特表 2024-518515 トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-01

(54)【発明の名称】トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/20 20060101AFI20240423BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240423BHJP

   A61K 31/4458 20060101ALI20240423BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240423BHJP

【ＦＩ】

A61K9/20

A61K47/02

A61K47/38

A61K47/04

A61K47/36

A61K47/14

A61K31/4458

A61P25/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023569930

(86)(22)【出願日】2022-05-10

(85)【翻訳文提出日】2024-01-09

(86)【国際出願番号】 US2022028550

(87)【国際公開番号】W WO2022240849

(87)【国際公開日】2022-11-17

(31)【優先権主張番号】63/187,037

(32)【優先日】2021-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517298817

【氏名又は名称】シンギュレイト・セラピューティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】Ｃｉｎｇｕｌａｔｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100132263

【弁理士】

【氏名又は名称】江間 晴彦

(74)【代理人】

【識別番号】100221501

【弁理士】

【氏名又は名称】式見 真行

(72)【発明者】

【氏名】ブラムス，マシュー

(72)【発明者】

【氏名】シルバ，ラウル

(72)【発明者】

【氏名】ストローン，アーサー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA94

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD24

4C076DD29

4C076DD47

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE38

4C076FF31

4C076FF68

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA12

4C086ZA18

(57)【要約】

トリモーダル（すなわち、３種のパルス）放出プロフィールを送達する、トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤が提供される。前記錠剤は少なくとも３種の賦活薬層を含む。複数の賦活薬層を有する錠剤を単一の錠剤を提供することにより、投与回数が減少し、長時間にわたって医薬有効成分の正確な血中濃度が制御および達成されるため、コンプライアンスの増大が期待できる。
【選択図】 図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

賦活薬の経口投与用のトリモーダルパルス型放出錠剤であって、
（ａ）（ｉ）前記錠剤中の総賦活薬の約３０％～約４０％の第１パルスであって、前記第１パルスは、前記錠剤の患者への経口投与後約１０分～約４５分以内に放出される、前記第１パルスと、（ｉｉ）硫酸カルシウムと、（ｉｉｉ）微結晶セルロースと、（ｉｖ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｖ）デンプングリコール酸ナトリウムと、（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、第１賦活薬層；
（ｂ）（ｉ）前記錠剤中の総賦活薬の約４０％～約５０％の第２パルスであって、前記第２パルスの放出は、患者への錠剤の経口投与の約３時間～約５時間後に開始され、かつ前記第２パルスの放出は、約６０～約１００分間持続する、前記第２パルスと、（ｉｉ）硫酸カルシウムと、（ｉｉｉ）ヒプロメロースと、（ｉｖ）微結晶セルロースと、（ｖ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｖｉ）デンプングリコール酸ナトリウムと、（ｖｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、第２賦活薬層；および
（ｃ）（ｉ）前記錠剤中の総賦活薬の約１５％～約２５％の第３パルスであって、前記第３パルスの放出は、患者への錠剤の経口投与の約６時間～約９時間後に開始され、前記第３パルスと、（ｉｉ）硫酸カルシウムと、（ｉｉｉ）微結晶セルロースと、（ｉｖ）コロイド状二酸化ケイ素と、（ｖ）デンプングリコール酸ナトリウムと、（ｖｉ）フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、第３賦活薬層を含み、
ここで、前記錠剤は、前記第１賦活薬層が、前記錠剤の表面として、外側侵食バリア層上に配置され、前記第２賦活薬層が、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層に囲まれるように、前記外側侵食バリア層と前記内側侵食バリア層との間に配置され、前記第３賦活薬層が、前記錠剤の中央で、前記内側侵食バリア層に囲まれるように構築され；
ここで、前記第１賦活薬層は、２．５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％の賦活薬と、約１ｗ／ｗ％以下の硫酸カルシウムと、累積的な約７５ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；前記第２賦活薬層は、約５ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の賦活薬と、約１ｗ／ｗ％以下の硫酸カルシウムと、約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％のヒプロメロースと、および累積的な約４０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；前記第３賦活薬層は、２．５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％の賦活薬と、約１ｗ／ｗ％以下の硫酸カルシウムと、累積的な約７５ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含み；
ここで、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層はそれぞれ、約３５重量％～約４５重量％のベヘン酸グリセリル、約１５重量％～約２５重量％のＬＨ－２１、約２５重量％～約３５重量％のＬＨ－３２、および約４重量％～約８重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、前記賦活薬はメチルフェニデートまたはその医薬上許容される塩である、前記トリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項2】

前記第１ユニットが、前記錠剤中の総賦活薬の約３５％を放出する、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項3】

前記第２ユニットが、前記錠剤中の総賦活薬の約４５％を放出する、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項4】

前記第３ユニットが、前記錠剤中の総賦活薬の約２０％を放出する、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項5】

前記第２パルスの放出が、前記錠剤の患者への経口投与の約３～約４時間後に開始される、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項6】

前記第３パルスの放出が、前記錠剤の患者への経口投与の約７～約８時間後に開始される、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項7】

前記第２パルスが約９０分間持続する、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項8】

前記外側侵食バリア層および前記内側侵食バリア層がそれぞれ、約３７．５％～約４２．５％のベヘン酸グリセリル、約２０重量％～約２３重量％のＬＨ－２１、約２７．５重量％～約３２．５重量％のＬＨ－３２、および約５重量％～約７重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項9】

前記ヒドロキシプロピルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースＬ型である、請求項８記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項10】

前記外側侵食バリア層および前記内側侵食バリア層がそれぞれ、約１重量％以下のコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項９に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項11】

前記第１賦活薬層が約６００ミクロンの厚さであり、第２賦活薬層が約７５０ミクロンの厚さであり、第３賦活薬層が、平坦なＲ形状縁を有する約２．０３ｍｍの厚さである、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項12】

