特表 2024-519487 Ｎａｖ１．８阻害薬としてのアリール ３－オキソピペラジンカルボキサミド類及びヘテロアリール ３－オキソピペラジンカルボキサミド類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-14

(54)【発明の名称】Ｎａｖ１．８阻害薬としてのアリール ３－オキソピペラジンカルボキサミド類及びヘテロアリール ３－オキソピペラジンカルボキサミド類

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240507BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240507BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240507BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20240507BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240507BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240507BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240507BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240507BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20240507BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240507BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20240507BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240507BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240507BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240507BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61P25/00

A61P25/04

A61P11/14

A61P43/00 111

A61P29/00

A61K31/497

C07D471/04 108Q

C07D403/12

A61K31/506

C07D417/12

C07D413/12

C07D401/14

C07D417/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023567930

(86)(22)【出願日】2022-05-02

(85)【翻訳文提出日】2023-12-25

(86)【国際出願番号】 US2022027262

(87)【国際公開番号】W WO2022235558

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/185,608

(32)【優先日】2021-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】アラサッパン，アショク

(72)【発明者】

【氏名】ベル，イアン・エム

(72)【発明者】

【氏名】コックス，ジェイソン・エム

(72)【発明者】

【氏名】ケリー，マイケル・ジェイ・ザ・サード

(72)【発明者】

【氏名】レイトン，マーク・エリック

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ホン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ジャン

(72)【発明者】

【氏名】シャー，アクシェイ・エー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンヘイスト，マイケル・ディー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB03

4C063BB09

4C063CC34

4C063CC52

4C063CC62

4C063DD12

4C063DD22

4C063DD29

4C063DD34

4C063EE01

4C065AA03

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH05

4C065JJ01

4C065KK03

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP15

4C065QQ04

4C065QQ05

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA08

4C086ZA62

4C086ZB11

(57)【要約】

構造式（Ｉ）で表される新規化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．８チャンネル活性の阻害物質であり、Ｎａｖ１．８チャンネル活性が介在する疾患の治療、予防、管理、改善、制御及び抑制において有用であり得る。本発明の化合物は、疼痛性障害、咳障害、急性痒み障害及び慢性痒み障害の治療、予防又は管理において有用であり得る。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式Ｉ：

【化1】

〔式中、
ＡとＢのうちの一方は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ＡとＢのうちのもう一方は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、
但し、Ａがアリールである場合、Ｂはアリールではなく；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ^２とＲ^３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ、及び、
ここで、Ｒ^２とＲ^４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ^４とＲ^５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ^５とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができ；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ^６とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^８は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^９は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、及び、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ_２－６アルキニルＣ_２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル、
（３０）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（３４）－ＯＣ_１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｈ、
（３７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｈ、
（３８）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、及び、
（４０）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及びＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル、
（３０）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキル、
（３４）－ＯＣ_１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｉ、
（３７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｉ、
（３８）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、及び、
（４０）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及びＯ－Ｃ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ^ｃは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｄは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ_１－６アルキル
から選択され；
Ｒ^ｆは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｇは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｈは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｊは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６アルケニル、
（４）Ｃ_３－６アルキニル、
（５）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）Ｃ_２－５シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び、
（８）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｋは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ_１－６アルキル
から選択され；
Ｒ^Ｌは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
ｍは、０、１及び２から独立して選択され；
ｎは、２、３、４、５及び６から独立して選択され；
ｐは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｑは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｒは、０、１及び２から独立して選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され；及び、
ｔは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ａは、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａは、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、
（３）ピラゾール、
（４）オキサゾール、及び、
（５）チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａは、
（１）フェニル、及び、
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｂは、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、
（３）ピリミジン、
（４）ピラゾール、
（５）チアゾール、
（６）イミダゾ［１，２－a］ピリジン、
（７）オキサゾール、
（８）ベンゾフラン、
（９）ベンゾオキサゾール、
（１０）インダゾール、及び、
（１１）チアゾロピリジン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｂは、ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｂは、
（１）ピリジン、
（２）ピリミジン、
（３）ピラゾール、
（４）チアゾール、及び、
（５）イミダゾ［１，２－a］ピリジン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；及び、
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^８は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ_１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されており；及び、
Ｒ^９は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ_１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ａは、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８及びＲ^９は、水素である；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－ＯＨ、
（１７）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１８）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１９）－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ_１－６アルキル、
（４）－Ｃ_１－６アルケニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）－ＯＣ_１－６アルキル、及び、
（８）－ＯＣ_３－６シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（８）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）－ＯＨ、
（１２）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１３）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１４）－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ_１－６アルキル、
（４）－Ｃ_１－６アルケニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１０）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１１）－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ａは、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、
（３）ピラゾール、
（４）オキサゾール、及び、
（５）チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^８は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ_１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^９は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ_１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－ＯＨ、
（１７）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１８）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１９）－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（８）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）－ＯＨ、
（１２）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１３）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１４）－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ａは、
（１）フェニル、及び、
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^８及びＲ^９は、水素であり；
各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ_１－６アルキル、
（４）－Ｃ_１－６アルケニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、
（６）－ＯＣ_１－６アルキル、及び、
（７）－ＯＣ_３－６シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ_１－６アルキル、
（４）－Ｃ_１－６アルケニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１０）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１１）－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

以下の：
（１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３） Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド；
（４３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－シアノフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－シアノフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピル ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピル ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロ－メチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロ－メチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－シクロ－プロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－シクロ－プロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７０） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７１） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７２） Ｎ－（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７３） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ 又は Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７６） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－イソプロピル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド；
（７７） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ 又は Ｒ）－２－イソプロピル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド；
（７８） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－エチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７９） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－エチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８０） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８１） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－（Ｓ 又は Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８２） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８３） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８８） （２Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８９） （２Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９０） （３Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９１） （３Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９３） （２Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１００） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロ－メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０６） Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０７） Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾ－ル－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾ－ル－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５０）ｘ（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５８） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５９） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６２） （（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６３） （（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７２） （２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（１７３） （２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（４－（トリフルオロ メトキシ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる、医薬組成物。

【請求項20】

Ｎａ_ｖ１．８チャンネル活性の阻害に応答する障害、状態又は疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるその治療に有用な薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項21】

疼痛性障害、咳障害、急性痒み障害又は慢性痒み障害を治療、予防又は制御するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項22】

前記障害が疼痛性障害である、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

前記疼痛性障害が、急性痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛から選択される、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

治療法において使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｎａ_ｖ１．８チャンネル活性の阻害に応答する障害、状態又は疾患の治療又は予防を必要とする患者における該障害、状態又は疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項26】

前記障害が、疼痛性障害、咳障害、急性痒み障害又は慢性痒み障害から選択される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記障害が、疼痛性障害である、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記疼痛性障害が、急性痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛から選択される、請求項２７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

電位依存性ナトリウムチャンネル（ＶＧＳＣ）は、興奮性細胞へのナトリウムイオンの選択的流入に介在し、活動電位の開始と伝播において中心的な役割を果たす（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７ （２００３））。電位依存性ナトリウムチャンネルは、活動電位の開始と伝播において中心的な役割を果たす中枢神経系及び末梢神経系に遍在しており、並びに、活動電位が細胞収縮を引き起こす骨格筋及び心筋にも遍在している（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９９ Ａｐｒ ３０； ８６８：３８－５０）。ＶＧＳＣの機能又はそれらの発現における変質は、正常な細胞の興奮性に大きな影響を及ぼし得る（「Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８； ３３ （３５）：１４０８７－９７」、「Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０； ３５（２０）：７６７４－８１」、「Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９」、及び、「Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４」）。

【0002】

電位依存性ナトリウムチャンネルは、イオン伝導性の水性細孔を形成する１つのαサブユニットと、チャンネルゲーティングの動力学及び電位依存性を変更する少なくとも１つのβサブユニットによって特徴付けられる多量体複合体である。ＳＮＳ、ＰＮ３又はＮａ_ｖ１．８としても知られているＮａ_ｖ１．８を包含する９つの異なるαサブユニットが哺乳類の電位依存性ナトリウムチャンネルにおいて確認され、そして、特徴付けられている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０００ Ｎｏｖ； ２８ （２）：３６５－８）。

【0003】

ナトリウムチャンネルの発現は、組織特異的であり得る。Ｎａ_ｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルは、末梢（例えば、皮膚、筋肉及び関節）から脊髄を介して中枢神経系に情報を伝達することに関与している感覚ニューロンで主に発現される。末梢侵害受容器を活性化する有害刺激（熱的、機械的、及び、化学的）によって引き起こされる活動電位の開始及び伝播にはナトリウムチャンネル活性が必要であるので、ナトリウムチャンネルはこのプロセスに不可欠である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． ２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３）。細胞表面でのＶＧＳＣタンパク質レベルにおける増大又はＶＧＳＣチャンネルの活性における変化は、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇並びに慢性の神経障害性及び炎症性の疼痛状態などの疾患状態を引き起こし得る。Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９における機能突然変異の獲得は、患者が外部刺激の非存在下で自発的な痛みを経験するさまざまな疼痛症候群において顕在化する（「Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９」、「Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７」、「Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９」、「Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１」、及び、「Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４」）。

【0004】

Ｎａ_ｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルは、神経障害性疼痛、慢性の痒み及び炎症性疼痛知覚を包含するさまざまな疾患において役割を果たすと考えられている（「Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５」、「Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ． ２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０」、「Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２」、「Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３」、「Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０」、「Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６」、及び、「Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１３」）。

【0005】

電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの大部分は、さまざまなサブタイプ間で保存されており、従って、サブタイプ選択性を示さない治療薬を使用した場合、深刻な副作用を生じる可能性がある。従って、侵害受容、咳又は痒み障害の対処において使用するのに適している治療薬は、それらの作用における特異性を必要とし、例えば、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムイオンチャンネルに対する作用（これは、心臓機能の調節に重要であると考えられている）とＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに対する作用（これは、炎症性侵害受容又は痒み及び機能不全に陥った及び／若しくは上方制御されたＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに起因する障害において重要であると考えられている）の間を識別することを必要とする。

【0006】

従って、Ｎａ_ｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害剤は、Ｎａ_ｖ１．８受容体が関与する疾患、障害及び状態、並びに／又は、特に、Ｎａ_ｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの機能不全に起因する疾患、障害及び状態を、治療又は予防するのに有用であり得ると考えられており（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５）、そのような疾患、障害及び状態としては、限定するものではないが、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、慢性痒み及び痒み障害などがある。

【0007】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに対する選択的活性を有する強力なＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害剤が依然として必要とされている。結果として、本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８受容体及びＮａ_ｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルが関与する疾患、障害及び状態を治療及び予防するのに有用である。

【0008】

Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルの役割については、下記において論じられている：「Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ， ２００１， １２（２）：４４７－４５９」、「Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ． ２０１８ Ｍａｙ； ５２（１０）：６４２－６５０」、「Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３」、及び、「Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ３８０：２１６３－２１９６ （２０１２）」。

【0009】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに関連する状態を治療するのに有用な化合物は、下記において開示されている：「ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， ６， ６５０」、「ＢＪＰ ２０１５， １７２， ２６５４」、「ＰＮＡＳ ２００７， １０４， ８５２０」、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ４０７」、「ＪＰＥＴ ２００８， ３２４， １２０４」、及び、「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０， ５９， ２０１」。

【0010】

Ｎａ_ｖ１．８化合物は、下記においても開示されている：ＷＯ２００９／０４９１８０、ＷＯ２００９／０４９１８１、ＷＯ２００９／０４９１８３、ＷＯ２０１４／１２０８０８、ＷＯ２０１４／１２０８１５、ＷＯ２０１４／１２０８２０、ＷＯ２０１５／０１００６５、及び、ＷＯ２０１５／０８９３６１、ＷＯ２０１７／２０９３２２、ＵＳ８，５１９，１３７、ＵＳ９，０５１，２７０、ＵＳ９，１０８，９０３、ＵＳ９，１６３，０４２、ＵＳ９，７８３，５０１、ＷＯ２０２０／０９２６６７、ＷＯ２０１９／０１４３５２、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＵＳ８，６２９，１４９、及び、ＷＯ２０１１／０２６２４０。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】ＷＯ２００９／０４９１８０

