特表 2024-518983 Ｃ１からＣ３アルキルオキシメチル側鎖を有するポリ（エチレングリコール）、其のバイオコンジュゲート、其の調製の為のプロセス、及び其の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-08

(54)【発明の名称】Ｃ１からＣ３アルキルオキシメチル側鎖を有するポリ（エチレングリコール）、其のバイオコンジュゲート、其の調製の為のプロセス、及び其の使用

(51)【国際特許分類】

   C08G 65/28 20060101AFI20240426BHJP

   C08G 65/24 20060101ALI20240426BHJP

   C08G 65/331 20060101ALI20240426BHJP

   C08G 65/333 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20240426BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240426BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 39/215 20060101ALI20240426BHJP

【ＦＩ】

C08G65/28

C08G65/24

C08G65/331

C08G65/333

A61K45/00

A61K47/60

A61P31/14

A61K9/51

A61K47/44

A61K38/02

A61K31/7088

A61P37/04

A61K39/215

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023570124

(86)(22)【出願日】2022-05-12

(85)【翻訳文提出日】2023-12-25

(86)【国際出願番号】 EP2022062896

(87)【国際公開番号】W WO2022238532

(87)【国際公開日】2022-11-17

(31)【優先権主張番号】21173944.6

(32)【優先日】2021-05-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】312016078

【氏名又は名称】ヨハネス、グーテンベルク－ウニフェルジテート、マインツ

(74)【代理人】

【識別番号】100107364

【弁理士】

【氏名又は名称】斉藤 達也

(72)【発明者】

【氏名】フレイ，ホルガー

(72)【発明者】

【氏名】マッテス，レベッカ

(72)【発明者】

【氏名】ドライエル，フィリップ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4J005

【Ｆターム（参考）】

4C076AA65

4C076CC06

4C076CC41

4C076EE23

4C076EE51

4C076EE59

4C084AA01

4C084AA17

4C084BA03

4C084BA34

4C084BA42

4C084MA05

4C084MA38

4C084NA06

4C084ZB09

4C084ZB33

4C085AA03

4C085BA71

4C085CC08

4C085EE01

4C085EE05

4C086AA01

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA38

4C086NA06

4C086ZB09

4C086ZB33

4J005AA05

4J005AA10

4J005AA12

4J005BB04

4J005BD02

4J005BD03

4J005BD05

(57)【要約】

【課題】
【解決手段】 本発明は、次式［Ｉ］に依って表されるポリエーテルポリマーに関する：－（ＣＨ２ＣＨＲ－Ｏ－）ｍ^－［Ｉ］；式中、残基Ｒの１０から９０％は水素であり、残基Ｒの１０％から９０％は互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される；残基Ｒの１から１００％はメトキシメチルである；残基Ｒの最高で５０％はエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択され得る；ｍは１０から１０００の範囲の範囲に在り、分散度は１．１５以下である。本発明は、更に、其れ等の調製の為のプロセス、其れ等のコンジュゲート、及び其れ等の使用に関する。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次式［Ｉ］に依って表されるポリエーテルポリマーであって：
－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－ ［Ｉ］
式中、
－ 残基Ｒの１０から９０％は水素であり、残基Ｒの１０％から９０％は互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される；
－ 残基Ｒの１から１００％はメトキシメチルである；
－ 残基Ｒの最高で５０％はエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択され得る；
－ 且つ
－ｍは１０から１０００の範囲に在り、
ＰＥＧ標準に依るキャリブレーションに依って、ＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィーに依って測定される分散度が１．１５以下であるという事を特徴とする、ポリエーテルポリマー。

【請求項2】

ポリエーテルがポリ（グリシジルメチルエーテル－ｃｏ－エチレンオキシド）コポリマーであるという事を特徴とする、請求項１に記載のポリエーテルポリマー。

【請求項3】

残基Ｒの３０から７０％が水素であり、残りの残基Ｒがメトキシメチルであるという事を特徴とする、請求項１及び２の何れか１項に記載のポリエーテルポリマー。

【請求項4】

ポリマーがランダムコポリマー又は統計コポリマーであるという事を特徴とする、請求項１～３の何れか１項に記載のポリエーテルポリマー。

【請求項5】

次式［ＩＩ］に依って表される請求項１～４の何れか１項に記載のポリエーテルポリマーであって：
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍＣＨ_２ＣＨＲ－Ｙ ［ＩＩ］
式中、Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ジベンジルアミノ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、アミド、Ｎ複素環式カルベン、及びＮ複素環式オレフィンから成る群から選択される；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｒが上で定義されている通りである－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ、－ＣＨＯ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ（alkyoxy）カルボニルオキシ、アミン、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミン、カルボキサミド、アジド、ハロゲン、スルファニル、チオアルコキシ、Ｎ－スクシンイミジルカーボネート、及びスルホネートから成る群から選択される；
Ｘ及び／又はＹは、低分子量薬物、ナノキャリア、リポソーム構造、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、糖蛋白質、ポリヌクレオチド、多糖、脂質構造、リポソーム、表面、及び界面から成る群からもまた選択され得て、此れ等は直接的に共有結合に依って又はスペーサーに依ってポリマーに結合され、
ｍは９から９９９の範囲に在り、
ＰＥＧ標準に依るキャリブレーションに依って、ＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィーに依って測定される分散度が１．１５以下であるという事を特徴とする、ポリエーテルポリマー。

【請求項6】

Ｘがアルコキシであり、Ｙがヒドロキシであるという事を特徴とする、請求項５に記載のポリエーテルポリマー。

【請求項7】

Ｘ及びＹが其々がヒドロキシであるという事を特徴とする、請求項５に記載のポリエーテルポリマー。

【請求項8】

次式［ＩＩ］に依って表される請求項１～４に記載のポリエーテルポリマーであって：
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍＣＨ_２ＣＨＲ－Ｙ ［ＩＩ］
式中、Ｘは水素又はＸ’から成る群から選択され、
式中、Ｘ’は以下から成る群から選択される：

【化1】

式中、Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、
ｐ＝１、２、３、４、又は５であり、
ｋ＝５～５００である；

【化2】

式中、Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、
ｐ＝１、２、３、４、又は５であり、
ｋ＝５～５００である；

【化3】

式中、Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、
ｑ＝３、４、又は５であり、
ｋ＝５～５００である；
並びに

【化4】

式中、ｋ＝５～５００である；
式中、ＹはＺ－Ｗであり、詰まり、共有結合に依って連結された置換基Ｚ及びＷから組成され、
式中、
Ｚは－Ｏ－Ｒ’－Ｏ－であり、
Ｗは－Ｒ－ＣＨＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨＲＣＨ２－）_ｍ－Ｖである；
式中、ＶはＸ又はＸ’である；
式中、Ｒ’は以下から成る群から選択される：

【化5】

式中、
Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、
ｓ＝０～２０であり、
ｔ＝０～２０である；
更なるＲ’は以下から選択される：

【化6】

式中、
ｍは９から９９９の範囲に在り、
ＰＥＧ標準に依るキャリブレーションに依って、ＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィーに依って測定される分散度が１．１５以下であるという事を特徴とする、ポリエーテルポリマー。

【請求項8】

ポリマーの末端基忠実度が基Ｘに就いて及び／又は基Ｙに就いて少なくとも９５％であるという事を特徴とする、請求項５又は８の何れか１項に記載のポリエーテルポリマー。

【請求項9】

請求項１～８の何れか１項に記載のポリエーテルポリマーと基質とを含むという事を特徴とする、コンジュゲート。

【請求項10】

基質が低分子量薬物、ナノキャリア、リポソーム構造、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、糖蛋白質、ポリヌクレオチド、多糖、脂質構造、リポソーム、表面、及び界面から成る群から選択されるという事を特徴とする、請求項９に記載のコンジュゲート。

【請求項11】

以下のステップを含むアニオン開環共重合に依る、請求項１～１０の何れか１項に記載のポリエーテルポリマーの調製の為のプロセスであって：
－ アニオンＡｎ^－を提供する事、
－ 式

【化7】

の少なくとも１つのモノマーを追加し、式中、Ｒは請求項１～８の何れか１項に記載の通りである事、
－ －１０から９０℃の範囲の温度で重合が進む事を許す事、
モノマーが１ｗｔ％未満のエピクロロヒドリンを含むという事を特徴とする、ポリエーテルポリマーの調製の為のプロセス。

【請求項12】

少なくとも１つのモノマーを追加するステップ及び重合が進む事を許すステップが少なくとも１回繰り返され、其れに依って少なくとも１つの１回目とは異なるモノマーが使用されるという事を特徴とする、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

Ａｎ^－アニオンに対する対イオンが、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、及びＣｓ^＋から成る群から選択されるという事を特徴とする、請求項１１又は１２の何れか１項に記載のプロセス。

【請求項14】

生物活性な化合物とのポリマーのコンジュゲートの調製の為の、請求項１～８の何れか１項に記載のポリエーテルポリマーの使用。

【請求項15】

具体的には脂質ナノ粒子に基づく、此れ等のナノ粒子が好ましくはＣＯＶＩＤ－１９に対して使用されるナノ粒子であるという事を特徴とする、ワクチンに於ける使用の為のコンジュゲート化脂質の調製の為の請求項１４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、次式［Ｉ］に依って表されるポリエーテルポリマーに関する。
－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－ ［Ｉ］
式中、残基Ｒの１０から９０％は水素であり、残基Ｒの１０％から９０％は互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される；残基Ｒの１から１００％はメトキシメチルである；残基Ｒの最高で５０％はエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択され得る；ｍは１０から１０００の範囲に在り、分散度は１．１５以下である。

【0002】

本発明は、更に、其れ等の調製の為のプロセス、其れ等のコンジュゲート、及び其れ等の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

脂肪族ポリエーテルのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、製薬、医学、及び薬物送達に於いて最も広く用いられるポリマーである。ＰＥＧ化、即ちペプチド薬物に対するＰＥＧの取り付けは１９７０年代に導入され、其れ以来、数々の高度に効率的な薬物に至っている。ＰＥＧ化は、或る形態のコンジュゲート化、即ち、共有結合に依る分子に対するポリマーの取り付けである。ＰＥＧ鎖の取り付けの主な効果は所謂「ステルス効果」であり、此れは免疫系に依る近いアプローチ及び認識と肝臓に於ける細網内皮系（ＲＥＳ）に依る爾後の結合及び除去とを妨げる。より単純には、薬物送達のナノキャリアの表面に取り付けられた時に、ＰＥＧ取り付けは蛋白質に依るオプソニン化をもまた妨げる。ＰＥＧに依る蛋白質吸着の阻害は、ホワイトサイズ（Whitesides）に依って導出された撥蛋白質表面の為の規則の実現に依って更に強調される（非特許文献１）。ＰＥＧ化は、長い循環時間を有する「ステルスリポソーム」、低分子量薬物、及び脂質ナノ粒子にもまた使用される。斯かる構造はｍＲＮＡの輸送及び送達に用いられる。此処では、其々のＰＥＧに基づく脂質は、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに対するワクチン接種に重要な役割を果たし、細胞へのｍＲＮＡの輸送を可能化し、望まれない分解プロセスを回避する。モデルナ（Moderna）Ｉｎｃ．及びファイザー（Pfizer）Ｉｎｃ．－ビオンテック（BioNTech）ＳＥからの最近承認されたｍＲＮＡワクチンは、脂質に基づくナノ粒子中のｍＲＮＡの安定性を保証する為にＰＥＧ化脂質を要求する。ＰＥＧ化は水系に於けるリポソーム及び類似の構造の合一をもまた妨げる。普通は、２から４０ｋｇ／ｍｏｌの範囲の分子量が薬物又はナノキャリアのＰＥＧ化には好ましい。合計すると、ＰＥＧは、具体的には癌、慢性疾患の治療に於ける膨大な種々の医学的な及び薬学的な使用に就いて、並びに最近ではＲＮＡ送達基剤に就いても又、水溶性の医療用ポリマーの標準に成っている。ＰＥＧの奏功は幾つかの理由を有し得る。其れ等の中には、エチレンオキシドのアニオン開環重合からの十分な品質且つモル質量の広い範囲での市販性、並びに其の極端に低い毒性及び高い生体適合性が在る。更に、ＰＥＧは狭い分子量分布で調製され得る。

