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▶ センティ バイオサイエンシズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-01
(54)【発明の名称】キメラ抗原受容体および使用方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/62 20060101AFI20240423BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20240423BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240423BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240423BHJP
C12N 15/85 20060101ALI20240423BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240423BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20240423BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20240423BHJP
C07K 14/725 20060101ALI20240423BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240423BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240423BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240423BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240423BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240423BHJP
A61K 35/15 20150101ALI20240423BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240423BHJP
A61K 35/12 20150101ALI20240423BHJP
A61K 35/18 20150101ALI20240423BHJP
A61K 35/19 20150101ALI20240423BHJP
A61K 35/545 20150101ALI20240423BHJP
A61K 35/28 20150101ALI20240423BHJP
【ＦＩ】
C12N15/62 Z ZNA
C12N15/12
C12N15/13
C12N15/63 Z
C12N15/85 Z
C12N5/10
C07K19/00
C07K16/30
C07K14/725
A61K39/395 N
A61K48/00
A61P35/00
A61P37/04
A61P43/00 105
A61K35/15
A61K35/17
A61K35/12
A61K35/18
A61K35/19
A61K35/545
A61K35/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023568551
(86)(22)【出願日】2022-05-06
(85)【翻訳文提出日】2023-12-26
(86)【国際出願番号】 US2022028065
(87)【国際公開番号】W WO2022236049
(87)【国際公開日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】63/185,391
(32)【優先日】2021-05-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519028678
【氏名又は名称】センティ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】アヤラ，マーセラ グズマン
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C085
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065AC14
4B065AC20
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4B065CA46
4C084AA13
4C084NA14
4C084ZB091
4C084ZB211
4C084ZB261
4C085AA14
4C085AA16
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4C087AA01
4C087AA03
4C087BB36
4C087BB37
4C087BB38
4C087BB44
4C087BB63
4C087BB64
4C087BB65
4C087CA04
4C087CA12
4C087NA14
4C087ZB09
4C087ZB21
4C087ZB26
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関連する組成物および方法を提供する。特に、本開示は、癌の治療および予防のための、グリピカン－３（ＧＰＣ３）を発現する腫瘍細胞を標的化するＣＡＲベースの免疫療法組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに
（ａ）前記ＶＨおよびＶＬの対が、
ｉ．配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉｉ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉｉｉ．配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉｖ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖｉ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖｉｉ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖｉｉｉ．配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉｘ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｉｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｉｖ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｖ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｖｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｖｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｖｉｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｉｘ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｉｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｉｖ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｖ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｖｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１００のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｖｉｉ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｖｉｉｉ．配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｉｘ．配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｘ．配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｘｉ．配列番号１４５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘｘｘｉｉ．配列番号１４８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；ならびに
ｘｘｘｉｉｉ．配列番号１５０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域、からなる群から選択される、または
（ｂ）前記ＶＨが、
重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列が、配列番号３５～５７および１５２～１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれ；ならびに、
前記ＶＬが、
軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列が、配列番号１１０～１４４および１５９～１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる、あるいは
（ｃ）前記ＶＨが、
配列番号３５～５７および１５２～１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み；ならびに
前記ＶＬが、
配列番号１１０～１４４および１５９～１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む、あるいは
（ｄ）前記ＶＨ領域が、
配列番号３６、３８、３９、４１、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、１５２、１５３、および１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、ならびに
前記ＶＬ領域が、
配列番号１１１、１１３、１１４、１１６、１１８～１４３、および１５９～１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、
場合により、前記ＣＡＲが、ヒンジドメイン、スペーサー領域、あるいは一つまたは複数のペプチドリンカーのうちの一つまたは複数を含む、ＣＡＲ。
【請求項2】
（ａ）前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１２膜貫通ドメイン、ＣＤ１６ａ膜貫通ドメイン、ＤＮＡＭ－１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４４膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４６膜貫通ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ膜貫通ドメイン、およびＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメインからなる群から選択される；ならびに／あるいは（ｂ）前記一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインが、各々、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１６ａ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＮＡＭ－１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４６細胞内シグナル伝達ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＥＡＴ－２細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、請求項に記載のＣＡＲ。
【請求項3】
前記ｓｃＦｖの前記ＶＨおよびＶＬが、ペプチドリンカーにより分離され、場合により、前記ｓｃＦＶが、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが前記重鎖可変領域であり、Ｌが前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが前記軽鎖可変領域である、請求項１または請求項２に記載のＣＡＲ。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする、操作された核酸。
【請求項5】
請求項４に記載の操作された核酸を含む、発現ベクター。
【請求項6】
請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項４に記載の操作された核酸、または請求項５に記載の発現ベクターを含む、単離細胞。
【請求項7】
請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項４に記載の操作された核酸、または請求項５に記載の発現ベクターを発現する、操作された細胞の集団。
【請求項8】
前記ＣＡＲが組換え的に発現され、場合により、前記ＣＡＲがベクターからまたは前記細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される、請求項６または請求項７に記載の細胞または細胞の集団。
【請求項9】
前記細胞または細胞の集団が、一つまたは複数の免疫調節エフェクターをさらに発現し、場合により、前記一つまたは複数の免疫調節エフェクターが、一つまたは複数のサイトカインまたはケモカインであり、
場合により、前記一つまたは複数のサイトカインまたはケモカインが、ＩＬ１－ベータ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ７０融合タンパク質、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２２、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン－ガンマ、ＴＮＦ－アルファ、ＣＣＬ２１ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１０－ＣＸＣＬ１１融合タンパク質、ＣＣＬ１９、ＣＸＣＬ９、およびＸＣＬ１からなる群から選択される、請求項６～８のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
【請求項10】
前記一つまたは複数の免疫調節エフェクターの発現が、（ａ）活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）により制御される、あるいは（ｂ）一つまたは複数の発現カセットから発現され、前記一つまたは複数の発現カセットが、各々、ＡＣＰ応答性プロモーター、および一つまたは複数の免疫調節エフェクターをコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含み、前記ＡＣＰ応答性プロモーターが、前記外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結され、場合により、前記ＡＣＰが、前記ＡＣＰ応答性プロモーターに結合することにより、前記一つまたは複数の発現カセットの発現を誘導することが可能であり、場合により、前記ＡＣＰ応答性プロモーターはＡＣＰ結合ドメインおよびプロモーター配列を含み、
場合により、前記ＡＣＰ応答性プロモーターは合成プロモーターまたは最小プロモーターであり、
場合により、前記ＡＣＰが転写調節因子、転写リプレッサー、転写アクチベーター、転写因子、またはジンクフィンガー含有転写因子であり、場合により、前記ジンクフィンガー含有転写因子が、ＤＮＡ結合ジンクフィンガータンパク質ドメイン（ＺＦタンパク質ドメイン）およびエフェクタードメインを含み、または、場合により、前記ＡＣＰは、タモキシフェンまたはその代謝物へのＥＲＴ２ドメインの結合時に核局在化を受けることが可能であり、あるいは
場合により、前記ＡＣＰが、（ａ）抑制性プロテアーゼおよび前記抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位、（ｂ）エストロゲン受容体のホルモン結合ドメイン（ＥＲＴ２ドメイン）、または（ｃ）デグロンをさらに含み、前記デグロンが、前記ＡＣＰに作動可能に連結され、場合により、前記デグロンは、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）への応答においてＣＲＢＮに結合し、それにより、前記ＡＣＰのユビキチン経路媒介分解を促進することが可能であるセレブロン（ＣＲＢＮ）ポリペプチド基質ドメインを含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
【請求項11】
前記細胞または細胞の集団が、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、調節性Ｔ細胞、ウイルス特異的Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自然リンパ球系細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、赤血球、血小板細胞、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、間葉系間質細胞（ＭＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、およびｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択され、場合により、前記細胞または細胞の集団が自己または同種である、請求項６～１０のいずれか一項に記載の細胞または細胞の集団。
【請求項12】
有効量の、請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項４に記載の操作された核酸、請求項５に記載の発現ベクター、または請求項７～１１のいずれか一項に記載の細胞もしくは細胞の集団、および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項13】
対象において腫瘍細胞に対する細胞媒介免疫応答を刺激する方法であって、腫瘍を有する対象に、治療有効用量の、請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項４に記載の操作された核酸、請求項５に記載の発現ベクター、請求項７～１１のいずれか一項に記載の細胞のいずれか、または請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項14】
腫瘍を有する対象を治療する方法であって、治療有効用量の、請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項４に記載の操作された核酸、請求項５に記載の発現ベクター、請求項７～１１のいずれか一項に記載の細胞のいずれか、または請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項15】
請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項４に記載の操作された核酸、請求項５に記載の発現ベクター、請求項７～１１のいずれか一項に記載の細胞のいずれか、または請求項１２に記載の組成物を含む、腫瘍を治療および／または予防するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔技術分野〕
関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年５月７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８５，３９１号の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書中に組み入れられる。電子的に提出された資料の参照による組み入れ。
関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年５月７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８５，３９１号の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書中に組み入れられる。電子的に提出された資料の参照による組み入れ。
【0002】
参照により、その全体において本明細書中に組み入れられるのは、本明細書と同時に提出され、以下のとおりに特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表である。２０２２年５月６日に作成された「３９３８９－６０１＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ－ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５」と名付けられた一つの１６５，８６４バイトＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。
【0003】
本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関連する組成物および方法を提供する。特に、本開示は、癌の治療および予防のための、グリピカン－３（ＧＰＣ３）を発現する腫瘍細胞を標的化するＣＡＲベースの免疫療法組成物を提供する。
【0004】
〔背景技術〕
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、免疫エフェクター細胞（例、リンパ球）に特定の特性を提供する遺伝的に操作された受容体である。これらの受容体は、特定の腫瘍細胞に対して標的化されたモノクローナル抗体の特異性を得る。用語「キメラ」は、受容体の構成部分の異なる供給源を示す。操作されたＣＡＲを伴うリンパ球は、強力な免疫学的特性を獲得し、悪性細胞を排除するために免疫系を再指示することにより、生きた薬物として作用し、患者において増殖し、長期の抗腫瘍メモリーを確保する。ＣＡＲ技術における現在の進歩は、血液悪性腫瘍、固形腫瘍における使用、二重ＣＡＲ－Ｔ細胞およびキメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）の使用を含む。例えば、肝臓癌は、世界中の癌関連死の第二の主要な原因であり、肝細胞癌は、最も一般的な型である。肝細胞癌の病態形成は隠され、その進行は迅速であり、その予後は不良であり、死亡率は高い。従って、肝細胞癌、早期診断、および標的治療の開発のための新規分子標的が決定的に必要とされている。グリピカン３は、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖がタンパク質コアに共有結合的に連結されている細胞表面糖タンパク質であり、ＨＣＣ組織中では過剰発現されるが、しかし、健常な成人肝臓中ではされない。このように、グリピカン３は、肝臓癌の診断および免疫療法のための有望な候補となっている。今まで、グリピカン３は、肝細胞癌診断のための信頼できる免疫組織化学的マーカーであり、血清中の可溶性グリピカン３は、液体生検のための有望なマーカーとなっている。さらに、グリピカン３を標的化する様々な免疫療法が開発されており、グリピカン３ワクチン、抗グリピカン３免疫毒素、およびキメラ抗原受容体改変細胞を含む。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、免疫エフェクター細胞（例、リンパ球）に特定の特性を提供する遺伝的に操作された受容体である。これらの受容体は、特定の腫瘍細胞に対して標的化されたモノクローナル抗体の特異性を得る。用語「キメラ」は、受容体の構成部分の異なる供給源を示す。操作されたＣＡＲを伴うリンパ球は、強力な免疫学的特性を獲得し、悪性細胞を排除するために免疫系を再指示することにより、生きた薬物として作用し、患者において増殖し、長期の抗腫瘍メモリーを確保する。ＣＡＲ技術における現在の進歩は、血液悪性腫瘍、固形腫瘍における使用、二重ＣＡＲ－Ｔ細胞およびキメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）の使用を含む。例えば、肝臓癌は、世界中の癌関連死の第二の主要な原因であり、肝細胞癌は、最も一般的な型である。肝細胞癌の病態形成は隠され、その進行は迅速であり、その予後は不良であり、死亡率は高い。従って、肝細胞癌、早期診断、および標的治療の開発のための新規分子標的が決定的に必要とされている。グリピカン３は、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖がタンパク質コアに共有結合的に連結されている細胞表面糖タンパク質であり、ＨＣＣ組織中では過剰発現されるが、しかし、健常な成人肝臓中ではされない。このように、グリピカン３は、肝臓癌の診断および免疫療法のための有望な候補となっている。今まで、グリピカン３は、肝細胞癌診断のための信頼できる免疫組織化学的マーカーであり、血清中の可溶性グリピカン３は、液体生検のための有望なマーカーとなっている。さらに、グリピカン３を標的化する様々な免疫療法が開発されており、グリピカン３ワクチン、抗グリピカン３免疫毒素、およびキメラ抗原受容体改変細胞を含む。
【0005】
〔発明の概要〕
本開示の態様は、グリピカン３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。これらの態様に従って、ＣＡＲは、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ｓｃＦｖは、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域対を含む。一部の態様では、ＶＨ対およびＶＬ対は、表１中に列挙される様々な配列から選択される。一部の態様では、ＶＨ対およびＶＬ対のＣＤＲの様々な組み合わせは、表１中に列挙される配列から選択される。
本開示の態様は、グリピカン３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。これらの態様に従って、ＣＡＲは、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ｓｃＦｖは、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域対を含む。一部の態様では、ＶＨ対およびＶＬ対は、表１中に列挙される様々な配列から選択される。一部の態様では、ＶＨ対およびＶＬ対のＣＤＲの様々な組み合わせは、表１中に列挙される配列から選択される。
【0006】
本開示の態様は、グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに、ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群から選択される：
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｇ）配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｈ）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｊ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｋ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｌ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｍ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｎ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｏ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｐ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｑ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｒ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｓ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｔ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｕ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｗ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｙ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｚ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１００のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ａａ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃｃ）配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄｄ）配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅｅ）配列番号１４５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１５５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；ならびに
ｇｇ）配列番号１５０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域。
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに、ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群から選択される：
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｇ）配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｈ）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｊ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｋ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｌ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｍ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｎ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｏ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｐ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｑ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｒ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｓ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｔ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｕ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｗ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｙ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号９９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｚ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１００のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ａａ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃｃ）配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄｄ）配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１０７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅｅ）配列番号１４５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１５５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；ならびに
ｇｇ）配列番号１５０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域。
【0007】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号３６、３８、３９、４１、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、１５２、１５３、および１５４からなる群から選択されるのアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。
【0008】
一部の態様では、ＶＬ領域は、配列番号１１１、１１３、１１４、１１６、１１８～１４３、および１５９～１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。
【0009】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む。
【0010】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む。
【0011】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む。
【0012】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む。
【0013】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む。
【0014】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む。
【0015】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む。
【0016】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む。
【0017】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
【0018】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む。
【0019】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む。
【0020】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む。
【0021】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む。
【0022】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む。
【0023】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２８のアミノ酸配列を含む。
【0024】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１２９のアミノ酸配列を含む。
【0025】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む。
【0026】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む。
【0027】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３２のアミノ酸配列を含む。
【0028】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３３のアミノ酸配列を含む。
【0029】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む。
【0030】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。
【0031】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。
【0032】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む。
【0033】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む。
【0034】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む。
【0035】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む。
【0036】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含む。
【0037】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む。
【0038】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む。
【0039】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む。
【0040】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む。
【0041】
一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む。
【0042】
本開示の態様は、グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列が、配列番号３５－５７および１５２－１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれ；ならびに、ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列が、配列番号１１０－１４４および１５９－１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0043】
本開示の態様は、グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨが、配列番号３５－５７および１５２－１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み；ならびにＶＬが、配列番号１１０－１４４および１５９－１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0044】
本開示の態様は、グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに、ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群から選択される：
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄ）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆ）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇ）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈ）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉ）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊ）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋ）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍ）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｒ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｓ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｔ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｕ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｖ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｗ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｘ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｙ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｚ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ａａ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂｂ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄｄ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅｅ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆｆ）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈｈ）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊｊ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋｋ）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌｌ）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍｍ）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎｎ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏｏ）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐｐ）配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑｑ）配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；ならびに
ｒｒ）配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域。
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに、ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群から選択される：
