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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-01
(54)【発明の名称】投与レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20240423BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240423BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240423BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240423BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240423BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240423BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240423BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P35/02
A61K31/506
A61K31/496
A61K31/5025
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023568475
(86)(22)【出願日】2022-05-10
(85)【翻訳文提出日】2023-12-18
(86)【国際出願番号】 IB2022054321
(87)【国際公開番号】W WO2022238884
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/187,023
(32)【優先日】2021-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】504389991
【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】ドッド，ステファニー ケイ
(72)【発明者】
【氏名】ウルカデ－プテルレット，フロレンス
(72)【発明者】
【氏名】フート，フェリックス
(72)【発明者】
【氏名】クインラン，ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】ザック，ジュリア
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB27
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086BC42
4C086BC50
4C086CB05
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、Ｎ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む投与レジメン及び組み合わせ、並びに切断点クラスター領域－エーベルソンタンパク質（ＢＣＲ－ＡＢＬ）によって媒介される疾患又は障害の治療のためのそれらの使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬組み合わせを投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）治療有効量の少なくとも１種の更なる治療剤を含み、前記医薬組み合わせが食物と共に投与される方法。
【請求項2】
前記ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、前記１種の更なる治療剤に対するアドオン組み合わせ療法で使用される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、単回用量で約４０ｍｇ又は６０ｍｇの１日総投与量で前記患者に投与される、請求項１又は３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記１種の更なる治療剤が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記１種の更なる治療剤がイマチニブである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
イマチニブが、単回用量で約４００ｍｇの１日総用量で前記患者に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記食物が低脂肪食である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記医薬組み合わせが、順次又は同時に共に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
単回用量で約４０ｍｇ若しくは６０ｍｇのアシミニブ又はその薬学的に許容される塩の１日総用量と、単回用量で約４００ｍｇのイマチニブの１日総用量とを投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、前記単回用量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩と、前記単回用量のイマチニブとが、低脂肪食と共に投与される方法。
【請求項11】
アシミニブ又はその薬学的に許容される塩の前記用量とイマチニブの前記用量とが同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、アドオン組み合わせ療法で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
食物を伴わずに治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法。
【請求項14】
食物を伴うアシミニブ又はその薬学的に許容される塩の前記投与が、食物を伴わないアシミニブ又はその薬学的に許容される塩の前記投与と比較して、前記対象のバイオアベイラビリティの低下をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項16】
アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、分割用量で約８０ｍｇの１日総投与量で前記患者に投与される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、Ｎ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む投与レジメン及び組み合わせ、並びに切断点クラスター領域－エーベルソンタンパク質（ＢＣＲ－ＡＢＬ）によって媒介される疾患又は障害の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＡＢＬ１タンパク質のチロシンキナーゼ活性は、通常は厳密に調節されており、ＳＨ３ドメインのＮ末端キャップ領域が重要な役割を果たしている。１つの調節メカニズムでは、ミリストイル化され、次いでＳＨ１触媒ドメイン内のミリスチン酸結合部位と相互作用するＮ末端キャップのグリシン－２残基が関与している。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の際立った特徴としては、造血幹細胞におけるｔ（９，２２）の相互の染色体転座によって形成されるフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）がある。この染色体は、Ｎ末端キャップを欠き、構成的に活性なチロシンキナーゼドメインを有するキメラＢＣＲ－ＡＢＬ１タンパク質をコードする、ＢＣＲ－ＡＢＬ１癌遺伝子を保持している。
【0003】
Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ）及びＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）などの、ＡＴＰ競合メカニズムによりＢＣＲ－ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ活性を阻害する薬剤は、ＣＭＬの治療に有効であるが、ＳＨ１ドメインが変異することで阻害剤の結合性を損なう薬剤耐性クローンが出現することによって再発してしまう患者もいる。Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）及びＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）は、多くのグリベック耐性変異型のＢＣＲ－ＡＢＬ１に対して有効性を維持しているが、スレオニン３１５残基がイソロイシンに置換された変異（Ｔ３１５Ｉ）により、３つの薬剤のいずれに対しても非感受性のままであり、その結果としてＣＭＬ患者が治療に対する耐性を発現する可能性がある。従って、Ｔ３１５ＩなどのＢＣＲ－ＡＢＬ１変異を阻害することは、依然としてアンメットメディカルニーズのままである。ＣＭＬに加えて、ＢＣＲ－ＡＢＬ１融合タンパク質は、一定割合の急性リンパ性白血病の原因であり、また、この指摘においてＡＢＬキナーゼ活性を標的とする薬剤が有用である。
【0004】
ミリストイル結合部位を標的とする薬剤（いわゆるアロステリック阻害剤）は、ＢＣＲ－ＡＢＬ１障害を治療するための可能性を秘めている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＢＣＲ－ＡＢＬ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｗｉｔｈ ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ－ｓｉｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３：５０１－６）。ＡＴＰ阻害剤及び／又はアロステリック阻害剤の使用による薬剤耐性の出現を妨げるために、ＢＣＲ－ＡＢＬ１関連疾患又は障害を治療するのに両方のタイプの阻害剤を使用する組み合わせ治療が開発され得る。特に、ＡＴＰ結合部位、ミリストイル結合部位、又は両部位を組み合わせることによってＢＣＲ－ＡＢＬ１及びＢＣＲ－ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する、低分子又はこれらの組み合わせが必要とされている。
【0005】
本明細書では、現在利用可能なＡＴＰ部位である第２及び第３世代のＴＫＩとは別の部位で活性を有するＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤が提供され、この阻害剤は、阻害の代替メカニズムを提示することができ、組み合わせて使用する場合に、結合部位のうちの１つで獲得される点変異の獲得による耐性の発現を妨げ、これによってＣＭＬ、ＡＬＬ、及びＡＭＬを含むＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療することを含むアンメットメディカルニーズに対処することができる。
【発明の概要】
【0006】
ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害の治療に使用するためのＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、特に化合物Ｉを使用して対象を治療する方法が本明細書に記載される。治療有効量のＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、特に食物を伴わずに投与される化合物Ｉを、それを必要とする対象に投与することにより、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法も本明細書に記載される。
【0007】
式
の化合物であるＮ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド、すなわち化合物Ｉ、化合物Ｉの調製、及び化合物Ｉの医薬組成物は、元々は国際公開第２０１３／１７１６３９ Ａ１号パンフレットの実施例９として記載されている。化合物Ｉは、（Ｒ）－Ｎ－（４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチンアミド、又はアシミニブとしても公知である。（Ｒ）－Ｎ－（４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチンアミド（下記左の構造）は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ニコチンアミド（下記右の構造）の互変異性体であり、逆もまた同様である。
【化1】
の化合物であるＮ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド、すなわち化合物Ｉ、化合物Ｉの調製、及び化合物Ｉの医薬組成物は、元々は国際公開第２０１３／１７１６３９ Ａ１号パンフレットの実施例９として記載されている。化合物Ｉは、（Ｒ）－Ｎ－（４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチンアミド、又はアシミニブとしても公知である。（Ｒ）－Ｎ－（４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチンアミド（下記左の構造）は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ニコチンアミド（下記右の構造）の互変異性体であり、逆もまた同様である。
【化2】
【0008】
国際公開第２０１３／１７１６３９ Ａ１号パンフレットには、化合物Ｉがエーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）及び関連するキメラタンパク質、特にＢＣＲ－ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ酵素活性の阻害に反応する疾患の治療に有用であるものとして記載されている。
【0009】
更に、本明細書に記載されるＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、特に化合物Ｉの方法又は使用のための特定の用量レジメンが本明細書に提供される。
【0010】
加えて、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害の治療に使用するための、ａ）化合物Ｉ及びｂ）少なくとも１種の更なる治療剤を、任意選択により薬学的に許容される担体の存在下で含む医薬組み合わせ、並びにそれらを含む医薬組成物が本明細書に記載される。好ましくは、１種の更なる治療剤は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択され、より好ましくはイマチニブである。一実施形態では、医薬組み合わせは、食物、好ましくは低脂肪食と共に投与される。
【0011】
記載される方法及び使用の更なる特徴及び利点は、下記の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】実施例１のアシミニブ（２×２０ｍｇフィルムコーティング錠剤）の（Ａ）溶解及び（Ｂ）人工脂質膜の透過に及ぼす（絶食時（ＦａＳＳＩＦ）及び満腹時（ＦｅＳＳＩＦ）の腸内状態を模した）胆汁成分濃度の変動の影響を評価するインビトロフラックス試験を示す。
【図2】実施例２に詳細に記載される治療プロトコールの図式的概略を示す。
【図3】アシミニブ単独及びアシミニブ＋イマチニブによる（Ａ）アシミニブ及び（Ｂ）イマチニブの算術平均（ＳＤ）血漿濃度－時間プロファイルを示す（ＤＤＩ群）。
【図4】絶食下、低脂肪食条件下、及び高脂肪食条件下で投与した場合のアシミニブの算術平均（ＳＤ）血漿濃度－時間プロファイルを示す（ＦＥ群）。
【発明を実施するための形態】
【0013】
化合物Ｉは、現在、単剤としてＣＭＬ患者を対象に、第１相ヒト初回用量設定試験（ＮＣＴ０２０８１３７８））では確立したＣＭＬ治療薬であるイマチニブ、ニロチニブ又はダサチニブとのＴＫＩの組み合わせレジメンとして、第３相ランダム化対照試験（ＡＳＣＥＭＢＬ；ＮＣＴ０３１０６７７９）では単剤として、深い分子反応が得られなかった患者（１年以上のフロントラインのイマチニブ（ＡＳＣ４ＭＯＲＥ；ＮＣＴ０３５７８３６７）による国際的報告スケール［ＩＳ］で０．０１％以下のＢＣＲ－ＡＢＬ１転写値として定義される）を対象とした第２相試験ではフロントラインのイマチニブに対するアドオン療法として調査されている。
【0014】
単剤での化合物Ｉの場合、ＣＭＬ患者における推奨される第３相の用量は、１日２回４０ｍｇとして確立されている（絶食状態；ＣＭＬ患者において１日２回の最大で２００ｍｇの用量では最大耐量に到達しなかった）。以前の２種以上のＴＫＩでこれまでに治療されたことのある慢性期のＣＭＬ患者（ＢＣＲ－ＡＢＬ１のＴ３１５Ｉ変異を保有しない）を対象とした第３相ＡＳＣＥＭＢＬ試験では、化合物Ｉの単剤療法（１日２回４０ｍｇ）は、２４週時点の主要評価項目である主要分子反応（ＩＳでＢＣＲ－ＡＢＬ１≦０．１％）に関して、ＡＴＰ競合型ＢＣＲ－ＡＢＬ１阻害剤であるボスチニブ（１日１回５００ｍｇ）と比較して、統計学的に有意且つ臨床的に意味がある優位性を示し（２５．５％対１３．２％；差異１２．２％；９５％ＣＩ、２．１９～２２．３）：Ｐ＝０．０２９）、好ましい安全性プロファイルを有していた。
【0015】
アシミニブとイマチニブの組み合わせは、他のＴＫＩに抵抗性又は不耐性であったＣＭＬ患者を対象としたヒト初回第１相試験において忍容性が良好であり、有望な予備的有効性を示した。アシミニブ及びイマチニブ間の潜在的な薬物間相互作用（ＤＤＩ）を評価するこの集団での予備的なＰＫ解析から、食物を伴う１日１回４０ｍｇのアシミニブと１日１回４００ｍｇのイマチニブは（食物と共に服用した場合、イマチニブの忍容性がより良好となるため）、絶食状態での推奨されるアシミニブ単剤療法の用量で達成される曝露量と同等のアシミニブの曝露量がもたらされることが判明した。ヒト初回試験では、初期のアシミニブ錠剤製剤を使用したが、この製剤では、絶食状態と比較して食物と共に摂取した場合、アシミニブのバイオアベイラビリティに中程度の低下が生じることが示されている（低脂肪食では曝露量が３０～３１％低下し、高脂肪食では曝露量が６３～６４％低下した）。化合物Ｉを商業的に使用するために、わずかに改造した錠剤製剤（市販予定製剤［ＦＭＩ］）を開発し、商業的なバッチサイズへの規模拡大性を確保した。そのため、イマチニブ及び化合物Ｉ間のＤＤＩをより特性評価し、市販されている化合物Ｉの錠剤製剤における食物の影響（ＦＥ）を確認するために更なる調査が必要であった。
【0016】
本明細書では、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することにより、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法が記載される。
