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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-10
(54)【発明の名称】本態性振戦を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/44 20060101AFI20240501BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240501BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240501BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240501BHJP
【ＦＩ】
A61K31/44
A61P25/00
A61P25/08
A61P25/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023572555
(86)(22)【出願日】2022-05-23
(85)【翻訳文提出日】2024-01-18
(86)【国際出願番号】 US2022072510
(87)【国際公開番号】W WO2022251812
(87)【国際公開日】2022-12-01
(31)【優先権主張番号】63/192,535
(32)【優先日】2021-05-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517169735
【氏名又は名称】カビオン・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃａｖｉｏｎ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】６００ Ｅａｓｔ Ｗａｔｅｒ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ Ｅ， Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ， ＶＡ ２２９０２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100196966
【弁理士】
【氏名又は名称】植田 渉
(72)【発明者】
【氏名】リー，マーガレット エス．
(72)【発明者】
【氏名】バラディ，ミシェル ギルバート
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA06
(57)【要約】
本明細書で提供されるのは、それを必要とする個体において運動障害を処置する方法であって、個体に経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする個体において運動障害を処置する方法であって、ａ）前記個体に第１の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、前記第１の用量が約５ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記個体に経口投与されるステップ；
ｂ）前記個体に第２の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、前記第２の用量が約１０ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記個体に経口投与されるステップ；ならびに、
ｃ）任意で、前記個体に第３の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、前記第３の用量が約２０ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、３週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記個体に経口投与されるステップ
を含む、方法。
【請求項2】
ａ）１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第１の用量を前記個体に投与するステップ；ｂ）２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第２の用量を前記個体に投与するステップ；および
ｃ）２週目に投与される最後の用量に続く期間、１日１回（ＱＤ）、前記個体への前記１０ｍｇのＣＸ－８９９８の前記投与を維持するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ａ）１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第１の用量を前記個体に投与するステップ；ｂ）２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第２の用量を前記個体に投与するステップ；
ｃ）３週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第３の用量を前記個体に投与するステップ；および
ｄ）３週目に投与される最後の用量に続く期間、１日１回（ＱＤ）、前記個体への前記２０ｍｇのＣＸ－８９９８の前記投与を維持するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ａ）１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第１の用量を前記個体に投与するステップ；ｂ）２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第２の用量を前記個体に投与するステップ；
ｃ）３週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記第３の用量を前記個体に投与するステップ；および
ｄ）前記個体に第４の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、前記第４の用量が約３０ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、４週目の各日に１日１回（ＱＤ）、前記個体に経口投与されるステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
４週目に投与される最後の用量に続く期間、１日１回（ＱＤ）、前記個体への前記３０ｍｇのＣＸ－８９９８の前記投与を維持するステップを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記期間が、少なくとも１～４週間、６か月間、または１年以上の期間である、請求項２、３または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記個体が、前記第１の用量を投与した後、２週目の最終日までに重度の有害事象（ＡＥ）を経験しておらず、前記有害事象が、頭痛、頭部ふらふら感、浮動性めまい、傾眠、嗜眠、集中力低下、ありありとした夢、多幸気分、高揚状態、観念の競合、幻視、および失神からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
前記個体が、前記第１の用量を投与した後、２週目の最終日までに軽度の有害事象（ＡＥ）、中程度のＡＥを経験する、またはＡＥを経験しない、請求項３または７に記載の方法。
【請求項9】
前記個体が、前記第１の用量を投与した後、３週目の最終日までに重度の有害事象（ＡＥ）を経験しておらず、前記有害事象が、頭痛、頭部ふらふら感、浮動性めまい、傾眠、嗜眠、集中力低下、ありありとした夢、多幸気分、高揚状態、観念の競合、幻視、および失神からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
前記個体が、前記第１の用量を投与した後、３週目の最終日までに軽度の有害事象（ＡＥ）、中程度のＡＥを経験する、またはＡＥを経験しない、請求項４または９に記載の方法。
【請求項11】
前記運動障害が、本態性振戦、てんかん、またはパーキンソン病である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記個体が中程度から重度の本態性振戦と診断されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記個体が重度の本態性振戦と診断されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記個体が成人である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記経口剤形が絶食状態で前記個体に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記経口剤形が、朝または起床後約４時間以内に前記個体に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９２，５３５号の利益および優先権を主張し、その開示はその全体が参照により組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９２，５３５号の利益および優先権を主張し、その開示はその全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本態性振戦（ＥＴ）は、成人での全ての運動障害の中で最も頻発している。２０１０年のメタ分析において、Louis et al. （1998 Movement Disorders. 13(1):5-10）では、研究を通して統計学的に有意である異種性を伴う（Ｉ２＝９９％、ｐ＜０．００１）、０．９％であるプールした有病率（全年齢）と推定された。６５歳以上の成人での有病率は、４．６％であると推定された（Louis and Ferreira, 2010 Mov Disord. 25(5):534-541）。ＥＴでは平均余命は短くならないが、自宅や職場での日常生活動作（ＡＤＬ、例えば筆記および食事）を行う患者の能力へのその影響が、生活の質、社会的相互作用、および精神状態に負の影響を及ぼす（Lorenz et al., 2006 Mov Disord. 21(8):1114-1118；Louis et al., 2015 Parkinsonism Relat Disord. 21(7):729-735；George et al., 1994 Psychosomatics. 35(6):520-523；および、Zesiewicz et al., 2011 Neurology. 77(19):1752-1755）。ＥＴが単一症状の障害ではないことはますます認識されている（Bermejo-Pareja, 2011 Nature Reviews Neurology. 7(5):273-282）。認知機能への効果は不均一であり、注意力、遂行機能、言語流暢性、空間視覚の機能、記憶力、および作動記憶での障害を含む（Bermejo-Pareja et al., 2012 “V. Cognitive Features of Essential Tremor: A Review of the Clinical Aspects and Possible Mechanistic Underpinnings,” pages 2:02-74-541-1 in Tremor and Other Hyperkinetic Movements (Louis, ed.) 2012）。睡眠障害および疲労はまた、それらの年齢一致対照よりＥＴの患者で一般的である（Chandran et al., 2012 Acta Neurol Scand. 125:332-7）。本態性振戦は、典型的に経時的に悪化し、一部の人々では重症となり得る。多くの日常生活動作に影響を及ぼし、社会的な困惑、病的恐怖、うつおよび不安の源であり得る重大な能力障害である。