【特許文献2】ＷＯ２００９／０４９１８１

【特許文献3】ＷＯ２００９／０４９１８３

【特許文献4】ＷＯ２０１４／１２０８０８

【特許文献5】ＷＯ２０１４／１２０８１５

【特許文献6】ＷＯ２０１４／１２０８２０

【特許文献7】ＷＯ２０１５／０１００６５

【特許文献8】ＷＯ２０１５／０８９３６１

【特許文献9】ＷＯ２０１７／２０９３２２

【特許文献10】ＵＳ８，５１９，１３７

【特許文献11】ＵＳ９，０５１，２７０

【特許文献12】ＵＳ９，１０８，９０３

【特許文献13】ＵＳ９，１６３，０４２

【特許文献14】ＵＳ９，７８３，５０１

【特許文献15】ＷＯ２０２０／０９２６６７

【特許文献16】ＷＯ２０１９／０１４３５２

【特許文献17】ＷＯ２０１８／２１３４２６

【特許文献18】ＵＳ８，６２９，１４９

【特許文献19】ＷＯ２０１１／０２６２４０

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７ （２００３）

【非特許文献2】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９９ Ａｐｒ ３０； ８６８：３８－５０

【非特許文献3】Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８； ３３ （３５）：１４０８７－９７

【非特許文献4】Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０； ３５（２０）：７６７４－８１

【非特許文献5】Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９

【非特許文献6】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４

【非特許文献7】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０００ Ｎｏｖ； ２８ （２）：３６５－８

【非特許文献8】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． ２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３

【非特許文献9】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９

【非特許文献10】Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７

【非特許文献11】Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９

【非特許文献12】Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１

【非特許文献13】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４

【非特許文献14】Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５

【非特許文献15】Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ． ２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０

【非特許文献16】Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２

【非特許文献17】Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３

【非特許文献18】Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０

【非特許文献19】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６

【非特許文献20】Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１３

【非特許文献21】Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５

【非特許文献22】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ， ２００１， １２（２）：４４７－４５９

【非特許文献23】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ． ２０１８ Ｍａｙ； ５２（１０）：６４２－６５０

【非特許文献24】Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３

【非特許文献25】Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ３８０：２１６３－２１９６ （２０１２）

【非特許文献26】ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， ６， ６５０

【非特許文献27】ＢＪＰ ２０１５， １７２， ２６５４

【非特許文献28】ＰＮＡＳ ２００７， １０４， ８５２０

【非特許文献29】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ４０７

【非特許文献30】ＪＰＥＴ ２００８， ３２４， １２０４

【非特許文献31】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０， ５９， ２０１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明は、構造式Ｉ：

【化1】

【0014】

で表される新規化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。構造式Ｉで表される化合物及びその実施形態は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害剤（又は、Ｎａ_ｖ１．８阻害剤）であり、そして、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、痒み、アトピー、アレルギー性又は接触性の皮膚炎、腎不全、胆汁鬱帯、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、疼痛、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、骨折に起因する急性痛、筋骨格損傷、膵炎及び腎疝痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神経痛、２°又は３°の火傷に起因する痛み、視神経炎、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群及び複合性局所疼痛症候群などの、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害及び状態を治療及び予防するのに有用であり得る。本発明の一実施形態では、該状態、疾患又は障害は、疼痛障害、急性疼痛障害又は慢性疼痛障害である。本発明の別の実施形態では、該状態、疾患又は障害は、急性疼痛障害である。

【0015】

本発明は、さらに、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物にも関する。

【0016】

本発明は、さらに、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、それを必要とする対象者におけるＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害に応答し得る障害、疾患及び状態の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制又は制御のための方法にも関する。

【0017】

本発明は、さらに、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害に応答し得る疾患、障害及び状態の治療において有用な薬剤を製造するための、本発明化合物の使用にも関する。

【0018】

本発明は、さらに、該疾患、障害及び状態を治療するのに有用であり得る治療有効量の別の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、これらの疾患、障害及び状態の治療又は予防にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を調製するための調製方法にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明は、構造式Ｉ：

【化2】

【0020】

〔式中、
ＡとＢのうちの一方は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ＡとＢのうちのもう一方は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、
但し、Ａがアリールである場合、Ｂはアリールではなく；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ^２とＲ^３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ、及び、
ここで、Ｒ^２とＲ^４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ^４とＲ^５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ^５とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができ；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ^６とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、
（１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、
（１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
（１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、
（１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、
（１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
（１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^８は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^９は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、
（３）－Ｃ_２－６アルケニル、及び、
（４）－Ｃ_２－６アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ_２－６アルキニルＣ_２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル、
（３０）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（３４）－ＯＣ_１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｈ、
（３７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｈ、
（３８）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、及び、
（４０）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及びＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル、
（３０）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキル、
（３４）－ＯＣ_１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｉ、
（３７）－Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｉ、
（３８）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、及び、
（４０）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及びＯ－Ｃ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ^ｃは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｄは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ_１－６アルキル
から選択され；
Ｒ^ｆは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｇは、
（１）－Ｃ_１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ_１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｈは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｊは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６アルケニル、
（４）Ｃ_３－６アルキニル、
（５）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）Ｃ_２－５シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び、
（８）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^ｋは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ_１－６アルキル
から選択され；
Ｒ^Ｌは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
ｍは、０、１及び２から独立して選択され；
ｎは、２、３、４、５及び６から独立して選択され；
ｐは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｑは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｒは、０、１及び２から独立して選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され；及び、
ｔは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0021】

本発明は、多くの実施形態を有しており、それらは、以下で要約される。本発明は、示されている化合物を包含し、さらに、該化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマー及びエピマー、並びに、それらのジアステレオ異性体及び／又はエナンチオマーの混合物（これは、ラセミ混合物を包含する）も包含する。

【0022】

本発明の一実施形態では、Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、フェニル、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾピリジン、ピリミジン及びチアゾールからなる群から選択され、ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0023】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、フェニル、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール及びチアゾリルからなる群から選択され、ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ａは、フェニル及びピリジンからなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0024】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがアリールである場合、Ｂはアリールではない。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、フェニル、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾピリジン、ピリミジン及びチアゾールからなる群から選択され、ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがフェニルである場合、Ｂはフェニルではない。

【0025】

別の実施形態では、Ａは、フェニル及びピリジンからなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがフェニルである場合、Ｂはフェニルではない。

【0026】

別の実施形態では、Ａは、フェニル及びピリジンからなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがフェニルである場合、Ｂはフェニルではない。

【0027】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリールであり、ここで、アリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0028】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリールであり、ここで、アリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがアリールである場合、Ｂはアリールではない。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがフェニルである場合、Ｂはフェニルではない。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａがフェニルである場合、Ｂはフェニルではない。

【0029】

本発明の別の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ａは、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール及びチアゾールからなる群から選択され、ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、ピリジンであり、ここで、ピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0030】

本発明の一実施形態では、Ｂは、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、ＡとＢが両方ともアリールであることはない。この実施形態の１つのクラスでは、Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、インダゾール及びチアゾロピリジンからなる群から選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ａはアリールではない。

【0031】

別の実施形態では、Ｂは、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｂは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、インダゾール及びチアゾロピリジンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、ピリジン、ピラゾール及びチアゾールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0032】

別の実施形態では、Ｂは、アリールであり、ここで、アリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａはアリールではない。この実施形態の１つのクラスでは、Ｂは、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａはアリールではない。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており、但し、Ａはアリールではない。

【0033】

本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0034】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0035】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0036】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^１は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

【0037】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^１は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0038】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^１は、シクロプロピルであり、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0039】

本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており、ここで、Ｒ^２とＲ^３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができ、及び、ここで、Ｒ^２とＲ^４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができる。

【0040】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており、ここで、Ｒ^２とＲ^３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができる。

【0041】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており、ここで、Ｒ^２とＲ^４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができる。

【0042】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0043】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0044】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0045】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^２は、水素、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0046】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択さる。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^２は、－ＣＨ_３及びＣＨ_２Ｆからなる群から選択される。

【0047】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、ここで、各シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^２は、シクロプロピルであり、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0048】

本発明の一実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0049】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0050】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0051】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0052】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^３は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0053】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素及び－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^３は、水素、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２Ｆからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

【0054】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^３は、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^３は、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２Ｆである。

【0055】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^３は、シクロプロピルであり、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0056】

本発明の一実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｏｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ^４とＲ^５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができる。

【0057】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0058】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0059】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0060】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0061】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^４は、水素、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0062】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素又は－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^４は、水素、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

【0063】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^４は、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

【0064】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^４は、シクロプロピルであり、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0065】

本発明の一実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｏｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ^５とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができる。

【0066】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ^５とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、５員飽和環を形成することができる。

【0067】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0068】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0069】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0070】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0071】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^５は、水素、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0072】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素及び－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^５は、水素、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素である。

【0073】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^５は、－ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

【0074】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^５は、シクロプロピルであり、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0075】

本発明の一実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｏｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ^６とＲ^７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３－５シクロアルキル環を形成することができる。

【0076】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｏｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0077】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0078】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0079】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0080】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^６は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^６は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0081】

この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^６は、水素、－ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0082】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素及び－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^６は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及び－ＣＨ_２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^６は、水素、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

【0083】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^６は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0084】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^６は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及び－ＣＨ_２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^６は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^６は、－ＣＨ_３である。

【0085】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^６は、シクロプロピルであり、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0086】

本発明の一実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｏｒ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎｒ^ｅＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲ^ｊ及び－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲ^ｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0087】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0088】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0089】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0090】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^７は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、水素、－ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

【0091】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素及び－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^７は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及び－ＣＨ_２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、水素、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、水素及び－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0092】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_１－６アルキル及び－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていない。

【0093】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２及び－ＣＨ_２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^７は、－ＣＨ_３である。

【0094】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^７は、シクロプロピルであり、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0095】

本発明の一実施形態では、Ｒ^８は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0096】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^８は、水素及び－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^８は、水素及び－ＣＨ_３からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^８は、水素である。

【0097】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^８は、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^８は、－ＣＨ_３である。

【0098】

本発明の一実施形態では、Ｒ^９は、水素、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_２－６アルケニル及び－Ｃ_２－６アルキニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。

【0099】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^９は、水素及び－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^９は、水素、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^９は、水素及び－ＣＨ_３からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^９は、水素である。

【0100】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^９は、－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^９は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0101】

本発明の一実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニルＣ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ_１－６アルキル－アリール、－ＯＣ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｈ、－Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｈ、－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ及び－ＮＲ^ｋＲ^Ｌからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0102】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニルＣ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0103】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0104】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0105】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0106】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0107】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒ^ａは、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、＝ＣＨ_２、シクロプロピル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、各シクロプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0108】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ａは、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。

【0109】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒ^ａは、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。

【0110】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ａは、ＣＮ、Ｆ、Ｃ．、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、シクロプロピル、４－フルオロフェニル、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２及びＯ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。

【0111】

本発明の一実施形態では、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－６アルキル－Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ_１－６アルキル－アリール、－ＯＣ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｉ、－Ｃ_１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｉ、－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ及び－ＮＲ^ｋＲ^Ｌからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0112】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、（ＣＨ_２）_２－フェニル、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニル－アリール、－Ｃ_２－６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２－６アルキニル－アリール、－Ｃ_２－６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－アリール及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｏ－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0113】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－アリール、－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0114】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル及び－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。

【0115】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスでは、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。

【0116】

本発明のこの実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、＝ＣＨ_２、シクロプロピル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、各シクロプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ｂは、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、＝ＣＨ_２、シクロプロピル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、各シクロプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。

【0117】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の１つのクラスでは、各Ｒ^ｂは、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－６アルケニル、－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、－ＯＣ_１－６アルキル及び－ＯＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、＝ＣＨ_２、シクロプロピル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、各シクロプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、＝ＣＨ_２、シクロプロピル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、各シクロプロピル及びフェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～５の置換基で置換されている。

【0118】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、ハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から独立して選択される。

【0119】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｃは、ハロゲンである。

【0120】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｄは、ハロゲンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^ｄは、Ｆである。

【0121】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｅは、水素及びＣ_１－６アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｅは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｅは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0122】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、ハロゲンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^ｆは、Ｆである。

【0123】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｇは、－Ｃ_１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｇは、－Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｇは、－Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｇは、－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｇは、ハロゲンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ^ｇは、Ｆである。

【0124】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｈは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｈは、水素、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｈは、水素及び－Ｃ_１－６アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｈは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｈは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0125】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｉは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素及び－Ｃ_１－６アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｉは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0126】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｊは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。

【0127】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｊは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。

【0128】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｊは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_２－５シクロヘテロアルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｊは、水素、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｊは、水素及びＣ_１－６アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｊは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｊは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0129】

本発明の一実施形態では、Ｒ^ｋは、水素及びＣ_１－６アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｋは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｋは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0130】

本発明の一実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素及び－Ｃ_１－６アルキルから選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0131】

本発明の一実施形態では、ｍは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｍは、０又は１である。別の実施形態では、ｍは、０又は２である。別の実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。