【0004】

然し乍ら、増大して行く数の研究は、人口の大きい且つ絶えず増加して行く一部に存在する所謂抗ＰＥＧ抗体（ＡＰＡ）の存在に関する懸念を要約している。斯かる抗体は、血流からのＰＥＧ化薬物の加速されたクリアランス、即ち治療奏功に肝要であるステルス効果の喪失、アレルギー反応、及び極端な且つ稀なケースでは可能性として致死的なアナフィラキシーショックにさえ至り得る。此の望まれない効果は、ＰＥＧ化ペプチド薬物、ＰＥＧ化リポソーム、並びに他のＰＥＧ化ナノキャリア及びＰＥＧ化低分子薬物に就いて両方で観察される。抗ＰＥＧ抗体は、例えばＣＯＶＩＤ－１９ワクチンの文脈に於いて、ＲＮＡ輸送脂質ナノ粒子のＰＥＧ化脂質に就いてもまた問題が在る。ＰＥＧ抗体は、多くの場合に、可能性としてのＰＥＧ代替物の文脈に於いて、ＰＥＧ以外に代替物を探す動機として言及される。概算として、人口の凡そ１０％は、ＰＥＧ化製剤に依って処置された時にアレルギー反応を経験する。つい最近、ＰＥＧ及び抗ＰＥＧ抗体の間の結合の性質がライ等（Lai et al）に依って研究されている（非特許文献２）。其れ等は、ＰＥＧの結合が、ＡＰＡに依って捕捉されたＰＥＧの開環構造を原因とすると結論した。Ｆａｂの内側及び外側パラトープと相互作用するＰＥＧポリマーのモノマーリピートの数を計数する事に依って、其れ等は、ＰＥＧ抗原エピトープのサイズが～７００ｇ／ｍｏｌであり、１６個のモノマーサブユニットに相当する事を見出した。其れ故に、少なくとも１６個のエチレングリコール単位がＡＰＡに依る結合に要求される。他の研究は、ＰＥＧのより短い規則的な鎖のセグメント及びｍＰＥＧ（α－メトキシポリ（エチレングリコール））構造のメトキシ末端基もまた認識に重要な役割を果たすという事を示唆している。因って、特許文献１はＰＥＧ鎖の末端基改変に基づくＰＥＧコンジュゲートの調製の為の方法を開示している。ＰＥＧの末端基のバリエーションが開示され、例えば抗ＰＥＧ抗体とのメトキシ末端基の相互作用を最小化する事を狙っている。著者等はコンジュゲートを開示しており、前記の純粋なコンジュゲートの遠位のポリアルキレングリコール末端の全てにはヒドロキシル基が存在し、前記のコンジュゲートはｍＰＥＧ－蛋白質コンジュゲートと比較して縮減された抗原性を見せる。ＰＥＧ－ＯＨに依って誘起される抗体は類似の親和性をｍＰＥＧ及びＰＥＧ－ＯＨ両方に対して有し、ｍＰＥＧに依って誘導される抗体はＰＥＧ－ＯＨよりも有効にｍＰＥＧを認識するという事が報告されている（非特許文献３；非特許文献４）。此れ等の結果は競合ＥＬＩＳＡを使用する事に依って得られており、ＰＥＧ－ＯＨ－蛋白質に依って誘起される抗ＰＥＧ抗体はＰＥＧのバックボーンを指向し（バックボーン特異的）、ｍＰＥＧ－蛋白質コンジュゲートに依って誘導される抗体はメトキシ基特異的であるという事を暗示している。抗ＰＥＧ抗体に依る認識及び免疫原反応を達成する為には、少なくとも４～５から１６個の規則的に並んだエチレングリコール単位の規則的なセグメントが要求されると結論され得る。最近の臨床業務は、ＰＥＧに対する抗体の存在が、ペグアスパラガーゼアレルギー反応及び再投与無効を予測する事を可能にするという事を実証し、此のケースでは白血病の処置の奏功に就いての抗ＰＥＧ抗体の臨床的重要性を強調した（非特許文献５）。

【0005】

ＰＥＧ化治療薬の望まれないＡＰＡ相互作用を相殺する為のＰＥＧ構造の改変の為の３つの戦略が開発されている。ｍＰＥＧのメトキシ末端基をヒドロキシル基に依って置き換える事は、抗ＰＥＧ抗体に対する親和性の大幅な減少に至った。此れは競合ＥＬＩＳＡ試験に依って実証された。然し乍ら、大スケールの商業的用途では、末端に於けるヒドロキシル基の存在は、保護された官能性開始剤を要求するであろうという事が明らかであり、此れは既存の合成プロトコールを複雑化する。第２の最近の戦略は特許文献２に開示され、ＰＥＧ－ボトルブラシ構造、即ち、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）バックボーンに付加された小さいＰＥＧ構造に依拠する。発明者は、此の型のＰＥＧアーキテクチャは抗ＰＥＧ抗原性を最小化し乍ら、表面コーティングの為の所望のステルス特性を保全するという事を申し立てている。然し乍ら、齎されるＰＥＧグラフト化コポリマーはかなり幅広い多峰性の分子量分布を見せ、此れ等は、医学的用途の為の承認及びペプチド又は脂質とのＰＥＧ化に似たバイオコンジュゲート化への主要な障害物を表す。狭い分布（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．１５）は、専ら、コスト及び時間消費的な分取サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を行う事に依って実現可能であった。

【0006】

別の戦略は、ＰＥＧを直鎖ポリエーテルポリグリセロールに交換して、リポソームの血中循環時間を増大させる事及び加速された血中クリアランスを回避する事である（非特許文献６参照）。然し乍ら、ポリグリセロールの利用は、リポソームへの多数のヒドロキシル官能基の導入をもまた齎す。此れはホワイトサイズ（Whitesides）の前述の規則とは対照的であり、血流中のペプチドの複雑な非特異的認識を齎す。因って、コンジュゲート化薬物又はリポソームの標的化された使用はポリグリセロールでは可能ではない。

【0007】

ＰＥＧ化治療薬は、多くの場合に、癌治療の様に、慢性の又は多くのケースでは別様に致死的な疾患に使用されるので、多くのケースでは、繰り返しの用量が長期間に渡って投与されなければならない。ＰＥＧは非生分解性のポリマーであり、腎臓に依って体から排出されなければならない。ＰＥＧ化薬物の腎臓濾過の研究では、腎臓に於けるＰＥＧの望ましくない蓄積及び腎臓系の関連する病理学的変化が実証され得た（例えば非特許文献７参照）。因って、ポリエチレンが結晶化する傾向は腎臓に於ける沈着に至り得る。腎臓に依る排出は、医学的な治療薬の為のＰＥＧの分子量を腎臓のカットオフサイズにもまた限定する。此れは球状蛋白質では凡そ５０から６０ｋＤａである。

【0008】

本発明者は、２０１４年に、モノマー活性化法並びに開始剤としてのテトラオクチルアンモニウムブロミド及びトリスイソブチルアルミニウムの使用に依るグリシジルメチルエーテル（ＧＭＥ）とのエチレンオキシドの共重合に就いて報告した（非特許文献８参照）。かなり幅広い分子量分布が得られた（１．２１から１．５の範囲の分散度）。此れ等は明瞭に医学的用途に好適ではない。其の時に論じられた通り、従来のアニオン開環法では、最高で３０００ｇ／ｍｏｌ迄のみの分子量と高い分散度とがＧＭＥの重合に就いて報告されている。ＧＭＥからポリ（グリシジルメチルエーテル）（ＰＧＭＥ）へのホモ重合に就いての以前の研究では、一般的に、重合は困難を引き起こし、医療用ＰＥＧに用いられるアニオン開環重合に依っては分子量のコントロールは達成され得ないという事が申し立てられた（非特許文献９）。今日迄のＧＭＥ重合に就いての全ての入手可能な報告では、ホスファゼン塩基が触媒として使用されたか、又はアルミニウム化合物が「モノマー活性化重合」の遣り方で追加されなければならなかったか何方かである。同じ事は、ポリグリシジルエーテルの合成の為にモノマー活性化開環重合を使用するラベ等（Labbe et al.）に依って発表された反応に適用される（非特許文献１０）。此の技術は図１１に記載されている普通の副反応を被る。ヒドリドの望まれない移動は更なる開始種に至り、因って、要求される高い末端基忠実度を限定する。加えて、モノマー活性化開環重合に依るイソプロピルに依る開始の生起も又、文献、例えば非特許文献１１及び非特許文献１２に報告されている。此れ等のポリマー又はコポリマーの何れも、幾つかの理由から医学的用途には好適ではない：（ｉ）微量のホスファゼン塩基が毒性に至り、除去され得ない；（ｉｉ）分散度は１．１を超過し、此れは殆どの医学的用途では禁制である；（ｉｉｉ）方法に由来するポリマーの末端基忠実度は、バイオコンジュゲート化に依るペプチド、薬物、又は脂質への取り付けには不十分である。因って、ＰＧＭＥホモポリマーもＧＭＥのコポリマーもＰＥＧ化型用途では今日迄考慮されていない。

【0009】

良く定義されたポリマー末端基の形成及び保持（末端基忠実度）は、鎖伸長及び全てのポスト重合反応の重大なツールである。バイオ分子が末端基に依って接続されている薬学的用途の為のバイオコンジュゲートに於けるポリマーの使用に就いても又、末端基忠実度は決定的な因子である。低い末端基忠実度を有するポリマーは、過度の経費無しには混合物から除去され得ない、バイオ分子に結合されていない大量の高分子を含む。形成されたコンジュゲートは要求される純度を有さない。因って、末端基の喪失は望ましくないが、完全には回避され得ない。末端基忠実度はポリマーの調製の反応条件に依存して多大に変動する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】米国特許第８，１２９，３３０号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１９／００１５５２０号明細書

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】ヤロフスキー等（Yarovsky et al.）著，「機械学習を使用した蛋白質抵抗性の表面コーティングの定量的な設計規則（Quantitative design rules for protein-resistant surface coatings using machine learning）」，サイエンティフィック・リポーツ（Scientific Reports），２０１９年，第９巻，ｐ．２６５

【非特許文献2】ライ等（Lai et al）著，「抗ＰＥＧ抗体の構造は、高度にフレキシブルなＰＥＧポリマーを捕捉する開環を明らかにする（Structure of an anti-PEG antibody reveals an open ring that captures highly flexible PEG polymers）」，コミュニケーションズ・ケミストリー（Communications Chemistry），２０２０年，第３巻，ｐ．１２４

【非特許文献3】シャーマン等（Sherman et al）著，「ｍＰＥＧ－蛋白質コンジュゲートに対する免疫応答に於けるメトキシ基の役割（Role of the methoxy group in immune responses to mPEG-protein conjugates）」，バイオコンジュゲート・ケミストリー（Bioconjugate Chemistry），２０１２年，第２３巻（３），ｐ．４８５－４９９

【非特許文献4】シャーマン等（Sherman et al）著，「メトキシＰＥＧ－蛋白質に依って誘導される抗ＰＥＧ抗体に対するＰＥＧ及びＰＥＧ様オリゴマーの結合の選択性（Selectivity of binding of PEGs and PEG-like oligomers to anti-PEG antibodies induced by methoxyPEG-proteins）」，モレキュラー・イミュノロジー（Molecular Immunology），２０１４年，第５７巻（２），ｐ．２３６－２４６．

【非特許文献5】リウ等（Liu et al）著，「抗体はペグアスパラガーゼアレルギー反応及び再投与無効を予測する（Antibodies Predict Pegasparagase Allergic Reactions and Failure of Rechallenge）」，ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology），２０１９年，第３７巻，ｐ．２０５１

【非特許文献6】アブリラ等（Abu Lila et al）著，「ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の代わりにポリグリセロール（ＰＧ）の使用は、繰り返し投与に依る長く循環するリポソームに対する加速された血中クリアランス現象の誘導を妨げる（Use of polyglycerol (PG), instead of polyethylene glycol (PEG), prevents induction of the accelerated blood clearance phenomenon against long-circulating liposomes upon repeated administration）」，インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（International Journal of Pharmaceutics），第４５６巻（２０１３年）ｐ．２３５－２４２

【非特許文献7】ベンデル（Bendele），Ａ．；シーリー（Seely），Ｊ．；リッチー（Richey），Ｃ．；セネロ（Sennello），Ｇ．；ショップ（Shopp），Ｇ．著，「短報：ポリエチレングリコールコンジュゲート化蛋白質に依って処置された動物に於ける腎尿細管空胞化（Short Communication: Renal Tubular Vacuolation in Animals Treated with Polyethylene-Glycol-Conjugated Proteins）」，トキシコロジカル・サイエンシズ（Toxicological Sciences），１９９８年，第４２巻，ｐ．１５２－１５７

【非特許文献8】フレイ等（Frey et al）著，「チャレンジングなコモノマーペア：エチレンオキシド及びグリシジルメチルエーテルから温度応答性ポリエーテルへの共重合（A Challenging Comonomer Pair: Copolymerization of Ethylene Oxide and Glycidyl Methyl Ether to Thermoresponsive Polyethers）」，マクロモレキュールズ（Macromolecules），２０１４年，第４７巻，ｐ．５４９２－５５００

【非特許文献9】フレイ等（Frey et al.）著，バイオマクロモレキュールズ（Biomacromolecules），２０１４年，第１５巻，ｐ．１９３５－１９５４

【非特許文献10】マクロモレキュラー・シンポジア（Macromolecular Symposia），２００７年，第２４９－２５０巻，ｐ．３９２－３９７

【非特許文献11】ビルアール（Billouard），Ｃ．；カルロッティ（Carlotti），Ｓ．；デボワ（Desbois），Ｐ．；デフュー（Deffieux），Ａ．著，「アルカリ金属アルコキシド／トリアルキルアルミニウム系に依って開始されるプロピレンオキシドの“コントロールされた”高速アニオン重合（“Controlled” High-Speed Anionic Polymerization of Propylene Oxide Initiated by Alkali Metal Alkoxide/Trialkylaluminum Systems）」，マクロモレキュールズ（Macromolecules），２００４年，第３７巻（１１），ｐ．４０３８－４０４３．ＤＯＩ：１０．１０２１／ｍａ０３５７６８ｔ

