特表 2024-518779 ミタピバットを滴定するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-02

(54)【発明の名称】ミタピバットを滴定するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20240424BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20240424BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61P7/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023566595

(86)(22)【出願日】2022-04-28

(85)【翻訳文提出日】2023-12-01

(86)【国際出願番号】 US2022026833

(87)【国際公開番号】W WO2022232460

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】PCT/US2022/015684

(32)【優先日】2022-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】PCT/US2021/030312

(32)【優先日】2021-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】511223394

【氏名又は名称】アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バービア， アン

(72)【発明者】

【氏名】ボウデン， クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ホーキンズ， ピーター

(72)【発明者】

【氏名】アイヤル， バーシャ ベンカタチャラム

(72)【発明者】

【氏名】ジュバン， マリー－ヘレン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA10

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA06

4C086ZA55

(57)【要約】

本明細書で提供されるのは、ミタピバット及び／又はその薬学的に許容される塩の安全で有効な投薬レジメンである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

約５ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容されるによる治療を中止する方法であって、前記方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法：
１日目～７日目：約５ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
８日目：その後、ミタピバット又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記投与を中止する。

【請求項2】

約５ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、前記方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法：
１日目～７日目：約５ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
８日目～１４日目：約５ｍｇのミタピバットを前記対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
１５日目：ミタピバット又は前記その薬学的に許容される塩の前記投与を中止する。

【請求項3】

約２０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約２０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、前記方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法：
１日目～７日目：約２０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
８日目～１４日目：約５ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
１５日目：ミタピバット又は前記その薬学的に許容される塩の前記投与を中止する。

【請求項4】

約２０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約２０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、前記方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：
１日目～７日目：約２０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
１５日目：ミタピバット又は前記その薬学的に許容される塩の前記投与を中止する。

【請求項5】

約５０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、前記方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：
１日目～７日目：約５０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
１５日目：ミタピバット又は前記その薬学的に許容される塩の前記投与を中止する。

【請求項6】

約５０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、前記方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：
１日目～７日目：約５０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
１５日目～２１日目：約２０ｍｇのミタピバットを前記対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を前記対象に投与する；
２２日目：ミタピバット又は前記その薬学的に許容される塩の前記投与を中止する。

【請求項7】

急性溶血若しくは貧血、又はその両方について前記対象を監視することを更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ｃ）前記対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について前記対象を治療するステップを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、サラセミア、及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）から選択される状態について治療されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記対象が、溶血性貧血、又はピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）によって引き起こされるか、若しくはそれに関連する貧血について治療されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記対象が、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）について治療されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記対象が、サラセミアについて治療されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記サラセミアが、非輸血依存性サラセミア又は輸血依存性サラセミアである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記サラセミアが、アルファサラセミア又はベータサラセミアである、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、結晶形態である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、非結晶質である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、前記用量漸減スケジュールの前にミタピバットを投与されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、前記用量漸減スケジュールによって列挙される量のミタピバットを投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、前記用量漸減スケジュールの前にミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、前記用量漸減スケジュールによって列挙される量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項１～１６及び１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が、ミタピバットのヘミ硫酸塩を投与される、請求項１～１６、１９、及び２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、ミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩を投与される、請求項１～１６及び１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

約５ｍｇ、約２０ｍｇ、及び約５０ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、及び約５０ｍｇのミタピバットの剤形に等しい量のその薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の経口剤形を含むテーパーパックを含む、キット。

【請求項24】

前記ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、急性溶血若しくは貧血、又はその両方のリスクを最小限に抑えるために、請求項１～２２に記載の方法のいずれかに従って投与されるべきである、請求項２３に記載のキット。

【請求項25】

前記テーパーパックが、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、及び約５０ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇ、約２０ｍｇ、及び約５０ｍｇのミタピバットから選択される用量に等しい量のその薬学的に許容される塩から選択される１～約７回の経口用量を含む、請求項２３又は２４に記載のキット。

【請求項26】

前記テーパーパックが、約５ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇのミタピバットに等しい量のその薬学的に許容される塩の１～約７回の経口用量を含む、請求項２３～２５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項27】

前記テーパーパックが、約５ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、及び約２０ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、又は約５ｍｇ及び約２０ｍｇのミタピバットに等しい量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２３～２６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項28】

前記テーパーパックが、約２０ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、及び約５０ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、又は約２０ｍｇ若しくは約５０ｍｇのミタピバットに等しい量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２３～２７のいずれか一項に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年４月３０日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０３０３１２及び２０２２年２月８日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１５６８４の優先権の利益を主張し、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の劣性変異に起因するピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）酵素の欠損によって引き起こされる赤血球の疾患である。ＰＫＲ活性化剤は、ＰＫＤ、サラセミア（例えば、ベータ－サラセミア）、無ベータリポタンパク血症又はバッセン－コルンツワイグ症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病）、溶血性貧血（例えば、遺伝性及び／若しくは先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、リン酸グリセリン酸キナーゼ欠損症によって引き起こされる慢性溶血性貧血、慢性疾患の貧血、非球状赤血球性溶血性貧血、又は遺伝性球状赤血球症）を治療するのに有益であり得る。ＰＫＤの治療は、輸血、脾臓切除、鉄過剰に対処するためのキレート療法、及び／又は他の疾患関連罹患に対する介入を含み、支持的である。しかしながら、現在、ＰＫＤの根本的な原因、すなわち生涯にわたる溶血性貧血の病因を治療する承認された医薬品はない。
ＡＧ－３４８として、又は化学名Ｎ－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）キノリン－８－スルホンアミドとしても知られるミタピバットは、以下の構造式によって表される：

【化1】

ピルビン酸キナーゼ（ＰＫＲ）の野生型ＲＢＣ特異的形態のファーストインクラスの経口で生物学的に利用可能な、強力なアロステリック活性化剤であり、ＰＫＲ変異酵素の範囲である。例えば、ＷＯ２０１１／００２８１７、ＷＯ２０１６／２０１２２７、及びＫｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０（１１）：１３４７－１３５６を参照されたい。ピルビン酸キナーゼのＲＢＣ特異的形態は、２つの別個の遺伝子、ピルビン酸キナーゼの肝臓特異的形態（ＰＫＬ）、及びピルビン酸キナーゼ筋肉アイソザイム（ＰＫＭ）からのヒト組織において発現される４つのピルビン酸キナーゼアイソエンザイムのうちの１つである。ＰＫＲ及びＰＫＬは両方とも、ＰＫＬＲ遺伝子のスプライスアイソフォームであるが、ＰＫＭ１及びＰＫＭ２は両方とも、ＰＫＭ遺伝子から発現される。ミタピバットは、ＰＫＲ、ＰＫＬ、及びＰＫＭ２アイソエンザイムのアロステリック活性化因子であり、各々に対して同様の効力を有する。
一般にミタピバット硫酸塩と呼ばれるミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩は、ＰＫＤ、サラセミア、及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の治療に対して肯定的な治療結果を示している。その治療可能性を考慮すると、現在、ミタピバットの安全かつ最適化された投薬を提供するための手段が必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１１／００２８１７号

【特許文献2】国際公開第２０１６／２０１２２７号

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０（１１）：１３４７－１３５６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

臨床試験は、ミタピバットがヘモグロビンレベルを増加させるのに有効であることを示している。しかしながら、ミタピバットがそのヘモグロビン変化の影響を引き起こす程度は、対象によって異なる場合がある。すなわち、対象のヘモグロビンレベルを所望の目標範囲内にするために必要なミタピバットの量は、ある対象の方が低い場合があり、別の対象の方が高い場合があり、又は逆もまた同様であり得る。ヘモグロビンが正常レベルを下回ると、貧血を引き起こす可能性があるが、正常レベルを上回ると、脳卒中、心臓発作、及び血栓を引き起こす可能性がある。したがって、最適なヘモグロビンレベルが達成されるように、すなわち、高すぎず、低すぎないように、最適な用量のミタピバットを提供することが重要である。

【0006】

そのため、本明細書で提供されるのは、ミタピバットによる治療から利益を得ることができる対象、特に、例えば、ＰＫＤ、サラセミア、及びＳＣＤを含む、ピルビン酸キナーゼに関連する状態を有する対象におけるヘモグロビンレベルを増加させるための安全かつ効果的な方法である。一態様では、開示される方法は、ａ）治療が必要な患者に、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の初期量を投与することと、ｂ）対象のヘモグロビンレベルが目標レベル内にあるかどうかを評価することと、ｃ）対象のヘモグロビンレベルが目標レベルにあるか、又は目標レベル内にあるかどうかに応じて、例えば、対象のヘモグロビンレベルが目標レベル内になるまで、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の量を調整することと、を含む。ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の量を評価及び調整するこのプロセス（すなわち、ステップｂ及びｃ）は、治療過程で複数回発生し得る。しかしながら、いくつかの事例では、対象のミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の用量は、ミタピバット、若しくはその薬学的に許容される塩の初期量、又はミタピバット、若しくはその薬学的に許容される塩の調整量が、過剰レベルのヘモグロビン、若しくは対象のヘモグロビンレベルの急激な増加をもたらすか、又は対象が有害事象を経験する場合、下方調整され得る。

