸溶性リンカー（又は腸溶性カップリングポリマー）と時間依存性リンカー（又は時間依存性カップリングポリマー）の両方を使用することができる。いくつかの実施態様において、星形システムの単一のマルチセグメントアームは、セグメント間の一部のリンカー領域での腸溶性リンカーと、セグメント間の他のリンカー領域での時間依存性リンカーの両方を使用することができる。

【0178】

リンカー領域は、通常、幅約１００ミクロン～約２ミリメートル、例えば約２００μｍ～約２０００μｍ、約３００μｍ～約２０００μｍ、約４００μｍ～約２０００μｍ、約５００μｍ～約２０００μｍ、約６００μｍ～約２０００μｍ、約７００μｍ～約２０００μｍ、約８００μｍ～約２０００μｍ、約９００μｍ～約２０００μｍ、約１０００μｍ～約２０００μｍ、約１１００μｍ～約２０００μｍ、約１２００μｍ～約２０００μｍ、約１３００μｍ～約２０００μｍ、約１４００μｍ～約２０００μｍ、約１５００μｍ～約２０００μｍ、約１６００μｍ～約２０００μｍ、約１７００μｍ～約２０００μｍ、約１８００μｍ～約２０００μｍ、若しくは約１９００μｍ～約２０００μｍ、又は約１００μｍ～約１９００μｍ、約１００μｍ～約１８００μｍ、約１００μｍ～約１７００μｍ、約１００μｍ～約１６００μｍ、約１００μｍ～約１５００μｍ、約１００μｍ～約１４００μｍ、約１００～約１３００μｍ、約１００μｍ～約１２００μｍ、約１００μｍ～約１１００μｍ、約１００μｍ～約１０００μｍ、約１００μｍ～約９００μｍ、約１００μｍ～約８００μｍ、約１００μｍ～約７００μｍ、約１００μｍ～約６００μｍ、約１００μｍ～約５００μｍ、約１００μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約３００μｍ、又は約１００μｍ～約２００μｍである。リンカー領域は、幅は約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、約１５００μｍ、約１６００μｍ、約１７００μｍ、約１８００μｍ、約１９００μｍ、又は約２０００μｍであり得、ここで、各値はプラス又はマイナス５０μｍ（±５０μｍ）であり得る。

【0179】

中央エラストマー
星形システムの中央エラストマーポリマーは通常、腸溶性ポリマーではない。しかし中央エラストマーポリマーはまた、望ましくかつ実際的な場合には、そのような腸溶性ポリマーから作成することもできる。

【0180】

中央エラストマーは、特定のデュロメーター硬さと圧縮永久ひずみを有する必要がある。デュロメーター硬さは、剤形の折り畳み力と、それが胃の中に留まるかどうかを決定するため、重要である。好ましい範囲は約６０～約９０Ａである。圧縮永久ひずみは、カプセル内に圧縮された構成で保管されるときに胃内滞留システムが永久変形するのを避けるために、できる限り小さくすべきである。好ましい範囲は約１０％～約２０％の範囲である。液状シリコーンゴムは中央エラストマーとして有用な材料である。これらの要件を満たす材料の例としては、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇの液体シリコーンゴムのＱＰ１シリーズがある。中央エラストマーを含む任意の実施態様において、ＱＰ１－２７０（デュロメーター硬さ７０Ａ）液体シリコーンゴムを使用することができる。いくつかの実施態様において、中央エラストマーは、５０Ａ又は６０Ａデュロメーター硬さの液体シリコーンゴム（信越化学工業）を含み得る。

【0181】

セグメント／アーム
胃内滞留システムのセグメント及びアームは、円形（この場合、セグメントは円筒形）、多角形（三角形の断面、長方形の断面、又は正方形の断面を有するセグメントなど）、又はパイ形の断面（この場合、セグメントは円筒形の断面である）の形状の断面を有することができる。多角形又はパイ形の断面を有するセグメント、及び胃組織と接触することになる円筒形のセクションの端部は、生体内での安全性を高めるために、鋭いエッジを丸くして丸い角及びエッジを提供することができる。すなわち、交差するエッジ又は平面間で急激な移動を行う代わりに、あるエッジ又は平面から別のエッジ又は平面への移動に円弧が使用される。従って「三角形の断面」には、角が丸い三角形などのほぼ三角形の形状を有する断面も含まれる。断面が三角形のアームには、角が丸くなっているアームや、先端の角が丸くなっているアームも含まれる。丸くなったコーナー及びエッジは、フィレットコーナー（ｆｉｌｌｅｔ ｃｏｒｎｅｒｓ）、フィレッティッドコーナー（ｆｉｌｌｅｔｅｄ ｃｏｒｎｅｒｓ）、フィレットエッジ（ｆｉｌｌｅｔ ｅｄｇｅｓ）、又はフィレッティッドエッジ（ｆｉｌｌｅｔｅｄ ｅｄｇｅｓ）とも呼ばれる。

【0182】

いくつかの実施態様において星形システムは、広げたとき（アームを伸ばしたとき）約３０ｍｍ～約６０ｍｍである。いくつかの実施態様において星形システムは、広げたとき約４１ｍｍ～約５１ｍｍである。いくつかの実施態様において星形システムは、広げたとき約４５ｍｍ～約４７ｍｍである。いくつかの実施態様において星形システムは、広げたとき約４６ｍｍである。

【0183】

ブプレノルフィン／ナロキソン胃内滞留システムの保持力と薬剤放出を向上させる機能
所望の滞留期間にわたる胃内滞留システムの保持及び胃内滞留システムからの薬剤放出は本明細書に記載される特徴、例えば、胃内滞留システムの周囲に巻き付けられ、胃内滞留システムのアームを接続するフィラメント、胃内滞留システムのより正確な保持及び通過を可能にする時限リンカー及び腸溶性リンカーの使用、及び放出速度調節ポリマー膜で被覆されたアームを、使用することにより改善され、より一貫したものとなり得る。

【0184】

円周フィラメント
本明細書に記載のフィラメントを有する胃内滞留システムは、胃内滞留システムの胃内滞留を改善するのに役立ち得る。具体的には、フィラメントは、より一貫した胃内滞留時間及び／又はより長い胃内滞留時間を提供するのに役立ち得る。従って、フィラメントを含む本明細書で提供される胃内滞留システムは、より予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を提供することができる。予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を有する胃内滞留システムは、胃内滞留システムが早すぎる（例えば食道内で）展開をして閉塞を引き起こすリスクを最小限に抑えることができる。予測可能及び／又は制御可能な胃内滞留時間を有する胃内滞留システムはまた、胃内滞留システムが胃を通過した後に消化管（すなわち、腸）内で展開する可能性、又は全く展開せずに消化管を通過する可能性を最小限に抑えることができる。これらの考えられるシナリオのそれぞれにおいて、意図したように、胃内滞留剤形の治療薬は患者に送達されない。

【0185】

しかし、星形の胃内滞留システムは、患者の幽門を早期に通過することを可能にする形状に曲がることができることが証明されている。幽門を通過するのが早すぎる胃内滞留システムは、胃内滞留システムの治療薬を患者に送達することができない。さらに、早期に通過すると、ムラが生じ、信頼性が低下し、胃内滞留システムの有効性が損なわれる。

【0186】

円周フィラメントの特徴は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0187】

時間依存性リンカー（時限崩壊性マトリックス）及び腸溶性リンカー（腸内崩壊性マトリックス）
以下に、ポリマーリンカー（例えば時限リンカー及び／又は腸溶性リンカー）及び時間依存性リンカーを具体的に説明する。

【0188】

ポリマーリンカー
薬剤含有構造メンバーは、１つ以上のリンカーを介して第２の構造メンバー（例えば弾性中心メンバーであり得る中心メンバー）に付着される。ポリマーリンカーは、薬剤含有構造メンバーと直接接触してもよいし、又はカップリングメンバーを介して薬剤含有構造メンバーと接触してもよい。同様に、ポリマーリンカーは、第２の構造メンバーと直接接触してもよいし、カップリングメンバーを介して接触してもよい。薬剤含有構造メンバーが２つ以上のポリマーリンカーを介して第２の構造メンバーに接続される実施態様において、ポリマーリンカーは互いに直接接触してもよく、又はカップリングメンバーを介して接触してもよい。腸溶性リンカー及び時間依存性リンカーの一方又は両方を使用してもよく、又はポリマーリンカーが腸溶性リンカー及び時間依存性リンカーの両方として機能してもよい。

【0189】

ポリマーリンカーは、通常、幅約１００ミクロン～約３ミリメートル、例えば約２００μｍ～約３０００μｍ、約３００μｍ～約３０００μｍ、約４００μｍ～約３０００μｍ、約５００μｍ～約３０００μｍ、約６００μｍ～約３０００μｍ、約７００μｍ～約３０００μｍ、約８００μｍ～約３０００μｍ、約９００μｍ～約３０００μｍ、約１０００μｍ～約３０００μｍ、約１１００μｍ～約３０００μｍ、約１２００μｍ約～約３０００μｍ、約１３００μｍ～約３０００μｍ、約１４００μｍ～約３０００μｍ、約１５００μｍ～約３０００μｍ、約１６００μｍ～約３０００μｍ、約１７００μｍ～約３０００μｍ、約１８００μｍ～約３０００μｍ、約１９００μｍ～約３０００μｍ、約２０００μｍ～約３０００μｍ、約２１００μｍ～約３０００μｍ、約２２００μｍ～約３０００μｍ、約２３００μｍ～約３０００μｍ、約２４００μｍ～約３０００μｍ、約２５００μｍ～約３０００μｍ、約２６００μｍ～約３０００μｍ、約２７００μｍ～約３０００μｍ、約２８００μｍ～約３０００μｍ、若しくは約２９００μｍ～約３０００μｍ、又は約１００μｍ～約２００μｍ、約２００μｍ～約３００μｍ、約３００μｍ～約４００μｍ、約４００μｍ～約５００μｍ、約５００μｍ～約６００μｍ、約６００μｍ～約７００μｍ、約７００μｍ～約８００μｍ、約８００μｍ～約９００μｍ、約９００μｍ～約１０００μｍ、約１０００μｍ～約１１００μｍ、約１１００μｍ～約１２００μｍ、約１２００μｍ～約１３００μｍ、約１３００μｍ約～約１４００μｍ、約１４００μｍ～約１５００μｍ、約１５００μｍ～約１６００μｍ、約１６００μｍ～約１７００μｍ、約１７００μｍ～約１８００μｍ、約１８００μｍ～約１９００μｍ、約１９００μｍ～約２０００μｍ、約２０００μｍ～約２１００μｍ、約２１００μｍ～約２２００μｍ、約２２００μｍ～約２３００μｍ、約２３００μｍ～約２４００μｍ、約２４００μｍ～約２５００μｍ、約２５００μｍ～約２６００μｍ、約２６００μｍ～約２７００μｍ、約２７００μｍ～約２８００μｍ、約２８００μｍ～約２９００μｍ、約２９００μｍ～約３０００μｍである。ポリマーリンカーは、幅約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、約１５００μｍ、約１６００μｍ、約１７００μｍ、約１８００μｍ、約１９００μｍ、約２０００μｍ、約２１００μｍ、約２２００μｍ、約２３００μｍ、約２４００μｍ、幅は約２５００μｍ、約２６００μｍ、約２７００μｍ、約２８００μｍ、約２９００μｍ、約３０００μｍであり得、ここで、前記各値はプラス又はマイナス５０μｍ（±５０μｍ）であり得る。

【0190】

ポリマーリンカーの断面は、丸形（すなわち、円形）、楕円形、三角形、正方形、長方形、五角形、六角形、又は任意の他のポリマー形状であり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーの断面は、ポリマーリンカーに付着した薬剤含有構造メンバーの断面と同じ形状である。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーの断面は、薬剤含有構造メンバーの断面より大きい面積、薬剤含有構造メンバーの断面より小さい面積、又は付着した薬剤を含む構造メンバーの断面図とほぼ同じ面積を有する。

【0191】

いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、又は別の適切なポリマーを含み得る。

【0192】

時間依存性崩壊性マトリックス（時間依存性リンカー）
時間依存性リンカーは、胃内滞留システムが個体の胃内で展開される場合などの、水性条件下で予測可能に時間依存的に分解する。時間依存性ポリマーリンカーは、胃の中の胃内滞留システムの滞留時間を制御する。時間依存性ポリマーリンカーは、時間の経過とともに徐々に分解、溶解、機械的弱体化、又は破壊するように設計されている。所望の滞留期間の後、時間依存性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムが幽門弁を通過できる点まで分解、溶解、解離、又は機械的弱体化、又は破壊されて、胃内環境を出て小腸に入り、最終的に体外に排出される。

【0193】

時間依存性ポリマーリンカーは、好ましくは、水性条件下でｐＨ非依存的に又はほぼｐＨ非依存的に分解する、ｐＨ非依存性分解性ポリマーを含む。ｐＨ非依存性分解性ポリマーの例には、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬ、ポリジオキサノン、セルロース、又はこれらのブレンド若しくはコポリマーが含まれる。

【0194】

時間依存性ポリマーリンカーには、ポリ（乳酸－グリコリド共重合体）（ＰＬＧＡ）が含まれ得る。

【0195】

いくつかの実施態様において、時間依存性ポリマーリンカーのＰＬＧＡは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー（例えば、Ｃｏｒｂｉｏｎから入手可能な、商品名Ｐｕｒａｓｏｒｂ（登録商標）ＰＤＬＧ５００４で販売されているＰＬＧＡ）を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性ポリマーリンカーのＰＬＧＡは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ））の粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー（例えば、Ｃｏｒｂｉｏｎから入手可能なＰｕｒａｓｏｒｂ（登録商標）ＰＤＬＧ５００４Ａの商品名で販売されているＰＬＧＡ）を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性ポリマーリンカーのＰＬＧＡは、（ａ）ラクチドモノマーとグリコリドモノマーの比が約５０：５０であるポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコリド）の混合物（例えば、Ｐｕｒａｓｏｒｂ（登録商標）ＰＤＬＧ５００４の商品名で販売されているＰＬＧＡ、Ｃｏｒｂｉｏｎから入手可能）、及び（ｂ）ラクチドモノマーとグリコリドモノマーの比が約５０：５０である酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコリド）（例えば、商品名Ｐｕｒａｓｏｒｂ（登録商標）ＰＤＬＧ５００４Ａで販売されているＰＬＧＡ、Ｃｏｒｂｉｏｎから入手可能）を含む。

