特表 2024-518455 アルツハイマー病の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-01

(54)【発明の名称】アルツハイマー病の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/438 20060101AFI20240423BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 31/13 20060101ALI20240423BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240423BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240423BHJP

【ＦＩ】

A61K31/438

A61K31/445

A61K31/13

A61P25/28

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023568654

(86)(22)【出願日】2022-05-19

(85)【翻訳文提出日】2023-12-22

(86)【国際出願番号】 US2022030020

(87)【国際公開番号】W WO2022246059

(87)【国際公開日】2022-11-24

(31)【優先権主張番号】63/190,299

(32)【優先日】2021-05-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/192,398

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/331,011

(32)【優先日】2022-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523421063

【氏名又は名称】アミリエーディー ファーマ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース，シャロン エル．

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZA16

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA29

4C206KA09

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA05

4C206ZA16

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、１’，３’－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，２α］ピリジン－３，２’－インデン］－２－オンを、単一の活性薬剤として、または塩酸ドネペジル及び／または塩酸メマンチンとの併用投与として、１日量１８０ｍｇで経口投与することによって、アルツハイマー病を治療することを目的とする。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１をヒト対象に経口投与することを含む、アルツハイマー型認知症の治療方法。

【請求項2】

１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及びある用量の塩酸ドネペジルをヒト対象に経口投与することを含む、アルツハイマー型認知症の治療方法。

【請求項3】

１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１をヒト対象に経口投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。

【請求項4】

１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及びある用量の塩酸ドネペジルをヒト対象に経口投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。

【請求項5】

ＡＤ１０１による治療開始時のＭＭＳＥスコアが１０～２４であるヒト対象においてアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１を前記対象に経口投与することを含む、前記方法。

【請求項6】

ＡＤ１０１による治療開始時のＭＭＳＥスコアが１０～２４であるヒト対象においてアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及びある用量の塩酸ドネペジルを前記対象に経口投与することを含む、前記方法。

【請求項7】

ＡＤ１０１による治療開始時にＭＭＳＥスコアが１０～２４であるヒト対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、ＡＤ１０１の１日量１８０ｍｇを前記対象に経口投与することを含む、前記方法。

【請求項8】

ＡＤ１０１による治療開始時のＭＭＳＥスコアが１０～２４であるヒト対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及びある用量の塩酸ドネペジルを前記対象に経口投与することを含む、前記方法。

【請求項9】

前記対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、塩酸ドネペジルで既に治療されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項10】

前記対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、安定用量の塩酸ドネペジルで既に治療されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項11】

塩酸ドネペジルを、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２３ｍｇの１日量で前記対象に投与する、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項12】

塩酸ドネペジルを、１日量５ｍｇで前記対象に（例えば、フィルムコーティング錠または経口崩壊錠として）経口投与する、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項13】

塩酸ドネペジルを、１週間に１回の経皮パッチによって投与し、それによって前記対象が塩酸ドネペジル５ｍｇの１日量の投与を受ける、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項14】

塩酸ドネペジルを、１日量１０ｍｇで前記対象に（例えば、フィルムコーティング錠または経口崩壊錠として）経口投与する、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項15】

塩酸ドネペジルを、１週間に１回の経皮パッチによって投与し、それによって前記対象が塩酸ドネペジル１０ｍｇの１日量の投与を受ける、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項16】

塩酸ドネペジルを、１日量２３ｍｇで前記対象に（例えば、フィルムコーティング錠として）経口投与する、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項17】

塩酸ドネペジルを、１日量１０ｍｇで少なくとも３０日間、前記対象に（例えば、フィルムコーティング錠または経口崩壊錠として）経口投与する、請求項２、４、６、８、９及び１０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項18】

塩酸ドネペジル１０ｍｇの初期１日量を塩酸ドネペジル２３ｍｇの１日維持量まで増加させる、請求項１７に記載の治療方法。

【請求項19】

ＡＤ１０１を１日１回（ＱＤ）１つ以上の錠剤として投与する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項20】

ＡＤ１０１を６０ｍｇ×３、９０ｍｇ×２または１８０ｍｇ×１の錠剤として投与する、請求項１９に記載の治療方法。

【請求項21】

塩酸ドネペジルを１日１回（ＱＤ）投与する、請求項２、４、６及び８～２０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項22】

前記対象を１つ以上の追加の治療剤で治療する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項23】

前記１つ以上の追加の治療薬が、アルツハイマー病の対象を治療するのに有用である、請求項２２に記載の治療方法。

【請求項24】

ＡＤ１０１、塩酸ドネペジル、及び存在する場合には１つ以上の追加の治療薬をそれぞれ別個の組成物として投与する、請求項２、４、６及び８～２３のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項25】

ＡＤ１０１及び塩酸ドネペジルの前記併用投与が、ＡＤ１０１または塩酸ドネペジルの単独投与に対して、治療された対象の状態にさらなる有益な効果を有する、請求項２、４、６及び８～２４のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項26】

前記対象が、治療後に認知機能またはグローバル機能の改善を示す、請求項１～２５のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項27】

治療有効量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンをヒト対象に経口投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。

【請求項28】

治療有効量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンをヒト対象に経口投与することを含む、アルツハイマー型認知症の治療方法。

【請求項29】

前記対象が、ＡＤ１０１の初回投与前に、塩酸メマンチンで既に治療されている、請求項２７または２８に記載の治療方法。

【請求項30】

前記対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、安定用量の塩酸メマンチンで既に治療されている、請求項２７または請求項２８に記載の治療方法。

【請求項31】

ＡＤ１０１を１日１回投与する、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項32】

ＡＤ１０１を１日量１８０ｍｇで投与する、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項33】

ＡＤ１０１を、１日１回（ＱＤ）の１つ以上の錠剤として投与する、請求項３２に記載の治療方法。

【請求項34】

ＡＤ１０１を６０ｍｇ×３、９０ｍｇ×２または１８０ｍｇ×１の錠剤として投与する、請求項３３に記載の治療方法。

【請求項35】

塩酸メマンチンを、約５ｍｇ～約３０ｍｇの１日量で前記対象に経口投与する、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項36】