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄ）配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆ）配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇ）配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈ）配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉ）配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊ）配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋ）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍ）配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｒ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｓ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｔ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｕ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｖ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｗ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｘ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｙ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｚ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ａａ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂｂ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄｄ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅｅ）配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆｆ）配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈｈ）配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉｉ）配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊｊ）配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋｋ）配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌｌ）配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍｍ）配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎｎ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏｏ）配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐｐ）配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑｑ）配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；ならびに
ｒｒ）配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域。
【0045】
一部の態様では、ｓｃＦｖのＶＨおよびＶＬは、ペプチドリンカーにより分離される。
【0046】
一部の態様では、ｓｃＦｖは構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、それにおいて、ＶＨは重鎖可変領域であり、Ｌはペプチドリンカーであり、およびＶＬは軽鎖可変領域である。
【0047】
一部の態様では、ペプチドリンカーは、配列番号１６２～１８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0048】
一部の態様では、膜貫通ドメインは、以下からなる群から選択される：ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１２膜貫通ドメイン、ＣＤ１６ａ膜貫通ドメイン、ＤＮＡＭ－１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４４膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４６膜貫通ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ膜貫通ドメイン、およびＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン。
【0049】
一部の態様では、一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインは、各々、以下からなる群から選択される：ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１６ａ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＮＡＭ－１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４６細胞内シグナル伝達ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＥＡＴ－２細胞内シグナル伝達ドメイン。
【0050】
一部の態様では、ＣＡＲは、ヒンジドメイン、スペーサー領域、あるいは一つまたは複数のペプチドリンカーの一つまたは複数を含む。
【0051】
一部の態様では、ＣＡＲは、ｓｃＦＶと膜貫通ドメインの間にスペーサー領域を含む。
【0052】
一部の態様では、スペーサー領域は、配列番号１８１～９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
【0053】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載されるＣＡＲ、および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物を含む。
【0054】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載されるＣＡＲをコードする操作された核酸を含む。
【0055】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載される、操作された核酸を含む発現ベクターを含む。
【0056】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載される、操作された核酸または本明細書中に記載される発現ベクター、および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物を含む。
【0057】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載される、操作された核酸または本明細書中に記載される発現ベクターで、単離細胞を形質導入することを含む、操作された細胞を作製する方法を含む。
【0058】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載される、操作された核酸または発現ベクターを含む単離細胞または細胞の集団を含む。
【0059】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載される、操作された核酸または発現ベクターを発現する、単離細胞または細胞の集団を含む。
【0060】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載されるＣＡＲを含む単離細胞を含む。
【0061】
本開示の態様はまた、本明細書中に記載されるＣＡＲを含む細胞の集団を含む。
【0062】
一部の態様では、ＣＡＲを、細胞または細胞の集団により組換え的に発現させる。
【0063】
一部の態様では、ＣＡＲを、ベクター、または細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現させる。
【0064】
一部の態様では、細胞または細胞の集団は、一つまたは複数の免疫調節エフェクターをさらに発現する。
【0065】
一部の態様では、一つまたは複数の免疫調節エフェクターは、一つまたは複数のサイトカインまたはケモカインである。
【0066】
一部の態様では、一つまたは複数のサイトカインまたはケモカインは、以下からなる群から選択される：ＩＬ１－ベータ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ７０融合タンパク質、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２２、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン－ガンマ、ＴＮＦ－アルファ、ＣＣＬ２１ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１０－ＣＸＣＬ１１融合タンパク質、ＣＣＬ１９、ＣＸＣＬ９、およびＸＣＬ１。
【0067】
一部の態様では、一つまたは複数の免疫調節エフェクターの発現は、活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）により制御される。
【0068】
一部の態様では、一つまたは複数の免疫調節エフェクターは、一つまたは複数の発現カセットから発現され、一つまたは複数の発現カセットは、各々、ＡＣＰ応答性プロモーターおよび一つまたは複数の免疫調節エフェクターをコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含み、ＡＣＰ応答性プロモーターは、外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結される。
【0069】
一部の態様では、ＡＣＰは、ＡＣＰ応答性プロモーターに結合することにより、一つまたは複数の発現カセットの発現を誘導することが可能である。一部の態様では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、ＡＣＰ結合ドメインおよびプロモーター配列を含む。
【0070】
一部の態様では、プロモーター配列は、ｍｉｎＰ、ＮＦｋＢ応答エレメント、ＣＲＥＢ応答エレメント、ＮＦＡＴ応答エレメント、ＳＲＦ応答エレメント１、ＳＲＦ応答エレメント２、ＡＰ１応答エレメント、ＴＣＦ－ＬＥＦ応答エレメントプロモーター融合体、低酸素応答性エレメント、ＳＭＡＤ結合エレメント、ＳＴＡＴ３結合部位、ｍｉｎＣＭＶ、ＹＢ＿ＴＡＴＡ、ｍｉｎＴＡＴＡ、ｍｉｎＴＫ、誘導因子分子応答性プロモーター、およびそれらのタンデムリピートからなる群から選択されるプロモーターに由来する。一部の態様では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、合成プロモーターである。一部の態様では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、最小プロモーターを含む。
【0071】
一部の態様では、ＡＣＰ結合ドメインは、一つまたは複数のジンクフィンガー結合部位を含む。
【0072】
一部の態様では、ＡＣＰは、転写モジュレーターである。一部の態様では、ＡＣＰは、転写リプレッサーである。一部の態様では、ＡＣＰは、転写アクチベーターである。
【0073】
一部の態様では、ＡＣＰは、抑制性プロテアーゼおよび抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位をさらに含む。
【0074】
一部の態様では、ＡＣＰは、エストロゲン受容体のホルモン結合ドメイン（ＥＲＴ２ドメイン）をさらに含む。
【0075】
一部の態様では、ＡＣＰは、転写因子である。一部の態様では、ＡＣＰは、ジンクフィンガー含有転写因子である。
【0076】
一部の態様では、ジンクフィンガー含有転写因子は、ＤＮＡ結合ジンクフィンガータンパク質ドメイン（ＺＦタンパク質ドメイン）およびエフェクタードメインを含む。
【0077】
一部の態様では、ＺＦタンパク質ドメインは、モジュラーの設計であり、ジンクフィンガー配列（ＺＦＡ）で構成される。一部の態様では、ＺＦタンパク質ドメインは、１から１０個のＺＦＡを含む。
【0078】
一部の態様では、エフェクタードメインは、以下からなる群から選択される：単純ヘルペスウイルスタンパク質１６（ＶＰ１６）活性化ドメイン；ＶＰ１６の四つのタンデムコピーを含む活性化ドメイン、ＶＰ６４活性化ドメイン；ＮＦκＢのｐ６５活性化ドメイン；エプスタイン－バーウイルスＲトランスアクチベーター（Ｒｔａ）活性化ドメイン；ＶＰ６４、ｐ６５、およびＲｔａ活性化ドメイン（ＶＰＲ活性化ドメイン）を含む三部構成アクチベーター；ＶＰ６４、ｐ６５、およびＨＳＰ９０活性化ドメイン（ＶＰＨ活性化ドメイン）を含む三部構成アクチベーター；ヒトＥ１Ａ関連タンパク質ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）コアドメイン（ｐ３００ ＨＡＴコア活性化ドメイン）；Ｋｒｕｐｐｅｌ会合ボックス（ＫＲＡＢ）抑制ドメイン；リプレッサーエレメントサイレンシング転写因子（ＲＥＳＴ）抑制ドメイン；ヘアリー関連塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックスリプレッサータンパク質のＷＲＰＷモチーフ、このモチーフはＷＲＰＷ抑制ドメインとして公知である；ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ｂ（ＤＮＭＴ３Ｂ）抑制ドメイン；およびＨＰ１アルファクロモシャドウ抑制ドメイン。
【0079】
一部の態様では、抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位は、ＺＦタンパク質ドメインとエフェクタードメインの間に局在化している。
【0080】
一部の態様では、抑制性プロテアーゼは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非構造タンパク質３（ＮＳ３）である。
【0081】
一部の態様では、同族切断部位は、ＮＳ３プロテアーゼ切断部位を含む。一部の態様では、ＮＳ３プロテアーゼ切断部位は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／ＮＳ５Ａ、またはＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ接合部切断部位を含む。一部の態様では、ＮＳ３プロテアーゼは、プロテアーゼ阻害剤により抑制され得る。
【0082】
一部の態様では、プロテアーゼ阻害剤は、以下からなる群から選択される：シメプレビル、ダノプレビル、アスナプレビル、シルプレビル、ボセプレビル、ソバプレビル、パリタプレビル、テラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、およびボキシロプレビル（ｖｏｘｉｌｏｐｒｅｖｉｒ）。
【0083】
一部の態様では、プロテアーゼ阻害剤はグラゾプレビルを含む。
【0084】
一部の態様では、ＡＣＰは、タモキシフェンまたはその代謝物へのＥＲＴ２ドメインの結合時に核局在化を受けることが可能である。
【0085】
一部の態様では、タモキシフェン代謝物は、以下からなる群から選択される：４－ヒドロキシタモキシフェン、Ｎ－デスメチルタモキシフェン、タモキシフェン－Ｎ－オキシド、およびエンドキシフェン。
【0086】
一部の態様では、ＡＣＰはデグロンをさらに含み、それにおいて、デグロンは、ＡＣＰに作動可能に連結されている。一部の態様では、デグロンは、ＨＣＶ ＮＳ４デグロン、ＰＥＳＴ（ヒトＩκＢαの残基２７７～３０７の二つのコピー）、ＧＲＲ（ヒトｐ１０５の残基３５２～４０８）、ＤＲＲ（酵母Ｃｄｃ３４の残基２１０～２９５）、ＳＮＳ（ＳＰ２およびＮＢのタンデムリピート（Ａ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザのＳＰ２－ＮＢ－ＳＰ２）、ＲＰＢ（酵母ＲＰＢの残基１６８８～１７０２の四つのコピー）、ＳＰｍｉｘ（ＳＰ１およびＳＰ２のタンデムリピート（Ａ型インフルエンザウイルスＭ２タンパク質のＳＰ２－ＳＰ１－ＳＰ２－ＳＰ１－ＳＰ２）、ＮＳ２（Ａ型インフルエンザウイルスＮＳタンパク質の残基７９～９３の三つのコピー）、ＯＤＣ（オルニチンデカルボキシラーゼの残基１０６～１４２）、Ｎｅｋ２Ａ、マウスＯＤＣ（残基４２２～４６１）、マウスＯＤＣ＿ＤＡ（Ｄ４３３ＡおよびＤ４３４Ａ点変異を含むｍＯＤＣの残基４２２～４６１）、ＡＰＣ／Ｃデグロン、ＣＯＰ１ Ｅ３リガーゼ結合デグロンモチーフ、ＣＲＬ４－Ｃｄｔ２結合ＰＩＰデグロン、アクチンフィリン結合デグロン、ＫＥＡＰ１結合デグロン、ＫＬＨＬ２およびＫＬＨＬ３結合デグロン、ＭＤＭ２結合モチーフ、Ｎ－デグロン、低酸素シグナル伝達におけるヒドロキシプロリン修飾、植物ホルモン依存的ＳＣＦ－ＬＲＲ結合デグロン、ＳＣＦユビキチンリガーゼ結合ホスホデグロン、植物ホルモン依存的ＳＣＦ－ＬＲＲ結合デグロン、ＤＳＧｘｘＳリン依存的デグロン、Ｓｉａｈ結合モチーフ、ＳＰＯＰ ＳＢＣドッキングモチーフ、ならびにＰＣＮＡ結合ＰＩＰボックスからなる群から選択される。
【0087】
一部の態様では、デグロンは、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）への応答においてＣＲＢＮに結合し、それにより、ＡＣＰのユビキチン経路媒介分解を促進することが可能であるセレブロン（ＣＲＢＮ）ポリペプチド基質ドメインを含む。一部の態様では、ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインは、以下からなる群から選択される：ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＣＫｌａ、ＺＦＰ９１、ＧＳＰＴ１、ＭＥＩＳ２、ＧＳＳ Ｅ４Ｆ１、ＺＮ２７６、ＺＮ５１７、ＺＮ５８２、ＺＮ６５３、ＺＮ６５４、ＺＮ６９２、ＺＮ７８７、およびＺＮ８２７、またはＣＲＢＮの薬物誘導性結合が可能なそれらの断片。
【0088】
一部の態様では、ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインは、天然ＣＲＢＮポリペプチド配列のキメラ融合産物である。一部の態様では、ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインは、ＦＮＶＬＭ ＶＨＫＲＳ ＨＴＧＥＲ ＰＬＱＣＥ ＩＣＧＦＴ ＣＲＱＫＧ ＮＬＬＲＨ ＩＫＬＨＴ ＧＥＫＰＦ ＫＣＨＬＣ ＮＹＡＣＱ ＲＲＤＡＬのアミノ酸配列を有するＩＫＺＦ３／ＺＦＰ９１／ＩＫＺＦ３キメラ融合産物である。
【0089】
一部の態様では、ＩＭｉＤは、ＦＤＡ承認薬物である。一部の態様では、ＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドからなる群から選択される。
【0090】
一部の態様では、デグロンは、抑制性プロテアーゼの５’、抑制性プロテアーゼの３’、ＺＦタンパク質ドメインの５’、ＺＦタンパク質ドメインの３’、エフェクタードメインの５’、またはエフェクタードメインの３’に局在化している。
【0091】
一部の態様では、細胞または細胞の集団は、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ウイルス特異的Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自然リンパ球系細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、赤血球、血小板細胞、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、間葉系間質細胞（ＭＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、およびｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される。
【0092】
一部の態様では、細胞または細胞の集団は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。
【0093】
一部の態様では、細胞または細胞の集団は自己である。一部の態様では、細胞または細胞の集団は同種である。
【0094】
本開示の態様はまた、有効量の、本明細書中に記載される細胞または操作された細胞の集団および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含む。
【0095】
本開示の態様はまた、有効量の、本明細書中に記載されるＣＡＲを発現する遺伝的に修飾された細胞および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含む。
【0096】
一部の態様では、医薬組成物は、腫瘍を治療および／または予防するためである。
【0097】
本開示の態様はまた、治療を必要とする対象を治療する方法を含み、この方法は、治療有効用量の、本明細書中に記載される組成物または本明細書中に記載される単離細胞を投与することを含む。
【0098】
本開示の態様はまた、対象において腫瘍細胞への細胞媒介免疫応答を刺激する方法を含み、この方法は、腫瘍を有する対象に、治療有効用量の、本明細書中に記載される組成物または本明細書中に記載される単離細胞を投与することを含む。
【0099】
本開示の態様はまた、腫瘍を有する対象を治療する方法を含み、この方法は、治療有効用量の、本明細書中に記載される組成物または本明細書中に記載される単離細胞を投与することを含む。
【0100】
本開示の態様はまた、腫瘍を治療／および予防するためのキットを含む。
【0101】
一部の態様では、キットは、本明細書中に記載されるＣＡＲを含む。一部の態様では、キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つまたは複数の抗原特異的細胞を産生するためのキメラタンパク質を使用するための、記載された指示書をさらに含む。
【0102】
一部の態様では、キットは、本明細書中に記載される細胞または細胞の集団を含む。一部の態様では、キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための細胞を使用するための記載された指示書をさらに含む。
【0103】
一部の態様では、キットは、本明細書中に記載される単離核酸を含む。一部の態様では、キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つまたは複数の抗原特異的細胞を産生するための核酸を使用するための記載された指示書をさらに含む。
【0104】
一部の態様では、キットは、本明細書中に記載されるベクターを含む。一部の態様では、キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つまたは複数の抗原特異的細胞を産生するためのベクターを使用するための記載された指示書をさらに含む。
【0105】
一部の態様では、キットは、本明細書中に記載される組成物を含む。一部の態様では、キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための組成物を使用するための記載された指示書をさらに含む。
【0106】
〔図面の簡単な説明〕
本開示のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してより良好に理解されるであろう。
本開示のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してより良好に理解されるであろう。
【0107】
【0108】
〔図２Ａ〕図２Ａ～２Ｄは、本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）の効果的な標的化および殺傷を実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図２Ａおよび２Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図２Ｂおよび２Ｄ）。
【0109】
〔図２Ｂ〕同上。
【0110】
〔図２Ｃ〕同上。
【0111】
〔図２Ｄ〕同上。
【0112】
〔図３Ａ〕図３Ａ～３Ｄは、ＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）に対する本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞のインビボ有効性を実証する代表的なデータ；ＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞は、注射後のマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ａおよび３Ｂ）、それらの全生存期間を増加させた（図３Ｃおよび３Ｄ）。
【0113】
〔図３Ｂ〕同上。
【0114】
〔図３Ｃ〕同上。
【0115】
【0116】
〔図５Ａ〕図５Ａ～５Ｄは、本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ ＮＫ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ７）の殺傷パーセントを実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図５Ａおよび５Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＮＦγ、ＴＮＦα、ＧｒｎｚＢ）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図５Ｂおよび５Ｄ）。
【0117】
〔図５Ｂ〕同上。
【0118】
〔図５Ｃ〕同上。
【0119】
〔図５Ｄ〕同上。
【0120】
定義
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、別段の指定がない限り、以下に記載されるように定義される。
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、別段の指定がない限り、以下に記載されるように定義される。
【0121】
用語「寛解」は、例えば、予防、重症度もしくは進行の減少、寛解、またはそれらの治癒を含む、疾患状態、例えば癌の疾患状態などの治療における、任意の治療的に有益な結果を指す。
【0122】
用語「インサイツ」は、生存生物から別々に成長する、例えば、組織培養物中で成長する生細胞において生じる過程を指す。
【0123】
用語「インビボ」は、生存生物において生じる過程を指す。
【0124】
本明細書中で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒトの両方を含み、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタを含む。
【0125】
用語「同一性」パーセントは、二つまたはそれ以上の核酸またはポリペプチドの配列の文脈において、最大の一致について比較および整列するときに、下記の配列比較アルゴリズム（例、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＮ、または当業者が利用可能な他のアルゴリズム）の一つを使用して、または目視検査により測定される、同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定の割合を有する二つまたはそれ以上の配列または部分配列を指す。アプリケーションに応じて、「同一性」パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存在することができ、または代替的に、比較される二つの配列の全長にわたって存在することができる。
【0126】
配列比較については、典型的に、一つの配列は、試験配列が比較される参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用するとき、試験および参照配列をコンピュータに入力し、必要に応じて部分配列の座標を指定し、配列アルゴリズムのプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列の配列同一性パーセントを計算する。
【0127】
比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＰａｃｋａｇｅのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）のコンピュータ化された実行によって、または目視検査（一般的にＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，以下を参照されたい）によって、実施することができる。
【0128】
配列同一性および配列類似性パーセントを決定するために適切であるアルゴリズムの一例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）に記載されているＢＬＡＳＴアルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、アメリカ国立生物工学情報センター（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を通じて公的に利用可能である。
【0129】
本明細書中で提供されるように、「配列同一性」は、二つのポリマー配列（例、ペプチド、ポリペプチド、核酸など）が、単量体サブユニットの同じ連続組成物を有する程度を指す。用語「配列類似性」は、二つのポリマー配列（例、ペプチド、ポリペプチド、核酸など）が類似のポリマー配列を有する程度を指す。例えば、類似のアミノ酸は、同じ生物物理学的特性を共有し、ファミリー、例えば、酸性（例、アスパラギン酸、グルタミン酸）、塩基性（例、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、非極性（例、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、および非荷電極性（例、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン）にグループ化することができるものである。「配列同一性パーセント」（または「配列類似性パーセント」）は、以下により算出される：（１）二つの最適に整列された配列を、比較のウィンドウ（例、より長い配列の長さ、より短い配列の長さ、特定されたウィンドウ）にわたって比較すること、（２）同一の（または類似の）単量体（例、同じアミノ酸が両方の配列中に生じ、類似のアミノ酸が両方の配列中に生じる）を含む位置の数を決定して、マッチする位置の数をもたらすこと、（３）マッチした位置の数を比較ウィンドウ（例、より長い配列の長さ、より短い配列の長さ、特定されたウィンドウ）中の位置の総数により割ること、および（４）結果を１００により乗じて、配列同一性パーセントまたは配列類似性パーセントをもたらすこと。例えば、ペプチドＡおよびＢが両方とも２０アミノ酸長であり、１位を除いて全く同一のアミノ酸を有する場合、次に、ペプチドＡおよびペプチドＢは、９５％の配列同一性を有する。非同一の位置のアミノ酸が、同じ生物物理学的特徴を共有する（例、両方とも酸性である）場合、次に、ペプチドＡおよびペプチドＢは、１００％の配列類似性を有し得る。別の例として、ペプチドＣが２０アミノ酸長であり、ペプチドＤが１５アミノ酸長である場合、ペプチドＤ中の１５アミノ酸のうち１４アミノ酸が、ペプチドＣの一部分のアミノ酸と同一であり、次にペプチドＣおよびＤは７０％の配列同一性を有するが、しかし、ペプチドＤは、ペプチドＣの最適比較ウィンドウに対して９３．３％の配列同一性を有する。本明細書中で「配列同一性パーセント」（または「配列類似性パーセント」）を算出する目的のために、整列された配列中の任意のギャップは、その位置でのミスマッチとして扱われる。
【0130】
用語「十分な量」は、所望の効果を生成するのに十分な量、例えば、細胞内のタンパク質凝集を調節するのに十分な量を意味する。
【0131】
用語「治療有効量」は、疾患の症状を寛解させるのに有効な量である。治療有効量は、予防は治療とみなすことができるため、「予防有効量」とすることができる。
【0132】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとおり、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【0133】
〔発明を実施するための形態〕
操作された核酸およびポリペプチド
本開示の実施形態は、本明細書中ではＧＰＣ３ ＣＡＲとして言及されるグリピカン３（ＧＰＣ３）を発現する細胞（例、腫瘍細胞）を標的化するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ならびにＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする核酸分子を含む。本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＧＰＣ３抗原について特異的な抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞外部分を含む。一部の実施形態では、ＧＰＣ３ ＣＡＲは、ヒンジドメイン、スペーサー領域、ならびに／あるいは一つまたは複数のペプチドリンカーの一つまたは複数を含む。免疫細胞（例、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）の表面上に発現されるように操作された場合、本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲは、ＧＰＣ３発現細胞（例、腫瘍細胞）を標的化し、これらの細胞の標的化破壊をもたらす。
操作された核酸およびポリペプチド
本開示の実施形態は、本明細書中ではＧＰＣ３ ＣＡＲとして言及されるグリピカン３（ＧＰＣ３）を発現する細胞（例、腫瘍細胞）を標的化するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ならびにＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする核酸分子を含む。本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＧＰＣ３抗原について特異的な抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞外部分を含む。一部の実施形態では、ＧＰＣ３ ＣＡＲは、ヒンジドメイン、スペーサー領域、ならびに／あるいは一つまたは複数のペプチドリンカーの一つまたは複数を含む。免疫細胞（例、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）の表面上に発現されるように操作された場合、本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲは、ＧＰＣ３発現細胞（例、腫瘍細胞）を標的化し、これらの細胞の標的化破壊をもたらす。
【0134】
ＧＰＣ３結合ドメイン
本開示の特定の態様は、グリピカン３（ＧＰＣ３）結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関する。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。一般的に、ｓｃＦｖは、そのＣ末端から重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）のＮ末端まで、ポリペプチド鎖により接続された軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を有する。あるいは、ｓｃＦｖは、ＶＨのＣ末端が、ポリペプチド鎖により、ＶＬのＮ末端に接続されているポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。ｓｄＡｂは、抗体の一つの可変ドメインが、他の可変ドメインの存在を伴わずに、抗原に特異的に結合する分子である。Ｆ（ａｂ）断片は、軽鎖の定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ１）を、それぞれ軽鎖および重鎖の可変ドメインＶＬおよびＶＨとともに含む。Ｆ（ａｂ）’断片は、抗体ヒンジ領域からの一つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加によりＦａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域の近くで、ジスルフィド結合により連結された二つのＦａｂ’断片を含む。
本開示の特定の態様は、グリピカン３（ＧＰＣ３）結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関する。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。一般的に、ｓｃＦｖは、そのＣ末端から重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）のＮ末端まで、ポリペプチド鎖により接続された軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を有する。あるいは、ｓｃＦｖは、ＶＨのＣ末端が、ポリペプチド鎖により、ＶＬのＮ末端に接続されているポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。ｓｄＡｂは、抗体の一つの可変ドメインが、他の可変ドメインの存在を伴わずに、抗原に特異的に結合する分子である。Ｆ（ａｂ）断片は、軽鎖の定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ１）を、それぞれ軽鎖および重鎖の可変ドメインＶＬおよびＶＨとともに含む。Ｆ（ａｂ）’断片は、抗体ヒンジ領域からの一つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加によりＦａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域の近くで、ジスルフィド結合により連結された二つのＦａｂ’断片を含む。
【0135】
一部の実施形態では、本開示は、ＧＰＣ３に結合する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提供し、ｓｃＦｖは、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域対を含む。
【0136】
一部の実施形態では、本発明のＧＰＣ３ ＣＡＲのＶＨ対およびＶＬ対は、表１中に列挙される様々な配列から選択される。一部の実施形態では、ＶＨ対およびＶＬ対のＣＤＲの様々な組み合わせは、表１中に列挙される配列から選択される。本開示の様々な実施形態は、以下の表１中で参照されるＧＰＣ３抗体に関するポリペプチド配列の一つまたは複数を含み得る。
【0137】
【表1】
【0138】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３５～５７および１５２～１５４から選択されるアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0139】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３５のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0140】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３６のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0141】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３７のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0142】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３８のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0143】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３９のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0144】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４０のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0145】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４１のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0146】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４２のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0147】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４３のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0148】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４４のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0149】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４５のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0150】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４６のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0151】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４７のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0152】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４８のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0153】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４９のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0154】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５０のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0155】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５１のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0156】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５２のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0157】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５３のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0158】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５４のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0159】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５５のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0160】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５６のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0161】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５７のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0162】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号１５２のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0163】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号１５３のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0164】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号１５４のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる。