【0017】
従って、一態様では、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を、食物を伴わずにそれを必要とする対象に投与することを含む、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法が提供される。更なる態様では、食物を伴う化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の投与は、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の食物を伴わない投与と比較して、対象のバイオアベイラビリティの低下をもたらす。更なる態様では、食物を伴う化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の投与は、食物を伴わない場合と比較して、ＡＵＣが３０％～６０％低下する。
【0018】
別の態様では、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害の治療及びそれらを含む医薬組成物で使用するために、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組み合わせ、及び有効量の少なくとも１種の更なる治療剤を、任意選択により薬学的に許容される担体の存在下でそれを必要とする対象に投与することを含む、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法が提供される。好ましくは、１種の更なる治療剤は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択され、より好ましくはイマチニブである。更なる態様では、医薬組み合わせは、食物、好ましくは低脂肪食と共に投与される。更なる態様では、食物を伴う医薬組み合わせの投与は、食物と共に摂取された化合物Ｉと比較して、化合物Ｉの全身曝露量（ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔ）が約２倍増加し、化合物ＩのＣｍａｘが約１．６倍増加する結果となる。
【0019】
定義
本明細書をより容易に理解することができるように、最初に特定の用語を定義する。本明細書全体を通じて、更なる定義が記載される。
本明細書をより容易に理解することができるように、最初に特定の用語を定義する。本明細書全体を通じて、更なる定義が記載される。
【0020】
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語には、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」が包含され、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、排他的にＸからなるか、又は何らかの追加要素を含み得る（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【0021】
本明細書で使用する場合、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。
【0022】
「又は」という用語は、本明細書では、文脈から別段明確に指示されない限り、「及び／又は」という用語を意味するために使用され、且つ「及び／又は」という用語と互換的に使用される。
【0023】
本明細書で使用する場合、言及される数値及びその文法上の等価物に対する「約」という用語は、その数値自体、及びその数値からプラス又はマイナス１０％の値の範囲を含み得る。例えば、「約１０」という量は、１０及び９～１１の任意の量を含む。例えば、言及される数値に関する「約」という用語は、その値からプラス又はマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の値の範囲も含み得る。いくつかの場合では、その数値に「約」という用語が特に言及されていなくても、全体を通して記載される数値は「約」となり得る。
【0024】
本明細書で使用する場合、「ベースライン」という用語は、記載される方法及び使用に従って、治療前、例えば化合物の投与前、例えば任意選択により少なくとも１種の更なる治療剤と組み合わせた化合物Ｉの投与前に観察される対象の状態、又は症状、例えば疾患の程度、又は患者の状態に関連する１つ以上のパラメーターを指す。
【0025】
本明細書で使用する場合、化合物、例えば、任意選択により少なくとも１種の更なる治療剤と組み合わせた化合物Ｉに関する「投与する」という用語は、任意の送達経路によるその化合物の送達を指すために使用される。このような送達は、例えば、静脈内投与又は経口投与であり得る。また、このような投与は、例えば、皮下投与であり得る。
【0026】
本明細書で使用する場合、「食物と共に投与された」若しくは「食物と共に」又は「満腹状態」若しくは「満腹条件」若しくは「満腹」という用語は、食物、例えば、カロリーを含有する固体又は液体の任意の食品を摂取した状態を指す。「食物」という用語は、例えば、連邦食品・医薬品・化粧品法第２０１条（ｆ）に定義されるような食物を指し、原材料及び成分を含む。好ましくは、食物は、胃の中ですみやかに溶解及び吸収されることのない十分な嵩及び脂肪含有量を含む固形食物である。化合物Ｉの用量は、例えば、食物を摂取する３０分前から摂取後約２時間までの間に対象に投与され得る。実施形態では、化合物Ｉの投与の約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分前に食物が摂取されている。好ましくは、化合物Ｉの投与は、食物を摂取した直後の、摂取後最大約３０分までに行われ得る。
【0027】
本明細書で使用する場合、「食物を伴わずに」又は「絶食状態」若しくは「絶食条件」若しくは「絶食した」という用語は、例えば、このような摂取の約１時間以上前から約２時間以上までに、固形食物を摂取していない状態を指す。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの投与の約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分前に食物を摂取していない。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの投与の約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分後に食物を摂取していない。
【0028】
本明細書で使用する場合、「低脂肪食」という用語は、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｏｏｄ ｏｎ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ＩＮＤｓ ａｎｄ ＮＤＡｓ（ＦＤＡ ２０１９）における草案のガイドライン（Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｏｏｄ ｏｎ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ；Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ；Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，８４ Ｆｅｄ．Ｒｅｇ．６１５１（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２６，２０１９）も参照されたい）における米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）による定義を指す。低脂肪食の例は、脂肪が２０％未満で約４００カロリーの食物となる。
【0029】
本明細書で使用する場合、「低脂肪食と共に投与された」又は「低脂肪食と共に」という用語は、化合物Ｉを投与する前の一定時間以内に、化合物Ｉの投与と共に低脂肪食を摂取した状態を意味するものと定義される。化合物Ｉの用量は、例えば、低脂肪食を摂取する３０分前から摂取後約２時間までの間に対象に投与され得る。実施形態では、化合物Ｉの投与の約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分前に低脂肪食が摂取されている。好ましくは、化合物Ｉの投与は、低脂肪食を摂取した直後の、摂取後最大約３０分までに行われ得る。
【0030】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物活性の有効性に実質的に干渉することのない非毒性物質を意味する。
【0031】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、「対象」という用語と互換的に使用され、あらゆるヒト又は非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、あらゆる脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳類及び非哺乳類が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物、方法、及び使用は、ヒト患者又はヒト対象に関するものである。
【0032】
本明細書で使用する場合、対象が問題の状態（すなわち、疾患、障害、又は症候群）に罹患しており、そのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を受けることになる場合、そのような対象は治療を「必要とする」。
【0033】
本明細書で使用する場合、「ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害」という用語は、ＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫疾患及び炎症性疾患（糖尿病及び肺線維症）、ウイルス感染症、プリオン病などの非悪性疾患又は障害を含む、野生型ＡＢＬ１の異常に活性化されたキナーゼ活性に関連する疾患又は障害である。好ましくは、疾患又は障害は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病である。
【0034】
ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）は、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性の切除不能及び／又は転移性の消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）患者の治療のために指示される。また、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性ＧＩＳＴを全切除した後の成人患者を治療するためにも指示される。また、新たに診断された慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ ＣＭＬ）の成人及び小児患者、並びにインターフェロンα療法失敗後の急性転化（ＢＣ）、加速期（ＡＰ）、又は慢性期（ＣＰ）のＰｈ＋ ＣＭＬ患者の治療にも指示される。また、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）は、治療選択が限定される以下の稀な障害を治療するための標的薬としても使用することができる：再発性又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ ＡＬＬ）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）遺伝子再編成に関連する骨髄異形成／骨髄増殖性疾患（ＭＤＳ／ＭＰＤ）；Ｄ８１６Ｖ ｃ－ＫＩＴ変異を伴わない、又はｃ－ＫＩＴ変異状態不明の侵襲的全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）；過好酸性症候群／ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα融合キナーゼを伴う（ＣＨＩＣ２アレル欠失の変異解析又はＦＩＳＨ実証）慢性好酸球性白血病（ＨＥＳ／ＣＥＬ）並びにＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα融合キナーゼ陰性又は不明のＨＥＳ及び／又はＣＥＬ患者；並びに切除不能、再発性及び／又は転移性隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）。
【0035】
ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）（ニロチニブ）は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ ＣＭＬ）と新たに診断された成人患者の治療のために指示される。ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）は、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））を含む他の治療でもはや効果が得られない、若しくは不耐性の成人、又はイマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）を含む他の治療を受けたことがあるが、それらに忍容性のない可能性のある成人を治療するために使用することができる。
【0036】
ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）（ダサチニブ）は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と新たに診断された成人、及び他の治療でもはや効果が得られない、若しくは不耐性の成人、並びにＡＬＬ患者を治療するために使用される処方薬である。
【0037】
ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）（ボスチニブ）は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と新たに診断された成人、及び他の治療でもはや効果が得られない、又は不耐性の成人、並びにＡＬＬ患者を治療するために使用される処方薬である。
【0038】
「治療」という用語は、例えば、疾患を治癒するために、又は疾患の退行若しくは疾患の進行の遅延に影響を及ぼすために、化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容される塩、又は、化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載されるような少なくとも１種の更なる治療剤との組み合わせを、そのような治療を必要とする温血動物、特にヒトに治療的に投与することを含む。任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を寛解すること（例えば、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅らせる、又は抑止する、又は軽減すること）を指し、疾患又は障害の発症又は発現若しくは進行を防止する、又は遅らせることを指す。より具体的には、１種の更なる治療剤は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択され、より好ましくはイマチニブである。
【0039】
「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、対象が障害又は他のリスク因子を発現するリスクを軽減させる治療的治療、予防的治療及び適用を含む。治療は、障害を完治させる必要はなく、症状又は根底にあるリスク因子の軽減を包含する。
【0040】
「治療する」という用語は、疾患、状態、障害、若しくは症候群（例えば、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害）の症状、合併症、若しくは生化学的徴候の発症を防止若しくは遅らせ、症状を緩和するか、又は疾患、状態、障害、若しくは症候群の更なる発現若しくは出現を阻止若しくは阻害するために、任意選択により少なくとも１種の更なる治療剤と組み合わせた化合物、例えば化合物Ｉを投与することを含む。
【0041】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒又はカプセル化材料を意味する。一実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容される」ものであり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適なものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【0042】
本明細書で使用する場合、「ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤」という用語は、エーベルソンタンパク質（ＡＢＬ１）、エーベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）及び関連するキメラタンパク質、特にＢＣＲ－ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する化合物である。
【0043】
本明細書で使用する場合、「式Ｉの化合物」又は「化合物Ｉ」は互換的に使用され、下記に示される構造を有し、当技術分野で公知の手順を使用して合成することができ、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレットに記載されている化合物を意味する。
【化3】
【0044】
本明細書に示される任意の化学式はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除き、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体としては、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、及び１５Ｎなどの水素、炭素、窒素、及び酸素の同位体が挙げられる。従って、本発明の方法は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、前述の同位体のいずれかの１つ以上を組み込む化合物を含むことができるか、又は含み得ることを理解すべきである。そのような同位体標識化合物は、薬剤若しくは基質組織分布アッセイ、又は患者の放射性治療を含む、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、検出又はイメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において有用である。一般に、同位体標識化合物は、当業者に公知の従来技術により、例えば、これまでに用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【0045】