【0132】

本発明の一実施形態では、ｎは、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｎは、２、３又は４である。別の実施形態では、ｎは、２又は３である。別の実施形態では、ｎは、２又は４である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｎは、３である。別の実施形態では、ｎは、４である。別の実施形態では、ｎは、５である。別の実施形態では、ｎは、６である。

【0133】

本発明の一実施形態では、ｐは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｐは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｐは、０、１又は３である。別の実施形態では、ｐは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｐは、１又は２である。別の実施形態では、ｐは、１又は３である。別の実施形態では、ｐは、０又は１である。別の実施形態では、ｐは、０又は２である。別の実施形態では、ｐは、０又は３である。別の実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、３である。

【0134】

本発明の一実施形態では、ｑは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、０、１又は３である。別の実施形態では、ｑは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、１又は３である。別の実施形態では、ｑは、０又は１である。別の実施形態では、ｑは、０又は２である。別の実施形態では、ｑは、０又は３である。別の実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、３である。

【0135】

本発明の一実施形態では、ｒは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｒは、０又は１である。別の実施形態では、ｒは、０又は２である。別の実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。別の実施形態では、ｒは、２である。

【0136】

本発明の一実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｓは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｓは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｓは、１又は２である。別の実施形態では、ｓは、０である。別の実施形態では、ｓは、１である。別の実施形態では、ｓは、２である。別の実施形態では、ｓは、３である。別の実施形態では、ｓは、４である。別の実施形態では、ｓは、５である。別の実施形態では、ｓは、６である。

【0137】

本発明の一実施形態では、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｔは、０、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｔは、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｔは、０、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｔは、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｔは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｔは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｔは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｔは、１又は２である。別の実施形態では、ｔは、０である。別の実施形態では、ｔは、１である。別の実施形態では、ｔは、２である。別の実施形態では、ｔは、３である。別の実施形態では、ｔは、４である。別の実施形態では、ｔは、５である。別の実施形態では、ｔは、６である。

【0138】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉａ：

【化3】

【0139】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0140】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｂ：

【化4】

【0141】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0142】

この実施形態の１つのクラスでは、該ピリジル環は、

【化5】

【0143】

である。

【0144】

この実施形態の別のクラスでは、該ピリジル環は、

【化6】

【0145】

である。

【0146】

この実施形態の別のクラスでは、該ピリジル環は、

【化7】

【0147】

である。

【0148】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｃ：

【化8】

【0149】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0150】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｄ：

【化9】

【0151】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0152】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｅ：

【化10】

【0153】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0154】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｆ：

【化11】

【0155】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0156】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｇ：

【化12】

【0157】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0158】

この実施形態の１つのクラスでは、該ピリジル環は、

【化13】

【0159】

である。

【0160】

この実施形態の別のクラスでは、該ピリジル環は、

【化14】

【0161】

である。

【0162】

この実施形態の別のクラスでは、該ピリジル環は、

【化15】

【0163】

である。

【0164】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｈ：

【化16】

【0165】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0166】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｉ：

【化17】

【0167】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0168】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｊ：

【化18】

【0169】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0170】

構造式Ｉで表される化合物は、構造式Ｉａ、構造式Ｉｂ、構造式Ｉｃ、構造式Ｉｄ、構造式Ｉｅ、構造式Ｉｆ、構造式Ｉｇ、構造式Ｉｈ及び構造式Ｉｊで表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を包含する。

【0171】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、各アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており；及び、
Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0172】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、
（３）ピラゾール、
（４）オキサゾール、及び、
（５）チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、Ａは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^８は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ_１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｅから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^９は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ_１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_２－６アルキニル、
（８）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ_１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ_１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－ＯＨ、
（１７）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１８）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１９）－ＯＣ_２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、
（５）－Ｃ_１－６アルキル、
（６）－Ｃ_１－６アルケニル、
（７）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（８）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）－ＯＨ、
（１２）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１３）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１４）－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0173】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）フェニル、及び、
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒ^ａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｂから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ_１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ_３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ^ｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ^８及びＲ^９は、水素であり；
各Ｒ^ａは、
（１）ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ_１－６アルキル、
（４）－Ｃ_１－６アルケニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、アリール、
（６）－ＯＣ_１－６アルキル、及び、
（７）－ＯＣ_３－６シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒ^ｂは、
（１）ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ_１－６アルキル、
（４）－Ｃ_１－６アルケニル、
（５）－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ_２－６シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）－ＯＣ_１－６アルキル、
（１０）－ＯＣ_３－６シクロアルキル、及び、
（１１）－ＯＣ_２－６ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ^ｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0174】

Ｎａ_ｖ１．８チャンネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である：
（１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３） Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド；
（４３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－シアノフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－シアノフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピル ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピル ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロ－メチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロ－メチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－シクロ－プロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－シクロ－プロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７０） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７１） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７２） Ｎ－（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７３） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ 又は Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７６） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－イソプロピル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド；
（７７） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ 又は Ｒ）－２－イソプロピル－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド；
（７８） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－エチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７９） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－エチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８０） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－（Ｒ 又は Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８１） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－（Ｓ 又は Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８２） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８３） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８８） （２Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８９） （２Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９０） （３Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９１） （３Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９３） （２Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１００） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロ－メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０６） Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０７） Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロポキシ－３－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾ－ル－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾ－ル－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５０）ｘ（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５８） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５９） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６２） （（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６３） （（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７２） （２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（１７３） （２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（４－（トリフルオロ メトキシ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩。

【0175】

Ｎａ_ｖ１．８チャンネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である：
（１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）－ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩。

【0176】

上記で記載した特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー及びこれらの混合物を包含する別の立体異性体も、Ｎａ_ｖ１．８が介在する疾患の治療において有用性を有し得る。

【0177】

上記化合物を製造するための合成方法は、以下に示されている実施例において開示されている。合成の詳細が実施例において提供されていない場合、該化合物は、本明細書中に提供されている合成情報を適用することにより、医薬品化学又は合成有機化学の当業者によって容易に製造される。立体化学中心が定義されていない場合、当該構造は、その中心での立体異性体の混合物を表している。そのような化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を包含する個々の立体異性体もまた、本発明の化合物である。

【0178】

定義
「Ａｃ」は、アセチルであり、これは、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0179】

「アルキル」は、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基も、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。

【0180】

「アルケニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素－炭素二重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどがある。本発明の一実施形態では、アルケニルは、－Ｃ_１アルケニル又は＝ＣＨ_２である。

【0181】

「アルキニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素－炭素三重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチニルなどがある。

【0182】

「シクロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する、飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパンである。

【0183】

「シクロヘテロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ_２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、その環炭素及び／又はその環窒素若しくは環硫黄において置換され得る。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン及びテトラヒドロピランなどがある。本発明の一実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランから選択される。

【0184】

「アリール」は、６～１４個の炭素原子を含んでいる単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族環又は芳香族環系を意味し、ここで、該環のうちの少なくとも１は芳香族である。アリールの例としては、フェニル及びナフチルなどがある。本発明の一実施形態では、アリールは、フェニルである。本発明の別の実施形態では、アリールは、フェニル及びナフタレンから選択される。

【0185】

「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を含んでいて、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ_２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる、単環式、二環式又は三環式の環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含んでいる環のうちの少なくとも１は芳香族である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。本発明の一実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、イミダゾピリジン、チオフェン及びチアゾロピリジンから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン及びチアゾールから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール及びチアゾールから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、オキサゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、インダゾール及びチアゾロピリジンから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピラゾール及びチアゾールから選択される。

【0186】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素（ｃｈｏｒｉｎｅ）又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、臭素である。

【0187】

「Ｍｅ」は、メチルを表す。

【0188】

「オキソ」は、＝Ｏを表す。

【0189】

「飽和」は、単結合のみを含んでいることを意味する。

【0190】

「不飽和」は、少なくとも１の二重結合又は三重結合を含んでいることを意味する。一実施形態では、「不飽和」は、少なくとも１の二重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、１の二重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、少なくとも１の三重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、１の三重結合を含んでいることを意味する。

【0191】

可変部分（例えば、Ｒ^１、Ｒ^ａなど）がいずれかの構成要素又は式Ｉの中に２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基可変部分における結合を横切る波線は、結合点を表している。

【0192】

本開示を通して使用されている標準的な命名法の下で、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、Ｃ_１－５アルキルカルボニルアミノＣ_１－６アルキル置換基は、以下のものと同等である。

【化19】

【0193】

本発明化合物の選択に際して、当業者は、様々な置換基（即ち、Ｒ^１、Ｒ^２など）は化学構造の結合性及び安定性に関してよく知られている原理に従って選択されるべきであることを認識する。

【0194】

用語「置換された」は、指定された置換基による複数回の置換を包含すると見なされるべきである。複数の置換基部分が開示又は請求されている場合、その置換されている化合物は、開示又は請求されている置換基部分の１つ以上によって、単回又は複数回、独立して置換されることができる。独立して置換されるということは、当該（２つ以上の）置換基が同一であり得るか又は異なり得ることを意味する。

【0195】

表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断を使用し且つ適用可能な全ての政府規制に従う場合、安全であり、そして、ヒト及び動物への投与に適している、化合物、材料、組成物、塩及び／又は投与形態を示すために使用される。

【0196】

式Ｉで表される化合物は、１以上の不斉中心を含み得る。従って、式Ｉで表される化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉで表される化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。

【0197】

光学異性体及びジアステレオ異性体の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示されている方法論を適切に変更することにより、当技術分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含んでいる試薬又は絶対帰属を行うのに充分に重い原子を含んでいる試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学によって決定することができる。

【0198】

必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離させることができる。当該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成させ、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオ異性体を分離させるなど、当技術分野でよく知られている方法によって実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、該ジアステレオマー誘導体を、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換させることができる。上記化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離させることも可能であり、この方法は当技術分野でよく知られている。

【0199】

あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を当技術分野でよく知られている方法で使用する立体選択的合成によって得ることができる。

【0200】

本明細書中に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含んでおり、そして、別途特定されていない限り、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することが意図されている。

【0201】

互変異性体は、当該化合物の１個原子から当該化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを受ける化合物として定義される。本明細書中に記載されている化合物の一部は、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト－エノール互変異性体として知られる、ケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、式Ｉで表される化合物に包含される。

【0202】

一般式Ｉで表される化合物において、該原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、又は、該原子のうちの１以上は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数は天然において主に見られる原子質量又は質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮され得る。本発明は、構造式Ｉで表される化合物の全ての適切な同位体変種を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）及びトリチウム（^３Ｈ）が包含される。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮すると、インビボでの半減期の延長や必要な投与量の低減などの特定の治療上の利点が得られる可能性があるか、又は、生物学的サンプルの特性評価のための標準として有用な化合物が提供される場合がある。トリチウムは放射性であり、従って、代謝的研究又は動態学的研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供することができる。構造式Ｉの範囲内の同位体濃縮された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を使用して本明細書のスキーム及び実施例に記載されている調製方法と同様の調製方法によって、過度の実験をすることなく、調製することができる。

【0203】

さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在することができ、そして、それ自体、本発明に包含されることが意図されている。さらに、本発明の化合物の一部は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。

【0204】

本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、慣習的な多くの方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離させることができる。これらの方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶化などがある。

【0205】

塩
本明細書中で使用されている場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も包含すること、及び、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合における薬学的に許容されない塩も包含することが意図されていることは、理解される。

【0206】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に当該遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明化合物の無毒性塩を示している。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩、及び、吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導された塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、以下のものの塩などがある：第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。

【0207】

さらにまた、本発明の化合物の中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）基又はアルコール基が存在している場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又は、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイル及びＯ－アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体も、使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が包含される。

【0208】

用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に急速に変換される化合物（例えば、式Ｉのプロドラッグから式Ｉの化合物又はその塩への変換）を意味する； 充分な議論は、「Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ」及び「Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７」（これらは、両方とも、参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。本発明は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。

【0209】

さらに、本発明の化合物の溶媒和物及び特に水和物も、本発明に包含される。

【0210】

有用性
本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の選択的阻害剤であるか、又は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル遮断薬として選択的活性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイシステムにおける各チャンネルに関する機能的効力（ＩＣ_５０値）に基づいて、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムチャンネルよりもＮａ_ｖ１．８ナトリウムチャンネルに対して少なくとも１０倍の選択性を示し、一部の実施形態では、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムチャンネルよりもＮａ_ｖ１．８ナトリウムチャンネルに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８チャンネル活性の強力な阻害剤である。該化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性及び／又はＮａ_ｖ１．８受容体の阻害が介在する、疾患、障害及び状態の治療において有効であり得る。

【0211】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性及び／又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態としては、限定するものではないが、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群、並びに、複合性局所疼痛症候群などがある。

