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▶ ジャージアン・ロングチャーム・バイオ－テック・ファーマ・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-02
(54)【発明の名称】ピロロピリミジン類化合物の結晶形およびその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240424BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240424BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240424BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240424BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61K31/519
A61P43/00 111
A61P35/02
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569696
(86)(22)【出願日】2022-05-10
(85)【翻訳文提出日】2023-11-09
(86)【国際出願番号】 CN2022092059
(87)【国際公開番号】W WO2022237808
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】202110518999.9
(32)【優先日】2021-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】522394580
【氏名又は名称】ジャージアン・ロングチャーム・バイオ－テック・ファーマ・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＬＯＮＧＣＨＡＲＭ ＢＩＯ－ＴＥＣＨ ＰＨＡＲＭＡ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100195556
【弁理士】
【氏名又は名称】柿沼 公二
(72)【発明者】
【氏名】張 楊
(72)【発明者】
【氏名】伍 文韜
(72)【発明者】
【氏名】耿 開駿
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF02
4C050GG04
4C050HH02
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB27
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形およびその調製方法に関し、さらに、関連疾病を治療する薬物の調製における上記結晶形の使用を含むものである。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａであって、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、結晶形Ａ。
【化1】
【請求項2】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項3】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１２．００±０．２０°、１３．１７±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形Ａ。
【請求項4】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１°、９．４５°、１０．０４°、１０．６３°、１２．００°、１３．１７°、１４．２５°、１５．０６°、１５．５１°、１６．１６°、１６．６０°、１７．３１°、１７．５８°、１８．６１°、１８．９５°、１９．５３°、２０．０７°、２０．６０°、２１．２８°、２１．７８°、２２．０２°、２２．４９°、２３．０８°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形Ａ。
【請求項5】
前記結晶は、図１に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
【請求項6】
前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線は、それぞれ、１４５．７℃±３．０℃、２０８．９℃±３．０℃、および２１８．７℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
【請求項7】
前記結晶形Ａは、図２に示すＤＳＣパターンを有する、請求項６に記載の結晶形Ａ。
【請求項8】
前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で７．６６％の重量減少を示す、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
【請求項9】
前記結晶形Ａは、図３に示すＴＧＡパターンを有する、請求項８に記載の結晶形Ａ。
【請求項10】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂであって、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°の２θ角において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、結晶形Ｂ。
【化2】
【請求項11】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１０に記載の結晶形Ｂ。
【請求項12】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、９．５３±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１１．９１±０．２０°、１３．９１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、１８．８２±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１１に記載の結晶形Ｂ。
【請求項13】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７°、９．５３°、９．７８°、１０．４１°、１１．４５°、１１．９１°、１２．４０°、１３．２２°、１３．９１°、１４．８７°、１５．２３°、１５．４４°、１６．０４°、１６．７３°、１７．３３°、１７．８８°、１８．８２°、１９．６１°、１９．８８°、２０．２５°、２０．８７°、２１．４６°、２１．９１°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１２に記載の結晶形Ｂ。
【請求項14】
前記結晶は、図４に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ。
【請求項15】
前記結晶形Ｂの示差走査熱量曲線は、２１４．３℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項16】
前記結晶形Ｂは、図５に示すＤＳＣパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。
【請求項17】
前記結晶形Ｂの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で０．６４％の重量減少を示す、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項18】
前記結晶形Ｂは、図６に示すＴＧＡパターンを有する、請求項１７に記載の結晶形Ｂ。
【請求項19】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃであって、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、結晶形Ｃ。
【化3】
【請求項20】
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１９に記載の結晶形Ｃ。
【請求項21】
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２０に記載の結晶形Ｃ。
【請求項22】
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８°、８．５８°、１１．００°、１１．５２°、１４．０８°、１５．０８°、１５．７２°、１６．６９°、１７．１６°、１８．６２°、１９．７６°、２０．５６°、２０．７７°、２１．８４°、２３．１４°、２３．８９°、２４．５５°、２５．４０°、２８．２４°、２９．２１°、３１．３６°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２１に記載の結晶形Ｃ。
【請求項23】
前記結晶は、図７に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃ。
【請求項24】
前記結晶形Ｃの示差走査熱量曲線は、２１８．８℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項25】
