特表 2024-518784 含窒素複素環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-02

(54)【発明の名称】含窒素複素環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240424BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240424BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240424BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 104Z

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61K31/5377

A61K31/444

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023568670

(86)(22)【出願日】2022-05-11

(85)【翻訳文提出日】2023-11-08

(86)【国際出願番号】 CN2022092182

(87)【国際公開番号】W WO2022237830

(87)【国際公開日】2022-11-17

(31)【優先権主張番号】202110511570.7

(32)【優先日】2021-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111114252.3

(32)【優先日】2021-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210086937.X

(32)【優先日】2022-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】319007376

【氏名又は名称】エボポイント、バイオサイエンシズ、カンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＥＶＯＰＯＩＮＴ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ユーチュアン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，シャオ

(72)【発明者】

【氏名】シエ，ヨンファ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シー

(72)【発明者】

【氏名】ハオ，ルイ

(72)【発明者】

【氏名】フー，ヨンハン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF05

4C050GG01

4C050HH04

4C065AA04

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH05

4C065JJ02

4C065KK02

4C065KK03

4C065KK04

4C065KK08

4C065LL01

4C065LL02

4C065PP04

4C065PP07

4C065PP10

4C065PP12

4C065PP16

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、含窒素複素環式化合物に関する。特に、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される形態、それを含む医薬組成物、及びＨＰＫ１関連疾患の予防及び／又は治療のためのその医薬用途に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であって、

【化1】

ここで、
Ａ^１及びＡ^３は、Ｎ又はＣＲ^１－１からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^１－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ａ^２は、Ｎ又はＣＲ^２－１から選ばれ、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ^３－１で任意選択的に置換され、各Ｒ^３－１は、オキソ基、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＮＲ^{３－１－１}Ｒ^{３－１－２}から独立して選ばれ、Ｒ^{３－１－１}及びＲ^{３－１－２}は、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、
Ａ^４は、Ｎ又はＣＲ^４－１から選ばれ、Ｒ^４－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ａ^５は、Ｎ又はＣＲ^５－１から選ばれ、Ｒ^５－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ａ^６は、Ｎ又はＣＲ^６－１から選ばれ、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＯＲ^６－２、－ＳＲ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６－２、ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６－２、－ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２又は－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３から選ばれ、ここで、Ｒ^６－２及びＲ^６－３は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６－１０アリール基又はＣ_１－６アルコキシ基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキル基－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基からそれぞれ独立して選ばれ、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は

【化2】

から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_{１－ ８}アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６－１０アリール基、－ＯＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｄ又は－ＮＲ^１ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ｄからそれぞれ独立して選ばれ、
Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄは、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_{１－ ８}アルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基からそれぞれ独立して選ばれ、
或いは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子を含む５～８員環を形成し、
Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ及びＲ^６ｈは、Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－６アルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、－ＯＲ^５、Ｈｅｔ^ｇ又はＨｅｔ^ｅから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－６アルキル基は、－ＯＲ^５、－ＮＲ^９ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^９ｂ、Ｈｅｔ^ｇ又はＨｅｔ^ｅから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－６アルキル基の同じ炭素原子における２つの置換基は、一緒になってＣ_３－６シクロアルキル基又はＮ、Ｏ若しくはＳから選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル基を任意選択的に形成し、
或いは、Ｒ^６ｅ及びＲ^６ｆ、Ｒ^６ｇ及びＲ^６ｈは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、５～８員ヘテロシクリル基を形成し、
各Ｈｅｔ^ｅは、独立して、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈｅｔ^ｆ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれる置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－４アルキル基は、Ｈｅｔ^ｆで任意選択的に置換され、
各Ｈｅｔ^ｇは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、オキソ基、Ｈｅｔ^ｆ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれる置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－４アルキル基は、Ｈｅｔ^ｆで任意選択的に置換され、
各Ｈｅｔ^ｆは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、Ｃ_１－４アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^９ａは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^９ｂは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基は、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換され、
Ｒ^２ａはＨであり、
Ｒ^２ｂは、Ｈ又はメチル基から選ばれ、
Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^４ｂは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、
或いは、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、５～１２員ヘテロアリール基又は４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のそれぞれは、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｃから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に選ばれる別のＮ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｄから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^２ｂに向かう点結合は、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂが一緒になって環を形成する場合に任意選択的に存在する結合であり、
Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂが一緒になって環を形成する場合、Ｒ^４ａがＨであり、Ｒ^２ｂへの点結合が結合である場合、Ｒ^２ａは存在せず、或いは
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、５～１２員ヘテロアリール基又は４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のそれぞれは、１つのＮ原子及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｃから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、Ｎ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｄから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって環を形成する場合、Ｒ^２ａがＨであり、且つＲ^２ｂがＨであり、
各Ｈｅｔ^ｃは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、
各Ｈｅｔ^ｄは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、－ＣＨ_２ＮＲ^８ｃＲ^８ｄ、Ｈｅｔ^ａ、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^ｘ）－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｃ及びＲ^８ｄは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ＯＨ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^８ｂは、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ＯＨ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基で任意選択的に置換され、
或いは、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂ又はＲ^８ｃ及びＲ^８ｄは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、１つのＮ原子、及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、Ｎ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、Ｎ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ^ｘは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から独立して選ばれ、
各Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基又はＣＮから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄは、Ｈ、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルキル基は、－ＯＲ^５で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－４アルキル基の同じ炭素原子における２つの置換基は、任意選択的に一緒になってＣ_３－６シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５は、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から独立して選ばれ、
各Ｒ^７－１は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ａは

【化3】

であり、ＸはＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基又はＣ_３－８シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識体、代謝産物、及びプロドラッグから選ばれる、
式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項2】

Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＡ^４がＣＨである場合、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、且つＡ^２はＮではない、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａ^１及びＡ^３は、Ｎ又はＣＲ^１－１からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^１－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ、前記メチル基、エチル基又はイソプロピル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ^１－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はメチル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^１－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はメチル基から選ばれる、
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａ^２は、Ｎ又はＣＲ^２－１から選ばれ、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、オキソ基、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２又はメチル基から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から選ばれる、
請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項5】

Ａ^４は、Ｎ又はＣＲ^４－１から選ばれ、Ｒ^４－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ^４－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル基又はメトキシ基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^４－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル基又はメトキシ基から選ばれる、
請求項２～４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項6】

Ａ^５は、Ｎ又はＣＲ^５－１から選ばれ、Ｒ^５－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ^５－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、メチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^５－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、メチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれる、
請求項２～５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項7】

Ａ^６は、Ｎ又はＣＲ^６－１から選ばれ、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－ＯＲ^６－２、－ＳＲ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６－２、ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６－２、－ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２又は－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３から選ばれ、ここで、Ｒ^６－２及びＲ^６－３は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、メチル基又はエチル基からそれぞれ独立して選ばれ、
好ましくは、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＲ^６－２、－ＳＲ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６－２、ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６－２、－ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２又は－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３から選ばれ、ここで、Ｒ^６－２及びＲ^６－３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、メチル基又はエチル基からそれぞれ独立して選ばれ、
より好ましくは、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はオキソ基から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
より好ましくは、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、メチル基、エチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれ、更に好ましくは、Ｒ^６－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル基、エチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれる、
請求項２～６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項8】

Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は

【化4】

から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン又はＣＦ_３から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ_６－２はＨ、Ｃ_１－８アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、
好ましくは、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又は

【化5】

から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン又はＣＦ_３から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^６－２は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
より好ましくは、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化6】

から選ばれ、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、メチル基又はエチル基からそれぞれ独立して選ばれ、
更に好ましくは、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化7】

から選ばれる、
請求項２～７の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項9】

Ｒ^２ａはＨであり、
Ｒ^４ａはＨであり、
Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、単環式５員ヘテロアリール基、単環式４員、５員、６員又は７員ヘテロシクリル基、二環式６員～１２員ヘテロアリール基又は二環式６員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のそれぞれは、１つのＮ原子、及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に選ばれるＮ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基又はＣＮから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、１つのＮ原子及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含む単環式４員、５員、６員又は７員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、任意に選ばれる別のＮ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から独立して選ばれ、
より好ましくは、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、１つのＮ原子及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含む単環式６員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、任意に選ばれる別のＮ原子で、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
特に好ましくは、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成し、
或いは、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがＨであり、Ｒ^４ａがＨ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ^４ｂがＨ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^４ａがメチル基であり、Ｒ^４ｂがメチル基であり、
或いは、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがＨであり、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、１つのＮ原子及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、ピロリジニルを形成し、前記ピロリジニルは、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、より好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、

【化8】

を形成する、
請求項２～８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項10】

Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｈｅｔ^ａ、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む単環式４員、５員、６員又は７員ヘテロシクリル基或いは二環式６～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、メチル基又はエチル基から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ａは

【化9】

であり、ＸはＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基又はＣ_３－８シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、
Ｒ^７－１は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ（Ｒ_７－１）－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む単環６員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、メチル基又はエチル基から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^７－１は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
より好ましくは、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む単環式６員ヘテロシクリル基から選ばれ、
特に好ましくは、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、

【化10】

から選ばれ、更に好ましくは、Ｒ^３は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、

【化11】

から選ばれる、
請求項２～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項11】

式Ｉ－１又は式Ｉ－２の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化12】

であり、
ここで、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^４－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、且つＡ^２はＮではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項12】