塩酸メマンチンを、１日量５ｍｇで前記対象に経口投与する、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項37】

塩酸メマンチンを、１日量２０ｍｇで前記対象に経口投与する、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項38】

塩酸メマンチン５ｍｇの初期１日量を塩酸メマンチン２０ｍｇの１日維持量まで増加させる、請求項３６に記載の治療方法。

【請求項39】

塩酸メマンチンを、１日量７ｍｇ、１４ｍｇまたは２８ｍｇの徐放性カプセルとして前記対象に経口投与する、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項40】

塩酸メマンチン７ｍｇの初期１日量を、塩酸メマンチン１４ｍｇまたは２８ｍｇの１日維持量まで増加させる、請求項３９に記載の治療方法。

【請求項41】

前記対象を１つ以上の追加の治療剤で治療する、請求項２７～４０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項42】

前記１つ以上の追加の治療薬が、アルツハイマー病の対象を治療するのに有用である、請求項４１に記載の治療方法。

【請求項43】

ＡＤ１０１、塩酸メマンチン、及び存在する場合には１つ以上の追加の治療剤をそれぞれ別個の組成物として投与する、請求項２７～４２のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項44】

追加の治療薬が塩酸ドネペジルである、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項45】

塩酸ドネペジルを１日量１０ｍｇで前記対象に経口投与する、請求項４４に記載の治療方法。

【請求項46】

塩酸ドネペジルを１日量２３ｍｇで前記対象に経口投与する、請求項４４に記載の治療方法。

【請求項47】

塩酸ドネペジルを１日量１０ｍｇで少なくとも３か月間、前記対象に経口投与する、請求項４４に記載の治療方法。

【請求項48】

塩酸ドネペジル１０ｍｇの初期１日量を塩酸ドネペジル２３ｍｇの１日維持量まで増加させる、請求項４５に記載の治療方法。

【請求項49】

追加の治療薬は塩酸ドネペジルであり、塩酸メマンチンと塩酸ドネペジルとを共に単一の組成物で投与する、請求項４１記載の治療方法。

【請求項50】

塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルを、塩酸メマンチン徐放剤（１４ｍｇまたは２８ｍｇ）及び塩酸ドネペジル１０ｍｇを含むカプセルとして共に投与する、請求項４９に記載の治療方法。

【請求項51】

ＡＤ１０１及び塩酸メマンチンの前記併用投与が、治療対象の状態に対して相乗効果を有する、請求項２７～５０のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項52】

ＡＤ１０１、塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルの前記併用投与が、治療対象の状態に対して相乗効果を有する、請求項２７～５０のいずれか１項に記載の処置方法。

【請求項53】

前記対象が、治療後に認知機能またはグローバル機能の改善を示す、請求項２７～５２のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項54】

ＡＤ１０１による治療開始時にＭＭＳＥスコアが１０～２４であるヒト対象におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンをヒト対象に経口投与することを含む、前記方法。

【請求項55】

ＡＤ１０１を１日１回投与する、請求項５４に記載の治療方法。

【請求項56】

ＡＤ１０１を１日量１８０ｍｇで投与する、請求項５４または請求項５５に記載の治療方法。

【請求項57】

ＡＤ１０１を１日１回（ＱＤ）１つ以上の錠剤として投与する、請求項５６に記載の治療方法。

【請求項58】

ＡＤ１０１を６０ｍｇ×３、９０ｍｇ×２または１８０ｍｇ×１の錠剤として投与する、請求項５７に記載の治療方法。

【請求項59】

ＡＤ１０１による治療開始時にＭＭＳＥスコアが１０～２４であるヒト対象におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量のＡＤ１０１、治療有効量の塩酸メマンチン、及び治療有効量の塩酸ドネペジルをヒト対象に経口投与することを含む、前記方法。

【請求項60】

ＡＤ１０１を１日１回投与する、請求項５９に記載の治療方法。

【請求項61】

ＡＤ１０１を１日量１８０ｍｇで投与する、請求項５９または請求項６０に記載の治療方法。

【請求項62】

ＡＤ１０１を１日１回（ＱＤ）１つ以上の錠剤として投与する、請求項６１に記載の治療方法。

【請求項63】

ＡＤ１０１を６０ｍｇ×３、９０ｍｇ×２または１８０ｍｇ×１の錠剤として投与する、請求項６２に記載の治療方法。

【請求項64】

前記対象が、アルツハイマー型の軽度の認知症を示す、請求項１～６３のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項65】

前記対象が、アルツハイマー型の中等度の認知症を示す、請求項１～６３のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項66】

前記対象が、アルツハイマー型の重度の認知症を示す、請求項１～６３のいずれか１項に記載の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１９０，２９９号、２０２１年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９２，３９８号、及び２０２２年４月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／３３１，０１１号の優先権の利益を主張するものであり、これらの内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、１’，３’－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ－［１，２α］ピリジン－３，２’－インデン］－２－オン（「ＡＤ１０１」）をアルツハイマー病の患者を治療するために投与することを記載する。一態様において、ＡＤ１０１は、改善された投薬レジメンで投与される。一態様において、ＡＤ１０１は、塩酸メマンチン療法を受けている患者に投与される。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病（「ＡＤ」）は神経変性障害であり、対症療法のみが存在し、その治療効果は限られている。ＡＤの世界的な有病率は、２０５０年までに４倍の１億人超となり、その際、世界中の８５人に１人がＡＤ疾患と共に生活すると予測されている。それらの症例の４０％超が後期段階ＡＤにあり、介護施設でのケアと同等の高いレベルの注意を必要とする。ＡＤは、物忘れなどの軽度の認知障害から始まり、最終的には自立した生活ができなくなる段階まで進行する。ＡＤを発症する主な危険因子は年齢であり、６５歳を超えると発症の可能性は約５年ごとに倍増し、８５歳を超えるとリスクはほぼ５０％に達する。家族歴があると、この疾患が発症するリスクも高まり、これは遺伝学なものまたは環境要因に起因する場合がある。

