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特表2024-518225医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-01
(54)【発明の名称】医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5355 20060101AFI20240423BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240423BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20240423BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20240423BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240423BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240423BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240423BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240423BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240423BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20240423BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240423BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5355
A61K9/10
A61K9/19
A61K47/28
A61K47/32
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/10
A61P1/08
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023555240
(86)(22)【出願日】2022-12-08
(85)【翻訳文提出日】2023-09-07
(86)【国際出願番号】 CN2022137727
(87)【国際公開番号】W WO2023197637
(87)【国際公開日】2023-10-19
(31)【優先権主張番号】202210391531.2
(32)【優先日】2022-04-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523342632
【氏名又は名称】ウィズダム・ファーマスーティカル・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＷＩＳＤＯＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１８，Ｑｉｎｇｈｕａ Ｒｏａｄ，Ｓａｎｃｈａｎｇ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｈａｉｍｅｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｎａｎｔｏｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２６１２３ Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】523342643
【氏名又は名称】ウィズダム・ファーマスーティカル・カンパニー・リミテッド・コアンチョウ・ブランチ
【氏名又は名称原語表記】ＷＩＳＤＯＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．ＧＵＡＮＧＺＨＯＵ ＢＲＡＮＣＨ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１２ Ｒｕｉｆａ Ｒｏａｄ，Ｈｕａｎｇｐｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１０７６０ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000523
【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ピン・ツォウ
(72)【発明者】
【氏名】イーコアン・チー
(72)【発明者】
【氏名】パン・リウ
(72)【発明者】
【氏名】ポーハオ・ロン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076AA30
4C076BB11
4C076CC16
4C076DD22Z
4C076DD23D
4C076DD26Z
4C076DD38
4C076DD38D
4C076DD41Z
4C076DD42Q
4C076DD43Z
4C076DD67
4C076DD67D
4C076DD70Q
4C076EE16Q
4C076EE23
4C076EE23Q
4C076FF14
4C076FF16
4C076FF36
4C076FF61
4C076FF68
4C076GG06
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA23
4C086MA66
4C086NA03
4C086NA06
4C086NA10
4C086ZA71
4C086ZC42
(57)【要約】
本発明は、医薬組成物及びアプレピタント注射液並びにアプレピタント凍結乾燥粉末注射剤を開示する。該医薬組成物は、アプレピタントと、１次安定剤と、２次安定剤とを含み、前記１次安定剤はデオキシコール酸ナトリウムを含み、前記２次安定剤はポビドンを含む。本発明によって提供されるアプレピタント注射剤は注射で投与可能となり、この製剤は補助剤の使用量を大幅に減少させ、患者への使用時に注射部位への刺激性が小さく、アレルギー反応が起こりにくく、より安全で、製剤の安定性が良く、常温での貯蔵、輸送が可能であり、生産、貯蔵及び輸送コストを大幅に低減できる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アプレピタントと、１次安定剤と、２次安定剤とを含む医薬組成物であって、前記１次安定剤はデオキシコール酸ナトリウムを含み、前記２次安定剤はポビドンを含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記１次安定剤と前記２次安定剤との質量比は、１：１～７であり、好ましくは１：２～７である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記デオキシコール酸ナトリウムの質量と前記ポビドンの質量との比は、１：１～７であり、好ましくは１：２～７であり、及び／又は、前記デオキシコール酸ナトリウム及びポビドンの合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は１：０．