特表 2024-518641 医薬物組合せ及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-01

(54)【発明の名称】医薬物組合せ及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20240423BHJP

   A61K 31/7084 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 31/353 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 31/711 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240423BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240423BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240423BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61K31/7084

A61K31/353

A61K31/711

A61K38/21

A61K39/395 U

A61P35/00

A61P43/00 121

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023572118

(86)(22)【出願日】2022-05-20

(85)【翻訳文提出日】2024-01-19

(86)【国際出願番号】 CN2022094047

(87)【国際公開番号】W WO2022242737

(87)【国際公開日】2022-11-24

(31)【優先権主張番号】202110555249.9

(32)【優先日】2021-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523438588

【氏名又は名称】天津立博美華基因科技有限責任公司

(74)【代理人】

【識別番号】110002468

【氏名又は名称】弁理士法人後藤特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】王晨光

(72)【発明者】

【氏名】張暁嬌

(72)【発明者】

【氏名】党暁萌

(72)【発明者】

【氏名】張晋

(72)【発明者】

【氏名】付雨▲テイ▼

(72)【発明者】

【氏名】王一涵

(72)【発明者】

【氏名】王超

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA20

4C084AA24

4C084BA44

4C084DA22

4C084DA23

4C084MA02

4C084MA55

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG10

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA08

4C086EA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA55

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

医薬物組合せ及びその使用である。当該医薬物組合せは、ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。当該医薬物組合せの抗腫瘍薬効は、免疫チェックポイント阻害剤単独又はＳＴＩＮＧ経路アゴニスト単独よりもより良い抗腫瘍薬効を有し、生体固有の免疫経路の活性化と免疫逃避の防止の両方による治療を実現し、高効率、低毒性の臨床応用の将来性を有する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬物組合せであって、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤及び／又はプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む、医薬物組合せ。

【請求項2】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、環状ジヌクレオチドを含む、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項3】

前記環状ジヌクレオチドが、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項２に記載の医薬物組合せ。

【請求項4】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含む、請求項３に記載の医薬物組合せ。

【請求項5】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、フラボノイドを含む、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項6】

前記フラボノイドが、ＣＭＡ、ＤＭＸＡＡ、メトキシフラボン、６，４’－ジメトキシフラボン、４’－メトキシフラボン、３’，６’－ジヒドロキシフラボン、７，２’－ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、Ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ、レチノイド７－メチルエーテル、キサントン及び／又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５に記載の医薬物組合せ。

【請求項7】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、ＤＮＡを含む、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項8】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）を含む、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項9】

前記Ｉ型インターフェロンが、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－βを含む、請求項８に記載の医薬物組合せ。

【請求項10】

前記ＰＤ－１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－１発現、例えばＰＤ－１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－１とその相同リガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－１又はその１つ以上のリガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２と結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項11】

前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項12】

前記抗ＰＤ－１抗体が、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＢ０００４、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１１に記載の医薬物組合せ。

【請求項13】

前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～１２のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項14】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項15】

前記ＶＨが、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含む、請求項１４に記載の医薬物組合せ。

【請求項16】

前記ＶＨが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含む、請求項１４～１５のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項17】

前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項18】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項19】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項20】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項21】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項22】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項23】

前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１１～２２のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項24】

前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む抗体重鎖（ＨＣ）を含む、請求項１１～２３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項25】

前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～２４のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項26】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項27】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～２６のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項28】

前記ＶＬが、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含む、請求項２７に記載の医薬物組合せ。

【請求項29】

前記ＶＬが、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含む、請求項２７～２８のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項30】

前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項31】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む、請求項１１～３０のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項32】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項33】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項34】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項35】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項36】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項37】

前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１１～３６のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項38】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～３７のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項39】

前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１１～３８のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項40】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～３９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項41】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－Ｌ１発現、例えばＰＤ－Ｌ１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－Ｌ１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－Ｌ１とその関連する受容体、例えばＰＤ－１との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－Ｌ１又はその受容体、例えばＰＤ－１に結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有する、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項42】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項43】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＭＤＸ－１１０５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＬＹ３３０００５４、ＲＢ０００５、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項４２に記載の医薬物組合せ。

【請求項44】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～４３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項45】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項46】

前記ＶＨが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含む、請求項４５に記載の医薬物組合せ。

【請求項47】

前記ＶＨが、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含む、請求項４５～４６のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項48】

前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項49】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項50】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、求項４５～４９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項51】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項52】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項53】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項54】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項４２～５３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項55】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含むＨＣを含む、請求項４２～５４のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項56】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～５５のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項57】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～５６のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項58】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬの少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～５７のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項59】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～５８のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項60】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含む、請求項５９に記載の医薬物組合せ。

【請求項61】

前記ＶＬが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含む、請求項５９～６０のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項62】

前記ＶＬが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含む、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項63】

前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項64】

前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み、
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み、又は
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む、請求項６３に記載の医薬物組合せ。

【請求項65】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～６４のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項66】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む、請求項６５に記載の医薬物組合せ。

【請求項67】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５９～６６のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項68】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５９～６７のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項69】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５９～６８のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項70】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５９～６９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項71】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５９～７０のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項72】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項４２～７１のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項73】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項７２に記載の医薬物組合せ。

【請求項74】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～７３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項75】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む、請求項７４に記載の医薬物組合せ。

【請求項76】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項４２～７５のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項77】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項７６に記載の医薬物組合せ。

【請求項78】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含む、請求項４２～７７のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項79】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の医薬物組合せ。

【請求項80】

前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、前記医薬物組合せ中で互いに混合しない、請求項１～７９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項81】

前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、単一の剤形にある、請求項１～７９のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項82】

前記医薬物組合せが、医薬物組成物として製剤化される、請求項８１に記載の医薬物組合せ。

【請求項83】

前記医薬物組成物が、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む、請求項８２に記載の医薬物組合せ。

【請求項84】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである、請求項８２～８３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項85】

前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項86】

前記医薬物組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項87】

新生物疾患の治療のための医薬物の製造における、請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬物組合せの使用。

【請求項88】

前記新生物疾患が、腫瘍及び／又は疣贅疾患を含む、請求項８７に記載の使用。

【請求項89】

新生物疾患の治療における請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬物組合せの使用。

【請求項90】

請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬物組合せを含む、新生物疾患を治療する医薬物。

【請求項91】

請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬物組合せの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、新生物疾患を治療する方法。

【請求項92】

前記被験体が、新生物に罹患している、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記新生物が、腫瘍及び／又は疣贅を含む、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記投与が、局所、新生物内又は全身投与を含む、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記投与が、静脈内注射、静脈点滴、筋肉注射、皮下注射及び／又は新生物内注射を含む、請求項９１～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを、同じ又は異なる投与経路で投与する、請求項９１～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することを含む、請求項９１～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を新生物に注射し又は全身注入することをさらに含む、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射すること、及び前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を全身注入することを含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを新生物に注射することを含む、請求項９１～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを同時投与又は非同時投与する、請求項９１～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与前及び／又は投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記方法が、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記方法が、ｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することと、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を新生物に注射し又は全身注入することと、を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記方法が、ｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することと、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を全身注入することと、を含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、同時に投与される、請求項１０１に記載の方法。

【請求項107】

前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、新生物内注射方式で同時に投与され、且つ前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、同一剤形にある、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬物組合せを含む、医薬キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、生物医学の分野に関し、具体的には、医薬物組合せの開発及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

過去１０年にわたり、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１を標的とすることは、癌の臨床治療のための新たな時代を開いた。しかしながら、多くの腫瘍型では、免疫チェックポイント阻害剤は単剤では効果が良くない。免疫応答性腫瘍に対してさえ、ほとんどの患者は、持続的な臨床利益を有しない。絶対多数の患者は、原発性又は後天性の治療耐性が発生した。ほとんどの場合、免疫療法に対する耐性は、免疫抑制性ＴＭＥの存在及びインビボで免疫細胞数の減少がＴ細胞抗腫瘍効果を活性化するには不十分であることに起因する。したがって、単剤療法と比較して、腫瘍環境における免疫阻害を減少させるか、又は腫瘍に対する細胞傷害性細胞の応答を増強することができる新しい治療戦略を積極的に追求することが特に重要である。

【0003】

ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル経路は、免疫反応において非常に重要な共阻害シグナル経路である。研究によると、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１に結合すると、ＳＨ２ドメインを有するタンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ－１及びＳＨＰ－２が補充されることが示された。これらの２つのホスファターゼは、ＣＤ３ζ鎖の免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化の程度を低下させ、ＺＡＰ－７０活性化を弱め、且つＴＣＲの下流でのシグナル伝達を阻害することができ、それによって、Ｔ細胞活性化の共阻害作用を果たし、この負の調節効果によりエフェクターＴ細胞の過剰活性化による自己免疫性損傷を防止する。

【0004】

インターフェロン遺伝子刺激タンパク質（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ、ＳＴＩＮＧ）は、免疫刺激小分子標的であり、主に免疫関連組織細胞に分布しており、例えば胸腺、脾臓及び末梢血白血球に高発現している。ｃＧＡＭＰは、腫瘍細胞が壊死を起こしたときに、小胞体のＳＴＩＮＧに結合し、これを活性化することができる。ＳＴＩＮＧ活性化は、転写因子の核移行をもたらし、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、ＩＮＦ）及びサイトカインの発現を誘導し、Ｔ細胞の凝集及び活性化を促進し、さらに腫瘍細胞を殺傷する。ＳＴＩＮＧ経路は、また、合成された環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）により活性化されて、固有の免疫応答を誘発することができる。

【0005】

ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害剤とＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを併用することで、阻害シグナルを解除し、Ｔ細胞活性化を増強し、適応免疫系反応を促進する一方で、ＩＮＦ及びサイトカインの発現を誘導し、Ｔ細胞の凝集を促進し、自然免疫系反応を活性化し、両方による効果により腫瘍等に対する細胞傷害性細胞の反応を増強することは、非常に高い臨床的な将来性及び応用価値を有する。

【0006】

それだけでなく、研究によると、いくつかのウイルス感染がＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル経路とも関連することが示された。例えば、慢性ＨＩＶ感染においては、ＨＩＶを特異的に認識するＣＤ８＋Ｔ細胞の表面にＰＤ－１が高発現していることが見出され、ウイルスはＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル経路を活性化することにより、ＨＩＶを特異的に認識するＣＤ８＋Ｔ細胞の活性が阻害され、サイトカインの分泌能及びＴ細胞自体の増殖能が大きく弱まり、適応免疫機能不全を引き起こす。このことから、この治療法は、この種類の疾患の治療において、同様にかなり応用価値を有する可能性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本願は、医薬物組合せ及び抗腫瘍薬におけるその使用を提供する。当該医薬物組合せは、主に、
（１）免疫チェックポイント阻害剤（例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）と、（２）ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト（例えば環状ジヌクレオチドｃＧＡＭＰ及びその誘導体）との２つの部分から構成される。本願の医薬物組合せは、高効率で低毒性の抗腫瘍薬を製造することができる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

一態様では、本願は、医薬物組合せを提供し、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤及び／又はプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0009】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、環状ジヌクレオチドを含む。

【0010】

ある実施形態において、ここで前記環状ジヌクレオチドが、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム、それらの誘導体及びそれらの組み合わせから選ばれる。

【0011】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含む。

【0012】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、フラボノイドを含む。

【0013】

ある実施形態において、ここで前記フラボノイドが、ＣＭＡ、ＤＭＸＡＡ、メトキシフラボン、６，４’－ジメトキシフラボン、４’－メトキシフラボン、３’，６’－ジヒドロキシフラボン、７，２’－ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、Ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ、レチノイド７－メチルエーテル、キサントン及び／又はそれらの任意の組み合わせを含む。

