ホーム > 特許ランキング > 紐欧申医薬（上海）有限公司
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-16
(54)【発明の名称】カリウムチャネル調節剤、組成物及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 223/16 20060101AFI20240509BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240509BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/36 20060101ALI20240509BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20240509BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240509BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20240509BHJP
C07D 243/14 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20240509BHJP
C07D 281/10 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/554 20060101ALI20240509BHJP
【ＦＩ】
C07D223/16 B CSP
A61P43/00 111
A61P25/08
A61P25/04
A61P25/06
A61P25/00
A61P25/22
A61P25/24
A61P9/00
A61P25/36
A61P25/32
A61P27/16
A61K31/55
C07D495/04 102
C07D243/14
A61K31/551
C07D281/10 C
A61K31/554
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023573562
(86)(22)【出願日】2022-08-26
(85)【翻訳文提出日】2023-11-28
(86)【国際出願番号】 CN2022115057
(87)【国際公開番号】W WO2023025276
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】202110988126.4
(32)【優先日】2021-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210361600.5
(32)【優先日】2022-04-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523448727
【氏名又は名称】紐欧申医薬（上海）有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】胡苗
(72)【発明者】
【氏名】呉一哲
(72)【発明者】
【氏名】劉興国
(72)【発明者】
【氏名】周星露
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC32
4C086BC56
4C086BC92
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA05
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA34
4C086ZA36
4C086ZC39
4C086ZC41
(57)【要約】
一般式Ｉで表される構造を有する化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を開示する。同時に、前記化合物を含む組成物、製剤及び使用を開示する。本発明の化合物はＫＣＮＱ２／３カリウムイオンに対して有意な活性化効果があり、特に中枢神経系疾患を治療する医薬の使用などの、カリウムチャネルイオン流れに関連する疾患の治療に使用できる。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで表される構造を有する化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし：
環Ａはベンゼン環又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～８員複数環であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルケニル、Ｃ１～Ｃ８アルケニルオキシ、スピロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルは更にＲ８により置換され得；
各Ｒ２は任意選択で水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
或いは、２つのＲ２は同じ原子に連結され、２つのＲ２は同じあっても異なってもよく、それらに連結された原子と３～６員環又は３～６員複数環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシ、スピロアルキルから選択され；
ｎは０、１、２から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して－ＣＲａＲｂ、－ＮＲａ、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、ハＣ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキルから選択され；
【化2】
は化学結合であるか、或いは存在しないことを表し；
ＺはＯ又は（ＣＨ２）ｐから選択され、ｐは１～６の整数であり；
Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ又はヒドロキシルから選択される１つ又は複数により置換される。）
【請求項2】
一般式Ｉで表される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化3】
（ただし：
環Ａはベンゼン環又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２のヘテロ原子を含む５～８員複数環であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
ｎは０、１、２から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して－ＣＲａＲｂ、－ＮＲａ、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキルから選択され；
【化4】
は化学結合であるか、或いは存在しないことを表し；
ＺはＯ又は（ＣＨ２）ｐから選択され、ｐは１～６の整数であり；
Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ又はヒドロキシルから選択される１つ又は複数により置換されてもよく；
【化5】
で表される場合、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して－ＣＲａ－、－Ｎ－から選択され；
【化6】
で表され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がいずれも塩素から選択されなく、Ｘ１がＣＨ又はＯであり、Ｒ２がＨであり、Ａ環がベンゼン環である場合、Ｒ１はＣ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
【化7】
で表され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がいずれも塩素から選択されなく、Ａ環がチオフェン環である場合、ｍは２、３、４、５から選択され、Ｒ２は水素から選択されない。）
【請求項3】
一般式ＩＩａ～ＩＩｃで表される構造を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化8】
（Ｘ１、Ｘ２の間は二重結合又は単結合であり；
Ｘ３はＮ、Ｏ、Ｓから選択される。）
【請求項4】
一般式ＩＩＩで表される構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化9】
（Ｒ１はＣ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－８ハロシクロアルコキシから選択され；
ｎは１から選択される。）
【請求項5】
一般式ＩＶで表される構造を有することを特徴とする、請求項４に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化10】
（Ｒ１はＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシから選択される。）
【請求項6】
一般式ＩＩｃで表される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化11】
（Ｘ１、Ｘ２の間は二重結合又は単結合であり；
ｎは２から選択され；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択される。）
【請求項7】
一般式ＩＩＩで表される構造を有することを特徴とする、請求項６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化12】
（Ｒ１はハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－８ハロシクロアルコキシから選択され；
ｎは２から選択される。）
【請求項8】
一般式Ｖで表される構造を有することを特徴とする、請求項７に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化13】
（Ｒ１はハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシから選択される。）
【請求項9】
一般式ＩＩａ～ＩＩｃにおいて、Ｘ１、Ｘ２はＣＨ２であり、両者の間は単結合であり；Ｒ４及びＲ６はＨであり；Ｒ５及びＲ７はメチルであり；
ｍは２、３、４、５から選択され；
Ｒ２は水素から選択されないことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項10】
一般式ＩＩａ～ＩＩｃにおいてＲ６はＣｌであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７の少なくとも２つは水素から選択されないことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項11】
一般式Ｖａで表される構造を有し、【化14】
Ｒ１’はＨ、Ｆであり；
Ｒ１は
【化15】
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【表1】
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物の１つ又は複数を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項14】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項15】
カリウムイオンチャネルの活性化から恩恵を受ける疾患を治療する、特に中枢神経系疾患を治療する医薬の調製における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項16】
前記疾患がてんかん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、神経変性疾患、不安障害、うつ病、脳卒中、コカイン乱用による合併症、ニコチン離脱症候群、アルコール離脱症候群、又は耳鳴りから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
本発明は医薬合成及び設計の技術分野に属し、具体的には、カリウムチャネルを調節するための化合物、或いはその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物及びその使用に関する。前記化合物はカリウムチャネルを調節する機能を有し、ＫＣＮＱチャネルオープナーから恩恵を受ける疾患又は障害の治療に使用できる。
［背景技術］
中枢神経系疾患の治療は、医療分野において常に困難な問題であった。伝統的な医薬は、急性及び慢性の中枢神経系損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の中枢神経系疾患を予防・治療することができない。
本発明は医薬合成及び設計の技術分野に属し、具体的には、カリウムチャネルを調節するための化合物、或いはその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物及びその使用に関する。前記化合物はカリウムチャネルを調節する機能を有し、ＫＣＮＱチャネルオープナーから恩恵を受ける疾患又は障害の治療に使用できる。
［背景技術］
中枢神経系疾患の治療は、医療分野において常に困難な問題であった。伝統的な医薬は、急性及び慢性の中枢神経系損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の中枢神経系疾患を予防・治療することができない。
【0002】