【0165】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３６、３８、３９、４１、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、１５２、１５３、および１５４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。
【0166】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、群配列番号１１０～１４４および１５９～１６１から選択されるアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0167】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１０のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0168】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１１のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0169】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１２のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0170】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１３のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0171】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0172】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１５のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0173】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１６のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0174】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１７のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0175】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１８のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0176】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１９のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0177】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２０のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0178】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２１のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0179】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２２のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0180】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２３のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0181】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0182】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２５のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0183】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２６のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0184】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２７のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0185】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２８のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0186】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１２９のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0187】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３０のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0188】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３１のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0189】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３２のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0190】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３３のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0191】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0192】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３５のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0193】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３６のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0194】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３７のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0195】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0196】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１３９のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0197】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４０のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0198】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４１のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0199】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４２のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0200】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４３のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0201】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0202】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１５９のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0203】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１６０のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0204】
一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１６１のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。一部の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号１１１、１１３、１１４、１１６、１１８～１４３、および１５９～１６１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。
【0205】
一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３５～５７および１５２～１５４から選択されるアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１０～１４４および１５９～１６１から選択されるアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0206】
一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号３５～５７および１５２～１５４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬは、配列番号１１０～１４４および１５９～１６１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。
【0207】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３５のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１０のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号３６のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１１１のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0208】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号３７のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１２のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0209】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号３８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１１３のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0210】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号３９のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１１４のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0211】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４０のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１５のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0212】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４１のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１１６のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0213】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号４２のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１１６のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0214】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４３のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１１８のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0215】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４４のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１１９のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0216】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４５のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２０のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0217】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４６のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２１のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0218】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４７のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２２のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0219】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２３のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0220】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２４のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号８５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0221】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２５のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0222】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２６のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0223】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２７のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0224】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２８のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号８９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0225】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１２９のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0226】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３０のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0227】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３１のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0228】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３２のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0229】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３３のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0230】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３４のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0231】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３５のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0232】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３６のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0233】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３７のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0234】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３８のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号９９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0235】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１３９のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１００のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0236】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４８のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１４０のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0237】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号４９のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１４１のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0238】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号５０のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１４２のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0239】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号５０のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１４３のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１０７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0240】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５１のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0241】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５２のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0242】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５３のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0243】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５４のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0244】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５５のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0245】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５６のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0246】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列は、配列番号５７のアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれる；ならびにＶＬは、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列は、配列番号１４４のアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる。
【0247】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１５２のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１５９のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１４５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１５５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0248】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１５３のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１６０のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１４８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0249】
一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み、およびＶＬ領域は、配列番号１６１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１５４のＶＨ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み；ならびにＶＬは、配列番号１６１のＶＬ領域アミノ酸配列内に含まれるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号１５０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および配列番号１５１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
【0250】
一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、ペプチドリンカーにより分離される。例示的なペプチドリンカーを表２中に提供する。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１６２～１８０から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0251】
【表2】
【0252】
ＧＰＣ３キメラ抗原受容体
一部の実施形態では、本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲは、本開示のＧＰＣ３結合ドメインおよび一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインは以下から選択され得る：ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインならびにＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１６ａ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＮＡＭ－１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４６細胞内シグナル伝達ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＥＡＴ－２細胞内シグナル伝達ドメインから選択される一つまたは複数の追加の細胞内シグナル伝達ドメイン（例、共刺激ドメイン）を含む。
一部の実施形態では、本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲは、本開示のＧＰＣ３結合ドメインおよび一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインは以下から選択され得る：ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインならびにＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１６ａ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＮＡＭ－１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４６細胞内シグナル伝達ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＥＡＴ－２細胞内シグナル伝達ドメインから選択される一つまたは複数の追加の細胞内シグナル伝達ドメイン（例、共刺激ドメイン）を含む。
【0253】
一部の実施形態では、ＣＡＲは膜貫通ドメインをさらに含み、膜貫通ドメインは以下から選択される：ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１２膜貫通ドメイン、ＣＤ１６ａ膜貫通ドメイン、ＤＮＡＭ－１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４４膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４６膜貫通ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ膜貫通ドメイン、およびＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメイン。
【0254】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間にスペーサー領域（例、ヒンジドメイン）をさらに含む。スペーサーまたはヒンジドメインは、膜貫通ドメインを、ポリペプチド鎖中の細胞外ドメインおよび／または細胞内シグナル伝達ドメインに連結するように機能する任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドである。スペーサーまたはヒンジドメインは、阻害性キメラ受容体もしくは腫瘍標的化キメラ受容体、またはそのドメインに柔軟性を提供する、あるいは阻害性キメラ受容体もしくは腫瘍標的化キメラ受容体、またはそのドメインの立体障害を防止する。一部の実施形態では、スペーサードメインまたはヒンジドメインは、３００までのアミノ酸（例、１０～１００のアミノ酸、または５～２０のアミノ酸）を含み得る。一部の実施形態では、一つまたは複数のスペーサードメインが、阻害性キメラ受容体または腫瘍標的化キメラ受容体の他の領域中に含まれ得る。
【0255】
例示的なスペーサードメインまたはヒンジドメインは、限定されないが、ＩｇＧドメイン（例えばＩｇＧ１ヒンジ、ＩｇＧ２ヒンジ、ＩｇＧ３ヒンジ、またはＩｇＧ４ヒンジなど）、ＩｇＤヒンジドメイン、ＣＤ８αヒンジドメイン、およびＣＤ２８ヒンジドメインを含み得る。一部の実施形態では、スペーサーまたはヒンジドメインは、ＩｇＧドメイン、ＩｇＤドメイン、ＣＤ８αヒンジドメイン、またはＣＤ２８ヒンジドメインである。
【0256】
例示的なスペーサーまたはヒンジドメインのタンパク質配列を表３中に示す。
【0257】
【表3】
【0258】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８１～１９０から選択されるアミノ酸配列を有するスペーサー領域を含む。
【0259】
ＣＡＲにおける使用のための適切な膜貫通ドメイン、スペーサーまたはヒンジドメイン、および細胞内ドメインが一般的に、Ｓｔｏｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌｓ ２０１９，８（５），４７２；Ｇｕｅｄａｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｔ ＆Ｃｌｉｎｉｃ Ｄｅｖ，２０１９ １２：１４５－１５６；およびＳａｄｅｌａｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；２０１３，３（４）；３８８－９８において記載されており、それらの各々が、それらの全体において参照により、本明細書により組み入れられる。
【0260】
一部の実施形態では、ＣＡＲは分泌シグナルペプチドをさらに含む。本開示の任意の適切な分泌シグナルペプチドを使用してもよい。
【0261】
ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする核酸分子
上の実施形態に従って、本開示は、本明細書中に記載されるＧＰＣ３ ＣＡＲのいずれかをコードする核酸分子を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする外因性ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットを含む、操作された核酸を提供する。本明細書中で使用されるように、「プロモーター」は一般的に、核酸配列の残り部分の転写の開始および速度が制御される、核酸配列の制御領域を指す。プロモーターはまた、ＲＮＡポリメラーゼおよび他の転写因子など、調節タンパク質および分子が結合し得るサブ領域を含有する場合がある。プロモーターは、構成的、誘導的、抑制的、組織特異的、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。プロモーターは、それが調節する核酸配列の発現を駆動する、または転写を駆動する。本明細書では、プロモーターは、それが調節する核酸配列に関係して、正しい機能的位置および配向にある場合、その配列の転写開始および／または発現を制御する（駆動する）ために、「作動可能に連結されている」と考えられる。
上の実施形態に従って、本開示は、本明細書中に記載されるＧＰＣ３ ＣＡＲのいずれかをコードする核酸分子を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする外因性ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットを含む、操作された核酸を提供する。本明細書中で使用されるように、「プロモーター」は一般的に、核酸配列の残り部分の転写の開始および速度が制御される、核酸配列の制御領域を指す。プロモーターはまた、ＲＮＡポリメラーゼおよび他の転写因子など、調節タンパク質および分子が結合し得るサブ領域を含有する場合がある。プロモーターは、構成的、誘導的、抑制的、組織特異的、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。プロモーターは、それが調節する核酸配列の発現を駆動する、または転写を駆動する。本明細書では、プロモーターは、それが調節する核酸配列に関係して、正しい機能的位置および配向にある場合、その配列の転写開始および／または発現を制御する（駆動する）ために、「作動可能に連結されている」と考えられる。
【0262】
プロモーターは、所与の遺伝子または配列のコードセグメントの上流に位置する５’非コード配列を単離することによって得られる場合があるような、遺伝子または配列と天然に関連付けられるプロモーターであってもよい。そのようなプロモーターは、「内因性」として言及することができる。一部の実施形態では、コード核酸配列は、組換えまたは異種プロモーターの制御下で位置付けられる場合があるが、それは、その天然の環境においてコードされた配列と通常は関連付けられないプロモーターを指す。そのようなプロモーターは、他の遺伝子のプロモーター；任意の他の細胞から単離されたプロモーター；ならびに「天然に生じた」ものではない合成プロモーターまたはエンハンサー、例えば、当技術分野において公知である遺伝子操作の方法を通じて発現を改変する異なる転写調節領域の異なるエレメントおよび／または変異を含むものなどを含んでもよい。プロモーターおよびエンハンサーの核酸配列を合成的に産生することに加えて、配列は、組換えクローニングおよび／またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を含む核酸増幅技術を使用して産生されてもよい（例、米国特許第４，６８３，２０２号および米国特許第５，９２８，９０６号を参照のこと）。
【0263】
本開示の操作された核酸のプロモーターは、「誘導性プロモーター」であってもよく、これは、シグナルの存在下であるか、シグナルによる影響を受けるか、またはシグナルと接触した時に、転写活性を調節する（例、開始または活性化する）ことを特徴とするプロモーターを指す。このシグナルは、誘導性プロモーターからの転写活動を調節する際に活性であるような方法において、誘導性プロモーターと接触する内因性または通常は外因性の状態（例、光）、化合物（例、化学的または非化学的化合物）、またはタンパク質（例、サイトカイン）であり得る。転写の活性化は、プロモーターに直接的に作用して転写を駆動すること、またはプロモーターが転写を駆動することを防止しているリプレッサーの不活化によりプロモーターに間接的に作用することを含み得る。逆に、転写の不活化は、転写を防止するためにプロモーターに直接的に作用すること、または、次にプロモーターに作用するリプレッサーを活性化することによりプロモーターに間接的に作用することを含み得る。
【0264】
プロモーターは、局所的な腫瘍状態（例、炎症または低酸素）、あるいは、その状態またはシグナルの存在において、プロモーターからの転写が活性化、不活化、増加、または減少する場合にはシグナルに「応答性」であるまたは「により調節」される。一部の実施形態では、プロモーターは応答エレメントを含む。「応答エレメント」は、プロモーター領域内のＤＮＡの短い配列であり、それは、プロモーターから遺伝子発現を調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）（調節する（ｒｅｇｕｌａｔｅ））特定の分子（例、転写因子）に結合する。本開示に従って使用され得る応答エレメントは、限定されないが、フロレチン調整可能制御エレメント（ＰＥＡＣＥ）、ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、インターフェロンガンマ活性化配列（ＧＡＳ）（Ｄｅｃｋｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１９９７ Ｍａｒ；１７（３）：１２１－３４、参照により本明細書中に組み入れられる）、インターフェロン刺激応答エレメント（ＩＲＥ）（Ｈａｎ，Ｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４ Ａｐｒ ９；２７９（１５）：１５６５２－６１、参照により本明細書中に組み入れられる）、ＮＦ－カッパＢ応答エレメント（Ｗａｎｇ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ．２０１２；２（４）：８２４－８３９、参照により本明細書中に組み入れられる）、およびＳＴＡＴ３応答エレメント（Ｚｈａｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ ｏｆ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９６；２７１：９５０３－９５０９、参照により本明細書中に組み入れられる）を含む。他の応答エレメントが本明細書中に包含される。応答エレメントはまた、一般的に、その同族結合分子に対する応答エレメントの感受性を増加させるために、タンデムリピート（例、応答エレメントをコードする同じヌクレオチド配列の連続リピート）も含むことができる。タンデムリピートは、２×、３×、４×、５×などとラベル付けして、存在するリピートの数を表示することができる。
【0265】
応答性プロモーター（また、「誘導性プロモーター」として言及される）の非限定的な例（例、ＴＧＦ－ベータ応答性プロモーター）を表４にリストし、これは、プロモーターおよび転写因子の設計を示すだけでなく、転写因子（ＴＦ）および導入遺伝子転写（Ｔ）に向かう誘導因子分子の効果も示す（Ｂ、結合；Ｄ、解離；ｎ．ｄ．、判定せず）（Ａ、活性化；ＤＡ、非活性化；ＤＲ、抑制解除）（Ｈｏｒｎｅｒ，Ｍ．＆Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５８６（２０１２）２０７８４－２０９６ｍ、およびその中で引用される参考文献を参照のこと）。誘導性プロモーターの成分の非限定的な例は、表５中に示されるものを含む。
【0266】
【表4】
【0267】
【表5】
【0268】
プロモーターの他の非限定的な例は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、伸長因子１－アルファ（ＥＦ１ａ）プロモーター、伸長因子（ＥＦＳ）プロモーター、ＭＮＤプロモーター（骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーを伴う修飾ＭｏＭｕＬＶ ＬＴＲのＵ３領域を含む合成プロモーター）、ホスホグリセレートキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、脾フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）プロモーター、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）プロモーター、およびユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーター、を含む。一部の実施形態では、プロモーターは、構成的プロモーターである。例示的な構成的プロモーターを表６中に示す。
【0269】
【表6】
【0270】
一部の実施形態では、プロモーター配列は、以下から選択されるプロモーターに由来する：ｍｉｎＰ、ＮＦｋＢ応答エレメント、ＣＲＥＢ応答エレメント、ＮＦＡＴ応答エレメント、ＳＲＦ応答エレメント１、ＳＲＦ応答エレメント２、ＡＰ１応答エレメント、ＴＣＦ－ＬＥＦ応答エレメントプロモーター融合体、低酸素応答性エレメント、ＳＭＡＤ結合エレメント、ＳＴＡＴ３結合部位、ｍｉｎＣＭＶ、ＹＢ＿ＴＡＴＡ、ｍｉｎＴＫ、誘導因子分子応答性プロモーター、およびそれらのタンデムリピート。
【0271】
一部の実施形態では、第一のプロモーターは、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、または合成プロモーターである。一部の実施形態では、構成的プロモーターは、以下から選択される：ＣＭＶ、ＥＦＳ、ＳＦＦＶ、ＳＶ４０、ＭＮＤ、ＰＧＫ、ＵｂＣ、ｈＥＦ１ａＶ１、ｈＣＡＧＧ、ｈＥＦ１ａＶ２、ｈＡＣＴｂ、ｈｅＩＦ４Ａ１、ｈＧＡＰＤＨ、ｈＧＲＰ７８、ｈＧＲＰ９４、ｈＨＳＰ７０、ｈＫＩＮｂ、およびｈＵＢＩｂ。
【0272】
マルチシストロン系および複数プロモーター系
一部の実施形態では、操作された核酸は、マルチシストロン性であることができ、即ち、二つ以上の別々のポリペプチド（例、複数の外因性ポリヌクレオチドまたはＧＰＣ３ ＣＡＲ）を単一のｍＲＮＡ転写物から産生することができる。操作された核酸は、様々なリンカーの使用を通してマルチシストロン性であることができ、例えば、外因性ポリヌクレオチドまたはＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列は、例えば５’から３’配向の第一の遺伝子：リンカー：第二の遺伝子など、第二の外因性ポリヌクレオチドをコードするヌクレオチド配列へ連結することができる。リンカーポリヌクレオチド配列は、２Ａリボソームスキッピングエレメント、例えばＴ２Ａなどをコードし得る。他の２Ａリボソームスキッピングエレメントは、限定されないが、Ｅ２Ａ、Ｐ２Ａ、およびＦ２Ａを含む。２Ａリボソームスキッピングエレメントは、第一および第二の遺伝子によりコードされる別々のポリペプチドの産生が翻訳中に産生されるのを可能にする。リンカーは、切断可能なリンカーポリペプチド配列、例えばフューリン切断部位またはＴＥＶ切断部位などをコードすることができ、発現後、切断可能なリンカーポリペプチドは切断され、第一および第二の遺伝子によりコードされる別々のポリペプチドが産生されるようにする。切断可能なリンカーは、ポリペプチド配列、例えば、そのような可撓性リンカー（例、Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ配列）などを含むことができ、それによって、切断がさらに促進される。