【0003】
ＣＸ－８９９８は、ファーストインクラスのＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストであり、本態性振戦に対して現在開発されている最も進歩した後期段階の小分子である。ＣＸ－８９９８は、米国にわたる２５施設で行われた９５名の本態性振戦の患者のＴ－ＣＡＬＭ（振戦－Ｃａｖ３調整）概念実証の第二相二重盲検、プラセボ対照臨床試験で評価された。患者を２つの処置アームの１つに無作為化し、プラセボまたはＣＸ－８９９８のいずれかを投与した。研究者が評価した本態性振戦評定評価尺度（The Essential Tremor Rating Assessment Scale）（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンスサブスケール（Ｐ＝０．０１７）、ＴＥＴＲＡＳ－日常生活動作能力（ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬ；Ｐ＝０．０４９）、ＴＥＴＲＡＳ総合スコア（Ｐ＝０．００７）および改善の臨床総合所見（Clinician Global Impression of Improvement）（Ｐ＝０．００１）を含む、いくつかの臨床測定にわたる著しい改善が、ＣＸ－８９９８で処置した本態性振戦の患者で観察された（Papapetropoulos et al. presented at: 2019 American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, PA）。
【発明の概要】
【0004】
本明細書で提供されるのは、運動障害を処置する方法である。様々な実施形態が本明細書で考察される。例えば、実施形態１では、提供されるのは、それを必要とする個体において運動障害を処置する方法であって、ａ）個体に第１の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、第１の用量が約５ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、個体に経口投与されるステップ；ｂ）個体に第２の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、第２の用量が約１０ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、個体に経口投与されるステップ；ならびに、ｃ）任意で、個体に第３の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、第３の用量が約２０ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、３週目の各日に１日１回（ＱＤ）、個体に経口投与されるステップを含む、方法である。
【0005】
実施形態２：ａ）１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第１の用量を個体に投与するステップ；ｂ）２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第２の用量を個体に投与するステップ；およびｃ）２週目に投与される最後の用量に続く期間、１日１回（ＱＤ）、個体への１０ｍｇのＣＸ－８９９８の投与を維持するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
【0006】
実施形態３：ａ）１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第１の用量を個体に投与するステップ；ｂ）２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第２の用量を個体に投与するステップ；ｃ）３週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第３の用量を個体に投与するステップ；およびｄ）３週目に投与される最後の用量に続く期間、１日１回（ＱＤ）、個体への２０ｍｇのＣＸ－８９９８の投与を維持するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
【0007】
実施形態４：ａ）１週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第１の用量を個体に投与するステップ；ｂ）２週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第２の用量を個体に投与するステップ；ｃ）３週目の各日に１日１回（ＱＤ）、第３の用量を個体に投与するステップ；およびｄ）個体に第４の用量の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与し、第４の用量が約３０ｍｇのＣＸ－８９９８を含み、４週目の各日に１日１回（ＱＤ）、個体に経口投与されるステップを含む、実施形態１に記載の方法。
【0008】
実施形態５：４週目に投与される最後の用量に続く期間、１日１回（ＱＤ）、個体への３０ｍｇのＣＸ－８９９８の投与を維持するステップを含む、実施形態４に記載の方法。
【0009】
実施形態６：期間が、少なくとも１～４週間、６か月間、または１年以上の期間である、実施形態２、３、または５のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【0010】
実施形態７：個体が、第１の用量を投与した後、２週目の最終日までに重度の有害事象（ＡＥ）を経験しておらず、有害事象が、頭痛、頭部ふらふら感、浮動性めまい、傾眠、嗜眠、集中力低下、ありありとした夢、多幸気分、高揚状態、観念の競合、幻視、および失神からなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。
【0011】
実施形態８：個体が、第１の用量を投与した後、２週目の最終日までに軽度の有害事象（ＡＥ）、中程度のＡＥを経験する、またはＡＥを経験しない、実施形態３または７に記載の方法。
【0012】
実施形態９：個体が、第１の用量を投与した後、３週目の最終日までに重度の有害事象（ＡＥ）を経験しておらず、有害事象が、頭痛、頭部ふらふら感、浮動性めまい、傾眠、嗜眠、集中力低下、ありありとした夢、多幸気分、高揚状態、観念の競合、幻視、および失神からなる群から選択される、実施形態４に記載の方法。
【0013】
実施形態１０：個体が、第１の用量を投与した後、３週目の最終日までに軽度の有害事象（ＡＥ）、中程度のＡＥを経験する、またはＡＥを経験しない、実施形態４または９に記載の方法。
【0014】
実施形態１１：運動障害が、本態性振戦、てんかん、またはパーキンソン病である、実施形態１～１０のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【0015】
実施形態１２：個体が中程度から重度の本態性振戦と診断されている、実施形態１～１１のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【0016】
実施形態１３：個体が重度の本態性振戦と診断されている、実施形態１～１２のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【0017】
実施形態１４：個体が成人である、実施形態１～１３のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【0018】
実施形態１５：経口剤形が絶食状態で個体に投与される、実施形態１～１４のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【0019】
実施形態１６：経口剤形が、朝または起床後約４時間以内に個体に投与される、実施形態１～１５のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【0020】
定義
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、有益または所望の臨床結果を得るための手法である。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、有益または所望の臨床結果を得るための手法である。
【0021】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的または他の意味で望ましくない材料でないことを意味し、例えば、材料は、任意に著しく望ましくない生物学的効果を引き起こさない、または含有される組成物の他の成分のいずれかを伴う有害な方法で相互作用せずに、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または添加剤は、好ましくは、毒物学の必要とされる基準および製造検査を満たす、ならびに／または、米国食品医薬品局で定められた不活性成分ガイドに含まれる。
【0022】
本明細書で使用される場合、「経口剤形」とは、経口投与に好適な任意の製剤を指す。
【0023】
本明細書で使用される場合、「個体」とは、処置を必要とする哺乳動物（例えばヒト）を指す。「個体」、「参加者」および「患者」は、本明細書で互換的に使用される。用語「成人」とは、１８歳以上の個体を指す。ある特定の実施形態では、個体は、高齢者、例えば６５歳以上である。用語「若年」とは、１２歳から１８歳未満の個体を指す。
【0024】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の治療転帰を生じるのに十分な化合物または併用療法の量を指す。当該技術分野で理解される通り、治療有効量は１つまたは複数の用量であり得る、すなわち、単一用量または複数用量が所望の処置エンドポイントを達成するために必要とされ得る。
【0025】
本明細書において「約」が付いた値またはパラメータに対する言及は、値またはパラメータそれ自体を目的とする変形例を含む（そして記載する）。
【0026】
単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、別段文脈で明らかに示されない限り、複数の言及を含む。
【0027】
用語「含む（comprise）」または変形例、例えば「含む（comprises）」もしくは「含むこと（comprising）」は、記述した要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を包含するが、任意の他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を排除しないことを示唆すると理解される。本明細書に記載される実施形態は、態様「からなること」および／または態様「から本質的になること」を含む。
【0028】
ＣＸ－８９９８
ＣＸ－８９９８は、ＭＫ－８９９８とも呼ばれるが、全ての３つのＣａｖ３アイソフォームに対する低いナノモル力価および他のイオンチャネル標的に対する１００倍超の選択性を示す高選択的電圧活性化カルシウムチャネル（Ｃａｖ）アンタゴニストである。ＣＸ－８９９８の遊離塩基は、構造式：
ＣＸ－８９９８は、ＭＫ－８９９８とも呼ばれるが、全ての３つのＣａｖ３アイソフォームに対する低いナノモル力価および他のイオンチャネル標的に対する１００倍超の選択性を示す高選択的電圧活性化カルシウムチャネル（Ｃａｖ）アンタゴニストである。ＣＸ－８９９８の遊離塩基は、構造式：