細胞の化学環境は細胞膜上のイオンチャネルと密接に関係しており、イオンチャネルはニューロンの興奮性を制御する鍵となるため、イオンチャネルは中枢神経系疾患の治療における最も直接的な標的となっている。１０％を超えるカリウムチャネルのサブタイプがヒトの中枢神経系疾患に関連していることが知られ、例えば、ニューロンの興奮性やイオン環境の体内における恒常性の直接制御から、代謝を介した間接的な効果まで、様々な方法で具体化されている。
【0003】
現在、ＫＣＮＱ１～５の５種類が発見されており、ＫＣＮＱカリウムイオンチャネルはカリウムイオンチャネルスーパーファミリーの重要な分岐であり、その遺伝子突然変異は多くの遺伝性疾患に関連している。その中で、ＫＣＮＱ１（ＫｖＬＱＴ）は主に心筋に分布しており、遺伝性ＬＱＴ症候群の５０％はＫＣＮＱ１突然変異に関連している。ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３は、神経細胞におけるＭ型カリウムイオンチャネルを構成する分子基盤であり、良性家族性新生児けいれん（ＢＦＮＣ）は、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子突然変異によって引き起こされるＭ電流の下方制御に関連している。ＫＣＮＱ４は、聴覚に関係する神経伝導路、神経核、及び内耳有毛細胞で主に発現されており、遺伝性難聴（ＤＦＮＡ）はＫＣＮＱ４遺伝子の突然変異と関連している。ＫＣＮＱ５は主に筋肉組織で発現されている。
【0004】
ＫＣＮＱカリウムチャネル開口薬は、抗てんかん薬研究の新たな方向となっている。レチガビンは２０１１年６月に米国ＦＤＡによって承認され、難治性てんかんの部分発作の治療としての、そのｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの優れた性能とマーケティングの成功は、ＫＣＮＱカリウムチャネルが薬物標的として重要であることを証明している。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏの研究により、レチガビンが不安、脳卒中、神経変性疾患、痛みに対しても潜在的な治療効果があることが示された。同時に、ＫＣＮＱカリウムチャネルは生理学的機能が広いため、その開口薬はまた、多くの疾患の治療分野において非常に幅広い使用可能性がある。
［発明の概要］
本発明の目的は、カリウムチャネルを調節する機能を有する新規な化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供することである。
［発明の概要］
本発明の目的は、カリウムチャネルを調節する機能を有する新規な化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供することである。
【0005】
本発明はまた、上記の化合物、その立体異性体、その立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0006】
本発明はまた、ＫＣＮＱチャネル開口薬から恩恵を受ける疾患、障害又は病症を治療する医薬の調製における上記の化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0007】
本発明の前記化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響される疾患及び病症の治療及び予防に効果があり、様々な疾患、障害の治療に使用できる。
【0008】
上記の目的を実現するために、本発明は式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0009】
【化1】
【0010】
ただし：
環Ａはベンゼン環であるか、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～８員複数環であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルケニル、Ｃ１～Ｃ８アルケニルオキシ、スピロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルは更にＲ８により置換され得；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
或いは、２つのＲ２は同じ原子に連結され、２つのＲ２は同じあっても異なってもよく、それらに連結された原子と３～６員環又は３～６員複数環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシ、スピロアルキルから選択され；
ｎは０、１、２から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して－ＣＲａＲｂ、－ＮＲａ、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキルから選択され；
環Ａはベンゼン環であるか、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～８員複数環であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルケニル、Ｃ１～Ｃ８アルケニルオキシ、スピロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルは更にＲ８により置換され得；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
或いは、２つのＲ２は同じ原子に連結され、２つのＲ２は同じあっても異なってもよく、それらに連結された原子と３～６員環又は３～６員複数環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシ、スピロアルキルから選択され；
ｎは０、１、２から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して－ＣＲａＲｂ、－ＮＲａ、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキルから選択され；
【0011】
【化2】
【0012】
は化学結合であるか、又は存在しないことを表し；
ＺはＯ又は（ＣＨ２）ｐから選択され、ｐは１～６の整数であり；
Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ又はヒドロキシルから選択される１つ又は複数により置換され得る。
ＺはＯ又は（ＣＨ２）ｐから選択され、ｐは１～６の整数であり；
Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ又はヒドロキシルから選択される１つ又は複数により置換され得る。
【0013】
更に、本発明の好ましい化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、具体的には、式Ｉで表される構造を有する。
【0014】
ただし：
環Ａはベンゼン環であるか、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２のヘテロ原子を含む５～８員の複数環であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アハロルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
ｎは０、１、２から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して－ＣＲａＲｂ、－ＮＲａ、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキルから選択され；
環Ａはベンゼン環であるか、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２のヘテロ原子を含む５～８員の複数環であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アハロルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
ｎは０、１、２から選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して－ＣＲａＲｂ、－ＮＲａ、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキルから選択され；
【0015】
【化3】
【0016】
は化学結合であるか、或いは存在しないことを表し；
ＺはＯ又は（ＣＨ２）ｐから選択され、ｐは１～６の整数であり；
Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルは１つ又は複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ又はヒドロキシルにより置換され；
ＺはＯ又は（ＣＨ２）ｐから選択され、ｐは１～６の整数であり；
Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルは１つ又は複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ又はヒドロキシルにより置換され；
【0017】
【化4】
【0018】
で表される場合、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して－ＣＲａ－、－Ｎ－から選択され；
【0019】
【化5】
【0020】
で表され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がいずれも塩素から選択されなく、Ｘ１がＣＨ又はＯであり、Ｒ２がＨであり、Ａ環がベンゼン環である場合、Ｒ１はＣ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択され；
【0021】
【化6】
【0022】
で表され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がいずれも塩素から選択されなく、Ａ環がチオフェン環である場合、ｍは２、３、４、５から選択され、Ｒ２は水素から選択されない。
【0023】
本発明において、ｎ、ｍが１より大きい場合、複数置換であり、この時複数の置換は１つの炭素原子上で置換されてもよく、又は対応する環構造の複数の原子上で置換されてもよく；且つ、複数置換の場合、複数の置換基は同一であっても異なっていてもよい。２つの置換基が同じ炭素原子上に連結される場合、２つの置換基とそれらと結合している炭素原子は一緒にＣ３～Ｃ６シクロアルキルを形成してもよい。
【0024】
好ましくは、環Ａはベンゼン環であるか、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員複数環である。
【0025】
好ましくは、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ５ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ４ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルから選択され、Ｒ１は更に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、スピロアルキルの１つ又は複数により置換されてもよい。好ましくは、Ｒ１はＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルから選択される。Ｒ１は、更に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、トリフルオロイソプロポキシ、ヘキサフルオロイソプロポキシ、トリフルオロブトキシ、シクロプロパンオキシ、シクロブタンオキシ、シクロペンタンオキシ、シクロヘキサンオキシ、オキセタンオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、
【0026】
【化7】
【0027】
から選択される。
【0028】
好ましくは、Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ２はＨ、メチルである。更に好ましくは、Ｒ２はＨ又はＸ１上のメチル置換基である。更に好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｘ１上の１つのメチル又は２つのメチル置換基であるか、或いは２つのメチルはＸ１とシクロアルキルを形成する。
【0029】
好ましくは、Ｒ３はＣ１～Ｃ５アルキルである。更に好ましくは、Ｒ３はｔｅｒｔ－ブチルである。
【0030】
好ましくは、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、メチル、ハロゲン（更に好ましくは、Ｃｌである）である。更に好ましくは、前記Ｒ４、Ｒ６はＨ又はＣｌであり；前記Ｒ５、Ｒ７はメチルである。
【0031】
好ましくは、Ｚは（ＣＨ２）ｐであり、更に好ましくは、－ＣＨ２－である。
【0032】
更に、本発明の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、好ましい前記化合物は一般式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃで表される構造を有する。
【0033】
【化8】
【0034】
前記一般式において、Ｘ１、Ｘ２の間は二重結合又は単結合である。
【0035】
好ましくは、Ｘ３はＮ、Ｏ、Ｓである。
【0036】