前記第２賦活薬層が前記第１賦活薬層と前記第３賦活薬層との間に配置される、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項13】

前記第３賦活薬層が前記第１賦活薬層と前記第２賦活薬層との間に配置される、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項14】

前記錠剤の総賦活薬用量が５０ｍｇであり；
前記第１賦活薬層は、１７．５～２３．０ｗ／ｗ％の賦活薬と、１ｗ／ｗ％以下の硫酸カルシウムと、累積的な７６．０～８２．０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムとを含み；
前記第２賦活薬層は、４３．０～４７．０ｗ／ｗ％の賦活薬と、１ｗ／ｗ％以下の硫酸カルシウムと、４．０～１０．０ｗ／ｗ％のヒプロメロースと、累積的な４４．０～４８．０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムとを含み；ならびに
前記第３賦活薬層は、１７．５～２３．０ｗ／ｗ％の賦活薬と、１ｗ／ｗ％以下の硫酸カルシウムと、累積的な７６．０～８２．０ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１に記載のトリモーダルパルス型放出錠剤。

【請求項15】

賦活薬の治療持続時間を延長する方法であって、
請求項１～１４のいずれか１項に記載の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記賦活薬の前記治療持続時間は、前記錠剤の患者への経口投与後少なくとも１４時間有効である、前記方法。

【請求項16】

一般的に賦活薬が適応とされる障害、状態または疾患の処置方法であって、請求項１～１４のいずれか１項に記載の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記処置方法。

【請求項17】

前記障害、状態、または疾患がＡＤＨＤである、請求項１６に記載の処置方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

３種のパルス型放出プロフィールを送達するトリモーダル（または、三峰性：trimodal）高精度タイミング（または、高精度時間同期：precision-timed）パルス型（または、パルス）放出錠剤（または、タブレット：tablet）が提供される。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のごとき疾患の治療用の放出調節（または、改変放出もしくは修飾放出：modified-release）賦活薬投与形態が導入されて以来、１日２～３回の即時放出投与形態の投与の１日１回投与への必要性が低下している。例えば、患者は、２種の異なるパルス－投与時に生じる第１パルスおよび３～５時間後に生じる第２パルスとして賦活薬（または、賦活物質、賦活薬もしくは刺激物質：stimulant）を放出する１日１回の錠剤またはカプセルに応答し得る。かかる改変された投与形態は、典型的には、患者への投与後８～１２時間、治療上有効な適用範囲（coverage）を提供する。しかしながら、多数の患者は、１日を通して適切な治療範囲を維持するために、午後にさらなる「ブースター（または、追加：booster）」）用量を依然として必要とする。さらに、１日の後半に血中の賦活薬濃度が低下するにつれて、患者は、臨床症状が悪化したり、過敏性のごとき他の効果を生じかねないクラッシュ効果またはリバウンド効果を経験し得る。

【0003】

患者の活動日にわたり安全でかつ効果的な治療応答を提供する方法で賦活薬を送達する、１日１回投与の経口投与形態についての必要性が残っている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

（発明の概要）
３種のパルス型放出（または、遊離：release）プロフィールを送達するトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤が提供される。一実施形態によれば、錠剤は最終錠剤の内部（inside）に３種の賦活薬層を含む。複数の賦活薬層を有する単一の錠剤を提供することにより、投与頻度が減少し、コンプライアンスが増大し、医薬品有効成分（ＡＰＩ；例えば、賦活薬）の正確な血中濃度が長期間にわたって達成される。

【0005】

本明細書に開示されるトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤は、第１賦活薬層を介して所望の薬理学的応答を引き起こすために薬学的に正確な量の賦活薬を初期に患者に提供し、第２および第３の賦活薬層を介して残存する所定量の賦活薬を送達して、単一のジモーダル（または、二峰性：dimodal）薬物製剤（即時放出後の第２遅延放出（または、遅延型放出：delayed release））から期待される時間を超える期間、有効な治療薬理学的活性を維持する。

【0006】

一実施形態によれば、錠剤は、最終錠剤中の賦活薬の総投与量または表示クレーム（label claim）が１００％になるように、錠剤中の総賦活薬の約２５％～約４５％の第１パルスの賦活薬を有する第１賦活薬層；錠剤中の総賦活薬の約３５％～約５５％の第２パルスの賦活薬を有する第２賦活薬層；および錠剤中の総賦活薬の約１０％～約３０％の第３パルスの賦活薬を有する第３賦活薬層を含む。

【0007】

一実施形態によれば、錠剤は、第１賦活薬層が錠剤の外側および外側侵食バリア層上に配置され；第２賦活薬層が外側侵食バリア層と内側侵食バリア層との間に、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層に囲まれるように配置され；および第３賦活薬層が錠剤の中央（または、中心：center）に配置され、内側侵食バリア層に囲まれるように構築される。

【0008】

第１賦活薬層を錠剤の外側に配置することにより、第１賦活薬パルスは、患者への投与後約１０分～約４５分以内に放出できる。第２および第３の賦活薬層を浸食バリア層で囲むことにより、第２および第３の賦活薬パルスを遅延放出させることができる。錠剤の患者への投与の約３時間～約５時間後まで、第２賦活薬パルスの送達を遅延させることができる。錠剤の患者への経口投与の約６時間～約１０時間後まで、第３賦活薬パルスの送達を遅延させることができる。

【0009】

外側浸食バリア層および内側浸食バリア層はそれぞれ、約３０重量％～約５０重量％のベヘン酸グリセリル、約４０重量％～約６０重量％の２以上の等級（grade）の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、および約４重量％～約８重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む。２以上の等級のＬ－ＨＰＣは、ＬＨ－２１およびＬＨ－３２であることができる。