【0007】

一態様では、本明細書に記載の方法は、ＰＫＤ、サラセミア、又は鎌状赤血球症から選択される状態を治療することが必要な対象においてそれを治療する方法を含み、この方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量を対象に一定期間にわたって投与することであって、初期量が、対象のヘモグロビンレベルを増加させる、投与することと、ｂ）一定期間後に対象のヘモグロビンレベルを評価して、対象が目標ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを判定することと、ｃ）対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の初期量を投与し続けること、又は対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にない場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の第１の調整量を投与することと、を含む。

【0008】

いくつかの態様では、開示される方法は、対象のヘモグロビンレベルを評価し続け、次いで対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内になるまで、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の量を再調整すること、すなわち、ステップｂ及びｃを更に含む。

【0009】

いくつかの態様では、治療される状態は、サラセミア及び鎌状赤血球症から選択される。

【0010】

いくつかの態様では、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の初期量及び／又は調整量を対象に投与することと、対象のヘモグロビンレベルを評価することとの間の期間は、約１週間～約１５週間の範囲である。

【0011】

いくつかの態様では、初期量又は調整量として対象に投与されるミタピバットの量は、約１ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲であり、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）である。いくつかの態様では、初期量又は調整量として対象に投与されるミタピバットの薬学的に許容される塩は、約１ｍｇのミタピバット～約１２５ｍｇのミタピバットに等しい量の範囲であり、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）である。

【0012】

いくつかの態様では、目標ヘモグロビンレベルは、約１６歳以上の男性対象若しくは女性対象又はそれらの組み合わせに対するヘモグロビンの正常レベルとして特徴付けられる。いくつかの態様では、目標ヘモグロビンレベルは、対象のベースラインヘモグロビンレベルの増加が、一定期間にわたって約１．０ｇ／ｄＬ～約２．５ｇ／ｄＬ以上であることとして特徴付けられる。

【0013】

臨床試験はまた、その後の貧血を伴う急性溶血が、ミタピバットの突然の中断又は中止の後に生じる可能性があることを示している。しかしながら、この結果はまた、対象によって異なる可能性があり、対象がそのような反応を有するかどうかを予測するための信頼できる手段はない。例えば、３００ｍｇのミタピバットを１日２回投与した第２相試験では、対象の３．８％が、ミタピバットの突然の中止時に溶血を経験し、これは急性溶血の重篤な有害事象を含む。対照的に、治療コースの後半にミタピバットの数回の投与のみを逃した患者は、急性溶血を示す事象を経験しなかった。誰かを急性溶血にかかりやすくする正確な危険因子を決定することはできないが、ヘモグロビンの急速な損失が、これらの症例の問題であると考えられる。誰が急性溶血（又はその後の貧血）の兆候又は症状を経験する可能性があるかについての不確実性を考慮すると、そのような事象を軽減するための手段を開発することが重要である。

【0014】

したがって、本明細書では、ミタピバット、若しくはその薬学的に許容される塩の投与を中止するための方法、又はミタピバット、若しくはその薬学的に許容される塩の確立された１日量を低減させるための方法も提供され、これらの方法は、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の量を漸減することと、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩が投与されなくなるまで、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の指標について対象を監視することと、を含む。いくつかの態様では、治療を中止する前に、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量からの投与量の１回の減少のみが必要とされ得る。他の態様では、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の投与される量の複数回の低減が、例えば、急性溶血及び／若しくは貧血の兆候及び症状が存在する場合、又は対象が急性溶血及び／若しくは貧血に過度にかかりやすいことが判明した場合に企図される。ある特定の例では、例えば、臨床的に重大な有害反応を経験している対象の場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の治療の即時中止及びその後の監視が必要とされ得る。

【0015】

一態様では、本明細書に記載の方法は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量を投与されている対象のための、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法、並びにミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の用量を低減させるための方法を含み、これらの方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の調整量を対象に一定期間にわたって投与することであって、第１の調整量が、確立された１日量より少ない、投与することと、ｂ）その期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。

【0016】

別の態様では、本明細書に記載の方法は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量を投与されている対象において、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の用量を低減させるための方法を含み、この方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の調整量を対象に一定期間にわたって投与することであって、調整量が、確立された１日量より少ない、投与することと、ｂ）その期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。

【0017】

いくつかの態様では、開示される方法は、対象の急性溶血若しくは貧血、又はその両方、並びに対象のヘモグロビンレベルを監視し続け、次いで、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の投与が停止するまで、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の量を再調整することを更に含む。いくつかの態様では、開示される方法は、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の投与が中止された後に、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視し続けることを更に含む。

【0018】

いくつかの態様では、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の初期量及び／又は調整量を対象に投与することと、急性溶血及び／又は貧血について対象を監視することとの間の期間は、約１日～約２０日の範囲である。

【0019】

いくつかの態様では、調整量として対象に投与されるミタピバット又はその薬学的に許容される塩の量は、確立された１日量の約３０％～約９０％、又は複数の調整量の場合には、直前の調整量の約３０％～約９０％の範囲である。

【0020】

いくつかの態様では、確立された１日量又は調整量として対象に投与されるミタピバット又はその薬学的に許容される塩の量は、約１ｍｇ～約１２５ｍｇの範囲であり、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、又は１日おき（ＱＯＤ）である。

【0021】

いくつかの態様では、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する対象は、ＰＫＤ、サラセミア、及び鎌状赤血球症から選択される状態について治療されていた。

【0022】

いくつかの態様では、ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩の投与は、直ちに中止され（例えば、対象が臨床的に重大な有害反応を患っている場合）、対象は、一定期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について監視される。

【発明を実施するための形態】

【0023】

用量漸増
第１の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、ＰＫＤ、サラセミア、又は鎌状赤血球症から選択される状態を治療することが必要な対象においてそれを治療する方法であって、その方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、その量が、対象のヘモグロビンレベルを増加させる、投与することと、ｂ）第１の期間後に対象のヘモグロビンレベルを評価して、対象が目標ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを判定することと、ｃ）対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の初期量を投与し続けること、又は対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にない場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の第１の調整量を投与することと、を含む。代替的に、第１の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、サラセミア、又は鎌状赤血球症から選択される状態を治療することが必要な対象においてそれを治療する方法であって、この方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、その量が、対象のヘモグロビンレベルを増加させる、投与することと、ｂ）第１の期間後に対象のヘモグロビンレベルを評価して、対象が目標ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを判定することと、ｃ）対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の初期量を投与し続けること、又は対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にない場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の第１の調整量を投与することと、を含む。

【0024】

第２の実施形態の一部として、開示される方法（第１の実施形態におけるものなど）は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を第２の期間にわたって投与することと、第２の期間後に対象のヘモグロビンレベルを評価して、対象が目標ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを判定することと、対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、第１の調整量を投与し続けること、又は対象のヘモグロビンレベルが第２の期間後に目標ヘモグロビンレベル内にない場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の第２の調整量を投与することと、を更に含む。

【0025】

第３の実施形態の一部として、開示される方法（第１及び第２の実施形態におけるものなど）は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第３の調整量を第３の期間にわたって投与すること、又は対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、第２の調整量を投与し続けることを更に含む。

【0026】

第４の実施形態の一部として、開示される方法（第１～第３の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、対象のヘモグロビンレベルを評価し続け、対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内になるまで、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の量を再調整すること、又は更なる調整なしにミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を対象に投与し続けることを更に含む。

【0027】

第５の実施形態の一部として、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量及び／又は調整量を対象に投与することと、対象のヘモグロビンレベルを評価することとの間の、開示される方法（第１～第４の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）における期間は、約１～約１２週間及び最大で約１～約１２週間の範囲である。例えば、第５の実施形態の一部として、本明細書に記載の第１、第２、及び第３の期間（第１～第４の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、各々独立して、約１～約１２週、１～約１２週、約１～約１１週、約１～約１０週、約１～約９週、約１～約８週、約１～約７週、約１～約６週、約１～約５週、約１～約４週、約１～約３週、約１～約２週、約２～約１２週、約２～約１１週、約２～約１０週、約２～約９週、約２～約８週、約２～約７週、約２～約６週、約２～約５週、約２～約４週、約２～約３週、約３～約１２週、約３～約１１週、約３～約１０週、約３～約９週、約３～約８週、約３～約７週、約３～約６週、約３～約５週、約３～約４週、約４～約１２週、約４～約１１週、約４～約１０週、約４～約９週、約４～約８週、約４～約７週、約４～約６週、約４～約５週、約５～約１２週、約５～約１１週、約５～約１０週、約５～約９週、約５～約８週、約５～約７週、約５～約６週、約６～約１２週、約６～約１１週、約６～約１０週、約６～約９週、約６～約８週、及び約６～約７週から選択される。代替的に、第５の実施形態の一部として、本明細書に記載の第１、第２、及び第３の期間（第１～第４の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、各々独立して、少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約３（３）週、少なくとも約４週、少なくとも約５週、少なくとも約６週、少なくとも約７週、少なくとも約８週、少なくとも約９週、少なくとも約１０週、少なくとも約１１週、及び少なくとも約１２週から選択される。別の代替案では、第５の実施形態の一部として、本明細書に記載の第１、第２、及び第３の期間（第１～第４の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、各々独立して、最大で約１週、最大で約２週、最大で約３週、最大で約４週、最大で約５週、最大で約６週、最大で約７週、最大で約８週、最大で約９週、最大で約１０週、最大で約１１週、及び最大で約１２週から選択される。別の代替案では、第５の実施形態の一部として、本明細書に記載の第１、第２、及び第３の期間（第１～第４の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、各々独立して、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、及び約１２週から選択される。