更に、本発明の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、好ましい前記化合物は一般式ＩＩＩで表される構造を有する。
【0037】
【化9】
【0038】
Ｒ１はＣ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－８ハロシクロアルコキシから選択され；
ｎは１から選択される。
ｎは１から選択される。
【0039】
更に、本発明の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、一般式ＩＶにおいて、
【0040】
【化10】
【0041】
Ｒ１はＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシから選択される。
【0042】
更に、本発明の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、一般式ＩＩｃ－２において、
【0043】
【化11】
【0044】
Ｘ１、Ｘ２の間は二重結合又は単結合であり；
ｎは２から選択され；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択される。
ｎは２から選択され；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ８ハロヘテロシクロアルコキシから選択される。
【0045】
更に、本発明の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、一般式ＩＩＩにおいて、
【0046】
【化12】
【0047】
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１－８ハロアルコキシ、Ｃ３－８ハロシクロアルコキシから選択され；
ｎは２から選択される。
ｎは２から選択される。
【0048】
更に、本発明の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、好ましい前記化合物は一般式Ｖで表される構造を有し、
【0049】
【化13】
【0050】
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシから選択される。
【0051】
更に、本発明の好ましい化合物であって、一般式ＩＩａ～ＩＩｃ又はＩＩｃ－２において、
Ｘ１、Ｘ２はＣＨ２であり、両者の間は単結合であり；Ｒ４及びＲ６はＨであり；Ｒ５及びＲ７はメチルであり；
ｍは２、３、４、５から選択され；
Ｒ２は水素から選択されない。
Ｘ１、Ｘ２はＣＨ２であり、両者の間は単結合であり；Ｒ４及びＲ６はＨであり；Ｒ５及びＲ７はメチルであり；
ｍは２、３、４、５から選択され；
Ｒ２は水素から選択されない。
【0052】
本発明の好ましい化合物であって、一般式ＩＩａ～ＩＩｃ又はＩＩｃ－２において、
Ｒ６はＣｌであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７の少なくとも２つは水素から選択されない。
Ｒ６はＣｌであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７の少なくとも２つは水素から選択されない。
【0053】
好ましくは、前記化合物は一般式Ｖａで表される構造を有し、
【0054】
【化14】
【0055】
Ｒ１’はＨ、Ｆであり；
Ｒ１は
Ｒ１は
【0056】
【化15】
【0057】
である。
【0058】
好ましくは、下記の化合物から選択される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【0059】
【表1】
【0060】
好ましくは、前記化合物は下記の化合物である。
【0061】
Ｎ－（４－（７－メトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００１）
Ｎ－（４－（７－エトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００２）
Ｎ－（４－（７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００３）
Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００４）
Ｎ－（４－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００５）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（トリフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００６）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００７）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００８）
Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００９）
Ｎ－（４－（７－シクロブトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１０）
Ｎ－（４－（７－（シクロペントオキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１１）
Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１２）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（オキセタン－３－イル－オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１３）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルチオ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１４）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルスルホニル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１５）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１６）
Ｎ－（４－（５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１７）
Ｎ－（４－（２－クロロ－８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１８）
Ｎ－（４－（８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１９）
Ｎ－（４－（２－クロロ－４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２０）
Ｎ－（４－（４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２１）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２２）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２３）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－１－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２４）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２５）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２６）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２７）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－５－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２８）
Ｎ－（３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２－メチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２９）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３０）
Ｎ－（３－クロロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３１）
（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３２）
（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３３）
（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３２）
（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３３）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３４）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３５）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３６）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３７）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－メトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３８）
Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３９）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４０）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４１）
Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４２）
Ｎ－（４－（７－シクロブトキシ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４３）
Ｎ－（４－（７－（シクロペントオキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４４）
Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４５）
Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４６）
Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４７）
Ｎ－（３－クロロ－４－（７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４８）
Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４９）
（Ｅ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５０）
Ｎ－（４－（７－（（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５１）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル））フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５２）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５３）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５４）
Ｎ－（４－（７－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパ－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５５）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５６）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５７）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５８）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５９）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６０）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６１）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，４，４，４－ペンタフルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６２）