式Ｉ－３又は式Ｉ－４の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化13】

であり、
ここで、Ａ^３、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^３、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、或いはＲ^２－１はＨではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項13】

式Ｉ－５～式Ｉ－７の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化14】

であり、
ここで、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－７において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、或いはＲ^２－１はＨではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項14】

式Ｉ－８～式Ｉ－１０の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化15】

であり、
ここで、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１０において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^６はＣＨではなく、或いはＲ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項15】

式Ｉ－１１～式Ｉ－１３の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化16】

であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１３において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ｒ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではなく、或いはＲ^６－１はＨではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項16】

式Ｉ－１３－１の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化17】

ここで、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りである、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項17】

式Ｉ－１４～式Ｉ－１６の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化18】

であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^６－１及びＲ^３は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１６において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ｒ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではなく、或いはＲ^６－１はＨではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項18】

式Ｉ－１７～式Ｉ－２０の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化19】

であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１及びＲ^６－１は、請求項１～１０で定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１９及び式Ｉ－２０において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ｒ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではなく、或いはＲ^６－１はＨではない、
請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

という化合物又はその薬学的に許容される形態から選ばれる、
請求項２～１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。

【請求項20】

請求項１～１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態、及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項21】

少なくとも部分的にＨＰＫ１により媒介される疾患又は疾患状態の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、請求項１～１９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態或いは請求項２０に記載の医薬組成物の用途。

【請求項22】

前記疾患が癌である、請求項２１に記載の用途。

【請求項23】

前記疾患は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、頭頸部癌、口腔癌、咽頭癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、大腸絨毛腺腫、乳癌、乳管癌、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎臓癌、腎盂癌、前立腺癌、膀胱癌、神経線維腫症、骨癌、脳癌、精巣癌、神経膠腫、皮膚癌、黒色腫、細胞腫及び肉腫、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫又は骨髄異形成症候群から選ばれる、請求項２１に記載の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物化学の分野に属し、含窒素複素環式化合物又はその薬学的に許容される形態、それを含む医薬組成物、及びＨＰＫ１関連疾患の予防及び／又は治療のためのその医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１、ＭＡＰ４Ｋ１としても知られる）は、ＭＡＰ４Ｋファミリーのメンバーの１つであり、セリン／スレオニンキナーゼである。主に免疫細胞に発現し、免疫細胞の機能を調節する作用を有する。

【0003】

Ｔ細胞において、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達経路の活性化のせいで、細胞質内のＨＰＫ１が細胞膜に動員され、リンカータンパク質ＳＬＰ７６に結合し、且つリン酸化され、Ｅ３リガーゼ１４－３－３に対するＳＬＰ７６の結合を促進し、ＳＬＰ７６／ＬＡＴシグナル伝達体の分解をもたらし、更にＴ細胞受容体（ＴＣＲ）経路の負の調節につながり、Ｔ細胞活性化及びエフェクターＴ細胞機能を阻害する。ＨＰＫ１ノックアウト（ＨＰＫ１－／－）及びＨＰＫ１キナーゼ不活性化（ＨＰＫ１ＫＤ）のＴ細胞は、野生型と比較し、より高い増殖能力及び高いサイトカイン発現レベルを示す。全身性エリテマトーデス患者のＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＰＫ１のｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルも顕著に減少した。

【0004】

ＨＰＫ１は、Ｔ細胞依存的な様式で抗腫瘍免疫機構を制御でき、ＨＰＫ１－／－及びＨＰＫ１ ＫＤの腫瘍担持マウスにおいて、Ｔ細胞は、強力な腫瘍細胞殺傷能力を有し、一方、免疫抑制分子ＰＧＥ２を発現する腫瘍細胞は、ＨＰＫ１－／－及びＨＰＫ１ ＫＤマウスにおいて野生型よりもゆっくりと増殖する。ＨＰＫ１ ＫＤマウスの腫瘍微小環境を解析した結果、抗腫瘍免疫作用に関与する主な免疫細胞バイオマーカー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮγ、Ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂなど）が顕著に増加し、ケモカインＣＸＣＬ１４などを含む炎症促進性経路の関連遺伝子の発現が著しく増加する一方、Ｔｈ２及びＴｒｅｇ関連遺伝子の発現が減少した。

【0005】

２５種のヒト癌において、ＨＰＫ１の発現は、Ｔ細胞除去マーカーＰＤ－１と明らかに正相関しており、且つ多くの腫瘍において、他のＴ細胞除去マーカーＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３などに正相関している。低悪性度神経膠腫（ＬＧＧ）及び腎臓明細胞癌（ＫＩＲＣ）において、ＨＰＫ１発現の低下は、患者の生存期間の延長と関連し、一方、膵臓癌（ＰＡＡＤ）及び拡散性乳癌（ＢＲＡＣ）において、ＨＰＫ１増幅は、患者の予後不良と関連する。

【0006】

そのほか、ＨＰＫ１は、Ｂ細胞及び樹状細胞活性化の負の制御因子でもあり、Ｔｒｅｇ細胞機能の維持に重要な役割を果たす。以上のように、ＨＰＫ１は、多岐にわたる抗腫瘍免疫促進作用を有し、腫瘍免疫治療及び自己免疫疾患の潜在的治療標的である。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、大量の研究を通じ、ＨＰＫ１関連疾患の予防及び／又は治療に潜在的価値を有する含窒素複素環式化合物が発見された。

【0008】

第一の態様において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態を提供し、

【化1】

ここで、
Ａ^１及びＡ^３は、Ｎ又はＣＲ^１－１からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^１－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ａ^２は、Ｎ又はＣＲ^２－１から選ばれ、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ^３－１で任意選択的に置換され、各Ｒ^３－１は、オキソ基、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＮＲ^{３－１－１}Ｒ^{３－１－２}から独立して選ばれ、Ｒ^{３－１－１}及びＲ^{３－１－２}は、Ｈ又はＣ_１－６アルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、
Ａ^４は、Ｎ又はＣＲ^４－１から選ばれ、Ｒ^４－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ａ^５は、Ｎ又はＣＲ^５－１から選ばれ、Ｒ^５－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ａ^６は、Ｎ又はＣＲ^６－１から選ばれ、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＯＲ^６－２、－ＳＲ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６－２、ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６－２、－ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２又は－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３から選ばれ、ここで、Ｒ^６－２及びＲ^６－３は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６－１０アリール基又はＣ_１－６アルコキシ基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキル基－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基からぞれぞれ独立して選ばれ、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は

【化2】

から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_{１－ ８}アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６－１０アリール基、－ＯＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｄ又は－ＮＲ^１ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ｄからそれぞれ独立して選ばれ、
Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄは、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_{１－ ８}アルキル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基又はＣ_２－６アルキニル基からそれぞれ独立して選ばれ、
或いは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子を含む５～８員環を形成し、
Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ及びＲ^６ｈは、Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－６アルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、－ＯＲ^５、Ｈｅｔ^ｇ又はＨｅｔ^ｅから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－６アルキル基は、－ＯＲ^５、－ＮＲ^９ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^９ｂ、Ｈｅｔ^ｇ又はＨｅｔ^ｅから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－６アルキル基の同じ炭素原子における２つの置換基は、一緒になってＣ_３－６シクロアルキル基又はＮ、Ｏ若しくはＳから選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル基を任意選択的に形成し、
或いは、Ｒ^６ｅ及びＲ^６ｆ、Ｒ^６ｇ及びＲ^６ｈは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、５～８員ヘテロシクリル基を形成し、
各Ｈｅｔ^ｅは、独立して、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈｅｔ^ｆ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれる置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－４アルキル基は、Ｈｅｔ^ｆで任意選択的に置換され、
各Ｈｅｔ^ｇは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、オキソ基、Ｈｅｔ^ｆ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれる置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－４アルキル基は、Ｈｅｔ^ｆで任意選択的に置換され、
各Ｈｅｔ^ｆは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、Ｃ_１－４アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^９ａは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ^９ｂは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基は、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換され、
Ｒ^２ａはＨであり、
Ｒ^２ｂは、Ｈ又はメチル基から選ばれ、
Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^４ｂは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、
或いは、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、５～１２員ヘテロアリール基又は４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のそれぞれは、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｃから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に選ばれる別のＮ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｄから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^２ｂに向かう点結合は、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂが一緒になって環を形成する場合に任意選択的に存在する結合であり、
Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂが一緒になって環を形成する場合、Ｒ^４ａがＨであり、Ｒ^２ｂへの点結合が結合である場合、Ｒ^２ａは存在せず、或いは
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、５～１２員ヘテロアリール基又は４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のそれぞれは、１つのＮ原子及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｃから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、Ｎ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ又はＨｅｔ^ｄから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって環を形成する場合、Ｒ^２ａがＨであり、且つＲ^２ｂがＨであり、
各Ｈｅｔ^ｃは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、
各Ｈｅｔ^ｄは、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、－ＣＨ_２ＮＲ^８ｃＲ^８ｄ、Ｈｅｔ^ａ、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^ｘ）－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｃ及びＲ^８ｄは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ＯＨ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基で任意選択的に置換され、
Ｒ^８ｂは、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ＯＨ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基で任意選択的に置換され、
或いは、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂ又はＲ^８ｃ及びＲ^８ｄは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、１つのＮ原子、及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、Ｎ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^６ｃＲ^６ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、Ｎ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂから独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ^ｘは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から独立して選ばれ、
各Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基又はＣＮから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄは、Ｈ、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルキル基は、－ＯＲ^５で任意選択的に置換され、前記Ｃ_１－４アルキル基の同じ炭素原子における２つの置換基は、任意選択的に一緒になってＣ_３－６シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５は、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から独立して選ばれ、
各Ｒ^７－１は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ａは