【0029】
【化1】
【0030】
ＣＸ－８９９８は、非臨床的なモデルにおいて振戦、欠神発作および疼痛を用量依存的に軽減することが示されており；例えば、Papapetropoulos et al. Neurology 2018;90 (15 Suppl)を参照し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＣＸ－８９９８は、本態性振戦の処置および欠神発作を伴う全身のてんかん性症候群の処置に対する臨床評価が行われている（例えば、ＮＣＴ０３１０１２４１およびＮＣＴ０３４０６７０２を参照）。
【0031】
ＣＸ－８９９８は、塩の形態、例えばＣＸ－８９９８塩酸塩であり得る。ＣＸ－８９９８塩酸塩は、オフホワイト色の結晶性粉末であり、その無水物は０．１％ｗｔ／ｗｔ％の水を含有する。ＣＸ－８９９８塩酸塩の分子式は、４１６．８７５ｇ／ｍｏｌの分子量であるＣ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｃｌである。一部の実施形態では、ＣＸ－８９９８は、塩基の形態（例えばＣＸ－８９９８遊離塩基）である。一部の実施形態では、ＣＸ－８９９８は、塩の形態（例えばＣＸ－８９９８塩酸塩）である。一部の実施形態では、ＣＸ－８９９８は、多形体の形態で、またはＣＸ－８９９８の構造異性体の形態（例えばＣＸ－８９９８互変異性体）で重水素化される。
【0032】
即時放出成分および制御放出成分を含む経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩は、「Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ Ｕｓｉｎｇ （Ｒ）－２－（４－Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）－Ｎ－（１－（５－（２，２，２－Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｙｌ）Ｅｔｈｙｌ）Ａｃｅｔａｍｉｄｅ」という表題の米国特許出願第１７／２８２，７３０号明細書に開示され、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。経口剤形の説明および経口剤形を作製する方法は、例えば１６３頁１０～１１行目、実施例２６～２９、３１および３３において調節放出のプロトタイプ製剤２で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。
【0033】
方法
それを必要とする個体において運動障害を処置する方法であって、個体に経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法は、本明細書に提供される。処置を達成するために、ＣＸ－８９９８の増加する量（例えばＣＸ－８９９８の１つまたは複数の用量）は、滴定期間（例えば１週間、２週間、３週間、１か月間、１．５か月間、２か月間など）、個体に与えられ得る。滴定期間に増加する量のＣＸ－８９９８を個体に投与することにより、処置で、有害事象（例えば、浮動性めまい、頭痛、多幸症、失神など）の重症度、頻度、および／または期間の低減を達成し得る。ＣＸ－８９９８（例えばＣＸ－８９９８遊離塩基）の最適用量（例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇなど）は、滴定期間の完了により達成し得る。最適用量は、１つまたは複数の要因、例えば運動障害の重症度、有害事象の重症度、有害事象の頻度、有害事象の期間などに基づいて決定することができる。加えて、処置は、投与される最後の用量（例えば滴定期間に投与される最後の用量）に続く一定期間（例えば１～４週間、２か月間、３か月間、６か月間、または１年以上）、ＣＸ－８９９８（例えば最適用量）の投与を維持することを含み得る。
それを必要とする個体において運動障害を処置する方法であって、個体に経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法は、本明細書に提供される。処置を達成するために、ＣＸ－８９９８の増加する量（例えばＣＸ－８９９８の１つまたは複数の用量）は、滴定期間（例えば１週間、２週間、３週間、１か月間、１．５か月間、２か月間など）、個体に与えられ得る。滴定期間に増加する量のＣＸ－８９９８を個体に投与することにより、処置で、有害事象（例えば、浮動性めまい、頭痛、多幸症、失神など）の重症度、頻度、および／または期間の低減を達成し得る。ＣＸ－８９９８（例えばＣＸ－８９９８遊離塩基）の最適用量（例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇなど）は、滴定期間の完了により達成し得る。最適用量は、１つまたは複数の要因、例えば運動障害の重症度、有害事象の重症度、有害事象の頻度、有害事象の期間などに基づいて決定することができる。加えて、処置は、投与される最後の用量（例えば滴定期間に投与される最後の用量）に続く一定期間（例えば１～４週間、２か月間、３か月間、６か月間、または１年以上）、ＣＸ－８９９８（例えば最適用量）の投与を維持することを含み得る。
【0034】
滴定期間
一部の実施形態では、処置は、滴定期間にわたって、１つまたは複数の用量（例えば第１の用量、第２の用量、第３の用量、第４の用量、第５の用量など）の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む。滴定期間は、１つまたは複数の投与期間（例えば、第１の投与期間、第２の投与期間、第３の投与期間、第４の投与期間、第５の投与期間など）を含み得る。１つまたは複数の用量は、１つまたは複数の投与期間に１日１回（ＱＤ）、個体に経口投与され得る。例えば、第１の用量は、第１の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第２の用量は、第２の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第３の用量は、第３の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第４の用量は、第４の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第５の用量は、第５の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。
一部の実施形態では、処置は、滴定期間にわたって、１つまたは複数の用量（例えば第１の用量、第２の用量、第３の用量、第４の用量、第５の用量など）の経口剤形のＣＸ－８９９８または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む。滴定期間は、１つまたは複数の投与期間（例えば、第１の投与期間、第２の投与期間、第３の投与期間、第４の投与期間、第５の投与期間など）を含み得る。１つまたは複数の用量は、１つまたは複数の投与期間に１日１回（ＱＤ）、個体に経口投与され得る。例えば、第１の用量は、第１の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第２の用量は、第２の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第３の用量は、第３の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第４の用量は、第４の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。第５の用量は、第５の投与期間の各日に１日１回、個体に経口投与され得る。
【0035】
一部の実施形態では、１つまたは複数の用量は、ＣＸ－８９９８の増加する量である（例えば、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量より多い）。例えば、第１の用量は、少なくとも２ｍｇ（例えば２、３、４、５、６、７、８ｍｇなど）のＣＸ－８９９８を含み得る。第２の用量は、少なくとも３ｍｇ（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６ｍｇなど）のＣＸ－８９９８を含み得る。第３の用量は、少なくとも４ｍｇ（例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２８、３０、３２、３５ｍｇなど）のＣＸ－８９９８を含み得る。第４の用量は、少なくとも５ｍｇ（例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２８、３０、３２、３５、４０、４５、５０ｍｇなど）のＣＸ－８９９８を含み得る。第５の用量は、少なくとも６ｍｇ（例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２５、２８、３０、３２、３５、４０、４５、５０、５５、６０ｍｇなど）のＣＸ－８９９８を含み得る。
【0036】
一部の実施形態では、その後の用量（例えば第２、第３、第４または第５の用量）でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量（例えば第１、第２、第３または第４の用量）のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量より少なくとも２ｍｇ（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇなど）多い。一部の実施形態では、その後の用量（例えば第２の用量）でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量（例えば第１の用量）のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量より５ｍｇ多い。一部の実施形態では、その後の用量（例えば第３または第４の用量）でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量（例えば第２または第３の用量）のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量より１０ｍｇ多い。
【0037】
一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量より少なくとも２０％（例えば、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％）多い。一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量より５０％多い。例えば、その後の用量は、事前の用量のいずれか１つが１０ｍｇである場合、１５ｍｇであり得；その後の用量は、事前の用量のいずれか１つが２０ｍｇである場合、３０ｍｇであり得る。
【0038】
