特表 2024-519439 アミン及びカルボン酸又はエステルからアミドを酵素合成するためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-14

(54)【発明の名称】アミン及びカルボン酸又はエステルからアミドを酵素合成するためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C12P 13/02 20060101AFI20240507BHJP

   C12N 11/00 20060101ALI20240507BHJP

【ＦＩ】

C12P13/02

C12N11/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023559749

(86)(22)【出願日】2022-04-28

(85)【翻訳文提出日】2023-11-24

(86)【国際出願番号】 EP2022061321

(87)【国際公開番号】W WO2022229314

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】2150548-2

(32)【優先日】2021-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523367808

【氏名又は名称】エックスピー ケミストリーズ エービー

(74)【代理人】

【識別番号】110000877

【氏名又は名称】弁理士法人ＲＹＵＫＡ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リン、シュアンジェン

(72)【発明者】

【氏名】コルドバ、アルマンド

(72)【発明者】

【氏名】デイアナ、ルカ

(72)【発明者】

【氏名】イブラヘム、イスメイル

【テーマコード（参考）】

4B033

4B064

【Ｆターム（参考）】

4B033NA27

4B033ND04

4B033ND08

4B033ND12

4B033ND20

4B033NF02

4B033NG09

4B033NH09

4B064AE02

4B064CA21

4B064CB02

4B064CB03

4B064CC06

4B064CC12

4B064CC30

4B064CE06

4B064CE10

4B064DA01

4B064DA16

(57)【要約】

本発明は、式Ｉのアミン及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスに関し、
【化３６】

リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられることを特徴とする。（図１）

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉのアミン及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスであって、

【化29】

式中Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^３は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルであり、
前記リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられる、プロセス。

【請求項2】

式中Ｒ^１はＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル、Ｃ_５－１５アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１５アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１５アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン及びカルボキシを含む群から選択される、１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

式中Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルで、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又は、エチルで、
式中Ｒは結合である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、

【化30】

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニル、Ｃ_３－３０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシ及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、任意選択で、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
Ｒ^６は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得る、請求項１に記載のプロセス。

【請求項5】

式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、

【化31】

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ^２は、Ｃ_３－１８アルキル、及びＣ_３－１８アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６が水素である、請求項４に記載のプロセス。

【請求項6】

式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、

【化32】

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ^２は、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６が水素である、請求項４に記載のプロセス。

【請求項7】

式Ｉのアミン及び式ＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するため、

【化33】

式中Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^３は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
前記リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられる、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

式中Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルで、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２はＣ_５－１５アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル、又はエチルである、
請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

溶媒が使用されていないか、又は前記溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びその任意のエステル又はその混合物を含む群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項10】

溶媒が使用されていないか、又は前記溶媒が、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、又はｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項11】

前記リパーゼが、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項12】

前記リパーゼがカンジダ・アンタークティカリパーゼである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項13】

プロセス温度が室温及び１５０℃の間で、圧力が０．９００及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項14】

前記回転床反応器が、前記リパーゼについて１０から７５ｗｔ％で装填される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項15】

式ＩＩの化合物において、式中Ｒ^２はＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルで、それは直鎖又は分岐であり得、以下の段階を含んで調製され、

【化34】

段階Ａ－１、反応は、無溶媒又は有機溶媒を使用して実行される、
段階Ｂ－１、溶媒は非プロトン性有機溶媒である、
段階Ｂ－１、塩基はナトリウム又はカリウムアルコキシドである、
任意選択で、異性化段階Ｃ－１、ここで触媒が、ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３、及びＨＮＯ_２又はＨＮＯ_３を生成することができるＮａＮＯ_２／ＨＮＯ_３、ＮａＮＯ_２／ＮａＮＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４の組合わせを含む群から選択される、及び
水素化段階Ｄ－１、ここで触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項16】

段階Ａ－１の前記有機溶媒は、酢酸エチルで、
段階Ｂ－１における前記非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む群から選択され、
段階Ｂ－１の前記ナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａを含む群から選択され、
水素化段階Ｄ－１における前記不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。

【請求項17】

式ＩＩの化合物において、式中Ｒ^２は８－メチル－ノナニルで、それは以下の段階を含んで調製され、

【化35】

段階Ａ－２、反応は無溶媒又はいずれかの有機溶媒を用いて実行され、触媒はアミン及び無機塩基を含む群から選択される、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒又は有機溶媒を用いて実行され、触媒は酸である、
段階Ｃ－２、触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、
段階Ｄ－２、酸化剤は過酸化物で、触媒はリパーゼである、及び
段階Ｅ－２、反応媒体は酸性溶媒である、及び
段階Ｆ－２、触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項18】

段階Ａ－２の前記有機溶媒は、トルエンを含む群から選択され、触媒は、ピロリジン及び対応する塩、ＮａＯＨ及びＫＯＨを含む群から選択され、
段階Ｂ－２の前記有機溶媒は、トルエンを含む群から選択され、前記酸はｐ－ＴｓＯＨ、硫酸及びアンバーリスト－１５を含む群から選択され、
段階Ｃ－２の前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む群から選択され、
段階Ｄ－２における前記酸化剤は、Ｈ_２Ｏ_２水溶液及び過酸を含む群から選択され、前記リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む群から選択され、
段階Ｅ－２の前記反応媒体は、硫酸水溶液を含む群から選択され、
段階Ｆ－２の前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む群から選択される、請求項１７に記載のプロセス。

【請求項19】

式ＩＩＩの化合物の大規模生産（＞１ｋｇ）のための、請求項１に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、リパーゼを使用して、アミン及びカルボン酸又はエステルからアミドを酵素合成するためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

アミド結合は、医薬品やポリマーなどの多くの化合物の開発において重要である。直接的な触媒のアミド化のいくつかのプロセスが、数年にわたり開発されてきた。

【0003】

熱でのアミド化において、触媒は使用しなくともよい。このプロセスは、高い温度（＞１４０℃）で実行され、収量は、使用する温度、基質の濃度、使用する溶媒、及びその他のパラメータ次第である。

【0004】

金属ベースのアミド化は、ホウ素ベースの触媒又はパラジウムベースの触媒を使用して行われる。熱でのアミド化と比較して、より高い収量が取得できるが、プロセスが高価で時間がかかる。触媒及び溶媒のリサイクルは難題である。

【0005】

熱での、又は金属ベースのアミド化は、環境に優しいプロセスではない。いくつかの試みが、プロセスの効率を改善し、コスト及びカーボンフットプリントを低減するためになされてきた。

【0006】

アミド化のプロセスにおいて、プロセスの収量改善のため水を除去せねばならない。そのため、アミド化のプロセスの大半は、圧力低減下で実行されている。これは、コストを増加させ、したがって大規模なアミド化をより困難にする。モレキュラーシーブが同様に使用され得るが、それらはまだ大規模に用いるには高価である。ディーン・スターク装置も、アミド化のプロセスから水を除去するのに使用され得る。

【0007】

酵素的アミド化は、リパーゼのような異なる種類の酵素を用いて何年にもわたって開発されてきた。これらのいわゆる生体触媒は、低い温度で利用でき、良好な選択性を示す。しかしながら、現代の技術は、非常に限られた基質の範囲を示し、頻繁に長い反応時間（数日）を必要とする。酵素的アミド化をパラジウム触媒と組合わせることは、Ｐａｌｏ－Ｎｉｅｔｏ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．， ２０１６， ６， ３９３２－３９４０が示したように、約７０％の収率をもたらし得る。

【0008】

生体触媒の別の欠点は、コストである。コストを低減させ、アミド化のプロセスの効率を改善させるため、酵素は、例えば反応の間ビードに固定させ得る。このことは、酵素の再循環を可能にする。フロー反応器を用いることは、さらに、生体触媒によるアミド化のプロセスを改善した。しかしながら、リパーゼの再循環は、時間及びコストの両方で、非効果的である。

【0009】

今日まで、大規模生産に使用するのに充分な効率の高いコスト効率を備えた環境に優しい触媒的アミド化プロセスは存在していない。これは、米国化学会グリーンケミストリー製薬円卓会議の最優先事項である（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｓｇｃｉｐｒ．ｏｒｇ）。今日、大半の方法は、化学量論的な量の有毒活性化試薬を利用する、Ｄｕｎｅｔｚ ｅｔ． Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． ２０１６， ２０， １４０。したがって、大規模に使用できる、より環境に優しく、よりコスト効率の高いアミド化のプロセスがいまだに必要である。

【0010】

カプサイシノイドは、環境に優しい食品で一般に用いられている。カプサイシンはまた、製薬業界で広く用いられている。カプサイシンは、例えば、局所軟膏及び皮膚パッチの鎮痛剤として、関節炎、腰痛、挫傷、及び捻挫に関連付けられる筋肉及び関節の軽い痛み及び疼痛を軽減するため、又は末梢神経障害の症状を軽減するために用いられている。

【0011】

カプサイシノイドは、天然供給源（例えば、トウガラシ属のトウガラシ果実）から単離され得るが、これにより主にカプサイシン及びジヒドロカプサイシンが生成される、なぜならば他のカプサイシノイドの多くは微量しか存在しないからである。したがって、化学的合成は、ノニバミドなどのより珍しいカプサイシノイドを取得し、非天然カプサイシノイドを製造するのに有用である。カプサイシノイドは、バニリンから、まずメタノールの過剰の金属（Ｚｎ）及びギ酸アンモニウムの混合物を還流下で使用してバニリンオキシムを還元してバニリルアミンを取得することによって、調製できる。別法として、アミド結合形成は、バニリルアミン及び様々な脂肪酸誘導体間での酵素触媒変換により達成され得る。
ＷＯ２０１５／１４４９０２Ａ１は、不均一金属触媒及び有機触媒などの他の触媒系と統合されると、順番に又はワンポットでアルコールをアミン及びアミドに変換する酵素カスケード系を含む多触媒カスケードリレーシーケンスを開示している。

【0012】

ＵＳ２０１７０８１２７７Ａ１は、基質としてジアルキル－アミンを用いたアミド化を開示している。ビードに固定されているノボザイム４３５^（商標）が用いられる。ディーン・スターク装置は、反応混合物からエタノールを除去するのに利用し得る。反応は、圧力低減下で実行される。大規模な製造のためには、ビードは、反応混合物からビードを分離するのにコスト及び時間がかかるため、好適ではない。さらに、大規模生産のためには、圧力低減は、プロセス全体のコスト及び時間を低減するために回避されることが好ましい。

【0013】

ＵＳ６０２２７１８は、出発材料として加水分解及びカプサイシンを使用するカプサイシン類似体の調製プロセスを開示している。

【0014】

Ｐｉｔｈａｎｉ Ｓ．， Ｕｓｉｎｇ ｓｐｉｎｃｈｅｍ ｒｏｔａｔｉｏｎ ｂｅｄ ｒｅａｃｔｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ， Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０１９， ｖｏｌ．２３， ｐａｇｅｓ １９２６－１９３１は、回転床固定化リパーゼを使用する利点を開示している。アシル化の反応は、リパーゼ（ノボザイム４３５^（商標））が、回転床反応器において使用され得ることを実証するのに使用される。コストが高いことに起因して、装填は１０ｗｔ％に制限された。５から１０ｗｔ％の装填が、６時間以内に４５から５０％の変換を実現するのに充分であると思われた。アップスケーリング後、全体の収率は３９％であった。Ｐｉｔｈａｎｉは、回転床反応器がアシル化に有用であることを示しているが、それはまた費用がかかり、転換率が４５から５０％、全体の収率が３９％になることも示している。Ｐｉｔｈａｎｉにおいて開示された結果は、回転床反応器を使用する大規模生産を躊躇させるものである。

【0015】

カプサイシノイドのようなアミド化合物の大規模生産がいっそう必要とされている。このようなプロセスは、効率が高く効果的で、公知のプロセスと比較して収量を向上させるものが好ましい。そのようなアミド化のプロセスは、好ましくは、環境に優しいもので、特にコスト効率が高いものである。

【発明の概要】

【0016】

上述の問題を少なくとも部分的に克服し、アミン及びカルボン酸又はエステルからアミドを合成するための改善されたプロセスを提供することが、本発明の目的である。

【0017】

この目的は、請求項において定義されているプロセスにより実現される。

【0018】

一態様は、式Ｉのアミン及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスに関し、

【化1】

【0019】

式中Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロイアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^３は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルであり、
リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられることを特徴とする。

【0020】

いくつかの態様において、リパーゼは、回転床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水で用いられている。

【0021】

いくつかの態様において、ビードに固定されるリパーゼが放棄されている。

【0022】

本発明のプロセスにおいては、本明細書のいずれかで定められているように、直接的な触媒によるアミド合成には、酵素触媒作用及び共沸脱水の組合わせが使用されている。酵素リパーゼは、回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定されている。リパーゼをビードに固定するか又はシーブを用いることと比較して、本発明のプロセスにおけるリパーゼは容易に再循環できる。このことは、特に大規模な場合、プロセスを、時間及び費用対効果が高い方法で実行することを可能にする。

【0023】

回転床反応器又はスピン固定床反応器及びディーン・スターク装置独自の組合わせは、収率（＞９０又は９９％）及び転換率（＞９０又は９９％）を向上させる。独自の組合わせは、湿った原料の使用を可能にする。プロセスは、大気圧、及び１００℃未満（６０から９０℃）の温度で実行され得る。プロセスは環境に優しい。プロセスは、アミドの大規模生産に好適である。

【0024】

平易な処理及び精製プロセスにより、プロセスは、大規模で用いられることが可能になる。用いられる酵素及び溶媒は、存在していれば、リサイクルが容易であり、ひいてはそれにより大規模生産が実現可能になる。固定化酵素の回転床反応器又はスピン固定床反応器及びディーントラップ装置に対する独自の組合わせは、プロセスが、他のアミド及びエステルの合成に対して拡張されるのを許容する。

【0025】

一態様において、プロセスはニートな状態で実行される。プロセスは、いずれかの溶媒なしで実行され得る。これにより、プロセスの効率及び効果的及び環境への配慮が向上する可能性がある。また、プロセスを実行するためのコストも低減される。ニートなプロセスにより、大規模なプロセスのコストがさらに低減される。

【0026】

公知のプロセスと比較して、本発明の直接的なアミド化のプロセスは、転換率が向上し、収率も向上する。アミド化には少ない工程段階が必要とされ、そのことが、時間及びコストを低減する。本発明のプロセスにおいて質量流量が改善される。酵素は固定化／固定されるので、反応生成物は容易にろ過及び精製し得る。本発明のプロセスは、反応比率が改善されている。

【0027】

プロセスは、カプサイシノイドのようなアミド化合物の効果的で効率的な大規模生産を可能にする。プロセスは、公知のプロセスと比較して収量を向上させる。アミド化のプロセスは、環境に優しいもので、特に費用対効果が高い。

【0028】

回転床反応器及びディーン・スターク装置を組合わせて使用することは、プロセスの間の含水率の制御を可能にする。低い含水率は、転換率及び収率を改善する。実施例１４の表１のサイクル２の結果は、２３ｗｔ％の含水率を有する原材料でさえ使用され得ることを示している。これはプロセスの柔軟性を改善する。これはまた、プロセスの大規模な使用の実現可能性を向上させる。

【0029】

いくつかの態様において、（ジアルキル）－アミンのＲ^２のオプションが放棄されている。

【0030】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^３は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルである。

【0031】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルである。

【0032】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_６アリール－Ｃ_１－３アルキル、
を含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_１－１８アルキル、Ｃ_１－１８アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである。

【0033】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１８アルキル、Ｃ_５－１８アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１５アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１５アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、及びカルボキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである。