０５～３．７である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ポビドンの分子量は４５０００未満、好ましくは分子量は３００００未満、好ましくは分子量は１５０００未満、好ましくは分子量は１００００未満、より好ましくは分子量は４０００未満であり、好ましくは前記ポビドンは、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ１８、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１５及びポビドンＫ１２から選択される１種又は複数種である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記１次安定剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＴｗｅｅｎ２０のうちの１種又は２種をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物は、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤のうちの１つ又は複数をさらに含み、好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、酒石酸、酒石酸塩、酢酸、乳酸、リン酸及びリン酸塩から選択される１種又は複数種であり、
好ましくは、前記浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール及びグリセリンから選択される１種又は複数種である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記医薬組成物は懸濁液の形態であり、好ましくは、前記懸濁液のｐＨ値は６．０～８．５、好ましくは６．５～８．０、最も好ましくは７．０～８．０であり、及び／又は、前記懸濁液中のアプレピタントのＤ５０は２００ｎｍ未満、好ましくは１２０ｎｍ未満、好ましくは１００ｎｍ未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０４～０．４５部と、２次安定剤０．０４～３．２部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部と、及び水とを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０４～０．４５部と、ポビドン０．０４～３．２部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部と、又は、重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０５～０．３８部と、ポビドン０．１～２．００部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部と、又は、
重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０６～０．３７部と、ポビドン０．１２～１．９０部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部と、又は、
重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０６～０．３５部と、ポビドン０．１２～１．７５部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部とを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、アプレピタント注射剤。
【請求項11】
（１）前記１次安定剤及び前記２次安定剤を注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、任意選択で、前記ｐＨ調整剤を添加し、アプレピタントを添加して均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とするステップと、（２）研磨媒体を研磨チャンバーに入れ、前記初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて６．０ｍ／ｓから１７．０ｍ／ｓの速度で研磨を開始し、研磨してＤ50が２００ｎｍ未満のアプレピタントナノ懸濁液を得るステップと、
（３）前記アプレピタントナノ懸濁液を除菌濾過した後、バイアル瓶又はアンプル瓶に充填するステップと、を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項12】
前記研磨媒体はジルコニアビーズ及び／又はポリスチレンビーズである、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項13】
請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物に凍結乾燥保護剤を加えて凍結乾燥して調製された凍結乾燥粉末を含む、アプレピタント凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項14】
前記凍結乾燥保護剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、トレハロースから選択される１種又は複数種である、請求項１３に記載のアプレピタント凍結乾燥粉末注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬組成物に関し、さらに、アプレピタント注射液及びアプレピタント凍結乾燥粉末注射剤に関する。
【背景技術】
【0002】
アプレピタント（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）は、ＭＥＲＣＫによって開発、市販されたＮＫ１受容体アンタゴニストであり、２００３年に米国ＦＤＡによって経口カプセル剤の市販が承認され、商品名がイメンド（Ｅｍｅｎｄ）であり、臨床において主に高度催吐性抗腫瘍化学療法の初回及び繰り返しの治療過程に現れる急性及び遅発性の悪心及び嘔吐を予防するために用いられる。アプレピタントは、常に糖質コルチコイド及び一種の５－ＨＴ３アンタゴニストと併用され、年齢が６か月以上の患者に適用され、１．高度催吐性抗がん化学療法（ＨＥＣ）の初期及び繰り返しの治療過程に関連する急性及び遅発性の悪心及び嘔吐に用いられ、大用量のシスプラチンを含み、２．中度催吐性抗がん化学療法（ＭＥＣ）の初期及び繰り返し過程に関連する悪心及び嘔吐にに用いられ、その化学構造は、以下の通りである。
【0003】