【0196】

ポリマーリンカーに含まれる１つ以上の追加のリンカーポリマーは、ＰＬＧＡと均一に混合され得る。いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーはＰＬＧＡと混和性である。１つ以上の追加のリンカーポリマーは、非分解性ポリマー（すなわち、胃又は腸内環境で、すなわちｐＨ１．６（胃内環境を表す）又はｐＨ６．５（腸内環境を表す）の水溶液中で分解されない））であってもよく、及び任意選択的に、時間依存性ポリマーリンカーが胃内滞留期間中に破壊されないような量で、時間依存性ポリマーリンカー中に存在する。

【0197】

少なくとも１つのポリマーが、隣接するメンバーと時間依存性ポリマーリンカーの両方に共通である場合、直接隣接するメンバーへのポリマーリンカーの結合は改善され得る。いくつかの実施態様において、少なくとも１つの共通ポリマーはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）である。

【0198】

いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーはＰＣＬを含む。時間依存性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムの別のメンバー（例えば、薬物及び担体ポリマーを含む構造メンバー、カップリングメンバー、腸溶性ポリマーリンカー、又は中央構造メンバー）に直接繋がっているか又は結合していてもよく、これはまた、ＰＣＬを含んでもよく、これは、時間依存性ポリマーリンカー中のものと同じＰＣＬであっても、ポリマーリンカー中のものとは異なるＰＣＬであってもよく、そして、これらは同じ濃度であっても異なる濃度であってもよい。時間依存性ポリマーリンカー中の異なるＰＣＬと、時間依存性リンカーに直接繋がっているか又は結合している他のメンバーとは、例えば、ＰＣＬの重量平均分子量、ＰＣＬの固有粘度、又はＰＣＬの割合（例えば２つ以上のＰＣＬポリマーのブレンドが使用される場合）が異なっていてもよい。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは約４５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは約４４．９５重量％のＰＣＬを含む。

【0199】

時間依存性ポリマーリンカーはさらに、ポリエチレングリコールなどの１つ以上の可塑剤を含むことができる。「ポリエチレングリコール」という用語は、本明細書では「ポリエチレンオキシド」及び「ＰＥＯ」という用語と互換的に使用される。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールの分子量は、約９０Ｋ～約１１０Ｋ、例えば、１００ｋ（１００Ｋ又は１００ｋＤａとも呼ばれる）である。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、分子量約１００ｋのポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１００ｋ）を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋを含む。

【0200】

いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。他の胃内滞留システム成分へのポリマーリンカーの結合又は付着を強化するために、色吸収染料を含めることができる。色吸収染料は、レーザー溶接、赤外線溶接、又はその他の熱誘発性の付着中に熱を吸収することができ、これが、得られる結合の引張強度を上昇させる。色吸収染料の例には、酸化鉄及びカーボンブラックが含まれる。時間依存性崩壊性マトリックスは、色吸収染料を最大約５％、例えば最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、最大約０．１％、又は最大約０．０５％の量で含み得る。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスは、約０．０５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、色吸収染料はＥ１７２である。

【0201】

時間依存性崩壊性マトリックスの一例では、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。

【0202】

時間依存性崩壊性マトリックスの別の例では、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。

【0203】

時間依存性崩壊性マトリックスの別の例では、時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。

【0204】

いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約４４．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば、Ｃｏｒｂｉｏｎ ＰＣ１７などの約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬを含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５．０重量％の酸性末端コポリマー（例えばＰＤＬＧ５００４Ａ）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８．０重量％のコポリマー（例えばＰＤＬＧ５００４）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約２．０重量％のポリエチレングリコール、例えば、平均分子量が１００，０００のポリエチレングリコール（例えばＰＥＯ_１００Ｋ）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．０５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は、胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約４４．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約３５．０重量％のＰＤＬＧ５００４Ａ、及び約１８．０重量％のＰＤＬＧ５００４、約２．０重量％のＰＥＯ_１００Ｋ、及び約０．０５重量％のＥ１７２を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。

【0205】

時間依存性崩壊性マトリックスの成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。

【0206】

【表2】

【0207】

腸内崩壊性マトリックス（腸溶性リンカー）
ｐＨ依存性崩壊性マトリックスは、胃内滞留システムに安全機構を提供する。システムが胃から出るのが早すぎる場合、すなわち時間依存性崩壊性マトリックスがすべて無傷のままである場合、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスは、小腸の高ｐＨ環境で分解、溶解、解離、又は機械的に弱体化し、胃内滞留システムが小腸を通過することが容易になる。さらに、胃内滞留システムを通過後、胃内環境内でいったん時間依存性崩壊性マトリックスが分解、溶解、解離、又は機械的に弱体化すると、小腸の高ｐＨへｐＨ依存性崩壊性マトリックスの曝露は、システムのさらなる弱体化及び／又は破壊を提供し、小腸の通過が容易になる。

【0208】

もし胃内滞留システムが未変性の形で小腸を通過するのが早すぎるなら、腸閉塞を避けるために、システムをより早く分解されるように設計することができる。これは、追加のリンカーポリマー（例えば担体ポリマー）に加えて、腸内環境内で弱体化又は分解する腸溶性ポリマーを含む、腸溶性ポリマーリンカーを使用することによって達成される。腸溶性ポリマーは、胃内で遭遇する酸性ｐＨレベルには比較的耐性があるが、十二指腸で見られるより高いｐＨレベルでは急速に溶解する。安全要素として腸溶性ポリマーリンカーを使用すると、小腸への無傷の胃内滞留システムの望ましくない通過を防ぐことができる。腸溶性ポリマーリンカーの使用は、計画された滞留時間の前に胃内滞留システムを除去する方法も提供する。システムを除去する必要がある場合、患者は重炭酸ナトリウム溶液などの弱アルカリ性溶液を飲むか、水酸化マグネシウム水和物（マグネシアミルク）や炭酸カルシウムなどの制酸剤を服用することができ、これは、胃内のｐＨレベルを上げ、腸溶性ポリマーリンカーの急速な分解を引き起こす。

【0209】

腸溶性ポリマーリンカーの弱体化又は分解は、所定の条件（例えば腸内条件又は胃内条件）下で、ポリマーリンカーの曲げ弾性率の損失又は破壊を参照して測定することができる。腸溶性リンカーは、腸内環境では比較的早く弱体化、分解、又は破壊されるが、胃内環境ではその曲げ弾性率の多くが保持される。胃内の状態は、ＦａＳＳＧＦなどの水溶液を使用してｐＨ１．６及び３７℃でシミュレートすることができ、腸内の状態はＦａＳＳＩＦなどの水溶液を使用して、ｐＨ６．５、３７℃でシミュレートすることができる。

【0210】

いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。例えば、いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。

【0211】

腸溶性ポリマーは、腸溶性リンカー中で、好ましくは均一な混合物中で、１つ以上の追加のポリマー（例えば１つ以上の担体ポリマー）と組み合わされる。例えば、腸溶性ポリマー及び追加のリンカーポリマーは、混合物が押出成形される前に一緒に均一にブレンドされ得、押出された材料は、ポリマーリンカーにとって所望のサイズに切断される。いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーは腸溶性ポリマーと混和性である。１つ以上の追加のリンカーポリマーは、非分解性ポリマー（すなわち、胃内又は腸内環境で、又はｐＨ１．６（胃内環境を表す）又はｐＨ６．５（腸内環境を表す）の水溶液中で分解されない）であってもよい。

【0212】

少なくとも１つのポリマーが、隣接するメンバーと腸溶性ポリマーリンカーの両方に共通である場合、直接隣接するメンバーへのポリマーリンカーの結合は改善することができる。すなわち、腸溶性リンカー中の１つ以上の追加のリンカーポリマーのうちの１つは、胃内滞留システムの直接隣接する成分（又は、任意選択的に両方の直接隣接する成分）中の少なくとも１つのポリマーと同じ（又は同じポリマータイプ）であり得る。例えば、腸溶性ポリマーリンカーが担体ポリマーを含む構造メンバーに直接結合している場合、いくつかの実施態様において、１つ以上の追加のリンカーポリマーはまた、同じ濃度又は異なる濃度の担体ポリマー（時間依存性ポリマーリンカー中のＰＬＧＡに加えて）も含む。担体ポリマーの例としては、限定されるものではないが、特に本明細書に記載されるものの中で、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が含まれる。

【0213】

いくつかの実施態様において、腸溶性リンカー中の１つ以上の追加のリンカーポリマーはＰＣＬを含む。腸溶性ポリマーリンカーは、胃内滞留システムの別のメンバー（例えば薬物及び担体ポリマーを含む構造メンバー、カップリングメンバー、時間依存性ポリマーリンカー、又は中央構造メンバー）に直接繋がっているか又は結合していてもよく、これはまた、ＰＣＬを含んでよく、これは、腸溶性ポリマーリンカー中の同じＰＣＬであっても、腸溶性ポリマーリンカー中のものとは異なるＰＣＬであってもよく、同じ濃度であっても異なる濃度であってもよい。腸溶性ポリマーリンカー中の異なるＰＣＬと、腸溶性リンカーに直接繋がっているか又は結合している他のメンバーとは、例えば、ＰＣＬの重量平均分子量、ＰＣＬの固有粘度、又はＰＣＬの割合（例えば２つ以上のＰＣＬポリマーのブレンドが使用される場合）が異なっていてもよい。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは約３４重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは約３３．９５重量％のＰＣＬを含む。

【0214】

腸内崩壊性マトリックスはさらに、１つ以上の可塑剤、例えばポロキサマー（例えばポロキサマー４０７、又は「Ｐ４０７」）を含み得る。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．５重量％～約５重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約１重量％～約３重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約２重量％のポロキサマーを含む。

【0215】

いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。他の胃内滞留システム成分へのポリマーリンカーの結合又は付着を強化するために、色吸収染料を含めることができる。色吸収染料は、レーザー溶接、赤外線溶接、又はその他の熱誘発性の付着中に熱を吸収することがあり、結果として得られる接着の引張強度が増加する。色吸収染料の例には、酸化鉄及びカーボンブラックが含まれる。腸溶性ポリマーリンカーは、最大約５％、例えば、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、又は最大約０．１％の量の色吸収染料を含み得る。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．０１重量％～約０．２重量％の色吸収染料四三酸化鉄を含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．０５重量％～約０．１５重量％の色吸収染料四三酸化鉄を含む。いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約０．１重量％の色吸収染料四三酸化鉄を含む。

【0216】

いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約５９重量％～約６９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２９重量％～約３９重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）を含む。任意選択的に、腸内崩壊性マトリックスはさらに、酸化鉄、例えば約０．０１重量％～約０．２重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む。

【0217】

いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３６重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）を含む。任意選択的に、腸内崩壊性マトリックスはさらに、酸化鉄、例えば約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む。

【0218】

いくつかの実施態様において、腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）を含む。任意選択的に、腸内崩壊性マトリックスはさらに、酸化鉄、例えば約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む。

【0219】

いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約３３．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧなどの、約６３．９５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロースを含むｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約２．０重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（ここで、前記ｘとｚは約１０１、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７（Ｐ４０７、約４０００のポリオキシプロピレン分子量及び約７０％のポリオキシエチレン含有量を有するポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含むｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は、胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは、約３３．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、約２．０重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％のＥ１７２を含むｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。

【0220】

腸内崩壊性マトリックスの成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。

【0221】

【表3】

【0222】

アーム先端崩壊性マトリックス
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、時間依存性崩壊性マトリックス及び腸内崩壊性マトリックスに加えて、第３の崩壊性マトリックスを含むアームを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、フィラメント保持セグメント（すなわち、フィラメントが付着しているセグメント）である。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、滞留システムアームの遠位部分、すなわちアームの先端である。

【0223】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。例えば、いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６３重量％～約６７重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。

【0224】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、胃内滞留システムアーム中の１つの又は他のセグメントと共通のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２５重量％～約３５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２８重量％～約３２重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは約３０重量％のＰＣＬを含む。

【0225】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、１つ以上の酸、例えばステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約１重量％～約５重量％のステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２重量％～約３重量％のステアリン酸を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは約２．５重量％のステアリン酸を含む。

【0226】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスはさらに、１つ以上の可塑剤、例えばプロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約１重量％～約５重量％のプロピレングリコールを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２重量％～約３重量％のプロピレングリコールを含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約２．５重量％のプロピレングリコールを含む。

【0227】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。他の胃内滞留システム成分へのポリマーリンカーの結合又は付着を強化するために、色吸収染料を含めることができる。色吸収染料は、レーザー溶接、赤外線溶接、又はその他の熱誘発性の付着中に熱を吸収することができ、これが、得られる結合の引張強度を上昇させる。色吸収染料の例には、酸化鉄及びカーボンブラックが含まれる。第３の崩壊性マトリックスは、色吸収染料を最大約５％、例えば、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、又は最大約０．１％の量で含み得る。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０１重量％～約０．５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０５重量％～約０．１５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．１重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ４０を含む。いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ４０を含む。

【0228】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２５重量％～約３５重量％のＰＣＬ、約１重量％～約５重量％のプロピレングリコール、及び約１重量％～約５重量％のステアリン酸を含む。任意選択的に、第３の崩壊性マトリックスはさらに、約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄を含む。

【0229】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、約６３重量％～約６７重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２８重量％～約３２重量％のＰＣＬ、約２重量％～約３重量％のプロピレングリコール、及び約２重量％～約３重量％を含む。任意選択的に、第３の崩壊性マトリックスはさらに、約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄を含む。