【0034】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、水素、Ｃ_６－７アリール及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである。

【0035】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２はＣ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又はエチルであり、
式中Ｒは結合である。

【0036】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0037】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又はエチルであり、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－２アルキルである。

【0038】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_６アリール－Ｃ_１－２アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－２アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又はエチルであり、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－２アルキルである。

【0039】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_６アリール、又はＣ_６アリール－Ｃ_１－２アルキルであり、任意選択で水素、ヒドロキシ、オキシ、及びメトキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換される。

【0040】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^２は、水素、メタニル、エタニル、ヘプタニル、オクタニル、８－メチル－ノナニル、オクタデカニル、又は８－メチル－ノネニルである。

【0041】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0042】

一態様は、式Ｉのアミン及び式ＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスに関し、

【化2】

式中Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^３は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられることを特徴とする。

【0043】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル、Ｃ_５－１５アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１５アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１５アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、及びカルボキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択される。

【0044】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又は、エチルである。

【0045】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_６アリール－Ｃ_１－２アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－２アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又は、エチルである。

【0046】

プロセスは、カプサイシノイド及びその誘導体のようなアミド化合物の効果的かつ効率的な大規模生産を可能にする。プロセスは、公知のプロセスと比較して収量を向上させた。アミド化のプロセスは、環境に優しいもので、特にコスト効率が良い。

【0047】

本発明のいくつかの態様によると、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、

【化3】

ＩＶ
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２は、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニル、Ｃ_３－３０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシ及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、任意選択で、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で独立して置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^６は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得る。

【0048】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0049】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0050】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_３－１８アルキル及びＣ_３－１８アルケニルを含む群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0051】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0052】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、Ｒ^２はメタニル、エタニル、ヘプタニル、オクタニル、８－メチル－ノナニル又はオクタデカニル又は８－メチル－ノネニルである。

【0053】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0054】

本発明のいくつかの態様によると、溶媒を用いない。

【0055】

本発明のいくつかの態様によると、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びその任意のエステルを含む又はからなる群から選択される有機溶媒である。いくつかの態様において、有機溶媒は、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、及びｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む又はからなる群から選択される。いくつかの態様において、溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、又はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はシクロヘキサンである。いくつかの態様において、溶媒はトルエンである。いくつかの態様において、溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールである。

【0056】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^３が水素ではないときに、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン、及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びそのエステルを含む又はからなる群から選択される。いくつかの態様において、有機溶媒は、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、及びｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む又はからなる群から選択される。いくつかの態様において、溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、又はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はシクロヘキサンである。いくつかの態様において、溶媒はトルエンである。いくつかの態様において、溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールである。いくつかの態様において、溶媒はリサイクル可能である。いくつかの態様において、溶媒はリサイクルされる。いくつかの態様において、溶媒は、少なくとも７０％又は８０％又は９０％リサイクルされる。溶媒をリサイクルすることは、プロセスの全体的なコストを低減させ、またプロセスのカーボンフットプリントを低減させる。

【0057】

本発明のいくつかの態様によると、リパーゼは、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択される。一態様では、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ及びカンジダ・アンタークティカリパーゼＢを含む又はからなる群から選択される。一態様では、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼである。一態様で、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＢ（ノボザイム４３５^（商標））である。カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ又はＣ．アンタークティカリパーゼＡのような固定化酵素は、ノボザイム４３５^（商標）のような商品名で市販されており、容易に入手できる。比較的低コストでの利用可能性は、費用対効果が高いプロセスにとって、特に大規模なプロセスにとって重要である。

【0058】

本発明のいくつかの態様によると、プロセス温度は、１５℃及び１５０℃の間、又は１５℃及び１１５℃の間、又は５０及び９０の間、又は７０から８０℃である。比較的低い温度は、費用対効果が高いプロセスにとって、特に大規模なプロセスにとって重要である。

【0059】

本発明のいくつかの態様によると、プロセスは、０．９００及び０．２００ＭＰａの間、又は大気圧（約０．１ＭＰａ）の圧力で実行される。大気圧でプロセスを実行することは、費用対効果が高いプロセスにとって、特に大規模なプロセスにとって重要である。

【0060】

本発明のいくつかの態様によると、回転床反応器は１０から７５ｗｔ％リパーゼで装填される。本発明のいくつかの態様によると、回転床反応器は１１から６０ｗｔ％リパーゼで装填される。本発明のいくつかの態様によると、回転床反応器は１５から５０ｗｔ％リパーゼで装填される。回転床反応器又はスピン固定床反応器及びディーントラップ装置における固定化酵素の独自の組合わせは、プロセスの転換率及び収量を改善する。プロセスは、時間的に効率的で、費用対効果が高いため、１０ｗｔ％の装填を超えるリパーゼの装填に対する可能性がある付加的なコストは、手ごろなものとなる。

【0061】

本発明のいくつかの態様によると、攪拌の速度は１５０から６００ｒｐｍ又は２００から５００ｒｐｍ、又は２００から４５０ｒｐｍである。

【0062】

本発明はまた、式ＩＩの化合物を合成するプロセスに関し、式中Ｒ^２はＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルである。いくつかの態様によると、式ＩＩの化合物は、式中Ｒ^２がＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルであり、直鎖状であるか又は分岐し得、以下の段階

【化4】

を含んで調製され、
段階Ａ－１、反応は、無溶媒又は有機溶媒を使用して実行され、
段階Ｂ－１、溶媒は非プロトン性有機溶媒であり、
段階Ｂ－１、塩基はナトリウム又はカリウムアルコキシドであり、
任意選択で、異性化段階Ｃ－１、触媒が、ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３、及びＨＮＯ_２又はＨＮＯ_３を生成することができるＮａＮＯ_２／ＨＮＯ_３、ＮａＮＯ_２／ＮａＮＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４の組合わせを含む又はからなる群から選択され、及び
水素化段階Ｄ－１、触媒は不均一水素化触媒であり、水素源は水素ガスである。

【0063】

いくつかの態様において、Ｒ^２はＣ_６－１０アルキルである。

【0064】

いくつかの態様において、段階Ａ－１の有機溶媒は、酢酸エチルであり、
、段階Ｂ－１における非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む又はからなる群から選択され、
、段階Ｂ－１のナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａを含む又はからなる群から選択され、
、水素化段階Ｄ－１における不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む又はからなる群から選択される。

【0065】

いくつかの態様において、段階Ａ－１の有機溶媒は、酢酸エチルであり、段階Ｂ－１の非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランであり、段階Ｂ－１のナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ｔ－ＢｕＯＫであり、水素化段階Ｄ－１の不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃである。

【0066】

８－メチル－６－ノネン酸の生成において、（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド及びイソブチルアルデヒドの間の重要なウィッティヒ反応のリサイクル可能な溶媒として２－ＭｅＴＨＦを使用すると、転換率と収率が向上する。合成は、高い収量及び転換率を伴い、時間及び費用対効果が高い。このことは、大規模なプロセスに対し、特に重要である。

【0067】

さらなる溶媒は、工程段階で使用され得る。抽出及びろ過が、段階間で実行され得る。

【0068】

プロセスは、室温で実行され得る。プロセスは、大気圧（おおよそ１ａｔｍ又は０．１ＭＰａ）で実行され得る。

【0069】

本発明はまた、８－メチル－６－ノナン酸の新たな合成経路のプロセスに関し、ジヒドロカプサイシンの直接的な製造に使用される。プロセスは、重要な段階としてのアルドール縮合、バイヤー・ビリガー酸化及び水素化により、原材料としてシクロヘキサノン及びイソブチルアルデヒドから開始される。

【0070】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^２が８－メチル－ノナニルである式ＩＩの化合物は、以下の段階を含んで調製され、

【化5】

段階Ａ－２、反応は溶媒を無溶媒又はいずれかの有機溶媒を用いて実行され、触媒はアミン及び無機塩基を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒又は有機溶媒を用いて実行され、触媒は酸であり、
段階Ｃ－２、触媒は不均一水素化触媒であり、水素源は水素ガスであり、
段階Ｄ－２、酸化剤は過酸化物であり、触媒はリパーゼであり、及び
段階Ｅ－２、反応媒体は酸性溶媒であり、及び
段階Ｆ－２、触媒は不均一水素化触媒であり、水素源は水素ガスである。

【0071】

いくつかの態様によると、段階Ａ－２の有機溶媒は、トルエン及び芳香族溶媒、ＴＨＦ及びエーテル、ジクロロメタン及びハロゲン化溶媒を含む又はからなる群から選択され、触媒は、ピロリジン及び対応する塩、ＮａＯＨ及びＫＯＨを含む又はからなる群から選択され、
段階Ｂ－２の有機溶媒は、トルエンを含む又はからなる群から選択され、酸はｐ－ＴｓＯＨ、硫酸及びアンバーリスト－１５を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｃ－２の触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｄ－２における酸化剤は、Ｈ_２Ｏ_２水溶液及び過酸を含む又はからなる群から選択され、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択され、
段階Ｅ－２の反応媒体は、硫酸水溶液を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｆ－２の触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む又はからなる群から選択される。

【0072】

ディーン・スターク・トラップは段階Ｂ－２で使用し得る。

【0073】

いくつかの態様によると、段階Ａ－２の有機溶媒はトルエンであり、触媒はピロリジンであり、段階Ｂ－２の有機溶媒はトルエンであり、酸はｐ－ＴｓＯＨであり、段階Ｃ－２の触媒はＰｄ／Ｃであり、段階Ｄ－２の酸化剤はＨ_２Ｏ_２水溶液であり、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＢであり、段階Ｅ－２の反応媒体は硫酸水溶液であり、段階Ｆ－２の触媒はＰｄ／Ｃである。

【0074】

合成は、高い収量及び転換率を伴い、時間及び費用対効果が高い。このことは、大規模なプロセスに対し、特に重要である。

【0075】

さらなる溶媒は、工程段階で使用され得る。抽出及びろ過が、段階間で実行され得る。

【0076】

プロセスは、室温で実行され得る。プロセスは、大気圧（おおよそ１ａｔｍ又は０．１ＭＰａ）で実行され得る。

【0077】

本明細書のいずれかで定義されているプロセスは、式ＩＩＩの化合物の大規模生産に有用である。いくつかの態様において、プロセスは、式ＩＩＩの化合物の大規模生産（＞０．５又は＞１ｋｇ）に使用される。

【図面の簡単な説明】

【0078】

本発明がここで、本発明の種々の実施形態の説明によって、及び添付図面を参照して、より詳細に説明される。

【0079】

【図1】本発明のプロセスを実行するためのシステムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0080】

定義
室温は、１５及び２５Ｃ°の間の温度である。

【0081】

ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。

【0082】

ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルである。

【0083】

ＫＯｔＢｕはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

【0084】

２－ＭｅＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフランである。

【0085】

ＥＴ２Ｏはジエチルエーテルである。

【0086】

ＡｃＯＨは酢酸である。

【0087】

ｐ－ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸又はトシル酸である。

【0088】

ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ－ブチルアルコールである。

【0089】

当量（ｅｑｕｉｖ．）は、「ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．」、「ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ」である。本明細書において使用される場合、「ｗｔ％」又は「ｗ／ｗ％」又は「ｗ％」という用語は重量パーセントを意味し、総重量の百分率である。

【0090】

本明細書において使用される場合、「任意選択」又は「任意選択に」という用語は、その後に説明される出来事又は状況は、発生する可能性はあるが、必ず発生するわけではなく、その説明には、その出来事又は状況が発生する場合と発生しない場合が含まれるということを意味する。

【0091】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「Ｃ_ｎ」という用語は、炭化水素含有基を含むことを意図しており；ｎは１から３０までの整数である。

【0092】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、及びヨウ素を含むことを意図している。

【0093】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「ヘテロ」という用語は、炭素原子の１又は複数（及び特定の関連付けられる水素原子）が独立して同じ又は異なるヘテロ原子（Ｓ、Ｏ又はＮ）又はヘテロ原子団で置換されている、アルキル、シクロアルキル及びアリール基を含むことを意図している。ヘテロ原子団の例は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓ－、ＮＲ、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ－、－ＰＲ－、－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＰＯＲ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｎ（Ｒ）_２－などを含むがそれらに限定されない。

【0094】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「Ｃ_１－３０アルキル」という用語は、１から３０個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。Ｃ_１－４アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを含む。

【0095】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、少なくとも２から約３０までの炭素原子を含む、一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルケニルの二重結合は、他の不飽和基にコンジュゲートされないか、又はコンジュゲートされ得る。好適なアルケニル基は、Ｃ_２－６アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルを含むがそれらに限定されない。アルケニルは、置換されていないか、又は１つ又は２つの適切な置換基で置換され得る。

【0096】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、少なくとも２から約１２までの炭素原子を含む、一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルキニルの三重結合は、他の不飽和基にコンジュゲートされないか、又はコンジュゲートされ得る。好適なアルキニル基は、アセチレニル、メチルアセチレニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ_２－６アルキニル基を含むが、これらに限定されない。アルキニルは、置換されていないか、又は１つ又は２つの適切な置換基で置換され得る。

【0097】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞及び接頭辞として使用される「Ｃ_１－６－アルコキシ」という用語は、Ｃ_１－６－アルキルラジカルを言及し、これは酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する。Ｃ_１－４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシを含む。

【0098】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを含むことを意図している。特定のレベルの飽和が意図されている場合、シクロアカニル又はシクロアルケニルという命名法が使用されている。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基を含むがそれらに限定されない。

【0099】

本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、５又は１２の環員を有する単環式芳香環、又は少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環に縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する多環系のいずれかを示す。例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は複数のヘテロ原子を含有する５から７員のヘテロシクロアルキル環に縮合しているフェニル環を含む。

【0100】

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_５－１２－アリール－Ｃ_１－６－アルキル」は、Ｃ_１－６－アルキルラジカルを介して結合しているフェニル基を示す。Ｃ_６－アリール－Ｃ_１－３－アルキルの例は、フェニルメチル（ベンジル）、１－フェニルエチル、及び２－フェニルエチルを含む。

【0101】

図１は、プロセスを実行するためのシステムを示す。反応器５では、リパーゼは回転固定台２において固定される。モータ３は、固定台２の回転のために用いられる。反応器５は、ディーン・スターク装置１に接続され、それはコンデンサ４に接続されている。

【0102】

本発明において、プロセスは、回転床反応器に固定化されたリパーゼを、脱水用のディーン・スターク装置と共に使用して実行される。

【0103】

このプロセスは、カプサイシノイドの調製のために、またカルボン酸又はエステルとの多くの他のアミンのアミド化のために使用し得る。

【0104】

プロセスは、式Ｉのアミン及び式ＩＩ又はＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを合成するために、以下に示すように使用され得、

【化6】

又は

【化7】

【0105】

Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^１は、任意選択に、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0106】

Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0107】

又は、Ｒ^１は、任意選択で水素、ヒドロキシ、及び／又はメトキシで置換されたＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_６－７アリール－Ｃ_１－２アルキル、又はＣ_６アリール－Ｃ_１－３アルキルであり得る。

【0108】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^２は、任意選択に、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0109】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニル、Ｃ_３－３０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され得る。

【0110】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１８アルキル、Ｃ_５－１８アルケニル、Ｃ_５－１８アルコキシ、Ｃ_５－１８アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１８アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^２は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン及びカルボキシを含む群から選択される、１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0111】

又は、Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１６アルケニル又はＣ_７－１７アルキル及びＣ_７－１６アルケニル、又はＣ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む群から選択され得る。

【0112】

Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^３は、任意選択に、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得る。Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され得る。