【0004】

ＡＤは、認知症の最も一般的な原因である。認知症という用語は、記憶障害、知的障害、人格変化及び行動異常を特徴とする症候群を表す。これらの症状により、社会的及び職業的能力の低下を引き起こす。認知症には複数の病因や病態生理があり、その病態を治療するためにさまざまな薬剤が開発されている。アルツハイマー型認知症（「ＤＡＴ」）は、認知及び記憶の悪化、日常生活の活動を実行する能力の進行性障害、多くの精神神経症状及び行動症状を特徴とする、進行性で致命的な神経変性状態と定義される。ＤＡＴは高齢者で最も一般的な認知症の形態であり、年齢とともに増加することが予想される。

【0005】

現在、ＡＤの認知症状の治療のために承認された４つの薬剤は、２つの群に分類されている。
１．コリンエステラーゼ阻害薬（ＣｈＥＩ）：ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン。これらの薬剤は、薬剤を加水分解するコリンエステラーゼを阻害することにより、コリン作動性の伝達を増加させる。ガランタミンは軽度から中等度のＡＤの治療に使用され、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）（塩酸ドネペジル錠）及びリバスチグミンもＡＤに適応があり、軽症、中等症または重症の患者に使用することができる。
２．ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）受容体アンタゴニスト：塩酸メマンチン。この薬剤は、神経機能障害を引き起こす可能性のあるグルタミン酸の病理学的増強濃度の上昇の効果を調節する。ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）（塩酸メマンチン錠）は、中等症から重症のＤＡＴ患者の治療にのみ適応がある。

【0006】

これらの承認された薬剤のいずれも、この疾患の治療薬ではない。さらに、非選択的ＣｈＥＩには、嘔吐や下痢などの好ましくない副作用が目立つ。したがって、ＡＤ患者における認知機能障害及びグローバル機能（すなわち、患者の日常活動において機能する全体的な能力）の低下を軽減するための他の治療選択肢が必要とされている。さらに、塩酸メマンチンは、ＡＤ患者に投与された場合には一般に良好な忍容性を示すが、他のＡＤ薬と併用された場合には、増悪し、及び／または治療上の合併症を引き起こす可能性がある特定の副作用を示す。

【0007】

ＡＤ１０１（以前にＡＤ１０１、ＳＴ１０１またはＺＴＥＴ１４４６として報告）は、化学名１’，３’－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，２α］ピリジン－３，２’－インデン］－２－オンを有する小分子である。ＡＤ１０１及びその調製は、最初にＷＯ ２００１／０９１３１Ａ１に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、塩酸ドネペジルの安定なレジメンを現在受けている対象を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）の対象の治療において特に有効であり得る、１日量のＡＤ１０１を提供する。したがって、ＡＤ１０１を１日１回（ＱＤ）１８０ｍｇ経口投与することにより、ＡＤの発症または進展を示す患者における認知機能障害とグローバル機能の軽減、及び／または治療を受けた対象における認知機能障害とグローバル機能の改善を含む、ＡＤ対象の症状の緩和が得られる。

【0008】

本開示はまた、ＡＤ対象の治療に特に有効であり得る新規の併用療法を提供する。したがって、本開示は、塩酸メマンチンとＡＤ１０１が安全に併用投与できることを記載している。驚くべきことに、ＡＤ１０１は、安定用量の塩酸メマンチンを服用しているＡＤ対象に対して、少なくとも１８０ｍｇまでの１日量で、重大な副作用を引き起こすことなく投与することができる。また、安定用量の塩酸メマンチンと安定用量の塩酸ドネペジルを服用しているＡＤ対象に、ＡＤ１０１を少なくとも１８０ｍｇまでの１日量で投与しても、この好ましい副作用プロファイルが維持されることも驚くべきことである。

【0009】

ＡＤ１０１と塩酸メマンチンの併用投与は、アルツハイマー病の発症または進展を示す患者における認知機能障害とグローバル機能の軽減、及び／または治療を受けた対象における認知機能とグローバル機能の改善を含む、ＡＤ対象（塩酸ドネペジルの安定なレジメンを現在受けている対象を含む）に特に症状の緩和を提供し得る。併用療法は、重大な安全性の問題を伴うことなく効果的であり得る。したがって、現在塩酸メマンチン及び／または塩酸ドネペジルで治療を受けているＡＤ対象に対するＡＤ１０１の投与（例えば１８０ｍｇ ＡＤ１０１ ＱＤ）は、重大な薬物関連の安全上の懸念を引き起こすことなく、特に効果的な症状緩和を提供し得る。

【発明の概要】

【0010】

本開示は、一態様では、ＡＤ１０１が１８０ｍｇの１日量（ＱＤ）でアルツハイマー病の対象に安全に投与され得ることを記載する。

【0011】

本開示は、一態様では、ＡＤ１０１が１８０ｍｇの１日量（ＱＤ）でアルツハイマー型認知症の対象に安全に投与され得ることを記載する。

【0012】

本開示は、一態様では、ＡＤ１０１が、アルツハイマー病の対象に塩酸メマンチンと共に安全に投与され得ることを記載する。本態様の一実施形態では、ＡＤ１０１は、少なくとも１８０ｍｇまでの１日量（ＱＤ）で投与され得る。本態様のさらなる実施形態では、対象には塩酸ドネペジルも投与される（例えば、ＡＤ１０１が少なくとも１８０ｍｇまでの１日量（ＱＤ）で投与される場合を含む）。