【0014】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、ＤＮＡを含む。

【0015】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）を含む。

【0016】

ある実施形態において、ここで前記Ｉ型インターフェロンが、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－βを含む。

【0017】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－１発現、例えばＰＤ－１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－１とその相同リガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－１又はその１つ以上のリガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２と結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有する。

【0018】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0019】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＢ０００４、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる。

【0020】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む。

【0021】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む。

【0022】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含む。

【0023】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含む。

【0024】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含む。

【0025】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0026】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0027】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0028】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0029】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0030】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0031】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む抗体重鎖（ＨＣ）を含む。

【0032】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0033】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0034】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む。

【0035】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含む。

【0036】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含む。

【0037】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0038】

ある実施形態において、ここで抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0039】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0040】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0041】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0042】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0043】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0044】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0045】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0046】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0047】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む。

【0048】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－Ｌ１発現、例えばＰＤ－Ｌ１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－Ｌ１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－Ｌ１とその関連する受容体、例えばＰＤ－１との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－Ｌ１又はその受容体、例えばＰＤ－１に結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有する。

【0049】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0050】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ、ＭＤＸ－１１０５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＬＹ３３０００５４、ＲＢ０００５、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる。

【0051】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含む。

【0052】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含む。

【0053】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含む。

【0054】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含む。

【0055】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む。

【0056】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0057】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0058】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0059】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0060】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0061】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0062】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含むＨＣを含む。

【0063】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0064】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0065】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む。

【0066】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0067】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含む。

【0068】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含む。

【0069】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含む。

【0070】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0071】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み、
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み、又は
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む。

【0072】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む。

【0073】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む。

【0074】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0075】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0076】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0077】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0078】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0079】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0080】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0081】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0082】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む。

【0083】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0084】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0085】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含む。

【0086】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含む。

【0087】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、前記医薬物組合せ中で互いに混合しない。

【0088】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、単一の剤形にある。

【0089】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せが、医薬物組成物として製剤化される。

【0090】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組成物が、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0091】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである。

【0092】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の存在量が、０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである。

【0093】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む。

【0094】

別の態様では、本願は、新生物疾患の治療のための医薬物の製造における前述医薬物組合せの使用をさらに提供する。

【0095】

ある実施形態において、ここで前記新生物疾患が、腫瘍及び／又は疣贅疾患を含む。

【0096】

別の態様では、本願は、新生物疾患の治療における前述医薬物組合せの使用をさらに提供する。

【0097】

別の態様では、本願は、前述医薬物組合せを含む、新生物疾患を治療する医薬物をさらに提供する。

【0098】

別の態様では、本願は、前述医薬物組合せの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、新生物疾患を治療する方法をさらに提供する。

【0099】

ある実施形態において、ここで前記被験体が、新生物に罹患している。

【0100】

ある実施形態において、ここで前記新生物が、腫瘍及び／又は疣贅を含む。

【0101】

ある実施形態において、ここで前記投与が、局所、新生物内（例えば、腫瘍内又は疣贅体内）又は全身投与を含む。

【0102】

ある実施形態において、ここで前記投与が、静脈内注射、静脈点滴、筋肉注射、皮下注射及び／又は新生物内注射を含む。

【0103】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを、同じ又は異なる投与経路で投与する。

【0104】

ある実施形態において、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することを含む。

【0105】

ある実施形態において、前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を新生物に注射し又は全身注入することをさらに含む。

【0106】

ある実施形態において、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射すること、及び前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を全身注入することを含む。

【0107】

ある実施形態において、医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤ＳＴＩＮＧ経路アゴニストと、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを新生物に注射することを含む。

【0108】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを同時投与又は非同時投与する。

【0109】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与前及び／又は投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する。

【0110】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する。

【0111】

ある実施形態において、前記方法が、ｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することと、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を新生物に注射し又は全身注入することと、を含む。

【0112】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、同時に投与される。

【0113】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、新生物内注射方式で同時に投与され、且つ前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、同一剤形にある。

【0114】

別の態様では、本願は、前述医薬物組合せを含む医薬キットを提供する。

【発明の効果】

【0115】

当業者であれば、以下の詳細な説明から本願の他の態様及び利点を容易に洞察できる。以下の詳細な説明では、本願の例示的な実施形態のみが示され、説明される。当業者が認識するように、本願の内容により、当業者は、本願がカバーする発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態に変更を加えることができる。したがって、本願の図面及び明細書の説明は例示にすぎず、限定的なものではない。

【図面の簡単な説明】

【0116】

本願に係る発明の特定の特徴は、添付の特許請求の範囲に示されているとおりである。本願に係る発明の特徴及び利点は、以下に詳細に説明する例示的な実施形態及び添付の図面を参照することによって、よりよく理解することができる。図面の簡単な説明は次のとおりである。

【図1】本願の前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与期間中の各群のマウスの体重変化を示す。

【図2】本願の前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与期間中の各群のマウスの生存率変化を示す。

【図3】Ａ：本願の前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖変化を示す。 Ｂ：本願の前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－治療後１７日目の各群のマウスの腫瘍増殖変化を示す。

【図4】本願の前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与観察の終了後に解剖して得られたマウスの腫瘍重量阻害率を示す。

【図5】本願の前記ＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖変化を示す。

【図6】本願の前記ＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４と２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与観察の終了後に解剖して得られたマウスの腫瘍重量阻害率を示す。

【図7】本願の前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と異なる用量の２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与観察の終了後に解剖して得られたマウスの腫瘍重量阻害率を示す。

【図8】本願の前記ＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４と異なる用量の２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖変化を示す。

【図9】本願の前記ＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４と異なる用量の２’，３’－ｃＧＡＭＰとの医薬物組合せのインビボ薬効研究－投与期間中の各群のマウスの生存率変化を示す。

【図10】本願の実施例５における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図11】本願の実施例５における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図12】本願の実施例５における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図13】本願の実施例６における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図14】本願の実施例６における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図15】本願の実施例６における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図16】本願の実施例７．２．１における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図17】本願の実施例７．２．１における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図18】本願の実施例７．２．１における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図19】本願の実施例７．２．２における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図20】本願の実施例７．２．２における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図21】本願の実施例７．２．２における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図22】本願の実施例７．２．３における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図23】本願の実施例７．２．３における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図24】本願の実施例７．２．３における投与期間中の複合製剤群の１匹のマウスの腫瘍体積変化傾向を示す。

【図25】本願の実施例７．２．３における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図26】本願の実施例８における投与期間中の各群のマウスの相対腫瘍体積阻害率を示す。

【図27】本願の実施例９における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図28】本願の実施例９における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図29】本願の実施例９における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図30】本願の実施例１０における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図31】本願の実施例１０における試験終了時点の各群のマウスの平均腫瘍体積を示す。

【図32】本願の実施例１０における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図33】本願の実施例１０における投与期間中のＧ５群の１匹のマウスの腫瘍体積変化傾向を示す。

【図34】本願の実施例１１における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図35】本願の実施例１１における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図36】本願の実施例１１における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図37】本願の実施例１２における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図38】本願の実施例１２における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図39】本願の実施例１２における７日目の各群のマウスの平均腫瘍体積を示す。

【図40】本願の実施例１２における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【図41】本願の実施例１３における投与期間中の各群のマウスの腫瘍増殖傾向を示す。

【図42】本願の実施例１３における投与期間中の各群のマウスの生存曲線を示す。

【図43】本願の実施例１３における投与期間中の各群のマウスの平均腫瘍質量を示す。

【発明を実施するための形態】

【0117】

以下、特定の具体例を挙げて本願発明の実施形態について説明するが、本技術に精通した者であれば、本明細書の開示内容から本願発明のその他の利点や効果を容易に理解することができる。

【0118】

用語定義
本願において、「ＰＤ－１」という用語は、一般に、１９９２年に初めて記載された２８８アミノ酸のＩ型膜タンパク質であるアポトーシス細胞タンパク質１を指す（Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１１（１９９２），３８８７－３８９５）。ＰＤ－１は、拡大したＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４Ｔ細胞調節因子ファミリーのメンバーの１つであり、且つＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１，ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ，ＣＤ２７３）という２つのリガンドを有する。当該タンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメイン、続いて膜貫通ドメイン及び細胞内尾部を含む。細胞内尾部は、免疫受容体におけるチロシンベースの阻害モチーフと免疫受容体におけるチロシンベースの転換モチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、ＰＤ－１が負にＴＣＲシグナルを調節することを示唆した。これは、リガンド結合後のＳＨＰ－１及びＳＨＰ－２ホスファターゼのＰＤ－１の細胞質尾部への結合と一致する。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞上では発現しないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が媒介した活性化後に上方制御され、活性化Ｔ細胞及び枯渇Ｔ細胞の両方で観察される（Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ８（１９９６），７６５－７７２）。これらの枯渇したＴ細胞は、機能不全表現型を有し、且つ適切に応答することができない。ＰＤ－１は比較的広範な発現パターンを有するが、最も重要な役割はＴ細胞上の共阻害受容体としての役割である可能性が高い（Ｃｈｉｎａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３６（２０１５），５８７－５９５）。現在の治療法は、Ｔ細胞応答を増強するために、ＰＤ－１とそのリガンドとの相互作用をブロックすることに焦点を当てている。本願において、前記ＰＤ－１は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）又はその突然変異体、アイソフォーム及び種ホモログ、並びにｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含み得る。例示的なｈＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３で見出され得る。

【0119】

本願において、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、一般に、プログラム細胞死１リガンド１を指し、Ｂ７ホモログ１、Ｂ７－Ｈ１、分化クラスタ２７４、（３）２７４又はＣＤ２７４とも呼ばれ、ＰＤ－１との結合後にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御する。「ＰＤ－Ｌ１」は、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物由来の任意の天然ＰＤ－Ｌ１を含む。前記用語は、「全長」のＰＤ－Ｌ１、未処理のＰＤ－Ｌ１及び細胞処理によって生成された任意の形態のＰＤ－Ｌ１を包含する。ＰＤ－Ｌ１は、膜貫通タンパク質として、又は可溶性タンパク質として存在することができる。「ＰＤ－Ｌ１」は、完全なＰＤ－Ｌ１及びその断片を含み、ＰＤ－Ｌ１の機能的突然変異体、アイソフォーム、種ホモログ、誘導体、類似体、及びＰＤ－Ｌ１と共通の少なくとも１つのエピトープを有する類似体も含む。ＰＤ－Ｌ１の基本構造は、細胞外Ｉｇ様Ｖ型ドメイン及びＩｇ様Ｃ２型ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインの４つのドメインを含む。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１２５４６５３又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７で見出され得る。

【0120】

本願において、「阻害剤」という用語は、一般に、１つ以上の特定の生体分子（例えば、タンパク質（例えばＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１）、ポリペプチド、リポ多糖、糖タンパク質、リボヌクレオプロテイン複合体など）の生理的機能を完全に又は部分的に予防又は低減することができる化合物／物質又は組成物を指す。前記１つ以上の特定のタンパク質の生理的機能の低減は、タンパク質自体の活性（例えば他の分子に結合する能力など）の低減又はそれ自体の存在量の低減を含み得る。適切な阻害剤分子は、アンタゴニスト抗体又は抗体断片、小分子の断片又は誘導体、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小有機分子などを含み得る。ある実施形態において、前記阻害剤は、細胞シグナル経路の活性化を妨げることができる。ある実施形態において、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片である。

【0121】

本願において、「Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ」、「Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ」、「Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ」、「ＳＨＲ－１２１０」、「ＭＥＤＩ０６８０」、「ＢＧＢ－Ａ３１７」、「ＴＳＲ－０４２」、「ＲＥＧＮ２８１０」、「ＰＦ－０６８０１５９１」、「Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ」、「Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ」、「Ａｖｅｌｕｍａｂ」、「Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ」、「ＭＤＸ－１１０５」、「ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０」、「ＭＤＰＬ３２８０Ａ」、「ＡＭＰ－２２４」、「ＬＹ３３０００５４」、「ＲＢ０００４」、「ＲＢ０００５」、「Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ」、「Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ」、「Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ」、「Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ」という用語は、当技術分野で理解される一般的及び通常の意味に基づいて用いられる。