前記結晶形Ｃは、図８に示すＤＳＣパターンを有する、請求項２４に記載の結晶形Ｃ。
【請求項26】
前記結晶形Ｃの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で１．４５％の重量減少を示す、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項27】
前記結晶形Ｃは、図９に示すＴＧＡパターンを有する、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項28】
ＢＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、または請求項１０～１８のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ、または請求項１９～２７のいずれか１項に記載の結晶形Ｃの使用。
【請求項29】
前記ＢＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患は、血液腫瘍である、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２０２１年５月１２日に出願されたＣＮ２０２１１０５１８９９９．９の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形およびその調製方法、ならびに関連疾病を治療する薬物の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
キナーゼは、リン酸基供与体（例えば、ＡＴＰ）から特定の基質へのリン酸基の転移を制御するものである。プロテインキナーゼは、キナーゼの大きな部分集合であり、多くの細胞シグナルおよびプロセスの調節において中心的な機能を果たし、ＢＴＫはプロテインキナーゼの１つである。
【0004】
ＢＴＫは、ＴＥＣ細胞質チロシンキナーゼファミリー（ＴＥＣ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ，ＴＦＫｓ）のメンバーに属する。このファミリーは、ＢＴＫに加えて、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸおよびＴＸＫの５つのメンバーを有する。ＴＦＫｓの進化の歴史は６億年を超え、主に造血系で機能する非常に古いキナーゼファミリーに属す。
【0005】
ＢＴＫは、主にＢリンパ球における様々な細胞内および細胞外シグナルの伝達および増幅に関与しており、Ｂ細胞の成熟に必須である。ＸＬＡ患者中のＢＴＫ機能の不活性化は、末梢Ｂ細胞および免疫グロブリンの欠損をもたらす。ＢＴＫの上流のシグナル伝達受容体には、増殖因子およびサイトカイン受容体、ケモカイン受容体などのＧタンパク質共役受容体、抗原受容体（特にＢ細胞受容体［ＢＣＲ］）、およびインテグリンなどが含まれる。ＢＴＫは、ホスホイノシチド－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）－ＡＫＴ経路、ホスホリパーゼ－Ｃ（ＰＬＣ）、プロテインキナーゼＣ、および核内因子κＢ（ＮＦ－κＢ）などを含む多くの主な下流シグナル伝達経路を活性化する。ＢＴＫは、ＢＣＲシグナル伝達および細胞遊走における役割は十分に確立されており、これらの機能もＢＴＫ阻害剤の主要な標的であると思われる。ＢＴＫ活性の増加は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液がん細胞において検出される。ＢＴＫ機能の異常な活性化は、Ｂ細胞悪性腫瘍または自己免疫疾病を引き起こすことが多いため、ＢＴＫは、人気のある研究開発のターゲットとなっている。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ａであって、上記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする結晶形Ａを提供する。
【化1】
【0007】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、２θ角で表現された、７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°からなる群から選ばれる少なくとも５、６、７、または８個の回折ピークを含む。
【0008】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0009】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、２θ角で表現された、７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１２．００±０．２０°、１３．１７±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．０８±０．２０°からなる群から選ばれる少なくとも９、１０、１１、または１２個の回折ピークを含む。
【0010】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１２．００±０．２０°、１３．１７±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0011】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．０４±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１２．００±０．２０°、１３．１７±０．２０°、１４．２５±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１５．５１±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、１７．３１±０．２０°、１８．６１±０．２０°、１９．５３±０．２０°、２０．０７±０．２０°、２０．６０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．０８±０．２０°において回折ピークを有する。
【0012】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１°、９．４５°、１０．０４°、１０．６３°、１２．００°、１３．１７°、１４．２５°、１５．０６°、１５．５１°、１６．１６°、１６．６０°、１７．３１°、１７．５８°、１８．６１°、１８．９５°、１９．５３°、２０．０７°、２０．６０°、２１．２８°、２１．７８°、２２．０２°、２２．４９°、２３．０８°において特徴的な回折ピークを有する。
【0013】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ａは、図１に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0014】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンの解析データを表１に示す。
【0015】
【表1】
【0016】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ａの示差走査熱量曲線はそれぞれ１４５．７℃±３．０℃、２０８．９℃±３．０℃、および２１８．７℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する。
【0017】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ａは、図２に示すＤＳＣパターンを有する。
【0018】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ａの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で７．６６％の重量減少を示す。
【0019】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ａは、図３に示すＴＧＡパターンを有する。
【0020】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂであって、上記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする結晶形Ｂを提供する。
【化2】
【0021】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、２θ角で表現された、７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°からなる群から選ばれる少なくとも５、６、７、または８個の回折ピークを含む。
【0022】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、２θ角で表現された、７．４７±０．２０°、９．５３±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１１．９１±０．２０°、１３．９１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、１８．８２±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°からなる群から選ばれる少なくとも９、１０、１１、または１２個の回折ピークを含む。