【0013】

本開示は、一態様では、ＡＤ１０１が、アルツハイマー型認知症の対象に塩酸メマンチンと安全に併用投与され得ることを記載する。本態様の一実施形態では、ＡＤ１０１は、少なくとも１８０ｍｇまでの１日量（ＱＤ）で投与され得る。本態様のさらなる実施形態では、対象には塩酸ドネペジルも投与される（例えば、ＡＤ１０１が少なくとも１８０ｍｇまでの１日量（ＱＤ）で投与される場合を含む）。

【0014】

本開示はまた、ＡＤ１０１が塩酸メマンチン及び／または塩酸ドネペジルと併用投与される場合を含め、対象に重大な安全上の懸念を引き起こすことなく、１２週間を超える期間、例えば２４週間または３６週間またはそれ以上の期間にわたって、アルツハイマー病の対象に少なくとも１８０ｍｇ ＱＤまでＡＤ１０１を経口投与し得ることを記載する。

【0015】

本開示はさらに、塩酸メマンチン及び／または塩酸ドネペジル（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））による治療を受けているアルツハイマー病の対象に、ＡＤ１０１を少なくとも１８０ｍｇ ＱＤまでで投与することが、治療を受けた対象における認知とグローバル機能の改善、及び／またはこれら両方の転帰の低下の遅延に特に有効であり得ることを記載する。

【0016】

したがって、一態様では、本開示は、アルツハイマー病に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１を対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0017】

一態様では、本開示は、アルツハイマー型認知症に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１を対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0018】

一態様では、本開示は、アルツハイマー病に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及びある用量の塩酸ドネペジルを対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0019】

一態様では、本開示は、アルツハイマー型認知症に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及びある用量の塩酸ドネペジルを対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0020】

前述の態様のいずれかの一実施形態では、対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、塩酸ドネペジルで既に治療されている。

【0021】

前述の態様のいずれかの一実施形態では、対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、安定用量の塩酸ドネペジルで既に治療されている。

【0022】

一態様では、本開示は、アルツハイマー病に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンを対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0023】

一態様では、本開示は、アルツハイマー病に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンを対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0024】

一態様では、本開示は、アルツハイマー型認知症に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、治療有効量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンを対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0025】

一態様では、本開示は、アルツハイマー型認知症に罹患しているヒト対象においてアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、１８０ｍｇの１日量のＡＤ１０１及び治療有効量の塩酸メマンチンを対象に経口投与することを含む方法を提供する。

【0026】

前述の態様のいずれかの一実施形態では、対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、塩酸メマンチンで既に治療されている。

【0027】

前述の態様のいずれかの一実施形態では、対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、安定用量の塩酸メマンチンで既に治療されている。

【0028】

前述の態様のいずれかの一実施形態では、対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルで既に治療されている。

【0029】

前述の態様のいずれかの一実施形態では、対象は、ＡＤ１０１の初回投与前に、安定用量の塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルで既に治療されている。

【0030】

塩酸ドネペジル（例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標））は、好都合には、約５ｍｇ～約５０ｍｇ（５ｍｇ、１０ｍｇまたは２３ｍｇを含む）の１日量で対象に経口投与されるか、または週１回の経皮パッチを介して５ｍｇまたは１０ｍｇの１日量を投与され得る。塩酸ドネペジルの投与期間は、１か月以上、例えば少なくとも３０日間であり得る。対象は、より低い用量（例えば５ｍｇまたは１０ｍｇ ＱＤ）の塩酸ドネペジルで開始し、その後、維持用量（例えば２３ｍｇ ＱＤ）まで増加することができる。

【0031】

塩酸メマンチンは、好都合には、約５ｍｇ～約３０ｍｇの１日量で対象に経口投与され得る。一実施形態では、塩酸メマンチンは、５ｍｇの１日量で投与される。一実施形態では、塩酸メマンチンは、２０ｍｇの１日量で投与される。一実施形態では、塩酸メマンチンは、１日５ｍｇの初期用量で投与され、その後１日２０ｍｇの維持用量まで増加される。一実施形態では、塩酸メマンチンは、１日量７ｍｇ、１４ｍｇまたは２８ｍｇの徐放性カプセルとして対象に経口投与される。一実施形態では、塩酸メマンチンは、１日量７ｍｇの徐放性カプセルとして最初に投与され、その後、１日維持用量１４ｍｇまたは２８ｍｇに増加される。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】塩酸ドネペジルで安定治療を受けている対象を対象とした、ＡＤ１０１のＡＤ治療における有効性、安全性及び忍容性に関する無作為化二重盲検プラセボ対照第３相臨床試験のフローチャートである。一次、二次、及び探索的有効性アウトカムを、治療上緊急の徴候・症状（ＴＥＳＳ）、治療上緊急の臨床検査値異常（ＴＥＡＶ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）を含む安全性及び忍容性の変数と共にモニタリングする。

【発明を実施するための形態】

【0033】

ＡＤ１０１は、ＡＤに関連する学習と記憶のげっ歯類モデルにおいて、急性及び慢性投与両方の後に薬理活性を示している。ＡＤ１０１はまた、げっ歯類の脳におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）レベルを上昇させ、動物の多くの行動試験において学習と記憶を改善することを示している。（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．５７７：１０７９－１０８７（２００６）、Ｉｔｏ Ｙ．，ｅｔ ａｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．５２０：８１９－８２７（２００７））。この機能的改善は、長期増強（ＬＴＰ）における増強、記憶形成の電気生理学的相関、ならびにＬＴＰの増強に関連する生化学的変化、例えば、タンパク質キナーゼＣ及びＣａ^２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫ ＩＩ）の活性の増大などと相関していた（Ｈａｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２６：１２７－１３４（２００８））。

