(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-02
(54)【発明の名称】脂質を生産するための方法
(51)【国際特許分類】
C07C 209/24 20060101AFI20240424BHJP
C07C 219/18 20060101ALI20240424BHJP
C07C 219/06 20060101ALI20240424BHJP
C07C 209/84 20060101ALI20240424BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240424BHJP
【ＦＩ】
C07C209/24
C07C219/18 CSP
C07C219/06
C07C209/84
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023561176
(86)(22)【出願日】2022-04-06
(85)【翻訳文提出日】2023-11-07
(86)【国際出願番号】 IB2022053227
(87)【国際公開番号】W WO2022215002
(87)【国際公開日】2022-10-13
(31)【優先権主張番号】63/173,335
(32)【優先日】2021-04-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/216,895
(32)【優先日】2021-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/324,162
(32)【優先日】2022-03-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】ンガ マイ ドゥー
(72)【発明者】
【氏名】シェーン アレン アイゼンバイス
(72)【発明者】
【氏名】オマール アブデルラーマン サルマン
【テーマコード（参考）】
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AC52
4H006AD17
4H006BA02
4H006BA25
4H006BA31
4H006BA55
4H006BA66
4H006BA69
4H006BB11
4H006BB12
4H006BB14
4H006BB17
4H006BC10
4H006BE20
4H006BJ20
4H006BN10
4H006BT12
4H006BT14
4H006BU32
4H006BU42
4H039CA71
4H039CB10
4H039CL25
(57)【要約】
本開示は、式Ｉの化学式を有する化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、Ｒ３は、ｉ’）直鎖または分枝または環式、ｉｉ’）飽和または不飽和、およびｉｉｉ’）置換または非置換炭化水素基であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーである］を生産するための方法を提供する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化学式を有する化合物【化1】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第１のアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のジオールと反応させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のエステルアルコールを形成し、Ｒ２－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第２のアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のジオールと反応させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のエステルアルコールを形成するステップと、
ｂ）前記第１のエステルアルコールを第１の酸化剤で酸化させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有する第１のエステルアルデヒドを形成し、前記第２のエステルアルコールを第２の酸化剤で酸化させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨＯの化学式を有する第２のエステルアルデヒドを形成するステップと；
ｃ）前記第１および第２のエステルアルデヒドを、還元剤およびＲ３－Ｌ３－ＮＨ２の化学式を有するアミンの存在下で還元して、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
式Ｉの化合物を形成する前に、前記第１のエステルアルコール、前記第２のエステルアルコール、前記第１のエステルアルデヒド、または前記第２のエステルアルデヒドのクロマトグラフィーによる単離および／または精製を含まず、および／またはクロマトグラフィーにより単離および／または精製された第１のエステルアルコール、第２のエステルアルコール、第１のエステルアルデヒド、または第２のエステルアルデヒドを使用することを含まない、方法。
【請求項2】
前記第１のアシル塩化物が、Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する第１の脂肪酸を第１のオキシ塩化物と反応させることにより形成され、前記第２のアシル塩化物が、Ｒ２－ＣＯＯＨの化学式を有する第２の脂肪酸を第２のオキシ塩化物と反応させることにより形成され、前記第１および前記第２のオキシ塩化物が独立に、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
第１の脂肪酸溶液を第１のオキシ塩化物溶液と接触させ、第２の脂肪酸溶液を第２のオキシ塩化物溶液と接触させる、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記第１の脂肪酸および前記第１のオキシ塩化物を１５℃～３０℃の温度で反応させ、前記第２の脂肪酸および前記第２のオキシ塩化物を１５℃～３０℃の温度で反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記第１の脂肪酸および前記第１のオキシ塩化物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で反応させ、前記第２の脂肪酸および前記第２のオキシ塩化物をＤＭＦの存在下で反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記第１のアシル塩化物および前記第１のジオールを第１の第３級アミンの存在下で反応させ、前記第２のアシル塩化物および前記第２のジオールを第２の第３級アミンの存在下で反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
第１の塩基を、前記第１のエステルアルコールを含む第１のエステル化生成物混合物に添加して、第１の二相媒体を形成し、前記第１の二相媒体が、ｉ）前記第１のエステルアルコールを含む第１の有機媒体、およびｉｉ）第１の水性媒体を含むステップと、第２の塩基を、前記第２のエステルアルコールを含む第２のエステル化生成物混合物に添加して、第２の二相媒体を形成し、前記第２の二相媒体が、ｉ）前記第２のエステルアルコールを含む第２の有機媒体、およびｉｉ）第２の水性媒体を含むステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記第１のエステルアルコールの前記第１の酸化剤での前記酸化が、第１の酸化触媒を使用して触媒され、前記第２のエステルアルコールの前記第２の酸化剤での前記酸化が、第２の酸化触媒を使用して触媒される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記第１のエステルアルデヒドを含む第１の酸化生成物混合物を洗浄するステップと、前記第２のエステルアルデヒドを含む第２の酸化生成物混合物を洗浄するステップと
をさらに含み、
前記洗浄された第１の酸化生成物混合物中の前記第１のエステルアルデヒド、および前記洗浄された第２の酸化生成物混合物中の前記第２のエステルアルデヒドが、ステップ（ｃ）において還元される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
ステップ（ｃ）における前記還元剤が水素（Ｈ２）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記第１および第２のエステルアルデヒドの前記還元が、塩基でクエンチされる、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
式Ｉの化合物を抽出、沈殿、シリカゲルクロマトグラフィー、ポリマー樹脂クロマトグラフィー、またはそれらの組合せにより少なくとも部分的に精製するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
式Ｉの化合物を形成する前に、前記第１のアシル塩化物または前記第２のアシル塩化物のクロマトグラフィーによる単離および／または精製を含まず、および／またはクロマトグラフィーにより単離および／または精製された第１のアシル塩化物または第２のアシル塩化物を使用することを含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
式ＩＩＩの化学式を有する塩：【化2】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ’）直鎖または分枝または環式、ｉｉ’）飽和または不飽和、およびｉｉｉ’）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーであり、
Ｘ－は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、酢酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸イオン、１，２－エタンジスルホン酸イオン、シュウ酸イオン、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸イオン、リン酸イオン、Ｌ－酒石酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、コハク酸イオン、またはマロン酸イオンである］。
【請求項15】
Ｒ１およびＲ２が独立に、１～３０個の炭素を含む分枝、飽和、非置換アルキル基である、請求項１４に記載の塩。
【請求項16】
Ｒ１およびＲ２が同じである、請求項１４に記載の塩。
【請求項17】
Ｌ１およびＬ２が同じである、請求項１４に記載の塩。
【請求項18】
ｉ）Ｒ１およびＲ２が異なり、および／またはｉｉ）Ｌ１およびＬ２が異なる、請求項１４に記載の塩。
【請求項19】
前記塩が結晶化形態である、請求項１４に記載の塩。
【請求項20】
式Ｉの化合物を、ＨＸの化学式を有する酸と接触させるステップを含む、請求項１４に記載の塩を形成するための方法。
【請求項21】
式Ｉの化合物【化3】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーである］
を精製する方法であって、クロマトグラフィーにより精製するステップと、式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの溶離混合物で溶離するステップとを含み、
前記クロマトグラフィーが、シリカゲルクロマトグラフィー、ポリマー樹脂クロマトグラフィー、またはそれらの組合せである、方法。
【請求項22】
前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、ｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの前記溶離混合物を、酢酸エチルの濃度が漸増する勾配形態で供給するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月９日出願の米国特許仮出願第６３／１７３，３３５号、２０２１年６月３０日出願の米国特許仮出願第６３／２１６，８９５号、および２０２２年３月２８日出願の米国特許仮出願第６３／３２４，１６２号の優先権、その優先権による利益を請求し、それらの内容全体が、全体で参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年４月９日出願の米国特許仮出願第６３／１７３，３３５号、２０２１年６月３０日出願の米国特許仮出願第６３／２１６，８９５号、および２０２２年３月２８日出願の米国特許仮出願第６３／３２４，１６２号の優先権、その優先権による利益を請求し、それらの内容全体が、全体で参照により本明細書に援用される。
【0002】
技術分野
本発明は、脂質化合物またはその中間体またはその薬学的に許容できる塩を生産するための方法に関する。一部の態様は、脂質化合物またはその中間体の塩に関する。他の脂質と組み合わせた脂質および／またはその薬学的に許容できる塩を、核酸の細胞内送達のために使用することができる。
本発明は、脂質化合物またはその中間体またはその薬学的に許容できる塩を生産するための方法に関する。一部の態様は、脂質化合物またはその中間体の塩に関する。他の脂質と組み合わせた脂質および／またはその薬学的に許容できる塩を、核酸の細胞内送達のために使用することができる。
【背景技術】
【0003】
核酸ベースの治療薬は大きな可能性を有する。遊離またはネイキッド核酸は一部の事例では、細胞をトランスフェクトするために使用することができるが（Ｗｏｌｆｆら、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４７、１４６５～１４６８）、これは概して、核酸を送達中の分解から保護する、標的組織への、およびそこでの分布を促進する、細胞取り込みを促進する、および／または好適な細胞内プロセシングを可能にする少なくとも第２の作用物質と共に核酸を製剤化するために有利であるか、または必要である。遊離ＲＮＡは、不安定で、ヌクレアーゼ消化を受けやすく、関連翻訳機構が存在する標的組織、細胞、および／または細胞内区画へのアクセスを獲得するには限定された能力を有し得る。
【0004】
陽イオン性脂質などの脂質は核酸の細胞内送達のために使用されてきた。カプセル化核酸を含有する脂質含有ナノ粒子は概して認容性が良好であり、患者における核酸の標的化送達のために使用することができる。例えば、米国特許第１０，１６６，２９８号は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、免疫刺激核酸、アンタゴミル、抗ｍｉＲ、ｍｉＲＮＡ模倣物質、スーパーｍｉｒ、およびアプタマーなどの様々な核酸の標的化送達のために使用することができる様々な陽イオン性脂質を記載している。
【0005】
しかしながら、そのような脂質を生産するための現行の方法は多大な時間を必要とし得る。例えば、米国特許第１０，１６６，２９８号に記載の脂質合成方法は、複数日にわたって実験室スケールで実行し、クロマトグラフィーによる反応中間体の単離および精製を必要とし得るステップを含み得る。クロマトグラフィーによる反応中間体の精製は最終生成物の純度を高め得るが、これらの精製ステップはプロセス全体を減速させ得、コストを上昇させ得、全プロセス効率を低下させ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、核酸送達のために使用することができる脂質などの高純度の脂質を比較的早く、かつ高い費用効率で調製するための方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本出願人は、陽イオン性脂質およびそれを生産するための中間体の生産と関連する上述の問題のうちの少なくとも一部の解決を開示する。一態様では、本出願人は、以前に達成されていたものよりも短い時間量で陽イオン性脂質および／またはそれを生産するための中間体の生産を開示する。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、陽イオン性脂質を生産するために以前に使用されていたものとは異なる試薬および／または反応条件を使用する１つまたは複数の反応ステップにより、比較的短縮される。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、反応プロセスにおいて次のステップを進める前に脂質中間体の一部または全部を精製する必要がないことにより、比較的短縮される。別の態様では、出願人は、高純度の陽イオン性脂質を生産することを開示し、その際、その方法は、クロマトグラフィーによるプロセスの脂質中間体の単離および精製、および／または下流の合成ステップにおける単離および／または精製された脂質中間体の使用を含まない。実施例において非限定的手法で示されているとおり、９７％超の純度および９０％超の収率を有する陽イオン性脂質は、プロセス中間体のいずれもシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーにより精製されなかった本明細書において出願人により開示される方法で生産することができる。本明細書において出願人により開示される方法の１つまたは複数のプロセスステップにおける化学反応は、クロマトグラフィーおよび／または他の分析技法を介してモニターすることができるが；しかしながら、本明細書において出願人により開示される方法は、一部の実施形態では、下流ステップにおいて、例えばカラムクロマトグラフィーにより単離および／または精製された中間体を使用することを除外する。別の態様では、本出願人は、陽イオン性脂質およびそれを生産するための中間体の塩を開示する。一部の事例では、塩は、薬学的に許容でき、環境的に安全であり、および／または改善された溶解性または不溶性、生物学的利用能、純度、および／または塩を除去および／または置換するステップを有する。
【0008】
当業者は、本明細書に記載の具体的な実施形態に対する多くの均等物が分かるか、またはルーチン以下の実験を使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、次の態様に包含されることが意図されている。
【発明を実施するための形態】
【0009】
態様１は、式Ｉの化学式を有する化合物
【0010】
【化1】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第１のアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のジオールと反応させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のエステルアルコールを形成し、Ｒ２－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第２のアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のジオールと反応させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のエステルアルコールを形成するステップと、
ｂ）前記第１のエステルアルコールを第１の酸化剤で酸化させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有する第１のエステルアルデヒドを形成し、前記第２のエステルアルコールを第２の酸化剤で酸化させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨＯの化学式を有する第２のエステルアルデヒドを形成するステップと；
ｃ）前記第１および第２のエステルアルデヒドを、還元剤およびＲ３－Ｌ３－ＮＨ２の化学式を有するアミンの存在下で還元して、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む方法を対象とする。
【0011】
態様２は、前記第１のアシル塩化物が、Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する第１の脂肪酸を第１のオキシ塩化物を反応させることにより形成され、前記第２のアシル塩化物が、Ｒ２－ＣＯＯＨの化学式を有する第２の脂肪酸を第２のオキシ塩化物と反応させることにより形成され、前記第１および前記第２のオキシ塩化物が独立に、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せである、態様１に記載の方法である。
【0012】
態様３は、前記第１の脂肪酸および第１のオキシ塩化物の反応条件が、前記第１の脂肪酸および前記第１のオキシ塩化物を１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含み、前記第２の脂肪酸および第２のオキシ塩化物の反応条件が前記第２の脂肪酸および前記第２のオキシ塩化物を１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含む、態様２に記載の方法である。
【0013】
態様４は、第１の脂肪酸溶液を第１のオキシ塩化物溶液と接触させ、第２の脂肪酸溶液を第２のオキシ塩化物溶液と接触させる、態様２から３のいずれか１つに記載の方法である。
【0014】
態様５は、前記第１の脂肪酸溶液が前記第１の脂肪酸およびジクロロメタン（ＤＣＭ）を含み、前記第２の脂肪酸溶液が前記第２の脂肪酸およびＤＣＭを含み、前記第１のオキシ塩化物溶液が前記第１のオキシ塩化物およびＤＣＭを含み、前記第２のオキシ塩化物溶液が前記第２のオキシ塩化物およびＤＣＭを含む、態様４に記載の方法である。
【0015】
態様６は、前記第１の脂肪酸および前記第１のオキシ塩化物を１５℃～３０℃の温度で反応させ、前記第２の脂肪酸および前記第２のオキシ塩化物を１５℃～３０℃の温度で反応させる、態様２から５のいずれか１つに記載の方法である。
【0016】
態様７は、前記第１の脂肪酸および前記第１のオキシ塩化物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で反応させ、前記第２の脂肪酸および前記第２のオキシ塩化物をＤＭＦの存在下で反応させる、態様２から６のいずれか１つに記載の方法である。
【0017】
態様８は、前記第１のオキシ塩化物、および／または前記第２のオキシ塩化物が塩化オキサリルである、態様２から７のいずれか１つに記載の方法である。
【0018】
態様９は、前記第１のアシル塩化物および前記第１のジオールを第１の第３級アミンの存在下で反応させ、前記第２のアシル塩化物および前記第２のジオールを第２の第３級アミンの存在下で反応させる、態様１から８のいずれか１つに記載の方法である。
【0019】
態様１０は、前記第１および／または第２の第３級アミンがトリエチルアミンである、態様９に記載の方法である。
【0020】
態様１１は、前記第１のアシル塩化物および前記第１のジオールを０．８：３．５～１．２：２．５のモル比で接触させ、前記第２のアシル塩化物および前記第２のジオールを０．８：３．５～１．２：２．５のモル比で接触させる、態様１から１０のいずれか１つに記載の方法である。
【0021】
態様１２は、前記第１のアシル塩化物および前記第１のジオールを１５℃～３０℃の温度で反応させ、前記第２のアシル塩化物および前記第２のジオールを１５℃～３０℃の温度で反応させる、態様１から１１のいずれか１つに記載の方法である。
【0022】
態様１３は、
第１の塩基を、前記第１のエステルアルコールを含む第１のエステル化生成物混合物に添加して、第１の二相媒体を形成し、前記第１の二相媒体が、ｉ）前記第１のエステルアルコールを含む第１の有機媒体、およびｉｉ）第１の水性媒体を含むステップと、
第２の塩基を、前記第２のエステルアルコールを含む第２のエステル化生成物混合物に添加して、第２の二相媒体を形成し、前記第２の二相媒体が、ｉ）前記第２のエステルアルコールを含む第２の有機媒体、およびｉｉ）第２の水性媒体を含むステップと
をさらに含む、態様１から１２のいずれか１つに記載の方法である。
第１の塩基を、前記第１のエステルアルコールを含む第１のエステル化生成物混合物に添加して、第１の二相媒体を形成し、前記第１の二相媒体が、ｉ）前記第１のエステルアルコールを含む第１の有機媒体、およびｉｉ）第１の水性媒体を含むステップと、