Ｎ－（４－（７－（４－フルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６３）
［用語説明］
別途に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。別途に説明しない限り、本発明において参照されるすべての特許文献、公開資料等は、全体が参照文献に組み込まれる。本発明において同じ用語の定義が複数ある場合には、本明細書の定義を優先する。
Ｎ－（４－（７－エトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００２）
Ｎ－（４－（７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００３）
Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００４）
Ｎ－（４－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００５）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（トリフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００６）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００７）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００８）
Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００９）
Ｎ－（４－（７－シクロブトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１０）
Ｎ－（４－（７－（シクロペントオキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１１）
Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１２）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（オキセタン－３－イル－オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１３）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルチオ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１４）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルスルホニル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１５）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１６）
Ｎ－（４－（５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１７）
Ｎ－（４－（２－クロロ－８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１８）
Ｎ－（４－（８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１９）
Ｎ－（４－（２－クロロ－４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２０）
Ｎ－（４－（４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２１）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２２）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２３）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－１－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２４）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２５）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２６）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２７）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－５－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２８）
Ｎ－（３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２－メチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２９）
Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３０）
Ｎ－（３－クロロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３１）
（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３２）
（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３３）
（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３２）
（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３３）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３４）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３５）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３６）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３７）
Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－メトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３８）
Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３９）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４０）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４１）
Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４２）
Ｎ－（４－（７－シクロブトキシ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４３）
Ｎ－（４－（７－（シクロペントオキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４４）
Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４５）
Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４６）
Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４７）
Ｎ－（３－クロロ－４－（７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４８）
Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４９）
（Ｅ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５０）
Ｎ－（４－（７－（（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５１）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル））フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５２）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５３）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５４）
Ｎ－（４－（７－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパ－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５５）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５６）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５７）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５８）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５９）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６０）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６１）
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，４，４，４－ペンタフルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６２）
Ｎ－（４－（７－（４－フルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６３）
［用語説明］
別途に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。別途に説明しない限り、本発明において参照されるすべての特許文献、公開資料等は、全体が参照文献に組み込まれる。本発明において同じ用語の定義が複数ある場合には、本明細書の定義を優先する。
【0062】
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明は例示的かつ説明的なものに過ぎず、いずれの請求項も制限しないことを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文章に別途の記載がない限り、「１つ」、「１個」、及び「当該」などの単数の指示対象は複数の指示対象を含むことに留意されたい。また、別途に説明しない限り、「又は」は「及び／又は」を意味することにも留意されたい。さらに、「含む」、「含有する」などの用語は限定的なものではない。
【0063】
「置換」とは、水素原子が置換基により置換されることを意味する。特定の原子上の置換基はその原子価によって制限されることに注意されたい。定義部分における「Ｃｉ～Ｃｊ」、「Ｃｉ－ｊ」には、始点と終点の範囲が含まれ、ここで、ｉとｊは両方とも炭素原子の数を表す整数である。例えば、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ１－６、Ｃ３－６等である。
【0064】
本発明に記載の基及び化合物に関するＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどには、いずれもそれらの同位体が含まれる。同時に、本発明の基及び化合物に含まれるＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉは、必要に応じて、１つ又は複数のそれらに対応する同位体により置換され得、炭素の同位体１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、水素の同位体プロチウム（Ｈ）、重水素（Ｄ）、トリチウム（Ｔ）、酸素の同位体１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、硫黄の同位体３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、窒素の同位体１４Ｎ、１５Ｎ、フッ素の同位体１７Ｆ、１９Ｆ、塩素の同位体３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、臭素の同位体７９Ｂｒ、８１Ｂｒ等を含むが、これらに限定されない。
【0065】
本発明で使用される「アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｐ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチルなど等を含むが、これらに限定されない。アルキルは１つ又は複数の置換基で置換され得、複数置換の場合、置換基は同じであっても異なってもよく；前記置換基は独立して、Ｄ（重水素）、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシレート、アシル、アミド、メチルスルホニル、アルキルアミド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルアミド、スルホンアミノ、スピロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリルである。