【0212】

これらの状態又は疾患のうちの１以上は、治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、治療、管理、予防、軽減、緩和、改善又は制御することができる。さらにまた、本発明の化合物は、これらの状態、疾患又は障害（侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群、並びに、複合性局所疼痛症候群）のうちの１以上を治療、予防、管理、緩和、改善又は制御するのに有用であり得る薬剤を製造するために使用することができる。

【0213】

該化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することによる、以下の疾患のうちの１以上を治療するためであり得る。該化合物は、これらの疾患：
（１）疼痛状態、
（２）掻痒状態、及び、
（３）咳状態
のうちの１以上を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。

【0214】

本発明の一実施形態では、該疼痛状態は、急性疼痛障害又は慢性疼痛障害である。本発明の別の実施形態では、該疼痛状態は、急性疼痛障害である。

【0215】

本発明の化合物は、侵害受容の治療において有効であり得る。侵害受容又は痛みは、生存にとって不可欠であり、そして、多くの場合、保護的機能を果たす。しかしながら、その痛みを和らげるための外科的処置及び現在の治療に関連する痛みは、手術後の回復を遅らせ、入院期間を長くする可能性がある。外科患者の８０％が、組織の損傷と末梢神経の損傷及びそれに続く炎症に起因する術後の痛みを経験している。多くの場合、創傷が治癒すると神経損傷が持続する神経障害性疼痛をもたらすため、外科患者の約１０～５０％は手術後に慢性的な痛みを発症する。

【0216】

本発明の化合物は、変形性関節症の治療において有効であり得る。変形性関節症は、関節内の炎症、破壊及び軟骨の最終的な喪失によって引き起こされるタイプの関節炎である。変形性関節症に関連する痛みの標準治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ及びジクロフェナクである（「Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１８」中で概説されている）。ＮＳＡＩＤ療法に反応しない患者は、典型的には、低用量のアヘン剤（例えば、ヒドロコドン）で治療される。上記治療法に対して抵抗性を示す患者は、通常、関節全置換術を選択する。

【0217】

本発明の化合物は、末梢神経障害の治療において有効であり得る。末梢神経障害は、慢性的な高血糖及び糖尿病によって引き起こされる神経損傷である。それは、しびれ、感覚の喪失、及び、場合により、遠位肢（例えば、足、脚、又は、手）の痛みを引き起こす。それは、糖尿病の最も一般的な合併症である。有痛性糖尿病性神経障害の治療に関する標準治療は、ガバペンチノイド、例えば、ガバペンチン及びプレガバリンである。一部の患者はアミトリプチリンなどの三環系抗鬱薬によく反応するが、他の患者は、デュロキセチンなどのＳＲＩ／ＮＲＩ薬を使用して有意に緩和される（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。多くのオプションが利用可能であるが、その最大の可能性を制限する副作用（例えば、目眩、吐き気）が一般的である。

【0218】

本発明の化合物は、遺伝性肢端紅痛症の治療において有効であり得る。遺伝性肢端紅痛症（ＩＥＭ）は、Ｎａｖ１．８を包含するいくつかの電位依存性ナトリウムチャンネルの変異に関連している慢性疼痛症候群である（Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６； １１（９）：ｅ０１６１７８９）。患者は、手や足などの遠位領域に古典的な「手袋とストッキング」の発赤パターンを示し、これらは、典型的には、暖かい温度と運動でもたらされる。一部の患者は、冷水に浸すことにより、発赤に関連する灼熱痛から解放される。電位依存性ナトリウムチャンネルに影響を与える薬物療法（例えば、リドカイン及びメキシレチン）は有望であるが、ＩＥＭを治療するための現在の標準治療は存在しない。

【0219】

本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療において有効であり得る。神経障害性疼痛は、体性感覚神経系に影響を与える損傷又は疾患によって引き起こされる痛みである。ヒト患者及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへの損傷が、通常は無害である刺激に反応して誘発される活動に加えて、神経腫瘍の形成及び自発的な活動を引き起こし得るということが実証されている（Ｃｏｌｌｏｃａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ． ２０１７ Ｆｅｂ １６；３：１７００２； Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ． ２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０； Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２； Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ． ２００１ Ｍａｙ；１２（２）：４４７－５９）。一部の神経損傷は、Ｎａｖ１．８の発現を増大させるが、これが、病理学的疼痛の根本的な機序であると考えられている（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３； Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０）。末梢神経系の損傷は、多くの場合、最初の損傷が治癒した後も長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、限定するものではないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、腰椎神経根障害、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連する神経痛、並びに、Ｎａｖ１．８における機能獲得型変異により生じる疼痛状態などがある（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７； Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９； Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１； ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。

【0220】

通常は無活性である感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生及び維持の一因となると考えられており、これは、一般に、損傷した神経におけるナトリウムチャンネル活性の増大に関連していると考えられる（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００１ Ｆｅｂ； １（１）：１７－２１； Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２００１， ２２（１）： ２７－３１）。神経障害性疼痛に関する標準治療は、特定の状態に応じて大きく異なるが、一次治療は、典型的には、プレガバリン、ガバペンチン、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン）及びＳＲＩ／ＮＲＩ薬（例えば、デュロキセチン）である。これらの治療法に抵抗性を示す患者は、通常、低用量のアヘン剤（例えば、ヒドロコドン）を処方される。

【0221】

本発明の化合物は、多発性硬化症の治療において有効であり得る。最近の証拠は、多発性硬化症におけるＮａｖ１．８の潜在的な役割を示している。小脳におけるＮａｖ１．８の発現は、多発性硬化症の動物モデル（ＥＡＥモデル）から採取された組織内で、及び、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患した患者の死後の脳内で、確認されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１２ Ｆｅｂ； ７１（２）：１８６－９４； Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０００ Ｏｃｔ １０；９７（２１）：１１５９８－６０２）。さらにまた、２種類のＳＣＮ１０Ａ多型は、ＭＳとの有意な関連性を示した（Ｒｏｏｓｔａｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６ Ｆｅｂ ２； ８６ （５）：４１０－７）。Ｎａｖ１．８を小脳内で過剰発現させた場合、マウスは運動失調に関連する運動障害を発症し、これは、選択的小分子Ｎａｖ１．８拮抗薬を経口送達することによって改善される（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５ Ｍａｒ ６； １０（３））。これらの研究は、Ｎａｖ１．８拮抗薬が多発性硬化症に関連する症状を治療するための有用な治療法であり得ることを示唆している。

【0222】

本発明の化合物は、喘息の治療において有効であり得る。喘息は、気道の炎症によって引き起こされ、ここで、ヒトの気道は、過敏になり、狭くなり、腫れ、それによって、呼吸が困難になる。これらの症状は、典型的には、アレルギー反応によって引き起こされる（Ｎａｉｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ． ２０１７ Ｍａｙ－Ｊｕｎ； ５（３）：６４９－６５９）。喘息の前臨床モデルでは、Ｎａｖ１．８含有ニューロンを除去することによって、又は、神経繊維を小分子によって抑制することによって、気道の炎症及び免疫細胞の浸潤が軽減される（Ｔａｌｂｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１５ Ｊｕｌ １５；８７（２）：３４１－５４）。選択的Ｎａｖ１．８拮抗薬は、免疫細胞浸潤によって引き起こされる気道過敏症を予防するための有用な治療法であり得る。

【0223】

本発明の化合物は、掻痒症の治療において有効であり得る。一般に痒みとしても知られる掻痒症は、世界人口の約４％に影響を及ぼし、引っ掻くことへの欲求又は反射を誘発する不快な感覚であり、及び、痛みと密接に関連していると見なされる（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２０１５ Ｓｅｐ；７２ （１７）： ３２０１－２３）。痒みの起源に対する理論は、侵害受容器（痛みを感知するニューロン）の微妙な低周波の活性化を示唆している；しかしながら、一部の求心性神経は、痒みを誘発するヒスタミンに優先的に反応することが記載されている（Ｓｃｈｍｅｌｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９７ Ｏｃｔ １５； １７（２０）：８００３－８）。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンが痛みを引き起こすカプサイシンにも応答することが見いだされた（ＭｃＭａｈｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９２， １５：４９７－５０１）。一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーのメンバー及び神経成長因子（ＮＧＦ）は、両方とも、痒みと痛みににおいて役割を果たすことが知られており、そして、臨床的には、両方の疾患は、ガバペンチン及び抗鬱薬などの治療薬で治療される。従って、痛みと痒みの根底にある機序は高度に織り交ぜられて複雑であり、汎選択的経路又は痒み選択的経路の区別はあいまいなままであるということが、引き続き受け入れられている（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００６ Ｊｕｌ； ７（７）：５３５－４７）。掻痒症におけるＮａｖ１．８の役割は、構成的に活性な形態のセリン／スレオニンキナーゼＢＲＡＦを遺伝子組換え的に発現するマウスを使用して研究され、ここで、セリン／スレオニンキナーゼＢＲＡＦは、Ｎａｖ１．８を発現するニューロンで発現された。これにより、掻痒受容器の興奮性が高まり、誘発された自発的な引っ掻き行動が高まった（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ， ２０１３）。皮膚では、炎症中に、ケラチノサイト、リンパ球、肥満細胞及び好酸球からプルリトゲンが放出される。これらの分子は、Ｎａｖ１．８を発現する自由神経終末に直接作用して、痒みを誘発する（Ｒｉｏｌ－Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ． ２０１４ Ｊｕｎ ５； ５１０ （７５０３）：１５７－６１）。慢性及び急性の痒みは、多くの異なる傷害、疾患及び障害から生じる可能性があり、そして、皮膚若しくは掻痒受容性（ｐｒｕｒｉｃｅｐｔｉｖｅ）、神経性、神経障害性又は心因性として分類され得る；痒みは、全身性疾患、皮膚疾患、及び、真皮への物理的又は化学的損傷の両方から、生じ得る。病理学的には、乾燥肌、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、蕁麻疹、疥癬、腎不全、肝硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症及び甲状腺機能亢進症などの状態は、腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫及び強迫性障害に関連する妄想などの神経系の疾患と同様に、痒みを引き起こし得る。オピオイド及びクロロキンなどの医薬も、痒みを引き起こし得る（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。火傷後の痒みも、治癒過程を妨げ、それによって、永続的な恐怖をもたらし、生活の質に悪影響を与えるため、非常に深刻な臨床的問題である（Ｖａｎ Ｌｏｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００８ Ｊａｎ；１５８（１）：９５－１００）。

【0224】

本発明は、さらに、該化合物の薬学的に許容される塩も包含し、並びに、該化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物も包含する。

【0225】

該化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態の治療において有用であり得る。

【0226】

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト患者又は別の哺乳動物患者における疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療するための薬剤の製造において使用することができる。

【0227】

疼痛状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。

【0228】

掻痒状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。咳状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。本発明の化合物の他の医療用の使用は、本明細書中に記載されている。

【0229】

本明細書中で使用されている用語「疼痛状態」は、限定するものではないが、以下のものを包含する：急性痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群及び関連する神経痛、癌及び化学療法に関連する痛み、ＨＩＶに関連する痛み及びＨＩＶ治療によって誘発される神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｅｌａｌｇｉａ）、発作性激痛症、小径線維ニューロパチー、口腔内灼熱症候群、中枢性疼痛症候群（神経系のあらゆるレベルの実質的に任意の病変によって引き起こされる可能性がある）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨痛及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般手術、婦人科）、慢性痛、月経困難症、アンギナに関連する痛み、さまざまな原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風）、肩腱炎又は滑液包炎、痛風性関節炎、及び、リウマチ性多発筋痛症（ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａ ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、又は、中枢性感作によって引き起こされる別の痛み、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連する神経痛、急性痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ ｐａｉｎ）、群発頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞扼、及び、神経腫痛。

【0230】

本明細書中で使用されている用語「掻痒状態」又は「掻痒性障害」は、限定するものではないが、慢性痒みなどの、引っ掻くことへの欲求を誘発する不快な感覚を伴う状態を包含する。

【0231】

本明細書中で使用されている用語「咳状態」又は「咳障害」は、限定するものではないが、慢性咳、神経障害性咳又は神経学的状態に起因する咳を包含する。

【0232】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態の治療は、該疾患、障害又は状態を有する対象者への本発明の化合物の投与を意味する。治療の結果の１つは、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を軽減することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を緩和することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を改善することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を抑制することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を管理することであり得る。

【0233】

治療の別の結果は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を予防することであり得る。

【0234】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態の予防は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者への本発明の化合物の投与を意味する。予防の１つの結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を軽減することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を抑制することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を改善することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を緩和することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａ_ｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を管理することであり得る。