第２の塩基を、前記第２のエステルアルコールを含む第２のエステル化生成物混合物に添加して、第２の二相媒体を形成し、前記第２の二相媒体が、ｉ）前記第２のエステルアルコールを含む第２の有機媒体、およびｉｉ）第２の水性媒体を含むステップと
をさらに含む、態様１から１２のいずれか１つに記載の方法である。
【0023】
態様１４は、
ｉ）前記第１の有機媒体を前記第１の水性媒体から分離するステップと、ｉｉ）前記第１の有機媒体を、４以下のｐＨを有する第１の洗浄液、および５～９のｐＨを有する第２の洗浄液で洗浄して、前記第１のエステルアルコールを含む洗浄された第１の有機媒体を形成するステップと、
ｉ’）前記第２の有機媒体を前記第２の水性媒体から分離するステップと、ｉｉ’）前記第２の有機媒体を、４以下のｐＨを有する第３の洗浄液、および５～９のｐＨを有する第４の洗浄液で洗浄して、前記第２のエステルアルコールを含む洗浄された第２の有機媒体を形成するステップと
をさらに含み、前記洗浄された第１の有機媒体中の前記第１のエステルアルコールおよび前記洗浄された第２の有機媒体中の前記第２のエステルアルコールをステップｂ）において酸化させる、態様１３に記載の方法である。
ｉ）前記第１の有機媒体を前記第１の水性媒体から分離するステップと、ｉｉ）前記第１の有機媒体を、４以下のｐＨを有する第１の洗浄液、および５～９のｐＨを有する第２の洗浄液で洗浄して、前記第１のエステルアルコールを含む洗浄された第１の有機媒体を形成するステップと、
ｉ’）前記第２の有機媒体を前記第２の水性媒体から分離するステップと、ｉｉ’）前記第２の有機媒体を、４以下のｐＨを有する第３の洗浄液、および５～９のｐＨを有する第４の洗浄液で洗浄して、前記第２のエステルアルコールを含む洗浄された第２の有機媒体を形成するステップと
をさらに含み、前記洗浄された第１の有機媒体中の前記第１のエステルアルコールおよび前記洗浄された第２の有機媒体中の前記第２のエステルアルコールをステップｂ）において酸化させる、態様１３に記載の方法である。
【0024】
態様１５は、前記第１の塩基、および／または前記第２の塩基が水酸化ナトリウムである、態様１３から１４のいずれか１つに記載の方法である。
【0025】
態様１６は、前記第１および／または第３の洗浄液が塩化水素を含む、態様１４から１５のいずれか１つに記載の方法である。
【0026】
態様１７は、前記第１の酸化剤および／または前記第２の酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムを含む、態様１から１６のいずれか１つに記載の方法である。
【0027】
態様１８は、前記次亜塩素酸ナトリウムが炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムである、態様１７に記載の方法である。
【0028】
態様１９は、前記炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムを、炭酸水素ナトリウムを次亜塩素酸ナトリウムと０．２：１～０．５：１のモル比で接触させることにより形成する、態様１８に記載の方法である。
【0029】
態様２０は、前記第１のエステルアルコールおよび次亜塩素酸ナトリウムの反応条件が前記第１のエステルアルコールおよび次亜塩素酸ナトリウムを１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含み、前記第２のエステルアルコールおよび次亜塩素酸ナトリウムの反応条件が前記第２のエステルアルコールおよび次亜塩素酸ナトリウムを１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含む、態様１７から１９のいずれか１つに記載の方法である。
【0030】
態様２１は、前記第１のエステルアルコールの前記第１の酸化剤での酸化が、第１の酸化触媒を使用して触媒され、前記第２のエステルアルコールの前記第２の酸化剤での酸化が、第２の酸化触媒を使用して触媒される、態様１から２０のいずれか１つに記載の方法である。
【0031】
態様２２は、前記第１の酸化触媒および／または第２の酸化触媒が独立に、臭化カリウムおよび／または２，２，６，６－テトラメチルピリジンＮ－オキシド（ＴＥＭＰＯ）を含む、態様２１に記載の方法である。
【0032】
態様２３は、前記第１のエステルアルコールを１５℃以下の温度で酸化させ、前記第２のエステルアルコールを１５℃以下の温度で酸化させる、態様１から２２のいずれか１つに記載の方法である。
【0033】
態様２４は、
前記第１のエステルアルデヒドを含む第１の酸化生成物混合物を洗浄するステップと、
前記第２のエステルアルデヒドを含む第２の酸化生成物混合物を洗浄するステップと
をさらに含み、
前記洗浄された第１の酸化生成物混合物中の前記第１のエステルアルデヒド、および前記洗浄された第２の酸化生成物混合物中の前記第２のエステルアルデヒドが、ステップ（ｃ）において還元される、態様１から２３のいずれか１つに記載の方法である。
前記第１のエステルアルデヒドを含む第１の酸化生成物混合物を洗浄するステップと、
前記第２のエステルアルデヒドを含む第２の酸化生成物混合物を洗浄するステップと
をさらに含み、
前記洗浄された第１の酸化生成物混合物中の前記第１のエステルアルデヒド、および前記洗浄された第２の酸化生成物混合物中の前記第２のエステルアルデヒドが、ステップ（ｃ）において還元される、態様１から２３のいずれか１つに記載の方法である。
【0034】
態様２５は、ｉ）前記第１の酸化生成物混合物を４以下のｐＨを有する第１の酸化－洗浄液、およびチオ硫酸ナトリウムを含む第２の酸化－洗浄液で洗浄し、ｉｉ）前記第２の酸化生成物混合物を４以下のｐＨを有する第３の酸化－洗浄液、およびチオ硫酸ナトリウムを含む第４の酸化－洗浄液で洗浄する、態様２４に記載の方法である。
【0035】
態様２６は、前記第１の酸化－洗浄液および／または前記第３の酸化－洗浄液が塩酸を含む、態様２５に記載の方法である。
【0036】
態様２７は、前記第２の酸化－洗浄液および前記第４の酸化－洗浄液が独立に、チオ硫酸ナトリウム５重量％～１５重量％を含む、態様２５から２６のいずれか１つに記載の方法である。
【0037】
態様２８は、ステップ（ｃ）において、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドをアミンと、１：１～３：１の全（第１および第２の）エステルアルデヒドおよびアミンモル比で接触させる、態様１から２７のいずれか１つに記載の方法である。
【0038】
態様２９は、前記全エステルアルデヒドおよびアミンモル比が２：１～２．５：１である、態様２８に記載の方法である。
【0039】
態様３０は、ステップ（ｃ）における前記還元剤が水素化物を含む、態様１から２９のいずれか１つに記載の方法である。
【0040】
態様３１は、前記水素化物がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、態様３０に記載の方法である。
【0041】
態様３２は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドを前記トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、２：３～２：５の全（第１および第２の）エステルアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムモル比で接触させる、態様３１に記載の方法である。
【0042】
態様３３は、前記第１および第２のエステルアルデヒドを水素化物で３０℃以下の温度で還元する、態様３０から３２のいずれか１つに記載の方法である。
【0043】
態様３４は、前記第１および第２のエステルアルデヒドの前記アミンおよび前記水素化物での還元が、塩基でクエンチされる、態様３０から３３のいずれか１つに記載の方法である。
【0044】
態様３５は、還元されるエステルアルデヒド（全体）１モルあたり３～５モルの塩基をクエンチのために使用する、態様３４に記載の方法である。
【0045】
態様３６は、前記塩基が水酸化ナトリウムである、態様３４から３５のいずれか１つに記載の方法である。
【0046】
態様３７は、前記塩基を含むアルカリ水溶液を、前記還元反応の反応媒体に添加して、前記還元反応をクエンチし、水相と、式Ｉの化合物を含む有機相とを含む二相生成物混合物を形成する、態様３４から３６のいずれか１つに記載の方法である。
【0047】
態様３８は、有機溶媒を前記二相生成物混合物に添加するステップをさらに含む、態様３７に記載の方法である。
【0048】
態様３９は、前記有機溶媒がＤＣＭを含む、態様３８に記載の方法である。
【0049】
態様４０は、ステップ（ｃ）における前記還元剤が水素（Ｈ２）を含む、態様１から２９のいずれか１つに記載の方法である。
【0050】
態様４１は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドの前記アミンおよび水素での還元を金属触媒で触媒する、態様４０に記載の方法である。
【0051】
態様４２は、前記金属触媒が炭素上の白金である、態様４１に記載の方法である。
【0052】
態様４３は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドを２５℃～４５℃の温度で水素で還元する、態様４０から４２のいずれか１つに記載の方法である。
【0053】
態様４４は、式Ｉの化合物を抽出、沈殿、シリカゲルクロマトグラフィー、ポリマー樹脂クロマトグラフィー、またはそれらの組合せにより少なくとも部分的に精製するステップをさらに含む、態様１から４３のいずれか１つに記載の方法である。
【0054】
態様４５は、前記抽出精製が、式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解して式Ｉの溶液を得ること、式Ｉの溶液を水溶液で抽出することを含む、態様４４に記載の方法である。
【0055】
態様４６は、前記有機溶媒がｎ－ヘプタンである、態様４５に記載の方法である。
【0056】
態様４７は、前記水溶液が１０～１１のｐＨの１０％メタノール水溶液を含む、態様４５から４６のいずれか１つに記載の方法である。
【0057】
態様４８は、前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、シリカゲルクロマトグラフィーカラムを介してエタノール、イソプロパノール、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、またはそれらの混合物を含む溶離液で式Ｉの化合物を溶離することを含む、態様４４から４７のいずれか１つに記載の方法である。
【0058】
態様４９は、前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの溶離混合物で溶離することを含む、態様４８に記載の方法である。
【0059】
態様５０は、前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、ｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの溶離混合物を、酢酸エチルの濃度が漸増する勾配形態で供給することを含む、態様４９に記載の方法である。
【0060】
態様５１は、蒸留により式Ｉの化合物を精製するステップをさらに含み、
ステップ（ｃ）において形成された式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと
を含む、態様１から５０のいずれか１つに記載の方法である。
ステップ（ｃ）において形成された式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと
を含む、態様１から５０のいずれか１つに記載の方法である。
【0061】
態様５２は、前記第２の蒸留残渣が５０００重量百万分率（ｐｐｍｗ）未満のｎ－ヘプタンおよび５００００ｐｐｍｗ未満のエタノールを含む、態様５１に記載の方法である。
【0062】
態様５３は、Ｒ１およびＲ２が独立に、１～３０個の炭素を含む分枝、飽和、非置換アルキル基である、態様１から５２のいずれか１つに記載の方法である。
【0063】
態様５４は、Ｒ１およびＲ２が同じである、態様１から５３のいずれか１つに記載の方法である。
【0064】
態様５５は、Ｒ１およびＲ２の両方が次の構造
【0065】
【化2】
【0066】
態様５６は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨ基である、態様１から５５のいずれか１つに記載の方法である。
【0067】
態様５７は、Ｌ１が－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様１から５６のいずれか１つに記載の方法である。
【0068】
態様５８は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様５７に記載の方法である。
【0069】
態様５９は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様１から５６のいずれか１つに記載の方法である。
【0070】
態様６０は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ２－の化学式を有し、ｍ１およびｍ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ２がリンカーである、態様１から５９のいずれか１つに記載の方法である。
【0071】
態様６１は、Ｘ２が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様５３に記載の方法である。
【0072】
態様６２は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍの化学式を有し、ｍが、２～１５の整数である、態様１から６１のいずれか１つに記載の方法である。
【0073】
態様６３は、Ｌ１およびＬ２が同じである、態様１から６２のいずれか１つに記載の方法である。
【0074】
態様６４は、Ｌ１およびＬ２の両方が－（ＣＨ２）５－である、態様１から６３のいずれか１つに記載の方法である。
【0075】
態様６５は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ１－Ｘ３－（ＣＨ２）ｋ２－の化学式を有し、ｋ１およびｋ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ３がリンカーである、態様１から６４のいずれか１つに記載の方法である。
【0076】
態様６６は、Ｘ３が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様６５に記載の方法である。
【0077】
態様６７は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ－の化学式を有し、ｋが１～１５の整数である、態様１から６６のいずれか１つに記載の方法である。
【0078】
態様６８は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）３－である、態様１から６７のいずれか１つに記載の方法である。
【0079】
態様６９は、Ｒ１およびＲ２が同じであり、Ｌ１およびＬ２が同じであり、前記第１のアシル塩化物および第２のアシル塩化物が同じであり、同じ反応媒体中で形成され、前記第１のジオールおよび前記第２のジオールが同じであり、前記第１および第２のエステルアルコールが同じであり、同じ反応媒体中で形成され、前記第１および第２のエステルアルデヒドが同じであり、同じ反応媒体中で形成される、態様１から６１のいずれか１つに記載の方法である。
【0080】
態様７０は、式Ｉが、式ＩＩ
【0081】
【化3】
【0082】
態様７１は、ｉ）Ｒ１およびＲ２が異なり、および／またはｉｉ）Ｌ１およびＬ２が異なり、前記第１および第２のエステルアルコールが別々に形成され、前記第１および第２のエステルアルデヒドが別々に形成される、態様１から６８のいずれか１つに記載の方法である。
【0083】
態様７２は、前記式Ｉの化合物を、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドの前記アミンでの還元により形成される他の脂質から分離するステップを含んでもよい、態様７１に記載の方法である。
【0084】
態様７３は、Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を生産するための方法であって、Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と反応させるステップを含み、Ｒ１は、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、前記オキシ塩化物は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せである方法である。
【0085】
態様７４は、前記脂肪酸およびオキシ塩化物の反応条件が、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含む、態様７３に記載の方法である。
【0086】
態様７５は、脂肪酸溶液をオキシ塩化物溶液と接触させる、態様７３から７４のいずれか１つに記載の方法である。
【0087】
態様７６は、前記脂肪酸溶液が脂肪酸およびＤＣＭを含み、前記オキシ塩化物溶液が前記オキシ塩化物およびＤＣＭを含む、態様７５に記載の方法である。
【0088】
態様７７は、前記脂肪酸およびオキシ塩化物を１５℃～３０℃の温度で反応させる、態様７３から７６のいずれか１つに記載の方法である。
【0089】
態様７８は、前記脂肪酸およびオキシ塩化物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む触媒の存在下で反応させる、態様７３から７７のいずれか１つに記載の方法である。
【0090】
態様７９は、前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、態様７３から７８のいずれか１つに記載の方法である。
【0091】
態様８０は、Ｒ１が、１～３０個の炭素を含む分枝および飽和アルキル基である、態様７３から７９のいずれか１つに記載の方法である。
【0092】
態様８１は、Ｒ１が、次の構造
【0093】
【化4】
【0094】
態様８２は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有するエステルアルコールを生産するための方法であって、Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有するジオールと反応させるステップを含み、Ｒ１が、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、Ｌ１がリンカーである方法である。
【0095】
態様８３は、前記アシル塩化物および前記ジオールを第３級アミンの存在下で反応させる、態様８２に記載の方法である。
【0096】
態様８４は、前記第３級アミンがトリエチルアミンである、態様８３に記載の方法である。
【0097】
態様８５は、前記アシル塩化物および前記ジオールを０．８：３．５～１．２：２．５のモル比で接触させる、態様８２から８４のいずれか１つに記載の方法である。
【0098】
態様８６は、前記アシル塩化物および前記ジオールを１５℃～３０℃の温度で反応させる、態様８２から８５のいずれか１つに記載の方法である。
【0099】
態様８７は、塩基を、前記エステルアルコールを含むエステル化生成物混合物に添加して、二相媒体を形成するステップをさらに含み、前記二相媒体がｉ）前記エステルアルコールを含む有機媒体と、ｉｉ）水性媒体とを含む、態様８２から８６のいずれか１つに記載の方法である。
【0100】
態様８８は、前記有機媒体を前記水性媒体から分離するステップと、前記有機媒体を、４以下のｐＨを有する第１の洗浄液、および５～９のｐＨを有する第２の洗浄液で洗浄するステップとをさらに含む、態様８７に記載の方法である。
【0101】
態様８９は、前記塩基が水酸化ナトリウムである、態様８７から８８のいずれか１つに記載の方法である。
【0102】
態様９０は、前記第１の洗浄液が塩化水素を含む、態様８８から８９のいずれか１つに記載の方法である。
【0103】
態様９１は、Ｒ１が、１～３０個の炭素を含む分枝、飽和および非置換アルキル基である、態様８２から９０のいずれか１つに記載の方法である。
【0104】
態様９２は、Ｒ１が、次の構造
【0105】
【化5】
【0106】
態様９３は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様８２から９２のいずれか１つに記載の方法である。
【0107】
態様９４は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様９３に記載の方法である。
【0108】
態様９５は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様８２から９４のいずれか１つに記載の方法である。
【0109】
態様９６は、前記ジオールが１，６－ヘキサンジオールである、態様８２から９５のいずれか１つに記載の方法である。
【0110】
態様９７は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有するエステルアルデヒドを生産するための方法であって、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有するエステルアルコールを酸化剤で酸化させるステップを含み、Ｒ１が、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、Ｌ１がリンカーである方法である。
【0111】
態様９８は、前記酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムを含む、態様９７に記載の方法である。
【0112】
態様９９は、前記次亜塩素酸ナトリウムが、炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムである、態様９８に記載の方法である。
【0113】
態様１００は、前記炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムを、炭酸水素ナトリウムを次亜塩素酸ナトリウムと０．２：１～０．５：１のモル比で接触させることにより形成する、態様９９に記載の方法である。
【0114】
態様１０１は、前記エステルアルコールおよび前記次亜塩素酸ナトリウムの反応条件が、前記エステルアルコールおよび前記次亜塩素酸ナトリウムを１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含む、態様９８から１００のいずれか１つに記載の方法である。
【0115】
態様１０２は、前記エステルアルコールの前記酸化剤での酸化が、酸化触媒を使用して触媒される、態様９７から１０１のいずれか１つに記載の方法である。
【0116】
態様１０３は、前記酸化触媒が臭化カリウムおよび／または２，２，６，６－テトラメチルピリジンＮ－オキシド（ＴＥＭＰＯ）を含む、態様１０２に記載の方法である。
【0117】
態様１０４は、前記エステルアルコールの酸化条件が１５℃以下の温度を含む、態様９７から１０３のいずれか１つに記載の方法である。
【0118】
態様１０５は、前記エステルアルデヒドを含む酸化生成物混合物溶液を、４以下のｐＨを有する第１の酸化－洗浄液、およびチオ硫酸ナトリウムを含む第２の酸化洗浄液で洗浄するステップをさらに含む、態様９７から１０４のいずれか１つに記載の方法である。
【0119】
態様１０６は、前記第１の酸化－洗浄液が塩酸を含む、態様１０５に記載の方法である。
【0120】
態様１０７は、前記第２の酸化洗浄液がチオ硫酸ナトリウム５重量％～１５重量％を含む、態様１０５から１０６のいずれか１つに記載の方法である。
【0121】
態様１０８は、Ｒ１が、１～３０個の炭素を含む分枝および飽和アルキル基である、態様９７から１０７のいずれか１つに記載の方法である。
【0122】
態様１０９は、Ｒ１が、次の構造
【0123】
【化6】
【0124】