【0113】

又は、Ｒ^３は、水素、メチル、エチルであり得る。Ｒ^３は水素であり得る。

【0114】

Ｒは結合であり得る。ＲはＣ_１－３アルキル、又はメチル又はエチルであり得る。

【0115】

式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＶを表し得

【化8】

ＩＶ
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２は、Ｃ_３－２０アルキル、Ｃ_３－２０アルケニル、Ｃ_３－２０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシ及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
式中Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル及びＣ_５－６アリールを含む群から選択され、
Ｒ^６は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0116】

式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＶを表し得、
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２は、Ｃ_５－１８アルキル、Ｃ_５－１８アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１８アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－，及びＣ_５－１８アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は任意選択で、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン及びカルボキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素及びＣ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、及びオキシを含む又はからなる群から選択され得る。

【0117】

式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＶを表し得、
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２はＣ_６－１２アルキル及びＣ_６－１２アルケニル、又はＣ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、メチル、又はエチルを含む群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0118】

カプサイシノイドを調製するための従来技術のプロセス
アシル供与体としてのエステル：かなり乾燥させたアミン（＜３ｗｔ％の水含有物）が必要であり、さもなければ、水は、底のアミンを覆い、反応を遅らせる。過剰なアミンを追加せずにエステルの完全な転換に達するのは困難である。

【化9】

高価な無水溶媒及び毒性のＳＯＣｌ_２が、このプロセスで必要であった。酵素プロセスと比較して、収率は大部分大幅に低く、結果として現れる生成物は、かなり粗悪であった。生成物は茶色がかった黄色で粘着性であった。実施例２５を参照されたい。

【0119】

酵素プロセス

【化10】

このプロセスは、大量のモレキュラーシーブを必要とし、それはスケールアップする場合にはより大きな施設を必要とする。ろ過及び浄化が必要であるが、それは時間及びコストがかかる。実施例２３を参照されたい。

【0120】

両方の従来技術のプロセスは、時間がかかり、高価であり、収量が低すぎるため、経済的に実現可能な様式での大規模生産には使用できない。

【0121】

本発明のプロセスは、以下の模式図によるカプサイシノイドの調製のため使用され得る。

【化11】

本発明のプロセスでは、溶媒は使用されなくともよい。

【0122】

溶媒を使用する場合、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びその任意のエステルを含む又はからなる群から選択される有機溶媒であり得る。溶媒は、トルエン、ジイソプロピルエーテル、又はシクロヘキサンであり得る。

【0123】

Ｒ^３が水素ではないときに、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン、及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びそのエステルを含む又はからなる群から選択され得る。

【0124】

溶媒は、トルエン、ジイソプロピルエーテル、又はシクロヘキサンであり得る。

【0125】

リパーゼが、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択され得る。

【0126】

プロセスは、室温及び１５０℃の間、又は室温及び１１５℃の間の温度で実行し得る。

【0127】

プロセスは、０．９００及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａの圧力で実行し得る。

【0128】

式ＩＩの化合物は、以下の段階を含む又はからなり、調製され得、

【化12】

式中Ｒ^２はＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルであり、直鎖又は分岐鎖であり得、
段階Ａ－１、反応は、無溶媒又はＥｔＯＡｃなどの任意の有機溶媒を使用して実行される、
段階Ｂ－１、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン及び任意の他の非プロトン性有機溶媒を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｂ－１、塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、及び別のナトリウム又はカリウムアルコキシドを含む又はからなる群から選択される、
異性化段階Ｃ－１、触媒は、ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３、及びＨＮＯ_２又はＨＮＯ_３を生成することができる他の任意の組合わせを含む又はからなる群から選択される、及び
水素化段階Ｄ－１、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３及び任意の他の不均一水素化触媒を含む又はからなる群から選択され、水素源は水素ガスである。

【0129】

式ＩＩの化合物は、以下の段階を含む又はからなり、調製され得、

【化13】

段階Ａ－２、反応は無溶媒又はトルエンなどのいずれかの有機溶媒で実行され、触媒は、ピロリジン、他のアミン及び対応する塩、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及び他の無機塩基を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒、又はトルエンなどの有機溶媒で実行され、触媒は、ｐ－ＴｓＯＨ、硫酸、アンバーリスト－１５，及び他の酸を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｃ－２及び段階Ｆ－２、水素源が水素ガスであり、触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、及び別の不均一水素化触媒を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｄ－２、酸化剤がＨ_２Ｏ_２水溶液、過酸、及び別の過酸化物を含む又はからなる群から選択され、触媒がカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択される、及び
段階Ｅ－２、反応媒体が、硫酸水溶液又は別の強酸性溶媒を含む又はからなる群から選択される、及び
段階Ｆ－２、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む又はからなる群から選択され、水素源は水素ガスである。

【0130】

式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、室温及び１５０℃の間、又は室温及び１１５℃の間の温度で実行され得る。これらのプロセスは、０．９００及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａの圧力で実行され得る。

【0131】

実験のセクション
バニリルアミンの調製
バニリルアミンはその塩酸塩から調製された。ＨＣｌ塩は、商業供給者から購入するか、文献の手順に従って調製した（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００９， １０， ８２３； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１８， ６１， ８２２５）。

【化14】

実施例１：５０．００ｇのバニリルアミンＨＣｌ塩を５００ｍＬの冷水（約５℃）において溶解し、氷の槽で冷却させ、１当量３ＭのＮａＯＨ（８７．９ｍＬ）を、激しく撹拌させ続けている間、１０分、部分的に追加した。内部の温度は、約５℃に維持された。すべての基を追加した後、乳白色の溶液はさらに５分撹拌され、その後ろ過された。漏斗の白色生成物を２回冷水（５℃、１００ｍＬ×２）で洗浄し、その後重量が同じに留まる間まで、真空下で乾燥させた。生成物３７．３２ｇ（収率９２．４％）が取得された。実施例２：５００．０ｇのバニリルアミンＨＣｌ塩を５ｍＬの水（１０～１５℃）において溶解し、１当量３ＭのＮａＯＨを、激しく撹拌させ続けている間、２０分、部分的に追加した。すべての基を追加した後、乳白色の溶液はさらに１０分撹拌され、その後ろ過された。漏斗の白色生成物を２回冷水（１Ｌ×２）で洗浄し、その後５０℃で、２４時間真空室で乾燥させた。４７８．０ｇのオフホワイトの生成物が、１９．５ｗｔ％の含水率で取得された（Ｋｅｒｎ ＤＢＳ ６０－３水分分析器で判定）。

【0132】

脂肪酸の調製重要な段階としてのウィッティヒ反応による脂肪酸の調製

【化15】

実施例３：（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製。

【0133】

１Ｌの丸底フラスコにおいて、９７．５３ｇの６－ブロモヘキサン酸及び１３１．１５ｇ（１．０当量）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）が、５００ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて溶解された。混合物は、７５から８０℃で加熱され、７日間撹拌された。ろ過後、収集した生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、２２１．８０ｇの白色粉末を得た（収率９７．０％）。結合させたろ液は、さらなるバッチ用の溶媒としてリサイクルした。

【0134】

実施例４：（Ｚ）－８－メチル－６－ノネン酸の調製。

【0135】

１Ｌ二口丸底フラスコにおいて、１００．００ｇ（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウム（Ｐｈ_３ＰＯ）ブロミド及び４９．０７ｇ（２．０当量）のＫＯｔＢｕを、窒素雰囲気の保護下で３００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦにおいて溶解し、氷水の槽を使用して冷却した。化合物が溶解している間に、反応混合物が明るいオレンジ色に変わった。２００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦ中の１８．９２ｇ（１．２当量）のイソブチルアルデヒド溶液を、冷却した反応混合物にゆっくり追加すると、迅速に白くなった。追加が完了した後、反応混合物を室温に温め、６時間撹拌した。反応は、５００ｍＬのＨ_２Ｏを追加してクエンチした。ＭｅＴＨＦ溶媒は、蒸留により回収された。室温への冷却後、Ｐｈ_３ＰＯの大半は沈降し、ろ過により白色粉末として収集された。ろ液は、濃縮させたＨＣｌを酸化させてｐＨ２にし、形成された有機層を回収し、水相をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を結合させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、５６．６ｇの粗生成物を生じた。この粗生成物を、その後、圧力低減下で蒸留して、（Ｚ）－８－メチル－６－ノネン酸（３２．７６ｇ、収率８８％、ＮＭＲ分析によるＺ／Ｅ１１：１）を無色の油状生成物として得た。

【0136】

実施例５：８－メチルノナン酸の調製。

【0137】

３２ｇの（Ｚ）－８－メチル－６－ノネン酸を１５０ｍＬのジイソプロピルエーテルに溶解した。次いで、０．５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃ粉末をこの溶液に分散させた。混合物は、一晩室温で、Ｈ_２バルーンで水素化した。触媒は、ろ過により回収された。溶媒は、蒸留により回収された。８－メチルノナン酸は、＞９９％の収率で、無色の油として取得された。

【0138】

実施例６：（Ｅ）－８－メチル－６－ノネン酸の調製。

【0139】

１Ｌ二口丸底フラスコにおいて、１００．００ｇ（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド及び４９．０７ｇ（２．０当量）のＫＯｔＢｕを、窒素雰囲気の保護下で３００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦに溶解し、氷水の槽を使用して冷却した。化合物が溶解している間に、反応混合物が明るいオレンジ色に変わった。２００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦ中の１８．９２ｇ（１．２当量）のイソブチルアルデヒド溶液を、冷却した反応混合物にゆっくり追加すると、迅速に白くなった。追加が完了した後、反応混合物を室温に温め、６時間撹拌した。反応は、５００ｍＬのＨ_２Ｏを追加してクエンチした。ＭｅＴＨＦ溶媒は、蒸留により回収された。室温への冷却後、Ｐｈ_３ＰＯの大半は沈降し、ろ過により白色粉末として収集された。ろ液は、濃縮させたＨＣｌを酸化させてｐＨ２にし、形成された有機層を回収し、水相をＤＩＰＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相は、組合わされて濃縮された。この粗中間物は、その後、窒素雰囲気の保護下、８５℃で、濃縮させたＨＮＯ_３（０．０３当量）で２４時間処理された。冷却後、混合物は水（５０ｍＬ×２）で洗浄された。水相は、ＤＩＰＥ（５０ｍＬ×２）で結合及び抽出させた。有機相を結合させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮されて、５３．１ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、その後、圧力低減下で蒸留して、（Ｅ）－８－メチル－６－ノネン酸（３０．２ｇ、収率８１％、ＮＭＲ分析によるＥ／Ｚ８６：１４）を無色の油状生成物として得た。

【0140】

シクロヘキサノン及びイソブチルアルデヒドから開始する８－メチルノナン酸の調製

【化16】

実施例７：２－（２－メチルプロピリデン）シクロヘキサン－１－オンの調製

【化17】

５０ｇのイソブチルアルデヒド、１０２ｇのシクロヘキサノン（１．５当量）、５ｍｏｌ％のピロリジン及び５ｍｏｌ％のＡｃＯＨを、４０℃で１２時間加熱及び撹拌した。室温への冷却後、混合物を２００ｍＬの水と１００ｍＬのトルエンに分散させ、有機相を分離した。水相がトルエン（５０ｍＬ×２）で抽出された。有機相を４ｍｏｌ％のｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ触媒、還流条件で２時間、ディーン・スターク・トラップで結合及び処理し、生成された水を収集した。再度室温に冷却した後、酸は１ＭのＮａＯＨ水溶液３０ｍＬで洗浄することにより除去された。トルエン及び過剰なシクロヘキサノンは、蒸留により回収された。エノン生成物（８７．６ｇ、収率８３％、明るい黄色）が、その後圧力低減下で蒸留された。

【0141】

実施例８：２－イソブチルシクロヘキサノンの調製
５ｇの２－（２－メチルプロピリデン）シクロヘキサン－１－オンが、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて溶解された。０．２ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃを追加し、水素化が４時間、Ｈ_２バルーンを用いて室温で行われた。完全な転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。触媒は、ろ過により回収し、ろ液を直接、次の酸化に使用した。

【0142】

実施例９：７－イソブチルオキセパン－２－オンの調製２－イソブチルシクロヘキサノンのＥｔＯＡｃ溶液に、ノボザイム４３５^（商標）（２５０ｍｇ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（３当量）を追加した。混合物を５０℃で撹拌及び加熱した。２４時間後、９１％の転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。
室温に冷却した後、触媒リパーゼをろ過で回収した。ろ液を５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び塩水で洗浄し、過剰な過酸化物を除去した。有機相が濃縮され、粗ラクトンが生じた。

【0143】

実施例１０：８－メチル－６－ノナン酸の調製上記の粗ラクトンを５ＭのＨ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）に分散させ、油の槽で、１１０℃で加熱した。２０時間後、混合物を室温に冷却し、ＤＩＰＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過した。０．５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃ粉がろ液に追加され、水素化が２４時間、Ｈ_２バルーンを用いて室温で行われた。ろ過してＰｄ触媒を回収した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８－メチル－６－ノナン酸を得た（２．１ｇ、実施例７の５ｇのエノン生成物から３７％の収率）。

【0144】

カプサイシノイドの調製

【化18】

実施例１１：ＤＩＰＥにおける過剰なアミンでのカプサイシンの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）では、８－メチル－６－ノネン酸（３．６５ｇ）、バニリルアミン（１．１当量）、ビードのノボザイム４３５^（商標）（４９８．８ｍｇ、１４ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）を、ディーン・スターク・トラップでジイソプロピルエーテル（４５ｍＬ）において還流（約６９℃）し、生成された水を収集した。一晩（１９時間）、約３００ｒｐｍで撹拌した後、混合物をろ過して触媒リパーゼを回収し、ろ液を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相が、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出され、有機相を組合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮されて、６．５３ｇの生成物（収率９９．７％、非常に淡い黄色）を生じた。

【0145】

実施例１２：トルエンにおける過剰な脂肪酸でのノニバミドの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）では、バニリルアミン（４．８９ｇ、２．００ｗｔ％水）、ノナン酸（１．０１当量）、およびビードのノボザイム４３５^（商標）（１ｇ、２０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）を、トルエン（５０ｍＬ）においてディーン・スターク・トラップで還流（約１１０℃）し、生成された水を収集した。約３００ｒｐｍで一晩（１６時間）撹拌した後、ノナン酸の変換は＞９９％であった。ろ過して酵素触媒を回収した後、混合物は濃縮して、９．１４ｇの生成物を生じた（収率９９．６％、白色）。

【0146】

実施例１３：シクロヘキサンにおける過剰な脂肪酸でのノニバミドの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）では、バニリルアミン（４．８９ｇ、２．００ｗｔ％水）、ノナン酸（１．０１当量）、およびビードのノボザイム４３５^（商標）（１ｇ、２０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）においてディーン・スターク・トラップで還流（約８１℃）し、生成された水を収集した。約３００ｒｐｍで一晩（１６時間）撹拌した後、ノナン酸の変換は＞９９％であった。ろ過して酵素触媒を回収した後、混合物は濃縮して、９．１０ｇの生成物を生じた（収率９９．１％、淡い黄色）。

【0147】

ビードでリパーゼを用いることは、リパーゼのろ過のような後処理にはコストがかかることなどに起因して、大規模生産には実現可能ではないので、次の実験は、回転床反応器に固定されるリパーゼを用いて実行された。

【0148】

実施例１４：固定床反応器でのジヒドロカプサイシンの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、１２のノボザイム４３５^（商標）（４５から６０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）で充填された固定床反応器を備えた１Ｌ反応器において、バニリルアミン、わずかに過剰な８－メチルノナン酸（１．０１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）をディーン・スターク・トラップで還流（約６９℃）し、生成された水を収集した（図１）。反応の間、ｒｐｍは約３００ｒｐｍに固定された。