【非特許文献12】ヘルツベルガー（Herzberger），Ｊ．；ニーデラー（Niederer），Ｋ．；ポーリット（Pohlit），Ｈ．；ザイヴェルト（Seiwert），Ｊ．；ヴォーム（Worm），Ｍ．；ヴルム（Wurm），Ｆ．Ｒ．；フレイ（Frey）Ｈ．著，「エチレンオキシド、プロピレンオキシド、及び他のアルキレンオキシドの重合：合成、新規ポリマーアーキテクチャ、及びバイオコンジュゲーション（Polymerization of Ethylene Oxide, Propylene Oxide, and Other Alkylene Oxides: Synthesis, Novel Polymer Architectures, and Bioconjugation）」，ケミカル・レビューズ（Chemical reviews），２０１６年，第１１６巻（４），ｐ．２１７０－２２４３．ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｃｈｅｍｒｅｖ．５ｂ００４４１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

其の用途に於いてＰＥＧを置き換える事が出来る且つＰＥＧの前述の欠点の少なくとも幾つかを緩和し得る代替的なポリマーを提供する事が、本発明の目的である。代替的なポリマーは、薬学的用途に於いてＰＥＧを置き換える為に特に適しているべきである。更に、低い分散度を有するポリマーを提供する事が目的である。更なる目的は、高い末端基忠実度を有するポリマーを提供する事である。斯かるポリマーの調製を単純な且つ商業的に実現可能な遣り方で許すプロセスを提供する事もまた望まれる。代替的なポリマーは、抗ＰＥＧ抗体（ＡＰＡ）に対する低い親和性を有するべきである。更なるゴールは、低い免疫原性を有するポリマーを提供する事である。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明は、Ｃ１からＣ３アルキルオキシメチル側鎖を有するポリ（エチレングリコール）に関する。本発明は、次式［Ｉ］に依って表されるポリエーテルポリマーに関する：
－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－ ［Ｉ］
式中、残基Ｒの１０から９０％は水素であり、残基Ｒの１０から９０％は互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される；残基Ｒの１から１００％はメトキシメチルである；残基Ｒの最高で５０％はエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択され得る；但し、少なくとも１つの残基Ｒがエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される場合に、少なくとも１つの残基Ｒは水素である；ｍは１０から１０００の範囲に在り、ＰＥＧ標準に依るキャリブレーションに依って、ＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィーに依って測定される分散度が１．１５以下であるという事を特徴とする。本明細書に於いて、残基Ｒのパーセンテージは全ての残基Ｒの合計に、即ちｍに基づく。此れ等の新たなポリエーテルポリマーは、抗ＰＥＧ抗体（ＡＰＡ）に対する親和性に就いてＰＥＧとは非常に異なって挙動する新たな型の材料であり、低い免疫原性を有する。其れ等は低い結晶化度から非晶質の構造迄をもまた有し得る。だが、本発明のポリエーテルポリマーは、水溶性、水和、細胞の生存率、及び生体適合性を包含する薬学的用途に重要である種々の特徴に就いてＰＥＧに非常に類似に挙動する。

【0014】

ＡＰＡとの縮減された相互作用の鍵はＰＥＧバックボーン上の置換基の使用である。前記のＰＥＧコポリマーの増大した空間的要件は、特異的な「鍵と鍵穴の原理」に従う抗ＰＥＧ抗体との相互作用を妨害又は不可能化する。立体構造的なインパクトの他に、ポリマーバックボーン上の置換基のランダムな若しくは統計的な分布及び／又は置換基のランダムな若しくは統計的な立体構造的な向きは、更に其の上、特異的な抗ポリマー抗体の発生及び形成を不可能化する。

【0015】

ＰＥＧ及び本発明のポリマーの特徴の類似性の鍵は、アルコキシメチル側鎖の使用である。此れはＰＥＧから考えて水溶性及び他の特性を維持する。Ｒがメトキシメチル基である本ポリマーの繰り返し基、即ち（－ＣＨ_２－ＣＨ（－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３）－Ｏ）－は、ＰＥＧの２つの繰り返し単位（－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_２－と同じ分子式Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２を有し、因って、ＰＥＧの２つの主鎖繰り返し単位の構造異性体である。其れは同じ数の原子及び非常に類似の官能基を含む。此れは類似の特性に、特に類似の水溶性に至り、此れは生物学的な系に於ける用途に重要である。ヒドロキシ、アミノ等の様な側鎖上の反応性の官能基の欠如は、生物学的な系との望まれない相互作用を縮減する。

【0016】

エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルは、ポリマーの特性、例えば其れ等の可溶性、脂質との相互作用、生体膜の通過に就いての特性等を更に調整する為に、残基Ｒとして使用され得る。然し乍ら、此れ等の残基は縮減された水溶性に至る。斯かる置換基の選び方は、他の特性に就いてのＰＥＧの挙動からの逸脱にもまた至る。此の理由から、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される残基を有する繰り返し単位の量は、式（Ｉ）のポリマーの全ての残基Ｒの５０％に限定される。又、ポリマーの残基Ｒの少なくとも１０％がエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される本発明の実施形態に於いて、少なくとも１０％は水素であり、より好ましいのは、少なくとも２５％は水素である。更に好ましい実施形態に於いて、残基Ｒの最高で２０％はエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択され得て、更により好ましいのは、残基Ｒの最高で５０％のみが此の群から選択され得る。此れ等の残基は、薬学的用途に於ける本発明のポリマーの使用の幾つかでは要求されない。此の理由から、Ｒが水素及びメトキシメチルから成る群から選択される本発明のポリマーが好ましい。明らかに、本発明のポリマーのエチレンオキシド繰り返し単位は、ＰＥＧと類似の特性にもまた至る。因って、此の選択は、挙動がＰＥＧに最も近いポリマーを提供する。

【0017】

メトキシメチルのより高次の同族体、即ちＲがＣ４アルコキシメチル及びより高次である所では、増大して行く低い水溶性及び他の不利益な特性に至り、因って、一般的には回避されるべきである。然し乍ら、其れ等は、要求される時には小さい数量で、水素、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される全ての残基Ｒの合計に；即ちｍに基づいて、好ましくは１０％以下の量で、より好ましくは３％以下の量で、最も好ましいのは１％以下の量で使用され得る。本発明のポリエーテルがメトキシメチルのより高次の同族体を含む場合には、ＲがＣ４アルコキシメチル又はより高次である所では、水素の存在に就いての同じ条件が同じ好ましい量で適用される。種々の他のコモノマーも又、必要な場合には、式［Ｉ］のポリマーの重量平均分子量に基づいて、少量、即ち好ましくは３ｗｔ％未満、より好ましくは１ｗｔ％未満で、最も好ましいのは０．１ｗｔ％未満で使用され得る。其れ等は、例えば、官能基又は側鎖をポリマー上に導入する為に使用され得る。然し乍ら、式（Ｉ）の繰り返し単位のみを含む本発明のポリマーが、通常は薬学的用途に於ける使用に最も良く適している。

【0018】

前に言及されている通り、エチレンオキシド繰り返し単位と、グリシジルメチルエーテル、即ちＲがメトキシメチルである繰り返し単位とは、非常に類似の特性を有するポリマーを提供する。非常に類似の特性故に、ＰＥＧのバックボーン上のエチレンオキシド繰り返し単位は、メトキシメチルに依って置換された繰り返し単位に依って完全に置換され得る。即ち、残基Ｒの１００％はメトキシメチル基から選択され得て、此れがグリシジルメチルエーテルのホモポリマーを構成する。然し乍ら、此れは好ましくない。残基Ｒの少なくとも幾つかが水素である様に選択される時に、依然として、本発明のポリマーの特性はＰＥＧの特性により近い。更に其の上、グリシジルメチルエーテルのホモポリマーと比較して、コポリマーの免疫原性は縮減されるであろう。何故なら、其れ等は側基の向きのみならず、側基其れ等自体もまた異なるからである。因って、コポリマーであるポリマーが本発明に好ましい。側基間の最も大きい違い、因って最も低い免疫原性は、繰り返し単位の幾つかが側基を有さない、即ちＲが水素であるポリマーに依って提供される。

【0019】

此れはより低い免疫原性を保証するであろう。好ましいのは、残基Ｒの１０から９０％は水素であり、残基Ｒの１０から９０％は互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される。更により好ましいのは、残基Ｒの２０から８０％は水素であり、残基Ｒの２０から８０％は互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択されるという事である。全てのエチレンオキシド繰り返し単位の約５０％がアルキルグリシジルエーテルに依って置換されている本発明のポリマーは、最も低い免疫原性を提供する。此の理由から、残基Ｒの３０から７０％が水素であり、残基Ｒの３０から７０％が互いから独立してメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択されるポリマーが好ましく、より好ましいのは、４０から６０％である。ポリエーテルがポリ（グリシジルメチルエーテル－ｃｏ－エチレンオキシド）コポリマーである、即ち残基Ｒが水素及びメトキシメチルから成る群から選択される本発明のポリエーテルポリマーが、薬学的用途に於いて特に有用である。同じ好ましい範囲は、Ｒが水素及びメトキシメチルから成る群から選択される、即ちポリエーテルがポリ（グリシジルメチルエーテル－ｃｏ－エチレンオキシド）コポリマーである実施形態に適用される。

【0020】

残基Ｒの３０から７０％が水素であり、残りの残基Ｒがメトキシメチルである本発明のポリエーテルポリマーが特に好ましい。Ｒが水素である繰り返し単位を含む此れ等のコポリマーは、前述の有利な特性の殆どを組み合わせている。其れ等は低い免疫原性、良好な水溶性、低い結晶化度を有し、然も無ければ、非常にＰＥＧに類似である。

【0021】

本発明のポリマーの更なる態様は、同じ特性を保持し乍ら、結晶化度、即ち結晶化の度合いが、ＰＥＧと比較して縮減されるという事である。ポリマーの幾つかは具体的な組成に依存して非晶質構造を有する。ＧＭＥ又は他のグリシジルエーテルとのＥＯの統計コポリマーは、ＰＥＧの結晶化を系として縮減又は完全に不可能化し得る。ＰＥＧの結晶化の度合い及び関係する融点（表５）は、例えば薬物の座剤又は固体分散体等の数々の薬学的用途に重要な役割を果たす。他の用途では、例えば、他の目的の中でも創傷ドレッシングに使用される高度に親水性の且つ生体適合性のポリウレタンソフトフォームでは、結晶化は望まれず、完全非晶質のＰＥＧが要求される。側鎖のランダムな組み込みを原因として、２５％超のグリシジルエーテルモノマーが組み込まれる場合には、本発明の前記のコポリマーは、完全非晶質のＰＥＧコポリマー構造を得る事を可能にする。トリブロック及びマルチブロック構造に基づく、例えばポリエーテルを生分解性のポリラクチドブロックと組み合わせるバイオマテリアルでは、此の特徴は妥当する。

【0022】

ｍは１０から１０００の範囲に在る；ｍは好ましくは２０から９００の範囲に在り、より好ましくは３０から８００の範囲に在る。最も好ましくは、ｍは３０から７００の範囲に在る。此れ等の範囲は、医学的用途に最も適している、且つＰＥＧの既存の医学的用途に使用されるＰＥＧのポリマー重量に対応する。更に其の上、本発明のポリマーは、好ましくは、５００から５０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、より好ましくは１．０００から５０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、最も好ましくは１．０００から３０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳに依って決定される分子量Ｍ_ｎを有する。此れ等の範囲は本発明の全ての実施形態に適用される。

【0023】

本発明のコポリマーはランダムコポリマー又は統計コポリマーであり得る。其れ等は抗体に就いての免疫系の為の青写真を提供しないので、斯かるコポリマーは最も低い免疫原性を提供する。其れ等は免疫応答に対して本来的に抵抗性であり、因って、本発明の好ましい実施形態である。此れ等のポリマーは、下で論じられる本発明のプロセスに依って調製され得る。

【0024】

本発明の１つの実施形態に於いて、本発明のポリマーはブロックコポリマーであり得るか、或いはブロック様構造又はテーパード若しくはグラジエント構造を有し得る。斯かるポリマーを調製する為の方法は当業者には公知である。斯かる実施形態に於いては、ポリマーの高分子の５％超が、１５個超のエチレンオキシド繰り返し単位を有するブロックを含む事は無いという事、より好ましくは、ポリマーの高分子の５％超が、８つ超のエチレンオキシド繰り返し単位を有するブロックを含む事は無いという事が好ましい。此れは免疫原性を縮減する。