態様１１０は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様９７から１０９のいずれか１つに記載の方法である。
【0125】
態様１１１は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様１１０に記載の方法である。
【0126】
態様１１２は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様９７から１１１のいずれか１つに記載の方法である。
【0127】
態様１１３は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）５－である、態様８２から９５のいずれか１つに記載の方法である。
【0128】
態様１１４は、式Ｉの化学式を有する化合物
【0129】
【化7】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ’）直鎖または分枝または環式、ｉｉ’）飽和または不飽和、およびｉｉｉ’）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーである］
を生産するための方法であって、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有する第１のエステルアルデヒドおよびＲ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨＯの化学式を有する第２のエステルアルデヒドを、Ｒ３－Ｌ３－ＮＨ２－の化学式を有するアミンおよび還元剤の存在下で還元するステップを含む方法である。
【0130】
態様１１５は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドを、前記アミンと、１：１～３：１の全（第１および第２の）エステルアルデヒドおよびアミンモル比で接触させる、態様１１４に記載の方法である。
【0131】
態様１１６は、前記全エステルアルデヒドおよびアミンモル比が２：１～２．５：１である、態様１１５に記載の方法である。
【0132】
態様１１７は、前記還元剤が水素化物を含む、態様１１４から１１６のいずれか１つに記載の方法である。
【0133】
態様１１８は、前記水素化物がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、態様１１７に記載の方法である。
【0134】
態様１１９は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドを前記トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、２：３～２：５の全（第１および第２の）エステルアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムモル比で接触させる、態様１１４から１１８のいずれか１つに記載の方法である。
【0135】
態様１２０は、前記第１および第２のエステルアルデヒドを水素化物で３０℃以下の温度で還元する、態様１１７から１１９のいずれか１つに記載の方法である。
【0136】
態様１２１は、前記第１および第２のエステルアルデヒドの前記アミンおよび前記水素化物での還元が、塩基でクエンチされる、態様１１４から１２０のいずれか１つに記載の方法である。
【0137】
態様１２２は、還元されるエステルアルデヒド（全体）１モルあたり３～５モルの塩基をクエンチのために使用する、態様１２１に記載の方法である。
【0138】
態様１２３は、前記塩基が水酸化ナトリウムである、態様１２１から１２２のいずれか１つに記載の方法である。
【0139】
態様１２４は、前記塩基を含むアルカリ水溶液を、前記還元反応の反応媒体に添加して、前記還元反応をクエンチし、水相と、式Ｉの化合物を含む有機相とを含む二相生成物混合物を形成する、態様１２１から１２３のいずれか１つに記載の方法である。
【0140】
態様１２５は、有機溶媒を前記二相生成物混合物を添加するステップをさらに含む、態様１２４に記載の方法である。
【0141】
態様１２６は、前記有機溶媒がＤＣＭを含む、態様１２５に記載の方法である。
【0142】
態様１２７は、前記還元剤が水素（Ｈ２）を含む、態様１１４から１１６のいずれか１つに記載の方法である。
【0143】
態様１２８は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドの前記アミンおよび水素での還元を金属触媒で触媒する、態様１２７に記載の方法である。
【0144】
態様１２９は、前記金属触媒が炭素上の白金である、態様１２８に記載の方法である。
【0145】
態様１３０は、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドを２５℃～４５℃の温度で水素で還元する、態様１２７から１２９のいずれか１つに記載の方法である。
【0146】
態様１３１は、蒸留により式Ｉの化合物を精製するステップをさらに含み、
前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドの還元により形成された式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと；
を含む、態様１１４から１３０のいずれか１つに記載の方法である。
前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドの還元により形成された式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと；
を含む、態様１１４から１３０のいずれか１つに記載の方法である。
【0147】
態様１３２は、前記第２の蒸留残渣が５０００重量百万分率（ｐｐｍｗ）未満のｎ－ヘプタンおよび５００００ｐｐｍｗ未満のエタノールを含む、態様１３１に記載の方法である。
【0148】
態様１３３は、Ｒ１およびＲ２が独立に、１～３０個の炭素を含む分枝および飽和アルキル基である、態様１１４から１３２のいずれか１つに記載の方法である。
【0149】
態様１３４は、Ｒ１およびＲ２が独立に、１～３０個の炭素を含む分枝、飽和、非置換アルキル基である、態様１１４から１３３のいずれか１つに記載の方法である。
【0150】
態様１３５は、Ｒ１およびＲ２が同じである、態様１１４から１３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0151】
態様１３６は、Ｒ１およびＲ２の両方が次の構造
【0152】
【化8】
【0153】
態様１３７は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨ基である、態様１１４から１３６のいずれか１つに記載の方法である。
【0154】
態様１３８は、Ｌ１が－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様１１４から１３７のいずれか１つに記載の方法である。
【0155】
態様１３９は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様１３８に記載の方法である。
【0156】
態様１４０は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様１１４から１３９のいずれか１つに記載の方法である。
【0157】
態様１４１は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ２－の化学式を有し、ｍ１およびｍ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ２がリンカーである、態様１１４から１４０のいずれか１つに記載の方法である。
【0158】
態様１４２は、Ｘ２が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様１４１に記載の方法である。
【0159】
態様１４３は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍの化学式を有し、ｍが、２～１５の整数である、態様１１４から１４２のいずれか１つに記載の方法である。
【0160】
態様１４４は、Ｌ１およびＬ２が同じである、態様１１４から１４３のいずれか１つに記載の方法である。
【0161】
態様１４５は、Ｌ１およびＬ２の両方が－（ＣＨ２）５－である、態様１１４から１４４のいずれか１つに記載の方法である。
【0162】
態様１４６は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ１－Ｘ３－（ＣＨ２）ｋ２－の化学式を有し、ｋ１およびｋ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ３がリンカーである、態様１１４から１４５のいずれか１つに記載の方法である。
【0163】
態様１４７は、Ｘ３が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様１４６に記載の方法である。
【0164】
態様１４８は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ－の化学式を有し、ｋが１～１５の整数である、態様１１４から１４７のいずれか１つに記載の方法である。
【0165】
態様１４９は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）３－である、態様１１４から１４８のいずれか１つに記載の方法である。
【0166】
態様１５０は、式Ｉが、式ＩＩ
【0167】
【化9】
【0168】
態様１５１は、ｉ）Ｒ１およびＲ２が異なり、および／またはｉｉ）Ｌ１およびＬ２が異なり、前記式Ｉの化合物を、前記第１のエステルアルデヒドおよび前記第２のエステルアルデヒドの前記アミンでの還元により形成される他の脂質から分離するステップを含んでもよい、態様１１４から１４９のいずれか１つに記載の方法である。
【0169】
態様１５２は、式Ｉａの化学式を有する化合物
【0170】
【化10】
Ｒ１は、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ’）直鎖または分枝または環式、ｉｉ’）飽和または不飽和、およびｉｉｉ’）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、およびＬ３は独立に、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有するジオールと反応させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有するエステルアルコールを形成するステップと、
ｂ）前記エステルアルコールを酸化剤で酸化させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有するエステルアルデヒドを形成するステップと；
ｃ）前記エステルアルデヒドを、還元剤およびＲ３－Ｌ３－ＮＨ２の化学式を有するアミンの存在下で還元して、式Ｉａの化合物を形成するステップと
を含む方法である。
【0171】
態様１５３は、前記アシル塩化物を、Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と反応させることにより形成し、前記オキシ塩化物が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せである、態様１５２に記載の方法である。
【0172】
態様１５４は、前記脂肪酸およびオキシ塩化物の反応条件が、前記脂肪酸およびオキシ塩化物を１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含む、態様１５３に記載の方法である。
【0173】
態様１５５は、脂肪酸溶液をオキシ塩化物溶液と接触させる、態様１５３から１５４のいずれか１つに記載の方法である。
【0174】
態様１５６は、前記脂肪酸溶液が前記脂肪酸およびＤＣＭを含み、前記オキシ塩化物溶液が前記のオキシ塩化物およびＤＣＭを含む、態様１５５に記載の方法である。
【0175】
態様１５７は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を１５℃～３０℃の温度で反応させる、態様１５３から１５６のいずれか１つに記載の方法である。
【0176】
態様１５８は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を、ＤＭＦを含む触媒の存在下で反応させる、態様１５３から１５７のいずれか１つに記載の方法である。
【0177】
態様１５９は、前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、態様１５３から１５８のいずれか１つに記載の方法である。
【0178】
態様１６０は、前記アシル塩化物および前記ジオールを第３級アミンの存在下で反応させる、態様１５２から１５９のいずれか１つに記載の方法である。
【0179】
態様１６１は、前記第３級アミンがトリエチルアミンである、態様１６０に記載の方法である。
【0180】
態様１６２は、前記アシル塩化物および前記ジオールを０．８：３．５～１．２：２．５のモル比で反応させる、態様１５２から１６１のいずれか１つに記載の方法である。
【0181】
態様１６３は、前記アシル塩化物および前記ジオールを１５℃～３０℃の温度で反応させる、態様１５２から１６２のいずれか１つに記載の方法である。
【0182】
態様１６４は、塩基を、前記エステルアルコールを含むエステル化生成物混合物に添加して、二相媒体を形成するステップをさらに含み、前記二相媒体が、ｉ）前記エステルアルコールを含む有機媒体と、ｉｉ）第１の水性媒体とを含む、態様１５２から１６３のいずれか１つに記載の方法である。
【0183】
態様１６５は、前記有機媒体を前記水性媒体から分離するステップと、前記有機媒体を、４以下のｐＨを有する第１の洗浄液、および５～９のｐＨを有する第２の洗浄液で洗浄するステップとをさらに含み、前記洗浄された有機媒体中の前記エステルアルコールをステップｂ）において酸化させる、態様１６４に記載の方法である。
【0184】
態様１６６は、前記塩基が水酸化ナトリウムである、態様１６４～１６５のいずれか１つに記載の方法である。
【0185】
態様１６７は、前記第１の洗浄液が塩化水素を含む、態様１６５から１６６のいずれか１つに記載の方法である。
【0186】
態様１６８は、前記酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムを含む、態様１５２から１６７のいずれか１つに記載の方法である。
【0187】
態様１６９は、前記次亜塩素酸ナトリウムが、炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムである、態様１６８に記載の方法である。
【0188】
態様１７０は、前記炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムを、炭酸水素ナトリウムを次亜塩素酸ナトリウムと０．２：１～０．５：１のモル比で接触させることにより形成する、態様１６９に記載の方法である。
【0189】
態様１７１は、前記エステルアルコールおよび次亜塩素酸ナトリウムの反応条件が前記エステルアルコールおよび前記次亜塩素酸ナトリウムを１：１～１：１．５のモル比で接触させることを含む、態様１６８から１７０のいずれか１つに記載の方法である。
【0190】
態様１７２は、前記エステルアルコールの前記酸化剤での酸化が、酸化触媒を使用して触媒される、態様１５２から１７１のいずれか１つに記載の方法である。
【0191】
態様１７３は、前記酸化触媒が臭化カリウムおよび／または２，２，６，６－テトラメチルピリジンＮ－オキシド（ＴＥＭＰＯ）を含む、態様１７２に記載の方法である。
【0192】
態様１７４は、前記エステルアルコールを１５℃以下の温度で酸化させる、態様１５２から１７３のいずれか１つに記載の方法である。
【0193】
態様１７５は、前記第１のエステルアルデヒドを含む酸化生成物混合物を洗浄するステップをさらに含み、前記洗浄された酸化生成物混合物中の前記エステルアルデヒドが、ステップ（ｃ）において還元される、態様１５２から１７４のいずれか１つに記載の方法である。
【0194】
態様１７６は、前記酸化生成物混合物を４以下のｐＨを有する第１の酸化－洗浄液、およびチオ硫酸ナトリウムを含む第２の酸化－洗浄液で洗浄する、態様１７５に記載の方法である。
【0195】
態様１７７は、前記第１の酸化－洗浄液および／または前記第３の酸化－洗浄液が塩酸を含む、態様１７６に記載の方法である。
【0196】
態様１７８は、前記第２の酸化－洗浄液がチオ硫酸ナトリウム５重量％～１５重量％を含む、態様１７６から１７７のいずれか１つに記載の方法である。
【0197】
態様１７９は、ステップ（ｃ）において、前記エステルアルデヒドを前記アミンと、１：１～３：１のモル比で接触させる、態様１５２から１７８のいずれか１つに記載の方法である。
【0198】
態様１８０は、前記エステルアルデヒドおよびアミンモル比が２：１～２．５：１である、態様１７９に記載の方法である。
【0199】
態様１８１は、ステップ（ｃ）における前記還元剤が水素化物を含む、態様１５２から１８０のいずれか１つに記載の方法である。
【0200】
態様１８２は、前記水素化物がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、態様１８１に記載の方法である。
【0201】
態様１８３は、前記エステルアルデヒドを前記トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、２：３～２：５のモル比で接触させる、態様１８１から１８２のいずれか１つに記載の方法である。
【0202】
態様１８４は、前記エステルアルデヒドを水素化物で３０℃以下の温度で還元する、態様１８１から１８３のいずれか１つに記載の方法である。
【0203】
態様１８５は、前記エステルアルデヒドの前記アミンおよび前記水素化物での還元が、塩基でクエンチされる、態様１８１から１８４のいずれか１つに記載の方法である。
【0204】
態様１８６は、還元されるエステルアルデヒド１モルあたり３～５モルの塩基をクエンチのために使用する、態様１８５に記載の方法である。
【0205】
態様１８７は、前記塩基が水酸化ナトリウムである、態様１８５から１８６のいずれか１つに記載の方法である。
【0206】
態様１８８は、前記塩基を含むアルカリ水溶液を、前記還元反応の反応媒体に添加して、前記還元反応をクエンチし、水相と、式Ｉａの化合物を含む有機相とを含む二相生成物混合物を形成する、態様１８５から１８７のいずれか１つに記載の方法である。
【0207】
態様１８９は、有機溶媒を前記二相生成物混合物を添加するステップをさらに含む、態様１８８に記載の方法である。
【0208】
態様１９０は、前記有機溶媒がＤＣＭを含む、態様１８９に記載の方法である。
【0209】
態様１９１は、ステップ（ｃ）における前記還元剤が水素（Ｈ２）を含む、態様１５２から１８０のいずれか１つに記載の方法である。
【0210】
態様１９２は、前記エステルアルデヒドの前記アミンおよび水素での還元を金属触媒で触媒する、態様１９１に記載の方法である。
【0211】
態様１９３は、前記金属触媒が炭素上の白金である、態様１９２に記載の方法である。
【0212】
態様１９４は、前記エステルアルデヒドを２５℃～４５℃の温度で水素で還元する、態様１９１から１９３のいずれか１つに記載の方法である。
【0213】
態様１９５は、蒸留により式Ｉａの化合物を精製するステップをさらに含み、
ステップ（ｃ）において形成された式Ｉａの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉａの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと
を含む、態様１５２から１９４のいずれか１つに記載の方法である。
ステップ（ｃ）において形成された式Ｉａの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉａの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと
を含む、態様１５２から１９４のいずれか１つに記載の方法である。
【0214】
態様１９６は、前記第２の蒸留残渣が５０００重量百万分率（ｐｐｍｗ）未満のｎ－ヘプタンおよび５００００ｐｐｍｗ未満のエタノールを含む、態様１９５に記載の方法である。
【0215】
態様１９７は、前記第２の蒸留残渣が式Ｉａの化合物９５重量％以上を含む、態様１９５から１９６のいずれか１つに記載の方法である。
【0216】
態様１９８は、Ｒ１が、１～３０個の炭素を含む分枝および飽和アルキル基である、態様１５２から１９７のいずれか１つに記載の方法である。
【0217】
態様１９９は、Ｒ１が次の構造
【0218】
【化11】
【0219】
態様２００は、Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＨ基である、態様１５２から１９９のいずれか１つに記載の方法である。
【0220】
態様２０１は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様１５２から２００のいずれか１つに記載の方法である。
【0221】
態様２０２は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２０１に記載の方法である。
【0222】
態様２０３は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様１５２から２０２のいずれか１つに記載の方法である。
【0223】
態様２０４は、Ｌ１が－（ＣＨ２）５－である、態様１５２から２０３のいずれか１つに記載の方法である。
【0224】
態様２０５は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ１－Ｘ３－（ＣＨ２）ｋ２－の化学式を有し、ｋ１およびｋ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ３がリンカーである、態様１５２から２０４のいずれか１つに記載の方法である。
【0225】
態様２０６は、Ｘ３が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２０５に記載の方法である。
【0226】
態様２０７は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ－の化学式を有し、ｋが１～１５の整数である、態様１５２から２０６のいずれか１つに記載の方法である。
【0227】
態様２０８は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）３－である、態様１５２から２０７のいずれか１つに記載の方法である。
【0228】
態様２０９は、式Ｉａが、式ＩＩ
【0229】
【化12】
【0230】
態様２１０は、式ＩＩＩの化学式を有する塩：
【0231】
【化13】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ’）直鎖または分枝または環式、ｉｉ’）飽和または不飽和、およびｉｉｉ’）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーであり、
Ｘ－は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、酢酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸イオン、１，２－エタンジスルホン酸イオン、シュウ酸イオン、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸イオン、リン酸イオン、Ｌ－酒石酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、コハク酸イオン、またはマロン酸イオンである］である。
【0232】
態様２１１は、Ｒ１およびＲ２が独立に、１～３０個の炭素を含む分枝、飽和、非置換アルキル基である、態様２１０の塩である。
【0233】