一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量の少なくとも１．５倍（例えば、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６倍など）である。一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量の２倍である。例えば、その後の用量は、事前の用量のいずれか１つが１０ｍｇである場合、２０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量の３倍である。例えば、その後の用量は、事前の用量のいずれか１つが１０ｍｇである場合、３０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量の４倍である。例えば、その後の用量は、事前の用量のいずれか１つが５ｍｇである場合、２０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、その後の用量でのＣＸ－８９９８の量は、事前の用量のいずれか１つでのＣＸ－８９９８の量の６倍である。例えば、その後の用量は、事前の用量のいずれか１つが５ｍｇである場合、３０ｍｇであり得る。
【0039】
一部の実施形態では、１つまたは複数の用量の各々は、ＣＸ－８９９８の１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個など）の単位用量を含む。一部の実施形態では、単位用量は、少なくとも約２ｍｇ（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇなど）のＣＸ－８９９８を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、少なくとも１つの単位用量のＣＸ－８９９８を含有する。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも２個（例えば２、３、４、５個など）の単位用量のＣＸ－８９９８を含有する。一部の実施形態では、第３の用量は、少なくとも３個（例えば３、４、５、６、７個など）の単位用量のＣＸ－８９９８を含有する。一部の実施形態では、第４の用量は、少なくとも４個（例えば、４、５、６、７、８個など）の単位用量のＣＸ－８９９８を含有する。一部の実施形態では、第５の用量は、少なくとも５個（例えば５、６、７、８、９個など）の単位用量のＣＸ－８９９８を含有する。
【0040】
一部の実施形態では、１つまたは複数の単位用量の各々でのＣＸ－８９９８の量は、同じであり得る、または異なり得る。例えば、第２の用量（または第３、第４もしくは第５の用量）の約２０ｍｇのＣＸ－８９９８は、４つの５ｍｇの単位用量（４×５ｍｇ）、または１つの１０ｍｇの単位用量および２つの５ｍｇの単位用量（１×１０ｍｇ＋２×５ｍｇ）、または１つの５ｍｇの単位用量および１つの１５ｍｇの単位用量（１×５ｍｇ＋１×１５ｍｇ）を含み得る。一部の実施形態では、第２の用量（または第３、第４もしくは第５の用量）は２つ以上の単位用量を含み、２つ以上の単位用量は同じ量のＣＸ－８９９８を含む。一部の実施形態では、第２の用量（または第３、第４もしくは第５の用量）は２つ以上の単位用量を含み、２つ以上の単位用量は異なる量のＣＸ－８９９８を含む。
【0041】
一部の実施形態では、１つまたは複数の投与期間は連続して開始される。例えば、第２の投与期間は、第１の投与期間で投与される最後の用量に続いて開始され得る。任意の第３の投与期間は、第２の投与期間で投与される最後の用量に続いて開始され得る。任意の第４の投与期間は、第３の投与期間で投与される最後の用量に続いて開始され得る。任意の第５の投与期間は、第４の投与期間で投与される最後の用量に続いて開始され得る。
【0042】
一部の実施形態では、各投与期間は、少なくとも３日間（例えば少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間、または少なくとも１週間、２週間もしくは３週間など）を別々に含む。一部の実施形態では、各投与期間は７日間または１週間を含む。一部の実施形態では、滴定期間は、少なくとも２個（例えば、２、３、４、５、６、７、８個など）の投与期間を含む。一部の実施形態では、滴定期間は、少なくとも７日間または１週間（例えば、１．５週間、１４日間または２週間、２．５週間、２１日間または３週間、３．５週間、２８日間または４週間、４．５週間、３５日間または５週間、５．５週間、４２日間または６週間など）を含む。一部の実施形態では、滴定期間は少なくとも１４日間または２週間を含む。一部の実施形態では、滴定期間は少なくとも２１日間または３週間を含む。一部の実施形態では、滴定期間は１か月未満、約１か月、または少なくとも１か月であり得る。
【0043】
最適用量は、滴定期間に投与される用量（例えば、第１、第２、第３、第４または第５の用量）のいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、最適用量は第１の用量である。一部の実施形態では、最適用量は第２の用量である。一部の実施形態では、最適用量は第３の用量である。一部の実施形態では、最適用量は第４の用量である。一部の実施形態では、最適用量は第５の用量である。一部の実施形態では、最適用量は、滴定期間に与えられる最大用量である。一部の実施形態では、最適用量は、ＣＸ－８９９８の少なくとも５ｍｇ（例えば、５、６、７、８、９、１０ｍｇなど）である。一部の実施形態では、最適用量は、ＣＸ－８９９８の少なくとも約１０ｍｇ（例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇなど）である。一部の実施形態では、最適用量は、少なくとも約２０ｍｇ（例えば２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ｍｇなど）である。一部の実施形態では、最適用量は、少なくとも３０ｍｇ（例えば３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０など）である。一部の実施形態では、最適用量は１０ｍｇである。一部の実施形態では、最適用量は２０ｍｇである。一部の実施形態では、最適用量は３０ｍｇである。
【0044】
一部の実施形態では、処置は、最後の用量に続く期間、ＣＸ－８９９８の投与を維持することを含む。最後の用量は、第１、第２、第３、第４または第５の投与期間で投与される最後の用量であり得る。最後の用量は最適用量であり得る。最後の用量は最大用量であり得る。最後の用量に続く期間は、１～４週間、２か月間、３か月間、６か月間、または１年以上であり得る。
【0045】
運動障害
一部の実施形態では、処置は運動障害の予防に効果的である。例えば、処置は、運動障害に対する素因があり得るが、運動障害の病状または徴候をまだ経験または提示していない個体において運動障害を予防することを含み得る。一部の実施形態では、処置は運動障害を阻害するのに効果的である。例えば、処置は、運動障害の病状または徴候を経験または提示している個体において運動障害を阻害すること（すなわち、病状および／または徴候の発症をさらに停止すること）を含み得る。一部の実施形態では、処置は運動障害を改善するのに効果的である。例えば、処置は、運動障害の病状または徴候を経験または提示している個体において運動障害を改善すること（すなわち、病状および／または徴候を反転すること）、例えば運動障害の重症度を低減すること、または運動障害の１つもしくは複数の症状を軽減もしくは改善することを含み得る。
一部の実施形態では、処置は運動障害の予防に効果的である。例えば、処置は、運動障害に対する素因があり得るが、運動障害の病状または徴候をまだ経験または提示していない個体において運動障害を予防することを含み得る。一部の実施形態では、処置は運動障害を阻害するのに効果的である。例えば、処置は、運動障害の病状または徴候を経験または提示している個体において運動障害を阻害すること（すなわち、病状および／または徴候の発症をさらに停止すること）を含み得る。一部の実施形態では、処置は運動障害を改善するのに効果的である。例えば、処置は、運動障害の病状または徴候を経験または提示している個体において運動障害を改善すること（すなわち、病状および／または徴候を反転すること）、例えば運動障害の重症度を低減すること、または運動障害の１つもしくは複数の症状を軽減もしくは改善することを含み得る。
【0046】
一部の実施形態では、処置は、個体において運動障害の１つまたは複数の症状を軽減または回避するのに効果的である。運動障害の症状の例として、限定されないが、振戦（例えば律動性振戦）、不安定歩行（例えば運動失調）、ジストニア運動、すくみ（動作緩慢）、チック、痙縮、他のジスキネジア運動、痙攣発作、疼痛、知覚問題、精神医学的症状、認知障害、聴覚障害、および気分の変化が挙げられる。一部の実施形態では、処置は、個体において振戦を軽減または回避するのに効果的である。振戦として、本態性振戦、パーキンソン振戦、ジストニア振戦、小脳性振戦、心因性振戦、起立時振戦、および生理的振戦が挙げられるが、限定されない。振戦は、任意の適切な種類の振戦（例えば家族性振戦、動作時振戦、姿勢時振戦、運動性振戦、および／または安静時振戦）であり得る。振戦は、哺乳動物の任意の適切な部分（例えば個体の身体の手、頭部、声、腕、指、脚、顎および他の部分）に影響を及ぼし得る。一部の実施形態では、処置は、個体の上肢において振戦を軽減または回避するのに効果的である。
【0047】
一部の実施形態では、処置は、個体において運動障害（例えば本態性振戦）の重症度および／または運動障害の症状を、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５パーセント以上軽減するのに効果的である。任意の適切な方法は、運動障害の重症度および／または運動障害の症状を評価するのに使用することができる。一部の実施形態では、運動障害の重症度および／または運動障害の症状は、１つまたは複数の全体的な機能測定を評価することを含み得る。一部の実施形態では、運動障害の重症度および／または運動障害の症状は、１つまたは複数の特異的な機能測定を評価することを含み得る。運動障害の重症度および／または運動障害の症状を評価するのに使用することができる方法の例として、限定されないが、日常生活動作能力の測定（例えばＴＥＴＲＡＳを使用して測定）、改善の臨床総合所見（例えばＣＧＩ－Ｉを使用して測定）、変化の患者総合所見（例えばＰＧＩＣを使用して測定）、振戦特異的目標達成度（例えばＧＡＳを使用して測定）、生活の質（例えばＱＵＥＳＴ振戦薬満足度サブ項目を使用して測定）、ならびにアルキメデス螺旋（例えばＴＥＴＲＡＳ－ＰＳサブ項目でペンと紙を使用して測定、および／またはｉＭｏｔｏｒのようなタブレットおよびスタイラスを使用してデジタルで測定）が挙げられる。
【0048】
運動障害の重症度および／または運動障害の症状を評価する方法は、例えばElble et al, 2013 Movement Disorders, 28 1793；Fahn et al. “Clinical rating Scale for Tremor,” p. 225-34 In: Jankovik J and Tolosa E. Parkinson’s Disease and Movement Disorders. 1988 Baltimore-Milnich: Urban & Schwarzenberg；および、Haubenberger et al, 2016 Movement Disorders, 31, No. 9；Fahn et al. Recent Developments in Parkinson’s Disease, Vol 2. Florham Park, NJ. Macmillan Health Care Information 1987, pp 153-163 and 293-304；ウェブサイトaan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/492で利用可能なもののような米国神経学会による本態性振戦に対する処置ガイドライン；およびウェブサイトmovementdisorders.org/MDS-Files1/Resources/PDFs/TreatmentsforMotorSymptomsofPD-2018.pdfで利用可能なもののような米国神経学会によるパーキンソン病に対する処置ガイドラインに記載される。