【0010】

本明細書に記載の錠剤は、種々の障害、状態、および疾患を治療または予防するために、患者に１日１回、医薬上有効な量を経口投与される。一実施形態によれば、少なくとも１つの賦活薬の投与は、現在または将来において賦活薬が一般的に適応とされるいずれかの障害、状態、または疾患を治療するために実施できる。かかる障害、状態、疾患は、例えば、ＡＤＨＤ、ナルコレプシー、急性うつ病、肥満、過食性障害（binge eating disorder）を含めた他の摂食障害を含む。また、賦活薬は、ＡＩＤＳもしくはＡＩＤＳ関連疾患を伴う認知機能低下、または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、がんのごとき疾患に罹患している末期患者の気分高揚、慢性疲労、更年期実行機能、認知テンポ低下（ＳＣＴ：sluggish cognitive tempo）、自閉症スペクトラム障害、うつ病、行為障害、衝動制御障害、化学療法誘発性嗜眠（chemotherapy-induced lethargy）、線維筋痛症に苦しむ個人の処置に用い得る。

【0011】

本明細書に記載の錠剤は、賦活薬の治療持続期間（または、持続期間もしくは期間：duration）を延長する方法に有効でることができる。かかる方法において、賦活薬の治療持続時間は、錠剤の患者への経口投与の１２時間を超え１６時間まで有効であり得る。

【0012】

提供された錠剤により送達される適切な賦活薬は、提供される障害の治療に適したいずれの種々の賦活薬も含む。特に適切な賦活薬は、メチルフェニデート系薬剤を含む。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1A】図１Ａは、本明細書に開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤の一実施形態の上面図である。

【図1B】図１Ｂは、本明細書に開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤の一実施形態の透視図（perspective view）である。

【図2】図２は、本明細書に開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤の一実施形態の断面図である。

【図3】図３は、本明細書に開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤のもう一つの実施形態のコンピュータ断層撮影である。

【図4】図４は、浸食バリア層を構成する顆粒の走査型電子顕微鏡写真である。

【図5】図５は、本明細書で開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤－対－Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲの比較における、経時的な血漿中のデクスメチルフェニデート濃度を示す。

【図6】図６は、本明細書に開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤－対－Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲとのもう一つの比較における、経時的な血漿中のデクスメチルフェニデート濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

（発明の詳細な説明）
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用された単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでない限りは、複数の参照を含む。

【0015】

「有効成分（または、活性成分：active ingredient）」および「薬理学的有効成分（または、薬理学的活性成分：pharmacologically active ingredient）」は、本明細書において、所望の薬理学的効果を誘導する化学物質または化合物をいう。

【0016】

本明細書で用いた「賦活薬（または、賦活物質、賦活薬もしくは刺激物質：stimulant）」は、精神機能または身体機能のいずれか、または双方における一時的な改善を誘導するために投与されるいずれの医薬品有効成分もいう。

【0017】

本明細書に用いた「メチルフェニデート」は、その化合物のすべての４つの光学異性体（ｄ－スレオ－メチルフェニデート、ｌ－スレオ－メチルフェニデート、ｄ－エリスロ－メチルフェニデートおよびｌ－エリスロ－メチルフェニデート）、ならびにｄ－スレオメチルフェニデートおよびｌ－スレオメチルフェニデートのラセミ混合物および塩酸メチルフェニデート（または、メチルフェニデート塩酸塩：methylphenidate hydrochloride）を含めた、そのすべての医薬上許容される塩、代謝物およびプロドラッグを含む。

【0018】

「パルス型（pulsed）放出」、「パルス型（pulsed）放出薬物送達システム」、「パルス型（pulsatile）放出」、「パルス（pulsatile）高精度タイミング放出」または「パルス（pulsatile）薬物送達システム」は、プログラムされたパターンで、すなわち、有効成分放出フリー（または、を有しない：free）間隔またはラグタイムにより区切られた適切な所定の時間に、適切な所定の量で、１つまたは複数の有効成分を複数のパルスで放出することを目的とする単一の錠剤をいう。

【0019】

本明細書で提供された薬剤の「有効量」または「医薬上有効な量」は、所望の治療効果を提供するのに十分な量の有効成分をいうことを意味する。

【0020】

「第１」、「第２」、「第３」、「頂部（または、上部：top）」、「底部（または、下部：bottom）」、「上部」、「下部」のごとき用語は、明確性および、一つの要素または物体をもう一つのものから区別する目的で最初に（foremostly）適用されることに留意されるべきである。かかる用語、特に「頂部」、「底部」、「上部」および「下部」は、相対的であり、物体（例えば、錠剤）の方向に依存し、その方向は、本明細書に提供された図に示される同じ物体の方向と同じまたは異なり得る。

【0021】

図１Ａおよび図１Ｂはそれぞれ、錠剤１００の実施形態の上面図および透視図を提供する。図１Ａは丸い両凸の錠剤を示す。図１Ｂに示すごとく、錠剤（１００）は、錠剤（１００）の中央の周囲に円筒形中央バンド部（または、中央帯域：central band section）（１０２）または「腹曲げ部（belly bend）」を含む。錠剤（１００）の図１Ｂでそれぞれ左および右に配向した頂部（１０１）および底部（１０３）は、複数の半径の凸部として示され、錠剤（１００）に対称的な外観を提供している。各凸部は同一特徴を有するため、特記しない限りは、一方の凸部の構造に関する言及は、他方の凸部に関する言及とみなし得る。凸部の各端部は、凸部の平坦面までバンド部（１０２）から離れるように湾曲している。図１Ｂに示すごとく、「ブレンドランド（または、配合領域：blended land）」として同定される第１賦活薬層（１０４）の部分は、カップおよび腹帯の間の平坦部である。ブレンドランドのサイズは、錠剤の構造的完全性に役立つ。適切なサイズの「ランド」がないと、侵食バリア層（または、防止層：barrier layer）にわたる圧縮力が均一でなくなり、圧縮後の緩和力が剥離／分裂を引き起こし、放出タイミングに影響を与えかねない。