【0235】

治療の１つの結果は、本発明の化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を低減させることであり得る。治療の別の結果は、本発明の化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を軽減することであり得る。治療の別の結果は、本発明の化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を改善することであり得る。治療の別の結果は、本発明の化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を抑制することであり得る。治療の別の結果は、本発明の化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を管理することであり得る。治療の別の結果は、本発明の化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を改善することであり得る。

【0236】

治療の別の結果は、本発明の化合物の投与後に対象者が経験するさらなる痛みを予防することであり得る。

【0237】

疼痛の予防は、疼痛のリスクがある対象者の疼痛を軽減するために、本発明の化合物を投与することを意味する。予防は、限定するものではないが、手術又は別の予期される有痛性事象の前に対象者に投与することを包含する。予防の１つの結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを軽減することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを抑制することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを改善することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを緩和することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを管理することであり得る。

【0238】

化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体又は哺乳動物に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。

【0239】

本治療方法を実施するための構造式Ｉで表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に有効量の構造式Ｉで表される化合物を投与することによって実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性は、よく知られているリスク因子を使用することによって決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析において、その症例を担当する医師又は獣医によって決定されるが、しかしながら、その有効量は、各種要因、例えば、治療対象の正確な疾患、その疾患の重症度及び当該患者が罹患している別の疾患又は状態、選択された投与経路、当該患者が同時に必要とし得る別の薬物及び治療、並びに、医師の判断における他の要因などに依存する。

【0240】

これらの疾患又は障害における本化合物の有用性は、文献中で報告されている動物疾患モデルにおいて実証され得る。

【0241】

投与及び投与量範囲
哺乳動物（特に、ヒト）に有効投与量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用することができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。

【0242】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害を必要とする障害、疾患及び／又は状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～５００ｍｇであり、これは単回投与又は複数回投与で投与することができる。一実施形態では、適切な投与量レベルは、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１～５００ｍｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．００１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．５～５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約５～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、該組成物は、治療対象の患者への投与量を症状によって調節するために、好ましくは、０．０１～１０００ｍｇの有効成分、特に、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び、１０００．０ｍｇの有効成分を含んでいる錠剤の形態で供給される。該化合物は、１日当たり１～８回（好ましくは、１日当たり１～４回、さらに好ましくは、１日当たり１回又は２回）のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。

【0243】

しかしながら、任意の特定の患者に関する特定の投与量レベル及び投与頻度は、変更することが可能であり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度並びに治療を受けている受容者を包含する様々な要因に依存することは理解される。

【0244】

本発明の化合物は、（ａ）該化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、（ｂ）薬学的に許容される担体、を含んでいる医薬組成物において使用することができる。本発明の化合物は、１種類以上の別の活性医薬成分を含んでいる医薬組成物において使用することができる。本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物においても使用することができる。

【0245】

医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分（１種類以上）と単体を構成する不活性成分（１種類以上）を含んでいる製品を包含することが意図されており、さらに、任意の２種類以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は、１種類以上の成分の解離から、又は、１種類以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を混合させることによって製造された任意の組成物を包含する。

【0246】

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の治療又は改善において同様に有用であり得る別の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような別の薬物は、それに関して一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に、投与することができる。疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を有する患者の治療においては、２種類以上の薬物が一般的に投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態に対する１種類以上の別の薬物を既に摂取している患者に対して投与することができる。多くの場合、該化合物は、１種類以上の抗疼痛化合物で既に治療されている患者に対して、その患者の痛みが治療に適切に応答していない場合に、投与される。

【0247】

併用療法は、さらに、本発明の化合物と１種類以上の別の薬物が重複する異なるスケジュールで投与される療法も包含する。１種類以上の別の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び該別の有効成分をそれぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができることも企図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の別有効成分を含んでいる医薬組成物を包含する。

【0248】

本発明の化合物と組み合わせて投与することができ、そして、別々に又は同じ医薬組成物で投与することができる別の有効成分の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
（ｉ）オピオイド作用薬；
（ｉｉ）オピオイド拮抗薬；
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体作用薬；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害薬；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャンネル阻害薬；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａ_ｖ１．７阻害薬；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害薬；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１拮抗薬；
（ｘｉｖ）Ｎａ_ｖ１．７生物学的薬剤；及び、
（ｘｖ）Ｎａ_ｖ１．８生物学的薬剤；及び、
それらの薬学的に許容される塩。

【0249】

本発明の別の実施形態では、該医薬組成物は、以下のものを含んでいる：
（１）請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
（２）以下のものからなる群から選択される１種類以上の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（ｉ）オピオイド作用薬；
（ｉｉ）オピオイド拮抗薬；
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体作用薬；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害薬；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャンネル阻害薬；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａ_ｖ１．７阻害薬；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害薬；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１拮抗薬；
（ｘｉｖ）Ｎａ_ｖ１．７生物学的薬剤；及び、
（ｘｖ）Ｎａ_ｖ１．８生物学的薬剤；及び、
それらの薬学的に許容される塩；及び、
（３）薬学的に許容される担体。

【0250】

Ｎａｖ１．７生物学的薬剤は、Ｎａｖ１．７チャンネルの機能を阻害するタンパク質（これは、限定するものではないが、抗体、ナノボディ及びペプチドを包含する）を意味する。Ｎａｖ１．８生物学的薬剤は、Ｎａｖ１．８チャンネルの機能を阻害するタンパク質（これは、限定するものではないが、抗体、ナノボディ及びペプチドを包含する）を意味する。

【0251】

本発明の化合物と組み合わせて使用される特定の化合物としては、以下のものなどがある：ナトリウムチャンネル阻害薬（これは、限定するものではないが、リドカインパッチなどのリドカインを包含する）；三環系抗鬱薬（これは、限定するものではないが、アミトリプチリンを包含する）；及び、ＳＲＩ／ＮＲＩ薬（これは、限定するものではないが、デュロキセチンを包含する）。

【0252】

適切なオピオイド作用薬としては、限定するものではないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン及びトラマドールなどがある。

【0253】

適切なオピオイド拮抗薬としては、限定するものではないが、ナルトレキソン及びナロキソンなどがある。

【0254】

適切なカルシウムチャンネル拮抗薬としては、限定するものではないが、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ガバペンチン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、プレガバリン、ベラパミル及びジコニチドなどがある。

【0255】

適切なＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定するものではないが、ケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン及びデキストロメトルファンなどがある。

【0256】

適切なＣＯＸ－２阻害薬としては、限定するものではないが、セレコキシブ、エトリコキシブ及びパレコキシブなどがある。

【0257】

適切なＮＳＡＩＤ又は非ステロイド性抗炎症薬としては、限定するものではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック及びトルメチンなどがある。

【0258】

適切な鎮痛薬としては、限定するものではないが、アセトアミノフェン及びデュロキセチンなどがある。

【0259】

上記組み合わせには、本発明の化合物と、１種類の別の活性化合物との組合せのみではなく、２種類以上の別の活性化合物との組合せも包含される。非限定的な例としては、以下のものから選択される２種類以上の活性化合物との化合物の組み合わせなどを挙げることができる：オピオイド作用薬；オピオイド拮抗薬；カルシウムチャンネル拮抗薬；ＮＭＤＡ受容体作用薬；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；ＣＯＸ－２選択的阻害薬；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；及び、鎮痛薬。

【0260】

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、脊髄刺激療法及び皮膚刺激療法と組み合わせて使用することもできる。

【0261】

本発明は、さらに、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又はＮａ_ｖ１．８ナトリウムが介在する疾患を発症するリスクのある患者に治療有効量のＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬及び特定量の１種類以上の有効成分を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。

【0262】

本発明のさらなる態様において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と１種類以上の有効成分を少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物が提供される。

【0263】

従って、本発明のさらなる態様によれば、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態を治療又は予防するための薬剤を製造するためのＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と１種類以上の有効成分の使用が提供される。従って、本発明のさらなる態様又は代替的な態様において、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態の治療又は予防において同時に、別個に又は逐次的に使用するための組み合わされた調製物としてＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と１種類以上の有効成分を含んでいる製品が提供される。そのような組み合わされた調製物は、例えば、ツインパックの形態にあり得る。

【0264】

疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防するために、本発明の化合物を、その疾患、障害又は状態を治療するのに有効な別の医薬品と併せて使用することができるということは理解される。

【0265】

本発明は、さらに、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、その障害、疾患又は状態を治療する（ｔｈｒｅａｔ）のに有効な特定量の本発明の化合物及び特定量の別の薬剤を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。

【0266】

本発明は、さらに、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、その特定の状態、障害又は疾患の治療において有用な特定量の本発明の化合物及び特定量の別の薬剤を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。

【0267】

用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答（これは、治療対象の障害の症状の緩和を包含する）を誘発する構造式Ｉで表される化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者には知られている障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒト及びコンパニオンアニマル（例えば、イヌ及びネコ）を包含する。

【0268】

式Ｉで表される化合物と第２の有効成分の重量比は、変えることができ、そして、各成分の有効用量に依存する。一般的には、それぞれの有効な用量が使用される。従って、例えば、式Ｉで表される化合物がＣＯＸ－２阻害薬と組み合わされる場合、式Ｉで表される化合物とＣＯＸ－２阻害薬の重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００の範囲内であり、好ましくは、約２００：１～約１：２００の範囲内である。式Ｉで表される化合物と別の有効成分との組み合わせも、一般に、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効な用量を使用すべきである。

【0269】

合成方法
以下の反応スキーム及び実施例は、本発明において記載されている構造式Ｉで表される化合物の合成に使用し得る方法について例証している。これらの反応スキーム及び実施例は、本発明を例証するために提供されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての置換基は、別途示されていない限り、上記で定義されているとおりである。有機合成の文献中で知られている合成変換に基づくいくつかの戦略を、構造式Ｉで表される化合物の調製に使用することができる。本発明の範囲は、添付されている「特許請求の範囲」によって定義される。

【0270】

機器
逆相クロマトグラフィーは、以下のものから選択されるカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で実施した： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?４ミクロン）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ?２５ｍｍ?５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ （１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）。条件には、高ｐＨ（０．１％ｖ／ｖ１０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ_３又は０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含んでいる０－１００％アセトニトリル／水溶離液）又は低ｐＨ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡを含んでいる０－９５％アセトニトリル／水溶離液）のいずれかが含まれており、そして、一部の実施例では、注記されている。

【0271】

ＳＦＣキラル分割は、Ｓｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ（ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ ＳＦＣ、又は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ（８０、２００、又は、３５０）で実施した。

【0272】

ＬＣ／ＭＳ測定は、以下の条件のうちの１つを使用して、ＴＵＶ及びＭＳ検出器とＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙ システム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０若しくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＵＶ２５４及び２２０ｎＭ、又は、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＧ６１１０ ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した： （１）Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３?５０ｍｍ） ２．７μｍカラム、 Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡを含んでいる移動相を使用〔勾配 １．８ｍＬ／分の流量で、６分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２１０ｎｍ； （２）Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．０?５０ｍｍ） １．７μｍカラム、 Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡを含んでいる移動相を使用〔勾配 ０．３ｍＬ／分の流量で、２分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２１５ｎｍ； （３）Ａｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３?５０ｍｍ） ５μｍカラム、Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリルを含んでいる移動相を使用〔勾配 １．４ｍＬ／分の流量で、３．６分間かけて９５：５（Ａ：Ｂ）→０：１００（Ａ：Ｂ）、及び、０．４分間０：１００（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計； （４）Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１?５０ｍｍ） ５μｍカラム、Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡを含んでいる移動相を使用〔勾配 ０．８ｍＬ／分の流量で、０．４分間９０：１０（Ａ：Ｂ）から、３分間かけて９０：１０→０：１００（Ａ：Ｂ）、及び、０．６分間１０：９０（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計。

【0273】

プロトンＮＭＲ又は^１Ｈ ＮＭＲは、別途特定されていない限り、標準的な分析技術に従って、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ ４００－５若しくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ ４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、又は、ＰＡＢＢＯ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を使用して取得した。スペクトル分析の結果が報告される。化学シフト（δ）値は、デルタ（δ）単位、百万分率１（ｐｐｍ）で報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する化学シフトは、残留非重水素化溶媒（ＣＤＣｌ_３（δ７．２６ｐｐｍで参照される）、ＤＭＳＯ ｄ－６（δ２．５０ｐｐｍで参照される）、及び、ＣＤ_３ＯＤ（δ３．３１ｐｐｍで参照される））のシグナルに対して相対的に与えられる。多重項は、以下の略語で報告される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線又は非等価共鳴の重複。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。