【化3】

であり、ＸはＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基又はＣ_３－８シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、
前記薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識体、代謝産物、及びプロドラッグから選ばれる。

【0009】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＡ^４がＣＨである場合、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、且つＡ^２はＮではない。

【0010】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^１及びＡ^３は、Ｎ又はＣＲ^１－１からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^１－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれ、前記メチル基、エチル基又はイソプロピル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換される。

【0011】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^１及びＡ^３は、Ｎ又はＣＲ^１－１からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^１－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はメチル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^１－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はメチル基から選ばれる。

【0012】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^２は、Ｎ又はＣＲ^２－１から選ばれ、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、オキソ基、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２又はメチル基から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0013】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^２は、Ｎ又はＣＲ^２－１から選ばれ、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^２－１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から選ばれる。

【0014】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^４は、Ｎ又はＣＲ^４－１から選ばれ、Ｒ^４－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換される。

【0015】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^４は、Ｎ又はＣＲ^４－１から選ばれ、Ｒ^４－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル基又はメトキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^４－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル基又はメトキシ基から選ばれる。

【0016】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^５は、Ｎ又はＣＲ^５－１から選ばれ、Ｒ^５－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換される。

【0017】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^５は、Ｎ又はＣＲ^５－１から選ばれ、Ｒ^５－１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、メチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^５－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、メチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれる。

【0018】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^６は、Ｎ又はＣＲ^６－１から選ばれ、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－ＯＲ^６－２、－ＳＲ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６－２、ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６－２、－ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２又は－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３から選ばれ、ここで、Ｒ^６－２及びＲ^６－３は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－８アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、メチル基又はエチル基からそれぞれ独立して選ばれ、
好ましくは、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＲ^６－２、－ＳＲ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６－２、ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６－２、－ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３、－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６－２又は－ＮＲ^６－２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６－２Ｒ^６－３から選ばれ、ここで、Ｒ^６－２及びＲ^６－３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＲ^{６－１－１}Ｒ^{６－１－２}、－ＯＲ^{６－１－１}、－ＳＲ^{６－１－１}、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^{６－１－１}又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^{６－１－１}から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^{６－１－１}及びＲ^{６－１－２}は、Ｈ、メチル基又はエチル基からそれぞれ独立して選ばれる。

【0019】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^６は、Ｎ又はＣＲ^６－１から選ばれ、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はオキソ基から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0020】

幾つかのより好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ａ^６は、Ｎ又はＣＲ^６－１から選ばれ、Ｒ^６－１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ基、メチル基、エチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれ、更に好ましくは、Ｒ^６－１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル基、エチル基、ＣＦ_３、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシクロプロピル基から選ばれる。

【0021】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は

【化4】

から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン又はＣＦ_３から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ_６－１０アリール基からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^６－２は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれる。

【0022】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６－２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又は

【化5】

から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン又はＣＦ_３から独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ^６－２は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。

【0023】

幾つかのより好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化6】

から選ばれ、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、Ｈ、メチル基又はエチル基からそれぞれ独立して選ばれ、
更に好ましくは、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化7】

から選ばれる。

【0024】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、
Ｒ^２ａはＨであり、
Ｒ^４ａはＨであり、
Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、単環式５員ヘテロアリール基、単環式４員、５員、６員又は７員ヘテロシクリル基、二環式６員～１２員ヘテロアリール基又は二環式６員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基のそれぞれは、１つのＮ原子、及び任意選択的に、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に選ばれるＮ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基又はＣＮから独立して選ばれる１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0025】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって単環式４員、５員、６員又は７員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、任意に選ばれる別のＮ原子で、Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から独立して選ばれる。

【0026】

幾つかのより好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって単環式６員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記ヘテロシクリル基は、任意に選ばれる別のＮ原子で、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基から独立して選ばれる１又は２つの置換基で任意選択的に置換される。

【0027】

幾つかの特に好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^４ｂは、それらに連結している原子と一緒になって、モルホリニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を形成する。

【0028】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^２ａはＨであり、Ｒ^２ｂはＨであり、Ｒ^４ａはＨ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ^４ｂはＨ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^４ａはメチル基であり、Ｒ^４ｂはメチル基である。

【0029】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^２ａはＨであり、Ｒ^２ｂはＨであり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって４～１２員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、１つのＮ原子、及び任意選択的にＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ又は２つの別のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になってピロリジニルを形成し、前記ピロリジニルは、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ^７、－ＯＲ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、より好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらに連結しているＮ原子と一緒になって、

【化8】

を形成する。

【0030】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｈｅｔ^ａ、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ａ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ_ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基から独立して選ばれる１又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む単環式４員、５員、６員又は７員ヘテロシクリル基或いは二環式６～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、ここで、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、メチル基又はエチル基から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ａは

【化9】

であり、ＸはＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基又はＣ_３－８シクロアルキル基からそれぞれ独立して選ばれ、
Ｒ^７－１は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換される。

【0031】

幾つかの好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ（Ｒ^７－１）－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む単環６員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、１つ又は複数のＣ原子で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、メチル基又はエチル基から独立して選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^７－１は、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選ばれ、前記Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲンで任意選択的に置換される。

【0032】

幾つかのより好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｈｅｔ^ｂ、－ＣＨ_２－Ｈｅｔ^ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）－（Ｃ_１－４アルキル基）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、Ｈｅｔ^ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む単環式６員ヘテロシクリル基から選ばれる。

【0033】

幾つかの特に好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態では、Ｒ^３は、ＣＮ、ハロゲン、

【化10】

から選ばれ、更に好ましくは、Ｒ^３は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、

【化11】

から選ばれる。

【0034】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－１又は式Ｉ－２の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化12】

であり、
ここで、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^４－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、且つＡ^２はＮではない。

【0035】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－３又は式Ｉ－４の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化13】

であり、
ここで、Ａ^３、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^３、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、或いはＲ^２－１はＨではない。

【0036】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－５～式Ｉ－７の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化14】

であり、
ここで、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－７において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^５及びＡ^６は同時にＣＨではなく、或いはＲ^２－１はＨではない。

【0037】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－８～式Ｉ－１０の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化15】

であり、
ここで、Ａ^６、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１０において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ａ^６はＣＨではなく、或いはＲ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではない。

【0038】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－１１～式Ｉ－１３の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化16】

であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１３において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ｒ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではなく、或いはＲ^６－１はＨではない。

【0039】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－１３－１の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化17】

ここで、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りである。

【0040】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－１４～式Ｉ－１６の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化18】

であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１、Ｒ^６－１及びＲ^３は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１６において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ｒ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではなく、或いはＲ^６－１はＨではない。

【0041】

幾つかの実施形態において、上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される形態は、式Ｉ－１７～式Ｉ－２０の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される形態であり、

【化19】

であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２－１、Ｒ^４－１、Ｒ^５－１及びＲ^６－１は、式Ｉで定義される通りであり、
条件としては、式Ｉ－１９及び式Ｉ－２０において、Ｒ^１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｇＲ^６ｈ、Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_３－８シクロアルキル基から選ばれ、且つＲ^４－１がＨである場合、Ｒ^２－１はＨではなく、或いはＲ^５－１はＨではなく、或いはＲ^６－１はＨではない。

【0042】

当業者は、本発明が様々な実施形態の任意の組み合わせによって得られる化合物を包含することを理解すべきである。一実施形態の技術的特徴又は好ましい技術的特徴を、別の実施形態の技術的特徴又は好ましい技術的特徴と組み合わせることにより得られる実施形態も、本発明の範囲内に含まれる。

【0043】

第二の態様において、本発明は更に、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、窒素酸化物、同位体標識体、代謝産物又はプロドラッグを提供する：

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【0044】

第三の態様において、本発明は、少なくとも１種の上記式Ｉ、式Ｉ－１～式Ｉ－２０の化合物又はその薬学的に許容される形態、及び１種又は多種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0045】

第四の態様において、本発明は、少なくとも部分的にＨＰＫ１により媒介される疾患又は疾患状態の予防及び／又は治療に使用するための、上記式Ｉ、式Ｉ－１～式Ｉ－２０の化合物又はその薬学的に許容される形態或いは医薬組成物を提供する。

【0046】

第五の態様において、本発明は、少なくとも部分的にＨＰＫ１により媒介される疾患又は疾患状態の予防及び／又は治療に使用するための薬剤の調製における、上記式Ｉ、式Ｉ－１～式Ｉ－２０の化合物又はその薬学的に許容されるその形態或いは医薬組成物の用途を提供する。

【0047】

第六の態様において、本発明は、少なくとも部分的にＨＰＫ１により媒介される疾患又は疾患状態を予防及び／又は治療する方法を提供し、それは、予防及び／又は治療有効量の上記式Ｉ、式Ｉ－１～式Ｉ－２０の化合物又はその薬学的に許容される形態或いは上記医薬組成物をそれを必要とする個体に投与するステップを含む。