【0230】

いくつかの実施態様において、第３の崩壊性マトリックスは、６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、及び約２．５重量％のステアリン酸を含む。任意選択的に、第３の崩壊性マトリックスはさらに、約０．１重量％の酸化鉄、例えば約０．０２５％の四三酸化鉄、及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ４０を含む。

【0231】

第３の崩壊性マトリックスの成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。

【0232】

【表4】

【0233】

不活性セグメント
いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、１つ以上の不活性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、１つ以上の放射線不透過性物質を含む。

【0234】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、胃内滞留システム中の他のセグメントと共通のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６６．５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６６．４５重量％のＰＣＬを含む。

【0235】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、質量比６：４のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（すなわちコポビドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約２７重量％～約３７重量％のコポビドンを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約３０重量％～約３４重量％のコポビドンを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約３２重量％のコポビドンを含む。

【0236】

不活性セグメントはさらに、ポロキサマー（例えばポロキサマー４０７、又は「Ｐ４０７」）などの１つ以上の可塑剤を含み得る。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．２重量％～約４重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．５重量％～約２．５重量％のポロキサマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約１．５重量％のポロキサマーを含む。

【0237】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは色吸収染料（着色剤又は顔料とも呼ばれる）を含む。不活性セグメントは、色吸収染料を最大約５％、例えば、最大約４％、最大約３％、最大約２％、最大約１％、最大約０．５％、最大約０．３％、最大約０．２％、最大約０．１％、又は最大約０．０５％の量で含み得る。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約０．０５重量％の色吸収染料を含む。いくつかの実施態様において、色吸収染料はＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍ Ｌａｋｅである。

【0238】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬ、約２７重量％～約３７重量％のコポビドン、約０．２重量％～約４重量％のポロキサマーを含む。任意選択的に、不活性セグメントはさらに、色吸収染料、例えば約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍ Ｌａｋｅを含む。

【0239】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬ、約３０重量％～約３４重量％のコポビドン、約０．５重量％～約２．５重量％のポロキサマーを含む。任意選択的に、不活性セグメントはさらに、色吸収染料、例えば約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍ Ｌａｋｅを含む。

【0240】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６６．４５重量％のＰＣＬ、約３２重量％のコポビドン、約１．５重量％のポロキサマーを含む。任意選択的に、不活性セグメントはさらに、色吸収染料、例えば約０．０５重量％の色吸収染料ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍ Ｌａｋｅを含む。

【0241】

不活性セグメント（例えば非有効スペーサー）の１つの実施態様の成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。

【0242】

【表5】

【0243】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは１つ以上の不活性セグメントを含み、ここで、不活性セグメントは１つ以上の放射線不透過性物質を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは不活性セグメントを含み、ここで、不活性セグメントは放射線不透過性セグメントである。

【0244】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、胃内滞留システム中の他のセグメントと共通のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約７０重量％のＰＣＬを含む。

【0245】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは放射線不透過性物質を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは放射線不透過性物質を含み、ここで、放射線不透過性物質は（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３である。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0246】

いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び約２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施態様において、不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。

【0247】

不活性セグメントの１つ（例えばｒＰＣＬセグメント）の実施態様の成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。

【0248】

【表6】

【0249】

ブプレノルフィンとナロキソンの併用配合物を含む担体ポリマー－薬剤セグメント（薬物溶出セグメント）
担体ポリマー－薬剤セグメント又は薬物溶出セグメントは、胃内滞留システムが胃内に滞留する期間中に、制御された方法で薬剤を放出する。担体ポリマーは薬剤と混合され、セグメントに形成され、これは次に、本明細書に記載の他の成分と組み立てられて胃内滞留システムが製造される。このような担体ポリマー－薬剤ブレンドの組成物は、ブプレノルフィンとナロキソンの組み合わせを含む配合物を含む、特定の薬物配合物について以下に提供される。

【0250】

ブプレノルフィンとナロキソンの両方の活性物質は、胃内滞留システムの単一のセグメント又は成分、つまり薬物溶出セグメントに配合される。これは、使用者が、ブプレノルフィンのみを摂取できるように胃内滞留システムを改竄してナロキソンを取り出すことが、簡単にできないように設計されている。あるいは、胃内滞留システムは、ブプレノルフィンとナロキソンが胃内滞留システムの別個の成分として提供されるように設計することもできる。しかしながら、これにより、使用者は２つの成分（すなわち、ブプレノルフィン成分とナロキソン成分）を物理的に分離してブプレノルフィン成分のみを摂取できるため、改竄が容易になるであろう。従って、記載された薬物溶出セグメント又は成分は、ブプレノルフィンとナロキソンの両方を含む。

【0251】

いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントのブプレノルフィンとナロキソンは、同様の速度で放出され得る。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントのブプレノルフィンとナロキソンは、異なる速度で放出され得る。例えば、ナロキソンは薬物溶出セグメントから、ブプレノルフィンよりも早く放出される可能性がある。いずれの場合でも、ブプレノルフィンとナロキソンが胃内滞留システムの単一成分（すなわち、薬物溶出セグメント）に配合されているという事実により、使用者がナロキソンをブプレノルフィンから分離することが極めて最小限に抑えられる。例えば、使用者は、体外の胃内滞留システムからナロキソンを溶出させ、残りのブプレノルフィンを摂取しようとするかもしれない。しかしながら、ブプレノルフィンとナロキソンが同様の放出プロフィールを有する胃内滞留システムでは、ナロキソンが完全に溶出すると、ブプレノルフィンはたとえあったとしてもほとんど残らない。ナロキソンがブプレノルフィンよりも速く放出される胃内滞留システムの場合、ナロキソンが胃内滞留システムから完全に溶出するのにかかる時間内に、かなりの量のブプレノルフィンが溶出する。従って、使用者には、元々胃内滞留系に存在していたブプレノルフィンよりも大幅に少ない量のブプレノルフィンが残されることになる。いずれの場合も、胃内滞留システムの乱用は最小限に抑えられる。

【0252】

ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇのブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約４０ｍｇ～約１１５ｍｇのブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１５０、約１４０、約１３０、約１２０、約１１０、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、又は約２０ｍｇ以下のブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、又は約１４０ｍｇ以上のブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。

【0253】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１ｍｇ～約４０ｍｇのナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約３．５ｍｇ～約１０ｍｇのナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、又は約５ｍｇ以下のナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、又は約３５ｍｇ以上のナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。

【0254】

いくつかの実施態様において、剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは１つ以上の薬物溶出セグメントを含み、１つ以上の薬物溶出セグメントのそれぞれは、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのブプレノルフィン及び約１ｍｇ～約５ｍｇのナロキソンを含む。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約３０、２５、２０、又は１５ｍｇ以下のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約１０、１５、２０、又は２５ｍｇ以上のナロキソンを含む。

【0255】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約３０重量％～約５５重量％のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約５５、約５０、約４５、約４０、又は約３５重量％以下のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約３０、約３５、約４０、約４５、又は約５０重量％以上のブプレノルフィンを含む。

【0256】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．５重量％～約１０重量％のナロキソンを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１０、約７．５、約５、約２．５、又は約１重量％以下のナロキソンを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．５、約１、約２．５、約５、又は約７．５重量％以上のナロキソンを含む。

【0257】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの併用配合物は、約１：１～約１：２０のＮＡＬ：ＢＵＰの比のナロキソン（ＮＡＬ）対ブプレノルフィン（ＢＵＰ）を含み得る。いくつかの実施態様において、この比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：１６、約１：１７、約１：１８、約１：１９、又は約１：２０のＮＡＬ：ＢＵＰであり得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの併用配合物中のブプレノルフィンの量は、ナロキソンの重量の約２０、約１８、約１５、約１２、約１０、約８、約５、約４、約３、又は約２倍以下であり得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの併用配合物中のブプレノルフィンの量は、ナロキソンの重量の約１、約２、約３、約４、約５、約８、約１０、約１２、約１５、又は約１８倍以上であり得る。いくつかの実施態様において、ＮＡＬ：ＢＵＰの比は、各有効成分の放出特性に依存し得る。

【0258】

ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約３０重量％～５０重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約５０、約４５、約４０、又は約３５重量％以下のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約３０、約３５、約４０、又は約４５重量％以上のＰＣＬを含む。

【0259】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１重量％～約１５重量％のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）（例えばＰＥＯ_１００Ｋ）を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１５、約１２．５、約１０、約７．５、約５、又は約２．５重量％以下のＰＥＯを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１、約２．５、約５、約７．５、約１０、約１２．５重量％以上のＰＥＯを含む。

【0260】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１重量％～約５重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約５、約４、約３、又は約２重量％以下のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１、約２、約３、又は約４重量％以上のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばポロキサマー４０７を含む。

【0261】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．１重量％～約５重量％のビタミンＥコハク酸を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約５、約４、約３、約２、約１、約０．５、又は約０．１重量％以下のビタミンＥコハク酸を含み得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約２、約３、又は約４重量％以上のビタミンＥコハク酸を含み得る。

【0262】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．１重量％～約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）を含む。

【0263】

ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物が約３５重量％～約５０重量％のブプレノルフィンを含むいくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１重量％～約７重量％のナロキソン、約３５重量％～約５８重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約１重量％～約１５重量％のＰＥＯ、例えばＰＥＯ_１００Ｋを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約２重量％～約４重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．２重量％～約０．８重量％のビタミンＥコハク酸を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．２重量％～約０．８重量％のコロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）を含む。

【0264】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は約４２重量％のブプレノルフィンを含み、前記ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約３．７重量％のナロキソン、４３．３重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約７重量％のＰＥＯ、例えばＰＥＯ_１００Ｋを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約３．０重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（式中、ｘ及びｚは約１０１であり、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．５重量％のビタミンＥコハク酸を含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）を含む。

【0265】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を押出成形することによって形成され得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を押出成形して、円形、三角形、又は正方形の断面を含む薬物溶出セグメント又は成分を形成することができる。

【0266】

ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物のいくつかの実施態様についての成分の量の例を以下の表に提供する。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は、薬物溶出セグメントに使用され（追加の配合物は使用されない）、これらの量は薬物溶出セグメントの量に対応する。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。「医薬的許容塩（Ｐｈａｒｍ． ａｃｃｅｐｔ． ｓａｌｔ）」は、その医薬的に許容し得る塩を示す。

【0267】

【表7】

【0268】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約７０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、又は６５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約３０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、又は２５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約２０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、又は１５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。

【0269】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約１００％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は９５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５％以下を放出し得る。

【0270】

ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物をナロキソン単独配合物と共押出しして形成される担体ポリマー－薬剤セグメント（薬物溶出セグメント）
いくつかの実施態様において、上で説明したように、胃内滞留システムの担体ポリマー－薬剤セグメント（すなわち、薬物溶出セグメント）の製造中に、ナロキソン単独配合物を調製し、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物と共押出することもできる。ナロキソン単独配合物をブプレノルフィンとナロキソンの併用配合物とともに共押出することによって、ナロキソンの放出プロフィールをより良く制御できる可能性がある。胃内滞留剤形からのナロキソンの放出プロフィールを制御することは、治療ミス（すなわち、ナロキソンを溶出して残りのブプレノルフィンを摂取するだけ）の可能性を最小限に抑えるのに役立つ。従って、直前に記載したブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物と共押出することができる個々のナロキソン配合物を以下に記載する。

【0271】

本明細書で使用される用語「ナロキソン単独」は、配合物がブプレノルフィンを含まないことを意味する。しかしながら、「ナロキソン単独」配合物は、任意の数の他の成分を含み得る。

【0272】

ブプレノルフィンとナロキソンの両方の活性物質は、胃内滞留システムの単一のセグメント又は成分、つまり薬物溶出セグメントに配合される。これは、使用者が、ブプレノルフィンのみを摂取できるように胃内滞留システムを改竄してナロキソンを取り出すことが、簡単にできないように設計されている。あるいは、胃内滞留システムは、ブプレノルフィンとナロキソンが胃内滞留システムの別個の成分として提供されるように設計することもできる。しかしながら、これにより、使用者は２つの成分（すなわち、ブプレノルフィン成分とナロキソン成分）を物理的に分離してブプレノルフィン成分のみを摂取できるため、改竄が容易になるであろう。従って、記載された薬物溶出セグメント又は成分は、ブプレノルフィンとナロキソンの両方を含む。

【0273】

いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントのブプレノルフィンとナロキソンは、同様の速度で放出され得る。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントのブプレノルフィンとナロキソンは、異なる速度で放出され得る。例えば、ナロキソンは薬物溶出セグメントから、ブプレノルフィンよりも早く放出される可能性がある。いずれの場合でも、ブプレノルフィンとナロキソンが胃内滞留システムの単一成分（すなわち、薬物溶出セグメント）に配合されているという事実により、使用者がナロキソンをブプレノルフィンから分離することが極めて最小限に抑えられる。例えば、使用者は、体外の胃内滞留システムからナロキソンを溶出させ、残りのブプレノルフィンを摂取しようとするかもしれない。しかしながら、ブプレノルフィンとナロキソンが同様の放出プロフィールを有する胃内滞留システムでは、ナロキソンが完全に溶出すると、ブプレノルフィンはたとえあったとしてもほとんど残らない。ナロキソンがブプレノルフィンよりも速く放出される胃内滞留システムの場合、ナロキソンが胃内滞留システムから完全に溶出するのにかかる時間内に、かなりの量のブプレノルフィンが溶出する。従って、使用者には、元々胃内滞留系に存在していたブプレノルフィンよりも大幅に少ない量のブプレノルフィンが残されることになる。いずれの場合も、胃内滞留システムの乱用は最小限に抑えられる。

【0274】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、１つ以上の共押出薬物溶出セグメントを含み、１つ以上の共押出薬物溶出セグメントのそれぞれは、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物と共押出されたナロキソン単独配合物を含む。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、約２０～約５０重量％のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、約５～約２０重量％の総ナロキソンを含む（すなわち、ナロキソン単独配合物からのナロキソンとブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物からのナロキソン）。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、約５０、４５、４０、３５、３０、又は２５重量％以下のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、約２０、２５、３０、３５、４０、又は４５重量％以上のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、約２０、１５、又は１０重量％以下の総ナロキソンを含む。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、約５、１０、又は１５重量％以上の総ナロキソンを含む。