【0149】

反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。ジヒドロカプサイシン生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表１に示す。ジヒドロカプサイシンの収率は平均９９．７％であった。

【0150】

表１．固定床反応器でのジヒドロカプサイシンの調製

【化19】

【表1】

結果は、良好な転換率及び６サイクル後での収率を示す。

【0151】

実施例１５：固定床反応器でのカプサイシンの調製（４５ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）。実施例１４の反応器システムは、残留ジヒドロカプサイシンを除去するためＤＩＰＥ溶媒で還流して洗浄した。この反応器では、通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、バニリルアミン、わずかに過剰の８－メチル－６－ノネン酸（１．０１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）が、ディーン・スターク・トラップを用いて還流（約６９℃）され、生成された水を回収した。反応の間、ｒｐｍは約３００ｒｐｍに固定された。反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。カプサイシン生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表２に示す。カプサイシンの収率は平均９９．４％であった。

【0152】

表２．固定床反応器でのカプサイシンの調製。

【化20】

【表2】

結果は、良好な転換率及び５サイクル後での収率を示す。

【0153】

実施例１６ａ：固定床反応器でのノニバミドの調製（１５から２１ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）。実施例１５の反応器システムは、残留ジヒドロカプサイシンを除去するためＤＩＰＥ溶媒で還流して洗浄した。この反応器では、通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、バニリルアミン、わずかに過剰のノナン酸（１．０１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）が、ディーン・スターク・トラップを用いて還流（約６９℃）され、生成された水を回収した。反応の間、ｒｐｍは約３００ｒｐｍに固定された。反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。ノニバミド生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表３ａに示す。ノニバミドの収率は平均９９．８％であった。

【0154】

表３ａ．固定床反応器でのノニバミドの調製。

【化21】

【表3】

結果は、良好な転換率及び１１サイクル後での収率を示す。

【0155】

実施例１６ｂ：１００Ｌの固定床反応器でのノニバミドの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、１ｋｇのノボザイム４３５^（商標）（５０から１００ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）で充填された固定床反応器を備えた１００Ｌ反応器において、バニリルアミン、過剰な８－メチルノナン酸（１．０３当量）、及びジイソプロピルエーテル（９０Ｌ）をディーン・スターク・トラップで還流（約６９℃）し、生成された水を収集した。反応の間、ｒｐｍは約２５０ｒｐｍに固定された。反応後、熱い溶液を放出して１５℃まで冷却した。ノニバミド生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表３ｂに示す。結果は、本発明のプロセスが、アミドの大規模生産に使用できることを示している。

【0156】

表３ｂ．１００Ｌ固定床反応器でのノニバミドの調製。

【表4】

結果は、プロセスが大規模で使用されたとき、良好な転換率及び３サイクル後での収率を示す。

【0157】

比較例：

【0158】

乾燥剤による脂肪酸からのカプサイシンの調製

【化22】

実施例１７：２００ｍＬの反応器に、トルエン（１５０ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）、固定化酵素（ノボザイム４３５^（商標）、０．５９ｇ）、８－メチル－６－ノネン酸（２．０２ｇ）、及びバニリルアミン（２当量）を追加した。反応は、８０℃で行われ、ＮＭＲにより監視されていた。６時間後、酸の変換は＞９９％であった。ろ過の後、有機ろ液は冷却され、連続的に、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。カプサイシン３．０７ｇ（収率８４．７％）が取得された。

【0159】

実施例１８：２５ｍＬのフラスコに、ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）、固定化酵素（ノボザイム４３５^（商標）、７５ｍｇ）、８－メチル－６－ノネン酸（３４１ｇ）、及びバニリルアミン（１．０６当量）を追加した。反応は、８０℃で行われ、ＮＭＲにより監視されていた。１０時間後、酸の変換は約９５％であった。

【0160】

アシル供与体としてのエステルによるカプサイシンの調製：

【化23】

実施例１９：メチルエステルの調製。４．７３ｇの８－メチル－６－ノネン酸が、３０ｍＬのＭｅＯＨにおいて溶解された。この溶液に、５滴の濃縮されたＨ_２ＳＯ_４を触媒として追加した。生じた溶液は、一晩還流した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨの大半は、ロータリーエバポレーターで除去され、残渣をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮されて、＞９９％の収率のエステル生成物を生じた。

【0161】

実施例２０：固定床反応器でのエステルによるカプサイシンの調製。６ｇのノボザイム４３５^（商標）（１０から２０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）を充填した回転固定台を備えた１Ｌ反応器に、８－メチル６－ノネン酸のエチルエステル、過剰のバニリルアミン（１．１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）が還流された。反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。溶液は連続的に、０．５ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた後、溶媒を回転蒸発で回収した。カプサイシン生成物は、明るい黄色で取得された。結果を表４に示す。

【0162】

表４．固定床反応器におけるエステルによるカプサイシンの調製。

【表5】

実施例２１：蒸留装置によるエステルからのカプサイシンの調製。短経路蒸留装置を備えたフラスコに対して、８－メチル－６－ノネン酸のメチルエステル９２３ｍｇ、２００ｍｇのビードのノボザイム４３５^（商標）、及び１．１当量のバニリルアミンを、８０℃で２０ｍＬのｔ－ＢｕＯＨにおいて加熱した。２０時間後、エステルの変換は、ＮＭＲ分析によると＞９９％であった。

【0163】

結果は、エステルを用いることは可能だが収率は前の例１４、１５、及び１６と比較して低くなるということを示している。メチルエステルは対応する酸から調製されるため、追加の工程段階が必要とされる。さらに、アップスケーリングの時の作業は面倒である。他に、溶媒をリサイクルするのが困難で、それは大規模生産におけるプロセスのコストと環境への影響を低減するには重要である。

【0164】

実施例２２：ニートな状態（溶媒がない）でのカプサイシノイドの調製。実験結果を表５に示す。

【0165】

表５．ニートな状態でのカプサイシノイドの調製。

【表6】

^＊真空下。

【0166】

結果は、圧力低減を使用するとプロセスの収率が低下することを示している（エントリー１）。

【0167】

実施例２３：触媒リパーゼによる脱水なしのカプサイシンの調製。

【0168】

バニリルアミン（１ｍｍｏｌ）、８－メチル－６－ノネン酸（１ｍｍｏｌ）、及びノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）が、トルエン（４ｍＬ）において撹拌され、８０℃で４８時間加熱した。７２％の転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。

【0169】

実施例２４：触媒リパーゼなしでディーン・スターク蒸留を用いたカプサイシンの調製。

【0170】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、バニリルアミン（１ｍｍｏｌ）及び８－メチル－６－ノネン酸（１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）で１１５℃油の槽で２０時間還流した。１９％の転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。

【0171】

実施例２５：アシル供与体としての酸塩化物によるカプサイシンの調製

【化24】

１Ｌのフラスコ１本において、４７．１７ｇの８－メチル－６－ノネン酸を、４００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏに溶解させた。３０．１ｍＬのＳＯＣｌ_２（１．５同等）を１００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏにおいて溶解させ、ゆっくりと、酸の溶液に追加した。生じた溶液は、３時間還流され、その後過剰なＳＯＣｌ_２及び溶媒が圧力低減下で除去された。生じた酸塩化物は、次いで、２００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏに溶解した。４００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏにおける８４．７ｇのバニリルアミンのスラリー（２当量）に、酸塩化物溶液を２時間かけてゆっくりと追加した。追加した後、還流が２時間続けられた。混合物は、氷水の槽で冷却され、沈降物がろ過された。有機ろ液は連続的に、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。カプサイシン５４．３ｇ（収率６４．２％）が取得された。

【0172】

酵素触媒及びディーン・スターク蒸留の組合わせによるその他のアミドの調製。

【0173】

Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドの調製

【化25】

実施例２６．ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、エチル２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で１０時間還流した。処理の後、（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドが８５％の収率及び８％ｅｅで取得された。

【0174】

実施例２７．ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、エチル２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム^（商標）４３５（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で３時間還流した。処理の後、（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドが７５％の収率及び５５％ｅｅで取得された。

【0175】

実施例２８．ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、エチル２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）中、９０℃の油の槽で１時間還流した。処理の後、（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドが４８％の収率及び９７％ｅｅで取得された。

【0176】

実施例２９．Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アセトアミドの調製。

【化26】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で０．８３時間還流した。処理の後、Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アセトアミドが４４％の収率及び９７％ｅｅで取得された。

【0177】

実施例３０．Ｎ－フェネチルノナンアミドの調製。

【化27】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、２－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、ノナン酸（１．０５ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で１０時間還流した。処理の後、Ｎ－フェネチルノナンアミドが９８％の収率で取得された。

【0178】

実施例３１．Ｎ－フェネチルステアラミドの調製。

【化28】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、２－フェニルエタン－１－アミンン（１ｍｍｏｌ）、ステアリン酸（１．０５ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で１０時間還流した。処理の後、Ｎ－フェネチルステアラミドが９８％の収率で取得された。

【0179】

本発明は、開示された実施形態には限定されることなく、以降の特許請求の範囲内で変更及び修正され得る。

【図1】

【手続補正書】

【提出日】2023-11-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉのアミン及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスであって、

【化29】

式中Ｒ^１は、Ｃ _５－１２アリール及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、

式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ _１－３０アルコキシを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素及びＣ_１－６アルキルを含む群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルであり、
前記リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられる、プロセス。

【請求項2】

式中Ｒ^１ はＣ_６－７アリール及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル、Ｃ_５－１５アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ及びＣ_５－１５アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素及びＣ_１－３アルキルを含む群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

式中Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルで、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又は、エチルで、
式中Ｒは結合である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、

【化30】

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_３－３０アルキル及びＣ_３－３０アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素及びＣ_１－６アルキルを含む群から選択され、
式中Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
Ｒ^６は、任意選択で、水素、ヒドロキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る、請求項１に記載のプロセス。

【請求項5】

式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、

【化31】

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ^２は、Ｃ_３－１８アルキル、及びＣ_３－１８アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６が水素である、請求項４に記載のプロセス。

【請求項6】

式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、

【化32】

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ^２は、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６が水素である、請求項４に記載のプロセス。

【請求項7】

式Ｉのアミン及び式ＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するため、

【化33】

式中Ｒ^１は、Ｃ _５－１２アリール及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ _１－３０アルコキシを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素及びＣ_１－６アルキルを含む群から選択され、
前記リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられる、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

式中Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルで、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２はＣ_５－１５アルキル及びＣ_５－１５アルケニルであり、
式中Ｒ^３は、水素、メチル、又はエチルである、
請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

溶媒が使用されていないか、又は前記溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びその任意のエステル又はその混合物を含む群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項10】

溶媒が使用されていないか、又は前記溶媒が、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、又はｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項11】

前記リパーゼが、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項12】

ここで前記リパーゼがカンジダ・アンタークティカリパーゼである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項13】

プロセス温度が室温及び１５０℃の間で、圧力が０．０９及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項14】

プロセスが、大気圧、及び１００℃未満の温度で実行される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項15】

前記回転床反応器が、前記リパーゼについて１０から７５ｗｔ％で装填される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項16】

式ＩＩの化合物において、式中Ｒ^２はＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルで、それは直鎖又は分岐であり得、以下の段階を含んで調製され、

【化34】

段階Ａ－１、ここで反応は、無溶媒又は有機溶媒を使用して実行される、
段階Ｂ－１、ここで溶媒は非プロトン性有機溶媒である、
段階Ｂ－１、ここで塩基はナトリウム又はカリウムアルコキシドである、
任意選択で、異性化段階Ｃ－１、ここで触媒が、ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３、及びＨＮＯ_２又はＨＮＯ_３を生成することができるＮａＮＯ_２／ＨＮＯ_３、ＮａＮＯ_２／ＮａＮＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４の組合わせを含む群から選択される、及び
水素化段階Ｄ－１、ここで触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項17】

段階Ａ－１の前記有機溶媒は、酢酸エチルで、
段階Ｂ－１における前記非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む群から選択され、
ここで段階Ｂ－１の前記ナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａを含む群から選択され、
水素化段階Ｄ－１における前記不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む群から選択される、請求項１６に記載のプロセス。

【請求項18】

式ＩＩの化合物において、式中Ｒ^２は８－メチル－ノナニルで、それは以下の段階を含んで調製され、

【化35】

段階Ａ－２、反応は無溶媒又はいずれかの有機溶媒を用いて実行され、触媒はアミン及び無機塩基を含む群から選択される、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒又は有機溶媒を用いて実行され、触媒は酸である、
段階Ｃ－２、触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、
段階Ｄ－２、酸化剤は過酸化物で、触媒はリパーゼである、及び
段階Ｅ－２、反応媒体は酸性溶媒である、及び
段階Ｆ－２、触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項19】

段階Ａ－２の前記有機溶媒は、トルエンを含む群から選択され、触媒は、ピロリジン及び対応する塩、ＮａＯＨ及びＫＯＨを含む群から選択され、
段階Ｂ－２の前記有機溶媒は、トルエンを含む群から選択され、前記酸はｐ－ＴｓＯＨ、硫酸及びアンバーリスト－１５を含む群から選択され、
段階Ｃ－２の前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む群から選択され、
段階Ｄ－２における前記酸化剤は、Ｈ_２Ｏ_２水溶液及び過酸を含む群から選択され、前記リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む群から選択され、
段階Ｅ－２の前記反応媒体は、硫酸水溶液を含む群から選択され、
段階Ｆ－２の前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む群から選択される、請求項１８に記載のプロセス。

【請求項20】

式ＩＩＩの化合物の大規模生産（＞１ｋｇ）のための、請求項１に記載のプロセス。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、リパーゼを使用して、アミン及びカルボン酸又はエステルからアミドを酵素合成するためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

アミド結合は、医薬品やポリマーなどの多くの化合物の開発において重要である。直接的な触媒のアミド化のいくつかのプロセスが、数年にわたり開発されてきた。

【0003】

熱でのアミド化において、触媒は使用しなくともよい。このプロセスは、高い温度（＞１４０℃）で実行され、収量は、使用する温度、基質の濃度、使用する溶媒、及びその他のパラメータ次第である。

【0004】

金属ベースのアミド化は、ホウ素ベースの触媒又はパラジウムベースの触媒を使用して行われる。熱でのアミド化と比較して、より高い収量が取得できるが、プロセスが高価で時間がかかる。触媒及び溶媒のリサイクルは難題である。

【0005】

熱での、又は金属ベースのアミド化は、環境に優しいプロセスではない。いくつかの試みが、プロセスの効率を改善し、コスト及びカーボンフットプリントを低減するためになされてきた。

【0006】

アミド化のプロセスにおいて、プロセスの収量改善のため水を除去せねばならない。そのため、アミド化のプロセスの大半は、圧力低減下で実行されている。これは、コストを増加させ、したがって大規模なアミド化をより困難にする。モレキュラーシーブが同様に使用され得るが、それらはまだ大規模に用いるには高価である。ディーン・スターク装置も、アミド化のプロセスから水を除去するのに使用され得る。

【0007】

酵素的アミド化は、リパーゼのような異なる種類の酵素を用いて何年にもわたって開発されてきた。これらのいわゆる生体触媒は、低い温度で利用でき、良好な選択性を示す。しかしながら、現代の技術は、非常に限られた基質の範囲を示し、頻繁に長い反応時間（数日）を必要とする。酵素的アミド化をパラジウム触媒と組合わせることは、Ｐａｌｏ－Ｎｉｅｔｏ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．， ２０１６， ６， ３９３２－３９４０が示したように、約７０％の収率をもたらし得る。