【0066】
本発明で使用される「アルケニル」、「アルキレン」という用語は、１～８個の炭素原子を含み、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、１－メチル－２－ヘキセニル、２－メチル－２－ヘキセニル、２－メチル－３－ヘキセニル、３，５－ジメチル－２－ヘキセニル、３，３－ジメチル－１－ペンテニル、３－メチル－２－エチル－１－ブテニル、１－オクテニル、２－オクテニル等を含むが、これらに限定されない。アルケニルは１つ又は複数の置換基で置換され得、複数置換の場合、置換基は同じあっても異なってもよく；前記置換基は独立して、Ｄ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スピロアルキルである。
【0067】
本発明で使用される「アルキニル」という用語は、１～８個の炭素原子を含み、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、４－メチル－１－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１－メチル－４－ブチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、１－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、２，２－ジメチル－４－ペンチニル、１－ヘプチニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、５－ヘプチニル、２－メチル－３－ヘキシニル、３－メチル－１－ヘキシニル、３，３－ジメチル－１－ヘキシニル、４－メチル－１－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。アルキニルは１つ又は複数の置換基で置換され得、複数置換の場合、置換基は同じあっても異なってもよく；前記置換基は独立して、Ｄ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スピロアルキルである。
【0068】
本発明で使用される用語「ハロゲン」、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨードを指し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素である。
【0069】
本発明で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素原子を含む、単環式又は多環式（２つの単環は化学結合、架橋環、スピロ環、又は縮合によって接続される）の非芳香族一価炭化水素基を指し、１つ又は複数の化学結合が二重結合又は三重結合であってもよい。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．１．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［５．２．１］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル等を含むが、これらに限定されない。シクロアルキルは１つ又は複数の置換基で置換され得、複数置換の場合、置換基は同じあっても異なってもよく；前記置換基は独立して、Ｄ（重水素）、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシレート、アシル、アミド、メチルスルホニル、アルキルアミド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルアミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリルである。
【0070】
本発明で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３～１２個の炭素原子を含むみ、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む単環式又は多環式（２つの単環は化学結合、架橋環、スピロ環、又は縮合によって接続される）の非芳香族一価炭化水素基を指し、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロアルケニル、スピロ［２．２］ペント－１－アルケニル、スピロ［２．２］ペント－１，４－ジアルケニル、スピロ［２．３］ヘキサ－１－アルケニル、スピロ［２．３］ヘキサ－１，４－ジアルケニル、スピロ［３．３］ヘプト－１－アルケニル、スピロ［３．３］ヘプト－１，５－ジアルケニル、スピロ［３．４］オクト－１－アルケニル、スピロ［３．４］オクト－１，６－ジアルケニル、スピロ［３．４］オクト－５－アルケニル、スピロ［３．４］オクト－６－アルケニル、スピロ［３．４］オクト－１－アルケニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－アルケニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ－２－アルケニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプト－１－アルケニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプト－２－アルケニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－アルケニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－アルケニル等を含むがこれらに限定されない。シクロアルケニルは１つ又は複数の置換基で置換され得、複数置換の場合、置換基は同じあっても異なってもよく；前記置換基は独立して、Ｄ（重水素）、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシレート、アシル、アミド、メチルスルホニル、アルキルアミド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルアミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリルである。
【0071】
本発明で使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」は、３～１５個の環原子を有する、単環式又は多環式（２つの単環は化学結合、架橋環、スピロ環、又は縮合によって接続される）、飽和又は不飽和（１つ又は複数の共役又は不完全な共役の二重結合を含む）の二価環状炭化水素基を指し、１つ又は複数のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサニル、オキセパニル、オキソカニル、アジリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンテニル、アゼパニル、アザシクロオクチル、チアシクロブタニル、チアゼピン、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チエノアゼピン、ベンザゼピン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ピロロピリジル、チエノピロリル、チエノチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピロリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、１－アザスピロ［２．２］ペンチル、１－アザスピロ［２．３］ヘキシル、４－アザスピロ［２．３］ヘキシル、５－アザスピロ［２．３］３］ヘキシル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、１－アザスピロ［２．５］オクチル、２－アザスピロ［３．４］オクチル、６－アザスピロ［３．４］オクチル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクチル、２－アザスピロ［３．５］ノニル、６－アザスピロ［３．５］ノニル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノニル、１－アザスピロ［４．４］ノニル、２－アザスピロ［４．４］ノニル、８－アザスピロ［４．５］デシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［２．２］ペンチル、１－オキサスピロ［２．３］ヘキシル、４－オキサスピロ［２．３］ヘキシル、５－オキサスピロ［２．３］ヘキシル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、１－オキサスピロ［２．５］オクチル、２－オキサスピロ［３．４］オクチル、６－オキサスピロ［３．４］オクチル、２－オキサスピロ［３．５］ノニル、６－オキサスピロ［３．５］ノニル、７－オキサスピロ［３．５］ノニル、１－オキサスピロ［４．４］ノニル、２－オキサスピロ［４．４］ノニル、８－オキサスピロ［４．５］デカン、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、２－アザビシクロ［１．１．１］ペンタニル、２－オキサビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、オキサビシクロ［２．１．１］ヘキシル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［４．１．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル等を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリルは１つ又は複数の置換基で置換され得、複数置換の場合、置換基は同じあっても異なってもよく；前記置換基は独立して、Ｄ（重水素）、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシレート、アシル、アミド、メチルスルホニル、アルキルアミド、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルアミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリルである。本明細書の定義によると、用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または脂肪族複素環基を含み得る。
【0072】
本発明で使用される「スピロアルキル」という用語は、アルキルにおける２つの炭素原子が親分子基の同じ炭素原子に結合して形成された３～１２員炭素環を指す。
【0073】
本発明で使用される「アルコキシ」という用語は、アルキル－Ｏ－を指し、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。本発明で使用される「アルコキシ」の実例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、３－メチルペントキシ等を含むが、それらに限定されない。「アルコキシ」は更に、置換されたアルコキシを含み、その置換はＤ、ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロヘキシル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0074】
本発明で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、アルケニル－Ｏ－を指し、ここで、アルケニルは上記に定義された通りである。「アルケニルオキシ」は更に、置換されたアルケニルオキを含み、その置換基はＤ、ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0075】
本発明で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、シクロアルキルは上記に定義された通りである。本発明で使用される「シクロアルコキシ」の実例は、シクロプロパニルオキシ、シクロブタニルオキシ、シクロペンタニルオキシ、シクロヘキサニルオキシ、シクロヘプタニルオキシ、シクロオクタニルオキシ、ビシクロ［１．１．０］ブタニルオキシ、ビシクロ［２．１．０］ペンタニルオキシ、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニルオキシ、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルオキシ、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルオキシなどを含むが、これらに限定されない。「シクロアルコキシ」は更に、置換されたシクロアルコキシを含み、その置換基はＤ、ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0076】