【0048】

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されない。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を限定するのではなく、説明のためのものに過ぎないことを更に理解されるべきである。

【0049】

用語の定義
特に断りのない限り、本発明において以下の用語は以下の意味を有する。
用語「含む」、「備える」、「有する」又は「含有する」又はそれらの任意の他の変形形態は、非排他的又は開放的な包含を包含することを意図している。例えば、一連の要素を含む組成物、方法又は装置は、必ずしも明確に列挙された要素に限定されるものではなく、一方、明確に列挙されていない他の要素又は上記組成物、方法又は装置に固有の要素を更に含む可能性がある。

【0050】

数値範囲の下限及び上限が開示される場合、その範囲内にある数値又は任意のサブスコープは、具体的に開示されることを意味する。特に、本明細書に開示されるパラメータの各数値範囲（例えば、「約ａからｂ」、同等の「大体ａからｂ」、又は同等の「約ａ～ｂ」の形態）は、それらの各数値及びサブスコープを包含すると理解されるべきである。例えば、「Ｃ_１－４」は、その中の任意のサブスコープ及びＣ_２－４、Ｃ_３－４、Ｃ_１－２、Ｃ_１－３、Ｃ_１－４など、及びＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４などの各点値を包含すると理解されるべきである。

【0051】

用語「医薬組成物」とは、薬剤として使用できる組成物を指し、医薬活性成分（又は治療剤）及び任意選択的に１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む。用語「薬学的に許容される担体」とは、治療薬とともに投与され、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は合理的な利益／リスク比に対応する他の問題又は合併症を伴わずに、ヒト及び／又は他の動物の組織と接触するのに適した補助剤を指す。本発明に使用可能な薬学的に許容される担体は、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び／又は甘味料、ｆ）乳化剤又は分散剤、及び／又はｇ）化合物の吸収を高める物質などを含むが、それらに限定されない。

【0052】

上記医薬組成物は、全身的に及び／又は局所的に作用できる。この目的のために、それらは、適切な経路により、例えば、非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、皮内、経皮、直腸、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、筋肉内経路により又は吸入剤として投与することができる。

【0053】

上記投与経路は、適切な剤形により達成できる。本発明に使用可能な剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、水性懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤、シロップ剤などを含むが、それらに限定されない。

【0054】

経口投与の場合、上記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水溶液剤、水性懸濁剤などを含むが、それらに限定されない任意の経口的に許容される製剤形態にすることができる。

【0055】

上記医薬組成物は、無菌注射水又は油懸濁剤、或いは無菌注射水又は油溶液剤を含む滅菌注射剤の形態で投与することもできる。ここで、使用可能な担体は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を含むが、それには限定されない。その他、滅菌された不揮発性油、例えばグリセリド又はジグリセリドは、溶媒又は懸濁媒体としても使用できる。

【0056】

上記薬学的組成物は、０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの少なくとも１種の上記式Ｉ、式Ｉ－１～式Ｉ－２０の化合物又はその薬学的に許容される形態を含んでもよい。

【0057】

用語「少なくとも部分的にＨＰＫ１により媒介される疾患又は疾患状態」とは、病因においてＨＰＫ１に関連する因子の少なくとも一部を含む疾患を指し、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、頭頸部癌、口腔癌、咽頭癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、大腸絨毛腺腫、乳癌、腺管癌、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎臓癌、腎盂癌、前立腺癌、膀胱癌、神経線維腫症、骨癌、脳癌、精巣癌、神経膠腫、皮膚癌、黒色腫、細胞腫及び肉腫、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫又は骨髄異形成症候群である。

【0058】

用語「有効量」とは、細胞、組織、器官又は生体（例えば、個体）が生物学的又は医学的応答を生じることを誘導でき、且つ所望の予防及び／又は治療効果を達成するのに十分な用量を指す。

【0059】

投与レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調節できる。例えば、単回投与、経時的な分割投与又は実際の状況に応じて用量を比例的に減少又は増加させた後に投与することができる。いかなる特定の個体についても、特定の投与レジメンは、必要性、及び組成物を投与する人の又は組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って調整されることが理解されるであろう。

【0060】

用語「それを必要とする」とは、医師又は他の介護者が、その専門領域における医師又は他の介護者の様々な要因に基づき、個体にとって必要であるか、又は予防及び／又は治療の過程から利益を得られるかの判断を指す。

【0061】

用語「個体」（又は被検体ともいう）とは、ヒト又は非ヒト動物を指す。本発明の個体は、疾患及び／又は疾患状態を有する個体（患者）及び正常な個体を含む。本発明の非ヒト動物は、全ての脊椎動物を含み、例えば、鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳動物、及び例えば、非ヒト霊長類、家畜及び／又は家畜動物（ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）の哺乳動物を含む。

【0062】

用語「治療」とは、それが対象とする疾患又は疾患状態を緩和又は排除することを指す。被検体が、治療量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される形態或いは本発明の医薬組成物を受けた後、その少なくとも１つの指標及び症状が、観察可能及び／又は検出可能な寛解及び／又は改善を示す場合、被検体が首尾よく「治療されている」ことを示す。治療は、完全な治療だけでなく、完全な治療に至らないが、生物学的又は医学的に関連する結果を達成した治療も含むことが理解される。具体的には、「治療」とは、本発明の化合物又はその薬学的に許容される形態或いは本発明の医薬組成物が、例えば、（１）疾患素因を有する可能性があるが、まだ病理学的又は症候学的症状を経験していない又は示していない動物における疾患の発生の防止、（２）病理学的又は症候学的症状を経験している又は示している動物における疾患の阻害（即ち、病理学的及び／又は症候学的さらなる進行の阻止）、（３）病理学的又は症候学的症状を経験している又は示している動物における疾患の改善（即ち、病理学的及び／又は症候学的症状の逆転）のうちの少なくとも１つの効果を達成できることを意味する。

【0063】

用語「薬学的に許容される塩」とは、生体に実質的に非毒性である本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩には、一般的に、本発明の化合物と薬学的に許容される無機／有機酸又は無機／有機塩基との反応により形成される塩を含むが、それらに限定されず、このような塩は、酸付加塩又は塩基付加塩としても知られる。適切な塩の総説は、例えば、Ｊｕｓｉａｋ，Ｓｏｃｚｅｗｉｎｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ［Ｍ］、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２００５及びＳｔａｈｌ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ［Ｍ］，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に公知である。

【0064】

用語「薬学的に許容されるエステル」とは、生体に実質的に非毒性であり、生体内で加水分解されて本発明の化合物またはその塩となるエステルを指す。薬学的に許容されるエステルは、一般的に、本発明の化合物と薬学的に許容されるカルボン酸又はスルホン酸によるエステル（カルボン酸エステル又はスルホン酸エステルとしても知られている）を含むが、それらに限定されない。

【0065】

用語「異性体」とは、同じ原子数及び原子型を有するため、同じ分子量を有するが、原子の空間配置又は立体配置が異なる化合物を指す。

【0066】

用語「立体異性体」（又は「光学異性体」）とは、少なくとも１つのキラル因子（キラル中心、キラル軸、キラル面などを含む）の存在により、垂直非対称平面を有し、それにより平面偏光を回転させることができる安定な異性体を指す。本発明の化合物には立体異性を生じさせる不斉中心および他の化学構造が存在するため、本発明はこれらの立体異性体およびそれらの混合物も含む。本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、別段の指示がない限り、本発明の範囲内にある。

【0067】

用語「互変異性体」（又は「互変異性形態」と呼ばれる）とは、低エネルギー障壁により相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（又はプロトン移動互変異性体と呼ばれる）とは、ケト－エノール異性化、イミン－エナミン異性化、アミド－イミンアルコール異性化などのプロトン移動による相互変換を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、別段の指示がない限り、本発明の範囲内である。

【0068】

用語「溶媒和物」とは、非共有結合性の分子間力によって、少なくとも１つの溶媒分子と本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩）の結合により形成される物質を指す。例えば、溶媒和物は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む水和物、エタノラート、アセトラートなどを含むが、それらに限定されない。

【0069】

用語「酸窒化物」とは、第三級アミン又は含窒素（芳香族）複素環式化合物の構造における窒素原子が酸化された化合物を指す。例えば、式Ｉの化合物の母核中の窒素原子は、対応する窒素酸化物を形成できる。

【0070】

用語「同位体標識体」とは、本発明の化合物における特定の原子をその同位体原子で置き換えて形成される誘導体化合物を指す。本発明の化合物は、別段の指示がない限り、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌの様々な同位体、例えば、^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ（Ｔ）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、１^７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｓ及び^３７Ｃｌを含むが、それらには限定されない。

【0071】

用語「代謝産物」とは、本発明の化合物が代謝した後に形成される誘導体化合物を指す。代謝の詳細については、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（９^ｔｈ ｅｄ．）［Ｍ］、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎｓ、１９９６を参照されたい。本発明は、本発明の化合物の全ての可能な代謝産物形態、即ち、本発明の化合物が投与される個体において形成される物質を包含する。化合物の代謝産物は、当技術分野で公知の技法により同定することができ、その活性はアッセイによって特性決定することができる。