一部の実施形態では、操作された核酸は、マルチシストロン性であることができ、即ち、二つ以上の別々のポリペプチド（例、複数の外因性ポリヌクレオチドまたはＧＰＣ３ ＣＡＲ）を単一のｍＲＮＡ転写物から産生することができる。操作された核酸は、様々なリンカーの使用を通してマルチシストロン性であることができ、例えば、外因性ポリヌクレオチドまたはＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列は、例えば５’から３’配向の第一の遺伝子：リンカー：第二の遺伝子など、第二の外因性ポリヌクレオチドをコードするヌクレオチド配列へ連結することができる。リンカーポリヌクレオチド配列は、２Ａリボソームスキッピングエレメント、例えばＴ２Ａなどをコードし得る。他の２Ａリボソームスキッピングエレメントは、限定されないが、Ｅ２Ａ、Ｐ２Ａ、およびＦ２Ａを含む。２Ａリボソームスキッピングエレメントは、第一および第二の遺伝子によりコードされる別々のポリペプチドの産生が翻訳中に産生されるのを可能にする。リンカーは、切断可能なリンカーポリペプチド配列、例えばフューリン切断部位またはＴＥＶ切断部位などをコードすることができ、発現後、切断可能なリンカーポリペプチドは切断され、第一および第二の遺伝子によりコードされる別々のポリペプチドが産生されるようにする。切断可能なリンカーは、ポリペプチド配列、例えば、そのような可撓性リンカー（例、Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ配列）などを含むことができ、それによって、切断がさらに促進される。
【0273】
リンカーは、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）をコードすることができ、第一および第二の遺伝子によりコードされる別々のポリペプチドが、翻訳中に産生されるようにする。リンカーは、スプライスアクセプター、例えばウイルススプライスアクセプターなどをコードすることができる。
【0274】
リンカーは、２Ａリボソームスキッピング、それに続く、２Ａ残基の完全な除去を可能にするフューリン部位のさらなる切断を通して別々のポリペプチドを産生することができる、リンカー、例えばフューリン－２Ａリンカーなどの組み合わせとすることができる。一部の実施形態では、リンカーの組み合わせは、フューリン配列、可動性リンカー、および２Ａリンカーを含み得る。したがって、一部の実施形態では、リンカーは、フューリン－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－２Ａ融合ポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、フューリン－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｔ２Ａ融合ポリペプチドである。
【0275】
一般的に、マルチシストロン性系は、任意の数または組み合わせのリンカーを使用して、任意の数の遺伝子またはその部分を発現することができる（例、操作された核酸は、各々がリンカーにより分離される第一、第二、および第三の免疫調節エフェクター分子をコードすることができ、第一、第二、および第三の免疫調節エフェクター分子によりコードされる別々のポリペプチドが産生されるようにする）。
【0276】
本明細書中で使用する「リンカー」は、第一のポリペプチド配列と第二のポリペプチド配列とを連結するポリペプチド、または上記のマルチシストロン性リンカーを指し得る。
【0277】
転写後調節エレメント
一部の実施形態では、本開示の操作された核酸は、転写後調節エレメント（ＰＲＥ）を含む。ＰＲＥは、三次ＲＮＡ構造の安定性と３’末端形成を可能にすることで遺伝子発現を強化することができる。ＰＲＥの非限定的な例は、Ｂ型肝炎ウイルスＰＲＥ（ＨＰＲＥ）およびウッドチャック肝炎ウイルスＰＲＥ（ＷＰＲＥ）を含む。一部の実施形態では、転写後調節エレメントは、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）である。一部の実施形態では、ＷＰＲＥは、ＷＰＲＥエレメントのアルファ、ベータ、およびガンマ成分を含む。一部の実施形態では、ＷＰＲＥは、ＷＰＲＥエレメントのアルファ成分を含む。
一部の実施形態では、本開示の操作された核酸は、転写後調節エレメント（ＰＲＥ）を含む。ＰＲＥは、三次ＲＮＡ構造の安定性と３’末端形成を可能にすることで遺伝子発現を強化することができる。ＰＲＥの非限定的な例は、Ｂ型肝炎ウイルスＰＲＥ（ＨＰＲＥ）およびウッドチャック肝炎ウイルスＰＲＥ（ＷＰＲＥ）を含む。一部の実施形態では、転写後調節エレメントは、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）である。一部の実施形態では、ＷＰＲＥは、ＷＰＲＥエレメントのアルファ、ベータ、およびガンマ成分を含む。一部の実施形態では、ＷＰＲＥは、ＷＰＲＥエレメントのアルファ成分を含む。
【0278】
操作された細胞
また、本明細書中で提供するのは、本開示の一つまたは複数の操作された核酸を含む細胞、および細胞を産生する方法である。これらの細胞は、本明細書中では「操作された細胞」として言及される。一般的に一つまたは複数の操作された核酸を含むこれらの細胞は、自然界では発生しない。一部の実施形態では、細胞は、一つまたは複数の操作された核酸を組換え的に発現する単離細胞である。一部の実施形態では、操作された一つまたは複数の核酸を、一つまたは複数のベクターまたは細胞のゲノム由来の選択された遺伝子座から発現させる。一部の実施形態では、細胞は、表１中に列挙されるペプチド配列のいずれかを発現するＧＰＣ３特異的ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む核酸を含むように操作される。
また、本明細書中で提供するのは、本開示の一つまたは複数の操作された核酸を含む細胞、および細胞を産生する方法である。これらの細胞は、本明細書中では「操作された細胞」として言及される。一般的に一つまたは複数の操作された核酸を含むこれらの細胞は、自然界では発生しない。一部の実施形態では、細胞は、一つまたは複数の操作された核酸を組換え的に発現する単離細胞である。一部の実施形態では、操作された一つまたは複数の核酸を、一つまたは複数のベクターまたは細胞のゲノム由来の選択された遺伝子座から発現させる。一部の実施形態では、細胞は、表１中に列挙されるペプチド配列のいずれかを発現するＧＰＣ３特異的ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む核酸を含むように操作される。
【0279】
本開示の操作された細胞は、細胞のゲノムに組み込まれた操作された核酸を含み得る。操作された細胞は、例えば、一過性発現系、例えばプラスミドまたはｍＲＮＡなどで操作された、細胞のゲノム中に組み込まれることなく発現することができる操作された核酸を含み得る。
【0280】
一部の実施形態では、操作された細胞は、一つまたは複数の免疫調節エフェクターをさらに発現する。
【0281】
当技術分野において公知の任意の適切な免疫調節エフェクター分子が、操作された核酸によりコードされる、または操作された細胞により発現され得る。適切な免疫調節エフェクター分子は、構造の類似性、配列の類似性、または機能に基づいて治療クラス中にグループ化することができる。免疫調節エフェクター分子の治療クラスは、限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、ホーミング分子、成長因子、共活性化分子、腫瘍微小環境修飾因子、受容体、リガンド、抗体、ポリヌクレオチド、ペプチド、および酵素を含む。
【0282】
一部の実施形態では、各免疫調節エフェクター分子は、独立的に治療クラスから選択され、治療クラスは、サイトカイン、ケモカイン、ホーミング分子、成長因子、共活性化分子、腫瘍微小環境修飾因子、受容体、リガンド、抗体、ポリヌクレオチド、ペプチド、および酵素から選択される。
【0283】
一部の実施形態では、免疫調節エフェクター分子はケモカインである。ケモカインは、細胞により分泌される小さなサイトカインまたはシグナル伝達タンパク質であり、それらは、細胞中で定向性の走化性を誘導することができる。ケモカインは、四つの主なサブファミリー中に分類することができる：ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３Ｃ、およびＸＣは、それらの全てが、標的細胞の表面上に位置するケモカイン受容体に選択的に結合することにより生物学的効果を発揮する。本開示の操作された核酸によりコードされ得るケモカインの非限定的な例は、以下を含む：ＣＣＬ２１ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１０－ＣＸＣＬ１１融合タンパク質、ＣＣＬ１９、ＣＸＣＬ９、およびＸＣＬ１、またはそれらの任意の組み合わせ。一部の実施形態では、ケモカインは、以下から選択される：ＣＣＬ２１ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１０－ＣＸＣＬ１１融合タンパク質、ＣＣＬ１９、ＣＸＣＬ９、およびＸＣＬ１。
【0284】
一部の実施形態では、免疫調節エフェクター分子はサイトカインである。本開示の操作された核酸によりコードされ得るサイトカインの非限定的な例は、以下を含む：ＩＬ１－ベータ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ７０融合タンパク質、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２２、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン－ガンマ、およびＴＮＦ－アルファ、またはそれらの任意の組み合わせ。一部の実施形態では、サイトカインは、以下から選択される：ＩＬ１－ベータ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ７０融合タンパク質、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２２、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン－ガンマ、およびＴＮＦ－アルファ。
【0285】
一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも一つのホーミング分子を産生するように構成される。「ホーミング」は、標的部位（例、細胞、組織（例、腫瘍）、または器官）への細胞の能動的ナビゲーション（遊走）を指す。「ホーミング分子」は、細胞を標的部位に向かわせる分子を指す。一部の実施形態では、ホーミング分子は、標的部位への、操作された細胞の相互作用を認識および／または開始するように機能する。ホーミング分子の非限定的な例は、ＣＸＣＲ１、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＦＰＲ２、ＶＥＧＦＲ、ＩＬ６Ｒ、ＣＸＣＲ１、ＣＳＣＲ７、ＰＤＧＦＲ、抗インテグリンアルファ４、ベータ７；抗ＭＡｄＣＡＭ；ＣＣＲ９；ＣＸＣＲ４；ＳＤＦ１；ＭＭＰ－２；ＣＸＣＲ１；ＣＸＣＲ７；ＣＣＲ２；ＣＣＲ４；およびＧＰＲ１５、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、ホーミング分子は以下から選択される：抗インテグリンアルファ４、ベータ７；抗ＭＡｄＣＡＭ；ＣＣＲ９；ＣＸＣＲ４；ＳＤＦ１；ＭＭＰ－２；ＣＸＣＲ１；ＣＸＣＲ７；ＣＣＲ２；ＣＣＲ４；およびＧＰＲ１５。
【0286】
一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも一つの成長因子を産生するように構成される。免疫調節エフェクター分子としての使用のための適切な成長因子は、限定されないが、ＦＬＴ３ＬおよびＧＭ－ＣＳＦ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、成長因子は、以下から選択される：ＦＬＴ３ＬおよびＧＭ－ＣＳＦ。
【0287】
一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも一つの共活性化分子を産生するように構成される。免疫調節エフェクター分子としての使用のための適切な共活性化分子は、限定されないが、ｃ－Ｊｕｎ、４－１ＢＢＬおよびＣＤ４０Ｌ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、共活性化分子は、以下から選択される：ｃ－Ｊｕｎ、４－１ＢＢＬおよびＣＤ４０Ｌ。
【0288】
「腫瘍微小環境」は、腫瘍が存在する細胞環境であって、周囲の血管、免疫細胞、線維芽細胞、骨髄由来炎症性細胞、リンパ球、シグナル伝達分子、および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を含む、（例、Ｐａｔｔａｂｉｒａｍａｎ，Ｄ．Ｒ．＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３，４９７－５１２ （２０１４）；Ｂａｌｋｗｉｌｌ，Ｆ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １２５，５５９１－５５９６，２０１２；およびＬｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １０１（４），８０５－１５，２００７を参照のこと）。免疫調節エフェクター分子としての使用のための適切な腫瘍微小環境修飾因子は、限定されないが、アデノシンデアミナーゼ、ＴＧＦベータ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、およびＨＰＧＥ２、またははそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、腫瘍微小環境修飾因子は、以下から選択される：アデノシンデアミナーゼ、ＴＧＦベータ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、およびＨＰＧＥ２。
【0289】
一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも一つのＴＧＦベータ阻害剤を産生するように構成される。免疫調節エフェクター分子としての使用のための適切なＴＧＦベータ阻害剤は、限定されないが、抗ＴＧＦベータペプチド、抗ＴＧＦベータ抗体、ＴＧＦｂ－ＴＲＡＰ、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、ＴＧＦベータ阻害剤は、以下から選択される：抗ＴＧＦベータペプチド、抗ＴＧＦベータ抗体、ＴＧＦｂ－ＴＲＡＰ、およびそれらの組み合わせ。
【0290】
一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも一つの免疫チェックポイント阻害剤を産生するように構成される。免疫調節エフェクター分子としての使用のための適切な免疫チェックポイント阻害剤は、限定されないが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＴＲＥＭ１抗体、および抗ＴＲＥＭ２抗体、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、以下から選択される：抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＴＲＥＭ１抗体、および抗ＴＲＥＭ２抗体。
【0291】
例証的な免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１；ＭＫ－３４７５／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）－Ｍｅｒｃｋ）、ニボルマブ（抗ＰＤ－１；Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）－ＢＭＳ）、ピディリズマブ（抗ＰＤ－１抗体；ＣＴ－０１１－Ｔｅｖａ／ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤ－１；ＮＣＩ）、アベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１；Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）－Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１；ＭＥＤＩ４７３６／Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）－Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１；Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）－Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤ－Ｌ１－ＢＭＳ）、トレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４；Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４；Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）－ＢＭＳ）、リリルマブ（抗ＫＩＲ；ＢＭＳ）、モナリズマブ（抗ＮＫＧ２Ａ；Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含む。
【0292】
一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも一つのＶＥＧＦ阻害剤を産生するように構成される。免疫調節エフェクター分子としての使用のための適切なＶＥＧＦ阻害剤は、限定されないが、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦペプチド、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦペプチド、またはそれらの組み合わせを含む。
【0293】
一部の実施形態では、各免疫調節エフェクター分子は、ヒト由来免疫調節エフェクター分子である。
【0294】
一部の実施形態では、一つまたは複数の免疫調節エフェクター分子は、免疫調節エフェクター分子のＮ末端に分泌シグナルペプチド（また、シグナルペプチドまたはシグナル配列として言及される）を含み、それによって、分泌または膜挿入のために運命づけられた、新たに合成されたタンパク質が、適切なタンパク質プロセシング経路に向けられる。二つまたはそれ以上の免疫調節エフェクター分子を伴う実施形態では、各免疫調節エフェクター分子は分泌シグナル（Ｓ）を含むことができる。二つまたはそれ以上の免疫調節エフェクター分子を伴う実施形態では、各免疫調節エフェクター分子は分泌シグナルを含むことができ、各免疫調節エフェクター分子が、操作された細胞から分泌されるようにする。実施形態では、（Ｌ－Ｅ）Ｘの一つまたは複数のユニットを含む第二の発現カセットは、分泌シグナルペプチド（Ｓ）をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む。実施形態では、各Ｘについて、対応する分泌シグナルペプチドは、免疫調節エフェクター分子と作動可能に関連付けられる。実施形態では、第二の発現カセットは、ＡＣＰ応答性プロモーターおよび式：（Ｌ－Ｓ－Ｅ）Ｘを有する第二の外因性ポリヌクレオチド配列を含む。
【0295】
免疫調節エフェクター分子と作動可能に関連付けられる分泌シグナルペプチドは、天然分泌シグナルペプチド天然分泌シグナルペプチド（例、所与の免疫調節エフェクター分子と一般的に、内在的に関連付けられる分泌シグナルペプチド）であり得る。免疫調節エフェクター分子と作動可能に関連付けられる分泌シグナルペプチドは、非天然分泌シグナルペプチド天然分泌シグナルペプチドであり得る。非天然分泌シグナルペプチドは、特定の環境、例えば腫瘍微小環境などにおいて、改善された発現および機能、例えば、維持された分泌などを促進することができる。非天然分泌シグナルペプチドの非限定的な例を表７中に示す。
【0296】
【表7】
【0297】
本開示はまた、免疫調節エフェクター分子と、それらを産生する操作された細胞の間での相加性および相乗性を包含する。一部の実施形態では、細胞を、一つまたは複数（例、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上）の免疫調節エフェクター分子を産生するように操作し、それらの各々が、異なる腫瘍媒介免疫抑制機構を調節し得る。他の実施形態では、細胞は、細胞により天然に産生されない少なくとも一つの免疫調節エフェクター分子を産生するように操作される。そのような免疫調節エフェクター分子は、例えば、細胞により天然に産生される免疫調節エフェクター分子の機能を補完し得る。
【0298】
一部の実施形態では、操作された核酸は、以下にさらに記載するように、本開示のＧＰＣ３ ＣＡＲに加えて、複数の免疫調節エフェクター分子を産生するように構成される。例えば、核酸は、２～２０の異なる免疫調節エフェクター分子を産生するように構成され得る。一部の実施形態では、核酸は、２～２０、２～１９、２～１８、２～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～２０、４～１９、４～１８、４～１７、４～１６、４～１５、４～１４、４～１３、４～１２、４～１１、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～２０、５～１９、５～１８、５～１７、５～１６、５～１５、５～１４、５～１３、５～１２、５～１１、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、６～２０、６～１９、６～１８、６～１７、６～１６、６～１５、６～１４、６～１３、６～１２、６～１１、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～２０、７～１９、７～１８、７～１７、７～１６、７～１５、７～１４、７～１３、７～１２、７～１１、７～１０、７～９、７～８、８～２０、８～１９、８～１８、８～１７、８～１６、８～１５、８～１４、８～１３、８～１２、８～１１、８～１０、８～９、９～２０、９～１９、９～１８、９～１７、９～１６、９～１５、９～１４、９～１３、９～１２、９～１１、９～１０、１０～２０、１０～１９、１０～１８、１０～１７、１０～１６、１０～１５、１０～１４、１０～１３、１０～１２、１０～１１、１１～２０、１１～１９、１１～１８、１１～１７、１１～１６、１１～１５、１１～１４、１１～１３、１１～１２、１２～２０、１２～１９、１２～１８、１２～１７、１２～１６、１２～１５、１２～１４、１２～１３、１３～２０、１３～１９、１３～１８、１３～１７、１３～１６、１３～１５、１３～１４、１４～２０、１４～１９、１４～１８、１４～１７、１４～１６、１４～１５、１５～２０、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１５～１６、１６～２０、１６～１９、１６～１８、１６～１７、１７～２０、１７～１９、１７～１８、１８～２０、１８～１９、または１９～２０の免疫調節エフェクター分子を産生するように構成される。一部の実施形態では、核酸は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の免疫調節エフェクター分子を産生するように構成される。
【0299】
一部の実施形態では、一つまたは複数の免疫調節エフェクターの発現は、活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）により制御される。
【0300】
一部の実施形態では、操作された細胞は、活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）をコードする外因性ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセット；および少なくとも一つの免疫調節エフェクターをコードし、式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する外因性ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたＡＣＰ応答性プロモーターを含む発現カセットをさらに含み、式中、Ｅは、免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌは、リンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０であり、（Ｌ－Ｅ）ユニットの第一の反復について、Ｌは存在せず、ＡＣＰは、ＡＣＰ応答性プロモーターへの結合により、少なくとも一つの免疫調節エフェクターをコードする発現カセットの発現を誘導することが可能である。一部の実施形態では、Ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上であり得る。
【0301】
一部の実施形態では、本開示の操作された細胞は、二つの操作された核酸、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列を含む第一の操作された核酸、およびＡＣＰをコードするポリヌクレオチド配列を含む第二の操作された核酸を含む。一部の実施形態では、本開示の操作された細胞は、三つの操作された核酸、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列を含む第一の操作された核酸、およびＡＣＰをコードするポリヌクレオチド配列を含む第二の操作された核酸、および免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含む第三の操作された核酸を含む。
【0302】
一部の実施形態では、ＧＰＣ３ ＣＡＲ、ＡＣＰ、および／または免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチドは、操作された細胞中で単一のポリヌクレオチド配列によりコードされる。例えば、一部の実施形態では、操作された細胞は、ＧＰＣ３ ＣＡＲおよびＡＣＰの両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単一の操作された核酸を含む。他の例証的な例は、限定されないが、（１）キメラ抗原受容体発現カセットおよび免疫調節エフェクター分子発現カセットが、第一の操作された核酸によりコードされ得る、およびＡＣＰ発現カセットが、第二の操作された核酸によりコードされ得る；（２）ＡＣＰ発現カセットおよび免疫調節エフェクター分子発現カセットが、第一の操作された核酸によりコードされ得る、およびキメラ抗原受容体発現カセットが、第二の操作された核酸によりコードされ得る；（３）ＡＣＰ発現カセットおよびキメラ抗原受容体発現カセットが、第一の操作された核酸によりコードされ得る、ならびに免疫調節エフェクター分子発現カセットが、第二の操作された核酸によりコードされ得る。
【0303】
一部の実施形態では、操作された細胞中のポリヌクレオチド配列の発現カセットは、マルチシストロン性であり得る、即ち、二つ以上の別々のポリペプチド（例、複数の外因性ポリヌクレオチドまたは免疫調節エフェクター分子）が単一のｍＲＮＡ転写物から産生され得る。例えば、マルチシストロン性発現カセットは、ＡＣＰおよびキメラ抗原受容体の両方をコードすることができ、例えば、両方が、構成的プロモーターにより駆動される単一の発現カセットから発現される。別の例では、マルチシストロン性発現カセットは、免疫調節エフェクター分子およびキメラ抗原受容体の両方をコードすることができ、例えば、両方が、ＡＣＰ応答性プロモーターにより駆動される単一の発現カセットから発現される。発現カセットは、様々なリンカーの使用によりマルチシストロン性であってもよく、例えば、第一の対象タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列は、第二の対象タンパク質をコードするヌクレオチド配列に連結することができる（例、５’から３’方向に、第一の遺伝子：リンカー：第二の遺伝子）。マルチシストロン性の特徴およびオプションについては、「マルチシストロン性および多重プロモーター系」の節に記載する。
【0304】
一部の実施形態では、第二の発現カセットは、（Ｌ－Ｅ）Ｘの二つまたはそれ以上のユニットを含み、各Ｌリンカーポリヌクレオチド配列は、別々のポリペプチドとしての各免疫調節エフェクター分子の翻訳と作動可能に関連付けられる。一部の実施形態では、（Ｌ－Ｅ）Ｘの一つまたは複数のユニットを含む第二の発現カセットは、分泌シグナルペプチドをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む。一部の実施形態では、各Ｘについて、対応する分泌シグナルペプチドは、免疫調節エフェクター分子と作動可能に関連付けられる。一部の実施形態では、各分泌シグナルペプチドは、対応する免疫調節エフェクター分子に対して天然である天然分泌シグナルペプチドを含む。一部の実施形態では、各分泌シグナルペプチドは、対応する免疫調節エフェクター分子に対して非天然である非天然分泌シグナルペプチドを含む。一部の実施形態では、非天然分泌シグナルペプチドは、以下から選択される：ＩＬ１２、ＩＬ２、最適化ＩＬ２、トリプシオンゲン２、ガウシアルシフェラーゼ、ＣＤ５、ＣＤ８、ヒトＩｇＫＶＩＩ、マウスＩｇＫＶＩＩ、ＶＳＶ－Ｇ、プロラクチン、血清アルブミンプレタンパク質、アズロシジンプレタンパク質、オステオネクチン、ＣＤ３３、ＩＬ６、ＩＬ８、ＣＣＬ２、ＴＩＭＰ２、ＶＥＧＦＢ、オステオプロテゲリン、セルピンＥ１、ＧＲＯアルファ、ＧＭ－ＣＳＦＲ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＣＸＣＬ１２。
【0305】
一部の実施形態では、第二の発現カセットが、（Ｌ１－Ｅ）Ｘの二つまたはそれ以上のユニットを含む場合、各Ｌ１リンカーポリヌクレオチド配列は、別々のポリペプチドとしての各免疫調節エフェクター分子の翻訳と作動可能に関連付けられる。
【0306】
一部の実施形態では、細胞は、追加の免疫調節エフェクター分子、例えば、免疫応答を刺激する免疫調節エフェクター分子をコードする追加の外来性ヌクレオチド配列に作動可能に連結された追加のプロモーターを含む追加の発現カセットを含むように操作される。一部の実施形態では、操作された細胞は、追加のプロモーターおよび式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する追加の外因性ポリヌクレオチド配列を含む追加の発現カセットをさらに含み：式中、Ｅは、免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌは、リンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０であり、追加のプロモーターは、追加の外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、（Ｌ－Ｅ）ユニットの第一の反復について、Ｌは存在しない。
【0307】
一部の実施形態では、追加の発現カセットは、（Ｌ－Ｅ）Ｘの二つまたはそれ以上のユニットを含み、各Ｌリンカーポリヌクレオチド配列は、別々のポリペプチドとしての各免疫調節エフェクター分子の翻訳と作動可能に関連付けられる。一部の実施形態では、追加の発現カセットは、（Ｌ－Ｅ）Ｘの一つまたは複数のユニットを含み、分泌シグナルペプチドをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む。一部の実施形態では、各Ｘについて、対応する分泌シグナルペプチドは、免疫調節エフェクター分子と作動可能に関連付けられる。一部の実施形態では、各分泌シグナルペプチドは、対応する免疫調節エフェクター分子に対して天然である天然分泌シグナルペプチドを含む。一部の実施形態では、各分泌シグナルペプチドは、対応する免疫調節エフェクター分子に対して非天然である非天然分泌シグナルペプチドを含む。一部の実施形態では、非天然分泌シグナルペプチドは、ＩＬ１２、ＩＬ２、最適化ＩＬ２、トリプシオンゲン２、ガウシアルシフェラーゼ、ＣＤ５、ＣＤ８、ヒトＩｇＫＶＩＩＣＤ５、ＣＤ８、ヒトＩｇＫＶＩＩ、マウスＩｇＫＶＩＩ、ＶＳＶ－Ｇ、プロラクチン、血清アルブミンプレプロテイン、アズロシジンプレプロテイン、オステオネクチン、ＣＤ３３、ＩＬ６、ＩＬ８、ＣＣＬ２、ＴＩＭＰ２、ＶＥＧＦＢ、オステオプロテゲリン、セルピン Ｅ１、ＧＲＯアルファ、ＧＭ－ＣＳＦＲ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＣＸＣＬ１２から選択される。
【0308】
一部の実施形態では、操作された細胞は、プロモーターおよび活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）をコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含む発現カセットを含む、一つまたは複数の操作された核酸を含み、プロモーターは、外因性ポリヌクレオチドならびにＡＣＰ応答性プロモーターおよび式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する追加の外因性ポリヌクレオチド配列を含む追加の発現カセットと作動可能に連結されており、式中、Ｅは、免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌは、リンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０であり、ＡＣＰ応答性プロモーターは、第二の外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、（Ｌ－Ｅ）ユニットの第一の反復について、Ｌは存在せず、ＡＣＰは、ＡＣＰ応答性プロモーターへの結合により、発現カセットの発現を誘導することが可能である。
【0309】
一部の実施形態では、細胞は、複数の操作された核酸、例えば、各々がプロモーターおよびＡＣＰをコードする外因性ポリヌクレオチド配列ならびに式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する追加の外因性ポリヌクレオチド配列を含む発現カセットをコードする少なくとも二つの操作された核酸を含むように操作され、式中、Ｅは、免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌは、リンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０である。一部の実施形態では、外因性ポリヌクレオチド配列は、少なくとも一つ（例、一つ、二つまたは三つ）の免疫調節エフェクター分子をコードする。外因性ポリヌクレオチド配列は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、またはそれ以上の免疫調節エフェクター分子をコードすることができる。例えば、細胞は、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、またはそれ以上の操作された核酸を含むように操作され、各々が、ＡＣＰポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセット、ならびにＡＣＰ応答性プロモーターおよび少なくとも一つ（例、一つ、二つ、三つ、またはそれ以上）の免疫調節エフェクター分子をコードする外因性ヌクレオチド配列を含む追加の発現カセットをコードする。一部の実施形態では、細胞は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の操作された核酸を含むように操作され、各々が、ＡＣＰポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む第一の発現カセット、ならびにＡＣＰ応答性プロモーターおよび少なくとも一つ（例、一つ、二つ、三つ、またはそれ以上）の免疫調節エフェクター分子をコードする外因性ヌクレオチド配列を含む追加の発現カセットをコードする。これらの実施形態に従って、本開示の細胞は、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列を含むように操作されており、ＡＣＰポリヌクレオチド配列の一つまたは両方を含むようにさらに操作されている。
【0310】
一部の実施形態では、本開示の操作された細胞は、プロモーター、ならびにＧＰＣ３ ＣＡＲおよび／または活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）をコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含む発現カセットを含む一つまたは複数の操作された核酸を含み、プロモーターは、外因性ポリヌクレオチド、ならびに活性化条件制御ポリペプチド応答性（ＡＣＰ応答性）プロモーターおよび式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する追加の外因性ポリヌクレオチド配列を含む追加の発現カセットに作動可能に連結されており、式中、Ｅは、免疫調節エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌは、リンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０であり、ＡＣＰ応答性プロモーターは、外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、（Ｌ－Ｅ）ユニットの第一の反復について、Ｌは存在せず、ＡＣＰは、ＡＣＰ応答性プロモーターへの結合により、発現カセットの発現を誘導することが可能である。外因性ポリヌクレオチド配列がキメラ抗原受容体（例、ＧＰＣ３ ＣＡＲ）をコードする実施形態では、操作された細胞は、第三のプロモーター、および活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）をコードする第三の外因性ポリヌクレオチド配列を含む発現カセットをさらに含み得るが、第三のプロモーターは、第三の外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されている。一部の実施形態では、ＡＣＰは、ＡＣＰ応答性プロモーターに結合することにより、第二の発現カセットの発現を誘導することが可能である。一部の実施形態では、ＡＣＰはキメラ抗原受容体であり、ＡＣＰは、その同族抗原への結合により、発現カセットの発現を誘導することが可能である。一部の実施形態では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、その同族抗原へのＡＣＰ結合により誘導されることが可能である誘導性プロモーターである。
【0311】
一部の実施形態では、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターおよび／またはＡＣＰに作動可能に連結されたプロモーターは、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、または合成プロモーターである。一部の実施形態では、第一のプロモーターおよび／または追加のプロモーターは、以下から選択される構成的プロモーターである：ＣＭＶ、ＥＦＳ、ＳＦＦＶ、ＳＶ４０、ＭＮＤ、ＰＧＫ、ＵｂＣ、ｈＥＦ１ａＶ１、ｈＣＡＧＧ、ｈＥＦ１ａＶ２、ｈＡＣＴｂ、ｈｅＩＦ４Ａ１、ｈＧＡＰＤＨ、ｈＧＲＰ７８、ｈＧＲＰ９４、ｈＨＳＰ７０、ｈＫＩＮｂ、およびｈＵＢＩｂ。
【0312】
一部の実施形態では、本開示の操作された核酸は、一つまたは複数の免疫調節エフェクター分子をコードする第二の外因性ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたＡＣＰ応答性プロモーターを含む第二の発現カセットを含む。
【0313】
一部の実施形態では、操作された核酸は、免疫調節エフェクター分子をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたＡＣＰ応答性プロモーターを含む。一部の実施形態では、操作された核酸は、少なくとも２つの免疫調節エフェクター分子をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたＡＣＰ応答性プロモーターを含む。例えば、操作された核酸は、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０の免疫調節エフェクター分子をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたＡＣＰ応答性プロモーターを含み得る。一部の実施形態では、操作された核酸は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の免疫調節エフェクター分子をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたＡＣＰ応答性プロモーターを含む。
【0314】
一部の実施形態では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、最小プロモーターを含む。一部の実施形態では、ＡＣＰ結合ドメインは、一つまたは複数のジンクフィンガー結合部位を含む。ＡＣＰ結合ドメインは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のジンクフィンガー結合部位を含み得る。一部の実施形態では、ＡＣＰ結合ドメインは、一つのジンクフィンガー結合部位を含む。例示的なジンクフィンガー結合部位を、配列ＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧ（配列番号２４２）において示す。一部の実施形態では、ＡＣＰ結合ドメインは、二つ以上のジンクフィンガー結合部位を含む。ジンクフィンガー結合部位は、ＤＮＡリンカーにより分離され得る。ＤＮＡリンカーは、一部の実施形態では、５～４０塩基対の長さであってもよい。一部の実施形態では、ＡＣＰ結合ドメインは、二つのジンクフィンガー結合部位を含む。一部の実施形態では、ＡＣＰ結合ドメインは、三つのジンクフィンガー結合部位を含む。一部の実施形態では、ＡＣＰ結合ドメインは、四つのジンクフィンガー結合部位を含む。四つのジンクフィンガー結合部位を含む例示的なＡＣＰ結合ドメインを、配列ｃｇｇｇｔｔｔｃｇｔａａｃａａｔｃｇｃａｔｇａｇｇａｔｔｃｇｃａａｃｇｃｃｔｔｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃｔｃｃｃｇｔｃｔｃａｇｔａａａｇｇｔｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃａａｔｃｇｇａｃｔｇｃｃｔｔｃｇｔａｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃｇｔａｔｃａｇｔｃｇｃｃｔｃｇｇａａｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧ（配列番号２４３）において示す。四つのジンクフィンガー結合部位を含むＡＣＰ結合ドメインを有する例示的なＡＣＰ応答性プロモーターを、ｃｇｇｇｔｔｔｃｇｔａａｃａａｔｃｇｃａｔｇａｇｇａｔｔｃｇｃａａｃｇｃｃｔｔｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃｔｃｃｃｇｔｃｔｃａｇｔａａａｇｇｔｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃａａｔｃｇｇａｃｔｇｃｃｔｔｃｇｔａｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃｇｔａｔｃａｇｔｃｇｃｃｔｃｇｇａａｃＧＧＣＧＴＡＧＣＣＧＡＴＧＴＣＧＣＧｃａｔｔｃｇｔａａｇａｇｇｃｔｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｔａｃａｃｇｇａｇｔｇｇａｔａＡＣＴＡＧＴＴＣＴＡＧＡＧＧＧＴＡＴＡＴＡＡＴＧＧＧＧＧＣＣＡ（配列番号２４４）において示す。
【0315】
一部の実施形態では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、キメラ抗原受容体が同族抗原、例えば、標的細胞上で発現される抗原と会合する場合に転写を促進するエンハンサーを含む。エンハンサーを誘導することができる遺伝子の例示的な非限定的な例は、限定されないが、ＡＴＦ２、ＡＴＦ７、ＢＡＣＨ１、ＢＡＴＦ、Ｂｃｌ－６、Ｂｌｉｍｐ－１、ＢＭＩ１、ＣＢＦＢ、ＣＲＥＢ１、ＣＲＥＭ、ＣＴＣＦ、Ｅ２Ｆ１、ＥＢＦ１、ＥＧＲ１、ＥＴＶ６、ＦＯＳ、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＡ２、ＧＡＴＡ３、ＨＩＦ１Ａ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＲＦ４、ＪＵＮ、ＪＵＮＢ、ＪＵＮＤ、Ｌｅｆ１、ＮＦＡＴ、ＮＦＩＡ、ＮＦＩＢ、ＮＦＫＢ、ＮＲ２Ｆ１、Ｎｕｒ７７、ＰＵ．１、ＲＥＬＡ、ＲＵＮＸ３、ＳＣＲＴ１、ＳＣＲＴ２、ＳＰ１、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、Ｔ－Ｂｅｔ、Ｔｃｆ７、ＺＢＥＤ１、ＺＮＦ１４３、またはＺＮＦ２１７を含む。