本発明は、本明細書に提供される、本発明による有用な化合物の全ての薬学的に許容される塩を含む実施形態を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、存在する酸部分又は塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は非毒性有機酸に由来する、形成された親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基部分又は酸部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、水若しくは有機溶媒、又はその２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学量論的な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、その各々が全体として参考により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出される。例えば、好ましい薬学的に許容される塩としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、塩は、塩酸塩であり得る。
【0046】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、そのような化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【0047】
別段の指示がない限り、本明細書で使用する場合、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、例えば、化合物Ｉの「用量」すなわち量は、化合物の遊離塩基又は遊離酸形態の量を指す。塩形態のＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤の場合、実際の量は使用される塩形態に基づいて調整される。
【0048】
「有効量」は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。例えば、治療量は、所望の治療的効果を達成する量である。この量は、疾患、状態、障害若しくは症候群、又は関連する症状の発症を防止するのに必要な量である予防有効量と同じであっても異なってもよい。有効量は、１回以上の投与、適用又は用量で投与され得る。治療化合物の「治療有効量」（すなわち有効用量）は、選択される治療化合物に依存する。組成物は、１日１回以上から毎週１回以上まで投与することができ、例えば、本明細書に記載されるようなより頻度の少ない投与も含まれる。当業者であれば、疾患、状態、障害又は症候群の重症度、前治療、対象の全体的な健康状態及び／又は年齢、並びに他の併発する疾患、状態、障害又は症候群を含むがこれらに限定されない特定の因子が、対象を効果的に治療するのに必要な用量及びタイミングに影響を与える可能性があることを理解するであろう。更に、治療有効量の本明細書に記載される治療化合物による対象の治療は、単回治療又は一連の治療を含み得る。
【0049】
本明細書で使用する場合、本明細書に記載される化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、症状の寛解、状態の緩和、疾患の進行の遅延若しくは延期、又は疾患、状態、障害、症状若しくは症候群などの防止を誘発する化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されるときに、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病）を少なくとも部分的に緩和、阻害、防止及び／又は寛解するのに効果的な、本明細書に記載される化合物の量を指す。
【0050】
本明細書で定義されるように、「組み合わせ」とは、１つの単位剤形（例えば、カプセル、錠剤、小袋又はバイアル）での固定組み合わせ、自由（すなわち、非固定）組み合わせ、又は化合物Ｉ及び１つ以上の追加の治療剤が同時に独立して、若しくは時間間隔内で、具体的には組み合わせのパートナーが共同的効果、例えば相乗効果を示すことが可能なそのような時間間隔内で別々に投与され得る組み合わせ投与のための部品のキットのいずれかを指す。
【0051】
本明細書で使用する場合、「アドオン」又は「アドオン療法」とは、治療に使用される治療剤の集合体を意味し、療法を受ける対象は、療法に使用される治療剤の全てを同時に開始しないように、１種以上の治療剤の第１の治療レジメンを開始してから、第１の治療レジメンに加えて１種以上の異なる治療薬の第２の治療レジメンを開始する。例えば、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブなどの少なくとも１種の更なる治療剤を既に受けている患者に、化合物ＩなどのＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤を追加する。イマチニブ及びニロチニブと比較して、アシミニブのアドオン療法では、４８週目に高いＭＲ４．５率（０．００３２％以下のＢＣＲ－ＡＢＬ１／ＡＢＬ比率は４．５ｌｏｇの減少（ＭＲ４．５）と同一のものと見なされる）を達成することができることが示された。アシミニブのアドオン療法を、１Ｌのイマチニブに対するアシミニブのアドオンと、イマチニブを継続した場合と、ニロチニブに切り替えた場合とを比較する第２相多施設非盲検ランダム化試験（ＮＣＴ０３５７８３６７）で検証した。累積ＭＲ４．５率は、イマチニブ及びニロチニブよりもアシミニブのアドオン療法の方で早く、且つ高く生じた。第４８週までのＭＲ４．５率は、１日１回４０ｍｇのアシミニブのアドオンで１９．０％、１日１回６０ｍｇのアシミニブのアドオンで２８．６％、イマチニブで０％、及びニロチニブで１４．３％であった。
【0052】
「共投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書で使用する場合、それを必要とする単一対象（例えば、患者）への追加の治療剤の投与を包含することを意味し、追加の治療剤は、化合物Ｉ及び追加の治療剤が必ずしも同一の投与経路で及び／又は同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことが意図される。本明細書に記載される組み合わせの成分の各々は、同時に又は順次投与されてもよく、任意の順序で投与されてもよい。共投与には、同時投与、順次投与、重複投与、間欠投与、及び／又は連続投与、並びにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【0053】
本明細書で使用する場合、「医薬組み合わせ」という用語は、２種以上の活性成分の組み合わせ（例えば、混合）から生じる医薬組成物を意味し、活性成分の固定組み合わせと自由組み合わせとの両方を含む。
【0054】
「固定組み合わせ」という用語は、活性成分が単一体又は単一用量の形態で対象に同時に投与されることを意味する。
【0055】
「自由組み合わせ」（非固定組み合わせ）という用語は、本明細書に定義されるような活性成分が、特定の時間に限定されることなく、任意の順序で、同時に、平行して、又は順次のいずれかで別個の存在として対象に投与されることを意味し、このような投与により、患者の体内で治療に効果的なレベルの化合物が提供される。特に、本明細書（例えば、本明細書の実施形態のいずれか又は請求項のいずれか）で使用する場合、ａ）化合物Ｉ及びｂ）少なくとも１種の追加の治療剤を含む組み合わせについての言及は、「非固定組み合わせ」を指すものであり、これらは同時に独立して、又は時間間隔内で別々に投与されてもよい。
【0056】
「同時投与」とは、本明細書で定義されるような活性成分を同日投与することを意味する。有効成分は同時投与することもでき（固定組み合わせ若しくは自由組み合わせの場合）、又は一度に１つずつ投与することができる（自由組み合わせの場合）。
【0057】
「順次投与」という用語は、２日以上の連続的な共投与の期間中に、本明細書で定義されるような有効成分の１種のみが任意の所与の日に投与されることを意味し得る。
【0058】
「重複投与」とは、２日以上の連続的な共投与の期間中に、少なくとも１日の同時投与があり、本明細書で定義されるような有効成分が１種のみの場合は少なくとも１日で投与されることを意味する。
【0059】
「連続投与」とは、任意の空白日のない共投与の期間を意味する。連続投与は、上記に記載されるように、同時投与、順次投与、又は重複投与であってよい。
【0060】
「用量」という用語は、一度に投与される薬物の特定の量を指す。用量は、例えば、製品パッケージ又は製品情報の説明書で公表され得る。
【0061】
列挙される実施形態（実施形態１～２１）：
実施形態１：医薬組み合わせを投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）治療有効量の少なくとも１種の更なる治療剤を含み、医薬組み合わせが食物と共に投与される方法。
実施形態１：医薬組み合わせを投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）治療有効量の少なくとも１種の更なる治療剤を含み、医薬組み合わせが食物と共に投与される方法。
【0062】
実施形態２：ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病である、実施形態１に記載の方法。
【0063】
実施形態３：アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、１種の更なる治療剤に対するアドオン組み合わせ療法で使用される、実施形態１又は２に記載の方法。
【0064】
実施形態４：アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、単回用量で約４０ｍｇ又は６０ｍｇの１日総投与量で患者に投与される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0065】
実施形態５：１種の更なる治療剤が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0066】
実施形態６：１種の更なる治療剤がイマチニブである、請求項５に記載の方法。
【0067】
実施形態７：イマチニブが、単回用量で約４００ｍｇの１日総用量で患者に投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0068】
実施形態８：食物が低脂肪食である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0069】
実施形態９：医薬組み合わせが、順次又は同時に共に投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0070】
実施形態１０：単回用量で約４０ｍｇ若しくは６０ｍｇのアシミニブ又はその薬学的に許容される塩の１日総用量と、単回用量で約４００ｍｇのイマチニブの１日総用量とを投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、単回用量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩と、単回用量のイマチニブとが、低脂肪食と共に投与される方法。
【0071】
実施形態１１：アシミニブ又はその薬学的に許容される塩の用量とイマチニブの用量とが同時に投与される、実施形態１０に記載の方法。
【0072】
実施形態１２：アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、イマチニブに対するアドオン組み合わせ療法で使用される、実施形態１０又は１１に記載の方法。
【0073】
実施形態１３：食物を伴わずに治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法。
【0074】
実施形態１４：食物を伴うアシミニブ又はその薬学的に許容される塩の投与が、食物を伴わないアシミニブ又はその薬学的に許容される塩の投与と比較して、対象のバイオアベイラビリティが低下する結果をもたらす、実施形態１３に記載の方法。
【0075】
実施形態１５：ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病である、実施形態１３又は１４に記載の方法。
【0076】
実施形態１６：アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、分割用量で約８０ｍｇの１日総用量で患者に投与される、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。食物を伴わずに治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法。
【0077】
実施形態１７：（ｉ）治療有効量のアシミニブ又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）治療有効量の少なくとも１種の更なる治療剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、１種の更なる治療剤に対するアドオン組み合わせ療法で使用される方法。
【0078】
実施形態１８：１種の更なる治療剤が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択される、実施形態１７に記載の方法。
【0079】
実施形態１９：１種の更なる治療剤がイマチニブである、実施形態１７又は１８に記載の方法。
【0080】
実施形態２０：アシミニブ又はその薬学的に許容される塩が、単回用量で約４０ｍｇ又は６０ｍｇの１日総用量で患者に投与される、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の方法。
【0081】
実施形態２１：イマチニブが、単回用量で約４００ｍｇの１日総用量で患者に投与される、実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0082】
使用及び方法
本明細書に記載される方法及び使用の様々な実施形態は、下記及び本明細書の他の箇所に含まれる。各実施形態に明記される特徴は、他の明記された特徴と組み合わされて、更なる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
本明細書に記載される方法及び使用の様々な実施形態は、下記及び本明細書の他の箇所に含まれる。各実施形態に明記される特徴は、他の明記された特徴と組み合わされて、更なる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
【0083】
一実施形態では、有効量の化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩を、食物と共に投与することを含む、それを必要とする対象のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、食物を伴わずに、それを必要とする対象のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療するのに使用される、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、食物を伴わずに、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害の治療のための医薬を製造するための、化合物Ｉの使用が本明細書に提供される。
【0084】
別の実施形態では、食物と共に有効量の化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病の症状を治療又は軽減する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、食物を伴わずに、それを必要とする対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病を治療するのに使用される、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、食物を伴わずに、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病の治療のための医薬を製造するための、化合物Ｉの使用が本明細書に提供される。
【0085】
別の実施形態では、（ｉ）有効量の化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量の少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせを投与することを含む、それを必要とする対象のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、それを必要とする対象のＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療するのに使用される、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害の治療のための医薬を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせの使用が本明細書に提供される。
【0086】
別の実施形態では、（ｉ）有効量の化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量の少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせを投与することを含む、それを必要とする対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病を治療する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、それを必要とする対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病を治療するのに使用される、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病の治療のための医薬を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせの使用が本明細書に提供される。
【0087】