【0025】

上で論じられている通り、ＰＥＧに対する類似性は本発明のポリマーの重要な特徴である。此れはポリマーの末端基に特に当て嵌まる。薬学分野に於ける使用の為のＰＥＧの加工には、通例では末端基の改変が関わる。此の目的では、ＰＥＧに使用される事が公知の何れかの末端基は本ポリマーにもまた使用され得る。此れは、ＰＥＧの為の全ての公知の末端基の使用のみならず、其れ等の改変をもまた包含し、改変の種類及び改変のプロセスを包含する。必要な場合には、本ポリマーが此れに就いてＰＥＧと類似に又は実際に同一に機能する事を許す為に、本ポリマーは、式［Ｉａ］から［Ｉｃ］で表現される通り、エチレンオキシド繰り返し単位をポリマーの何方かの端又は両端に提供され得る。此れ等は本発明の好ましい実施形態である。
－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－ ［Ｉａ］
－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－ ［Ｉｂ］
－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－ ［Ｉｃ］

【0026】

此れ等の式に於いて、部分式－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－は本明細書に記載される本発明のポリマーを表現し、ａは何れかの数であり得るが、１から１０の範囲の数が好ましく、より好ましくは１から３の範囲の数である。式［Ｉａ］から［Ｉｃ］に従うポリマーは、正にＰＥＧが公知のプロセスに於いて、特に現在の産業プロセスに於いて改変される通りの、本ポリマーの末端の改変を許す。此れは、ＰＥＧから本発明のポリマーへの確立されたプロセスの円滑な移行を許す。下で論じられるであろう通り、斯かる物は然程の追加の労力無しに調製され得る。

【0027】

本発明の更なる実施形態は、次式［ＩＩ］及び［ＩＩａ］から［ＩＩｃ］の何れかに依って表されるポリエーテルポリマーである：
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｙ ［ＩＩ］
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｙ ［ＩＩａ］
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｙ ［ＩＩｂ］
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｙ ［ＩＩｃ］
式中、ｍは１９から９９９であり、Ｒは式［Ｉ］で定義されている通りであり、ａは式［Ｉａ］から［Ｉｃ］の何れかで定義されている通りである。Ｘは反応の開始剤に由来する末端基且つα末端基（アルファ末端基）であり、Ｙはω末端基（オメガ末端基）である。

【0028】

Ｘ若しくはＹ又は両方は、ＰＥＧに於ける使用が公知の何れかの末端基から選ばれ得る。同じ末端基が式［Ｉａ］から［Ｉｃ］のポリマーにもまた提供され得る。

【0029】

Ｘ及びＹは、互いから独立して又は両方共、以下から成る群から選択される１つ以上の官能基を含み得る：アセタール（ジアルコキシ）、アルデヒド（ホルミル）、アミド（カルボキサミド）、アジド、カーボネート（アルコキシカルボニル）オキシ）、カルボキシル（カルボキシ）、カルボン酸無水物、エステル（アルコキシカルボニル）、エーテル、ハロ、ハロホルミル（カルボノハロリドイル）、ヘミアセタール（アルコキシオール）、ヘミケタール（アルコキシオール）、ヒドロキシ、イミド（imide）（イミド（imido））、イミン（イミノ）、ケタール（ジアルコキシ）、ケトン（オイル）、オルトエステル（トリアルコキシ）、第１級、第２級、第３級アミノ基、第１級、第２級、及び第３級アルコキシ基、スルフヒドリル（スルファニル、Ｈ－Ｓ－）、チオエーテル、並びに其れ等の組み合わせ。好ましい実施形態に於いて、Ｘ又はＹは、アルキル、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、スルファニル、フタルイミド、アミド、アミン、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択され得る。Ｘ若しくはＹ又は両方は、Ｒが直鎖、分枝、若しくは環式アルキル又はフェニルであり、ｎが１から２０に等しい式Ｒ－ＣＨ_ｎ－Ｏ－の選択される第１級アルコキシ基であり得る。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ、デカノキシ、３－エチル－ブトキシ、２，３－ジアルコキシプロポキシ、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択されるＸ若しくはＹ又は両方が好ましい。Ｘ若しくはＹ又は両方は次式のアルコールのアルコキシ残基でもまたあり得る：

【化1】

式中、Ｒは水素、或いは直鎖、分枝、若しくは環式アルキル又はフェニルである。Ｘ若しくはＹ又は両方は、式：

【化2】

の何れかから選択される第２級アルコールのアルコキシ残基であり得る。
式中、Ｒ及びＲ’は互いから独立して水素、或いは直鎖、分枝、若しくは環式アルキル又はフェニルである。其れ等の中で、２－プロポキシ、２－ブトキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、２－ヘプトキシ、３－ヘプトキシ、４－ヘプトキシ、及びシクロヘキシルオキシから成る群から選択される第２級アルコキシ基が好ましい。

【0030】

Ｘ若しくはＹ又は両方は、直鎖、分枝、又は環式であり得る第１級アルケニルオキシ基からもまた選択され得る。Ｘ若しくはＹ又は両方は次式のアルコールのアルコキシ残基でもまたあり得る：

【化3】

式中、Ｒは水素、或いは直鎖、分枝、若しくは環式アルキル又はフェニルである。其れ等の中で、２－プロペノキシ（アリルオキシ）、３－ブテノキシ、２－ブテノキシ、３－メチル－２－ブテノキシ、４－ペンテノキシ、３－ペンテノキシ、２－ペンテノキシ、及び３，５－ヘキサジエノキシから成る群から選択される第１級アルケニルオキシ基が好ましい。

【0031】

Ｘ若しくはＹ又は両方は、更に、分枝又は環式であり得る第２級アルケニルオキシ基から選択され得る。Ｘ若しくはＹ又は両方は次式の何れかのアルコキシ残基であり得る：

【化4】

式中、Ｒ及びＲ’は、互いから独立して、水素、或いは直鎖、分枝、若しくは環式アルキル又はフェニルである。第２級アルケニルオキシ基は、式４－ペンテン－２－オキシ、３－ペンテン－２－オキシ、５－ヘキセン－２－オキシ、４－ヘキセン－２－オキシ、３－ヘキセン－２－オキシ、４，６－ヘプタジエン－２－オキシ、１，４－ペンタジエン－３－オキシの何れかであり得る。

【0032】

Ｘ若しくはＹ又は両方は更にアリールオキシ及びヘテロアリールオキシ基から選択され得る。ベンジルオキシ基が特に好ましい。Ｘ若しくはＹ又は両方は、次式の何れかのアルコールのアリールオキシ又はベンジルオキシ残基であり得る：

【化5】

式中、Ｒ、Ｒ”、Ｒ’”、Ｒ””、Ｒ’””、及びＲ”””は、互いから独立して、水素、或いは直鎖、分枝、若しくは環式アルキル又はフェニルである。Ｘ若しくはＹ又は両方は、好ましくは、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、及びナフチルオキシから成る群から選択される。

【0033】

Ｘ若しくはＹ又は両方は多重官能性のアルコキシ基であり得る。即ち、式［ＩＩ］又は［ＩＩａ］から［ＩＩｃ］に従う本発明のポリマーの複数の高分子のα又はω位に多数のエーテル結合を有し得る。因って、何れかの好適なポリオールが選択され得る。Ｘ若しくはＹ又は両方は、特に、炭水化物の、特にリボースのポリエーテル、１，１，１－トリメチロールプロパンのポリエーテル、グリセロールのポリエーテル、糖又は水素化糖のポリエーテルから成る群から選択され得る。

【0034】

更に、Ｙは、アクリルアミド、アクリレート、アルデヒド、アルキン、アミン、アミノオキシ、アジド、ベンゾトリアゾールカーボネート、カルボン酸、クロロホルマート、シアヌル酸クロリド、ジチオエステル、エポキシド、フルオレセイン、ヒドラジド、イミダゾイルホルメート、イミノエステル、イソシアネート、マレイミド、メシレート、メタクリレート、ＮＨＳエステル、ニトロベンゾエート、ニトロフェニルカーボネート、スクシンイミジル活性エステル、スクシンイミジルカーボネート、Ｎ－スクシンイミジルカーボネート、コハク酸スクシンイミジル、チオカーボネート、チオール、チオールカルボン酸、トシラート、トリフラート、ビニルスルホン、及びキサンテートから成る群から選択され得る。

【0035】

Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ジベンジルアミノ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、アミド、Ｎ複素環式カルベン、及びＮ複素環式オレフィンから成る群から選択されるという事が特に好ましい。Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｒが上で定義されている通りである－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ、－ＣＨＯ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ（alkyoxy）カルボニルオキシ、アミン、アルキルアミン、カルボキサミド、アジド、ハロゲン、スルファニル、チオアルコキシ、及びスルホネートから成る群から選択されるという事もまた特に好ましい。加えて、残基Ｘに就いて本明細書に於いて定義される何れかのアルコキシ基（rest）では、対応するチオアルコキシ残基が使用され得る。即ち、此処では、硫黄原子が酸素原子の代わりに存在する。

【0036】

Ｘ及び／又はＹが低分子量薬物、ナノキャリア、リポソーム構造、ペプチド、ポリペプチド、糖蛋白質、ポリヌクレオチド、多糖、脂質構造、リポソーム、表面、及び界面から成る群から選択され、此れ等が直接的に共有結合に依って又はスペーサーに依ってポリマーに結合される本発明のポリマーが最も好ましい。本発明に使用可能なナノキャリアは、例えば、カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）、デンドリマー、金ナノロッド、脂質ナノ粒子（nanoparticels）、リポソーム、ミセル、ナノ結晶、ニオソーム、ポリマーナノ粒子（ＰＮＰ）、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、及びウイルスに基づくナノ粒子（ＶＮＰ）から成る群から選択される。

【0037】

本発明のポリマーは１．１５以下の分散度を有する。本発明の分散度は、例に於いてより詳細に記載される通り、ＰＥＧ標準に依るキャリブレーションに依って、ＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して決定された。其れ等は、例えば薬学的、医学的、及び生物学的用途の様に低い分散度が要求される用途に好適である。ポリマーの分散度は薬学的、医学的、及び生物学的用途に於いて多大に重要である。何故なら、異なる分子量の高分子は生物学的な系に於いて異なって挙動し得るからである。其れ等は例えば水溶性、膜透過性、結晶化度、及び腎臓クリアランスが異なり得る。全ての分子の均一な挙動が医学的用途では望まれるので、低い分散度が多くの場合に要求される。因って、１．１０以下の分散度を有する本発明のポリマーが最も好ましい。此れは本発明の全ての実施形態に適用される。殆どの医学的及び薬学的用途では、１．１０以下の分散度が要求される。１．０８よりも低い分散度を有する本発明のポリマーが最も好ましい。

【0038】

本発明の好ましい実施形態は、次式［ＩＩ］に依って表されるポリエーテルポリマーである：
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍＣＨ_２ＣＨＲ－Ｙ ［ＩＩ］
式中、残基Ｒは互いから独立して水素、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される；残基Ｒの１から１００％はメトキシメチルである；残基Ｒの最高で５０％は、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択され得る；但し、少なくとも１つの残基Ｒがエトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、及びイソプロポキシメチルから成る群から選択される場合に、少なくとも１つの残基Ｒは水素である；Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ジベンジルアミノ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、アミド、Ｎ複素環式カルベン、及びＮ複素環式オレフィンから成る群から選択される；Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｒが上で定義されている通りである－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ、－ＣＨＯ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ（alkyoxy）カルボニルオキシ、アミン、アルキルアミン、カルボキサミド、アジド、ハロゲン、スルファニル、チオアルコキシ、Ｎ－スクシンイミジルカーボネート、及びスルホネートから成る群から選択される；Ｘ及び／又はＹは、低分子量薬物、ナノキャリア、リポソーム構造、ペプチド、ポリペプチド、糖蛋白質、ポリヌクレオチド、多糖、脂質構造、リポソーム、表面、及び界面から成る群からもまた選択され得て、此れ等は直接的に共有結合に依って又はスペーサーに依ってポリマーに結合され、ｍは１９から９９９の範囲に在り、分散度は１．１５以下であるという事を特徴とする。Ｎ－スクシンイミジルカーボネートが特に好ましい。

【0039】

本発明の特に好ましい実施形態は、Ｘがアルコキシであり、Ｙがヒドロキシである本発明のポリエーテルポリマーである。更に好ましくは、ＸはＣ１－Ｃ１０アルコキシ基であり、Ｙはヒドロキシであり、更にはより好ましくは、ＸはＣ１－Ｃ３直鎖アルコキシ基であり、Ｙはヒドロキシである。此れ等の実施形態は市販のＰＥＧ誘導体に似ている。最も好ましいＸはメトキシであり、ＹはＯＨであり、此れはｍＰＥＧに似ている。