【0024】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、９．５３±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１１．９１±０．２０°、１３．９１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、１８．８２±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0025】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７°、９．５３°、９．７８°、１０．４１°、１１．４５°、１１．９１°、１２．４０°、１３．２２°、１３．９１°、１４．８７°、１５．２３°、１５．４４°、１６．０４°、１６．７３°、１７．３３°、１７．８８°、１８．８２°、１９．６１°、１９．８８°、２０．２５°、２０．８７°、２１．４６°、２１．９１°において特徴的な回折ピークを有する。
【0026】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｂは、図４に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0027】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＢのＸＲＰＤパターンの解析データを表２に示す。
【0028】
【表2】
【0029】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｂの示差走査熱量曲線は２１４．３℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する。
【0030】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｂは、図５に示すＤＳＣパターンを有する。
【0031】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｂの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で０．６４％の重量減少を示す。
【0032】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｂは、図６に示すＴＧＡパターンを有する。
【0033】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃであって、上記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする結晶形Ｃを提供する。
【化3】
【0034】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、２θ角で表現された、５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°からなる群から選ばれる少なくとも５、６、７、または８個の回折ピークを含む。
【0035】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0036】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、２θ角で表現された、５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０２０°、１６．６９±０２０°、１７．１６±０２０°、１８．６２±０２０°、１９．７６±０２０°、２０．５６±０２０°、２１．８４±０２０°、２４．５５±０２０°からなる群から選ばれる少なくとも９、１０、１１、または１２個の回折ピークを含む。
【0037】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0038】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物の結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１４．０８±０．２０°、１５．０８±０．２０°、１５．７２±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２３．１４±０．２０°、２３．８９±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．４０±０．２０°、２９．２１±０．２０°において回折ピークを有する。
【0039】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８°、８．５８°、１１．００°、１１．５２°、１４．０８°、１５．０８°、１５．７２°、１６．６９°、１７．１６°、１８．６２°、１９．７６°、２０．５６°、２０．７７°、２１．８４°、２３．１４°、２３．８９°、２４．５５°、２５．４０°、２８．２４°、２９．２１°、３１．３６°において特徴的な回折ピークを有する。
【0040】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｃは、図７に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0041】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形ＣのＸＲＰＤパターンの解析データを表３に示す。
【0042】
【表3】
【0043】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｃの示差走査熱量曲線は、２１８．８℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する。
【0044】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｃは、図８に示すＤＳＣパターンを有する。
【0045】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｃの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で１．４５％の重量減少を示す。
【0046】
本発明のいくつかの形態において、上記結晶形Ｃは、図９に示すＴＧＡパターンを有する。
【0047】
本発明はさらにＢＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、上記結晶形Ａ、または結晶形Ｂ、または結晶形Ｃの使用を提供する。
【0048】
本発明のいくつかの形態において、上記ＢＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患は、血液腫瘍である。
【0049】
発明の効果
本発明の化合物の結晶形は、安定性がよく、薬になりやすく、顕著な腫瘍増殖抑制効果を有する。
本発明の化合物の結晶形は、安定性がよく、薬になりやすく、顕著な腫瘍増殖抑制効果を有する。
【0050】
定義および説明
本明細書で使用される以下の用語及び語句は、特に明記しない限り、以下の意味を含むことを意図する。特定の語句または用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、一般的な意味に従って理解すべきである。商品名が本明細書に現れる場合、それは、その対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。
本明細書で使用される以下の用語及び語句は、特に明記しない限り、以下の意味を含むことを意図する。特定の語句または用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、一般的な意味に従って理解すべきである。商品名が本明細書に現れる場合、それは、その対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。
【0051】
本明細書全体を通して言及される「一実施形態」または「実施形態」または「別の実施形態では」または「ある実施形態では」は、少なくとも一つの実施形態において該実施形態に記載された関連の具体的な参照要素、構造又は特徴を含むことを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所に現れる「一実施形態では」または「実施形態では」または「別の実施形態では」または「ある実施形態では」という語句は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の要素、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【0052】
明細書及び添付された特許請求の範囲で使用される冠詞「一」（英語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」に対応する）は、文脈上明確に規定されない限り、複数の対象を含むことが理解されるべきである。したがって、例えば、「触媒」を含む反応への言及は、１種の触媒または２種以上の触媒を含む。「または」という用語は、一般に、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、「および／または」を含む意味で使用されることも理解されるべきである。
