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特表2024-518558ＴＬＲ８調節化合物と抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ治療薬との組合せ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-01
(54)【発明の名称】ＴＬＲ８調節化合物と抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ治療薬との組合せ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240423BHJP
A61K 31/713 20060101ALI20240423BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240423BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240423BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240423BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20240423BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240423BHJP
C12N 15/113 20100101ALN20240423BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K31/713
A61K39/395 U
A61K31/675
A61K31/497
A61P31/20
A61P43/00 121
C12N15/113 100Z
C12N15/113 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023570169
(86)(22)【出願日】2022-05-12
(85)【翻訳文提出日】2023-11-21
(86)【国際出願番号】 US2022029022
(87)【国際公開番号】W WO2022241134
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/188,339
(32)【優先日】2021-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/336,709
(32)【優先日】2022-04-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】521268130
【氏名又は名称】ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】クルーティエ， ダニエル ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】フレッチャー， サイモン ピー．
(72)【発明者】
【氏名】パン， フィリップ エス．
(72)【発明者】
【氏名】スタントン， ジェニー チン－ミン
(72)【発明者】
【氏名】テイ， チン エイチ．
(72)【発明者】
【氏名】ガッガー， アヌジ
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC48
4C086CB02
4C086CB09
4C086DA38
4C086EA16
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA35
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZB33
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータ、ｄｓＲＮＡ及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む併用療法レジメンを、対象に投与することによるＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
【化96】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１が、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２が、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を前記対象に投与し、
それによって、前記対象の前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法。
【請求項2】
治療を必要とする前記対象の前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
治療を必要とする前記対象の前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症を予防することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造：【化97】
【請求項5】
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０８、ＧＢ－２２６、ＳＴＩ－１１１０若しくはｍＤＸ－４００、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤がニボルマブである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＧＳ－４２２４、アテゾリズマブ、アベルマブ、ジムベレリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＧ－７４４６、ＧＸ－Ｐ２、デュルバルマブ、ＫＹ－１００３、ＫＤ－０３３、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ－０４２、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＣＸ－０７２若しくはＢＭＳ－９３６５５９、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、【化98】
【化99】
【請求項9】
前記式（Ｉ）の化合物が、４８週にわたって１週間に１度投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記式（Ｉ）の化合物が、２４週にわたって週１回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記式（Ｉ）の化合物が、２４週にわたって週１回経口投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ｄｓＲＮＡが、４８週にわたって４週間毎に１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ｄｓＲＮＡが、４８週にわたって１２週間毎に１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ｄｓＲＮＡが、２４週にわたって１２週間毎に１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ｄｓＲＮＡが、２４週にわたって４週間毎に１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ｄｓＲＮＡが、２４週にわたって４週間毎に１回、皮下注射で投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ニボルマブが、４８週にわたって４週間毎に１回投与される、請求項６又は９～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ニボルマブが、４８週にわたって１２週間毎に１回投与される、請求項６又は９～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ニボルマブが、２４週にわたって１２週間毎に１回投与される、請求項６又は９～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ニボルマブが、２４週にわたって４週間毎に１回投与される、請求項６又は９～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ニボルマブが、２４週にわたって４週間毎に１回、静脈内注射で投与される、請求項６又は９～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ニボルマブが、２４週にわたって４週間毎に１回、皮下注射で投与される、請求項６又は９～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、前記ｄｓＲＮＡ及び前記ニボルマブを投与することを含む、請求項１～６又は９～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ｄｓＲＮＡが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象絶食中に投与される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項26】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象絶食中に、１日目に開始して４８週にわたって週１回経口投与される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ニボルマブが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回、静脈内注射で投与される、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象絶食中、１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与され、前記ｄｓＲＮＡが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与され、
前記ニボルマブが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ニボルマブが、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される、請求項２３～２５又は２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与され、前記ｄｓＲＮＡが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与され、
前記ニボルマブが、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される、請求項２３～２５、２９又は３０に記載の方法。
【請求項32】
前記方法が、式（ＩＩ）：【化100】
【請求項33】
前記式（ＩＩ）の化合物が、構造：【化101】
【請求項34】
前記式（ＩＩ）の化合物が経口投与される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項35】
前記式（ＩＩ）の化合物が、１日目に開始して４８週にわたって１日１回投与される、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記式（ＩＩ）の化合物の投与は、３６週間後に前記対象が、（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）については陰性、並びに
（ｉｉｉ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、によって特徴付けられる場合に終了する、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記式（ＩＩ）の化合物が、１日目に開始して３６週にわたって１日１回投与される、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記方法が、前記式（ＩＩ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物、前記ｄｓＲＮＡ及び前記ニボルマブを投与することを含む、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記式（ＩＩ）の化合物が、１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ｄｓＲＮＡが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ニボルマブが、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記式（ＩＩ）の化合物が、１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与され、前記ｄｓＲＮＡが、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与され、
前記式（Ｉ）の化合物は、前記対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与され、
前記ニボルマブが、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記式（Ｉ）の化合物が、１～１０ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記式（Ｉ）の化合物が、約３ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記式（Ｉ）の化合物が、１．５ｍｇ用量で２回前記対象に投与される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記ｄｓＲＮＡが、１００～３００ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記ｄｓＲＮＡが、約２００ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記ニボルマブが、０．１～１ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項６及び９～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記ニボルマブが、約０．３ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記式（ＩＩ）の化合物が、１０～５０ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項３２～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記式（ＩＩ）の化合物が、約２５ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記式（ＩＩ）の化合物が、約２８ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項54】
前記対象が、治療完了後に約２００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記対象が、治療完了後に約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記対象が、治療完了後に約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記対象が、治療完了後に約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度を有する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記対象が、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）については陰性である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記対象が、治療完了後、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）については陰性である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
治療を必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための方法であって、式（Ｉ）：
【化102】
又はその薬学的に許容される塩と、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１が、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２が、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする、方法。
【請求項61】
治療を必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）：
【化103】
又はその薬学的に許容される塩と、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１が、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２が、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む、併用療法レジメンの治療有効量の使用。
【請求項62】
併用療法レジメンであって、治療を必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防で使用するための、式（Ｉ）：
【化104】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１が、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２が、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む、併用療法レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２２年４月２９日に出願された米国特許仮出願第６３／３３６，７０９号及び２０２１年５月１３日に出願された同第６３／１８８，３３９号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年４月２９日に出願された米国特許仮出願第６３／３３６，７０９号及び２０２１年５月１３日に出願された同第６３／１８８，３３９号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、病原体認識及び先天的な免疫の活性化において根本的な役割を果たす。Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ－８）は、骨髄免疫細胞によって主に発現され、この受容体の活性化は、広範な免疫応答を刺激する。ＴＬＲ－８のアゴニストは、骨髄樹状細胞、単球、単球由来樹状細胞、及びＫｕｐｆｆｅｒ細胞を活性化し、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、及びインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）などの炎症性サイトカイン及びケモカインの産生をもたらす。このようなアゴニストはまた、ＣＤ８＋細胞、主要組織適合性複合体分子（ＭＡＩＴ、ＮＫ細胞）、及びケモカイン受容体などの共刺激分子の発現の増加を促進する。ＴＬＲ８調節化合物としては、米国特許第９，６７０，２０５号に記載のものが挙げられる。
【0003】
集合的に、これらの先天性及び適応性免疫応答の活性化は、免疫応答を誘発し、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染症、癌、及び免疫不全を伴う様々な状態において治療効果をもたらす。例えば、Ｂ型肝炎に関して、プロフェッショナル抗原提示細胞（ｐＡＰＣ）及び他の肝内免疫細胞上でのＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ－１２及び炎症性サイトカインの誘導に関連し、これは、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答を増強し、肝内ＮＫ細胞を活性化し、抗ウイルス免疫の再構成を促進することが期待される。例えば、Ｗｉｌｌｅ－Ｒｅｅｃｅ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０３，１２４９－１２５８（２００６）；Ｐｅｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９，１３８０－１３８４（２００５）；Ｊｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ １０，ｅ１００４２１０（２０１４）及びＷａｔａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８，３１７１５－３１７２７（２０１３）を参照されたい。
抗レトロウイルス療法及び免疫応答の活性を高めるために、潜在性ＨＢＶ感染細胞の活性化を支援することができる新しい薬剤及び療法が依然として必要とされている。
抗レトロウイルス療法及び免疫応答の活性を高めるために、潜在性ＨＢＶ感染細胞の活性化を支援することができる新しい薬剤及び療法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｗｉｌｌｅ－Ｒｅｅｃｅ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０３，１２４９－１２５８（２００６）
【非特許文献2】Ｐｅｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９，１３８０－１３８４（２００５）
【非特許文献3】Ｊｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ １０，ｅ１００４２１０（２０１４）
【非特許文献4】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８，３１７１５－３１７２７（２０１３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（double stranded ribonucleic acid、ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化1】
【発明を実施するための形態】
【0006】
Ｉ．概論
本開示は、ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータ、抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡ、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤の組合せの治療有効量を投与することを含む、必要とする対象のＢ型肝炎（heptatis B）ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む方法を説明する。本開示の方法はまた、他の更なる治療薬を含んでもよい。
本開示は、ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータ、抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡ、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤の組合せの治療有効量を投与することを含む、必要とする対象のＢ型肝炎（heptatis B）ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む方法を説明する。本開示の方法はまた、他の更なる治療薬を含んでもよい。
【0007】
ＩＩ．定義
別途特段指示しない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。加えて、本明細書に記載の方法又は材料と類似又は同等の任意の方法又は材料は、本開示の実施時に使用されることができる。本開示の目的のために、以下の用語を定義する。
別途特段指示しない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。加えて、本明細書に記載の方法又は材料と類似又は同等の任意の方法又は材料は、本開示の実施時に使用されることができる。本開示の目的のために、以下の用語を定義する。
【0008】
本明細書に使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」又は「その（the）」は、１つの構成員を有する態様だけではなく、２つ以上の構成員を有する態様もまた含む。本明細書に使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別途文脈が明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は複数のこのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に公知の１つ以上の薬剤への言及なども含む。
【0009】
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある実施形態では、「約」という用語は、示された量＋１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量＋５％を含む。特定のその他の実施形態では、「約」という用語は、示された量＋１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
【0010】
本明細書に使用される場合、「治療する（treat）」、「治療」又は「治療する（treating）」は、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的では、有益な結果又は所望の結果としては、限定されるものではないが、症状の緩和、及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられる。一実施形態では、「治療」又は「治療する」は、以下のうちの１つ以上を含む：ａ）疾患又は状態を抑制すること（例えば、疾患若しくは状態により生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関連する１つ以上の症状の発症を遅延させるか、又は抑制すること（例えば、疾患又は状態を安定化すること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延させること）、並びにｃ）疾患若しくは状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、病態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／又は生存期間を延長すること、のうちの１つ以上を含む。
【0011】
本明細書に使用する場合、「予防する（prevent）」、「予防」又は「予防する（preventing）」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患又は障害の発病を保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の兆候が対象で検出可能になる前に対象への治療の投与（例えば、治療剤の投与）に関する（例えば、対象中検出可能な感染病原体（例えば、ウイルス）が存在しない対象への治療剤の投与）。対象は、疾患又は障害の発症又は発病と関連することが知られている１つ以上のリスク因子を有する個体など、疾患又は障害を発症するリスクのある個体であってもよい。したがって、ある実施形態では、「ＨＢＶ感染症を予防」又は「Ｂ型肝炎ウイルス感染症を予防」という用語は、検出可能なＨＢＶ感染症を有さない対象に、抗ＨＢＶ治療剤を投与することを指す。抗ＨＢＶ予防療法の対象は、ＨＢＶウイルスに罹患するリスクのある個体であってもよいことが理解される。
【0012】
本明細書に使用される場合、「Ｂ型肝炎ウイルス感染症」又はＨＢＶは、肝臓に影響を及ぼし、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を指す。
【0013】
本明細書に使用される場合、「Ｄ型肝炎ウイルス感染症」又はＨＤＶは、肝臓に影響を及ぼし、Ｄ型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を指す。
【0014】
本明細書に使用される場合、「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物などの動物を指す。ある種の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0015】
本明細書に使用される場合、「投与する（administering）」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与若しくは皮下投与、クモ膜下腔内投与、又は例えば、ミニ浸透圧ポンプなどの徐放デバイスの植込みを指す。
【0016】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を達成するのに十分な量など、所望の生物学的又は医学的反応を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量には、量の範囲が含まれ得る。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１回以上の用量であり得、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。１つ以上の治療剤の投与に関連して有効量が検討されてもよく、単一の薬剤が、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましいか、又は有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されることが検討され得る。任意の共投与される化合物の好適な用量は、任意に、化合物の複合作用（例えば、相加効果又は相乗効果）に起因して減少され得る。
【0017】
本明細書に使用される場合、「併用療法レジメン」は、必要とする対象に２つ以上の治療薬を投与することを指す。いくつかの非限定的な例では、２つ以上の治療薬は、異なる時間に投与される。いくつかの例では、２つ以上の治療薬は、同時に投与される。併用療法レジメンは、本明細書に記載の任意の方法によって投与される。
【0018】
投与はまた、治療の過程中に２つ以上の治療薬が共に送達される共投与も含むことができる。一実施形態では、２つ以上の治療薬は、典型的には静脈内投与又は単層若しくは二層の錠剤若しくはカプセルとしての経口投与のように、単位剤形若しくは「配合製剤」へと共製剤化されてもよく、又は別個に製剤化されてその後配合製剤へと組み合わせられてもよい。
【0019】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形体、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」とは、ヒト医薬品用途に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形及び他の物質を指す。
【0020】
本明細書に使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ４
＋（式中、ＸはＣ１－Ｃ４アルキル）などの適切な塩基から誘導される塩を指す。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩もまた含まれる。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、当該化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ホスフェート、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
【0021】
本明細書に使用される場合、「二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）」は、標的ＲＮＡ、すなわちＨＢＶ遺伝子に対して「センス」及び「アンチセンス」配向を有すると称される、２つの逆平行で実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有するリボ核酸分子の複合体を指す。本開示のいくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、本明細書でＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉと称される転写後遺伝子サイレンシング機構を介して、標的ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡの分解を誘発する。
【0022】
本明細書に使用される場合、「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）免疫チェックポイントタンパク質の活性を遮断するチェックポイント阻害剤を指す。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）とその受容体であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）との会合を阻害するように作用することができる。
【0023】
本明細書に使用される場合、「絶食」は、特定量の時間にわたって摂食及び／又は飲水しないことを指す。非限定的な例では、絶食は、最後の食事から８～２４時間、摂食及び／又は液体を摂取していない対象を指し得る。いくつかの例では、絶食は、最後の食事から８～１２時間、摂食及び／又は液体を摂取していない対象を指し得る。いくつかの例では、対象は、最後の食事から６～１２時間、摂食及び／又は液体を摂取することができない。
【0024】
「ウイルス量」という用語は、容量分析で測定され得るある量の流体におけるウイルスの量を指す。ウイルス量は、ｍＬあたりのウイルス又は感染性粒子として表すことができる。ウイルス量は、国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）として表すことができる。より高いウイルス量は、活動性ウイルス感染症の重症度と相関し得る。ウイルス量を決定するための試験としては、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）試験、分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験、定性的転写媒介増幅アッセイ及び核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）試験が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0025】
ＩＩＩ．治療方法
本開示は、ＴＬＲ８調節化合物、抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡ治療薬及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組合せを説明する。
本開示は、ＴＬＲ８調節化合物、抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡ治療薬及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の組合せを説明する。
【0026】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化2】
【0027】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２を含む二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化3】
【0028】
いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化4】
【0029】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２を含む二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化5】
【0030】