別の実施形態では、食物、好ましくは低脂肪食と共に、（ｉ）有効量の化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択される有効量の少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせを投与することを含む、それを必要とする対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病を治療する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、食物、好ましくは低脂肪食と共に、それを必要とする対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病を治療するのに使用される、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、並びにイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択される少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、食物、好ましくは低脂肪食と共に、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される白血病の治療のための医薬を製造するための、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、並びにイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ及びバフェチニブから選択される少なくとも１種の更なる治療剤の医薬組み合わせの使用が本明細書に提供される。
【0088】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩は、単回用量又は分割用量で、非塩当量（ｎｏｎ－ｓａｌｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）で測定した場合に約２０ｍｇ～約４００ｍｇの１日総用量で患者に投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ｉは、単回用量又は分割用量で約８０ｍｇの１日総用量で患者に投与される。更なる特定の実施形態では、化合物Ｉは、約４０ｍｇの用量で１日２回患者に投与される。
【0089】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤である。更なる特定の実施形態では、医薬組成物は、完全な錠剤又は粉砕された錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、各単位用量中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇ含まれる。
【0090】
本明細書に記載される実施形態のいずれかで使用される、化合物Ｉ又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【0091】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉ又はその薬学的に許容できる塩が、それを必要とする対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、完全な錠剤であるか、又は更に分割された、すなわち投与前に粉砕されて投与される錠剤の形態である。特定の実施形態では、化合物Ｉは、例えば患者が嚥下することができない場合に、経鼻胃管を介して投与され得る。
【0092】
医薬組成物
化合物Ｉは、薬学的に許容される担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用され得る。このような組成物は、化合物Ｉに加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定剤、可溶化剤及び他の公知の材料を含有し得る。担体の特性は投与経路に依存することになる。本明細書に記載される組成物、使用、及び方法に使用される医薬組成物はまた、特定の標的となる障害、疾患、状態、又は症候群を治療するための少なくとも１種以上の追加の治療剤を含有し得る。化合物Ｉとの相乗効果をもたらすために、このような追加の因子及び／又は薬剤を医薬組成物に含有してもよい。
化合物Ｉは、薬学的に許容される担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用され得る。このような組成物は、化合物Ｉに加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定剤、可溶化剤及び他の公知の材料を含有し得る。担体の特性は投与経路に依存することになる。本明細書に記載される組成物、使用、及び方法に使用される医薬組成物はまた、特定の標的となる障害、疾患、状態、又は症候群を治療するための少なくとも１種以上の追加の治療剤を含有し得る。化合物Ｉとの相乗効果をもたらすために、このような追加の因子及び／又は薬剤を医薬組成物に含有してもよい。
【0093】
特定の実施形態では、化合物Ｉは、１種以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与され得る。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸などの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー又は他の類似のポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩又は電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α－、β－及びγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は２－及び３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、又は他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物の送達を増強させるために使用され得る。本明細書に記載されるような化学物質を０．００５％～１００％の範囲で含み、その残りは非毒性の賦形剤で構成される剤形又は組成物を調製してもよい。意図される組成物は、本明細書で提供される化学物質を０．００１％～１００％、一実施形態では０．１～９５％、別の実施形態では７５～８５％、更なる実施形態では２０～８０％含有し得る。このような剤形を調製する実際の方法は当業者に公知であるか又は明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．２０１２）を参照されたい。
【0094】
投与経路及び組成物成分
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化学物質又はその医薬組成物は、任意の許容される投与経路により、それを必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路としては、口腔、皮膚、頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質、腹腔内、動脈内、気管支内、包内、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃管、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道及び膣が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、好ましい投与経路は、非経口（例えば、腫瘍内）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化学物質又はその医薬組成物は、任意の許容される投与経路により、それを必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路としては、口腔、皮膚、頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質、腹腔内、動脈内、気管支内、包内、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃管、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道及び膣が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、好ましい投与経路は、非経口（例えば、腫瘍内）である。
【0095】
組成物は非経口投与用に製剤化することができ、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。一般的には、このような組成物は注射剤として、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして調製してもよく、また、注射の前に液体を添加して溶液又は懸濁液を調製するために使用するのに好適な固体形態を調製してもよく、これらの調製物を乳化してもよい。このような製剤の調製は、本開示を踏まえれば、当業者には公知であろう。
【0096】
注射剤での使用に好適な医薬形態としては、滅菌水溶液又は分散液、ゴマ油、ピーナッツ油又は含水プロピレングリコールを含む製剤及び滅菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は無菌でなければならず、容易に注射し得る程度の流動性がなければならない。また、製造及び保存条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
【0097】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒でもあり得る。例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用すること、分散体の場合に必要とされる粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物で使用することによってもたらすことができる。
【0098】
無菌の注射溶液は、必要に応じて、上記に列挙した種々の他の成分と共に、必要量の活性化合物を適切な溶媒に加えた後、濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒と上記に列挙した成分に由来する所望の他の成分とを含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を加えることによって調製される。無菌の注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥手法であり、これにより、その予め滅菌濾過した溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分との粉末が得られる。
【0099】
腫瘍内注射は、例えば、Ｌａｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＨＰＭＡ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００６，１０，７８８－７９５に記載されている。
【0100】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化学物質又はその医薬組成物は、消化管又はＧＩ管への局所投与、例えば、直腸投与に好適である。直腸組成物としては、限定はされないが、注腸剤、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、座薬、ゼリー座薬及び注腸剤（例えば、停留注腸剤）が挙げられる。
【0101】
ゲル、クリーム、注腸剤又は肛門坐剤として直腸組成物中で使用可能な薬理学的に許容される賦形剤としては、限定はされないが、ココアバターグリセリド、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー、ＰＥＧ（ＰＥＧ軟膏など）、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールワセリンの脂肪酸エステルとの混合物、脱水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ－オキシ安息香酸メチルナトリウム塩、ｐ－オキシ安息香酸プロピルナトリウム塩、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシメタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、乳酸、グリシン、ビタミンＡ及びビタミンＥなどのビタミン類並びに酢酸カリウムのいずれか１つ以上が挙げられる。
【0102】
特定の実施形態では、坐剤は、本明細書に記載される化学物質を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って直腸で溶融して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる。他の実施形態では、直腸投与用の組成物は、注腸剤の形態である。
【0103】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその医薬組成物は、経口投与（例えば、固形又は液体剤形）による消化管又はＧＩ管への局所送達に好適である。
【0104】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、化学物質は、１種以上の薬学的に許容される、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの賦形剤、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。ラクトース又は乳糖のような賦形剤や高分子量のポリエチレングリコールなどを使用したソフト及びハード充填ゼラチンカプセル内の充填剤として、類似したタイプの固形組成物も利用され得る。
【0105】
一実施形態では、組成物は丸剤又は錠剤などの単位剤形の形態をとり、従って、組成物は、本明細書で提供される化学物質と共に、ラクトース、スクロース、第二リン酸ジカルシウムなどの希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びデンプン、アカシア・ガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含み得る。別の固形剤形では、粉末、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液又は懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４又はトリグリセリドにおける）は、カプセル（ゼラチン又はセルロース系カプセル）中にカプセル化される。本明細書で提供される１種以上の化学物質又は追加の活性剤が物理的に分離される単位剤形、例えば、各薬剤の顆粒を含むカプセル（又はカプセル中の錠剤）、２層錠剤、２区画ゲルキャップなども意図される。また、腸溶性コーティング又は遅延放出性の経口剤形も意図される。
【0106】
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤又は微生物の増殖若しくは作用を防止するのに特に有用な防腐剤が挙げられる。種々の防腐剤がよく知られており、例えばフェノール及びアスコルビン酸が挙げられる。
【0107】
特定の実施形態では、賦形剤は無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来のよく知られた滅菌手法によって滅菌することができる。錠剤及びカプセル剤などの種々の経口剤形の賦形剤には、無菌性は要求されない。通常ではＵＳＰ／ＮＦ規格で十分である。
【0108】
特定の実施形態では、固形経口剤形は、化学物質が胃又は下部ＧＩ（例えば、上行結腸及び／又は横行結腸及び／又は遠位結腸及び／又は小腸）に送達されるように組成物を化学的及び／又は構造的に予め処理する１つ以上の成分を更に含み得る。例示的な製剤化技術は、例えば、Ｆｉｌｉｐｓｋｉ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，１３，７７６－８０２に記載されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0109】
例としては、上部ＧＩ標的化手法、例えば、Ａｃｃｏｒｄｉｏｎ Ｐｉｌｌ（Ｉｎｔｅｃ Ｐｈａｒｍａ）、フローティングカプセル、及び粘膜壁に接着し得る材料が挙げられる。
【0110】
他の例としては、下部ＧＩ標的化手法が挙げられる。腸管の様々な領域を標的化するために、いくつかの腸溶性／ｐＨ応答性コーティング及び賦形剤が利用可能である。これらの材料は、通常、所望の薬物放出のＧＩ領域に基づいて選択される特定のｐＨ範囲で溶解又は浸食されるように設計されたポリマーである。これらの材料は、酸に不安定な薬物を胃液から保護するか、又は活性成分が上部ＧＩを刺激する恐れがある場合に曝露を制限するようにも機能する（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（ポリビニルアセテートフタレート）、セルロースアセテートフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー）及びＭａｒｃｏａｔ）。他の手法としては、ＧＩ管内の局所微生物叢に応答する剤形、腸内圧崩壊型大腸デリバリーカプセル及びＰｕｌｓｉｎｃａｐが挙げられる。
【0111】
眼用組成物としては、限定はされないが、以下のいずれかの１つ以上を挙げることができる：ビスコゲン（ｖｉｓｃｏｇｅｎ）（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）；安定剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール及び塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｕｒｉｔｅ（安定化オキシクロロ錯体；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．））。
【0112】
局所組成物としては、軟膏及びクリームを挙げることができる。軟膏は、一般的には、ワセリン又は他の石油派生物に基づく半固形製剤である。選択された活性剤を含有するクリームは、一般的には、粘稠な液体又は半固形エマルションであり、多くの場合水中油型又は油中水型である。クリーム基剤は一般的には水洗可能であり、油相、乳化相及び水相を含有する。油相は、「内」相とも呼ばれることもあるが、一般に、ワセリン及び脂肪アルコール（例えば、セチル又はステアリルアルコール）から構成され、水相は通常、必ずしもそうではないが、体積が油相を上回り、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性界面活性剤である。他の担体又はビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性及び非感作性でなければならない。