本発明で使用される「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、ヘテロシクロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、ヘテロシクロアルキルは上記に定義された通りである。本発明で使用される「ヘテロシクロアルコキシ」の実例は、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、オキソリルオキシ、オキサニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、アザシクロペンチルオキシ、アザシクロヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルコキシ」は更に、置換されたヘテロシクロアルコキシを含み、その置換基はＤ、ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ１２シクロヘキシル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0077】
本発明で使用される「ハロアルキル」という用語は、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨードである）により置換された直鎖又は分岐鎖のアルキルを指し、ここで、「アルキル」は上記に定義された通りである。本発明で使用される「ハロアルキル」の実例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル等を含むが、これらに限定されない。「ハロアルキル」は更に、置換されたハロアルキルを含み、その置換基はＤ、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。「ハロアルキル」におけるハロゲン置換基は１つ又は複数であってもよく、１つの原子上で置換されてもよく、異なる原子上で置換されてもよい。
【0078】
本発明で使用される「ハロアルコキシ」という用語はハロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、ハロアルキルは上記に定義された通りである。本発明で使用される「ハロアルコキシ」の実例は、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、テトラフルオロプロポキシ、トリフルオロイソプロポキシ、テトラフルオロイソプロポキシ、ヘキサフルオロイソプロポキシ、モノフルオロブトキシ、ジフルオロブトキシ、トリフルオロブトキシ、トリフルオロ－ｓｅｃ－ブトキシ、トリフルオロ－ｔｅｒｔ－ブトキシ、トリフルオロイソブトキシ、ヘキサフルオロイソブトキシ、トリフルオロペンチルオキシ、テトラフルオロペンチルオキシ、ペンタフルオロペンチルオキシ、トリフルオロイソアミルオキシ、モノクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、モノクロロエトキシ、ジクロロエチル、クロロプロピル等を含むが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」は更に、置換されたハロアルコキシを含み、その置換基はＤ、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0079】
本発明で使用される「ハロシクロアルキル」という用語はハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である）により置換されたシクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキルは上記に定義された通りである。「ハロシクロアルキル」におけるハロゲン置換基は１つ又は複数であってもよく、１つの原子上で置換されてもよく、異なる原子上で置換されてもよい。
【0080】
本発明で使用される「ハロシクロアルコキシ」という用語はハロシクロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、「ハロシクロアルコキシ」は更に、置換されたハロシクロアルコキシを含み、その置換基はＤ、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0081】
本発明で使用される「ハロヘテロシクロアルキル」という用語はハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である）により置換されたヘテロシクロアルキルを指し、ここで、ヘテロシクロアルキルは上記に定義された通りである。「ハロヘテロシクロアルキル」におけるハロゲン置換は１つ又は複数であってもよく、１つの原子上で置換されてもよく、異なる原子上で置換されてもよい。
【0082】
本発明で使用される「ハロヘテロシクロアルコキシ」という用語はハロヘテロシクロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、ハロヘテロシクロアルキルは上記に定義された通りである。「ハロヘテロシクロアルコキシ」は更に置換された「ハロヘテロシクロアルコキシ」を含み、その置換基はＤ、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミド、スピロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ５～Ｃ１４ヘテロアリールであってもよい。
【0083】
本発明で使用される「アルキルチオ」という用語はアルキル－Ｓ－を指し、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。アルキルチオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等を含むが、これらに限定されない。
【0084】
本発明で使用される「アルカノイル」という用語はアルキル－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。
【0085】
本発明で使用される「アルキルスルホニル」という用語はアルキル－Ｓ（Ｏ）２－を指し、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。
【0086】
本発明で使用される「アミノスルホニル」という用語はアミノ－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
【0087】
「薬学的に許容される塩」とは、当業者に周知の方法によって調製できる本発明の化合物の塩を指す。前記塩は、酸又は塩基などと形成される塩であってもよい。好ましい種類の塩は、本発明の化合物と酸との塩である。塩を形成するのに適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、リシン酸、イソニコチン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、ピルビン酸、ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、フェニル酢酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、パモ酸、タンニン酸などの有機酸；及び、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましい種類の塩は、本発明の化合物と塩基とで形成された塩である。塩を形成するのに適した塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩基；アンモニア、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、グアニジン、ジエタノールアミンなどの有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【0088】
本発明の第２の目的は、上記の技術的解決策のいずれか１項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬組成物を提供することである。本発明に記載の医薬組成物は、上記の技術的解決策のいずれか１項に記載の化合物の１つ又は複数の化合物とその他の化合物で構成されるか、上記の技術的解決策のいずれか１項に記載の化合物の１つ又は複数で構成され得る。
【0089】
本発明のもう１つの目的は、上記のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬製剤を提供することである。好ましくは、錠剤、粉末剤、カプセル剤、注射剤、顆粒剤、スプレー剤を含む。もう１つの方面で、本発明は、アゴニスト性ＫＣＮＱから恩恵を受ける疾患、障害、又は病症の治療における本明細書に記載の一般式Ｉ～一般式Ｖで表される化合物、その立体異性体、その立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0090】
もう１つの方面において、本発明は、カリウムチャネルイオン流量の増加に敏感な疾患を治療する医薬の調製、特に中枢神経系疾患を治療する医薬の調製における本明細書に記載の一般式Ｉ～一般式Ｖで表される化合物の使用を提供する。
【0091】
いくつかの実施形態において、必要とする対象の疾患は、てんかん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、神経変性疾患、不安障害、脳卒中、コカイン乱用による合併症、ニコチン離脱症候群、アルコール離脱症候群、又は耳鳴りを含む。
【0092】
本発明者らは、本発明の化合物がＫＣＮＱ２／３カリウムイオンに対して有意な活性化作用を有していることが実験により確認された。
【0093】
本発明者らは、本発明が半開放電圧の左シフトを誘発する有意な効果を有していることが実験により確認された。
【0094】
本発明の発明者らは、本発明がＭＥＳによって誘発されるマウスのてんかんにおいて、マウス後肢硬直の発生を有意に阻害できることが実験により確認された。
【0095】
本発明者らは、本発明の化合物がより優れた脳内曝露性を有していることが実験により確認された。
［発明を実施するための形態］
本発明の実施可能性は以下の実施例によって説明するが、当業者であれば、従来技術の教示に従って対応する技術的特徴を修正又は置き換えることも本発明の保護範囲に属することを理解すべきである。
［発明を実施するための形態］
本発明の実施可能性は以下の実施例によって説明するが、当業者であれば、従来技術の教示に従って対応する技術的特徴を修正又は置き換えることも本発明の保護範囲に属することを理解すべきである。
【0096】
実施例１：Ｎ－（４－（７－メトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００１）
【0097】
【化16】
【0098】
ステップ１、６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸セシウム（４．０２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を加え、０℃でヨードメタン（１．３１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、減圧濃縮した後、大量の白色固体が析出され、吸引濾過し、ケーキを乾燥させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体００１－１：６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．０６ｇ）を得、収率は９６％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： １７７［Ｍ＋Ｈ］＋。次のステップに直接に使用した。
【0099】
ステップ２、中間体００１－１（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に溶解させ、０℃でゆっくりとアジ化ナトリウム（７３７．８６ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻せ、６時間反応させた。反応終了後、ゆっくりと飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、反応系のｐＨを約８になるようにさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体００１－２：７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（０．５２ｍｇ）を得、収率は４８％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
ステップ３、中間体００１－２（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃でゆっくりと水素化アルミニウムリチウム（２．６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を滴下し、還流まで昇温させ、４時間反応させた。反応終了後、反応系から泡が出なくなるまでゆっくりと水を滴下し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで残留物を溶解させ、減圧濃縮した後、中間体００１－３：７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（２００ｍｇ）を得、収率は８６％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0101】