【0028】

第６の実施形態の一部として、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量及び／又は調整量を対象に投与することと、対象のヘモグロビンレベルを評価することとの間の、開示される方法（第１～第５の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）におけるある特定の期間又は全ての期間は、同じ期間である。例えば、第６の実施形態の一部として、本明細書に記載の第１及び第２の期間（第１～第５の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、同じ期間であり、本明細書に記載の第１及び第３の期間（第１～第５の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、同じ期間であり、本明細書に記載の第２及び第３の期間（第１～第５の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、同じ期間であり、又は本明細書に記載の第１、第２、及び第３の期間（第１～第５の実施形態におけるもののうちのいずれか１つなど）は、全て同じ期間である。

【0029】

開示される方法で使用されるミタピバット又はその薬学的に許容される塩の量は、本明細書に更に記載され、方法の性質（例えば、投与量又は用量漸増対投与量又は用量漸減）に応じて変化し得る。ここで、第７の実施形態の一部として、例えば、第１～第６の実施形態のうちのいずれか１つを参照して、ミタピバットの初期量、ミタピバットの第１の調整量、ミタピバットの第２の調整量、及びミタピバットの第３の調整量は、各々独立して、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、及び約１００ｍｇから選択され、ミタピバットの量の薬学的に許容される塩の初期量、ミタピバットの薬学的に許容される量の第１の調整量、ミタピバットの薬学的に許容される量の第２の調整量、及びミタピバットの薬学的に許容される量の第３の調整量は、各々独立して、約５ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、約５０ｍｇのミタピバット、及び約１００ｍｇのミタピバットに等しい量から選択される。第８の実施形態の一部として、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量、第１の調整量、第２の調整量、及び第３の調整量は、各々、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与される。

【0030】

本明細書で使用される場合、「目標ヘモグロビンレベル」という用語は、年齢及び性別に基づくヒトの正常ヘモグロビンレベル、又は対象のヘモグロビンレベルを一定期間にわたって正常範囲にするのに十分であろうヘモグロビン値の増加率を指す。一態様では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおける）目標ヘモグロビンレベルは、第１の期間、第２の期間、又は第３の期間のうちのいずれかにわたって、個別に又は集合的に、約１．０ｇ／ｄＬ～約２．０ｇ／ｄＬの対象のベースラインヘモグロビンレベルの増加として特徴付けられる。代替的に、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、第１の期間、第２の期間、又は第３の期間のいずれかにわたって、個別に又は集合的に、約１．０ｇ／ｄＬ、約１．５ｇ／ｄＬ、又は約２．０ｇ／ｄＬの対象のベースラインヘモグロビンレベルの増加として特徴付けられる。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、約１２．０ｇ／ｄＬ～約１７．５ｇ／ｄＬである。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、対象の年齢が１６歳以上の場合、約１２．０ｇ／ｄＬ～約１７．５ｇ／ｄＬである。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、成人男性（１８歳以上）で約１３．５ｇ／ｄＬ～約１７．５ｇ／ｄＬ、及び成人（１８歳以上）女性で約１２．０ｇ／ｄＬ～約１５．５ｇ／ｄＬである。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、１６歳以上の男性で約１３．５ｇ／ｄＬ～約１７．５ｇ／ｄＬ、１６歳以上の女性で約１２．０ｇ／ｄＬ～約１５．５ｇ／ｄＬである。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、１１～１８歳の女性対象で約１１．９ｇ／ｄＬ～約１５．０ｇ／ｄＬである。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、１１～１８歳の男性対象で約１２．７ｇ／ｄＬ～約１７．７ｇ／ｄＬである。別の代替案では、第９の実施形態の一部として、開示される方法における（例えば、第１～第８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）目標ヘモグロビンレベルは、１８歳未満の対象（すなわち、非成人対象）で約１０．７ｇ／ｄＬ～約１９．９ｇ／ｄＬである。

【0031】

本明細書で使用される場合、「対象のベースラインヘモグロビンレベル」とは、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与する前、例えば、前述の実施形態におけるミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量を投与する前の対象のヘモグロビンレベルを指す。いくつかの態様では、対象のベースラインヘモグロビンレベルは、約１４．０ｇ／ｄＬ未満であり、例えば、成人男性で約１３．５ｇ／ｄＬ未満、及び成人女性で約１２．０ｇ／ｄＬ未満である。他の態様では、対象のベースラインヘモグロビンレベルは、約５．５ｇ／ｄＬ～約１０．５ｇ／ｄＬである。

【0032】

用量漸減
第１０の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、その方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、第１の調整量が、確立された１日量より少ない、投与することと、ｂ）第１の期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。代替的に、第１０の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象に投与されているミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量を低減させるための方法であって、その方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、第１の調整量が、確立された１日量より少ない、投与することと、ｂ）第１の期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。

【0033】

本明細書で使用される場合、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の「確立された１日量」及びミタピバット又はその薬学的に許容される塩の「確立された１日投与量」は、同義語であり、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を対象に投与する前に、対象に投与されているミタピバット又は薬学的に許容されるそれの量を指す。本明細書に更に記載されるように、確立された１日量は、約１ｍｇ～約３００ｍｇのミタピバット、又は約１ｍｇ～約３００ｍｇのミタピバットに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、確立された１日量は、約１ｍｇ～約２００ｍｇのミタピバット、又は約１ｍｇ～約２００ｍｇのミタピバットに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩の範囲であり得る。

【0034】

第１１の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０の実施形態におけるような）は、ｃ）対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を治療するステップを更に含む。

【0035】

第１２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１１の実施形態におけるような）は、第２の調整量を第２の期間にわたって使用してステップａ）及びステップｂ）を繰り返すことと、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状について対象を監視し続けることと、を含み、第２の調整量が、第１の調整量より少ない。

【0036】

第１３の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）は、対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を治療するステップを更に含む。

【0037】

第１４の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１３の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における第１の調整量の投与は、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状が改善するまで続けられる。

【0038】

第１５の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１２～１４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における第２の調整量の投与は、第１の期間の完了直後に開始される。

【0039】

第１６の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１２～第１５の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）は、第３の調整量を第３の期間にわたって使用してステップａ）及びステップｂ）を繰り返すことと、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状について対象を監視し続けることと、を更に含み、第３の調整量が、前のステップａ）で投与された調整量より少ない。代替的に、第１６の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１２～第１５の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）は、第３の調整量を第３の期間にわたって使用してステップａ）及びステップｂ）を繰り返すことと、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状について対象を監視し続けることと、を更に含み、第３の調整量が、前のステップａ）で投与された調整量より少なく、かつ第３の調整量の投与が、第２の期間の完了直後に開始される。

【0040】

第１７の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるステップａ）及びｂ）は、対象がもうミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与されなくなるまで繰り返される。

【0041】

第１８の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１７及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）は、対象が急性溶血及び／又は貧血の症状を示す場合、急性溶血及び／又は貧血について対象を治療するステップを更に含む。代替的に、第１８の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１７及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）は、対象が急性溶血及び／又は貧血の症状を示す場合、急性溶血及び／又は貧血について対象を治療するステップと、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状が改善するまで、対象を治療し続けるステップと、を更に含む。

【0042】

第１９の実施形態の一部として、第１の調整量の前に、対象に、開示される方法（例えば、第１０～１８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）で投与されているミタピバットの確立された１日量は、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、及び１日当たり約２００ｍｇから選択され、薬学的に許容される塩の確立された１日量は、１日当たり約１０ｍｇのミタピバット、１日当たり約４０ｍｇのミタピバット、１日当たり約１００ｍｇのミタピバット、及び１日当たり約２００ｍｇの１日当たりのミタピバットに等しい量から選択される。代替的に、第１９の実施形態の一部として、第１の調整量の前に、開示される方法（例えば、第１０～１８の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）で対象に投与されているミタピバットの確立された１日量は、約５ｍｇ ＢＩＤ、約２０ｍｇ ＢＩＤ、約５０ｍｇ ＢＩＤ、又は約１００ｍｇ ＢＩＤから選択され、第１の調整量の前に対象に投与されている薬学的に許容される塩の確立された１日量は、約５ｍｇ ＢＩＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＢＩＤのミタピバット、約５０ｍｇ ＢＩＤのミタピバット、又は約１００ｍｇ ＢＩＤのミタピバットに等しい。

【0043】

第２０の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１９の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量は、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約４０％～約８０％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、及び約４９％～約５１％少ない量から選択される。代替的に、第２０の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１９の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量は、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約５０％少ない。別の代替案では、第２０の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１９の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量は、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、及び約１００ｍｇから選択され、薬学的に許容される塩の第１の調整量は、約５ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、約５０ｍｇのミタピバット、及び約１００ｍｇのミタピバットに等しい。別の代替案では、第２０の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第１９の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量は、約５ｍｇ ＱＤ、約２０ｍｇ ＱＤ、約５０ｍｇ ＱＤ、及び約１００ｍｇ ＱＤから選択され、薬学的に許容される塩の第１の調整量は、約５ｍｇ ＱＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＱＤのミタピバット、約５０ｍｇ ＱＤのミタピバット、及び約１００ｍｇ ＱＤのミタピバットに等しい。