【0053】
本発明の中間体化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等の等価方式を含む、当業者に公知の種々の合成方法によって調製され得、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0054】
本発明の発明を実施するための形態に記載の化学反応は、本発明の化学変化ならびにそれに必要とされる試薬および材料に適した適切な溶媒中で行われる。本発明の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成ステップまたは反応スキームを修正または選択する必要がある場合がある。
【0055】
本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法によって構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当技術分野における従来の技術によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、培養された単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方式はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析し、絶対配置を確認することができる。
【0056】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0057】
本発明で使用した全ての溶媒は市販されており、さらに精製することなく使用する。
【0058】
化合物は手動またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名し、市販の化合物は供給業者のカタログ名を使用する。
【0059】
本発明の粉末Ｘ－線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）方法
機器の型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）社Ｘ’ｐｅｒｔ３型Ｘ線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤ測定に用いる。
機器の型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）社Ｘ’ｐｅｒｔ３型Ｘ線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤ測定に用いる。
【0060】
詳細なＸＲＰＤパラメーターは以下の通りである。
管球：Ｃｕ，ｋα１，λ＝１．５４０６０Å，ｋα２，λ＝１．５４４４３Å
管電圧：４５ｋＶ，管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３－４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２６３ｄｅｇ
走査時間（Ｓｃａｎ Ｓｔｅｐ Ｔｉｍｅ）：４６．６６５ｓ
試料パン回転速度：１５ｒｐｍ
管球：Ｃｕ，ｋα１，λ＝１．５４０６０Å，ｋα２，λ＝１．５４４４３Å
管電圧：４５ｋＶ，管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３－４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２６３ｄｅｇ
走査時間（Ｓｃａｎ Ｓｔｅｐ Ｔｉｍｅ）：４６．６６５ｓ
試料パン回転速度：１５ｒｐｍ
【0061】
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）方法
機器の型番：ＴＡ ２５００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウムパンに入れて蓋を閉めて測定し、Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を２５℃から３５０℃まで加熱する。
機器の型番：ＴＡ ２５００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウムパンに入れて蓋を閉めて測定し、Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を２５℃から３５０℃まで加熱する。
【0062】
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）方法
機器の型番：ＴＡ ５５００熱重量分析装置
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡアルミニウムパンに置いて蓋を開けて測定を行い、Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３５０℃まで加熱する。
機器の型番：ＴＡ ５５００熱重量分析装置
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡアルミニウムパンに置いて蓋を開けて測定を行い、Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３５０℃まで加熱する。
【0063】
本発明の動的蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，ＤＶＳ）方法
機器の型番：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着装置
測定条件：試料（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳ試料パンに入れて測定する。
機器の型番：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着装置
測定条件：試料（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳ試料パンに入れて測定する。
【0064】
詳細なＤＶＳパラメーターは以下の通りである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ，最長：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０ｍｉｎ乾燥
ＲＨ（％）の測定段階：１０％
ＲＨ（％）の測定段階の範囲：０％～９０％～０％
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ，最長：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０ｍｉｎ乾燥
ＲＨ（％）の測定段階：１０％
ＲＨ（％）の測定段階の範囲：０％～９０％～０％
【0065】
吸湿性の評価分類は表４に示すとおりである。
【0066】
【表4】
【図面の簡単な説明】
【0067】
【発明を実施するための形態】
【0068】
本発明の内容をよりよく理解するために、以下では具体的な実施例を参照してさらに説明するが、具体的な実施形態は本発明の内容を限定するものではない。
【0069】
参考例
【化4】
【0070】
参考例は、特許ＷＯ２０１７１１１７８７ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｉ）に記載の方法に従って調製した。
【0071】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製
【化5】
【0072】
合成経路：
【化6】
【化7】
【0073】
ステップ１：化合物Ａ２の合成
フェノール（７．４９ｇ、７９．５４ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、１．５ｅｑ）、化合物Ａ１（１０ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（２５．９２ｇ、７９．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物Ａ２を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋１］＋。
フェノール（７．４９ｇ、７９．５４ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、１．５ｅｑ）、化合物Ａ１（１０ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（２５．９２ｇ、７９．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物Ａ２を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋１］＋。
【0074】
ステップ２：化合物Ａの合成