【0008】

生体触媒の別の欠点は、コストである。コストを低減させ、アミド化のプロセスの効率を改善させるため、酵素は、例えば反応の間ビードに固定させ得る。このことは、酵素の再循環を可能にする。フロー反応器を用いることは、さらに、生体触媒によるアミド化のプロセスを改善した。しかしながら、リパーゼの再循環は、時間及びコストの両方で、非効果的である。

【0009】

今日まで、大規模生産に使用するのに充分な効率の高いコスト効率を備えた環境に優しい触媒的アミド化プロセスは存在していない。これは、米国化学会グリーンケミストリー製薬円卓会議の最優先事項である（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｓｇｃｉｐｒ．ｏｒｇ）。今日、大半の方法は、化学量論的な量の有毒活性化試薬を利用する、Ｄｕｎｅｔｚ ｅｔ． Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． ２０１６， ２０， １４０。したがって、大規模に使用できる、より環境に優しく、よりコスト効率の高いアミド化のプロセスがいまだに必要である。

【0010】

カプサイシノイドは、環境に優しい食品で一般に用いられている。カプサイシンはまた、製薬業界で広く用いられている。カプサイシンは、例えば、局所軟膏及び皮膚パッチの鎮痛剤として、関節炎、腰痛、挫傷、及び捻挫に関連付けられる筋肉及び関節の軽い痛み及び疼痛を軽減するため、又は末梢神経障害の症状を軽減するために用いられている。

【0011】

カプサイシノイドは、天然供給源（例えば、トウガラシ属のトウガラシ果実）から単離され得るが、これにより主にカプサイシン及びジヒドロカプサイシンが生成される、なぜならば他のカプサイシノイドの多くは微量しか存在しないからである。したがって、化学的合成は、ノニバミドなどのより珍しいカプサイシノイドを取得し、非天然カプサイシノイドを製造するのに有用である。カプサイシノイドは、バニリンから、まずメタノールの過剰の金属（Ｚｎ）及びギ酸アンモニウムの混合物を還流下で使用してバニリンオキシムを還元してバニリルアミンを取得することによって、調製できる。別法として、アミド結合形成は、バニリルアミン及び様々な脂肪酸誘導体間での酵素触媒変換により達成され得る。
ＷＯ２０１５／１４４９０２Ａ１は、不均一金属触媒及び有機触媒などの他の触媒系と統合されると、順番に又はワンポットでアルコールをアミン及びアミドに変換する酵素カスケード系を含む多触媒カスケードリレーシーケンスを開示している。

【0012】

ＵＳ２０１７０８１２７７Ａ１は、基質としてジアルキル－アミンを用いたアミド化を開示している。ビードに固定されているノボザイム４３５^（商標）が用いられる。ディーン・スターク装置は、反応混合物からエタノールを除去するのに利用し得る。反応は、圧力低減下で実行される。大規模な製造のためには、ビードは、反応混合物からビードを分離するのにコスト及び時間がかかるため、好適ではない。さらに、大規模生産のためには、圧力低減は、プロセス全体のコスト及び時間を低減するために回避されることが好ましい。

【0013】

ＵＳ６０２２７１８は、出発材料として加水分解及びカプサイシンを使用するカプサイシン類似体の調製プロセスを開示している。

【0014】

Ｐｉｔｈａｎｉ Ｓ．， Ｕｓｉｎｇ ｓｐｉｎｃｈｅｍ ｒｏｔａｔｉｏｎ ｂｅｄ ｒｅａｃｔｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ， Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０１９， ｖｏｌ．２３， ｐａｇｅｓ １９２６－１９３１は、回転床固定化リパーゼを使用する利点を開示している。アシル化の反応は、リパーゼ（ノボザイム４３５^（商標））が、回転床反応器において使用され得ることを実証するのに使用される。コストが高いことに起因して、装填は１０ｗｔ％に制限された。５から１０ｗｔ％の装填が、６時間以内に４５から５０％の変換を実現するのに充分であると思われた。アップスケーリング後、全体の収率は３９％であった。Ｐｉｔｈａｎｉは、回転床反応器がアシル化に有用であることを示しているが、それはまた費用がかかり、転換率が４５から５０％、全体の収率が３９％になることも示している。Ｐｉｔｈａｎｉにおいて開示された結果は、回転床反応器を使用する大規模生産を躊躇させるものである。

【0015】

カプサイシノイドのようなアミド化合物の大規模生産がいっそう必要とされている。このようなプロセスは、効率が高く効果的で、公知のプロセスと比較して収量を向上させるものが好ましい。そのようなアミド化のプロセスは、好ましくは、環境に優しいもので、特にコスト効率が高いものである。

【発明の概要】

【0016】

上述の問題を少なくとも部分的に克服し、アミン及びカルボン酸又はエステルからアミドを合成するための改善されたプロセスを提供することが、本発明の目的である。

【0017】

この目的は、請求項において定義されているプロセスにより実現される。

【0018】

一態様は、式Ｉのアミン及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスに関し、

【化1】

【0019】

式中Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロイアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^３は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルであり、
リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられることを特徴とする。

【0020】

いくつかの態様において、リパーゼは、回転床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水で用いられている。

【0021】

いくつかの態様において、ビードに固定されるリパーゼが放棄されている。

【0022】

本発明のプロセスにおいては、本明細書のいずれかで定められているように、直接的な触媒によるアミド合成には、酵素触媒作用及び共沸脱水の組合わせが使用されている。酵素リパーゼは、回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定されている。リパーゼをビードに固定するか又はシーブを用いることと比較して、本発明のプロセスにおけるリパーゼは容易に再循環できる。このことは、特に大規模な場合、プロセスを、時間及び費用対効果が高い方法で実行することを可能にする。

【0023】

回転床反応器又はスピン固定床反応器及びディーン・スターク装置独自の組合わせは、収率（＞９０又は９９％）及び転換率（＞９０又は９９％）を向上させる。独自の組合わせは、湿った原料の使用を可能にする。プロセスは、大気圧、及び１００℃未満（６０から９０℃）の温度で実行され得る。プロセスは環境に優しい。プロセスは、アミドの大規模生産に好適である。

【0024】

平易な処理及び精製プロセスにより、プロセスは、大規模で用いられることが可能になる。用いられる酵素及び溶媒は、存在していれば、リサイクルが容易であり、ひいてはそれにより大規模生産が実現可能になる。固定化酵素の回転床反応器又はスピン固定床反応器及びディーントラップ装置に対する独自の組合わせは、プロセスが、他のアミド及びエステルの合成に対して拡張されるのを許容する。

【0025】

一態様において、プロセスはニートな状態で実行される。プロセスは、いずれかの溶媒なしで実行され得る。これにより、プロセスの効率及び効果的及び環境への配慮が向上する可能性がある。また、プロセスを実行するためのコストも低減される。ニートなプロセスにより、大規模なプロセスのコストがさらに低減される。

【0026】

公知のプロセスと比較して、本発明の直接的なアミド化のプロセスは、転換率が向上し、収率も向上する。アミド化には少ない工程段階が必要とされ、そのことが、時間及びコストを低減する。本発明のプロセスにおいて質量流量が改善される。酵素は固定化／固定されるので、反応生成物は容易にろ過及び精製し得る。本発明のプロセスは、反応比率が改善されている。

【0027】

プロセスは、カプサイシノイドのようなアミド化合物の効果的で効率的な大規模生産を可能にする。プロセスは、公知のプロセスと比較して収量を向上させる。アミド化のプロセスは、環境に優しいもので、特に費用対効果が高い。

【0028】

回転床反応器及びディーン・スターク装置を組合わせて使用することは、プロセスの間の含水率の制御を可能にする。低い含水率は、転換率及び収率を改善する。実施例１４の表１のサイクル２の結果は、２３ｗｔ％の含水率を有する原材料でさえ使用され得ることを示している。これはプロセスの柔軟性を改善する。これはまた、プロセスの大規模な使用の実現可能性を向上させる。

【0029】

いくつかの態様において、（ジアルキル）－アミンのＲ^２のオプションが放棄されている。

【0030】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^３は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルである。

【0031】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－６アルキルである。

【0032】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_６アリール－Ｃ_１－３アルキル、
を含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_１－１８アルキル、Ｃ_１－１８アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである。

【0033】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１８アルキル、Ｃ_５－１８アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１５アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１５アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、及びカルボキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである。

【0034】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、水素、Ｃ_６－７アリール及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－３アルキルである。

【0035】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２はＣ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又はエチルであり、
式中Ｒは結合である。

【0036】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0037】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又はエチルであり、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－２アルキルである。

【0038】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_６アリール－Ｃ_１－２アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－２アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又はエチルであり、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ_１－２アルキルである。

【0039】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_６アリール、又はＣ_６アリール－Ｃ_１－２アルキルであり、任意選択で水素、ヒドロキシ、オキシ、及びメトキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換される。

【0040】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^２は、水素、メタニル、エタニル、ヘプタニル、オクタニル、８－メチル－ノナニル、オクタデカニル、又は８－メチル－ノネニルである。

【0041】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0042】

一態様は、式Ｉのアミン及び式ＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスに関し、

【化2】

式中Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^３は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられることを特徴とする。

【0043】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル、Ｃ_５－１５アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１５アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１５アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、及びカルボキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択される。

【0044】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１５アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又は、エチルである。

【0045】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^１はＣ_６アリール－Ｃ_１－２アルキルであり、
Ｒ^１は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ_１－２アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^２は、Ｃ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
式中Ｒ^３は、水素、メチル又は、エチルである。

【0046】

プロセスは、カプサイシノイド及びその誘導体のようなアミド化合物の効果的かつ効率的な大規模生産を可能にする。プロセスは、公知のプロセスと比較して収量を向上させた。アミド化のプロセスは、環境に優しいもので、特にコスト効率が良い。

【0047】

本発明のいくつかの態様によると、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、

【化3】

ＩＶ
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２は、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニル、Ｃ_３－３０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシ及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、任意選択で、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で独立して置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^６は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンオキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得る。

【0048】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0049】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0050】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_３－１８アルキル及びＣ_３－１８アルケニルを含む群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0051】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^２は、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１５アルケニルを含む群から選択され、
Ｒ^４又はＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0052】

いくつかの態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、Ｒ^２はメタニル、エタニル、ヘプタニル、オクタニル、８－メチル－ノナニル又はオクタデカニル又は８－メチル－ノネニルである。

【0053】

これらの化合物を使用したプロセスにより、収率及び転換率が向上し、これは大規模生産にとって特に重要である。

【0054】

本発明のいくつかの態様によると、溶媒を用いない。

【0055】

本発明のいくつかの態様によると、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びその任意のエステルを含む又はからなる群から選択される有機溶媒である。いくつかの態様において、有機溶媒は、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、及びｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む又はからなる群から選択される。いくつかの態様において、溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、又はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はシクロヘキサンである。いくつかの態様において、溶媒はトルエンである。いくつかの態様において、溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールである。

【0056】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^３が水素ではないときに、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン、及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びそのエステルを含む又はからなる群から選択される。いくつかの態様において、有機溶媒は、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、及びｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む又はからなる群から選択される。いくつかの態様において、溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、又はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）である。いくつかの態様において、溶媒はシクロヘキサンである。いくつかの態様において、溶媒はトルエンである。いくつかの態様において、溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールである。いくつかの態様において、溶媒はリサイクル可能である。いくつかの態様において、溶媒はリサイクルされる。いくつかの態様において、溶媒は、少なくとも７０％又は８０％又は９０％リサイクルされる。溶媒をリサイクルすることは、プロセスの全体的なコストを低減させ、またプロセスのカーボンフットプリントを低減させる。

【0057】

本発明のいくつかの態様によると、リパーゼは、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択される。一態様では、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ及びカンジダ・アンタークティカリパーゼＢを含む又はからなる群から選択される。一態様では、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼである。一態様で、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＢ（ノボザイム４３５^（商標））である。カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ又はＣ．アンタークティカリパーゼＡのような固定化酵素は、ノボザイム４３５^（商標）のような商品名で市販されており、容易に入手できる。比較的低コストでの利用可能性は、費用対効果が高いプロセスにとって、特に大規模なプロセスにとって重要である。

【0058】

本発明のいくつかの態様によると、プロセス温度は、１５℃及び１５０℃の間、又は１５℃及び１１５℃の間、又は５０及び９０の間、又は７０から８０℃である。比較的低い温度は、費用対効果が高いプロセスにとって、特に大規模なプロセスにとって重要である。

【0059】

本発明のいくつかの態様によると、プロセスは、０．０９０及び０．２００ＭＰａの間、又は大気圧（約０．１ＭＰａ）の圧力で実行される。大気圧でプロセスを実行することは、費用対効果が高いプロセスにとって、特に大規模なプロセスにとって重要である。

【0060】

本発明のいくつかの態様によると、回転床反応器は１０から７５ｗｔ％リパーゼで装填される。本発明のいくつかの態様によると、回転床反応器は１１から６０ｗｔ％リパーゼで装填される。本発明のいくつかの態様によると、回転床反応器は１５から５０ｗｔ％リパーゼで装填される。回転床反応器又はスピン固定床反応器及びディーントラップ装置における固定化酵素の独自の組合わせは、プロセスの転換率及び収量を改善する。プロセスは、時間的に効率的で、費用対効果が高いため、１０ｗｔ％の装填を超えるリパーゼの装填に対する可能性がある付加的なコストは、手ごろなものとなる。

【0061】

本発明のいくつかの態様によると、攪拌の速度は１５０から６００ｒｐｍ又は２００から５００ｒｐｍ、又は２００から４５０ｒｐｍである。

【0062】

本発明はまた、式ＩＩの化合物を合成するプロセスに関し、式中Ｒ^２はＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルである。いくつかの態様によると、式ＩＩの化合物は、式中Ｒ^２がＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルであり、直鎖状であるか又は分岐し得、以下の段階

【化4】

を含んで調製され、
段階Ａ－１、反応は、無溶媒又は有機溶媒を使用して実行され、
段階Ｂ－１、溶媒は非プロトン性有機溶媒であり、
段階Ｂ－１、塩基はナトリウム又はカリウムアルコキシドであり、
任意選択で、異性化段階Ｃ－１、触媒が、ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３、及びＨＮＯ_２又はＨＮＯ_３を生成することができるＮａＮＯ_２／ＨＮＯ_３、ＮａＮＯ_２／ＮａＮＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４の組合わせを含む又はからなる群から選択され、及び
水素化段階Ｄ－１、触媒は不均一水素化触媒であり、水素源は水素ガスである。

【0063】

いくつかの態様において、Ｒ^２はＣ_６－１０アルキルである。

【0064】

いくつかの態様において、段階Ａ－１の有機溶媒は、酢酸エチルであり、
、段階Ｂ－１における非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む又はからなる群から選択され、
、段階Ｂ－１のナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａを含む又はからなる群から選択され、
、水素化段階Ｄ－１における不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む又はからなる群から選択される。

【0065】

いくつかの態様において、段階Ａ－１の有機溶媒は、酢酸エチルであり、段階Ｂ－１の非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランであり、段階Ｂ－１のナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ｔ－ＢｕＯＫであり、水素化段階Ｄ－１の不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃである。

【0066】

８－メチル－６－ノネン酸の生成において、（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド及びイソブチルアルデヒドの間の重要なウィッティヒ反応のリサイクル可能な溶媒として２－ＭｅＴＨＦを使用すると、転換率と収率が向上する。合成は、高い収量及び転換率を伴い、時間及び費用対効果が高い。このことは、大規模なプロセスに対し、特に重要である。