【0022】

錠剤（１００）の直径は、約９．００ｍｍ～約１３．００ｍｍ、または約１０．００ｍｍ～約１２．００ｍｍであることができる。一実施形態において、図１Ａおよび図１Ｂに示すごとく、直径は１１．００ｍｍである。

【0023】

錠剤（１００）の全体の厚さを規定する各凸部の中央（すなわち、錠剤の頂部（１０１）および底部（１０３）のピーク点ＡおよびＢ）間の距離は、約５．００ｍｍ～約８．００ｍｍ、または約６．００ｍｍ～約７．００ｍｍである。一実施形態において、図１Ｂに示すごとく、ピーク点ＡとＢとの間の距離は約６．３０ｍｍである。中央バンド（１０２）の幅は、ピーク点ＡとＢとの間の距離の約４０％～約６０％、または約４５％～約５５％、または約５０％であることができる。一実施形態において、図１Ｂに示すごとく、中央バンド（１０２）の幅は、ピーク点ＡとＢとの間の距離の５０％、すなわち３．１５ｍｍである。

【0024】

図２に示すごとく、錠剤（１００）は、侵食バリア層（外側侵食バリア層（１２０）および内側侵食バリア層（１２２））によって分離された、それぞれ３種の賦活薬層（１０４）、（１０６）および（１０８）を含むことができる。この３種の賦活薬層は、錠剤（１００）内で互いに分離して離れて配置され；例えば、錠剤内の特定の制御された位置に配置される。図２に示すごとく、第１賦活薬パルスを含む第１賦活薬層（１０４）は、錠剤（１００）の外側、すなわち頂部（１０１）に配置される。第１賦活薬層（１０４）直下のユニットは、外側浸食バリア層（１２０）である。第２賦活薬パルスを含む第２賦活薬層（１０６）は、第２賦活薬層（１０６）が外側侵食バリア層および内側侵食バリア層によって完全に囲まれるように、外側侵食バリア層（１２０）と内側侵食バリア層（１２２）との間に配置される。第３賦活薬パルスを含む第３賦活薬層（１０８）は、錠剤の中心またはコアに配置される。内側侵食バリア層（１２２）は、第３賦活薬層（１０８）を完全に囲んでいる。図２に示すごとく、第２賦活薬層は、第１賦活薬層と第３賦活薬層の間に配置される。代替的な配置が図３に示され、そこでは、第１賦活薬層は、第３賦活薬層が第１賦活薬層と第２賦活薬層との間に配置されるように、外側浸食バリア層の底部に配置されている。

【0025】

第１賦活薬層（１０４）は、錠剤（１００）の患者への経口投与直後に第１賦活薬パルスを放出するように設計されている（すなわち、即時放出またはＩＲ）。ＩＲは、錠剤の患者への経口投与後約１０分～約４５分以内、または錠剤の患者への経口投与後約２０分～約３０分以内に実質的に完了できる。一実施形態において、ＩＲは、錠剤の患者への経口投与後３０分以内に実質的に完了する。この文脈において、「実質的に完了」とは、第１パルスの９０％以上の放出を意味することができる。

【0026】

第２および第３の賦活薬層（１０６）および（１０８）は、それぞれ第２および第３の賦活薬パルスの遅延放出のために設計されている。遅延放出は、侵食バリア層と、錠剤内の第２および第３賦活薬層の配置によって達成される。

【0027】

第１賦活薬層（１０４）は第１賦活薬パルスを直ちに放出するように設計されているので、第１賦活薬層（１０４）は錠剤（１００）の外側、例えば、頂部（１０１）に配置される。その結果、第１賦活薬層（１０４）は、患者に投与した直後に容易に溶解可能であり、それにより第１賦活薬パルスを放出する。第１賦活薬層の底面（bottom surface）は、外側侵食バリア層（１２０）によって縁取られ（隣接され：border）ている。

【0028】

第１賦活薬層は、厚さ約５４９～６００ミクロンであり、外側の錠剤表面（１０１）の輪郭（contour）に沿って錠剤（１００）の頂面全体を覆う。

【0029】

一実施形態によれば、第１賦活薬層（１０４）は、錠剤中の総賦活薬の約２５％～約４５％、または約３０％～約４０％、または約３５％を放出する。

【0030】

第２賦活薬層（１０６）は、錠剤の患者への投与の約２時間～約５時間後に開始される第２賦活薬パルスの放出（すなわち、遅延放出またはＤＲ）のために設計される。もう一つの実施形態によれば、第２賦活薬パルスの放出は、錠剤の患者への投与の約３時間～約５時間後に開始される。一実施形態によれば、第２賦活薬パルスの放出は、錠剤の患者への投与の約３時間～約４時間後に開始される。一実施形態によれば、第２賦活薬パルスの放出は、錠剤の患者への投与の約３時間後に開始される。もう一つの実施形態によれば、第２賦活薬パルスの放出は、錠剤の患者への投与の約３．５時間後に開始される。第２賦活薬層の厚さは、約５４９～７５０ミクロンであり得る。

【0031】

ある種の実施形態によれば、第２パルスは、錠剤中の総賦活薬の約３５％～約５５％、または約４０％～約５０％、または約４５％～約５０％である。一実施形態において、第２パルスは錠剤中の総賦活薬の約４５％である。

【0032】

第２パルスは、ある時間にわたって放出される（すなわち、持続放出（もしくは、徐放性：sustained release）またはＳＲ）。一実施形態によれば、第２パルス型放出は約３０分～約１３５分間持続する。もう一つの実施形態によれば、第２パルスの放出は約４５分～約１２０分間持続する。もう一つの実施形態によれば、第２パルスの放出は約６０分～約１００分間持続する。もう一つの実施形態によれば、第２パルスは約１００分の時間にわたり放出される。もう一つの実施形態によれば、第２パルスの放出は約９０分間持続する。