【0072】

用語「プロドラッグ」とは、個体への投与後に、直接的又は間接的に本発明の化合物を提供することができる誘導体化合物を指す。特に好ましい誘導体化合物又はプロドラッグは、個体に投与された場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを向上させる（例えば、血液のより容易な取り込み）か、又は親化合物の作用部位（例えば、リンパ系）への送達を促進する化合物である。別段の指示がない限り、本発明の化合物のプロドラッグ形態はすべて本発明の範囲内にあり、且つ様々なプロドラッグ形態が当技術分野で既知であり、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ［ Ｊ ］、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１４，１９７５を参照されたい。また、本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。本発明の化合物の調製のいかなる過程において、任意の関連分子における感応基又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましく、それにより本発明の化合物の化学的に保護された形態を形成する。これは、通常の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ［Ｍ］，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６に記載されている保護基により達成することができる。これらの保護基は、当技術分野で既知の方法を使用して適切な後の段階で除去できる。

【0073】

用語「それぞれ独立して」とは、構造内に存在する同一又は類似の範囲の値をとる少なくとも２つの基（又は環系）は、特定の場合に同一又は異なる意味を有することができることを意味する。例えば、置換基Ｘ及び置換基Ｙは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、アルキル基又はアリール基であるならば、置換基Ｘが水素である場合、置換基Ｙは、水素であってもよく、ハロゲン、水酸基、シアノ基、アルキル基又はアリール基であってもよく、同様に、置換基Ｙが水素である場合、置換基Ｘは水素であってもよく、ハロゲン、水酸基、シアノ基、アルキル基又はアリール基であってもよい。

【0074】

用語「置換」とは、指定された基が現在の状況で結合要件を満たし、且つ置換後に安定な化合物を形成できるという条件で、指定された基における１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の原子（例えば、水素原子）又は原子団（例えば、トリフレート）が、他の原子又は原子団で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物を形成することができる場合にのみ許容される。置換基が「…で任意選択的に置換される」と記載されている場合、その置換基は、置換されないか、又は置換されてもよい。第一の置換基が、第二の置換基のリストのうちの１つ又は複数で任意選択的に置換されるものとして記載されている場合、第一の置換基における１つ又は複数の水素原子は、単独で又はそれぞれ独立して、第二の置換基のリストのうちの１つ又は複数で置換されてもよく又は置換されなくてもよい。

【0075】

用語「ハロゲン」とは、単独で又は他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。

【0076】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ_１－４アルキル基」とは、１つ～４つの炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基などを含むが、それらに限定されない。アルキル基は、任意選択的に置換されても置換されなくてもよい。

【0077】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキレン基」とは、直鎖又は分岐鎖の二価脂肪族炭化水素基を指し、それが連結している２つの基（又は断片）は、同じ炭素原子に連結しても、異なる炭素原子に連結してもよい。例えば、本明細書において、「Ｃ_１－４アルキレン基」とは、１～４の炭素原子を有するアルキレン基（メチレン基、１，１－エチレン基、１，２－プロピレン基、１，３－ブチレン基など）を指す。アルキレン基は、任意選択的に置換されても置換されなくてもよい。

【0078】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルコキシ基」とは、酸素原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。例えば、本明細書で使用される用語「Ｃ_１－６アルコキシ基」とは、１つ～６つの炭素原子を有するアルコキシ基を指す。例えば、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを含むが、それらに限定されない。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても置換されなくてもよい。

【0079】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分飽和の、単環式又は多環式（二環式など）非芳香族炭化水素基を指す。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、３つ～８つの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。一般的なシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基などの単環式シクロアルキル基、又は例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［５．２．０］ノニル基、デカリン基などの縮合環、架橋環、スピロ環を含むビシクロシクロアルキル基などを含むが、それらに限定されない。本発明におけるシクロアルキル基は、本明細書に記載されている置換基のうちの１つ又は複数で任意選択的に置換される。

【0080】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子からなる環原子を有する、飽和又は部分飽和単環式又は多環式（例えば、並列環、架橋環又はスピロ環の二環式）非芳香族基を指し、ここで、Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^ｘ）を形成するように任意選択的に置換され、Ｒ^ｘは、Ｈ又はＣ_１－４アルキル基から独立して選ばれる。結合要件を満たす場合、ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して分子の残部に結合することができる。例えば、本発明で使用される用語「３～８員の複素環基」とは、３つ～８つの環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。一般的なヘテロシクリル基は、オキシラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジチアニル基又はトリチアニル基を含むが、それらに限定されない。本発明におけるヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0081】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アリール基」とは、共役π電子系を有する単環又は縮合多環の芳香族炭化水素基を指す。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ_６－１０アリール基」とは、６つ～１０つの炭素原子を有するアリール基を意味する。一般的なアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフテニル基、アズレニル基、フルオレニル基、インデニル基、ピレニル基などを含むがが、それらに限定されない。本発明におけるアリール基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0082】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「ヘテロアリール基」とは、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子とから環原子が構成される共役π電子系を有する単環又は縮合多環芳香族基を指す。結合要件を満たす場合、ヘテロアリール基は、任意の環原子を介して分子の残部に結合することができる。例えば、本発明で使用される用語「５～１０員ヘテロアリール基」とは、５つ～１０つの環原子を有するヘテロアリール基を意味する。一般的なヘテロアリール基は、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基及びそのベンゾ誘導体、ピロロピリジニル基、ピロロピラジン基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、プリニルなどを含むが、それらに限定されない。本発明におけるヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基などのような本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0083】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルケニル基」とは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ_２－６アルケニル基」は、２つ～６つの炭素原子を有するアルケニル基を指す。一般的なアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ｎ－ブテニル基、３－メチル基ブト－２－エニル基、ｎ－ペンテニル基、ｎ－オクテニル基、ｎ－デセニル基などを含むが、それらに限定されない。本発明におけるアルケニル基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0084】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキニル基」とは、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、本発明で使用される用語「Ｃ_２－６アルキニル基」とは、２つ～６つの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。一般的なアルキニル基は、エチニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、１，３－ブタニル基などを含むが、それらには限定されない。本発明におけるアルキニル基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

【0085】

本明細書において、単独で又は他の基と組み合わせて使用される場合、用語「オキソ基」とは、＝Ｏを指す。

【発明を実施するための形態】

【0086】

以下、本発明の目的及び技術的解決手段をより明確にするために、実施例を参照して本発明の実施形態を詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の実施例が単に本発明を説明するために使用され、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解するであろう。

【0087】

実施例で使用される試薬や機器は、何れも市販品で入手可能な通常なものである。具体的な条件を明示しないものは、何れも通常の条件やメーカーの推奨する条件に従う。本発明で使用される用語「室温」とは、２０℃±５℃を指す。ある数値又は数値範囲を修飾するために使用される場合、本明細書で使用される用語「約」とは、当該数値又は数値範囲、及びその数値又は数値範囲について当業者に許容される誤差範囲、例えば±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％などの誤差を含むことを指す。

【0088】

以下の実施例に記載の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）により特定される。

【0089】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定機器はＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒が重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）であり、内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0090】

以下の実施例における核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの略号で表される意味は、以下の通りである。
ｓ：一重ピーク、ｄ：二重ピーク、ｔ：三重ピーク、ｑ：四重ピーク、ｄｄ：双二重ピーク、ｑｄ：四二重ピーク、ｄｄｄ：双二重二重ピーク、ｄｄｔ：双二重三重ピーク、ｄｄｄｄ：双二重二重二重ピーク、ｍ：多重ピーク、ｂｒ：ブロードピーク、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、δ：ケミカルシフト。

【0091】

全てのケミカルシフト（δ）値は、１／百万分（ｐｐｍ）の単位で与えられる。

【0092】

質量分析（ＭＳ）の測定機器は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ質量分析計を使用し、イオン源はエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）である。

【0093】

化合物の合成
実施例１ 化合物Ａ－１及び化合物Ａ－２の合成

【化24】

【0094】

化合物ＳＭ（１０ ｇ、４７．９７５ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物（トリメチルシリル基）アセチレン（５．１８ ｇ、５２．７７３ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化銅（０．９１ ｇ、４．７９８ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３．３７ ｇ、４．７９８ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及びトリエチルアミン（１２．１４ ｇ、１１９．９３８ｍｍｏｌ、２．５ ｅｑｕｉｖ）をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、室温で窒素保護下で３時間反応させた。反応終了後、室温で水（７５ｍＬ）を加えてクエンチし、反応系を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して褐色固体の粗製品化合物１（１４ ｇ）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝２２６。

【0095】

化合物１（１４ ｇ、６２．０１６ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．４４ ｇ、９３．０２４ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）及びジジメチルアニリン（１．５０ ｇ、１２．４０３ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で窒素保護下で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、反応系を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状物質の化合物２（１．５ ｇ、収率１５．７５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝１５４。

【0096】

化合物２（１．５ ｇ、９．７６８ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．３１ ｇ、１０．２５６ｍｍｏｌ、１．０５ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、３０℃で窒素保護下で２時間反応させた。反応終了後、系を室温まで冷却し、水を加えてクエンチ反応した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の化合物３（２ ｇ、収率７３．２７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝２８０。

【0097】

化合物３（２ ｇ、７．１５６ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．８６ ｇ）を０℃で加えた。反応系を窒素保護下で、室温で３０分間撹拌した。そして、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．０５ ｇ、１０．７３４ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の化合物４（２．９ ｇ、収率９３．４５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３４。