化合物Ｂ（６ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に加え、－７８℃まで降温し（懸濁液、一部溶解）、そしてｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２１．６８ｍＬ、２．１ｅｑ）を滴下し、滴下が完了した後、－７８℃で１時間撹拌して反応させ、さらにその中に化合物Ａ２（７．１２ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌し続けて反応させた。反応が終了した後に飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし且つ５分間撹拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、粗中間体Ａを得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋１］＋。
化合物Ｂ（６ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に加え、－７８℃まで降温し（懸濁液、一部溶解）、そしてｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２１．６８ｍＬ、２．１ｅｑ）を滴下し、滴下が完了した後、－７８℃で１時間撹拌して反応させ、さらにその中に化合物Ａ２（７．１２ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌し続けて反応させた。反応が終了した後に飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし且つ５分間撹拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、粗中間体Ａを得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋１］＋。
【0075】
ステップ３：化合物１－２の合成
化合物１－１（１０ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（７．５３ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、そして２０℃で１５時間反応させた。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、次に酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物１－２を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ－ｔＢｕ＋１］。
化合物１－１（１０ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（７．５３ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、そして２０℃で１５時間反応させた。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、次に酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物１－２を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ－ｔＢｕ＋１］。
【0076】
ステップ４：化合物１－３の合成
化合物１－２（５ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－２０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．５Ｍ、８．３４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、添加が完了した後に２０℃で３時間反応させた。反応終了後に反応液に水酸化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１－３を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ－ｔＢｕ＋１］。
化合物１－２（５ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－２０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．５Ｍ、８．３４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、添加が完了した後に２０℃で３時間反応させた。反応終了後に反応液に水酸化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１－３を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ－ｔＢｕ＋１］。
【0077】
ステップ５：化合物１－４の合成
化合物１－３（０．１１７ｇ、３２３．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。窒素ガス雰囲気下で、２０℃で酸化銀（２２４．９７ｍｇ、９７０．８３μｍｏｌ、３ｅｑ）とヨードメタン（４５９．３３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２０１．４６μＬ、１０ｅｑ）を順に添加した。その後８０℃まで加熱して１２時間反応させた。冷却後、反応液を濾過し、濾液を回転蒸発により除去し、化合物１－４を得た。化合物１－４を精製せずに次のステップに直接投入した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．８５［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］。
化合物１－３（０．１１７ｇ、３２３．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。窒素ガス雰囲気下で、２０℃で酸化銀（２２４．９７ｍｇ、９７０．８３μｍｏｌ、３ｅｑ）とヨードメタン（４５９．３３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２０１．４６μＬ、１０ｅｑ）を順に添加した。その後８０℃まで加熱して１２時間反応させた。冷却後、反応液を濾過し、濾液を回転蒸発により除去し、化合物１－４を得た。化合物１－４を精製せずに次のステップに直接投入した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．８５［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］。
【0078】
ステップ６：化合物１－５の合成
化合物１－４（１２１．５４ｍｇ、３２３．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０．８０ｍｇ、２７０．１２μｍｏｌ、０．０２ｍＬ、０．８４ｅｑ）を添加し、添加した後に２０℃で１時間反応させた。反応液を直接的に回転蒸発させて化合物１－５を得た。化合物１－５を精製せず、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－４（１２１．５４ｍｇ、３２３．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０．８０ｍｇ、２７０．１２μｍｏｌ、０．０２ｍＬ、０．８４ｅｑ）を添加し、添加した後に２０℃で１時間反応させた。反応液を直接的に回転蒸発させて化合物１－５を得た。化合物１－５を精製せず、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0079】
ステップ７：式（Ｉ）の化合物の合成
化合物Ａ（９９．４７ｍｇ、２５８．８９μｍｏｌ、０．８ｅｑ）および化合物１－５（８９．１４ｍｇ、３２３．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、さらにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０４．５６ｍｇ、８０９．０３μｍｏｌ、１４０．９１μＬ、２．５ｅｑ）を添加した。次いで、１３０℃で１時間マイクロ波反応した。反応液を回転蒸発により除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３７％～５７％，８ｍｉｎ）により精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．９［Ｍ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
化合物Ａ（９９．４７ｍｇ、２５８．８９μｍｏｌ、０．８ｅｑ）および化合物１－５（８９．１４ｍｇ、３２３．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、さらにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０４．５６ｍｇ、８０９．０３μｍｏｌ、１４０．９１μＬ、２．５ｅｑ）を添加した。次いで、１３０℃で１時間マイクロ波反応した。反応液を回転蒸発により除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３７％～５７％，８ｍｉｎ）により精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．９［Ｍ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【0080】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの調製