【0113】
前述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載される医薬組成物は、以下の１つ以上を含み得る：脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系又はポリ無水物系ナノ粒子又は微粒子及びナノ多孔質粒子支持脂質二重層。
【0114】
投与レジメン及び投与方式
投与レジメンは、所望される最適応答（例えば、治療的応答）をもたらすように調整される。使用される化合物、標的となる疾患、状態、障害、又は症候群、及びそれらの関連する段階に応じて、化合物Ｉを含む医薬組成物の投与レジメン、すなわち、投与される用量及び／又は頻度は変動する可能性がある。使用される化合物、疾患、状態、障害、又は症候群、及びそれらの関連する段階に応じて、ａ）化合物Ｉ及びｂ）少なくとも１種の更なる治療剤を含む医薬組み合わせの投与レジメン、すなわち、投与される用量及び／又は頻度は変動する可能性がある。
投与レジメンは、所望される最適応答（例えば、治療的応答）をもたらすように調整される。使用される化合物、標的となる疾患、状態、障害、又は症候群、及びそれらの関連する段階に応じて、化合物Ｉを含む医薬組成物の投与レジメン、すなわち、投与される用量及び／又は頻度は変動する可能性がある。使用される化合物、疾患、状態、障害、又は症候群、及びそれらの関連する段階に応じて、ａ）化合物Ｉ及びｂ）少なくとも１種の更なる治療剤を含む医薬組み合わせの投与レジメン、すなわち、投与される用量及び／又は頻度は変動する可能性がある。
【0115】
ＢＣＲ－ＡＢＬによって媒介される疾患又は障害を治療するための方法で化合物Ｉを投与する場合、投与量は、対象の体重の約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ、更に通常では約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、化合物Ｉは、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇの１日用量で投与される。特定の実施形態では、化合物Ｉは、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、又は約１００ｍｇの１日用量で投与される。特定の実施形態では、化合物Ｉは１日１回投与される。他の実施形態では、化合物Ｉは、１日２回、３回、又は４回投与される。好ましい実施形態では、化合物Ｉは、約８０ｍｇの１日総用量で投与され、１回又は２回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、２回の分割用量で８０ｍｇの１日用量で投与される。別の実施形態では、化合物Ｉは、４０ｍｇの１日用量で１日１回投与される。
【0116】
キット
本明細書では、サイトカイン放出症候群又はサイトカインストーム症候群を治療又は予防するための方法に使用されるキットも包含され、これらには、液体若しくは凍結乾燥形態の化合物Ｉ、又は化合物Ｉを含む医薬組成物が含まれ得る。加えて、このようなキットは、化合物Ｉを投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）と使用説明書とを含み得る。これらのキットは、例えば、化合物Ｉと組み合わせて送達するための追加の治療剤（本明細書の他の箇所で記載されている）を含み得る。
本明細書では、サイトカイン放出症候群又はサイトカインストーム症候群を治療又は予防するための方法に使用されるキットも包含され、これらには、液体若しくは凍結乾燥形態の化合物Ｉ、又は化合物Ｉを含む医薬組成物が含まれ得る。加えて、このようなキットは、化合物Ｉを投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）と使用説明書とを含み得る。これらのキットは、例えば、化合物Ｉと組み合わせて送達するための追加の治療剤（本明細書の他の箇所で記載されている）を含み得る。
【0117】
「投与するための手段」という語句は、限定はされないが、ドロッパー、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、注射ペン、自動注入装置、静脈内点滴及びバッグ、ポンプなどを含めた、薬物を患者に全身投与するための任意の利用可能な実施手段を指すために使用される。このような物品により、患者が薬剤を自己投与する（すなわち、自分自身で薬剤を投与する）こともでき、介護者が患者に薬剤を投与することもでき、又は医師若しくは他の医療専門家が薬剤を投与することもできる。
【0118】
キットの各構成要素は、通常、個別の容器内に封入されており、全ての種々の容器は、使用説明書と共に単一のパッケージ内にある。
【0119】
各実施形態は、そのような組み合わせが実施形態の説明と矛盾しない程度に、１つ以上の他の実施形態と組み合わせてもよいことが理解されよう。更に、上記で提供された実施形態は、全ての実施形態を含むものと理解され、実施形態の組み合わせから生じた結果としてそのような実施形態を含むことが理解されよう。
【0120】
記載される方法及び使用の他の特徴、目的及び利点は、説明及び図面から、並びに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【実施例】
【0121】
以下の実施例にて、本明細書に記載される方法及び使用を説明する。これらは、しかしながら、記載される方法及び使用の範囲をいかなる形であっても限定することを意図しない。実施形態の他の変形形態は、当業者に容易に明らかであり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【0122】
実施例１：フラックス解析
アシミニブ（ＡＢＬ００１）の食物の影響（ＦＥ）に関する更なる情報を提供するため、４０ｍｇの用量のアシミニブの溶解及び人工脂質膜の透過に及ぼす胆汁成分の影響を測定する実験的なインビトロ試験を行った。
アシミニブ（ＡＢＬ００１）の食物の影響（ＦＥ）に関する更なる情報を提供するため、４０ｍｇの用量のアシミニブの溶解及び人工脂質膜の透過に及ぼす胆汁成分の影響を測定する実験的なインビトロ試験を行った。
【0123】
方法
米国薬局方の方法ＩＩ（ＵＳＰ ＩＩ）の溶解装置（Ｄｉｓｔｅｋ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）のドナー区画に、低濃度の胆汁酸塩（絶食条件を模したもの；絶食時人工腸液［ＦａＳＳＩＦ］；３ｍＭのタウロコール酸／タウロデオキシコール酸、０．２ｍＭのリン脂質／リゾリン脂質、ｐＨ５．８）、高濃度の胆汁酸塩（満腹の腸の状態を模したもの；摂食時人工腸液［ＦｅＳＳＩＦ］；１０ｍＭのタウロコール酸／タウロデオキシコール酸、２ｍＭのリン脂質／リゾリン脂質、０．８／５．０ｍＭのオレイン酸／モノオレイン酸グリセロール、ｐＨ６．０）を含むか、又は胆汁酸塩を含まずに（対照；ｐＨ ６．５）、９００ｍＬのマレイン酸緩衝液を充填した。ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦは、製造業者の指示（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ（２０２１年３月にアクセスされた）において利用可能）に従って調製した。３つの構成の各々で、２錠のフィルムコーティング錠剤のアシミニブ２０ｍｇ（４０ｍｇの総用量を実現するため）を緩衝液に添加し、絶えず撹拌しながら（１００ｒｐｍ）３７℃に維持した。次いで、０．４５μｍのポリフッ化ビニリデン膜及び人工脂質膜によって密閉され、難溶性分子を高濃度に可溶化するのを促進する登録商標のアクセプター緩衝液（ｐＩＯＮ，Ｉｎｃ；Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）１２ｍＬを含有するレシーバー区画を、ドナー区画に挿入した。アシミニブの溶解速度とフラックス速度は、光ファイバープローブを使用してドナー区画とレシーバー区画のアシミニブ濃度を測定することによって求めた。条件毎に２回の反復を行った。
米国薬局方の方法ＩＩ（ＵＳＰ ＩＩ）の溶解装置（Ｄｉｓｔｅｋ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）のドナー区画に、低濃度の胆汁酸塩（絶食条件を模したもの；絶食時人工腸液［ＦａＳＳＩＦ］；３ｍＭのタウロコール酸／タウロデオキシコール酸、０．２ｍＭのリン脂質／リゾリン脂質、ｐＨ５．８）、高濃度の胆汁酸塩（満腹の腸の状態を模したもの；摂食時人工腸液［ＦｅＳＳＩＦ］；１０ｍＭのタウロコール酸／タウロデオキシコール酸、２ｍＭのリン脂質／リゾリン脂質、０．８／５．０ｍＭのオレイン酸／モノオレイン酸グリセロール、ｐＨ６．０）を含むか、又は胆汁酸塩を含まずに（対照；ｐＨ ６．５）、９００ｍＬのマレイン酸緩衝液を充填した。ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦは、製造業者の指示（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ（２０２１年３月にアクセスされた）において利用可能）に従って調製した。３つの構成の各々で、２錠のフィルムコーティング錠剤のアシミニブ２０ｍｇ（４０ｍｇの総用量を実現するため）を緩衝液に添加し、絶えず撹拌しながら（１００ｒｐｍ）３７℃に維持した。次いで、０．４５μｍのポリフッ化ビニリデン膜及び人工脂質膜によって密閉され、難溶性分子を高濃度に可溶化するのを促進する登録商標のアクセプター緩衝液（ｐＩＯＮ，Ｉｎｃ；Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）１２ｍＬを含有するレシーバー区画を、ドナー区画に挿入した。アシミニブの溶解速度とフラックス速度は、光ファイバープローブを使用してドナー区画とレシーバー区画のアシミニブ濃度を測定することによって求めた。条件毎に２回の反復を行った。
【0124】
考察及び結果
脂肪の取り込みは、排泄される胆汁酸のレベルと正の相関関係があることが示されており、そのため、この胆汁の組成の差異は、満腹条件と絶食条件を反映することを目的するものであった（Ｔｒｅｆｆｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｎｄ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄｓ－Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｃｒｏｓｓ－Ｓｅｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｖｅｇａｎｓ ａｎｄ Ｏｍｎｉｖｏｒｅｓ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ２０１９；１２（１））。アシミニブの溶解速度は、満腹状態を模した胆汁酸塩、酸及び脂質の組成物を含む緩衝液（ＦｅＳＳＩＦ）で最も速く、絶食状態を模した緩衝液（ＦａＳＳＩＦ）ではそれより遅く、胆汁成分を含まない対照緩衝液では最も遅かった（図１Ａ）。逆に、アシミニブのフラックス速度、又は人工脂質膜の透過は、満腹状態の緩衝液（ＦｅＳＳＩＦ；０．４４μｇ／分；９４．２％の溶解）で最も低く、絶食状態の緩衝液（ＦａＳＳＩＦ；１．４５μｇ／分；９３．１％の溶解）ではそれより高く、対照緩衝液（２．６６μｇ／分；８２．３％の溶解）で最も高かった（図１Ｂ）。
脂肪の取り込みは、排泄される胆汁酸のレベルと正の相関関係があることが示されており、そのため、この胆汁の組成の差異は、満腹条件と絶食条件を反映することを目的するものであった（Ｔｒｅｆｆｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｎｄ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄｓ－Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｃｒｏｓｓ－Ｓｅｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｖｅｇａｎｓ ａｎｄ Ｏｍｎｉｖｏｒｅｓ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ２０１９；１２（１））。アシミニブの溶解速度は、満腹状態を模した胆汁酸塩、酸及び脂質の組成物を含む緩衝液（ＦｅＳＳＩＦ）で最も速く、絶食状態を模した緩衝液（ＦａＳＳＩＦ）ではそれより遅く、胆汁成分を含まない対照緩衝液では最も遅かった（図１Ａ）。逆に、アシミニブのフラックス速度、又は人工脂質膜の透過は、満腹状態の緩衝液（ＦｅＳＳＩＦ；０．４４μｇ／分；９４．２％の溶解）で最も低く、絶食状態の緩衝液（ＦａＳＳＩＦ；１．４５μｇ／分；９３．１％の溶解）ではそれより高く、対照緩衝液（２．６６μｇ／分；８２．３％の溶解）で最も高かった（図１Ｂ）。
【0125】
実施例２：健康なボランティアを対象としたＡＢＬ００１（アシミニブ）の薬物動態に及ぼすイマチニブ及び食物の影響を評価する第Ｉ相単施設２群非盲検試験
非盲検単施設第Ｉ相試験では、薬物間相互作用（ＤＤＩ）試験群と食物の影響（ＦＥ）試験群の別々の２つの群の健康なボランティアを対象とした。２つの試験群を互いに独立して組み入れた。図２は、治療プロトコールの図式的概略である。
非盲検単施設第Ｉ相試験では、薬物間相互作用（ＤＤＩ）試験群と食物の影響（ＦＥ）試験群の別々の２つの群の健康なボランティアを対象とした。２つの試験群を互いに独立して組み入れた。図２は、治療プロトコールの図式的概略である。
【0126】
本試験の主目標は以下の通りである：
ＤＤＩ試験群
・低脂肪食条件下の健康な対象で、単回用量のアシミニブの薬物動態に及ぼすイマチニブ４００ｍｇの定常状態における１日１回の反復投与の影響を評価すること。
ＦＥ試験群
・食物条件の変動下の健康な対象で、単回用量のアシミニブの経口バイオアベイラビリティにおけるＦＥを評価すること。
ＤＤＩ試験群
・低脂肪食条件下の健康な対象で、単回用量のアシミニブの薬物動態に及ぼすイマチニブ４００ｍｇの定常状態における１日１回の反復投与の影響を評価すること。
ＦＥ試験群
・食物条件の変動下の健康な対象で、単回用量のアシミニブの経口バイオアベイラビリティにおけるＦＥを評価すること。
【0127】
主目標の評価項目（ＥＰ）は以下の通りである：
・主要薬物動態パラメーター：アシミニブのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＡＵＣｌａｓｔ
・副次的薬物動態パラメーター：ｖのＴｍａｘ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－９６ｈ、ラムダ＿ｚ、Ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ。
・主要薬物動態パラメーター：アシミニブのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＡＵＣｌａｓｔ
・副次的薬物動態パラメーター：ｖのＴｍａｘ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－９６ｈ、ラムダ＿ｚ、Ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ。
【0128】
本試験の副次的目的は以下の通りである：
ＤＤＩ試験群
・健康な対象における低脂肪食条件下で４００ｍｇのイマチニブと同時に投与されたアシミニブの安全性及び忍容性を評価すること。
・健康な対象における低脂肪食条件下で単回用量のアシミニブと組み合わせて投与する場合の、１日１回の４００ｍｇのイマチニブの定常状態の薬物動態を評価すること。
ＦＥ試験群
・食物条件の変動下で健康な対象に投与される単回経口用量のアシミニブの安全性及び忍容性を評価すること。
ＤＤＩ試験群
・健康な対象における低脂肪食条件下で４００ｍｇのイマチニブと同時に投与されたアシミニブの安全性及び忍容性を評価すること。
・健康な対象における低脂肪食条件下で単回用量のアシミニブと組み合わせて投与する場合の、１日１回の４００ｍｇのイマチニブの定常状態の薬物動態を評価すること。
ＦＥ試験群
・食物条件の変動下で健康な対象に投与される単回経口用量のアシミニブの安全性及び忍容性を評価すること。
【0129】
副次的目的の評価項目（ＥＰ）は以下の通りである：
・有害事象及び重篤な有害事象の発生、血液学的及び血液化学値の変化、生命徴候並びに心電図などの安全性パラメーター。
・副次的薬物動態パラメーター：ＤＤＩ試験群におけるイマチニブのＴｍａｘ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－９６ｈ、ラムダ＿ｚ、Ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ。
・有害事象及び重篤な有害事象の発生、血液学的及び血液化学値の変化、生命徴候並びに心電図などの安全性パラメーター。
・副次的薬物動態パラメーター：ＤＤＩ試験群におけるイマチニブのＴｍａｘ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－９６ｈ、ラムダ＿ｚ、Ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ。
【0130】
【表1】
【0131】
試験デザイン
本試験は第Ｉ相単施設非盲検２群デザインである。各対象は、スクリーニング期間（－２２日目～－２日目）、治療前期間（ベースライン、－１日目）、治療期間、治療終了時の来院、及び３０日の安全性追跡調査（電話）を受けた。
本試験は第Ｉ相単施設非盲検２群デザインである。各対象は、スクリーニング期間（－２２日目～－２日目）、治療前期間（ベースライン、－１日目）、治療期間、治療終了時の来院、及び３０日の安全性追跡調査（電話）を受けた。
【0132】
試験群１（ＤＤＩ試験群）
ＤＤＩ試験群は、アシミニブの薬物動態（ＰＫ）に及ぼす、低脂肪食と共に投与された反復用量のイマチニブ４００ｍｇの影響を評価した単一順序非ランダム化群であった。この群は、最大２１日間のスクリーニング期間、ベースライン期間（－１日目）、及び１３日間の治療期間（１日目～１３日目）、並びに最終投与後の３０日の更なる安全性期間からなるものであった。
ＤＤＩ試験群は、アシミニブの薬物動態（ＰＫ）に及ぼす、低脂肪食と共に投与された反復用量のイマチニブ４００ｍｇの影響を評価した単一順序非ランダム化群であった。この群は、最大２１日間のスクリーニング期間、ベースライン期間（－１日目）、及び１３日間の治療期間（１日目～１３日目）、並びに最終投与後の３０日の更なる安全性期間からなるものであった。
【0133】
ＤＤＩ群に組み入れられた最初の３人の対象は、治療終了の来院後に更に３日間の安全性段階を受けるように計画した。最初の３人の対象に安全性所見が認められなかった場合、本試験では、残りの２０人の対象の組み入れを継続することとした。３人の対象のうち１人に基準を満たす安全性所見が認められた場合、更に３人の対象を組み入れ、試験の更なる組み入れを継続する前に、最短期間の１７日で観察するように計画した。