【0275】

いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントは、押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物のみを含む（ナロキソン単独配合物を含まない）薬物溶出セグメントを参照して、上記のようなブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を使用して調製され得る。例えば、共押出薬物溶出セグメントに使用されるブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物のいくつかの実施態様の成分の量の例が、以下の表に提供される。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。「医薬的許容塩（Ｐｈａｒｍ． ａｃｃｅｐｔ． ｓａｌｔ）」は、その医薬的に許容し得る塩を示す。

【0276】

【表8】

【0277】

ナロキソン単独配合物は、ナロキソン又はその塩（すなわち塩酸ナロキソン）を約５～６０、１０～５５、２０～５０、又は３０～５０重量％ナロキソン又はその塩の量で含む。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、又は約１０重量％以下のナロキソン又はその塩を含み得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、又は約５５重量％以上のナロキソンを含み得る。

【0278】

ナロキソン単独配合物は、約３０重量％～７０重量％の担体ポリマーを含む。例えば、担体ポリマーは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含み得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、又は約３５重量％以下の担体ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、各薬物溶出セグメントは、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、又は約６５重量％以上の担体ポリマーを含む。

【0279】

いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、１つ以上の賦形剤を含む。例えば、ナロキソン単独配合物は、１つ以上の可塑剤、例えばポロキサマー（例えばポロキサマー４０７、又は「Ｐ４０７」）を含むことができる。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約０．５～約１０重量％の可塑剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１重量％以下の可塑剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、又は約９重量％以上の可塑剤を含むことができる。

【0280】

いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約０．１重量％～約５重量％のビタミンＥコハク酸を含む。いくつかの実施態様において、併用配合物は、約５、約４、約３、約２、約１、約０．５、又は約０．１重量％以下のビタミンＥコハク酸を含み得る。いくつかの実施態様において、併用配合物は、約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約２、約３、又は約４重量％以上のビタミンＥコハク酸を含み得る。

【0281】

いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物は、約０．１重量％～約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）を含む。

【0282】

共押出薬物溶出セグメントに使用されるナロキソン単独配合物のいくつかの実施態様についての成分の量の例が、以下の表に提供される。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。「医薬的許容塩（Ｐｈａｒｍ． ａｃｃｅｐｔ． ｓａｌｔ）」は、その医薬的に許容し得る塩を示す。

【0283】

【表9】

【0284】

上述のナロキソン単独配合物は、上述のブプレノルフィン－ナロキソン配合物と共押出されて、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物及びナロキソン単独配合物の両方を含む共押出薬物溶出セグメントを形成することができる。いくつかの実施態様において、共押出薬物溶出セグメントはブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物対ナロキソン単独配合物の比率（「ＢＮ：ＮＡＬ」）が約１：１～約２０：１のＢＮ：ＮＡＬで形成され得る。いくつかの実施態様において、この比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、又は約２０：１のＢＮ：ＮＡＬであり得る。

【0285】

ブプレノルフィン－ナロキソン配合物は、ナロキソン単独配合物と様々な構成で共押出成形され得る。いくつかの実施態様において、２つの配合物（又は「部分」）は、図２Ａに示されるように、一方の配合物（例えばナロキソン単独配合物）が第２の配合物（例えばブプレノルフィン－ナロキソン配合物）内に埋め込まれるように押出成形され得る。図２Ａは、第２の配合物全体に埋め込まれた１つの配合物を含む薬物溶出セグメントの断面を示す。第１の配合物は、第２の配合物内に埋め込まれた１つ以上のストランドを含み得る。いくつかの実施態様において、２つの配合物は、例えば図２Ｂに示されるような多層薬物溶出セグメントとして共押出され得る。例えば多層薬物溶出セグメントは、ナロキソン単独配合物と交互になっているブプレノルフィン－ナロキソン配合物の複数の層を含み得る。いくつかの実施態様において、多層薬物溶出セグメントは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０以上の層を含み得る。いくつかの実施態様において、多層薬物溶出セグメントは、１２、１０、９、８、７、６、５、４、又は３層以下を含み得る。

【0286】

ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントのいくつかの実施態様の成分の量の例を、以下の表に提供する。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物及びナロキソン単独配合物は薬物溶出セグメントに使用され（追加の配合物は使用されない）、これらの量は薬物溶出セグメントの量に対応する。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。「医薬的許容塩」は、その医薬的に許容し得る塩を示す。

【0287】

【表10】

【0288】

いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約７０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、又は６５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約３０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、１５、２０、又は２５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５～約２０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約５、１０、又は１５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ブプレノルフィン含有量の約２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。

【0289】

いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間以内に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約９０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の２４時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約７０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、又は６５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の４８時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約５０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の７２時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約３０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、１５、２０、又は２５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の９６時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約３０、２５、２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５～約２０％を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約５、１０、又は１５％以上を放出し得る。いくつかの実施態様において、ナロキソン単独配合物と共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む共押出薬物溶出セグメントは、滞留の最初の１２０時間後に、共押出薬物溶出セグメントの総ナロキソン含有量の約２０、１５、又は１０％以下を放出し得る。

【0290】

速度調節ポリマー膜
放出速度調節ポリマー膜は、薬物などの薬剤を放出する胃内滞留システムの成分上に被覆することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、薬物溶出セグメントの有効成分のバースト放出を制御し、有効成分の放出を直線化する。本明細書に開示される放出速度調節ポリマー膜で被覆された成分は、胃内滞留システムの熱支援組み立て中に起こる熱に曝露される前後で実質的に同じ放出速度特性を有する。放出速度調節ポリマー膜の組成、パラメータ、利点、特徴、用途、及び放出プロフィールは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１に開示されており、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、複合アーム（例えば、薬物溶出セグメントを含む複合アーム、又は薬物溶出セグメントを除く複合アーム）の１つ以上のセグメントは、放出速度調節膜で被覆される。いくつかの実施態様において、薬物溶出セグメントは、放出速度調節膜で被覆される。

【0291】

様々なポリマーを使用して、ＰＣＬを含む放出速度調節ポリマー膜を形成することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約７０重量％～約８０重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約７３重量％～約７７重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は約７３．５重量％のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、又は７１重量％以下のＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、又は７９重量％以上のＰＣＬを含む。

【0292】

他の賦形剤を担体ポリマーに添加して、コポビドン（ＶＡ６４）などの薬剤の放出を調節することができる。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約２０重量％～約３０重量％のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約２３重量％～約２７重量％のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、約２４．５重量％のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、又は２１重量％以下のＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９重量％以上のＶＡ６４を含む。

【0293】

いくつかの実施態様において、放出速度調節ポリマー膜は、１～５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、５、４、３、又は２重量％以下のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜は、１、２、３、又は４重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0294】

胃内滞留時間
本システムの胃内滞留時間は、胃内滞留システムにおける時間依存性ポリマーリンカーの分解又は弱体化、又は破損の速度によって制御される。時間依存性ポリマーリンカーの分解又は弱体化又は破損がより速くなると、胃からのシステムの通過がより速くなる。胃内滞留システムの滞留時間は、胃へのシステムの投与と胃からのシステムの排出との間の時間として定義される。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約２４時間、又は最大約２４時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約４８時間、又は最大約４８時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約７２時間、又は最大約７２時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約９６時間、又は最大約９６時間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約５日間、又は最大約５日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約６日間、又は最大約６日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約７日（約１週間）、又は最大約７日（約１週間）の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約１０日間、又は最大約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは、約１４日（約２週間）、又は最大約１４日（約２週間）の滞留時間を有する。

【0295】

１つの実施態様において、胃内滞留システムは約２４時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約４８時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７２時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約９６時間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間～約７日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約６日間～約７日間の滞留時間を有する。

【0296】

１つの実施態様において、胃内滞留システムは約２４時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約４８時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７２時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約９６時間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約６日間～約１０日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７日間～約１０日間の滞留時間を有する。

【0297】

１つの実施態様において、胃内滞留システムは約２４時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約４８時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７２時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約９６時間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約６日間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約７日間～約１４日間の滞留時間を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約１０日間～約１４日間の滞留時間を有する。

【0298】

胃内滞留システムは、システムが胃内に存在する滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約２５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約５０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約６０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約７０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約７５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約８０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約８５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９０％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９５％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９８％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。１つの実施態様において、システムは、滞留時間の少なくとも約９９％の間、治療有効量の薬剤（又はその塩）を放出する。

【0299】

ブプレノルフィンとナロキソンを含む胃内滞留システム
いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンを投与するための星形剤形はアームを含むことができ、次にこのアームは、１）担体ポリマー－薬剤アームセグメント、２）１つ以上の腸溶性リンカー、３）１つ以上の時間依存性リンカー、４）非有効セグメント、及び／又は５）その他の任意選択的なスペーサーを含む。アームは星形デバイス配置でエラストマーコアに接続されている。通常、星形剤形には６つのアームが使用される。いくつかの実施態様において、星形剤形に６つのアームが使用される場合、１、２、３、４、５、又は６つのアームのいずれか１つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、３つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、６つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、２つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。星形剤形に６つのアームが使用されるいくつかの実施態様において、４つのアームが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。

【0300】

ブプレノルフィンとナロキソン剤形の担体ポリマー－薬剤アームセグメントは、ブプレノルフィン（又はその医薬的に許容し得る塩）、ナロキソン（又はその医薬的に許容し得る塩）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ_１００Ｋ）、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）、シリカ（ＳｉＯ_２）、及びビタミンＥコハク酸（ｖｉｔＥ）を含み得る。いくつかの実施態様において、通常、星形剤形に６つのアームが使用され、アームのうちの１、２、３、４、５、又は６つのいずれかが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。いくつかの実施態様において、アームのうちの３つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。いくつかの実施態様において、アームのうちの６つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含む。いくつかの実施態様において、アームのうちの２つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを含むことができる。いくつかの実施態様において、アームのうちの４つが担体ポリマー－薬剤アームセグメントを構成することができる。いくつかの実施態様において、担体薬剤－ポリマーセグメントを含まないアームは、代わりに非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の１、２、３、４、５、又は６倍である。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の３倍である。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の６倍である。いくつかの実施態様において、剤形に含まれる薬剤の総量は、単一アームに含まれる薬剤の量の４倍である。星形剤形中のブプレノルフィン、ブプレノルフィンの医薬的に許容し得る塩、又はブプレノルフィンの塩の総重量は、１０ｍｇ～約１５０ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約４０ｍｇ～約１１５ｍｇのブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１５０、約１４０、約１３０、約１２０、約１１０、約１００、約９０、約８０、約７０以下、約６０、約５０、約４０、約３０、又は約２０ｍｇ以下のブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、又は約１４０ｍｇ以上のブプレノルフィンを含む胃内滞留システムを含む。星形剤形中のナロキソン、ナロキソンの医薬的に許容し得る塩、又はナロキソンの塩の総重量は、約１ｍｇ～約６０ｍｇのナロキソンの範囲であり得る。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約３．５ｍｇ～約１０ｍｇのナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、又は約５ｍｇ以下のナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、又は約５５ｍｇ以上のナロキソンを含む胃内滞留システムを含む。

【0301】

剤形の非有効アームセグメントは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、放射線不透過性物質、及び任意選択的に着色剤を含むことができる。使用されるポリカプロラクトンは、約１．５ｄＬ／ｇ～約１．９ｄＬ／ｇ、例えば約１．７ｄＬ／ｇの粘度であり得る。放射線不透過性物質は、（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３であり得る。任意の医薬的に許容し得る着色剤を使用することができる。使用可能な着色剤の例としては、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃５が含まれる。

【0302】

剤形の腸内崩壊性マトリックスは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）、及び任意選択的に着色剤を含むことができる。使用されるポリカプロラクトンは、約１．５ｄＬ／ｇ～約１．９ｄＬ／ｇ、例えば約１．７ｄＬ／ｇの粘度であってもよい。使用されるＨＰＭＣＡＳは、ＭＧグレード（Ｍグレード：約７～１１％のアセチル含有量、約１０～１４％のスクシノイル含有量、約２１～２５％のメトキシル含有量、約５～９％のヒドロキシプロポキシ含有量；Ｇグレード：粒状）であり得る。任意の医薬的に許容し得る着色剤を使用することができる。使用できる着色剤の例としては、四三酸化鉄が含まれる。

【0303】

ブプレノルフィン－ナロキソン剤形の時間依存性崩壊性マトリックスは、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、及び任意選択的に着色剤を含むことができる。ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）は、約７５：２５のラクチド：グリコリドのモル比で約０．３２～０．４４ｄＬ／ｇの粘度範囲であり得る。使用されるポリエチレンオキシドは、約６０，０００ＭＷ～約１２５，０００ＭＷ、例えば約９０，０００ＭＷ～１１０，０００ＭＷ、又は約１００，０００ＭＷであり得る。

【0304】

ブプレノルフィン－ナロキソン剤形の中央エラストマーは、約４０Ａ～約６０Ａのデュロメーター硬さ、例えば約４５Ａ～約５５Ａのデュロメーター硬さ、又は約５０Ａのデュロメーター硬さであり得る。中央エラストマーは液体シリコーンゴムから作ることができ、例えば、中央エラストマーは、硬化した液体シリコーンゴムを含むことができる。

【0305】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィン－ナロキソン胃内滞留剤形の組み立てられたアームは、ポリマーリンカーセグメントで中央エラストマーに付着され得る。ポリマーリンカーセグメントは、組み立てられたアームと中央エラストマーとの付着点として機能することができる。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーセグメントは、中央エラストマーをアームの時間依存性崩壊性マトリックスセグメントに付着させることができる。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーは、約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬなどのポリカプロラクトン、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーは中央エラストマーに隣接している。