態様２１２は、Ｒ１およびＲ２が同じである、態様２１０から２１１のいずれか１つに記載の塩である。
【0234】
態様２１３は、Ｒ１およびＲ２の両方が、次の構造
【0235】
【化14】
【0236】
態様２１４は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨ基である、態様２１０から２１３のいずれか１つに記載の塩である。
【0237】
態様２１５は、Ｌ１が－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様２１０から２１４のいずれか１つに記載の塩である。
【0238】
態様２１６は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２１５の塩である。
【0239】
態様２１７は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様２１０から２１６のいずれか１つに記載の塩である。
【0240】
態様２１８は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ２－の化学式を有し、ｍ１およびｍ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ２がリンカーである、態様２１０から２１７のいずれか１つに記載の塩である。
【0241】
態様２１９は、Ｘ２が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２１８の塩である。
【0242】
態様２２０は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍの化学式を有し、ｍが、２～１５の整数である、態様２１０から２１９のいずれか１つに記載の塩である。
【0243】
態様２２１は、Ｌ１およびＬ２が同じである、態様２１０から２２０のいずれか１つに記載の塩である。
【0244】
態様２２２は、Ｌ１およびＬ２の両方が－（ＣＨ２）５－である、態様２１０から２２１のいずれか１つに記載の塩である。
【0245】
態様２２３は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ１－Ｘ３－（ＣＨ２）ｋ２－の化学式を有し、ｋ１およびｋ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ３がリンカーである、態様２１０から２２２のいずれか１つに記載の塩である。
【0246】
態様２２４は、Ｘ３が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２２３の塩である。
【0247】
態様２２５は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ－の化学式を有し、ｋが１～１５の整数である、態様２１０から２２４のいずれか１つに記載の塩である。
【0248】
態様２２６は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）３－である、態様２１０から２２５のいずれか１つに記載の塩である。
【0249】
態様２２７は、ｉ）Ｒ１およびＲ２が異なり、および／またはｉｉ）Ｌ１およびＬ２が異なる、態様２１０から２２６のいずれか１つに記載の塩である。
【0250】
態様２２８は、前記塩が結晶化形態である、態様２１０から２２７のいずれか１つに記載の塩である。
【0251】
態様２２９は、態様２１０から２２８のいずれか１つに記載の塩を形成するための方法であって、前記式Ｉの化合物を、ＨＸの化学式を有する酸と接触させるステップを含む方法。
【0252】
態様２３０は、式ＩＶの化学式：
（［Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－Ｏ］－）ｘＭｘ＋
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、１～３０個の炭素原子を含有するｉ）直鎖または分枝、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１は、リンカーであり、
ｘは、１または２であり、
Ｍｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋から選択されるカチオンである］
を有する塩である。
（［Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－Ｏ］－）ｘＭｘ＋
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、１～３０個の炭素原子を含有するｉ）直鎖または分枝、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１は、リンカーであり、
ｘは、１または２であり、
Ｍｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋から選択されるカチオンである］
を有する塩である。
【0253】
態様２３１は、Ｒ１が、１～３０個の炭素を含む分枝および飽和アルキル基である、態様２３０に記載の塩である。
【0254】
態様２３２は、Ｒ１が、次の構造
【0255】
【化15】
【0256】
態様２３３は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様２３０から２３２のいずれか１つに記載の塩である。
【0257】
態様２３４は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２３３の塩である。
【0258】
態様２３５は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様２３０から２３４のいずれか１つに記載の塩である。
【0259】
態様２３６は、Ｌ１が、
－（ＣＨ２）５－
の化学式を有する、態様２３０から２３５のいずれか１つに記載の塩である。
－（ＣＨ２）５－
の化学式を有する、態様２３０から２３５のいずれか１つに記載の塩である。
【0260】
態様２３７は、結晶化形態である、態様２３０から２３６のいずれか１つに記載の塩である。
【0261】
態様２３８は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する化合物を、Ｍ（ＯＨ）ｘの化学式を有する塩基（式中、Ｍは金属である）と接触させるステップを含む、態様２３０から２３７のいずれか１つに記載の塩を形成するための方法である。
【0262】
態様２３９は、式（４８）、（４９）、もしくは（５０）の化学式を有する化合物、
【0263】
【化16】
【0264】
態様２４０は、態様２３９に記載の化合物を作製する方法であって、
ａ）第１の脂肪酸を塩化オキサリルと反応させて、第１のアシル塩化物を形成し、第２の脂肪酸を塩化オキサリルと反応させて、第２のアシル塩化物を形成するステップと；
ｂ）前記第１のアシル塩化物を第１のジオールと反応させて、第１のエステルアルコールを形成し、前記第２のアシル塩化物を第２のジオールと反応させて、第２のエステルアルコールを形成するステップと；
ｃ）前記第１のエステルアルコールを酸化させて、第１のエステルアルデヒドを形成し、前記第２のエステルアルコールを酸化させて、第２のエステルアルデヒドを形成するステップと；
ｄ）前記第１および第２のエステルアルデヒドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび４－アミノ－１－ブタノールの存在下で還元して、式（４８）、（４９）、または（５０）の化合物を形成するステップと
を含み、
前記第１および第２の脂肪酸が、
ａ）第１の脂肪酸を塩化オキサリルと反応させて、第１のアシル塩化物を形成し、第２の脂肪酸を塩化オキサリルと反応させて、第２のアシル塩化物を形成するステップと；
ｂ）前記第１のアシル塩化物を第１のジオールと反応させて、第１のエステルアルコールを形成し、前記第２のアシル塩化物を第２のジオールと反応させて、第２のエステルアルコールを形成するステップと；
ｃ）前記第１のエステルアルコールを酸化させて、第１のエステルアルデヒドを形成し、前記第２のエステルアルコールを酸化させて、第２のエステルアルデヒドを形成するステップと；
ｄ）前記第１および第２のエステルアルデヒドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび４－アミノ－１－ブタノールの存在下で還元して、式（４８）、（４９）、または（５０）の化合物を形成するステップと
を含み、
前記第１および第２の脂肪酸が、
【0265】
【化17】
【0266】
態様２４１は、式Ｉの化合物
【0267】
【化18】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１～３０個の炭素原子を含むｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、ｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立に、リンカーである］
を精製する方法であって、抽出、蒸留、沈殿、クロマトグラフィーによる精製、またはそれらの組合せを含む、方法である。
【0268】
態様２４２は、クロマトグラフィーにより精製するステップを含み、前記クロマトグラフィーが、シリカゲルクロマトグラフィー、ポリマー樹脂クロマトグラフィー、またはそれらの組合せである、態様２４１に記載の方法である。
【0269】
態様２４３は、前記抽出精製が、式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解して式Ｉの溶液を得ること、式Ｉの溶液を水溶液で抽出することを含む、態様２４１から２４２のいずれか１つに記載の方法である。
【0270】
態様２４４は、前記有機溶媒がｎ－ヘプタンである、態様２４３に記載の方法である。
【0271】
態様２４５は、前記水溶液が１０～１１のｐＨで１０％メタノール水溶液を含む、態様２４３から２４４のいずれか１つに記載の方法である。
【0272】
態様２４６は、前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、シリカゲルクロマトグラフィーカラムを介してエタノール、イソプロパノール、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、またはそれらの混合物を含む溶離液で式Ｉの化合物を溶離することを含む、態様２４２から２４５のいずれか１つに記載の方法である。
【0273】
態様２４７は、前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの溶離混合物で溶離することを含む、態様２４６に記載の方法である。
【0274】
態様２４８は、前記シリカゲルクロマトグラフィー精製が、ｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの溶離混合物を、酢酸エチルの濃度が漸増する勾配形態で供給することを含む、態様２４７に記載の方法である。
【0275】
態様２４９は、蒸留が、
式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと
を含む、態様２４１から２４８のいずれか１つに記載の方法である。
式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと；
前記ｎ－ヘプタン溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと；
前記第１の蒸留残渣をエタノールと接触させて、エタノール溶液を形成するステップと；
前記エタノール溶液を温度３０℃～４５℃および／または圧力０～０．３バールで蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップと
を含む、態様２４１から２４８のいずれか１つに記載の方法である。
【0276】
態様２５０は、前記第２の蒸留残渣が５０００重量百万分率（ｐｐｍｗ）未満のｎ－ヘプタンおよび５００００ｐｐｍｗ未満のエタノールを含む、態様２４９に記載の方法である。
【0277】
態様２５１は、Ｒ１およびＲ２が独立に、１～３０個の炭素を含む分枝、飽和、非置換アルキル基である、態様２４１から２５０のいずれか１つに記載の方法である。
【0278】
態様２５２は、Ｒ１およびＲ２が同じである、態様２４１から２５１のいずれか１つに記載の方法である。
【0279】
態様２５３は、Ｒ１およびＲ２の両方が次の構造
【0280】
【化19】
【0281】
態様２５４は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨ基である、態様２４１から２５３のいずれか１つに記載の方法である。
【0282】
態様２５５は、Ｌ１が－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１がリンカーである、態様２４１から２５４のいずれか１つに記載の方法である。
【0283】
態様２５６は、Ｘ１が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２５５に記載の方法である。
【0284】
態様２５７は、Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有し、ｎが、２～１５の整数である、態様２４１から２５４のいずれか１つに記載の方法である。
【0285】
態様２５８は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ２－の化学式を有し、ｍ１およびｍ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ２がリンカーである、態様２４１から２５７のいずれか１つに記載の方法である。
【0286】
態様２５９は、Ｘ２が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２５８に記載の方法である。
【0287】
態様２６０は、Ｌ２が、－（ＣＨ２）ｍの化学式を有し、ｍが、２～１５の整数である、態様２４１から２５９のいずれか１つに記載の方法である。
【0288】
態様２６１は、Ｌ１およびＬ２が同じである、態様２４１から２６０のいずれか１つに記載の方法である。
【0289】
態様２６２は、Ｌ１およびＬ２の両方が－（ＣＨ２）５－である、態様２４１から２６１のいずれか１つに記載の方法である。
【0290】
態様２６３は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ１－Ｘ３－（ＣＨ２）ｋ２－の化学式を有し、ｋ１およびｋ２が独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ３がリンカーである、態様２４１から２６２のいずれか１つに記載の方法である。
【0291】
態様２６４は、Ｘ３が、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様２６３に記載の方法である。
【0292】
態様２６５は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）ｋ－の化学式を有し、ｋが１～１５の整数である、態様２４１から２６４のいずれか１つに記載の方法である。
【0293】
態様２６６は、Ｌ３が、－（ＣＨ２）３－である、態様２４１から２６５のいずれか１つに記載の方法である。
【0294】
態様２６７は、Ｒ１およびＲ２が同じであり、Ｌ１およびＬ２が同じである、態様２４１から２６６のいずれか１つに記載の方法である。
【0295】
態様２６８は、式Ｉが、式ＩＩ
【0296】
【化20】
【0297】
態様２６９は、ｉ）Ｒ１およびＲ２が異なり、および／またはｉｉ）Ｌ１およびＬ２が異なる、態様２４１から２６６のいずれか１つに記載の方法である。
【0298】
次には、本明細書を通じて用いられる様々な用語および語句の定義が含まれる。
【0299】
本明細書で使用される場合、「約」、または「およそ」という用語は、値が、その値を決定するために使用されたデバイスまたは方法での誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、測定した場合にその数字が誤差の標準偏差を有するであろう限り、本明細書で列挙される任意の数字に加えることができる。
【0300】
「重量％」、「体積％」、または「モル％」という用語は、構成成分を含む物質の全重量、全体積、または全モルに基づき、それぞれ構成成分の重量百分率、構成成分の体積百分率、または構成成分のモル百分率を指す。非限定的例では、物質１００グラムにおける構成成分１０グラムは、構成成分１０重量％である。
【0301】
「実質的」という用語およびその変化形は、１０％以内、５％以内、１％以内、または０．５％以内の範囲を含むと定義される。
【0302】
「阻害すること」もしくは「軽減すること」もしくは「予防すること」もしくは「回避すること」という用語またはこれらの用語のいずれかの変化形は、特許請求の範囲および／または本明細書において使用される場合、所望の結果を達成するための何らかの測定可能な低下または完全な阻害を含む。
【0303】
「有効な」という用語は、この用語が本明細書および／または特許請求の範囲において使用される場合、所望の、予測された、または意図された結果を達成するために適正であることを意味する。
【0304】
「ａ」または「ａｎ」という言葉の使用は、特許請求の範囲または本明細書において「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」という用語のいずれかと合わせて使用される場合、「１つの」を意味することもあるが、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」、および「１つまたは１つよりも多く」の意味とも矛盾しない。
【0305】
「および／または」という語句は、「および」または「または」を意味する。例示すると、Ａ、Ｂ、および／またはＣには、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組合せ、ＡおよびＣの組合せ、ＢおよびＣの組合せ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組合せが含まれる。言い換えると、「および／または」は、包括的な「または」として機能する。
【0306】
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの「含むこと」の任意の形）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの「有すること」の任意の形）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む「ｉｎｃｌｕｄｅ」などの「含むこと」の任意の形）または「含有すること」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの「含有すること」の任意の形）は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
【0307】
本明細書において本出願人により開示される組成物、プロセス、およびシステムは、本明細書を通じて開示されている特定の成分、構成成分、組成物、ステップなどを「含む」、「それから本質的になる」、または「それからなる」ことができる。
【0308】
本明細書で使用される場合の「炭化水素」という用語は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基を指す。基（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール）は、置換または非置換、飽和または不飽和、分枝または非分枝、環式または非環式であり得る。
【0309】
「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べられていない限り、完全に飽和、一不飽和、またはポリ不飽和であってよい直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭素鎖を意味する。不飽和アルキル基には、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合（アルケニル）を有するものおよび１つまたは複数の炭素－炭素三重結合（アルキニル）を有するものが含まれる。基－ＣＨ３（Ｍｅ）、－ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｐｒ）、－ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉｓｏ－Ｐｒ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉｓｏ－ブチル）、－Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ－ブチル）、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ｎｅｏ－ペンチル）はすべて、アルキル基の非限定的例である。
【0310】
「ヘテロアルキル」または「置換アルキル」という用語は、単独で、または別の用語との組合せで、別段に述べられていない限り、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する直鎖または分枝鎖を意味する。一部の事例におけるヘテロ原子は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヘテロ原子は、１つまたは複数のＯおよびＮからなる群から選択される。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、末端、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に位置してよい。最大２個のヘテロ原子が連続してよい。次の基はすべて、ヘテロアルキル基の非限定的例である：トリフルオロメチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３。ヘテロアルキル基は飽和または不飽和であってよい。
【0311】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は，単独で、または他の用語との組合せで、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。加えて、ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めていてよい。
【0312】
「アリール」という用語は、ポリ不飽和、芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基は、単環式または多環式（例えば、縮合しているか、または共有結合している２から３またはそれ以上の環）であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有するアリール基を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【0313】
本明細書に記載の場合、「置換されている」または「置換されている基」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基を含む基を指し得る。ある特定の態様では、置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてよい。例示的な置換基には、これに限定されないが：－ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、フェニル、ベンジル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、および－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）が含まれる。
【0314】