【0134】
試験群１の各対象の治療順序を表１に示す。
・１日目：絶食して少なくとも１０時間後、対象にＦＤＡ低脂肪食を提供した。食事を開始して３０分±５分後、単回用量のアシミニブ４０ｍｇを投与した。
・５～８日目：イマチニブ４００ｍｇを食物とコップ１杯の水と共に１日１回投与した。
・５日目、イマチニブの投与前にアシミニブ測定用の血液試料を採取した。
・９日目：絶食して少なくとも１０時間後、対象にＦＤＡ低脂肪食を提供した。食事を開始して３０分±５分後、単回用量のイマチニブ４００ｍｇとアシミニブ４０ｍｇを投与した。
・１０～１２日目：イマチニブ４００ｍｇを食物とコップ１杯の水と共に１日１回投与した。
・１日目：絶食して少なくとも１０時間後、対象にＦＤＡ低脂肪食を提供した。食事を開始して３０分±５分後、単回用量のアシミニブ４０ｍｇを投与した。
・５～８日目：イマチニブ４００ｍｇを食物とコップ１杯の水と共に１日１回投与した。
・５日目、イマチニブの投与前にアシミニブ測定用の血液試料を採取した。
・９日目：絶食して少なくとも１０時間後、対象にＦＤＡ低脂肪食を提供した。食事を開始して３０分±５分後、単回用量のイマチニブ４００ｍｇとアシミニブ４０ｍｇを投与した。
・１０～１２日目：イマチニブ４００ｍｇを食物とコップ１杯の水と共に１日１回投与した。
【0135】
【表2】
【0136】
試験群２（ＦＥ試験群）
ＦＥ試験群は、アシミニブのＰＫに及ぼす様々な食物条件の影響を評価するクロスオーバーランダム化群であった。本試験は、最大２１日間のスクリーニング期間、３つのベースライン期間（各治療期間の前に１つのベースライン期間）、及び３つの治療期間（各々が７日の休薬によって隔てられている）、並びに最終投与後の３０日の更なる安全性期間からなるものであった。各対象は３回の治療期間を受けるが、この期間に、アシミニブが絶食条件下で、低脂肪食と共に、又は高脂肪食と共に投与された。
ＦＥ試験群は、アシミニブのＰＫに及ぼす様々な食物条件の影響を評価するクロスオーバーランダム化群であった。本試験は、最大２１日間のスクリーニング期間、３つのベースライン期間（各治療期間の前に１つのベースライン期間）、及び３つの治療期間（各々が７日の休薬によって隔てられている）、並びに最終投与後の３０日の更なる安全性期間からなるものであった。各対象は３回の治療期間を受けるが、この期間に、アシミニブが絶食条件下で、低脂肪食と共に、又は高脂肪食と共に投与された。
【0137】
対象を６つの治療順序のうちの１つにランダム化し、それぞれの治療順序に約４人の対象とした。各対象は、前回の治療期間の投与日から始まり、次の期間のベースライン日まで（ベースライン日を含む）に、７日間の休薬に隔てられた３つの治療期間を受けた。試験治療の最終用量の投与から３日後に、治療終了（ＥＯＴ）評価を実施した。最終投与の３０日後に、電話による安全性追跡調査を設定した。
【0138】
試験群２の各対象の治療順序を表２に示す。
【0139】
１日目、８日目及び１５日目に、様々な食物条件下で単回経口用量のアシミニブ錠４０ｍｇを全ての対象に投与することとした。全ての対象が、１日目、８日目及び１５日目に、３回の用量のアシミニブを受けた。
【0140】
【表3】
【0141】
食事要件及び治療投与
スクリーニング過程中や試験期間全体を通して、激しい運動及びサウナを避けること、ＣＹＰ３Ａ４を阻害することが知られている、アルコール、ケシの実を含有する食品、カフェイン入りの食品及び飲料、並びに果物（例えば、グレープフルーツ、スターフルーツ、クランベリー、パメロ、ザクロ、及びセルビアオレンジ）を避けることを対象に伝え、これらを制限するように注意喚起した。
スクリーニング過程中や試験期間全体を通して、激しい運動及びサウナを避けること、ＣＹＰ３Ａ４を阻害することが知られている、アルコール、ケシの実を含有する食品、カフェイン入りの食品及び飲料、並びに果物（例えば、グレープフルーツ、スターフルーツ、クランベリー、パメロ、ザクロ、及びセルビアオレンジ）を避けることを対象に伝え、これらを制限するように注意喚起した。
【0142】
試験群１（ＤＤＩ試験群）
・一晩１０時間以上絶食した後の朝、ＦＤＡの低脂肪の朝食を開始して３０±５分後に、２４０ｍＬの水と共にアシミニブを投与した。
・朝、食物（標準的な）及び約２００ｍＬの水と共にイマチニブを投与した。
・９日目、低脂肪の朝食を開始して３０±５分後に、２４０ｍＬの水と共にイマチニブとアシミニブを投与し、イマチニブを最初に服用し、その直後にアシミニブを服用した。
・アシミニブ、及びアシミニブ＋イマチニブの投与後の少なくとも４時間、並びにイマチニブを単独で受けた日で少なくとも１時間は、食物を取ることを許可しなかった。
・一晩１０時間以上絶食した後の朝、ＦＤＡの低脂肪の朝食を開始して３０±５分後に、２４０ｍＬの水と共にアシミニブを投与した。
・朝、食物（標準的な）及び約２００ｍＬの水と共にイマチニブを投与した。
・９日目、低脂肪の朝食を開始して３０±５分後に、２４０ｍＬの水と共にイマチニブとアシミニブを投与し、イマチニブを最初に服用し、その直後にアシミニブを服用した。
・アシミニブ、及びアシミニブ＋イマチニブの投与後の少なくとも４時間、並びにイマチニブを単独で受けた日で少なくとも１時間は、食物を取ることを許可しなかった。
【0143】
試験群２（ＦＥ試験群）
・一晩１０時間以上絶食した後の朝、絶食条件下（すなわち、朝食を抜いて）、低脂肪の朝食を開始して３０±５分後、又は高脂肪の朝食を開始して３０±５分後、２４０ｍＬの水と共にアシミニブを投与した。
・３つの食物条件の全てにおいて、参加者はアシミニブ投与後に４時間絶食することが求められた。
・一晩１０時間以上絶食した後の朝、絶食条件下（すなわち、朝食を抜いて）、低脂肪の朝食を開始して３０±５分後、又は高脂肪の朝食を開始して３０±５分後、２４０ｍＬの水と共にアシミニブを投与した。
・３つの食物条件の全てにおいて、参加者はアシミニブ投与後に４時間絶食することが求められた。
【0144】
高脂肪食及び低脂肪食の組成は、高脂肪食が８００～１０００カロリー、約５０％の脂肪、約３５％の炭水化物、及び約１５％のタンパク質から構成され、低脂肪食が４００カロリー以下、２０％未満の脂肪から構成される、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）のガイダンスに基づくものである（ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ Ｅｆｆｅｃｔ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｄｅｃ ２００２）。
【0145】
投与前の１時間から投与後の１時間までは、投与前に朝食と共に摂取した水分と、試験薬を服薬するために摂取した水を除き、水分の摂取を許可しなかった。それ以外であれば、要求通りに水を摂取させた。
【0146】
参加者は、３０分以内に提供された食物の内容全てを摂取することが義務づけられ、食物の摂取が不完全なあらゆる事象を記録した。アシミニブとイマチニブは、フィルムコーティング錠剤として投与された。
【0147】
集団
組み入れ基準及び除外基準を満たす約４７人の健康な成人男性及び女性対象を、本試験に組み入れるように計画した。
組み入れ基準及び除外基準を満たす約４７人の健康な成人男性及び女性対象を、本試験に組み入れるように計画した。
【0148】
主な組み入れ基準
肥満度指数（ＢＭＩ）が１８．０～２９．９ｋｇ／ｍ２であり、病歴、身体検査、生命徴候及び心電図（ＥＣＧ）、並びに臨床検査から臨床的に重大な所見がないと判断されるような、健康状態の良好な１８～５５歳の成人男性及び／又は女性（生殖不能か又は閉経後の）対象を本試験に組み入れた。
肥満度指数（ＢＭＩ）が１８．０～２９．９ｋｇ／ｍ２であり、病歴、身体検査、生命徴候及び心電図（ＥＣＧ）、並びに臨床検査から臨床的に重大な所見がないと判断されるような、健康状態の良好な１８～５５歳の成人男性及び／又は女性（生殖不能か又は閉経後の）対象を本試験に組み入れた。
【0149】
主な除外基準
心臓又は心再分極異常、免疫不全疾患の病歴、試験治療薬の吸収、分布、代謝又は排泄を阻害する可能性のある任意の外科的又は医学的状態、任意の臓器系の悪性病変（皮膚の限局性皮膚基底細胞癌又は上皮内子宮頸癌以外）の病歴、及び喫煙。
心臓又は心再分極異常、免疫不全疾患の病歴、試験治療薬の吸収、分布、代謝又は排泄を阻害する可能性のある任意の外科的又は医学的状態、任意の臓器系の悪性病変（皮膚の限局性皮膚基底細胞癌又は上皮内子宮頸癌以外）の病歴、及び喫煙。
【0150】
薬物動態サンプリング及び評価
・ＤＤＩ群では、アシミニブの血中濃度を１～５日目及び９～１３日目にわたって評価し、投与前と、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間（１日目及び９日目）と、投与後２４及び３６時間（２日目及び１０日目）と、投与後４８、７２及び９６時間（３～５日目及び１１～１３日目）とで試料を採取した。
・イマチニブのＰＫを９～１０日目及び１２～１３日目にわたって評価し、投与前と、投与後の０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０及び１２時間（９日目及び１２日目）と、投与後２４時間（１０日目及び１３日目）とで試料を採取した。
・ＦＥ群では、アシミニブのＰＫを３つの治療期間のそれぞれの１～４日目にわたって評価し、投与前と、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間（１日目）と、投与後２４及び３６時間（２日目）と、投与後４８及び７２及び９６時間（３～４日目）とで試料を採取した。
・アシミニブ及びイマチニブの血漿濃度を、アシミニブの場合は１．００～５０００ｎｇ／ｍＬ、イマチニブの場合は２０．０～１０，０００ｎｇ／ｍＬのダイナミックレンジで、有効性の確認された液体クロマトグラフィータンデム質量分析アッセイ（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して測定した。この方法は、特異性、感度、マトリックス効果、回収率、直線性、正確度と精密度、希釈の完全性、バッチサイズ、及び安定性に関して有効性が確認されている。
・アシミニブの分析の場合、ＬＬＯＱ（１．００ｎｇ／ｍＬ）の正確度と精密度は、それぞれバイアスが±５．０％以内であり、≦８．０％ＣＶであった。日中評価及び日間評価を基準とすると、他の内部標準溶液試料の正確度（％バイアス）は－２．０～５．３％の範囲であり、精密度は２．８～６．２％ＣＶであった。
・イマチニブの分析の場合、ＬＬＯＱ（２０．０ｎｇ／ｍＬ）の正確度と精密度は、それぞれバイアスが±１．５％以内であり、≦８．８％ＣＶであった。日中評価及び日間評価を基準として、他の内部標準溶液試料の正確度（％バイアス）は－５．０％～１．８％の範囲であり、精密度は３．４％～７．４％ＣＶであった。
・ＤＤＩ群では、アシミニブの血中濃度を１～５日目及び９～１３日目にわたって評価し、投与前と、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間（１日目及び９日目）と、投与後２４及び３６時間（２日目及び１０日目）と、投与後４８、７２及び９６時間（３～５日目及び１１～１３日目）とで試料を採取した。
・イマチニブのＰＫを９～１０日目及び１２～１３日目にわたって評価し、投与前と、投与後の０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０及び１２時間（９日目及び１２日目）と、投与後２４時間（１０日目及び１３日目）とで試料を採取した。
・ＦＥ群では、アシミニブのＰＫを３つの治療期間のそれぞれの１～４日目にわたって評価し、投与前と、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間（１日目）と、投与後２４及び３６時間（２日目）と、投与後４８及び７２及び９６時間（３～４日目）とで試料を採取した。
・アシミニブ及びイマチニブの血漿濃度を、アシミニブの場合は１．００～５０００ｎｇ／ｍＬ、イマチニブの場合は２０．０～１０，０００ｎｇ／ｍＬのダイナミックレンジで、有効性の確認された液体クロマトグラフィータンデム質量分析アッセイ（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して測定した。この方法は、特異性、感度、マトリックス効果、回収率、直線性、正確度と精密度、希釈の完全性、バッチサイズ、及び安定性に関して有効性が確認されている。
・アシミニブの分析の場合、ＬＬＯＱ（１．００ｎｇ／ｍＬ）の正確度と精密度は、それぞれバイアスが±５．０％以内であり、≦８．０％ＣＶであった。日中評価及び日間評価を基準とすると、他の内部標準溶液試料の正確度（％バイアス）は－２．０～５．３％の範囲であり、精密度は２．８～６．２％ＣＶであった。
・イマチニブの分析の場合、ＬＬＯＱ（２０．０ｎｇ／ｍＬ）の正確度と精密度は、それぞれバイアスが±１．５％以内であり、≦８．８％ＣＶであった。日中評価及び日間評価を基準として、他の内部標準溶液試料の正確度（％バイアス）は－５．０％～１．８％の範囲であり、精密度は３．４％～７．４％ＣＶであった。
【0151】
統計解析
アシミニブの主要なＰＫパラメーターの対象内の変動性を３０％と仮定すると（これまでに報告されたデータ１７に基づく）、１群当たり１８人の参加者の症例数が、対数スケールにおける試験パラメーター及び参照パラメーター間の差異に対して９０％ＣＩの十分な精密度をもたらすものと推定され、観察された平均値の差異に対する許容誤差は、ＤＤＩ群で０．１７０、ＦＥ群で０．１６６であった（両側α水準が０．１０の対応のあるｔ検定に基づく）。潜在的な２０％の中断率を考慮して、ＤＤＩ群には２３人の参加者、ＦＥ群には２４人の参加者を組み入れることとした。
・ＰＫ解析は、少なくとも１つの評価可能なＰＫプロファイルを有する全ての参加者を基準とした。
・ＤＤＩ群では、参加者が５～９日目に計画された全用量のイマチニブ（９日目のプロファイル）を受けた場合、５～９日目に計画された全用量のイマチニブと１０～１２日目に計画された少なくとも２用量のイマチニブ（１２日目のプロファイル）とを受けた場合、対応する日に計画された用量のアシミニブを受けた場合、事前に規定された絶食要件を満たした場合、アシミニブ及び／又はイマチニブの投与後４時間以内に嘔吐しなかった場合、並びにアシミニブの少なくとも１つの一次ＰＫパラメーター（アシミニブＰＫプロファイル）又はイマチニブの少なくとも１つの一次ＰＫパラメーター（イマチニブＰＫプロファイル）を提供した場合、参加者のＰＫプロファイルを評価可能であると見なした。
・ＦＥ群では、参加者が計画された治療のうちの１つを受け、それぞれの摂食治療用の食物の少なくとも７５％を摂取し、事前に規定された治療投与要件を満たし、少なくとも１つの一次アシミニブＰＫパラメーターを提供し、事前に規定された絶食要件を満たし、アシミニブ投与後の４時間以内に嘔吐しなかった場合、参加者のアシミニブのＰＫプロファイルを評価可能であると見なした。
・両群の安全性対象集団は、試験治療の用量を１回以上受けた全ての参加者から構成されていた。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）ソフトウェアバージョン６．４を用いるノンコンパートメント法を用いて、個々の血漿濃度－時間プロファイルからＰＫパラメーターを算出した。ＰＫパラメーターは、幾何平均（Ｇｍｅａｎ）、幾何学的変動係数（ＧＣＶ％）、中央値、最小値、及び最大値を用いて集計した。ベースライン特性は、カテゴリーデータでは度数及び百分率で、連続データでは中央値、最小値、及び最大値として表される。欠測値及びＬＬＯＱ未満の値は、Ｇｍｅａｎ及びＧＣＶ％の計算において欠測として処理した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＡＵＣｌａｓｔの一次アシミニブＰＫパラメーターについて正式な統計比較を行った。ＤＤＩ群では、アシミニブ単独（参照）に対するアシミニブ＋イマチニブ（試験）の正式な統計比較を評価した。治療を固定因子、参加者をランダム因子として含め、対数変換したＰＫパラメーターに線形混合モデルをフィッティングした。ＦＥ群では、絶食時（参照）に対する低脂肪食（試験）、及び絶食時（参照）に対する高脂肪食（試験）の正式な統計比較を評価した。治療、期間及び順序を固定因子として含み、参加者をランダム因子として順序内にネストした、対数変換したＰＫパラメーターに線形混合モデルをフィッティングした。比較の全てに対して、試験及び参照間の差異の点推定及び対応する両側９０％信頼区間（ＣＩ）を算出した。幾何平均（Ｇｍｅａｎ）比の推定値及び９０％ＣＩを元のスケールで得るために、この点推定及びＣＩを真数変換した。二次ＰＫパラメーターの特性は記述的のみである。Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ）バージョン９．４を用いて全ての解析を行った。
アシミニブの主要なＰＫパラメーターの対象内の変動性を３０％と仮定すると（これまでに報告されたデータ１７に基づく）、１群当たり１８人の参加者の症例数が、対数スケールにおける試験パラメーター及び参照パラメーター間の差異に対して９０％ＣＩの十分な精密度をもたらすものと推定され、観察された平均値の差異に対する許容誤差は、ＤＤＩ群で０．１７０、ＦＥ群で０．１６６であった（両側α水準が０．１０の対応のあるｔ検定に基づく）。潜在的な２０％の中断率を考慮して、ＤＤＩ群には２３人の参加者、ＦＥ群には２４人の参加者を組み入れることとした。
・ＰＫ解析は、少なくとも１つの評価可能なＰＫプロファイルを有する全ての参加者を基準とした。
・ＤＤＩ群では、参加者が５～９日目に計画された全用量のイマチニブ（９日目のプロファイル）を受けた場合、５～９日目に計画された全用量のイマチニブと１０～１２日目に計画された少なくとも２用量のイマチニブ（１２日目のプロファイル）とを受けた場合、対応する日に計画された用量のアシミニブを受けた場合、事前に規定された絶食要件を満たした場合、アシミニブ及び／又はイマチニブの投与後４時間以内に嘔吐しなかった場合、並びにアシミニブの少なくとも１つの一次ＰＫパラメーター（アシミニブＰＫプロファイル）又はイマチニブの少なくとも１つの一次ＰＫパラメーター（イマチニブＰＫプロファイル）を提供した場合、参加者のＰＫプロファイルを評価可能であると見なした。
・ＦＥ群では、参加者が計画された治療のうちの１つを受け、それぞれの摂食治療用の食物の少なくとも７５％を摂取し、事前に規定された治療投与要件を満たし、少なくとも１つの一次アシミニブＰＫパラメーターを提供し、事前に規定された絶食要件を満たし、アシミニブ投与後の４時間以内に嘔吐しなかった場合、参加者のアシミニブのＰＫプロファイルを評価可能であると見なした。