【0306】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約７３．５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｏｎ ＰＣ１７、を含む放出速度調節膜を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はさらに、約２４．５重量％のコポビドン、例えば、ＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はさらに、約２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0307】

剤形の様々な成分の量の例を以下の表に示す。範囲が提供される場合、合計が１００％になるように量が選択されることを理解して、量はおおよその重量パーセントで示される。

【0308】

【表11】

【0309】

【表12】

【0310】

【表13】

【0311】

【表14】

【0312】

【表15】

【0313】

組み立てられたアームは、１）ポリマーリンカーセグメント、２）第１の崩壊性マトリックスセグメント、３）第２の崩壊性マトリックスセグメント、４）担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む薬物溶出セグメント、５）様々な順序で配置することができる第３の崩壊性マトリックスセグメント、を含む。そのような順序の１つは、中央エラストマーに付着されている近位端から始まり遠位端に進む：（ポリマーリンカーセグメント）（第１の崩壊性マトリックスセグメント）（第２の崩壊性マトリックスセグメント）（薬物溶出セグメント）（第３の崩壊性マトリックスセグメント）。

【0314】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの１つ以上のアームは、薬物溶出セグメントを含まなくてもよい。例えば、薬物溶出セグメントなしで組み立てられたアームは、１）ポリマーリンカーセグメント、２）第１の崩壊性マトリックスセグメント、３）第２の崩壊性マトリックスセグメント。４）第１の非有効セグメント、及び５）第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、これらは、さまざまな順序で配置することができる。そのような順序の１つは、中央エラストマーに付着されている近位端から始まり遠位端に進む：（ポリマーリンカーセグメント）（第１の崩壊性マトリックスセグメント）（第２の崩壊性マトリックスセグメント）（第１の不活性セグメント））（第３の崩壊性マトリックスセグメント）。

【0315】

各アーム上のセグメントの長さのおおよその寸法を以下に示す。約０．２～２ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ幅の任意選択的なｒＰＣＬスペーサー（不活性セグメント）は、以下の任意の２つの成分の間に挿入され得るか、又は組み立てられたアームの外側先端に、又は組み立てられたアームの内側先端とエラストマーコアの間に追加することができる。組み立てられたアームのこの実施態様は薬物溶出セグメントを欠いており、剤形に１つ以上の非薬剤溶出アームを使用することが望ましい場合に使用できることが理解されるであろう。

【0316】

【表16】

【0317】

胃内滞留システムの例
以下の胃内滞留システムは、本明細書に記載のシステムの特定の実施態様をよりよく説明するための例である。これらの例は単なる例示であるため、本明細書に記載の胃内滞留システムを限定するものではない。当業者は、提供された開示を考慮して、胃内滞留システムの追加の構成を企図することができるであろう。

【0318】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、前記アームは以下を含む：（ａ）上記実施態様のいずれかに記載のポリマーリンカーセグメント、（ｂ）上記実施態様のいずれかに記載の時限崩壊性マトリックス、（ｃ）上記不活性セグメントの実施態様のいずれかに記載の第１の不活性セグメント、（ｄ）上記実施態様のいずれかに記載の腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）上記不活性セグメントの実施態様のいずれかに記載の第２の不活性セグメント、（ｆ）上記実施態様のいずれかに記載の薬物溶出セグメント、（ｇ）上記不活性セグメントの実施態様のいずれかに記載の第３の不活性セグメント、及び（ｈ）上記実施態様のいずれかに記載の第３の崩壊性マトリックス。ポリマーリンカーセグメントは、中央エラストマーに付着することができる。

【0319】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、アームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第２の不活性セグメント、（ｆ）薬物溶出セグメント、（ｇ）第３の不活性セグメント、及び（ｈ）第３の崩壊性マトリックスの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４０～約６５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時限崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３０重量％～約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第２の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ、及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約３５重量％～約５０重量％のブプレノルフィン、約１重量％～約７重量％のナロキソン、約３５重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約１重量％～約１５重量％のＰＥＯ１００Ｋ、約１重量％～約５重量％のＰ４０７、約０．１重量％～約１重量％のビタミンＥコハク酸、及び約０．１重量％～約１重量％のＳｉＯ_２含み、
（ｇ）第３の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、及び／又は
（ｈ）第３の崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２５重量％～約３５重量％のＰＣＬ、約１重量％～約５重量％のプロピレングリコール、及び約１重量％～約５重量％のステアリン酸、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄を含む。

【0320】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第２の不活性セグメント、（ｆ）薬物溶出セグメント、（ｇ）第３の不活性セグメント、及び（ｈ）第３の崩壊性マトリックスの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４５～約５５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第２の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約４０重量％～約４５重量％のブプレノルフィン、約２重量％～約６重量％のナロキソン、約４０重量％～約４５重量％のＰＣＬ、約５重量％～約１０重量％のＰＥＯ１００Ｋ、約２重量％～約４重量％のＰ４０７、約０．２重量％～約０．８重量％のビタミンＥコハク酸、及び約０．２重量％～約０．８重量％のＳｉＯ_２を含み、
（ｇ）第３の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ、及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、及び／又は
（ｈ）第３の崩壊性マトリックスは、約６３重量％～約６７重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２８重量％～約３２重量％のＰＣＬ、約２重量％～約３重量％のプロピレングリコール、及び約２重量％～約３重量％のステアリン酸を含む。

【0321】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第２の不活性セグメント、（ｆ）薬物溶出セグメント、（ｇ）第３の不活性セグメント、及び（ｈ）第３の崩壊性マトリックスの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第２の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｆ）薬物溶出セグメントは、約４２重量％のブプレノルフィン、約３．７重量％のナロキソン、約７重量％のＰＥＯ１００Ｋ、約４３．３重量％のＰＣＬ、約３．０重量％のＰ４０７、約０．５重量％のビタミンＥコハク酸、及び約０．５重量％のＳｉＯ_２含み、
（ｇ）第３の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、及び／又は
（ｈ）第３の崩壊性マトリックスは、６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、及び約２．５重量％のステアリン酸、並びに任意選択的に約０．１重量％の酸化鉄、例えば約０．０２５％の四三酸化鉄、及び０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ４０を含む。

【0322】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを除く少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第２の不活性セグメント、（ｆ）第３の不活性セグメント、（ｇ）第３の不活性セグメント、及び（ｈ）第３の崩壊性マトリックスの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４０～約６５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時限崩壊性マトリックスは、約４０重量％～約５０重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約４０重量％の酸性末端コポリマー、約０．約４ｄｌ／ｇ粘度中点を有するＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１０重量％～約２５重量％のコポリマー、約０．５重量％～約５重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％～約４０重量％のＰＣＬ、及び約０．５重量％～約５重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第２の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｆ）第３の不活性セグメントは、約６１重量％～約７１重量％のＰＣＬ、約２７重量％～約３７重量％のＶＡ６４、約０．２重量％～約４重量％のＰ４０７、及び約０．００５重量％～約０．２重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｇ）第４の不活性セグメントは、約６５重量％～約７５重量％のＰＣＬ及び約２５重量％～約３５重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、及び／又は
（ｈ）第３の崩壊性マトリックスは、約６０重量％～約７０重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２５重量％～約３５重量％のＰＣＬ、約１重量％～約５重量％のプロピレングリコール、及び約１重量％～約５重量％のステアリン酸、並びに任意選択的に約０．０１重量％～約０．５重量％の酸化鉄を含む。

【0323】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを除く少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーリンカーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第２の不活性セグメント、（ｆ）第３の不活性セグメント、（ｇ）第３の不活性セグメント、及び（ｈ）第３の崩壊性マトリックスの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約４５から約５５デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４３重量％～約４７重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３３重量％～約３７重量％の酸性末端コポリマー、約０．約４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１５重量％～約２０重量％のコポリマー、約１重量％～約３重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６２重量％～約６６重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３２重量％～約３７重量％のＰＣＬ、及び約１重量％～約３重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、並びに任意選択的に約０．０５重量％～約０．１５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第２の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｆ）第３の不活性セグメントは、約６４重量％～約６９重量％のＰＣＬ、約３０重量％～約３４重量％のＶＡ６４、約０．５重量％～約２．５重量％のＰ４０７、及び約０．０１重量％～約０．１重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｇ）第４の不活性セグメントは、約６８重量％～約７２重量％のＰＣＬ及び２８重量％～約３２重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、及び／又は
（ｈ）第３の崩壊性マトリックスは、約６３重量％～約６７重量％のＨＰＭＣＡＳ、約２８重量％～約３２重量％のＰＣＬ、約２重量％～約３重量％のプロピレングリコール、及び約２重量％～約３重量％のステアリン酸を含む。

【0324】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを除く少なくとも１つのアームを含み、ここで、アームは中央エラストマーに付着することができ、及びアームは、（ａ）ポリマーセグメント、（ｂ）時限崩壊性マトリックス、（ｃ）第１の不活性セグメント、（ｄ）腸内崩壊性マトリックス、（ｅ）第２の不活性セグメント、（ｆ）第３の不活性セグメント、（ｇ）第３の不活性セグメント；（ｈ）第３の崩壊性マトリックスの１つ以上を含み、ここで、
中央エラストマーは、約５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含み、
（ａ）ポリマーリンカーセグメントは１００重量％のＰＣＬを含み、
（ｂ）時間依存性崩壊性マトリックスは、約４４．９５重量％のＰＣＬ、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５重量％の酸性末端コポリマー、約０．４ｄｌ／ｇの粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８重量％のコポリマー、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含み、
（ｃ）第１の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｄ）腸内崩壊性マトリックスは、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＰＣＬ、及び約２重量％のポロキサマー（例えばＰ４０７）、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含み、
（ｅ）第２の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、
（ｆ）第３の不活性セグメントは、約６．４５重量％のＰＣＬ、約３２重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び約０．０５重量％の顔料又は着色剤を含み、
（ｇ）第４の不活性セグメントは、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含み、及び／又は
（ｈ）第３の崩壊性マトリックスは、６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、及び約２．５重量％のステアリン酸、並びに任意選択的に約０．１重量％の酸化鉄、例えば約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ４０を含む。

【0325】

上述の実施態様のいずれにおいても、アームはポリマーリンカーセグメントにおいて中央エラストマーに付着され得る。すなわち、ポリマーリンカーセグメントはアームの近位端である。

【0326】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは１～５個の非有効セグメント（例えば、非有効セグメントを含む、アーム当たり１つで合計１～５個のアーム）を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約６６．４５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む第１の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約３２．０重量％のコポビドン、例えばＶＡ６４を含む第１の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約１．５重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（ここで、前記ｘとｚは約１０１、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７（Ｐ４０７を含む第１の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約０．００５重量％の酸化鉄（例えばＥ１７２）を含む第１の非有効セグメントを含む。

【0327】

いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための胃内滞留システム剤形は、放射線不透過性セグメントを含むことができ、ここで、前記セグメントは、約７０重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７などの約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む放射線不透過性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、約７０重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、及び３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む放射線不透過性セグメントを含む。

【0328】

いくつかの実施態様において、ブプレノルフィンとナロキソンの投与のための胃内滞留システム剤形は、中央エラストマーと、２０ｍｇのブプレノルフィンと約１．７５ｍｇのナロキソンを含む薬物溶出セグメントとを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約７３．５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えば Ｃｏｒｂｉｏｎ ＰＣ１７を含む放出速度調節膜を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はさらに、約２４．５重量％のコポビドン、例えばＶＡ６４を含む。いくつかの実施態様において、放出速度調節膜はまた、約２重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約４４．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｏｎ ＰＣ１７を含む時間依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約３５．０重量％の酸性末端コポリマー、例えばＰＤＬＧ５００４Ａを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．３２ｄｌ／ｇ～約０．４８ｄｌ／ｇ（例えば約０．４ｄｌ／ｇ）の粘度中点を有する、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の約１８．０重量％のコポリマー、例えばＰＤＬＧ５００４を含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、平均分子量１００，０００のポリエチレングリコール、例えばＰＥＯ_１００Ｋなどの約２．０重量％のポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施態様において、時間依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．０５重量％の酸化鉄、例えばＥ１７２を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約３３．９５重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｏｎ ＰＣ１７を含む、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスを含む。いくつかの実施態様において、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスはさらに、約６３．９５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む。いくつかの実施態様において、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスはさらに、約２．０重量％のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）ポリマー、例えばＨ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｙ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＨ（ここでｘ及びｚは約１０１、及びｙは約５６である）、例えばポロキサマー４０７（Ｐ４０７）を含む。いくつかの実施態様において、ｐＨ依存性崩壊性マトリックスはさらに、約０．１重量％の酸化鉄、例えばＥ１７２を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに１つ以上の非有効セグメントを含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約７０重量％ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、例えば約１．５ｄｌ／ｇ～約２．１ｄｌ／ｇの粘度中点を有するＰＣＬ、例えばＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７を含む放射線不透過性セグメントを含む。いくつかの実施態様において、放射線不透過性セグメントは、約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムはさらに、約１００重量％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む１つ以上のポリマーリンカーセグメントを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーリンカーセグメントは、アームの近位端に位置し、中央エラストマーにすぐ隣接している。

【0329】

いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む１つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない５つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む２つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない４つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む３つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない３つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む４つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない２つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む５つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない１つのアームとを有する。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、薬物溶出セグメントを含む６つのアームを有する。

【0330】

中央エラストマー
中央エラストマーは、圧縮形態に圧縮される能力を胃内滞留システムに提供し、これは、カプセルに、又は被験体への投与のための他の適切な収容構造内に配置することができる。

【0331】

いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、胃内滞留システムは液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、ＬＳＲは約４５～約６０デュロメーター硬さを有する。

【0332】

いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、前記胃内滞留システムは液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、ＬＳＲは約４５～約５５デュロメーター硬さを有する。

【0333】

いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤の投与のための剤形は胃内滞留システムを含み、ここで、前記胃内滞留システムは液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む中央エラストマーを含む。いくつかの実施態様において、ＬＳＲは約５０デュロメーター硬さを有する。