「アルコキシ」という用語は、構造－ＯＲ’を有する基を意味し、Ｒ’は、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基である。「ヘテロアルコキシ」という用語は同様に、構造－ＯＲを有する基を意味し、Ｒは、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【0315】
「アミノ」という用語は、構造－ＮＲ’Ｒ”を有する基を意味し、Ｒ’およびＲ”は独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。「アミノ」という用語には、第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。
【0316】
本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【0317】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’はアルキル基である。Ｒ’は、指定の数の炭素（例えば、「Ｃ１～４アルキルスルホニル」）を有し得る。
【0318】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味し;「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを指定し；「メルカプト」という用語は－ＳＨを意味し；「シアノ」という用語は－ＣＮを意味し；「アジド」という用語は－Ｎ３を意味し；「シリル」という用語は－ＳｉＨ３を意味し、「ヒドロキシル」という用語は－ＯＨを意味する。
【0319】
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容できる塩」という用語は、生体に対して実質的に非毒性である化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容できる塩には、化合物と、化合物上に存在する置換基に応じて無機もしくは有機酸、または有機塩基との反応により調製される塩が含まれる。
【0320】
薬学的に許容できる塩を調製するために使用することができる無機酸の非限定的例は、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸および同様のものを包含するか、またはそれらを除外し得る。薬学的に許容できる塩を調製するために使用することができる有機酸の例は、シュウ酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル－ヘテロ原子置換アルカン酸、脂肪族および芳香族硫酸ならびに同様のものなどの脂肪族モノ－およびジカルボン酸を包含するか、またはそれらを除外し得る。したがって、無機または有機酸から調製される薬学的に許容できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、および同様のものを包含するか、またはそれらを除外し得る。
【0321】
好適な薬学的に許容できる塩は、化合物を、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチンおよび同様のものなどの有機塩基と反応させることにより形成することもできる。薬学的に許容できる塩は、本明細書において出願人により開示される化合物の一部で見い出されるカルボン酸またはスルホン酸基と、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、もしくはカルシウムなどの無機カチオン、またはイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、およびイミダゾリウムなどの有機カチオンとの間で形成される塩を包含するか、またはそれらを除外し得る。
【0322】
本明細書において出願人により開示される化合物のいずれかの塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは一部の事例では、その塩が全体として薬理学的に許容される限り、重要ではないことは認められるべきである。しかしながら、一部の事例では、特定の塩の使用が、ある特定の溶媒における溶解性もしくは生物学的利用能の上昇もしくは低下、下流ステップにおいてアニオンもしくはカチオンを除去する、もしくは保持する能力の上昇、対象に投与するための安全性の上昇、環境的に危険な廃棄物の減少、および／または中間体および／または最終生成物の環境的安全性の上昇などの利点をもたらす。
【0323】
薬学的に許容できる塩の追加の例ならびにそれらの調製および使用方法は、参照により本明細書に援用されるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）に示されている。
【0324】
本発明の他の目的、特徴および利点は、次の図面、詳細な説明、および実施例から明らかになるであろう。しかしながら、それらの図面、詳細な説明、および実施例は、本発明の具体的な実施形態を示しているが、実例として示されているにすぎず、限定的であることを意味するものではないことは理解されるべきである。加えて、本発明の意図および範囲内での変化および変更は、当業者には、この詳細な説明から明らかになるであろうことが企図されている。さらなる実施形態では、具体的な実施形態からの特徴を、他の実施形態からの特徴と組み合わせることができる。例えば、ある実施形態からの特徴を、他の実施形態のいずれかの特徴と組み合わせることができる。さらなる実施形態では、追加の特徴を、本明細書に記載の具体的な実施形態に加えることもできる。
【0325】
説明
陽イオン性脂質およびそれを生産するための中間体を生産するための方法を記載する。その方法は、エステルアルコールおよびエステルアルデヒドまたはエステルアルコールおよびエステルケトンの中間体形成を介して、陽イオン性脂質を形成することを含み得る。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量が、陽イオン性脂質を生産するために以前に使用されていたものとは異なる試薬および／または反応条件を使用する１つまたは複数の反応ステップにより、以前に達成されたよりも比較的短縮される。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、反応プロセスにおいて次のステップを進める前に脂質中間体の一部または全部を精製する必要がないことにより、比較的短縮される。別の態様では、高純度の陽イオン性脂質を生産する方法を開示し、その際、その方法は、クロマトグラフィーによるプロセスの脂質中間体の単離および精製、および／または下流の合成ステップにおける単離および／または精製された脂質中間体の使用を含まない。別の態様では、陽イオン性脂質およびそれを生産するための中間体の塩を開示する。一部の事例では、塩は、薬学的に許容でき、環境的に安全であり、および／または改善された溶解性または不溶性、生物学的利用能、純度、および／または塩を除去および／または置換するステップを有する。
陽イオン性脂質およびそれを生産するための中間体を生産するための方法を記載する。その方法は、エステルアルコールおよびエステルアルデヒドまたはエステルアルコールおよびエステルケトンの中間体形成を介して、陽イオン性脂質を形成することを含み得る。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量が、陽イオン性脂質を生産するために以前に使用されていたものとは異なる試薬および／または反応条件を使用する１つまたは複数の反応ステップにより、以前に達成されたよりも比較的短縮される。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、反応プロセスにおいて次のステップを進める前に脂質中間体の一部または全部を精製する必要がないことにより、比較的短縮される。別の態様では、高純度の陽イオン性脂質を生産する方法を開示し、その際、その方法は、クロマトグラフィーによるプロセスの脂質中間体の単離および精製、および／または下流の合成ステップにおける単離および／または精製された脂質中間体の使用を含まない。別の態様では、陽イオン性脂質およびそれを生産するための中間体の塩を開示する。一部の事例では、塩は、薬学的に許容でき、環境的に安全であり、および／または改善された溶解性または不溶性、生物学的利用能、純度、および／または塩を除去および／または置換するステップを有する。
【0326】
本発明のこれらの、および他の非限定的態様を次のセクションにおいてさらに詳細に論述する。
【0327】
Ｉ． 式Ｉの化学式を有する化合物
ある特定の態様は、式Ｉの化学式を有する化合物を生産するための方法を対象とする。式Ｉの化合物は、陽イオン性脂質を形成し得る。
ある特定の態様は、式Ｉの化学式を有する化合物を生産するための方法を対象とする。式Ｉの化合物は、陽イオン性脂質を形成し得る。
【0328】
【化21】
【0329】
Ｒ１およびＲ２は独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の炭素原子を含有する炭化水素基であり得る。ある特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の炭素原子を含有するｉ）直鎖または分枝または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、直鎖、飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、直鎖、飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、直鎖、不飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、直鎖、不飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、分枝、飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、分枝、飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、分枝、不飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、分枝、不飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は独立に、分枝、飽和、非置換アルキル基である。一部の特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を独立に含有する１つまたは複数の分枝を含有する分枝、飽和、非置換アルキル基であり、アルキル基は、（例えば、全体で、分枝に、および主鎖に）１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の炭素原子を含有し得る。一部の特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は独立に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を含有する分枝、および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の炭素原子を含有する主鎖を含有する分枝、飽和、非置換アルキル基であり、アルキル基は、（例えば、全体で、分枝に、および主鎖に）１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の炭素原子を含有し得る。ある特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は同じである。ある特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は異なる。
【0330】
【化22】
【0331】
ある特定の態様では、Ｒ１および／またはＲ２は独立に、式（１）～（１０）のいずれか１つの構造を有する。ある特定の態様では、Ｒ１およびＲ２は同じであり、それぞれが式（１）～（１０）のいずれか１つの構造を有する。ある特定の態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が式（６）の構造を有する。ある特定の態様では、本明細書に開示の１個または複数のＲ１および／またはＲ２基が除外される。
【0332】
ある特定の態様では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－の化学式を有し、ｎ１およびｎ２は独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ１はリンカーである。一部の態様では、Ｘ１は、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。一部の態様では、Ｘ１は－ＨＣ＝ＣＨ－である。Ｘ１の－ＨＣ＝ＣＨ－は、ＥまたはＺ配置であってよい。一部の態様では、Ｘ１は－Ｃ６Ｈ４－である。ある特定の態様では、Ｘ１は結合であり、ｎ１およびｎ２の合計はｎに等しく、Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ－の化学式を有する。一部の態様では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
【0333】
ある特定の態様では、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ２－の化学式を有し、ｍ１およびｍ２は独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ２はリンカーである。一部の態様では、Ｘ２は、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。一部の態様では、Ｘ２は－ＨＣ＝ＣＨ－である。Ｘ２の－ＨＣ＝ＣＨ－は、ＥまたはＺ配置であってよい。一部の態様では、Ｘ２は－Ｃ６Ｈ４－である。ある特定の態様では、Ｘ２は結合であり、ｍ１およびｍ２の合計はｍに等しく、Ｌ２は－（ＣＨ２）ｍ－の化学式を有する。一部の態様では、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
【0334】
一部の態様では、Ｌ１およびＬ２は同じである。一部の態様では、Ｌ１およびＬ２は異なる。一部の態様では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｎ－であり、Ｌ２は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｎおよびｍは同じである。一部の態様では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｎ－であり、Ｌ２は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｎおよびｍは異なる。一部の特定の態様では、Ｌ１およびＬ２の両方が－（ＣＨ２）５－である。一部の態様では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ１－ＨＣ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２－であり、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｍ１－ＨＣ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ２－である。一部の態様では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ１－ＨＣ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２－であり、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｍ－である。一部の態様では、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＨＣ＝ＣＨ－（ＣＨ２）２－であり、Ｌ２は、－（ＣＨ２）５－である。
【0335】
一部の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は異なり、ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は同じである。一部の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は同じであり、ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は異なる。一部の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は同じであり、ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は同じである。一部の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は異なり、ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は異なる。
【0336】
Ｒ３は、ｉ）置換または非置換、ｉｉ）直鎖、分枝またはシクロ炭化水素、およびｉｉｉ）飽和または不飽和炭化水素基であってよい。一部の態様では、Ｒ３は置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ３は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の炭素原子を含有する。ある特定の態様では、Ｒ３は、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＣＮ、－ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＲ７置換を含有する置換アルキル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、１～５個の炭素を含有するアルキル基である。一部の特定の態様では、Ｒ３は、末端－ＯＨ基を含有する置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨＯＨ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または
【0337】
【化23】
【0338】
ある特定の態様では、Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋ１－Ｘ３－（ＣＨ２）ｋ２－の化学式を有し、ｋ１およびｋ２は独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、Ｘ３はリンカーである。一部の態様では、Ｘ３は、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の態様では、Ｘ３は結合であり、ｋ１およびｋ２の合計はｋに等しく、Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋ－の化学式を有する。一部の態様では、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一部の態様では、ｋは０であってよく、Ｎ（窒素）とＲ３との間に直接結合が存在する。一部の特定の態様では、ｋは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨ基である。
【0339】
一部の特定の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は独立に、分枝、飽和、非置換アルキル基であり、ｉｉ）Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ－であり、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｎおよびｍは独立に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、ｉｉｉ）Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋ－であり、ｋは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、ｉｖ）Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ基である。一部の特定の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は同じであり、両方とも分枝、飽和、非置換アルキル基であり；ｉｉ）Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ－であり、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｎおよびｍは同じであり、両方とも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、ｉｉｉ）Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋ－であり、ｋは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、ｉｖ）Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ基である。
【0340】
一部の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は独立に、分枝、飽和、非置換アルキル基であり、ｉｉ）Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｎ２－であり、ｎ１およびｎ２は独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、Ｘ１は、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、または－Ｃ６Ｈ４－であり、ｉｉｉ）Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５であり、ｉｖ）Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋ－であり、ｋは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、ｖ）Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ基である。
【0341】
ある特定の態様では、式Ｉの化合物は、式（１１）～（５０）のいずれか１つの構造を有する。
【0342】
【化24-1】
【0343】
【化24-2】
【0344】
【化24-3】
【0345】
【化24-4】
【0346】
【化24-5】
【0347】
【化24-6】
【0348】
【化24-7】
【0349】
【化24-8】
【0350】
【化24-9】
【0351】
【化24-10】
【0352】
【化24-11】
【0353】
【化24-12】
【0354】
【化24-13】
【0355】
ある特定の態様では、式Ｉの化合物は、式（１３）の構造を有する。ある特定の態様では、１つまたは複数の本明細書に記載の式Ｉの化合物が式Ｉの化合物から除外される。
【0356】
ＩＩ． 式Ｉの化合物およびその塩およびその中間体を調製する方法