アプレピタントは、ヒトサブスタンスＰニューロキニン１（ＮＫ１）受容体の選択的な高親和性拮抗剤である。化学療法による悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）及び手術後の悪心嘔吐（ＰＯＮＶ）を治療する他の既存の薬物の作用標的である５－ヒドロキシトリプタミン受容体３（５－ＨＴ３）、ドーパミン受容体及び糖質コルチコイド受容体の親和力が低い又は親和性がない。臨床前の研究により、ＮＫ１受容体アンタゴニストは、細胞傷害性化学療法薬、例えばシスプラチンによる嘔吐を抑制することができることが示された。アプレピタントの臨床前及び人体陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究により、アプレピタントは血液脳関門を透過し、脳内のＮＫ１受容体を占領する。アプレピタントは、シスプラチンに起因する急性及び遅発性の嘔吐を抑制し、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストであるオンダンセトロン及び糖質コルチコイドであるデキサメサゾンの、シスプラチンによる嘔吐に対する制吐活性を増強する。
【0004】
アプレピタント原薬は白色から灰白色の結晶固体であり、分子量が５３４．４３であり、水に難溶である。アプレピタントカプセルの日本ＩＦファイル情報によれば、室温におけるアプレピタントの水への溶解度は０．０００５５ｍｇ／ｍＬであり、エタノール及び酢酸イソプロピル、アセトニトリルに微溶解し、低溶解低浸透の薬物に属し、バイオ医薬品ではＩＶ類に分類される。水溶性が悪いことから、薬物の溶出が遅く完全ではなく、バイオアベイラビリティが低い。ＭＳＤ社は、薬物のバイオアベイラビリティを向上させるために、ナノ結晶技術を用いてバイオアベイラビリティを向上させたが、その開発された経口投与カプセルの絶対バイオアベイラビリティも６０％から６５％のみであり、かつ最大血中濃度（Ｃmax）に達するには約４時間かかる必要があり、患者の化学治療前又は化学治療後に迅速に効くのに不利であり、臨床応用の場面が深刻に制限されている。
【0005】
注射剤は化学療法前に投与されることが明らかな臨床的利点を有し、そのバイオアベイラビリティが高く、投与後に迅速に効き、最大の範囲内で癌の化学療法患者に利益を与え、さらに薬物の治療効果を向上させることができる。しかしながら、アプレピタントは水にほとんど溶解せず（０．０００５５ｍｇ／ｍＬ）、真溶液型の通常注射剤に溶解開発することは困難であり、溶解性の悪さが製剤者が乗り越えにくい障害となる。
【0006】
アプレピタントの溶解度が悪いため、注射剤の開発にはたくさんの困難を乗り換えなければならない。鋭意の研究により、２０１０年、ＭＥＲＣＫは、溶解度を向上させるために、アプレピタントンに対して、プロドラッグとしてホスアプレピタントメグルミンが開発され、最終的に凍結乾燥粉末注射剤として開発され、商品名は、ＥＭＥＮＤ（注射用ホスアプレピタントメグルミン）である。しかし、これまでのプロドラッグ注射剤は、多くの欠陥がある。１）プロドラッグの安定性が極めて悪く、アプレピタントに変換されやすく、－２０℃の条件下で原薬を保存することが必要であり、２）凍結乾燥後のホスアプレピタントメグルミン注射剤は、その安定性が相変わらず悪く、２～８℃で保存する必要があり、３）ホスアプレピタントメグルミンは、安定性が悪く、原薬の生産、貯蔵、輸送及び製剤の生産、輸送及び貯蔵について、普通の常温で生産、貯蔵された注射剤に比べて高額なコストをもたらし、患者の投薬コストが高くなるとともに、医療資源の巨大な浪費となり、（４）ホスアプレピタントメグルミン注射剤の処方に大量のＴｗｅｅｎ８０（活性成分の使用量の５８％）が含有され、使用時にしばしば患者の注射部位の痛みが強く、臨床データによると、ホスアプレピタントメグルミンの注射部位の有害反応の発生率（３．０％）が経口アプレピタント対照群（０．５％）よりも高く、（５）ホスアプレピタントメグルミンが水中でアプレピタントに変換されて析出しやすく、患者の使用時に安全性の懸念がある。
【0007】
ＨＥＲＯＮ社は、アプレピタントを脂肪乳剤注射液として開発することを試み、長年の努力を経て最終的に開発に成功し、２０１７年に米国ＦＤＡに承認された上で、アプレピタント脂肪乳剤注射液が市販されており、商品名がＣＩＮＶＡＮＴＩであり、規格が１３０ｍｇ／１８ｍＬである。この製剤は、レシチン２．６ｇ、エタノール０．５ｇ、オレイン酸ナトリウム０．１ｇ、大豆油１．７ｇ、ショ糖１ｇを含む。この注射剤は依然として多くの欠陥が存在する。１）処方には大量の大豆油及びレシチンを有し、製剤における補助剤の使用量は５．９ｇであり、活性成分の４５倍であり、大量の補助剤により、薬物を静脈注射した後にアレルギー反応が生じやすく、患者の健康を危害し、２）オレイン酸ナトリウムが一定の刺激性を有し、静脈投与後に投与部位に痛みを生じやすいなどの症状を有し、３）乳剤は熱力学的不安定系であり、この製剤は依然として２～８℃で保存する必要があり、４）また、この製剤は薬液の体積が大きく、臨床での使用に一定の不便をもたらし、迅速に使用することに不便である。
【0008】
市販されている製品に存在する欠陥に対して、患者の使用安全性を向上させるとともに、生産、貯蔵及び輸送コストを低減し、臨床での使用を容易にし、医療コストを節約するために、安全性が良く（投与部位への刺激性が小さく、アレルギー反応が発生しにくいなど）、医薬品の体積が小さく、使用が便利で、常温での貯蔵及び輸送が可能な注射剤を開発する必要が依然として存在する。
【発明の概要】
【0009】
従来技術に存在する課題に対して、本発明は、ナノ結晶製剤技術を用いてアプレピタントを懸濁注射剤に直接開発することを試みた。ナノ結晶懸濁注射剤の開発の難易度が高く、市販に成功した製剤は、精神疾患分野の長効薬の開発に多く用いられ、例えば既に市販されている薬物アリピプラゾール持続性筋肉注射剤及びパリペリドンパルミチン酸エステル注射液はいずれも筋肉注射製剤である。静脈注射が可能なナノ結晶懸濁注射剤の開発はさらに困難となり、一方では静脈注射用の界面活性剤の種類が少ないことに制限され、他方では原薬の物理化学的性質及び複雑な製剤プロセスに制限され、第三の側面ではナノ結晶懸濁注射剤が粒子の粒子径に対して厳しい要求がある。本発明の目的を達成するために、以下の手段を採用する。
【0010】
第１の態様において、本発明は、アプレピタントと、１次安定剤と、２次安定剤とを含む医薬組成物であって、前記１次安定剤はデオキシコール酸ナトリウムを含み、前記２次安定剤はポビドンを含む、医薬組成物を提供する。本発明は、安定剤としてデオキシコール酸ナトリウムとポビドンとの組み合わせを採用することにより、安定性に優れ、且つ粒子径が小さく、注射に使用可能なナノ結晶懸濁液を得ることができる。
【0011】
いくつかの実施形態において、前記１次安定剤と前記２次安定剤との質量比は１：１～８である。いくつかの実施形態において、前記１次安定剤と前記２次安定剤との質量比は、１：１～７であり、好ましくは１：２～７である。いくつかの実施例において、前記１次安定剤と前記２次安定剤との質量比は、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：５．５、１：６、１：６．５又は１：７である。