【0274】

略語
ＡｃＯＨは、酢酸である； ＢＡＳＴは、三フッ化ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄である； Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである； Ｃａｌｃ’ｄは、計算値である； ＣＤＩは、１，１’－カルボニルジイミダゾールである； ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄である； ＤＩＢＡＬ－Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムである； ＤＣＥは、ジクロロエタンである； ＤＣＭは、ジクロロメタンである； ＤＥＡは、ジエタノールアミンである； ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである； ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドである； ＤＭＥは、ジメトキシエタンである； ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである； ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである； ｄｐｐｆは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである； ＥＤＣは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである； Ｅｔ_３Ｎは、トリエチルアミンである； Ｅｔ_２Ｏは、ジエチルエーテルである； ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである； ＥｔＯＨは、エタノールである； ｇは、グラムである； ｈ又はｈｒ（ｓ）は、時間（ｓ）である； ＨＡＴＵは、１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサ－フルオロホスフェートである； Ｈｅｘは、ヘキサンである； ＨＯＡｔは、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールである； ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである； ＩＰＡは、イソプロピルアルコールである； ｉＰｒＭｇＣｌは、イソプロピルマグネシウムクロリドである； ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌは、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体である； Ｌは、リットルである； ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウムである； ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析である； ＬＲＭＳは、低分解能質量分析である； Ｍは、モルである； Ｍｅは、メチルである； ＭｅＯＨは、メタノールである； ＭｅＣＮは、アセトニトリルである； ｍｇは、ミリグラムである； ｍＬは、ミリリットルである； ｍｍｏｌは、ミリモルである； ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである； Ｎは、規定である； ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである； ＮＨ_４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムである； ＮＭＯは、４－メチルモルホリン Ｎ－オキシドである； ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリドンである； ＰＣＣは、ピリジニウム クロロクロメートである； Ｐｄ／Ｃは、炭素担持パラジウムである； Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は、［１，１－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である； Ｐｄ（ＯＡｃ）_２は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である； Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）である； Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２は、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－ホスフィン）－パラジウム（０）である； Ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ又はＰＥは、石油エーテルである； ＰＧは、保護基である； ｐｐｍは、１リットル当たりのミリグラムである； Ｐｒｅｐ．又はｐｒｅｐは、分取である； ｐｓｉは、ポンド／平方インチである； ｒｔ又はＲＴは、室温である； ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである； ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである； ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである； ｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ２は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソ－プロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）である； ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートである； ＴＥＡは、トリエチルアミンである； ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である； ＴＨＦは、テトラヒドロフランである； Ｔｉ（ＯＥｔ）_４は、チタン（ＩＶ）エトキシドである； Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである； ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである； ＵＶは、紫外線である； ｖ／ｖは、体積／体積である；及び、ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンである。

【0275】

スキームＡに示されているように、本発明の化合物は、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４又はＴｉ（ＯｉＰｒ）_４などの脱水剤を利用して、適切に官能基化されたアルデヒドＡ－１とｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドを縮合させて中間体Ａ－２を得ることによって、調製することが可能である。次いで、中間体Ａ－２を様々な有機金属求核試薬Ａ－３と反応させて、中間体Ａ－４を得ることが可能であり、これを、酸性条件下で脱保護して、式Ａ－５で表されるアミンを得ることができる。次いで、アミンＡ－５を、尿素カップリング条件（カップリング試薬としてトリホスゲン又はＣＤＩを使用）を利用してピペラジンＡ－６と結合させて、式Ａ－７で表される化合物を得ることができる。一部の実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程を通じて除去する必要があり得る。タイプＡ－１のアルデヒド及びタイプＡ－３の有機金属は、市販されているか、又は、適切な出発物質及び試薬から合成することができる。

【0276】

スキームＡ

【化20】

【0277】

スキームＢに示されているように、本発明の化合物は、適切に官能基化されたカルボン酸Ｂ－１を（ＣＯＣｌ）_２で活性化するか又はアミンＢ－２とアミドカップリングさせてＢ－３で表される中間体を得ることによって、調製することができる。これらの中間体は、さまざまな有機金属求核試薬Ａ－３と反応させて中間体Ｂ－４を得るのに適している。次いで、中間体Ｂ－４は、アミン源及び還元剤の存在下で還元的アミノ化反応に付して、Ａ－５の中間体を生成させることができる。場合により、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドがアミン源として使用され、還元的アミノ化後に脱保護（酸性環境下で）が必要になる場合がある。次いで、アミンＡ－５を、尿素カップリング条件（カップリング試薬としてトリホスゲン又はＣＤＩを使用）を利用してピペラジンＡ－６と反応させて、式Ａ－７で表される化合物を得ることができる。一部の実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程を通じて除去する必要があり得る。タイプＢ－１のカルボン酸及びタイプＡ－３の有機金属は、市販されているか、又は、適切な出発物質及び試薬から合成することができる。

【0278】

スキームＢ

【化21】

【実施例】

【0279】

実施例
実施例１Ａ及び実施例１Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化22】

【0280】

段階１： （Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒド（１．９８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）と２－メチル プロパン－２－スルフィンアミド（１．２２８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）に溶解させた溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６ｍＬ、２０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0281】

LRMS m/z (M+H): 計算値 308.3 , 実測値 309.2.
段階２： Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２７７ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させ、Ｎ_２で５分間パージし、続いて、ＴＨＦ中の１．３Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（０．９３８ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応を室温で２０時間続けた。次いで、その反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0282】

LRMS m/z (M+H): 計算値 456.9, 実測値 457.2.
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で処理し、濾過して固体を集めた。その固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。

【0283】

LRMS m/z (M+H): 計算値 352.7, 実測値 353.2.
段階４： 実施例１Ａ及び実施例１Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミン ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１７６ｍＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（７４．７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４３．１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例１Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例１Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0284】

実施例１Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 492.8, 実施例 493.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.53 ? 5.31 (m, 1H), 4.77 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.50 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
実施例１Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 492.8, 実施例 493.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 ? 3.47 (m, 1H), 3.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
表１： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例１Ａ及び実施例１Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表1】

【0285】

実施例１２Ａ及び実施例１２Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化23】

【0286】

段階１： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メタノン
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸（８７０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＣＭ中の２Ｍ（ＣＯＣｌ）_２（３．９２ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。その反応物を４時間室温まで昇温させ、次いで、４０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶解させた（４ｍＬ、溶液Ａ）。別の反応フラスコの中で、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の中の２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（１３９７ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ中の１．３Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（３．９２ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて、シアン化銅（Ｉ）（５２６ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶液Ａを添加した。その反応混合物を２時間０℃で維持し、次いで、室温まで昇温させ、２０時間撹拌した。その反応物を４０ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0287】

LRMS m/z (M+H): 計算値 352.6, 実施例 353.l.
段階２： （Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）－メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．５１６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メタノン（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びチタン（ｉｖ）エトキシド（３ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物を電子レンジで１１０℃で４０分間加熱し、次いで、その混合物を室温まで冷却し、ブラインと酢酸エチルに注ぎ入れ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0288】

LRMS m/z (M+H): 計算値 455.8, 実施例 456.2.
段階３： Ｉ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８００ｍｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（６６．４ｍｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0289】

LRMS m/z (M+H): 計算値 457.8, 実施例 458.3.
段階４： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メタンアミン
Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）－メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８００ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、続いて、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３（７Ｎ、５ｍＬ）を添加した。その混合物を１分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0290】

LRMS m/z (M+H): 計算値 353.7, 実施例 354.2.
段階５： 実施例１２Ａ及び実施例１２Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１７３ｍＬ、１．２４４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（９２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（５３．３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を室温まで昇温させ、１時間維持した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して残渣が得られ、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、３０％ＥｔＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例１２Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例１２Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0291】

実施例１２Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 493.8, 実施例 494.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.51 (s, 2H), 7.37 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.37 ? 3.27 (m, 1H), 3.22 ? 3.07 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例１２Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 493.8, 実施例 494.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.48 (s, 2H), 7.32 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.82 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 ? 3.15 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
表２： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例１２Ａ及び実施例１２Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表2】

【0292】

実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化24】

【0293】

段階１： （Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド
６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管の中で合した。その混合物を電子レンジで９０℃で２０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３０ｍＬのブラインと５０ｍＬの酢酸エチルの中に注ぎ入れた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0294】

LRMS m/z (M+H): 計算値 278.3, 実施例 279.2.
段階２： Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（４９０ｍｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２で５分間パージし、続いて、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１．６５８ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0295】

LRMS m/z (M+H): 計算値 426.8, 実施例 427.3.
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４６０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0296】

LRMS m/z (M+H): 計算値 322.7, 実施例 323.2.
段階４： 実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．２３３ｍＬ、１．６７１ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（９９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（５７．２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、２５％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例１５Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例１５Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0297】

実施例１５Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 462.8, 実施例 463.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.77 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.22 ? 3.03 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例１５Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 462.8, 実施例 463.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.58 ? 3.44 (m, 1H), 3.38 ? 3.30 (m, 1H), 3.27 ? 3.14 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表３： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表3】

【0298】

実施例２８Ａ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化25】

【0299】

段階１： （Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルバルデヒド（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２３９ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（５．８３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物を電子レンジで９０℃で２５分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３０ｍＬのＨ_２Ｏ及び５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。その反応物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0300】

LRMS m/z (M+H): 計算値 279.3, 実施例 280.3.
段階２： （Ｒ）－Ｎ－（（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチル プロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ）、及び、（Ｒ）－Ｎ－（（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ）
（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、－２０℃で、ＴＨＦ中の３，４－ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１．６１１ｍＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃まで昇温させ、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。その混合物をジエチルエーテルで抽出し、その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、２つの画分が得られた：
異性体Ａ（極性画分）； LRMS m/z (M+H): 計算値 425.0, 実施例 426.3.;
及び、
異性体Ｂ（弱極性画分）： LRMS m/z (M+H): 計算値 425.0, 実施例 426.3.
段階３： （３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ、１９０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２×１０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0301】

LRMS m/z (M+H): 計算値 321.0, 実施例 322.2.
段階４： 実施例２８Ａ
（（３，４－ジクロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１０７ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４５．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（２６．３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間かけて室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、実施例２８Ａが得られた。

【0302】

LRMS m/z (M+H): 計算値 461.1, 実施例 462.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.91 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 ? 3.09 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表４： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例２８Ａに関する合成手順に準じて調製した。

【表4】

【0303】

実施例３４
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化26】

【0304】

段階１： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．３７８ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．８３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（３．９７ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）を装入した。その混合物を電子レンジで１００℃で２０分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、３０ｍＬのＨ_２Ｏ及び１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。その反応物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0305】

LRMS m/z (M+H): 計算値 296.3, 実施例 279.3.
段階２： Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ）、及び、Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ）
２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（９１５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、－７８℃、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１．９７３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、－２０℃で１時間撹拌した。その反応物を再度－７８℃まで冷却し、続いて、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、１時間かけてゆっくりと０℃まで昇温させた。次いで、その反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、５％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、異性体Ａ（第１の画分）及び異性体Ｂ（第２の画分）が得られた。。

【0306】

異性体Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 444.8, 実施例 445.4.
異性体Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 444.8, 実施例 445.4.
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ）（８００ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２×１０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0307】

LRMS m/z (M+H): 計算値 340.6, 実施例 341.3.
段階４： 実施例３４
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１９１ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（８１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（５４．７ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、実施例３４が得られた。

【0308】

LRMS m/z (M+H): 計算値 480.8, 実施例 481.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.37 ? 7.30 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23 ? 3.12 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表５： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例３４に関する合成手順に準じて調製した。

【表5】

【0309】

実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂ
Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｒ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－（Ｓ）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化27】

【0310】

段階１： （Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管の中で６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２．０４ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６９４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（８．６２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を合した。その混合物を電子レンジで９０℃で２０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３０ｍＬのブラインと１００ｍＬの酢酸エチルの中に注ぎ入れた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0311】

LRMS m/z (M+H): 計算値 278.3, 実施例 279.2.
段階２： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ）、及び、（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ）
２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（４．１７ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、－２０℃で、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１１．６９ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－２０℃で２時間撹拌し、続いて、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（２．８２ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、２０％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、異性体Ａ（第１の画分）及び異性体Ｂ（第２の画分）が得られた。

【0312】

段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ、１．８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0313】

LRMS m/z (M+H): 計算値 322.7, 実施例 323.2.
段階４： 実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン ＨＣｌ（１１８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．２２９ｍＬ、１．６４３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（９７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、３－シクロプロピルピペラジン－２－オン（６９．１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を１時間かけて室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、３０％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例３８Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例３８Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0314】

実施例３８Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 488.8, 実施例 489.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.78 ? 8.62 (m, 1H), 7.82 ? 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 ? 7.24 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 ? 6.33 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 ? 3.37 (m, 3H), 1.30 ? 1.21 (m, 1H), 0.69 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 0.59 (dq, J = 17.5, 9.6, 7.4 Hz, 2H), 0.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
実施例３８Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 488.8, 実施例 489.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.73 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 ? 7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 ? 4.10 (m, 1H), 3.53 ? 3.35 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.73 ? 0.66 (m, 1H), 0.59 (ddt, J = 13.0, 9.0, 4.8 Hz, 2H), 0.47 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H).
表６： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表6】