【0122】

本願において、「ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子であり、ＴＨＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ及ＭＰＹＳとも呼ばれる）」という用語は、一般に、胸腺、脾臓、胎盤及びＴＨＰ１ヒト単球において発現される小胞体（ＥＲ）膜貫通タンパク質を指す。ヒトＳＴＩＮＧは、遺伝子ＴＭＥＭ１７３によりコードされる。ＳＴＩＮＧ経路は、細菌感染により生成された外因性環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）又は構造的に異なる内因性ＣＤＮ（例えば環状ＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）により細胞質二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）の感知に応答して生成された環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ））により活性化され得る（Ａｂｌａｓｓｅｒら，２０１３；Ｄｉｎｅｒら，２０１３）。ＳＴＩＮＧの細胞質ドメインは二量体を形成し、且つＣＤＮは二量体界面で結合する（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ，Ｄ．Ｌ．ら，２０１１）。リガンド結合後、ＳＴＩＮＧの細胞質尾部は、ＴＢＫ－１及びＩＲＦ－３のアダプターとして働き、それによりそのリン酸化を引き起こす。リン酸化されたＩＲＦ－３は、Ｉ型ＩＦＮ及び細胞間宿主免疫防御を促進するサイトカインをコードする遺伝子の転写を誘導するために核に入る（Ｋｅａｔｉｎｇら，２０１１）。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（例えばＩＦＮ－α及びＩＦＮ－β）の産生及び腫瘍形成転写因子ＮＦ－κＢ（活性化Ｂ細胞核因子κ－軽鎖エンハンサー）経路による炎症促進性サイトカイン（ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなど）の産生をもたらし得る。ＳＴＩＮＧ経路は、免疫原性腫瘍の先天性免疫認識を調節し、インターフェロンの抗腫瘍効果を促進し得る。ＩＦＮ－γは、インビボでＴＲＡＩＬ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ）によって抗腫瘍作用を発揮し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。

【0123】

本願において、「ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト」という用語は、一般に、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子、又はＴＭＥＭ１７３）に結合し、ＳＴＩＮＧを活性化し、且つＩＲＦ３－ＴＢＫ１経路の活性化を誘発し、Ｉ型インターフェロン及び他の遺伝子の転写の増加をもたらす分子を指す。

【0124】

本願において、「環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）」という用語は、一般に、２つのヌクレオシド間に２つのリン酸ジエステル結合、又は２つのホスホロチオエート化ジエステル結合、又は１つのリン酸ジエステル結合及び１つのホスホロチオエート化ジエステル結合を有する環状分子のクラスを指す。例示的な環状ジヌクレオチドは、３’－５’ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ（ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ）、３’－５’ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ（ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ）、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’ｃＧＡＭＰ（３’－５’，３’－５’ｃＧＡＭＰとも呼ばれ、コレラ菌ＤｎｃＶタンパク質の産物である）、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ（２’－５’，３’－５’ｃＧＡＭＰとも呼ばれ、ヒトｃＧＡＳタンパク質の産物である）、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0125】

本願において、「ヌクレオシド」という用語は、一般に、窒素含有塩基及び五炭糖を含むグリコシルアミンを指し、ここで窒素含有塩基が、β－グリコシド結合を介して五炭糖に結合する。「ヌクレオチド」という用語は、一般に、糖部分の５’、３’又は２’位でリン酸エステル基に結合している任意のヌクレオシドを指す。

【0126】

本願において、「抗体」という用語は、一般に、最も広い意味で用いられ、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する（Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ抗体であるか、又は他の種に由来するものであり得る。

【0127】

全長抗体は、典型的には、２つの「全長抗体重鎖」及び２つの「全長抗体軽鎖」からなる抗体を指す。「全長抗体重鎖」は、一般に、下記の様なポリペプチドであり、即ち、Ｎ末端からＣ末端の方向に抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常重鎖ドメイン１（ＣＨ１）、抗体ヒンジ領域（ＨＲ）、抗体重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、及び抗体重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）からなり、ＶＨ－ＣＨ１－ＨＲ－ＣＨ２－ＣＨ３と略され、ＩｇＥサブクラスの抗体の場合、抗体重鎖定常ドメイン４（ＣＨ４）を任意にさらに含む。いくつかの実施形態において、「全長抗体重鎖」は、Ｎ末端からＣ末端の方向にＶＨ、ＣＨ１、ＨＲ、ＣＨ２及びＣＨ３からなるポリペプチドである。「全長抗体軽鎖」は、一般に、Ｎ末端からＣ末端の方向に抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、及び抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）からなるポリペプチドであり、ＶＬ－ＣＬと略される。前記抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）は、κ（ｋａｐｐａ）又はλ（ｌａｍｂｄａ）であり得る。２つの全長抗体鎖は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間のポリペプチド間ジスルフィド結合及び全長抗体重鎖のヒンジ領域間のポリペプチド間ジスルフィド結合によって結合される。典型的な全長抗体の例は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２）、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥなどの天然抗体である。

【0128】

本願において、「抗原結合断片」という用語は、一般に、抗体と抗原との間の特異的結合を担うアミノ酸を含む抗体分子の一部を指す。抗体によって特異的に認識され、結合される抗原の部分は、上述のように「エピトープ」と呼ばれる。抗原結合ドメインは、典型的には、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含み得るが、必ずしも両方を含む必要はない。Ｆｄ断片は、例えば２つのＶＨ領域を有し、且つ一般に、完全な抗原結合ドメインの抗原結合機能の一部を保持する。抗体の抗原結合断片の例としては、（１）ＶＬ、ＶＨ、定常軽鎖（ＣＬ）及びＣＨ１ドメインを有する一価断片であるＦａｂ断片、（２）ヒンジ領域のジスルフィド架橋によって結合された２つのＦａｂ断片を有する二価断片であるＦ（ａｂ’）_２断片、（３）２つのＶＨ及びＣＨ１ドメインを有するＦｄ断片、（４）抗体の単腕のＶＬ及びＶＨドメインを有するＦｖ断片、（５）ＶＨドメインを有するｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら，「Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ Ｆｒｏｍ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，」Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６（１９８９），これは全体として参照により本願に組み込まれる）、（６）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、（７）例えばｓｃＦＶ－ライブラリーに由来する単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）であり、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、独立した遺伝子によってコードされているが、リンカーを合成することによって組換え法を用いて接合することができ、リンカーを合成することによりＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一タンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）と呼ばれる）として調製されるもの（例えばＨｕｓｔｏｎら，「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ：Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｎ Ａｎｔｉ－Ｄｉｇｏｘｉｎ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｃｈａｉｎ Ｆｖ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３（１９８８）を参照）、及び（８）ＶＨＨであり、「ＶＨＨ」は、ラクダ科（ラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカなど）の重鎖抗体に由来する可変抗原結合ドメインに関与し（Ｎｇｕｙｅｎ Ｖ．Ｋ．ら，２０００，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９，９２１－９３０；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，２００１，Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，７４，２７７－３０２及び総説Ｖａｎｌａｎｄｓｃｈｏｏｔ Ｐ．ら，２０１１，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９２，３８９－４０７を参照）、ＶＨＨがナノボディ（Ｎａｎｏｂｏｄｙ）（Ｎｂ）及び／又は単一ドメイン抗体とも呼ばれるものを含む。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を用いて得られ、前記断片の機能を完全な抗体と同様に評価する。

【0129】

本願において、「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、一般に、抗体間で可変ドメインのあるセグメントが配列において大きく異なる可能性のある領域を指す。軽鎖の「可変領域」は、軽鎖可変領域ＶＬを含み得、重鎖の「可変領域」は、重鎖可変領域ＶＨを含み得る。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、またその特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を決定する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの範囲全体にわたって均一に分布しているわけではない。それは、一般に、軽鎖及び重鎖可変ドメインの超可変領域（ＣＤＲ又はＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ４つのＦＲ領域を含み、ほとんどがβ－シート配置を採用し、３つのＣＤＲによって結合されて環状結合を形成し、且ついくつかの場合においてβ－シート構造の一部を形成する。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲ領域によって互いにごく近接して保持され、且つ他方の鎖からのＣＤＲは、抗体の抗原結合部位の形成を共に促進する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照）。「ＶＨ」及び「ＶＨドメイン」という用語は、抗体又はその抗原結合分子の重鎖可変領域を指すために互換的に用いられる。

【0130】

本願において、「ＣＤＲ」という用語は、一般に、抗体の可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖及び軽鎖の各可変領域には、３つのＣＤＲが存在し、各可変領域について、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と呼ばれる。これらのＣＤＲの正確な限界は、異なるシステムに応じて異なるように定義されている。Ｋａｂａｔによって記載されるシステム（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）及び（１９９１））は、抗体の任意の可変領域に適した明確な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、これらの３つのＣＤＲを定義する正確な残基の境界を提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと呼ぶことができる。Ｃｈｏｔｈｉａ及びその同僚（Ｃｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）及びＣｈｏｔｈｉａら，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３（１９８９））は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ内の一部の下位部分が、アミノ酸配列レベルにおいて大きな差異を有するにもかかわらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体配座をとることを見出した。これらの下位部分は、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３、又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と指定され、ここで「Ｌ」及び「Ｈ」は、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を指す。これらの領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重なる境界を有するＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲと呼ぶことができる。Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：１３３－１３９（１９９５））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（ＪＭｏＩ Ｂｉｏｌ ２６２（５）：７３２－４５（１９９６））は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重なるＣＤＲを定義する他の境界が記載されている。他のＣＤＲ限界は、上記のシステムに厳密に準拠していない可能性があるが、依然としてＫａｂａｔ ＣＤＲと重なっており、以下の予測又は実験によると、短縮又は延長可能であるにもかかわらず、特定の残基又は残基群又はＣＤＲ全体でさえ、抗原結合に有意な影響を与えなかったことが分かっている。本明細書において別段の明示がない限り、本願において用いられるように、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、上述の任意の方法（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はＩＭＧＴ）によって定義されるＣＤＲを含む。

【0131】

本願において、「配列同一性パーセント（％）」という用語は、一般に、２つ以上のアラインメントされたアミノ酸配列が、これらのアミノ酸配列の全長を構成するアミノ酸残基数と比較して一致するアミノ酸の一致（「ヒット」）数を指す。言い換えると、アラインメントを用いて、２つ以上の配列に対して、これらの配列を、最大対応（例えば当該技術分野で知られている配列比較アルゴリズムを用いて測定された）について比較及びアラインメントするとき、又は手動でアラインメント及び目視検査するとき、同じアミノ酸残基のパーセント（例えば７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を決定することができる。したがって、配列同一性を決定するための比較を行う配列は、１つ以上のアミノ酸置換、付加、又は欠失によって区別され得る。タンパク質配列をアラインメントするための適切な手順は、当業者に公知である。タンパク質配列のパーセント配列同一性は、例えばＣＬＵＳＴＡＬＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ、ＦＡＳＴＡ又はＢＬＡＳＴを用いて決定され、例えばＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴアルゴリズム（ＡｌｔｓｃｈｕｌＳＦら（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．［核酸研究］２５：３３８９－３４０２）を用いて決定されることができる。