【0049】
本態性振戦
一部の実施形態では、運動障害は本態性振戦または本態性振戦プラスである。本態性振戦および本態性振戦プラスは、国際パーキンソン病の振戦および運動障害学会での作業部会からの振戦の分類についての運動障害学会（ＭＤＳ）合意報告書（Ｂｈａｔｉａ ２０１８）にしたがって診断され得る。例えば、本態性振戦に対する基準は、以下の１つまたは複数を含み得る：１．両側上肢動作時振戦の孤立性振戦症候群；２．少なくとも３年の期間；３．他の部位（例えば頭部、声または下肢）での振戦の有無；および４．ジストニア、運動失調またはパーキンソニズムのような他の神経学的徴候がないこと。本態性振戦プラスは、ＥＴの特徴、ならびにつぎ足歩行障害、疑わしいジストニアの不自然な姿勢、記憶障害、または追加の症候群の分類および診断を行うのに十分ではない有意性不明の他の軽度の神経学的徴候のような詳細不明の有意性の追加の神経学的徴候を伴う振戦を含み得る。安静時の振戦を伴うＥＴは、本態性振戦プラスとして分類され得る。本態性振戦および本態性振戦プラスに対する除外基準は、以下の１つまたは複数を含み得る：孤立性限局性振戦（例えば声または頭部）、１２Ｈｚより高い周波数を伴う起立時振戦、タスクおよび位置特異的振戦、ならびに突然発症および階段的悪化。
一部の実施形態では、運動障害は本態性振戦または本態性振戦プラスである。本態性振戦および本態性振戦プラスは、国際パーキンソン病の振戦および運動障害学会での作業部会からの振戦の分類についての運動障害学会（ＭＤＳ）合意報告書（Ｂｈａｔｉａ ２０１８）にしたがって診断され得る。例えば、本態性振戦に対する基準は、以下の１つまたは複数を含み得る：１．両側上肢動作時振戦の孤立性振戦症候群；２．少なくとも３年の期間；３．他の部位（例えば頭部、声または下肢）での振戦の有無；および４．ジストニア、運動失調またはパーキンソニズムのような他の神経学的徴候がないこと。本態性振戦プラスは、ＥＴの特徴、ならびにつぎ足歩行障害、疑わしいジストニアの不自然な姿勢、記憶障害、または追加の症候群の分類および診断を行うのに十分ではない有意性不明の他の軽度の神経学的徴候のような詳細不明の有意性の追加の神経学的徴候を伴う振戦を含み得る。安静時の振戦を伴うＥＴは、本態性振戦プラスとして分類され得る。本態性振戦および本態性振戦プラスに対する除外基準は、以下の１つまたは複数を含み得る：孤立性限局性振戦（例えば声または頭部）、１２Ｈｚより高い周波数を伴う起立時振戦、タスクおよび位置特異的振戦、ならびに突然発症および階段的悪化。
【0050】
一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、軽度の本態性振戦と診断される。一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、中程度から重度の本態性振戦と診断される。一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、重度の本態性振戦と診断される。一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、以下の１つまたは複数を満たす：ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬで２２以上のスコア、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳの項目６および７の合計で５より高いスコア、ならびに機能する能力に対して少なくとも中程度のＣＧＩ－Ｓ尺度。一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、以下の全てを満たす：ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬで２２以上のスコア、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳの項目６および７の合計で５より高いスコア、ならびに機能する能力に対して少なくとも中程度のＣＧＩ－Ｓ尺度。
【0051】
一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は若年である。一部の実施形態では、個体は成人である。一部の実施形態では、個体は高齢の成人である。一部の実施形態では、個体は女性である。一部の実施形態では、個体は男性である。
【0052】
有効性評価
一部の実施形態では、処置の有効性は、振戦研究グループ本態性振戦評定評価尺度（ＴＥＴＲＡＳ）により評価され得る。振戦研究グループは、最初、２００８年にＴＥＴＲＡＳで出版された（Ｅｌｂｌｅ ２００８）。ＴＥＴＲＡＳは、１２項目の日常生活動作能力（ＡＤＬ）サブスケール、および９項目の性能サブスケール（ＰＳ）からなる。ＴＥＴＲＡＳは、ペンと紙以外の装置を必要としないＥＴの迅速な臨床評価として開発された。一部の実施形態では、処置の有効性は、振戦研究グループ本態性振戦評定評価尺度－日常生活動作能力（ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬ）サブスケールにより評価され得る。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬサブスケールは、訓練を受けた面接者により行われる日常の機能への振戦の影響の患者が評価した尺度である。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬは、活動により評価される患者の機能、例えば飲食、包帯および個人衛生、物品の運搬、ならびにより細かい運動技能が、振戦にどのように影響されたかを直接測定する（Ｅｌｂｌｅ ２０１２）。ＡＤＬサブスケールは、飲食、包帯および個人衛生、物品の運搬、ならびに細かい運動技能を含む、振戦の評価のために先に開発された尺度（Ｆａｈｎ １９９３；Ｌｏｕｉｓ ２０００；Ｂａｉｎ １９９３）で評価された項目の多くを含む。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬの各項目は、０～４の尺度で評価され、０は正常な活動を表し、４は重篤な異常を表す。個々のスコアの合計は、全体のスコアを提供し、その範囲は０～４８である。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬは、表面的妥当性を有し、予備的に実証された試験－再試験信頼度を有し、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳと高い関連性がある（Ｅｌｂｌｅ ２０１２；Ｅｌｂｌｅ ２０１６）。Ｔ－ＣＡＬＭ試験においてＣＸ－８９９８処置に伴う変化に対する感受性も実証されている。一部の実施形態では、処置は、ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬサブスケールでの改善を達成するのに効果的である。
一部の実施形態では、処置の有効性は、振戦研究グループ本態性振戦評定評価尺度（ＴＥＴＲＡＳ）により評価され得る。振戦研究グループは、最初、２００８年にＴＥＴＲＡＳで出版された（Ｅｌｂｌｅ ２００８）。ＴＥＴＲＡＳは、１２項目の日常生活動作能力（ＡＤＬ）サブスケール、および９項目の性能サブスケール（ＰＳ）からなる。ＴＥＴＲＡＳは、ペンと紙以外の装置を必要としないＥＴの迅速な臨床評価として開発された。一部の実施形態では、処置の有効性は、振戦研究グループ本態性振戦評定評価尺度－日常生活動作能力（ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬ）サブスケールにより評価され得る。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬサブスケールは、訓練を受けた面接者により行われる日常の機能への振戦の影響の患者が評価した尺度である。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬは、活動により評価される患者の機能、例えば飲食、包帯および個人衛生、物品の運搬、ならびにより細かい運動技能が、振戦にどのように影響されたかを直接測定する（Ｅｌｂｌｅ ２０１２）。ＡＤＬサブスケールは、飲食、包帯および個人衛生、物品の運搬、ならびに細かい運動技能を含む、振戦の評価のために先に開発された尺度（Ｆａｈｎ １９９３；Ｌｏｕｉｓ ２０００；Ｂａｉｎ １９９３）で評価された項目の多くを含む。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬの各項目は、０～４の尺度で評価され、０は正常な活動を表し、４は重篤な異常を表す。個々のスコアの合計は、全体のスコアを提供し、その範囲は０～４８である。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬは、表面的妥当性を有し、予備的に実証された試験－再試験信頼度を有し、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳと高い関連性がある（Ｅｌｂｌｅ ２０１２；Ｅｌｂｌｅ ２０１６）。Ｔ－ＣＡＬＭ試験においてＣＸ－８９９８処置に伴う変化に対する感受性も実証されている。一部の実施形態では、処置は、ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬサブスケールでの改善を達成するのに効果的である。
【0053】
一部の実施形態では、処置の有効性は、変化の臨床総合所見（Clinical Global Impression of Change）（ＣＧＩ－Ｃ）により評価され得る。ＣＧＩ－Ｃは、５点リッカート型評定尺度であり、臨床薬治験で有効性を評価するのに広く使用される評価である。ＣＧＩ－Ｃは、臨床医が評価するが、機能する患者の能力での変化を特異的に評価し、ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬで表される患者の展望を補足する。訓練を受けた評価者としての研究者は、１（より改善）から５（より悪化）の範囲である５点尺度でのベースラインからの参加者の状態の重症度での任意の変化のその所見を評価する。研究者の評定は、ＥＴによる機能するその能力での参加者の変化に焦点を当てる。一部の実施形態では、処置は、ＣＧＩ－Ｃでの改善を達成するのに効果的である。
【0054】
一部の実施形態では、処置の有効性は、振戦研究グループ本態性振戦評定評価尺度－性能サブスケール（ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳ）により評価され得る。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳは、頭部、顔面、声、四肢および体幹における振戦を定量化する。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳは、処置に伴う変化に対する感受性を実証している臨床評定尺度であり、振戦の感受性を評価する運動障害学会（ＭＤＳ）の作業部会により奨励されている（Ｅｌｂｌｅ ２０１３）。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳでの各項目は、０．５点の増分を可能にする上肢振戦の採点を含む、０～４の評定尺度で評価される。特異的な振幅範囲（センチメートルで測定）は、振戦評定を定義する。評価者は、最初、振戦の最大振幅を推定し、次いで対応する評定を割り当てる。個々の評定スコアの合計は、全体の性能スコアを提供し、その範囲は０～６４である。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳの実施はおよそ１０分間かかる。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳは、試験－再試験信頼度および変化に対する感受性の両方を実証しており（Ｅｌｂｌｅ ２０１２；試験ＣＸ－８９９８－ＣＬＮ２－００１［Ｔ－ＣＡＬＭ］）、ＭＤＳにより振戦の重症度尺度として「推奨される」評定をもたらした（Ｅｌｂｌｅ ２０１３）。