【0316】
一部の実施形態では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、受容体が、活性化誘導系などにおいて、同族リガンドと会合する場合に転写を促進するプロモーターを含む。一部の実施形態では、ＡＣＰ応答性プロモーターは、キメラ抗原受容体が、同族抗原、例えば、標的細胞上で発現された抗原と会合する場合に転写を促進するプロモーターを含む。例えば、ＡＣＰが抗原受容体（例、ＣＡＲ）である場合、ＡＣＰ応答性プロモーターは、同族抗原に結合する抗原受容体に続くシグナル伝達により誘導されるプロモーターを含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、活性化Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞において増加した転写活性を伴うプロモーターを含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、活性化細胞、例えばＴ細胞および／またはＮＫ細胞などにおいて上方制御される遺伝子から由来するプロモーターを含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、活性化細胞、例えばＴ細胞および／またはＮＫ細胞などにおいて増加した転写因子結合を有する遺伝子から由来するプロモーターを含み得る。誘導されたプロモーターは、遺伝子の２ｋｂ上流のゲノム領域を含み得る。誘導されたプロモーターは、遺伝子の転写開始部位の－１００ｂｐ下流のゲノム領域を含み得る。誘導されたプロモーターは、遺伝子の２ｋｂｐ上流～遺伝子の転写開始部位の－１００ｂｐ下流のゲノム領域を含み得る。誘導されたプロモーターは、遺伝子の翻訳開始部位の上流のゲノム領域を含み得る。誘導されたプロモーターは、遺伝子の翻訳開始部位の２ｋｂ上流のゲノム領域を含み得る。誘導されたプロモーターは、プロモーター領域中で同定された一つまたは複数のエンハンサーを含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、限定されないが、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、またはＭＴＡ２遺伝子から由来するプロモーターを含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、限定されないが、ＣＣＬ３プロモーター領域、ＣＣＬ４プロモーター領域、および／またはＭＴＡ２プロモーター領域を含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、ＣＣＬ３プロモーター領域、ＣＣＬ４プロモーター領域、および／またはＭＴＡ２プロモーター領域中に存在するエンハンサーを含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは合成プロモーターを含み得る。例えば、ＡＣＰ応答性プロモーターは、他のプロモーター、例えば最小プロモーター（例、ｍｉｎ ＡｄｅＰまたはＹＢ－ＴＡＴＡ）などと組み合わされた抗原誘導エンハンサーまたはプロモーター配列を含み得る。ＡＣＰ応答性プロモーターは、合成エンハンサー、例えば、転写因子結合部位の複数の反復を含むプロモーターなどを含み得る。例証的な非限定的な例では、合成プロモーターを含むＡＣＰ応答性プロモーターは、最小Ａｄｅプロモーター（５×ＮＦＡＴ＿ｍｉｎＡｄｅＰ）との組み合わせにおいて、ＮＦＡＴ転写因子結合部位の５つの反復を含むことができる。
【0317】
一部の実施形態では、第一の発現カセットおよび第二の発現カセットは、別々のポリヌクレオチド配列によりコードされる。一部の実施形態では、第一の発現カセットおよび第二の発現カセットは、単一のポリヌクレオチド配列によりコードされる。
【0318】
一態様では、本明細書中で提供するのは、第一のプロモーター、およびキメラ抗原受容体をコードする第一の外因性ポリヌクレオチド配列を含む第一の発現カセットを含む外因性核酸を含む操作された細胞であって、第一のプロモーターは、第一の外因性ポリヌクレオチド；ならびに活性化条件制御ポリペプチド応答性（ＡＣＰ応答性）プロモーターおよび式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する第二の外因性ポリヌクレオチド配列を含む第二の発現カセットに作動可能に連結されており、Ｅは、エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌはリンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０であり、ＡＣＰ応答性プロモーターは、第二の外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、（Ｌ－Ｅ）ユニットの最初の反復について、Ｌは存在しない。第二の発現カセットの発現は、ＡＣＰ応答性プロモーターへのＡＣＰ結合により誘導することができる。ＡＣＰは、受容体、例えば本開示のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などであり得るが、同族リガンド（例、同族抗原）へのＡＣＰ結合時に、第二の発現カセットの発現を誘導することができ、例えばＡＣＰ応答性プロモーターからの発現を誘導するリガンド結合後の下流シグナル伝達などである。非限定的かつ例証的な例では、ＡＣＰはＧＰＣ３ ＣＡＲであり得るが、同族抗原（例、ＧＰＣ３）へのＣＡＲ結合時に、下流のシグナル伝達（例、Ｔ細胞またはＮＫ細胞受容体シグナル伝達）は、標的抗原のＣＡＲ結合に特異的であるＡＣＰ応答性プロモーターからのサイトカインペイロード（例、サイトカイン武装（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｒｍｏｒｉｎｇ））の発現を誘導することができる。活性化誘導系のために有用なＡＣＰ応答性プロモーターの例を以下に記載する。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＮＫ細胞および／またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化を促進するサイトカインペイロードの発現を誘導する。
【0319】
一部の実施形態では、単一の操作された核酸は、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、またはそれ以上の発現カセットを含む。一般的に、各発現カセットは、目的のタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを指す。例えば、ＡＣＰ、エフェクター分子、およびキメラ抗原受容体の各々は、同じ操作された核酸（例、ベクター）上の別々の発現カセットによりコードされ得る。発現カセットは、互いに対して任意の方向に向けることができる（例、カセットを、同じ方向または反対の方向にすることができる）。三つまたはそれ以上の発現カセットを伴う、例示的な操作された核酸では、カセットは、同じ方向または混合方向であり得る。
【0320】
一部の実施形態では、一つまたは複数の操作された核酸は、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、またはそれ以上の発現カセットを含み得る。一態様では、操作された発現系が本明細書中で提供され、それは、（ａ）第一のプロモーターおよびキメラ抗原受容体をコードする第一の外因性ポリヌクレオチド配列を含む第一の発現カセット、第一のプロモーターは第一の外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており；および（２）ＡＣＰ応答性プロモーターおよび式：（Ｌ－Ｅ）Ｘを有する第二の外因性ポリヌクレオチド配列を含む第二の発現カセットを含み、Ｅは、エフェクター分子をコードするポリヌクレオチド配列を含み、Ｌはリンカーポリヌクレオチド配列を含み、Ｘ＝１～２０、ＡＣＰ応答性プロモーターは、第二の外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されており、（Ｌ－Ｅ）ユニットの第一の反復について、Ｌは存在せず、ＡＣＰは、ＡＣＰ応答性プロモーターに結合することにより、第二の発現カセットの発現を誘導することが可能である。第一の発現カセットおよび第二の発現カセットは、別々のポリヌクレオチド配列によりコードされ得る、または、代わりに、同じポリヌクレオチド配列によりコードされ得る。
【0321】
発現系の例証的な非限定的な例として、（１）キメラ抗原受容体発現カセットおよび免疫調節エフェクター分子発現カセットは、第一の操作された核酸によりコードされ得る、ＡＣＰ発現カセットは、第二の操作された核酸によりコードされ得る；（２）ＡＣＰ発現カセットおよび免疫調節エフェクター分子発現カセットは、第一の操作された核酸によりコードされ得る、キメラ抗原受容体発現カセットは、第二の操作された核酸によりコードされ得る；（３）ＡＣＰ発現カセットおよびキメラ抗原受容体発現カセットは、第一の操作された核酸によりコードされ得る、エフェクター分子発現カセットは、第二の操作された核酸によりコードされ得る。追加の例証的な非限定的な例では、免疫調節エフェクター分子発現カセットは、第一の操作された核酸によりコードされ得る、ＡＣＰ発現カセットは、第二の操作された核酸によりコードされ得る。
【0322】
一部の実施形態では、発現カセットはマルチシストロン性であり得る。例えば、マルチシストロン性発現カセットは、ＡＣＰおよびキメラ抗原受容体の両方をコードすることができ、例えば、両方が、構成的プロモーターにより駆動される単一の発現カセットから発現される。別の例では、マルチシストロン性発現カセットは、免疫調節エフェクター分子およびキメラ抗原受容体の両方をコードすることができ、例えば、両方が、ＡＣＰ応答性プロモーターにより駆動される単一の発現カセットから発現される。
【0323】
一部の実施形態では、操作された核酸は、以下から選択される：ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、およびネイキッドプラスミド。また、本明細書中で提供するのは、操作された核酸を含む発現ベクターである。
【0324】
一部の実施形態では、本開示の操作された細胞は、インシュレーターをさらに含む核酸を含む。インシュレーターは、第一の発現カセットと第二の発現カセットの間に局在させることができる。インシュレーターは、エンハンサー遮断またはバリア機能を有するシス調節エレメントである。エンハンサー－ブロッカーインシュレーターは、エンハンサーが近位の遺伝子のプロモーターに作用することを遮断する。バリアインシュレーターは、ユークロマチンのサイレンシングを防止する。適切なインシュレーターの例は、限定されないが、Ａ１インシュレーター、ＣＴＣＦインシュレーター、ｇｙｐｓｙインシュレーター、ＨＳ５インシュレーター、およびβグロビン遺伝子座インシュレーター、例えばｃＨＳ４などを含む。一部の実施形態では、インシュレーターは、Ａ２インシュレーター、Ａ１インシュレーター、ＣＴＣＦインシュレーター、ＨＳ５インシュレーター、ｇｙｐｓｙインシュレーター、βグロビン遺伝子座インシュレーター、またはｃＨＳ４インシュレーターである。一部の実施形態では、インシュレーターは、Ａ２インシュレーターであり得る。
【0325】
一部の実施形態では、ＡＣＰは、転写モジュレーターである。一部の実施形態では、ＡＣＰは、転写リプレッサーである。一部の実施形態では、ＡＣＰは、転写アクチベーターである。一部の実施形態では、ＡＣＰは、転写因子である。一部の実施形態では、ＡＣＰは、ＤＮＡ結合ドメインおよび転写エフェクタードメインを含む。一部の実施形態では、転写因子は、ジンクフィンガー含有転写因子である。一部の実施形態では、ジンクフィンガー含有転写因子は、合成転写因子であってもよい。一部の実施形態では、ＡＣＰ ＤＮＡ結合ドメインは、ＤＮＡ結合ジンクフィンガータンパク質ドメイン（ＺＦタンパク質ドメイン）およびエフェクタードメインを含む。一部の実施形態では、ＤＮＡ結合ドメインは、テトラサイクリン（またはその誘導体）リプレッサー（ＴｅｔＲ）ドメインを含む。
【0326】
一部の実施形態では、ＤＮＡ結合ドメインはＺＦタンパク質ドメインである。一部の実施形態では、ＺＦタンパク質ドメインは、モジュール式の設計であり、ジンクフィンガー配列（ＺＦＡ）からなる。ジンクフィンガー配列は、一緒に連結された複数のジンクフィンガータンパク質モチーフを含む。各ジンクフィンガーモチーフは、異なる核酸モチーフに結合する。これは、任意の所望の核酸配列に特異性を有するＺＦＡをもたらす。ＺＦモチーフは、互いに直接的に隣接し得るか、または可動性リンカー配列により分離され得る。一部の実施形態では、ＺＦＡは、タンデムに配置されたＺＦモチーフのアレイ、ストリング、または鎖である。ＺＦＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個のジンクフィンガーモチーフを有し得る。ＺＦＡは、１～１０、１～１５、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、または５～１５個のジンクフィンガーモチーフを有することができる。
【0327】
一部の実施形態では、ＺＦタンパク質ドメインは、六つのジンクフィンガーモチーフのアレイを含む。六つのジンクフィンガーモチーフのアレイを含む例示的なＺＦタンパク質ドメインを、配列ＳＲＰＧＥＲＰＦＱＣＲＩＣＭＲＮＦＳＲＲＨＧＬＤＲＨＴＲＴＨＴＧＥＫＰＦＱＣＲＩＣＭＲＮＦＳＤＨＳＳＬＫＲＨＬＲＴＨＴＧＳＱＫＰＦＱＣＲＩＣＭＲＮＦＳＶＲＨＮＬＴＲＨＬＲＴＨＴＧＥＫＰＦＱＣＲＩＣＭＲＮＦＳＤＨＳＮＬＳＲＨＬＫＴＨＴＧＳＱＫＰＦＱＣＲＩＣＭＲＮＦＳＱＲＳＳＬＶＲＨＬＲＴＨＴＧＥＫＰＦＱＣＲＩＣＭＲＮＦＳＥＳＧＨＬＫＲＨＬＲＴＨＬＲＧＳ（配列番号１９１）において示す。
【0328】
ＡＣＰはまた、エフェクタードメイン、例えば転写エフェクタードメインなどをさらに含み得る。例えば、転写エフェクタードメインは、転写因子のエフェクタードメインまたはアクチベータードメインであり得る。転写因子活性化ドメインはまた、トランス活性化ドメインとして公知であり、遺伝子の転写を活性化または抑制するように作用するタンパク質、例えば転写共調節因子などのための骨格ドメインとして作用する。任意の適切な転写エフェクタードメインは、限定されないが、単純ヘルペスウイルスタンパク質１６（ＶＰ１６）活性化ドメイン；例えば、ＶＰ１６の四つのタンデムコピーを含む活性化ドメイン；ＶＰ６４活性化ドメイン；ＮＦκＢのｐ６５活性化ドメイン；エプスタイン・バーウイルスＲトランスアクチベーター（Ｒｔａ）活性化ドメイン；ＶＰ６４、ｐ６５、およびＲｔａ活性化ドメインを含む三部構成アクチベーター（三部構成アクチベーターは、ＶＰＲ活性化ドメインとして公知である）；ヒトＥ１Ａ関連タンパク質ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）コアドメイン（ｐ３００ ＨＡＴコア活性化ドメインとして公知である）；Ｋｒｕｐｐｅｌ会合ボックス（ＫＲＡＢ）抑制ドメイン；切断Ｋｒｕｐｐｅｌ会合ボックス（ＫＲＡＢ）抑制ドメイン；リプレッサーエレメントサイレンシング転写因子（ＲＥＳＴ）抑制ドメイン；ヘアリー関連塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックスリプレッサータンパク質のＷＲＰＷモチーフ（このモチーフはＷＲＰＷ抑制ドメインとして公知である）；ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ｂ（ＤＮＭＴ３Ｂ）抑制ドメイン；およびＨＰ１アルファクロモシャドウ抑制ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを含むＡＣＰにおいて使用され得る。
【0329】
例示的な転写エフェクタードメインタンパク質配列を表８中に示す。例示的な転写エフェクタードメインヌクレオチド配列を表９中に示す。
【0330】
【表8】
【0331】
【表9】
【0332】
一部の実施形態では、ＡＣＰは、小分子（例、薬物）誘導性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＡＣＰは、タモキシフェン、またはその代謝物、例えば４－ヒドロキシ－タモキシフェン（４－ＯＨＴ）などにより誘導され得るが、エストロゲン受容体バリアント、例えばＥＲＴ２などを含む。一部の実施形態では、ＡＣＰは、抑制性プロテアーゼ、および抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位を含む、小分子（例、薬物）誘導性ポリペプチドである。
【0333】
本明細書中で使用される用語「抑制性プロテアーゼ」は、特定の薬剤（例、プロテアーゼに結合する）の存在または非存在により不活性化され得るプロテアーゼを指す。一部の実施形態では、抑制性プロテアーゼは、特定の薬剤の非存在において活性であり（同族切断部位を切断する）、特定の薬剤の存在において不活性である（同族切断部位を切断しない）。一部の実施形態では、特定の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤である。
【0334】
抑制性プロテアーゼの非限定的な例は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ（例、ＮＳ３およびＮＳ２－３）；シグナルペプチダーゼ；サブチリシン／ケキシンファミリーのプロタンパク質コンバターゼ（フューリン、ＰＣＩ、ＰＣ２、ＰＣ４、ＰＡＣＥ４、ＰＣ５、ＰＣ）；疎水性残基（例、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＭｅｔ）で切断するプロタンパク質コンバターゼ；小さなアミノ酸残基、例えばＡｌａまたはＴｈｒなどで切断するプロタンパク質コンバターゼ；プロオピオメラノコルチン変換酵素（ＰＣＥ）；クロマフィン顆粒アスパラギン酸プロテアーゼ（ＣＧＡＰ）；プロホルモンチオールプロテアーゼ；カルボキシペプチダーゼ（例、カルボキシペプチダーゼＥ／Ｈ、カルボキシペプチダーゼＤおよびカルボキシペプチダーゼＺ）；アミノペプチダーゼ（例、アルギニンアミノペプチダーゼ、リジンアミノペプチダーゼ、アミノペプチダーゼＢ）；プロリルエンドペプチダーゼ；アミノペプチダーゼＮ；インスリン分解酵素；カルパイン；高分子量プロテアーゼ；ならびに、カスパーゼ１、２、３、４、５、６、７、８、および９を含む。
【0335】
本明細書中で使用される用語「同族切断部位」は、抑制性プロテアーゼにより認識され、切断される特定の配列または配列モチーフを指す。
【0336】
他のプロテアーゼを、上におよび表１０中に列挙されているものを含め、使用することができる。プロテアーゼが選択される場合、プロテアーゼに結合し、阻害することが当技術分野において公知である、その同族切断部位およびプロテアーゼ阻害剤を組み合わせにおいて使用することができる。使用のための例示的な組み合わせを、以下の表１０中に提供する。プロテアーゼの代表的な配列は、ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇウェブサイトを通して、ＵｎｉＰｒｏｔを含む公的なデータベースから入手可能である。プロテアーゼについてのＵｎｉＰｒｏｔ受託番号を、また、以下の表１０中に提供する。
【0337】
【表10】
【0338】
一部の実施形態では、抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位は、ＤＮＡ結合ドメインとＡＣＰのエフェクタードメインの間に局在化している。一部の実施形態では、抑制性プロテアーゼは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非構造タンパク質３（ＮＳ３）である。一部の実施形態では、同族切断部位は、ＮＳ３プロテアーゼ切断部位を含む。一部の実施形態では、ＮＳ３プロテアーゼ切断部位は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／ＮＳ５Ａ、またはＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ接合部切断部位を含む。
【0339】
一部の実施形態では、ＮＳ３プロテアーゼは、プロテアーゼ阻害剤により抑制され得る。任意の適切なプロテアーゼ阻害剤を使用することができ、限定されないが、シメプレビル、ダノプレビル、アスナプレビル、シルプレビル、ボセプレビル、ソバプレビル、パリタプレビル、テラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、およびボキシロプレビル（ｖｏｘｉｌｏｐｒｅｖｉｒ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、シメプレビル、ダノプレビル、アスナプレビル、シルプレビル、ボセプレビル、ソバプレビル、パリタプレビル、テラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、およびボキシロプレビル（ｖｏｘｉｌｏｐｒｅｖｉｒ）から選択される。一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はグラゾプレビルである。一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、グラゾプレビルおよびエルバスビル（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａ複製複合体のＮＳ５Ａ阻害剤）の組み合わせである。
【0340】
一部の実施形態では、本開示のＡＣＰは、エストロゲン受容体の低分子（例、薬物）誘導性ホルモン結合ドメイン（ＥＲＴ２ドメイン）を含む。一部の実施形態では、ＥＲＴ２ドメインは、タモキシフェン、およびその代謝物に結合するが、エストラジオールには結合しないエストロゲン受容体バリアントである。タモキシフェン代謝物の非限定的な例は、４－ヒドロキシタモキシフェン、Ｎ－デスメチルタモキシフェン、タモキシフェン－Ｎ－オキシド、およびエンドキシフェンを含み得る。一部の実施形態では、細胞中で、小分子（例、タモキシフェンまたはその代謝物）の非存在において発現される場合、ＥＲＴ２ドメインを含むＡＣＰは、ＨＳＰ９０に結合し、細胞の細胞質中に維持される。一部の実施形態では、小分子（例、タモキシフェンまたはその代謝物）の導入時に、小分子は、ＥＲＴ２ドメインに結合したＨＳＰ９０を置換し、それによって、ＥＲＴ２ドメインを含むＡＣＰが、細胞の核に移動することが可能になる。
【0341】
したがって、一部の実施形態では、ＥＲＴ２ドメインを含む本開示のＡＣＰは、タモキシフェンまたはその代謝物へのＥＲＴ２ドメインの結合時に核局在化を受けることが可能である。一部の実施形態では、タモキシフェン代謝物は、４－ヒドロキシ－タモキシフェン（４－ＯＨＴ）、Ｎ－デスメチルタモキシフェン、タモキシフェン－Ｎ－オキシド、およびエンドキシフェンから選択される。
【0342】
一部の実施形態では、ＡＣＰは、デグロンをさらに含み、デグロンは、ＡＣＰに作動可能に連結されている。一部の実施形態では、デグロンは、抑制性プロテアーゼの５’、抑制性プロテアーゼの３’、ＤＮＡ結合ドメインの５’、ＤＮＡ結合ドメインの３’、エフェクタードメインの５’、またはエフェクタードメインの３’に局在化している。
【0343】
用語「デグロン」「デグロンドメイン」は、本明細書中で使用されるように、タンパク質分解速度の調節において重要であるタンパク質またはその一部を指す。当技術分野において公知の様々なデグロンを、限定されないが、短いアミノ酸配列、構造モチーフ、および露出したアミノ酸を含め、本開示の様々な実施形態において使用することができる。
【0344】
一部の実施形態では、デグロンは、以下から選択される：ＨＣＶ ＮＳ４デグロン、ＰＥＳＴ（ヒトＩκＢαの残基２７７～３０７の二つのコピー）、ＧＲＲ（ヒトｐ１０５の残基３５２～４０８）、ＤＲＲ（酵母Ｃｄｃ３４の残基２１０～２９５）、ＳＮＳ（Ａ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザのＳＰ２およびＮＢのタンデムリピート（ＳＰ２－ＮＢ－ＳＰ２、ＲＰＢ（酵母ＲＰＢの残基１６８８～１７０２の四つのコピー）、ＳＰｍｉｘ（Ａ型インフルエンザウイルスＭ２タンパク質のＳＰ１およびＳＰ２のタンデムリピート（ＳＰ２－ＳＰ１－ＳＰ２－ＳＰ１－ＳＰ２、ＮＳ２（Ａ型インフルエンザウイルスＮＳタンパク質の残基７９～９３の三つのコピー）、ＯＤＣ（オルニチン脱炭酸酵素の残基１０６～１４２）、Ｎｅｋ２Ａ、マウスＯＤＣ（残基４２２～４６１）、マウスＯＤＣ＿ＤＡ（Ｄ４３３ＡおよびＤ４３４Ａ点変異を含むｍＯＤＣの残基４２２～４６１）、ＡＰＣ／Ｃデグロン、ＣＯＰ１ Ｅ３リガーゼ結合デグロンモチーフ、ＣＲＬ４－Ｃｄｔ２結合ＰＩＰデグロン、アクチンフィリン結合デグロン、ＫＥＡＰ１結合デグロン、ＫＬＨＬ２およびＫＬＨＬ３結合デグロン、ＭＤＭ２結合モチーフ、Ｎ－デグロン、低酸素シグナル伝達におけるヒドロキシプロリン修飾、植物ホルモン依存的ＳＣＦ－ＬＲＲ結合デグロン、ＳＣＦユビキチンリガーゼ結合ホスホデグロン、植物ホルモン依存的ＳＣＦ－ＬＲＲ結合デグロン、ＤＳＧｘｘＳリン依存的デグロン、Ｓｉａｈ結合モチーフ、ＳＰＯＰ ＳＢＣドッキングモチーフ、ならびにＰＣＮＡ結合ＰＩＰボックス。
【0345】
一部の実施形態では、デグロンは、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）への応答においてＣＲＢＮに結合し、それにより、ＡＣＰのユビキチン経路媒介分解を促進することが可能であるセレブロン（ＣＲＢＮ）ポリペプチド基質ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインは、以下から選択される：ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＣＫｌａ、ＺＦＰ９１、ＧＳＰＴ１、ＭＥＩＳ２、ＧＳＳ Ｅ４Ｆ１、ＺＮ２７６、ＺＮ５１７、ＺＮ５８２、ＺＮ６５３、ＺＮ６５４、ＺＮ６９２、ＺＮ７８７、およびＺＮ８２７、またはＣＲＢＮの薬物誘導性結合が可能なそれらの断片。一部の実施形態では、ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインは、天然のＣＲＢＮポリペプチド配列のキメラ融合産物である。一部の実施形態では、ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインは、ＦＮＶＬＭＶＨＫＲＳＨＴＧＥＲＰＬＱＣＥＩＣＧＦＴＣＲＱＫＧＮＬＬＲＨＩＫＬＨＴＧＥＫＰＦＫＣＨＬＣＮＹＡＣＱＲＲＤＡＬ（配列番号２０７）のアミノ酸配列を有するＩＫＺＦ３／ＺＦＰ９１／ＩＫＺＦ３キメラ融合産物である。
【0346】
一部の実施形態では、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）はＦＤＡ承認薬物である。一部の実施形態では、ＩＭｉＤは、以下から選択される：サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイド。
【0347】
操作された細胞のタイプ
本開示の操作された細胞または単離細胞は、ヒト細胞であり得る。操作された細胞または単離細胞は、ヒト初代細胞であり得る。操作された初代細胞は、腫瘍浸潤性初代細胞であり得る。操作された初代細胞は、初代Ｔ細胞であり得る。操作された初代細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）であり得る。操作された初代細胞は、ナチュラルキラー細胞であり得る。操作された初代細胞は、任意の体細胞であり得る。操作された初代細胞は、ＭＳＣであり得る。一部の実施形態では、操作された細胞は、対象からである。一部の実施形態では、操作された細胞は、対象に関して同種である。
本開示の操作された細胞または単離細胞は、ヒト細胞であり得る。操作された細胞または単離細胞は、ヒト初代細胞であり得る。操作された初代細胞は、腫瘍浸潤性初代細胞であり得る。操作された初代細胞は、初代Ｔ細胞であり得る。操作された初代細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）であり得る。操作された初代細胞は、ナチュラルキラー細胞であり得る。操作された初代細胞は、任意の体細胞であり得る。操作された初代細胞は、ＭＳＣであり得る。一部の実施形態では、操作された細胞は、対象からである。一部の実施形態では、操作された細胞は、対象に関して同種である。
【0348】
本開示の操作された細胞は、対象、例えば癌を有することが公知であるまたは疑われる対象などから単離することができる。細胞単離方法は当業者に公知であり、限定されないが、細胞表面マーカー発現に基づくソーティング技術、例えばＦＡＣＳソーティングなど、ポジティブ単離技術、およびネガティブ単離、磁気単離、ならびにそれらの組み合わせを含む。操作された細胞は、治療が投与されている対象に関して同種とすることができる。同種の操作された細胞は、治療が投与されている対象にＨＬＡ適合させることができる。操作された細胞は、培養細胞、例えばエクスビボ培養細胞などとすることができる。操作された細胞は、エクスビボ培養細胞、例えば、対象から単離された初代細胞などとすることができる。培養細胞は、一つまたは複数のサイトカインを用いて培養することができる。
【0349】
一部の実施形態では、本開示の操作または単離細胞は、以下から選択される：Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、調節性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自然リンパ球系細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、赤血球、血小板細胞、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、間葉系間質細胞（ＭＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、およびｉＰＳＣ由来細胞。一部の実施形態では、操作された細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。一部の実施形態では、操作された細胞は自己である。一部の実施形態では、操作された細胞は同種である。
【0350】
一部の実施形態では、本開示の操作された細胞は、以下から選択される腫瘍細胞である：腺癌細胞、膀胱腫瘍細胞、脳腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞、頸部腫瘍細胞、大腸腫瘍細胞、食道腫瘍細胞、神経膠腫細胞、腎臓腫瘍細胞、肝臓腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、メラノーマ細胞、中皮腫細胞、卵巣腫瘍細胞、膵臓腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、精巣卵黄嚢腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、皮膚腫瘍細胞、甲状腺腫瘍細胞、および子宮腫瘍細胞。
【0351】
また、本明細書中で提供するのは、本開示の操作された細胞を培養することを含む方法である。本明細書中に記載される、操作された細胞を培養する方法が公知である。当業者は、培養条件が、目的の特定の操作された細胞に依存することを認識するであろう。当業者は、培養条件が、操作された細胞の特定の下流での使用、例えば、対象に対する操作された細胞のその後の投与のための特定の培養条件に依存することを認識するであろう。
【0352】
細胞を操作する方法
また、本明細書中で提供するのは、本開示のＧＰＣ３キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を産生するために細胞を操作するための組成物および方法である。一般的に、細胞は、細胞のサイトゾルおよび／または核中への、プロモーター、およびＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含む本開示の一つまたは複数のポリヌクレオチドの導入（即ち、送達）を通じて、ＧＰＣ３ ＣＡＲを産生するように操作される。例えば、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド発現カセットは、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかであり得る。送達方法は、限定されないが、ウイルス媒介送達、脂質媒介導入、ナノ粒子送達、電気穿孔、超音波処理、および物理的手段による細胞膜変形を含む。当業者は、送達方法の選択が、操作しようとする特定の細胞型に依存し得ることを理解するであろう。
また、本明細書中で提供するのは、本開示のＧＰＣ３キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を産生するために細胞を操作するための組成物および方法である。一般的に、細胞は、細胞のサイトゾルおよび／または核中への、プロモーター、およびＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含む本開示の一つまたは複数のポリヌクレオチドの導入（即ち、送達）を通じて、ＧＰＣ３ ＣＡＲを産生するように操作される。例えば、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド発現カセットは、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかであり得る。送達方法は、限定されないが、ウイルス媒介送達、脂質媒介導入、ナノ粒子送達、電気穿孔、超音波処理、および物理的手段による細胞膜変形を含む。当業者は、送達方法の選択が、操作しようとする特定の細胞型に依存し得ることを理解するであろう。
【0353】
一部の実施形態では、操作された細胞を、腫瘍溶解性ウイルスを用いて形質導入する。腫瘍溶解性ウイルスの例は、限定されないが、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、腫瘍溶解性インディアナベシクロウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性ポリオウイルス、腫瘍溶解性粘液腫ウイルス、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ムンプスウイルス、腫瘍溶解性マラバウイルス、腫瘍溶解性狂犬病ウイルス、腫瘍溶解性ロタウイルス、腫瘍溶解性肝炎ウイルス、腫瘍溶解性風疹ウイルス、腫瘍溶解性デングウイルス、腫瘍溶解性チクングニアウイルス、腫瘍溶解性呼吸器合胞体ウイルス、腫瘍溶解性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、腫瘍溶解性モルビリウイルス、腫瘍溶解性レンチウイルス、腫瘍溶解性複製レトロウイルス、腫瘍溶解性ラブドウイルス、腫瘍溶解性セネカバレーウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、およびそれらの任意のバリアントまたは誘導体を含む。
【0354】
ウイルスは、本明細書中に記載される腫瘍溶解性ウイルスのいずれかを含み、ＧＰＣ３ ＣＡＲ（および、例、一つまたは複数の免疫調節エフェクター分子をコードするもう一つの導入遺伝子）をコードする組換えウイルス、例えば本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかなどであり得る。ウイルスは、本明細書中に記載される腫瘍溶解性ウイルスのいずれかを含み、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする組換えウイルス、例えば本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかなどであり得る。一部の実施形態では、細胞を、腫瘍溶解性ウイルスによる形質導入を介して操作する。
【0355】
ウイルス媒介送達
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームを使用して、細胞を操作することができる。一般的に、ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、宿主細胞の中への導入（即ち、送達）を通して細胞を操作する。例えば、ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、本明細書に記載の操作された核酸のいずれかを導入することにより細胞を操作することができる。ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは核酸であり得るが、そのようなものとして、操作された核酸はまた、操作されたウイルス由来の核酸を包含し得る。そのような操作されたウイルス由来の核酸はまた、組換えウイルスまたは操作されたウイルスとして言及され得る。
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームを使用して、細胞を操作することができる。一般的に、ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、宿主細胞の中への導入（即ち、送達）を通して細胞を操作する。例えば、ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、本明細書に記載の操作された核酸のいずれかを導入することにより細胞を操作することができる。ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは核酸であり得るが、そのようなものとして、操作された核酸はまた、操作されたウイルス由来の核酸を包含し得る。そのような操作されたウイルス由来の核酸はまた、組換えウイルスまたは操作されたウイルスとして言及され得る。
【0356】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、同じ核酸内に一つを上回る操作された核酸、遺伝子、または導入遺伝子をコードし得る。例えば、操作されたウイルス由来の核酸、例えば、組換えウイルスまたは操作されたウイルスは、限定されないが、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかを含む、一つまたは複数の導入遺伝子をコードし得る。ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする一つまたは複数の導入遺伝子は、ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現するように構成され得る。ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、一つまたは複数の導入遺伝子（例、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする導入遺伝子）、例えばウイルス感染性および／またはウイルス産生のために必要なウイルス遺伝子など（例、キャプシドタンパク質、エンベロープタンパク質、ウイルスポリメラーゼ、ウイルストランスクリプターゼなど）に加えて、シス作用エレメントまたは遺伝子として言及される、一つまたは複数の遺伝子をコードすることができる。
【0357】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、一つを上回るウイルスベクター、例えば、本明細書中に記載され、トランス作用性エレメントまたは遺伝子として言及される、操作された核酸、遺伝子、または導入遺伝子をコードする別々のウイルスベクターなどを含み得る。例えば、ヘルパー依存的ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするベクターに加えて、一つまたは複数の追加の別々のベクター上に、ウイルス感染性および／またはウイルス産生のために必要な追加の遺伝子を提供することができる。一つのウイルスベクターは、一つを上回る操作された核酸、例えばＧＰＣ３ ＣＡＲを産生するように構成された、操作された核酸を送達する一つのベクターなどを送達することができる。一つを上回るウイルスベクターは、一つを上回る操作された核酸、例えばＧＰＣ３ ＣＡＲを産生するように構成された一つまたは複数の操作された核酸を送達する一つを上回るベクターなどを送達することができる。使用されるウイルスベクターの数は、上で言及されるウイルスベクターベースのワクチンプラットフォームのパッケージング容量に依存し得るが、当業者は、適した数のウイルスベクターを選択することができる。
【0358】
一般的に、ウイルスベクターベースの系のいずれかが、キメラ抗原受容体、例えばＧＰＣ３ ＣＡＲなどのインビトロ産生のために使用することができ、または、例えば、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする操作された核酸のインビボ送達のために、インビボおよびエクスビボ遺伝子治療手順において使用することができる。適切なウイルスベクターベースの系の選択は、様々な要因、例えばカーゴ／ペイロードのサイズ、ウイルス系の免疫原性、目的の標的細胞、遺伝子発現の強度およびタイミング、ならびに当業者により理解される他の要因などに依存する。
【0359】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、ＲＮＡベースのウイルスまたはＤＮＡベースのウイルスとすることができる。例示的なウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、限定されないが、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、麻疹ウイルス、インフルエンザウイルス、インディアナベシクロウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、粘液腫ウイルス、レオウイルス、ムンプスウイルス、マラバウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、肝炎ウイルス、風疹ウイルス、デングウイルス、チクングニアウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、モルビリウイルス、レンチウイルス、複製レトロウイルス、ラブドウイルス、セネカバレーウイルス、シンドビスウイルス、およびそれらの任意のバリアントまたは誘導体を含む。他の例示的なウイルスベクターベースの送達プラットフォームが、当技術分野において記載されており、例えばワクシニア、鶏痘、自己複製アルファウイルス、マラバウイルス、アデノウイルス（例、Ｔａｔｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）１０、６１６－６２９を参照のこと）、またはレンチウイルス、限定されないが、特定の細胞型もしくは受容体を標的化するように設計された第二、第三またはハイブリッド第二／第三世代レンチウイルスおよび任意の世代の組換えレンチウイルスを含む（例、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｂｙ Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．（２０１１）２３９（１）：４５－６１、Ｓａｋｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ：ｂａｓｉｃ ｔｏ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（２０１２）４４３（３）：６０３－１８、Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ ｓｐｌｉｃｉｎｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｔｒｏｎ ｌｏｓｓ ｍａｘｉｍｉｚｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｃ ｐｒｏｍｏｔｅｒ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（２０１５）４３ （１）：６８２－６９０、Ｚｕｆｆｅｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｆ－Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ ｆｏｒ Ｓａｆｅ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２ （１２）：９８７３－９８８０を参照のこと）、などである。
【0360】
この配列は、細胞内コンパートメントを標的化する一つまたは複数の配列で先行されてもよい。宿主細胞中への導入（即ち、送達）時に、感染細胞（即ち、操作された細胞）は、ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現することができる。免疫化プロトコルにおいて有用なワクシニアベクターおよび方法が、例えば、米国特許第４，７２２，８４８号において記載されている。別のベクターはＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ Ｇｕｅｒｉｎ）である。ＢＣＧベクターは、Ｓｔｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ ３５１：４５６－４６０（１９９１））において記載されている。操作された核酸の導入（即ち、送達）のために有用な多種多様な他のベクター、例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉベクター、および同様のものが、本明細書の記載から当業者に明らかであろう。