【0044】

第２１の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第２０の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量は、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約４５％～約８５％、約５５％～約６５％少ない量から選択される量で、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量を低減させる。代替的に、第２１の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第２０の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確定された１日量よりも約６０％又は約７５％少ない。別の代替案では、第２１の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第２０の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量は、約５０ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約５ｍｇであり、ミタピバットの薬学的に許容される塩の第２の調整量は、約５０ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇのミタピバットに等しい。

【0045】

第２２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第２１の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第２の調整量は、１日おき（ＱＯＤ）に投与されるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量に等しい。代替的に、第２２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第２１の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第２の調整量は、約５ｍｇ ＱＯＤ、約２０ｍｇ ＱＯＤ、約２０ｍｇ ＱＤ、又は約５０ｍｇ ＱＤであり、薬学的に許容される塩の第２の調整量は、約５ｍｇ ＱＯＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＱＯＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＱＯＤのミタピバット、又は約５０ｍｇ ＱＯＤのミタピバットに等しい。

【0046】

第２３の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、１６～２１の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第３の調整量は、１日おき（ＱＯＤ）に投与されるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量の量と等しい。代替的に、第２３の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１６～第２１の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）におけるミタピバットの第３の調整量は、約２０ｍｇ ＱＯＤ又は約５０ｍｇ ＱＯＤであり、薬学的に許容される塩の第３の調整量は、約２０ｍｇ ＱＯＤのミタピバット又は約５０ｍｇ ＱＯＤのミタピバットに等しい。

【0047】

第２４の実施形態の一部として、投与と監視との間の期間（第１０～第２３の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）は、各々独立して、約１日～約１６日から選択される。代替的に、例えば、第２４の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～第２３の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第１及び第２の期間は、各々独立して、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、及び約６日～約８日から選択される。別の代替では、第２４の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～２３の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第１及び第２の期間は、各々独立して、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約８日、及び約６日～約８日から選択される。別の代替案では、第２４の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～第２３の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第１及び第２の期間は、各々独立して、約３日及び約７日から選択される。

【0048】

第２５の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～第２４の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第１及び第２の期間は、両方とも同じである。

【0049】

第２６の実施形態の一部として、開示される方法（第１６～第２５の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第３の期間は、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、約６日～約８日から選択される。代替的に、第２６の実施形態の一部として、開示される方法（第１６～第２５の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第３の期間は、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約８日、及び約６日～約８日から選択される。別の代替案では、第２６の実施形態の一部として、開示される方法（第１６～第２５の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第３の期間は、約７日である。

【0050】

第２７の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～第２６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）における第１、第２、及び第３の期間は、各々、同じ期間である。

【0051】

第２８の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～２７及び第３４及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止した後、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することを更に含む。代替的に、２８の実施形態の一部として、開示される方法（第１０～２７及び第３４及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止した後、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することであって、監視が、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を検査することを含む、監視することを更に含む。

【0052】

第２９の実施形態の一部として、提供されるのは、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量の投与が必要な対象へのそれの投与を中止するための方法であって、その方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の全ての投与を直ちに中止することと、ｂ）一定期間（例えば、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、約６日～約８日、約１４日以下、又は約７日以下）中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。

【0053】

第３０の実施形態の一部として、提供されるのは、有害事象に罹患している対象への、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日用量の投与を中止するための方法であって、その方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の全ての投与を直ちに中止することと、ｂ）一定期間（例えば、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、約６日～約８日、約１４日以下、又は約７日以下）中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。代替的に、第３０の実施形態の一部として、提供されるのは、臨床的に重大な有害事象に罹患している対象への、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日用量の投与を中止するための方法であって、その方法は、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の全ての投与を直ちに中止することと、ｂ）一定期間（例えば、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、約６日～約８日、約１４日以下、又は約７日以下）中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む。

【0054】

本明細書で更に提供されるのは、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するための方法であって、それによって、急性溶血のリスクを最小限に抑えるために、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の突然の中止が回避される。

【0055】

本明細書で使用される場合、「急性溶血」は、溶血性貧血を引き起こし得る赤血球の破裂を指す。対象が急性溶血を経験しているかどうかを判定するための方法は、当該技術分野で既知であり、身体的症状及び視覚的症状の両方を含む。一態様では、例えば、第３１の実施形態の一部として、本方法（第１０～第３０及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）に開示されるような急性溶血は、約０．１ｇ／ｄＬ／日超～約０．２ｇ／ｄＬ／日のヘモグロビンの急速な損失を特徴とする。代替的に、第３１の実施形態の一部として、本方法（第１０～第３０及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）に開示されるような急性溶血は、約１．７ｇ／ｄＬ／日～約２．５ｇ／ｄＬ／日のヘモグロビンの損失を特徴とする。別の代替案では、第３１の実施形態の一部として、本方法（第１０～第３０及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）に開示されるような急性溶血は、対象が黄疸、硬膜黄疸、及び暗色尿のうちの１つ以上を有することを特徴とする。別の代替案では、第３１の実施形態の一部として、本方法（第１０～第３０及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）に開示されるような急性溶血は、対象が、尿の黒ずみ、皮膚若しくは目の黄変、めまい、混乱、疲労感、立ちくらみ、又は息切れのうちの１つ以上を有することを特徴とする。別の代替案では、第３１の実施形態の一部として、本方法（第１０～第３０及び第３６の実施形態におけるもののうちのいずれかなど）に開示されるような急性溶血は、対象が黄疸、硬膜黄疸、暗色尿、めまい、混乱、疲労、又は息切れのうちの１つ以上を有することを特徴とする。

【0056】

第３２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～３１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における対象は、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、サラセミア、及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）から選択される状態について治療されている。代替的に、第３２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～３１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における対象は、ＰＫＤについて治療されている。別の代替案では、第３２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～３１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における対象は、溶血性貧血、又はピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）によって引き起こされるか、若しくはそれに関連する貧血について治療されている。別の代替案では、第３２の実施形態の一部として、開示される方法（例えば、第１０～第３１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における対象は、ＳＣＤについて治療されている。更に別の代替案では、開示される方法（例えば、第１０～第３１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における対象は、サラセミアについて治療されている。更なる代替では、開示される方法（例えば、第１０～３１及び第３４及び第３６の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）における対象は、アルファサラセミア又はベータサラセミアのいずれかについて治療されている。

【0057】

第３３の実施形態の一部として、対象が有害事象又は臨床的に重大な有害反応を患っている場合、本明細書に開示されるような（例えば、第１０～第３２の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与は、期間又は確立された１日用量にかかわらず、直ちに中止される。

【0058】

一態様では、開示される方法（例えば、第１～第３３の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）のサラセミアは、非輸血依存性サラセミア又は輸血依存性サラセミアである。

【0059】

一態様では、開示される方法（例えば、第１～第３３の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）サラセミアは、アルファサラセミア又はベータサラセミアである。

【0060】

第３４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、約５ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）による治療を中止する方法であり、その方法は、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与することを含む：１日目～７日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；８日目：その後、ミタピバット又はミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）の投与を中止する。代替的に、第３４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、約５ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）又は約５ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）による治療を中止する方法であり、この方法は、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与することを含む：１日目～７日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；８日目～１４日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）の投与を中止する。別の代替案では、第３４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、約２０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）又は約２０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）による治療を中止する方法であり、その方法は、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与することを含む：１日目～７日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；８日目～１４日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）の投与を中止する。別の代替案では、第３４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、約２０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）又は約２０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）による治療を中止する方法であり、その方法は、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与することを含む：１日目～７日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）の投与を中止する。別の代替案では、第３４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、約５０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）又は約５０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）による治療を中止する方法であり、その方法は、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与することを含む：１日目～７日目：約５０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）の投与を中止する。別の代替案では、第３４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、約５０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）又は約５０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）による治療を中止する方法であり、その方法は、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容される（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を投与することを含む：１日目～７日目：約５０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；１５日目～２１日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）を対象に投与する；２２日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、若しくはヘミ硫酸セスキ水和物塩）の投与を中止する。

【0061】

第３５の実施形態では、第３４の実施形態に記載の方法は、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することを更に含む。

【0062】

第３６の実施形態では、上記の投与量漸減に記載のミタピバット又はその薬学的に許容される塩は、結晶質又は非結晶質であってもよい。

【0063】

本出願を通して、括弧は、本発明のある特定の態様を更に説明するために使用され、限定として解釈されるべきではない。例えば、塩を参照して、「硫酸塩」、「ヘミ硫酸塩」、及び「ヘミ硫酸セスキ水和物塩」という用語は、「又はミタピバットの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又はヘミ硫酸セスキ水和物塩）」に言及されるように、代替の例示的な実施形態として提供され、より広い用語「塩」の限定的な説明として解釈されるべきではない。