いくつかの実施形態では、方法は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を予防することを含む。いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化6】
【0031】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２を含む二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化7】
【0032】
本開示の併用療法レジメンはまた、必要とする対象のＤ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防するためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、必要とする対象のＤ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化8】
【0033】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＤ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２を含む二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化9】
【0034】
Ａ．併用療法レジメン
本開示の併用療法レジメンは、様々なｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータである。ＴＬＲ－８モジュレータの例としては、セルガントリモド又は（Ｒ）－２－（（２－アミノ－７－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－１－オールとも呼ばれ、以下の構造：
を有する、ＧＳ－９６８８が挙げられるが、これに限定されない。
本開示の併用療法レジメンは、様々なｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）モジュレータである。ＴＬＲ－８モジュレータの例としては、セルガントリモド又は（Ｒ）－２－（（２－アミノ－７－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－１－オールとも呼ばれ、以下の構造：
【化10】
【0035】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第９，６７０，２０５号及び国際公開第２０１６／１４１０９２号の実施例９８に記載されている。式（Ｉ）の化合物の他の形態は、国際公開第２０２０／２１４６６３号及び国際公開第２０２０／２１４６５２号に記載されている。
【0036】
いくつかの実施形態では、投与され得るＴＬＲ８モジュレータとしては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド、（ＧＳ－９６８８）、ＨＲＳ－９９５０、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２並びに米国特許第９，６７０，２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第１０，２８５，９９０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１９／０２８２５７６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１６／１４１０９２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１６／０２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９，６７０，２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１６／０２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１７／０４８７２７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１８／００６５９３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）及び同第２０１８／００８６７５５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、セルガントリモド（ＳＬＧＮ）である。
【0037】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
を有する。
【化11】
【0038】
本開示の併用療法レジメンは、Ｂ型肝炎ウイルスの発現を阻害するための様々なＢ型肝炎ウイルスの二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を含むことができる。本開示の併用療法レジメンで有用な代表的なｄｓＲＮＡは、国際公開第２０２０／０３６８６２号に記載されている。Ｂ型肝炎ウイルスの発現を阻害するのに有用な他のｄｓＲＮＡは、当業者に公知である。
【0039】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、短干渉ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）である。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、国際公開第２０２０／０３６８６２号に記載されているｄｓＲＮＡを含み得るが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、安定性又は他の有益な特性を増強するために化学修飾される。
【0040】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、リガンドを更に含む。リガンドは、ｄｓＲＮＡのセンス鎖の３’末端にコンジュゲートすることができる。リガンドは、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体であり得る。リガンドは、
であり得る。
【化12】
【0041】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、以下の概略図に示されるようにリガンドにコンジュゲートされ、
式中、ＸはＯ又はＳである。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【化13】
【0042】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１つ以上のアデノシン－グリコール核酸（「ＧＮＡ」）を含むように修飾されている。「ＧＮＡ」といった用語は、ＤＮＡ又はＲＮＡに類似しているが、ホスホジエステル結合によって結合された反復グリセロール単位から構成されるという点でその「骨格」の組成が異なる重合体であるグリコール核酸を指し、
各置換基は、独立して核酸塩基である。アデノシン－ＧＮＡの説明は、例えば、Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（ＪＡＣＳ １２７（１２）：４１７４－７５（２００５））にて見ることができる。
【化14】
【0043】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは配列番号１及び配列番号２を含み、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである。
【0044】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、アンチセンス鎖及びセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は配列番号１である。配列番号１のアンチセンス鎖は、国際公開第２０２０／０３６８６２号の配列番号１６に対応する。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号２である。配列番号２のセンス鎖は、３’末端に共有結合された、Ｎ－アセチルガラクトサミン部分であるＮ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノール（Ｈｙｐ－（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）３）又はＬ９６としても知られている）を有する、国際公開第２０２０／０３６８６２号の配列番号２９に対応する。
【0045】
本開示の併用療法レジメンは、様々なプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤を含むことができる。
【0046】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０８、ＧＢ－２２６、ＳＴＩ－１１１０若しくはｍＤＸ－４００、又はそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はニボルマブである。ニボルマブ（オプジーボ）は、約１４６ｋＤａの計算された分子量を有し、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）遮断抗体であるＩｇＧ４カッパ免疫グロブリンである。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピジリズマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＧＢ－１０８又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＳＨＲ－１２１０又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤＲ－００１又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＦ－０６８０１５９１又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＩＢＩ－３０８又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＧＢ－２２６又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＳＴＩ－１１１０又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ｍＤＸ－４００又はその薬学的に許容される塩である。
【0048】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＧＳ－４２２４、アテゾリズマブ、アベルマブ、ジムベレリマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＧ－７４４６、ＧＸ－Ｐ２、デュルバルマブ、ＫＹ－１００３、ＫＤ－０３３、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ－０４２、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＣＸ－０７２若しくはＢＭＳ－９３６５５９、又はそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＧＳ－４２２４又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ジムベレリマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＥＤＩ－０６８０又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＲＧ－７４４６又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＧＸ－Ｐ２又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＹ－１００３又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＤ－０３３又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＴＳＲ－０４２又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＡＬＮ－ＰＤＬ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＳＴＩ－Ａ１０１４又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＣＸ－０７２又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９３６５５９又はその薬学的に許容される塩である。
【0049】
更なるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、米国特許第１０，７１０，９８６号及び同第１０，７７４，０７１号に記載される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化15】
【化16】
【0050】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化17】
【0051】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化18】
【0052】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化19】
【0053】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化20】
【0054】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化21】
【0055】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化22】
【0056】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ニボルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化23】
【0057】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ニボルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化24】
【0058】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ペムブロリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化25】
【0059】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ペムブロリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化26】
【0060】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ピジリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化27】
【0061】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ピジリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化28】
【0062】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、アテゾリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化29】
【0063】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、アテゾリズマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化30】
【0064】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、アベルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化31】
【0065】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、アベルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化32】
【0066】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ジムベレリマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化33】
【0067】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ジムベレリマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化34】
【0068】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、デュルバルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化35】
【0069】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、デュルバルマブと、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化36】
【0070】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化37】
【化38】
【0071】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化39】
【化40】
【0072】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化41】
【化42】
【0073】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化43】
【化44】
【0074】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化45】
【化46】
【0075】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化47】
【化48】
【0076】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化49】
【化50】
【0077】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化51】
【化52】
【0078】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化53】
【化54】
【0079】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化55】
【化56】
【0080】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化57】
【化58】
【0081】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、化合物：
又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化59】
【化60】
【0082】
１．更なる薬剤
ある実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ又は１つ～４つ）の更なる治療薬と組み合わせられる、本開示の薬剤を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤が提供される。
ある実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ又は１つ～４つ）の更なる治療薬と組み合わせられる、本開示の薬剤を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤が提供される。
【0083】
ある実施形態では、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の更なる治療薬と組み合わせて、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。
【0084】
ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４つ、又はそれより多くの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療薬と組み合わされる。ある実施形態では、本開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療薬と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、かつ／又は異なるクラスの治療剤から選択してもよい。
【0085】
ある実施形態では、本開示の薬剤を本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。順次投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与されてもよい。
【0086】
本明細書に開示される薬剤と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、本明細書に開示される薬剤と１つ以上の追加の治療薬との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、同時投与又は連続投与を指す。
【0087】
共投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位投与量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される薬剤の単位投与量の投与を含む。本明細書に開示される薬剤は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。或いは、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される薬剤の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本明細書に開示される薬剤の単位用量を投与する。
【0088】
ある実施形態では、本開示の薬剤は、例えば経口投与のための固体剤形として、患者への同時投与のための合剤中にて、１つ以上の更なる治療薬と組み合わせられる。
【0089】
ある実施形態では、本開示の薬剤は、ＨＢＶ配合剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレータ、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡ標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉ、エンドヌクレアーゼモジュレータ、リボヌセロチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、抗ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、カスパーゼ９刺激物質、ＣＤ３モジュレータ、チモシンアゴニスト、サイトカイン、ヌクレオタンパク質モジュレータ、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激因子、ＮＯＤ２刺激因子、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２、３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＺＣＣＨＣ１４阻害剤、三次リンパ球様凝集体の誘導体、核酸高分子（例えば、ＮＡＰ及びＳＴＯＰＳ）、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンα－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、遺伝子療法及び細胞療法、遺伝子エディタ、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＴＣＲ－Ｔ細胞療法並びに他のＨＢＶ薬物から選択される１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の更なる治療薬と組み合わせられる。
【0090】
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、化学療法薬、免疫調節剤、免疫療法薬、治療抗体、治療ワクチン、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎｓ（登録商標）、抗ｐＭＨＣ ＴＣＲ様抗体、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、遺伝子改変剤又は遺伝子エディタ（例えば、ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ（例えば、ＡＲＣＵＳ）、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲ－Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）及びＴＣＲ－Ｔ（遺伝子操作Ｔ細胞受容体）剤などの細胞療法若しくはこれらのいずれかの組合せのうちの１つと共に使用される、又は組み合わせられ得る。
【0091】
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、例えば、３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１モジュレータ、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ及びＴリンパ球減衰阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニスト及びモジュレータ、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレータ、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレータ、エピジェネティックモジュレータ、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、遊離脂肪酸（Ｆｆａ）受容体２（Ｆｆａｒ２；ＰＲ４３）アゴニスト、遊離脂肪酸（Ｆｆａ）受容体３（Ｆｆａｒ３；ＧＰＲ４４１）アゴニスト、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質刺激因子、Ｂ型肝炎構造タンパク質モジュレータ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌又はアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク阻害剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質（ＩＡＰ）阻害剤、ＩＬ－２アゴニスト、ＩＬ－７アゴニスト、免疫調節剤、インドレアミン２阻害剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、インターロイキン２リガンド、ＩＰＩ４阻害剤、リジン脱メチル化酵素阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンパ毒素β受容体活性化剤、Ａｘｌのモジュレータ、Ｂ７－Ｈ３のモジュレータ、Ｂ７－Ｈ４のモジュレータ、ＣＤ１６０のモジュレータ、ＣＤ１６１のモジュレータ、ＣＤ２７のモジュレータ、ＣＤ４７のモジュレータ、ノンカノニカルＲＮＡ重合体ＰＡＰＤ５阻害剤、ノンカノニカルＲＮＡポリメラーゼＰＡＰＤ７阻害剤、ＣＤ７０のモジュレータ、ＧＩＴＲのモジュレータ、ＨＥＶＥＭのモジュレータ、ＩＣＯＳのモジュレータ、Ｍｅｒのモジュレータ、ＮＫＧ２Ａのモジュレータ、ＮＫＧ２Ｄのモジュレータ、ＯＸ４０のモジュレータ、ＳＩＲＰαのモジュレータ、ＴＩＧＩＴのモジュレータ、Ｔｉｍ－４のモジュレータ、Ｔｙｒｏのモジュレータ、Ｎａ＋－タウロコール酸共役輸送分子（Na+-taurocholate cotransporting polypeptide、ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激因子、ヌクレオタンパク質阻害剤、ヌクレオタンパク質モジュレータ、ＯＸ－４０受容体アゴニスト、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導遺伝子１刺激因子、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１刺激因子、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８モジュレータ、チモシンアゴニスト、チモシンα１リガンド、Ｔｉｍ－３阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－７モジュレータ、ＴＬＲ－８モジュレータ、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト又は遺伝子刺激因子、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレータ、ウイルスリボヌクレオチド還元酵素阻害剤並びにこれらの組合せなどの１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の更なる治療薬と組み合わせられる。
【0092】
ＨＢＶ併用薬
ＨＢＶの治療のための配合剤の例としては、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシフマルフマレート及びエムトリシタビン）並びにアデホビルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＢＶの治療のための配合剤の例としては、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシフマルフマレート及びエムトリシタビン）並びにアデホビルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0093】
他のＨＢＶ薬
ＨＢＶの治療のための他の薬物の例としては、α－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＲＢ－１９９、ＣＣＣ－０９７５、ｃｃｃ－Ｒ０８、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＨＨ－００３、ヘパラタイド、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＮＣＯ－４８フマレート、ＸＴＹＷ－００１、ＳＦＡ－００１、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＥＮＯＢ－ＨＢ－０１、ＲＧ－７８３４、ＱＬ－００７ソホスブビル、レジパスビル、ＵＢ－５５１、ＰＡ－１０１０、ＨＰＮ－ＢＶ１、ＳＴＳＧ－０００２及びＺＨ－２Ｎ、並びに米国特許出願公開第２０１５０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１７３１６４号、同第２０１６０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５２５２０５７Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２８３３５（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１２０１８６（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２３７０９０Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３３（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１０７８３２（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６１７６８９９Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０２４３８（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６０１２４７０（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２２０５８６Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）及び同第２０１５０３１６８７Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＢＶの治療のための他の薬物の例としては、α－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＲＢ－１９９、ＣＣＣ－０９７５、ｃｃｃ－Ｒ０８、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＨＨ－００３、ヘパラタイド、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＮＣＯ－４８フマレート、ＸＴＹＷ－００１、ＳＦＡ－００１、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＥＮＯＢ－ＨＢ－０１、ＲＧ－７８３４、ＱＬ－００７ソホスブビル、レジパスビル、ＵＢ－５５１、ＰＡ－１０１０、ＨＰＮ－ＢＶ１、ＳＴＳＧ－０００２及びＺＨ－２Ｎ、並びに米国特許出願公開第２０１５０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１７３１６４号、同第２０１６０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５２５２０５７Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２８３３５（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１２０１８６（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２３７０９０Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３３（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１０７８３２（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６１７６８９９Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０２４３８（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６０１２４７０（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２２０５８６Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）及び同第２０１５０３１６８７Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0094】
ＨＢＶワクチン