【0040】

分散度に就いて論じられた通り、薬学的及び医学的用途に使用される薬物及び賦形剤では、全ての分子の統一化された挙動が好ましい。本発明のポリマーの末端基忠実度は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳに依って又は^１Ｈ－ＮＭＲとのＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳの組み合わせに依って、公知の方法に依って決定され得る。本発明のポリマーは、基Ｘに就いて好ましくは少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の末端基忠実度を有する。更なる実施形態に於いて、本発明のポリマーは、基Ｙに就いて好ましくは少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の末端基忠実度を有する。ポリマーの末端基忠実度が基Ｘ及び基Ｙに就いて少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％である本発明のポリエーテルポリマーが更により好ましい。ポリマーの末端基忠実度が基Ｘ及び基Ｙに就いて少なくとも９５％であり、分散度が１．１０以下である本発明のポリエーテルポリマーが特に好ましく、ポリマーの末端基忠実度が基Ｘ及び基Ｙに就いて少なくとも９８％であり、分散度が１．１０以下である本発明のポリエーテルポリマーが最も好ましい。

【0041】

本発明の別の実施形態に於いて、ポリエーテルポリマーは次式［ＩＩ］に依って表されるポリエーテルポリマーである：
Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨＲ－Ｏ－）_ｍＣＨ_２ＣＨＲ－Ｙ ［ＩＩ］
式中、Ｒは、［Ｉ］及び［ＩＩ］の他の実施形態に於いて言及されている同じ意味を有し、式中、Ｘは、［Ｉ］及び［ＩＩ］の他の実施形態に於いて言及されている基Ｘから、又は水素若しくはＸ’から成る群から選択され、
式中、Ｘ’は以下から成る群から選択される：

【化6】

式中、Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、好ましくは、
Ｒ”はアルキル、即ち

【化7】

又はアルケニル、即ち

【化8】

又はアリール、即ち

【化9】

又はアルコキシメチル、即ち

【化10】

又はアルケニルオキシメチル、即ち

【化11】

又はアリールオキシメチル、即ち

【化12】

又はアミノメチル、即ち

【化13】

であり、式中、
ｐ＝１、２、３、４、又は５であり、
ｋ＝５～５００、好ましくは５～２５０、最も好ましくは１０～２００である；
並びに

【化14】

式中、Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、好ましくは、
Ｒ”はアルキル、即ち

【化15】

又はアルケニル、即ち

【化16】

又はアリール、即ち

【化17】

又はアルコキシメチル、即ち

【化18】

又はアルケニルオキシメチル、即ち

【化19】

又はアリールオキシメチル、即ち

【化20】

又はアミノメチル、即ち

【化21】

であり、式中、
ｐ＝１、２、３、４、又は５であり、
ｋ＝５～５００；好ましくは５～２５０、最も好ましくは１０～２００である；
並びに

【化22】

式中、Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、好ましくは、
Ｒ”はアルキル、即ち

【化23】

又はアルケニル、即ち

【化24】

又はアリール、即ち

【化25】

又はアルコキシメチル、即ち

【化26】

又はアルケニルオキシメチル、即ち

【化27】

又はアリールオキシメチル、即ち

【化28】

又はアミノメチル、即ち

【化29】

であり、式中、
ｑ＝３、４、又は５であり、
ｋ＝５～５００、好ましくは５～２５０、最も好ましくは１０～２００である；
並びに

【化30】

式中、ｋ＝５～５００、好ましくは５～２５０、最も好ましくは１０～２００である；
式中、ＹはＺ－Ｗであり、詰まり、共有結合に依って連結された置換基Ｚ及びＷから組成され、
式中、
Ｚは－Ｏ－Ｒ’－Ｏ－であり、
Ｗは－Ｒ－ＣＨＣＨ_２－（Ｏ－ＣＨＲＣＨ２－）_ｍ－Ｖである；
式中、ＶはＸ又はＸ’である；
式中、Ｒ’は以下から成る群から選択される：

【化31】

式中、
Ｒ”＝Ｈ、又はアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチル、アリールオキシメチル、アミノメチル、及びチオアルコキシメチルであり、好ましくは、
Ｒ”はアルキル、即ち

【化32】

又はアルケニル、即ち

【化33】

又はアリール、即ち

【化34】

又はアルコキシメチル、即ち

【化35】

又はアルケニルオキシメチル、即ち

【化36】

又はアリールオキシメチル、即ち

【化37】

又はアミノメチル、即ち

【化38】

であり、式中、
ｓ＝０～２０であり、
ｔ＝０～２０であり、
更なるＲ’は以下である：

【化39】

【0042】

別の実施形態に於いては、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－Ｂｚ、又は－ＯＨをポリマー鎖の端に官能基として有するＰ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）並びにポリ（Ｌ－乳酸（lactid acid））（ＰＬＬＡ）のブロックコポリマー、即ち、ジブロックポリマーＭｅＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ－ＯＨ、ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ－ＯＨ又はＨＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ－ＯＨ、及びＨＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ－ＯＨ、並びにトリブロックポリマー、例えばＨＯ－ＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ－ＯＨが好ましい。

【0043】

本発明の全ての実施形態に於いて、ｍは９から９９９の範囲に在り、より好ましくは３０から８００の範囲に在る。最も好ましくは、ｍは３０から７００の範囲に在る。此れ等の範囲は、医学的用途に最も適している且つＰＥＧの既存の医学的用途に使用されるＰＥＧのポリマー重量に対応する。更に其の上、本発明のポリマーは、好ましくは、５００から５０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、より好ましくは１．０００から５０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、最も好ましくは１．０００から３０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦに依って決定される分子量Ｍ_ｎを有する。此れ等の範囲は本発明の全ての実施形態に適用される。

【0044】

ＰＥＧ標準に依るキャリブレーションに依って、ＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィーに依って測定される本発明の全ての化合物の分散度は、１．１５以下である。ポリマーの末端基忠実度は基Ｘ及び基Ｙに就いて少なくとも９５％であり、分散度は１．１０以下である。最も好ましいのは、ポリマーの末端基忠実度は基Ｘ及び基Ｙに就いて少なくとも９８％であり、分散度は１．１０以下である。

【0045】

前述の通り、本発明のポリマーは特に生物学的な系に於いてＰＥＧと類似の特性を有する。因って、本ポリマーは其の用途の殆どに於いてＰＥＧを置換し得る。本発明のポリマーは薬学及び医学分野に於ける使用の為に特に設計されている。其れ等は、同じ利益で以て獣医学及び他の生物学的用途にもまた使用され得る。此れ等の分野に於いて、本発明のポリマーはＰＥＧと同じ機能を実現し得るが、縮減された免疫原性及び抗原性を有し得る。其れ等の不規則的構造故に、其れ等は強い免疫応答を誘起しない。本発明のポリマーは、ＥＬＩＳＡ試験に依って立証される通り特に抗ＰＥＧ抗体に対する低い応答を示す。薬物及び他の薬学的に活性な化合物をマスキングする為に使用されるコンジュゲートは、通常は、生理学的に活性な化合物又はアジュバントに加えてＰＥＧを含む。本発明のポリマーは何れかの斯かる用途に於いてＰＥＧの代わりに使用され得る。同時に、本ポリマーに依って誘起される免疫応答は弱いか又は存在せず、其れに依ってＰＥＧの使用の主な問題の１つを解決するであろう。

【0046】

因って、本発明の更なる実施形態は、先行するクレームの何れかのポリエーテルポリマーと基質とを含むコンジュゲートである。本発明のコンジュゲートは、次に於いては、ポリエーテルコンジュゲート化基質又はポリマーコンジュゲート化基質ともまた呼称され得る。本発明のコンジュゲートでは、本発明のポリマーが基質に直接的に又は間接的に共有結合に依って結合される。本発明のポリマーは、間接的な結合を構成するスペーサーに依って基質に結合され得る。基質は、薬学的に活性な化合物、アジュバント、表面、及び界面から成る群から選択され得る。薬学的に活性な化合物は、好ましくは、低分子量薬物、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、糖蛋白質、ポリヌクレオチド、及び多糖から成る群から選択される。アジュバントは好ましくはベシクル又は担体であり、此れ等は好ましくは薬学的に活性な化合物を担持する為に使用される。アジュバントは、好ましくは、ナノキャリア、リポソーム構造、脂質構造、及びリポソームから成る群から選択される。本発明に使用可能なナノキャリアは、例えば、カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）、デンドリマー、金ナノロッド、脂質ナノ粒子、リポソーム、ミセル、ナノ結晶、ニオソーム、ポリマーナノ粒子（ＰＮＰ）、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、及びウイルスに基づくナノ粒子（ＶＮＰ）から成る群から選択される。更に好ましい実施形態に於いて、基質は、低分子量薬物、ナノキャリア、リポソーム構造、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、糖蛋白質、ポリヌクレオチド、多糖、脂質構造、リポソーム、表面、及び界面から成る群から選択される。又、此れ等の実施形態に於いて、基質は直接的に共有結合に依って又はスペーサーに依ってポリマーに結合され得る。ウシ血清アルブミンとの本発明のコンジュゲートが特に好ましい。

【0047】

本発明のポリマーは、基質に直接的に共有結合に依って又は何れかの種類の（or）スペーサーに依って結合され得る。好ましくは、本発明のポリマーのω末端のヒドロキシ残基が、基質又はスペーサーをポリマーに結合する為に使用される。此れは最も経済的である。何故なら、Ｘが不活性な基であり且つＹがＯＨである本発明のポリマーは最も容易に調製され得るからである（実施例参照）。ＰＥＧのω末端の端のＯＨ基に対する基質のコンジュゲート化は良く確立されている。同じプロセスは本発明のポリマーに使用され得る。然し乍ら、基質はポリマーのα末端にもまた結合され得る。本発明のポリマーは１つ超の基質にもまた結合され得る。此れは、ポリマーのα末端及びω末端の使用に依って、並びに複数の基質に結合し得るポリマー又はスペーサーの官能性末端基を使用する事に依って為され得る。此れは、基質が結合され得る官能基を有するコモノマーの使用に依ってもまた達成され得る。本発明のポリマーと基質との間の結合は、ＰＥＧを基質に結合する為に現行で使用される何れかの手段に依って調製され得る。本発明のポリマーの複数の高分子を１つの基質に結合する事もまた可能である。此れは、リポソームを包含する全ての種類のベシクルに特に有用である。

【0048】

ＰＥＧコンジュゲートの典型例は、ビオンテック（BioNTech）ＳＥ及びファイザー（Pfizer）Ｉｎｃ．並びにモデルナ（Moderna）Ｉｎｃ．社のＣｏｖｉｄ－１９に対するワクチンに必須である脂質ナノ粒子である。其れは脂質のＰＥＧコンジュゲートを含み、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、薬学的に活性な物質であるｍＲＮＡを封入及び保護する為に使用される。此れ等のコンジュゲートのＰＥＧは、本発明のポリマーに依って置換され、其れに依って、コンジュゲートのＰＥＧポリマーの効果を保持し、同時にコンジュゲートに対する免疫応答を縮減し得る。此の種類の更なるワクチンはキュアバック（Curevac）Ｎ．Ｖ．のＣｏｖｉｄ－１９ワクチンである。ＰＥＧが本ポリマーに依って置換され得るＰＥＧコンジュゲートを含む更なる薬物が次に列記される。

【0049】

【表1A】

【表1B】

【表1C】

【0050】

本発明の別の実施形態に於いて、本発明は、以下のステップを含むアニオン開環共重合（ＡＲＯＰ）に依るポリエーテルポリマーの調製の為のプロセスに関する：
－ アニオンＡｎ^－を提供する事、
－ 式

【化40】

の少なくとも１つのモノマーを追加し、式中、Ｒは、式［Ｉ］又は［ＩＩ］の何れかに就いて記載されている通り定義される通りである事、
－ －１０から９０℃の範囲の温度で重合が進む事を許す事、
モノマーは１ｗｔ％未満のエピクロロヒドリンを含む。

【0051】

本発明のプロセスに於いて、アニオンＡｎ^－は、アニオン開環共重合（ＡＲＯＰ）に好適なアニオンでなければならない。当業者は、此の目的の為の公知のアニオンの中から容易に選び得る。Ａｎ^－アニオンは、アルキルアニオン、ヒドリド、ＯＨ^－、アルコキシ^－、ＳＨ^－、チオアルコキシ^－、アミンアニオン、アミドアニオン、イミドアニオン、及び其れ等の組み合わせから成る群から選択され得る。アルキルアニオン及びヒドリドアニオンは、金属アルキル又は金属水素化物化合物の形態で提供され得る。アルコキシアニオン及びチオアルコキシアニオンは、残基Ｘに就いて本明細書に於いて定義されるアルコキシ基及びアリールオキシ基及びアラルコキシ基の何れかと同じ構造を有する対応するアニオンであり得る。然し乍ら、好ましくは、アルコキシアニオン及びチオアルコキシアニオンは第３級アルコキシアニオンではない。イミドアニオンは好ましくはフタルイミドアニオンである。式［Ｉａ］、［Ｉｃ］、［ＩＩａ］、及び［ＩＩｃ］のポリマーは、第１に、対応する量のエチレンオキシドをアニオンＡｎ^－に追加する事と、エチレンオキシドの全てが消費される迄、－１０から９０℃の範囲の温度で重合が進む事を許す事とに依って調製され得る。爾後に、式