【0067】

さらなる溶媒は、工程段階で使用され得る。抽出及びろ過が、段階間で実行され得る。

【0068】

プロセスは、室温で実行され得る。プロセスは、大気圧（おおよそ１ａｔｍ又は０．１ＭＰａ）で実行され得る。

【0069】

本発明はまた、８－メチル－６－ノナン酸の新たな合成経路のプロセスに関し、ジヒドロカプサイシンの直接的な製造に使用される。プロセスは、重要な段階としてのアルドール縮合、バイヤー・ビリガー酸化及び水素化により、原材料としてシクロヘキサノン及びイソブチルアルデヒドから開始される。

【0070】

本発明のいくつかの態様によると、Ｒ^２が８－メチル－ノナニルである式ＩＩの化合物は、以下の段階を含んで調製され、

【化5】

段階Ａ－２、反応は溶媒を無溶媒又はいずれかの有機溶媒を用いて実行され、触媒はアミン及び無機塩基を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒又は有機溶媒を用いて実行され、触媒は酸であり、
段階Ｃ－２、触媒は不均一水素化触媒であり、水素源は水素ガスであり、
段階Ｄ－２、酸化剤は過酸化物であり、触媒はリパーゼであり、及び
段階Ｅ－２、反応媒体は酸性溶媒であり、及び
段階Ｆ－２、触媒は不均一水素化触媒であり、水素源は水素ガスである。

【0071】

いくつかの態様によると、段階Ａ－２の有機溶媒は、トルエン及び芳香族溶媒、ＴＨＦ及びエーテル、ジクロロメタン及びハロゲン化溶媒を含む又はからなる群から選択され、触媒は、ピロリジン及び対応する塩、ＮａＯＨ及びＫＯＨを含む又はからなる群から選択され、
段階Ｂ－２の有機溶媒は、トルエンを含む又はからなる群から選択され、酸はｐ－ＴｓＯＨ、硫酸及びアンバーリスト－１５を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｃ－２の触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｄ－２における酸化剤は、Ｈ_２Ｏ_２水溶液及び過酸を含む又はからなる群から選択され、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択され、
段階Ｅ－２の反応媒体は、硫酸水溶液を含む又はからなる群から選択され、
段階Ｆ－２の触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む又はからなる群から選択される。

【0072】

ディーン・スターク・トラップは段階Ｂ－２で使用し得る。

【0073】

いくつかの態様によると、段階Ａ－２の有機溶媒はトルエンであり、触媒はピロリジンであり、段階Ｂ－２の有機溶媒はトルエンであり、酸はｐ－ＴｓＯＨであり、段階Ｃ－２の触媒はＰｄ／Ｃであり、段階Ｄ－２の酸化剤はＨ_２Ｏ_２水溶液であり、リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＢであり、段階Ｅ－２の反応媒体は硫酸水溶液であり、段階Ｆ－２の触媒はＰｄ／Ｃである。

【0074】

合成は、高い収量及び転換率を伴い、時間及び費用対効果が高い。このことは、大規模なプロセスに対し、特に重要である。

【0075】

さらなる溶媒は、工程段階で使用され得る。抽出及びろ過が、段階間で実行され得る。

【0076】

プロセスは、室温で実行され得る。プロセスは、大気圧（おおよそ１ａｔｍ又は０．１ＭＰａ）で実行され得る。

【0077】

本明細書のいずれかで定義されているプロセスは、式ＩＩＩの化合物の大規模生産に有用である。いくつかの態様において、プロセスは、式ＩＩＩの化合物の大規模生産（＞０．５又は＞１ｋｇ）に使用される。

【図面の簡単な説明】

【0078】

本発明がここで、本発明の種々の実施形態の説明によって、及び添付図面を参照して、より詳細に説明される。

【0079】

【図1】本発明のプロセスを実行するためのシステムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0080】

定義
室温は、１５及び２５Ｃ°の間の温度である。

【0081】

ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。

【0082】

ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルである。

【0083】

ＫＯｔＢｕはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

【0084】

２－ＭｅＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフランである。

【0085】

ＥＴ２Ｏはジエチルエーテルである。

【0086】

ＡｃＯＨは酢酸である。

【0087】

ｐ－ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸又はトシル酸である。

【0088】

ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ－ブチルアルコールである。

【0089】

当量（ｅｑｕｉｖ．）は、「ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．」、「ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ」である。本明細書において使用される場合、「ｗｔ％」又は「ｗ／ｗ％」又は「ｗ％」という用語は重量パーセントを意味し、総重量の百分率である。

【0090】

本明細書において使用される場合、「任意選択」又は「任意選択に」という用語は、その後に説明される出来事又は状況は、発生する可能性はあるが、必ず発生するわけではなく、その説明には、その出来事又は状況が発生する場合と発生しない場合が含まれるということを意味する。

【0091】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「Ｃ_ｎ」という用語は、炭化水素含有基を含むことを意図しており；ｎは１から３０までの整数である。

【0092】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、及びヨウ素を含むことを意図している。

【0093】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「ヘテロ」という用語は、炭素原子の１又は複数（及び特定の関連付けられる水素原子）が独立して同じ又は異なるヘテロ原子（Ｓ、Ｏ又はＮ）又はヘテロ原子団で置換されている、アルキル、シクロアルキル及びアリール基を含むことを意図している。ヘテロ原子団の例は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓ－、ＮＲ、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ－、－ＰＲ－、－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＰＯＲ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）_２－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｎ（Ｒ）_２－などを含むがそれらに限定されない。

【0094】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「Ｃ_１－３０アルキル」という用語は、１から３０個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。Ｃ_１－４アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを含む。

【0095】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、少なくとも２から約３０までの炭素原子を含む、一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルケニルの二重結合は、他の不飽和基にコンジュゲートされないか、又はコンジュゲートされ得る。好適なアルケニル基は、Ｃ_２－６アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルを含むがそれらに限定されない。アルケニルは、置換されていないか、又は１つ又は２つの適切な置換基で置換され得る。

【0096】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、少なくとも２から約１２までの炭素原子を含む、一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルキニルの三重結合は、他の不飽和基にコンジュゲートされないか、又はコンジュゲートされ得る。好適なアルキニル基は、アセチレニル、メチルアセチレニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ_２－６アルキニル基を含むが、これらに限定されない。アルキニルは、置換されていないか、又は１つ又は２つの適切な置換基で置換され得る。

【0097】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞及び接頭辞として使用される「Ｃ_１－６－アルコキシ」という用語は、Ｃ_１－６－アルキルラジカルを言及し、これは酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する。Ｃ_１－４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシを含む。

【0098】

本明細書において使用される場合、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用される「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを含むことを意図している。特定のレベルの飽和が意図されている場合、シクロアカニル又はシクロアルケニルという命名法が使用されている。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基を含むがそれらに限定されない。

【0099】

本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、５又は１２の環員を有する単環式芳香環、又は少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環に縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する多環系のいずれかを示す。例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は複数のヘテロ原子を含有する５から７員のヘテロシクロアルキル環に縮合しているフェニル環を含む。

【0100】

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_５－１２－アリール－Ｃ_１－６－アルキル」は、Ｃ_１－６－アルキルラジカルを介して結合しているフェニル基を示す。Ｃ_６－アリール－Ｃ_１－３－アルキルの例は、フェニルメチル（ベンジル）、１－フェニルエチル、及び２－フェニルエチルを含む。

【0101】

図１は、プロセスを実行するためのシステムを示す。反応器５では、リパーゼは回転固定台２において固定される。モータ３は、固定台２の回転のために用いられる。反応器５は、ディーン・スターク装置１に接続され、それはコンデンサ４に接続されている。

【0102】

本発明において、プロセスは、回転床反応器に固定化されたリパーゼを、脱水用のディーン・スターク装置と共に使用して実行される。

【0103】

このプロセスは、カプサイシノイドの調製のために、またカルボン酸又はエステルとの多くの他のアミンのアミド化のために使用し得る。

【0104】

プロセスは、式Ｉのアミン及び式ＩＩ又はＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを合成するために、以下に示すように使用され得、

【化6】

又は

【化7】

【0105】

Ｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルケニル、Ｃ_１－１２アルキニル、Ｃ_１－１２アルコキシ、Ｃ_１－１２アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－１２アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル、Ｃ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^１は、任意選択に、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0106】

Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、Ｃ_６－７アリール、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^１は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣ_１－３アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0107】

又は、Ｒ^１は、任意選択で水素、ヒドロキシ、及び／又はメトキシで置換されたＣ_５－７アリール－Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_６－７アリール－Ｃ_１－２アルキル、又はＣ_６アリール－Ｃ_１－３アルキルであり得る。

【0108】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－３０アルキル、Ｃ_１－３０アルケニル、Ｃ_１－３０アルキニル、Ｃ_１－３０アルコキシ、Ｃ_１－３０アルキル－Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_１－３０アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^２は、任意選択に、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0109】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_３－３０アルキル、Ｃ_３－３０アルケニル、Ｃ_３－３０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され得る。

【0110】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１８アルキル、Ｃ_５－１８アルケニル、Ｃ_５－１８アルコキシ、Ｃ_５－１８アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_５－１８アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され得、
Ｒ^２は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン及びカルボキシを含む群から選択される、１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0111】

又は、Ｒ^２は、水素、Ｃ_５－１６アルキル及びＣ_５－１６アルケニル又はＣ_７－１７アルキル及びＣ_７－１６アルケニル、又はＣ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む群から選択され得る。

【0112】

Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｃ_１－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリール、Ｃ_３－１２シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル－Ｃ_１－６アルキル及びＣ_５－１２アリール－Ｃ_１－６アルキルを含む群から選択され、
Ｒ^３は、任意選択に、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得る。Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルを含む群から選択され得る。

【0113】

又は、Ｒ^３は、水素、メチル、エチルであり得る。Ｒ^３は水素であり得る。

【0114】

Ｒは結合であり得る。ＲはＣ_１－３アルキル、又はメチル又はエチルであり得る。

【0115】

式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＶを表し得

【化8】

ＩＶ
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２は、Ｃ_３－２０アルキル、Ｃ_３－２０アルケニル、Ｃ_３－２０アルキニル、Ｃ_３－１２シクロアルキル、Ｃ_３－１２シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
Ｒ^２は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシ及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル及びＣ_５－１２アリールを含む群から選択され、
式中Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル及びＣ_５－６アリールを含む群から選択され、
Ｒ^６は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アミンキシアルキル、Ｃ_１－６アルキルアミド、Ｃ_１－６カルボキシアルキル、Ｃ_１－６スルフラアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルフィド及びＣ_１－６アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得る。

【0116】

式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＶを表し得、
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２は、Ｃ_５－１８アルキル、Ｃ_５－１８アルケニル、Ｃ_５－１５アルコキシ、Ｃ_５－１８アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－，及びＣ_５－１８アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^２は任意選択で、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン及びカルボキシを含む又はからなる群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素及びＣ_１－３アルキルを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、及びオキシを含む又はからなる群から選択され得る。

【0117】

式ＩＩＩの化合物は、構造ＩＶを表し得、
式中ｎは１又は２であり、
式中Ｒ^２はＣ_６－１２アルキル及びＣ_６－１２アルケニル、又はＣ_７－１０アルキル及びＣ_７－１０アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ^４又はＲ^５は、水素、メチル、又はエチルを含む群から選択され、
Ｒ^６は水素である。

【0118】

カプサイシノイドを調製するための従来技術のプロセス
アシル供与体としてのエステル：かなり乾燥させたアミン（＜３ｗｔ％の水含有物）が必要であり、さもなければ、水は、底のアミンを覆い、反応を遅らせる。過剰なアミンを追加せずにエステルの完全な転換に達するのは困難である。

【化9】

高価な無水溶媒及び毒性のＳＯＣｌ_２が、このプロセスで必要であった。酵素プロセスと比較して、収率は大部分大幅に低く、結果として現れる生成物は、かなり粗悪であった。生成物は茶色がかった黄色で粘着性であった。実施例２５を参照されたい。

【0119】

酵素プロセス

【化10】

このプロセスは、大量のモレキュラーシーブを必要とし、それはスケールアップする場合にはより大きな施設を必要とする。ろ過及び浄化が必要であるが、それは時間及びコストがかかる。実施例２３を参照されたい。

【0120】

両方の従来技術のプロセスは、時間がかかり、高価であり、収量が低すぎるため、経済的に実現可能な様式での大規模生産には使用できない。

【0121】

本発明のプロセスは、以下の模式図によるカプサイシノイドの調製のため使用され得る。

【化11】

本発明のプロセスでは、溶媒は使用されなくともよい。

【0122】

溶媒を使用する場合、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びその任意のエステルを含む又はからなる群から選択される有機溶媒であり得る。溶媒は、トルエン、ジイソプロピルエーテル、又はシクロヘキサンであり得る。

【0123】

Ｒ^３が水素ではないときに、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルエーテル、ヘキサン、及びその他のＣ_５－１０アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ_５－１０シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ_５－１０アルコール及びそのエステルを含む又はからなる群から選択され得る。

【0124】

溶媒は、トルエン、ジイソプロピルエーテル、又はシクロヘキサンであり得る。

【0125】

リパーゼが、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択され得る。

【0126】

プロセスは、室温及び１５０℃の間、又は室温及び１１５℃の間の温度で実行し得る。

【0127】

プロセスは、０．０９０及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａの圧力で実行し得る。

【0128】

式ＩＩの化合物は、以下の段階を含む又はからなり、調製され得、

【化12】

式中Ｒ^２はＣ_６－１８アルキル又はＣ_６－１８アルケニルであり、直鎖又は分岐鎖であり得、
段階Ａ－１、反応は、無溶媒又はＥｔＯＡｃなどの任意の有機溶媒を使用して実行される、
段階Ｂ－１、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン及び任意の他の非プロトン性有機溶媒を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｂ－１、塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、及び別のナトリウム又はカリウムアルコキシドを含む又はからなる群から選択される、
異性化段階Ｃ－１、触媒は、ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３、及びＨＮＯ_２又はＨＮＯ_３を生成することができる他の任意の組合わせを含む又はからなる群から選択される、及び
水素化段階Ｄ－１、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３及び任意の他の不均一水素化触媒を含む又はからなる群から選択され、水素源は水素ガスである。

【0129】

式ＩＩの化合物は、以下の段階を含む又はからなり、調製され得、

【化13】

段階Ａ－２、反応は無溶媒又はトルエンなどのいずれかの有機溶媒で実行され、触媒は、ピロリジン、他のアミン及び対応する塩、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及び他の無機塩基を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒、又はトルエンなどの有機溶媒で実行され、触媒は、ｐ－ＴｓＯＨ、硫酸、アンバーリスト－１５，及び他の酸を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｃ－２及び段階Ｆ－２、水素源が水素ガスであり、触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、及び別の不均一水素化触媒を含む又はからなる群から選択される、
段階Ｄ－２、酸化剤がＨ_２Ｏ_２水溶液、過酸、及び別の過酸化物を含む又はからなる群から選択され、触媒がカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む又はからなる群から選択される、及び
段階Ｅ－２、反応媒体が、硫酸水溶液又は別の強酸性溶媒を含む又はからなる群から選択される、及び
段階Ｆ－２、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む又はからなる群から選択され、水素源は水素ガスである。

【0130】

式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、室温及び１５０℃の間、又は室温及び１１５℃の間の温度で実行され得る。これらのプロセスは、０．０９０及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａの圧力で実行され得る。