ＨＢＶワクチンは、予防ワクチン及び治療ワクチンの両方を含む。ＨＢＶ予防ワクチンの例としては、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ－０１０１；ＬＢＶＷ－０１０１）、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐｂ－Ｈｉｂ－ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、Ｖ－４１９、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＧＳＫ－２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、ＣＡＲＧ－１０１、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ、ＨＢＡＩ－２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ－ＨＢ－Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ－Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ－Ｈｉｂ－ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ－ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ－Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＤＮＡ－００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ五価ワクチン、ＬＢＶＤ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ ＨｅＸａ、ＹＳ－ＨＢＶ－００１、ＩＲ－１０１Ｈ、ＴＶＡＸ－００８及びＤＴａＰ－ｒＨＢ－Ｈｉｂワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＢＶワクチンは、予防ワクチン及び治療ワクチンの両方を含む。ＨＢＶ予防ワクチンの例としては、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ－０１０１；ＬＢＶＷ－０１０１）、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐｂ－Ｈｉｂ－ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、Ｖ－４１９、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＧＳＫ－２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、ＣＡＲＧ－１０１、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ、ＨＢＡＩ－２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ－ＨＢ－Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ－Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ－Ｈｉｂ－ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ－ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ－Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＤＮＡ－００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ五価ワクチン、ＬＢＶＤ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ ＨｅＸａ、ＹＳ－ＨＢＶ－００１、ＩＲ－１０１Ｈ、ＴＶＡＸ－００８及びＤＴａＰ－ｒＨＢ－Ｈｉｂワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0095】
ＨＢＶ治療ワクチンの例としては、ＨＢｓＡＧ－ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ－１５９８、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ－ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ－２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ－１１０Ｅ、ＧＳ－４７７４、ペプチドワクチン（εＰＡ－４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ－３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ－１３３３、ＫＷ－２、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ－６２００、ＦＰ－０２、ＦＰ－０２．２（ＨｅｐＴｃｅｌｌ）、ＮＵ－５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ－ＣＤ４０Ｌアジュバント化ワクチン、ＨｅｐＢ－ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ－１８００）、組換えＶＬＰベース治療用ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｂ型肝炎治療用ＤＮＡワクチン、ＡｄＴＧ－１７９０９、ＡｄＴＧ－１７９１０、ＡｄＴＧ－１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ－Ｂ、ＴＧ－１０５０、ＶＶＸ－００１、ＧＳＫ－３５２８８６９Ａ（ＣｈＡｄ１５５－ｈｌｉ－ＨＢＶ＋ＭＶＡ－ＨＢＶ＋Ｈｂｃ－ＨＢｓ／ＡＳ０１Ｂ－４）、ＶＢＩ－２６０１、ＶＴＰ－３００（ＣｈＡｄＯｘ１－ＳＩｉ－ＨＢＶ－ＣＰｍｕｔ－ＴＰＡ－Ｓｓｈプライム及びＭＶＡ－ＳＩｉ－ＨＢＶ－ＣＰｍｕｔ－ＴＰＡ－Ｓｓｈブースト）、ＭＶＡ－ＢＮ、ＡＶＡ－２１００、ＨＢＶ－ＡＤＶ３１１、ＹＳ－ＨＢＶ－００２、及びＬｍ ＨＢＶが挙げられるが、これらに限定されない。ＨＢＶアレナウイルスワクチンは例えば、国際公開第２０１７０７６９８８号及び同第２０１７１９８７２６号に記載されている。
【0096】
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマレート、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレエート、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、ＡＴＩ－２１７３、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロテート、ＡｉＢ－００１及びＨＳ－１０２３４が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマレート、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレエート、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、ＡＴＩ－２１７３、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロテート、ＡｉＢ－００１及びＨＳ－１０２３４が挙げられるが、これらに限定されない。
【0097】
免疫調節剤
免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル（ester derivative mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）、ＪＮＪ－４４０、ＷＦ－１０、ＡＢ－４５２、リバビリン、ＩＬ－１２、ＩＮＯ－９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ－１、ＭＯＲ－２２、ＣＲＶ－４３１、ＪＮＪ－０５３５、ＴＧ－１０５０、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＢＭＳ－９３６５５９、ＧＳ－９６８８、ＧＳ－９６８８、ＲＯ－７０１１７８５、ＲＧ－７８５４、ＲＯ－６８７１７６５、ＡＩＣ－６４９及びＩＲ－１０３が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル（ester derivative mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）、ＪＮＪ－４４０、ＷＦ－１０、ＡＢ－４５２、リバビリン、ＩＬ－１２、ＩＮＯ－９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ－１、ＭＯＲ－２２、ＣＲＶ－４３１、ＪＮＪ－０５３５、ＴＧ－１０５０、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＢＭＳ－９３６５５９、ＧＳ－９６８８、ＧＳ－９６８８、ＲＯ－７０１１７８５、ＲＧ－７８５４、ＲＯ－６８７１７６５、ＡＩＣ－６４９及びＩＲ－１０３が挙げられるが、これらに限定されない。
【0098】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレータ
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２及びＴＬＲ１３のアゴニストと組み合わせられる。
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２及びＴＬＲ１３のアゴニストと組み合わせられる。
【0099】
ＴＬＲモジュレータの例としては、ＡＫ－０７０１が挙げられるが、これに限定されない。
【0100】
ＴＬＲ３モジュレータの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５及びＮＤ－１．１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0101】
ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0102】
共投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストは、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ヴェサトリモド）、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び同第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0103】
共投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１である。
【0104】
ＴＬＲ－８阻害剤の例としてはＺＧ－１７０６０７が挙げられるが、これに限定されない。
【0105】
共投与され得る例示的なＴＬＲ８アゴニストとしては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、ＨＲＳ－９９５０、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１６２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１６０２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１７／０４８７２７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１８００６５９３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）及び同第２０１８００８６７５５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0106】
共投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、Ｓ－５４０９５６、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。
【0107】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９モジュレータの例としては、国際公開第２０１７０４７７６９号（Ｔｅｉｋａ Ｓｅｉｙａｋｕ）、同第２０１５０１４８１５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１８０４５１５０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、同第２０１８０４５１４４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、同第２０１５１６２０７５号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０３４９８６号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）、同第２０１８０９５４２６号（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、同第２０１６０９１６９８号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６０７５６６１号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、同第２０１６１８０７４３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０８９６９５号（Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、同第２０１６０５５５５３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１５１６８２７９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１６１０７５３６号（Ｍｅｄｓｈｉｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、同第２０１８０８６５９３号（Ｌｉｖｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７１０６６０７号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７０６１５３２号（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１６０２３５１１号（Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７０７６３４６号（Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７０４６１１２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０７８１４９号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０４０２３３号（３Ｍ Ｃｏ）、同第２０１６１４１０９２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１８０４９０８９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、同第２０１５０５７６５５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、同第２０１７００１３０７号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８００５５８６号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、同第２０１７０４０２３号（３Ｍ Ｃｏ）、同第２０１７１６３２６４号（Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｉｎｄｉａ））、同第２０１８０４６４６０号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、同第２０１８０４７０８１号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１６１４２２５０号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１５１６８２６９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１８０４１６３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０３８８７７号（３Ｍ Ｃｏ）、同第２０１５０５７６５９号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、同第２０１７２０２７０４号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０２６６２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、同第２０１６０２９０７７号（Ｊａｎｕｓ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１８０３１４３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１６０９６７７８号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７１９０６６９号（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、米国特許第０９８８４８６６号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、国際公開第２０１７２１９９３１号（Ｓｉｃｈｕａｎ ＫｅｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１８００２３１９号（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７２１６０５４号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７２０２７０３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７１８４７３５号（ＩＦＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１７１８４７４６号（ＩＦＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１５０８８０４５号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７０３８９０９号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１５０９５７８０号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）並びに同第２０１５０２３９５８号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0108】
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８又はＴＬＲ９アゴニストと共投与される。
【0109】
インターフェロンα受容体リガンド
インターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンα－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、ベルドナ（Veldona）、インフラデュア（Infradure）、ロフェロン－Ａ（Roferon-A）、ＹＰＥＧ－インターフェロンα－２ａ（YPEG-rhIFNalpha-2a）、Ｐ－１１０１、アルゲロン（Algeron）、アルファロナ（Alfarona）、インガロン（Ingaron）（インターフェロンγ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ（組換え超化合物インターフェロン）、ＹＰＥＧインターフェロンα－２ｂ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ－２ｂ）、ＭＯＲ－２２、ｐｅｇインターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ビオフェロン（Bioferon）、ノバフェロン（Novaferon）、インムタグ（Inmutag）（インフェロン（Inferon））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンα－ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンβ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、シャフェロン（Shaferon）、インターフェロンα－２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン（Alfaferone）、インターフェロンα－２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン－α２（ＣＪ）、ラフェロヌム（Laferonum）、ビペグ（VIPEG）、ブラウフェロン－Ａ（BLAUFERON-A）、ブラウフェロン－Ｂ（BLAUFERON-B）、インターマックスα（Intermax Alpha）、レアルジロン（Realdiron）、ランスチオン（Lanstion）、ペガフェロン（Pegaferon）、ＰＤフェロン－Ｂ、インターフェロンα－２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインテルフェロナ２ｂ（alfainterferona 2b）、カルフェロン（Kalferon）、ペグナノ（Pegnano）、フェロンスレ（Feronsure）、ペギヘプ（PegiHep）、インターフェロンα ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンα ２ａ、オプチペグＡ（Optipeg A）、レアルファ２Ｂ（Realfa 2B）、レリフェロン（Reliferon）、インターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンα－２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ｒｏｐｅｇインターフェロンα－２ｂ、ｒＨＳＡ－ＩＦＮ α－２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα２ａ融合タンパク質）、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α、ｒＨＳＡ－ＩＦＮ α ２ｂ、組換えヒトインターフェロンα－（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ｐｅｇインターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ｐｅｇインターフェロンα－２ａ、レアフェロン－ＥＣ（Reaferon-EC）、プロキフェロン（Proquiferon）、ユニフェロン（Uniferon）、ウリフロン（Urifron）、インターフェロンα－２ｂ（Changchun Institute of Biological Products）、アンターフェロン（Anterferon）、シャンフェロン（Shanferon）、ライフェロン（Layfferon）、シャン・シェン・レイ・タイ（Shang Sheng Lei Tai）、インテフェン（INTEFEN）、シノゲン（SINOGEN）、フカンタイ（Fukangtai）、ペグスタット（Pegstat）、ｒＨＳＡ－ＩＦＮα－２ｂ、ＳＦＲ－９２１６、及びインテラポ（Interapo）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が挙げられる。
インターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンα－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、ベルドナ（Veldona）、インフラデュア（Infradure）、ロフェロン－Ａ（Roferon-A）、ＹＰＥＧ－インターフェロンα－２ａ（YPEG-rhIFNalpha-2a）、Ｐ－１１０１、アルゲロン（Algeron）、アルファロナ（Alfarona）、インガロン（Ingaron）（インターフェロンγ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ（組換え超化合物インターフェロン）、ＹＰＥＧインターフェロンα－２ｂ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ－２ｂ）、ＭＯＲ－２２、ｐｅｇインターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ビオフェロン（Bioferon）、ノバフェロン（Novaferon）、インムタグ（Inmutag）（インフェロン（Inferon））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンα－ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンβ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、シャフェロン（Shaferon）、インターフェロンα－２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン（Alfaferone）、インターフェロンα－２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン－α２（ＣＪ）、ラフェロヌム（Laferonum）、ビペグ（VIPEG）、ブラウフェロン－Ａ（BLAUFERON-A）、ブラウフェロン－Ｂ（BLAUFERON-B）、インターマックスα（Intermax Alpha）、レアルジロン（Realdiron）、ランスチオン（Lanstion）、ペガフェロン（Pegaferon）、ＰＤフェロン－Ｂ、インターフェロンα－２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインテルフェロナ２ｂ（alfainterferona 2b）、カルフェロン（Kalferon）、ペグナノ（Pegnano）、フェロンスレ（Feronsure）、ペギヘプ（PegiHep）、インターフェロンα ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンα ２ａ、オプチペグＡ（Optipeg A）、レアルファ２Ｂ（Realfa 2B）、レリフェロン（Reliferon）、インターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンα－２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ｒｏｐｅｇインターフェロンα－２ｂ、ｒＨＳＡ－ＩＦＮ α－２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα２ａ融合タンパク質）、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α、ｒＨＳＡ－ＩＦＮ α ２ｂ、組換えヒトインターフェロンα－（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ｐｅｇインターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ｐｅｇインターフェロンα－２ａ、レアフェロン－ＥＣ（Reaferon-EC）、プロキフェロン（Proquiferon）、ユニフェロン（Uniferon）、ウリフロン（Urifron）、インターフェロンα－２ｂ（Changchun Institute of Biological Products）、アンターフェロン（Anterferon）、シャンフェロン（Shanferon）、ライフェロン（Layfferon）、シャン・シェン・レイ・タイ（Shang Sheng Lei Tai）、インテフェン（INTEFEN）、シノゲン（SINOGEN）、フカンタイ（Fukangtai）、ペグスタット（Pegstat）、ｒＨＳＡ－ＩＦＮα－２ｂ、ＳＦＲ－９２１６、及びインテラポ（Interapo）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が挙げられる。
【0110】
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼの例としては、アストドリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒアルロニダーゼの例としては、アストドリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【0111】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＡＫ－０７４、ＨＢＦ－０２５９、ＧＰ－６０５、ＰＢＨＢＶ－００１、ＰＢＨＢＶ－２－１５、ＰＢＨＢＶ－２－１、ＲＥＰ－９ＡＣ、ＲＥＰ－９Ｃ、ＲＥＰ－９、ＲＥＰ－２１３９、ＲＥＰ－２１３９－Ｃａ、ＲＥＰ－２０５５、ＲＥＰ－２１６３、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５３、ＲＥＰ－２０３１、ＲＥＰ－００６及びＲＥＰ－９ＡＣ’が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＡＫ－０７４、ＨＢＦ－０２５９、ＧＰ－６０５、ＰＢＨＢＶ－００１、ＰＢＨＢＶ－２－１５、ＰＢＨＢＶ－２－１、ＲＥＰ－９ＡＣ、ＲＥＰ－９Ｃ、ＲＥＰ－９、ＲＥＰ－２１３９、ＲＥＰ－２１３９－Ｃａ、ＲＥＰ－２０５５、ＲＥＰ－２１６３、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５３、ＲＥＰ－２０３１、ＲＥＰ－００６及びＲＥＰ－９ＡＣ’が挙げられるが、これらに限定されない。
【0112】
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例としては、ＢＭ６０１、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、ＡＢ－４５２及びＡＬＧ－０１００９３が挙げられるが、これらに限定されない。
【0113】
細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4、ＣＴＬＡ４）阻害剤
細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤の例としては、ＡＧＥＮ－２０４１、ＡＧＥＮ－１８８４、イピルミマブ、ベラタセプト、ＰＳＩ－００１、ＰＲＳ－０１０、プロボディｍＡｂｓ、トレメリムマブ、及びＪＨＬ－１１５５が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤の例としては、ＡＧＥＮ－２０４１、ＡＧＥＮ－１８８４、イピルミマブ、ベラタセプト、ＰＳＩ－００１、ＰＲＳ－０１０、プロボディｍＡｂｓ、トレメリムマブ、及びＪＨＬ－１１５５が挙げられるが、これらに限定されない。
【0114】
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例としては、ＣＰＩ－４３１－３２、ＥＤＰ－４９４、ＯＣＢ－０３０、ＳＣＹ－６３５、ＮＶＰ－０１５、ＮＶＰ－０１８、ＮＶＰ－０１９、ＳＴＧ－１７５並びに米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び米国特許出願公開第２０１３０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
シクロフィリン阻害剤の例としては、ＣＰＩ－４３１－３２、ＥＤＰ－４９４、ＯＣＢ－０３０、ＳＣＹ－６３５、ＮＶＰ－０１５、ＮＶＰ－０１８、ＮＶＰ－０１９、ＳＴＧ－１７５並びに米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び米国特許出願公開第２０１３０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0115】
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例としては、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例としては、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。
【0116】
Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤
Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤の例としては、ＧＰ－６０５、ＧＳＴ－ＨＧ－１２１、ＡＬＧ－０１００９３、及びＡＬＧ－０１０１３が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質阻害剤の例としては、ＧＰ－６０５、ＧＳＴ－ＨＧ－１２１、ＡＬＧ－０１００９３、及びＡＬＧ－０１０１３が挙げられるが、これらに限定されない。
【0117】
ウイルスｍＲＮＡ標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド
ウイルスｍＲＮＡ標的化アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ＩＳＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＳＫ６－ＬＲｘ、ＧＳＫ－３３８９４０４、ＢＮＣ－１７０１及びＲＧ－６００４が挙げられるが、これらに限定されない。
ウイルスｍＲＮＡ標的化アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ＩＳＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＳＫ６－ＬＲｘ、ＧＳＫ－３３８９４０４、ＢＮＣ－１７０１及びＲＧ－６００４が挙げられるが、これらに限定されない。
【0118】
短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉ
ｓｉＲＮＡの例としては、ＴＫＭ－ＨＢＶ（ＴＫＭ－ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＳＲ－００８、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＲＢ－１７４０、ＡＲＢ－１４６７、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、ＲＧ－６０８４（ＰＤ－Ｌ１）、ＲＧ－６２１７、ＡＬＮ－ＨＢＶ－０２、ＪＮＪ－３９８９（ＡＲＯ－ＨＢＶ）、ＳＴＳＧ－０００２、ＡＬＧ－０１０１３３、ＡＬＧ－ＡＳＯ、ＬＵＮＡＲ－ＨＢＶ及びＤＣＲ－ＨＢＶＳ（ＤＣＲ－Ｓ２１９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｓｉＲＮＡの例としては、ＴＫＭ－ＨＢＶ（ＴＫＭ－ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＳＲ－００８、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＲＢ－１７４０、ＡＲＢ－１４６７、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、ＲＧ－６０８４（ＰＤ－Ｌ１）、ＲＧ－６２１７、ＡＬＮ－ＨＢＶ－０２、ＪＮＪ－３９８９（ＡＲＯ－ＨＢＶ）、ＳＴＳＧ－０００２、ＡＬＧ－０１０１３３、ＡＬＧ－ＡＳＯ、ＬＵＮＡＲ－ＨＢＶ及びＤＣＲ－ＨＢＶＳ（ＤＣＲ－Ｓ２１９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0119】
ＤＮＡ誘導ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例としては、ＢＢ－ＨＢ－３３１が挙げられる。
【0120】
エンドヌクレアーゼモジュレータ
エンドヌクレアーゼモジュレータの例として、ＰＧＮ－５１４が挙げられるが、これらに限定されない。