【0034】

さらなる実験では、ＡＤ１０１がニコチン刺激によるＡＣｈ放出を増強し、大脳皮質の細胞外ＡＣｈ濃度を増加させ、海馬のＡＣｈとドーパミンの両方の細胞外濃度を増加させることが示された。ＡＤ１０１がその効果を発揮するモデルの幅の広さは、それらの過程に関連するシグナル伝達経路（複数可）の上流標的への関与の可能性を示唆している。

【0035】

ＡＤ１０１はまた、Αβ様沈着物の蓄積を減少させ、学習・記憶機能の改善をもたらすことから、ＡＤ１０１の行動学的効果は、Αβ産生及び／または蓄積の減少に関連し得ることを示唆している（米国特許出願公開第２００８／１０３１５８号を参照）。ＡＤ１０１はまた、アミロイド前駆体タンパク質の切断を誘導し、プロＡＤＡＭ１０及び／またはＢＡＣＥタンパク質のレベルを低下させ、かつユビキチン－プロテアソーム系経路の活性を増強することが示されている（米国特許出願公開第２０１０／０１６８１３５号、同第２０１０／０２６７７６３号及び同第２０１０／０２９８３４８号を参照）。米国特許出願公開第２００８／１０３１５８号、同第２０１０／０１６８１３５号、同第２０１０／０２６７７６３号、及び同第２０１０／０２９８３４８号の各内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0036】

したがって、ＡＤ１０１は、動物研究試験において２つの作用を示すという点で、市販されている治療法とは異なる。認知を改善し、かつ脳内の異常なタンパク質沈着の蓄積も減少させる。これらの２つの特性は、ＡＤ１０１がＡＤの治療に有望な薬剤であることを示唆している。

【0037】

ヒトを対象とした概念実証試験では、ＡＤ１０１のさまざまな用量における安全性と忍容性、及び１２週間の投与における認知機能とグローバル機能の改善能力が検討された。そのような試験の１つでは、ＡＤの可能性が高く［精神障害の診断と統計マニュアル第４版（ＤＳＭ－ＩＶ）及び米国国立神経・コミュニケーション障害・脳卒中研究所／アルツハイマー病及び関連障害協会の基準により定義］、ＭＭＳＥスコアが１０から２０で、登録から１８か月以内にＡＤと一致するＣＴまたはＭＲＩスキャンを受けた５０歳以上の対象に、ＡＤ１０１を１日１０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇの用量で１２週間にわたって投与した。患者は、ＡＤ１０１による治療の少なくとも９０日前から塩酸ドネペジルＱＤ １０ｍｇによる安定したレジメンを受けており、ＡＤ１０１による試験期間中も塩酸ドネペジルＱＤ １０ｍｇによる治療を継続していることが要求された。

【0038】

この試験の主要結果は、Ｓ．ＧａｕｔｈｉｅｒらによってＪ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓ．２０１５；４８（２）：４７３－４８１に報告されている。試験中、１２０ｍｇ ＱＤの用量まで重大なＡＤ１０１関連の安全性の懸念は確認されず、有効性の結果は、安定用量の塩酸ドネペジルを受けている患者において、ＡＤ１０１が中等度のＡＤでさらに症状改善効果を提供し得る可能性を支持するものであった。重要なことに、３つの用量を別々に分析した際の一次転帰の測定において治療群間で識別可能な用量反応がなく、ＡＤ１０１の用量をさらに増加させても、対象群における治療結果のさらなる改善につながる、または安全上の問題が生じないという徴候はなかった。しかし、驚くべきことに、ＡＤ１０１は少なくとも１８０ｍｇまでの１日量でＡＤ対象に安全に投与できることが判明したところであり、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（塩酸ドネペジル）による治療も受けているＤＡＴの対象にＡＤ１０１を１日１８０ｍｇ投与することで、ＡＤ１０１に関連する重大な安全上の懸念を引き起こすことなく、ＡＤの症状を特に効果的に緩和することができることが判明した。

【0039】

したがって、本開示の発明者らは、塩酸ドネペジルの安定なレジメンを現在受けている対象を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）の対象の治療に特に有効であり得るＡＤ１０１の１日量を特定した。ＡＤ１０１を１８０ｍｇ ＱＤ経口投与することにより、アルツハイマー病の発症または進展を示す患者における認知機能障害とグローバル機能の軽減、及び／または治療を受けた対象における認知機能及びグローバル機能の改善を含む、そのような対象に特に症状の緩和を提供し得る。

【0040】

本開示の発明者らはまた、ＡＤ対象の治療に特に有効であり得る新規の併用療法を特定した。したがって、ＡＤ１０１と塩酸メマンチンの併用投与は、アルツハイマー病の発症または進展を示す患者における認知機能障害とグローバル機能の軽減、及び／または治療を受けた対象における認知機能とグローバル機能の改善を含む、そのような対象（現在、塩酸ドネペジルの安定なレジメンを受けている対象を含む）に特に症状の緩和を提供し得る。併用療法は、重大な安全性の問題を伴うことなく効果的であり得る。本態様の一実施形態では、ＡＤ１０１は、好都合には、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇまたは２５０ｍｇの１日量で対象に経口投与され得る。特定の一実施形態では、ＡＤ１０１は約１２０ｍｇの１日量で経口投与される。特定の一実施形態では、ＡＤ１０１は約１８０ｍｇの１日量で経口投与される。

【0041】

塩酸ドネペジル及び／または塩酸メマンチンの安定なレジメンとは、本明細書では、対象がＡＤ１０１の初回用量を投与される前の長期間、通常少なくとも約１、２、３、４、５または６か月以上（例えば少なくとも約３０日間）にわたって、アルツハイマー病の対象を治療するために投与された塩酸ドネペジル及び／または塩酸メマンチンの１日量を意味する。通常、対象は、ＡＤ１０１療法の間、塩酸ドネペジル及び／または塩酸メマンチンを投与され続ける。