【0361】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、腫瘍細胞を標的化するウイルスとすることができ、本明細書中では腫瘍溶解性ウイルスとして言及される。腫瘍溶解性ウイルスの例は、限定されないが、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、腫瘍溶解性インディアナベシクロウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性ポリオウイルス、腫瘍溶解性粘液腫ウイルス、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ムンプスウイルス、腫瘍溶解性マラバウイルス、腫瘍溶解性狂犬病ウイルス、腫瘍溶解性ロタウイルス、腫瘍溶解性肝炎ウイルス、腫瘍溶解性風疹ウイルス、腫瘍溶解性デングウイルス、腫瘍溶解性チクングニアウイルス、腫瘍溶解性呼吸器合胞体ウイルス、腫瘍溶解性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、腫瘍溶解性モルビリウイルス、腫瘍溶解性レンチウイルス、腫瘍溶解性複製レトロウイルス、腫瘍溶解性ラブドウイルス、腫瘍溶解性セネカバレーウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、およびそれらの任意のバリアントまたは誘導体を含む。本明細書中に記載される腫瘍溶解性ウイルスのいずれかは、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードするもう一つの導入遺伝子（例、操作された核酸）を含む組換え腫瘍溶解性ウイルスであることができる。ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする導入遺伝子は、ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現するように構成され得る。
【0362】
一部の実施形態では、ウイルスは、レンチウイルス、レトロウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）から選択される。
【0363】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、レトロウイルスベースであり得る。一般的に、レトロウイルスベクターは、最大で６～１０ｋｂの外来配列に対するパッケージング能力を有する、シス作用性の長い末端反復からなる。最小のシス作用性ＬＴＲは、ベクターの複製およびパッケージングのために十分であり、それは次に、一つまたは複数の操作された核酸（例、ＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする導入遺伝子）を標的細胞中に組み込んで、永久的な導入遺伝子発現を提供するために使用される。レトロウイルスベースの送達系は、限定されないが、マウス白血病、ウイルス（ＭｕＬＶ）、テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、およびそれらの組み合わせに基づく送達系を含む（例、Ｂｕｃｈｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２７３１－２７３９（１９９２）；Ｊｏｈａｎｎ ｅｔ ａｈ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：１６３５－１６４０（１９９２）；Ｓｏｍｍｎｅｒｆｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．１７６：５８－５９（１９９０）；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｈ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：２３７４－２３７８（１９８９）；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ，Ｖｉｒｏｌ．６５：２２２０－２２２４（１９９１）；ＰＣＴ／ＵＳ９４／０５７００を参照のこと）。他のレトロウイルス系は、Ｐｈｏｅｎｉｘレトロウイルス系を含む。
【0364】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、レンチウイルスベースとすることができる。一般的に、レンチウイルスベクターは、非分裂細胞に形質導入または感染させることができ、典型的に、高いウイルス力価を産生するレトロウイルスベクターである。レンチウイルスベースの送達プラットフォームは、ＨＩＶベース、例えばＶｉｒａＰｏｗｅｒ系（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）またはｐＬｅｎｔｉ系（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ）などとすることができる。レンチウイルスベースの送達プラットフォームは、ＳＩＶまたはＦＩＶベースとすることができる。他の例示的なレンチウイルスベースの送達プラットフォームが、米国特許第７，３１１，９０７号；第７，２６２，０４９号；第７，２５０，２９９号；第７，２２６，７８０号；第７，２２０，５７８号；第７，２１１，２４７号；第７，１６０，７２１号；第７，０７８，０３１号；第７，０７０，９９３号；第７，０５６，６９９号；第６，９５５，９１９号においてより詳細に記載され、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0365】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、アデノウイルスベースとすることができる。一般的に、アデノウイルスベースのベクターは、多くの細胞型において非常に高い形質導入効率の能力を有し、細胞分裂を必要とせず、高い力価および発現のレベルを達成し、かつ比較的単純な系において大量に産生することができる。一般的に、アデノウイルスは、感染細胞内での導入遺伝子の一過性発現のために使用することができる。なぜなら、アデノウイルスは、典型的に、宿主のゲノム中に組み込まれないためである。アデノウイルスベースの送達プラットフォームが、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：２５４３ ２５４９、１９９４、Ｂｏｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ６：５１５ ５２４、１９９９、Ｌｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＰＮＡＳ ９２：７７００ ７７０４、１９９５、Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ５：１０８８ １０９７、１９９９；ＷＯ９４／１２６４９、ＷＯ９３／０３７６９；ＷＯ９３／１９１９１；ＷＯ９４／２８９３８；ＷＯ９５／１１９８４およびＷＯ９５／００６５５においてより詳細に記載され、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。他の例示的なアデノウイルスベースの送達プラットフォームが、米国特許第５５８５３６２号；第６，０８３，７１６号；第７，３７１，５７０号；第７，３４８，１７８号；第７，３２３，１７７号；第７，３１９，０３３号；第７，３１８，９１９号；および第７，３０６，７９３号ならびに国際特許出願ＷＯ９６／１３５９７においてより詳細に記載され、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0366】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベースとすることができる。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターは、操作された核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を用いて細胞を形質導入するために使用されてもよい。ＡＡＶ系は、エフェクター分子のインビトロ生産に使用することができ、またはインビボおよびエクスビボ遺伝子療法手順において、例えば、一つまたは複数のエフェクター分子をコードする操作された核酸のインビボ送達に使用することができる（例、Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １６０：３８－４７（１９８７）；米国特許第４，７９７，３６８号；第５，４３６，１４６号；第６，６３２，６７０号；第６，６４２，０５１号；第７，０７８，３８７号；第７，３１４，９１２号；第６，４９８，２４４号；第７，９０６，１１１号；米国特許公開ＵＳ２００３－０１３８７７２、ＵＳ２００７／００３６７６０、およびＵＳ２００９／０１９７３３８；Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，７８（１２）：６３８１－６３８８（２００４年６月）；Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１００（１０）：６０８１－６０８６（２００３年５月１３日）；ならびに国際特許出願ＷＯ２０１０／１３８２６３およびＷＯ９３／２４６４１；Ｋｏｔｉｎ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：７９３－８０１（１９９４）；Ｍｕｚｙｃｚｋａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９４：１３５１（１９９４）、各々が、全ての目的のために、参照により本明細書中に組み入れられる）組換えＡＡＶベクターを構築するための例示的な方法が、米国特許第５，１７３，４１４号；Ｔｒａｔｓｃｈｉｎ ｅｔ ａｈ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：３２５１－３２６０（１９８５）；Ｔｒａｔｓｃｈｉｎ，ｅｔ ａｈ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，Ｂｉｏｌ．４：２０７２－２０８１（１９８４）；Ｈｅｒｍｏｎａｔ＆ａｍｐ；Ｍｕｚｙｃｚｋａ，ＰＮＡＳ ８１：６４６６６４７０ （１９８４）；およびＳａｍｕｉｓｋｉ ｅｔ ａｈ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：０３８２２－３８２８（１９８９）においてさらに詳細に記載されており、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。一般的に、ＡＡＶベースのベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ．Ｒｈ１０、ＡＡＶ１１およびそれらのバリアントのいずれか一つに対応するアミノ酸配列を有するキャプシドタンパク質を含む。
【0367】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）プラットフォームとすることができる。一般的に、ＶＬＰは、ウイルス構造タンパク質を産生し、結果として得られたウイルス粒子を精製することによって構築される。次いで、精製後、カーゴ／ペイロード（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を、精製された粒子内にエクスビボで封入する。したがって、ＶＬＰの産生は、ウイルス構造タンパク質をコードする核酸およびカーゴ／ペイロードをコードする核酸の分離を維持する。ＶＬＰ産生において使用されるウイルス構造タンパク質は、哺乳動物、酵母、昆虫、細菌、またはインビボ翻訳発現系を含む、様々な発現系において産生することができる。精製されたウイルス粒子を、当業者に既知の方法を使用して、所望のカーゴの存在下で変性および再形成して、ＶＬＰを産生することができる。ＶＬＰの産生は、Ｓｅｏｗ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｙ；１７（５）：７６７－７７７）においてより詳細に記載されており、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0368】
ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、広範な細胞を標的化（即ち、感染）する、細胞の狭いサブセットを標的化する、または特定の細胞を標的化するように操作することができる。一般的に、ウイルスベクターベースの送達プラットフォーム用に選ばれたエンベロープタンパク質は、ウイルス親和性を決定する。ウイルスベクターベースの送達プラットフォームにおいて使用されるウイルスは、目的の特定の細胞を標的化するように偽型化することができる。ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、汎親和性とすることができ、かつある範囲の細胞に感染することができる。例えば、汎親和性ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、ＶＳＶ－Ｇエンベロープを含むことができる。ウイルスベクターベースの送達プラットフォームは、両種指向性とすることができ、かつ哺乳動物細胞に感染することができる。したがって、当業者は、所望の細胞型を標的化するための適切な親和性、偽型、および／またはエンベロープタンパク質を選択することができる。
【0369】
脂質構造体送達系
本開示の操作された核酸（例、本明細書に記載の操作された核酸のいずれか）は、脂質媒介送達系を使用して細胞に導入することができる。一般的に、脂質媒介送達系は、内部コンパートメントを包む外部脂質膜で構成される構造を使用する。脂質ベースの構造の例は、限定されないが、脂質ベースのナノ粒子、リポソーム、ミセル、エキソソーム、小胞、細胞外小胞、細胞、または組織を含む。脂質構造体送達系は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで、カーゴ／ペイロード（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を送達することができる。
本開示の操作された核酸（例、本明細書に記載の操作された核酸のいずれか）は、脂質媒介送達系を使用して細胞に導入することができる。一般的に、脂質媒介送達系は、内部コンパートメントを包む外部脂質膜で構成される構造を使用する。脂質ベースの構造の例は、限定されないが、脂質ベースのナノ粒子、リポソーム、ミセル、エキソソーム、小胞、細胞外小胞、細胞、または組織を含む。脂質構造体送達系は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで、カーゴ／ペイロード（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を送達することができる。
【0370】
脂質ベースのナノ粒子は、限定されないが、単層リポソーム、多層リポソーム、および脂質調製物を含むことができる。本明細書中で使用される場合、「リポソーム」は、所望のカーゴ、例えば、操作された核酸、例えば、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかなどを、脂質シェルまたは脂質凝集体内に封入することにより形成される脂質媒体のインビトロ調製物を包含する総称である。リポソームは、一般的にリン脂質を含む二分子膜を有する小胞構造、および一般的に水性組成物を含む内部媒質を有するとして特徴付けられてもよい。リポソームは、限定されないが、エマルション、発泡体、ミセル、不溶性単層、液晶、リン脂質分散液、層状層、およびこれに類するものを含む。リポソームは単層リポソームとすることができる。リポソームは多層リポソームとすることができる。リポソームは多胞性リポソームとすることができる。リポソームは、正に荷電、負に荷電、または中性に荷電することができる。特定の実施形態では、リポソームは中性に荷電している。リポソームは、標準的な小胞形成脂質から形成することができ、これは、一般的に、中性および負に荷電したリン脂質ならびにステロール、例えばコレステロールなどを含む。脂質の選択は、一般的に、所望の目的、例えば、インビボ送達についての基準、例えばリポソームのサイズ、酸の不安定性、および血流中でのリポソームの安定性などの考慮により導かれる。多様な方法が、リポソームを調製するために利用可能であり、例えば、Ｓｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９；４６７（１９８０）、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号、第４，５０１，７２８号、第４，８３７，０２８号、および第５，０１９，３６９号において記載されているとおりであり、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0371】
多層リポソームが、一般的に、リン脂質を含む脂質を過剰の水溶液中に懸濁した場合に自発的に産生されて、複数の脂質層が水性媒質により分離されるようになる。水および溶解された溶質は、脂質成分の自己再構成後に、脂質二分子層の間の閉じた構造中に封入される。所望のカーゴ（例、ポリペプチド、核酸、小分子薬物、操作された核酸、例えば、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかなど、ウイルスベクター、ウイルスベースの送達系など）は、リポソーム内部の水溶液中に封入するか、リポソームおよびポリペプチド／核酸の両方と会合する連結分子を介してリポソームに付着させるか、リポソームの脂質二分子層内に散在させるか、リポソーム内に取り込むか、リポソームと複合体化させるか、または別の方法で、リポソームと会合させることができ、それを標的実体へと送達することができるようにする。親油性分子または親油性領域を有する分子はまた、脂質二分子層内に溶解されてもよく、またはそれと会合してもよい。
【0372】
本実施形態に従って使用されるリポソームは、当業者には公知であろうように、異なる方法により作製することができる。リポソームの調製は、ＷＯ２０１６／２０１３２３、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８５／０１１６１およびＰＣＴ／ＵＳ８９／０５０４０、ならびに米国特許第４，７２８，５７８号、第４，７２８，５７５号、第４，７３７，３２３号、第４，５３３，２５４号、第４，１６２，２８２号、第４，３１０，５０５号、および第４，９２１，７０６号においてより詳細に記載され、各々は、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0373】
リポソームはカチオン性リポソームとすることができる。カチオン性リポソームの例は、米国特許第５，９６２，０１６号；第５，０３０，４５３号；第６，６８０，０６８号、米国出願第２００４／０２０８９２１号、並びに国際特許出願第０３／０１５７５７Ａ１号、第０４０２９２１３Ａ２号、および第０２／１００４３５Ａ１号においてより詳細に記載されされており、各々が、それらの全体が参照により本明細書中に組み入れられる。
【0374】
脂質媒介遺伝子送達方法は、例えば、ＷＯ９６／１８３７２；ＷＯ９３／２４６４０；Ｍａｎｎｉｎｏ＆Ｇｏｕｌｄ－Ｆｏｇｅｒｉｔｅ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ６（７）：６８２－６９１（１９８８）；米国特許第５，２７９，８３３号 Ｒｏｓｅ 米国特許第５，２７９，８３３号；ＷＯ９１／０６３０９；およびＦｅｌｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７４１３－７４１４（１９８７）において記載されており、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0375】
エキソソームは、エンドサイトーシス起源の小さな膜小胞であり、それは、多小胞体と原形質膜との融合後に細胞外環境中に放出される。エキソソームのサイズは、直径３０～１００ｎｍの範囲である。それらの表面は、ドナー細胞の細胞膜からの脂質二分子層からなり、それらは、エキソソームを産生した細胞からのサイトゾルを含み、そして表面上に親細胞からの膜タンパク質を呈する。核酸の送達のために有用なエキソソームは、当業者に公知であり、例えば、米国特許第９，８８９，２１０号においてより詳細に記載されるエキソソームであり、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0376】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞外小胞」または「ＥＶ」は、内部空間を封入する膜を含む細胞由来の小胞を指す。一般的に、細胞外小胞は、それらが由来する細胞より小さい直径を有する全ての膜結合型小胞を含む。一般的に、細胞外小胞は、直径２０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲であり、細胞外小胞の外部表面上に表示される、および／または膜にわたる内部空間内のいずれかで、様々な高分子カーゴを含むことができる。カーゴは、核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）、タンパク質、炭水化物、脂質、小分子、および／またはそれらの組み合わせを含むことができる。例として、限定されないが、細胞外小胞は、アポトーシス小体、細胞の断片、直接または間接操作（例、連続的な押し出しまたはアルカリ溶液での処理による）によって細胞から由来する小胞、小胞化オルガネラ、および生細胞により産生される小胞（例、直接的な原形質膜の出芽または後期エンドソームと原形質膜との融合による）を含む。細胞外小胞は、生存生物または死滅生物、外植された組織もしくは器官、および／または培養細胞に由来することができる。
【0377】
本明細書中で使用される場合、用語「エキソソーム」は、内部空間を取り囲む膜を含み、直接的な原形質膜の出芽または後期エンドソームと原形質膜との融合により細胞から生成される細胞由来の小さい（直径２０～３００ｎｍ、より好ましくは直径４０～２００ｎｍの）小胞を指す。エキソソームは、脂質または脂肪酸およびポリペプチドを含み、および、場合により、ペイロード（例、治療薬剤）、レシーバ（例、標的化部分）、ポリヌクレオチド（例、核酸、ＲＮＡ、またはＤＮＡ、例えば、本明細書に記載される、操作された核酸のいずれかなど）、糖（例、単糖類、多糖類、またはグリカン）、または他の分子を含む。エキソソームは、産生細胞から由来することができ、またそのサイズ、密度、生化学的パラメーター、またはそれらの組み合わせに基づいて産生細胞から単離することができる。エキソソームは、細胞外小胞の一種である。一般的に、エキソソーム産生／生合成は、産生細胞の破壊をもたらさない。エキソソームおよびエキソソームの調製は、ＷＯ２０１６／２０１３２３においてさらに詳細に記載され、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
【0378】
本明細書中で使用される場合、用語「ナノ小胞」（また、「マイクロ小胞」として言及される）は、内部空間を取り囲む膜を含み、直接または間接操作により細胞から生成される、細胞由来の小さい（直径２０～２５０ｎｍ、より好ましくは直径３０～１５０ｎｍの）小胞を指し、これにより当該ナノ小胞は、当該操作を有しないで、当該産生細胞によって産生されないことになる。一般的に、ナノ小胞は、細胞外小胞の亜種である。産生細胞の適した操作は、限定されないが、連続押出、アルカリ性溶液を用いた処理、超音波処理、またはそれらの組み合わせを含む。ナノ小胞の産生は、一部の事例では、当該産生細胞の破壊をもたらす場合がある。好ましくは、ナノ小胞の集団は、原形質膜からの直接出芽または後期エンドソームと原形質膜との融合により産生細胞から由来する小胞を実質的に含まない。ナノ小胞は、脂質または脂肪酸およびポリペプチドを含み、および、場合により、ペイロード（例、治療薬剤）、レシーバ（例、標的化部分）、ポリヌクレオチド（例、核酸、ＲＮＡ、またはＤＮＡ、例えば、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかなど）、糖（例、単糖類、多糖類、またはグリカン）、または他の分子を含む。ナノ小胞は、当該操作に従って産生細胞から誘導されると、そのサイズ、密度、生化学的パラメーター、またはそれらの組み合わせに基づいて産生細胞から単離される場合がある。
【0379】
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、一般的に、脂質の両親媒性の性質に依存して膜および小胞様の構造を形成する合成脂質構造である（Ｒｉｌｅｙ ２０１７）。一般的に、これらの小胞は、標的細胞の膜中に吸収され、カーゴをサイトゾル中に放出することにより、カーゴ／ペイロード、例えば、本明細書中に記載される、操作された核酸またはウイルス系のいずれかなどを送達する。ＬＮＰ形成において使用される脂質は、カチオン性、アニオン性、または中性とすることができる。脂質は、合成または天然由来とすることができ、一部の事例では生分解性とすることができる。脂質は、脂肪、コレステロール、リン脂質、脂質コンジュゲート、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート（ＰＥＧ化脂質）を含み、ワックス、油、グリセリド、および脂溶性ビタミンを含むことができる。脂質組成物は、一般的に、材料、例えばカチオン性、中性、アニオン性、および両親媒性脂質などの定義された混合物を含む。一部の事例では、ＬＮＰ凝集を防止する、脂質酸化を防止する、または追加部分の付着を促進する機能的な化学基を提供するために、特定の脂質が含まれる。脂質組成物は、全体的なＬＮＰサイズおよび安定性に影響を与える可能性がある。一例では、脂質組成物は、ジリノレイルメチル－４－ジメチルアミノブチレート（ＭＣ３）またはＭＣ３様分子を含む。ＭＣ３およびＭＣ３様脂質組成物は、一つまたは複数の他の脂質、例えばＰＥＧまたはＰＥＧコンジュゲート脂質、ステロール、または中性脂質などを含むように製剤化することができる。また、ＬＮＰをさらに操作または機能化して、特定の細胞型の標的化を促進することができる。ＬＮＰ設計における別の考慮事項は、標的化効率と細胞傷害性とのバランスである。
【0380】
ミセルは、一般的に、単鎖脂質を使用して形成される球状の合成脂質構造であり、ここで、単鎖脂質の親水性の頭部は外層または膜を形成し、また単鎖脂質の疎水性の尾部はミセル中心を形成する。ミセルは、典型的には、脂質単層のみを含む脂質構造を指す。ミセルは、Ｑｕａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７ Ｊｕｌ ５；２５（７）：１５０１－１５１３）により詳細に記載されされており、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0381】
核酸ベクター、例えば、血清に直接曝露された発現ベクターなどは、血清ヌクレアーゼによる核酸の分解または遊離核酸による免疫系のオフターゲット刺激を含む、いくつかの望ましくない結果を有し得る。同様に、血清に直接曝露されたウイルス送達系は、望ましくない免疫応答および／またはウイルス送達系の中和をトリガーする可能性がある。したがって、操作された核酸および／またはウイルス送達系の封入を使用して、分解を回避することができ、一方で潜在的なオフターゲットの影響を回避することもできる。特定の例では、操作された核酸および／またはウイルス送達系は、送達媒体内、例えばＬＮＰの水性内部内などに完全に封入される。ＬＮＰ内での操作された核酸および／またはウイルス送達系のカプセル化は、当業者に周知の技術、例えば、マイクロ流体混合およびマイクロ流体液滴生成デバイス上で行われる液滴生成などにより行うことができる。そのような装置デバイスは、限定されないが、標準的なＴジャンクションデバイスまたはフローフォーカシングデバイスを含む。一例では、所望の脂質製剤、例えばＭＣ３またはＭＣ３様含有組成物などは、操作された核酸またはウイルス送達系および任意の他の所望の薬剤と並行して液滴生成デバイスに提供され、これにより送達ベクターおよび所望の薬剤は、ＭＣ３またはＭＣ３様ベースのＬＮＰの内部内に完全に封入される。一例では、液滴生成デバイスは、産生されるＬＮＰのサイズ範囲およびサイズ分布を制御することができる。例えば、ＬＮＰは、直径の１～１０００ナノメートルの範囲、例えば、１、１０、５０、１００、５００、または１０００ナノメートルのサイズを有することができる。液滴生成の後、カーゴ／ペイロードをカプセル化する送達媒体（例、操作された核酸および／またはウイルス送達系）をさらに処理または操作して、投与用にそれらを調製することができる。
【0382】
ナノ粒子送達
ナノ材料を使用して、操作された核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を送達することができる。ナノ材料媒体は、重要なことに、非免疫原性材料で作ることができ、一般的に、その送達ベクター自体に対する免疫を誘発することを回避することができる。これらの材料は、限定されないが、脂質（以前に記載されたとおり）、無機ナノ材料、および他の高分子材料を含む。ナノ材料粒子は、Ｒｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ－Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１７、７（５），９４）においてより詳細に記載されされており、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
ナノ材料を使用して、操作された核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を送達することができる。ナノ材料媒体は、重要なことに、非免疫原性材料で作ることができ、一般的に、その送達ベクター自体に対する免疫を誘発することを回避することができる。これらの材料は、限定されないが、脂質（以前に記載されたとおり）、無機ナノ材料、および他の高分子材料を含む。ナノ材料粒子は、Ｒｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ－Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１７、７（５），９４）においてより詳細に記載されされており、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0383】
ゲノム編集系
ゲノム編集系を使用して、操作された核酸、例えば、本開示の操作された核酸をコードするように宿主ゲノムを操作することができる。一般的に、「ゲノム編集系」は、外因性遺伝子を宿主細胞のゲノム中に組み込むための任意の系を指す。ゲノム編集系は、限定されないが、トランスポゾン系、ヌクレアーゼゲノム編集系、およびウイルスベクターベースの送達プラットフォームを含む。
ゲノム編集系を使用して、操作された核酸、例えば、本開示の操作された核酸をコードするように宿主ゲノムを操作することができる。一般的に、「ゲノム編集系」は、外因性遺伝子を宿主細胞のゲノム中に組み込むための任意の系を指す。ゲノム編集系は、限定されないが、トランスポゾン系、ヌクレアーゼゲノム編集系、およびウイルスベクターベースの送達プラットフォームを含む。
【0384】
トランスポゾン系を使用して、操作された核酸、例えば本開示の操作された核酸などを、宿主ゲノム中に組み込むことができる。トランスポゾンは、一般的に、カーゴ／ペイロード核酸およびトランスポザーゼに隣接する末端逆位反復（ＴＩＲ）を含む。トランスポゾン系は、ＴＩＲ隣接カーゴとともに、シスにおいてまたはトランスにおいてトランスポゾンを提供することができる。トランスポゾン系は、レトロトランスポゾン系またはＤＮＡトランスポゾン系とすることができる。一般的に、トランスポゾン系は、カーゴ／ペイロード（例、操作された核酸）をランダムに宿主ゲノム中に組み込む。トランスポゾン系の例は、Ｔｃ１／ｍａｒｉｎｅｒトランスポゾンスーパーファミリーのトランスポゾン、例えば、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾン系などを使用した系を含み、Ｈｕｄｅｃｅｋ ｅｔ ａｌ．（Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｕｇ；５２（４）：３５５－３８０）、並びに米国特許第６，４８９，４５８号、第６，６１３，７５２号、および第７，９８５，７３９号においてより詳細に記載されされており、それらの各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。トランスポゾン系の別の例は、ＰｉｇｇｙＢａｃトランスポゾン系を含み、それは米国特許第６，２１８，１８５号および第６，９６２，８１０号においてさらに詳細に記載されており、それらの各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0385】
ヌクレアーゼゲノム編集系を使用して、操作された核酸、例えば、本開示の操作された核酸をコードするように宿主ゲノムを操作することができる。理論に拘泥することを望まないが、一般的に、外因性遺伝子を導入するために使用されるヌクレアーゼ媒介遺伝子編集系は、細胞の天然ＤＮＡ修復機構、特に相同組換え（ＨＲ）修復経路を利用する。簡単には、ゲノムＤＮＡへの損傷（典型的には二本鎖切断）の後、細胞は、損傷を修復するためのＤＮＡ合成時に、その５’と３’の両方の末端に同一または実質的に同一の配列を有する別のＤＮＡ供給源をテンプレートとして使用することにより、損傷を解消することができる。天然の状況では、ＨＤＲは、細胞中に存在するその他の染色体をテンプレートとして使用することができる。遺伝子編集系では、外因性ポリヌクレオチドを細胞中に導入し、相同的組換えテンプレート（ＨＲＴまたはＨＲテンプレート）として使用する。一般的に、ＨＲＴ（例、遺伝子または遺伝子の一部）内の５’および３’相補的末端の間に含まれる損傷を伴う、染色体内に本来は見出されない任意の追加の外因性配列を、テンプレート化されたＨＤＲ中に所与のゲノム遺伝子座中に組み込む（即ち、統合する）ことができる。このように、所与のゲノム遺伝子座についての典型的なＨＲテンプレートは、内因性ゲノム標的遺伝子座の第一の領域と同一のヌクレオチド配列、内因性ゲノム標的遺伝子座の第二の領域と同一のヌクレオチド配列、およびカーゴ／ペイロード核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか、例えばＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする操作された核酸のいずれかなど）をコードするヌクレオチド配列を有する。
【0386】
一部の例では、ＨＲテンプレートは直線状とすることができる。直線状ＨＲテンプレートの例は、限定されないが、直線化されたプラスミドベクター、ｓｓＤＮＡ、合成ＤＮＡ、およびＰＣＲ増幅ＤＮＡを含む。特定の例では、ＨＲテンプレートは、プラスミドなど、環状とすることができる。環状テンプレートは、スーパーコイル状のテンプレートを含むことができる。
【0387】
ＨＲテンプレートの５’および３’末端で見出される同一または実質的に同一の配列は、導入される外因性配列に関して、一般的にアーム（ＨＲアーム）として言及される。ＨＲアームは、内因性ゲノム標的遺伝子座の領域と同一（即ち、１００％同一）とすることができる。ＨＲアームは、一部の例では、内因性ゲノム標的遺伝子座の領域と実質的に同一とすることができる。実質的に同一のＨＲアームを使用することができる一方で、ＨＤＲ経路の効率は、１００％未満の同一性を有するＨＲアームによって影響を受ける場合があるため、ＨＲアームが同一であることは有利となる可能性がある。
【0388】
各ＨＲアーム、即ち５’および３’ＨＲアームは、同じサイズまたは異なるサイズとすることができる。各ＨＲアームの長さは、各々、５０、１００、２００、３００、４００、もしくは５００塩基以上とすることができる。ＨＲアームは、一般的に、任意の長さとすることができるが、実際的な考慮事項、例えば全体的な編集効率に対するＨＲアームの長さおよび全体的なテンプレートサイズの影響などをまた、考慮に入れることができる。ＨＲアームは、切断部位に直接隣接する内因性ゲノム標的遺伝子座の領域と同一、または実質的に同一とすることができる。各ＨＲアームは、切断部位に直接隣接する内因性ゲノム標的遺伝子座の領域と同一、または実質的に同一とすることができる。各ＨＲアームは、切断部位の特定の距離、例えば互いの１塩基対、１０塩基対以下、５０塩基対以下、または１００塩基対以下などの内の内因性ゲノム標的遺伝子座の領域と同一、または実質的に同一とすることができる。
【0389】
ヌクレアーゼゲノム編集系は、様々なヌクレアーゼを使用して、標的ゲノム遺伝子座を切断することができ、限定されないが、クラスター化した規則的な間隔の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）ファミリーヌクレアーゼまたはその誘導体、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）またはその誘導体、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）またはその誘導体、およびホーミングエンドヌクレアーゼ（ＨＥ）またはその誘導体を含む。
【0390】
ＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子編集系を使用して、操作された核酸、例えば本明細書中に記載されるＧＰＣ３ ＣＡＲをコードする操作された核酸などをコードするように宿主ゲノムを操作することができる。ＣＲＩＳＰＲ系は、Ｍ．Ａｄｌｉ（“Ｔｈｅ ＣＲＩＳＰＲ ｔｏｏｌ ｋｉｔ ｆｏｒ ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ；ｖｏｌｕｍｅ ９（２０１８），Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：１９１１）においてより詳細に記載され、それが教示するすべてのために、参照により本明細書中に組み入れられる。一般的に、ＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子編集系は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ヌクレアーゼおよび特定の標的配列に切断を方向付けるＲＮＡを含む。例示的なＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子編集系は、Ｃａｓ９ヌクレアーゼならびにＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）ドメインおよびトランス活性化ＣＲＩＳＰＲ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）ドメインを有するＲＮＡからなるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系である。ｃｒＲＮＡは、典型的に、二つのＲＮＡドメイン：塩基対ハイブリダイゼーションを通じて標的配列（「定義されたヌクレオチド配列」）、例えば、ゲノム配列に特異性を方向付けるガイドＲＮＡ配列（ｇＲＮＡ）と、ｔｒａｃｒＲＮＡにハイブリダイズするＲＮＡドメインと、を有する。ｔｒａｃｒＲＮＡは、ヌクレアーゼ（例、Ｃａｓ９）と相互作用し、そしてそれによって、ヌクレアーゼ（例、Ｃａｓ９）のゲノム遺伝子座への動員を促進することができる。ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡポリヌクレオチドは、別々のポリヌクレオチドとすることができる。ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡポリヌクレオチドは、単一のポリヌクレオチドとすることができ、また、単一のガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）として言及される。Ｃａｓ９系が本明細書に例証される一方で、他のＣＲＩＳＰＲ系を使用することができ、例えばＣｐｆ１系などである。ヌクレアーゼは、その誘導体、例えばＣａｓ９機能性変異体など、例えば、Ｃａｓ９酵素により典型的に産生される完全な二本鎖切断とは対照的に、一般的に、定義されたヌクレオチド配列の一本鎖のみの切断を媒介するＣａｓ９「ニッカーゼ」変異体を含むことができる。
【0391】
一般的に、ＣＲＩＳＰＲ系の成分は、互いに相互作用してリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成して、配列特異的な切断を媒介する。一部のＣＲＩＳＰＲ系では、各成分を別々に産生し、使用して、ＲＮＰ複合体を形成することができる。一部のＣＲＩＳＰＲ系では、各成分をインビトロで別々に産生し、インビトロで互いに接触させて（即ち、「複合体化させて」）ＲＮＰ複合体を形成することができる。インビトロで産生されたＲＮＰは、次に、細胞のサイトゾルおよび／または核、例えば、Ｔ細胞のサイトゾルおよび／または核へと導入（即ち、「送達」）することができる。インビトロで産生されたＲＮＰ複合体は、様々な手段により細胞に送達することができ、限定されないが、電気穿孔、脂質媒介導入、物理的手段による細胞膜変形、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、および超音波処理を含む。特定の例では、インビトロで産生されたＲＮＰ複合体を、Ｎｕｃｌｅｏｆａｃｔｏｒ／Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎ（登録商標）電気穿孔ベースの送達系（Ｌｏｎｚａ（登録商標））を使用して細胞に送達することができる。他の電気穿孔系は、限定されないが、ＭａｘＣｙｔｅ電気穿孔系、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ電気穿孔系、Ｎｅｏｎ電気穿孔系、およびＢＴＸ電気穿孔系を含む。ＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ９は、当業者に公知である様々なタンパク質産生技法を使用して、インビトロで産生（即ち、合成および精製）することができる。ＣＲＩＳＰＲ系ＲＮＡ、例えば、ｓｇＲＮＡは、当業者に公知の様々なＲＮＡ生成技術、例えばインビトロ転写または化学合成などを使用して、インビトロで産生（即ち、合成および精製）することができる。
【0392】
インビトロで産生されたＲＮＰ複合体は、ヌクレアーゼとｇＲＮＡとの異なる比で複合体化することができる。インビトロで産生されたＲＮＰ複合体はまた、ＣＲＩＳＰＲ媒介編集系において異なる量で使用することもできる。例えば、編集されることが望ましい細胞の数に依存して、加えられるＲＮＰの総量を調整することができ、例えば、反応において多数の細胞を編集する際に加えられるＲＮＰ複合体の量の低減などである。
【0393】
一部のＣＲＩＳＰＲ系では、各成分（例、Ｃａｓ９およびｓｇＲＮＡ）は、ポリヌクレオチドにより別々にコードされることができ、各ポリヌクレオチドは一緒にまたは別々に細胞中に導入される。一部のＣＲＩＳＰＲ系では、各成分は、単一のポリヌクレオチド（即ち、マルチプロモーターまたはマルチシストロンベクター、以下の例示的なマルチシストロン系の説明を参照のこと）によりコードすることができ、また細胞中に導入することができる。細胞内での各ポリヌクレオチドにコードされたＣＲＩＳＰＲ成分の発現（例、ヌクレアーゼの翻訳およびＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡの転写）後、ＲＮＰ複合体を細胞内で形成させることができ、そして次に、部位特異的切断に方向付けることができる。
【0394】
一部のＲＮＰは、核の中へのＲＮＰの送達を促進する部分を有するように操作することができる。例えば、Ｃａｓ９ヌクレアーゼは、核局在化シグナル（ＮＬＳ）ドメインを有し得るが、Ｃａｓ９ ＲＮＰ複合体が、細胞のサイトゾル中に送達される場合、またはＣａｓ９の翻訳およびその後のＲＮＰ形成後に、ＮＬＳは、核中へのＣａｓ９ ＲＮＰのさらなる輸送を促進することができる。
【0395】
本明細書中に記載されている、操作された細胞は、非ウイルス方法を使用して操作することができ、例えば、本明細書中に記載されるヌクレアーゼおよび／またはＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子編集系は、非ウイルス方法を使用して細胞に送達することができる。本明細書中に記載されている、操作された細胞は、ウイルス方法を使用して操作することができ、例えば、本明細書中に記載されるヌクレアーゼおよび／またはＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子編集系は、ウイルス方法、例えばアデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、または本明細書中に記載される他のウイルスベースの送達方法のいずれかを使用して細胞に送達することができる。
【0396】