【0098】

化合物４（５００ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）及びメチル基ボロン酸（１０３．５３ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／水（５ｍＬ：１ｍＬ）に溶解し、そして、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（８０．９３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び炭酸ナトリウム（３６６．６２ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を加え、反応系を１００℃で窒素保護下で５時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物の化合物５（６０ｍｇ、収率１６．１７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３２２。

【0099】

化合物５（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）及び中間体Ｉ（６９．６１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ：０．２ｍＬ）に溶解し、そして、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．１９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び炭酸カリウム（７７．３１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を反応系に加え、９０℃で窒素保護下で一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより黄色油状物の化合物６（３６ｍｇ、収率３６．２５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝５３３。

【0100】

化合物６（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）及び水酸化ナトリウム溶液（２ Ｍ、０．５ｍＬ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素保護下で６５℃で２時間反応させた。反応終了後、系を室温まで冷却した。反応系を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮し、得られた粗製品を高速液相により精製（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１０ｍｉｎで３％Ｂ～１４％Ｂ、１４％Ｂ、波長：２５４、２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：８．８３、９．１５（ｍｉｎ））し、ほぼ白色固体の化合物Ａ－１及び白色固体の化合物Ａ－２を得た。
化合物Ａ－１（０．８ｍｇ、収率３．５５％）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３７９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）： δ （ｐｐｍ） ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物Ａ－２（４．２ｍｇ、収率１９．６％）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３６５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）： δ （ｐｐｍ） ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４－３．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５Ｈｚ， １Ｈ）。

【0101】

実施例２ 化合物Ａ－３の合成

【化25】

【0102】

２５０ｍＬの反応フラスコに、化合物１（５ ｇ、２６．１７８ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（６．１８ ｇ、２７．４８７ｍｍｏｌ、１．０５ ｅｑｕｉｖ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、０．５１ ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注いでクエンチした。混合物をアンモニア水で中和し、ｐＨを８～９に調整した。析出した固体を吸引濾過し、水でフィルターケーキを洗浄した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡桃色固体の化合物２（２．９５ ｇ、収率３５．４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ＝ ３１７。

【0103】

１００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（２．７５ ｇ、８．６７５ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、トリメチルシリルプロピン（４．８７ ｇ、４３．３７５ｍｍｏｌ、５ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．５５ ｇ、２６．０２５ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）、酢酸パラジウム（０．１９ ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び塩化リチウム（０．３７ ｇ、８．６７５ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状物の化合物３（５１５ｍｇ、収率１９．７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ＝ ３０２。

【0104】

４０ｍＬの封管において、化合物３（５００ｍｇ、１ ｅｑｕｉｖ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び塩酸（２ｍｏｌ、６ｍＬ）を加え、反応系を７０℃で一晩撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を減圧濃縮し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の化合物４（１６０ｍｇ、収率４２．２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ＝ ２３０。

【0105】

８ｍＬの封管において、化合物４（６８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ボロン酸エステル中間体Ｉ（１３２．９９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１２３．９９ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．７２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、１，４－ジオキサン／水（３ｍＬ、１０／１）の混合溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）により精製して粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２５％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．８２）し、白色固体の化合物Ａ－３（８ｍｇ、収率７．７％）を得た。 Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５７ （ｄ， Ｊ＝１３．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） －１２２．５１。

【0106】

実施例３ 化合物Ａ－４の合成
化合物１の合成は、実施例２の中間体化合物４の方法と類似している。

【化26】

【0107】

８ｍＬの封管において、化合物１（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）及び中間体Ｉ（４９７．５４ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１８４．２０ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６．１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／水溶液（５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素保護下で８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、系を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）により精製し、生成物の粗製品を得て、粗製品を高圧液相調製により更に精製（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで３３％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．６２）し、白色固体の化合物Ａ－４（７ｍｇ、収率４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３９２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ： δ （ｐｐｍ） １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ －３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0108】

実施例４ 化合物Ａ－５の合成

【化27】

【0109】

１００ｍＬの反応フラスコに、化合物１（４．５ ｇ、１８．４３６ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）を塩酸溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１．６５ ｇ、２３．９６７ｍｍｏｌ、１．３ ｅｑｕｉｖ）を０℃で反応フラスコにゆっくりと加え、窒素を置換し、更に０℃で２時間撹拌した。上記反応液をヨウ化カリウム（３．６７ ｇ、２２．１２３ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑｕｉｖ）の水溶液（１０ｍＬ）に６０℃で滴下し、６０℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色油状物の化合物２（５．８４ ｇ、収率８９．２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３５５。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）。

【0110】

４０ｍＬの封管において、化合物２（２．３ ｇ、６．４７９ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２４ ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、０．０５ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化銅（０．１２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ－ジメチル基アセトアミド（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヨウ化亜鉛（ＤＭＡにおいて、１９．４１ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ、３．００ ｅｑｕｉｖ）を加え、更に８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を減圧濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の化合物３（４０８ｍｇ、収率２０．１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３１４。

【0111】

４０ｍＬの封管において、化合物３（４０８ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（４９．４４ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）を０℃でゆっくりと加え、窒素雰囲気下で０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、氷水で反応系をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×２回）、合わせた有機相を減圧濃縮し、褐色油状物の化合物４（３７０ｍｇ、収率９９．６％）を得た。

【0112】

４０ｍＬの封管において、化合物４（３７０ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、二酸化マンガン（９０２．３５ｍｇ、１０．３７６ｍｍｏｌ、８ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応系を減圧濃縮し、得られた粗製品を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、黄色固体の化合物５（３０９ｍｇ、収率８４．１１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ］^＋ ＝２８３。

【0113】

４０ｍＬの封管において、化合物５（３０９ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、化合物ＳＭ１（３９７．３９ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で３０℃で６時間撹拌した。反応終了後、濾液を回転乾燥させ、得られた生成物をヘキサフルオロイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、化合物ＳＭ２（７８．９３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（７２．９９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）のヘキサフルオロイソプロパノール（２ｍＬ）混合物に滴下し、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応系を減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、黄色固体の化合物６（１００ｍｇ、収率２６．９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ］^＋ ＝３４０。

【0114】

８ｍＬの封管において、化合物６（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物ＳＭ３（７５．８６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３．９４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（６２．３０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、２ ｅｑｕｉｖ）を水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、生成物の粗製品を得て、粗製品を更に高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２５％ Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３０）し、白色固体の化合物Ａ－５（１４．６ｍｇ、収率１２．７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３９２． ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５５－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５－３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ）。

【0115】

実施例５ 化合物Ａ－６の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化28】

【0116】

８ｍＬの封管において、化合物１（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物ＳＭ１（４２．９４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３．５５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（６８．９７ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を水（０．４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して生成物の粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで３０％Ｂ～５０％Ｂ）し、白色固体の化合物Ａ－６（６．２ｍｇ、収率９．０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝４１２。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．２８ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， １１．４０ （ｓ， １Ｈ）。

【0117】

実施例６ 化合物Ａ－７の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化29】

【0118】

８ｍＬの封管において、化合物１（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物ＳＭ１（５０．６３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、２ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．４７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸ナトリウム（２９．１５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を、１，４－ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液に加え、窒素保護下で８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応系を濃縮し、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製し、粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２５％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．９３）し、白色固体の化合物Ａ－７（１．１ｍｇ、収率２．８９％）を得た［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３９７。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）： δ （ｐｐｍ） ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３Ｈｚ， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７Ｈｚ， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ －３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．７４ （ｍ， １Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）： δ （ｐｐｍ） －１２０．６１。

【0119】

実施例７ 化合物Ａ－８の合成

【化30】

【0120】

８ｍＬの封管において、化合物１（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ＳＭ１（４２．９４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３．５５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸ナトリウム（５２．８９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を、１，４－ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液に加え、窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応系を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで３０％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．０７）し、白色固体の化合物Ａ－８（３．１ｍｇ、収率４．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝４１２。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．６９ （ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）。

【0121】

実施例８ 化合物Ａ－９及びＡ－３９の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化31】

【0122】

８ｍＬの封管において、化合物１（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物ＳＭ１（３６．２３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０．５４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（５８．１９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）の溶液に加え、反応系を窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応系を濃縮し、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２５％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．４３）し、白色固体の化合物Ａ－９（１．９ｍｇ、収率３．３％）及び化合物Ａ－３９（０．５ｍｇ、収率０．８６％）を得た。

【0123】

化合物Ａ－９：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物Ａ－３９：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．１５。

【0124】

実施例９ 化合物Ａ－１０の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化32】

【0125】

４０ｍＬの封管において、化合物１（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物ＳＭ１（７４．９９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３．６７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１２０．４５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に加え、窒素雰囲気下で８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２０％Ｂ～４５％Ｂ）し、白色固体の化合物Ａ－１０（１１．７ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３９６。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ３７６ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） －１１８．６８．

【0126】

実施例１０ 化合物Ａ－１１の合成

【化33】

【0127】

８ｍＬの封管において、化合物１（７０．０１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．０５ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／水（５ｍＬ：１ｍＬ）溶液に溶解し、ＳＭ１（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（８０．９０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を加え、反応系を窒素保護下で８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）により精製して粗製品を得て、更に高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：７ｍｉｎで３５％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．３２）し、白色固体の化合物Ａ－１１（２４．８ｍｇ、収率３０．８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３９６。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ４．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ３７６ ＭＨｚ）： δ －１２０．４４．