・両群の安全性対象集団は、試験治療の用量を１回以上受けた全ての参加者から構成されていた。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）ソフトウェアバージョン６．４を用いるノンコンパートメント法を用いて、個々の血漿濃度－時間プロファイルからＰＫパラメーターを算出した。ＰＫパラメーターは、幾何平均（Ｇｍｅａｎ）、幾何学的変動係数（ＧＣＶ％）、中央値、最小値、及び最大値を用いて集計した。ベースライン特性は、カテゴリーデータでは度数及び百分率で、連続データでは中央値、最小値、及び最大値として表される。欠測値及びＬＬＯＱ未満の値は、Ｇｍｅａｎ及びＧＣＶ％の計算において欠測として処理した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＡＵＣｌａｓｔの一次アシミニブＰＫパラメーターについて正式な統計比較を行った。ＤＤＩ群では、アシミニブ単独（参照）に対するアシミニブ＋イマチニブ（試験）の正式な統計比較を評価した。治療を固定因子、参加者をランダム因子として含め、対数変換したＰＫパラメーターに線形混合モデルをフィッティングした。ＦＥ群では、絶食時（参照）に対する低脂肪食（試験）、及び絶食時（参照）に対する高脂肪食（試験）の正式な統計比較を評価した。治療、期間及び順序を固定因子として含み、参加者をランダム因子として順序内にネストした、対数変換したＰＫパラメーターに線形混合モデルをフィッティングした。比較の全てに対して、試験及び参照間の差異の点推定及び対応する両側９０％信頼区間（ＣＩ）を算出した。幾何平均（Ｇｍｅａｎ）比の推定値及び９０％ＣＩを元のスケールで得るために、この点推定及びＣＩを真数変換した。二次ＰＫパラメーターの特性は記述的のみである。Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ）バージョン９．４を用いて全ての解析を行った。
【0152】
安全性
・身体検査、生命徴候、身長及び体重、検査機関評価、心臓評価、食事記録を評価し、同様に来院毎に有害事象（ＡＥ）を収集することによってモニターする。
○ＡＥは、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）第２０．１版及びＡＥの有害事象共通用語規準［ＣＴＣＡＥ］第４．０３版を用いてコード化した。
・全ての臨床試料分析（血液学的、血液化学的分析）は、現地検査機関で実施した。
・身体検査、生命徴候、身長及び体重、検査機関評価、心臓評価、食事記録を評価し、同様に来院毎に有害事象（ＡＥ）を収集することによってモニターする。
○ＡＥは、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）第２０．１版及びＡＥの有害事象共通用語規準［ＣＴＣＡＥ］第４．０３版を用いてコード化した。
・全ての臨床試料分析（血液学的、血液化学的分析）は、現地検査機関で実施した。
【0153】
結果
参加者の内訳及びベースライン特性
全体として、４７人の参加者が本試験に組み入れられ、そのうち、ＤＤＩ群には２３人の参加者、ＦＥ群には２４人の参加者が組み入れられた。
・ＤＤＩ群では、組み入れられた最初の３人の参加者が、治療終了の来院後に更に３日間の安全性段階を受けた（センチネル投与）。これらの３人の参加者には安全性所見が認められられず、これにより、残りの２０人の参加者が組み入れられた。２２人の参加者がＤＤＩ試験を完了し、２２人の参加者全員が、１日目及び９日目に計画された全用量のアシミニブを受け、５～１２日目に全８用量のイマチニブを受けた。１人の参加者がイマチニブを投与して４時間以内に嘔吐したため（グレード１の嘔吐）５日目に試験を中断し、プロトコールに従ってイマチニブのＰＫ解析対象集団から除外した。
・ＦＥ群では、組み入れられた２４人の参加者全員（６つの順序毎に４人の参加者）が試験を完了し、全ての参加者が計画された全用量のアシミニブを受けた。１人の参加者が、治療期間の１つの期間中に食事を開始した後の３０±５分以内にアシミニブを受けておらず、ＰＫ解析から除外した。
・ＤＤＩ群では、ベースライン時の年齢中央値は４７．０歳（範囲：２３～５５歳）であり、肥満度指数（ＢＭＩ）の中央値は２５．３（範囲：１９．１～２９．５）であり、８７．０％（２０／２３人）の参加者が男性であり、９５．７％（２２／２３人）が白人であり、１人の参加者がアフリカ系アメリカ人であった。
・ＦＥ群では、年齢中央値（範囲）は４４．５歳（２１～５４歳）であり、ＢＭＩ中央値は２４．６５（範囲１９．７～２９．４）であり、参加者の９５．８％（２３／２４人）が男性であり、参加者全員が白人であった。
・ＤＤＩ群の１人の参加者は、５日目及び６日目に頭痛のためパラセタモール（１日１回５００ｍｇ）を併用して受けていた。ＦＥ群では併用薬は投与されなかった。
参加者の内訳及びベースライン特性
全体として、４７人の参加者が本試験に組み入れられ、そのうち、ＤＤＩ群には２３人の参加者、ＦＥ群には２４人の参加者が組み入れられた。
・ＤＤＩ群では、組み入れられた最初の３人の参加者が、治療終了の来院後に更に３日間の安全性段階を受けた（センチネル投与）。これらの３人の参加者には安全性所見が認められられず、これにより、残りの２０人の参加者が組み入れられた。２２人の参加者がＤＤＩ試験を完了し、２２人の参加者全員が、１日目及び９日目に計画された全用量のアシミニブを受け、５～１２日目に全８用量のイマチニブを受けた。１人の参加者がイマチニブを投与して４時間以内に嘔吐したため（グレード１の嘔吐）５日目に試験を中断し、プロトコールに従ってイマチニブのＰＫ解析対象集団から除外した。
・ＦＥ群では、組み入れられた２４人の参加者全員（６つの順序毎に４人の参加者）が試験を完了し、全ての参加者が計画された全用量のアシミニブを受けた。１人の参加者が、治療期間の１つの期間中に食事を開始した後の３０±５分以内にアシミニブを受けておらず、ＰＫ解析から除外した。
・ＤＤＩ群では、ベースライン時の年齢中央値は４７．０歳（範囲：２３～５５歳）であり、肥満度指数（ＢＭＩ）の中央値は２５．３（範囲：１９．１～２９．５）であり、８７．０％（２０／２３人）の参加者が男性であり、９５．７％（２２／２３人）が白人であり、１人の参加者がアフリカ系アメリカ人であった。
・ＦＥ群では、年齢中央値（範囲）は４４．５歳（２１～５４歳）であり、ＢＭＩ中央値は２４．６５（範囲１９．７～２９．４）であり、参加者の９５．８％（２３／２４人）が男性であり、参加者全員が白人であった。
・ＤＤＩ群の１人の参加者は、５日目及び６日目に頭痛のためパラセタモール（１日１回５００ｍｇ）を併用して受けていた。ＦＥ群では併用薬は投与されなかった。
【0154】
ＤＤＩ群のＰＫ解析
アシミニブの血漿濃度－時間プロファイルから、アシミニブを単独で投与した場合と比較して、アシミニブを定常状態でイマチニブと共に投与した場合に、より高い曝露量となったことが明らかとなった（図３Ａ）。
・どちらのレジメンでも、Ｃｍａｘに到達した後に、急速な吸収に続いて二相性の低下が観察された。
・記述的ＰＫパラメーターから、アシミニブ単剤療法よりもイマチニブと組み合わせて投与された場合のアシミニブでより高い曝露量となったことを示した（表１）。Ｔｍａｘ中央値は、アシミニブを単独で投与したか（３．００時間；１．０１～６．００時間の範囲）、又はイマチニブと共に投与したか（３．００時間；１．９４～４．００時間の範囲）に関わらず同等であった。Ｔ１／２のＧｍｅａｎは、イマチニブと組み合わせたアシミニブ（１５．３時間）とイマチニブと組み合わせなかったアシミニブ（１３．７時間）との間で同等であった。アシミニブのクリアランスのＧｍｅａｎは、アシミニブをイマチニブと共に投与した場合では５．１９Ｌ／時間であったが、アシミニブを単独で投与した場合ではそれより高く、１１．１Ｌ／時間であった。
・一次アシミニブＰＫパラメーターの統計比較から、アシミニブ＋イマチニブでは、アシミニブ単独と比較して、全身的なアシミニブ曝露量が約２倍に増加した（アシミニブ＋イマチニブとアシミニブを比較したＧｍｅａｎ比［９０％ ＣＩ］、ＡＵＣｉｎｆが２．０８［１．９３；２．２４］；ＡＵＣｌａｓｔが２．０７［１．９２；２．２３］）、及びＣｍａｘが１．６（Ｇｍｅａｎ比［９０％ ＣＩ］１．５９［１．４５；１．７５］）（表３）。
・ＡＵＣｉｎｆとＡＵＣｌａｓｔの対象間変動率（ＧＣＶ％）は、アシミニブ単独及びアシミニブ＋イマチニブ間で同等であり（３１．７～３１．８％に対して２７．０～２８．０）であり、Ｃｍａｘではアシミニブ＋イマチニブよりもアシミニブ単独の方が高かった（３３．４％に対して１６．１％）（表４）。
アシミニブの血漿濃度－時間プロファイルから、アシミニブを単独で投与した場合と比較して、アシミニブを定常状態でイマチニブと共に投与した場合に、より高い曝露量となったことが明らかとなった（図３Ａ）。
・どちらのレジメンでも、Ｃｍａｘに到達した後に、急速な吸収に続いて二相性の低下が観察された。
・記述的ＰＫパラメーターから、アシミニブ単剤療法よりもイマチニブと組み合わせて投与された場合のアシミニブでより高い曝露量となったことを示した（表１）。Ｔｍａｘ中央値は、アシミニブを単独で投与したか（３．００時間；１．０１～６．００時間の範囲）、又はイマチニブと共に投与したか（３．００時間；１．９４～４．００時間の範囲）に関わらず同等であった。Ｔ１／２のＧｍｅａｎは、イマチニブと組み合わせたアシミニブ（１５．３時間）とイマチニブと組み合わせなかったアシミニブ（１３．７時間）との間で同等であった。アシミニブのクリアランスのＧｍｅａｎは、アシミニブをイマチニブと共に投与した場合では５．１９Ｌ／時間であったが、アシミニブを単独で投与した場合ではそれより高く、１１．１Ｌ／時間であった。
・一次アシミニブＰＫパラメーターの統計比較から、アシミニブ＋イマチニブでは、アシミニブ単独と比較して、全身的なアシミニブ曝露量が約２倍に増加した（アシミニブ＋イマチニブとアシミニブを比較したＧｍｅａｎ比［９０％ ＣＩ］、ＡＵＣｉｎｆが２．０８［１．９３；２．２４］；ＡＵＣｌａｓｔが２．０７［１．９２；２．２３］）、及びＣｍａｘが１．６（Ｇｍｅａｎ比［９０％ ＣＩ］１．５９［１．４５；１．７５］）（表３）。
・ＡＵＣｉｎｆとＡＵＣｌａｓｔの対象間変動率（ＧＣＶ％）は、アシミニブ単独及びアシミニブ＋イマチニブ間で同等であり（３１．７～３１．８％に対して２７．０～２８．０）であり、Ｃｍａｘではアシミニブ＋イマチニブよりもアシミニブ単独の方が高かった（３３．４％に対して１６．１％）（表４）。
【0155】
イマチニブの血漿濃度－時間プロファイルから、アシミニブとイマチニブを共投与した場合、イマチニブを単独で投与した場合と比較して、イマチニブの曝露量がわずかに低く、且つわずかに遅延したことが示された。
・この効果は、主に吸収相の間に観察され、アシミニブの存在下でイマチニブの吸収が遅延した（図３Ｂ）。
・アシミニブ＋イマチニブに対してイマチニブ単独を比較したイマチニブのＰＫパラメーターは、ＡＵＣｌａｓｔのＧｍｅａｎがそれぞれ２９，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２７．３％）に対して３３，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２８．６％）であり、ＡＵＣ０－２４ｈのＧｍｅａｎがそれぞれ３０，１００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２７．４％）に対して３３，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２８．６％）であり、ＣｍａｘのＧｍｅａｎがそれぞれ２０２０ｎｇ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２６．９％）に対して２３４０ｎｇ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２９．５％）であった。イマチニブのＴｍａｘ中央値は、イマチニブをアシミニブと共に投与したか（３．０１［範囲１．９５～５．００］時間）又は単独で投与したか（３．００［範囲０．９９３～５．９５］時間）に関わらず同等であった。
・この効果は、主に吸収相の間に観察され、アシミニブの存在下でイマチニブの吸収が遅延した（図３Ｂ）。
・アシミニブ＋イマチニブに対してイマチニブ単独を比較したイマチニブのＰＫパラメーターは、ＡＵＣｌａｓｔのＧｍｅａｎがそれぞれ２９，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２７．３％）に対して３３，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２８．６％）であり、ＡＵＣ０－２４ｈのＧｍｅａｎがそれぞれ３０，１００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２７．４％）に対して３３，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２８．６％）であり、ＣｍａｘのＧｍｅａｎがそれぞれ２０２０ｎｇ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２６．９％）に対して２３４０ｎｇ／ｍＬ（ＧＣＶ％は２９．５％）であった。イマチニブのＴｍａｘ中央値は、イマチニブをアシミニブと共に投与したか（３．０１［範囲１．９５～５．００］時間）又は単独で投与したか（３．００［範囲０．９９３～５．９５］時間）に関わらず同等であった。
【0156】
【表4】
【0157】
【表5】
【0158】
ＦＥ群のＰＫ解析
異なる食物条件下でのアシミニブの血漿濃度－時間プロファイルから、絶食条件と比較して、食物と共に投与すると、特に高脂肪食ではアシミニブの曝露量が減少し、Ｔｍａｘが遅延したことが示された（図４）。
・同様に、記述的ＰＫパラメーターから、絶食条件と比較して、高脂肪食又は低脂肪食と共に投与した場合、アシミニブに対する曝露量が少なく、低脂肪食よりも高脂肪食の方で、観察された曝露量がより大きく減少したことが示された（表５）。
・アシミニブのＴｍａｘ中央値（範囲）は、絶食状態（２．０１［１．００～５．００］時間）と比較して、アシミニブを高脂肪食（４．０１［１．００～８．００］時間）又は低脂肪食（３．００［０．９９７～５．００］時間）と共に投与した場合の方が長かった。
異なる食物条件下でのアシミニブの血漿濃度－時間プロファイルから、絶食条件と比較して、食物と共に投与すると、特に高脂肪食ではアシミニブの曝露量が減少し、Ｔｍａｘが遅延したことが示された（図４）。
・同様に、記述的ＰＫパラメーターから、絶食条件と比較して、高脂肪食又は低脂肪食と共に投与した場合、アシミニブに対する曝露量が少なく、低脂肪食よりも高脂肪食の方で、観察された曝露量がより大きく減少したことが示された（表５）。
・アシミニブのＴｍａｘ中央値（範囲）は、絶食状態（２．０１［１．００～５．００］時間）と比較して、アシミニブを高脂肪食（４．０１［１．００～８．００］時間）又は低脂肪食（３．００［０．９９７～５．００］時間）と共に投与した場合の方が長かった。
【0159】
これらの知見は、アシミニブのＰＫパラメーターの統計比較で確認され、付随する食物の脂肪含有量が高ければ高いほど、アシミニブに対する曝露量が低いことが示された（表６）。
・例えば、ＡＵＣｉｎｆのＧｍｅａｎ比は、低脂肪食条件下で０．７００（９０％ＣＩ ０．６３１～０．７７６）であり、絶食条件と比較して曝露量が３０％減少したことを示している。
・高脂肪食条件下では、ＡＵＣｉｎｆのＧｍｅａｎ比は０．３７７（９０％ＣＩ ０．３４１～０．４１７）であり、絶食状態と比較して曝露量が６２．３％減少したことを示している。ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘでも同様のパターンが観察された。一次ＰＫパラメーターの対象間変動率は、低脂肪食（ＧＣＶ％ ＡＵＣｉｎｆ ２９．１％、ＡＵＣｌａｓｔ ２９．０％、Ｃｍａｘ ３９．８％）又は絶食条件（ＧＣＶ％ ＡＵＣｉｎｆ ３５．５％、ＡＵＣｌａｓｔ ３５．２％、Ｃｍａｘ ３９．７％）と比較して、高脂肪食（ＧＣＶ％ ＡＵＣｉｎｆ ４３．９％、ＡＵＣｌａｓｔ ４３．８％、Ｃｍａｘ ５１．３％）と共にアシミニブを投与した場合の方がわずかに高かった（表５）。
・例えば、ＡＵＣｉｎｆのＧｍｅａｎ比は、低脂肪食条件下で０．７００（９０％ＣＩ ０．６３１～０．７７６）であり、絶食条件と比較して曝露量が３０％減少したことを示している。
・高脂肪食条件下では、ＡＵＣｉｎｆのＧｍｅａｎ比は０．３７７（９０％ＣＩ ０．３４１～０．４１７）であり、絶食状態と比較して曝露量が６２．３％減少したことを示している。ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘでも同様のパターンが観察された。一次ＰＫパラメーターの対象間変動率は、低脂肪食（ＧＣＶ％ ＡＵＣｉｎｆ ２９．１％、ＡＵＣｌａｓｔ ２９．０％、Ｃｍａｘ ３９．８％）又は絶食条件（ＧＣＶ％ ＡＵＣｉｎｆ ３５．５％、ＡＵＣｌａｓｔ ３５．２％、Ｃｍａｘ ３９．７％）と比較して、高脂肪食（ＧＣＶ％ ＡＵＣｉｎｆ ４３．９％、ＡＵＣｌａｓｔ ４３．８％、Ｃｍａｘ ５１．３％）と共にアシミニブを投与した場合の方がわずかに高かった（表５）。
【0160】
健常者におけるアシミニブのＰＫに及ぼす観察された食物の影響は、４０ｍｇの用量のアシミニブが人工脂質膜をどのように溶解して透過するのかについて、異なる胆汁の組成の影響を評価した、実施例１の実験上のインビトロフラックス試験でも裏付けられた。
【0161】
【表6】
【0162】
【表7】
【0163】
安全性
どちらの試験群でも、単回用量の４０ｍｇのアシミニブは忍容性が良好であった。
・このことは、ＤＤＩ群におけるアシミニブ＋イマチニブのセンチネル投与コホートにも当てはまるため、組み入れ及び治療を全てのＤＤＩコホートに拡大した。
・ＤＤＩ群では、１４人の参加者（６０．９％）で少なくとも１件のＡＥが報告された。最も頻繁に報告されたＡＥ（参加者の５％以上）は、頭痛（ｎ＝５、２１．７％）並びに関節痛、紅斑、疲労感、熱感、鼻詰まり、鼻咽腔炎、及び嘔吐（各ｎ＝２、８．７％）であった。
・ＦＥ群では、１１人の参加者（４５．８％）に少なくとも１つのＡＥがあり、最も頻繁に報告されたＡＥは、中咽頭痛及び鼻炎（各ｎ＝２、８．３％）であった。
・どちらの試験群でも、ＡＥの全てがＣＴＣＡＥグレード１又は２であり、重篤なＡＥはなかった。検査機関評価、生命徴候、又はＥＣＧに臨床的に重大な異常はなかった。
・ＤＤＩ群では、１人の参加者にグレード３の好中球の減少と、グレード２の白血球の減少があった。
・ＦＥ群では、１人の参加者が絶食治療期間の２日目にグレード３のトリアシルグリセロールリパーゼの上昇があったが、３日目には正常となるまで改善した。ＦＥ群の別の参加者は、低脂肪治療期間の２～６日目及びＥＯＴまでの絶食期間の９日目にグレード２のトリグリセリドの上昇があり、ＥＯＴまでの高脂肪治療期間の１４日目にグレード２のコレステロールの上昇があったが、３１日目に正常に戻り、高脂肪治療期間の１６日目にグレード３のリパーゼの上昇があったが、１８日目に正常となるまで回復した。ＤＤＩ群又はＦＥ群のいずれにおいても、グレード３以上の他の血液学的又は生化学的異常は存在しなかった。
どちらの試験群でも、単回用量の４０ｍｇのアシミニブは忍容性が良好であった。
・このことは、ＤＤＩ群におけるアシミニブ＋イマチニブのセンチネル投与コホートにも当てはまるため、組み入れ及び治療を全てのＤＤＩコホートに拡大した。
・ＤＤＩ群では、１４人の参加者（６０．９％）で少なくとも１件のＡＥが報告された。最も頻繁に報告されたＡＥ（参加者の５％以上）は、頭痛（ｎ＝５、２１．７％）並びに関節痛、紅斑、疲労感、熱感、鼻詰まり、鼻咽腔炎、及び嘔吐（各ｎ＝２、８．７％）であった。