【0012】
いくつかの実施形態において、前記デオキシコール酸ナトリウムの質量と前記ポビドンの質量との比は１：１～８である。いくつかの実施形態において、前記デオキシコール酸ナトリウムの質量と前記ポビドンの質量との比は、１：１～７であり、好ましくは１：２～７である。発明者らは、デオキシコール酸ナトリウムとポビドンとの質量比がこの範囲内であると、粒子径が小さいナノ結晶製剤が得られ、且つナノ結晶懸濁液の安定性を大幅に向上させることができることを見出した。いくつかの実施例において、前記デオキシコール酸ナトリウムの質量と前記ポビドンの質量との比は、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：５．５、１：６、１：６．５又は１：７である。
【0013】
いくつかの実施形態において、前記１次安定剤及び前記２次安定剤の合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は、１：０．０５～３．７である。いくつかの実施形態において、前記１次安定剤及び前記２次安定剤の合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は、１：０．１～２である。いくつかの実施例において、前記１次安定剤及び前記２次安定剤の合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は、１：０．０６５、１：０．０８、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４等である。
【0014】
いくつかの実施形態において、前記デオキシコール酸ナトリウム及びポビドンの合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は１：０．０５～３．７である。いくつかの実施形態において、前記デオキシコール酸ナトリウム及び前記ポビドンの合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は１：０．１～２である。いくつかの実施例において、前記デオキシコール酸ナトリウム及び前記ポビドンの合計質量に対する前記アプレピタントの質量の割合は、１：０．０６５、１：０．０８、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４等である。
【0015】
いくつかの実施形態において、前記ポビドンの分子量は４５０００未満、好ましくは分子量は４００００未満、好ましくは分子量は３５０００未満、好ましくは分子量は３００００未満、好ましくは分子量は２５０００未満、好ましくは分子量は２００００未満、好ましくは分子量は１５０００未満、好ましくは分子量は１００００未満、好ましくは分子量は８０００未満、より好ましくは分子量は４０００未満である。いくつかの実施形態において、前記ポビドンは、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ１８、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１５及びポビドンＫ１２から選択される１種又は複数種である。
【0016】
いくつかの実施形態において、前記１次安定剤は、デオキシコール酸ナトリウムである。他の幾つかの実施形態において、前記１次安定剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＴｗｅｅｎ２０のうちの１種又は２種をさらに含む。
【0017】
いくつかの実施形態において、前記２次安定剤はポビドンである。
【0018】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤及び凍結乾燥保護剤のうちの１つ又は複数をさらに含む。好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、酒石酸、酒石酸塩、酢酸、乳酸、リン酸及びリン酸塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、前記浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、グリセリンから選択される１種又は複数種であり、好ましくは、前記凍結乾燥保護剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、トレハロースから選択される１種又は複数種である。
【0019】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は懸濁液の形態である。好ましくは、前記懸濁液のｐＨ値は６．０～８．５、６．０～８．０、又は６．５～８．０であり、好ましくは６．５～８．０、最も好ましくは７．０～８．０である。いくつかの実施形態において、前記懸濁液中のアプレピタントのＤ５０は２００ｎｍ未満、好ましくは１２０ｎｍ未満、好ましくは１００ｎｍ未満、例えば８０ｎｍ未満である。粒子径が小さい方が製品の安定に有利であり、溶解速度の向上にも有利である。
【0020】
いくつかの実施形態において、アプレピタントは、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ（ＣＮ９８８０６７０３．Ｘに開示される結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ）、アモルファス又はそれらの混合物を含む結晶形である。
【0021】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０４～０．４５部（例えば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５）と、２次安定剤０．０４～３．２部（例えば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９など）と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部（例えば、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．０１、０．０１２、０．０１５、０．０２、０．０３など）との成分を含むか、又はそれらの成分からなる。