【化41】

の少なくとも（least）１つのモノマーを追加するステップと、－１０から９０℃の範囲の温度で重合が進む事を許すステップとが行われる。此の様式で、本発明のポリマーのα末端に隣接する繰り返し単位は、ＰＥＧと正に同じ構造を提供される。式［Ｉａ］、［Ｉｃ］、［ＩＩａ］、及び［ＩＩｃ］のポリマーは式Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ ^－のアニオンの使用に依ってもまた調製され得て、式中、ａは式［Ｉａ］、［Ｉｃ］、［ＩＩａ］、及び［ＩＩｃ］の何れかに就いて定義されている通りであり、ＸはＸに就いて本明細書に於いて定義される何れかの残基である。Ｘ’はＸ’に就いて本明細書に於いて定義される何れかの残基である。此れは好ましい方法である。Ｘがアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミンアニオン、又は（ＲＣＯ）_２Ｎ^－である式Ｘ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ａ ^－の斯かるアニオンの使用が特に好ましい。ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ^－、ＭｅＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２ ^－、ベンジルＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ^－、ＢｚＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２ ^－、（Ｂｚ）_２Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ^－、（Ｂｚ）_２Ｎ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２ ^－、フタルイミド－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ^－、フタルイミド－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２ ^－から成る群から選択されるアニオンの使用が更により好ましく、式中、Ｍｅはメチルであり、Ｂｚはベンジルである。ＭｅＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２ ^－、ＢｚＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ^－、及び（Ｂｚ）_２Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ^－が最も好ましい。

【0052】

加えて、ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成を可能化する二官能性開始α，ω－ＯＨ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）コポリマーを合成する為に、２つのヒドロキシル末端を持つＰ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）が、環式ポリエステル、環式ジエステル、又は環式モノエステル、例えばＬ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、メソラクチド、環式カーボネート、例えばトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、２，２－ジメチル－トリメチレンカーボネート（ＤＴＣ）、５－ブチル－１，３－ジオキサン－２－オン、及び１，３－ジオキセパン－２－オン；グリコリド、他の環式エステル及びラクタム、Ｎ－カルボキシ無水物の開環重合の為の高分子開始剤として使用される。本発明の或る実施形態に於いて、反応はＬ－ラクチドを使用して行われ、例えばＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡの合成を可能化し、式中、ＰＬＬＡは

【化42】

を意味し、式中、ｋ＝５～５００、好ましくは５～２５０、最も好ましくは１０～２００である。

【0053】

重合は、ルイス酸、例えばトリエチルアルミニウム（ＡｌＥｔ_３）及びビス－（２－エチルヘキサン酸）錫（ＩＩ）（Ｓｎ（Ｏｃｔ）２）又は有機塩基、例えばＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）及びＮ－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エンに依って触媒される。記載されている手続きはトリブロックコポリマーに限定されない。一官能性Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）高分子開始剤の利用に依って、ジブロックコポリマー（Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ）が得られる。

【0054】

此れ等の実施形態に於いて、Ａｎ^－はアルコキシ^－、チオアルコキシ^－、及びアミンアニオンから成る群から選択され得る。

【0055】

更に、調製の最後のステップに於いては、治療薬実体に対する全ての確立されたカップリング戦略を経過し得るポリマーのω末端の第１級ヒドロキシル末端基を保証する為に、少量の純粋なＥＯの追加が可能である。此れは、式［Ｉｂ］、［Ｉｃ］、［ＩＩｂ］、及び［ＩＩｃ］を有する本発明のポリマーに至る。

【0056】

Ａｎ^－アニオンに対する対イオンは、好ましくは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、及びＣｓ^＋から成る群から選択される。アニオンＡｎ^－は不活性な溶媒中で提供され得る。

【0057】

エポキシドのアニオン開環重合は、ＤＭＳＯの様な非プロトン性溶媒又は他の極性の非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル－ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ジグリム等の中で実施され得る。驚くべき事に、ランダムコポリマーは非プロトン性溶媒ＤＭＳＯを使用する事に依って合成され得て、統計コポリマーは極性の非プロトン性溶媒、例えばトルエンを使用する事に依って合成され得るという事が見出された。此れは図９、１０、１４、及び１５から分かる。

【0058】

溶媒は好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。又、好ましくは、反応は同じ溶媒中で行われる。

【0059】

アルキルグリシジルエーテルに依るアニオン開環重合は、次の通り、連鎖移動反応をより経過し易い：

【化43】

【0060】

此れ等の副反応は温度に依って増大する。因って、高分子量ポリマーは、反応温度が９０℃よりも上ではない場合にのみ得られ得る。連鎖移動反応は、分子量の幅広い分布を、因って高い分散度を齎す。因って、より低い重合温度は、より低い分散度を有する本発明のポリマーをもまた提供する。他方で、アルキルグリシジルエーテルはアニオン開環重合に於いてエチレンオキシドと同じくらい反応性である。此の理由から、重合は－１０℃程も低い温度で行われ得る。好ましくは、重合は、１０から７０℃の範囲の温度で、より好ましいのは１０から６０℃の範囲の温度で行われる。

【0061】

アニオン開環重合の更なる問題は、市販のアルキルグリシジルエーテルはエピクロロヒドリンから調製されるという事である。エピクロロヒドリンの一部はアルキルグリシジルエーテル中に残る。アルキルグリシジルエーテルの存在は次の通り停止反応に至る：

【化44】

【0062】

此れは、翻って、生成物の低い分子量及び高い分散度に至る。因って、本発明のポリマーは、－１０から９０℃以下の反応温度に依って、且つ１ｗｔ％未満のエピクロロヒドリンを含むアルキルグリシジルエーテルの使用に依ってのみアクセス可能である。好ましくは、アルキルグリシジルエーテルは、０．５ｗｔ％未満のエピクロロヒドリンを含み、より好ましくは０．１ｗｔ％未満を含む。最も好ましくは、アルキルグリシジルエーテルはエピクロロヒドリンを不含である。グリシジルメチルエーテル及びエピクロロヒドリンは類似の沸点、例えばエピクロロヒドリンは１１７．９℃、グリシジルメチルエーテルは１１０℃を有するので、必要な程度迄のグリシジルメチルエーテルからのエピクロロヒドリンの除去は不可能である。エピクロロヒドリン不含のアルキルグリシジルエーテルの調製の為の手続きは、本発明の例１で提供される。

【0063】

更に其の上、高い温度は出発アニオンＡｎ^－又はリビングポリマーの基Ｘの副反応にもまた至る。因って、前述の範囲の温度の限定は、本発明のポリマーのα末端に於ける末端基忠実度をもまた改善し、Ｘ残基の９５％以上の末端基忠実度を許す。アルキルグリシジルエーテルの重合の為の他の公知の方法は、本ポリマーに要求される低い分散度を提供しない。又、其れ等は同じ高い末端基忠実度を許さない。

【0064】

本発明の（or）ランダム又は統計コポリマーを提供する為には、少なくとも２つの異なる種類のモノマーをアニオンに追加する事が必要である。用いられる両方のアルキルグリシジルエーテル及びエチレンオキシドの反応性比は、０．７から１．３又は０．６から１．７の範囲に在る。グリシジルメチルエーテル及びエチレンオキシドでは、反応性比は、ＤＭＳＯ中の重合では０．９８から１．０２の範囲に在る。此れは殆ど理想的にランダムなコポリマーを齎す。他の形態の、即ちブロック構造、ブロック様構造、又はテーパード若しくはグラジエント構造を有するコポリマーは、公知の方法に従って調製され得る。ブロックコポリマーは、リビングポリマーへの異なるモノマーの爾後の追加に依って容易に調製され得る。因って、少なくとも１つのモノマーを追加するステップ及び重合が進む事を許すステップが少なくとも１回繰り返され、其れに依って少なくとも１つの１回目とは異なるモノマーが使用される本発明のプロセスが好ましい。

【0065】

本発明の更なる実施形態は、基質とのポリマーのコンジュゲートの調製の為の本発明のポリエーテルポリマーの使用である。基質は、本発明のコンジュゲートに就いて本明細書に於いて定義される通りである。基質は好ましくは生物活性な化合物である。ＰＥＧのコンジュゲートの調製の為の良く開発されたケミストリーが在り、此れは当業者には公知である。同じケミストリーが本発明のコンジュゲートの調製に使用され得る。具体的には脂質ナノ粒子に基づく、ワクチンに於ける使用の為のコンジュゲート化脂質の調製の為の本発明の使用が好ましい。此れ等のナノ粒子は、好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９に対して使用されるナノ粒子である。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）との本発明のポリマーのコンジュゲートが好ましい。ポリマーのｙ基がＮ－スクシンイミジルカーボネート基である本発明のポリマーとのコンジュゲートが特に好ましい。ウシ血清アルブミンが斯かる基Ｙに依って本発明のポリマーにコンジュゲート化される本ポリマーのコンジュゲートが更により好ましい。ウシ血清アルブミンに対するα－ＢｚＯ－ω－Ｎ－スクシンイミジルカーボネート－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）のコンジュゲート化が最も好ましい。

【0066】

本発明の追加の実施形態は本発明のコンジュゲートの調製に関する。上で論じられている通り、コンジュゲートは、ＰＥＧのコンジュゲートの調製の為の何れかの公知のプロセスに依って調製され得る。加えて、本発明は、第１に本発明のポリマーの調製の為のプロセスが行われ、其れから基質がリビングポリマーに追加されるプロセスを提供し、基質は、リビングポリマーと反応してコンジュゲートを形成する官能基を有する。

【図面の簡単な説明】

【0067】

【図1】図１は、本発明のポリマーの３つ及びｍＰＥＧのＥＬＩＳＡ試験の結果を示す。

【図2】乃至

【図4】此れ等の図は、ＤＭＳＯ中で合成された本発明のポリマーのＳＥＣトレースを示し、図４は、加えて市販のｍＰＥＧのＳＥＣトレースを示す。

【図5】図５はα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【図6】図６はα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦスペクトルを示す。

【図7】図７はα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）の曇点を示す。

【図8】図８は、α－ＭｅＯ－Ｐ（ＰＥＧ_０．８８－ｂ－ＰＧＭＥ_０．２２）、即ち本発明のブロックコポリマーのＭＡＬＤＩ－ＴＯＦスペクトルを示す。

【図9】図９は、本発明のポリマーの調製の間のモノマーの減少して行く^１Ｈ－ＮＭＲシグナルを示す。

【図10】図１０は、アニオン開環重合に於けるエチレンオキシド及びグリシジルメチルエーテルの相対的反応性の研究の結果を示す。

【図11】図１１は、低い末端基忠実度に至るトリイソブチルアルミニウムを使用するモノマー活性化開環重合のメカニズム及び副反応を示す。式中、ａ）はエポキシド活性化；ｂ）は「アート」錯体の形成；ｃ）は開始及び生長；ｄ）は停止；ｅ）は副反応を示す。

【図12】図１２は、異なる温度に於いてトルエン中で合成されたＥＧ－ＧＭＥコポリマーのＳＥＣトレースを示す。

【図13】図１３は、２５℃に於いてトルエン中で合成されたＢｎＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳを示す。

【図14】図１４は、共重合の異なる時間に於けるトルエン－ｄ_８中のＥＯ及びＧＭＥの共重合のスタックＮＭＲスペクトルを示す。

【図15】図１５は、得られた反応性比に基づく組成プロファイルを示す。

【図16】図１６は、一定濃度に於ける異なるｍｏｌ％のＧＭＥを有するＰ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）の濁度測定を示す。

【図17】図１７は、異なる末端基を有するＰ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）の合成を示す。

【図18】図１８は、異なる末端基を有するＥＯ－ＧＭＥコポリマーのＳＥＣトレースを示す。

【図19】図１９はα，ω－ＯＨ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）及び２つのＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡのＳＥＣトレースを示す。

【図20】図２０はＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【図21】図２１はＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡの^１Ｈ－ＮＭＲ－ＤＯＳＹスペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【実施例】

【0068】

試薬：
別様に注意されない限り、化学薬品はＴＣＩヨーロッパ（TCI EUROPE）Ｎ．Ｖ．、アクロスオーガニクス（Acros Organics）ＢＶＢＡ、カールルス（Carl Roth）ＧｍｂＨ、シグマアルドリッチ（Sigma－Aldrich）Ｃｏ．ＬＬＣ、及びハネウェルリサーチケミカルズ（Honeywell Research Chemicals）から購入した。エチレンオキシドはエア・リキード（Air Liquide）Ｓ．Ａ．から得た。重水素化溶媒はデューテロ（Deutero）ＧｍｂＨから購入した。ＴＨＦは使う前に塩基性酸化アルミニウムに依ってフラッシュした。グリシジルメチルエーテルは重合前にＣａＨ_２に依って乾燥し、クライオトランスファーした。

【0069】

測定：
^１Ｈ及び^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルはブルカーＡｖａｎｃｅＩＩＩ－ＨＤ３００スペクトロメータに依って３００ＭＨｚで記録し、重水素化溶媒の残留プロトンシグナルを内部参照した。^１Ｈ－ＤＯＳＹ－ＮＭＲのケースでは、スペクトルはブルカーＡｖａｎｃｅＩＩＩ－ＨＤ４００スペクトロメータに依って４００ＭＨｚで記録し、重水素化溶媒の残留プロトンシグナルを内部参照した。