【0033】

第３賦活薬層（１０８）は、錠剤の中央に配置できる第３賦活薬パルスを含む遅延即時放出である。第３賦活薬放出層は、平坦なＲ形状縁（または、フラットフェース・ラジアスエッジ：flat-faced radius edge）を有する厚さ約１．９７～２．０３ｍｍ×直径４．９５～５．０５ｍｍである。

【0034】

一実施形態によれば、第３賦活薬層（１０８）は、錠剤の患者への経口投与後約５時間～約１０時間まで放出が遅延される第３パルスを含む。もう一つの実施形態によれば、第３パルスの放出は、錠剤の患者への経口投与の約６時間～約９時間後に開始される。もう一つの実施形態によれば、第３パルスの放出は、錠剤の患者への経口投与の約７時間～約８時間後に開始される。もう一つの実施形態によれば、第３賦活薬パルスの放出は、錠剤の患者への経口投与後約８時間まで遅延される。もう一つの実施形態によれば、第３パルスの放出は、錠剤の患者への経口投与の約９時間後に開始される。第３賦活薬パルスは、遅延即時放出のパルスであることができる。

【0035】

一実施形態によれば、第３パルスは錠剤（１００）中の総ＡＰＩの約５％～約２０％、または約１０％～約２０％、または約１５％～約２０％である。もう一つの実施形態によれば、第３パルスは錠剤中の総賦活薬の約２０％であることができる。

【0036】

外側侵食バリア層および内側侵食バリア層（１２０）および（１２２）は、「侵食バリア層」と総称されるが、同じ組成を有することができる。外側侵食バリア層（１２０）および内側侵食バリア層（１２２）は、図２において別個の構造として示されているが、侵食バリア層が同じ組成を有する実施形態において、完成した錠剤において侵食バリア層の間に明確な物理的境界または区別（または、差異：distinction）は存在しなくてもよい。

【0037】

外側浸食バリア層および内側浸食バリア層はそれぞれ、ベヘン酸グリセリル、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）とヒドロキシプロピルセルロースのブレンドを含むことができる。Ｌ－ＨＰＣは水に不溶性であり、ヒドロキシプロピル基により最小限の範囲まで置換されたグルコース骨格を含む。この化学（chemistry）はＬ－ＨＰＣの溶解を防ぐが、水の存在下では膨潤する。ある種の実施形態において、侵食バリア層は、ＬＨ－２１およびＬＨ－３２のごとき２つ以上の等級のＬ－ＨＰＣを含むことができる。ＬＨ－２１は中程度の繊維質であり、４５μｍの平均粒子サイズを有する。ＬＨ－２１は約１２０、０００の分子量および約１１％のヒドロキシプロピル含量を有する。ＬＨ－３２は微粉化され、平均粒子サイズは２０μｍである。ＬＨ－３２は１１５，０００の分子量、および８％のヒドロキシプロピルセルロース含有量を有する。

【0038】

一実施形態において、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層はそれぞれ、約３０重量％～約５０重量％のベヘン酸グリセリル、約３５重量％～約４５重量％のベヘン酸グリセリル、または約３７．５重量％～約４２．５重量％のベヘン酸グリセリルを含む。一実施形態において、ベヘン酸グリセリルはＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８であることができる。

【0039】

外側浸食バリア層および内側浸食バリア層はそれぞれ、約４０重量％～約６０重量％、または約４５重量％～約５５重量％、または約４７．５重量％～約５２．５重量％の２つ以上の等級のＬ－ＨＰＣの総重量を含むことができる。一実施形態において、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層はそれぞれ、約１５重量％～約２５重量％の第１等級のＬ－ＨＰＣ、例えば、ＬＨ－２１、および約２５重量％～約３５重量％の第２等級のＬ－ＨＰＣ、例えば、ＬＨ－３２；約２０重量％～約２３重量％のＬＨ－２１および約２７．５重量％～約３２．５重量％のＬＨ－３２を含む。

【0040】

外側侵食バリア層および内側侵食バリア層はそれぞれ、約４重量％～約８重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。ある種の実施形態において、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層はそれぞれ、約５重量％～約７重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。ある種の実施形態において、外側および内側侵食バリア層のヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースタイプＬ型であることができる。

【0041】

浸食バリア層は、二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ Ｐｈａｒｍａのごときコロイド状二酸化ケイ素をさらに含み得る。ある種の実施形態において、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層はそれぞれ、約１重量％以下のコロイド状二酸化ケイ素、約０．２重量％～約０．８重量％のコロイド状二酸化ケイ素、または約０．２重量％～約０．６重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。

【0042】

記載された錠剤のパルス（または、脈動もしくはパルス型：pulsatile）放出プロフィールは、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層の組成に部分的に起因する。図４は、走査型電子顕微鏡を用いた、外側浸食バリア層および内側浸食バリア層の顆粒を示す。図４は顆粒の形状を示す。顆粒の形状は、顆粒間の空隙量を低下させることにより、水の浸入を低下させるのを助け、外側浸食バリア層および内側浸食バリア層の吸水成分または膨潤成分が疎水性の難溶性成分でコーティングされることを確実にできる。これにより、外側侵食バリア層および内側侵食バリア層が、第２および第３パルスが水性媒体に曝露され、錠剤の患者への経口投与後、所望の時間に放出が開始されるように制御された速度で侵食／剥離（shed）される。

【0043】

ある種の実施形態において、トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤は、約２００～３００ｍｇ、約２２５～２７５ｍｇ、約２３０～２６０ｍｇ、または約２３５～２４５ｍｇの外側侵食バリア層を含む。ある種の実施形態において、パルス型放出錠剤は、約１００～１５０ｍｇ、約１１５～１３５ｍｇまたは約１２０～１３０ｍｇの内側侵食バリア層を含む。