式Ｉの化合物は、ｉ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する第１の脂肪酸を第１のオキシ塩化物と反応させて、Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第１のアシル塩化物を形成し、Ｒ２－ＣＯＯＨの化学式を有する第２の脂肪酸を第２のオキシ塩化物と反応させて、Ｒ２－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第２のアシル塩化物を形成するステップと；ｉｉ）第１のアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のジオールと反応させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のエステルアルコールを形成し、第２のアシル塩化物を、ＨＯ－－Ｌ２－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のジオールと反応させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のエステルアルコールを形成するステップと；ｉｉｉ）第１のエステルアルコールを第１の酸化剤で酸化させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有する第１のエステルアルデヒドを形成し、第２のエステルアルコールを第２の酸化剤で酸化させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨＯの化学式を有する第２のエステルアルデヒドを形成するステップと；ｉｖ）第１および第２のエステルアルデヒドを、還元剤およびＲ３－Ｌ３－ＮＨ２の化学式を有するアミンの存在下で還元して、式Ｉの化合物を形成するステップにより調製することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は前記で定義したとおりであり得る。
式Ｉの化合物は、ｉ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する第１の脂肪酸を第１のオキシ塩化物と反応させて、Ｒ１－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第１のアシル塩化物を形成し、Ｒ２－ＣＯＯＨの化学式を有する第２の脂肪酸を第２のオキシ塩化物と反応させて、Ｒ２－（ＣＯ）－Ｃｌの化学式を有する第２のアシル塩化物を形成するステップと；ｉｉ）第１のアシル塩化物を、ＨＯ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のジオールと反応させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第１のエステルアルコールを形成し、第２のアシル塩化物を、ＨＯ－－Ｌ２－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のジオールと反応させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨ２－ＯＨの化学式を有する第２のエステルアルコールを形成するステップと；ｉｉｉ）第１のエステルアルコールを第１の酸化剤で酸化させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨＯの化学式を有する第１のエステルアルデヒドを形成し、第２のエステルアルコールを第２の酸化剤で酸化させて、Ｒ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２－ＣＨＯの化学式を有する第２のエステルアルデヒドを形成するステップと；ｉｖ）第１および第２のエステルアルデヒドを、還元剤およびＲ３－Ｌ３－ＮＨ２の化学式を有するアミンの存在下で還元して、式Ｉの化合物を形成するステップにより調製することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は前記で定義したとおりであり得る。
【0357】
第１のアシル塩化物および第２のアシル塩化物は同じ反応媒体中で、または別々に形成することができる。第１のエステルアルコールおよび第２のエステルアルコールは、同じ反応媒体中で、または別々に形成することができる。第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは、同じ反応媒体中で、または別々に形成することができる。ある特定の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は同じであり；ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は同じであり；ｉｉｉ）第１の脂肪酸および第２の脂肪酸は同じであり；ｉｖ）第１のオキシ塩化物および第２のオキシ塩化物は同じであり；ｖ）第１のジオールおよび第２のジオールは同じであり；ｖｉ）第１の酸化剤および第２の酸化剤は同じであり；ｖｉｉ）第１のアシル塩化物および第２のアシル塩化物は同じであり、同じ反応媒体中で形成され；ｖｉｉｉ）第１のエステルアルコールおよび第２のエステルアルコールは同じであり、同じ反応媒体中で形成され；ｉｘ）第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは同じであり、同じ反応媒体中で形成される。ある特定の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は異なり；ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は同じか、または異なり；ｉｉｉ）第１のアシル塩化物および第２のアシル塩化物は別々に形成され；ｉｖ）第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは別々に形成され、ｖ）第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは別々に形成される。ある特定の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は同じであり；ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は異なり；ｉｉｉ）第１のアシル塩化物および第２のアシル塩化物は同じ反応媒体中で、または別々に形成され；ｉｖ）第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは別々に形成され、ｖ）第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは別々に形成される。ある特定の態様では、ｉ）Ｒ１およびＲ２は異なり、および／またはｉｉ）Ｌ１およびＬ２は異なり、方法は式Ｉの化合物を、第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドをアミンで還元することにより形成される他の脂質から分離することを包含してもよいし、または除外してもよい。
【0358】
ある特定の態様は、本明細書に記載の（例えば、式Ｉまたは式５０の）陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、エステルアルデヒド、および／またはエステルケトン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩を対象とする。ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、エステルアルデヒド、および／またはエステルケトン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩を含有する組成物であって、脂質および中間体が本明細書に記載の方法で合成されている組成物を対象とする。ある特定の態様では、組成物は、式（１３）の構造を有する脂質、またはその薬学的に許容できる塩を含有する。ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、エステルアルデヒド、および／またはエステルケトン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩の使用を対象とする。
【0359】
Ａ． アシル塩化物の形成。
アシル塩化物は、スキームＩにより形成することができる。オキシ塩化物は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せであり得る。ある特定の態様では、オキシ塩化物は塩化オキサリルである。ある特定の態様では、化学量論的過剰のオキシ塩化物を使用し、脂肪酸（例えば、第１および／または第２の脂肪酸）およびオキシ塩化物の反応条件は、脂肪酸およびオキシ塩化物を１：１、１：１．０１、１：１．０２、１：１．０３、１：１．０４、１：１．０５、１：１．０６、１：１．０７、１：１．０８、１：０９、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、または１：１．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のモル比で接触させることを含む。化学量論的過剰のオキシ塩化物はアシル塩化物の収率を上昇させ得る。ある特定の態様では、脂肪酸を含有する溶液をオキシ塩化物を含有する溶液と接触させる。一部の態様では、オキシ塩化物溶液は、１種または複数の有機溶媒をさらに含有する。ある特定の態様では、オキシ塩化物溶液はジクロロメタン（ＤＣＭ）を含有する。一部の態様では、脂肪酸溶液は１種または複数の有機溶媒をさらに含有する。ある特定の態様では、脂肪酸溶液はＤＣＭを含有する。一部の事例では、安全でない高い速度でのガス放出を回避するなど、ガス放出の速度を制御する速度で、オキシ塩化物を反応物に添加する。
アシル塩化物は、スキームＩにより形成することができる。オキシ塩化物は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せであり得る。ある特定の態様では、オキシ塩化物は塩化オキサリルである。ある特定の態様では、化学量論的過剰のオキシ塩化物を使用し、脂肪酸（例えば、第１および／または第２の脂肪酸）およびオキシ塩化物の反応条件は、脂肪酸およびオキシ塩化物を１：１、１：１．０１、１：１．０２、１：１．０３、１：１．０４、１：１．０５、１：１．０６、１：１．０７、１：１．０８、１：０９、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、または１：１．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のモル比で接触させることを含む。化学量論的過剰のオキシ塩化物はアシル塩化物の収率を上昇させ得る。ある特定の態様では、脂肪酸を含有する溶液をオキシ塩化物を含有する溶液と接触させる。一部の態様では、オキシ塩化物溶液は、１種または複数の有機溶媒をさらに含有する。ある特定の態様では、オキシ塩化物溶液はジクロロメタン（ＤＣＭ）を含有する。一部の態様では、脂肪酸溶液は１種または複数の有機溶媒をさらに含有する。ある特定の態様では、脂肪酸溶液はＤＣＭを含有する。一部の事例では、安全でない高い速度でのガス放出を回避するなど、ガス放出の速度を制御する速度で、オキシ塩化物を反応物に添加する。
【0360】
一部の態様では、脂肪酸およびオキシ塩化物の反応条件は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の反応温度を含む。
【0361】
一部の態様では、脂肪酸およびオキシ塩化物反応を触媒で触媒する。一部の特定の態様では、触媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。ある特定の態様では、脂肪酸１モルあたり０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、または０．０１モルのいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のＤＭＦを脂肪酸およびオキシ塩化物と接触させる。ある特定の態様では、アシル塩化物の収率は、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは９９．５％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間、またはその中で推論可能な任意の範囲である。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のステップおよび／または試薬（例えば、アシル塩化物を形成するためのもの）が除外される。
【0362】
【化25】
【0363】
Ｂ． アシル塩化物からのエステルアルコールの形成
エステルアルコールは、スキームＩＩによりアシル塩化物およびジオールから形成することができる。ある特定の態様では、方法は、ｉ）アシル塩化物が形成される反応媒体（例えば、脂肪酸およびオキシ塩化物の反応媒体）からの、カラムクロマトグラフィーなどによるアシル塩化物の単離および／または精製、および／またはｉｉ）単離および／または精製された（例えば、カラムクロマトグラフィーにより）アシル塩化物とジオールとの反応を除外する。アシル塩化物およびジオールを、第３級アミンの存在下で反応させることができる。ある特定の態様では、第３級アミンはトリエチルアミンである。ある特定の態様では、化学量論的過剰のジオールをアシル塩化物およびジオールの反応で使用する。ある特定の態様では、アシル塩化物およびジオールの反応条件は、アシル塩化物およびジオールを０．８：３．５、０．８：３．４、０．８：３．３、０．９：３．２、０．９：３．１、１：３、１：２．９、１：２．８、１．１：２．７、１：１、１：２．６、または１：２．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその間の任意の範囲もしくは値）のモル比で接触させることを含む。ある特定の態様では、アシル塩化物およびジオールの反応条件は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度を含む。
エステルアルコールは、スキームＩＩによりアシル塩化物およびジオールから形成することができる。ある特定の態様では、方法は、ｉ）アシル塩化物が形成される反応媒体（例えば、脂肪酸およびオキシ塩化物の反応媒体）からの、カラムクロマトグラフィーなどによるアシル塩化物の単離および／または精製、および／またはｉｉ）単離および／または精製された（例えば、カラムクロマトグラフィーにより）アシル塩化物とジオールとの反応を除外する。アシル塩化物およびジオールを、第３級アミンの存在下で反応させることができる。ある特定の態様では、第３級アミンはトリエチルアミンである。ある特定の態様では、化学量論的過剰のジオールをアシル塩化物およびジオールの反応で使用する。ある特定の態様では、アシル塩化物およびジオールの反応条件は、アシル塩化物およびジオールを０．８：３．５、０．８：３．４、０．８：３．３、０．９：３．２、０．９：３．１、１：３、１：２．９、１：２．８、１．１：２．７、１：１、１：２．６、または１：２．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその間の任意の範囲もしくは値）のモル比で接触させることを含む。ある特定の態様では、アシル塩化物およびジオールの反応条件は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度を含む。
【0364】
一部の態様では、方法はさらに、塩基を、アシル塩化物およびジオールの反応により形成されたエステル化生成物混合物に添加することを含む。エステル化生成物混合物は、ｉ）エステルアルコール、ｉｉ）任意選択で、オキシ塩化物および／またはジオールなどの未反応の反応物、およびｉｉｉ）任意選択で、脂肪酸およびオキシ塩化物、および／またはアシル塩化物およびジオールの反応で形成された副生成物および／または副産物を含有し得る。一部の態様では、ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）の１つまたは複数が除外される。塩基は、過剰のオキシ塩化物（例えば、塩化オキサリル）およびジオール（例えば、１，６－ヘキサンジオール）から生成されるオキサレート不純物などのエステル化生成物混合物からの未反応の反応物、副生成物、および／または副産物の少なくとも一部を除去し得る。ある特定の態様では、塩基を含有するアルカリ水溶液をエステル化生成物混合物に添加して、二相媒体を形成する。二相媒体はエステルアルコールを含有する有機相と、水相とを含有し得る。ある特定の態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。ある特定の態様では、アルカリ水溶液は、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）などのｐＨ１０以上を有する。ある特定の態様では、二相媒体を還流加熱する。例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度で還流させる。
【0365】
ある特定の態様では、還流の後に、有機相（例えば、エステルアルコールを含有する）、および水相を分離し、有機相を、４、３、２、１、０．０１のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）などのｐＨ４以下を有する第１の洗浄液、および５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のｐＨを有する第２の洗浄液で洗浄する。ある特定の態様では、第１の洗浄液は、塩化水素の水溶液などの塩化水素を含有する。有機相を、第１の洗浄液および第２の洗浄液で任意の好適な順序で洗浄する。
【0366】
ある特定の態様では、アシル塩化物およびジオールの反応でのアシル塩化物変換率は、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、９９．９５、９９．９９、または１００％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間、またはその中で推論可能な任意の範囲などの９７％超である。アシル塩化物およびジオールの反応からのエステルアルコール収率は、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）であり得る。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のステップおよび／または試薬（例えば、アシル塩化物からエステルアルコールを形成するための）を除外する。
【0367】
【化26】
【0368】
Ｃ． アシル塩化物からのエステルケトンの形成
エステルケトンは、スキームＩＩＩによりアシル塩化物およびケトンアルコールから形成することができ、ｚは、０～１０の範囲の整数であり、ケトンアルコールは任意選択で、５～１０個の炭素原子の炭素環式環を包含し、炭素原子（ｚ＝０）またはアルコールヒドロキシル基を持つアルキル基（ｚ＝１～１０）は、炭素環式環中のいずれかの非ケトン含有炭素原子に結合していてよい。一部の態様では、ケトンアルコールは４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンである。ある特定の態様では、方法は、ｉ）アシル塩化物が形成される反応媒体（例えば、脂肪酸およびオキシ塩化物の反応媒体）からの、カラムクロマトグラフィーなどによるアシル塩化物の単離および／または精製、および／またはｉｉ）単離および／または精製された（例えば、カラムクロマトグラフィーにより）アシル塩化物とエステルアルコールとの反応を除外する。アシル塩化物およびケトンアルコールを、第３級アミンの存在下で反応させることができる。ある特定の態様では、第３級アミンはトリエチルアミンである。ある特定の態様では、化学量論的過剰のケトンアルコールをアシル塩化物およびケトンアルコールの反応で使用する。ある特定の態様では、アシル塩化物およびケトンアルコールの反応条件は、アシル塩化物およびケトンアルコールを０．８：３．５、０．８：３．４、０．８：３．３、０．９：３．２、０．９：３．１、１：３、１：２．９、１：２．８、１．１：２．７、１：１、１：２．６、または１：２．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその間の任意の範囲もしくは値）のモル比で接触させることを含む。ある特定の態様では、アシル塩化物およびケトンアルコールの反応条件は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度を含む。
エステルケトンは、スキームＩＩＩによりアシル塩化物およびケトンアルコールから形成することができ、ｚは、０～１０の範囲の整数であり、ケトンアルコールは任意選択で、５～１０個の炭素原子の炭素環式環を包含し、炭素原子（ｚ＝０）またはアルコールヒドロキシル基を持つアルキル基（ｚ＝１～１０）は、炭素環式環中のいずれかの非ケトン含有炭素原子に結合していてよい。一部の態様では、ケトンアルコールは４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンである。ある特定の態様では、方法は、ｉ）アシル塩化物が形成される反応媒体（例えば、脂肪酸およびオキシ塩化物の反応媒体）からの、カラムクロマトグラフィーなどによるアシル塩化物の単離および／または精製、および／またはｉｉ）単離および／または精製された（例えば、カラムクロマトグラフィーにより）アシル塩化物とエステルアルコールとの反応を除外する。アシル塩化物およびケトンアルコールを、第３級アミンの存在下で反応させることができる。ある特定の態様では、第３級アミンはトリエチルアミンである。ある特定の態様では、化学量論的過剰のケトンアルコールをアシル塩化物およびケトンアルコールの反応で使用する。ある特定の態様では、アシル塩化物およびケトンアルコールの反応条件は、アシル塩化物およびケトンアルコールを０．８：３．５、０．８：３．４、０．８：３．３、０．９：３．２、０．９：３．１、１：３、１：２．９、１：２．８、１．１：２．７、１：１、１：２．６、または１：２．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその間の任意の範囲もしくは値）のモル比で接触させることを含む。ある特定の態様では、アシル塩化物およびケトンアルコールの反応条件は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度を含む。
【0369】
一部の態様では、方法はさらに、塩基を、アシル塩化物およびケトンアルコールの反応により形成されたエステル化生成物混合物に添加することを含む。エステル化生成物混合物は、ｉ）エステルケトン、ｉｉ）任意選択で、オキシ塩化物および／またはケトンアルコールなどの未反応の反応物、およびｉｉｉ）任意選択で、脂肪酸およびオキシ塩化物、および／またはアシル塩化物およびケトンアルコールの反応で形成された副生成物および／または副産物を含有し得る。一部の態様では、ｉ）、ｉｉ）、またはｉｉｉ）の１つまたは複数が除外される。塩基は、過剰のオキシ塩化物（例えば、塩化オキサリル）およびケトンアルコール（例えば、４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン）から生成されるオキサレート不純物などのエステル化生成物混合物からの未反応の反応物、副生成物、および／または副産物の少なくとも一部を除去し得る。ある特定の態様では、塩基を含有するアルカリ水溶液をエステル化生成物混合物に添加して、二相媒体を形成する。二相媒体はエステルケトンを含有する有機相と、水相とを含有し得る。ある特定の態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。ある特定の態様では、アルカリ水溶液は、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）などのｐＨ１０以上を有する。ある特定の態様では、二相媒体を還流加熱する。例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度で還流させる。
【0370】
ある特定の態様では、還流の後に、有機相（例えば、エステルケトンを含有する）、および水相を分離し、有機相を、４、３、２、１、０．０１（またはその中で推論可能な任意の範囲）のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間などのｐＨ４以下を有する第１の洗浄液、および５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のｐＨを有する第２の洗浄液で洗浄する。ある特定の態様では、第１の洗浄液は、塩化水素の水溶液などの塩化水素を含有する。有機相を、第１の洗浄液および第２の洗浄液で任意の好適な順序で洗浄する。