【0070】

全てのサンプルのＭ_ｗ、Ｍ_ｎ、及び分散度（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ＝ＰＤＩ）は、対応するサイズ排除クロマトグラムから決定した（屈折率（ＲＩ）検出器、ＤＭＦ、ＰＥＧ標準に依るキャリブレーション）。

【0071】

サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）測定は、ジメチルホルムアミド（１ｇ／ＬのＬｉＢｒを有するＤＭＦ）を移動相（流量１ｍＬ／ｍｉｎ）として、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）３００／１００／４０カラムに依って５０℃で行った。ポリマー濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。キャリブレーションはポリ（エチレングリコール）標準（ポリマースタンダーズサービス（Polymer Standards Service）ＧｍｂＨ、マインツ、ドイツから）を使用して実施した。

【0072】

示差走査熱量計法（ＤＳＣ）測定は、－１００から１００℃の温度範囲に於いて１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度でパーキンエルマーＤＳＣ８５００で実施した。サンプルの温度履歴を２つの冷却及び２つの加熱サイクルに依って排除した。各サンプルに就いて、ガラス転移及び融解温度は第２の加熱の曲線から得た。

【0073】

ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ－ＭＳ測定は、ブルカーａｕｔｏｆｌｅｘ－ｍａＸ－ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＴＯＦで実施した。トリフルオロ酢酸のカリウム塩及びトランス－２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－メチル－２－プロペニリデン］マロノニトリル（ＤＣＴＢ）を、其々イオン化塩及びマトリックスとして利用した。

【0074】

例１：グリシジルメチルエーテル（ＧＭＥ）の合成

【化45】

【0075】

ａ）アリルメチルエーテル（１０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を２７４ｍＬジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ、７０％、３７．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ（ｍ－ＣＰＢＡに基づく））を溶液に追加した。一晩の攪拌後に、溶液を濾過し、ゆっくり減圧濃縮した。クルードなグリシジルメチルエーテルをクライオトランスファーに依って固体不純物から分離した。残留ジクロロメタンのゆっくりとした真空蒸発は、純粋なグリシジルメチルエーテルを無色液体として与えた；収率４１％。

【0076】

ｂ）１－クロロ－３－メトキシ－プロパン－２－オール（３．００ｇ、２．５６ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（１．０２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えるフラスコに追加し、水浴に依って冷却した。粉砕された水酸化ナトリウム（１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を撹拌下で追加した。完全な反応（ＴＬＣコントロール）後に、クルードな生成物を真空下で反応フラスコからクライオトランスファーし、冷却下でＣａＨ２に依って乾燥した。追加のクライオトランスファー後に、ＧＭＥを９３％の収率で無色液体として得た。

【0077】

例２：ランダムコポリマーの調製の為の一般的な手続き
α－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）の合成
Ｐｈ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－］_０．５１－［ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）－Ｏ－］_０．４９Ｈ
水酸化セシウム一水和物（２８．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）をＴＨＦ－水混合物に溶解し、テフロン（登録商標）ストップコック及びセプタムを備える反応フラスコに移した。２－ベンジルオキシ－エタノール（２０．０ｍｇ、１８．７μＬ、１３１μｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、反応フラスコに追加した。溶媒のゆっくりとした蒸発後に、齎された固体を６０℃で一晩高真空乾燥した。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。ＧＭＥ（３６７ｍｇ、３７４μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）をシリンジに依って追加し、ＥＯ（１８３ｍｇ、１８９μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を目盛り付きアンプルから反応フラスコにクライオトランスファーした。溶液を４８ｈに渡って室温に於いて真空下で撹拌した。其の後に、溶液を過剰なクロロホルムに注加し、有機相を水（３回）及びブラインに対して抽出し、ＭｇＳＯ_４に依って乾燥し、濾過した。溶媒の蒸発及び高真空乾燥後に、Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）を定量的な収率で粘性液体として得た。生成物のデータは表２及び３、項目ｅに見出され得る。

【0078】

例３：ｍＰＥＧ－ｂ－ＰＧＭＥの合成
Ｍｅ－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－］_０．７８－［ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３）－Ｏ－］_０．２２Ｈ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）－水混合物に溶解し、テフロンストップコック及びセプタムを備える反応フラスコに移した。メトキシポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ、Ｍ_ｎ２ｋｇ／ｍｏｌ；２５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、反応フラスコに追加した。ゆっくりとした蒸発後に、残渣を８０℃で一晩高真空乾燥した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。グリシジルメチルエーテル（２５３ｍｇ、２５８μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を反応フラスコにクライオトランスファーした。溶液を５５℃に加熱し、２４ｈに渡って真空下で攪拌した。其の後に、溶液を過剰なクロロホルムに注加し、有機相を水（３回）及びブラインに対して抽出し、ＭｇＳＯ_４に依って乾燥し、濾過した。氷冷ジエチルエーテルに依る沈殿後に、ｍＰＥＧ－ｂ－ＰＧＭＥ４ｋを無色固体として得た；定量的な収率。表２及び３、項目ｌは此のポリマーのデータを示す。

【0079】

例４：α－ＢｚＯ－ω－Ｎ－スクシンイミジルカーボネート－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）の合成

【化46】

【0080】

Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（３．５ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）を、乾燥したＣＨ_３ＣＮ（１ｍｌ）中の例２からのα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）（５０．０ｍｇ、４．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で１８ｈに渡って追加する。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインに依って抽出し、ＭｇＳＯ_４に依って乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、ポリマーを真空乾燥した。生成物を白色固体として得た；定量的な収率。

【0081】

例５：ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に対するα－ＢｚＯ－ω－Ｎ－スクシンイミジルカーボネート－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）のコンジュゲート化。

【化47】

【0082】

ウシ血清アルブミン（５ｍｇ、０．０７μｍｏｌ）及び例４からのα－ＢｚＯ－ω－Ｎ－スクシンイミジルカーボネート－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）（１６．９ｍｇ、２．６μｍｏｌ）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ緩衝液）中で１ｈに渡って撹拌した。未反応のポリマーを、２５ｋＤａメンブレンフィルターに依って脱イオン水中で透析除去した。其れから、コンジュゲートを凍結乾燥に依って乾燥し、定量的な収率で得た。此のコンジュゲートの調製では、外方のリジン基（３０～３５）をコンジュゲート化の為に標的化する。

【0083】

例６：競合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
コポリマーサンプルの項目ｃ、ｄ、及びｅの相互作用を、競合ＰＥＧ－ＥＬＩＳＡキットに依って、ネズミモノクローナル西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート化抗ＰＥＧ抗体（ＨＲＰ抗ＰＥＧ）（ライフダイアグノスティックス（Life diagnostics）Ｉｎｃ．、ウエストチェスター、ＰＡ、ＵＳＡ）を使用して評価した。０から４６００μｇ・ｍｌ^－１の範囲である濃度のサンプルを希釈緩衝液中に調製した。加えて、５０００ｇ・ｍｏｌ^－１の分子量を有するｍＰＥＧを、比較の為の内部標準として利用した。５０μｌの各調製されたサンプルをＰＥＧプレコーティング９６ウェルプレートに分注し、５０μｌのＨＲＰ抗ＰＥＧを各ウェルに追加した。溶液を１ｈに渡って２５℃でマイクロプレートシェーカーに依ってインキュベーションし、其れから、各ウェル当たり４００μｌの洗浄緩衝液に依って６回洗浄した。残留液滴の除去後に、１００μｌの３，３’，５，５’－テトラメチルビフェニル－４，４’－ジアミンを各ウェルに追加し、溶液をマイクロプレートシェーカー上で２０ｍｉｎに渡って混合した。反応を１００μｌのストップ溶液の追加に依ってストップし、４５０ｎｍの吸光度を５分以内に読んだ。

【0084】

ＥＬＩＳＡデータの分析：決定された吸光度値を正規化して、最大の結合のパーセントを視覚化した。サンプル濃度をｌｏｇ_１０の関数に変換した。次の等式を使用してシグモイドフィットを計算した。ａは上、ｂは下限、ｃは変曲点、ｄはヒルスロープを表す。
ｙ＝ａ＋（ｂ－ａ）／１＋１０^{（ｃ－ｘ）＊ｄ}

【0085】

例７：α－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）の合成の速度論
α－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）の合成を、完全重水素化ＤＭＳＯ中でオンラインの其の場^１Ｈ－ＮＭＲ速度論測定の為に繰り返した。９５ｍｇグリシジルメチルエーテル（９５μｌ、１．１μｍｏｌ）及び３２ｍｇエチレンオキシド（３３μｌ、７．１μｍｏｌ）、即ち６０％グリシジルメチルエーテル及び４０％エチレンオキシドを、完全重水素化ＤＭＳＯに溶解した。経時的なエチレンオキシド及びグリシジルメチルエーテルの消費を^１Ｈ－ＮＭＲ分光法に依って測定した。エチレンオキシド濃度の尺度として、約２．６ｐｐｍに於けるエチレンオキシドのプロトンのシグナルを使用した。グリシジルメチルエーテルでは、約２．７５及び３．１ｐｐｍに吸収を有するオキシラン環のプロトンのシグナルを使用した。図９は、経時的な２つのモノマーの選択された^１Ｈ－ＮＭＲシグナルの減少を示す。図１０は総変換率に対するモノマー消費Ｍ_ｘ，ｔ／Ｍ_{ｘ，ｔ＝０}のプロットを示す。分かる通り、エチレンオキシド及びグリシジルメチルエーテルは正に同じ速度で消費される。此のデータは、本発明のコポリマーが殆ど理想的なランダムコポリマーであるという事を示している。

【0086】

更に、其の場^１Ｈ－ＮＭＲ速度論を実施して、図１４から分かる通り共重合速度論に対するＤＭＳＯからトルエンへの溶媒の変更の影響を検討した。加えて、共重合の間のモノマーシグナルの減少に基づいて、ｒ_ＥＯ＝０．６１及びｒ_ＧＭＥ＝１．６５の共重合パラメータが得られ、ＥＯと比べてＧＭＥのより高い反応性を原因とする共重合の始まりに於けるＥＯと比べてＧＭＥ繰り返し単位のやや好ましい組み込みを示し、図１５から分かる通り、統計コポリマーに至った。

【0087】

例８：図１７に従うｍＰ（ＥＧ_０．６６－ｃｏ－ＧＭＥ_０．３４）（１）の合成
ｍＰ（ＥＧ_０．６６－ｃｏ－ＧＭＥ_０．３４）（１）：ジエチレングリコールモノメチルエーテル（５０．８ｍｇ、４２０μｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、シリンジに依って、フレームドライされたフラスコに定常真空下で移した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４２．７ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を安定剤不含ＴＨＦ（３ｍＬ）及び小さい数量のミリポア水に溶解し、フラスコに移した。高真空をフラスコに適用し、溶媒を高真空下で除去した。齎された開始剤塩を高真空下で６０℃に於いて一晩乾燥し、最後に、乾燥したＤＭＳＯ（５ｍＬ）に定常真空下で溶解した。齎された溶液を－９０℃で凍結した後に、ＧＭＥ（１．０３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をシリンジに依ってフラスコに追加した。ＥＯ（１．０４ｇ、１．００ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を、冷却浴を除去する前にクライオトランスファーに依ってフラスコに追加し、反応混合物が室温に温まる事を許した。反応が７２ｈに渡って室温で撹拌する事を許した。爾後に、２ＭのＨＣｌ（５００μＬ）及びＭｅＯＨ（５００μＬ）の混合物を追加して重合を停止した。

【0088】

反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）に追加し、ミリポア水（１０ｍＬ）に依って３回、ブラインに依って１回洗浄した。溶媒を真空下で除去する前に、有機相をＭｇＳＯ４に依って乾燥した。齎されたポリマーをＭｅＯＨ（２ｋＤａのＭＷＣＯ）に対して２４ｈに渡って透析し、高真空下で一晩フリーズドライして、１．８２ｇ（８６％）の図１７のポリマー（１）を淡黄色の粘性液体として与えた。生成物のデータは表２及び３、項目ｎに見出され得る。

【0089】

更に、変動する量のモノマーに依るα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）を、其々５５℃の重合温度及びジエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに開始剤としてのベンジルオキシエタノールに依って、同じ手続きに従って調製した（表２及び３の項目ｃ及びｄ）。

【0090】

例９：図１７に従うｍＰ（ＥＧ_０．６６－ｃｏ－ＧＭＥ_０．３４）－Ｍｓ（２）の合成
ｍＰ（ＥＧ_０．６６－ｃｏ－ＧＭＥ_０．３４）－Ｍｓ（２）：ポリマー（１）（６００ｍｇ、１２０μｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、フレームドライされたフラスコにアルゴンフロー下で追加した。ベンゼンを高真空下でゆっくり除去した。ポリマーを６０℃に加熱し、一晩高真空乾燥した。アルゴンフロー下で、乾燥したポリマーを乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９７．１ｍｇ、９６０μｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ、９６０μｍｏｌ）を氷冷下で追加した。混合物が７２ｈに渡って室温に於いてアルゴン下で撹拌する事を許した。其の後に、混合物をミリポア水に依って３回、ブラインに依って１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４に依って乾燥し、溶媒を高真空下で除去して、４２７ｍｇ（７０％）のメシル化ポリマー（２）を暗黄色の粘性液体として与えた。生成物のデータは表２及び３、項目ｏに見出され得る。