【0044】

ある種の実施形態において、外側浸食バリア層の厚さは約５７４～８８８ミクロンである。

【0045】

ある種の実施形態において、内側浸食バリア層の厚さは約８６２～１０７１ミクロンである。

【0046】

第１賦活薬層と第３賦活薬層との（１０４、１０８）間の距離は約１，４３６～１，９０６ミクロンである。図２に示すごとく、第１賦活薬層と第３賦活薬層との（１０４、１０８）間の距離は約１，５６７～１，９３２ミクロンである。

【0047】

同様に、第２賦活薬層と第３賦活薬層との（１０６、１０８）間の距離は約８６２～１０７１ミクロンである。図２および図３に示すごとく、第２賦活薬層と第３賦活薬層との（１０６、１０８）間の距離は約８６２～１０７１ミクロンである。

【0048】

ある種の実施形態において、各賦活薬層は、賦活薬材料に加えて、賦形剤および希釈剤を含む。各賦活薬層中の賦形剤および希釈剤の量は、錠剤中の賦活薬の総量に依存する。例示的な賦形剤として、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。一実施形態において、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムは、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥＡＳＹｔａｂ ＳＰ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）のごとき単一の複合賦形剤として提供できる。一実施形態において、さらなる希釈剤は硫酸カルシウムである。

【0049】

ある種の実施形態において、第１賦活薬層は、約２．５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％の賦活薬（有効成分、例えば、メチルフェニデート）を含むことができる。一実施形態において、第１賦活薬層は、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥＡＳＹｔａｂ ＳＰ）を含む賦形剤の約７５ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％を含むことができる。もう一つの実施形態において、第１賦活薬層は、約３ｗ／ｗ％以下の希釈剤（例えば、硫酸カルシウム）を含むことができる。希釈剤の量は１ｗ／ｗ％にでき、硫酸カルシウムであることができる。

【0050】

ある種の実施形態において、第２賦活薬層は、約５ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の賦活薬（有効成分、例えば、メチルフェニデート）を含むことができる。一実施形態において、第２賦活薬層は、合計約４０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥＡＳＹｔａｂ ＳＰ）、ならびに約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％のヒプロメロースの含むことができる。もう一つの実施形態において、第２賦活薬層は、約３ｗ／ｗ％以下の希釈剤（例えば、硫酸カルシウム）を含むことができる。希釈剤量は１ｗ／ｗ％であることができ、硫酸カルシウムであることができる。

【0051】

ある種の実施形態において、第３賦活薬層は、約２．５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％の賦活薬（有効成分、例えば、メチルフェニデート）（またはラセミ体メチルフェニデートでは２倍）を含むことができる。一実施形態において、第３賦活薬層は、合計約７５ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％の微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥＡＳＹｔａｂ ＳＰ）を含むことができる。もう一つの実施形態において、第３賦活薬層は、約３ｗ／ｗ％以下の希釈剤（例えば、硫酸カルシウム）を含むことができる。希釈剤の量は１ｗ／ｗ％であることができ、硫酸カルシウムであることができる。

【0052】

加えて、錠剤の第３放出の低比例用量は、血漿中の賦活薬濃度の制御された低下を創生する。制御された低下は、デュアルリリース（または、二重放出：dual-release）のＦＯＣＡＬＩＮ（登録商標）ＸＲ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）、Ａｄｄｅｒａｌｌ ＸＲ（登録商標）に一般的に関連するクラッシュ症状またはリバウンド症状を軽減または最小化することができるという点で有利である。かかるデュアルリリース薬を服用した患者は、薬を服用後約５～７時間に不快なクラッシュ症状を頻繁に訴える。その一般的な症状は、吐き気、消化器系不快感、抑うつ感情、エネルギーまたは疲労の欠如、過敏性、不安増大などを含む。加えて、一般的なリバウンド（rebound）症状は、ベースラインの中核的なＡＤＨＤ症状を模倣するが、より強い強度のものである。これは、集中力の低下、多動性の悪化、衝動性を含む。かかる薬物切れ（drug wear-off）のエピソードは危険で、医療上の緊急事態を示しかねない。

【0053】

本明細書に開示された錠剤は、少なくとも１つの賦活薬およびその塩の有効量の送達に適する。少なくとも１つの他の有効成分が、錠剤内の単一の賦活薬層で賦活薬と組み合わせることもでき、または錠剤内の１つ以上の賦活薬層がさらなる有効成分を含み得る。本錠剤と組み合わせて使用される有効成分の塩は、商業的に得ることもでき、有機合成化学の当業者に知られた標準的手順を用いて調製することもできる。適切な賦活薬は、限定されるものではないが、メチルフェニデートを含む。本明細書に提供される賦活薬は、医薬上許容される塩、プロドラッグ、または他の誘導体もしくは活性代謝物の形態であり得る。特定の実施形態によれば、賦活薬はデクスメチルフェニデートまたはその医薬上許容される塩である。もう一つの実施形態によれば、賦活薬は塩酸デクスメチルフェニデート（または、デクスメチルフェニデート塩酸塩：dexmethylphenidate hydrochloride）、（例えば、ラセミ体塩酸メチルフェニデートのｄ－スレオ－エナンチオマー）である。