エンドヌクレアーゼモジュレータの例として、ＰＧＮ－５１４が挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の例として、トリミドックス（Ｔｒｉｍｉｄｏｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の例として、トリミドックス（Ｔｒｉｍｉｄｏｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0122】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor、ＮＮＲＴＩ）の例としては、国際公開第２０１８１１８８２６号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８０８０９０３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１１９０１３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７１００１０８号（Ｉｄｅｎｉｘ）、同第２０１７０２７４３４号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７００７７０１号（Ｍｅｒｃｋ）及び同第２００８００５５５５号（Ｇｉｌｅａｄ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor、ＮＮＲＴＩ）の例としては、国際公開第２０１８１１８８２６号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８０８０９０３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１１９０１３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７１００１０８号（Ｉｄｅｎｉｘ）、同第２０１７０２７４３４号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７００７７０１号（Ｍｅｒｃｋ）及び同第２００８００５５５５号（Ｇｉｌｅａｄ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0123】
ＨＢＶ複製阻害剤
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、ＧＰ－３１５０２、イソチアフルジン、ＩＱＰ－ＨＢＶ、ＲＭ－５０３８、及びＸｉｎｇａｎｔｉｅが挙げられるが、それらに限定されない。
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、ＧＰ－３１５０２、イソチアフルジン、ＩＱＰ－ＨＢＶ、ＲＭ－５０３８、及びＸｉｎｇａｎｔｉｅが挙げられるが、それらに限定されない。
【0124】
ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤
ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤の例には、２，５，６－置換ピリミドン誘導体（ＨＢＶ）が含まれるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤の例には、２，５，６－置換ピリミドン誘導体（ＨＢＶ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0125】
非標準的ＲＮＡポリメラーゼＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７阻害剤
ノンカノニカルＲＮＡポリメラーゼＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７阻害剤の例としては、ＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７を標的とするロック核酸アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＨＢＶ感染症）が挙げられるが、これらに限定されない。
ノンカノニカルＲＮＡポリメラーゼＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７阻害剤の例としては、ＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７を標的とするロック核酸アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＨＢＶ感染症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0126】
共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例としては、ＢＳＢＩ－２５、ｃｃｃーＲ０８及びＣＨＲ－１０１が挙げられるが、これらに限定されない。
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例としては、ＢＳＢＩ－２５、ｃｃｃーＲ０８及びＣＨＲ－１０１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0127】
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
ファルネソイドｘ受容体アゴニストの例としては、例えばＥＹＰ－００１、シロフェクソル（ＧＳ－９６７４）、ＥＤＰ－３０５、ＭＥＴ－４０９、トロピフェクソル、ＡＫＮ－０８３、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＤ－１００、ＬＭＢ－７６３、ＩＮＶ－３、ＮＴＸ－０２３－１、ＥＰ－０２４２９７及びＧＳ－８６７０が挙げられるが、これらに限定されない。
ファルネソイドｘ受容体アゴニストの例としては、例えばＥＹＰ－００１、シロフェクソル（ＧＳ－９６７４）、ＥＤＰ－３０５、ＭＥＴ－４０９、トロピフェクソル、ＡＫＮ－０８３、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＤ－１００、ＬＭＢ－７６３、ＩＮＶ－３、ＮＴＸ－０２３－１、ＥＰ－０２４２９７及びＧＳ－８６７０が挙げられるが、これらに限定されない。
【0128】
カスパーゼ－９刺激因子
カスパーゼ－９刺激物質の例としては、ＥＮＯＢ－ＨＢ－０１が挙げられるが、これらに限定されない。
カスパーゼ－９刺激物質の例としては、ＥＮＯＢ－ＨＢ－０１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0129】
ＣＤ３モジュレータ
ＣＤ３モジュレータの例として、ＩＭＣ－Ｉ１０９Ｖが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ３モジュレータの例として、ＩＭＣ－Ｉ１０９Ｖが挙げられるが、これらに限定されない。
【0130】
Ｆｆａｒ２及びＦｆａｒ３アゴニスト
Ｆｆａｒ２及びＦｆａｒ３アゴニストの例としては、ＳＦＡ－００１が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｆｆａｒ２及びＦｆａｒ３アゴニストの例としては、ＳＦＡ－００１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0131】
追加のＨＢＶ抗体
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例としては、レンベルビマブ（ＧＣ－１１０２）、ＸＴＬ－１７、ＸＴＬ－１９、ＫＮ－００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、ＶＩＲ－３４３４、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例としては、レンベルビマブ（ＧＣ－１１０２）、ＸＴＬ－１７、ＸＴＬ－１９、ＫＮ－００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、ＶＩＲ－３４３４、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0132】
モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例としては、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｂ型肝炎Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｎａｂｉ－ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、イガンチベ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ－Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、及びＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ－０８８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0133】
完全ヒトモノクローナル抗体の例としてはＨＢＣ－３４が挙げられるが、これに限定されない。
【0134】
ＨＢＶウイルスペプチド／主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ（ｐＭＨＣ）複合体に対する抗体は、例えば、Ｓａｓｔｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１１ Ｍａｒ；８５（５）：１９３５－４２及び国際公開第２０１１０６２５６２号に記載されている。
【0135】
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例として、プロパゲルマニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例として、プロパゲルマニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【0136】
チモシンアゴニスト
チモシンアゴニストの例としては、チマルファシン及び組換えチモシンα１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
チモシンアゴニストの例としては、チマルファシン及び組換えチモシンα１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0137】
サイトカイン
サイトカインの例としては、組換えＩＬ－７、ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－２（ＩＬ－２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－２４及びセルモロイキンが挙げられるが、これらに限定されない。
サイトカインの例としては、組換えＩＬ－７、ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－２（ＩＬ－２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－２４及びセルモロイキンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0138】
インターロイキンアゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＩＬ－２アゴニストの例；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルドスルキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シンボリン（ＰＥＧ化Ｉｌ－１５）、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９などのＩＬ－１５アゴニストの例、と組み合わされ、ＩＬ－７の例としては、ＣＹＴ－１０７が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＩＬ－２アゴニストの例；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルドスルキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シンボリン（ＰＥＧ化Ｉｌ－１５）、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９などのＩＬ－１５アゴニストの例、と組み合わされ、ＩＬ－７の例としては、ＣＹＴ－１０７が挙げられる。
【0139】
ヌクレオタンパク質モジュレータ
ヌクレオタンパク質モジュレータは、ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。ヌクレオタンパク質モジュレータの例としては、ＧＳ－４８８２、ＡＢ－４２３、ＡＢ－８３６、ＡＴ－１３０、ＡＬＧ－００１０７５、ＡＬＧ－００１０２４、ＡＬＧ－０００１８４、ＥＤＰ－５１４、ＧＬＳ４、ＮＶＲ－１２２１、ＮＶＲ－３７７８、ＡＬ－３７７８、ＢＡＹ ４１－４１０９、メシル酸モルホチアジン、ＡＲＢ－１６８７８６、ＡＲＢ－８８０、ＡＲＢ－１８２０、ＧＳＴ－ＨＧ－１４１、ＪＮＪ－３７９、ＪＮＪ－６３２、ＲＧ－７９０７、ＧＳＴ－ＨＧ－１４１、ＨＥＣ－７２７０２、ＫＬ－０６０３３２、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＪＮＪ－４４０、ＡＫ－０６０５、ＨＲＳ－５０９１、ＶＮＲＸ－９９４５、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＣＢ－ＨＢＶ－００１、ＡＫ－０６０５、ＳＯＣ－１０、ＳＯＣ－１１及びＤＶＲ－２３が挙げられるが、これらに限定されない。
ヌクレオタンパク質モジュレータは、ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。ヌクレオタンパク質モジュレータの例としては、ＧＳ－４８８２、ＡＢ－４２３、ＡＢ－８３６、ＡＴ－１３０、ＡＬＧ－００１０７５、ＡＬＧ－００１０２４、ＡＬＧ－０００１８４、ＥＤＰ－５１４、ＧＬＳ４、ＮＶＲ－１２２１、ＮＶＲ－３７７８、ＡＬ－３７７８、ＢＡＹ ４１－４１０９、メシル酸モルホチアジン、ＡＲＢ－１６８７８６、ＡＲＢ－８８０、ＡＲＢ－１８２０、ＧＳＴ－ＨＧ－１４１、ＪＮＪ－３７９、ＪＮＪ－６３２、ＲＧ－７９０７、ＧＳＴ－ＨＧ－１４１、ＨＥＣ－７２７０２、ＫＬ－０６０３３２、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＪＮＪ－４４０、ＡＫ－０６０５、ＨＲＳ－５０９１、ＶＮＲＸ－９９４５、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＣＢ－ＨＢＶ－００１、ＡＫ－０６０５、ＳＯＣ－１０、ＳＯＣ－１１及びＤＶＲ－２３が挙げられるが、これらに限定されない。
【0140】
カプシド阻害剤の例としては、米国特許出願公開第２０１８１６１３０７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５／０５９２１２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５１１８０５７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５０１１２８１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１８４３６５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１６１８８８号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１３０９６７４４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２２５３５５号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１４０１７８３３７号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０３１５１５９号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０１９７５３３号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０２７４６５２号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０２５９３２４号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０１３２２５８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許第９１８１２８８号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１３１４４１２９号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７１９８７４４号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１７０３３４８８２号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１７０３３４８９８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７２０２７９８号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７２１４３９５号（Ｅｎａｎｔａ）、同第２０１８００１９４４号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８００１９５２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８００５８８１号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１８００５８８３号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１８０１１１００号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０１１１６０号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０１１１６２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０１１１６３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０３６９４１号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０４３７４７号（Ｋｙｏｕｔｏ Ｕｎｉｖ）、米国特許出願公開第２０１８００６５９２９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１６１６８６１９号（Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、同第２０１６１９５９８２号（Ｔｈｅ Ｐｅｎｎ Ｓｔａｔｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、同第２０１７００１６５５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１７０４８９５０号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７０４８９５４号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７０４８９６２号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１７０１２１３２８号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１７０１２１３２９号（Ｎｏｖｉｒａ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0141】
転写阻害剤の例としては、国際公開第２０１７０１３０４６号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０１６９６０（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０１７０４２（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０１７０４３（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０６１４６６号（Ｔｏｙｏｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、同第２０１６１７７６５５号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６１６１２６８号（Ｅｎａｎｔａ）、同第２０１７００１８５３号（Ｒｅｄｅｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１７２１１７９１号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７２１６６８５号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１７２１６６８６号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１８０１９２９７号（Ｇｉｎｋｇｏ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１８０２２２８２号（Ｎｅｗａｖｅ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１８００３００５３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及び国際公開第２０１８０４５９１１号（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0142】
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ及びＮＯＤ２モジュレータ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（stimulator of interferon gene、ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＳＴＩＮＧＶＡＸ、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉモジュレータ、又はＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２モジュレータと組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（stimulator of interferon gene、ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＳＴＩＮＧＶＡＸ、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉモジュレータ、又はＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２モジュレータと組み合わされる。
【0143】
ＳＴＩＮＧアゴニストの例としては、国際公開第２０１８０６５３６０号（Ｂｉｏｌｏｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｌａｂｏｒ ｕｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ－Ｖｅｒｔｒｉｅｂ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、同第２０１８００９４６６号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、同第２０１７１８６７１１号（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、同第２０１７１６１３４９号（Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｅｎｓｏｒ）、同第２０１７１０６７４０号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、米国特許出願公開第２０１７０１５８７２４号（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｉｌｉｎｅ）、国際公開第２０１７０７５４７７号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、米国特許出願公開第２０１７００４４２０６号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１４１７９７６０号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、同第２０１８０９８２０３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同公開第２０１８１１８６６５号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１１８６６４号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１００５５８号（Ｔａｋｅｄａ）、同第２０１８０６７４２３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８０６０３２３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0144】
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激因子
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子の例としては、イナリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００）、ＳＢ－４０、ＳＢ－４４、ＯＲＩ－７２４６、ＯＲＩ－９３５０、ＯＲＩ－７５３７、ＯＲＩ－９０２０、ＯＲＩ－９１９８、ＯＲＩ－７１７０及びＲＧＴ－１００が挙げられるが、これらに限定されない。
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子の例としては、イナリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００）、ＳＢ－４０、ＳＢ－４４、ＯＲＩ－７２４６、ＯＲＩ－９３５０、ＯＲＩ－７５３７、ＯＲＩ－９０２０、ＯＲＩ－９１９８、ＯＲＩ－７１７０及びＲＧＴ－１００が挙げられるが、これらに限定されない。
【0145】
ＮＯＤ２刺激因子
ＮＯＤ２の刺激因子の例としてはイナリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００）が挙げられるが、これに限定されない。
ＮＯＤ２の刺激因子の例としてはイナリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００）が挙げられるが、これに限定されない。
【0146】
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、ＡＣＰ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＡＺＤ－８８３５、ブパリシブ、ＣＤＺ－１７３、ＣＬＲ－４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ－３３４２、ＴＧＲ－１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ－５４９、ＵＣＢ－５８５７、タセリシブ、ＸＬ－７６５、ジェダトリシブ、ＭＥ－４０１、ＶＳ－５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオトロ酸塩、ペリフォシン、ＲＧ－７６６６、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＤＳ－７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ－３０９、ＩＮＣＢ－４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ－１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ－２４５４０９、ＡＭＧ－３１９、ＲＰ－６５３０、ＺＳＴＫ－４７４、ＭＬＮ－１１１７、ＳＦ－１１２６、ＲＶ－１７２９、ソノリシブ、ＬＹ－３０２３４１４、ＳＡＲ－２６０３０１、ＴＡＫ－１１７、ＨＭＰＬ－６８９、テナリシブ、ボクスタリシブ、及びＣＬＲ－１４０１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、ＡＣＰ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＡＺＤ－８８３５、ブパリシブ、ＣＤＺ－１７３、ＣＬＲ－４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ－３３４２、ＴＧＲ－１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ－５４９、ＵＣＢ－５８５７、タセリシブ、ＸＬ－７６５、ジェダトリシブ、ＭＥ－４０１、ＶＳ－５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオトロ酸塩、ペリフォシン、ＲＧ－７６６６、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＤＳ－７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ－３０９、ＩＮＣＢ－４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ－１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ－２４５４０９、ＡＭＧ－３１９、ＲＰ－６５３０、ＺＳＴＫ－４７４、ＭＬＮ－１１１７、ＳＦ－１１２６、ＲＶ－１７２９、ソノリシブ、ＬＹ－３０２３４１４、ＳＡＲ－２６０３０１、ＴＡＫ－１１７、ＨＭＰＬ－６８９、テナリシブ、ボクスタリシブ、及びＣＬＲ－１４０１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0147】
免疫チェックポイントモジュレータ
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８）。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８）。
【0148】
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；及び、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。
【0149】
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のうちの１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びにキラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような薬剤は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。
【0150】
様々な実施形態では、本明細書に記載の剤は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞抑制性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；並びにキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
【0151】
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の有機小分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤の更なる例としては、米国特許出願公開第２０１８／３０５３１５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０２０／０１７４７１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び同第２０１９／２７０７２７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
【0152】
共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0153】
共投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－１０８、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＧＢ－２２６、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＰＤＲ－００１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、ＲＯ－６０８４（ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド）、ＳＴＩ－１１１０、ＧＸ－Ｐ２、ＲＧ－７４４６、ｍＤＸ－４００、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５）、ＭＥＤＩ－０６８０、エンバフォリマブ（ＫＮ－０３５）、ＫＤ－０３３、ＫＹ－１００３、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＧＮＳ－１４８０（上皮成長因子受容体アンタゴニスト；プログラム細胞死リガンド１阻害剤）、Ｍ－７８２４（ＰＤ Ｌ１／ＴＧＦβ二官能性融合タンパク質）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0154】