【0132】

本願において、「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「組み合わせ療法」又は「医薬物組合せ」という用語は、一般に、少なくとも２つの活性成分／治療剤を含む組み合わせを指し、ここでＳＴＩＮＧ経路アゴニスト及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同時に独立して投与又は組み合わせパートナーに協力（例えば相乗）作用を示す時間間隔内で別々に投与され得る。いくつかの実施形態において、各活性成分／治療剤は、それぞれ独立した製剤（固体、液体、ゲルなど）として調製され得、いくつかの実施形態において、各活性成分／治療剤は、異なる容器中に存在し得、必要な場合、同時に又はそれぞれ適切な担体と所望の製剤に製剤化され得、いくつかの実施形態において、各活性成分／治療剤は、異なる由来のものであり得（例えば異なる業者が製造又は販売された）、いくつかの実施形態において、各活性成分／治療剤は、医薬物組成物を混合形態で形成し得る。

【0133】

本願において、「医薬物組成物」という用語は、一般に、製剤を指し、当該製剤は、活性成分の生物学的活性を許す有効な形態であり、当該組成物を投与しようとする被験体に受け入れられない毒性を有する追加の成分を含まない。このような組成物は、無菌であり得、薬学的に許容される担体、例えば生理食塩水を含み得る。適切な医薬物組成物は、１つ以上の緩衝液（例えば酢酸塩、リン酸塩、又はクエン酸塩緩衝液）、界面活性剤（例えばポリソルベート）、安定剤（例えばヒトアルブミン）、保存剤（例えばベンジルアルコール）、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を含み得る。本願の医薬物組成物は、液体、凍結及び凍結乾燥組成物を含むが、これらに限定されない。

【0134】

本願において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一般に、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げない１つ以上の非毒性材料を指す。そのような製剤は、従来、塩、緩衝剤、保存剤、適合性のある担体、及び任意に他の治療剤を含み得る。そのような薬学的に許容される製剤はまた、ヒトへの投与に適した適合性のある固体又は液体充填剤、希釈剤、又は封入物質を含み得る。本明細書に記載される配合物に用いることができる他の考えられる担体、賦形剤、及び／又は添加剤は、例えば、風味剤、抗菌剤、甘味剤、抗酸化剤、帯電防止剤、脂質、タンパク質賦形剤（例えば血清アルブミン、ゼラチン、カゼイン）、塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）などを含み得るが、これらに限定されない。本明細書に記載の配合物での使用に適したこれらの及び他の公知の薬学的担体、賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において公知である。

【0135】

本願において、「新生物性」という用語は、一般に、特に増殖が制御されず進行し、新生物の疾患を引き起こす、新規及び非正常に増殖する細胞を意味する。新生物細胞は、悪性、即ち浸潤性及び転移性、又は良性であり得る。

【0136】

本願において、「新生物」という用語は、一般に、組織の異常な腫れ物を指し、ここで腫れ物の成長が正常組織の成長を上回り、且つ正常組織の成長と調和していない。「新生物」は、形態及び機能、成長の速度、局所的な浸潤及び転移を含む細胞分化の程度という特徴に応じて、「良性」又は「悪性」と定義され得る。「良性新生物」は、一般に分化が良く、悪性新生物よりも特徴的に遅く成長し、且つ発生部位に局在したままである。さらに、良性腫瘍は、遠位部位に浸透、浸潤、又は転移する能力を有しない。「悪性新生物」は、一般に、低分化（退行性）であり、周囲組織の進行性浸透、浸潤及び破壊を伴う特徴的な急速成長を有する。さらに、悪性新生物は、遠位部位に転移する能力を有する。

【0137】

本願において、「腫瘍」又は「癌」という用語は、一般に、新生物性又は悪性細胞の成長、増殖又は転移を特徴とする任意の医学的疾患を指し、腫瘍は、固形腫瘍又は非固形腫瘍であり得る。

【0138】

本願において、「疣贅」という用語は、一般に、ヒトパピローマウイルス（ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ Ｖｉｒｕｓ、ＨＰＶ）によって引き起こされる主に細胞増殖反応である皮膚表性良性新生物のクラスを指す。ＨＰＶは、ＤＮＡウイルスのうち、パポバウイルス科Ａ属に属し、ＨＰＶは、８０以上のサブタイプがあり、異なるタイプの疣贅と関連している。「疣贅（ｗａｒｔ）」という用語は、特に明記しない限り、一般に、足底疣贅、尋常性疣贅、及び生殖器疣贅を含むがこれらに限定されない、あらゆる種類の疣贅を指す。

【0139】

本願において、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」という用語及び類似の用語は、一般に身体投与に限定されず、適切な方法は、インビトロ、インビトロの後にインビボ、又はインビボ方法を含む。例えば、細胞、器官、又は組織を組成物と接触させるための当業者に知られている任意の投与方法を用いることができる。例えば、前記化合物を、任意の導入又は送達経路によって、治療を必要とする被験体の体内に導入する。いくつかの実施形態において、本願の組成物は、経口、局所、鼻腔内、筋肉内、皮下、皮内、髄腔内、腹腔内、経皮、又は腫瘍内投与が可能である。

【0140】

本願において、「有効量」又は「有効用量」という用語は、一般に、所望の効果を、達成するのに十分な量、又は少なくとも部分的に達成する量を指す。薬物又は治療剤の「治療有効量」又は「治療有効用量」は、一般に、単独で又は別の治療剤と組み合わせて用いられる場合、疾患の退行を促進する（疾患症状の重症度の軽減、疾患の無症候性期間の頻度及び持続時間の増加、又は疾患に罹患していることにより引き起こされる損傷もしくは障害の予防によって証明される）薬物の任意の量である。

【0141】

本願において、「治療」という用語は、一般に、１つ以上の療法（例えば本願の医薬物組成物などの１つ以上の治療剤）の投与による、増殖性障害の進行、重症度、及び／又は持続時間の遅延又は改善、又は増殖性障害の１つ以上の症状（例えば、１つ以上の認識可能な症状）の改善を指す。本願において、「治療」という用語は、必ずしも患者が認識できるわけではない、腫瘍成長などの増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータを改善することを指す場合もある。本願における「治療」という用語は、例えば認識可能な症状を安定化することによって物理的に、例えば物理的パラメータを安定化することによって生理学的に、又はその両方で、増殖性障害の進行を阻害することを指す場合もある。場合によっては、「治療」という用語は、腫瘍サイズ又は癌細胞数を減少又は安定化することを指す場合がある。

【0142】

本願において、「相乗的」という用語は、一般に、２つ以上の活性薬物の併用の有効性が、各活性薬物の単独使用の合計よりも大きいことを意味する。したがって、２つ以上の薬物の併用が腫瘍成長などの活性又は過程の「相乗的阻害」をもたらす場合、当該活性又は過程に対する阻害作用は、各活性薬物の阻害作用の合計よりも大きいことを意味する。本願において、医薬物組合せの相乗効果の計算は、両薬物相互作用係数（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＣＤＩ／ＣＩ）を用いて評価することができる。ＣＤＩ（ＣＩ）は、ＣＤＩ（ＣＩ）＝ＡＢ／Ａ＊Ｂの式に従って計算される。解剖学的腫瘍重量に基づいて計算し、ＡＢが両薬物の併用群と対照群との比である。Ａ又はＢが各薬物の単独群と対照群との比である。ＣＤＩ＜１の場合、両薬物作用性質が相乗的であることが証明され、ＣＤＩ＝１の場合、両薬物作用性質が相加的であり、ＣＤＩ＞１の場合、両薬物作用性質が拮抗である。（Ｐｉｋｍａｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ａ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３，１０１２－１０２４．ＰＭＩＤ：２８１５１７１７ ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ５４３２１１８ ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１５－２８６９．）
本願において、「被験体」という用語は、一般に、ヒト、又は、猫、犬、馬、豚、牛、羊、ウサギ、マウス、ラット又はサルなどを含むがこれらに限定されない非ヒト動物を指す。

【0143】

本願において、「約」という用語は、一般に、指定値の以上又は以下０．５％－１０％範囲内で変動し、例えば指定値の以上又は以下約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、又は約１０％の範囲内で変動することを指す。

【0144】

本願において、「含む」という用語及びその変形形態は、「含有」、「含む」などの他の形態を含み、一般に、他のコンポーネント、要素、値、ステップなどを含むことを指す。

【0145】

本願は、ＩＮＦ及びサイトカインの発現を誘導し、自然免疫系反応を活性化するアゴニスト及び免疫チェックポイント阻害剤の医薬物組合せとして使用を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば環状ジヌクレオチド類２’３’－ｃＧＡＭＰ及びそれの誘導体）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）などを含む。

【0146】

一態様では、本願は、医薬物組合せを提供し、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤及び／又はプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0147】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、環状ジヌクレオチドを含む。

【0148】

ある実施形態において、ここで前記環状ジヌクレオチドが、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’ｃＧＡＭＰ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム、それらの誘導体及びそれらの組み合わせから選ばれる。

【0149】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、２’３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含む。

【0150】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、フラボノイドを含む。

【0151】

ある実施形態において、ここで前記フラボノイドが、ＣＭＡ、ＤＭＸＡＡ、メトキシフラボン、６，４’－ジメトキシフラボン、４’－メトキシフラボン、３’，６’－ジヒドロキシフラボン、７，２’－ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、Ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ、レチノイド７－メチルエーテル、キサントン及び／又はそれらの任意の組み合わせを含む。

【0152】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、ＤＮＡを含む。

【0153】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）を含む。

【0154】

ある実施形態において、ここで前記Ｉ型インターフェロンが、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－βを含む。

【0155】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－１発現、例えばＰＤ－１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－１とその相同リガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－１又はその１つ以上のリガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２と結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有する。

【0156】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0157】

例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片と、２）環状ジヌクレオチドと、を含み得る。

【0158】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ペムブロリズマブ）、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ニボルマブ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ／江蘇恒瑞医薬有限公司）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４とも呼ばれ、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ Ｉｎｃ．／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１とも呼ばれ、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．／Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＢ０００４、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる。

【0159】

例えば、前記医薬物組合せは、１）Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ペムブロリズマブ）、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ニボルマブ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ／江蘇恒瑞医薬有限公司）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４とも呼ばれ、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ Ｉｎｃ．／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１とも呼ばれ、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．／Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＢ０００４、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる抗ＰＤ－１抗体と、２）ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム及びそれらの組み合わせから選ばれる環状ジヌクレオチドと、を含み得る。

【0160】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＢ０００４である。ＲＢ０００４及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＣＮ２０１６１０３４５７５０．１、ＷＯ２０１７２０１７６６Ａ１に開示されている。例えば、前記医薬物組合せは、１）ＲＢ０００４又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0161】

別のいくつかの実施形態において、前記抗体は、ＰＤ－１は、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ、以前のランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５とも呼ばれる）であり、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂは、例えばＨａｍｉｄ，ら（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４，ＷＯ２００９／１１４３３５及びＵＳ ８，３５４，５０９に開示されている。例えば、前記医薬物組合せは、１）Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0162】

別のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体は、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４、代替名称としてＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８又はＢＭＳ－９３６５５８を含む）である。Ｎｉｖｏｌｕｍａｂは、ＰＤ－１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＵＳ８，００８，４４９及びＷＯ２００６／１２１１６８には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ－１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体が開示されている。例えば、前記医薬物組合せは、１）Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0163】

別のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂである。Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧｌモノクローナル抗体である。Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。ＵＳ ８，６０９，０８９、ＵＳ２０１００２８３３０及び／又はＵＳ２０１２０１１４６４９には、他の抗Ｒｐｄ－１抗体が開示されている。他の抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）を含む。例えば、前記医薬物組合せは、１）Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0164】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む。

【0165】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0166】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含む。

【0167】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号１で示されるアミノ酸配列又は配列番号１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含む。

【0168】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列又は配列番号１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0169】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0170】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0171】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0172】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0173】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0174】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号８で示されるアミノ酸配列又は配列番号８で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0175】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列又は配列番号９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗体重鎖（ＨＣ）を含む。

【0176】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0177】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0178】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号１０で示されるアミノ酸配列又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0179】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号１１で示されるアミノ酸配列又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含む。