【0054】

トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤に含まれる任意（optional）成分は、限定されるものではないが、さらなる結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、界面活性剤、着色剤、コーティング剤および希釈剤を含む。適切な希釈剤は、限定されるものではないが、リン酸二カルシウム二水和物、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、微結晶性セルロースおよび粉砂糖を含む。適切な結合剤は、限定されるものではないが、デンプン（コーンスターチおよびアルファー化デンプン（または、前ゼラチン化デンプン：pregelatinized starch）を含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、ソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびビーガム（Veegum））、ならびにポリメタクリレートおよびポリビニルピロリドンのごとき合成ポリマーを含む。適切な滑沢剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびポリエチレングリコールを含む。適切な崩壊剤は、限定されるものではないが、デンプン、クレー（clay）、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマーを含む。適切な界面活性剤は、限定されるものではないが、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオンのごときカチオンと会合した（または、結合した：associated）カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、硫酸イオンを含むもの；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのごとき長鎖アルキルスルホン酸塩およびアルキルアリールスルホン酸塩；ビス（２－エチルヘキシル）－スルホコハク酸ナトリウムのごときジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムのごときアルキル硫酸塩を含む。また、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および保存剤のごとき非毒性補助物質は、錠剤中または個々の薬物含有賦活薬層中に含み得る。

【0055】

一実施形態において、トリモーダルパルス型放出錠剤はフィルムコーティング錠剤である。適切なフィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社、ハーレーズビル、ＰＡ）のごとき水性フィルムコーティングを含む。

【0056】

本明細書に記載のトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤は、それを必要とする患者にトリモーダルパルス型放出錠剤を投与することにより、一般的に賦活薬が指示される障害、状態または疾患の処置方法に有用であることができる。一実施形態において、障害、状態または疾患はＡＤＨＤである。

【0057】

本明細書に記載されるトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤は、その錠剤を必要とする患者に投与することにより賦活薬の治療持続期間を延長する方法に有用であることができる。賦活薬の均整の取れたトリパルス型放出の結果として、賦活薬の治療持続時間は、患者への錠剤の経口投与後、１２時間より長く、少なくとも１４時間、最大１６時間有効である。

【0058】

本明細書で開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤は、治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）の低減に有用である。トリモーダルパルス型性放出錠は、動悸、頻脈、多幸感のごときＴＥＡＥを含め、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲのごとき現在の処置と比較して、ＴＥＡＥ数およびＴＥＡＥのタイプを低下し得る。

【0059】

本明細書に記載されたトリモーダルパルス型放出錠剤は、一連の錠剤内圧縮操作を介して製造できる。例えば、第３賦活薬層は圧縮され、次いで、内側侵食バリア層で囲まれるか覆われる。次いで、第２賦活薬層は内側侵食バリア層上に圧縮され、次いで、外側侵食バリア層で囲まれるか、覆われる。次いで、第１賦活薬層は、第２賦活薬層が第１賦活薬層と第３賦活薬層との間に配置されるように、外側浸食バリア層上に圧縮される。もう一つの実施形態において、第２賦活薬層は、第３賦活薬層が第１賦活薬層と第２賦活薬層との間に配置されるように、内側浸食バリア層の底部上で圧縮される。

【0060】

錠剤の製造のさらなる例として、内側侵食バリア層材料はパンチ（または、ポンチ：punch）に圧縮される。次いで、第３賦活薬層の従前に圧縮されたコアは、内側侵食バリア層充填材の表面に置かれ、圧縮される。次いで、内側のＥＢＬ材料の残りが頂部上に、続いて、第２賦活薬層上に配置される（put on）。

【0061】

下部のパンチは、再度、外側の浸食バリア層材料によって充填される。従前に圧縮された実体（entity）は外側の浸食バリア層で包まれ、第１賦活薬層が頂部で圧縮される。

【0062】

次いで、錠剤は完成し、コーティングの準備が整う。

【0063】

実施例１
本明細書に記載されたトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠のバイオアベイラビリティをＦｏｃａｌｉｎ ＸＲと比較した。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（塩酸デクスメチルフェニデート）徐放カプセルは、デクスメチルフェニデートの徐放性製剤であり、二峰性（ビモーダル：bi-modal）の放出プロフィールを有する。各ビーズ充填（bead-filled）Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲカプセルは、用量の半分を即時放出ビーズとして、半分を腸溶性コーティングされた遅延放出ビーズとして含有し、かくして、デクスメチルフェニデートの即時放出およびデクスメチルフェニデートの第２遅延放出を提供する。

【0064】

図１Ａ、図１Ｂおよび図２に示されるもののごとく、トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤は、本明細書に提供された装置および工程を用いて製造し得る。パルス型放出錠剤は、合計６．２５ｍｇの塩酸デクスメチルフェニデートを含み得る。

【0065】

トリモーダルパルス型放出錠剤の３種の賦活薬層は、以下の組成を有し得る：

【0066】

第１賦活薬層は、錠剤中の総賦活薬用量の約３５％である第１賦活薬パルスを含む。第２賦活薬層は、錠剤中の総賦活薬用量の約４５％である第２賦活薬パルスを含む。第３賦活薬層は、錠剤中の総賦活薬用量の約２０％である第３賦活薬パルスを含む。

【0067】

外側浸食バリア層および内側浸食バリア層は以下の組成を有する：

【0068】

トリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤は、一般的に図２に示すように構築される。３種の賦活薬層は、錠剤内の特定の制御された位置に組み込まれる。第１賦活薬層は、錠剤の表面として、外側侵食バリア層上に配置される。第２賦活薬層は、外側侵食バリア層と内側侵食バリア層との間に配置される。最後の第３賦活薬層は錠剤の中央に配置され、内側侵食バリア層に囲まれる。錠剤は、２４０ｍｇの外側侵食バリア層および１２５ｍｇの内側侵食バリア層を含む。

【0069】

本明細書に記載されたトリモーダルパルス型放出錠剤および、塩酸デクスメチルフェニデート５ｍｇを含有するＦｏｃａｌｉｎ ＸＲカプセルは、異なる患者に経口投与される。塩酸デクスメチルフェニデートの血漿中濃度は、患者への経口投与後、定期的に測定された。図５は経時的な血漿中の賦活薬濃度の曲線を示す。