【0055】
一部の実施形態では、処置の有効性は、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳでの項目６および７の合計により評価され得る。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳの項目６（アルキメデス螺旋を描写）および項目７（手書き）は、性能への上肢の振戦の影響を評価するので、機能的なタスクでの上肢の振戦の影響の客観的測定値を表す。その両方とも、０（正常）から４（重度）の評定尺度で評価される。アルキメデス螺旋は、左右両方の手で試験されるが、手書きは利き手のみで評価される。ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳ項目６および７の合計は、０～１２の範囲のスコアを提供する。アルキメデス螺旋および手書きのタスクは、ＴＥＴＲＡＳを超えて振戦の評定尺度で頻繁に利用される、数十年間、振戦の患者の日常の検査と一体化されており（Ｂａｉｎ １９９３；Ｆａｈｎ １９９３；Ｌｏｕｉｓ ２００１）、処置に伴う変化に対する感受性を実証している（Ｃａｌｚｅｔｔｉ １９８２；Ｈａｕｂｅｎｂｅｒｇｅｒ ２０１１；Ｈｏｐｆｎｅｒ ２０１５；Ｋｏｌｌｅｒ １９８６；Ｓｈｉｌｌ ２００４；ＴｏｌｏｓａおよびＬｏｅｗｅｎｓｏｎ １９７５）。一部の実施形態では、処置は、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳでの項目６および７の合計での改善を達成するのに効果的である。
【0056】
一部の実施形態では、処置の有効性は、本態性振戦質問票（ＱＵＥＳＴ）での生活の質により評価され得る。本態性振戦質問票（ＱＵＥＳＴ）での生活の質は、健康に関連する生活の質でのＥＴの影響を特異的に評価するために開発された（Ｔｒｏｓｔｅｒ ２００５）。ＱＵＥＳＴは、５つのサブスケール（身体的、心理社会的、コミュニケーション、趣味／レジャー、および作業／財務）ならびに総合スコア、ならびに振戦制御および薬の副作用を伴う性的機能および満足度に関する追加の３項目を含む３０項目の質問票である。初期レポートは、その信頼性および妥当性の予備的な支持を提供する。内部整合性は、サブスケールおよび総合スコアの４つに対して非常に良好から優秀であり、作業／財務サブスケールに対して中程度に高度であった（Ｔｒｏｓｔｅｒ ２００５）。ＱＵＥＳＴはまた、ＥＴに対する深部脳刺激を伴う変化に対する感受性も実証している（Ｓａｎｄｖｉｋ ２０１２）。
【0057】
一部の実施形態では、処置の有効性は、変化の患者総合所見（ＰＧＩ－Ｃ）により評価され得る。ＰＧＩ－Ｃは、５点リッカート型評定尺度であり、臨床薬治験で有効性を評価するのに広く使用される評価である。参加者は、１（より改善）から５（より悪化）の範囲である５点尺度でのベースラインからのその状態での変化を評価する。参加者の評定は、ＥＴによる機能するその能力での変化に焦点を当てる。
【0058】
一部の実施形態では、処置の有効性は、重症度の臨床総合所見（Clinical Global Impression of Severity）（ＣＧＩ－Ｓ）により評価され得る。重症度の臨床総合所見（ＣＧＩ－Ｓ）は、参加者のＥＴの重症度を評価するために医療責任者により評価される。重症度評価は、ＥＴによる機能する参加者の能力を評価する。ＣＧＩ－Ｃは、５点リッカート型評定尺度であり、疾病の重症度を評価するのに広く使用される臨床精神薬理学的治験での評価である。研究者が完了したこの評価の応答は、１（制限なし）から５（重度）の範囲である。研究者は、参加者の現在の能力の重症度の研究者の所見を評価する。
【0059】
一部の実施形態では、処置の有効性は、３６項目短縮型健康調査バージョン２（36-item Short Form Health Survey Version 2）により評価することができる。３６項目短縮型健康調査バージョン２（ＳＦ－３６ｖ２）は、３６個の質問を含む多目的の短縮版健康調査である。機能健康および幸福感スコア、ならびに精神測定ベースの身体的および精神的健康の概要の測定ならびに嗜好ベースの健康有用性の指数の８尺度のプロファイルを得る（ＨａｙｓおよびＳｔｅｗａｒｔ １９９２；ＷａｒｅおよびＳｈｅｒｂｏｕｒｎｅ １９９２）。
【0060】
一部の実施形態では、処置の有効性は、本態性振戦機能障害評価（Essential Tremor Embarrassment Assessment）により評価され得る。本態性振戦機能障害評価（ＥＴＥＡ）は、振戦に関連する１４項目の評価する機能障害を含有する医療提供者または研究者により投与される患者が評価した質問票である。参加者は、１４項目の各々に対する簡単な応答（不一致または一致）を提供し、その合計では、初期スコア（スコアＡ、範囲＝０～１４）が得られる。次いで、参加者は、不一致（０）から強く一致（５）の範囲である０～５点リッカート型尺度に対する各質問へのより微妙な応答を提供する。微妙な応答の合計では、第２のスコア（スコアＢ、範囲＝０～７０）が得られる。簡単な応答および微妙な応答の両方のより高いスコアはより大きな機能障害を示す。ＥＴＥＡは、振戦の専門家および患者の両方からの入力に基づいて作成されており、その後、高い内部整合性が実証された場合、ＥＴの患者７５名を確認した（Ｔｒａｕｂ ２０１０）。ＥＴＥＡはまた、ＥＴの患者における処置を伴う変化に対する感受性も実証している（Ｋｒｅｉｓｌｅｒ ２０１９）。
【0061】
有害事象
一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の有害事象の重症度、頻度および／または期間を軽減するのに効果的である。有害事象（ＡＥ）は、処置を要する（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ）有害事象であり得るまたはあり得ない。一部の実施形態では、ＡＥは、試験介入に関連していると考えられるか否かに関わらず、試験介入の使用に時間的に関連する臨床試験の参加者において任意の有害な医学的発生である。したがって、ＡＥは、試験介入の使用に時間的に関連する任意の好ましくなく予想外の徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患（新しいもしくは悪化した）であり得る。ＡＥは以下を含み得る：１）研究者の医学的で科学的な判断において臨床的に有意と考えられた（すなわち、基礎疾患の進行と関係せずに）、ベースラインから悪化しているものを含む、任意の異常な臨床検査結果（血液学、臨床化学もしくは検尿）または他の安全性評価（例えばＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサインの測定）；２）状態の頻度および／または強度の増大のいずれかを含む、慢性または断続性の先行状態の増悪；３）試験の開始前に存在している可能性がある場合でも、試験介入の投与後に検出または診断される新しい状態；４）薬物－薬物相互作用の疑いのある徴候、症状または臨床的後遺症；５）試験介入または併用薬のいずれかの過剰用量の疑いのある徴候、症状または臨床的後遺症。過剰用量それ自体は、自殺／自傷の意志で行われた可能性のある意図的な過剰用量でない限り、ＡＥ／ＳＡＥとして報告されない。このような過剰用量は、後遺症に関わらず報告しなければならない。「有効性の欠如」または「期待された薬理作用の失敗」それ自体は、ＡＥまたはＳＡＥとして報告されない。
一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の有害事象の重症度、頻度および／または期間を軽減するのに効果的である。有害事象（ＡＥ）は、処置を要する（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ）有害事象であり得るまたはあり得ない。一部の実施形態では、ＡＥは、試験介入に関連していると考えられるか否かに関わらず、試験介入の使用に時間的に関連する臨床試験の参加者において任意の有害な医学的発生である。したがって、ＡＥは、試験介入の使用に時間的に関連する任意の好ましくなく予想外の徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患（新しいもしくは悪化した）であり得る。ＡＥは以下を含み得る：１）研究者の医学的で科学的な判断において臨床的に有意と考えられた（すなわち、基礎疾患の進行と関係せずに）、ベースラインから悪化しているものを含む、任意の異常な臨床検査結果（血液学、臨床化学もしくは検尿）または他の安全性評価（例えばＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサインの測定）；２）状態の頻度および／または強度の増大のいずれかを含む、慢性または断続性の先行状態の増悪；３）試験の開始前に存在している可能性がある場合でも、試験介入の投与後に検出または診断される新しい状態；４）薬物－薬物相互作用の疑いのある徴候、症状または臨床的後遺症；５）試験介入または併用薬のいずれかの過剰用量の疑いのある徴候、症状または臨床的後遺症。過剰用量それ自体は、自殺／自傷の意志で行われた可能性のある意図的な過剰用量でない限り、ＡＥ／ＳＡＥとして報告されない。このような過剰用量は、後遺症に関わらず報告しなければならない。「有効性の欠如」または「期待された薬理作用の失敗」それ自体は、ＡＥまたはＳＡＥとして報告されない。
【0062】
一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は処置を要する有害事象である。全ての処置を要する有害事象は、器官別大分類および基本語を含む国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン２０に符号化され、処置群による頻度の表に提示されている。有害事象は、最大重症度、薬物関連有害事象、重大な有害事象および試験中止をもたらす有害事象で特徴付けられる。有害事象として、浮動性めまい、頭痛、多幸症、注意力障害、錯感覚、幻覚、不眠症、口内乾燥、味覚障害（dysguesia）、感覚鈍麻、傾眠、嗜眠、睡眠障害、悪心、嘔吐、静座不能、意識レベルの低下、失神、記憶障害、不安、落ち着きのなさ、疲労、易刺激性、便秘、耳鳴、食欲不振、情緒障害、性的不能症、複視、眼振、傾眠状態、麻疹様皮疹、顆粒球減少症、無顆粒球症、赤血球形成不全、形成不全、または任意のその組合せが挙げられるが、限定されない。
【0063】
一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、神経系障害（例えば浮動性めまい、頭痛、注意力障害、味覚障害、錯感覚、傾眠、感覚鈍麻など）、精神障害（例えば多幸気分、不眠症、異常な夢、幻覚など）、胃腸障害（例えば口内乾燥、悪心、嘔吐など）、感染症および寄生虫症（例えば尿路感染症）、または耳および迷路器官の障害（例えば耳鳴）である。
【0064】