【0315】

実施例４２
Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化28】

【0316】

段階１： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管の中でチタン（ＩＶ）エトキシド（１４７６ ？ｌ、６．９９ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（５５４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４２３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を合した。その混合物を電子レンジで７０℃で２０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３０ｍＬのブラインと５０ｍＬの酢酸エチルの中に注ぎ入れた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0317】

LRMS m/z (M+H): 計算値 261.7, 実施例 262.2.
段階２： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ）
２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（９９３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、－７８℃で、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、２．９７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－７８℃で２時間撹拌し、続いて、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間０℃まで昇温させ、次いで、室温まで昇温させ、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ－１ カラム、１５％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、異性体Ａ（最初に溶出した画分）及び異性体Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0318】

段階３： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ、７０６ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0319】

LRMS m/z (M+H): 計算値 304.7, 実施例 305.6.
段階４： 実施例４２
（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．０３７ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１３．０５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、ピペラジン－２－オン（８．８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を１時間室温まで昇温させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、実施例４２が得られた。

【0320】

LRMS m/z (M+H): 計算値 430.8, 実施例 431.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23 ? 4.04 (m, 2H), 3.80 ? 3.71 (m, 1H), 3.67 ? 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 2H).
表７： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例４２に関する合成手順に準じて調製した。

【表7】

【0321】

実施例４８Ａ及び実施例４８Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化29】

【0322】

段階１： ３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン
６－クロロ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．１８ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２．８１ｍＬ、１６．５４ｍｍｏｌ）及び水（２００μＬ）を添加した。その混合物をＮ_２で１０分間パージし、続いて、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．３５９ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0323】

LRMS m/z (M+H): 計算値 191.1, 実施例 192.3.
段階２： ５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
３－フルオロ－２－（トリフルオロ－メチル）－６－ビニルピリジン（２０００ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、順次、水（１ｍＬ）、ｔ－ブタノール中の２．５％四酸化オスミウム（３．２８ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２．４３８ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８９５３ｍｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温まで昇温させ、室温で３時間撹拌し、３０ｍＬのジエチルエーテルで稀釈し、濾過した。その濾液をジエチルエーテルと水の間で分配させた。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0324】

段階３： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（２．０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．００８ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させた溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（５．４０ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して、固体を除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、その濾液を合して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0325】

LRMS m/z (M+H): 計算値 296.3, 実施例 297.3.
段階４： （Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３－フルオロ－５－ヨード－２－（２，２，２－トリ－フルオロエトキシ）ピリジン（３９９ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１．０１５ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで昇温させた。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）の中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの間で分配させた。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0326】

LRMS m/z (M+H): 計算値 491.4, 実施例 492.5.
段階５： （５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却し、続いて、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２×５ｍＬのヘキサンで洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0327】

LRMS m/z (M+H): 計算値 387.2, 実施例 388.4.
段階５： 実施例４８Ａ及び実施例４８Ｂ
（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（９２．１４ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ））及びトリホスゲン（４９．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（２８．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、１０％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＩＰＥＡ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例４８Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例４８Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0328】

実施例４８Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 527.4, 実施例 528.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.83 (dddd, J = 20.9, 12.5, 8.4, 4.0 Hz, 2H), 4.55 ? 4.49 (m, 1H), 4.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.56 ? 3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.29 ? 3.20 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４８Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 527.4, 実施例 528.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.90 ? 4.75 (m, 2H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.36 (dq, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 14.1, 10.8, 3.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
表８： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例４８Ａ及び実施例４８Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表8】

【0329】

実施例６１Ａ及び実施例６１Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化30】

【0330】

段階１： ５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ（０．６４９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３２３ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0331】

LRMS m/z (M+H): 計算値 268.6, 実施例 269.3.
段階２： ５－シアノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３２０ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２下、シアン化亜鉛（２８０ｍｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ｉｉ）メタンスルホネート（９３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃まで加熱し、２０時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させた。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0332】

LRMS m/z (M+H): 計算値 259.2, 実施例 260.3.
段階３： ６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３８５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ_２で１０分間パージし、続いて、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１．１４４ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物、Ｎ_２下、４０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、５－シアノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２５７ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応物を、Ｎ_２下、０℃で３時間撹拌し、次いで、３０ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0333】

LRMS m/z (M+H): 計算値 378.2, 実施例 379.0.
段階４： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－ベンゾイル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３７０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３７ｍｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させた溶液にチタン（ＩＶ）エトキシド（０．４１０ｍＬ、１．９５７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その有機層分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0334】

LRMS m/z (M+H): 計算値 481.4, 実施例 482.4.
段階５： （Ｒ）－Ｎ－（（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４７１ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ_４（１１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルと飽和水性ＮａＨＣＯ_３の間で分配させた。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。

【0335】

LRMS m/z (M+H): 計算値 483.4, 実施例 484.4.
段階６： ６－（アミノ（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５００μＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0336】

LRMS m/z (M+H): 計算値 379.2, 実施例 380.2.
段階７： 実施例６１Ａ及び実施例６１Ｂ
６－（アミノ（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液にＣＤＩ（６２．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、Ｎ_２下、室温で１時間撹拌し、続いて、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４３．９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、２つの画分が得られた。

【0337】

実施例６１Ａ（弱極性画分）： LRMS m/z (M+H): 計算値 519.4, 実施例 520.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 12.1, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.41 ? 3.30 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 14.1, 11.1, 3.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H);
及び、
実施例６１Ｂ（極性画分）： LRMS m/z (M+H): 計算値 519.4, 実施例 520.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 ? 7.16 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.41 ? 3.34 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 14.0, 10.8, 3.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例６２Ａ及び実施例６２Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化31】

【0338】

段階１： （Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（０．８０３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）と２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解させた溶液にチタン（ＩＶ）エトキシド（２．３１５ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３時間８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0339】

LRMS m/z (M+H): 計算値 284.3 , 実施例 285.3.
段階２： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（４２０ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１．１７７ｍＬ、１．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（２９０ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させた。次いで、その反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0340】

LRMS m/z (M+H): 計算値 432.9, 実施例 433.4.
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４２ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２×５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。

【0341】

LRMS m/z (M+H): 計算値 328.7, 実施例 329.3.
段階４： 実施例６２Ａ及び実施例６２Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロ－メチル）チアゾール－５－イル）メタンアミン ＨＣｌ（１８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリホスゲン（１４６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．０６９ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（７３．２ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに１時間撹拌した後、その反応物を室温まで昇温させ、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、１０％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例６２Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例６２Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0342】

実施例６２Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 468.8, 実施例 469.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.59 (s, 1H), 7.36 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例６２Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 468.8, 実施例 469.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.64 (s, 1H), 7.43 ? 7.35 (m, 1H), 7.12 ? 7.04 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 ? 3.45 (m, 1H), 3.37 ? 3.28 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 14.3, 11.3, 3.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表９： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例６２Ａ及び実施例６２Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表9】

【0343】

実施例６６Ａ及び実施例６６Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化32】

【0344】

段階１： １－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液にＣＤＩ（１．４００ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その反応物を１時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（２．４０８ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃でさらに１２時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ３８％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0345】

LRMS m/z (M+H): 計算値 205.1, 実施例 206.0.
段階２： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、－７８℃で、ＴＨＦ中の（４－クロロ－３－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１４．６２ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。次いで、その混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ２．９％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0346】

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.44-8.50 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.55-7.81 (m, 1H), 7.42 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H).
段階３： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）の中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２１０５ｍｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下、１３０℃で１０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１０になるまで、２Ｎ ＮａＯＨで処理し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0347】

LRMS m/z (M+H): 計算値 275.6, 実施例 276.3.
段階４： 実施例６６Ａ及び実施例６６Ｂ
ＤＭＦ（２ｍＬ）の中のＣＤＩ（１７６ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）と（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（７４．５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、生じた固体を濾去し、その濾液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（６４：３６ → ３４：６６；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、混合物が得られた。その混合物をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム ２５％（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋ＥｔＯＨ）共溶媒）でさらに分離させて、実施例６６Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例６６Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0348】

実施例６６Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 415.8, 実施例 416.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3CN0): 7.88-7.94 (m, 1H), 7.13-7.50 (m, 4H), 6.31-6.43 (m, 2H), 6.05-6.13 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
実施例６６Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 415.8, 実施例 416.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3CN): 7.88-7.94 (m, 1H), 7.11-7.51 (m, 4H), 6.35-6.41 (m, 2H), 6.01-6.16 (m, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 3H).
表１０： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例６６Ａ及び実施例６６Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表10】

【0349】

実施例６８Ａ及び実施例６８Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化33】

【0350】

段階１： （Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（８ｍＬ）の中の２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物にテトライソプロポキシ－チタン（１２９１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、濾過した。その濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して残渣が得られた。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １８％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0351】

¹H NMR (400M Hz, CDCl₃) δ 9.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
段階２： Ｎ－（（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＴＨＦ中の（４－クロロフェニル）マグネシウム－ブロミド（１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0352】

LRMS m/z (M+H): 計算値 391.1, 実施例 392.1.
段階３： （４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩
Ｎ－（（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．０ｍＬ）を２０℃で添加した。その反応物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物が得られた。

【0353】

LRMS m/z (M+H): 計算値 287.0, 実施例 288.0.
段階４： 実施例６８Ａ及び実施例６８Ｂ
ＣＤＩ（５１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）の中の（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、その反応物を２０℃で３０分間撹拌し、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（３６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（６０：４０ → ３０：７０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、混合物が得られた。その混合物をキラルＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、共溶媒：３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）でさらに分離させて、実施例６８Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例６８Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0354】

実施例６８Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 427.8, 実施例 428.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD): 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例６８Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 427.8, 実施例 428.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD): 8.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H).
表１１： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例６８Ａ及び実施例６８Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表11】

【0355】

実施例７０Ａ及び実施例７０Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化34】

【0356】

段階１： ６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中の６－クロロ－５－フルオロピコリン酸（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物にＣＤＩ（５．５４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、Ｎ_２下、２０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．３５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、Ｎ_２下、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ［０～３０］％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0357】

LRMS m/z (M+H): 計算値 218.1, 実施例 219.0.
段階２： ５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
トルエン（２０ｍＬ）の中の６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（３ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）とｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ２（１．０６８ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（９．３９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物に２，２，２－トリフルオロ－エタノール（１．０９８ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ［０～３０］％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0358】

LRMS m/z (M+H): 計算値 282.1, 実施例 283.1.
段階３： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン
４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロベンゼン（２．４４９ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（１．３Ｍ、６．５４ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応物に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ３０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0359】

LRMS m/z (M+H): 計算値 351.0, 実施例 352.1.
段階４： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン
３０ｍＬ容マイクロ波バイアル内で、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＮＨ_４ＯＡｃ（９８６ｍｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（８０ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、マイクロ波反応器内で、１３０℃で１０分間撹拌及び加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ［０～３０］％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0360】

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD-d4) δ 7.61-7.71 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.98-5.24 (m, 2H).
段階５： 実施例７０Ａ及び実施例７０Ｂ
ＤＣＭ（２ｍＬ）の中のＣＤＩ（１０１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）と（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（２２０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（７１．２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、その混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（７３：２７ → ４３：５７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム ＡＤ－Ｈ、共溶媒：０－４３％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ）でさらに精製して、実施例７０Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例７０Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0361】

実施例７０Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 492.1, 実施例 493.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 7.57 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.24-3.43 (m, 3H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７０Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 492.1, 実施例 493.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 7.57 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 7.04 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.05 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.22-3.43 (m, 3H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H).
表１２： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例７０Ａ及び実施例７０Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表12】

【0362】

実施例７２Ａ及び実施例７２Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化35】

【0363】

段階１： ２－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の中の６－クロロピリジン－２－オールの混合物に水素化ナトリウム（０．６１７ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）をで０℃添加した。その反応物を１時間撹拌し、次いで、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２．０６２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、水（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ２．５％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0364】

LRMS m/z (M+H): 計算値 179.5, 実施例 180.0.
段階２： ６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド
トルエン（１５ｍＬ）の中の２－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６３０ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３．３８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６４５ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１５０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器を脱ガスし、ＣＯを戻し充填した（３回）。得られた混合物を、ＣＯ下（圧力：１５ａｔｍ）、８０℃で１８時間撹拌し、次いで、その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物に水（２５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0365】

LRMS m/z (M+H): 計算値 232.1, 実施例 233.2.
段階３： ６－（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（５ｍＬ）の中の６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（４００ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、３．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。