【0371】
ある特定の態様では、アシル塩化物およびケトンアルコールの反応でのアシル塩化物変換率は、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、９９．９５、９９．９９、または１００％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間、またはその中で推論可能な任意の範囲などの９７％超である。アシル塩化物およびケトンアルコールの反応からのエステルケトン収率は、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）であり得る。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のステップおよび／または試薬（例えば、アシル塩化物からエステルケトンを形成するための）を除外する。
【0372】
【化27】
【0373】
Ｄ． エステルアルコールからのエステルアルデヒドの形成
エステルアルデヒドは、スキームＩＶによりエステルアルコールから形成することができる。（例えば、上記のとおり合成された）エステルアルコールを酸化剤で酸化させると、エステルアルデヒドを形成することができる。ある特定の態様では、方法は、ｉ）洗浄された有機相、例えば、第１および第２の洗浄液での洗浄後に得られる有機相からの、カラムクロマトグラフィーなどによるエステルアルコールの単離および／または精製、および／またはｉｉ）（カラムクロマトグラフィーなどにより）単離精製されたエステルアルコールの酸化を除外する。ある特定の態様では、洗浄された有機相中のエステルアルコールを酸化剤と接触させて、エステルアルデヒドを形成する。
エステルアルデヒドは、スキームＩＶによりエステルアルコールから形成することができる。（例えば、上記のとおり合成された）エステルアルコールを酸化剤で酸化させると、エステルアルデヒドを形成することができる。ある特定の態様では、方法は、ｉ）洗浄された有機相、例えば、第１および第２の洗浄液での洗浄後に得られる有機相からの、カラムクロマトグラフィーなどによるエステルアルコールの単離および／または精製、および／またはｉｉ）（カラムクロマトグラフィーなどにより）単離精製されたエステルアルコールの酸化を除外する。ある特定の態様では、洗浄された有機相中のエステルアルコールを酸化剤と接触させて、エステルアルデヒドを形成する。
【0374】
酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムを含有し得る。ある特定の態様では、次亜塩素酸ナトリウムは、炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムである。炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムは、炭酸水素ナトリウムを次亜塩素酸ナトリウムと、０．２：１～０．５：１のモル比で接触させることにより形成することができる。エステルアルコール、および炭酸水素ナトリウム処理された次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸ナトリウムを１：１、１：１．０１、１：１．０２、１：１．０３、１：１．０４、１：１．０５、１：１．０６、１：１．０７、１：１．０８、１：１．０９、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、または１：１．５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のモル比で接触させることができる。ある特定の態様では、エステルアルコールの酸化を酸化触媒で触媒する。一部の特定の態様では、酸化触媒は臭化カリウムおよび／または２，２，６，６－テトラメチルピリジンＮ－オキシド（ＴＥＭＰＯ）である。ある特定の態様では、酸化反応条件は、エステルアルコールを、エステルアルコール１モルあたり０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、または０．１５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のモルの臭化カリウムおよび／または、エステルアルコール１モルあたり０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１１、０．０１２、０．０１３、０．０１４、または０．０１５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のモルのＴＥＭＰＯと接触させることを含む。
【0375】
エステルアルコールを、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０、－１、－２、－３、－４、および－５℃のいずれか１つに等しい、高くともいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）などの１５℃以下の温度で酸化させる。１５℃以下の温度でのエステルアルコールの酸化で、エステルアルコールの過剰還元を減少および／または予防することができる。ある特定の態様では、エステルアルコール（例えば、エステルアルコールを含有する洗浄された有機媒体）および酸化剤を、接触により形成される反応媒体の温度を１５℃以下に維持するために十分な速度で接触させる。
【0376】
ある特定の態様では、酸化剤でのエステルアルコールの酸化により形成される酸化生成物混合物を第１の酸化－洗浄液および第２の酸化－洗浄液で洗浄する。酸化生成物混合物は、酸化により形成されるエステルアルデヒドを含有し得る。第１の酸化－洗浄液は、４、３、２、１、０．０１（またはその中で推論可能な任意の範囲）などのｐＨ４以下を有し得る。ある特定の態様では、第１の酸化－洗浄液は塩化水素を含有する。第２の酸化－洗浄液は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、および１５重量％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間のチオ硫酸ナトリウムを含有し得る。第１および第２の酸化－洗浄液での洗浄は、任意の好適な順序で行うことができる。エステルアルコールの酸化からのエステルアルデヒド収率は、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または９９．５％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）であり得る。第１および第２の酸化－洗浄液での洗浄は、オキシ塩化物、触媒（例えば、ＤＭＦ）、第３級アミン、酸化剤、および／または酸化触媒などの未反応の反応物の少なくとも一部を酸化生成物混合物から除去することを含み得る。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のステップおよび／または試薬（例えば、エステルアルコールからエステルアルデヒドを形成するためのもの）を除外する。
【0377】
【化28】
【0378】
Ｅ． エステルアルデヒドからの式Ｉの化合物の形成
式Ｉの化合物は、スキームＶにより第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドから形成することができる。第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは同じであっても、または異なってもよく、上記のとおり形成することができる。ある特定の態様では、方法は、ｉ）洗浄された酸化生成物混合物、（例えば、酸化生成物混合物を第１および第２の酸化－洗浄液で洗浄した後に得られるもの）からの、カラムクロマトグラフィーなどによるエステルアルデヒド（例えば、第１および第２のエステルアルデヒド）の単離および／または精製、および／またはｉｉ）（例えば、カラムクロマトグラフィーなどにより）単離精製されたエステルアルデヒドの還元を除外する。ある特定の態様では、洗浄された酸化生成物混合物中のエステルアルデヒドをアミンおよび還元剤と接触させて、エステルアルデヒドを還元し、式Ｉの化合物を形成する。一部の態様では、エステルアルデヒドとアミンとの間の反応は還元的アミノ化反応である。一部の態様では、第１のエステルアルデヒドのアルデヒド炭素および第２のエステルアルデヒドのアルデヒド炭素は、それぞれＬ１およびＬ２の一部であるか、またはその一部となる。一部の態様では、エステルアルデヒドをアミンと、１：１、１．５：１、１．９：１、２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、または３：１のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のエステルアルデヒド（全部、例えば、第１および第２）およびアミンモル比で接触させる。一部の特定の態様では、エステルアルデヒドをアミンと、２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、または２．５：１のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のエステルアルデヒド（全部）およびアミンモル比で反応させる。
式Ｉの化合物は、スキームＶにより第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドから形成することができる。第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは同じであっても、または異なってもよく、上記のとおり形成することができる。ある特定の態様では、方法は、ｉ）洗浄された酸化生成物混合物、（例えば、酸化生成物混合物を第１および第２の酸化－洗浄液で洗浄した後に得られるもの）からの、カラムクロマトグラフィーなどによるエステルアルデヒド（例えば、第１および第２のエステルアルデヒド）の単離および／または精製、および／またはｉｉ）（例えば、カラムクロマトグラフィーなどにより）単離精製されたエステルアルデヒドの還元を除外する。ある特定の態様では、洗浄された酸化生成物混合物中のエステルアルデヒドをアミンおよび還元剤と接触させて、エステルアルデヒドを還元し、式Ｉの化合物を形成する。一部の態様では、エステルアルデヒドとアミンとの間の反応は還元的アミノ化反応である。一部の態様では、第１のエステルアルデヒドのアルデヒド炭素および第２のエステルアルデヒドのアルデヒド炭素は、それぞれＬ１およびＬ２の一部であるか、またはその一部となる。一部の態様では、エステルアルデヒドをアミンと、１：１、１．５：１、１．９：１、２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、または３：１のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のエステルアルデヒド（全部、例えば、第１および第２）およびアミンモル比で接触させる。一部の特定の態様では、エステルアルデヒドをアミンと、２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、または２．５：１のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のエステルアルデヒド（全部）およびアミンモル比で反応させる。
【0379】
一部の態様では、第１のエステルアルデヒドおよび第２のエステルアルデヒドは異なり、還元反応における第１および第２のエステルアルデヒドのモル比は、１：２、３：４、４：５、０．９：１、１：１、１：０．９、５：４、４：３、または２：１のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間である。一部の特定の態様では、還元反応における第１および第２のエステルアルデヒドのモル比は、０．９：１、１：１、または１：０．９（またはその中で推論可能な任意の範囲）である。
【0380】
一部の態様では、還元剤は水素化物を含有する。一部の特定の態様では、水素化物はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。ある特定の態様では、エステルアルデヒド（全部）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、２：３、２：３．５、２：３．９、２：４、２：４．１、２：４．２、２：４．３、２：４．４、２：４．５、２：４．６、２：４．７、２：４．８、２：４．９、または２：５のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）のモル比で接触させる。一部の態様では、エステルアルデヒドを、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、または１０℃のいずれか１つに等しい、高くともいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）などの３０℃以下の温度で水素化物で還元する。
【0381】
一部の態様では、アミンおよび水素化物でのエステルアルデヒドの還元は、塩基でクエンチされる。ある特定の態様では、還元されるエステルアルデヒド（全部）１モルあたり３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５モルのいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の塩基をクエンチのために使用する。ある特定の態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。ある特定の態様では、塩基を含有するアルカリ水溶液を還元反応の反応媒体に添加して、還元反応をクエンチし、水相と、式Ｉの化合物を含有する有機相とを含有する二相生成物混合物を形成する。一部の事例では、塩基の使用は、反応を完了させるために酢酸および乾燥剤（分子ふるい）を使用する必要を取り除く。一部の事例では、方法は、このステップでの酸および／または乾燥剤の使用を除外する。
【0382】
エステルアルデヒドの変換率は（それぞれ）、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）であり得る。一部の態様では、エステルアルデヒドの還元からの式Ｉの化合物の収率は、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、または９８％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間である。
【0383】
一部の態様では、方法はさらに、有機溶媒を二相生成物混合物に添加することを包含する、または除外する。一部の特定の態様では、方法は、ＤＣＭを二相生成物混合物に添加することを包含する。
【0384】
ある特定の態様では、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物を還元剤として使用する場合、方法は、還元反応媒体への（例えば、還元されるエステルアルデヒドの０．０５モル当量未満、０．０１モル当量未満、または０．００５モル当量未満、または０．００１モル当量未満の量で添加される）酢酸および／または乾燥剤（例えば、分子ふるい）の添加を除外する、または実質的に除外する。
【0385】
ある特定の態様では、還元剤は水素（Ｈ２）を含有する。アミンおよび水素でのエステルアルデヒドの還元を金属触媒で触媒することができる。一部の態様では、金属触媒は白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、および／またはイリジウム（Ｉｒ）触媒を含有する。一部の特定の態様では、金属触媒は炭素上の白金（Ｐｔ）を含有する。一部の態様では、エステルアルデヒドを、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度で水素で還元する。
【0386】
【化29】
【0387】
ある特定の態様では、方法はさらに、式Ｉの化合物の精製を含む。一部の態様では、式Ｉの化合物を抽出により精製する。抽出溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、またはその組合せを使用していてよい。一部の態様では、溶媒は、ｎ－ヘプタン、メタノール、もしくは水溶液、またはその組合せである。一部の態様では、溶媒は１０％メタノール水溶液である。一部の態様では、式Ｉの化合物はｎ－ヘプタン中に含まれ、極性不純物を除去するために１０％メタノール水溶液で抽出される。一部の態様では、続いて、または別法で、式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより精製する。一部の態様では、抽出母液をクロマトグラフィーステップのための供給物として使用する。一部の態様では、抽出母液を、クロマトグラフィーステップのための供給物として供給する前に濃縮する。ある特定の態様では、生成物溶液（例えば、還元的アミノ化反応のクエンチを介して形成されるもの）中の式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより精製して、精製された式Ｉの化合物を形成する。
【0388】
ある特定の態様では、方法はさらに、蒸留による式Ｉの化合物の精製を包含または除外する。ある特定の態様では、二相生成物混合物の有機相中の式Ｉの化合物を蒸留する。一部の態様では、抽出ベースの精製からの蒸留母液を蒸留する。ある特定の態様では、シリカゲルクロマトグラフィーカラムまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーの溶離から得られた溶液を蒸留する。一部の態様では、式Ｉの化合物の精製は、抽出、シリカゲルまたはポリマー樹脂クロマトグラフィー、および／または蒸留による精製を包含する。一部の態様では、蒸留プロセスは、式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させてｎ－ヘプタン溶液を形成するステップと、ｎ－ヘプタン溶液をｉ）３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度および／またはｉｉ）０、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、または０．３バールのいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の圧力で蒸留して、第１の蒸留残渣を形成するステップと、第１の蒸留残渣をエタノールと接触させてエタノール溶液を形成するステップと、エタノール溶液をα）３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５℃のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の温度、および／またはβ）０、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、または０．３バールのいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間（またはその中で推論可能な任意の範囲）の圧力で蒸留して、式Ｉの化合物を含む第２の蒸留残渣を形成するステップとを包含する。ある特定の態様では、二相生成物混合物の有機相中の式Ｉの化合物をｎ－ヘプタンと接触させて、ｎ－ヘプタン溶液を形成する。第２の蒸留残渣はｉ）５０００重量百万分率（ｐｐｍｗ）未満、または４０００ｐｐｍｗ未満、または３０００ｐｐｍｗ未満、または２０００ｐｐｍｗ未満、または１０００ｐｐｍｗ未満のｎ－ヘプタンおよび５００００ｐｐｍｗ未満、または４００００ｐｐｍｗ未満、または３００００ｐｐｍｗ未満、または２００００ｐｐｍｗ未満、または１００００ｐｐｍｗ未満、または５０００ｐｐｍｗ未満のエタノールを含有し得る。ある特定の態様では、第２の蒸留残渣は、９５、９６、９７、９８、９９、または９９．５重量％のいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、またはいずれか２つの間の式Ｉの化合物を含有する。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のステップおよび／または試薬（例えば、エステルアルデヒドから式Ｉの化合物を形成するためのもの）を除外する。
【0389】
ある特定の態様では、陽イオン性脂質は、式（４８）、（４９）、もしくは（５０）の化学式、またはその塩を有する。式（４８）、（４９）、もしくは（５０）の陽イオン性脂質は、本明細書に記載の化合物Ｉの合成方法と同様の方法を使用して合成することができ、スキームＩにおける第１および／または第２のジオールはそれぞれ、（式（４８）では）シス－３－ヘキセン－１，６－ジオール、（式（４９）では）トランス－３－ヘキセン－１，６－ジオール、または（式（５０）では）１，４シクロヘキサンジオールであり得る。ある特定の態様では、方法は、ａ）第１の脂肪酸を塩化オキサリルと反応させて、第１のアシル塩化物を形成し、第２の脂肪酸を塩化オキサリルと反応させて、第２のアシル塩化物を形成するステップ（例えば、スキームＩに記載の条件による）と；ｂ）第１のアシル塩化物を第１のジオールと反応させて、第１のエステルアルコールを形成し、第２のアシル塩化物を第２のジオールと反応させて、第２のエステルアルコールを形成するステップ（例えば、スキームＩＩに記載の条件による）と；ｃ）第１のエステルアルコールを酸化させて、第１のエステルアルデヒドを形成し、第２のエステルアルコールを酸化させて、第２のエステルアルデヒドを形成するステップ（例えば、スキームＩＩＩに記載の条件による）と；ｄ）第１および第２のエステルアルデヒドをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび４－アミノ－１－ブタノールの存在下で還元して、式（４８）、（４９）、または（５０）の化合物を形成するステップ（例えば、スキームＩＶに記載の条件による）とを含み、第１および第２の脂肪酸は式
【0390】
【化30】
【0391】
ＩＩＩ． 陽イオン性脂質およびその中間体の塩
陽イオン性脂質の塩は、式ＩＩＩの化学式：
陽イオン性脂質の塩は、式ＩＩＩの化学式：
【0392】
【化31】
【0393】
一部の特定の態様では、塩は、式Ｖの構造
【0394】
【化32】
【0395】
塩は、式Ｉの化合物を、ＨＸの化学式を有する酸と接触させることにより形成することができる。ある特定の態様では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、またはマロン酸である。ある特定の態様では、陽イオン性脂質の塩は結晶化形態である。ある特定の態様では、１種または複数の本明細書に記載の（例えば、式ＩＩＩの）塩を除外する。
【0396】
ある特定の態様は、陽イオン性脂質の生産において生産される中間体の塩を対象とする。一部の態様では、塩は、式ＩＶの化学式：
（［Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－Ｏ］－）ｘＭｘ＋
式ＩＶ
を有する。
［式中、Ｒ１およびＬ１は、上記で定義したとおりであり得る。Ｍｘ＋は、カチオンであり得、ｘは、整数であり得る］。ある特定の態様では、ｘは１または２であり、Ｍｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋である。ある特定の特別な態様では、Ｒ１は、式（６）の構造を有し、および／またはＬ１は－（ＣＨ２）５－である。（例えば、式ＩＶ）の塩は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化合物をＭ（ＯＨ）ｘの化学式を有する塩基と接触させることにより形成することができる。一部の特別な態様では、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、および／またはＭｇ（ＯＨ）２である。ある特定の態様では、（例えば、式ＩＶの）塩は結晶化形態である。ある特定の態様では、本明細書に記載の１種または複数の（例えば、式ＩＶの）塩が除外される。
（［Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－Ｏ］－）ｘＭｘ＋
式ＩＶ
を有する。