一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の重度な有害事象の発生を回避するのに効果的である。有害事象の強度は、軽度（例えば無症候性または軽度の症状；臨床または診断観察のみ）、中程度（例えば最小限、局所的または非侵襲的介入を示す；年齢相応の手段的日常生活動作能力［ＡＤＬ］の制限）、重度（例えば重度、または医学的に著しいが、直ちに致命的ではない；入院または入院の延長を示す；不能状態；セルフケアＡＤＬの制限）、致命的（例えば致命的な影響；緊急介入を示す）、および致死的（例えば有害事象関連死）を含み得る。
【0065】
一部の実施形態では、個体は、第１の投与期間の終了時に重度の有害事象を経験していない。一部の実施形態では、個体は、第２の投与期間の終了時に重度の有害事象を経験していない。一部の実施形態では、個体は、第３の投与期間の終了時に重度の有害事象を経験していない。一部の実施形態では、個体は、第４の投与期間の終了時に重度の有害事象を経験していない。一部の実施形態では、個体は、第５の投与期間の終了時に重度の有害事象を経験していない。
【0066】
投与
一部の実施形態では、経口剤形は、１日１回（ＱＤ）、個体に投与される。１日１回の投与は、同時に（例えば１分以内に）または連続して（例えば１分以上５分以内で）１つまたは複数の単位用量を投与することを含み得る。例えば、第５の用量が６つの単位用量を含む場合、各単位用量は５ｍｇのＣＸ－８９９８であるが、第５の用量の１日１回投与は、各単位用量が別々に投与されるか否かに関わらず、５分以内に６つの単位用量の全てを投与することを含む。
一部の実施形態では、経口剤形は、１日１回（ＱＤ）、個体に投与される。１日１回の投与は、同時に（例えば１分以内に）または連続して（例えば１分以上５分以内で）１つまたは複数の単位用量を投与することを含み得る。例えば、第５の用量が６つの単位用量を含む場合、各単位用量は５ｍｇのＣＸ－８９９８であるが、第５の用量の１日１回投与は、各単位用量が別々に投与されるか否かに関わらず、５分以内に６つの単位用量の全てを投与することを含む。
【0067】
一部の実施形態では、経口剤形は、絶食状態で個体に投与される。例えば、個体は、投与前の少なくとも４時間（例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間）、絶食し得る。一部の実施形態では、経口剤形は、食事なしで個体に投与される。一部の実施形態では、経口剤形は、食事と共に個体に投与される。一部の実施形態では、経口剤形は、朝（例えば、およそ午前６時からおよそ正午までの任意の時間）、個体に投与される。一部の実施形態では、経口剤形は、起床後の約４時間以内（例えば約４、３、２、または１時間以内）、個体に投与される。
【0068】
他の投与経路もまた使用されるが、これは、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または胸膜内）および経皮の投与経路を含むが、限定されない。
【実施例】
【0069】
[実施例１]
中程度から重度の本態性振戦を伴う成人の処置においてＣＸ－８９９８の安全性および有効性を評価する２ｂ相試験
本試験は、国際パーキンソン病の振戦およびＭＤＳでの作業部会からの振戦の分類についての運動障害学会（ＭＤＳ）合意報告書により定義される、本態性振戦の成人参加者の処置に対して、ＣＸ－８９９８の安全性および有効性の１２週間の二重盲検、プラセボ対照、無作為化、平行群、多施設試験である。
中程度から重度の本態性振戦を伴う成人の処置においてＣＸ－８９９８の安全性および有効性を評価する２ｂ相試験
本試験は、国際パーキンソン病の振戦およびＭＤＳでの作業部会からの振戦の分類についての運動障害学会（ＭＤＳ）合意報告書により定義される、本態性振戦の成人参加者の処置に対して、ＣＸ－８９９８の安全性および有効性の１２週間の二重盲検、プラセボ対照、無作為化、平行群、多施設試験である。
【0070】
各参加者に対する試験の全期間はおよそ２１週間である。スクリーニング期間、最大７週間の期間にわたるが、全ての参加者は、適格性に対して評価し、任意に禁止された薬をウォッシュアウトする。参加者は、再スクリーニングが医療監視者により承認された場合は一度再スクリーニングすることは可能である。本試験に対して適格である参加者は、１：１：１：１の比で無作為化して、１２週間の二重盲検処置期間、１０、２０、または３０ｍｇの１日１回用量のＣＸ－８９９８またはプラセボを受けた。無作為化は、ベースライン訪問で評価したＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬスコア（２７以下および２７超）で層別化する。ＣＸ－８９９８は、１２週間、空腹の朝に１日１回経口投与される。
【0071】
投薬は、以下の通り滴定する：１０ｍｇ／日の用量に無作為化した参加者は、最初１日目から７日目に５ｍｇ／日を投与し、８日目に１０ｍｇ／日の投与を開始する；２０ｍｇ／日の用量に無作為化した参加者は、最初１日目から７日目に５ｍｇ／日を投与し、８日目から１４日目に１０ｍｇ／日を投与し、１５日目に２０ｍｇ／日の投与を開始する；３０ｍｇ／日の用量に無作為化した参加者は、最初１日目から７日目に５ｍｇ／日を投与し、８日目から１４日目に１０ｍｇ／日を投与し、１５日目から２１日目に２０ｍｇ／日を投与し、２２日目に３０ｍｇ／日の投与を開始する。一旦、参加者がこれらの所定の固定用量に達すると、計画された１２週間の処置期間の残りの期間、その用量を継続する。用量調節は許可されない。ＣＸ－８９９８のこれらの所定の固定用量に耐えることができない参加者は、本試験を中断する。
【0072】
標的とする患者集団は、中程度から重度のＥＴの参加者である。本試験の本態性振戦の重症度レベルは、患者が評価した（振戦研究グループ本態性振戦評定評価尺度［ＴＥＴＲＡＳ］－日常生活動作能力［ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬ］）、臨床医が評価した（重症度の臨床総合所見［ＣＧＩ－Ｓ］）、および能力障害の客観的測定値（ＴＥＴＲＡＳ－性能サブスケール［ＰＳ］項目６および７）での適格性基準により定義される。
【0073】
本試験に対する主要エンドポイントは、訓練を受けた面接者により行われる日常の機能への振戦の影響の患者が評価した尺度である、ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬサブスケールである。ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬは、活動により評価される患者の機能、例えば飲食、包帯および個人衛生、物品の運搬、ならびに細かい運動技能が、振戦にどのように影響されたかを直接測定する。重要な副次的なエンドポイントは、変化の臨床総合所見（ＣＧＩ－Ｃ）、ならびにＴＥＴＲＡＳ－ＰＳでの項目６および７の合計である。ＣＧＩ－Ｃは、機能する患者の能力での変化を特異的に評価し、ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬで表される患者の展望を十分に補足する。
【0074】
試験集団
包含基準は、以下を含む：１．参加者は、インフォームドコンセントを記入する際、１８～８０歳（両端を含む）でなければならない；２．国際パーキンソン病の振戦および運動障害学会での作業部会からの振戦の分類についてのＭＤＳ合意報告書（Ｂｈａｔｉａ ２０１８）によるＥＴ（ＥＴプラスを含む）で診断され、登録判定委員会（Enrollment Adjudication Committee）（ＥＡＣ；１０．１．５節参照）で中心的に検討された参加者；３．参加者は、以下の全てで決定されるスクリーニングおよびベースラインの両方での訪問で振戦に関連する中程度から重度の能力障害を有する：ａ．ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬでの２２以上のスコア；ｂ．ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳで項目６および７の合計での５より高いスコア（注：ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳは現場で盲検での訓練を受けた評価者により評価される）；ならびにｃ．機能する患者の能力に対して少なくとも中程度のＣＧＩ－Ｓ評定。スクリーニング訪問時に振戦評価に影響を及ぼし得るあらゆる禁止薬（例えば振戦の処置用の薬または振戦を生じさせる可能性がある薬）を摂取している参加者は、第２のスクリーニング訪問（スクリーニング訪問２）のために診療所を再訪しなければならない。これらの参加者に対して、適格性を決定するのに使用されるスクリーニングＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬ、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳ項目６および７、ならびにＣＧＩ－Ｓ評価を、参加者が薬をウォッシュアウトする後にスクリーニング訪問２で行う。
包含基準は、以下を含む：１．参加者は、インフォームドコンセントを記入する際、１８～８０歳（両端を含む）でなければならない；２．国際パーキンソン病の振戦および運動障害学会での作業部会からの振戦の分類についてのＭＤＳ合意報告書（Ｂｈａｔｉａ ２０１８）によるＥＴ（ＥＴプラスを含む）で診断され、登録判定委員会（Enrollment Adjudication Committee）（ＥＡＣ；１０．１．５節参照）で中心的に検討された参加者；３．参加者は、以下の全てで決定されるスクリーニングおよびベースラインの両方での訪問で振戦に関連する中程度から重度の能力障害を有する：ａ．ＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬでの２２以上のスコア；ｂ．ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳで項目６および７の合計での５より高いスコア（注：ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳは現場で盲検での訓練を受けた評価者により評価される）；ならびにｃ．機能する患者の能力に対して少なくとも中程度のＣＧＩ－Ｓ評定。スクリーニング訪問時に振戦評価に影響を及ぼし得るあらゆる禁止薬（例えば振戦の処置用の薬または振戦を生じさせる可能性がある薬）を摂取している参加者は、第２のスクリーニング訪問（スクリーニング訪問２）のために診療所を再訪しなければならない。これらの参加者に対して、適格性を決定するのに使用されるスクリーニングＴＥＴＲＡＳ－ＡＤＬ、ＴＥＴＲＡＳ－ＰＳ項目６および７、ならびにＣＧＩ－Ｓ評価を、参加者が薬をウォッシュアウトする後にスクリーニング訪問２で行う。
【0075】
４．性別および避妊／バリア要件：参加者は男性または女性であり得る。男性参加者は、試験介入期間および試験介入の最後の用量の後の少なくとも３０日間、以下に同意する場合に参加するのに適格である：ａ．精子の提供を控える、ならびにｂ．以下の２つの要件のいずれか１つを満たす：ｉ）彼らの好ましく通常の生活スタイルとしての異性間性交から禁欲し（長期で永続的にわたる禁欲）、禁欲を維持することに同意する；または、ｉｉ）以下の詳述する避妊／バリアを使用することに同意しなければならない：現在妊娠していない妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）と性交を行う場合、１年当たり１％未満の失敗率を伴う追加の効果が高い避妊法の女性パートナーの使用と共に男性コンドームを使用することに同意する；別の人への射精の移動を可能にするあらゆる行動を行う場合、男性コンドームを使用することに同意する。女性参加者は、妊娠または授乳中ではない場合に参加するのに適格であり、以下の条件の１つが当てはまる：妊娠不可能な女性（ＷＯＮＣＢＰ）である；または、ＷＯＣＢＰであり、試験介入期間および試験介入の最後の用量の後の少なくとも３０日間、１％未満の失敗率を伴う追加の効果が高い避妊法を使用する。研究者は、試験介入の第１の用量と関連して避妊法の失敗の可能性（例えば不履行、最近開始）を評価しなければならない。ＷＯＣＢＰは、試験介入の第１の用量の前のスクリーニングおよびベースライン訪問で、感受性の高い妊娠検査（局所調節で必要とされる尿または血清）で陰性でなければならない。尿検査が陰性として確認できない場合（例えば曖昧な結果）、血清妊娠検査が必要である。このような場合、参加者は、血清妊娠検査が陽性である場合、参加から排除しなければならない。研究者は、病歴、月経暦および最近の性的行動の再検討を責任を持って実行して、初期に未検出の妊娠の女性を包含するリスクを低減する。５．参加者は記入済みインフォームドコンセントを提出できなければならない；ならびに、６．参加者は試験デザインスケジュールおよび他の要件に準拠する意志があり、準拠できなければならない。