【0128】

実施例１１ 化合物Ａ－１２の合成

【化34】

【0129】

５０ｍＬの反応フラスコにおいて、化合物１（３ ｇ、８．４５１ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ボロン酸エステル（１．９５ ｇ、９．２９６ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）、酢酸パラジウム（０．１９ ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、リン酸カリウム（３．５９ ｇ、１６．９０２ｍｍｏｌ、２ ｅｑｕｉｖ）、トリフェニルホスフィン（０．２２ ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）をアセトニトリル／水（４０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に溶解し、窒素雰囲気下で６５℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応系を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の化合物２（１．９５３ ｇ、収率７３．１％）を得た。ｍ ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３１３。

【0130】

５０ｍＬの反応フラスコにおいて、化合物２（１．１１ ｇ、３．５６７ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムオキシド（０．１４ ｇ、３．５６７ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をゆっくりと加え、反応系を窒素雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。反応終了後、氷水でクエンチ反応し、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を減圧濃縮して、淡黄色油状物の化合物３（９４４ｍｇ、収率９３．５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ２８４。
４０ｍＬの封管において、化合物３（９４０ｍｇ、３．３２０ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、二酸化マンガン（２３０８．７６ｍｇ、２６．５６０ｍｍｏｌ、８ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素雰囲気下で３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応系を濃縮し、混合物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により黄色固体の化合物４（８５８ｍｇ、収率９１．９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ］^＋ ＝２８１。

【0131】

４０ｍＬの封管において、化合物４（４５０ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、４Ａモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、化合物ＳＭ１（５８２．８７ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）を加え、反応系を３０℃で６時間反応させた。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗製品をヘキサフルオロイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸銅（１０７．０５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）及び化合物ＳＭ２（１１５．７８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、０． ２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応系を濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）により黄色固体の化合物５（３００ｍｇ、収率５５．４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋２Ｈ］^＋ ＝３４０。

【0132】

８ｍＬの封管において、化合物５（３４０ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液に溶解し、化合物ＳＭ３（２５９．４７ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３．５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（４１９．８１ｍｇ、３．０１５ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を加え、反応系を窒素雰囲気下で８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応系を濃縮し、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）により精製して粗製品を得て、更に粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２５％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．４０）し、白色固体の化合物Ａ－１２（７．８ｍｇ、収率１．９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝３９０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0133】

実施例１２ 化合物Ａ－１３の合成
化合物１の合成は、実施例１１の中間体化合物５の方法と類似している。

【化35】

【0134】

４０ｍＬの封管において、化合物１（２５０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ビス－ピナコールボロン酸エステル（１９４．７１ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１３．５６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑｕｉｖ）、酢酸カリウム（１３６．８２ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ、２ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、反応を窒素雰囲気下で８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応系を回転乾燥させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、黄色固体の化合物２（２００ｍｇ、収率７０．７２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４０６。

【0135】

４０ｍＬの封管において、化合物２（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、化合物ＳＭ１（９６．１２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９．３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（９８．２２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を、１，４－ジオキサン／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に加え、反応系を窒素雰囲気下で８０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して粗製品を得て、粗製品を高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで３０％～５０％Ｂ）し、白色固体の化合物Ａ－１３（３．９ｍｇ、収率３．９９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４１０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）。

【0136】

実施例１３ 化合物Ａ－１４の合成

【化36】

【0137】

４０ｍＬの封管において、化合物１（２ ｇ、２８．５５２ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ジメチル基アミン（２．３３ ｇ、２８．５５２ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、ＨＡＴＵ（１６．２８ ｇ、４２．８２８ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＥＡ（１４．７６ ｇ、１１４．２０８ｍｍｏｌ、４ ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦ（２０ｍＬ、２７３．６１７ｍｍｏｌ、９．５８ ｅｑｕｉｖ）に溶解し、窒素の条件下で、室温で３時間反応させ、反応終了後、水及び酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回転乾燥させて濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により黄色固体の化合物２（２．２ ｇ、収率７９．３４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ９８。

【0138】

４０ｍＬの封管において、化合物２（２．２ ｇ、２２．６５３ｍｍｏｌ、５．４０ ｅｑｕｉｖ）、３（２ ｇ、４．１９２ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ヨウ化銅（０．０８ ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．４８ ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）をトリエチルアミン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下で、６０℃で一晩反応させ、反応終了後、溶媒を濾過して回転乾燥させ、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により、黄色固体の化合物４（７４０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４４６．０。

【0139】

４０ｍＬの封管において、化合物４（７４０ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、５（６１８．９３ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３５．０６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（６８７．４４ｍｇ、４．９７４ｍｍｏｌ、３ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解し、窒素の条件下で、８０℃で３時間反応させ、反応終了後、溶媒を濾過して回転乾燥させ、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により、黄色固体の化合物６（６４０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ６１３．４。

【0140】

４０ｍＬの封管において、化合物６（６４０ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑｕｉｖ）、ＮａＯＨ（２ｍＬ、５０．００４ｍｍｏｌ、４７．８７ ｅｑｕｉｖ、２Ｍ）をメタノール（７ｍＬ）に加え、窒素の条件下で、６５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ、ジクロロメタン／メタノール（７：１）のカラムクロマトグラフィーにより生成物の粗製品を得て、粗製品は高圧分取（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１５．５ｍｉｎで４０％Ｂ～４０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：９．２０、ＲＴ２（ｍｉｎ）：１２．７０、試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ ＝１：１－－ＨＰＬＣ、注入体積：０．８５ｍＬ）により、白色固体の化合物Ａ－１４（１００ｍｇ、収率２０．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４５９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５－３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２－２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８６－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）。

【0141】

実施例１４ 化合物Ａ－１５の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化37】

【0142】

化合物１（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２４％Ｂ～４９％Ｂ、４９％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．２８）し、白色固体の化合物Ａ－１５（３２．６ｍｇ、収率６０．３１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４０５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．００－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．７１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0143】

実施例１５ 化合物Ａ－１６の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化38】

【0144】

化合物１（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２４％Ｂ～４９％Ｂ、４９％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３０）し、白色固体の化合物Ａ－１６（３０．７ｍｇ、収率５６．８０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４０５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0145】

実施例１６ 化合物Ａ－１７の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化39】

【0146】

化合物１（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２０％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．５８）し、白色固体の化合物Ａ－１７（４．５ｍｇ、収率１２．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４３３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： －５５．１０．

【0147】

実施例１７ 化合物Ａ－１８の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化40】

【0148】

化合物１（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２０％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．５８）し、白色固体の化合物Ａ－１８（２２．１ｍｇ、収率３１．９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４３３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．６９ （ｓ，１Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： －５５．１２．

【0149】

実施例１８ 化合物Ａ－１９、Ａ－２０の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化41】

【0150】

化合物１を、キラル高圧分取液相により精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ ＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０ｍｉｎで９０％Ｂ～９０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：５．４５、ＲＴ２（ｍｉｎ）：１５．３２、移動相溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、試料注入体積：２ｍＬ、実行回数：１）し、白色固体の化合物Ａ－１９（８．５ｍｇ）及びＡ－２０（８．３ｍｇ）を得た。
Ａ－１９：
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３９９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１６－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）．
Ａ－２０：
ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３９９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．２Ｈｚ， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）．

【0151】

実施例１９ 化合物Ａ－２１の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化42】

【0152】

化合物１（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで１０％Ｂ～３１％Ｂ、３１％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．４５／９．３７）し、白色固体の化合物Ａ－２１（１．５ｍｇ、収率９．７４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３９５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）．

【0153】

実施例２０ 化合物Ａ－２２の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化43】

【0154】

化合物１（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２３％Ｂ～４８％Ｂ、４８％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．５０）し、白色固体の化合物Ａ－２２（２８．８ｍｇ、収率４４．７７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４０３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0155】

実施例２１ 化合物Ａ－２３の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化44】

【0156】

化合物１（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：７ｍｉｎで２３％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．２３）し、白色固体の化合物Ａ－２３（１０．１ｍｇ、収率：２４．４７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４３１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－４．０５－ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．９２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： －５５．１８．

【0157】

実施例２２ 化合物Ａ－２４の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化45】

【0158】

化合物１（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで３５％Ｂ～６０％Ｂ、９ｍｉｎで６０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：８．４３）し、白色固体の化合物Ａ－２４（２５ｍｇ、収率：５１．８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４１７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0159】

実施例２３ 化合物Ａ－２５の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化46】

【0160】

化合物１（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで３５％Ｂ～６０％Ｂ、９ｍｉｎで６０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：８．３２）し、白色固体の化合物Ａ－２５（２３．３ｍｇ、収率：４８．１７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４１７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0161】

実施例２４ 化合物Ａ－２６の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化47】

【0162】

化合物１（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１１ｍｉｎで１４％Ｂ～３８％Ｂ、３８％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：１０．３０）し、白色固体の化合物Ａ－２６（４４ｍｇ、収率５５．５９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３７７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５－４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９－１．７７ （ｍ， ８Ｈ）．

【0163】

実施例２５ 化合物Ａ－２７の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化48】

【0164】

化合物１（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２２％Ｂ～５２％Ｂ、５２％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３７）し、白色固体の化合物Ａ－２７（１．９ｍｇ、収率５．７２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４４７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， １Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）： －５８．４７．

【0165】

実施例２６ 化合物Ａ－２８の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化49】

【0166】

化合物１（６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２６％Ｂ～５１％Ｂ、５１％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．５５）し、白色固体の化合物Ａ－２８（６ｍｇ、収率：９．９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４０５． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： －５５．５５．