【0180】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号１２で示されるアミノ酸配列又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含む。

【0181】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0182】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列又は配列番号１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列又は配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列又は配列番号１１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列又は配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0183】

例えば、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み得、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ３と、を含み得る。

【0184】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－１抗体であって、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み得、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ３と、を含み得る抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0185】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0186】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0187】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0188】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0189】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0190】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１７で示されるアミノ酸配列又は配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0191】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列又は配列番号８で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列又は配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0192】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み得、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含み得る。

【0193】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－１抗体であって、ＶＨ及びＶＬを含み得、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含み得る抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0194】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１８で示されるアミノ酸配列又は配列番号１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗体軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0195】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号９で示されるアミノ酸配列又は配列番号９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号１８で示されるアミノ酸配列又は配列番号１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0196】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み得、前記ＨＣが、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＬＣが、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含み得る。

【0197】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－１抗体であって、ＨＣと、ＬＣと、を含み得、前記ＨＣが、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＬＣが、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含み得る抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0198】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－Ｌ１発現、例えばＰＤ－Ｌ１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－Ｌ１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－Ｌ１とその関連する受容体、例えばＰＤ－１との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－Ｌ１又はその受容体、例えばＰＤ－１に結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有する。

【0199】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0200】

例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片と、２）環状ジヌクレオチドと、を含む。

【0201】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６、ＵＳ２０１３／００３４５５９Ａ１に開示されている）、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＵＳ８，２１７，１４９に開示されている）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＵＳ２０１４／０３４１９１７Ａ１に開示されている）、ＭＤＸ－１１０５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．）、ＲＢ０００５、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる。

【0202】

例えば、前記医薬物組合せが、１）Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６、ＵＳ２０１３／００３４５５９Ａ１に開示されている）、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＵＳ８，２１７，１４９に開示されている）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＵＳ２０１４／０３４１９１７Ａ１に開示されている）、ＭＤＸ－１１０５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＬＹ３３０００５４、ＲＢ０００５、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、２）ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム及びそれらの組み合わせから選ばれる環状ジヌクレオチドと、を含み得る。

【0203】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＲＢ０００５である。ＲＢ０００５及び他のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＣＮ２０１６１０３４０６７８．３、ＷＯ２０１７１９７６６７Ａ１に開示されている。例えば、前記医薬物組合せは、１）ＲＢ０００５又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0204】

別のいくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌｌ阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５である。ＭＤＸ－１１０５は、ＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれ、Ｗ０２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。例えば、前記医薬物組合せは、１）ＭＤＸ－１１０５又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0205】

別のいくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌｌ阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、Ｗ０２０１０／０７７６３４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0206】

別のいくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌｌ阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ－Ｌｌに結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧｌモノクローナル抗体である。米国特許第７，９４３，７４３及び米国特許開示第２０１２００３９９０６号には、ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ－Ｌ１の他のヒトモノクローナル抗体が開示されている。

【0207】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含む。

【0208】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列又は配列番号２１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0209】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列又は配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含む。

【0210】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、配列番号１９で示されるアミノ酸配列又は配列番号１９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含む。

【0211】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列又は配列番号２１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列又は配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列又は配列番号１９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0212】

例えば、ここで前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む。

【0213】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0214】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0215】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0216】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0217】

ある実施形態において、ここで前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0218】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列又は配列番号２５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0219】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列又は配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣを含む。

【0220】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0221】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含む。

【0222】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む。

【0223】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列又は配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0224】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列又は配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0225】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含む。

【0226】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含む。

【0227】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列又は配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0228】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号２８で示されるアミノ酸配列又は配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含み、
ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号２９で示されるアミノ酸配列又は配列番号２９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含み、又は
ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、配列番号３０で示されるアミノ酸配列又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0229】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列又は配列番号２１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列又は配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列又は配列番号１９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列又は配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0230】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み得、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ３と、を含み得る。

【0231】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み得、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ３と、を含み得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0232】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列又は配列番号２１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列又は配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列又は配列番号１９で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列又は配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列又は配列番号３１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列又は配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む。

【0233】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み得、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ３と、を含む。

【0234】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み得、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み得、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み得るＬＣＤＲ３と、を含み得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0235】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0236】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0237】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0238】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0239】

ある実施形態において、ここで前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0240】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３７で示されるアミノ酸配列又は配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0241】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列又は配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0242】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列又は配列番号２５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列又は配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0243】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み得、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含み得る。

【0244】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、ＶＨ及びＶＬを含み得、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含み得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0245】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列又は配列番号２５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列又は配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0246】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み得、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含み得る。

【0247】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、ＶＨ及びＶＬを含み得、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含み得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0248】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４１で示されるアミノ酸配列又は配列番号４１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0249】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0250】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列又は配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４１で示されるアミノ酸配列又は配列番号４１で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0251】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み得、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＬＣが、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含み得る。

【0252】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、ＨＣと、ＬＣと、を含み得、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＬＣが、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含み得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0253】

ある実施形態において、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列又は配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0254】

例えば、ここで前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み得、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＬＣが、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含み得る。

【0255】

また例えば、前記医薬物組合せが、１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、ＨＣと、ＬＣと、を含み得、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み得、且つ前記ＬＣが、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含み得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体であり得るＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。

【0256】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、前記医薬物組合せ中で互いに混合せず、即ちｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はｉｉ）ＰＤ－Ｌ１阻害剤とＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、別個剤形にある。

【0257】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、単一の剤形にある。

【0258】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せは、医薬物組成物（例えば複合製剤又は複方製剤）として製剤化される。当該医薬物組成物は、正常（周囲）組織に影響を与えることなく、大きな腫瘍内に直接注射することができ、癌細胞を死滅させ、悪性腫瘤の成長を阻止又は遅延させ（例えば、腫れ物を小さくするか腫瘍を縮小させる）、そして進行癌患者が（寄生虫と一緒に生活しているヒト患者と類似の方式で）腫瘍と一緒に生活することを可能にする。医薬物組合せを腫瘍内に注射すると、当該薬物は血管又はリンパ管に沿って転移巣に流れることができ、転移細胞を死滅させることになる。腫瘍内への医薬物組合せの注射は、患者にほとんど外傷を与えず、例えば、月につき複数回繰り返され得る。直接注射は、原発腫瘍及び癌が転移した二次腫瘍に対して同時に投与することもできる。

【0259】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組成物が、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【0260】

例えば、前記医薬物組成物が、ＰＤ－１阻害剤及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。また例えば、前記医薬物組成物が、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片及び環状ジヌクレオチドを含み得る。

【0261】

例えば、前記医薬物組成物が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み得る。また例えば、前記医薬物組成物が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片及び環状ジヌクレオチドを含み得る。

【0262】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである。例えば、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストは、被験体の体重に対して本明細書に記載の組み合わせ（即ちｍｇ／ｋｇ）に存在し得る。場合によっては、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの存在量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。他の場合には、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの存在量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。

【0263】

また例えば、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ又は２０００ｍｇの量で組合せに存在し得る。ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１０ｍｇ～約２０ｍｇ、２５ｍｇ～約５０ｍｇ、３０ｍｇ～約６０ｍｇ、４０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、１００ｍｇ～約２００ｍｇ、２００ｍｇ～約５００ｍｇ、５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ又は１５００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で組合せに存在し得る。

【0264】

また例えば、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬの量で組合せに存在し得る。いくつかの実施例において、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で組合せに存在する。

【0265】

ある実施形態において、ここで前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体）の存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである。例えば、前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、被験体の体重に対して本明細書に記載の組合せ（即ちｍｇ／ｋｇ）に存在し得る。場合によっては、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。他の場合には、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の存在量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。

【0266】

また例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体が、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ又は２０００ｍｇの量で組合せに存在し得る。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体が、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１０ｍｇ～約２０ｍｇ、２５ｍｇ～約５０ｍｇ、３０ｍｇ～約６０ｍｇ、４０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、１００ｍｇ～約２００ｍｇ、２００ｍｇ～約５００ｍｇ、５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ又は１５００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で組合せに存在し得る。

【0267】

また例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体が、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ又は５００ｍｇ／ｍＬの量で組合せに存在し得る。いくつかの実施例において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で組合せに存在する。

【0268】

ある実施形態において、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストは、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の量と相乗的な量で提供され得る。投与される用量は、特定の試薬の薬物動態特性、及びその投与モード及び経路、受容体の年齢、健康状況、及び体重、症状の性質及び程度、併発症状の種類、治療頻度、及び所望効果などの既知の因子に応じて疑いなく異なる。

【0269】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む。

【0270】

別の態様では、本願は、新生物疾患の治療のための医薬物の製造における前述医薬物組合せの使用をさらに提供する。

【0271】

ある実施形態において、ここで前記新生物疾患が、腫瘍及び／又は疣贅疾患を含む。

【0272】

ある実施形態において、前記腫瘍（又は癌）が、肝細胞癌、転移性肝癌、進行性肝細胞癌、膵臓癌、腺癌、肥満細胞腫又は肥満細胞腫瘍、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、乳房腫瘍、結腸直腸癌、組織球肉腫、脳腫瘍、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経腫、神経芽細胞腫、結腸癌、子宮頸癌、肉腫、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍、細網内皮組織腫瘍、腎芽腫、卵巣癌、骨癌、骨肉腫、腎臓癌、又は頭頸部癌、口腔癌、喉頭癌、又は中咽頭癌、乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、類表皮癌、黒色腫を含むが、これらに限定されない。

【0273】

別の態様では、本願は、新生物疾患の治療のための前述医薬物組合せをさらに提供する。

【0274】

別の態様では、本願は、前述医薬物組合せを含む新生物疾患を治療する医薬物をさらに提供する。

【0275】

別の態様では、本願、前述医薬物組合せの有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、新生物疾患を治療する方法をさらに提供する。

【0276】

ある実施形態において、ここで前記被験体が、新生物に罹患している。

【0277】

ある実施形態において、ここで前記新生物が、哺乳動物において、
脳、頭部、眼、鼻咽頭、口、舌、頸部、甲状腺、胃腸系、肝臓、膵臓、胆嚢、肺、呼吸器系、泌尿生殖系、腎臓、膀胱、乳房、リンパ系、心血管系、神経系、皮膚、胸腔、胸膜、筋骨格系、腹部から選ばれる位置に位置し、原発性又は二次性の性質を有する。

【0278】

ある実施形態において、ここで前記新生物が、腫瘍及び／又は疣贅を含む。

【0279】

ある実施形態において、ここで前記投与が、局所、新生物内（例えば、腫瘍内又は疣贅体内）又は全身投与を含む。例えば、腫瘍内又は疣贅内注射を採用し、当該方法は、患者への外傷を少なくすることと、正常細胞ではなく癌細胞を死滅させることの両方を可能にする。医薬物組合せの悪性腫瘍への直接注射も多くの一般的な副作用を極めて大きく低減又は排除する。