化合物Ａ（３．０１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物１－５（１．６２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、さらにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、９０℃で２０時間反応させ、ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出し、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで室温でスラリー化して固体生成物、即ち式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを得た。
化合物Ａ（３．０１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物１－５（１．６２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、さらにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、９０℃で２０時間反応させ、ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出し、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで室温でスラリー化して固体生成物、即ち式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを得た。
【0081】
実施例３：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂの調製
約１００ｍｇの結晶形Ａの化合物をそれぞれ異なる２．０ｍＬのガラスバイアルに入れ、それぞれ１ｍＬの溶媒または溶媒混合物を加え、懸濁液を得て、懸濁液試料をホットマグネットスターラーに入れ、２５℃で１６時間撹拌し、懸濁液を遠心分離し、４０℃で重量が変わらなくなるまで６０時間真空乾燥して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（表５に示す）を得た。
約１００ｍｇの結晶形Ａの化合物をそれぞれ異なる２．０ｍＬのガラスバイアルに入れ、それぞれ１ｍＬの溶媒または溶媒混合物を加え、懸濁液を得て、懸濁液試料をホットマグネットスターラーに入れ、２５℃で１６時間撹拌し、懸濁液を遠心分離し、４０℃で重量が変わらなくなるまで６０時間真空乾燥して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（表５に示す）を得た。
【0082】
【表5】
【0083】
実施例４：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃの調製
結晶形Ａの化合物１．２ｇをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル１２ｍＬに分散させて懸濁液を形成し、系を２５℃、４０℃、または６０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを４０℃で重量が変わらなくなるまで６０時間真空乾燥させて式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃを得た。
結晶形Ａの化合物１．２ｇをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル１２ｍＬに分散させて懸濁液を形成し、系を２５℃、４０℃、または６０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを４０℃で重量が変わらなくなるまで６０時間真空乾燥させて式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃを得た。
【0084】
【表6】
【0085】
実施例５：結晶形Ｂおよび結晶形Ｃの競合実験
３０ｍｇの結晶形Ｂおよび３０ｍｇの結晶形Ｃの化合物をそれぞれ3つのグループに取り、それぞれ異なる２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、それぞれメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．６ｍＬを加え、懸濁液を得た。懸濁液試料をホットマグネットスターラーに入れ、２０℃、４０℃、および６０℃で１６時間撹拌し、懸濁液を遠心分離し、白色固体を得て、重量が変わらなくなるまで真空乾燥して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃを得た。
３０ｍｇの結晶形Ｂおよび３０ｍｇの結晶形Ｃの化合物をそれぞれ3つのグループに取り、それぞれ異なる２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、それぞれメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．６ｍＬを加え、懸濁液を得た。懸濁液試料をホットマグネットスターラーに入れ、２０℃、４０℃、および６０℃で１６時間撹拌し、懸濁液を遠心分離し、白色固体を得て、重量が変わらなくなるまで真空乾燥して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃを得た。
【0086】
【表7】
【0087】
結論：結晶形Ｃは結晶形Ｂより安定であった。
【0088】
実施例６ 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃの吸湿性の研究
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着装置
実験方法：
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃ１０～１５ｍｇをＤＶＳ試料パンに入れて測定した。
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着装置
実験方法：
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃ１０～１５ｍｇをＤＶＳ試料パンに入れて測定した。
【0089】
実験結果：
式（Ｉ）の化合物の結晶形ＣのＤＶＳパターンは図１０に示し、ΔＷ＝０．２６２％であった。
式（Ｉ）の化合物の結晶形ＣのＤＶＳパターンは図１０に示し、ΔＷ＝０．２６２％であった。
【0090】
実験結論：
２５℃および８０％ＲＨでの式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃの吸湿重量増加は０．２６２％であり、わずかに吸湿性であった。
２５℃および８０％ＲＨでの式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃの吸湿重量増加は０．２６２％であり、わずかに吸湿性であった。
【0091】
実施例７：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃの固体安定性試験
「原薬及び製剤安定性試験ガイドライン」（中国薬局方２０１５版四部通則９００１）に従って、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃが、高温（６０℃、開放）、高湿（ａ．室温／相対湿度９２．５％、開放；ｂ．４０℃／相対湿度７５％、開放；ｃ．６０℃／相対湿度７５％、開放）及び強光照射（５０００１ｘ，密閉）条件下での安定性を考察した。
「原薬及び製剤安定性試験ガイドライン」（中国薬局方２０１５版四部通則９００１）に従って、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃが、高温（６０℃、開放）、高湿（ａ．室温／相対湿度９２．５％、開放；ｂ．４０℃／相対湿度７５％、開放；ｃ．６０℃／相対湿度７５％、開放）及び強光照射（５０００１ｘ，密閉）条件下での安定性を考察した。
【0092】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃ（１５ｍｇ）を秤量し、ガラス試料瓶の底部に置き、薄い層に広げた。高温および高湿の条件で放置された試料は、アルミ箔紙で瓶口を封止し、且つ試料が周囲の空気と十分に接触できるようにアルミ箔紙に複数の小さな穴を開けた。強光条件下で放置された試料はスクリューキャップで密閉された。異なる条件下で放置された試料を５日目、１０日目、１ヶ月後にサンプリングして検出し（ＸＲＰＤ）、検出結果を０日目の最初の検出結果と比較し、試験結果は以下の表８に示すとおりであった。
【0093】
【表8】
【0094】
結論：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃは、高温、高湿、強光の条件下で良好な安定性を有した。
【0095】
生物学的測定データ：
実験例１：ＢＴＫ酵素活性測定
ＢＴＫ酵素活性測定の具体的な実験過程は以下のとおりであった。
実験例１：ＢＴＫ酵素活性測定
ＢＴＫ酵素活性測定の具体的な実験過程は以下のとおりであった。
【0096】