・ＦＥ群では、１１人の参加者（４５．８％）に少なくとも１つのＡＥがあり、最も頻繁に報告されたＡＥは、中咽頭痛及び鼻炎（各ｎ＝２、８．３％）であった。
・どちらの試験群でも、ＡＥの全てがＣＴＣＡＥグレード１又は２であり、重篤なＡＥはなかった。検査機関評価、生命徴候、又はＥＣＧに臨床的に重大な異常はなかった。
・ＤＤＩ群では、１人の参加者にグレード３の好中球の減少と、グレード２の白血球の減少があった。
・ＦＥ群では、１人の参加者が絶食治療期間の２日目にグレード３のトリアシルグリセロールリパーゼの上昇があったが、３日目には正常となるまで改善した。ＦＥ群の別の参加者は、低脂肪治療期間の２～６日目及びＥＯＴまでの絶食期間の９日目にグレード２のトリグリセリドの上昇があり、ＥＯＴまでの高脂肪治療期間の１４日目にグレード２のコレステロールの上昇があったが、３１日目に正常に戻り、高脂肪治療期間の１６日目にグレード３のリパーゼの上昇があったが、１８日目に正常となるまで回復した。ＤＤＩ群又はＦＥ群のいずれにおいても、グレード３以上の他の血液学的又は生化学的異常は存在しなかった。
【0164】
考察
本第１相試験では、健康なボランティアを対象に、単回用量のアシミニブ４０ｍｇ（ＦＭＩ錠剤製剤）のＰＫに及ぼすイマチニブの定常状態（低脂肪食条件下）又は食物条件の変動の影響を評価した。
・イマチニブ、従ってアシミニブ＋イマチニブの組み合わせは、胃の不快感を最小限にするために食物と共に投与する。
・このＤＤＩ試験は、同一の標準的なＦＤＡの低脂肪食条件下で服用した場合のイマチニブを伴うアシミニブとイマチニブを伴わないアシミニブとを比較するものであり、従って、この２つの状況間のＰＫの差は、アシミニブ及びイマチニブ間のＤＤＩを反映するものであることが想定される。
・アシミニブ＋イマチニブ（低脂肪食と共に服用）では、単剤のアシミニブ（同一の食物条件下で服用）と比較して、アシミニブの全身曝露量（ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔ）が２倍に増加し、アシミニブのＣｍａｘが１．６倍に増加する結果となった。
・アシミニブのＴｍａｘは、アシミニブ単独とアシミニブ＋イマチニブとの間で実質的に異なるものではなかった。本試験で観察されたイマチニブのＰＫパラメーターは、ＣＭＬ患者を対象としたイマチニブ単剤用量設定試験で以前報告されたＰＫパラメーターと同等であり（Ｐｅｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ２００５；４４（９）；８７９－９４）、また、ＣＭＬ患者を対象としたイマチニブ＋アシミニブにより観察されたＰＫパラメーターとも同等であり（Ｃｏｒｔｅｓ ｅｔ．ａｌ．．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｕｓｉｎｇ Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ Ｐｌｕｓ Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ；２０１９；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、このことは、アシミニブがイマチニブのＰＫに影響を及ぼす可能性が低いことを示している。
本第１相試験では、健康なボランティアを対象に、単回用量のアシミニブ４０ｍｇ（ＦＭＩ錠剤製剤）のＰＫに及ぼすイマチニブの定常状態（低脂肪食条件下）又は食物条件の変動の影響を評価した。
・イマチニブ、従ってアシミニブ＋イマチニブの組み合わせは、胃の不快感を最小限にするために食物と共に投与する。
・このＤＤＩ試験は、同一の標準的なＦＤＡの低脂肪食条件下で服用した場合のイマチニブを伴うアシミニブとイマチニブを伴わないアシミニブとを比較するものであり、従って、この２つの状況間のＰＫの差は、アシミニブ及びイマチニブ間のＤＤＩを反映するものであることが想定される。
・アシミニブ＋イマチニブ（低脂肪食と共に服用）では、単剤のアシミニブ（同一の食物条件下で服用）と比較して、アシミニブの全身曝露量（ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔ）が２倍に増加し、アシミニブのＣｍａｘが１．６倍に増加する結果となった。
・アシミニブのＴｍａｘは、アシミニブ単独とアシミニブ＋イマチニブとの間で実質的に異なるものではなかった。本試験で観察されたイマチニブのＰＫパラメーターは、ＣＭＬ患者を対象としたイマチニブ単剤用量設定試験で以前報告されたＰＫパラメーターと同等であり（Ｐｅｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ２００５；４４（９）；８７９－９４）、また、ＣＭＬ患者を対象としたイマチニブ＋アシミニブにより観察されたＰＫパラメーターとも同等であり（Ｃｏｒｔｅｓ ｅｔ．ａｌ．．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｕｓｉｎｇ Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ Ｐｌｕｓ Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ；２０１９；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、このことは、アシミニブがイマチニブのＰＫに影響を及ぼす可能性が低いことを示している。
【0165】
アシミニブの曝露量に及ぼすイマチニブの観察された効果は、イマチニブがアシミニブの代謝に関与する複数の経路を阻害するという事実に起因し得る。
・アシミニブは、いくつかのＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ；主にＵＧＴ２Ｂ７及びＵＧＴ２Ｂ１７）を介した直接的なグルクロン酸抱合と、主にＣＹＰ３Ａ４を介した酸化とを受け、また、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質でもあり、胆汁分泌がそのクリアランスに寄与する（Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｃｉｍｉｎｉｂ，ａ ｐｏｔｅｎｔ ＢＣＲ－ＡＢＬ１ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍａｌｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２０２０；５０（２）；１５０－６９）。
・他方では、イマチニブは、ＣＹＰ３Ａ４、１４のインビトロで可逆的な中程度の阻害剤であり、ＵＧＴ２Ｂ１７、２３に高い効力を有する様々なＵＧＴの阻害剤であり、ＢＣＲＰ及びＰ糖タンパク質の阻害剤である（Ｄ’Ｃｕｎｈａ ｅｔ ａｌ．，ＴＫＩ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ；ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｄａｓａｔｉｎｉｂ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｐｇｐ－ ａｎｄ ＢＣＲＰ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｌｕｘ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ ２０１６；３７（７）；３９７－４０８）。
・アシミニブは、いくつかのＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ；主にＵＧＴ２Ｂ７及びＵＧＴ２Ｂ１７）を介した直接的なグルクロン酸抱合と、主にＣＹＰ３Ａ４を介した酸化とを受け、また、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質でもあり、胆汁分泌がそのクリアランスに寄与する（Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｃｉｍｉｎｉｂ，ａ ｐｏｔｅｎｔ ＢＣＲ－ＡＢＬ１ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍａｌｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２０２０；５０（２）；１５０－６９）。
・他方では、イマチニブは、ＣＹＰ３Ａ４、１４のインビトロで可逆的な中程度の阻害剤であり、ＵＧＴ２Ｂ１７、２３に高い効力を有する様々なＵＧＴの阻害剤であり、ＢＣＲＰ及びＰ糖タンパク質の阻害剤である（Ｄ’Ｃｕｎｈａ ｅｔ ａｌ．，ＴＫＩ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ；ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｄａｓａｔｉｎｉｂ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｐｇｐ－ ａｎｄ ＢＣＲＰ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｌｕｘ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ ２０１６；３７（７）；３９７－４０８）。
【0166】
重要なことに、ＣＭＬ患者を対象とした単剤のアシミニブの最大耐量は、１日２回の最大２００ｍｇの用量で到達されなかったため、アシミニブ＋イマチニブによる試験で観察された２倍に増加したアシミニブの曝露量が、組み合わせレジメンの安全性プロファイルに悪影響を及ぼすことは想定外である（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ＡＢＬ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８１（２４）；２３１５－２６）。
・実際に、ＣＭＬ患者における組み合わせの利用可能な安全性データと共に、センチネル投与コホートのＡＥデータを含む本試験のＡＥデータは、アシミニブ＋イマチニブは忍容性が良好であり、安全性プロファイルが単剤のアシミニブ９の安全性プロファイルと一致し、且つ新たな安全性シグナルがなかったことを示している。
・実際に、ＣＭＬ患者における組み合わせの利用可能な安全性データと共に、センチネル投与コホートのＡＥデータを含む本試験のＡＥデータは、アシミニブ＋イマチニブは忍容性が良好であり、安全性プロファイルが単剤のアシミニブ９の安全性プロファイルと一致し、且つ新たな安全性シグナルがなかったことを示している。
【0167】
ＦＥ分析の結果から、アシミニブを食物と共に投与する場合に、アシミニブの曝露量が減少することが示された。この効果は、食物の脂肪含有量が高ければ高いほどより明らかとなり、アシミニブのＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔは、絶食条件と比較して、低脂肪食では３０％減少し、高脂肪食では６２～６３％減少した。また、絶食条件と比較して、アシミニブを食物と共に投与した場合にＴｍａｘの遅延も観察されており、曝露量に関して既に述べたように、Ｔｍａｘのシフトは食物の脂肪含有量と共に増加した。恐らく、観察されたアシミニブのＦＥは、特に、高脂肪食の後などの胃腸管の胆汁酸の濃度が高い場合に、アシミニブが胆汁酸によって隔離されることに関連している。この考えは、緩衝液中の胆汁成分の濃度が高ければ高いほど（すなわち、摂取した食事２０の脂肪含有量が高ければ高いほど）、アシミニブのフラックス速度がより低下する（すなわち、Ｔｍａｘがより長くなり、インビボにおけるアシミニブの吸収率がより低下する）ことを示したフラックス分析の結果によって裏付けられる。
【0168】
ＦＥの程度と同様に、本試験のアシミニブＦＭＩ錠剤製剤で観察されたアシミニブのＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘの絶対測定値は、初期のアシミニブ製剤を用いたＦＥにおけるこれまでの結果と一致している。これらの初期のアシミニブ錠剤製剤では、アシミニブの曝露量は、絶食状態と比較して、錠剤の変形形態に関わらず低脂肪食及び高脂肪食によりそれぞれ約３０％及び約６５％減少した。１５これらのＦＥの知見に基づき、単剤としてのアシミニブ（ＦＭＩ錠剤製剤）は、絶食状態で投与することとする。
【0169】
結論
本試験により、アシミニブ（ＦＭＩ錠剤製剤）をイマチニブと共投与すると、同一の食物条件下で服用した場合のアシミニブ単独と比較して、イマチニブの曝露量は変化せずにアシミニブの曝露量が中程度（２倍）に増加する結果となった。従って、イマチニブと組み合わせて（食物と共に）使用する場合、アシミニブは、絶食状態で推奨されるアシミニブ単剤用量の１日２回の４０ｍｇの投与と比較して、１日１回４０ｍｇ又は６０ｍｇで投与される（Ｓａｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ（ＡＢＬ００１）Ａｓ ａｎ Ａｄｄ－ｏｎ ｔｏ Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｓｗｉｔｃｈ ｔｏ Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｈａｓｅ Ｗｈｏ Ｈａｖｅ Ｎｏｔ Ａｃｈｉｅｖｅｄ ａ Ｄｅｅｐ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ Ｉｍａｔｉｎｉｂ．ＡＳＨ；２０１９；２０１９．ｐ．（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）；５９１０）。食物自体、特に高脂肪食では、脂肪含有量に応じてアシミニブの曝露量に中程度（３０～６０％）の減少がもたらされるが、これは恐らく胆汁酸によるアシミニブの隔離に関係するものである。従って、最適以下の曝露量となることを避けるため、単剤としてのアシミニブは絶食状態で投与することが推奨される。アシミニブ＋イマチニブの組み合わせは、健康なボランティアを対象とした本試験において忍容性が良好であり、これはＣＭＬ患者における予備的臨床経験と一致するものである。全体として、この知見により、１日１回のイマチニブ４００ｍｇと１日１回のアシミニブ４０ｍｇを低脂肪食条件下で共投与すると、アシミニブの曝露量は、絶食条件下の推奨されるアシミニブ単剤療法の用量（１日２回４０ｍｇ）でもたらされるアシミニブの曝露量と同様に中程度に増加する結果となり、安全性プロファイルが好ましいものであったことが示された。１日１回の４０ｍｇ又は６０ｍｇのアシミニブは、現在、イマチニブに対するアドオン療法として、第１選択薬のイマチニブを受け、深い分子反応が得られなかった慢性期のＣＭＬ患者を対象とした第２相ランダム化試験（ＮＣＴ０３５７８３６７）で更に調査中である。
本試験により、アシミニブ（ＦＭＩ錠剤製剤）をイマチニブと共投与すると、同一の食物条件下で服用した場合のアシミニブ単独と比較して、イマチニブの曝露量は変化せずにアシミニブの曝露量が中程度（２倍）に増加する結果となった。従って、イマチニブと組み合わせて（食物と共に）使用する場合、アシミニブは、絶食状態で推奨されるアシミニブ単剤用量の１日２回の４０ｍｇの投与と比較して、１日１回４０ｍｇ又は６０ｍｇで投与される（Ｓａｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ（ＡＢＬ００１）Ａｓ ａｎ Ａｄｄ－ｏｎ ｔｏ Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｓｗｉｔｃｈ ｔｏ Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｈａｓｅ Ｗｈｏ Ｈａｖｅ Ｎｏｔ Ａｃｈｉｅｖｅｄ ａ Ｄｅｅｐ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ Ｉｍａｔｉｎｉｂ．ＡＳＨ；２０１９；２０１９．ｐ．（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）；５９１０）。食物自体、特に高脂肪食では、脂肪含有量に応じてアシミニブの曝露量に中程度（３０～６０％）の減少がもたらされるが、これは恐らく胆汁酸によるアシミニブの隔離に関係するものである。従って、最適以下の曝露量となることを避けるため、単剤としてのアシミニブは絶食状態で投与することが推奨される。アシミニブ＋イマチニブの組み合わせは、健康なボランティアを対象とした本試験において忍容性が良好であり、これはＣＭＬ患者における予備的臨床経験と一致するものである。全体として、この知見により、１日１回のイマチニブ４００ｍｇと１日１回のアシミニブ４０ｍｇを低脂肪食条件下で共投与すると、アシミニブの曝露量は、絶食条件下の推奨されるアシミニブ単剤療法の用量（１日２回４０ｍｇ）でもたらされるアシミニブの曝露量と同様に中程度に増加する結果となり、安全性プロファイルが好ましいものであったことが示された。１日１回の４０ｍｇ又は６０ｍｇのアシミニブは、現在、イマチニブに対するアドオン療法として、第１選択薬のイマチニブを受け、深い分子反応が得られなかった慢性期のＣＭＬ患者を対象とした第２相ランダム化試験（ＮＣＴ０３５７８３６７）で更に調査中である。
【0170】
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物又は文献のそれぞれが具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれるように指示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態について詳細に説明してきた。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいずれかのプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又は工程の特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。本発明の趣旨及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、本開示の材料に様々な変更、置換、及び変形を行うことができる。従って、当業者は、本明細書に記載される実施形態と同じ機能を実質的に実施するか又は同じ結果を実質的に達成する、後の変更形態、置換、及び／又は変形形態が、本発明のそのような関連する実施形態に従って利用され得ることを本発明から容易に理解するであろう。従って、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又は工程に対する変更形態、置換、及び変形形態をそれらの範囲内に包含することが意図される。特許請求の範囲は、その趣旨が述べられていない限り、記載された順又は要素に限定して解釈すべきではない。添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】