【0280】

ある実施形態において、ここで前記投与が、静脈内注射、静脈点滴、筋肉注射、皮下注射及び／又は新生物内注射を含む。

【0281】

ある実施形態において、前記腫瘍は、以下を含み、
（ｉ）皮膚、眼、舌、口、甲状腺、乳房、子宮頸、子宮、肛門、前立腺、膣、骨肉腫、尿道癌、陰茎、睾丸及び副睾丸の表在性悪性疾患であり、且つ前記医薬物組合せは希釈することなく注射器を用いて腫瘍内に直接注射される、又は
（ｉｉ）鼻咽頭の癌であり、且つ前記医薬物組合せは鼻咽頭鏡を介して注射器又は針により腫瘍内に注射される、又は
（ｉｉｉ）肝臓、腎臓及び胆嚢の癌であり、且つ前記医薬物組合せは注射器を用いて超音波補助下で皮膚を通して腫瘍内に注射されるか、又は腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通して腫瘍内に注射される、又は
（ｉｖ）卵巣、卵管、膵臓、リンパ節転移又は腹腔内直接腹膜浸潤、腹部リンパ腫の癌であり、且つ前記医薬物組合せは腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通して注射器を用いて腫瘍内に注射される、又は
（ｖ）食道、胃、十二指腸、小腸の癌又は肉腫であり、且つ前記医薬物組合せは経腸鏡針により腫瘍内に注射され、又は腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通してロング注射器を経由して腫瘍内に注射されるか、又は胸腔鏡手術中に患者の胸壁に形成された孔を通して注射される、又は
（ｖｉ）大腸及び直腸の癌又は肉腫であり、且つ前記医薬物組合せは結腸内視鏡針により腫瘍内に注射されるか、又は腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通して注射器を用いて腫瘍内に注射される、又は
（ｖｉｉ）肺及び気管の癌又は肉腫であり、且つ前記医薬物組合せは線維気管支鏡の針を用いて腫瘍内に注射される、又は
（ｖｉｉｉ）肺の癌であり、且つ前記医薬物組合せは超音波、ｘ線、ＣＴスキャン又はＭＲスキャンの使用下で注射器を用いて注射されるか、又は胸腔鏡手術中に患者の胸壁に形成された孔を通して注射される、又は
（ｉｘ）膀胱の癌又は肉腫であり、且つ前記医薬物組合せは膀胱鏡針により腫瘍内に注射されるか、又は腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通して注射される、又は
（ｘ）子宮の癌又は肉腫であり、前記医薬物組合せの注射可能な製剤は注射器又は子宮鏡針を用いて腫瘍内に注射されるか、又は腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通して注射される、又は
（ｘｉ）鼻咽頭及び喉頭の癌又は肉腫であり、且つ前記医薬物組合せは喉頭鏡針により腫瘍内に注射される、又は
（ｘｉｉ）脳の癌であり、且つ前記医薬物組合せはｘ線、ＣＴスキャン又はＭＲスキャンの使用下で、対応する頭蓋骨に孔を開けた後、注射器又はファイバースコープの針を用いて腫瘍内に注射される、又は
（ｘｉｉｉ）悪性リンパ腫、又は転移を有するリンパ節であり、且つ前記医薬物組合せは針を用いて患者の皮膚を通して腫瘍内に注射されるか、又は腹腔鏡手術中に患者の腹壁に形成された孔を通して、又は胸腔鏡手術中に患者の胸壁に形成された孔を通して注射される。

【0282】

ある実施形態において、前記新生物が、疣贅を含み、且つ前記医薬物組合せが、針を用いて患者の皮膚を通して疣贅内に注射される。

【0283】

ある実施形態において、ここで同じ又は異なる投与経路を用いて前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びｉｉ）ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを投与する。

【0284】

ある実施形態において、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することを含む。

【0285】

ある実施形態において、前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を新生物に注射するか又は全身注入する（例えば静脈内注射、静脈内点滴）ことをさらに含む。

【0286】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物に注射することを含む。

【0287】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを同時に又は非同時に投与する。

【0288】

ある実施形態において、ここで前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与前及び／又は投与後に前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する。

【0289】

例えば、ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの投与前及び／又は投与後に少なくとも５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、１６ｈ、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間又は２週間、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する。

【0290】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストを新生物内注射方式により同時に投与する。

【0291】

ある実施形態において、前記医薬物組合せにおけるｉ）ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが新生物内注射方式により同時に投与され、且つｉ）前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤及びｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが同一剤形にある。

【0292】

ある実施形態において、ここで前記医薬物組合せにおけるＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が静脈内注射方式、且つ前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが新生物内注射方式により同時に投与され、且つ前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤及び前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが別個剤形にある。

【0293】

別の態様では、本願は、前述医薬物組合せを含む医薬キットを提供する。

【0294】

ある実施形態において、前記医薬キット中の医薬物組合せの各成分は、離れた別個の容器中に提供され得る。又は、本明細書に記載の医薬物組合せの成分は、単一の容器内に提供され得る。このような場合、容器は、例えばＩＶバッグ、アンプル、又は注射器など、それを必要とする患者に投与する準備ができた容器であり得る。いくつかの実施例において、医薬キット中のＳＴＩＮＧ経路アゴニストは、腫瘍内注射又は疣贅内注射投与のために製剤化される。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば粉末（例えば凍結乾燥粉末）又は非経口投与溶液の形態で提供され得る。場合によっては、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば静脈内投与又は腫瘍内注射又は疣贅内注射により投与するために製剤化された、本明細書に記載の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。いくつかの実施例において、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、複方製剤として製剤化され、腫瘍内又は疣贅内注射投与のために用いられる。

【0295】

本明細書に記載の医薬キットの内容物は、無菌形態で提供され得る。医薬キット及びその内容物は、所望の対象への投与の形で提供されるように準備することができる。そのような場合、医薬キット中の成分は、製剤として提供され、任意に投与装置中に提供されるので、投与が使用者にとってさらなる行動をほとんど必要としない。医薬キットが投与装置を含む場合、そのような装置は、限定されるものではないが、注射器、ポンプ、バッグ、カップ、吸入器、ドロッパー、パッチ、クリーム、又は注入器など、本明細書に記載される投与経路のための当業者に公知であり、且つ理解される装置を含む。

【0296】

本明細書に記載の医薬キットは、例えば、用法、用量、投与、禁忌及び／又はそのような薬剤の使用に関する警告に関する情報を含む説明書をさらに含み得る。

【0297】

いかなる理論によっても限定されることを意図するものではなく、以下の実施例は、本願の医薬物組合せ及び使用などを例示するためのものにすぎず、本願発明の範囲を限定するものではない。

【0298】

（実施例）
動物種の属、系統、性別、体重、由来、合格証
Ｃ５７／ＢＬ６ＪＮｉｆｄｃマウス、雌、体重１７～２２ｇ、６～８週齢、ＳＰＦ級、北京維通利華実験動物技術有限公司［実験動物品質合格証番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６－０００６］から購入した。

【0299】

飼育条件
全てのマウスが自由摂取及び飲水し、室温（２５±２）℃で飼育した。飼料及び水がいずれもオートクレーブ処理され、全ての実験飼育過程がＳＰＦ級であった。

【0300】

腫瘍細胞株
マウス結腸直腸癌細胞株ＭＣ３８、マウス肺癌Ｌｅｗｉｓ腫瘍株ＬＬＣ１、マウス黒色腫細胞株Ｂ１６、マウス前立腺癌細胞株ＲＭ－１、ＴＲＡＭＰ－Ｃ１、マウス乳癌細胞株４Ｔ１、ＮＡＦＡなど。

【0301】

皮下移植腫瘍モデルの構築
腫瘍細胞株が、マウス結腸直腸癌細胞株ＣＴ２６、ＭＣ３８、マウス肺癌Ｌｅｗｉｓ腫瘍株ＬＬＣ１、マウス黒色腫細胞株Ｂ１６、マウス前立腺癌細胞株ＲＭ－１、ＴＲＡＭＰ－Ｃ１、マウス乳癌細胞株４Ｔ１、ＮＡＦＡなどからなる群より選ばれた。

【0302】

腫瘍細胞を培養し、継代し、細胞対数期に細胞を収集し、濃度が（１．０×１０^７）１ミリリットルの細胞懸濁液を作り、マウス右側脇肋部下に０．１ｍｌの細胞懸濁液（細胞数１．０×１０^６個／匹）を注射し、１０日程度で腫瘍が直径約５ｍｍに成長し、モデルの構築に成功し、ランダムに８匹ずつ８群に分けた。

【0303】

薬物評価指標
マウス体重、腫瘍体積変化傾向、マウス生存率、解剖学的腫瘍重量阻害率。

【0304】

腫瘍重量阻害率＝［１－実験群（Ｇ２／Ｇ３／Ｇ４）平均腫瘍重量/陰性対照群Ｇ１群平均腫瘍重量）］×１００％。

【0305】

薬物相互作用係数：ＣＤＩ（ＣＩ）＝ＡＢ／Ａ＊Ｂ。解剖学的腫瘍重量に基づいて計算し、ＡＢが両薬物の併用群と対照群との比である。Ａ又はＢが各薬物の単独群と対照群との比である。ＣＤＩ＜１の場合、両薬物作用性質が相乗的であることが証明され、ＣＤＩ＝１の場合、両薬物作用性質が相加的であり、ＣＤＩ＞１の場合、両薬物作用性質が拮抗である。

【0306】

統計解析
データがｘ±ｓで表され、ＳＰＳＳ１０．０ソフトウェアを用いて処理し、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を用いた。統計学的に処理した各群間のデータ差異性Ｐ値の大きさは、Ｐ＜０．０５により群間に有意差があると判定した。

【0307】

（実施例１）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せ抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0308】

試験の主な手順
１．１マウス移植腫瘍モデル
マウス皮下結腸直腸癌ＭＣ３８移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けた。２日に１回投与し、合計３回投与後に１５日間観察した。

【表1】

１．２結果
図１～４から明らかなように、新型医薬物組合せ及び各単剤がいずれも腫瘍成長を有意に阻害でき、解剖学的腫瘍重量がいずれも陰性対照群よりも有意に低く（Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．００１）、新型医薬物組合せの薬効が２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はＰＤ－Ｌ１抗体ＲＢ０００５の単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【0309】

図２に示すように、溶媒対照群のマウスは、９日目から「死亡（マウス単体の腫瘍体積が２０００ｍｍ^３を超える場合、マウス生存率統計解析の過程で当該マウスを死亡と見なすことができる（腫瘍体積変化曲線解析においてこれを排除していない））」が見られ、１１～１３日目の間に、溶媒対照群のマウスの生存率の低下が最も顕著であり、各単剤群のマウスはいずれも１５日目に「死亡」が見られ、両者の差は大きくなかった。Ｇ４試験群のマウスは腫瘍が消失したマウスが１匹、ほとんど消失したマウスが１匹あった（腫瘍体積＜１００ｍｍ^３）。実験終了時点の場合、各群のマウスの生存率はそれぞれ０％、３７．５％、７５％、８７．５％であった。

【0310】

図３Ａ～３Ｂに示すように、Ｇ１溶媒対照群のマウスの腫瘍体積は時間と共に徐に増加し、Ｇ４試験群（ＲＢ０００５＋２’，３’－ｃＧＡＭＰ）マウスの腫瘍体積の増加は明らかに遅くなり、全体体積の低下現象が現れた。

【0311】

図４に示すように、Ｇ４試験群のマウスの腫瘍重量は明らかに減少し、腫瘍重量阻害率は７３％であり、統計学的に有意差があった（Ｐ＜０．００１）。

【0312】

（実施例２）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0313】

２．１マウス移植腫瘍モデル
ヒト化ＰＤ－１マウス結腸直腸癌ＭＣ３８皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に８匹ずつ群分けし、２日に１回投与した。

【表2】

２．２結果
図５～図６から明らかなように、新型医薬物組合せ（別個剤形）及び各単剤がいずれも腫瘍成長を阻害でき、解剖学的腫瘍重量がいずれも陰性対照群よりも有意に低く（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．００１）、新型医薬物組合せの薬効が２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はＰＤ－１抗体ＲＢ０００４の単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【0314】

図５に示すように、溶媒対照群（Ｇ１）のマウスの腫瘍体積は時間と共に徐々に増加し、単剤群（Ｇ２／Ｇ３）のマウスは処理後、マウスの腫瘍体積の増加が溶媒対照群よりも遅く、且つ腫瘍体積が小さく、試験群（Ｇ４）のマウスの腫瘍体積の増加は明らかに遅くなり、全体体積の低下現象が現れた。