【0070】

図５に示すごとく、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲは患者への投与後すぐにデクスメチルフェニデートの第１パルスを放出する。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲの遅延第２放出は、患者への投与の約３時間後に開始され、約６時間までに完了する。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲはデクスメチルフェニデートを２種の放出だけを有する。塩酸デクスメチルフェニデート５ｍｇを含有するＦｏｃａｌｉｎ ＸＲの治療効果は、患者への投与後約１２時間で終了する。

【0071】

図５に示すごとく、トリモーダルパルス型放出錠剤（「ＣＴＸ－１３０１」と命名）は、患者への投与後すぐにデクスメチルフェニデートの第１賦活薬パルスを放出する。この第１放出は、実質的に３０分以内に完了する。第２賦活薬パルスの遅延放出は、患者への投与の約３時間後に開始され、約５～５．２５時間で実質的に完了する。第２放出は、約１２０～１３５分間の持続放出である。第３賦活薬パルスは、患者への錠剤の投与後約９時間放出される。第３賦活薬パルスの結果として、本明細書に開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤は、患者にパルス型放出カプセルを投与した後、約１６時間まで、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲと比較して延長されたバイオアベイラビリティを有する。このトリモーダルパルス型放出錠剤によって提供されたデクスメチルフェニデートの一貫したバイオアベイラビリティは、クラッシュ効果およびリバウンド効果の影響を防止または軽減する。

【0072】

実施例２
合計５０ｍｇの塩酸デクスメチルフェニデートを有するトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤を、合計４０ｍｇの塩酸デクスメチルフェニデートを含有するＦｏｃａｌｉｎ ＸＲと比較した。トリモーダルパルス型放出錠剤が製造され、実施例１に記載されたのと同様の構造を有する。外側浸食バリア層および内側浸食バリア層の組成および量は、実施例１に記載したものと同じである。

【0073】

塩酸デクスメチルフェニデートの総量の増加を考慮するため、トリモーダルパルス型放出錠剤の３種の賦活薬層は以下の組成を有することができる：

【0074】

実施例１と同様に、第１賦活薬層は、錠剤中の総賦活薬用量の約３５％である第１賦活薬パルスを含む。第２賦活薬層は、錠剤中の総賦活薬用量の約４５％である第２賦活薬パルスを含む。第３賦活薬層は、錠剤中の総賦活薬用量の約２０％である第３賦活薬パルスを含む。

【0075】

この実施例２に記載されたトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤および、４０ｍｇの塩酸デクスメチルフェニデートを含有するＦｏｃａｌｉｎ ＸＲカプセルを異なる患者に経口投与する。塩酸デクスメチルフェニデートの血漿濃度は、患者への経口投与後、定期的に測定される。図６は経時的な血漿中の賦活薬濃度の曲線を示し、実施例１と同様の結果であった。

【0076】

図６に示すごとく、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲは患者への投与後すぐにデクスメチルフェニデートの第１パルスを放出する。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲの遅延第２放出は、患者への投与の約３．５時間から開始され、約６時間までに完了する。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲは二峰性で、デクスメチルフェニデートの２つの放出だけを有する。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲでのデクスメチルフェニデートのバイオアベイラビリティは、患者への投与後約１２時間に治療レベル以下に低下する。

【0077】

図６に示すごとく、この実施例２のトリモーダルパルス型放出錠剤（「ＣＴＸ－１３０１」と命名）は、患者への投与後すぐにデクスメチルフェニデートの第１賦活薬パルスを放出する。この第１リリースは、実質的に３０分以内に完了する。第２賦活薬パルスの遅延放出は、患者への投与の約３．５時間後に開始され、約５～５．２５時間に実質的に完了する。第２放出は、約９０～１０５分間の持続放出である。第３賦活薬パルスは、患者への錠剤の投与後約９時間放出される。実施例１と同様に、本明細書で開示されるトリモーダルパルス型放出錠剤は、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲと比較して、トリモーダルパルス型放出錠剤の患者への投与後１６時間まで、延長された持続的なバイオアベイラビリティを有する。トリモーダルパルス型放出錠剤によって提供されたデクスメチルフェニデートの一貫したバイオアベイラビリティは、クラッシュ効果またはリバウンド効果の影響を防止または軽減する。

【0078】

実施例３
本明細書に記載されたトリモーダルトリモーダル高精度タイミングパルス型放出錠剤に関連するＴＥＡＥの発現およびタイプを、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲに関連するものと比較した。患者は、実施例１および２に記載されたトリモーダルパルス型放出錠剤（賦活薬の総量はそれぞれ６．２５ｍｇおよび５０ｍｇ）、または総賦活薬用量５ｍｇまたは４０ｍｇのＦｏｃａｌｉｎ ＸＲ（また、実施例１および２に記載したとおりである）で処置される。単回投与のＴＥＡＥの要約を以下の表２に提供する。表２に示すごとく、実施例１および２のトリモーダルパルス型放出錠剤は、ＴＥＡＥを経験する患者数の減少（１７－対－２５）を提供し、これはＦｏｃａｌｉｎ ＸＲと比較して２８％を超える低下を表す。

【0079】

【0080】

実施例１および２のパルス型放出錠剤の最も一般的なＴＥＡＥは、頻脈、悪心、頭痛である。Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲの最も一般的なＴＥＡＥは頻脈、動悸、頭痛および多幸感である。表３は、特定のタイプのＴＥＡＥの発生頻度を器官別大分類（ＳＯＣ：system organ class）により特定した：

【0081】

【0082】

表４は、実施例１および２のトリモーダルパルス型放出錠剤およびＦｏｃａｌｉｎ ＸＲの総賦活薬用量に関連するＴＥＡＥを示す：

【0083】

【0084】

本発明を詳細に説明したが、本発明は前記実施形態に限定されない。本発明の概念に逸脱することなく変更を成し得る。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】