【0042】

一般的な実施において、対象は、治療期間中、５ｍｇの塩酸ドネペジルを１錠として毎日投与され、もしくは１０ｍｇの塩酸ドネペジルを１錠または２錠として毎日投与され（例えば、５ｍｇまたは１０ｍｇの塩酸ドネペジルをＱＤ投与される）、または少なくとも３０日間にわたって１０ｍｇの塩酸ドネペジルを１日１錠または２錠（例えば、１０ｍｇの塩酸ドネペジルをＱＤ投与される）投与され、その後、塩酸ドネペジル２３ｍｇを１錠とする、より高い１日量の投与に切り替えられてもよい。したがって、初回投与量１８０ｍｇのＡＤ１０１を投与された対象には、塩酸ドネペジル５ｍｇ ＱＤ、塩酸ドネペジル１０ｍｇ ＱＤ、または塩酸ドネペジル２３ｍｇ ＱＤのいずれかを投与することもできる。より重篤なＡＤ対象は、より長期間にわたって塩酸ドネペジルが投与されている可能性があるため、ＡＤ１０１ １８０ｍｇの初回投与時に塩酸ドネペジル２３ｍｇ ＱＤを投与される可能性が高い。

【0043】

代替的に、塩酸ドネペジルは、例えば週ごとに交換することができる経皮パッチを介して投与され得る。そのようなパッチ（複数可）は、好都合に、塩酸ドネペジルを１日量５ｍｇまたは１０ｍｇ投与し得る。本明細書で使用する経皮パッチの例としては、ドネペジル無しの褐色のオーバーレイ裏打ち／粘着層、分離層、薬剤マトリックス、フィルム、接触粘着剤、及び剥離ライナーを含む長方形の６層の積層体であり、ＣＯＲＰＬＥＸ技術を使用しているＡＤＬＡＲＩＴＹ（登録商標）が挙げられる。

【0044】

対象がＡＤ１０１と塩酸メマンチンで治療される場合、併用療法の期間中、好都合に、対象に５ｍｇの塩酸メマンチンを投与し得る。代替的には、通常、ＡＤ１０１を最初に投与する前に、対象を最初に５ｍｇの塩酸メマンチンで治療し、その後（例えば３か月以上後）、１日維持量２０ｍｇまで増加される。一実施形態では、塩酸メマンチンは、併用療法の期間中、１日量７ｍｇの徐放性カプセルとして対象に経口投与される。さらなる実施形態では、塩酸メマンチンは、併用療法の期間中、１日量１４ｍｇの徐放性カプセルとして対象に経口投与される。別の実施形態では、塩酸メマンチンは、通常、ＡＤ１０１を最初に投与する前に、１日量７ｍｇの徐放性カプセルとして最初に投与され、その後、１日維持量１４ｍｇまたは２８ｍｇに増加される。一実施形態では、対象はまた、通常、ＡＤ１０１を最初に投与する前に、好都合には、併用療法の期間にわたって１錠または２錠として投与される１０ｍｇの１日量の塩酸ドネペジル、または３か月以上にわたって投与される塩酸ドネペジル１０ｍｇ ＱＤで治療され、その後、塩酸ドネペジル２３ｍｇを１錠とする、より高い１日量の投与に切り替えられる。

【0045】

ＡＤ１０１を最初に投与された対象は、既により低い用量またはより高い維持用量で塩酸メマンチンを既に服用している場合がある。同様に、ＡＤ１０１を最初に投与された対象は、既により低い用量またはより高い維持用量で塩酸ドネペジルを既に服用している場合がある。より重篤なＡＤの対象は、より長期間にわたって塩酸メマンチン及び／または塩酸ドネペジルが投与されている可能性があるため、ＡＤ１０１の初回投与時に、塩酸メマンチンの維持用量及び／または塩酸ドネペジルの維持用量を投与されている可能性がより高い。

【0046】

塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルの両方をＡＤの対象に投与する場合、別々の経口組成物として投与されてもよいし、単一の経口組成物として投与されてもよい。一態様では、塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルは、塩酸メマンチン徐放剤（１４ｍｇまたは２８ｍｇ）と塩酸ドネペジル１０ｍｇを含むカプセルとして共に投与される。

【0047】

Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（塩酸メマンチン）は、５ｍｇまたは１０ｍｇの塩酸メマンチンを含有するカプセル型フィルムコーティング錠剤、または２ｍｇ／ｍＬの経口溶液として市販されている。Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）ＸＲ（塩酸メマンチン）は、７ｍｇ、１４ｍｇ、２１ｍｇまたは２８ｍｇの塩酸メマンチンを含有する徐放性カプセルとして市販されている。

【0048】

Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（塩酸ドネペジル）は、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２３ｍｇの塩酸ドネペジルを含有するフィルムコーティング丸剤で市販されている。

【0049】

ＡＤ１０１は、１種以上の賦形剤または担体と共に、約０．０１％～約９９％、または約０．２５％～約７５％の有効成分を含み得る錠剤またはカプセルとして経口投与され得る。

【0050】

ＡＤ１０１は、塩酸メマンチン及び／または塩酸ドネペジルと組み合わせて単一の経口剤形で使用してもよいが、好都合には、ＡＤ１０１、塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルは、別々の経口剤形で投与される。

【0051】

対象のＡＤまたは関連する認知症の重症度を評価するための一般的な検査は、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：ＭＭＳＥ）である。ＭＭＳＥは、思考能力（または「認知障害」）を測定するために使用される。これは、向き、学習、注意力、単語想起、言語使用及び理解、ならびに構成能力の６つの項目を評価する。より高いスコアは、より高い認知機能を示す。ＭＭＳＥの最大スコアは３０点である。スコアは、一般に、以下のようにグループ分けされる。
・２５～３０点：正常な認知
・２１～２４点：軽度の認知症
・１０～２０点：中等度の認知症
・９点以下：重度の認知症