ステップ４、中間体００１－３（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、順次にＮ－（２，６－ジメチル－４－ブロモフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（２５２．３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．８３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）（２６．９０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６２．６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、吸引濾過し、酢酸エチルで固体残留物を洗浄し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物００１（９０ｍｇ）を得、収率は４０％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８ （ｓ、２Ｈ）、６．４０ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、３．７５ （ｓ、３Ｈ）、３．７３ ‐ ３．７０ （ｍ、２Ｈ）、２．９５ ‐ ２．８８ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．８８ ‐ １．８２ （ｍ、２Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２：Ｎ－（４－（７－エトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００２）
実施例２：Ｎ－（４－（７－エトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００２）
【0102】
【化17】
【0103】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨウ化メチルを臭化エチルに置き換えることによって標的化合物００２（３５ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４８ （ｓ、２Ｈ）、３．９７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３ ‐ ３．６８ （ｍ、２Ｈ）、２．９３ ‐ ２．８７ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、１．８８ ‐ １．８２ （ｍ、２Ｈ）、１．３７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３：Ｎ－（４－（７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００３）
実施例３：Ｎ－（４－（７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００３）
【0104】
【化18】
【0105】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨウ化メチルを２－ブロモプロパンに置き換えることによって標的化合物００３（４６ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８ （ｓ、２Ｈ）、６．４２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５１ ‐ ４．４４ （ｍ、３Ｈ）、３．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２ ‐ ２．８５ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、１．８５ （ｄ、Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０ （ｄ、Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例４：Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００４）
実施例４：Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００４）
【0106】
【化19】
【0107】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨウ化メチルを２－ブロモブタンに置き換えることによって標的化合物００４（６０ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、４．２２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．１、６．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５ ‐ ３．６８ （ｍ、２Ｈ）、２．９３ ‐ ２．８６ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．８８ ‐ １．８０ （ｍ、２Ｈ）、１．７５ ‐ １．６８ （ｍ、２Ｈ）、１．２５ （ｓ、３Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）、０．９５ ‐ ０．９２ （ｍ、３Ｈ）．
実施例５：Ｎ－（４－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００５）
実施例５：Ｎ－（４－（７－（ジフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００５）
【0108】
【化20】
【0109】
ステップ１、６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ナフトン（２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、順次にヨウ化カリウム（２．０７ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４．７８ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、ジフルオロブロモ酢酸ナトリウム（２．４５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０４ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物６－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．４ｇ）を得、収率は５３％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0110】
その後のステップは実施例１の合成経路及び方法を参照し、６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．４ｇ）に置き換えることによって標的化合物００５（２８ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．２４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０ ‐ ６．８３ （ｍ、２Ｈ）、６．４７ （ｓ、２Ｈ）、６．４４ （ｓ、１Ｈ）、６．４１ （ｓ、１Ｈ）、４．５３ （ｓ、２Ｈ）、３．７７ ‐ ３．７１ （ｍ、２Ｈ）、２．９７ ‐ ２．９１ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．８６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．９、５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例６：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（トリフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００６）
実施例６：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（トリフルオロメトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００６）
【0111】
【化21】
【0112】
ステップ１、６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ナフトン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）とＳ－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１２時間攪拌して反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（０．５２ｇ）を得、収率は４５％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0113】
その後のステップは実施例１の合成経路及び方法を参照し、６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることによって標的化合物００６（２２ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0114】
実施例７：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００７）
【0115】
【化22】
【0116】
ステップ１、６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ナフトン（２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、順次に炭酸セシウム（２０．０９ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸トリフルオロエチル（３１．３５ｇ、１２３．３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１晩反応させた。反応終了後、室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．６ｇ）を得、収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0117】
その後のステップは実施例１の合成経路及び方法を参照し、６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることによって標的化合物００７（５０ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0118】
実施例８：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００８）
【0119】
【化23】
【0120】
ステップ１、６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（４２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、順次に炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロイソプロパノール（５８３．６１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流させた。反応終了後、室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体００８－１：６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（３４０ｍｇ）を得、収率は５１％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0121】
ステップ２、中間体００８－１（１．４７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に溶解させ、０℃でゆっくりとアジ化ナトリウム（７３７．８６ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻せ、６時間反応させた。反応終了後、ゆっくりと飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、反応系のｐＨ値を約８になるようにさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体００８－２：７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0122】
ステップ３、中間体００８－２（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃でゆっくりと水素化アルミニウムリチウム（２．６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を滴下し、還流まで昇温させ、４時間反応させた。反応終了後、反応系から泡が出なくなるまでゆっくりと水を滴下し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで残留物を溶解させ、減圧濃縮した後、中間体００８－３：７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピンを得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0123】