ＰＤ－１阻害剤の例としては、国際公開第２０１７１１２７３０号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０８７７７７号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０１７６２４号、同第２０１４１５１６３４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１３１７３２２号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８１１９２８６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２６６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２６３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２３６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２２１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１８８４８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１２６６４６０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１７０８７６７８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１４９３５１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０３３２９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１７９６１５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ；Ｅｉｓａｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、同第２０１７０６６２２７号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１４２８８６号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８５２号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８３５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）、同第２０１６１４２８３３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０８５７５０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０３３３０３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１７２０５４６４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１６０１９２３２号（３Ｍ Ｃｏ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ；Ｔｅｘａｓ Ａ＆Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、同第２０１５１６０６４１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１７０７９６６９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１５０３３３０１号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０３４８２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０７３７５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６０７７５１８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６０５７６２４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０４４７８３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１６１００６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１００２８５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６０３９７４９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０１９２８４号（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８９４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１３４６０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０５１２５５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０５１２５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１７２２２９７６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０７００８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８０４４９６３号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１３１４４７０４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０１３７８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１７６６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８００９５０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１１１６１６９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１１９９４４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ；Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１９２９６１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１０６６３４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１３１３２３１７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１２１６８９４４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０３６９２７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０４４９００号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０２６９７１号（Ａｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0155】
様々な実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、及びＡＧＥＮ－１３０７などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされる。
【0156】
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（TNF Receptor Superfamily、ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えばＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７１８）のうちの１つ以上のアゴニストと更に組み合わされる。
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えばＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７１８）のうちの１つ以上のアゴニストと更に組み合わされる。
【0157】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、ＩＢＩ－１０１、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0158】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
【0159】
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、共投与される。
【0160】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、限定されるものではないが、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられる。
【0161】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、同第２０１７０９６２７６号、同第２０１７０９６１８９号、及び同第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）を同時に標的とする抗体又はその断片が共投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載されている。
【0162】
インドールアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と更に組み合わせられる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、レスミノスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６、並びに、米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、同第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、及び同第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と更に組み合わせられる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、レスミノスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６、並びに、米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、同第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、及び同第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0163】
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３及びＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗ＴＩＭ－３抗体と組み合わせられる。
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３及びＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗ＴＩＭ－３抗体と組み合わせられる。
【0164】
ある実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７及びＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）抗体と組み合わせられる。
【0165】
本開示の薬剤と組み合わせることができる追加の免疫ベースの療法の例としては、インターフェロンα；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；Ｆｌｔ３アゴニスト；ｇｅｐｏｎ；ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮが挙げられる。
【0166】
アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）
ＩＡＰ阻害剤の例としては、ＡＰＧ－１３８７が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＡＰ阻害剤の例としては、ＡＰＧ－１３８７が挙げられるが、これらに限定されない。
【0167】
組換えチモシンα－１
組換えチモシンα－１の例としては、ＮＬ－００４及びＰＥＧ化チモシンα－１が挙げられるが、これらに限定されない。
組換えチモシンα－１の例としては、ＮＬ－００４及びＰＥＧ化チモシンα－１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0168】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例としては、ＡＢＢＶ－１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＡＲＱ－５３１、ＢＭＳ－９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ－０８５３、ＰＲＮ－１００８、ＳＮＳ－０６２、ＯＮＯ－４０５９、ＢＧＢ－３１１１、ＭＬ－３１９、ＭＳＣ－２３６４４４７、ＲＤＸ－０２２、Ｘ－０２２、ＡＣ－０５８、ＲＧ－７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ－５３１５、ＴＰ－０１５８、ＴＰ－４２０７、ＨＭ－７１２２４、ＫＢＰ－７５３６、Ｍ－２９５１、ＴＡＫ－０２０、ＡＣ－００２５、並びに米国特許出願公開第２０１４０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２１７８８０号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害剤の例としては、ＡＢＢＶ－１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＡＲＱ－５３１、ＢＭＳ－９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ－０８５３、ＰＲＮ－１００８、ＳＮＳ－０６２、ＯＮＯ－４０５９、ＢＧＢ－３１１１、ＭＬ－３１９、ＭＳＣ－２３６４４４７、ＲＤＸ－０２２、Ｘ－０２２、ＡＣ－０５８、ＲＧ－７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ－５３１５、ＴＰ－０１５８、ＴＰ－４２０７、ＨＭ－７１２２４、ＫＢＰ－７５３６、Ｍ－２９５１、ＴＡＫ－０２０、ＡＣ－００２５、並びに米国特許出願公開第２０１４０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２１７８８０号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0169】
ＫＤＭ阻害剤
ＫＤＭ５阻害剤の例としては、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、同第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１４０１７１４３２号、同第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）及び国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ＫＤＭ５阻害剤の例としては、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、同第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１４０１７１４３２号、同第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）及び国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0170】
ＫＤＭ１阻害剤の例としては、米国特許第９１８６３３７（Ｂ２）号（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されている化合物、ＧＳＫ－２８７９５５２、ＲＧ－６０１６及びＯＲＹ－２００１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0171】
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例としては、ｅＣＢ－１１５８、Ｃ－２０１及びレスミノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤の例としては、ｅＣＢ－１１５８、Ｃ－２０１及びレスミノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
【0172】
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー（Natural Killer、ＮＫ）細胞エンゲージャ
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、天然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（killer cell immunoglobulin-like receptor、ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、及びＣＤ１３７（４１ＢＢ）に対する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（bi-specific NK-cell engager、ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（tri-specific NK-cell engage、ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）又は二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有していても有していなくてもよい。共投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、ＣＤ１６及び１つ以上のＨＢＶ関連抗原を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥは、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、天然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（killer cell immunoglobulin-like receptor、ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、及びＣＤ１３７（４１ＢＢ）に対する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（bi-specific NK-cell engager、ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（tri-specific NK-cell engage、ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）又は二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有していても有していなくてもよい。共投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、ＣＤ１６及び１つ以上のＨＢＶ関連抗原を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥは、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。
【0173】
長時間作用性治療
長時間作用性エンテカビル（皮下デポー剤）、長時間作用性テノホビル（ＴＦＤ及びＴＡＦ）インプラント（デバイス）又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｄｒｕｇ ｅｎｔｅｃａｖｉｒ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１９ Ａｕｇ １；１３６：１０４９５８に記載されている。
長時間作用性エンテカビル（皮下デポー剤）、長時間作用性テノホビル（ＴＦＤ及びＴＡＦ）インプラント（デバイス）又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｄｒｕｇ ｅｎｔｅｃａｖｉｒ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１９ Ａｕｇ １；１３６：１０４９５８に記載されている。
【0174】
遺伝子療法及び細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を死滅するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて死滅するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を死滅するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて死滅するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。
【0175】
遺伝子編集剤
ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系（例えば、ＡＲＣＵＳシステム）；例えば、標的開裂によるｃｃｃＤＮＡ排除、及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス遺伝子のうちの１つ以上を改変することが挙げられるが、これらに限定されない。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ又はＳＰ遺伝子を改変（例えば、ノックアウト及び／又はノックダウン）することは、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ又はＳＰ遺伝子発現を低減又は排除すること、（２）プレコア、コア、Ｘタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Ｓタンパク質（ＨＢｓ抗原及びＨＢｓＡｇとしても知られる）、ポリメラーゼタンパク質、及び／又はＢ型肝炎スプライスタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌ、及び／若しくはＨＢＳＰに干渉すること、又は（３）ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢ、Ｐｏｌ、及び／又はＨＢＳＰタンパク質の細胞内、血清及び／又は実質内レベルを低減又は排除することを指す。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ及び／又はＳＰ遺伝子のうちの１つ以上のノックダウンは、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ内の遺伝子及び／又はＨＢＶ ＤＮＡが組み込まれた遺伝子を標的化することによって行われる。追加の例のゲノム編集システムには、米国特許出願公開第２０１９／２８４５４３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び米国特許出願公開第２０１９／３３８２６３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系（例えば、ＡＲＣＵＳシステム）；例えば、標的開裂によるｃｃｃＤＮＡ排除、及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス遺伝子のうちの１つ以上を改変することが挙げられるが、これらに限定されない。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ又はＳＰ遺伝子を改変（例えば、ノックアウト及び／又はノックダウン）することは、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ又はＳＰ遺伝子発現を低減又は排除すること、（２）プレコア、コア、Ｘタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Ｓタンパク質（ＨＢｓ抗原及びＨＢｓＡｇとしても知られる）、ポリメラーゼタンパク質、及び／又はＢ型肝炎スプライスタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌ、及び／若しくはＨＢＳＰに干渉すること、又は（３）ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢ、Ｐｏｌ、及び／又はＨＢＳＰタンパク質の細胞内、血清及び／又は実質内レベルを低減又は排除することを指す。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ及び／又はＳＰ遺伝子のうちの１つ以上のノックダウンは、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ内の遺伝子及び／又はＨＢＶ ＤＮＡが組み込まれた遺伝子を標的化することによって行われる。追加の例のゲノム編集システムには、米国特許出願公開第２０１９／２８４５４３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び米国特許出願公開第２０１９／３３８２６３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【0176】
肝臓標的抗ＨＢＶ遺伝子療法（ＡＲＣＵＳ技術を使用）などの遺伝子療法、又はＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集技術の使用、又はＥＢＴ－１０６（ＬＮＰ送達ＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓＸヌクレアーゼ）などの遺伝子療法の例。
【0177】
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクター細胞の集団を含むがこれに限定されない。このＣＡＲは、ＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。ある実施形態では、抗原は、ＨＢｓＡｇ（すなわち、ＨｂｓＡｇ－ＣＡＲＴ）である。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、又はそれらの組合せである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。ＨＢＶを対象とするＣＡＲＴの例は、Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２０１８ Ｍａｙ；２０（５）：６９７～７０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｙｔ．２０１８．０２に記載されている。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクター細胞の集団を含むがこれに限定されない。このＣＡＲは、ＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。ある実施形態では、抗原は、ＨＢｓＡｇ（すなわち、ＨｂｓＡｇ－ＣＡＲＴ）である。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、又はそれらの組合せである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。ＨＢＶを対象とするＣＡＲＴの例は、Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２０１８ Ｍａｙ；２０（５）：６９７～７０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｙｔ．２０１８．０２に記載されている。
【0178】
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ Ｔ細胞療法は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞受容体を発現するＴ細胞を含むが、これに限定されない。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるＨＢＶ由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。ＨＢＶに対するＴＣＲの例は、Ｗｉｓｓｋｉｒｃｈｅｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｌｌｏｗｓ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；１２９（７）：２９３２－２９４５に記載されている。
ＴＣＲ Ｔ細胞療法は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞受容体を発現するＴ細胞を含むが、これに限定されない。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるＨＢＶ由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。ＨＢＶに対するＴＣＲの例は、Ｗｉｓｓｋｉｒｃｈｅｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｌｌｏｗｓ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；１２９（７）：２９３２－２９４５に記載されている。
【0179】
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞を含むが、これに限定されない。
【0180】
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、ＬＴＣＲ－Ｈ２－１などのＨＢＶの治療を対象としたＴＣＲ－Ｔ療法を含むが、これに限定されない。
【0181】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲモジュレータ、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌又はアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、又はＴＣＲ様抗体）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子、ＲＩＧ－Ｉ様受容体の刺激因子、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、及びＮＯＤ２の刺激因子からなる群から選択される１つ又は２つの追加の治療薬、並びにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレータ（ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質モジュレータ）からなる群から選択される１つ又は２つの追加の治療薬と組み合わされる。
【0182】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲモジュレータ、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、又はＴＣＲ様抗体）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子、ＲＩＧ－Ｉ様受容体の刺激因子、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、及びＮＯＤ２の刺激因子からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療薬と組み合わされる。
【0183】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレータ（ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質性阻害剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療薬と組み合わされる。
【0184】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３／０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５／０５９２１２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５０１１２８１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１８４３６５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１６１８８８号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１３０９６７４４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２２５３５５号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１４０１７８３３７号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０３１５１５９号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０１９７５３３号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２７４６５２号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２５９３２４，号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０１３２２５８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許第９１８１２８８号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１３１４４１２９号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、米国特許出願公開第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１４／０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３／００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３／０２１７８８０号（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１４０１７１４３２号、米国特許出願公開第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、米国特許第９１８６３３７（Ｂ２）号（ＯｒｙｚｏｎＧｅｎｏｍｉｃｓ）に開示のものなどの化合物、及び他のＨＢＶ治療薬、及びこれらの組合せと組み合わせられる。
【0185】
ある実施形態では、本明細書に開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。ある実施形態では、本明細書に開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組合せが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）と組み合わせることができる。
【0186】
ある実施形態では、本明細書に開示の薬剤又はその薬学的に許容される塩は、１００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１５０～２００、１５０～２５０、１５０～３００、１５０～３５０、１５０～４００、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２００～４００、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、又は３００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。ある特定の実施形態では、本明細書の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組合せが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）と組み合わせることができる。
【0187】
Ｂ．薬学的に許容される塩
薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出すことができる。
薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出すことができる。
【0188】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩がある。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミノ、第二級アミン及び第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリへテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、アミンの少なくとも２つの置換基が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などから選択される混合ジアミン及びトリアミンが挙げられるが、これらに限定されない。２個又は３個の置換基が、アミノ窒素と共に複素環基又はヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のアミンであり、一置換アミンは窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２）のうち２つを水素として有し、ジ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２）のうち１つを水素として有するが、一方でトリ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２）のうち水素としてどれも有さない。Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は、水素、任意選択で置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどの様々な置換基から選択される。