【0064】

「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患又は障害の発生の可能性を逆転させること、軽減すること、低減させること、又はそれらの進行、若しくはそれらの１つ以上の影響若しくは症状を抑制することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発生した後に行われてもよい（すなわち、治療的治療）。他の実施形態では、治療は、症状が存在しない状態で行われてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体に行われてもよい（すなわち、予防的治療）。症状が解消した後、例えば、その再発の可能性を低減させるか、又は遅らせるために、治療を継続することもできる。

【0065】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用されてもよく、治療が必要な、又は治療を受ける哺乳動物を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。いくつかの態様では、開示される方法における対象は、成人のヒト対象（すなわち、１８歳以上の男性又は女性のヒト）である。他の態様では、開示される方法における対象は、非成人のヒト対象（すなわち、１７歳以下の男性又は女性のヒト）である。他の態様では、開示される方法における対象は、１６歳以上の男性又は女性のヒトである。

【0066】

「用量」及び「投与量」という用語は、互換的に使用される。

【0067】

本明細書で使用される場合、「有害反応」という用語は、薬物の薬理学的作用の一部として発生し得るか、又はその発生が予測不可能であり得る薬物の使用に合理的に関連する、望ましくない効果を意味する。

【0068】

本明細書で使用される場合、「臨床的に重大な有害反応」という用語は、死亡、生命を脅かす有害事象、性急な入院若しくは既存の入院の延長、持続的若しくは著しい障害若しくは無能力、又は先天性異常若しくは先天性欠損の結果のうちのいずれかをもたらす任意の用量で生じる患者又は対象における任意の反応を意味する。死亡を引き起こさないか、又は生命を脅かし得るか、又は入院を必要とし得る他の医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、そのような事象が患者又は対象を危険にさらす可能性があり、前の文に記載される結果のうちのいずれか１つを予防するために医学的又は外科的介入を必要とする可能性があるとき、有害反応とみなされる場合がある。

【0069】

本明細書で使用される場合、「有害事象」という用語は、医学的事象が薬物関連であるとみなされるかどうかにかかわらず、ヒトにおける薬物の使用に関連する任意の厄介な医学的事象を意味する。

【0070】

いくつかの態様では、本方法（例えば、第１～第３４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）に開示されるミタピバット又はその薬学的に許容される塩は、結晶質又は非結晶質であり得る。

【0071】

ミタピバットの薬学的に許容される塩を言及するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。ミタピバットの薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機酸に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、アミノ基の塩であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸と形成されるか、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸と形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ゲンチシン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルピオロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0072】

いくつかの態様では、本方法（例えば、第１～第３４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）に記載されるようなミタピバットの薬学的に許容される塩は、硫酸塩である。いくつかの態様では、本方法（例えば、第１～第３４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）に記載されるミタピバットの薬学的に許容される塩は、ヘミ硫酸塩である。いくつかの態様では、本方法（例えば、第１～第３４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）に記載されるミタピバットの薬学的に許容される塩は、水和したヘミ硫酸塩である。いくつかの態様では、本方法（例えば、第１～第３４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）に記載されるミタピバットの薬学的に許容される塩は、ヘミ硫酸セスキ水和物塩であり、ミタピバット硫酸塩、又は以下の式Ａを有する１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸セスキ水和物としても知られている：

【化2】

代替的に、いくつかの態様では、本方法（例えば、第１～第３４の実施形態のうちのいずれか１つにおけるような）に記載されるミタピバットの薬学的に許容される塩は、硫酸塩三水和物であり、ミタピバット三水和物又は式Ｂを有する１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウム硫酸塩三水和物とも称される：

【化3】

【0073】

ミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩（すなわち、ミタピバット硫酸塩）は、結晶性、例えば、米国公開第２０２０／０２７７２７９号に開示されている形態Ａであり得る。形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射を使用する、２θ角度（±０．２°）での以下のＸ線粉末回折パターンのうちの１つ以上を特徴とする：９．９°、１５．８°、及び２２．６°；１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°；９．９°、１５．０°、１５．８°、１７．１°、２１．３°、２１．９°、及び２２．６°；９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、及び２３．５°；又は４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、及び２９．８°。いくつかの実施形態では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、及び２２．６°でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、及び２２．６°でのＸ線粉末回折ピーク、並びに１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°から選択される２θ角度（±０．２°）での少なくとも１つの追加のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、及び２２．６°でのＸ線粉末回折ピーク、並びに１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°から選択される２θ角度（±０．２°）での少なくとも２つの追加のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。更に別の代替案では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、及び２２．６°でのＸ線粉末回折ピーク、並びに１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°から選択される２θ角度（±０．２°）での少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）９．９°、１５．０°、１５．８°、１７．１°、２１．３°、２１．９°、及び２２．６°でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、及び２３．５°でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２θ角度（±０．２°）４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、及び２９．８°でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。更に別の代替案では、形態Ａは、約１５９℃±５℃及び１９９℃±５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを特徴とする。更に別の代替案では、結晶形態Ａは、約４．５±０．５％、最大１８０℃±２℃の重量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、ミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩は、１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸セスキ水和物形態Ａである。

【0074】

本明細書で使用する場合、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物）の用量は、ミタピバットの遊離塩基形態との等価性に基づく。例えば、約２．０ｍｇのミタピバットに等しい量の、開示される方法におけるミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩は、約２．０ｍｇの遊離塩基性ミタピバット、又は約２．３３ｍｇの、構造式Ａを有するヘミ硫酸セスキ水和物塩を意味する。

【0075】

ミタピバット、又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、医薬組成物として製剤化及び投与され得る。ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）を担体及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させるステップと、次いで、必要に応じて及び／又は望ましい場合、生成物を所望の単回投与単位又は複数回投与単位に形成及び／又は包装するステップと、を含む。一態様では、医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション、並びに水性懸濁液、分散液、及び溶液を含むが、これらに限定されない経口的に許容される剤形で経口投与される。一態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、国際特許出願第２０１９／１０４１３４号の開示に従って、薬学的に許容される担体とともに錠剤組成物として製剤化されている。

【0076】

いくつかの態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、テーパーパックの形態で製剤化されている。いくつかの態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇのテーパーパックとして製剤化されている。いくつかの態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、カートンに包装された約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇのテーパーパックとして製剤化されている。他の態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、少なくとも１枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装された約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇのテーパーパックとして製剤化されている。他の態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇのミタピバットの約５～約１０個の剤形を含む少なくとも１枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装されたテーパーパックとして製剤化されている。他の態様では、約５ｍｇの剤形は、片側に「Ｍ５」が印刷された、丸くて青い、フィルムコーティングされた錠剤である。他の態様では、約２０ｍｇの剤形は、片側に「Ｍ２０」が印刷された、丸くて青い、フィルムコーティングされた錠剤である。他の態様では、約５０ｍｇの剤形は、片側に「Ｍ５０」が印刷された、長方形で青い、フィルムコーティングされた錠剤である。他の態様では、約１００ｍｇの剤形は、片側に「Ｍ１００」が印刷又はエンボス加工された、フィルムコーティングされた錠剤である。いくつかの態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバット硫酸塩）は、以下のように製剤化される：
●片側に「Ｍ５」が印刷された、７つの丸くて青い、フィルムコーティングされた錠剤を有する、１枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装された約５ｍｇのテーパーパック。
●片側に「Ｍ５」が印刷された、７つの丸くて青い、フィルムコーティングされた錠剤を有する、２枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装された約５ｍｇのテーパーパック。
●片側に「Ｍ２０」が印刷された、７つの丸くて青い、フィルムコーティングされた錠剤を有する、２枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装された約２０ｍｇのテーパーパック。
●片側に「Ｍ５０」が印刷された、７つの長方形で青い、フィルムコーティングされた錠剤を有する、２枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装された約５０ｍｇのテーパーパック。
●片側に「Ｍ１００」が印刷又はエンボス加工された、７つのフィルムコーティングされた錠剤を有する、２枚のブリスターカード（又はウォレット）を含むカートンに包装された約１００ｍｇのテーパーパック。

【0077】

本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、当技術分野での典型的な許容範囲内を意味するために本明細書で使用される。一実施形態では、「約」とは、平均値から２標準偏差以内を意味する。一実施形態では、「約」とは、±１０％を意味する。一実施形態では、「約」とは、±５％を意味する。別の実施形態では、「約」とは、±２日を意味する。「約」が一連の数値範囲の数の前に存在する場合、この用語は、一連に列挙された数及び範囲のいずれか及び各々に適用されることが理解される。

【0078】

例示
実施例１：ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を有する対象に対する投与量漸増及び漸減
ヘモグロビン（Ｈｂ）レベルを徐々に増加させ、治療効果を最大化するために、ミタピバットは、４週間ごとに次の用量レベルに用量を増加させながら、５ｍｇ、２０ｍｇ、及び５０ｍｇの連続用量により１日２回滴定されるべきである（表１を参照されたい）。一部の患者は、５ｍｇ又は２０ｍｇ、１日２回で正常なＨｂレベルに達する場合があるため、Ｈｂレベルは、次の用量レベルに増加する前に評価されるべきである。最大推奨用量は、５０ｍｇ、１日２回である。

【表1】

【0079】

急性溶血のリスクを最小限に抑えるために、ミタピバットの突然の中断又は中止は避けるべきである。代わりに、ミタピバットの投与量は、例えば、表２又は表２Ａのスケジュールに従って漸減されるべきである。患者はまた、漸減期間中の黄疸、硬膜黄疸、暗色尿、めまい、混乱、疲労、及び／又は息切れを含む貧血を伴う急性溶血の兆候について監視されるべきである。