【0131】

実験のセクション
バニリルアミンの調製
バニリルアミンはその塩酸塩から調製された。ＨＣｌ塩は、商業供給者から購入するか、文献の手順に従って調製した（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００９， １０， ８２３； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１８， ６１， ８２２５）。

【化14】

実施例１：５０．００ｇのバニリルアミンＨＣｌ塩を５００ｍＬの冷水（約５℃）において溶解し、氷の槽で冷却させ、１当量３ＭのＮａＯＨ（８７．９ｍＬ）を、激しく撹拌させ続けている間、１０分、部分的に追加した。内部の温度は、約５℃に維持された。すべての基を追加した後、乳白色の溶液はさらに５分撹拌され、その後ろ過された。漏斗の白色生成物を２回冷水（５℃、１００ｍＬ×２）で洗浄し、その後重量が同じに留まる間まで、真空下で乾燥させた。生成物３７．３２ｇ（収率９２．４％）が取得された。実施例２：５００．０ｇのバニリルアミンＨＣｌ塩を５ｍＬの水（１０～１５℃）において溶解し、１当量３ＭのＮａＯＨを、激しく撹拌させ続けている間、２０分、部分的に追加した。すべての基を追加した後、乳白色の溶液はさらに１０分撹拌され、その後ろ過された。漏斗の白色生成物を２回冷水（１Ｌ×２）で洗浄し、その後５０℃で、２４時間真空室で乾燥させた。４７８．０ｇのオフホワイトの生成物が、１９．５ｗｔ％の含水率で取得された（Ｋｅｒｎ ＤＢＳ ６０－３水分分析器で判定）。

【0132】

脂肪酸の調製重要な段階としてのウィッティヒ反応による脂肪酸の調製

【化15】

実施例３：（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製。

【0133】

１Ｌの丸底フラスコにおいて、９７．５３ｇの６－ブロモヘキサン酸及び１３１．１５ｇ（１．０当量）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）が、５００ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて溶解された。混合物は、７５から８０℃で加熱され、７日間撹拌された。ろ過後、収集した生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、２２１．８０ｇの白色粉末を得た（収率９７．０％）。結合させたろ液は、さらなるバッチ用の溶媒としてリサイクルした。

【0134】

実施例４：（Ｚ）－８－メチル－６－ノネン酸の調製。

【0135】

１Ｌ二口丸底フラスコにおいて、１００．００ｇ（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウム（Ｐｈ_３ＰＯ）ブロミド及び４９．０７ｇ（２．０当量）のＫＯｔＢｕを、窒素雰囲気の保護下で３００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦにおいて溶解し、氷水の槽を使用して冷却した。化合物が溶解している間に、反応混合物が明るいオレンジ色に変わった。２００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦ中の１８．９２ｇ（１．２当量）のイソブチルアルデヒド溶液を、冷却した反応混合物にゆっくり追加すると、迅速に白くなった。追加が完了した後、反応混合物を室温に温め、６時間撹拌した。反応は、５００ｍＬのＨ_２Ｏを追加してクエンチした。ＭｅＴＨＦ溶媒は、蒸留により回収された。室温への冷却後、Ｐｈ_３ＰＯの大半は沈降し、ろ過により白色粉末として収集された。ろ液は、濃縮させたＨＣｌを酸化させてｐＨ２にし、形成された有機層を回収し、水相をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を結合させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、５６．６ｇの粗生成物を生じた。この粗生成物を、その後、圧力低減下で蒸留して、（Ｚ）－８－メチル－６－ノネン酸（３２．７６ｇ、収率８８％、ＮＭＲ分析によるＺ／Ｅ１１：１）を無色の油状生成物として得た。

【0136】

実施例５：８－メチルノナン酸の調製。

【0137】

３２ｇの（Ｚ）－８－メチル－６－ノネン酸を１５０ｍＬのジイソプロピルエーテルに溶解した。次いで、０．５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃ粉末をこの溶液に分散させた。混合物は、一晩室温で、Ｈ_２バルーンで水素化した。触媒は、ろ過により回収された。溶媒は、蒸留により回収された。８－メチルノナン酸は、＞９９％の収率で、無色の油として取得された。

【0138】

実施例６：（Ｅ）－８－メチル－６－ノネン酸の調製。

【0139】

１Ｌ二口丸底フラスコにおいて、１００．００ｇ（６－カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド及び４９．０７ｇ（２．０当量）のＫＯｔＢｕを、窒素雰囲気の保護下で３００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦに溶解し、氷水の槽を使用して冷却した。化合物が溶解している間に、反応混合物が明るいオレンジ色に変わった。２００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦ中の１８．９２ｇ（１．２当量）のイソブチルアルデヒド溶液を、冷却した反応混合物にゆっくり追加すると、迅速に白くなった。追加が完了した後、反応混合物を室温に温め、６時間撹拌した。反応は、５００ｍＬのＨ_２Ｏを追加してクエンチした。ＭｅＴＨＦ溶媒は、蒸留により回収された。室温への冷却後、Ｐｈ_３ＰＯの大半は沈降し、ろ過により白色粉末として収集された。ろ液は、濃縮させたＨＣｌを酸化させてｐＨ２にし、形成された有機層を回収し、水相をＤＩＰＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相は、組合わされて濃縮された。この粗中間物は、その後、窒素雰囲気の保護下、８５℃で、濃縮させたＨＮＯ_３（０．０３当量）で２４時間処理された。冷却後、混合物は水（５０ｍＬ×２）で洗浄された。水相は、ＤＩＰＥ（５０ｍＬ×２）で結合及び抽出させた。有機相を結合させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮されて、５３．１ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、その後、圧力低減下で蒸留して、（Ｅ）－８－メチル－６－ノネン酸（３０．２ｇ、収率８１％、ＮＭＲ分析によるＥ／Ｚ８６：１４）を無色の油状生成物として得た。

【0140】

シクロヘキサノン及びイソブチルアルデヒドから開始する８－メチルノナン酸の調製

【化16】

実施例７：２－（２－メチルプロピリデン）シクロヘキサン－１－オンの調製

【化17】

５０ｇのイソブチルアルデヒド、１０２ｇのシクロヘキサノン（１．５当量）、５ｍｏｌ％のピロリジン及び５ｍｏｌ％のＡｃＯＨを、４０℃で１２時間加熱及び撹拌した。室温への冷却後、混合物を２００ｍＬの水と１００ｍＬのトルエンに分散させ、有機相を分離した。水相がトルエン（５０ｍＬ×２）で抽出された。有機相を４ｍｏｌ％のｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ触媒、還流条件で２時間、ディーン・スターク・トラップで結合及び処理し、生成された水を収集した。再度室温に冷却した後、酸は１ＭのＮａＯＨ水溶液３０ｍＬで洗浄することにより除去された。トルエン及び過剰なシクロヘキサノンは、蒸留により回収された。エノン生成物（８７．６ｇ、収率８３％、明るい黄色）が、その後圧力低減下で蒸留された。

【0141】

実施例８：２－イソブチルシクロヘキサノンの調製
５ｇの２－（２－メチルプロピリデン）シクロヘキサン－１－オンが、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにおいて溶解された。０．２ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃを追加し、水素化が４時間、Ｈ_２バルーンを用いて室温で行われた。完全な転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。触媒は、ろ過により回収し、ろ液を直接、次の酸化に使用した。

【0142】

実施例９：７－イソブチルオキセパン－２－オンの調製２－イソブチルシクロヘキサノンのＥｔＯＡｃ溶液に、ノボザイム４３５^（商標）（２５０ｍｇ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（３当量）を追加した。混合物を５０℃で撹拌及び加熱した。２４時間後、９１％の転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。
室温に冷却した後、触媒リパーゼをろ過で回収した。ろ液を５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び塩水で洗浄し、過剰な過酸化物を除去した。有機相が濃縮され、粗ラクトンが生じた。

【0143】

実施例１０：８－メチル－６－ノナン酸の調製上記の粗ラクトンを５ＭのＨ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）に分散させ、油の槽で、１１０℃で加熱した。２０時間後、混合物を室温に冷却し、ＤＩＰＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過した。０．５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃ粉がろ液に追加され、水素化が２４時間、Ｈ_２バルーンを用いて室温で行われた。ろ過してＰｄ触媒を回収した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８－メチル－６－ノナン酸を得た（２．１ｇ、実施例７の５ｇのエノン生成物から３７％の収率）。

【0144】

カプサイシノイドの調製

【化18】

実施例１１：ＤＩＰＥにおける過剰なアミンでのカプサイシンの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）では、８－メチル－６－ノネン酸（３．６５ｇ）、バニリルアミン（１．１当量）、ビードのノボザイム４３５^（商標）（４９８．８ｍｇ、１４ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）を、ディーン・スターク・トラップでジイソプロピルエーテル（４５ｍＬ）において還流（約６９℃）し、生成された水を収集した。一晩（１９時間）、約３００ｒｐｍで撹拌した後、混合物をろ過して触媒リパーゼを回収し、ろ液を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相が、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出され、有機相を組合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮されて、６．５３ｇの生成物（収率９９．７％、非常に淡い黄色）を生じた。

【0145】

実施例１２：トルエンにおける過剰な脂肪酸でのノニバミドの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）では、バニリルアミン（４．８９ｇ、２．００ｗｔ％水）、ノナン酸（１．０１当量）、およびビードのノボザイム４３５^（商標）（１ｇ、２０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）を、トルエン（５０ｍＬ）においてディーン・スターク・トラップで還流（約１１０℃）し、生成された水を収集した。約３００ｒｐｍで一晩（１６時間）撹拌した後、ノナン酸の変換は＞９９％であった。ろ過して酵素触媒を回収した後、混合物は濃縮して、９．１４ｇの生成物を生じた（収率９９．６％、白色）。

【0146】

実施例１３：シクロヘキサンにおける過剰な脂肪酸でのノニバミドの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）では、バニリルアミン（４．８９ｇ、２．００ｗｔ％水）、ノナン酸（１．０１当量）、およびビードのノボザイム４３５^（商標）（１ｇ、２０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）においてディーン・スターク・トラップで還流（約８１℃）し、生成された水を収集した。約３００ｒｐｍで一晩（１６時間）撹拌した後、ノナン酸の変換は＞９９％であった。ろ過して酵素触媒を回収した後、混合物は濃縮して、９．１０ｇの生成物を生じた（収率９９．１％、淡い黄色）。

【0147】

ビードでリパーゼを用いることは、リパーゼのろ過のような後処理にはコストがかかることなどに起因して、大規模生産には実現可能ではないので、次の実験は、回転床反応器に固定されるリパーゼを用いて実行された。

【0148】

実施例１４：固定床反応器でのジヒドロカプサイシンの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、１２のノボザイム４３５^（商標）（４５から６０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）で充填された固定床反応器を備えた１Ｌ反応器において、バニリルアミン、わずかに過剰な８－メチルノナン酸（１．０１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）をディーン・スターク・トラップで還流（約６９℃）し、生成された水を収集した（図１）。反応の間、ｒｐｍは約３００ｒｐｍに固定された。

【0149】

反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。ジヒドロカプサイシン生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表１に示す。ジヒドロカプサイシンの収率は平均９９．７％であった。

【0150】

表１．固定床反応器でのジヒドロカプサイシンの調製

【化19】

【表1】

結果は、良好な転換率及び６サイクル後での収率を示す。

【0151】

実施例１５：固定床反応器でのカプサイシンの調製（４５ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）。実施例１４の反応器システムは、残留ジヒドロカプサイシンを除去するためＤＩＰＥ溶媒で還流して洗浄した。この反応器では、通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、バニリルアミン、わずかに過剰の８－メチル－６－ノネン酸（１．０１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）が、ディーン・スターク・トラップを用いて還流（約６９℃）され、生成された水を回収した。反応の間、ｒｐｍは約３００ｒｐｍに固定された。反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。カプサイシン生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表２に示す。カプサイシンの収率は平均９９．４％であった。

【0152】

表２．固定床反応器でのカプサイシンの調製。

【化20】

【表2】

結果は、良好な転換率及び５サイクル後での収率を示す。

【0153】

実施例１６ａ：固定床反応器でのノニバミドの調製（１５から２１ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）。実施例１５の反応器システムは、残留ジヒドロカプサイシンを除去するためＤＩＰＥ溶媒で還流して洗浄した。この反応器では、通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、バニリルアミン、わずかに過剰のノナン酸（１．０１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）が、ディーン・スターク・トラップを用いて還流（約６９℃）され、生成された水を回収した。反応の間、ｒｐｍは約３００ｒｐｍに固定された。反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。ノニバミド生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表３ａに示す。ノニバミドの収率は平均９９．８％であった。

【0154】

表３ａ．固定床反応器でのノニバミドの調製。

【化21】

【表3】

結果は、良好な転換率及び１１サイクル後での収率を示す。

【0155】

実施例１６ｂ：１００Ｌの固定床反応器でのノニバミドの調製。通常の大気圧（おおよそ１ａｔｍ）で、１ｋｇのノボザイム４３５^（商標）（５０から１００ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）で充填された固定床反応器を備えた１００Ｌ反応器において、バニリルアミン、過剰な８－メチルノナン酸（１．０３当量）、及びジイソプロピルエーテル（９０Ｌ）をディーン・スターク・トラップで還流（約６９℃）し、生成された水を収集した。反応の間、ｒｐｍは約２５０ｒｐｍに固定された。反応後、熱い溶液を放出して１５℃まで冷却した。ノニバミド生成物は、結晶化され、ろ過により収集された。ろ液は、さらなるバッチのために、溶媒として直接リサイクルした。結果を表３ｂに示す。結果は、本発明のプロセスが、アミドの大規模生産に使用できることを示している。

【0156】

表３ｂ．１００Ｌ固定床反応器でのノニバミドの調製。

【表4】

結果は、プロセスが大規模で使用されたとき、良好な転換率及び３サイクル後での収率を示す。

【0157】

比較例：

【0158】

乾燥剤による脂肪酸からのカプサイシンの調製

【化22】

実施例１７：２００ｍＬの反応器に、トルエン（１５０ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）、固定化酵素（ノボザイム４３５^（商標）、０．５９ｇ）、８－メチル－６－ノネン酸（２．０２ｇ）、及びバニリルアミン（２当量）を追加した。反応は、８０℃で行われ、ＮＭＲにより監視されていた。６時間後、酸の変換は＞９９％であった。ろ過の後、有機ろ液は冷却され、連続的に、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。カプサイシン３．０７ｇ（収率８４．７％）が取得された。

【0159】

実施例１８：２５ｍＬのフラスコに、ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）、固定化酵素（ノボザイム４３５^（商標）、７５ｍｇ）、８－メチル－６－ノネン酸（３４１ｇ）、及びバニリルアミン（１．０６当量）を追加した。反応は、８０℃で行われ、ＮＭＲにより監視されていた。１０時間後、酸の変換は約９５％であった。

【0160】

アシル供与体としてのエステルによるカプサイシンの調製：

【化23】

実施例１９：メチルエステルの調製。４．７３ｇの８－メチル－６－ノネン酸が、３０ｍＬのＭｅＯＨにおいて溶解された。この溶液に、５滴の濃縮されたＨ_２ＳＯ_４を触媒として追加した。生じた溶液は、一晩還流した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨの大半は、ロータリーエバポレーターで除去され、残渣をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮されて、＞９９％の収率のエステル生成物を生じた。

【0161】

実施例２０：固定床反応器でのエステルによるカプサイシンの調製。６ｇのノボザイム４３５^（商標）（１０から２０ｗ／ｗ％Ｅ／Ｓ）を充填した回転固定台を備えた１Ｌ反応器に、８－メチル６－ノネン酸のエチルエステル、過剰のバニリルアミン（１．１当量）、及びジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）が還流された。反応後、熱い溶液を放出して室温まで冷却した。溶液は連続的に、０．５ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた後、溶媒を回転蒸発で回収した。カプサイシン生成物は、明るい黄色で取得された。結果を表４に示す。