【0091】

例１０：図１７に従うｍＰ（ＥＧ_０．６６－ｃｏ－ＧＭＥ_０．３４）－Ｎ_３（３）の合成
ポリマー（２）（４００ｍｇ、８０．０μｇ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、フレームドライされたフラスコにアルゴンフロー下で追加した。ベンゼンを高真空下で除去した。ポリマーを更に６０℃に加熱し、高真空下で一晩乾燥した。爾後に、乾燥したポリマーを乾燥したＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４１．６ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液としてアルゴンフロー下で追加した。反応混合物を６５℃で７２ｈに渡って撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、超音波浴に依って２０ｍｉｎに渡って処置した。残りの残渣を濾別し、濾液をミリポア水に依って３回、ブラインに依って１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４に依って乾燥し、溶媒を除去して、２８４ｍｇ（７１％）のポリマー（３）を暗黄色の粘性液体として与えた。生成物のデータは表２及び３、項目ｐに見出され得る。

【0092】

例１１：図１７に従うｍＰ（ＥＧ_０．６６－ｃｏ－ＧＭＥ_０．３４）－ＮＨ_２（４）
ポリマー（３）（１８０ｍｇ、４０．０μｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。触媒量のＰｄ／Ｃ１０ｗｔ％（１３．８ｍｇ、１０．０μｍｏｌのＰｄ）を溶液に追加し、過剰なＨ２ガスを充填されたバルーンをフラスコに接続した。溶媒が蒸発し始める迄、真空をフラスコに適用し、フラスコを爾後にアルゴンに依ってフラッシュした。此のプロセスをもう２回繰り返した。其の後に、溶媒が蒸発し始める迄、真空を適用し、フラスコをＨ２ガスに依ってフラッシュした。最後のステップをもう２回繰り返した。反応が１ａｔｍのＨ２ガス下で４８ｈに渡って撹拌する事を許した。２４ｈ後に、Ｈ２バルーンを再充填して、Ｈ２に依る雰囲気の飽和を保証した。４８ｈ後に、バルーンを除去し、触媒をゼオライトに依って濾別し、溶媒を高真空下で除去して、１４２ｍｇ（７９％）のアミノを末端とするポリマー（４）を与えた。生成物のデータは表２及び３、項目ｑに見出され得る。

【0093】

例１２：α，ω－ＯＨ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）の合成
２，２’－（（プロパン－２，２－ジイルビス（４，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－オール）（ＢＨＥＰＰ）（１２３ｍｇ、３８９μｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、シリンジに依って、フレームドライされたフラスコにアルゴン下で移した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３．６ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を安定剤不含ＴＨＦ（３ｍＬ）及び小さい数量のミリポア水に溶解し、フラスコに移した。高真空をフラスコに適用し、溶媒を高真空下で除去した。齎された開始剤塩を高真空下で７０℃に於いて一晩乾燥し、最後に、乾燥したＤＭＳＯ（５ｍＬ）に定常真空下で溶解した。齎された溶液を－７８℃で凍結した後に、ＧＭＥ（８７３ｍｇ、８９０μＬ、９．９１ｍｍｏｌ）をシリンジに依ってフラスコに追加した。ＥＯ（１．４６ｇ、１．５０ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、冷却浴を除去する前にクライオトランスファーに依ってフラスコに追加し、反応混合物が室温に温まる事を許した。反応が２２ｈに渡って５５℃で撹拌する事を許した。フラスコをベントした後に、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）（３０ｍｇ）及び水（４ｍＬ）を溶液に追加した。水に対する透析及び凍結乾燥の後に、ポリマーを粘性液体として得た（１．３６ｇ、５７％）。生成物のデータは表２及び３、項目ｒに見出され得る。

【0094】

例１３：ＰＬＬＡ_６９－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ_７０の合成
グローブボックスに於いて、乾燥したα，ω－ＯＨ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）（４００ｍｇ、６６．７μｍｏｌ）及びＬ－ラクチド（５７７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（７０．０μＬ）に溶解されたＤＢＵ（６．０８ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）を追加し、齎された溶液を３０ｍｉｎに渡って撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の安息香酸（２４．４ｍｇ、２００μｍｏｌ）の追加後に、クルードなポリマーを冷ジエチルエーテルに依って沈殿させた。最後のステップを２回繰り返した。ブロックコポリマーがベンゼンからの凍結乾燥後に無色固体として得られた（７９％）。

【0095】

例１４：トルエン中のα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５０－ｃｏ－ＧＭＥ_０．５０）の合成
温度及び溶媒以外の他の共重合条件を例８と比較して一定の儘にして、共重合に対する温度及び溶媒の影響だけを検討した。検討された温度範囲（２５～５０℃）では、トルエン中のＧＭＥ－ＥＯ共重合は、図１２から分かる通り、低い分散度＜１．１０及び単峰性の狭い分子量分布を有する良く定義されたコポリマーを齎す。

【0096】

図１３から分かる通り、α－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５０－ｃｏ－ＧＭＥ_０．５０）（トルエン、２５℃）のＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ－ＭＳは、理論的及び実験的Ｍ_ｎ値の明瞭な重なりを示し（２ｋｇ・ｍｏｌ^－１）、ＤＭＳＯ中の共重合から既知の例外的に高い末端基忠実度（＞９９％）を明らかにしている。

【0097】

生成物のデータは表２及び３、項目ｓからｕに見出され得る。

【0098】

結果の考察
表２、３、４、及び５並びに図１から２１は、調製されたポリマーの特性を示す。其れ等を次で論じる。

【0099】

【表2】

【0100】

【表3】

【0101】

【表4】

【0102】

表４は其々の化合物の温度特性を示す。ポリマーを、例８に従って、其々変動する量のモノマー及びジエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに開始剤としてのベンジルオキシエタノールに依って調製した。ＥＯ及びＧＭＥのランダムコポリマーの曇点を、高い量（≧５９ｍｏｌ％）のＧＭＥを含有するコポリマーのタービディメーター測定に依って検討した。曇点は５０％の透過率で定義された。ＤＭＳＯ中のアニオン開環重合（ＡＲＯＰ）に依って合成されたベンジルオキシに依って開始されるコポリマーを、測定に使用した。

【0103】

コポリマーの曇点は、ポリマーバックボーン上のＧＭＥの増大して行く量に依って減少する。増大して行くｍｏｌ％のＧＭＥに依る曇点の減少にも拘わらず、生理条件に於ける水溶性が全てのコポリマーに就いて保証される。

【0104】

免疫原性
表３から分かる通り、項目ｃからｅ及びｌは、約同じ分子量、即ち約４から５ｋｇ／ｍｏｌのＭ_ｎを有するエチレンオキシド繰り返し単位及びグリシジルメチルエーテル繰り返し単位から成る本発明のコポリマーを示す。グリシジルメチルエーテル繰り返し単位の量はｃからｅで１６％から４９％に増大して行く（表２、項目ｃからｅ及びｌ参照）。図１は、ポリマーｃからｅ及び市販のｍＰＥＧのＥＬＩＳＡ試験結果を示す。其れは、ｍｌ当たりのナノグラムに依るポリマー濃度のｌｏｇ１０関数に対して、４５０ｎｍの波長に於ける正規化された吸収の関数を示し、因って、検討されたポリマー濃度に依る抗ＰＥＧ抗体相互作用を例示している。ＥＬＩＳＡデータは、アルキル側鎖の増大して行く濃度の強い影響が観察され得るという事を示している（ｘ軸は対数スケールを有するという事に注意する事は重要である）。ポリエーテル構造上に組み込まれるＧＭＥの増大して行く量では、コポリマーとＡＰＡの間の相互作用を観察する為には、有意により高いポリマー濃度が必要である。特記すべき事に、４９ｍｏｌ％のＧＭＥでは、ＡＰＡとコポリマーの間の相互作用は全く存在しない。此れは、其々のコポリマーがＡＰＡに依って検出され得ない、即ち其れが免疫原性ではないという事を意味する。

【0105】

分散度
表３、項目ｃからｅ及びｌから分かる通り、本発明の全てのポリマーは、非常に低い、即ち１．１０又はより低い分散度を有する。視覚化の為に、此れ等のポリマーのＳＥＣトレースを図２から４及び１２に示す。加えて、図４はｍＰＥＧのＳＥＣトレースを示す。本発明は非常に狭い分子量分布を有するポリマーを提供するという事が明瞭に分かる。

【0106】

本発明のポリマーの調製及び純度
図５は、α－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）、即ち例２のポリマーの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す（表２及び３の項目ｅ）。生成物は、更なる精製無しに、例２から得られた通りである。分かる通り、本方法は、狭い分子量分布のポリマーのみならず、面倒な精製ステップの必要無しの非常に純粋なポリマーをもまた提供する。此れは薬学的用途に於ける使用の為の重要な特徴である。

【0107】

二官能性開始α，ω－ＯＨ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）コポリマーの合成は、ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成を可能化する。此のケースでは、２つのヒドロキシル末端を持つＰ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）（例１２）をＬ－ラクチドの開環重合の為の高分子開始剤として使用し、ＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡの合成を可能化した。式中、ＰＬＬＡは

【化48】

である。重合は有機塩基ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）に依って触媒される。

【0108】

図１９は、高分子開始剤α，ω－ＯＨ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）（例１２のポリマー）、並びに異なる重合度（ｋ＝４６、４７及び６９、７０）を有する２つのＰＬＬＡ－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ（ＰＬＬＡ_４６－ｂ－Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）－ｂ－ＰＬＬＡ_４７は例１３のポリマーである）のＳＥＣトレースの重なりを示し、高分子開始剤からの奏功した鎖伸長を確認している。

【0109】

図２０は、Ｌ－ラクチドの奏功した重合を確認している例１３の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（sprectrum）を示す。

【0110】

図２１は、コポリマー上のブロックが共有結合に依って連結されているという事を確認している^１Ｈ－ＤＯＳＹ－ＮＭＲを示す。

【0111】

末端基忠実度
表３から分かる通り、本発明の全てのポリマーの末端基忠実度は１００％に近い。図６は、カリウム及びナトリウムカチオンを有するα－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）、即ち例２のポリマー（表２及び３の項目ｅ）のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量スペクトルを示す。此処で見える唯一のピークは生成物分子のピークである。異なる末端基を有する高分子からのピークは無い。此れは、本発明のポリマーの末端基忠実度が非常に高いという事を示している。加えて、スペクトルは狭い分子量分布を確認している。

【0112】

可溶性
図７は、α－ＢｚＯ－Ｐ（ＥＧ_０．５１－ｃｏ－ＧＭＥ_０．４９）、即ち例２のポリマー（表２及び３の項目ｅ）の曇点測定を示す。曇点は、水／水溶液中の非相溶性が加熱に依って観察される温度を決定する。例として、４９％ＧＭＥを有するコポリマーでは、曇点は９５℃で観察され得て、Ｐ（ＥＧ－ｃｏ－ＧＭＥ）コポリマーの優良な水溶性を示す。ホモポリマーＰＥＧはｃａ．１００℃の曇点を示す。２６～４９％ＧＭＥを有する本発明の全ての他のコポリマーは、ＰＥＧと此のコポリマーの間に在り、９６～１００℃の曇点を示す。２５ｍｏｌ％及びより低いＧＭＥ組み込みのコポリマーでは、曇点は０から９９℃の範囲である温度の水中に於いては検出されなかった。其れ故に、ＧＭＥ共重合は水溶性に殆ど影響せず、此れはポリエチレングリコール及びメチルエチルエーテルの類似の構造の特徴である。此れは本発明のポリマーの重要な特徴である。何故なら、其れは、其れ等が相分離又は更には沈殿の問題を引き起こす事無しに水系に於いてＰＥＧを置換し得るという事を示しているからである。

【0113】

ｍＰＥＧの物との本発明のポリマーの末端基忠実度の分散度の比較
図８は、市販のｍＰＥＧ及び本発明のブロックコポリマー（例３のポリマー（表２及び３の項目ｌ）のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量スペクトルの重なりを示す。分かる通り、高分子開始剤ｍＰＥＧと項目ｌの間の明瞭なシフトが観察され、奏功したブロックコポリマー合成を指示している。項目ｌのＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ－ＭＳに於ける高分子開始剤の不在は、定量的なブロックコポリマー形成を更に証明している。此れは４４ｇ・ｍｏｌ^－１のシグナルの距離に依って更に証明される。

【0114】

結晶化度
表５は表２及び３のポリマーの幾つかの温度特性を示す：

【0115】

【表5】

【0116】

分かる通り、本発明のポリマーの結晶化度は低く、ポリマー構造上のＧＭＥモノマーの組み込みに依って完全に断たれ得る。此れは例えば腎臓又は肝臓に於けるポリマーの蓄積を妨げる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】