【0366】

LRMS m/z (M+H): 計算値 173.1.0, 実施例 174.1.
段階４： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）の中の６－（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド（２００ｍｇ 粗製）の混合物にチタン（ＩＶ）エトキシド（０．５７０ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で稀釈し、濾過した。その濾液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ２８％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0367】

LRMS m/z (M+H): 計算値 276.1, 実施例 277.0.
段階５： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
トルエン（１ｍＬ）の中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、２．１７２ｍＬ、１．０８６ｍｍｏｌ）を－４５℃で添加した。得られた混合物を－４５℃で９０分間撹拌した。その混合物に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標題化合物が得られた。

【0368】

LRMS m/z (M+H): 計算値 406.1, 実施例 407.1.
段階６： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の中の（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。

【0369】

LRMS m/z (M+H): 計算値 302, 実施例 303.
段階７： 実施例７２Ａ及び実施例７２Ｂ
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－（ジフルオロ－メトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ 粗製）とＣＤＩ（９６ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４０．４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（５５：４５ → ２５：７５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、続いて、凍結乾燥させて、異性体の混合物が得られた。その混合物をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム ＡＳ－Ｈ、共溶媒：０－４３％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）でさらに分離させて、実施例７２Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例７２Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0370】

実施例７２Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 442.8, 実施例 443.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD₃OD-d4): 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.40-7.74 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.63 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例７２Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 442.8, 実施例 443.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD₃OD-d4): 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.77 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.64 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表１３： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例７２Ａ及び実施例７２Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表13】

【0371】

実施例７５Ａ及び実施例７５Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化36】

【0372】

段階１： ５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン
１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＢＡＳＴ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を７０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；４０ ｇ Ａｇｅｌａ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0373】

¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.71 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.97 (t, J=8.0 Hz, 3H).
段階２： ２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－ビニルピリジン
水（１２ｍＬ）の中の５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－ピリジン（２．８ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、カリウム トリフルオロ（ビニル）ボレート（３．３８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．９２３ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１８時間撹拌した。次いで、その反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＰｒｅｐ．ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～１％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0374】

LRMS m/z (M+H): 計算値 169.2, 実施例 170.1.
段階３： ６－（１，１－ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒド
２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－ビニル－ピリジン（１．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４．３０ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．１２８ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２０℃で１８時間撹拌した。次いで、その混合物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰｒｅｐ．ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～１％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0375】

¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 10.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 1.97 (t, J=18.0 Hz, 3H).
段階４： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒド（１．７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラエトキシチタン（２．２６６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２０４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で稀釈し、濾過した。その濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。

【0376】

¹H NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J=18.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J=4.0 Hz, 9H).
段階５： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（２Ｍ、３．８３ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）に１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（１７４１ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を０℃で３時間かけて添加した。得られた混合物を、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２ ｇ Ａｇｅｌａ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0377】

LRMS m/z (M+H): 計算値 422.8, 実施例 423.4.
段階６： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）－ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた溶液にＨＣｌ－ＭｅＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。

【0378】

段階７： 実施例７５Ａ及び実施例７５Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（１１８ｍｇ 粗製）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液にＣＤＩ（１０８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４９．３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（８０：２０ → ５０：５０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム ＡＤ－Ｈ、共溶媒：０－３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）でさらに分離させて、実施例７５Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例７５Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0379】

実施例７５Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 458.8, 実施例 459.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 8.52 (s, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 1.97 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７５Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 458.8, 実施例 459.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, , 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 2H), 1.99 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例７６Ａ及び実施例７６Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化37】

【0380】

段階１： ３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の中の３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とカリウム トリフルオロ（ビニル）ボレート（１．８６１ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．５６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３３９ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その反応物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0381】

LRMS m/z (M+H): 計算値 207.5, 実施例 208.0.
段階２： ５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中の３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（１．９２２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（２．１６９ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）とＯｓＯ_４（４．６３ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（５．９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水（６０ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0382】

LRMS m/z (M+H): 計算値 209.6, 実施例 210.0.
段階３： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）の中の５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１．５ｇ 粗製）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０４１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の混合物にＴｉ（ＯＥｔ）_４（２．９４ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。その反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）とブライン（１５０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0383】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
段階４： （Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
４－ブロモベンゾニトリル（６４０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（１．３Ｍ、２．４６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）の中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２０℃で １時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ６０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0384】

LRMS m/z (M+H): 計算値 415.1, 実施例 416.1.
段階５： ４－（アミノ（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－シアノフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５７０ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0385】

LRMS m/z (M+H): 計算値 311.0, 実施例 312.0.
段階６： 実施例７６Ａ及び実施例７６Ｂ
ＤＭＦ（２ｍＬ）の中のＣＤＩ（１０４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）と４－（アミノ（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４０．３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾去し、その濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（８０：２０ → ５０：５０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム ＯＪ－Ｈ、共溶媒：０－３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）でさらに分離させて、実施例７６Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例７６Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0386】

実施例７６Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実施例 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD₃OD-d4): 8.03-8.09 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 3H).
実施例７６Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実施例 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD₃OD-d4): 8.04-8.10 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.59 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 3H).
表１４： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例７６Ａ及び実施例７６Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表14】

【0387】

実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂ
（（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化38】

【0388】

段階１： ３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．２０ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）をヘキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．２９６ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）及びビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（ｉ）テトラフルオロボレート（０．３６５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で稀釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～８％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。

【0389】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 1.37 (s, 12H).
段階２： ３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２下、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．１９５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６２ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（０．０５９ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．９０５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～１％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。

【0390】

LRMS m/z (M+H): 計算値 306.9, 実施例 307.9.
段階３： （Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロ－メチル）ピリジン（２８０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＨＦ中のイソプロピル－マグネシウムリチウムクロリド（１．３Ｍ、０．６５４ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。その混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次いで、トルエン（２ｍＬ）の中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（実施例４８Ａ及び実施例４８Ｂの段階３の中間体、１８０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－４０℃で撹拌し、次いで、ゆっくりと２９℃まで昇温させた。次いで、その反応混合物を２９℃で４時間撹拌した、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、標題化合物が得られた。

【0391】

LRMS m/z (M+H): 計算値 477.1, 実施例 478.1
段階４： （５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。その混合物を２７℃で１１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。

【0392】

LRMS m/z (M+H): 計算値 373.1, 実施例 374.1
段階５： 実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂ
（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ 粗製）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液にＣＤＩ（５６．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２７℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（２２．０１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２７℃で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で稀釈し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（６２：３８ → ３２：６８；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をキラル－ＳＦＣ（カラム ＯＪ－Ｈ、共溶媒：０－３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）でさらに分離させて、実施例８２Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例８２Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0393】

実施例８２Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 513.8.1, 実施例 514.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 8.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例８２Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 513.8.1, 実施例 514.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 3.97-4.18 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3H).
表１５： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表15】

【0394】

実施例８５Ａ及び実施例８５Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド

【化39】

【0395】

段階１： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＥＡ（４．３６ｍＬ、２４．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．３３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて添加した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２１９ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、水（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ９％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。

【0396】

LRMS m/z (M+H): 計算値 223.1, 実施例 223.9.
段階２： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ＴＨＦ（３ｍＬ）の中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に（３－クロロ－４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１３．４４ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。

【0397】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H).
段階３： （Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（４００ｍｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４９ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）が装入されているマイクロ波管に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．５６２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジで１０５℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた粗製生成物（４００ｍｇ、粗製）は、それ以上精製することなく、次の段階で直接使用した。

【0398】

段階４： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロ－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、粗製、段階３から）をＴＨＦ（５ｍＬ）と水（０．０１ｍＬ）に溶解させた溶液を－７８℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ_４（５７．４ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、１時間かけてゆっくりと０℃まで昇温させ、１時間０℃で維持した。その反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル ＝１：１）で精製して、標題化合物が得られた。

【0399】

LRMS m/z (M+H): 計算値 397.1, 実施例 398.0.
段階５： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の中の（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の混合物にメタノール中のＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。

【0400】

LRMS m/z (M+H): 計算値 293.1, 実施例 294.0.
段階６： 実施例８５Ａ及び実施例８５Ｂ
ＤＭＦ（１ｍＬ）の中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ 粗製）とＣＤＩ（９８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中の（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４１．５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（５７：４３ → ２７：７３；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、続いて、凍結乾燥させて、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム ＡＤ－Ｈ、共溶媒：２５％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ_３，Ｈ_２Ｏ）でさらに分離させて、実施例８５Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例８５Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。

【0401】

実施例８５Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 433.1, 実施例 434.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 7.47-51 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 6.31-6.35 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例８５Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 433.1, 実施例 434.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d4): 7.45-7.49 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H), 6.30-6.34 (m, 1H), 6.18-6.29 (m, 1H), 4.56 (q, J=6.8 Hz, 1H),4.04-4.09 (m, 1H), 3.94-4.19 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3H).
表１６： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例８５Ａ及び実施例８５Ｂに関する合成手順に準じて調製した。

【表16】

【0402】

医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇの効力の錠剤は、１００ｍｇのいずれか１の実施例、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び４ｍｇのステアリン酸マグネシウムで構成される。活性物質、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースは、最初にブレンドする。次いで、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。

【0403】

生物学的アッセイ
Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイの実験手順
化合物を、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞で安定的に発現されるヒトＮａｖ１．８及びＮａｖ１．５チャンネルに対して試験した。Ｑｕｂｅ（登録商標）でのナトリウム電流の測定は以下のように実施した：Ｑｕｂｅ（登録商標）プラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）での自動３８４ウェルパッチクランプアッセイを使用して、ヒトＮａｖ１．８及びＮａｖ１．５チャンネルを通るナトリウム流の阻害を測定した。全細胞電位固定記録は、ＱＣｈｉｐｓ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で室温で実施した。Ｑｕｂｅ（登録商標）でのＮａｖ１．８電流測定値は、以下のようにして得られた：－９０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位からの１０秒の１ヘルツ（Ｈｚ）パルス列でＮａｖ１．８電流を誘発し、その電流を、対照条件（ＤＭＳＯのみ）において及び化合物添加後に、１分に１回、細胞に送達させた。１ヘルツパルス列刺激は、２０ミリ秒（ｍｓ）間の１０ミリボルト（ｍＶ）までの１０個のテストパルスで構成され、各テストパルスの後に、－６７ミリボルトまでの９８０ミリ秒の再分極が続いた。１０秒のパルス列刺激の終わりに、－１００ミリボルト（ｍＶ）までの５秒間の過分極段階を使用して、Ｎａｖ１．８を急速不活性化から回復させた。１番目と１０番目のテストパルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止状態阻害及び不活性化状態阻害に関するＩＣ_５０値を決定した。Ｑｕｂｅ（登録商標）でのＮａｖ１．５電流測定値は、以下のようにして得られた：対照条件（ＤＭＳＯのみ）において及び化合物添加後に、２０秒の３ヘルツパルス列でＮａｖ１．５電流を誘発した。そのパルス列は、－８０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位からの０ミリボルトまでの６０個の２０ミリ秒テストパルスで構成されていた。最後の３つのテストパルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、Ｎａｖ１．５阻害に関するＩＣ_５０値を決定した。

【0404】

Ｑｕｂｅ（登録商標）記録に関して、以下の緩衝液を使用した。Ｎａｖ１．８Ｑｕｂｅ（登録商標）記録に関する外部緩衝液：１５０ ＮａＣｌ、２ ＣａＣｌ_２、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ_２、１０ ＨＥＰＥＳ、１２ デキストロース；Ｑｕｂｅ（登録商標）Ｎａｖ１．５記録に関する外部緩衝液：１２０ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、４０ ＮａＣｌ、１ ＫＣｌ、２．７ ＣａＣｌ_２、５ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＭｇＣｌ_２；及び、 Ｑｕｂｅ（登録商標）記録に関する内部緩衝液：１２０ ＣｓＦ、３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、５ ＮａＦ、２ＭｇＣｌ_２。

【0405】

全てのＱｕｂｅ（登録商標）実験では、オフライン分析を使用して、薬物濃度の関数として阻害（％）を求めた。ＩＣ_５０値は、ヒルの式に当てはめることによって決定した。 本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおいて、５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ_５０値を有する。Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおける実施例１Ａ－実施例８７Ｂの化合物の具体的なＩＣ_５０値を表Ｉに記載する。

【表17】

【0406】

「特許請求の範囲」の範囲は、上記実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきである。

【0407】

本発明について、その特定の特別な実施形態を参照して説明及び例証してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく手順及びプロトコルの様々な適合、変更、修正、置換、削除又は追加を行うことができることを当業者は理解するであろう。例えば、上記で記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、当該適応症のいずれかに対して上記で示されている本発明の化合物で治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として適用可能であり得る。観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は、薬学的担体の存在の有無、並びに、使用される製剤のタイプ及び投与方法に、従って及び応じて、変動し得る。当該結果におけるそのような予期される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って意図される。

【国際調査報告】