【表2】

【表2A】

【0080】

実施例２－非輸血依存性アルファ－又はベータ－サラセミアを有する成人対象におけるミタピバットの有効性及び安全性を評価する第３相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設試験（ＥＮＥＲＧＩＺＥ）
本試験の主要目的は、貧血（すなわち、Ｈｂ応答）に対するミタピバット対プラセボの効果を比較することであり、対象がどのように感じ、機能するかを評価する患者報告アウトカム（ＦＡＣＩＴ－疲労）及びパフォーマンスアウトカム（６ＭＷＴ）尺度、並びに溶血性及び赤血球産生パラメータ、並びに鉄代謝によって支持される。他の二次目的には、薬物動態及び薬力学的パラメータ、並びに安全性の評価が含まれる。安全性は、ＡＥ（有害事象）の発生率、重症度、及びタイプによって、並びにバイタルサイン、身体検査所見、臨床検査結果、及び骨ミネラル密度スキャンの評価によって評価されることになる。輸血及び他の支持療法（鉄キレート療法を含む）は、症状を管理し、二次的な合併症を予防するために、臨床的に必要であれば許可される。用量変更は、ある特定の条件下で、例えば、過剰なＨｂ応答が生じた場合に許可される。

【0081】

対象の包含基準には、例えば、以下が含まれる：
●インフォームドコンセントを提供した時点で１８歳以上である。
●Ｈｂ電気泳動、Ｈｂ高速液体クロマトグラフィー、及び／又は対象の医療記録からのＤＮＡ分析に基づく、サラセミア（α－グロビン遺伝子変異を伴う、若しくは伴わないβ－サラセミア、ＨｂＥ／β－サラセミア、又はα－サラセミア／ＨｂＨ疾患）の文書化された診断。この情報が対象の医療記録から入手できない場合、検査は、スクリーニング期間中に地元の検査室で実施することができる。地元の検査室が検査を行うことができない場合は、試験センター検査室によって実施された包括的なα－及びβ－グロビンジェノタイピングの結果を使用することができる。
●Ｈｂ濃度≦１０．０ｇ／ｄＬ、スクリーニング期間中に収集された少なくとも２つのＨｂ濃度測定値（７日以上離れる）の平均に基づく。
●非輸血依存性、無作為化前の２４週間の間に５以下の赤血球（ＲＢＣ）単位として定義され、かつインフォームドコンセントを提供する８週間以上前又はスクリーニング期間中にＲＢＣ輸血がない。
●ヒドロキシ尿素を摂取する場合、ヒドロキシ尿素の用量は、無作為化前の１６週間以上安定していなければならない。

【0082】

本試験の主要評価項目は、ベースラインと比較した１２～２４週目の平均Ｈｂ濃度の１．０ｇ／ｄＬ以上の増加として定義されるヘモグロビン（Ｈｂ）応答である。

【0083】

対象は、経口投与のために１００ｍｇのＢＩＤミタピバット又は一致したプラセボを受けることになる。本試験を中止する対象は、用量漸減を受けることになり、急性溶血の兆候及び症状、並びに貧血の悪化について監視されることになる。ミタピバットの様々な開始投与量に基づく、例示的な用量漸減プロトコルを以下に記載する。

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表6A】

【0084】

例えば、実施例１に記載されるような投与量漸増は、本試験では任意選択である。

【0085】

実施例３－輸血依存性アルファ－又はベータ－サラセミアを有する成人対象におけるミタピバットの有効性及び安全性を評価する第３相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設試験（ＥＮＥＲＧＩＺＥ－Ｔ）
研究の主要目的は、α－又はβ－輸血依存性サラセミア（ＴＤＴ）を有する対象における輸血負荷に対するミタピバット対プラセボの効果を比較することである。他の二次目的には、鉄過負荷のマーカー、薬物動態及び薬力学的パラメータ、並びに安全性の評価が含まれる。安全性は、ＡＥの発生率、重症度、及びタイプによって、並びにバイタルサイン、身体検査所見、臨床検査結果、及び骨ミネラル密度スキャンの評価によって評価されることになる。対象は、臨床的に必要であれば、適用可能なガイドラインに従って、症状を管理し、二次的な合併症を予防するための適切な支持療法を受け続けることになる。過度のヘモグロビン応答、試験薬関連のＡＥ、及び特に注目すべきトランスアミナーゼ増加の有害事象に対して、用量変更が許可される。

【0086】

対象の包含基準には、例えば、以下が含まれる：
●インフォームドコンセントを提供した時点で１８歳以上である。
●Ｈｂ電気泳動、Ｈｂ高速液体クロマトグラフィー、及び／又は対象の医療記録からのＤＮＡ分析に基づく、サラセミア（α－グロビン遺伝子変異を伴う、若しくは伴わないβ－サラセミア、ＨｂＥ／β－サラセミア、又はα－サラセミア／ＨｂＨ疾患）の文書化された診断。この情報が対象の医療記録から入手できない場合、検査をスクリーニング期間中に地元の検査室で実施することができる。地元の検査室が検査を行うことができない場合は、試験センター検査室によって実施された包括的なα－及びβ－グロビンジェノタイピングの結果を使用することができる。
●輸血依存性、輸血された６～２０のＲＢＣ単位、及び無作為化前の２４週間の間に６週間以下の無輸血期間として定義される。
●ヒドロキシ尿素を摂取する場合、ヒドロキシ尿素の用量は、無作為化前の１６週間以上安定していなければならない。

【0087】

本試験の主要評価項目は、ベースラインと比較して、４８週目までの任意の連続した１２週間の間に、輸血された赤血球（ＲＢＣ）単位が５０％以上低下し、輸血されたＲＢＣが２単位以上低下すると定義される輸血低減応答（ＴＲＲ）である。

【0088】

対象は、経口投与のために１００ｍｇのＢＩＤミタピバット又は一致したプラセボを受けることになる。本試験を中止する対象は、用量漸減を受けることになり、急性溶血の兆候及び症状、並びに貧血の悪化について監視されることになる。ミタピバットの様々な開始投与量に基づく例示的な用量漸減プロトコルは、表３～６で上述されている。例えば、実施例１に記載されるような投与量漸増は、本試験では任意選択である。

【0089】

番号付きの実施形態
実施形態１．サラセミア又は鎌状赤血球症を治療することが必要な対象においてそれを治療する方法であって、その方法が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、その量が、対象のヘモグロビンレベルを増加させる、投与することと、第１の期間後に対象のヘモグロビンレベルを評価して、対象が目標ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを判定することと、対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の初期量を投与し続けること、又は対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にない場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の第１の調整量を投与することと、を含む、方法。

【0090】

実施形態２．その方法が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を第２の期間にわたって投与することと、第２の期間後に対象のヘモグロビンレベルを評価して、対象が目標ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを判定することと、対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、第１の調整量を投与し続けること、又は対象のヘモグロビンレベルが第２の期間後の目標ヘモグロビンレベル内にない場合は、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の第２の調整量を投与することと、を更に含む、実施形態１に記載の方法。

【0091】

実施形態３．その方法が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第３の調整量を第３の期間にわたって投与すること、又は対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内にある場合は、第２の調整量を投与し続けることを更に含む、実施形態１又は２に記載の方法。

【0092】

実施形態４．その方法が、対象のヘモグロビンレベルを評価し続け、対象のヘモグロビンレベルが目標ヘモグロビンレベル内になるまで、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の量を再調整すること、又は更なる調整なしにミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を対象に投与し続けることを更に含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

【0093】

実施形態５．第１、第２、及び第３の期間が、各々独立して、約１～約１２週、約１～約１１週、約１～約１０週、約１～約９週、約１～約８週、約１～約７週、約１～約６週、約１～約５週、約１～約４週、約１～約３週、約１～約２週、約２～約１２週、約２～約１１週、約２～約１０週、約２～約９週、約２～約８週、約２～約７週、約２～約６週、約２～約５週、約２～約４週、約２～約３週、約３～約１２週、約３～約１１週、約３～約１０週、約３～約９週、約３～約８週、約３～約７週、約３～約６週、約３～約５週、約３～約４週、約４～約１２週、約４～約１１週、約４～約１０週、約４～約９週、約４～約８週、約４～約７週、約４～約６週、約４～約５週、約５～約１２週、約５～約１１週、約５～約１０週、約５～約９週、約５～約８週、約５～約７週、約５～約６週、約６～約１２週、約６～約１１週、約６～約１０週、約６～約９週、約６～約８週、及び約６～約７週から選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0094】

実施形態６．第１、第２、及び第３の期間が、各々独立して、少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約３（３）週、少なくとも約４週、少なくとも約５週、少なくとも約６週、少なくとも約７週、少なくとも約８週、少なくとも約９週、少なくとも約１０週、少なくとも約１１週、及び少なくとも約１２週から選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0095】

実施形態７．第１、第２、及び第３の期間が、各々独立して、最大で約１週、最大で約２週、最大で約３週、最大で約４週、最大で約５週、最大で約６週、最大で約７週、最大で約８週、最大で約９週、最大で約１０週、最大で約１１週、及び最大で約１２週から選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0096】