【0189】
好適なアミンの具体例としては、例としてはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。
【0190】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
【0191】
Ｃ．投与
本開示の併用療法レジメンは、経口、非経口及び局所方法を含む任意の好適な手段によって送達することができる。その他の投与方法としては、静脈内投与及び皮下投与が挙げられる。
本開示の併用療法レジメンは、経口、非経口及び局所方法を含む任意の好適な手段によって送達することができる。その他の投与方法としては、静脈内投与及び皮下投与が挙げられる。
【0192】
「静脈内投与」は、静脈又は「静脈内」への物質の投与である。他の投与経路と比較して、静脈内（intravenous：ＩＶ）経路は、体内を通して流体及び薬品を送達するためのより速い方法である。注入ポンプは、送達される薬品の流量及び総量に対する正確な制御を可能にし得る。しかしながら、流量の変化が深刻な結果を有していないか、又はポンプが利用できない場合、点滴はしばしば、単にバッグを患者の高さより上に配置し、クランプを用いて速度を調節することによって、流れるように放置される。或いは、患者が高い流量を必要とし、ＩＶアクセス装置がそれを収容するのに充分大きな直径である場合、ラピッドインフューザを使用することができる。これは、流体を患者に流し込むために流体バッグの周りに配置された膨張式カフ、又は注入される流体を加熱することもできる同様の電気装置のいずれかである。患者が特定の時間にのみ薬品を必要とする場合、追加の流体を必要としない間欠注入が使用される。これは、静脈点滴（ポンプ又は重力点滴）と同じ技術を使用することができるが、薬品の完全な用量が与えられた後、管はＩＶアクセス装置から切り離される。いくつかの薬品はまた、ＩＶプッシュ又はボーラスによっても与えられる。つまり、注射器がＩＶアクセス装置に接続され、薬品が直接（静脈を刺激するか、又は急速な効果を引き起こす場合には、ゆっくりと）注射される。医薬がＩＶチューブの流体流に注入されると、これがチューブから患者に到達することを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、流体流が正常に流れることを可能にし、それによって医薬を血流へ運ぶことによって達成される。しかしながら、医薬をより迅速に血流へと流し込むために、注射後に「洗い流し」として２回目の流体注射が使用されることがある。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物（複数可）又は化合物の組合せは、単独で、又は経口若しくは非経口経路による治療レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、ＩＶ投与によって投与され得る。
【0193】
「経口投与」は、物質が口を通して摂取される投与経路であり、薬品が口腔粘膜のいずれとも直接接触していないように、例えばチューブを介して行われない限り、頬側投与、口唇下（sub labial）投与、及び舌下投与、並びに経腸投与、及び気道を通じた投与を含む。治療剤の経口投与のための典型的な形態には、錠剤又はカプセルの使用が含まれる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物（複数可）又は化合物の組合せは、単独で、又はＩＶ若しくは非経口経路による治療レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、経口経路によって投与され得る。
【0194】
本開示の併用療法レジメンの成分は、任意の好適な頻度、間隔及び期間で投与することができる。例えば、本開示の併用療法レジメンの各成分は、好ましい投与量レベルを提供するように、１時間に１回若しくは２回、３回以上、１日１回若しくは２回、３回以上、又は２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎若しくは７日毎に１回投与されることができる。本開示の併用療法レジメンの各成分は、好ましい投与量レベルを提供するように、週１回、又は２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、１２週間毎、１３週間毎、１４週間毎、１５週間毎、１６週間毎、１７週間毎、１８週間毎、１９週間毎、２０週間毎、２１週間毎、２２週間毎、２３週間毎、２４週間毎、２５週間毎若しくは２６週間毎に１回投与されることができる。本開示の併用療法レジメンの成分が１日２回以上投与され、代表的な間隔としては、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分及び６０分、並びに１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間及び２４時間が挙げられる。本開示の併用療法レジメンの各成分は、１時間、１～６時間、１～１２時間、１～２４時間、６～１２時間、１２～２４時間、１日間、１～７日間、１週間、１～４週間、１ヶ月、１～１２ヶ月、１年以上又は無期限で、１回、２回又は３回以上投与され得る。
【0195】
併用療法レジメンはまた、適合性のある他の治療薬を含むことができる。本明細書に記載の成分は、互いに、他の活性薬剤と、又は単独では有効ではないことがあるが、活性薬剤の有効性に寄与し得る補助薬と組み合わせて使用されることができる。
【0196】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の任意の好適な時間に投与される。式（Ｉ）の化合物の投与の代表的な期間としては、約４週間又は８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、又は約１０４週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１２週～６０週にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１２週～４８週にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１２週～２４週にわたって週１回投与される。
【0197】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１０４週にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５２週にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４８週にわたって週１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２４週にわたって週１回投与される。
【0198】
式（Ｉ）の化合物は、経口投与を含むがこれに限定されない、任意の好適な手段で対象に投与されることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２４週にわたって週１回経口投与される。
【0199】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、当業者に公知の任意の好適な時間に投与される。例えば、ｄｓＲＮＡは、週１回、又は２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、１２週間毎、１３週間毎、１４週間毎、１５週間毎、１６週間毎、１７週間毎、１８週間毎、１９週間毎、２０週間毎、２１週間毎、２２週間毎、２３週間毎、２４週間毎、２５週間毎又は２６週間毎に１回、投与されることができる。ｄｓＲＮＡの投与の代表的な期間としては、約４週間又は８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、又は約１０４週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、当業者に公知の任意の好適な時間にわたって、毎週１回、２週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１２週間～６０週間投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１２週間～４８週間投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１２週間～２４週間投与される。
【0200】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１０４週にわたって４週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１０４週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、５２週にわたって４週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、５２週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、４８週にわたって４週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、４８週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、２４週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、２４週にわたって４週間毎に１回、投与される。
【0201】
ｄｓＲＮＡは、静脈内注射又は皮下注射を含むがこれらに限定されない任意の好適な手段で対象に投与されることができる。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される。
【0202】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な時間に投与されることができる。例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、週１回、又は２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、１２週間毎、１３週間毎、１４週間毎、１５週間毎、１６週間毎、１７週間毎、１８週間毎、１９週間毎、２０週間毎、２１週間毎、２２週間毎、２３週間毎、２４週間毎、２５週間毎又は２６週間毎に１回、投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な時間にわたって、毎週１回、２週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回投与されることができる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与の代表的な期間としては、約４週間又は８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、又は約１０４週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、１２週間～６０週間投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、１２週間～４８週間投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、１２週間～２４週間投与される。
【0203】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、当業者に公知の任意の好適な時間に投与されることができる。例えば、ニボルマブは、週１回、又は２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、１２週間毎、１３週間毎、１４週間毎、１５週間毎、１６週間毎、１７週間毎、１８週間毎、１９週間毎、２０週間毎、２１週間毎、２２週間毎、２３週間毎、２４週間毎、２５週間毎又は２６週間毎に１回、投与されることができる。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、当業者に公知の任意の好適な時間にわたって、毎週１回、２週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回投与されることができる。ニボルマブの投与の代表的な期間としては、約４週間又は８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、又は約１０４週間が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１２週間～６０週間投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニボルマブは、１２週間～４８週間投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１２週間～２４週間投与される。
【0204】
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１０４週にわたって４週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１０４週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、５２週にわたって４週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、５２週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、４８週にわたって４週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、４８週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２４週にわたって１２週間毎に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２４週にわたって４週間毎に１回、投与される。
【0205】
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、経口、静脈内注射又は皮下注射を含むがこれらに限定されない任意の好適な手段で対象に投与されることができる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。
【0206】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物、ｄｓＲＮＡ及びニボルマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の任意の好適な時間で、式（Ｉ）の化合物、ｄｓＲＮＡ及びニボルマブを投与することを含む。
【0207】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して３６週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。
【0208】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は対象絶食中に経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１日目に開始して４８週にわたって週１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１日目に開始して３６週にわたって週１回経口投与される。
【0209】
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１日目に開始して３６週にわたって４週間毎に１回、静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回、静脈内注射で投与される。
【0210】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与され、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与され、ニボルマブは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される。
【0211】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回、皮下注射又は静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される。
【0212】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与され、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与され、ニボルマブは、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される。
【0213】
本開示の併用療法レジメンは、ヌクレオチドを除外することができる。いくつかの実施形態では、対象はヌクレオチドを投与されない。いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【化61】
【0214】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、配列番号１及び配列番号２を含む二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量を対象に投与し、それによって対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することを含む、方法が本明細書で提供される。
【化62】
【0215】
いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、少なくとも１つの更なる薬剤を含む。いくつかの実施形態では、更なる薬剤は、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルアラフェナミドフマレートを含む。いくつかの実施形態では、更なる薬剤はテノホビルアラフェナミドである。いくつかの実施形態では、更なる薬剤はテノホビルアラフェナミドフマレートである。
【0216】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、更なる治療薬を対象に投与することを更に含む。
【0217】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを更に含む。
【化63】
【0218】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
を有する。
【化64】
【0219】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
を有する。
【化65】
【0220】
式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の任意の好適な方法で、かつ任意の好適な時間内に投与されることができる。式（ＩＩ）の化合物は、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間又は約１０４週間を含むが、これらに限定されない任意の好適な期間に投与されることができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して８４週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して４８週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して４２週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して１０４週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して３６～８４週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して５２週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して少なくとも３６週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して３６週にわたって１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して２４週にわたって１日１回投与される。
【0221】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の投与は、３６週間後に、対象が（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、によって特徴付けられる場合に終了する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の投与は、３６週間後に、対象が（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられる場合に終了する。
【0222】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の投与は、３６週間後に、対象が（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度によって特徴付けられる場合に終了する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の投与は、３６週間後に、対象が（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられる場合に終了する。
【0223】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、ｄｓＲＮＡ及びニボルマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の任意の好適な時間で、式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、ｄｓＲＮＡ及びニボルマブを投与することを含む。
【0224】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、４８週にわたって１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、３６週にわたって１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、２４週にわたって１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して２４週にわたって１日１回経口投与される。
【0225】
いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、３６週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される。
【0226】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、３６週にわたって週１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、２４週にわたって週１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される。
【0227】
いくつかの実施形態では、ニボルマブは、３６週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される。
【0228】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与され、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与され、式（Ｉ）の化合物は、対象絶食中、１２週目に開始して２４週にわたって週１回経口投与され、ニボルマブは、１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に静脈内注射で投与される。
【0229】
Ｄ．製剤
本開示の併用療法レジメンの各成分又は薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤で投与することができる。本開示の併用療法レジメンの各成分又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤で投与されてもよい。本開示の医薬製剤／組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）及びＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組合せを、任意選択で、例えばテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩などの更なる薬剤と組み合わせた状態で含む。
本開示の併用療法レジメンの各成分又は薬学的に許容されるその塩は、医薬製剤で投与することができる。本開示の併用療法レジメンの各成分又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤で投与されてもよい。本開示の医薬製剤／組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）及びＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組合せを、任意選択で、例えばテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩などの更なる薬剤と組み合わせた状態で含む。
【0230】
併用療法レジメンの各成分は、注射で投与されることができ、水溶液、油性懸濁液、乳化剤（ゴマ油、コーン油、綿実油又はピーナッツ油を使用）並びにエリキシル、マンニトール、デキストロース又は滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液もまた、注射に従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び／又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。
【0231】
滅菌注射用溶液は、必要な量の成分化合物（複数可）を、上記に列挙したような又は必要に応じた様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌が行われることで調製される。概して、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒体と、上記で列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、有効成分（複数可）に加えて事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす。
【0232】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースがある。製剤は追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤を更に含むことができる。
【0233】
特定の組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」又は「配合製剤」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物向けの配合剤として好適である物理的に分離した単位を指し、各単位は、錠剤、カプセル剤、注射用のアンプル又はバイアルの好適な医薬賦形剤と共に、任意選択で所望の効果を生み出すように計算された更なる薬剤と組み合わせられた状態で、所定量の１つ以上の活性物質（例えば、化合物（Ｉ））を含有する。しかしながら、実際に投与される各活性薬剤の量は、治療される容態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びそれらの相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に鑑みて、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【0234】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分（複数可）を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均質と言及する場合、有効成分（複数可）が組成物全体に均一に分散されることを意味し、その結果、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
【0235】
併用療法レジメンの各成分は、好ましくは単位剤形で医薬製剤中に提供することができる。このような形態では、製剤は適切な量の本開示の化合物を含有する単位用量へと分けられている。単位剤形は、包装された製剤であり得る。このパッケージは、包装済の錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末など、製剤のうちの個別量を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのものであり得る、又は適切な数の包装形態のこれらのいずれかであり得る。
【0236】
本開示の併用療法レジメンの各成分は、好適な任意の量で存在し得る。こうした成分は、対象の体重及び年齢、疾患の状態などを含むがこれらに限定されない様々な因子に応じて変化し得る。本開示の化合物にとって好適な投与量範囲としては、約０．１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、又は約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、又は約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約２５０ｍｇが挙げられる。本開示の化合物にとって好適な投与量としては、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ又は約１０００ｍｇが挙げられる。
【0237】
本開示の併用療法レジメンの各成分及び活性薬剤は、約１：１００～約１００：１（ｗ／ｗ）、又は約１：５０～約５０：１、又は約１：２５～約２５：１、又は約１：１０～約１０：１、又は約１：５～約５：１（ｗ／ｗ）などの好適な任意の重量比で本開示の組成物中に存在し得る。本開示の化合物及び他の活性薬剤は、約１：１００（ｗ／ｗ）、約１：５０、約１：２５、約１：１０、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１０：１、約２５：１、約５０：１又は約１００：１（ｗ／ｗ）などの好適な任意の重量比で存在し得る。本開示の化合物及び活性薬剤のその他の投与量及び投与量比は、本開示の組成及び方法では好適である。
【0238】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の好適な任意の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、０．５～２０ｍｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～１０ｍｇの量で対象に投与される。対象に投与され得る式（Ｉ）の化合物のその他の量としては、約１．０ｍｇ又は約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ又は約３．０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３ｍｇの量で対象に投与される。
【0239】
式（Ｉ）の化合物は、等しい２つの量又は等しくない２つの量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、等しい２つの量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５ｍｇの２回用量で対象に投与される。
【0240】
ｄｓＲＮＡは、当業者に公知の好適な任意の量で投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１００～３００ｍｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、１５０～２５０ｍｇの量で対象に投与される。対象に投与されるｄｓＲＮＡの代表的な量としては、約１００ｍｇ又は約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ又は約２５０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、約２００ｍｇの量で対象に投与される。
【0241】
本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、０．０１～５ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、０．１～１ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。対象に投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の代表的な量としては、約０．１ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．６０ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．７０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．８０ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．９０ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ又は約１．０ｍｇ／ｋｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、約０．３ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。
【0242】
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な量で投与されることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、０．１～１０００ｍｇの量で対象に投与される。対象に投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の代表的な量としては、０．１～５００ｍｇ、１～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ又は１０～５０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。対象に投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤のその他の量としては、約１ｍｇ又は約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。
【0243】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～１０ｍｇの量で対象に投与される。対象に投与され得る式（Ｉ）の化合物のその他の量としては、約１．０ｍｇ又は約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ又は約３．０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約３ｍｇの量で対象に投与される。
【0244】
ニボルマブは、当業者に公知の好適な任意の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、０．１～１ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニボルマブは、約０．３ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与される。