【0022】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０４～０．４５（例えば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５）部と、２次安定剤０．０４～３．２部（例えば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９など）と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部（例えば、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．０１、０．０１２、０．０１５、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５など）との成分を含むか、又はそれらの成分からなる。
【0023】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０４～０．４５部と、２次安定剤０．０４～３．２部、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部との成分を含むか、又はそれらの成分からなる。
【0024】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、水、好ましくは注射用水をさらに含む。
【0025】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０４～０．４５部と、２次安定剤０．０４～３．２部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部、及び、水との成分を含むか、又はそれらの成分からなる。
【0026】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０４～０．４２部と、２次安定剤０．０８～２．９部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部と、及び、水との成分を含むか、又はそれらの成分からなる。
【0027】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、１次安定剤０．０５～０．４０部と、２次安定剤０．１～２．８部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．５部と、及び、水との成分を含むか、又はそれらの成分からなる。
【0028】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は重量部で、重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０４～０．４５部と、ポビドン０．０４～３．２部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部と、及び、水とを含む。
【0029】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０５～０．３８部と、ポビドン０．１～２．００部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部とを含む。
【0030】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０６～０．３７部と、ポビドン０．１２～１．９０部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部とを含む。
【0031】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、重量部で、アプレピタント１部と、デオキシコール酸ナトリウム０．０６～０．３５部と、ポビドン０．１２～１．７５部と、ｐＨ調整剤０．００１～０．０４部と、浸透圧調整剤０．００５～０．０５部とを含む。
【0032】
第２の態様において、本発明は、医薬組成物（例えば、本発明の第１の態様に記載の医薬組成物）の調製方法を提供し、該調製方法は、１次安定剤、２次安定剤、選択可能な成分及びアプレピタントを湿式研磨することを含み、前記１次安定剤はデオキシコール酸ナトリウムを含み、前記２次安定剤はポビドンを含み、前記選択可能な成分はｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤のうちの１つ又は複数を含む。
【0033】
いくつかの実施形態において、前記湿式研磨の研磨媒体はジルコニアビーズ及び／又はポリスチレンビーズである。
【0034】
いくつかの実施形態において、前記湿式研磨は、６．０ｍ／ｓ～１７．０ｍ／ｓの速度で行われる。
【0035】
いくつかの実施形態において、前記調製方法は、
１）前記１次安定剤及び前記２次安定剤を注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、任意選択で、前記ｐＨ調整剤を添加し、アプレピタントを添加して均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とするステップと、
（２）研磨媒体を研磨チャンバーに入れ、前記初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて６．０ｍ／ｓから１７．０ｍ／ｓの速度で研磨を開始し、研磨してＤ５０が２００ｎｍ未満のアプレピタントナノ懸濁液を得るステップと、
（３）前記アプレピタントナノ懸濁液を除菌濾過して充填し、好ましくはバイアル瓶又はアンプル瓶に充填するステップと、を含む。
１）前記１次安定剤及び前記２次安定剤を注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、任意選択で、前記ｐＨ調整剤を添加し、アプレピタントを添加して均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とするステップと、
（２）研磨媒体を研磨チャンバーに入れ、前記初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて６．０ｍ／ｓから１７．０ｍ／ｓの速度で研磨を開始し、研磨してＤ５０が２００ｎｍ未満のアプレピタントナノ懸濁液を得るステップと、
（３）前記アプレピタントナノ懸濁液を除菌濾過して充填し、好ましくはバイアル瓶又はアンプル瓶に充填するステップと、を含む。
【0036】
第３の態様において、本発明は、本発明の第１の態様に記載の医薬組成物を含む、アプレピタント注射剤を提供する。
【0037】
本発明により提供されるアプレピタント注射剤は、静脈注射に適用される。本発明により提供されるアプレピタント注射剤は、補助剤の使用量を大幅に減少させ、且つ安定性に優れる。
【0038】
第４の態様において、本発明は、本発明の第１の態様に記載の医薬組成物に好ましくは凍結乾燥保護剤を加えて凍結乾燥して調製された凍結乾燥粉末を含む、アプレピタントの凍結乾燥粉末注射剤を提供する。
【0039】
いくつかの実施形態において、質量部で、アプレピタントは１部、凍結乾燥保護剤は０～３．５部である。いくつかの実施形態において、質量部で、アプレピタントは１部、凍結乾燥保護剤は０．１～３、０．１５～２、０．２～１．５、０．２～１．０、又は０．１～０．５部である。