実施形態８．第１、第２、及び第３の期間が、各々独立して、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、及び約１２週から選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0097】

実施形態９．第１の期間及び第２の期間が、同じ期間であり、第１の期間及び第３の期間が、同じ期間であり、第２の期間及び第３の期間が、同じ期間であり、又は第１の期間、第２の期間、及び第３の期間が、全て同じ期間である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0098】

実施形態１０．ミタピバットの初期量、ミタピバットの第１の調整量、ミタピバットの第２の調整量、及びミタピバットの第３の調整量が、各々独立して、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、及び約１００ｍｇから選択され、ミタピバットの量の薬学的に許容される塩の初期量、ミタピバットの薬学的に許容される量の第１の調整量、ミタピバットの薬学的に許容される量の第２の調整量、及びミタピバットの薬学的に許容される量の第３の調整量が、各々独立して、約５ｍｇのミタピバット、約２０のミタピバット、約５０ｍｇのミタピバット、及び約１００ｍｇのミタピバットに等しい量から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0099】

実施形態１１．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の初期量、第１の調整量、第２の調整量、及び第３の調整量が、各々、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与される、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。

【0100】

実施形態１２．目標ヘモグロビンレベルが、第１の期間、第２の期間、又は第３の期間のうちのいずれかにわたって、個別に又は集合的に、約１．０ｇ／ｄＬ～約２．０ｇ／ｄＬの対象のベースラインヘモグロビンレベルの増加として特徴付けられる、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0101】

実施形態１３．目標ヘモグロビンレベルが、第１の期間、第２の期間、又は第３の期間のいずれかにわたって、個別に又は集合的に、約１．０ｇ／ｄＬ、約１．５ｇ／ｄＬ、又は約２．０ｇ／ｄＬの対象のベースラインヘモグロビンレベルの増加として特徴付けられる、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0102】

実施形態１４．目標ヘモグロビンレベルが、約１２．０ｇ／ｄＬ～約１７．５ｇ／ｄＬである、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。

【0103】

実施形態１５．目標ヘモグロビンレベルが、１６歳以上の男性で約１３．５ｇ／ｄＬ～約１７．５ｇ／ｄＬ、１６歳以上の女性で約１２．０ｇ／ｄＬ～約１５．５ｇ／ｄＬである、実施形態１～１１及び１４のいずれか１つの方法。

【0104】

実施形態１６．サラセミアが、非輸血依存性サラセミア又は輸血依存性サラセミアである、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

【0105】

実施形態１７．サラセミアが、非輸血依存性アルファサラセミア、非輸血依存性ベータサラセミア、輸血依存性アルファサラセミア、又は輸血依存性ベータサラセミアから選択される、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。

【0106】

実施形態１８．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、その方法が、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、第１の調整量が、確立された１日量より少ない、投与することと、ｂ）第１の期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む、方法。

【0107】

実施形態１９．対象に投与されている、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量を低減させるための方法であって、その方法が、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量を対象に第１の期間にわたって投与することであって、第１の調整量が、確立された１日量より少ない、投与することと、ｂ）第１の期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む、方法。

【0108】

実施形態２０．ｃ）対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を治療するステップを更に含む、実施形態１８又は１９に記載の方法。

【0109】

実施形態２１．第２の調整量を第２の期間にわたって使用してステップａ）及びステップｂ）を繰り返すことと、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状について対象を監視し続けることと、を含み、第２の調整量が、第１の調整量より少ない、実施形態２０に記載の方法。

【0110】

実施形態２２．対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を治療するステップを更に含む、実施形態２１に記載の方法。

【0111】

実施形態２３．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第１の調整量の投与が、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状が改善するまで続けられる、実施形態２０～２２のいずれか１つに記載の方法。

【0112】

実施形態２４．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第２の調整量の投与が、第１の期間の完了直後に開始される、実施形態２１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0113】

実施形態２５．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第３の調整量を第３の期間にわたって使用してステップａ）及びステップｂ）を繰り返すことと、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状について対象を監視し続けることと、を更に含み、第３の調整量が、以前のステップａ）で投与された調整量より少ない、実施形態２１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0114】

実施形態２６．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の第３の調整量の投与が、第２の期間の完了直後に開始される、実施形態２５に記載の方法。

【0115】

実施形態２７．ステップａ）及びｂ）が、対象がもうミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与されなくなるまで繰り返される、実施形態１８～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0116】

実施形態２８．対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、対象を急性溶血若しくは貧血、又はその両方について治療するステップを更に含む、実施形態１８～２７のいずれか１つの方法。

【0117】

実施形態２９．治療が、急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状が改善するまで続けられる、実施形態２８に記載の方法。

【0118】

実施形態３０．ミタピバットの確立された１日量が、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、及び１日当たり約２００ｍｇから選択され、薬学的に許容される塩の確立された１日量が、１日当たり約１０ｍｇのミタピバット、１日当たり約４０ｍｇのミタピバット、１日当たり約１００ｍｇのミタピバット、及び１日当たり約２００ｍｇのミタピバットに等しい量から選択される、実施形態１８～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0119】

実施形態３１．第１の調整量の前に対象に投与されているミタピバットの確立された１日量が、約５ｍｇ ＢＩＤ、約２０ｍｇ ＢＩＤ、約５０ｍｇ ＢＩＤ、又は約１００ｍｇ ＢＩＤから選択され、第１の調整量の前に対象に投与されている薬学的に許容される塩の確立された１日量が、約５ｍｇ ＢＩＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＢＩＤのミタピバット、約５０ｍｇ ＢＩＤのミタピバット、又は約１００ｍｇ ＢＩＤのミタピバットに等しい、実施形態１８～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0120】

実施形態３２．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量が、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約４０％～約８０％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、及び約４９％～約５１％少ない量から選択される、実施形態１８～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0121】

実施形態３３．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量が、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約５０％少ない、実施形態１８～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0122】

実施形態３４．ミタピバットの第１の調整量が、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、及び約１００ｍｇから選択され、薬学的に許容される塩の第１の調整量が、約５ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、約５０ｍｇのミタピバット、及び約１００ｍｇのミタピバットに等しい、実施形態１８～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0123】

実施形態３５．ミタピバットの第１の調整量が、約５ｍｇ ＱＤ、約２０ｍｇ ＱＤ、約５０ｍｇ ＱＤ、及び約１００ｍｇ ＱＤから選択され、薬学的に許容される塩の第１の調整量が、約５ｍｇ ＱＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＱＤのミタピバット、約５０ｍｇ ＱＤのミタピバット、及び約１００ｍｇ ＱＤのミタピバットに等しい、実施形態１８～３４のいずれか１つに記載の方法。

【0124】

実施形態３６．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量が、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約４５％～約８５％、及び約５５％～約６５％少ない量から選択される量で、ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量を低減させる、実施形態２１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

実施形態３７．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量よりも約６０％又は約７５％少ない、実施形態１９～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

実施形態３８．ミタピバットの第２の調整量が、約５０ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約５ｍｇであり、ミタピバットの薬学的に許容される塩の第２の調整量が、約５０ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇのミタピバットに等しい、実施形態１９～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

実施形態３９．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量が、１日１回（ＱＤ）投与されるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整量の量に等しい、実施形態１９～３８のいずれか１つに記載の方法。

【0128】

実施形態４０．ミタピバットの第２の調整量の量が、約５ｍｇ ＱＯＤ、約２０ｍｇ ＱＯＤ、約２０ｍｇ ＱＤ、又は約５０ｍｇ ＱＤであり、薬学的に許容される塩の第２の調整量が、約５ｍｇ ＱＯＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＱＯＤのミタピバット、約２０ｍｇ ＱＯＤのミタピバット、又は約５０ｍｇ ＱＤのミタピバットに等しい、実施形態３９に記載の方法。

【0129】

実施形態４１．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第３の調整量が、１日おき（ＱＯＤ）に投与されるミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整量の量と等しい、実施形態２５～４０のいずれか１つに記載の方法。

【0130】

実施形態４２．ミタピバットの第３の調整量が、約２０ｍｇ ＱＯＤ又は約５０ｍｇ ＱＯＤであり、薬学的に許容される塩の第３の調整量が、約２０ｍｇ ＱＯＤ又は約５０ｍｇ ＱＯＤのミタピバットに等しい、実施形態２３～４１のいずれか１つに記載の方法。

【0131】

実施形態４３．第１及び第２の期間が、各々独立して、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、及び約６日～約８日から選択される、実施形態１６～４２のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

実施形態４４．第１及び第２の期間が、各々独立して、約２日～約５日間、約２日～約４日、約５日～約８日間、及び約６日～約８日から選択される、実施形態１８～４３のいずれか１つに記載の方法。

【0133】

実施形態４５．第１及び第２の期間が、各々独立して、約３日及び約７日から選択される、実施形態１８～４４のいずれか１つに記載の方法。

【0134】

実施形態４６．第１及び第２の期間が、両方とも同じ期間である、実施形態１８～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0135】

実施形態４７．第３の期間が、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、及び約６日～約８日から選択される、実施形態２５～４６のいずれか１つに記載の方法。