一部のＣＲＩＳＰＲ系では、一つを上回るＣＲＩＳＰＲ組成物を提供することができ、各々が、同じ遺伝子または一般的なゲノム遺伝子座を、一つを上回る標的ヌクレオチド配列で別々に標的化するようにする。例えば、二つの別々のＣＲＩＳＰＲ組成物を提供して、互いの特定の距離内の二つの異なる標的ヌクレオチド配列で切断を方向付けることができる。一部のＣＲＩＳＰＲ系では、一つを上回るＣＲＩＳＰＲ組成物を提供することができ、各々は、同じ遺伝子または一般的なゲノム遺伝子座の逆ストランドを別々に標的化する。例えば、二つの別々のＣＲＩＳＰＲ「ニッカーゼ」組成物を提供して、逆ストランドにおける同じ遺伝子または一般的なゲノム遺伝子座において切断を方向付けることができる。
【0397】
一般的に、本明細書中に記載されるＣＲＩＳＰＲ媒介編集系の特徴を、他のヌクレアーゼベースのゲノム編集系に適用することができる。ＴＡＬＥＮは、操作された部位特異的ヌクレアーゼであって、これは、ＴＡＬＥ（転写アクチベーター様エフェクター）のＤＮＡ結合ドメインおよび制限エンドヌクレアーゼＦｏｋｌの触媒ドメインで構成される。ＤＮＡ結合ドメインの単量体の高度に可変的な残基領域中に存在するアミノ酸を変化させることにより、異なる人工ＴＡＬＥＮを作製して様々なヌクレオチド配列を標的化することができる。ＤＮＡ結合ドメインによって、その後、ヌクレアーゼが標的配列に方向付けられ、二本鎖切断が作製される。ＴＡＬＥＮベースの系は、米国通し番号第１２／９６５，５９０号；米国特許第８，４５０，４７１号；米国特許第８，４４０，４３１号；米国特許第８，４４０，４３２号；米国特許第１０，１７２，８８０号；および米国通し番号第１３／７３８，３８１号においてより詳細に記載されされており、それらの全てが、それらの全体において参照により本明細書中に組み入れられる。ＺＦＮベースの編集系は、米国特許第６，４５３，２４２号、第６，５３４，２６１号、第６，５９９，６９２号、第６，５０３，７１７号、第６，６８９，５５８号、第７，０３０，２１５号、第６，７９４，１３６号、第７，０６７，３１７号、第７，２６２，０５４号、第７，０７０，９３４号、第７，３６１，６３５号、第７，２５３，２７３号、および米国特許公開第２００５／００６４４７４号、第２００７／０２１８５２８号、第２００５／０２６７０６１号においてより詳細に記載されされており、全てが、それらの全体において、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0398】
他の改変送達系
操作された核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を細胞または他の標的レシピエント実体、例えば、本明細書中に記載される脂質構造のいずれかなどの中に導入するための様々な追加の手段。
操作された核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を細胞または他の標的レシピエント実体、例えば、本明細書中に記載される脂質構造のいずれかなどの中に導入するための様々な追加の手段。
【0399】
エレクトロポレーションを使用して、ポリヌクレオチドをレシピエント実体に送達することができる。電気穿孔は、電界を適用して、標的細胞または実体の外膜またはシェルを一時的に透過させることを通じて、カーゴ／ペイロードを標的細胞または実体の内部コンパートメントの中に内在化させる方法である。一般的に、この方法は、目的のカーゴ（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を含む溶液中の二つの電極の間に細胞または標的実体を定置することを含む。細胞の脂質膜を次に、一過性の設定電圧を適用することにより破壊、即ち、透過性にし、それによって、カーゴが、実体、例えば細胞の細胞質などの内部に入ることを可能にする。細胞の例では、細胞の大部分ではない場合でも、少なくとも一部は生存可能なままである。細胞および他の実体は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで電気穿孔することができる。電気穿孔条件（例、細胞の数、カーゴの濃度、回復条件、電圧、時間、静電容量、パルスタイプ、パルス長さ、容積、キュベット長さ、電気穿孔溶液の組成など）は、いくつかの要因に依存して変動し、限定されないが、細胞または他のレシピエント実体の種類、送達されるカーゴ、所望の内在化の効率、および所望の生存率を含む。そのような基準の最適化は、当業者の範囲内である。様々なデバイスおよびプロトコルを電気穿孔のために使用することができる。例は、限定されないが、Ｎｅｏｎ（登録商標）トランスフェクション系、ＭａｘＣｙｔｅ（登録商標）Ｆｌｏｗ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）、Ｌｏｎｚａ（登録商標）Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）系、およびＢｉｏ－Ｒａｄ（登録商標）エレクトロポレーション系を含む。
【0400】
操作された核酸（例、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれか）を細胞または他の標的レシピエント実体中に導入するための他の手段は、限定されないが、超音波処理、遺伝子銃、流体力学的注射、および物理的手段による細胞膜変形を含む。
【0401】
操作されたｍＲＮＡ、例えばネイキッドプラスミドまたはｍＲＮＡなどをインビボで送達するための組成物および方法が、Ｋｏｗａｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１９ Ａｐｒ １０；２７（４）：７１０－７２８）およびＫａｃｚｍａｒｅｋ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．２０１７；９：６０）において詳細に記載されており、各々が、全ての目的のために参照により本明細書中に組み入れられる。
【0402】
使用方法
疾患の治療の方法もまた、本開示に包含される。当該方法は、上記のように、治療有効量の操作された核酸、操作された細胞、または単離細胞を投与することを含む。一部の態様では、本明細書中で提供するのは、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、本明細書中に開示する治療有効用量の操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかを投与することを含む。
疾患の治療の方法もまた、本開示に包含される。当該方法は、上記のように、治療有効量の操作された核酸、操作された細胞、または単離細胞を投与することを含む。一部の態様では、本明細書中で提供するのは、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、本方法は、本明細書中に開示する治療有効用量の操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかを投与することを含む。
【0403】
一部の態様では、本明細書中で提供するのは、対象において腫瘍細胞への細胞媒介免疫応答を刺激する方法であって、この方法は、腫瘍を有する対象に、本明細書中に開示される治療有効用量の操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかを投与することを含む。
【0404】
一部の態様では、本明細書中で提供するのは、対象において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、この方法は、それを必要とする対象に、本明細書中に開示される治療有効用量の操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかを投与することを含む。
【0405】
一部の態様では、本明細書中で提供するは、癌を有する対象を治療する方法であって、この方法は、本明細書中に開示される治療有効用量の操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかを投与することを含む。
【0406】
一部の態様では、本明細書中で提供するのは、対象において腫瘍容積を低下させる方法であって、この方法は、腫瘍を有する対象に、本明細書中に開示される操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかを含む組成物を投与することを含む。
【0407】
一部の実施形態では、投与することは、全身投与を含む。一部の実施形態では、投与することは、腫瘍内投与を含む。一部の実施形態では、単離細胞は、対象から由来する。一部の実施形態では、単離細胞は、対象に関して同種である。
【0408】
一部の実施形態では、この方法は、チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。チェックポイント阻害剤は以下から選択される：抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗ＴＲＥＭ１抗体、および抗ＴＲＥＭ２抗体。一部の実施形態では、この方法は、抗ＣＤ４０抗体を投与することをさらに含む。
【0409】
一部の実施形態では、腫瘍は、以下から選択される：腺癌、膀胱腫瘍、脳腫瘍、乳房腫瘍、頸部腫瘍、大腸腫瘍、食道腫瘍、神経膠腫、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、メラノーマ、中皮腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、精巣卵黄嚢腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、甲状腺腫瘍、および子宮腫瘍。
【0410】
一部の方法は、腫瘍（または癌）を有する対象（または患者集団）を選択すること、および、その対象を、腫瘍媒介免疫抑制機構を調節する、操作された細胞または送達媒体で治療することを含む。
【0411】
本明細書中で提供する方法はまた、操作された細胞または送達媒体の調製物を送達することを含む。調製物は、一部の実施形態では、例えば、操作された細胞以外の細胞を５％未満（例、４％、３％、２％、または１％未満）で含む、実質的に純粋な調製物である。調製物は、１×１０５細胞／ｋｇから１×１０７細胞／ｋｇの細胞を含み得る。
【0412】
本明細書中で提供する方法はまた、ＡＣＰが誘導される、および／または抑制性プロテアーゼが抑制されるように、本明細書中に開示される治療有効用量の操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかとの組み合わせにおいて薬物または医薬組成物を投与することを含む。例えば、タモキシフェンまたはその代謝物（例、４－ヒドロキシタモキシフェン、Ｎ－デスメチルタモキシフェン、タモキシフェン－Ｎ－オキシド、またはエンドキシフェン）を投与して、ＡＣＰを誘導することができる。薬物または医薬品は、本明細書中に開示される操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかの投与の前に、それと共に、同時に、および／またはそれに続いて投与することができる。薬物または医薬品は、連続的に投与することができる。薬物または医薬品は、本明細書中に開示される操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかの投与と共に、または同時に投与することができる。薬物または医薬品は、本明細書中に開示される操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれの投与とは別々の間隔で（例、その前にまたはそれに続いて）投与することができる。薬物または医薬品は、本明細書中に開示される操作された細胞、単離細胞、または組成物のいずれかと共に／同時に、ならびにそれとは別々の間隔の両方で投与することができる。薬物または医薬組成物および操作された細胞、単離細胞、または組成物は、異なる経路を介して投与することができ、例えば、当業者により理解されるように、薬物または医薬組成物を経口投与することができ、操作された細胞、単離細胞、または組成物を腹腔内、静脈内、皮下、または投与のために適した任意の他の経路に投与することができる。
【0413】
任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与の頻度は変動し得るが、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む、様々な要因に依存し得る。
【0414】
本明細書中で提供する方法は、プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ＮＳ３プロテアーゼは、プロテアーゼ阻害剤により抑制され得る。任意の適切なプロテアーゼ阻害剤を使用することができ、限定されないが、シメプレビル、ダノプレビル、アスナプレビル、シルプレビル、ボセプレビル、ソバプレビル、パリタプレビル、テラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、およびボキシロプレビル（ｖｏｘｉｌｏｐｒｅｖｉｒ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、シメプレビル、ダノプレビル、アスナプレビル、シルプレビル、ボセプレビル、ソバプレビル、パリタプレビル、テラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、およびボキシロプレビル（ｖｏｘｉｌｏｐｒｅｖｉｒ）から選択される。
【0415】
一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はグラゾプレビルである。一部の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、グラゾプレビルおよびエルバスビル（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａ複製複合体のＮＳ５Ａ阻害剤）の組み合わせである。グラゾプレビルおよびエルバスビルは、錠剤形態（例、商品名Ｚｅｐａｔｉｅｒ（登録商標）の下で入手可能な錠剤）などにおいて、医薬組成物として同時に製剤化することができる。グラゾプレビルおよびエルバスビルは、それぞれ２：１の重量比で、例えば、１００ｍｇグラゾプレビル、５０ｍｇエルバスビルの単位用量（例、商品名Ｚｅｐａｔｉｅｒ（登録商標）の下で入手可能な錠剤中のように）などで、同時に製剤化することができる。プロテアーゼ阻害剤は、ＡＣＰの抑制性プロテアーゼドメインを抑制することが可能な用量で投与することができる。プロテアーゼ阻害剤は、別の適応症についての承認用量で投与することができる。例証的な非限定的な例として、Ｚｅｐａｔｉｅｒを、ＨＣＶの処置のための承認用量で投与することができる。
【0416】
グラゾプレビルは、エルバスビルとの組み合わせを含め、単一用量中または分割用量中で、一日当たり０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇの哺乳動物（例、ヒト）体重の投与量範囲において経口投与することができる。一つの投与量範囲は、単一用量中または分割用量中で、経口的に一日当たり０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の投与量範囲は、単一用量中または分割用量中で、経口的に一日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与については、グラゾプレビルは、エルバスビルとの組み合わせを含め、治療される患者への投与量の症候性調節のために、１．０～５００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、および７５０ｍｇの活性成分を含む錠剤またはカプセルの形態において提供され得る。一般的に、グラゾプレビルの一日の総投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、一日当たり約１～約２５００ｍｇの範囲であり得るが、変動が、治療の標的、患者、および投与の経路に依存して必然的に生じる。一実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約１０～約１０００ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。別の実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約１～約５００ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。さらに別の実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約１～約１００ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。さらに別の実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約１～約５０ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。別の実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約５００～約１５００ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。さらに別の実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約５００～約１０００ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。さらに別の実施形態では、グラゾプレビルの投与量は、エルバスビルとの組み合わせを含め、約１００～約５００ｍｇ／日であり、単一用量中または２～４の分割用量中で投与される。
【0417】
インビボ発現
本明細書中で提供する方法はまた、本明細書中に記載される、操作された細胞を産生することが可能である、例えば、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかをインビボで細胞に送達することが可能である組成物をインビボで送達することを含む。そのような組成物は、ウイルス媒介送達プラットフォームのいずれか、脂質構造送達系のいずれか、ナノ粒子送達系のいずれか、ゲノム編集系のいずれか、または細胞をインビボで操作することが可能である、本明細書中に記載される他の操作送達系のいずれかを含む。
本明細書中で提供する方法はまた、本明細書中に記載される、操作された細胞を産生することが可能である、例えば、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかをインビボで細胞に送達することが可能である組成物をインビボで送達することを含む。そのような組成物は、ウイルス媒介送達プラットフォームのいずれか、脂質構造送達系のいずれか、ナノ粒子送達系のいずれか、ゲノム編集系のいずれか、または細胞をインビボで操作することが可能である、本明細書中に記載される他の操作送達系のいずれかを含む。
【0418】
本明細書中で提供する方法はまた、本明細書中に記載されるＧＰＣ３ ＣＡＲのいずれかを産生することが可能な組成物をインビボで送達することを含む。ＧＰＣ３ ＣＡＲのインビボ産生が可能な組成物は、限定されないが、本明細書中に記載される、操作された核酸のいずれかを含む。ＧＰＣ３ ＣＡＲのインビボ産生が可能な組成物は、ネイキッドｍＲＮＡまたはネイキッドプラスミドであり得る。
【0419】
医薬組成物
操作された核酸または操作された細胞を、医薬組成物に製剤化することができる。これらの組成物は、一つまたは複数の操作された核酸または操作された細胞に加えて、医薬的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性と干渉すべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内の経路に依存することができる。
操作された核酸または操作された細胞を、医薬組成物に製剤化することができる。これらの組成物は、一つまたは複数の操作された核酸または操作された細胞に加えて、医薬的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性と干渉すべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内の経路に依存することができる。
【0420】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、または液体形態中であり得る。錠剤は、固体担体、例えばゼラチンまたはアジュバントなどを含み得る。液体医薬組成物は、一般的に、液体担体、例えば水、石油、動物油もしくは植物油、鉱油、または合成油などを含む。生理学的生理食塩水、デキストロース、または他のサッカライド溶液、またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどが含まれ得る。
【0421】
静脈内、皮膚、もしくは皮下注射、または罹患の部位での注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容可能な水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、等張性溶媒、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などを使用して、適切な溶液を上手く調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、および／または他の添加剤が、必要な場合に含まれ得る。
【0422】
それが、個体に与えられるポリペプチド、核酸、小分子、または本開示に従った他の医薬的に有用な化合物であるかどうかに関わらず、投与は、好ましくは「治療有効量」または「予防有効量」（場合によっては、予防は治療と考えることができる）であり、これは個体に利益を示すのに十分である。投与される実際の量、ならびに投与の速度および時間的経過は、治療されているタンパク質凝集疾患の性質および重症度に依存するであろう。治療の処方、例えば、用量の決定などは、一般開業医および他の医師の責任の範囲内であり、典型的に、治療されるべき障害、個々の患者の状態、送達部位、投与方法、および開業医に公知である他の要因を考慮する。上記の技法およびプロトコルの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．（ｅｄ），１９８０に見出すことができる。
【0423】
組成物は、治療されるべき状態に応じて、単独で、または他の治療との組み合わせにおいて、同時投与または逐次投与のいずれかとすることができる。
【0424】
〔実施例〕
以下は、本開示を実行するための特定の実施形態の実施例である。実施例は、あくまで例示の目的のために提供されるものにすぎず、本開示の範囲をいかなるやり方でも限定することを意図しない。努力が、使用される数（例、量、温度など）に関する正確さを確実にするためになされてきたが、当然のことながら、一部の実験の誤差および逸脱が、許容されるべきである。
以下は、本開示を実行するための特定の実施形態の実施例である。実施例は、あくまで例示の目的のために提供されるものにすぎず、本開示の範囲をいかなるやり方でも限定することを意図しない。努力が、使用される数（例、量、温度など）に関する正確さを確実にするためになされてきたが、当然のことながら、一部の実験の誤差および逸脱が、許容されるべきである。
【0425】
本開示の実施では、別途指示のない限り、当該技術の範囲内で、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、および薬理学の従来の方法が用いられるであろう。そのような手法は、文献で完全に説明される。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ （Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ Ａ ａｎｄ Ｂ（１９９２）．を参照。
【0426】
実施例１：Ｔ細胞におけるＧＰＣ３ ＣＡＲの有効性
本明細書中に記載される様々な実施形態に従って、実験を行い、抗ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現するＴ細胞による殺傷を評価した。ＣＡＲを構築し、ＧＣ３３由来ｓｃＦＶを含め、ＣＡＲ Ｔ細胞を産生し、ＣＡＲ Ｔ細胞による腫瘍細胞の殺傷を評価した。例えば、図１は、Ｔ細胞におけるＧＣ３３ ＣＡＲの発現を評価するフローサイトメトリー実験からの代表的なデータを含む。簡単には、細胞を０日目に解凍し、汎Ｔ細胞を活性化した。１日目に、細胞を、１×１０６個の細胞当たり１００ｋのＧｏＳｔｉｘ試薬ユニットで形質導入した。細胞培養培地を２日目に変えた。５日目に、ビーズを除去し、計数し、ＣＡＲ発現を、フローサイトメトリーを使用してチェックした。細胞を次に、新鮮な培地中で０．５×１０６個細胞／ｍｌで再播種した。
本明細書中に記載される様々な実施形態に従って、実験を行い、抗ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現するＴ細胞による殺傷を評価した。ＣＡＲを構築し、ＧＣ３３由来ｓｃＦＶを含め、ＣＡＲ Ｔ細胞を産生し、ＣＡＲ Ｔ細胞による腫瘍細胞の殺傷を評価した。例えば、図１は、Ｔ細胞におけるＧＣ３３ ＣＡＲの発現を評価するフローサイトメトリー実験からの代表的なデータを含む。簡単には、細胞を０日目に解凍し、汎Ｔ細胞を活性化した。１日目に、細胞を、１×１０６個の細胞当たり１００ｋのＧｏＳｔｉｘ試薬ユニットで形質導入した。細胞培養培地を２日目に変えた。５日目に、ビーズを除去し、計数し、ＣＡＲ発現を、フローサイトメトリーを使用してチェックした。細胞を次に、新鮮な培地中で０．５×１０６個細胞／ｍｌで再播種した。
【0427】
８日目に、機能的アッセイ（殺傷アッセイ）を実施して、二つのＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞、ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂに対するＧＣ３３ ＣＡＲ Ｔ細胞の効果をテストし（図２Ａおよび２Ｃ）、ならびに様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現を、これらの細胞において評価した（図２Ｂおよび２Ｄ）。簡単には、約２５，０００個の標的細胞を播種し、ＣＡＲ Ｔ細胞を加える前に３７℃で接着させた（異なるＥ：Ｔ比で、それはＣａｒ Ｔ＋について標準化された）。細胞を、９６ウェル平底プレート中で、２００μｌ／ウェルの総容積中で共培養した。殺傷読み取りを、ＬＤＨを使用した共培養後の約２０時間に得て、サイトカイン発現を、Ｌｕｍｉｎｅｘとの共培養後の約２０時間に上清中で分析した。図２Ａ－２Ｄ中で提供される結果は、ＧＣ３３ ＣＡＲ Ｔ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）の効果的な標的化および殺傷（図２Ａおよび２Ｃ）、ならびにこれらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現における有意な増加（図２Ｂおよび２Ｄ）を実証する。
【0428】
追加の実験を行って、マウス中に注射された二つのＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）に対するＧＣ３３ ＣＡＲのインビボ有効性を評価した（図３Ａ－３Ｄ）。簡単には、ＧＣ３３ ＣＡＲ投与レジメンを、マウスのＩＰ空洞中に注射されたＨＣＣ細胞においてテストした。約６×１０６個のＨｅｐＧ２細胞および約３×１０６個のＨｅｐ３Ｂ細胞を注射した。ＢＬＩおよび体重の測定値を週に二回得て、マウスの全体的な健康状態を評価した。マウスを、体重が元の体重から１５％超下落した場合に屠殺した。腫瘍細胞を０日目に注射し、Ｔ細胞を１０日目に注射した。図３Ａ－３Ｄ中で提供される結果は、ＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＨｅｐＧ２細胞での注射後にマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ａ）、ＨｅｐＧ２注射マウスの全生存率を増加させ（図３Ｃ）、Ｈｅｐ３Ｂ細胞での注射後にマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ｂ）、およびＨｅｐ３Ｂ注射マウスの全生存率を増加させた（図３Ｄ）ことを実証する。
【0429】
実施例２：ＮＫ細胞におけるＧＰＣ３ ＣＡＲの有効性
実験がまた、肝臓腫瘍細胞に対する、抗ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞の効果を特徴付けるために行われた。実施例１において記載される抗ＧＰＣ３ ＣＡＲを使用してＮＫ細胞を形質導入し、ＣＡＲ ＮＫ細胞による腫瘍細胞殺傷を評価した。図４は、ＮＫ細胞におけるＧＣ３３ ＣＡＲの発現を実証するフローサイトメトリー実験からの代表的なデータを含む。簡単には、細胞を、ＭｉｔｏＣ ＷＴ Ｋ５６２フィーダー（ＭＯＩ＝４０（ＩＵ力価）で形質導入）を使用して１０日目まで増殖させた。レトロネクチンコーティングプレートを使用し、スピノキュレーションを８００ｇで２時間にわたり３２℃で実施した。細胞を２時間にわたりインキュベートし、次に２４ウェルＧｒｅｘプレートに移した。フローサイトメトリー評価を、形質導入後７日目に実施した。細胞を、二つの標的ＨＣＣ株、ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ７を用いた形質導入後７日目および１０日目に、１：１のＥ：Ｔ比で殺傷アッセイのために調製した。図４中で提供される結果は、ＮＫ細胞の約３０％がＧＣ３３ ＣＡＲを発現したことを実証する。
実験がまた、肝臓腫瘍細胞に対する、抗ＧＰＣ３ ＣＡＲを発現するＮＫ細胞の効果を特徴付けるために行われた。実施例１において記載される抗ＧＰＣ３ ＣＡＲを使用してＮＫ細胞を形質導入し、ＣＡＲ ＮＫ細胞による腫瘍細胞殺傷を評価した。図４は、ＮＫ細胞におけるＧＣ３３ ＣＡＲの発現を実証するフローサイトメトリー実験からの代表的なデータを含む。簡単には、細胞を、ＭｉｔｏＣ ＷＴ Ｋ５６２フィーダー（ＭＯＩ＝４０（ＩＵ力価）で形質導入）を使用して１０日目まで増殖させた。レトロネクチンコーティングプレートを使用し、スピノキュレーションを８００ｇで２時間にわたり３２℃で実施した。細胞を２時間にわたりインキュベートし、次に２４ウェルＧｒｅｘプレートに移した。フローサイトメトリー評価を、形質導入後７日目に実施した。細胞を、二つの標的ＨＣＣ株、ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ７を用いた形質導入後７日目および１０日目に、１：１のＥ：Ｔ比で殺傷アッセイのために調製した。図４中で提供される結果は、ＮＫ細胞の約３０％がＧＣ３３ ＣＡＲを発現したことを実証する。
【0430】
機能アッセイ（殺傷アッセイ）を実施して、形質導入後７日（図５Ａ）および形質導入後１０日（図５Ｃ）での二つのＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞に対するＧＣ３３ ＣＡＲ ＮＫ細胞の効果をテストし、様々なサイトカイン（ＩＮＦγ、ＴＮＦα、ＧｒｎｚＢ）の発現を、形質導入後７日（図５Ｂ）および形質導入後１０日（図５Ｄ）に、これらの細胞において評価した。簡単には、標的細胞を播種し、ＣＡＲ－ＮＫ細胞を加える前に３７℃で接着させた。細胞を、９６ウェル平底プレート中で、２００μｌ／ウェルの総容積中で共培養した。殺傷読み取りを、ＬＤＨを使用した共培養後の約２０時間に得て、サイトカイン発現を、Ｌｕｍｉｎｅｘとの共培養後の約２０時間に上清中で分析した。図５Ａ～５Ｄ中で提供される結果は、ＧＣ３３ ＣＡＲ ＮＫ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞の殺傷パーセント（図５Ａおよび５Ｃ）、およびこれらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＮＦγ、ＴＮＦα、ＧｒｎｚＢ）の発現における有意な増加（図５Ｂおよび５Ｄ）を実証する。
【0431】
本開示は、好ましい実施形態および様々な代替的な実施形態を参照して特異的に示され、説明されているが、本開示および添付の請求項の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更が、その中に行うことができることは、当業者によって理解されるであろう。
【0432】
本明細書の本文内で引用されたすべての参考文献、取得済み特許および特許出願は、全ての目的のために、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
【0433】
完全性の理由のため、本開示の様々な態様が、以下の番号付けされた実施形態において提示される：
１．グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに
ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｇ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｈ．配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｊ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｋ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｌ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｍ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｎ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｏ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｐ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｑ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｒ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｓ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｔ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｕ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｗ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｙ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｚ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１００のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ａａ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂｂ．配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃｃ．配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄｄ．配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅｅ．配列番号１４５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆｆ．配列番号１４８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；ならびに
ｇｇ．配列番号１５０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域から選択される、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
１．グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに
ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群：
ａ．配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｇ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｈ．配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｉ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｊ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｋ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｌ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｍ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｎ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｏ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号８９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｐ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９０のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｑ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｒ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｓ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｔ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｕ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｖ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｗ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｘ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｙ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号９９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｚ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１００のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ａａ．配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号８４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｂｂ．配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｃｃ．配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｄｄ．配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１０７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｅｅ．配列番号１４５のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４６のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；
ｆｆ．配列番号１４８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１４７のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域；ならびに
ｇｇ．配列番号１５０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号１５１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１５８のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号１５６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬ領域から選択される、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【0434】
２．ＶＨ領域が、配列番号３６、３８、３９、４１、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、１５２、１５３、および１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一性を伴うアミノ酸配列を含む、実施形態１のＣＡＲ。
【0435】
３．ＶＬ領域が、配列番号１１１、１１３、１１４、１１６、１１８～１４３、および１５９～１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一性を伴うアミノ酸配列を含む、実施形態１または実施形態２のＣＡＲ。
【0436】
４．ＶＨ領域が、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0437】
５．ＶＨ領域が、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0438】
６．ＶＨ領域が、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0439】
７．ＶＨ領域が、配列番号４１のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0440】
８．ＶＨ領域が、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0441】
９．ＶＨ領域が、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0442】
１０．ＶＨ領域が、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0443】
１１．ＶＨ領域が、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0444】
１２．ＶＨ領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0445】
１３．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0446】
１４．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0447】
１５．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0448】
１６．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0449】
１７．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0450】
１８．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２８のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0451】
１９．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１２９のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0452】
２０．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0453】
２１．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0454】
２２．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３２のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0455】
２３．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0456】