［式中、Ｒ１およびＬ１は、上記で定義したとおりであり得る。Ｍｘ＋は、カチオンであり得、ｘは、整数であり得る］。ある特定の態様では、ｘは１または２であり、Ｍｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋である。ある特定の特別な態様では、Ｒ１は、式（６）の構造を有し、および／またはＬ１は－（ＣＨ２）５－である。（例えば、式ＩＶ）の塩は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ１－ＣＨ２－ＯＨの化合物をＭ（ＯＨ）ｘの化学式を有する塩基と接触させることにより形成することができる。一部の特別な態様では、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、および／またはＭｇ（ＯＨ）２である。ある特定の態様では、（例えば、式ＩＶの）塩は結晶化形態である。ある特定の態様では、本明細書に記載の１種または複数の（例えば、式ＩＶの）塩が除外される。
【0397】
ＩＶ． 式Ｉの化合物、その中間体、およびその塩；ならびに式Ｉの化合物、その中間体、およびその塩を含有する組成物の使用
ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、および／またはエステルアルデヒド）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩の使用を対象とする。ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、および／またはエステルアルデヒド）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩を含有する組成物を対象とする。本明細書に記載の陽イオン性脂質、および中間体は、本明細書に記載の方法を使用して合成することができる。
ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、および／またはエステルアルデヒド）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩の使用を対象とする。ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、および／またはエステルアルデヒド）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩を含有する組成物を対象とする。本明細書に記載の陽イオン性脂質、および中間体は、本明細書に記載の方法を使用して合成することができる。
【0398】
他の脂質との組合せでもよい陽イオン性脂質および／またはその薬学的に許容できる塩を、治療薬の細胞内送達のために使用することができる。ある特定の態様では、治療薬は核酸であり得る。ある特定の態様では、核酸はメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ヌクレオシド修飾ｍＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、免疫刺激核酸、アンタゴミル、抗ｍｉＲ、ｍｉＲＮＡ模倣物質、スーパーｍｉｒ、および／またはアプタマーであり得る。一部の特別な態様では、核酸は、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、および／またはヌクレオシド修飾ｍＲＮＡであり得る。
【0399】
ある特定の態様は、本明細書に記載の陽イオン性脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、および／またはエステルアルデヒド）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩；および治療薬を含有する医薬組成物を対象とする。ある特定の態様では、陽イオン性脂質、中間体および／またはその薬学的に許容できる塩は、脂質ナノ粒子形態であり得る。脂質ナノ粒子は、少なくとも１つの長さをナノメートルの桁（例えば、１～１，０００ｎｍ）で有し得て、１種または複数の脂質を含み得る。一部の態様では、脂質ナノ粒子は、中性脂質、荷電脂質、ステロイド、およびポリマーコンジュゲート脂質から選択される１種または複数の添加剤をさらに包含または除外し得る。一部の態様では、ヌクレオシド修飾ＲＮＡなどの治療薬を、脂質ナノ粒子の脂質ポーションまたは脂質ナノ粒子の脂質ポーションの一部もしくは全部により包囲された水性空間中でカプセル化し、それにより、宿主生体または細胞の機構、例えば、不利な免疫応答により誘導される酵素的分解または他の望ましくない作用から保護する。ある特定の態様では、脂質ナノ粒子はおよそ３０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１１０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約９０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０～約９０ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍのいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間、または約３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、もしくは１５０ｎｍのいずれか１つに等しい、低くてもいずれか１つ、高くてもいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間の平均直径を有し、実質的に非毒性である。ある特定の実施形態では、ヌクレオシド修飾ＲＮＡは、脂質ナノ粒子中に存在する場合、水溶液において、ヌクレアーゼによる分解に対して耐性がある。
【0400】
本明細書に記載の組成物の投与は、同様の効用を提供するために許容される薬剤の投与様式のいずれかを介して実施することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸剤、ゲル剤、マイクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体の製剤に製剤化することができる。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定ではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣、および鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される場合の非経口という用語には、皮下注射剤、静脈内、筋肉内、皮内、胸骨内注射、または注入技法が含まれる。本明細書に記載の医薬組成物を、患者に組成物を投与したときに、そこに含有される活性成分が生物学的に利用可能であり得るように製剤化する。対象または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投薬量単位の形態を取り、例えば、錠剤は単一の投薬量単位であってよく、エアロゾル形態の化合物の容器は複数の投薬量単位を保持してよい。投与される組成物はいずれにしても、本明細書に記載の教示に従って目的の疾患または病態を処置するために、本開示の範囲内の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含有することとなる。
【0401】
本開示の範囲内の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。一態様では、担体は微粒子であるので、組成物は例えば、錠剤または散剤形態である。担体は液体であってよく、その際、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射液、または例えば、吸入投与において有用であるエアロゾルである。経口投与が意図されている場合、医薬組成物は好ましくは、固体または液体のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、固体または液体のいずれかとして本明細書において考慮される形態に包含される。経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウェハ剤または同様の形態に製剤化することができる。そのような固体組成物は典型的には、１種または複数の不活性な希釈剤または食用担体を含有することとなる。加えて、次の１種または複数が存在し得るか、または排除され得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの添加剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンおよび同様のものなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバーなどの香味剤；および着色剤。医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、これは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの液体担体を含有し得る。医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。液体は、２つの例として、経口投与のため、または注射により送達するためのものであってよい。経口投与が意図されている場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、色素／着色剤、および香味増強剤の１種または複数を含有する。注射により投与されることが意図されている組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、および等張化剤の１種または複数が包含または除外され得る。
【0402】
液体医薬組成物は、それが溶液、懸濁液または他の同様の形態であるかに関わらず、次の補助剤の１種または複数を包含または除外し得る：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒として役立ち得る合成モノまたはジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための作用物質；スクロースまたはトレハロースなどの凍結保護物質として機能する作用物質。非経口製剤を、ガラスまたはプラスチックから作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または多回投与用バイアル内に封入することができる。生理食塩水が好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は好ましくは、無菌である。
【0403】
非経口または経口投与のいずれかが意図されている液体医薬組成物は、好適な投薬量が得られるような量の化合物を含有すべきである。
【0404】
医薬組成物は、薬学分野で周知の方法論により調製することができる。例えば、注射により投与されることが意図されている医薬組成物は、溶液を形成するように脂質ナノ粒子を滅菌蒸留水または他の担体と組み合わせることにより調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解または均一な懸濁を促進するように、本明細書の教示と一致する化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
【0405】
本開示の範囲内の組成物、またはそれらの薬学的に許容できる塩を、使用される具体的な治療薬の活性；治療薬の代謝安定性および作用時間；患者の年齢、体重、全身健康、性別、および食事；投与様式および時間；排泄速度；薬物の組合せ；特定の障害または病態の重症度；ならびに治療を施される対象を含む様々な因子に応じて変動する治療有効量で投与する。
【実施例】
【0406】
本発明をさらに、次の実施例を参照することにより詳細に記載する。これらの実施例は、説明を目的として提供されるにすぎず、別段に指定されていない限り、限定的であることを意図したものではない。したがって、本発明は、次の実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかになるであろうあらゆるすべての変形形態を包含すると解釈されるべきである。
【0407】
（実施例１）
２－ヘキシルデカン酸および１，６－ヘキサンジオールからのエステルアルコールの生産。
エステルアルコール（Ｃ－２）を、スキームＥ１により形成した。
２－ヘキシルデカン酸および１，６－ヘキサンジオールからのエステルアルコールの生産。
エステルアルコール（Ｃ－２）を、スキームＥ１により形成した。
【0408】
【化33】
【0409】
エステルアルコール（Ｃ－２）を形成するために使用される物質ならびに生産される中間体アシル塩化物（Ｃ－１）および（Ｃ－２）の量を表１に列挙する。当量には、Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑが使用されている。
【0410】
【表1】
【0411】
エステルアルコール（Ｃ－２）を表２に列挙されているステップにより合成した。
【0412】
【表2-1】
【0413】
【表2-2】
【0414】
上記方法からのエステルアルコール（Ｃ－２）の収率は７８～８２％であった。
【0415】
（実施例２）
エステルアルコール（Ｃ－２）の酸化からのエステルアルデヒド（Ｃ－３）の生産。
スキームＥ２により、実施例１で形成されたエステルアルコール（Ｃ－２）を酸化させてエステルアルデヒド（Ｃ－３）を形成した。
エステルアルコール（Ｃ－２）の酸化からのエステルアルデヒド（Ｃ－３）の生産。
スキームＥ２により、実施例１で形成されたエステルアルコール（Ｃ－２）を酸化させてエステルアルデヒド（Ｃ－３）を形成した。
【0416】
【化34】
【0417】
エステルアルコール（Ｃ－２）を酸化させるために使用される物質および（Ｃ－２）の生産量を表３に列挙する。当量には、Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑが使用されている。
【0418】
【表3】
【0419】
エステルアルコール（Ｃ－２）を表４に列挙されているステップにより酸化させて、エステルアルデヒド（Ｃ－３）を合成した。
【0420】
【表4-1】
【0421】
【表4-2】
【0422】
上記方法からの（Ｃ－３）の収率は９５～９８％であった。
【0423】
（実施例３）
トリアセトキシ水素化ホウ素を使用するエステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元からの陽イオン性脂質の合成。
スキームＥ３により、実施例２で合成されたエステルアルデヒド（Ｃ－３）の一部をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび４－アミノ－１－ブタノールで還元して、陽イオン性脂質（Ｃ－４）を形成した。
トリアセトキシ水素化ホウ素を使用するエステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元からの陽イオン性脂質の合成。
スキームＥ３により、実施例２で合成されたエステルアルデヒド（Ｃ－３）の一部をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび４－アミノ－１－ブタノールで還元して、陽イオン性脂質（Ｃ－４）を形成した。
【0424】
【化35】
【0425】
エステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元および脂質（Ｃ－４）の合成のために使用される物質、さらには脂質（Ｃ－４）の量を表５に列挙する。当量には、Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑが使用されている。
【0426】
【表5】
【0427】
エステルアルデヒド（Ｃ－３）を表６に列挙されているステップにより還元して、脂質（Ｃ－４）を形成することができる。
【0428】
【表6-1】
【0429】
【表6-2】
【0430】
上記の方法からの（Ｃ－４）の収率は９０％であった。
【0431】
（実施例４）
陽イオン性脂質（Ｃ－４）のための精製方法
粗製の陽イオン性脂質（Ｃ－４）をｎ－ヘプタンに溶解し、溶液を１０％メタノール水溶液で、１０～１１のｐＨで抽出して、極性不純物を除去した。抽出されたｎ－ヘプタン相を最小体積まで蒸留して、クロマトグラフィーステップのための粗製のＣ－４供給物を得た。
陽イオン性脂質（Ｃ－４）のための精製方法
粗製の陽イオン性脂質（Ｃ－４）をｎ－ヘプタンに溶解し、溶液を１０％メタノール水溶液で、１０～１１のｐＨで抽出して、極性不純物を除去した。抽出されたｎ－ヘプタン相を最小体積まで蒸留して、クロマトグラフィーステップのための粗製のＣ－４供給物を得た。
【0432】
シリカゲルをクロマトグラフィーカラムに装入した。９０／１０（体積／体積）のｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶液をカラムをコンディショニングするために使用した。次いで、ｎ－ヘプタン溶液中の粗製の陽イオン性脂質（Ｃ－４）をカラムに移し、ｎ－ヘプタンですすいだ。シリカゲルクロマトグラフィー精製を、ｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの溶離混合物を酢酸エチルの濃度が漸増する勾配形態で供給することにより行った。カラムを初めは６カラム体積（ＣＶ）の９０／１０（体積／体積）のｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶液、続いて、５ＣＶの８０／２０（体積／体積）のｎ－ヘプタン溶液、最後に１０ＣＶの７０／３０（体積／体積）のｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶液または３ＣＶの５０／５０（体積／体積）のｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃおよび３ＣＶの１００％ＥｔＯＡｃで溶離した。カラムからの溶離液を、分析される画分で収集した。少量の生成物を含有するか、または生成物を含有しない画分を廃棄容器に移した。有意な生成物を含有した画分を貯留し、真空蒸留により最小体積に濃縮した。濃縮物を炭素で処理し、次いで、真空蒸留により濃縮して、精製化合物を得た。精製化合物はオイル様であり、この実行では、下記の代替のクロマトグラフィーステップを使用する実行によるよりも、およそ４３％多い陽イオン性脂質（Ｃ－４）が得られた。
【0433】
代替のクロマトグラフィーステップでは、３ＣＶのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３中のシリカのスラリーをクロマトグラフィーカラムに装入した。０．５／１５／８５（体積／体積）のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン溶液を、カラムをコンディショニングするために使用した。
【0434】
次いで、ｎ－ヘプタン溶液中の粗製の陽イオン性脂質（Ｃ－４）をカラムに移し、ｎ－ヘプタンですすいだ。シリカクロマトグラフィー精製を、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶離混合物を酢酸エチルの濃度が漸増する勾配形態で供給することにより行った。カラムを、初めに５ＣＶの０．５／１５／８５（体積／体積／体積）のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン溶液、続いて、８ＣＶの０．５／２５／７５（体積／体積／体積）のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン溶液で溶離した。カラムからの溶離液を、分析される画分で収集した。少量の生成物を含有するか、または生成物を含有しない画分を廃棄容器に移した。有意な生成物を含有した画分を貯留し、真空蒸留により最小体積に濃縮した。濃縮物を炭素で処理し、次いで、真空蒸留により濃縮して、精製化合物を得た。
【0435】
【表7】
【0436】
（実施例５）
ｎ－ヘプタンおよびエタノールでの陽イオン性脂質（Ｃ－４）の蒸留
実施例３で形成された陽イオン性脂質（Ｃ－４）をｎ－ヘプタンおよびエタノールで蒸留して、（Ｃ－４）を９７％超の純度で得た。蒸留方法のために使用される物質および生産された（Ｃ－４）の量を表８に列挙する。蒸留ステップを表９に列挙する。Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑは当量を表す。下記の蒸留ステップは、陽イオン性脂質（Ｃ－４）の精製において使用される単独の精製ステップであってよいか、または上記で列挙された抽出およびクロマトグラフィーステップのいずれかまたは両方と併せて使用することができる。
ｎ－ヘプタンおよびエタノールでの陽イオン性脂質（Ｃ－４）の蒸留
実施例３で形成された陽イオン性脂質（Ｃ－４）をｎ－ヘプタンおよびエタノールで蒸留して、（Ｃ－４）を９７％超の純度で得た。蒸留方法のために使用される物質および生産された（Ｃ－４）の量を表８に列挙する。蒸留ステップを表９に列挙する。Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑは当量を表す。下記の蒸留ステップは、陽イオン性脂質（Ｃ－４）の精製において使用される単独の精製ステップであってよいか、または上記で列挙された抽出およびクロマトグラフィーステップのいずれかまたは両方と併せて使用することができる。
【0437】
【表8】
【0438】
【表9】
【0439】
蒸留後に得られた陽イオン性脂質（Ｃ－４）の純度は９７％であった。
【0440】
（実施例６）
水素（Ｈ２）を使用するエステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元からの脂質の形成
スキームＥ４により、実施例２で形成されたエステルアルデヒド（Ｃ－３）の一部を４－アミノ－１－ブタノールと組合せ、白金－炭素（Ｐｔ－Ｃ）触媒上で水素（Ｈ２）で還元して、陽イオン性脂質（Ｃ－４）を形成した。粗製の陽イオン性脂質（Ｃ－４）を、上記の抽出、カラムクロマトグラフィー、および／または蒸留ステップを使用することにより精製することができる。
水素（Ｈ２）を使用するエステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元からの脂質の形成
スキームＥ４により、実施例２で形成されたエステルアルデヒド（Ｃ－３）の一部を４－アミノ－１－ブタノールと組合せ、白金－炭素（Ｐｔ－Ｃ）触媒上で水素（Ｈ２）で還元して、陽イオン性脂質（Ｃ－４）を形成した。粗製の陽イオン性脂質（Ｃ－４）を、上記の抽出、カラムクロマトグラフィー、および／または蒸留ステップを使用することにより精製することができる。
【0441】
【化36】
【0442】
（実施例７）
トリアセトキシ水素化ホウ素を使用するエステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元からの陽イオン性脂質（Ｃ－７）の合成
スキームＥ４により、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（反応性アミノ化条件）を使用して、実施例２において合成されたエステルアルデヒド（Ｃ－３）を１当量の４－アミノ－１－ブタノールと反応させて、陽イオン性脂質（Ｃ－５）を形成した。第二級アミン（Ｃ－５）を反応性アミノ化条件下でエステルケトン（Ｃ－６）と反応させて陽イオン性脂質（Ｃ－７）を形成した。
トリアセトキシ水素化ホウ素を使用するエステルアルデヒド（Ｃ－３）の還元からの陽イオン性脂質（Ｃ－７）の合成
スキームＥ４により、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（反応性アミノ化条件）を使用して、実施例２において合成されたエステルアルデヒド（Ｃ－３）を１当量の４－アミノ－１－ブタノールと反応させて、陽イオン性脂質（Ｃ－５）を形成した。第二級アミン（Ｃ－５）を反応性アミノ化条件下でエステルケトン（Ｃ－６）と反応させて陽イオン性脂質（Ｃ－７）を形成した。
【0443】
【化37】
【国際調査報告】