【0136】

実施形態４８．第３の期間が、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約８日、及び約６日～約８日から選択される、実施形態２５～４７のいずれか１つに記載の方法。

【0137】

実施形態４９．第３の期間が、約７日である、実施形態２５～４８のいずれか１つの方法。

【0138】

実施形態５０．第１、第２、及び第３の期間が、互いに同じ期間である、実施形態２５～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0139】

実施形態５１．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止した後、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することを更に含む、実施形態１８～５０のいずれか１つに記載の方法。

【0140】

実施形態５２．監視が、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を検査することを含む、実施形態１８～５１のいずれか１つの方法。

【0141】

実施形態５３．急性溶血が、ヘモグロビンの急速な損失を特徴とする、実施形態１８～５２のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

実施形態５４．急性溶血が、約０．１ｇ／ｄＬ／日超～約０．２ｇ／ｄＬ／日のヘモグロビンの損失を特徴とする、実施形態１８～５３のいずれか１つに記載の方法。

【0143】

実施形態５５．急性溶血が、約１．７ｇ／ｄＬ／日～約２．５ｇ／ｄＬ／日のヘモグロビンの損失を特徴とする、実施形態１８～５４のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

実施形態５６．急性溶血若しくは貧血、又はその両方が、黄疸、硬膜黄疸、暗色尿、めまい、混乱、疲労、又は息切れのうちの１つ以上を有する対象として特徴付けられる、実施形態１８～５２のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

実施形態５７．対象が有害事象に罹患している場合、期間又は確立された１日用量にかかわらず、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与が、直ちに中止される、実施形態１８～５６のいずれか１つに記載の方法。

【0146】

実施形態５８．対象が、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、サラセミア、及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）から選択される状態について治療されている、実施形態１８～５７に記載の方法。

【0147】

実施形態５９．対象が、溶血性貧血、又はピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）によって引き起こされるか、若しくはそれに関連する貧血について治療されている、実施形態１８～５７に記載の方法。

【0148】

実施形態６０．対象が、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）について治療されている、実施形態１６～５８に記載の方法。

【0149】

実施形態６１．サラセミアが、非輸血依存性サラセミア又は輸血依存性サラセミアである、実施形態５８に記載の方法。

【0150】

実施形態６２．サラセミアが、アルファサラセミア又はベータサラセミアである、実施形態５８又は６１の方法。

【0151】

実施形態６３．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量の投与が必要な対象へのそれの投与を中止するための方法であって、その方法が、ａ）ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の全ての投与を直ちに中止することと、ｂ）一定期間中、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することと、を含む、方法。

【0152】

実施形態６４．対象が、臨床的に重大な有害反応に罹患している、実施形態６３に記載の方法。

【0153】

実施形態６５．対象が、約１日～約１４日、約１日～約１２日、約１日～約１０日、約２日～約１４日、約２日～約１２日、約２日～約１０日、約２日～約９日、約２日～約５日、約２日～約４日、約５日～約９日、約５日～約８日、約６日～約８日の期間、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について監視される、実施形態６３又は６４に記載の方法。

【0154】

実施形態６６．対象が、約１４日間以下監視される、実施形態６３又は６４に記載の方法。

【0155】

実施形態６７．対象が、約７日間以下監視される、実施形態６３又は６４に記載の方法。

【0156】

実施形態６８．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、結晶形態である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0157】

実施形態６９．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、非結晶質である、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。

【0158】

実施形態７０．対象が、ミタピバットを投与される、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の方法。

【0159】

実施形態７１．対象が、ミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の方法。

【0160】

実施形態７２．対象が、ミタピバットのヘミ硫酸塩を投与される、実施形態１～６９及び７１のいずれか１つの方法。

【0161】

実施形態７３．対象が、ミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩を投与される、実施形態１～６９、７１、及び７２のいずれか１つの方法。

【0162】

実施形態７４．約５ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容されるによる治療を中止する方法であって、その方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：１日目～７日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；８日目：その後、ミタピバット又はミタピバットの薬学的に許容される塩の投与を中止する。

【0163】

実施形態７５．約５ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容されるによる治療を中止する方法であって、その方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：１日目～７日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；８日目～１４日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止する。

【0164】

実施形態７６．約２０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約２０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、その方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：１日目～７日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；８日目～１４日目：約５ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）に投与するか、又は約５ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止する。

【0165】

実施形態７７．約２０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約２０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、その方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：１日目～７日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止する。

【0166】

実施形態７８．約５０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、その方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：１日目～７日目：約５０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；１５日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止する。

【0167】

実施形態７９．約５０ｍｇのミタピバットを１日２回（ＢＩＤ）、又は約５０ｍｇのミタピバットＢＩＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている対象のための、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩による治療を中止する方法であって、その方法が、以下の用量漸減スケジュールに従って、ミタピバット又はその薬学的に許容されるを投与することを含む、方法：１日目～７日目：約５０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約５０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；８日目～１４日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日１回（ＱＤ）投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；１５日目～２１日目：約２０ｍｇのミタピバットを対象に１日おき（ＱＯＤ）に投与するか、又は約２０ｍｇのミタピバットＱＯＤに等しい量のミタピバットの薬学的に許容される塩を対象に投与する；２２日目：ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を中止する。

【0168】

実施形態８０．急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を監視することを更に含む、実施形態７４～７９のいずれか１つに記載の方法。

【0169】

実施形態８１．ｃ）対象が急性溶血若しくは貧血、又はその両方の症状を示す場合、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について対象を治療するステップを更に含む、実施形態７４～８０のいずれか１つの方法。

【0170】

実施形態８２．対象が、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、サラセミア、及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）から選択される状態について治療されている、実施形態７４～８１のいずれか１つに記載の方法。

【0171】

実施形態８３．対象が、溶血性貧血、又はピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）によって引き起こされるか、若しくはそれに関連する貧血について治療されている、実施形態７４～８２のいずれか１つに記載の方法。

【0172】

実施形態８４．対象が、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）について治療されている、実施形態７４～８２のいずれか１つに記載の方法。

【0173】

実施形態８５．サラセミアが、非輸血依存性サラセミア又は輸血依存性サラセミアである、実施形態８２に記載の方法。

【0174】

実施形態８６．サラセミアが、アルファサラセミア又はベータサラセミアである、実施形態８２又は８５に記載の方法。

【0175】

実施形態８７．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、結晶形態である、実施形態７４～８６のいずれか１つに記載の方法。

【0176】

実施形態８８．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、非結晶質である、実施形態７４～８６のいずれか１つに記載の方法。

【0177】

実施形態８９．対象が、用量漸減スケジュールの前にミタピバットを投与されている、実施形態７４～８８のいずれか１つに記載の方法。

【0178】

実施形態９０．対象が、用量漸減スケジュールによって列挙される量のミタピバットを投与される、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の方法。

【0179】

実施形態９１．対象が、用量漸減スケジュールの前にミタピバットの薬学的に許容される塩を投与されている、実施形態７４～８８のいずれか１つに記載の方法。

【0180】

実施形態９２．対象が、用量漸減スケジュールによって列挙される量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態７４～８８及び９１のいずれか１つに記載の方法。

【0181】

実施形態９３．対象が、ミタピバットのヘミ硫酸塩を投与される、実施形態７４～８８、９１、及び９２のいずれか１つに記載の方法。

【0182】

実施形態９４．対象が、ミタピバットのヘミ硫酸セスキ水和物塩を投与される、実施形態７４～８８及び９１～９３のいずれか１つに記載の方法。

【0183】

実施形態９５．約５ｍｇ、約２０ｍｇ、及び約５０ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇのミタピバット、約２０ｍｇのミタピバット、及び約５０ｍｇのミタピバットの剤形に等しい量のその薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の経口剤形を含むテーパーパックを含む、キット。

【0184】

実施形態９６．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、急性溶血若しくは貧血、又はその両方のリスクを最小限に抑えるために、実施形態１～９４に記載の方法のいずれかに従って投与される、実施形態９５に記載のキット。

【0185】

実施形態９７．テーパーパックが、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、及び約５０ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇ、約２０ｍｇ、及び約５０ｍｇのミタピバットから選択される用量に等しい量のその薬学的に許容される塩から選択される１～約７回の経口用量を含む、実施形態９５又は９６に記載のキット。

【0186】

実施形態９８．テーパーパックが、約５ｍｇのミタピバット、又は約５ｍｇのミタピバットに等しい量のその薬学的に許容される塩の１～約７回の経口用量を含む、実施形態９５～９７のいずれか１つに記載のキット。

【0187】

実施形態９９．テーパーパックが、約５ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、及び約２０ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、又は約５ｍｇ及び約２０ｍｇのミタピバットに等しい量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態９５～９７のいずれか１つに記載のキット。

【0188】

実施形態１００．テーパーパックが、約２０ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、及び約５０ｍｇのミタピバットの１～約７回の経口用量、又は約２０ｍｇ若しくは約５０ｍｇのミタピバットに等しい量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態９５～９７のいずれか１つに記載のキット。

【0189】

いくつかの実施形態が記載されたが、本開示の範囲は、例によって表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきである。本願全体にわたって引用される、全ての参考文献（文献の参照、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）は、参照によりそれらの全ての内容が明示的に本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。

【国際調査報告】