【実施例】

【0334】

本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。

【0335】

実施例１：ブプレノルフィン－ナロキソン剤形（徐放性胃内滞留システム）
本実施例では、本発明による剤形は胃内滞留システムを含み、前記胃内滞留システムはブプレノルフィンとナロキソンを含むように配合される。

【0336】

胃内滞留システムは、圧縮形態に圧縮される能力を胃内滞留システムに提供する中央エラストマーを含む。本実施例に例示される胃内滞留システムは、「星形」構成の別の異なる配置である。ブプレノルフィン－ナロキソン配合胃内滞留システムの一例では、星形体は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含む。

【0337】

図３Ａは、この構成のさまざまな要素を示すためにラベル付けされている。システム３００は、６つの短い枝を有する「星印」の形状である中央エラストマーコア３１０を含む。アームのセグメント３８０は、１つの短い星印の枝に付着されている。セグメント３８０の後には、セグメント３６０、第１のセグメント３７０、セグメント３５０、第２のセグメント３７０、セグメント３４０、及び第３のセグメント３７０が順に続く。各アームの遠位端にはセグメント３２０がある。

【0338】

胃内滞留システムの平均サイズは約４６ｍｍであり、各セグメントの長さは約０．５ｍｍ～約８．４ｍｍの範囲である。以下の表は、胃内滞留システムにおける有効アーム（すなわち、薬物溶出セグメントを含むアーム）の各セグメントの長さのリストを提供する。以下の各範囲又は値は、示されている範囲又は値の「約」、又は示されている範囲又は値と正確に一致すると考えることができる。

【0339】

【表17】

【0340】

中央エラストマーコア３１０は、５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む。

【0341】

この例では、ここで提供される剤形は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含み、ここで、前記剤形は、投与のために約１１５ｍｇのブプレノルフィン及び約１０ｍｇのナロキソンを含む。ブプレノルフィンとナロキソンは、担体ポリマー－薬剤セグメント３４０（例えば薬物溶出セグメント）に含まれる。薬物溶出セグメントは、約４５重量％のブプレノルフィン、約４．５重量％のナロキソン、約３９．５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約３．０重量％のＰ４０７、約７重量％のＰＥＯ_１００Ｋ、約０．５重量％のビタミンＥコハク酸、約０．５重量％のＳｉＯ_２を含む。本出願ではまた、より高用量の薬物、例えばブプレノルフィン及び／又はナロキソンを達成するために、薬物溶出セグメントの数及び／又は長さを増加させたこの剤形の変種も企図される。

【0342】

胃内滞留システムはさらに、セグメント３６０と呼ばれる時間依存性崩壊性マトリックス又はリンカー、並びにセグメント３５０と呼ばれるｐＨ依存性崩壊性マトリックス又はリンカーを含む。さらに、胃内滞留システムは構造セグメント３７０及びポリマーリンカーセグメント３８０を含む。

【0343】

時間依存性崩壊性マトリックス（セグメント３６０）は、約４４．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約３５重量％の酸性末端コポリマー（ＰＤＬＧ５００４Ａ）、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約１８重量％のコポリマー（ＰＤＬＧ５００４）、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。ｐＨ依存性崩壊性マトリックス（セグメント３５０）は、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約２重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。構造セグメント３７０は、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む放射線不透過性ＰＣＬセグメントであり得る。

【0344】

各アームの遠位端にあるセグメント３２０は第３の崩壊性マトリックスであり、これにも任意にフィラメントが付着され、それによってフィラメントがアームを円周方向に接続する。第３の崩壊性マトリックス（セグメント３２０）は、約６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、約２．５重量％のステアリン酸、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えば約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ４０））を含む。

【0345】

各アームの近位端にあるセグメント３８０は、約１００重量％のＰＣＬを含むポリマーリンカーセグメントである。

【0346】

いくつかの実施態様において、各薬物アームは放出速度調節膜によって被覆される。具体的には、被膜は、約７３．５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約２４．５重量％のＶＡ６４、及び約２％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして前記セグメントのプレ被膜重量の約１％の量で塗布される。

【0347】

胃内滞留システムは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１の実施例１に記載されているように組み立てられ、次に適切なサイズのカプセル内に配置される。ここに記載される剤形は、以前に国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１号に記載された胃内滞留システム、及び以前にＬＹＮ－００５として指定された他の胃内滞留システムとは異なる。

【0348】

ブプレノルフィン－ナロキソンが配合された胃内滞留システムの別の例では、星形物は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む４つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない２つのアームとを含む。本出願ではまた、そのうちの１、２、３、４、５、から６つのアームのいずれかが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含む他の胃内滞留システムも企図される。

【0349】

図３Ｂには、この構成のさまざまな要素を示すためにラベルが付けられている。システム４００は、６つの短い枝を有する「星印」の形状である中央エラストマーコア４１０を含む。

【0350】

薬物溶出セグメントを含むアームの場合、アームのセグメント４８０は、１つの短い星印の枝に付着される。セグメント４８０の後には、セグメント４６０、第１のセグメント４７０、セグメント４５０、第２のセグメント４７０、セグメント４４０、及び第３のセグメント４７０が順に続く。各薬物含有アームの遠位端はセグメント４２０を有する。

【0351】

薬物溶出セグメントを含まないアームの場合、アームのセグメント４８０は、１つの短い星印の枝に付着される。セグメント４８０の後には、セグメント４６０、第１のセグメント４７０、セグメント４５０、第２のセグメント４７０、セグメント４３０、及び第３のセグメント４７０が続く。各薬物不含アームの遠位端はセグメント４２０を有する。

【0352】

胃内滞留システムの平均サイズは約４６ｍｍであり、各セグメントの長さは約０．５ｍｍ～約８．４ｍｍの範囲である。以下の表は、胃内滞留システムにおける各セグメントの長さのリストを示す。以下の各範囲又は値は、示されている範囲又は値の「約」、又は示されている範囲又は値と正確に一致すると考えることができる。

【0353】

【表18】

【0354】

中央エラストマーコア４１０は、５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む。

【0355】

本例において、ここで提供される剤形は、そのうちの４つが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含み、ここで、前記剤形は、投与用のために約８０ｍｇのブプレノルフィン及び約７ｍｇのナロキソンを含む。ブプレノルフィンとナロキソンは、担体ポリマー－薬剤セグメント４４０（例えば薬物溶出セグメント）に含まれる。薬物溶出セグメントは、約４５重量％のブプレノルフィン、約４．５ｍｇのナロキソン、約３９．５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約７重量％のＰＥＯ１００Ｋ、約３重量％のＰ４０７、約０．５重量％のビタミンＥコハク酸、及び約０．５重量％のＳｉＯ_２を含む。本出願ではまた、より高用量の薬物、例えばブプレノルフィン及び／又はナロキソンを達成するために、薬物溶出セグメントの数及び／又は長さを増加させたこの剤形の変種も企図される。

【0356】

薬物を含まない２つのアームは、非有効セグメント（セグメント４３０）を含む。非有効セグメント４３０はそれぞれ、約６６．４５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約３２．０重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び約０．０５重量％のＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ １ アルミニウムレーキを含む。

【0357】

胃内滞留システムはさらに、セグメント４６０と呼ばれる時間依存性崩壊性マトリックス又はリンカー、並びにセグメント４５０と呼ばれるｐＨ依存性崩壊性マトリックス又はリンカーを含む。さらに、胃内滞留システムは構造セグメント４７０を含む。

【0358】

時間依存性崩壊性マトリックス（セグメント４６０）は、約４４．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約３５重量％の酸性末端コポリマー（ＰＤＬＧ５００４Ａ）、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約１８重量％のコポリマー（ＰＤＬＧ５００４）、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。ｐＨ依存性崩壊性マトリックス（セグメント４５０）は、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約２重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。構造セグメント４７０は、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む放射線不透過性ＰＣＬセグメントであり得る。

【0359】

各アームの遠位端にあるセグメント４２０は第３の崩壊性マトリックスであり、これにも任意選択的にフィラメントが付着され、それによってフィラメントがアームを円周方向に接続する。第３の崩壊性マトリックス（セグメント４２０）は、約６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、約２．５重量％のステアリン酸、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えば約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ４０）を含む。

【0360】

各アームの近位端にあるセグメント４８０は、約１００重量％のＰＣＬを含むポリマーリンカーセグメントである。

【0361】

いくつかの実施態様において、各薬物アームは放出速度調節膜によって被覆される。具体的には、被膜は、約７３．５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約２４．５重量％のＶＡ６４、及び約２％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして前記セグメントの予備被膜重量の約１％の量で塗布される。

【0362】

胃内滞留システムは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１の実施例１に記載されているように組み立てられ、次に適切なサイズのカプセル内に配置される。本明細書に記載される剤形は、以前に国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１号に記載された胃内滞留システム、及び以前にＬＹＮ－００５として指定された他の胃内滞留システムとは異なる。

【0363】

ブプレノルフィン－ナロキソン配合胃内滞留システムの別の例では、星形物は、それぞれが薬物溶出セグメントを含む２つのアームと、薬物溶出セグメントを含まない４つのアームとを含む。本出願ではまた、そのうちの１、２、３、４、５、から６つのアームのいずれかが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含む他の胃内滞留システムも企図される。

【0364】

図３Ｃは、この構成のさまざまな要素を示すためにラベルが付けられている。システム５００は、６つの短い枝を有する「星印」の形状である中央エラストマーコア５１０を含む。

【0365】

薬物溶出セグメントを含むアームの場合、アームのセグメント５８０は、１つの短い星印の枝に付着される。セグメント５８０の後には、セグメント５６０、第１のセグメント５７０、セグメント５５０、第２のセグメント５７０、セグメント５４０、及び第３のセグメント５７０が順に続く。各薬物含有アームの遠位端はセグメント５２０を有する。

【0366】

薬物溶出セグメントを含まないアームの場合、アームのセグメント５８０は、１つの短い星印の枝に付着される。セグメント５８０の後には、セグメント５６０、第１のセグメント５７０、セグメント５５０、第２のセグメント５７０、セグメント５３０、及び第３のセグメント５７０が続く。各薬物不含アームの遠位端はセグメント５２０を有する。

【0367】

胃内滞留システムの平均サイズは約４６ｍｍであり、各セグメントの長さは約０．５ｍｍ～約８．４ｍｍの範囲である。以下の表は、胃内滞留システムにおける各セグメントの長さのリストを示す。以下の各範囲又は値は、示されている範囲又は値の「約」、又は示されている範囲又は値と正確に一致すると考えることができる。

【0368】

【表19】

【0369】

中央エラストマーコア５１０は、５０デュロメーター硬さを有する液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）を含む。

【0370】

本例において、ここで提供される剤形は、そのうちの２つが薬物溶出セグメントを含む６つのアームを含み、ここで、前記剤形は、投与用のために約４０ｍｇのブプレノルフィン及び約３．５ｍｇのナロキソンを含む。ブプレノルフィンとナロキソンは、担体ポリマー－薬剤セグメント５４０（例えば薬物溶出セグメント）に含まれる。薬物溶出セグメントは、約４５重量％のブプレノルフィン、約４．５ｍｇのナロキソン、約３９．５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約７重量％のＰＥＯ１００Ｋ、約３重量％のＰ４０７、約０．５重量％のビタミンＥコハク酸、及び約０．５重量％のＳｉＯ_２を含む。本出願ではまた、より高用量の薬物、例えばブプレノルフィン及び／又はナロキソンを達成するために、薬物溶出セグメントの数及び／又は長さを増加させたこの剤形の変種も企図される。

【0371】

薬物を含まない２つのアームは、非有効セグメント（セグメント５３０）を含む。非有効セグメント５３０はそれぞれ、約６６．４５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約３２．０重量％のＶＡ６４、約１．５重量％のＰ４０７、及び約０．０５重量％のＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ １ アルミニウムレーキを含む。

【0372】

胃内滞留システムはさらに、セグメント５６０と呼ばれる時間依存性崩壊性マトリックス又はリンカー、並びにセグメント５５０と呼ばれるｐＨ依存性崩壊性マトリックス又はリンカーを含む。さらに、胃内滞留システムは構造セグメント５７０を含む。

【0373】

時間依存性崩壊性マトリックス（セグメント５６０）は、約４４．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約３５重量％の酸性末端コポリマー（ＰＤＬＧ５００４Ａ）、ＤＬ－ラクチドとグリコリドの約１８重量％のコポリマー（ＰＤＬＧ５００４）、約２重量％のポリエチレングリコール１００ｋ、及び約０．０５重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。ｐＨ依存性崩壊性マトリックス（セグメント５５０）は、約６３．９５重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３３．９５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約２重量％のＰ４０７、及び約０．１重量％の色吸収染料Ｅ１７２を含む。構造セグメント５７０は、約７０重量％のＰＣＬ及び約３０重量％の（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む放射線不透過性ＰＣＬセグメントであり得る。

【0374】

各アームの遠位端にあるセグメント５２０は第３の崩壊性マトリックスであり、これにも任意選択的にフィラメントが付着され、それによってフィラメントがアームを円周方向に接続する。第３の崩壊性マトリックス（セグメント５２０）は、約６４．９重量％のＨＰＭＣＡＳ、約３０重量％のＰＣＬ、約２．５重量％のプロピレングリコール、約２．５重量％のステアリン酸、及び約０．１重量％の酸化鉄（例えば約０．０２５％の四三酸化鉄及び約０．０７５％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ４０）を含む。

【0375】

各アームの近位端にあるセグメント５８０は、約１００重量％のＰＣＬを含むポリマーリンカーセグメントである。

【0376】

いくつかの実施態様において、各薬物アームは放出速度調節膜によって被覆される。具体的には、被膜は、約７３．５重量％のＣｏｒｂｉｎ ＰＣ１７、約２４．５重量％のＶＡ６４、及び約２％のステアリン酸マグネシウムを含み、そして前記セグメントの予備被膜重量の約１％の量で塗布される。