【0052】

本開示において、アルツハイマー病の対象は、ＭＭＳＥスコアが２４以下の対象であり、例えば、ＡＤ１０１治療の開始時にＭＭＳＥスコアが１０～２４の対象であってもよい。

【0053】

ＡＤ１０１を含む医薬組成物は、ＡＤ１０１と固体の賦形剤／担体とを組み合わせ、混合物を任意に粉砕し、かつ錠剤またはカプセルを製造するために当業者に周知の標準的な手順を用いてさらに処理することにより、簡便に得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトースやスクロース、マンニトールやソルビトールなどの糖類のような充填剤、セルロース製剤（例えば、微結晶セルロース）及び／またはリン酸三カルシウムやリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム、ならびにトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンなどを使用するデンプンペーストのような結合剤が挙げられる。所望により、崩壊剤を添加することができ、例えば、上記のデンプン及びセルロース（ＬＨ－３１のような低置換ＨＰＣを含む）、さらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩が挙げられる。例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、及び またはポリエチレングリコールなどの流動調整剤ならびに滑沢剤も利用できる。錠剤は、例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤を使用して被覆され得る。染料または顔料が錠剤に添加され得る。

【0054】

経口的に使用され得る他の医薬製剤としては、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセルや、ゼラチンとグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作られた軟性、密封カプセルが含まれる。押込嵌めカプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意に安定剤と混合し得る顆粒の形態で有効成分を含有してもよい。軟性カプセルでは、有効成分を脂肪油や流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤が添加され得る。

【0055】

また、本明細書には、経口医薬製剤が腸溶性コーティングを含むＡＤ１０１の剤形も含まれる。「腸溶性コーティング」という用語は、本明細書では、酸性媒体への化合物の溶解を阻害するが、中性からアルカリ性媒体では速やかに溶解し、長期保存に対して良好な安定性を有する、経口医薬剤形以上のあらゆるコーティングを指す。代替的には、腸溶性コーティングを有する剤形は、腸溶性コーティングとコアとの間に水溶性分離層を含んでもよい。腸溶性コーティング剤形のコアは、ＡＤ１０１を含む。場合により、コアは、医薬品添加剤及び／または賦形剤も含む。分離層は、水溶性の不活性成分またはフィルムコーティング用途のポリマーであり得る。分離層は、当業者に知られている従来のあらゆるコーティング技術によってコア上に適用される。分離層の例としては、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングは、任意の従来のコーティング技術によって分離層の上に適用される。腸溶性コーティング剤の例としては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １２，５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）、水性分散体、例えばＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｏａｔｉｎｇ ＣＥ ５１４２（ＢＡＳＦ）、Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）のような水溶性可塑剤を含むものなどが挙げられるが、これらに限定されない。最終剤形は、腸溶性コーティング錠剤、カプセル剤またはペレットである。ＡＤ１０１は、１８０ｍｇのＡＤ１０１を含有する楕円形のフィルムコーティング錠剤として使用するのに好都合である。

【0056】

ＡＤ１０１は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇまたは１８０ｍｇ単位／錠剤などの適切な投与単位（例えば、個々の錠剤）で投与され得る。代替的には、例えば、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇの単位及びそれらの間のすべてのｍｇ用量単位を含むより大きな用量単位が提供されてもよく、場合によっては、投与のためにより小さな単位に容易に分割できるように刻み目が付けられてもよい。１つ以上のこのような単位は、１８０ｍｇ、例えば、６×３０ｍｇ、３×６０ｍｇ、２×９０ｍｇまたは１×１８０ｍｇの望ましい１日量を達成するために対象に投与されてよい。錠剤として投与する場合、錠剤形状は好都合に円形、長円形または楕円形であってよい。

【0057】

理解されるように、ミニ錠剤などの個々の小単位の薬剤を組み合わせて、１日量１８０ｍｇとして投与するのに適した単位を提供してもよい。このような小単位（ミニ錠剤など）を組み合わせて、例えば１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇまたは１８０ｍｇの単位（カプセルなど）を製造してもよい。

【0058】

１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ及び１８０ｍｇの錠剤の例を、以下の表１に示す。

【表1】

【0059】

一態様では、毎朝１８０ｍｇのＡＤ１０１がＱＤに投与される。一態様では、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２３ｍｇの塩酸ドネペジルも毎日投与される（例えば５ｍｇ ＱＤ、１０ｍｇ ＱＤまたは２３ｍｇ ＱＤ）。ＡＤ１０１の１８０ｍｇ ＱＤと塩酸ドネペジルの５ｍｇ、１０ｍｇまたは２３ｍｇ（例えば、５ｍｇ ＱＤ、１０ｍｇ ＱＤまたは２３ｍｇ ＱＤ）の併用投与は、許容できない安全性の問題が現れるか、または対象が薬剤の併用からもはや利益を得なくなるまで継続することができる。実際には、対象が利益を受ける限り、ＡＤ１０１及び塩酸ドネペジルは、中断なく毎日投与されるべきである。上記のＡＤ１０１及び塩酸ドネペジルを受けている特定の対象はまた、適切な用量の塩酸メマンチンを受けている場合がある。

【0060】

一態様では、１８０ｍｇ ＱＤ ＡＤ１０１による治療から特に利益を得ることができる対象には、ＡＤの可能性があると診断された個人（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ － Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより定義される）が含まれる。

【0061】

一態様では、１８０ｍｇ ＱＤ ＡＤ１０１による治療から利益を得ることができる対象には、アルツハイマー病に起因する認知症と診断され（例えば、ＮＩＡ／ＡＡ基準に一致）、血管性認知障害がない（例えば、２０１４ ＶＡＳＣＯＧ基準または修正Ｈａｃｈｉｎｓｋｉスコア＞４により定義される）個人が含まれる。

【0062】

１つ以上の追加の治療薬は、本開示に従ってＡＤ１０１、塩酸メマンチン及び／または塩酸ドネペジルと共に投与され得る。このような薬剤には、アルツハイマー病の対象に有用な治療薬も含まれ得る。存在する場合には、各有効成分は、好都合に、個別の組成物として便利に投与される。