【0076】
除外基準は、以下を含む：医学的状態：１．妊娠、授乳もしくは泌乳している、または試験期間もしくは試験完了の９０日以内に妊娠する予定がある女性参加者；２．パーキンソン病もしくは非定型型パーキンソニズムの特徴；心因性振戦；ジストニア、ミオクローヌスもしくは運動失調の臨床的に有意である症状もしくは徴候；ＥＴ以外の小脳性疾患；外傷性脳損傷；アルコール乱用もしくは離脱譫妄；水銀中毒；甲状腺機能亢進症；褐色細胞腫；ＥＴの発症前の３か月以内の頭部外傷もしくは脳血管疾患；多発性硬化症；研究者の意見では臨床的に有意である多発ニューロパチー、または；脆弱Ｘ症候群の家族歴もしくは診断を含むが限定されない、研究者または中央の審査担当者（適用可能な場合）の意見で参加者の振戦を引き起こすまたは説明することができる、他の医学的または神経学的状態の病歴または現在の証拠が知られている；３．研究者の意見では転倒のリスクがあると考えられる；４．モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ；スコア＜２３）により定義される重度の認知障害のスクリーニングの証拠を有する、または研究者の意見では、試験手順もしくはインフォームドコンセントを提供する能力の完了を妨げる認知障害を有する；５．任意の急性的に不安定な医学的状態、基底細胞癌以外の悪性病変もしくは切除した非侵襲性皮膚有棘細胞癌の病歴もしくは存在、または参加者の安全性に影響を及ぼし得るもしくは試験の有効性、安全性もしくはＰＫ評価に干渉し得る手術歴；または研究者の判断ごとに治験を完了する能力；６．胃腸疾患（以前の肥満バイパス手術を含む）、肝疾患（正常値の上限［ＵＬＮ］の２倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］もしくはアスパルテートアミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］を含む）、または腎疾患（総ビリルビン≧１．５ＵＬＮ）、または研究者の意見では薬物の吸収、分布、代謝もしくは排出に干渉し得る任意の他の状態の病歴または存在；７．以下を含むが、限定されない、スクリーニング時の著しい心血管疾患の存在：過去１年以内の心筋梗塞；不安定狭心症；症状性うっ血性心不全（米国心臓病学会／アメリカ心臓協会ステージＣもしくはＤ）；過去１年以内の血管再生手順；自動化埋め込み型電気細動除去器もしくは薬療法を必要とする心室性不整脈；制御されていない高血圧症、もしくは収縮期血圧≧１５５ｍｍＨｇもしくは拡張期血圧≧９５ｍｍＨｇ（ベースラインでの三重評価の平均に基づく）；スクリーニングもしくはベースラインでの三重評価の平均に基づく、研究者の評価ごとの臨床的に有意であるＥＣＧ異常、もしくは男性では４５０ミリ秒超、女性では４７０ミリ秒超のフリデリシア補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）；または、研究者の意見では試験において参加者の安全が脅かされ得る心血管疾患もしくは任意の著しい心臓血管状態の任意の病歴；８．双極性および関連障害、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、または精神障害の診断と統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）基準にしたがう他の精神障害の病歴または存在；９．Ｃ－ＳＳＲＳでの項目４または５に対して陽性応答により示される具体的自殺念慮の存在による病歴（過去２４か月以内）、または自殺企図の任意の病歴から決定される現在の自殺リスク；ＤＳＭ－５基準にしたがう現在または過去（１年以内）の大うつ病エピソード。安定して処置しているうつ病の参加者は、研究者または処置する医療従事者の判断ごとに許可され、抗うつ剤の処置は、スクリーニング前の少なくとも６か月間安定させなければならず、試験期間は安定を維持する；１０．ＤＳＭ－５基準にしたがう物質使用障害（アルコールを含む）の病歴（スクリーニング時、過去２年以内）もしくは存在、既知の薬物依存、またはアルコールもしくは物質乱用に関連する傷害のための処置の模索。ニコチン使用障害は振戦に影響を及ぼす場合に排除される。
【0077】
除外基準はまた、以前の療法／併用療法を含む：１１．以前の磁気共鳴（ＭＲ）で誘導する焦点式超音波、外科的介入（例えば深部脳刺激、視床切除術、ガンマナイフ視床切除術）、または処置期間に振戦の処置用のデバイスの使用を控えることができないこと；１２．スクリーニング前の６か月以内、または試験中の任意の時間での使用を計画している、ボツリヌス毒素注射；１３．スクリーニング（適用可能である場合スクリーニング訪問１もしくは２）での振戦の評価の前の２週間以内もしくは５半減期（どちらか長い方）に、または試験中の任意の時間での使用を計画している、振戦の評価に影響を及ぼし得る任意の薬で、以下を含む薬での処置：ａ．これらの薬が非振戦適用で利用されていない限り（例えば高血圧症に処方されるプロプラノロールは可能）、振戦の処置用の薬。カンナビノイド（ＣＢＤを含む）の使用は、スクリーニング時または試験期間にわたって娯楽としても医学的にも認められない（注：スクリーニング時のプリミドンの場合、処置はスクリーニング訪問２の前に少なくとも４週間中止しなければならない）；ｂ．振戦を生じ得るまたは振戦の評価に干渉し得る薬。注：睡眠または不安を改善する睡眠薬または抗不安薬であるベンゾジアゼピンの定期的な使用は、試験全体を通して定期的に安定した用量で使用し続ける限り認められる；１４．ベースラインの前に少なくとも４週間中止することができない、または試験中の任意の時間での使用を計画している、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ９の誘導剤であることが公知の処方もしくは非処方薬または他の製品の使用；１５．ベースラインの前の２週間以内または５半減期（どちらか長い方）に中止することができない、または試験中の任意の時間での使用を計画している、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ９の強いまたは中程度の阻害剤として公知の処方もしくは非処方薬または他の製品（例えばグレープフルーツ、グレープフルーツジュースもしくはセビリアオレンジ）の使用；１６．ベースラインの前の２週間中止することができない、または試験中の任意の時間での使用を計画している、プロトンポンプ阻害剤およびヒスタミン－２受容体アンタゴニストの使用（制酸剤の不定期な使用は許されるが、制酸剤は試験介入から少なくとも４時間離して摂取しなければならない）；１７．振戦を生じさせ得る、または試験訪問日での振戦の評価に干渉し得る薬／物質、例えば、限定されないが、刺激剤、うっ血除去剤、ベータ－アゴニスト気管支拡張剤、およびアルコールの使用を控えることができないこと。カフェインを消費するまたはタバコを使用する参加者は、診療日には彼らの通常の量のカフェインまたはタバコを摂取しなければならない。
【0078】
除外基準は以下も含む：１８．ベースライン訪問の前の３０日もしくは５半減期（どちらか長い方）に治験薬を摂取、または試験中に治験薬の使用を計画（試験介入以外）；１９．以前のＣＸ－８９９８（以前はＭＫ－８９９８として公知）の臨床試験での任意の試験介入を受けた；２０．ベースラインでの三重起立評価の平均で観察される、または参加者は起立性低血圧の症状であったという研究者の意見で、血圧の低下（すなわち、収縮期血圧≧２０ｍｍＨｇもしくは拡張期血圧≧１０ｍｍＨｇの低下）、または心拍数の上昇（すなわち、１分当たり３０拍超）；２１．研究者により臨床的に有意であると考えられる臨床検査範囲外のスクリーニング時の臨床検査値（臨床化学、血液学および検尿）（注：スクリーニング臨床検査は１回繰り返すことができる）；２２．許可された処方薬の使用（例えば除外基準１３ｂに概説するベンゾジアゼピン）と説明しない限り、乱用薬物（例えばフェンシクリジン［ＰＣＰ］、コカイン、カンナビノイド、アヘン剤、バルビツレート、アンフェタミン、メサドン、またはＭＤＭＡ［エクスタシー］）に対するスクリーニングで尿中薬物スクリーニング陽性。陽性結果の解釈が曖昧である、または酌量できる状況が存在する場合、研究者および医療監視者が承認する場合には繰返し尿中薬物スクリーニングを行うことができる。２３．１日当たり３単位超のアルコールの定期的な使用（除外基準１７も参照）。アルコールの単位は、１２液量オンス（３５０ｍＬ）グラスのビール（５体積％のアルコール）、５液量オンス（１５０ｍＬ）グラスのワイン（１２体積％のアルコール）、または１．５液量オンス（４４ｍＬ）グラスの蒸留酒（４０体積％のアルコール）として定義される；２４．４００ｍｇ／日より多いカフェインまたは１日に４カップより多いコーヒーの定期的な消費；２５．試験介入製剤またはプラセボ中のあらゆる成分に対するアレルギーまたは感受性；２６．研究者または医療監視者が本試験に好適ではない参加者と判断する任意の他の状態および／または状況。
【0079】
[実施例２]
ＣＸ－８９９８の調節放出した形態の製剤
一実験では、ＣＸ－８９９８塩酸塩を含有する製剤は、表１に示される通りである。重量パーセント（％ｗ／ｗ）は１０ｍｇの単位用量に基づいている。ＣＸ－８９９８の調節放出（ＭＲ）製剤は、即時放出（ＩＲ）成分および遅延放出成分（ＤＲ）を有する。ＣＸ－８９９８の遅延放出は、即時放出コアでのｐＨ＝６（ＭＲ１もしくはＭＲ１’）またはｐＨ＝７（ＭＲ２）で溶解することを標的とするｐＨ感受性のコーティングの塗布により達成される。
ＣＸ－８９９８の調節放出した形態の製剤
一実験では、ＣＸ－８９９８塩酸塩を含有する製剤は、表１に示される通りである。重量パーセント（％ｗ／ｗ）は１０ｍｇの単位用量に基づいている。ＣＸ－８９９８の調節放出（ＭＲ）製剤は、即時放出（ＩＲ）成分および遅延放出成分（ＤＲ）を有する。ＣＸ－８９９８の遅延放出は、即時放出コアでのｐＨ＝６（ＭＲ１もしくはＭＲ１’）またはｐＨ＝７（ＭＲ２）で溶解することを標的とするｐＨ感受性のコーティングの塗布により達成される。
【0080】
【表1】
【0081】
他の実施形態
本出願は、様々な発行された特許、公開特許出願、学術論文および他の出版物を参照し、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、様々な発行された特許、公開特許出願、学術論文および他の出版物を参照し、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【0082】
前述は、本開示のある特定の非限定の実施形態について記載している。当業者は、この記載に対する様々な変更および修飾が、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本開示の精神または範囲から逸脱せずに作製され得ることを理解する。
【国際調査報告】