【0162】

表４．固定床反応器におけるエステルによるカプサイシンの調製。

【表5】

実施例２１：蒸留装置によるエステルからのカプサイシンの調製。短経路蒸留装置を備えたフラスコに対して、８－メチル－６－ノネン酸のメチルエステル９２３ｍｇ、２００ｍｇのビードのノボザイム４３５^（商標）、及び１．１当量のバニリルアミンを、８０℃で２０ｍＬのｔ－ＢｕＯＨにおいて加熱した。２０時間後、エステルの変換は、ＮＭＲ分析によると＞９９％であった。

【0163】

結果は、エステルを用いることは可能だが収率は前の例１４、１５、及び１６と比較して低くなるということを示している。メチルエステルは対応する酸から調製されるため、追加の工程段階が必要とされる。さらに、アップスケーリングの時の作業は面倒である。他に、溶媒をリサイクルするのが困難で、それは大規模生産におけるプロセスのコストと環境への影響を低減するには重要である。

【0164】

実施例２２：ニートな状態（溶媒がない）でのカプサイシノイドの調製。実験結果を表５に示す。

【0165】

表５．ニートな状態でのカプサイシノイドの調製。

【表6】

^＊真空下。

【0166】

結果は、圧力低減を使用するとプロセスの収率が低下することを示している（エントリー１）。

【0167】

実施例２３：触媒リパーゼによる脱水なしのカプサイシンの調製。

【0168】

バニリルアミン（１ｍｍｏｌ）、８－メチル－６－ノネン酸（１ｍｍｏｌ）、及びノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）が、トルエン（４ｍＬ）において撹拌され、８０℃で４８時間加熱した。７２％の転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。

【0169】

実施例２４：触媒リパーゼなしでディーン・スターク蒸留を用いたカプサイシンの調製。

【0170】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、バニリルアミン（１ｍｍｏｌ）及び８－メチル－６－ノネン酸（１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）で１１５℃油の槽で２０時間還流した。１９％の転換が、ＮＭＲ分析に基づいて実現された。

【0171】

実施例２５：アシル供与体としての酸塩化物によるカプサイシンの調製

【化24】

１Ｌのフラスコ１本において、４７．１７ｇの８－メチル－６－ノネン酸を、４００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏに溶解させた。３０．１ｍＬのＳＯＣｌ_２（１．５同等）を１００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏにおいて溶解させ、ゆっくりと、酸の溶液に追加した。生じた溶液は、３時間還流され、その後過剰なＳＯＣｌ_２及び溶媒が圧力低減下で除去された。生じた酸塩化物は、次いで、２００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏに溶解した。４００ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏにおける８４．７ｇのバニリルアミンのスラリー（２当量）に、酸塩化物溶液を２時間かけてゆっくりと追加した。追加した後、還流が２時間続けられた。混合物は、氷水の槽で冷却され、沈降物がろ過された。有機ろ液は連続的に、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。カプサイシン５４．３ｇ（収率６４．２％）が取得された。

【0172】

酵素触媒及びディーン・スターク蒸留の組合わせによるその他のアミドの調製。

【0173】

Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドの調製

【化25】

実施例２６．ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、エチル２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で１０時間還流した。処理の後、（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドが８５％の収率及び８％ｅｅで取得された。

【0174】

実施例２７．ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、エチル２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム^（商標）４３５（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で３時間還流した。処理の後、（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドが７５％の収率及び５５％ｅｅで取得された。

【0175】

実施例２８．ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、エチル２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）中、９０℃の油の槽で１時間還流した。処理の後、（Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミドが４８％の収率及び９７％ｅｅで取得された。

【0176】

実施例２９．Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アセトアミドの調製。

【化26】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、２－メトキシ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で０．８３時間還流した。処理の後、Ｒ）－２－メトキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アセトアミドが４４％の収率及び９７％ｅｅで取得された。

【0177】

実施例３０．Ｎ－フェネチルノナンアミドの調製。

【化27】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、２－フェニルエタン－１－アミン（１ｍｍｏｌ）、ノナン酸（１．０５ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で１０時間還流した。処理の後、Ｎ－フェネチルノナンアミドが９８％の収率で取得された。

【0178】

実施例３１．Ｎ－フェネチルステアラミドの調製。

【化28】

ディーン・スターク・トラップで、生成された水を収集し、２－フェニルエタン－１－アミンン（１ｍｍｏｌ）、ステアリン酸（１．０５ｍｍｏｌ）、及びビードのノボザイム４３５^（商標）（４５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）において、９０℃の油の槽で１０時間還流した。処理の後、Ｎ－フェネチルステアラミドが９８％の収率で取得された。

【0179】

本発明は、開示された実施形態には限定されることなく、以降の特許請求の範囲内で変更及び修正され得る。
以下の項目もまた、開示される。
［項目１］
式Ｉのアミン及び式ＩＩの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するプロセスであって、
［化２９］

式中Ｒ ^１ は、Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルケニル、Ｃ _１－１２ アルキニル、Ｃ _１－１２ アルコキシ、Ｃ _１－１２ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルキル－ＮＨ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル、Ｃ _５－１２ アリール、Ｃ _３－１２ シクロアルキル－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル－Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _５－１２ アリール－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^１ は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンオキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１－３０ アルキル、Ｃ _１－３０ アルケニル、Ｃ _１－３０ アルキニル、Ｃ _１－３０ アルコキシ、Ｃ _１－３０ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－３０ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－３０ アルキル－ＮＨ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－３０ アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリール、Ｃ _３－１２ シクロアルキル－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル－Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _５－１２ アリール－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^２ は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ ^３ は、水素、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルケニル、Ｃ _１－６ アルキニル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリール、Ｃ _３－１２ シクロアルキル－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル－Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _５－１２ アリール－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^３ は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンオキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ _１－６ アルキルであり、
前記リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられる、プロセス。
［項目２］
式中Ｒ ^１ はＣ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルケニル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _３－６ シクロアルケニル、Ｃ _６－７ アリール、Ｃ _３－６ シクロアルキル－Ｃ _１－３ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルケニル－Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _５－７ アリール－Ｃ _１－３ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^１ は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ _１－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－３ ハロアルキル、及びＣ _１－３ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _５－１５ アルキル、Ｃ _５－１５ アルケニル、Ｃ _５－１５ アルコキシ、Ｃ _５－１５ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－６ アルキル、及びＣ _５－１５ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^２ は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン及びカルボキシを含む群から選択される、１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ ^３ は、水素、Ｃ _１－３ アルキル、Ｃ _１－３ アルコキシ及びＣ _１－３ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－３ アルキルを含む群から選択され、
式中Ｒは結合であるか、又はＣ _１－３ アルキルである、項目１に記載のプロセス。
［項目３］
式中Ｒ ^１ はＣ _５－７ アリール－Ｃ _１－３ アルキルで、
Ｒ ^１ は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ _１－３ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ ^２ は、Ｃ _５－１６ アルキル及びＣ _５－１５ アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ ^３ は、水素、メチル又は、エチルで、
式中Ｒは結合である、項目１に記載のプロセス。
［項目４］
式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、
［化３０］

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _３－３０ アルキル、Ｃ _３－３０ アルケニル、Ｃ _３－３０ アルキニル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリールを含む群から選択され、
Ｒ ^２ は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシ及びＣ _５－１２ アリールを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ ^４ 又はＲ ^５ は、水素、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _３－１０ シクロアルキル、Ｃ _３－１０ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリールを含む群から選択され、
Ｒ ^４ 又はＲ ^５ は、任意選択で、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンオキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ ^６ は、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－１０ アルキル、Ｃ _２－１０ アルケニル、Ｃ _２－１０ アルキニル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリールを含む群から選択され、
Ｒ ^６ は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンオキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得る、項目１に記載のプロセス。
［項目５］
式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、
［化３１］

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ ^２ は、Ｃ _３－１８ アルキル、及びＣ _３－１８ アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ ^４ 又はＲ ^５ は、水素、Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^６ が水素である、項目４に記載のプロセス。
［項目６］
式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物で、
［化３２］

ＩＶ
式中ｎは１又は２で、
式中Ｒ ^２ は、Ｃ _５－１６ アルキル及びＣ _５－１５ アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ ^４ 又はＲ ^５ は、水素、Ｃ _１－３ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^６ が水素である、項目４に記載のプロセス。
［項目７］
式Ｉのアミン及び式ＩＩａの化合物から式ＩＩＩのアミドを酵素合成するため、
［化３３］

式中Ｒ ^１ は、Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルケニル、Ｃ _１－１２ アルキニル、Ｃ _１－１２ アルコキシ、Ｃ _１－１２ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルキル－ＮＨ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－１２ アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル、Ｃ _５－１２ アリール、Ｃ _３－１２ シクロアルキル－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル－Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _５－１２ アリール－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^１ は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１－３０ アルキル、Ｃ _１－３０ アルケニル、Ｃ _１－３０ アルキニル、Ｃ _１－３０ アルコキシ、Ｃ _１－３０ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－３０ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－３０ アルキル－ＮＨ－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _１－３０ アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ _１－１２ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリール、Ｃ _３－１２ シクロアルキル－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル－Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _５－１２ アリール－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^２ は、任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
式中Ｒ ^３ は、水素、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルケニル、Ｃ _１－６ アルキニル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルキル－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル及びＣ _５－１２ アリール、Ｃ _３－１２ シクロアルキル－Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－１２ シクロアルケニル－Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _５－１２ アリール－Ｃ _１－６ アルキルを含む群から選択され、
Ｒ ^３ は任意選択で、水素、ヒドロキシ、オキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミン、アミド、Ｃ _１－６ ヒドロキシアルキル、Ｃ _１－６ ハロアルキル、Ｃ _１－６ アミンキシアルキル、Ｃ _１－６ アルキルアミド、Ｃ _１－６ カルボキシアルキル、Ｃ _１－６ スルフラアルキル、Ｃ _１－６ アルキルスルフィド及びＣ _１－６ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールのうちの１又は複数の炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子で置換され得、
前記リパーゼは回転床反応器又はスピン固定床反応器に固定され、ディーン・スターク装置が脱水のために用いられる、項目１に記載のプロセス。
［項目８］
式中Ｒ ^１ はＣ _５－７ アリール－Ｃ _１－３ アルキルで、
Ｒ ^１ は任意選択で水素、ヒドロキシ、及びＣ _１－３ アルコキシを含む群から選択される１種又は複数の種の置換基で置換され得、
式中Ｒ ^２ はＣ _５－１５ アルキル及びＣ _５－１５ アルケニルを含む群から選択され、
式中Ｒ ^３ は、水素、メチル、又はエチルである、
項目７に記載のプロセス。
［項目９］
溶媒が使用されていないか、又は前記溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｃ _１－６ アルキル－Ｏ－Ｃ _１－６ アルキルエーテル、ヘキサン及びその他のＣ _５－１０ アルカン、シクロヘキサン及びその他のＣ _５－１０ シクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、その他の嵩高い第二級又は第三級Ｃ _５－１０ アルコール及びその任意のエステル又はその混合物を含む群から選択される有機溶媒である、項目１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
［項目１０］
溶媒が使用されていないか、又は前記溶媒が、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、又はｔｅｒｔ－ブタノール、又はそれらの混合物を含む群から選択される有機溶媒である、項目１に記載のプロセス。
［項目１１］
前記リパーゼが、カンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む群から選択される、項目１に記載のプロセス。
［項目１２］
前記リパーゼがカンジダ・アンタークティカリパーゼである、項目１に記載のプロセス。
［項目１３］
プロセス温度が室温及び１５０℃の間で、圧力が０．９００及び０．２００ＭＰａの間、又は約０．１ＭＰａである、項目１に記載のプロセス。
［項目１４］
前記回転床反応器が、前記リパーゼについて１０から７５ｗｔ％で装填される、項目１に記載のプロセス。
［項目１５］
式ＩＩの化合物において、式中Ｒ ^２ はＣ _６－１８ アルキル又はＣ _６－１８ アルケニルで、それは直鎖又は分岐であり得、以下の段階を含んで調製され、
［化３４］

段階Ａ－１、反応は、無溶媒又は有機溶媒を使用して実行される、
段階Ｂ－１、溶媒は非プロトン性有機溶媒である、
段階Ｂ－１、塩基はナトリウム又はカリウムアルコキシドである、
任意選択で、異性化段階Ｃ－１、ここで触媒が、ＨＮＯ _２ 、ＨＮＯ _３ 、及びＨＮＯ _２ 又はＨＮＯ _３ を生成することができるＮａＮＯ _２ ／ＨＮＯ _３ 、ＮａＮＯ _２ ／ＮａＮＯ _３ ／Ｈ _２ ＳＯ _４ の組合わせを含む群から選択される、及び
水素化段階Ｄ－１、ここで触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、項目１に記載のプロセス。
［項目１６］
段階Ａ－１の前記有機溶媒は、酢酸エチルで、
段階Ｂ－１における前記非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む群から選択され、
段階Ｂ－１の前記ナトリウム又はカリウムアルコキシド塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａを含む群から選択され、
水素化段階Ｄ－１における前記不均一水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ／Ａｌ _２ Ｏ _３ を含む群から選択される、項目１５に記載のプロセス。
［項目１７］
式ＩＩの化合物において、式中Ｒ ^２ は８－メチル－ノナニルで、それは以下の段階を含んで調製され、
［化３５］

段階Ａ－２、反応は無溶媒又はいずれかの有機溶媒を用いて実行され、触媒はアミン及び無機塩基を含む群から選択される、
段階Ｂ－２、反応は無溶媒又は有機溶媒を用いて実行され、触媒は酸である、
段階Ｃ－２、触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、
段階Ｄ－２、酸化剤は過酸化物で、触媒はリパーゼである、及び
段階Ｅ－２、反応媒体は酸性溶媒である、及び
段階Ｆ－２、触媒は不均一水素化触媒で、水素源は水素ガスである、項目１に記載のプロセス。
［項目１８］
段階Ａ－２の前記有機溶媒は、トルエンを含む群から選択され、触媒は、ピロリジン及び対応する塩、ＮａＯＨ及びＫＯＨを含む群から選択され、
段階Ｂ－２の前記有機溶媒は、トルエンを含む群から選択され、前記酸はｐ－ＴｓＯＨ、硫酸及びアンバーリスト－１５を含む群から選択され、
段階Ｃ－２の前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ _２ Ｏ _３ を含む群から選択され、
段階Ｄ－２における前記酸化剤は、Ｈ _２ Ｏ _２ 水溶液及び過酸を含む群から選択され、前記リパーゼはカンジダ・アンタークティカリパーゼＡ、カンジダ・アンタークティカリパーゼＢ、架橋サブチリシンＡプロテアーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセアリパーゼ、リゾプス・アルヒズ、ペニシリウム・シクロピウム、ムコールミエヘイ、サーモマイセス・ラヌギノサスリパーゼ、カンジダ・ルゴサリパーゼ及びシュードモナスリポタンパク質リパーゼを含む群から選択され、
段階Ｅ－２の前記反応媒体は、硫酸水溶液を含む群から選択され、
段階Ｆ－２の前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ _２ Ｏ _３ 、Ｐｄ／モレキュラーシーブ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ _２ Ｏ _３ 、及びＰｔ／モレキュラーシーブを含む群から選択される、項目１７に記載のプロセス。
［項目１９］
式ＩＩＩの化合物の大規模生産（＞１ｋｇ）のための、項目１に記載のプロセス。

【国際調査報告】