【0245】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の好適な任意の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１０～５０ｍｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、２０～４０ｍｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与され得る式（ＩＩ）の化合物は、２０～３０ｍｇの量で投与される。式（ＩＩ）の化合物の代表的な量としては、約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約２５ｍｇの量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約２８ｍｇの量で対象に投与される。
【0246】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療完了後に対象のウイルス量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約３００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約２００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約５０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約５国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に定量下限（ＬＬＯＱ）未満のＢ型肝炎ウイルス量を有する。
【0247】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療完了後に対象のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約２００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後に約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）については陰性である。
【0248】
いくつかの実施形態では、対象は、治療完了後のＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）については陰性である。
【0249】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療完了後に対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、正常上限（ＵＬＮ）の約２倍未満の濃度のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を有する。正常上限は、約１００国際単位／リットル（ＩＵ／Ｌ）又は約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５若しくは約１０ＩＵ／Ｌであり得る。いくつかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の正常上限は、約４０ＩＵ／Ｌである。
【0250】
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、のうちの少なくとも１つで特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、のうちの少なくとも１つで特徴付けられる。
【0251】
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、のうちの少なくとも１つで特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、のうちの少なくとも１つで特徴付けられる。
【0252】
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、で特徴付けられる。
【0253】
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、で特徴付けられる。
【0254】
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約０．０５国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約０．０５国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、で特徴付けられる。
【0255】
いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約０．０５国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）約１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）濃度、で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、治療終了後、対象は、（ｉ）約０．０５国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ及び（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、で特徴付けられる。
【0256】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化66】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0257】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化67】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0258】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化68】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0259】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化69】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0260】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化70】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0261】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化71】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0262】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化72】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0263】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化73】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0264】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化74】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化75】
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0265】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化76】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化77】
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0266】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化78】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化79】
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0267】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化80】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化81】
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0268】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化82】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化83】
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0269】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化84】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回皮下注射で投与される、ｄｓＲＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化85】
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0270】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化86】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化87】
治療完了後、対象は、
（ｉ）約２０国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、及び
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0271】
いくつかの実施形態では、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防する方法であって、
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
の化合物と、を含む、治療有効量の併用療法レジメンを対象に投与することを含み、
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
対象絶食中の１日目に開始して２４週にわたって週１回経口投与される、３ｍｇの式（Ｉ）：
【化88】
２００ｍｇの配列番号１及び配列番号２のｄｓＲＮＡであって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールであり、ｄｓＲＮＡは、１日目に開始して２４週にわたって４週間毎に皮下注射で投与される、ｄｓＤＮＡと、
１２週目に開始して２４週にわたって４週間毎に１回静脈内注射で投与される、０．３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、
１日目に開始して３６週にわたって１日１回経口投与される、２５ｍｇの式（ＩＩ）
【化89】
治療完了後、対象は、
（ｉ）定量下限未満のＢ型肝炎ウイルス量、
（ｉｉ）Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）について陰性、
（ｉｉｉ）正常上限の約２倍未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ、
（ｉｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陰性、であることによって特徴付けられ、
それによって、対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防することである、方法が本明細書で提供される。
【0272】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための方法であって、
式（Ｉ）：
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
式（Ｉ）：
【化90】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
【0273】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための方法であって、
式（Ｉ）：
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
式（Ｉ）：
【化91】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量が使用されることを特徴とする方法を提供する。
【0274】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための、
式（Ｉ）：
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
式（Ｉ）：
【化92】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
【0275】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための、
式（Ｉ）：
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
式（Ｉ）：
【化93】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンの治療有効量の使用を提供する。
【0276】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用するための、
式（Ｉ）：
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
式（Ｉ）：
【化94】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’である、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
【0277】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用するための、
式（Ｉ）：
の化合物
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
式（Ｉ）：
【化95】
又はその薬学的に許容される塩であり、
配列番号１及び配列番号２の二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は、５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号１は、５’－ｕｓＧｆｓｕｇａ（Ａｇｎ）ｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ－３’であり、配列番号２は５’－ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａＬ９６－３’であり、配列番号中、各ａは、２’－Ｏ－メチルアデノシン－３’－ホスフェートであり、各ｃは、２’－Ｏ－メチルシチジン－３’－ホスフェートであり、各ｇは、２’－Ｏ－メチルグアノシン－３’－ホスフェートであり、各ｕは、２’－Ｏ－メチルウリジン－３’－ホスフェートであり、各Ａｆは、２’－フルオロアデノシン－３’－ホスフェートであり、各Ｃｆは、２’－フルオロシチジン－３’－ホスフェートであり、各Ｇｆは、２’－フルオログアノシン－３’－ホスフェートであり、Ｕｆは、２’－フルオロウリジン－３’－ホスフェートであり、（Ａｇｎ）は、アデノシン－グリコール核酸（ＧＮＡ）であり、各ｓは、ホスホロチオエート結合であり、Ｌ９６は、Ｎ－［トリス（ＧａｌＮＡｃ－アルキル）－アミドデカノイル）］－４－ヒドロキシプロリノールである、二本鎖リボ核酸と、
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、を含む併用療法レジメンを提供する。
【実施例】
【0278】
ＩＶ．実施例
実施例１．Ｂ型慢性肝炎（ＣＨＢ）の治療を目的とするセルガントリモド併用療法の安全性及び有効性を評価するための試験
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである：
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ損失）及び２４週目の追跡調査（Follow-Up、ＦＵ）で２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
実施例１．Ｂ型慢性肝炎（ＣＨＢ）の治療を目的とするセルガントリモド併用療法の安全性及び有効性を評価するための試験
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである：
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ損失）及び２４週目の追跡調査（Follow-Up、ＦＵ）で２０ＩＵ／ｍＬ未満のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
【0279】
本試験の第２の目的は以下の通りである：
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を達成する対象の割合を評価すること。
・ＦＵ中のヌクレオシド（ヌクレオチド、ＮＵＣ）治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである：
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢＶ ＤＮＡ（可能な場合にはデジタルＰＣＲ［ｄｄＰＣＲ］を含む）、Ｂ型肝炎コア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｇのグリコシル化画分（適用対象となる場合には）のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環ＨＢＶウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究（例えば、薬理ゲノミクス［ＰＧ］）により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び／又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び／又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・ＶＩＲー２２１８及びニボルマブを組み合わせたＳＬＧＮの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ／又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するＨＢＶウイルス変異体を特徴付けること。
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を達成する対象の割合を評価すること。
・ＦＵ中のヌクレオシド（ヌクレオチド、ＮＵＣ）治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである：
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢＶ ＤＮＡ（可能な場合にはデジタルＰＣＲ［ｄｄＰＣＲ］を含む）、Ｂ型肝炎コア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｇのグリコシル化画分（適用対象となる場合には）のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環ＨＢＶウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究（例えば、薬理ゲノミクス［ＰＧ］）により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び／又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び／又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・ＶＩＲー２２１８及びニボルマブを組み合わせたＳＬＧＮの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ／又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するＨＢＶウイルス変異体を特徴付けること。
【0280】
試験設計
これは、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第２相非盲検試験である。試験は、３つのコホート（コホート１、コホート２及びコホート３）からなる。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数（±１０％）のＨＢｅＡｇ陽性対象とＨＢｅＡｇ陰性対象とを登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
これは、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第２相非盲検試験である。試験は、３つのコホート（コホート１、コホート２及びコホート３）からなる。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数（±１０％）のＨＢｅＡｇ陽性対象とＨＢｅＡｇ陰性対象とを登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
【0281】
ＮＵＣ抑制コホート。コホート１（ｎ＝４０）：
・テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回皮下（ＳＣ）注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
・テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回皮下（ＳＣ）注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
【0282】
ウイルス血症コホート（コホート２及び３）。
【0283】
コホート２対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
【0284】
群Ａ（ｎ＝４０）：
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0285】
群Ｂ（ｎ＝２０）：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0286】
コホート３（ｎ＝２０）。コホート３を、コホート２の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0287】
追跡調査期間治療の終了時に、全対象がＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査（ＴＦＦＵ）期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性及び（３）１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを満たす対象は、ＦＵ１週目以内の来診時までに全治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る。
・残り全ての対象は、ＴＡＦ又は他のＮＵＣ治療を継続し、ＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査（ＴＦＦＵ）期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性及び（３）１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを満たす対象は、ＦＵ１週目以内の来診時までに全治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る。
・残り全ての対象は、ＴＡＦ又は他のＮＵＣ治療を継続し、ＦＵ期間に入る。
【0288】
上記の基準を満たさないが、ＥＯＴ時にＮＵＣを中止することを選択した対象は、医療モニタの承認を受けてこの治療を中止することができる。
【0289】
計画された対象数：約１２０人の対象
【0290】
目的母集団：商業利用が承認されているＨＢＶ ＮＵＣ治療を受ける、ウイルス血症である、又はウイルス抑制された、ＣＨＢに感染している成人の非硬変対象
【0291】
治療期間：
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間にわたって１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
・肝硬変が認められずＨＢＶ感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間にわたって１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
・肝硬変が認められずＨＢＶ感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
【0292】
試験手順／頻度。同意を得た後、ベースライン／１日目の治療前の３０日以内にスクリーニング評価を完了する。治験依頼者の承認のもと、スクリーニングウィンドウを４５日まで延長することができる。全対象は、以下の試験治療を完了する。ＦＵ期間までＮＵＣを継続している対象は、２週目及び８週目の来診でのＦＵに参加する必要はない。
【0293】
コホート１：
・スクリーニング来診
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・スクリーニング来診
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0294】
コホート２群Ａ：
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0295】
コホート２群Ｂ：
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0296】
コホート３
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0297】
試験製品、用量及び投与法セルガントリモドを、１．５ｍｇの強度で錠剤として供給する。ＳＬＧＮ３ｍｇ（２ｘ１．５ｍｇの錠剤）を、絶食中、週１回同日に投与する。対象は、前の晩に少なくとも８時間絶食（水を除いて食物又は飲料なし）していなければならず、投与１時間前から投与後２時間まで水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与２時間後に水を与え、投与４時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、ＳＬＧＮ投与後２時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、ＳＬＧＮ投与後４時間以降に、ＮＵＣ治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
【0298】
試験の評価項目
この試験の主要評価項目は以下の通りである：
・２４週目のＦＵでのＨＢｓＡｇ損失及び２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
この試験の主要評価項目は以下の通りである：
・２４週目のＦＵでのＨＢｓＡｇ損失及び２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
【0299】
この試験の副次的な評価項目は以下の通りである：
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合。
・ベースラインでＨＢｅＡｇ陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を有する対象の割合。
・ＦＵ中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃（２０ＩＵ／ｍＬ未満であった後又は最下点から１ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ以上の増加が確認された後、２回の連続来診では６９ＩＵ／ｍＬ以上のＨＢＶ ＤＮＡとして定義）を経験している対象の割合。
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合。
・ベースラインでＨＢｅＡｇ陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を有する対象の割合。
・ＦＵ中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃（２０ＩＵ／ｍＬ未満であった後又は最下点から１ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ以上の増加が確認された後、２回の連続来診では６９ＩＵ／ｍＬ以上のＨＢＶ ＤＮＡとして定義）を経験している対象の割合。
【0300】
試験設計
これは、ＣＨＢを有する対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数（±１０％）のＨＢｅＡｇ陽性対象とＨＢｅＡｇ陰性対象とを登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
これは、ＣＨＢを有する対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、およそ同数（±１０％）のＨＢｅＡｇ陽性対象とＨＢｅＡｇ陰性対象とを登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
【0301】
試験治療
ＮＵＣ抑制コホート。コホート１（ｎ＝４０）：
・ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
ＮＵＣ抑制コホート。コホート１（ｎ＝４０）：
・ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
【0302】
ウイルス血症コホート（コホート２及び３）。
【0303】
コホート２対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
【0304】
群Ａ（ｎ＝４０）：
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0305】
群Ｂ（ｎ＝２０）：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0306】
コホート３（ｎ＝２０）。コホート３を、コホート２の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0307】
治療期間：
試験治療の期間は以下の通りである：
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間、１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
試験治療を完了した後、全対象は４８週のＦＵを受ける。
試験治療の期間は以下の通りである：
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間、１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
試験治療を完了した後、全対象は４８週のＦＵを受ける。
【0308】
試験追跡調査
治療の終了時に、全対象がＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、ＴＦＦＵ期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性及び（３）１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを満たす対象は、ＦＵ１週目以内の来診時までに全治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る
・残り全ての対象は、ＴＡＦ又は他の治療を継続し、ＦＵ期間に入る
治療の終了時に、全対象がＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、ＴＦＦＵ期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性及び（３）１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを満たす対象は、ＦＵ１週目以内の来診時までに全治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る
・残り全ての対象は、ＴＡＦ又は他の治療を継続し、ＦＵ期間に入る
【0309】
上記の基準を満たさないが、ＥＯＴ時にＮＵＣを中止することを選択した対象は、医療モニタの承認を受けてこの治療を中止することができる。
【0310】
対象の数及び対象の選択。
コホート１～３は、肝硬変が認められずＣＨＢに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である約１２０人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
コホート１～３は、肝硬変が認められずＣＨＢに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である約１２０人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
【0311】
コホート１の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない：
・スクリーニング前に３ヶ月間、レジメンを変更せず、かつＴＡＦ２５ｍｇを開始しようとしており、市販のＨＢＶ ＮＵＣ治療（すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでＴＡＦ、ＴＤＦ、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン）を行っている。
・６９ＩＵ／ｍＬ未満の過去のＨＢＶ ＤＮＡを有するが、これはスクリーニングの６ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも１回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関で２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡ
・スクリーニング前に３ヶ月間、レジメンを変更せず、かつＴＡＦ２５ｍｇを開始しようとしており、市販のＨＢＶ ＮＵＣ治療（すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでＴＡＦ、ＴＤＦ、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン）を行っている。
・６９ＩＵ／ｍＬ未満の過去のＨＢＶ ＤＮＡを有するが、これはスクリーニングの６ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも１回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関で２０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＢＶ ＤＮＡ
【0312】
コホート２及び３の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない：
・２０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陰性）及び２０，０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陽性）
・２０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陰性）及び２０，０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陽性）
【0313】
製剤