【0377】

胃内滞留システムは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１の実施例１に記載されているように組み立てられ、次に適切なサイズのカプセル内に配置される。本明細書に記載される剤形は、以前に国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５９５４１号に記載された胃内滞留システム、及び以前にＬＹＮ－００５として指定された他の胃内滞留システムとは異なる。

【0378】

実施例２：被覆剤形と非被覆剤形のＢＵＰ放出の評価
図４Ａ及び４Ｂは、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物を含む薬物溶出セグメントを含む剤形についての、それぞれＢＵＰ放出プロフィールとＮＡＬ放出プロフィールを示す。具体的には、剤形に使用されるブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物は以下の通りである。

【0379】

【表20】

【0380】

本試験に使用された胃内滞留剤形は６つのアームを含み、これらのそれぞれは薬物溶出セグメントを含んでいた。各剤形は１７０ｍｇのＢＵＰを含んでいた。剤形は、５０Ａシリコーンの中央エラストマーを含んでいた。各アームは、ポリマーリンカーセグメント、時間依存性崩壊性マトリックス、腸内崩壊性マトリックス、放射線不透過性ポリカプロラクトンセグメント、非有効セグメント、薬物溶出セグメント、及び放射線不透過性ポリカプロラクトンセグメントをこの順序で含んでいた（ここで、ポリマーリンカーセグメントは、中央エラストマーに結合されていた）。圧縮されていない剤形の合計直径は４６ｍｍであった。薬物溶出セグメントは、Ｈａａｋｅ ｍｉｎｉ－ＣＴＷ円錐二軸スクリュー配合機を使用して製造され、圧縮成形された。

【0381】

剤形は、１％ＰＣＬ：ＶＡ６４ ７５：２５コーティングで被覆された。図３Ａに示すように、被覆された剤形は、バースト放出を制御し、併用配合物からの薬物溶出セグメントのＢＵＰ放出を直線化することができる。図３Ｂは、１日後に併用配合物からＮＡＬが完全に放出されることを示している。

【0382】

実施例３：ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物とナロキソン単独配合物の放出プロフィールの比較
図５Ａ及び５Ｂは、ナロキソン単独配合物（図５Ｂ）と比較した、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物（図５Ａ）の放出プロフィールを示す。示されるように、図５Ａは、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物から放出されるＢＵＰ及びＮＡＬの放出プロフィールを示す。ＮＡＬはわずか１日後に完全に放出される。ＢＵＰは７日間で完全に放出される。図５Ｂは、ナロキソン単独配合物からは、７日後にナロキソンがほぼ完全に放出されることを示している。ブプレノルフィン－ナロキソンの併用配合物とナロキソン単独配合物の配合は以下の通りである。

【0383】

【表21】

【0384】

【表22】

【0385】

実施例４：ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物及びナロキソン単独配合物を有する共押出薬物溶出セグメント
本明細書に記載されるように、いくつかの胃内滞留剤形は、ブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物及びナロキソン単独配合物と共押出された薬物溶出セグメントを含む。図６Ａ及び６Ｂは、共押出薬物溶出セグメントからのそれぞれＢＵＰ及びＮＡＬの放出プロフィール、及び摂取後の最初の７日間にわたって共押出された関連薬物溶出セグメントからの質量比を示す。

【0386】

具体的には、図６Ａは、４：１の比率で共押出されたブプレノルフィン－ナロキソン併用配合物とナロキソン単独配合物を含む、共押出薬物溶出セグメントの予測された放出プロフィールを示す。点線は、共押出薬物溶出セグメントからの予測されたナロキソン放出を表し、実線は、共押出薬物溶出セグメントからの予測されたブプレノルフィン放出を示す。ブプレンオルフィン－ナロキソン配合物及びナロキソン単独配合物は、上記の実施例３で提供されたものと同じである。示されているように、共押出薬物溶出セグメントは、７日間の滞留期間にわたって、ブプレノルフィンとナロキソンの両方について同様の放出プロフィールを達成する。
図６Ｂは、図６Ａに示されるように、共押出薬物溶出セグメントからのブプレノルフィンとナロキソンの予測された放出速度が、図６Ｂに示されるブプレノルフィンとナロキソンの質量比を達成すると考えられることを示す。（市販の経口剤形（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ）の場合、静脈内注射すると、最も強い離脱症状は、４：１のＢＵＰ：ＮＡＬ質量比で観察された。）

【0387】

実施例５：ビーグル犬における薬物放出の試験
舌下投与した場合のＢＵＰとＮＡＬの放出を、本明細書に記載の胃内滞留剤形を使用して投与した場合のＢＵＰとＮＡＬの放出と比較した。結果は図７Ａ～７Ｃに提供される。

【0388】

試験施設のスポンサーが指定した動物の集団から、合計４匹のメスのビーグル犬（投与時約７～１２ｋｇ）が選択された。投与１と投与２の両方の前に、すべての動物を一晩絶食させた。投与１の後に、麻酔から回復して少なくとも１時間後に動物に餌を戻した。投与２では、投与の約３０（±５）分前に、動物に少量の犬用飼料を与え、投与の１時間後に動物に餌を戻した。最終的な試験計画を以下の表に示す。

【0389】

【表23】

【0390】

１日目に、各動物をデクスメデトミジン（１６．８ｍｃｇ／ｋｇ、静脈内）で鎮静させた。鎮静後、各動物の頭部を配置し、１０分間の暴露期間で、投与１（ブプレノルフィンＨＣＬ）を舌下腔に投与した。曝露期間後、投与１を洗い流して舌下腔から拭き取り、鎮静を解除するために各動物にアンチセダン（２００ｍｃｇ／ｋｇ、筋肉内）を投与した。投与２の試験品ＬＹＮ－０１３は、即時使用形態でスポンサーから受け取った。ＬＹＮ－０１３は、腸内崩壊性マトリックス（時間依存性崩壊性）を有する５０Ａ中央エラストマー、及び最終直径が約４６ｍｍの６×ＢＵＰ／Ｎａｌ薬物アームを含む（前述の図３Ａ及び以下の表に関して記載された剤形と一致する）。

【0391】

【表24】

【0392】

１６日目に各動物に、上の表に詳述した剤形を含むカプセル用量を用手的経口投与によって投与した。投与直後に、カプセルを飲み込みやすくするために、各動物に約１インチサイズのボールに緩く充填された少量の缶詰食品を与えた。

【0393】

すべての投与は問題なく完了した。動物の体重を含む用量投与データを以下の表に示す。

【0394】

【表25】

【0395】

Ｘ線で胃と腸を示して、消化管系内の剤形の位置を決定した。カプセルの溶解を確認するために、１６日目に用量投与の３０分後に、Ｘ線写真撮影を行った。さらに、Ｘ線撮影は、８日目まで毎日、１０日目、その後は週３回、又は必要に応じて行い、剤形全体が体内を通過したことが画像により確認されるまで行った。

【0396】

すべての血液試料は末梢静脈の静脈穿刺によって収集された。各時点で、１ｍＬの全血を、Ｋ_３ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むチューブに収集した。Ｋ_３ＥＤＴＡを含む全血試料は、血漿用に処理する前に濡れた氷上に保管された。試料を５℃±３℃、２２００×ｇで１０分間遠心分離して、血漿を単離した。血漿試料を９６ウェルプレート形式の個々のポリプロピレンチューブに移し、直ちにドライアイス上に置いて、出荷するまで公称－８０℃で保管した。実際の採血時間は以下の通りである。

【0397】

【表26】

【0398】

収集された試料は、同日配送便でＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ， ＭＡに発送された。ＬＣＭＳによる適切な分析手順を使用して、血漿試料をブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン、及びナロキソンの濃度について分析した（ブプレノルフィン－３－グルクロニド及びノルブプレノルフィン－３－グルクロニドを追跡した）。

【0399】

図７Ａは、ＢＵＰ－ＨＣＬを舌下投与した後の、イヌ血漿中のＢＵＰの平均血漿濃度を示す。図７Ｂは、胃内滞留剤形のＢＵＰ（ＬＹＮ－０１３）を投与した後の、イヌ血漿中のＢＵＰの平均血漿濃度を示す。図７Ｃは、胃内滞留剤形のＢＵＰ（ＬＹＮ－０１３）を投与した後の、ノルブプレノルフィン（ブプレノルフィンの主要な活性代謝物）の平均血漿濃度を示す。この試験は、単一の経口カプセルの投与後１週間以上にわたる、約１ｎｇ／ｍＬを超える持続的なＢＵＰ血漿レベルを示す。

【0400】

実施例６：カニクイザルにおけるＢＵＰ／ＮＡＬ放出試験
このレポートは、２つの単回投与薬物動態試験（ＬＹＮ－１９０－ＢＵＰ、ＬＹＮ－２１３－ＢＵＰ）を含む。

【0401】

各試験において、サルを投与前に一晩絶食させた。ＬＹＮ－１９０－ＢＵＰ試験では、ブプレノルフィンＨＣＬの０．０３ｍｇ／ｋｇ静脈内ボーラス用量が４匹のサルに投与され、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間目に血漿試料が収集された。ＬＹＮ－２１３－ＢＵＰ試験では、ＬＹＮ－０１３の１７２／１７．２ｍｇのブプレノルフィン／ナロキソンカプセルが４匹のサルに経口投与され、投与前、投与後２、４、６、８、１０、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４及び２１６時間目に血漿試料が収集された。

【0402】

各試験において、試料抽出物を血漿からのタンパク質沈殿によって調製し、ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン（活性代謝物）、及びナロキソン（乱用抑止剤）の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの薬物動態パラメータ（可能な場合）は、非コンパートメント分析によって計算された。

【0403】

サルに０．０３ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンＨＣＬを静脈内投与した後、外挿された初期血漿濃度（Ｃ０）は１７．３ｎｇ／ｍＬであった。時間ゼロから最後の試料の時間までの濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）は２４．７ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬであり、終末期の半減期（ｔ１／２）は１．６２時間であった。

【0404】

１７２／１７．２ｍｇのブプレノルフィン／ナロキソンを単回投与した後、ＬＹＮ－０１３は投与後９日間測定可能な血漿ブプレノルフィン濃度を示したが、ノルブプレノルフィンのレベルは５日目まで測定可能であり、ナロキソンはすべての試料で定量限界以下であった（１つの試料を除く）。ブプレノルフィンの中央値Ｔｍａｘは７２時間であり、Ｃｍａｘは４．８５ｎｇ／ｍＬであった。ブプレノルフィンのＡＵＣｌａｓｔは３５０ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬであり、ｔ１／２は２６．４時間であった。絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）は１．１％であった。ノルブプレノルフィンは、６０時間でＴｍａｘに達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔは低かった（それぞれ、２．７２ｎｇ／ｍＬ及び１５１ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ）。

【0405】

以下の表は、静脈内ＢＵＰ－ＨＣＬ及びＬＹＮ－０１３（ブプレノルフィンとノルブプレノルフィン）の個別及び平均血漿ＰＫパラメータを示す。

【0406】

【表27】

【0407】

図８Ａ～８Ｃは、ＢＵＰ－ＨＣＬ（静脈内）（図８Ａ）及びＬＹＮ－０１３（図８Ｂ及び８Ｃ）の単回経口投与の血漿濃度対時間を示す。

【0408】

実施態様
実施態様１． 担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの共押出薬物溶出成分と、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含む、胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記システム。

【0409】

実施態様２． 前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、実施態様１に記載の胃内滞留システム。

【0410】

実施態様３． 前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様２に記載の胃内滞留システム。

【0411】

実施態様４． 前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、実施態様２又は３に記載の胃内滞留システム。

【0412】

実施態様５． 前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、ナロキソンを含む第１の共押出部分と、ブプレノルフィンとナロキソンを含む第２の共押出部分とを含む、実施態様１～４のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0413】

実施態様６． 前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分に埋め込まれている、実施態様５に記載の胃内滞留システム。

【0414】

実施態様７． 前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分内に埋め込まれた１つ以上のストランドを含む、実施態様５又は６に記載の胃内滞留システム。

【0415】

実施態様８． 前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分の上に積層されている、実施態様５に記載の胃内滞留システム。

【0416】

実施態様９． 前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分に対して４：１の比で存在する、実施態様５～８のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0417】

実施態様１０． 前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、実施態様５～９のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0418】

実施態様１１． 前記第１の共押出部分が２～７重量％のナロキソンを含む、実施態様５～１０のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0419】

実施態様１２． 前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様５～１１のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0420】

実施態様１３． 前記第１の共押出部分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、実施態様５～１２のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0421】

実施態様１４． 前記第２の共押出部分が３０～５０重量％のナロキソンを含む、実施態様５～１３のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0422】

実施態様１５． 前記第２の共押出部分が５０～６０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様５～１４のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0423】

実施態様１６． 前記第２の共押出部分がポロキサマーを含む、実施態様５～１５のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0424】

実施態様１７． 前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が３０ｍｇ～４０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、実施態様１～１６のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0425】

実施態様１８． 前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が８ｍｇ～１５ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、実施態様１～１７のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0426】

実施態様１９． 実施態様１～１８のいずれかに記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を含む、上記システム。

【0427】

実施態様２０． 前記複数のアームが６つのアームを含む、実施態様１９に記載の胃内滞留システム。

【0428】

実施態様２１． 前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様１９又は２０に記載の胃内滞留システム。

【0429】

実施態様２２． 前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様１９又は２０に記載の胃内滞留システム。

【0430】

実施態様２３． 前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様１９又は２０に記載の胃内滞留システム。

【0431】

実施態様２４． 前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、実施態様１９～２３のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0432】

実施態様２５． 前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、実施態様２４に記載の胃内滞留システム。

【0433】

実施態様２６． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様２５に記載の胃内滞留システム。

【0434】

実施態様２７． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、実施態様２６に記載の胃内滞留システム。

【0435】

実施態様２８． 前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様２７に記載の胃内滞留システム。

【0436】

実施態様２９． 前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様２８に記載の胃内滞留システム。

【0437】

実施態様３０． 前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、実施態様２８に記載の胃内滞留システム。

【0438】

実施態様３１． 前記複数のアームの各アームが、前記共押出薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様２９又は３０に記載の胃内滞留システム。