緩衝液：２０ｍＭのヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのエチレングリコールビスアミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％のポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのバナジン酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）、２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ、２００μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）。
【0097】
１．新たに調製した反応緩衝液中に基質を配置した。
２．必要な補因子を上記の基質溶液に添加した。
３．キナーゼＢＴＫＣ４８１Ｓを上記基質溶液に加えて均一に混合した。
４．ＤＭＳＯに溶解した化合物を、Ｅｃｈｏ５５０（Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｎａｎｏｌｉｔｅｒ ｒａｎｇｅ）を介してキナーゼ反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートした。
５．３３Ｐ－ＡＴＰ（比放射能１０μＣｉ／μＬ）を反応混合物に添加して反応を開始させた。
６．室温で２時間インキュベートした。
７．濾過－結合法で放射性を検出した。
８．キナーゼ活性データは、溶媒（ジメチルスルホキシド）反応と比較した測定試料中の残存キナーゼ活性のパーセンテージを表した。ＩＣ５０値およびフィッティング曲線は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を用いて得られ、結果を表９に示した。
２．必要な補因子を上記の基質溶液に添加した。
３．キナーゼＢＴＫＣ４８１Ｓを上記基質溶液に加えて均一に混合した。
４．ＤＭＳＯに溶解した化合物を、Ｅｃｈｏ５５０（Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｎａｎｏｌｉｔｅｒ ｒａｎｇｅ）を介してキナーゼ反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートした。
５．３３Ｐ－ＡＴＰ（比放射能１０μＣｉ／μＬ）を反応混合物に添加して反応を開始させた。
６．室温で２時間インキュベートした。
７．濾過－結合法で放射性を検出した。
８．キナーゼ活性データは、溶媒（ジメチルスルホキシド）反応と比較した測定試料中の残存キナーゼ活性のパーセンテージを表した。ＩＣ５０値およびフィッティング曲線は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を用いて得られ、結果を表９に示した。
【0098】
【表9】
【0099】
結論：式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫＣ４８１Ｓ変異に対して強い阻害効果を有した。
【0100】
実験例２：マウスにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態学的評価
２．１実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物のインビボ薬物動態（静脈内）を測定した。
２．１実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物のインビボ薬物動態（静脈内）を測定した。
【0101】
式（Ｉ）の化合物および参考例と、溶媒とを０．１０ｍｇ／ｍＬ ｉｎ １０％ＮＭＰ／６０％ＰＥＧ４００／３０％Ｈ２Ｏで混合し、ボルテックスして超音波処理し、０．１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。７～１０週齢のＣＤ－１雄マウスを選択し、候補化合物の溶液を０．２１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。
【0102】
一定時間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で薬物の濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物パラメーターを計算し、結果は表１０に示すとおりであった。
【0103】
【表10】
【0104】
結論：式（Ｉ）の化合物は、マウス血漿中の遊離型薬物濃度が参考例よりも高い。
【0105】
２．２実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物のインビボ薬物動態（経口）を測定した。
【0106】
式（Ｉ）の化合物および参考例を、溶媒である１０％ＮＭＰ／６０％ＰＥＧ４００／３０％Ｈ２Ｏと混合し、ボルテックスして超音波処理し、０．６ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。７～１０週齢のＣＤ－１雄マウスを選択し、候補化合物の溶液を３．１ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した。一定時間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物パラメーターを計算し、結果は表１１に示すとおりであった。
【0107】
【表11】
【0108】
結論：式（Ｉ）の化合物は、マウス血漿中の遊離型薬物濃度が参考例よりも高い。
【0109】
実験例３：ラットにおける化合物の薬物動態学的評価
３．１実験目的：ＳＤラットにおける化合物のインビボ薬物動態（静脈内）を測定した。
３．１実験目的：ＳＤラットにおける化合物のインビボ薬物動態（静脈内）を測定した。
【0110】
式（Ｉ）の化合物および参考例と、溶媒とを０．１０ｍｇ／ｍＬ ｉｎ １０％ＮＭＰ／６０％ＰＥＧ４００／３０％Ｈ２Ｏで混合し、ボルテックスして超音波処理し、０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。７～１０週齢のＳＤラットを選択し、候補化合物の溶液を静脈内注射した。一定時間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物パラメーターを計算し、結果は表１２に示すとおりであった。
【0111】
【表12】
【0112】
結論：式（Ｉ）の化合物は、ラット血漿中の遊離型薬物濃度が参考例よりも高い。
【0113】
３．２実験目的：ＳＤラットにおける化合物のインビボ薬物動態（経口）を測定した。
【0114】
式（Ｉ）の化合物および参考例を、溶媒である１０％ＮＭＰ／６０％ＰＥＧ４００／３０％Ｈ２Ｏと混合し、ボルテックスして超音波処理し、２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。７～１０週齢のＳＤラットを選択し、候補化合物溶液を強制経口投与した。
【0115】
一定時間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物パラメーターを計算し、結果は表１３に示すとおりであった。
【0116】
【表13】
【0117】
結論：式（Ｉ）の化合物は、ラット血漿中の遊離型薬物濃度が参考例よりも高い。
【0118】
実験例４：インビボ研究
ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＳＣＩＤマウス異種移植腫瘍モデル
実験方法：ヒトＢ細胞リンパ腫マウス皮下移植腫瘍モデルを作製し、対数増殖期の腫瘍細胞を収集し、ＩＭＤＭ基礎培地に再懸濁し、１:１でＭａｔｒｉｇｅｌを加え、細胞濃度を４×１０７／ｍＬに調整した。無菌条件下で、０．１ｍＬの細胞懸濁液を、４×１０６／０．１ｍＬ／マウスの濃度で、ＳＣＩＤマウスの右側背部の皮下に接種した。動物の腫瘍が１３１．５５～２２７．８７ｍｍ３程度に達した時に、腫瘍体積の大きさに応じて担癌マウスをランダムに５群に分け、各群８匹であった。実験当日に動物に群別に対応する薬物を投与した。
ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＳＣＩＤマウス異種移植腫瘍モデル
実験方法：ヒトＢ細胞リンパ腫マウス皮下移植腫瘍モデルを作製し、対数増殖期の腫瘍細胞を収集し、ＩＭＤＭ基礎培地に再懸濁し、１:１でＭａｔｒｉｇｅｌを加え、細胞濃度を４×１０７／ｍＬに調整した。無菌条件下で、０．１ｍＬの細胞懸濁液を、４×１０６／０．１ｍＬ／マウスの濃度で、ＳＣＩＤマウスの右側背部の皮下に接種した。動物の腫瘍が１３１．５５～２２７．８７ｍｍ３程度に達した時に、腫瘍体積の大きさに応じて担癌マウスをランダムに５群に分け、各群８匹であった。実験当日に動物に群別に対応する薬物を投与した。
【0119】
【表14】
【0120】
実験期間中、動物の体重および腫瘍サイズを週に３回測定し、同時に動物の臨床症状を毎日観察および記録した。各投与については、最後に秤量した動物の体重を参照した。
【0121】
腫瘍の測定はデジタルノギスで長さ（ａ）及び幅（ｂ）を測定し、腫瘤体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）の計算式はＴＶ＝ａ×ｂ２／２であった。
【0122】
実験結果：
ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける被験物の抗腫瘍効果評価は表１５に示すとおりであった。
ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおける被験物の抗腫瘍効果評価は表１５に示すとおりであった。
【0123】
薬物作用下での腫瘍体積増殖曲線は図１１に示すとおりであった。
【0124】
【表15】
【0125】
平均腫瘍体積は、各測定時の動物の腫瘍体積に基づいて計算された。データ点は群内の平均腫瘍体積変化を意味し、エラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を意味した。
【0126】
結論：ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍モデルのインビボ効果に関し、結晶形Ｃは腫瘍増殖を顕著に抑制することができ、且つ腫瘍阻害効果は用量と正の相関を示した。同じ用量で、結晶形Ｃの腫瘍に対する阻害効果は参考例より著しく優れた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａであって、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、結晶形Ａ。
【化1】
【請求項2】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項3】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１２．００±０．２０°、１３．１７±０．２０°、１５．０６±０．２０°、１６．１６±０．２０°、１６．６０±０．２０°、１８．６１±０．２０°、２１．２８±０．２０°、２２．０２±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形Ａ。
【請求項4】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．５１°、９．４５°、１０．０４°、１０．６３°、１２．００°、１３．１７°、１４．２５°、１５．０６°、１５．５１°、１６．１６°、１６．６０°、１７．３１°、１７．５８°、１８．６１°、１８．９５°、１９．５３°、２０．０７°、２０．６０°、２１．２８°、２１．７８°、２２．０２°、２２．４９°、２３．０８°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形Ａ。
【請求項5】
前記結晶形Ａは、図１に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項４に記載の結晶形Ａ。
【請求項6】
前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線は、それぞれ、１４５．７℃±３．０℃、２０８．９℃±３．０℃、および２１８．７℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
【請求項7】
前記結晶形Ａは、図２に示すＤＳＣパターンを有する、請求項６に記載の結晶形Ａ。
【請求項8】
前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で７．６６％の重量減少を示す、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
【請求項9】
前記結晶形Ａは、図３に示すＴＧＡパターンを有する、請求項８に記載の結晶形Ａ。
【請求項10】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂであって、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°の２θ角において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、結晶形Ｂ。
【化2】
【請求項11】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１０に記載の結晶形Ｂ。
【請求項12】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７±０．２０°、９．５３±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１１．９１±０．２０°、１３．９１±０．２０°、１５．２３±０．２０°、１６．０４±０．２０°、１６．７３±０．２０°、１８．８２±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２１．４６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１１に記載の結晶形Ｂ。
【請求項13】
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：７．４７°、９．５３°、９．７８°、１０．４１°、１１．４５°、１１．９１°、１２．４０°、１３．２２°、１３．９１°、１４．８７°、１５．２３°、１５．４４°、１６．０４°、１６．７３°、１７．３３°、１７．８８°、１８．８２°、１９．６１°、１９．８８°、２０．２５°、２０．８７°、２１．４６°、２１．９１°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１２に記載の結晶形Ｂ。
【請求項14】
前記結晶形Ｂは、図４に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形Ｂ。
【請求項15】
前記結晶形Ｂの示差走査熱量曲線は、２１４．３℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項16】
前記結晶形Ｂは、図５に示すＤＳＣパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。
【請求項17】
前記結晶形Ｂの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で０．６４％の重量減少を示す、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項18】
前記結晶形Ｂは、図６に示すＴＧＡパターンを有する、請求項１７に記載の結晶形Ｂ。
【請求項19】
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃであって、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、結晶形Ｃ。
【化3】
【請求項20】
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１９に記載の結晶形Ｃ。
【請求項21】
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８±０．２０°、８．５８±０．２０°、１１．００±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１５．７２±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．８４±０．２０°、２４．５５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２０に記載の結晶形Ｃ。
【請求項22】
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、以下の２θ角：５．２８°、８．５８°、１１．００°、１１．５２°、１４．０８°、１５．０８°、１５．７２°、１６．６９°、１７．１６°、１８．６２°、１９．７６°、２０．５６°、２０．７７°、２１．８４°、２３．１４°、２３．８９°、２４．５５°、２５．４０°、２８．２４°、２９．２１°、３１．３６°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２１に記載の結晶形Ｃ。
【請求項23】
前記結晶形Ｃは、図７に示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項２２に記載の結晶形Ｃ。
【請求項24】
前記結晶形Ｃの示差走査熱量曲線は、２１８．８℃±３．０℃で吸熱ピークのオンセット値を有する、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項25】
前記結晶形Ｃは、図８に示すＤＳＣパターンを有する、請求項２４に記載の結晶形Ｃ。
【請求項26】
前記結晶形Ｃの熱重量分析曲線は、２００．０℃±３．０℃で１．４５％の重量減少を示す、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項27】
前記結晶形Ｃは、図９に示すＴＧＡパターンを有する、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項28】
ＢＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、または請求項１０～１４のいずれか１項に記載の結晶形Ｂ、または請求項１９～２３のいずれか１項に記載の結晶形Ｃの使用。
【請求項29】
前記ＢＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患は、血液腫瘍である、請求項２８に記載の使用。
【国際調査報告】