【0040】
本発明の進歩性は、アプレピタントを静脈注射可能なナノ結晶懸濁注射剤に調製し、この製剤は補助剤の使用量を大幅に減少させ、開発された製剤は患者への使用時に注射部位への刺激性が小さく、アレルギー反応が起こりにくく、より安全で、医薬品の体積が小さく、使用が便利で、製剤の安定性が良く、常温での貯蔵、輸送が可能であり、生産、貯蔵及び輸送コストを大幅に低減できる。
【発明を実施するための形態】
【0041】
本発明の目的、技術案及び利点をより明確にするために、以下、実施例を参照して、本発明を更に詳細に説明する。ここで説明される具体的な実施例は、本発明を解釈するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【0042】
実施例１：単一種類の界面活性剤の研磨粒子径への影響
【0043】
異なる種類の界面活性剤を用いて、アプレピタントナノ懸濁注射剤を調製した。容器内に適量の注射用水を加え、それぞれ表１の表面安定剤を加えて完全に溶解させ、続いて原薬（アプレピタント）を加えて均一に分散させるまで撹拌した。湿式研磨機において、研磨チャンバーの体積の８０％を占める０．１～０．２ｍｍのイットリウム安定化ジルコニアビーズを加え、研磨速度が約１２．１～１２．３ｍ／ｓであり、３ｈ研磨して、研磨懸濁液を得た後、マルバーンレーザー粒度分布計（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００）を用いて粒子径分布を調べ、Ｄ50は、粒子の累積分布が５０％である粒子径、即ち、この粒子径より小さい粒子の体積含有量が全粒子の５０％を占めることを表す。研磨懸濁液の安定性（４０℃で１０日間放置して懸濁液にケーキング、凝集又は結晶成長があるか否かを観察する）を初歩的に考察した。結果データを以下の表１に示す。
【0044】
【0045】
粒子径の測定結果は、処方中にポロキサマー１８８を含有する場合以外、残りの表面安定剤はいずれもナノ結晶懸濁液の平均粒子径を２００ｎｍ未満にすることができ、中でも、処方中にデオキシコール酸ナトリウムを含有する溶液の研磨効果がより良好となり、得られたナノ懸濁液の平均粒子径は最小であるが、いずれも安定性に劣る欠陥が存在する。その結果、上記表面安定剤を単一でナノ結晶懸濁注射剤の開発に用いると、効果が悪いことが示された。
【0046】
実施例２：２種類の界面活性剤の組み合わせについての考察
【0047】
２種類の界面活性剤を用いて、アプレピタントナノ懸濁注射剤を調製した。表面安定剤として、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポロキサマー１８８、オレイン酸ナトリウムを使用してデオキシコール酸ナトリウムと組み合わせて研磨した。表２の処方組成及び配合比に基づいて、容器内に適量の注射用水を加え、２種類の表面安定剤を順次加えて完全に溶解させるまで撹拌し、次に原薬（アプレピタント）を加えて均一に分散させるまで撹拌し、研磨チャンバーの体積８０％を占める０．１～０．２ｍｍのイットリウム安定化ジルコニアビーズを加え、研磨速度が約１２．１～１２．３ｍ／ｓであり、研磨して得られた懸濁注射液について粒子径分布を調べ、マルバーンレーザー粒度分布計（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００）を用いて粒子径分布を調べ、Ｄ50は、粒子の累積分布が５０％である粒子径、即ち、この粒子径より小さい粒子の体積含有量が全粒子の５０％を占めることを表す。研磨懸濁液の安定性（４０℃で１０日間放置して懸濁液にケーキング、凝集又は結晶成長があるか否かを観察する）を初歩的に考察した。研究結果を表２に示す。
【0048】
【0049】
上記実験データにより、ポビドンＫ１７及び異なる濃度のポビドンＫ１２を使用してデオキシコール酸ナトリウムと組み合わせることにより、ナノ結晶懸濁液の平均粒子径を２００ｎｍ未満にすることができることが示されている。意外にも、単一のデオキシコール酸ナトリウム、及びデオキシコール酸ナトリウムと他の安定剤との組み合わせに比べて、デオキシコール酸ナトリウムとポビドンとを組み合わせることにより、Ｄ５０がより小さくなる（１５０ｎｍ未満、１２０ｎｍ未満、さらには１００ｎｍ未満）ナノ懸濁液が得られ、且つ研磨後の溶液安定性が良好である。さらに、デオキシコール酸ナトリウムとポビドンとの質量比が１：２～７の範囲内であると、溶液安定性をさらに向上できることを見出した。その結果、デオキシコール酸ナトリウムとポビドンとの安定剤の組み合わせがナノ結晶懸濁注射剤の開発に適することが示されている。
【0050】
実施例３：
アプレピタント懸濁液の調製（湿式研磨法）
アプレピタント懸濁液の調製（湿式研磨法）
【0051】
処方（１００本）
アプレピタント １３ｇ
デオキシコール酸ナトリウム ０．８５ｇ
ポビドンＫ１２ ３．９ｇ
塩化ナトリウム ０．２５ｇ
注射用水を５００ｍＬになるまで添加する。
アプレピタント １３ｇ
デオキシコール酸ナトリウム ０．８５ｇ
ポビドンＫ１２ ３．９ｇ
塩化ナトリウム ０．２５ｇ
注射用水を５００ｍＬになるまで添加する。
【0052】
調製プロセス：
（１）初期懸濁液の調製：３．９ｇのポビドンＫ１２、０．８５ｇのデオキシコール酸ナトリウム及び０．２５ｇの塩化ナトリウムを注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌した。１３ｇのアプレピタント原薬を加えて均一に分散させた後、初期懸濁液とした。
（２）５０ｍｌのイットリウム安定化した研磨ビーズ（研磨媒体）を研磨チャンバーに入れ、初期懸濁液を研磨バレルに入れて研磨を開始し、速度は１６ｍ／ｓであった。
（３）３時間研磨した後にサンプリングして懸濁液の平均粒子径が２００ｎｍ未満であることを測定し、アプレピタントナノ懸濁液を得た。
（４）ナノ懸濁液を注射用水で約２６ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、除菌濾過した後、滅菌したバイアル瓶又はアンプル瓶に充填し、アプレピタントナノ懸濁注射剤を調製した。
（１）初期懸濁液の調製：３．９ｇのポビドンＫ１２、０．８５ｇのデオキシコール酸ナトリウム及び０．２５ｇの塩化ナトリウムを注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌した。１３ｇのアプレピタント原薬を加えて均一に分散させた後、初期懸濁液とした。
（２）５０ｍｌのイットリウム安定化した研磨ビーズ（研磨媒体）を研磨チャンバーに入れ、初期懸濁液を研磨バレルに入れて研磨を開始し、速度は１６ｍ／ｓであった。
（３）３時間研磨した後にサンプリングして懸濁液の平均粒子径が２００ｎｍ未満であることを測定し、アプレピタントナノ懸濁液を得た。
（４）ナノ懸濁液を注射用水で約２６ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、除菌濾過した後、滅菌したバイアル瓶又はアンプル瓶に充填し、アプレピタントナノ懸濁注射剤を調製した。