【0439】

実施態様３２． 前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、実施態様３１に記載の胃内滞留システム。

【0440】

実施態様３３． 各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、ここで、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している、実施態様３２に記載の胃内滞留システム。

【0441】

実施態様３４． 実施態様１～３３のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを個体に投与することを含む、前記個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法。

【0442】

実施態様３５．
実施態様１～３３のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを個体に投与することを含む、前記個体における疼痛を治療する方法。

【0443】

実施態様３６． 担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分と、前記少なくとも１つの薬物溶出成分を被覆している速度調節放出膜とを含む、胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間以内にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記システム。

【0444】

実施態様３７． 前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、実施態様３６に記載の胃内滞留システム。

【0445】

実施態様３８． 前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様３７に記載の胃内滞留システム。

【0446】

実施態様３９． 前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、実施態様３６又は３７に記載の胃内滞留システム。

【0447】

実施態様４０． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、実施態様３６～３９のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0448】

実施態様４１． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２～７重量％のナロキソンを含む、実施態様３６～４０のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0449】

実施態様４２． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様３６～４１のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0450】

実施態様４３． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、実施態様３６～４２のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0451】

実施態様４４． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１０ｍｇ～３０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、実施態様３６～４３のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0452】

実施態様４５． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１ｍｇ～３ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、実施態様３６～４４のいずれかに記載の胃内滞留システム。

【0453】

実施態様４６．
実施態様３６～４５のいずれかに記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、前記複数のアームの各アームが中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、上記システム。

【0454】

実施態様４７． 前記複数のアームが６つのアームを含む、実施態様４６に記載の胃内滞留システム。

【0455】

実施態様４８． 前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様４６又は４７に記載の胃内滞留システム。

【0456】

実施態様４９． 前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様４６又は４７に記載の胃内滞留システム。

【0457】

実施態様５０． 前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様４６又は４７に記載の胃内滞留システム。

【0458】

実施態様５１． 前記複数のアームの各アームが、中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、実施態様４６～５０のいずれかの胃内滞留システム。

【0459】

実施態様５２． 前記複数のアームの各アームが、ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、実施態様５１に記載の胃内滞留システム。

【0460】

実施態様５３． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様５２に記載の胃内滞留システム。

【0461】

実施態様５４． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、実施態様５３に記載の胃内滞留システム。

【0462】

実施態様５５． 前記複数のアームの各アームが、第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様５４に記載の胃内滞留システム。

【0463】

実施態様５６． 前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様５５に記載の胃内滞留システム。

【0464】

実施態様５７． 前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、実施態様５５に記載の胃内滞留システム。

【0465】

実施態様５８． 前記複数のアームの各アームが、前記薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様５６又は５７に記載の胃内滞留システム。

【0466】

実施態様５９． 前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、実施態様５８に記載の胃内滞留システム。

【0467】

実施態様６０． 各アームを円周方向に接続するフィラメントを含む、実施態様５９に記載の胃内滞留システムであって、ここで、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している、上記システム。

【0468】

実施態様６１． 実施態様３６～６０のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを前記個体に投与することを含む、個体におけるオピオイド乱用障害を治療する方法。

【0469】

実施態様６２． 実施態様３６～６０のいずれか１つに記載の胃内滞留システムを前記個体に投与することを含む、個体における疼痛を治療する方法。

【0470】

実施態様６３． 以下を含む胃内滞留システム： 少なくとも１つのアームが薬物溶出成分を含む、中央エラストマーに固定された複数のアーム； 近位端、遠位端、及びそれらの間の外面を含む各アーム；ここで、各アームの近位端はエラストマー成分に付着され、エラストマー成分から放射状に突出し、各アームはエラストマー成分に付着されておらず、かつエラストマー成分から近位端よりも長い半径距離に位置するその遠位端を有する；ここで、薬物溶出成分を含む少なくとも１つのアームは以下を含む：ポリマーリンカーセグメント；ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメント；前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメント；前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメント；前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメント；前記第２の不活性セグメントに付着した前記薬物溶出成分、ここで、前記薬物溶出成分は、担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含み、及びここで、前記薬物溶出成分はさらに、放出速度調節ポリマー膜を含む被膜を含む；前記薬物溶出成分に付着した第３の不活性セグメント；前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメント；並びに、各アームを円周方向に接続するフィラメント。

【0471】

実施態様６４． 担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出すること、及び、速度調節放出膜を前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分に適用することとを含む、胃内滞留システムを作成する方法であって、ここで、前記胃内滞留システムは、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間後にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている、上記方法。

【0472】

実施態様６５． 前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、実施態様６４に記載の方法。

【0473】

実施態様６６． 前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様６５に記載の方法。

【0474】

実施態様６７． 前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、実施態様６５又は６６に記載の方法。

【0475】

実施態様６８． 前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が、ナロキソンを含む第１の共押出部分と、ブプレノルフィンとナロキソンを含む第２の共押出部分とを含む、実施態様６４～６７のいずれかに記載の方法。

【0476】

実施態様６９． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することが、前記第２の共押出部分に埋め込まれた前記第１の共押出部分を共押出することを含む、実施態様６８に記載の方法。

【0477】

実施態様７０． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することが、前記第２の共押出部分に埋め込まれた前記第１の共押出部分のストランドを共押出することを含む、実施態様６８又は６９に記載の方法。

【0478】

実施態様７１． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分を共押出することが、前記第２の共押出部分上に積層された前記第１の共押出部分を共押出することを含む、実施態様６８に記載の方法。

【0479】

実施態様７２． 前記第１の共押出部分が前記第２の共押出部分に対して４：１の比で存在する、実施態様６８～７１のいずれかに記載の方法。

【0480】

実施態様７３． 前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、実施態様６８～７２のいずれかに記載の方法。

【0481】

実施態様７４． 前記第１の共押出部分が２～７重量％のナロキソンを含む、実施態様６８～７３のいずれかに記載の方法。

【0482】

実施態様７５． 前記第１の共押出部分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様６８～７４のいずれかに記載の方法。

【0483】

実施態様７６． 前記第１の共押出部分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、実施態様６８～７５のいずれかに記載の方法。

【0484】

実施態様７７． 前記第２の共押出部分が３０～５０重量％のナロキソンを含む、実施態様６８～７６のいずれかに記載の方法。

【0485】

実施態様７８． 前記第２の共押出部分が５０～６０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様６８～７７のいずれかに記載の方法。

【0486】

実施態様７９． 前記第２の共押出部分がポロキサマーを含む、実施態様６８～７８のいずれかに記載の方法。

【0487】

実施態様８０． 前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が３０ｍｇ～４０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、実施態様６４～７９のいずれかに記載の方法。

【0488】

実施態様８１． 前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分が８ｍｇ～１５ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、実施態様６４～８０のいずれかに記載の方法。

【0489】

実施態様８２． 前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含む、実施態様６４～８１のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記複数のアームの各アームが前記中央エラストマーから放射状に延び、前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが少なくとも１つの共押出薬物溶出成分を含む、上記方法。

【0490】

実施態様８３． 前記複数のアームが６つのアームを含む、実施態様８２に記載の方法。

【0491】

実施態様８４． 前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様８２又は８３に記載の方法。

【0492】

実施態様８５． 前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様８２又は８３に記載の方法。

【0493】

実施態様８６． 前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様８２又は８３に記載の方法。

【0494】

実施態様８７． 前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、実施態様８２～８６のいずれかに記載の方法。

【0495】

実施態様８８． 前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、実施態様８７に記載の方法。

【0496】

実施態様８９． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様８８に記載の方法。

【0497】

実施態様９０． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、実施態様８９に記載の方法。

【0498】

実施態様９１． 前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様９０に記載の方法。

【0499】

実施態様９２． 前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した少なくとも１つの共押出薬物溶出成分の共押出薬物溶出成分を含む、実施態様９１に記載の方法。

【0500】

実施態様９３． 前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、実施態様９１に記載の方法。

【0501】

実施態様９４． 前記複数のアームの各アームが、前記共押出薬物溶出成分又は非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様９２又は９３に記載の方法。

【0502】

実施態様９５． 前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、実施態様９４に記載の方法。

【0503】

実施態様９６． 各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着される、実施態様９５に記載の方法。

【0504】

実施態様９７． 担体ポリマー、ブプレノルフィン又はその塩、及びナロキソン又はその塩を含む、少なくとも１つの薬物溶出成分を押出することと、速度調節放出膜を前記少なくとも１つの薬物溶出成分に適用することとを含む、胃内滞留システムを作成する方法であって、ここで、前記胃内滞留システムが、人体の胃内に少なくとも４８時間維持されるように、及びブプレノルフィンを少なくとも４８時間放出するように構成されており、そして、前記速度調節放出膜を有する前記少なくとも１つの薬物溶出成分が、胃内に滞留の最初の２４時間後にブプレノルフィン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように、及び胃内に滞留の最初の２４時間以内にナロキソン又はその塩の少なくとも１０％を放出するように構成されている。上記方法。

【0505】

実施態様９８． 前記速度調節放出膜がポリカプロラクトンとコポビドンを含む、実施態様９７に記載の方法。

【0506】

実施態様９９． 前記速度調節放出膜が６０～９０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様９８に記載の方法。

【0507】

実施態様１００． 前記速度調節放出膜が１０～４０重量％のコポビドンを含む、実施態様９８又は９９に記載の方法。

【0508】

実施態様１０１． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のブプレノルフィンを含む、実施態様９７～１００のいずれかに記載の方法。

【0509】

実施態様１０２． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が２～７重量％のナロキソンを含む、実施態様９７～１０１のいずれかに記載の方法。

【0510】

実施態様１０３． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が３５～５０重量％のポリカプロラクトンを含む、実施態様９７～１０２のいずれかに記載の方法。

【0511】

実施態様１０４． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分がポリエチレングリコールとポロキサマーを含む、実施態様９７～１０３のいずれかに記載の方法。

【0512】

実施態様１０５． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１０ｍｇ～３０ｍｇのブプレノルフィン又はその塩を含む、実施態様９７～１０４のいずれかに記載の方法。

【0513】

実施態様１０６． 前記少なくとも１つの薬物溶出成分が１ｍｇ～３ｍｇのナロキソン又はその塩を含む、実施態様９７～１０５のいずれかに記載の方法。

【0514】

実施態様１０７． 実施態様９７～１０６のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記胃内滞留システムが中央エラストマーと複数のアームを含み、前記複数のアームの各アームが近位端（前記中央エラストマーに固定されている）と遠位端を含み、ここで、前記複数のアームの各アームが前記中央エラストマーから放射状に延びており、及び前記複数のアームのうちの少なくとも１つのアームが前記少なくとも１つの薬物溶出成分を含む、上記方法。

【0515】

実施態様１０８． 前記複数のアームが６つのアームを含む、実施態様１０７に記載の方法。

【0516】

実施態様１０９． 前記複数のアームのうちの少なくとも２つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１０７又は１０８に記載の方法。

【0517】

実施態様１１０． 前記複数のアームのうちの少なくとも３つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１０７又は１０８に記載の方法。

【0518】

実施態様１１１． 前記複数のアームのうちの６つのアームが、前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１０７又は１０８に記載の方法。

【0519】

実施態様１１２． 前記複数のアームの各アームが、前記中央エラストマーに付着したポリマーリンカーセグメントを含み、前記ポリマーリンカーセグメントがポリカプロラクトンを含む、実施態様１０７～１１１のいずれかに記載の方法。

【0520】

実施態様１１３． 前記複数のアームの各アームが、前記ポリマーリンカーセグメントに付着した第１の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）の酸性末端コポリマー、ＤＬ－ラクチドとグリコリド（５０／５０のモル比）のコポリマー、及びポリエチレンオキシドを含む、実施態様１１２に記載の方法。

【0521】

実施態様１１４． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第１の不活性セグメントを含み、前記第１の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様１１３に記載の方法。

【0522】

実施態様１１５． 前記複数のアームの各アームが、前記第１の不活性セグメントに付着した第２の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントが、ポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマーを含む、実施態様１１４に記載の方法。

【0523】

実施態様１１６． 前記複数のアームの各アームが、前記第２の崩壊性マトリックスセグメントに付着した第２の不活性セグメントを含み、前記第２の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様１１５に記載の方法。

【0524】

実施態様１１７． 前記複数のアームのうちの第１のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した前記少なくとも１つの薬物溶出成分の薬物溶出成分を含む、実施態様１１６に記載の方法。

【0525】

実施態様１１８． 前記複数のアームのうちの第２のアームが、前記第２の不活性セグメントに付着した非有効セグメントを含み、前記非有効セグメントが、ポリカプロラクトン、コポビドン、及びポロキサマーを含む、実施態様１１７に記載の方法。

【0526】

実施態様１１９． 前記複数のアームの各アームが、前記薬物溶出成分又は前記非有効セグメントのうちの１つに付着した第３の不活性セグメントを含み、前記第３の不活性セグメントがポリカプロラクトンと（ＢｉＯ）_２ＣＯ_３を含む、実施態様１１７又は１１８に記載の方法。

【0527】

実施態様１２０． 前記複数のアームの各アームが、前記第３の不活性セグメントに付着した第３の崩壊性マトリックスセグメントを含み、前記第３の崩壊性マトリックスがポリカプロラクトン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸、及びポリプロピレングリコールを含む、実施態様１１９に記載の方法。

【0528】

実施態様１２１． 各アームを円周方向に接続するフィラメントを含み、前記円周フィラメントが各アームの前記第３の崩壊性マトリックスセグメントに付着している、実施態様１２０に記載の方法。

【0529】

前述の説明では、システム、方法、技術、パラメータなどの例を説明した。しかしながら、そのような説明は本開示の範囲を限定することを意図したものではなく、例示的な実施態様の説明として提供されているものであることを認識されたい。

【0530】

本明細書の説明では、様々な要素を説明するために第１、第２などの用語を使用するが、これらの要素はこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、ある要素を別の要素と区別するためにのみ使用されている。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【国際調査報告】