２４．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0457】
２５．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0458】
２６．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0459】
２７．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0460】
２８．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0461】
２９．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0462】
３０．ＶＨ領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0463】
３１．ＶＨ領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0464】
３２．ＶＨ領域が、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0465】
３３．ＶＨ領域が、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0466】
３４．ＶＨ領域が、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１５９のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0467】
３５．ＶＨ領域が、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0468】
３６．ＶＨ領域が、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１６１のアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0469】
３７．グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列が、配列番号３５－５７および１５２－１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれ；ならびに
ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列が、配列番号１１０－１４４および１５９－１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
ＶＨが、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３のアミノ酸配列が、配列番号３５－５７および１５２－１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＨ領域内に含まれ；ならびに
ＶＬが、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）を含み、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３のアミノ酸配列が、配列番号１１０－１４４および１５９－１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列のＶＬ領域内に含まれる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【0470】
３８．グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
ＶＨが、配列番号３５－５７および１５２－１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み；ならびに
ＶＬが、配列番号１１０－１４４および１５９－１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
ＶＨが、配列番号３５－５７および１５２－１５４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を伴うアミノ酸配列を含み；ならびに
ＶＬが、配列番号１１０－１４４および１５９－１６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【0471】
３９．グリピカン－３（ＧＰＣ３）に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、ＣＡＲが、ＧＰＣ３に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、および一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに
ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群：
ａ．配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂ．配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃ．配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄ．配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅ．配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆ．配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇ．配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈ．配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉ．配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊ．配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋ．配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌ．配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍ．配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｒ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｓ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｔ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｕ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｖ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｗ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｘ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｙ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｚ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ａａ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂｂ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃｃ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄｄ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅｅ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆｆ．配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇｇ．配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈｈ．配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉｉ．配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊｊ．配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋｋ．配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌｌ．配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍｍ．配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎｎ．配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏｏ．配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐｐ．配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑｑ．配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；ならびに
ｒｒ．配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域から選択される、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
ｓｃＦｖが、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域の対を含み、ならびに
ＶＨおよびＶＬの対が、以下からなる群：
ａ．配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂ．配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃ．配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄ．配列番号３８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅ．配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆ．配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇ．配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈ．配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉ．配列番号４３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊ．配列番号４４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋ．配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌ．配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍ．配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｒ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｓ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｔ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｕ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｖ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｗ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｘ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｙ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｚ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ａａ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３６のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｂｂ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｃｃ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｄｄ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｅｅ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｆｆ．配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｇｇ．配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｈｈ．配列番号５０のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４３のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｉｉ．配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｊｊ．配列番号５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｋｋ．配列番号５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｌｌ．配列番号５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｍｍ．配列番号５５のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｎｎ．配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｏｏ．配列番号５７のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１４４のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｐｐ．配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；
ｑｑ．配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６０のアミノ酸配列を有するＶＬ領域；ならびに
ｒｒ．配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＶＨ領域および配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＶＬ領域から選択される、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【0472】
４０．ｓｃＦｖのＶＨおよびＶＬが、ペプチドリンカーにより分離される、実施形態１～３９のいずれか一つのＣＡＲ。
【0473】
４１．ｓｃＦｖが構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが重鎖可変領域であり、Ｌがペプチドリンカーであり、ＶＬが軽鎖可変領域である、実施形態１～４０のいずれか一つのＣＡＲ。
【0474】
４２．ペプチドリンカーが、配列番号１６２～１８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態４１の実施形態４０のＣＡＲ。
【0475】
４３．膜貫通ドメインが、以下からなる群：ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１０膜貫通ドメイン、ＤＡＰ１２膜貫通ドメイン、ＣＤ１６ａ膜貫通ドメイン、ＤＮＡＭ－１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４４膜貫通ドメイン、ＮＫｐ４６膜貫通ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ膜貫通ドメイン、およびＮＫＧ２Ｄ膜貫通ドメインから選択される、実施形態１～４２のいずれか一つのＣＡＲ。
【0476】
４４．一つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインが、各々、以下からなる群：ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１６ａ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＮＡＭ－１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ２ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＫＩＲ３ＤＳ１細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫｐ４６細胞内シグナル伝達ドメイン、ＦｃｅＲｌｇ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＮＫＧ２Ｄ細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＥＡＴ－２細胞内シグナル伝達ドメインから選択される、実施形態１～４３のいずれか一つのＣＡＲ。
【0477】
４５．ＣＡＲが、ヒンジドメイン、スペーサー領域、あるいは一つまたは複数のペプチドリンカーの一つまたは複数を含む、実施形態１～４４のいずれか一つのＣＡＲ。
【0478】
４６．ＣＡＲが、ｓｃＦＶと膜貫通ドメインの間にスペーサー領域を含む、実施形態１～４５のいずれか一つのＣＡＲ。
【0479】
４７．スペーサー領域が、配列番号１８１～９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施形態４１のＣＡＲ。
【0480】
４８．実施形態１～４７のいずれか一つのＣＡＲおよび医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物。
【0481】
４９．実施形態１～４７のいずれか一つのＣＡＲをコードする、操作された核酸。
【0482】
５０．実施形態４９の操作された核酸を含む発現ベクター。
【0483】
５１．実施形態４９の操作された核酸または実施形態５０の発現ベクター、および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物。
【0484】
５２．単離細胞を、実施形態４９の操作された核酸または実施形態５０の発現ベクターを用いて形質導入することを含む、操作された細胞を作製する方法。
【0485】
５３．実施形態５２の方法により産生された、操作された細胞。
【0486】
５４．実施形態４９の操作された核酸、実施形態５０の発現ベクター、または実施形態５１の組成物を含む単離細胞。
【0487】
５５．実施形態４９の操作された核酸または実施形態５０の発現ベクターを発現する、操作された細胞の集団。
【0488】
５６．実施形態１～４７のいずれか一つのＣＡＲを含む単離細胞。
【0489】
５７．実施形態１～４７のいずれか一つのＣＡＲを発現する、操作された細胞の集団。
【0490】
５８．ＣＡＲが、組換え的に発現される、実施形態５３～５７のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0491】
５９．ＣＡＲが、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される、実施形態５３～５８のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0492】
６０．細胞または細胞の集団が、一つまたは複数の免疫調節エフェクターをさらに発現する、実施形態５３～５９のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0493】
６１．一つまたは複数の免疫調節エフェクターが、一つまたは複数のサイトカインまたはケモカインである、実施形態６０の細胞または細胞の集団。
【0494】
６２．一つまたは複数のサイトカインまたはケモカインが、以下：ＩＬ１－ベータ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１２ｐ７０融合タンパク質、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１８、ＩＬ２１、ＩＬ２２、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン－ガンマ、ＴＮＦ－アルファ、ＣＣＬ２１ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１０－ＣＸＣＬ１１融合タンパク質、ＣＣＬ１９、ＣＸＣＬ９、およびＸＣＬ１からなる群から選択される、実施形態６１の細胞または細胞の集団。
【0495】
６３．一つまたは複数の免疫調節エフェクターの発現が、活性化条件制御ポリペプチド（ＡＣＰ）により制御される、実施形態６０～６２のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0496】
６４．一つまたは複数の免疫調節エフェクターが、一つまたは複数の発現カセットから発現され、一つまたは複数の発現カセットが、各々、ＡＣＰ応答性プロモーター、および一つまたは複数の免疫調節エフェクターをコードする外因性ポリヌクレオチド配列を含み、ＡＣＰ応答性プロモーターが、外因性ポリヌクレオチドに作動可能に連結されている、実施形態６３の細胞または細胞の集団。
【0497】
６５．ＡＣＰが、ＡＣＰ応答性プロモーターに結合することにより、一つまたは複数の発現カセットの発現を誘導することが可能である、実施形態６４の細胞または細胞の集団。
【0498】
６６．ＡＣＰ応答性プロモーターが、ＡＣＰ結合ドメインおよびプロモーター配列を含む、実施形態６４または実施形態６５の細胞または細胞の集団。
【0499】
６７．プロモーター配列が、ｍｉｎＰ、ＮＦｋＢ応答エレメント、ＣＲＥＢ応答エレメント、ＮＦＡＴ応答エレメント、ＳＲＦ応答エレメント１、ＳＲＦ応答エレメント２、ＡＰ１応答エレメント、ＴＣＦ－ＬＥＦ応答エレメントプロモーター融合体、低酸素応答性エレメント、ＳＭＡＤ結合エレメント、ＳＴＡＴ３結合部位、ｍｉｎＣＭＶ、ＹＢ＿ＴＡＴＡ、ｍｉｎ＿ＴＡＴＡ、ｍｉｎＴＫ、誘導因子分子応答性プロモーター、およびそれらのタンデムリピートからなる群から選択されるプロモーターから由来する、実施形態６６の細胞または細胞の集団。
【0500】
６８．ＡＣＰ応答性プロモーターが、合成プロモーターである、実施形態６４～６７のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0501】
６９．ＡＣＰ応答性プロモーターが最小プロモーターを含む、実施形態６４～６８のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0502】
７０．ＡＣＰ結合ドメインが、一つまたは複数のジンクフィンガー結合部位を含む、実施形態６４～６９のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0503】
７１．ＡＣＰが転写モジュレーターである、実施形態６４～７０のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0504】
７２．ＡＣＰが転写リプレッサーである、実施形態６４～７１のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0505】
７３．ＡＣＰが転写アクチベーターである、実施形態６４～７１のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0506】
７４．ＡＣＰが、抑制性プロテアーゼおよび抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位をさらに含む、実施形態６４～７３のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0507】
７５．ＡＣＰが、エストロゲン受容体のホルモン結合ドメイン（ＥＲＴ２ドメイン）をさらに含む、実施形態６４～７３のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0508】
７６．ＡＣＰが転写因子である、実施形態６４～７５のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0509】
７７．ＡＣＰがジンクフィンガー含有転写因子である、実施形態７６の細胞または細胞の集団。
【0510】
７８．ジンクフィンガー含有転写因子が、ＤＮＡ結合ジンクフィンガータンパク質ドメイン（ＺＦタンパク質ドメイン）およびエフェクタードメインを含む、実施形態７７の細胞または細胞の集団。
【0511】
７９．ＺＦタンパク質ドメインが、モジュール式の設計であり、ジンクフィンガー配列（ＺＦＡ）で構成される、実施形態７８の細胞または細胞の集団。
【0512】
８０．ＺＦタンパク質ドメインが一から１０のＺＦＡを含む、実施形態７９の細胞または細胞の集団。
【0513】
８１．エフェクタードメインが、以下からなる群：単純ヘルペスウイルスタンパク質１６（ＶＰ１６）活性化ドメイン；ＶＰ１６の四つのタンデムコピーを含む活性化ドメイン、ＶＰ６４活性化ドメイン；ＮＦＯＥのｐ６５活性化ドメイン；エプスタイン－バーウイルスＲトランスアクチベーター（Ｒｔａ）活性化ドメイン；ＶＰ６４、ｐ６５、およびＲｔａ活性化ドメイン（ＶＰＲ活性化ドメイン）を含む三部構成アクチベーター；ＶＰ６４、ｐ６５、およびＨＳＰ９０活性化ドメイン（ＶＰＨ活性化ドメイン）を含む三部構成アクチベーター；ヒトＥ１Ａ関連タンパク質ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）コアドメイン（ｐ３００ ＨＡＴコア活性化ドメイン）；Ｋｒｕｐｐｅｌ会合ボックス（ＫＲＡＢ）抑制ドメイン；リプレッサーエレメントサイレンシング転写因子（ＲＥＳＴ）抑制ドメイン；ヘアリー関連塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックスリプレッサータンパク質のＷＲＰＷモチーフ、このモチーフはＷＲＰＷ抑制ドメインとして公知である；ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ｂ（ＤＮＭＴ３Ｂ）抑制ドメイン；およびＨＰ１アルファクロモシャドウ抑制ドメインから選択される、実施形態７８８０のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0514】
８２．抑制性プロテアーゼの一つまたは複数の同族切断部位が、ＺＦタンパク質ドメインとエフェクタードメインの間に局在化している、実施形態７４～８１のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0515】
８３．抑制性プロテアーゼが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非構造タンパク質３（ＮＳ３）である、実施形態７４～８２のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0516】
８４．同族切断部位が、ＮＳ３プロテアーゼ切断部位を含む、実施形態８３の細胞または細胞の集団。
【0517】
８５．ＮＳ３プロテアーゼ切断部位は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／ＮＳ５Ａ、またはＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ接合部切断部位を含む、実施形態８４の細胞または細胞の集団。
【0518】
８６．ＮＳ３プロテアーゼは、プロテアーゼ阻害剤により抑制され得る、実施形態８３～８５のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0519】
８７．プロテアーゼ阻害剤は、以下からなる群：シメプレビル、ダノプレビル、アスナプレビル、シルプレビル、ボセプレビル、ソバプレビル、パリタプレビル、テラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、およびボクシロプレビルから選択される、実施形態８６の細胞または細胞の集団。
【0520】
８８．プロテアーゼ阻害剤がグラゾプレビルを含む、実施形態８６の細胞または細胞の集団。
【0521】
８９．ＡＣＰが、タモキシフェンまたはその代謝物へのＥＲＴ２ドメインの結合時に核局在化を受けることが可能である、実施形態７５～８８のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0522】
９０．タモキシフェン代謝物が、以下からなる群：４－ヒドロキシタモキシフェン、Ｎ－デスメチルタモキシフェン、タモキシフェン－Ｎ－オキシド、およびエンドキシフェンから選択される、実施形態８９の細胞または細胞の集団。
【0523】
９１．ＡＣＰが、デグロンをさらに含み、デグロンが、ＡＣＰに作動可能に連結されている、実施形態６３～９０のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0524】
９２．デグロンが、ＨＣＶ ＮＳ４デグロン、ＰＥＳＴ（ヒトＩκＢαの残基２７７～３０７の二つのコピー）、ＧＲＲ（ヒトｐ１０５の残基３５２～４０８）、ＤＲＲ（酵母Ｃｄｃ３４の残基２１０～２９５）、ＳＮＳ（ＳＰ２およびＮＢのタンデムリピート（Ａ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザのＳＰ２－ＮＢ－ＳＰ２）、ＲＰＢ（酵母ＲＰＢの残基１６８８～１７０２の四つのコピー）、ＳＰｍｉｘ（ＳＰ１およびＳＰ２のタンデムリピート（Ａ型インフルエンザウイルスＭ２タンパク質のＳＰ２－ＳＰ１－ＳＰ２－ＳＰ１－ＳＰ２）、ＮＳ２（Ａ型インフルエンザウイルスＮＳタンパク質の残基７９～９３の三つのコピー）、ＯＤＣ（オルニチンデカルボキシラーゼの残基１０６～１４２）、Ｎｅｋ２Ａ、マウスＯＤＣ（残基４２２～４６１）、マウスＯＤＣ＿ＤＡ（Ｄ４３３ＡおよびＤ４３４Ａ点変異を含むｍＯＤＣの残基４２２～４６１）、ＡＰＣ／Ｃデグロン、ＣＯＰ１ Ｅ３リガーゼ結合デグロンモチーフ、ＣＲＬ４－Ｃｄｔ２結合ＰＩＰデグロン、アクチンフィリン結合デグロン、ＫＥＡＰ１結合デグロン、ＫＬＨＬ２およびＫＬＨＬ３結合デグロン、ＭＤＭ２結合モチーフ、Ｎ－デグロン、低酸素シグナル伝達におけるヒドロキシプロリン修飾、植物ホルモン依存的ＳＣＦ－ＬＲＲ結合デグロン、ＳＣＦユビキチンリガーゼ結合ホスホデグロン、植物ホルモン依存的ＳＣＦ－ＬＲＲ結合デグロン、ＤＳＧｘｘＳリン依存的デグロン、Ｓｉａｈ結合モチーフ、ＳＰＯＰ ＳＢＣドッキングモチーフ、ならびにＰＣＮＡ結合ＰＩＰボックスからなる群から選択される、実施形態９１の細胞または細胞の集団。
【0525】
９３．デグロンは、免疫調節薬物（ＩＭｉＤ）への応答においてＣＲＢＮに結合し、それにより、ＡＣＰのユビキチン経路媒介分解を促進することが可能であるセレブロン（ＣＲＢＮ）ポリペプチド基質ドメインを含む、実施形態９１の細胞または細胞の集団。
【0526】
９４．ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインが、以下からなる群：ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＣＫ１ａ、ＺＦＰ９１、ＧＳＰＴ１、ＭＥＩＳ２、ＧＳＳ Ｅ４Ｆ１、ＺＮ２７６、ＺＮ５１７、ＺＮ５８２、ＺＮ６５３、ＺＮ６５４、ＺＮ６９２、ＺＮ７８７、およびＺＮ８２７、またはＣＲＢＮの薬物誘導性結合が可能であるそれらの断片から選択される、実施形態９３の細胞または細胞の集団。
【0527】
９５．ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインが、天然のＣＲＢＮポリペプチド配列のキメラ融合産物である、実施形態９３の細胞または細胞の集団。
【0528】
９６．ＣＲＢＮポリペプチド基質ドメインが、ＦＮＶＬＭ ＶＨＫＲＳ ＨＴＧＥＲ ＰＬＱＣＥ ＩＣＧＦＴ ＣＲＱＫＧ ＮＬＬＲＨ ＩＫＬＨＴ ＧＥＫＰＦ ＫＣＨＬＣ ＮＹＡＣＱ ＲＲＤＡＬのアミノ酸配列を有するＩＫＺＦ３／ＺＦＰ９１／ＩＫＺＦ３キメラ融合産物である、実施形態９３の細胞または細胞の集団。
【0529】
９７．ＩＭｉＤがＦＤＡ承認薬物である、実施形態９３～９６のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0530】
９８．ＩＭｉＤが、以下からなる群から選択される：サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイド、実施形態９３～９７のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0531】
９９．デグロンが、抑制性プロテアーゼの５’、抑制性プロテアーゼの３’、ＺＦタンパク質ドメインの５’、ＺＦタンパク質ドメインの３’、エフェクタードメインの５’、またはエフェクタードメインの３’に局在化している、実施形態９１～９９のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0532】
１００．細胞または細胞の集団が、以下からなる群：Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、調節性Ｔ細胞、ウイルス特異的Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自然リンパ球系細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、赤血球、血小板細胞、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、間葉系間質細胞（ＭＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、およびｉＰＳＣ由来細胞から選択される、実施形態５３～９９のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0533】
１０１．細胞または細胞の集団がナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、実施形態５３～１００のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0534】
１０２．細胞または細胞の集団が自己である、実施形態５３～１０１のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0535】
１０３．細胞または細胞の集団が同種である、実施形態５３～１０１のいずれか一つの細胞または細胞の集団。
【0536】
１０４．有効量の、実施形態５３～１０３のいずれか一つの細胞または操作された細胞の集団、および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【0537】
１０５．有効量の、実施形態１～４７のいずれか一つのＣＡＲを発現する遺伝的に修飾された細胞および医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【0538】
１０６．腫瘍を治療および／または予防するためである、実施形態１０４または実施形態１０５の医薬組成物。
【0539】
１０７．治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効用量の、実施形態４３もしくは実施形態４６の組成物、または実施形態４８～５９のいずれか一つの細胞のいずれか、または実施形態１０４もしくは実施形態１０５の組成物を投与することを含む、方法。
【0540】
１０８．対象において腫瘍細胞への細胞媒介免疫応答を刺激する方法であって、腫瘍を有する対象に、治療有効用量の、実施形態４８もしくは実施形態５１の組成物、または実施形態５３～１０３のいずれか一つの細胞のいずれか、または実施形態１０４もしくは実施形態１０５の組成物を投与することを含む、方法。
【0541】
１０９．腫瘍を有する対象を治療する方法であって、治療有効用量の、実施形態４８もしくは実施形態５１の組成物、または実施形態５３～１０３のいずれか一つの細胞のいずれか、または実施形態６０もしくは実施形態６１の組成物を投与することを含む、方法。
【0542】
１１０．実施形態１～４７のいずれか一つのＣＡＲを含む、腫瘍を治療および／または予防するためのキット。
【0543】
１１１．キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための、一つまたは複数の抗原特異的細胞を産生するためのキメラタンパク質を使用するための記載された指示書をさらに含む、実施形態１１０のキット。
【0544】
１１２．実施形態５３～１０３のいずれか一つの細胞または細胞の集団を含む、腫瘍を治療および／または予防するためのキット。
【0545】
１１３．キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための細胞を使用するための記載された指示書をさらに含む、実施形態１１２のキット。
【0546】
１１４．実施形態４９の単離された核酸を含む、腫瘍を治療および／または予防するためのキット。
【0547】
１１５．キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つまたは複数の抗原特異的細胞を産生するための核酸を使用するための記載された指示書をさらに含む、実施形態１１４のキット。
【0548】
１１６．実施形態５０のベクターを含む、腫瘍を治療および／または予防するためのキット。
【0549】
１１７．キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための一つまたは複数の抗原特異的細胞を産生するためのベクターを使用するための記載された指示書をさらに含む、実施形態１１６のキット。
【0550】
１１８．実施形態４８、５１、１０４、または１０５のいずれか一つの組成物を含む、腫瘍を治療および／または予防するためのキット。
【0551】
１１９．キットは、対象において腫瘍を治療および／または予防するための組成物を使用するための記載された指示書をさらに含む、実施形態１１８のキット。
【図面の簡単な説明】
【0552】
【図1】本開示の一実施形態に従った、Ｔ細胞におけるＧＰＣ３特異的ＣＡＲの発現を実証するフローサイトメトリー実験からの代表的なデータ。
【図2A】本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）の効果的な標的化および殺傷を実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図２Ａおよび２Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図２Ｂおよび２Ｄ）。
【図2B】本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）の効果的な標的化および殺傷を実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図２Ａおよび２Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図２Ｂおよび２Ｄ）。
【図2C】本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）の効果的な標的化および殺傷を実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図２Ａおよび２Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図２Ｂおよび２Ｄ）。
【図2D】本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）の効果的な標的化および殺傷を実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図２Ａおよび２Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＮＦγ、およびＴＮＦα）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図２Ｂおよび２Ｄ）。
【図3A】ＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）に対する本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞のインビボ有効性を実証する代表的なデータ；ＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞は、注射後のマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ａおよび３Ｂ）、それらの全生存期間を増加させた（図３Ｃおよび３Ｄ）。
【図3B】ＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）に対する本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞のインビボ有効性を実証する代表的なデータ；ＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞は、注射後のマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ａおよび３Ｂ）、それらの全生存期間を増加させた（図３Ｃおよび３Ｄ）。
【図3C】ＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）に対する本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞のインビボ有効性を実証する代表的なデータ；ＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞は、注射後のマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ａおよび３Ｂ）、それらの全生存期間を増加させた（図３Ｃおよび３Ｄ）。
【図3D】ＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）に対する本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞のインビボ有効性を実証する代表的なデータ；ＧＰＣ３特異的ＣＡＲ Ｔ細胞は、注射後のマウスにおいて存在する腫瘍細胞の数を減少させ（図３Ａおよび３Ｂ）、それらの全生存期間を増加させた（図３Ｃおよび３Ｄ）。
【図4】本開示の一実施形態に従った、ＮＫ細胞におけるＧＰＣ３特異的ＣＡＲの発現を実証するフローサイトメトリー実験からの代表的なデータ。
【図5A】本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ ＮＫ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ７）の殺傷パーセントを実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図５Ａおよび５Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＮＦγ、ＴＮＦα、ＧｒｎｚＢ）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図５Ｂおよび５Ｄ）。
【図5B】本開示のＧＰＣ３特異的ＣＡＲ ＮＫ細胞によるＧＰＣ３発現肝臓腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ７）の殺傷パーセントを実証する機能アッセイからの代表的なデータ（図５Ａおよび５Ｃ）；これらの細胞における様々なサイトカイン（ＩＮＦγ、ＴＮＦα、ＧｒｎｚＢ）の発現を実証する追加の代表的なデータ（図５Ｂおよび５Ｄ）。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【配列表】
【国際調査報告】