【0315】

図６に示すように、試験群（Ｇ４）のマウスの腫瘍重量は明らかに減少し、腫瘍重量阻害率は９６％であり、統計学的に有意差があった（Ｐ＜０．００１）。

【0316】

（実施例３）
マウス結腸直腸癌ＭＣ３８移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５と異なる用量のＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0317】

３．１マウス移植腫瘍モデル
マウス皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に８匹ずつ群分けし、２日に１回投与した。

【表3】

３．２結果
図７から明らかなように、３種類の医薬物組合せ及び単剤がいずれも腫瘍成長を阻害でき、医薬物組合せの阻害効果がより明らかで、腫瘍重量阻害率がいずれも９０％以上であり（Ｐ＜０．００１）、新型医薬物組合せの薬効がＰＤ－Ｌ１抗体ＲＢ０００５及び２’，３’－ｃＧＡＭＰの単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【0318】

（実施例４）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４と異なる用量のＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0319】

４．１マウス移植腫瘍モデル
マウス皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に８匹ずつ群分けし、２日に１回投与した。

【表4】

４．２結果
図８～９から明らかなように、３種類の医薬物組合せがいずれも腫瘍成長を阻害でき、腫瘍重量阻害率がいずれも７０％以上であり、特に複合２’，３’－ｃＧＡＭＰ ０．１ｍｐｋ用量群の腫瘍阻害効果が明らかであり、且つ生存率が高く（Ｐ＜０．０５）、新型医薬物組合せの薬効がＰＤ－１抗体ＲＢ０００４の単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【0320】

（実施例５）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0321】

５．１マウス移植腫瘍モデル
マウス結腸直腸癌ＭＣ３８ヒト化ＣＤ２７４細胞皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【表5】

５．２結果

【0322】

【表6】

結果を表１及び図１０～図１２に示した。

【0323】

ＲＢ０００５単剤腹腔内及び腫瘍内（Ｇ２＼Ｇ３）投与方式の腫瘍重量阻害率は２６．８％、１９．９％であり、ｃＧＡＭＰ単剤腹腔内及び腫瘍内（Ｇ４＼Ｇ５）投与方式を比べたら、腫瘍内投与効果が良く、腫瘍重量阻害率が５８．５％であり、腹腔内投与による腫瘍阻害作用は明らかではなく、腫瘍内は対照群に比べ、統計学的有意差があった（Ｐ＜０．００１）。

【0324】

新型複合製剤の単一剤形（Ｇ６＼Ｇ７）複合製剤は腹腔内及び腫瘍内に投与し、腫瘍内投与の腫瘍重量阻害率は８１．７％であり、腫瘍阻害作用は腹腔内投与よりも優れ、試験終了時点のマウスの生存率は１００％であった。

【0325】

新型複合製剤の別個剤形（Ｇ８）も腫瘍阻害作用を示し、腫瘍重量阻害率は７８．１％であり、試験終了時点のマウスの生存率は１００％であった。

【0326】

別個剤形又は単一剤形のいずれであっても、腹腔内投与又は腫瘍内投与のいずれであっても、本願の新型医薬物組合せがいずれも良好な薬物相乗効果を示し、ここで複合製剤の単一剤形腫瘍内投与は顕著な相乗薬物作用効果を示し、ＣＤＩ相互作用値は０．５５であった。

【0327】

（実施例６）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0328】

６．１マウス移植腫瘍モデル
ヒト化ＰＤ－１マウス結腸直腸癌ＭＣ３８皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0329】

６．２群分け

【表7】

６．３結果

【0330】

【表8】

結果を表２及び図１３～図１５に示した。

【0331】

ＲＢ０００４単剤の腫瘍重量阻害率は６０．８％であり、ｃＧＡＭＰ単剤の腫瘍重量阻害率は６１．９％であった。

【0332】

複合製剤（単一剤形）（Ｇ４）の腫瘍増殖阻害効果が顕著であり、投与後に腫瘍増殖が遅く、腫瘍重量阻害率が９３．２％であり、対照群に比べ、統計学的有意差があり（Ｐ＜０．００１）、実験終了時点のマウスの生存率が１００％であり、且つ顕著な薬物相乗作用効果を示した（ＣＤＩ値＝０．４５）。

【0333】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰとＰＤ－１モノクローナル抗体の単一剤形は、腫瘍阻害効果が明らかであり、生存率が高く（Ｐ＜０．０５）、且つ相乗薬物作用が顕著であり、新型医薬物組合せの薬効がＰＤ－１抗体ＲＢ０００４の単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【0334】

（実施例７）
移植腫瘍モデルを用いて市販のＰＤ－１＼ＰＤ－Ｌ１阻害剤とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0335】

７．１マウス移植腫瘍モデル
マウス結腸直腸癌ＭＣ３８皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0336】

７．２．１群分け１（ＰＤ－１阻害剤）

【表9】

７．３．１結果１（ＰＤ－１阻害剤）

【0337】

【表10】

結果を表３及び図１６～図１８に示した。

【0338】

ｃＧＡＭＰと市販のＰＤ１阻害剤との複合製剤Ｇ４＼６＼８＼１０は対照群に比べ、統計学的に有意差があり（Ｐ＜０．００１）、腫瘍重量阻害率はそれぞれ８８．２％、７９．１％、９３．５％、７７．１％であった。４種類の複合製剤がいずれも相乗薬物作用効果を示し、ここでＧ８群（シンチリマブ）複合製剤の薬物相乗効果が最も顕著であった。

【0339】

実験終了時点では、単剤群中のＧ２（ＬＰＧ１５０１）＼Ｇ３（チスレリズマブ）＼Ｇ９（トリパリマブ）の生存率が６０％以上であり、複合製剤Ｇ４＼Ｇ６＼Ｇ８＼Ｇ１０Ｓの生存率がいずれも１００％であり、生存率を顕著に向上させた。

【0340】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰと市販の４種類のＰＤ－１モノクローナル抗体との複合製剤（単一剤形）は、腫瘍阻害効果が明らかであり、生存率が高く（Ｐ＜０．０５）、且つ相乗薬物作用効果を示した。

【0341】

７．２．２群分け２（ＰＤ－Ｌ１阻害剤Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）

【表11】

７．３．２結果（ＰＤ－Ｌ１阻害剤Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）

【0342】

【表12】

結果を表４及び図１９～図２１に示した。

【0343】

ｃＧＡＭＰと市販のＰＤ－Ｌ１阻害剤Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂとの複合製剤（Ｇ４）は腫瘍増殖阻害作用を有し、薬効がｃＧＡＭＰ又はＰＤ－Ｌ１抗体の単独投与よりも優れ、統計学的に有意差があり（Ｐ＜０．００１）、腫瘍重量阻害率が６３．６％であった。実験終了時点では、複合製剤群のマウスの生存率が８０％以上であり、生存率を顕著に向上させた。

【0344】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰと市販のＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との複合製剤（単一剤形）は、腫瘍阻害効果が明らかであり、生存率が高く（Ｐ＜０．０５）、且つ相乗薬物作用効果を示した。

【0345】

７．２．３群分け３（ＰＤ－Ｌ１阻害剤Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）

【表13】

７．３．３結果（ＰＤ－Ｌ１阻害剤Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）

【0346】

【表14】

結果を表５及び図２２～図２５に示した。

【0347】

ｃＧＡＭＰとＲＢ０００５との複合製剤（Ｇ６）の腫瘍重量阻害率は７３．１％であり、対照群に比べ、統計学的に有意差があり（ｐ＜０．０５）、市販のＰＤ－Ｌ１阻害剤Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑとの複合製剤（Ｇ４）の腫瘍重量阻害率は６２．４％であり、複合製剤の薬効がｃＧＡＭＰ又はＰＤ－Ｌ１抗体の単独投与よりも優れた。

【0348】

投与期間において、複合製剤群の腫瘍増殖は遅く、ひいては消失し、実験終了時点では、複合製剤群のマウスの５０％腫瘍が消失した（Ｔｖ＜８０ｍｍ^３）。

【0349】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰとＲＢ０００５及び市販のＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との複合製剤（単一剤形）は、腫瘍阻害効果が明らかであり、且つ生存率が高かった（Ｐ＜０．０５）。

【0350】

（実施例８）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの異なる腫瘍増殖期間内の抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0351】

８．１マウス移植腫瘍モデル
マウス結腸直腸癌ヒト化ＣＤ２７４のＭＣ３８皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0352】

８．２群分け

【表15】

８．３結果
図２６に示すように、
腫瘍増殖初期（平均体積２５０ｍｍ^３）投与後の複合製剤の腫瘍体積阻害率は４９．９％であり、対照群に比べ、有意な統計学的差があった（Ｐ＜０．０１）。

【0353】

腫瘍急速増殖期（平均体積５００ｍｍ^３）投与後の複合製剤の腫瘍体積阻害率は５５．５％であり、対照群に比べ、統計学的差があった（Ｐ＜０．０５）。

【0354】

腫瘍増殖末期（平均体積１０００ｍｍ^３）投与後の複合製剤の腫瘍体積阻害率は２６．４％であり、対照群に比べ、統計学的な差がなかった（Ｐ＞０．０５）。

【0355】

結論：新型複合製剤（単一剤形）は腫瘍増殖初期、急速腫瘍増殖期の両方に対して腫瘍阻害作用を有し、特に腫瘍増殖初期の阻害作用がより顕著であった。

【0356】

（実施例９）
移植腫瘍モデルを用いて小分子ＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰを先に投与し、４８ｈ後にＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５を投与する場合のＭＣ３８移植腫瘍モデルの成長に対する阻害作用を試験した。

【0357】

９．１マウス移植腫瘍モデル
ヒト化ＰＤ－１マウス結腸直腸癌ＭＣ３８皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0358】

９．２群分け

【表16】

９．３結果

【0359】

【表17】

結果を表６及び図２７～図２９に示した。

【0360】

逐次投与群（Ｇ４）の腫瘍増殖阻害作用は明らかであり、投与終了後の観察期間中、腫瘍体積は持続的に減少し、ひいては消失した。逐次投与群（Ｇ４）は対照及びＲＢ０００５単剤群に比べ、統計学的に有意差があり（ＡＮＯＶＡ、Ｐ＜０．００１）、腫瘍重量阻害率が９５．５％であった。

【0361】

逐次併用し（小分子即ち２’，３’－ｃＧＡＭＰを先に投与し、大分子即ちＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を後に投与した）、腫瘍阻害作用が顕著であり、且つ相乗薬物作用効果を示し、ＣＤＩ＝０．１７であった。

【0362】

実験終了時点では、逐次併用投与群のマウスの生存率が１００％であり、対照群及びＲＢ０００５単剤群に比べ、マウスの生存率を顕著に向上させた。

【0363】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰとＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、小分子を先に投与し、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を後に投与する方式で投与し、腫瘍阻害効果が明らかであり、マウスの生存率を向上させ、且つ相乗薬物作用効果を示した。

【0364】

（実施例１０）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－Ｌ１阻害剤とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0365】

１０．１マウス移植腫瘍モデル
ＢＡＬＢｃマウス乳癌ＣＴ２６ヒト化ＣＤ２７４細胞皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0366】

１０．２群分け

【表18】

１０．３結果

【0367】

【表19】

結果を表７及び図３０～３３に示した。

【0368】

異なる用量のｃＧＡＭＰとＲＢ０００５との複合製剤投与観察期間中の腫瘍増殖が遅く、ここでＬＰＧ１５０１－１ｍｐｋとの複合製剤群の（Ｇ４）の腫瘍が減少し、ひいては消失し、試験終了時点の腫瘍体積は対照群に比べ、いずれも統計学的に有意差があった（ｐ＜０．０５）。