【0167】

実施例２７ 化合物Ａ－２９の合成
化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【化50】

【0168】

化合物１（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、反応系を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで１７％Ｂ～４２％Ｂ、４２％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３２）し、白色固体の化合物Ａ－２９（５．２ｍｇ、収率：３８．２５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４２３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．６５ （ｓ ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0169】

実施例２８ 化合物Ａ－３０の合成

【化51】

【0170】

化合物１（２００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取液相により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：８ｍｉｎで２８％Ｂ～５３％Ｂ、５３％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３２）し、白色固体の化合物Ａ－３０（２９．１ｍｇ、収率：１７．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４７３． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ －１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ） －６８．４６．

【0171】

実施例２９ 化合物Ａ－３２及びＡ－３３の合成

【化52】

【0172】

化合物１の合成は、実施例４の中間体化合物６の方法と類似している。

【0173】

封管において、化合物１（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（９７．４８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９．１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑｕｉｖ）及び化合物ＳＭ１（１０６．６１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑｕｉｖ）を１，４－ジオキサン：水／５：１（２．５ｍＬ）に溶解し、窒素の条件下で８０℃で２時間反応させた。反応終了後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール／５：１）により精製し、黄色固体の化合物２（６０ｍｇ、収率３７．６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６。

【0174】

化合物２をキラル分割（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ ＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１０ｍｉｎで３０％Ｂ～３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：５．１８、ＲＴ２（ｍｉｎ）：７．７４、試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、注入体積：０．７ｍＬ、ラン数：４）し、化合物３Ａ（２５ｍｇ）及び３Ｂ（３０ｍｇ）を得た。

【0175】

化合物３Ａ（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：７ｍｉｎで３０％～６０％Ｂ、６０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．０７）し、白色固体の化合物Ａ－３２（４．１ｍｇ、収率：２０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４４６． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）： １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７－４．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ）： －５５．０７．

【0176】

化合物３Ｂ（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取により調製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：７ｍｉｎで３５～４３％Ｂ、４３％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．５８）し、白色固体の化合物Ａ－３３（３．３ｍｇ、収率：１０．０９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４６． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）： １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７－４．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ）： －５５．０７．

【0177】

実施例３０ 化合物Ａ－３４及びＡ－３５の合成

【化53】

【0178】

化合物１の合成方法は、実施例３０の中間体２を参考にした。

【0179】

化合物１をキラル分割（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ_３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：９ｍｉｎで３０％Ｂ～３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：４．５８、ＲＴ２（ｍｉｎ）：６．１７、試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、注入体積：０．４５ｍＬ）し、化合物１Ａ（１８ｍｇ）及び１Ｂ（２０ｍｇ）を得た。

【0180】

化合物１Ａ（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：７ｍｉｎで２５％Ｂ～６０％Ｂ、６０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．４０）し、白色固体の化合物Ａ－３４（６．７ｍｇ、収率４４．４８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝ ４６２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９Ｈｚ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） －５５．０２．

【0181】

化合物１Ｂ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、 １ ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応フラスコ内に窒素で置換し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥させた。得られた粗製品を、高圧分取により精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：７ｍｉｎで３０％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３７）し、白色固体の化合物Ａ－３５（７．９ｍｇ、収率５２．６１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝４６２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） １２．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９Ｈｚ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ （ｐｐｍ） －５５．０３．

【0182】

実施例３１ 化合物Ａ－３６の合成

【化54】

【0183】

１０ｍｇ Ａ－５は、カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１０ｍｉｎで７０％Ｂ～７０％Ｂ、波長２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．３１、ＲＴ２（ｍｉｎ）：８．５８、試料溶媒ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、注入体積：１．５５ｍＬ）をキラル分割し、化合物Ａ－３６（３ｍｇ、収率３０％）を得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．５５－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５－３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ）．

【0184】

実施例３２ 化合物Ａ－３８の合成

【化55】

【0185】

１０ｍｇの化合物１は、キラル分割（クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、５×１５ ｃｍ、１０μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール：ジクロロメタン＝ １：１（０．１％ ２Ｍアンモニア水－メタノール）、流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ、勾配変化曲線：一定溶媒成分５０％Ｂ、温度（℃）：３５、圧力（バール）：１００、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．１３、ＲＴ２（ｍｉｎ）：９．４８、試料溶媒：メタノール：ジクロロメタン＝ １：１（０．１％ ２Ｍアンモニア水－メタノール）、試料体積：１９ｍＬ）し、化合物Ａ－３８（４ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０８．２。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） １．４６－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．３５ （ｓ， １Ｈ）．

【0186】

効果実施例：生物学的実験方法
試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解し、母液濃度が１０ｍＭであった。試験開始濃度が１０μＭであり、３倍勾配で希釈し、１０データポイントで、ポイントごとに２回繰り返した。
ＨＰＫ１キナーゼ活性に対する化合物の阻害実験は、ＡＤＰ－Ｇｌｏ^ＴＭプラットフォームを使用した。反応を３８４ウェルプレートで行い、ウェルごとに０．３ｎＭ ＨＰＫ１、５μＭ ＡＴＰ、０．０５ｍｇ／ｍＬ ＭＢＰ、０－１０μＭ化合物、１％ ＤＭＳＯを含んだ。反応緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭｍｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｂｒｉｊ ３５、ｐＨ＝７．５であった。化合物をキナーゼと共に２５℃で１５分間インキュベートし、基質及びＡＴＰを加えて反応を開始した。２５℃で１時間反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ^ＴＭ試薬を加え、反応を停止させ、２５℃で１時間インキュベートした。キナーゼ検出試薬を加え、２５℃で１時間インキュベートした後、化学発光シグナルを検出した。阻害率は、読み取り値から計算し、４パラメータを使用して化合物のＩＣ_５０をフィッティング計算した。結果を表１に示した。

【0187】

【表1】

【0188】

ここで、Ａは０．０１ｎＭ≦ＩＣ_５０＜５ｎＭを表し、Ｂは５ｎＭ≦ＩＣ_５０＜１０ｎＭを表し、Ｃは１０ｎＭ≦ＩＣ_５０＜１００ｎＭを表す。

【0189】

マウス動力学的（ＰＫ）実験
雄ＣＤ１マウス（５～８週齢）を、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで尾静脈ボーラスにより静脈内（ＩＶ）で投与し、又は胃管栄養法により、５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで胃内（ＰＯ）で投与する。ＩＶ及び５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ投与群について、化合物を２％ ＤＭＳＯ＋９８％（１０％ ＨＰ－β－ＣＤ生理食塩水を含む）の溶媒で調製した。３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与量群について、化合物を０．５％ ＭＣ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０水溶液の溶媒で調製した。実験中、全ての動物に自由に飲食させた。投与後の０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間（ＩＶ）又は０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間（ＰＯ）に、中足背静脈を介して血液サンプルを採取し、各時点で約０．０３ｍＬ（ｎ＝３マウス）の血液を採取してＥＤＴＡ－Ｋ２を抗凝固剤とするチューブに入れた。４０００×ｇを５分間遠心分離した後、得られた血漿試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析し、ＰＫパラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈｏｅｎｉｘ^ＴＭ、バージョン８．３）を使用して非コンパートメントモデル分析法により計算した。

【0190】

本発明の幾つかの化合物は、１ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで静脈内投与した後に３０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ以下のクリアランス（ＣＬ）を示し、幾つかの化合物は、１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ以下のクリアランス（ＣＬ）も示すことさえあった。

【0191】

本発明の幾つかの化合物は、１ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで静脈内投与した後に５００ｎｇ×ｈ／ｍＬ以上の薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ_{－ｌａｓｔ}）を示し、幾つかの化合物は、１０００ｎｇ ×ｈ／ｍＬ以上の薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ_{－ｌａｓｔ}）を示すことさえあった。

【0192】

本発明の幾つかの化合物は、５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口投与した後に７０％以上のバイオアベイラビリティ（Ｆ）を示し、幾つかの化合物は、１００％以上のバイオアベイラビリティ（Ｆ）を示すことさえあった。

【0193】

ヒトｈＥＲＧカリウムチャネルに対する化合物の阻害作用
ヒトｈＥＲＧカリウムチャネルに対する化合物の潜在的な阻害作用を、自動パッチクランプシステムにより評価した。ｈＥＲＧ遺伝子を安定に発現するＣＨＯ細胞系を実験材料として使用し、陽性対照としてシサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）を使用した。細胞を、Ｆ１２（ＨＡＭ）、１０％ＦＢＳ、１００ Ｕ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地で培養した。膜を＋３０ｍＶに４．８秒間脱分極した後、失活を除去するために－５０ｍＶに５．２秒間戻すことにより、ｈＥＲＧ電流を生成し、失活テール電流を測定した。サンプリング間隔が１５秒であり、テール電流の最大量は、ｈＥＲＧ電流の大きさを決定するために使用される。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を使用し、ｈＥＲＧ阻害パーセント及び化合物濃度のデータを用量反応曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を得た。

【0194】

ヒトｈＥＲＧカリウムチャネルに対する本発明の幾つかの化合物の阻害作用のＩＣ５０値が６μＭ以上であり、ヒトｈＥＲＧカリウムチャネルに対する幾つかの化合物の阻害作用のＩＣ５０値が１５μＭ以上でさえあった。

【国際調査報告】