【0053】
実施例４：
アプレピタント懸濁注射液の調製（湿式研磨法）
アプレピタント懸濁注射液の調製（湿式研磨法）
【0054】
処方（１００本）
アプレピタント １３ｇ
デオキシコール酸ナトリウム １．７ｇ
ポビドンＫ１２ ５．８５ｇ
クエン酸モノナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムでｐＨを６．５～７．５に調整する。
注射用水を５００ｍＬになるまで添加する。
アプレピタント １３ｇ
デオキシコール酸ナトリウム １．７ｇ
ポビドンＫ１２ ５．８５ｇ
クエン酸モノナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムでｐＨを６．５～７．５に調整する。
注射用水を５００ｍＬになるまで添加する。
【0055】
調製プロセス：
（１）研磨懸濁液の調製：５．８５ｇのポビドンＫ１２、１．７ｇのデオキシコール酸ナトリウムを注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、クエン酸モノナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムを加えて溶液のｐＨ値を６．５～７．５に調整した。１３ｇのアプレピタント原薬を加えて均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とした。
（２）５０ｍＬのイットリウム安定化した研磨ビーズを研磨チャンバーに入れ、初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて研磨を開始し、速度は１６ｍ／ｓであった。
（３）３時間研磨した後にサンプリングして懸濁液の平均粒子径が２００ｎｍ未満であることを測定し、アプレピタントナノ懸濁液を得た。
（４）ナノ懸濁液を注射用水で約２６ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、除菌濾過した後、滅菌したバイアル瓶又はアンプル瓶に充填し、アプレピタントナノ懸濁注射剤を調製した。
（１）研磨懸濁液の調製：５．８５ｇのポビドンＫ１２、１．７ｇのデオキシコール酸ナトリウムを注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、クエン酸モノナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムを加えて溶液のｐＨ値を６．５～７．５に調整した。１３ｇのアプレピタント原薬を加えて均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とした。
（２）５０ｍＬのイットリウム安定化した研磨ビーズを研磨チャンバーに入れ、初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて研磨を開始し、速度は１６ｍ／ｓであった。
（３）３時間研磨した後にサンプリングして懸濁液の平均粒子径が２００ｎｍ未満であることを測定し、アプレピタントナノ懸濁液を得た。
（４）ナノ懸濁液を注射用水で約２６ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、除菌濾過した後、滅菌したバイアル瓶又はアンプル瓶に充填し、アプレピタントナノ懸濁注射剤を調製した。
【0056】
実施例５：
アプレピタント懸濁凍結乾燥粉末注射剤の調製（湿式研磨法）
アプレピタント懸濁凍結乾燥粉末注射剤の調製（湿式研磨法）
【0057】
処方（１００本）
アプレピタント １３ｇ
デオキシコール酸ナトリウム １．７０ｇ
ポビドンＫ１２ ７．８ｇ
クエン酸モノナトリウムでｐＨ値を６．５～７．５に調整する。
マンニトール ３．９ｇ
注射用水を５００ｍＬになるまで添加する。
アプレピタント １３ｇ
デオキシコール酸ナトリウム １．７０ｇ
ポビドンＫ１２ ７．８ｇ
クエン酸モノナトリウムでｐＨ値を６．５～７．５に調整する。
マンニトール ３．９ｇ
注射用水を５００ｍＬになるまで添加する。
【0058】
調製プロセス：
（１）研磨懸濁液の調製：７．８ｇのポビドンＫ１２、１．７０ｇのデオキシコール酸ナトリウム及びマンニトール３．９ｇを注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌した。クエン酸モノナトリウムでｐＨ値を６．５～７．５に調整し、１３ｇのアプレピタント原薬を添加して均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とした。
（２）５０ｍｌのイットリウム安定化した研磨ビーズを研磨チャンバーに入れ、初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて研磨を開始し、回転速度は６ｍ／ｓであった。
（３）２時間研磨した後にサンプリングして懸濁液の平均粒子径が２００ｎｍ未満であることを測定し、アプレピタントナノ懸濁液を得た。
（４）上記ナノ懸濁液を注射用水で約２６ｍｇ／ｍｌにさらに希釈し、除菌濾過した後、バイアル瓶に充填し、凍結乾燥した後、アプレピタント凍結乾燥粉末注射剤を得た。凍結乾燥プロセスは以下の通りである。
（１）研磨懸濁液の調製：７．８ｇのポビドンＫ１２、１．７０ｇのデオキシコール酸ナトリウム及びマンニトール３．９ｇを注射用水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌した。クエン酸モノナトリウムでｐＨ値を６．５～７．５に調整し、１３ｇのアプレピタント原薬を添加して均一に分散させた後、初期研磨懸濁液とした。
（２）５０ｍｌのイットリウム安定化した研磨ビーズを研磨チャンバーに入れ、初期研磨懸濁液を研磨バレルに入れて研磨を開始し、回転速度は６ｍ／ｓであった。
（３）２時間研磨した後にサンプリングして懸濁液の平均粒子径が２００ｎｍ未満であることを測定し、アプレピタントナノ懸濁液を得た。
（４）上記ナノ懸濁液を注射用水で約２６ｍｇ／ｍｌにさらに希釈し、除菌濾過した後、バイアル瓶に充填し、凍結乾燥した後、アプレピタント凍結乾燥粉末注射剤を得た。凍結乾燥プロセスは以下の通りである。
【0059】
凍結乾燥後に得られたサンプルの外観は、多孔質の白色塊状物であり、極めて再溶解しやすく、再溶解後のナノ懸濁液の粒子径は、凍結乾燥前とは変わりがなかった。
【0060】
ナノ結晶技術を用いて調製された懸濁注射液及び凍結乾燥粉末注射剤は、安定性に優れ、原薬及び完成品はいずれも常温で貯蔵輸送することができ、生産、貯蔵及び輸送コストを大幅に低減することができる。ホスアプレピタントメグルミン原薬は－２０℃で、その完成品は２～８℃で貯蔵する必要がある。したがって、本発明の懸濁注射液及び凍結乾燥粉末注射液は、ホスアプレピタントメグルミンと比較して大きな利点を有する。アプレピタント脂肪乳剤注射液の完成品は、２～８℃で貯蔵する必要があるため、本発明の懸濁注射液及び凍結乾燥粉末注射液は、アプレピタント脂肪乳剤注射液よりも安定性が良く、薬品の生産流通過程における倉庫保管、輸送及び使用コストを節約する。