【0063】

治療中、１８０ｍｇ ＱＤ ＡＤ１０１による治療の有効性は、例えば、アルツハイマー病評価尺度認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）、グローバル機能に関するアルツハイマー病共同研究－臨床全般印象プラス版（ＡＤＣＳ－ＣＧＩ）、または対象の医療提供者の判断による対象の機能に関するその他の尺度（認知機能についてはＭＭＳＥ、グローバル機能についてはＣｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、行動症状についてはＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）を含むが、これらに限定されない）を用いて、異なる時点で測定することができる。リン酸－タウ２１７、ベータアミロイド４２及び４の血漿中濃度の経時的変化など、特定のバイオマーカーの外観及び存在の変化も測定することができる。

【0064】

以下の実施例１は、以前のＡＤ１０１単剤療法のＡＤ試験または以前のＡＤ１０１＋Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ＡＤ試験を完了した対象を対象に、ＡＤ１０１用量を６０ｍｇ ＱＤから１８０ｍｇ ＱＤに増量する３か月間の用量増量試験を実施した安全性延長試験である。ＡＤ１０１＋Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ＡＤ試験から、塩酸メマンチンも投与されている５名の対象が延長試験に登録された。

【0065】

実施例１
安全性延長試験
ＡＤ１０１のＡＤにおける有効性及び安全性に関する先行予備試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ：ＮＣＴ００８４２６７３、ＳＴ１０１－Ａ００１－２０１）を完了したＡＤ対象、ならびにＡＤ１０１とＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）のＡＤにおける有効性及び安全性に関する先行予備試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ：ＮＣＴ００８４２８１６、ＳＴ１０１－Ａ００１－２０２）を完了したＡＤ対象を対象に、１２週間の非盲検多施設共同安全性延長試験を実施した。対象は次のように漸増された：すべての対象は最初の１か月は６０ｍｇを１日１回、２か月目は１２０ｍｇを１日１回、３か月目は１８０ｍｇを１日１回投与された。用量増加は、前の用量の対象の忍容性に依存していた。本研究の目的は、ＡＤ１０１への追加曝露を伴うこの集団の安全性及び忍容性を評価することである。

【0066】

結果
表２は、対象の処分をまとめたものである。合計２９３名のＡＤ対象が登録された（ＳＴ１０１－Ａ００１－２０１試験から１２６名（適格対象率８９％）、ＳＴ１０１－Ａ００１－２０２試験から１６７名（適格対象率９０％））。２５７名（８７．７％）の対象が延長試験を完了した。１８０ｍｇへの増量に適格な対象の９５％超が、８週目の来院で増量した。投与中止は各用量レベルで同様であり、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇの各用量レベルでそれぞれ５．５％（１６例）、４．８％（１４例）、２．０％（６例）が試験を中止した。

【表2】

【0067】

全般的な安全性と忍容性
この試験の安全集団は２９３名の対象で構成されている。

【0068】

１７人の対象に１７件の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が発生した（１件は、対象がＡＤ１０１ ６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇをそれぞれ４週間投与された後、試験１０日後に発生した多発性脳血管障害による死亡で、関連性はないと判断された；ＡＤ１０１ ６０ｍｇ投与で７件、ＡＤ１０１ １２０ｍｇ投与で５件、ＡＤ１０１ １８０ｍｇ投与で４件）、その結果を表３にまとめた。１７名の対象のうち１１名が中止し、６名が本試験を完了した。すべてのＳＡＥは、ＳＡＥ＃０００３６（ＳＴ１０１ １８０ｍｇ投与中の８６歳女性の場合の失神）を除き、治験責任医師により試験薬とは無関係と判断された。

【表3-1】

【表3-2】

【0069】

表４は、有害事象（ＡＥ）が発生した対象の数と割合を、発生率が２％以上の基本語別にまとめたものである。本試験に登録された２９３名の対象のうち、５１．２％には有害事象が発生した。ＡＥは、その事象が発生した時点で対象が服用していた用量に従って投与群に割り付けられた。すべての対象がＡＤ１０１を投与されたため、本試験で報告されたＡＥを、本試験に対象を提供した２０１試験及び２０２試験で一般的に報告されたと考えられるＡＥと比較することは妥当である。本試験で上記の２％基準を満たした１０件のＡＥのうち、３／１０は２０１または２０２試験では５％基準を満たさなかった（激越、疲労、挫傷）。特定のＡＥの性質または頻度に関して、ＡＤ１０１用量に関連するパターンは存在しないと思われる。

【表4】

【0070】

塩酸メマンチンの投与を開始した安全性延長試験の対象
ＳＴ１０１－Ａ００１－２０２試験から非盲検延長試験（４０１試験）に登録された際に塩酸メマンチンを開始した対象は５名であった。すべての場合において、対象は、４０１試験を完了し、プロトコルに従ってＡＤ１０１を１８０ｍｇまで投与した。有害事象を含むこれら５名の対象に関する情報を表５にまとめた。臨床的に重要な臨床検査値やバイタルサインの異常は認められなかった。

【表5】

【0071】

結論
４０１試験は非盲検延長試験で、２０１試験または２０２試験を完了した対象が登録された。この３か月間の非盲検安全性延長試験では、新たな安全性及び忍容性の問題は確認されなかった。ＡＤ１０１の１８０ｍｇ ＱＤ投与は、より低用量の６０ｍｇ ＱＤ及び１２０ｍｇ ＱＤ投与と少なくとも同程度の安全性が確認された。さらに、塩酸メマンチンを服用した５人の対象には、臨床的に重要な臨床検査値やバイタルサインの異常は認められなかった。

【0072】

本明細書で引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書で引用されるいずれの参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、または世界のいずれかの国で共通の一般知識の一部を形成するという承認または何らかの形態の示唆ではなく、そのようにみなされるべきではない。

【図1】

【国際調査報告】