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤１．５ｍｇを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０及びタルクを含有する。
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤１．５ｍｇを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０及びタルクを含有する。
【0314】
ニボルマブ。ニボルマブ注射の市販製品を本試験に使用する。製剤に関する更なる情報は、現在承認されているニボルマブの製品ラベルで入手可能である。
【0315】
テノホビルアラフェナミド。各フィルムコーティングされた錠剤は、２５ｍｇのＴＡＦと同量のテノホビルアラフェナミドフマレートを含有し、これをクロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースで製剤化した。錠剤は黄色で円形、フィルムコーティングされ、錠剤の片側に「ＧＳＩ」、反対側に「２５」と型押しされている。
【0316】
ＶＩＲ－２２１８に記載されている。ＶＩＲー２２１８は、２００ｍｇ／ｍＬの遊離酸濃度にてＳＣ注射用滅菌溶液として治験依頼者により供給される、澄んだ、透明～淡黄色溶液である。
【0317】
セルガントリモド、テノホビル、ＶＩＲー２２１８及びニボルマブの投与量及び投与
セルガントリモド。セルガントリモドを、１．５ｍｇの強度で錠剤として供給する。ＳＬＧＮ３ｍｇ（２ｘ１．５ｍｇの錠剤）を、同日で週１回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも８時間絶食（水を除いて食物又は飲料なし）していなければならず、投与１時間前から投与後２時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与２時間後に水を与え、投与４時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、ＳＬＧＮ投与後２時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、ＳＬＧＮ投与後４時間以降に、ＮＵＣ治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
セルガントリモド。セルガントリモドを、１．５ｍｇの強度で錠剤として供給する。ＳＬＧＮ３ｍｇ（２ｘ１．５ｍｇの錠剤）を、同日で週１回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも８時間絶食（水を除いて食物又は飲料なし）していなければならず、投与１時間前から投与後２時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与２時間後に水を与え、投与４時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、ＳＬＧＮ投与後２時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、ＳＬＧＮ投与後４時間以降に、ＮＵＣ治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
【0318】
ニボルマブ。注射用のニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））溶液４０ｍｇ／４ｍＬを、単回用量バイアルとして供給する。ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを３０分かけてＩＶ注入として投与する。
【0319】
テノホビルアラフェナミド。ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を、食物と共に１日１回経口摂取。
【0320】
ＶＩＲ－２２１８に記載されている。注射用のＶＩＲー２２１８溶液２００ｍｇ／ｍＬを、０．５ｍＬの単回用量バイアルとして供給する。ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇ（２×０．５ｍＬ溶液）を皮下投与する。
【0321】
無作為化
ウイルス血症コホート２（群Ａ及びＢ）のみ。対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
ウイルス血症コホート２（群Ａ及びＢ）のみ。対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
【0322】
治療スケジュール
コホート１：
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８；ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・３６週にわたって毎日ＴＡＦを経口投与
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
コホート１：
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８；ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・３６週にわたって毎日ＴＡＦを経口投与
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0323】
コホート２、群Ａ：
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0324】
コホート２、群Ｂ：
・ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１６週目及び２０週目－ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
・ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１６週目及び２０週目－ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0325】
コホート３：
・ベースライン／１日目、並びに４、８、１２、１６及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
・ベースライン／１日目、並びに４、８、１２、１６及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0326】
実施例２。Ｂ型慢性肝炎（ＣＨＢ）の治療を目的とするセルガントリモド併用療法の安全性及び有効性を評価するための試験
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである：
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ損失）及び２４週目の追跡調査（Follow-Up、ＦＵ）で定性の下限未満のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
試験目的
本試験の主な目的は以下の通りである：
・試験治療の安全性及び忍容性を評価すること
・陰性の定性的Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ損失）及び２４週目の追跡調査（Follow-Up、ＦＵ）で定性の下限未満のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）として定義される機能的治癒を達成する対象の割合として測定されるような、試験治療の有効性を評価すること
【0327】
この試験の第２の目的は以下の通りである：
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を達成する対象の割合を評価すること。
・ＦＵ中のヌクレオシド（ヌクレオチド、ＮＵＣ）治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである：
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢＶ ＤＮＡ（可能な場合にはデジタルＰＣＲ［ｄｄＰＣＲ］を含む）、Ｂ型肝炎コア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｇのグリコシル化画分（適用対象となる場合には）のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環ＨＢＶウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究（例えば、薬理ゲノミクス［ＰＧ］）により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び／又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び／又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・ＶＩＲー２２１８及びニボルマブを組み合わせたＳＬＧＮの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ／又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するＨＢＶウイルス変異体を特徴付けること。
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合を評価すること。
・ベースラインでＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を達成する対象の割合を評価すること。
・ＦＵ中のヌクレオシド（ヌクレオチド、ＮＵＣ）治療が残存し続けている対象の割合を評価すること。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃を経験している対象の割合を評価すること。
本試験の診査目的は以下の通りである：
・試験治療中及び試験治療中止後、定量的ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢＶ ＤＮＡ（可能な場合にはデジタルＰＣＲ［ｄｄＰＣＲ］を含む）、Ｂ型肝炎コア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｇのグリコシル化画分（適用対象となる場合には）のベースラインからの変化を評価すること。
・末梢サイトカインの活性化及び免疫応答に関する試験治療の効果を評価すること。
・免疫学的変化と循環ＨＢＶウイルスマーカとの関係を特徴付けること。
・別個のかつ特別な同意を提供する対象において、遺伝的発見研究（例えば、薬理ゲノミクス［ＰＧ］）により疾患の自然な進展、治療に対する応答及び／又は医学的処置の忍容性を予測することができる宿主及び／又はウイルスゲノムマーカを同定又は評価すること。
・ＶＩＲー２２１８及びニボルマブを組み合わせたＳＬＧＮの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
・ベースラインに存在し、かつ／又は試験治療への応答に関連し得る治療中に縮減するＨＢＶウイルス変異体を特徴付けること。
【0328】
試験設計
これは、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第２相非盲検試験である。試験は、３つのコホート（コホート１、コホート２及びコホート３）からなる。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で２０％のＨＢｅＡｇ陽性対象を登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
これは、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための、第２相非盲検試験である。試験は、３つのコホート（コホート１、コホート２及びコホート３）からなる。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で２０％のＨＢｅＡｇ陽性対象を登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
【0329】
ＮＵＣ抑制コホート。コホート１（ｎ＝４０）：
・テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回皮下（ＳＣ）注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
・テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回皮下（ＳＣ）注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
【0330】
ウイルス血症コホート（コホート２及び３）。
【0331】
コホート２対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
【0332】
群Ａ（ｎ＝４０）：
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0333】
群Ｂ（ｎ＝２０）：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0334】
コホート３（ｎ＝２０）。コホート３を、コホート２の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射として投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0335】
追跡調査期間治療の終了時に、全対象がＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査（ＴＦＦＵ）期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）ＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性及び（３）１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを満たす対象は、ＦＵ１週目以内の来診時までに全治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る。
・全ての残りの対象は、ＴＡＦ又は他のＮＵＣ治療を継続し、ＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、治療なしの追跡調査（ＴＦＦＵ）期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）ＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性及び（３）１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを満たす対象は、ＦＵ１週目以内の来診時までに全治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る。
・全ての残りの対象は、ＴＡＦ又は他のＮＵＣ治療を継続し、ＦＵ期間に入る。
【0336】
上記の基準を満たさないが、ＥＯＴ時にＮＵＣを中止することを選択した対象は、医療モニタの承認を受けてこの治療を中止することができる。
【0337】
計画された対象数：約１２０人の対象
【0338】
目的母集団：商業利用が承認されているＨＢＶ ＮＵＣ治療を受ける、ウイルス血症である、又はウイルス抑制された、ＣＨＢに感染している成人の非硬変対象
【0339】
治療期間：
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間にわたって１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
・肝硬変が認められずＨＢＶ感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間にわたって１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
・肝硬変が認められずＨＢＶ感染症があり、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である男性及び妊娠していない女性の対象を、試験に適格だとすることができる。
【0340】
試験手順／頻度。同意を得た後、ベースライン／１日目の治療以前の４５日以内にスクリーニング評価を完了する。全対象は、以下の試験治療を完了する。ＦＵ期間までＮＵＣを継続している対象は、２週目及び８週目の来診でのＦＵに参加する必要はない。
【0341】
コホート１：
・スクリーニング来診
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・スクリーニング来診
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0342】
コホート２群Ａ：
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１３週目、１４週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目及び３６週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0343】
コホート２群Ｂ：
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0344】
コホート３
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
・治療期間の来診：ベースライン／１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１６週目、２０週目及び２４週目
・ＦＵ来診：１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、１６週目（妊娠の可能性がある女性の場合）、２４週目（主な場合）、３６週目及び４８週目
【0345】
試験製品、用量及び投与法。セルガントリモドを、１．５ｍｇの強度で錠剤として供給する。ＳＬＧＮ３ｍｇ（２ｘ１．５ｍｇの錠剤）を、絶食中、週１回同日に投与する。対象は、前の晩に少なくとも８時間絶食（水を除いて食物又は飲料なし）していなければならず、投与１時間前から投与後２時間まで水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与２時間後に水を与え、投与４時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、ＳＬＧＮ投与後２時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、ＳＬＧＮ投与後４時間以降に、ＮＵＣ治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
【0346】
試験の評価項目
この試験の主要評価項目は以下の通りである：
・２４週目のＦＵでのＨＢｓＡｇ損失及びＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
この試験の主要評価項目は以下の通りである：
・２４週目のＦＵでのＨＢｓＡｇ損失及びＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡとして定義される、機能的治癒を達成する対象の割合。
【0347】
この試験の副次的な評価項目は以下の通りである：
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合。
・ベースラインでＨＢｅＡｇ陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を有する対象の割合。
・ＦＵ中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃（ＬＬＯＱ未満であった後又は最下点から１ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ以上の増加が確認された後、２回の連続来診では６９ＩＵ／ｍＬ以上のＨＢＶ ＤＮＡとして定義）を経験している対象の割合。
・試験中の抗ＨＢｓＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｓＡｇ損失がある対象の割合。
・ベースラインでＨＢｅＡｇ陽性である、ＣＨＢに罹患している患者において、試験中の抗ＨＢｅＡｇ血清交換の有無にかかわらず、ＨＢｅＡｇ損失を有する対象の割合。
・ＦＵ中のヌクレオシド治療が残存し続けている対象の割合。
・試験治療中のＨＢＶウイルス再燃（ＬＬＯＱ未満であった後又は最下点から１ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ以上の増加が確認された後、２回の連続来診では６９ＩＵ／ｍＬ以上のＨＢＶ ＤＮＡとして定義）を経験している対象の割合。
【0348】
試験設計
これは、ＣＨＢを有する対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で２０％のＨＢｅＡｇ陽性対象を登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
これは、ＣＨＢを有する対象におけるＳＬＧＮ含有併用療法の安全性と有効性を評価するための非盲検試験である。約４０人のＮＵＣ抑制対象と約８０人のウイルス血症ＣＨＢ感染対象を登録し、以下のコホートに割り当てることができる。各コホートは、最小で２０％のＨＢｅＡｇ陽性対象を登録しており、最大で２０％の対象が１００ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇを有することができる。
【0349】
試験治療
ＮＵＣ抑制コホート。コホート１（ｎ＝４０）：
・ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
ＮＵＣ抑制コホート。コホート１（ｎ＝４０）：
・ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を、３６週にわたって１日１回経口投与した
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回静脈内（ＩＶ）に投与した（合計６用量）
【0350】
ウイルス血症コホート（コホート２及び３）。
【0351】
コホート２対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
【0352】
群Ａ（ｎ＝４０）：
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
１２週目に、以下の治療を追加及び開始する：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0353】
群Ｂ（ｎ＝２０）：
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0354】
コホート３（ｎ＝２０）。コホート３を、コホート２の登録が完了した後に治験依頼者の裁量で開始する。
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＳＣ注射によって投与した（合計６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与した（合計２４用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを、２４週にわたって４週間毎に１回ＩＶ投与した（合計６用量）
【0355】
治療期間
試験治療の期間は以下の通りである：
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
試験治療を完了した後、全対象は４８週のＦＵを受ける。
試験治療の期間は以下の通りである：
・コホート１では、適用対象となる場合には、ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を最大８４週間１日１回経口投与する
・ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇのＳＣを、２４週にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶを、２４週間にわたって４週間毎に１回投与する（６用量）
・２４週にわたって同日に、ＳＬＧＮ ３ｍｇ（２×１．５ｍｇの錠剤）を週１回、絶食中に経口投与する（合計２４用量）
試験治療を完了した後、全対象は４８週のＦＵを受ける。
【0356】
試験追跡調査
治療の終了時に、全対象がＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、ＴＦＦＵ期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）ＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性、（３）２倍の正常上限（ＵＬＮ）未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、（４）繰り返し試験でＨＢｓＡｇが１００ＩＵ／ｍＬ以下であることを確認、に合致する対象は、１週目以降のＦＵ来診時以降に全ての治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る
・残り全ての対象は、ＴＡＦ又は他の治療を継続し、ＦＵ期間に入る
・ＨＢｅＡｇステータスを除いて上記基準の全てに合致するＨＢｅＡｇ陽性対象はまた、治験責任医師と治験依頼者の医療モニタとの間で同意が得られた際にＮＵＣ治療を中止してもよい。
治療の終了時に、全対象がＦＵ期間に入る。
・治療終了時（ＥＯＴ）にＴＡＦ治療を受けていない全対象は、ＴＦＦＵ期間に入る
・ＴＡＦ治療を受けており、かつＥＯＴ来診時に以下の基準：（１）ＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡ、（２）ＨＢｅＡｇ陰性、（３）２倍の正常上限（ＵＬＮ）未満のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、（４）繰り返し試験でＨＢｓＡｇが１００ＩＵ／ｍＬ以下であることを確認、に合致する対象は、１週目以降のＦＵ来診時以降に全ての治療を停止し、ＴＦＦＵ期間に入る
・残り全ての対象は、ＴＡＦ又は他の治療を継続し、ＦＵ期間に入る
・ＨＢｅＡｇステータスを除いて上記基準の全てに合致するＨＢｅＡｇ陽性対象はまた、治験責任医師と治験依頼者の医療モニタとの間で同意が得られた際にＮＵＣ治療を中止してもよい。
【0357】
上記基準に合致しないが、ＥＯＴにてＮＵＣ治療を中止することを選択した対象は、治験責任医師と治験依頼者の医療モニタ承認との間の合意時に中止してもよい。上記基準に合致するが、治験責任医師がＥＯＴにてＮＵＣ治療の継続を望む対象は、リスク及び利益を評価するための議論後に治験責任医師と治験依頼者の医療モニタとの間の合意時には継続してもよい。
【0358】
対象の数及び対象の選択。
コホート１～３は、肝硬変が認められずＣＨＢに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である約１２０人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
コホート１～３は、肝硬変が認められずＣＨＢに感染しており、ウイルス血症である、又は少なくとも６ヶ月間にわたってＮＵＣでウイルス抑制されている、年齢１８歳～６５歳である約１２０人の男性及び妊娠していない女性の対象を登録する。
【0359】
コホート１の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない：
・スクリーニング前に３ヶ月間、レジメンを変更せず、かつＴＡＦ２５ｍｇを開始しようとしており、市販のＨＢＶ ＮＵＣ治療（すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでＴＡＦ、ＴＤＦ、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン）を行っている。
・６９ＩＵ／ｍＬ未満の過去のＨＢＶ ＤＮＡを有するが、これはスクリーニングの６ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも１回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関でＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡ
・スクリーニング前に３ヶ月間、レジメンを変更せず、かつＴＡＦ２５ｍｇを開始しようとしており、市販のＨＢＶ ＮＵＣ治療（すなわち、単独薬剤として、又は併用のいずれかでＴＡＦ、ＴＤＦ、エンテカビル、アデホビル、ラミブジン、テルビブジン）を行っている。
・６９ＩＵ／ｍＬ未満の過去のＨＢＶ ＤＮＡを有するが、これはスクリーニングの６ヶ月以上前に各施設の検査室で少なくとも１回測定された。
・スクリーニング時に中央検査機関でＬＬＯＱ未満のＨＢＶ ＤＮＡ
【0360】
コホート２及び３の対象は、本試験の参加に適格である次の更なる基準に合致しなければならない：
・２０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陰性）及び２０，０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陽性）
・２０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陰性）及び２０，０００ＩＵ／ｍＬ超のＨＢＶ ＤＮＡ（ＨＢｅＡｇ陽性）
【0361】
製剤
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤１．５ｍｇを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０及びタルクを含有する。
セルガントリモド。セルガントリモド錠剤１．５ｍｇを、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に製剤化した。錠剤は、円形、平面、フィルムコーティングされており、白色である。白色錠剤フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０及びタルクを含有する。
【0362】
ニボルマブ。ニボルマブ注射の市販製品を本試験に使用する。製剤に関する更なる情報は、現在承認されているニボルマブの製品ラベルで入手可能である。
【0363】
テノホビルアラフェナミド。各フィルムコーティングされた錠剤は、２５ｍｇのＴＡＦと同量のテノホビルアラフェナミドフマレートを含有し、これをクロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースで製剤化した。錠剤は黄色で円形、フィルムコーティングされ、錠剤の片側に「ＧＳＩ」、反対側に「２５」と型押しされている。
【0364】
ＶＩＲ－２２１８に記載されている。ＶＩＲー２２１８は、２００ｍｇ／ｍＬの遊離酸濃度にてＳＣ注射用滅菌溶液として治験依頼者により供給される、澄んだ、透明～淡黄色溶液である。
【0365】
セルガントリモド、テノホビル、ＶＩＲー２２１８及びニボルマブの投与量及び投与
セルガントリモド。セルガントリモドを、１．５ｍｇの強度で錠剤として供給する。ＳＬＧＮ３ｍｇ（２ｘ１．５ｍｇの錠剤）を、同日で週１回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも８時間絶食（水を除いて食物又は飲料なし）していなければならず、投与１時間前から投与後２時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与２時間後に水を与え、投与４時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、ＳＬＧＮ投与後２時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、ＳＬＧＮ投与後４時間以降に、ＮＵＣ治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
セルガントリモド。セルガントリモドを、１．５ｍｇの強度で錠剤として供給する。ＳＬＧＮ３ｍｇ（２ｘ１．５ｍｇの錠剤）を、同日で週１回、絶食中に投与する。対象は、前の晩に少なくとも８時間絶食（水を除いて食物又は飲料なし）していなければならず、投与１時間前から投与後２時間まで、水を含む食物又は飲料なしの状態で、朝まで絶食を継続していなければならない。投与２時間後に水を与え、投与４時間後に対象に食物及び飲料を与える。対象は、ＳＬＧＮ投与後２時間以降に、又は薬剤が食物と共に投与される必要がある場合、ＳＬＧＮ投与後４時間以降に、ＮＵＣ治療を含む他の処方した薬剤を摂取しなければならない。
【0366】
ニボルマブ。注射用のニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））溶液４０ｍｇ／４ｍＬを、単回用量バイアルとして供給する。ニボルマブ０．３ｍｇ／ｋｇを４５～６０分かけてＩＶ注入として投与する。
【0367】
テノホビルアラフェナミド。ＴＡＦ２５ｍｇ錠剤を、食物と共に１日１回経口摂取。
【0368】
ＶＩＲ－２２１８に記載されている。注射用のＶＩＲー２２１８溶液２００ｍｇ／ｍＬを、０．５ｍＬの単回用量バイアルとして供給する。ＶＩＲ－２２１８ ２００ｍｇ（２×０．５ｍＬ溶液）を皮下投与する。
【0369】
無作為化
ウイルス血症コホート２（群Ａ及びＢ）のみ。対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
ウイルス血症コホート２（群Ａ及びＢ）のみ。対象を無作為化してコホート２の群Ａと群Ｂが２：１となるように分け、３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ超のＨＢｓＡｇ又は３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以下のＨＢｓＡｇで分ける。
【0370】
治療スケジュール
コホート１：
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８；ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・３６週にわたって毎日ＴＡＦを経口投与
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
コホート１：
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８；ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・３６週にわたって毎日ＴＡＦを経口投与
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0371】
コホート２、群Ａ：
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
・ベースライン／１日目、４週目及び８週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８
・１２週目、１６週目及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ追加
・２４週目、２８週目及び３２週目－ＩＶでニボルマブ
・１２週目に開始して３５週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0372】
コホート２、群Ｂ：
・ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１６週目及び２０週目－ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
・ベースライン／１日目、４週目、８週目、１２週目、１６週目及び２０週目－ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0373】
コホート３：
・ベースライン／１日目、並びに４、８、１２、１６及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
・ベースライン／１日目、並びに４、８、１２、１６及び２０週目－ＳＣ ＶＩＲ－２２１８、ＩＶでニボルマブ
・１日目に開始して２３週目まで、２４週にわたって毎週ＳＬＧＮを経口投与
【0374】
上述の開示は、理解の明確さのために説明及び例示としてある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び改変が実施され得ることが当業者に理解されるであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているかのような程度まで、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。
【配列表】
【国際調査報告】