【0061】
ナノ結晶技術を用いて調製された懸濁注射剤は、補助剤が少なく、補助剤の使用量が０．０５～０．３５ｇ／本であってもよく、例えば、実施例３の補助剤の使用量が０．０５ｇ／本であり、実施例４が０．１４ｇ／本である。市販されているアプレピタント脂肪乳剤注射液と比較して、補助剤の使用量を大幅に減少させることができる。表３に示すように、アプレピタント脂肪乳剤注射液の補助剤の使用量は５．９ｇ／本である。
【0062】
【0063】
実施例６：安定性考察結果
【0064】
実施例３で調製したアプレピタントナノ懸濁液注射液と実施例５で調製したアプレピタント凍結乾燥粉末注射剤に対して安定性を考察したところ、いずれも良好な物理的及び化学的安定性を有する。
【0065】
１）アプレピタントナノ懸濁注射液の安定性研究
アプレピタントナノ懸濁注射液の加速４０℃での６か月の安定性を調べたところ、データは以下のとおりである。
アプレピタントナノ懸濁注射液の加速４０℃での６か月の安定性を調べたところ、データは以下のとおりである。
【0066】
上記のアプレピタントナノ懸濁注射液は加速条件下で安定性を６か月考察した結果、注射液の重要な品質属性とされる外観、粒子径、不溶性微粒子、関連物質がいずれも変化がなく、このナノ懸濁注射液の安定性が良好であり、常温での貯蔵が可能であることを示した。
【0067】
２）アプレピタントナノ凍結乾燥粉末注射剤
アプレピタントナノ凍結乾燥粉末注射剤の加速６０℃での５日間、１５日間及び３０日間の安定性を調べたところ、データは以下のとおりである。
アプレピタントナノ凍結乾燥粉末注射剤の加速６０℃での５日間、１５日間及び３０日間の安定性を調べたところ、データは以下のとおりである。
【0068】
前記アプレピタントナノ凍結乾燥粉末注射剤は、高温６０℃の条件下で安定性を３０日間考察した結果、重要な品質属性とされる外観、粒子径、不溶性微粒子、関連物質がいずれも変化がなく、このナノ注射液の安定性が良好であり、常温での貯蔵が可能であることを示した。
【0069】
実施例７ 異なるｐＨ調整剤の粒子径への影響の検討
【0070】
粒子径及び性状測定により、異なるｐＨ調整剤の使用量によるナノ結晶粒子径及び安定性の研究を考察し、実施例４の処方に基づいてｐＨ調整剤及び使用量を変化させて考察したところ、測定結果は以下の通りである。
【0071】
実験データは、クエン酸モノナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムをｐＨ調整剤として採用すると、ナノ結晶懸濁液の平均粒子径を２００ｎｍ未満にすることができ、且つ研磨後の溶液安定性が良好であることを示した。ｐＨ調整剤としてリン酸二水素ナトリウムを添加すると、Ｄ50がより小さくなる（１５０ｎｍ未満、１２０ｎｍ未満、さらには１００ｎｍ未満）ナノ結晶懸濁液が得られ、さらに、アプレピタントとｐＨ調整剤との重量比が１：０．００１～０．０４であると、さらに溶液安定性を向上させることができることを見出した。
【0072】
実施例８：動物ＰＫ試験の結論
【0073】
市販されているホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤（ＥＭＥＮＤ）と実施例４で調製したナノ懸濁注射剤のイン・ビボＰＫを比較した。
【0074】
試験方法：雄性ＳＤラットを２群、各群６匹（体重約３００ｇ）使用した。各ラットに０．５ｍｌ投与した。ホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤及び調製されたナノ懸濁注射剤の濃度を１ｍｇ／ｍｌに希釈した。投与後、それぞれ２、１０、２０、３０、４０分間、及び、１、１．５、２、３、５、１２、１８時間後に血液試料を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて血液試料中の総アプレピタント濃度を測定した。動物ＰＫの研究結果は、実施例４で調製されたナノ懸濁注射剤は、ホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤と動物のイン・ビボＰＫにおいて等価であり、ホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤を等価的に代替することができ、且つ注射部位への刺激性は、市販されているホスアプレピタントメグルミン注射剤及びアプレピタント脂肪乳剤注射液よりも小さく、患者への使用はより安全であることを示した。
【0075】
実施例９：血管刺激性の比較
【0076】
市販されているホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤（ＥＭＥＮＤ）と、アプレピタント脂肪乳剤注射液（ＣＩＮＶＡＮＴＩ）とを比較した。
Ａ：実施例３で調製したアプレピタント懸濁注射液
Ｂ：実施例５で調製したアプレピタント凍結乾燥粉末注射剤
Ｃ：ホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤（ＥＭＥＮＤ）
Ｄ：アプレピタント脂肪乳剤注射液（ＣＩＮＶＡＮＴＩ）
Ａ：実施例３で調製したアプレピタント懸濁注射液
Ｂ：実施例５で調製したアプレピタント凍結乾燥粉末注射剤
Ｃ：ホスアプレピタントメグルミン凍結乾燥粉末注射剤（ＥＭＥＮＤ）
Ｄ：アプレピタント脂肪乳剤注射液（ＣＩＮＶＡＮＴＩ）
【0077】
試験方法：各群にウサギ５匹、体重が２．３～２．８ｋｇ、左耳に被験薬物を静脈注射し、右耳に等量の生理食塩水を静脈注射して自己対照とし、投与体積１ｍｌ／ｋｇ（被験薬物濃度１ｍｇ／ｍｌ）であった。投与後１時間及び２４時間後にそれぞれ投与部位への刺激状況を観察して採点した。
【0078】
翌日、動物を殺処分した後、注射部位から組織サンプル（近位端３－１０ｍｍ及び遠位端２０－３０ｍｍ）を切り取って１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）に固定し、顕微鏡下で評価した。評価用組織をパラフィンブロックに包埋し、スライスし、ヘマトキシリン及びエオジンで染色し、顕微鏡評価を行った。全ての収集した組織に対して組織病理学的評価を行い、発見した静脈内皮細胞損失、炎症細胞浸潤などを評価した。
【0079】
【0080】
【0081】
試験結果：
１．ウサギの耳縁静脈血管刺激性結果
対照群としての右耳は、生理食塩水注射後に顕著な反応がなく、左耳に被験薬物を注射した後、刺激性結果は以下の表に示す。
上記結果から、自己研究群Ａ、Ｂは刺激性が低く、市販されている製品であるホスアプレピタントメグルミン及びアプレピタント注射液より優れていることが示された。
１．ウサギの耳縁静脈血管刺激性結果
対照群としての右耳は、生理食塩水注射後に顕著な反応がなく、左耳に被験薬物を注射した後、刺激性結果は以下の表に示す。
【0082】
【0083】
本発明の技術案は上記具体的な実施例に限定されず、本発明の技術案による技術的変形は、いずれも本発明の保護範囲内に入る。
【国際調査報告】