【0369】

溶媒対照群は、Ｄａｙ１１のマウスの生存率が０であり、複合製剤Ｇ３、Ｇ４群の試験終了時点では、マウスの生存率が５０％以上であった。

【0370】

以上をまとめると、異なる用量の２’，３’－ｃＧＡＭＰとＲＢ０００５との複合製剤（単一剤形）は、腫瘍阻害効果が明らかであり、且つ生存率を向上させた（Ｐ＜０．０５）。

【0371】

（実施例１１）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－Ｌ１阻害剤ＲＢ０００５とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0372】

１１．１マウス移植腫瘍モデル
ＢＡＬＢｃマウス乳癌４Ｔ１ヒト化ＣＤ２７４細胞皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0373】

１１．２群分け

【表20】

１１．３結果

【0374】

【表21】

結果を表８及び図３４～図３６に示した。

【0375】

４Ｔ１モデルはＲＢ０００５単剤に対する反応性が悪く、ＲＢ０００５単剤は腫瘍に対する阻害作用が明らかではなかった。

【0376】

ｃＧＡＭＰ単剤は当該モデルに対して一定の腫瘍増殖阻害作用を有し、腫瘍重量阻害率が３４％であるが、群内の差異が大きく、実験終了時点の生存率が６６．７％であった。

【0377】

複合製剤の腫瘍重量阻害率が３７．５％であり、対照群及びＲＢ０００５単剤群に比べ、統計学的に有意差があり（Ｐ＜０．０５）、且つ相乗薬物作用効果を示し、ＣＤＩ値＜１であり、実験終了時点の生存率が８３．３％であった。

【0378】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰとＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体との複合製剤（単一剤形）は、一定の腫瘍阻害作用を有し、マウスの生存率を向上させ、且つ２’，３’－ｃＧＡＭＰがＲＢ０００５の４Ｔ１モデルに対する反応性を向上させた。

【0379】

（実施例１２）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0380】

１２．１マウス移植腫瘍モデル
ヒト化ＰＤ－１マウス黒色腫Ｂ１６皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0381】

１２．２群分け

【表22】

１２．３結果

【0382】

【表23】

結果を表９及び図３７～４０に示した。

【0383】

ｃＧＡＭＰ単剤投与後の７日目、腫瘍阻害率が５９％であり、
複合製剤（単一剤形）（Ｇ４）の腫瘍増殖阻害効果が顕著であり、投与後に腫瘍増殖が遅く、７日目の腫瘍阻害率が８４．９％であり、対照群に比べ、統計学的に有意差があり（Ｐ＜０．００１）、実験終了時点のマウスの生存率が１００％であり、且つ顕著な薬物相乗作用効果を示した（金氏Ｑ値＝１．８）。

【0384】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰ及びＰＤ－１モノクローナル抗体の単一剤形は、腫瘍阻害効果が明らかであり、生存率が高く（Ｐ＜０．０５）、且つ相乗薬物作用が顕著であり、新型医薬物組合せの薬効がＰＤ－１抗体ＲＢ０００４の単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【0385】

（実施例１３）
移植腫瘍モデルを用いてＰＤ－１阻害剤ＲＢ０００４とＳＴＩＮＧアゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰとからなる医薬物組合せの抗腫瘍作用であるマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用を試験した。

【0386】

１３．１マウス移植腫瘍モデル
ヒト化ＰＤ－１マウス肺癌ＬＬＣ－１皮下移植腫瘍モデルの構築に成功した後、ランダムに群毎に６～８匹ずつ群分けし、２日に１回投与し、合計３回投与した。

【0387】

１３．２群分け

【表24】

１３．３結果

【0388】

【表25】

結果を表１０及び図４１～４３に示した。

【0389】

ＲＢ０００４単剤は当該モデルに対して明らかな腫瘍阻害効果を有さず、ｃＧＡＭＰ単剤は腫瘍に対して阻害作用を有し、腫瘍重量阻害率が４７％であり、
複合製剤（単一剤形）（Ｇ４）は腫瘍増殖阻害効果を有し、投与後に腫瘍増殖が遅く、腫瘍重量阻害率が７２％であり、対照群に比べ、統計学的に有意差があり（Ｐ＜０．００１）、且つ顕著な薬物相乗作用効果を示した（ＣＤＩ＝０．５５）。

【0390】

以上をまとめると、２’，３’－ｃＧＡＭＰ及びＰＤ－１モノクローナル抗体の単一剤形は、腫瘍阻害効果が明らかであり、生存率が高く（Ｐ＜０．０５）、且つ相乗薬物作用を有し、新型医薬物組合せの薬効がＰＤ－１抗体ＲＢ０００４の単独投与よりも優れ、新型医薬物組合せがより優れた利点を有することを示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【配列表】

2024518641000001.app

【手続補正書】

【提出日】2024-01-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬物組合せであって、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤及び／又はプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む、医薬物組合せ。

【請求項2】

前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストが、環状ジヌクレオチド、２’，３’－ｃＧＡＭＰ或いはその誘導体、フラボノイド、ＤＮＡ、又はＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）を含み；
好ましくは、前記環状ジヌクレオチドが、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ－Ｆ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ、３’，３’－ｃＧＡＭＰ－Ｆ、２’，３’－ｃＧＡＭＰ、Ｒｐ／Ｓｐ（ＣＬ６５６）、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＡＤＵ－Ｓ１００二ナトリウム、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれ；
前記フラボノイドが、ＣＭＡ、ＤＭＸＡＡ、メトキシフラボン、６，４’－ジメトキシフラボン、４’－メトキシフラボン、３’，６’－ジヒドロキシフラボン、７，２’－ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、Ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ、レチノイド７－メチルエーテル、キサントン及び／又はそれらの任意の組み合わせを含み；
前記Ｉ型インターフェロンが、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－βを含む、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項3】

前記ＰＤ－１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－１発現、例えばＰＤ－１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－１とその相同リガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－１又はその１つ以上のリガンド、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２と結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有し；
又は、前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を含み；
好ましくは、
前記抗ＰＤ－１抗体が、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ０６８０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＢ０００４、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれ；
より好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み；
より好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み；
より好ましくは、前記ＶＨが、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含み；
より好ましくは、前記ＶＨが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含み；
さらに好ましくは、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の医薬物組合せ。

【請求項4】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
より好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号４で示されるアミノ酸配列又は配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号５で示されるアミノ酸配列又は配列番号５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号６で示されるアミノ酸配列又は配列番号６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の医薬物組合せ。

【請求項5】

前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む抗体重鎖（ＨＣ）を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）における少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の医薬物組合せ。

【請求項6】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＬが、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含み；
好ましくは、前記ＶＬが、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含み；
好ましくは、前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む、請求項３に記載の医薬物組合せ。

【請求項7】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含む、請求項３に記載の医薬物組合せ。

【請求項8】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の医薬物組合せ。

【請求項9】

前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列又は配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号１４で示されるアミノ酸配列又は配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号１５で示されるアミノ酸配列又は配列番号１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号１６で示されるアミノ酸配列又は配列番号１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の医薬物組合せ。

【請求項10】

前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖（ＬＣ）を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の医薬物組合せ。

【請求項11】

前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、
ａ．ＰＤ－Ｌ１発現、例えばＰＤ－Ｌ１の転写又は翻訳を阻害又は減少すること、
ｂ．ＰＤ－Ｌ１活性を阻害又は低減し、例えばＰＤ－Ｌ１とその関連する受容体、例えばＰＤ－１との結合を阻害又は低減すること、及び
ｃ．ＰＤ－Ｌ１又はその受容体、例えばＰＤ－１に結合すること、のうちの１つ又は複数の特徴を有し、
好ましくは、前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＭＤＸ－１１０５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＰＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＬＹ３３０００５４、ＲＢ０００５、それらの生物学的類似物、それらの生物学的増強物、それらの生物学的同等物及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１に記載の医薬物組合せ。

【請求項12】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣＤＲ３を含むＶＨを含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＨが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２をさらに含み；
好ましくは、前記ＶＨが、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１をさらに含み；
より好ましくは、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の医薬物組合せ。

【請求項13】

前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ２を含み、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ３を含み、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ４を含み、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
より好ましくは、前記ＶＨが、フレームワーク領域ＨＦＲ１と、ＨＦＲ２と、ＨＦＲ３と、ＨＦＲ４と、を含み、前記ＨＦＲ１のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ２のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ２のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ３のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＨＦＲ３のＣ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＨＦＲ４のＮ末端が、前記ＨＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＨＦＲ１が、配列番号２２で示されるアミノ酸配列又は配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ２が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列又は配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ３が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列又は配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＨＦＲ４が、配列番号７で示されるアミノ酸配列又は配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の医薬物組合せ。

【請求項14】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含むＨＣを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨにおける少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＬの少なくとも１つのＣＤＲを含み、前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項15】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＬＣＤＲ１を含むＶＬを含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記ＶＬが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２をさらに含み；
好ましくは、前記ＶＬが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３をさらに含み；
好ましくは、前記ＶＬが、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３と、を含み；
より好ましくは、前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み、
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み、又は
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み；
またより好ましくは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２７で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み；
もっとより好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及び抗体ＶＬを含み、前記ＶＨが、ＨＣＤＲ１と、ＨＣＤＲ２と、ＨＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＨＣＤＲ３が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、ＬＣＤＲ１と、ＬＣＤＲ２と、ＬＣＤＲ３と、を含み、ここで前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２８、配列番号２９又は配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含み；
またより好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
もっとまたより好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ２を含み、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
もっとまたより好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ３を含み、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
もっとまたより好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ４を含み、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
もっとまたさらに好ましくは、前記ＶＬが、フレームワーク領域ＬＦＲ１と、ＬＦＲ２と、ＬＦＲ３と、ＬＦＲ４と、を含み、前記ＬＦＲ１のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ２のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ１のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ２のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ３のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ２のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、且つ前記ＬＦＲ３のＣ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＮ末端に直接的又は間接的に結合され、前記ＬＦＲ４のＮ末端が、前記ＬＣＤＲ３のＣ末端に直接的又は間接的に結合され、ここで、前記ＬＦＲ１が、配列番号３３で示されるアミノ酸配列又は配列番号３３で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ２が、配列番号３４で示されるアミノ酸配列又は配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ３が、配列番号３５で示されるアミノ酸配列又は配列番号３５で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＬＦＲ４が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列又は配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも約７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項16】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３７で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＶＬが、配列番号３８、配列番号３９又は配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＨＣと、ＬＣと、を含み、前記ＨＣが、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含み、且つ前記ＬＣが、配列番号４２、配列番号４３又は配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬物組合せ。

【請求項17】

前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、前記医薬物組合せ中で互いに混合せず、
好ましくは、前記医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとが、単一の剤形にあり；
好ましくは、前記医薬物組合せが、医薬物組成物として製剤化され；
好ましくは、前記医薬物組成物が、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含み；
好ましくは、前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストの存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇであり；
好ましくは、前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の存在量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇであり；
好ましくは、前記医薬物組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬物組合せ。

【請求項18】

新生物疾患の治療のための医薬物の製造における、請求項１又は２に記載の医薬物組合せの使用であって、
好ましくは、前記新生物疾患が、腫瘍及び／又は疣贅疾患を含む、使用。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0107】

ある実施形態において、医薬物組合せにおけるｉ）前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と、ｉｉ）前記ＳＴＩＮＧ経路アゴニストとを新生物に注射することを含む。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0161】

別のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体は、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ、以前のランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５とも呼ばれる）であり、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂは、例えばＨａｍｉｄ，ら（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４，ＷＯ２００９／１１４３３５及びＵＳ ８，３５４，５０９に開示されている。例えば、前記医薬物組合せは、１）Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はその生物学的増強物、及びその生物学的同等物、及びその組み合わせである抗ＰＤ－１抗体、及び２）２’，３’－ｃＧＡＭＰ又はその誘導体を含むＳＴＩＮＧ経路アゴニストを含む。

【国際調査報告】