ステップ４、中間体００８－３（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２ｍＬの４－ジオキサンに溶解させ、順次にＮ－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（２５２．３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．８３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）（２６．９０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６２．６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、吸引濾過し、酢酸エチルで固体残留物を洗浄し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物００８（９０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７ （ｓ、２Ｈ）、６．４１ （ｓ、１Ｈ）、４．６１ ‐ ４．５３ （ｍ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、３．７２ （ｓ、２Ｈ）、２．９６ ‐ ２．８８ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．９０ ‐ １．８１ （ｍ、２Ｈ）、１．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例９：Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００９）
実施例９：Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（００９）
【0124】
【化24】
【0125】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨードメタンをブロモシクロプロパンに置き換えることにより標的化合物００９（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0126】
実施例１０：Ｎ－（４－（７－シクロブトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１０）
【0127】
【化25】
【0128】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨウ化メチルをブロモシクロブタンに置き換えることにより標的化合物０１０（６３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０ （ｓ、１Ｈ）、４．５７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８ （ｄ、Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３ ‐ ２．８４ （ｍ、２Ｈ）、２．４５ ‐ ２．３６ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．８８ ‐ １．７７ （ｍ、４Ｈ）、１．２５ （ｓ、２Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例１１：Ｎ－（４－（７－（シクロペントキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１１）
実施例１１：Ｎ－（４－（７－（シクロペントキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１１）
【0129】
【化26】
【0130】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨードメタンをブロモシクロペンタンに置き換えることにより標的化合物０１１（５２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８ （ｓ、２Ｈ）、６．４０ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７１ ‐ ４．６５ （ｍ、１Ｈ）、４．４７ （ｓ、２Ｈ）、３．７５ ‐ ３．６７ （ｍ、２Ｈ）、２．９３ ‐ ２．８６ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．８９ ‐ １．８１ （ｍ、６Ｈ）、１．６２ ‐ １．５４ （ｍ、４Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例１２：Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１２）
実施例１２：Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１２）
【0131】
【化27】
【0132】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨードメタンのブロモシクロヘキサンに置き換えることにより標的化合物０１２（５７ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
実施例１３：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（オキセタン－３－イル－オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１３）
【0134】
【化28】
【0135】
実施例１の合成経路及び合成方法を参照し、ヨウ化メチルを３－ブロモオキセタンに置き換えることにより標的化合物０１３（２２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0136】
実施例１４：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルチオ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１４）
【0137】
【化29】
【0138】
ステップ１、反応フラスコの中で６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ナフトン（１．６ｇ）を１５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ）を加え、５０℃に昇温させて約３時間攪拌して反応させた。水を加えて反応をクエンチングさせ、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、分離したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．１ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
その後のステップは実施例１の合成経路及び方法を参照し、６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより標的化合物０１４（７８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７ （ｓ、２Ｈ）、６．４１ （ｓ、１Ｈ）、４．５０ （ｓ、２Ｈ）、３．７４ ‐ ３．６９ （ｍ、２Ｈ）、２．９５ ‐ ２．８９ （ｍ、２Ｈ）、２．４４ （ｓ、３Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、１．８８ ‐ １．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例１５：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルスルホニル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１５）
実施例１５：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（メチルスルホニル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１５）
【0140】
【化30】
【0141】
反応フラスコの中で化合物０１４（３０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ）（３－クロロ過安息香酸）を加え、室温下で約１時間攪拌して反応させた。次に、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチングさせ、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、分離したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物０１５（２６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
実施例１６：Ｎ－（４－（７－フルオロ－５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１６）
【0143】
【化31】
【0144】
ステップ１、反応フラスコの中で、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（７００ｍｇ、文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）を７ｍＬの塩酸に溶解させ、０℃下でゆっくりとアジ化ナトリウム（４７３．４６ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温戻させ、４時間反応させた。反応終了後、ゆっくりと飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、反応系のＰＨを約８になるようにさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体０１６－１：７－フルオロ－５，５－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（３６０ｍｇ）を得、収率は３６％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0145】
ステップ２、中間体０１６－１（１７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃でゆっくりと水素化アルミニウムリチウム（１．６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を滴下し、還流まで昇温させ、４時間反応させた。反応終了後、反応系から泡が出なくなるまでゆっくりと水を滴下し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで残留物を溶解させ、減圧濃縮した後、中間体０１６－２：７－フルオロ－５，５－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（１５０ｍｇ）を得、収率は９４％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0146】
ステップ３、Ｎ－（２，６－ジメチル－４－ブロモフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（５ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、順次にビスピナコラートジボロン（３．４１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９４ｇ、５０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１４．６２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃で３時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体０１６－３：（３，５－ジメチル－４－（３，３－ジメチルブチルアミド））フェニルボロン酸ピナコールエステル（４．３０ｇ）を得、収率は７４％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0147】
ステップ４、中間体０１６－３（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、順次に１０ｍＬの水、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．１５ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩反応させた。反応終了後、個体が析出するまで水を加え、濾過し、乾燥させて中間体０１６－４：（３，５－ジメチル－４－（３，３－ジメチルブチルアミド））フェニルボロン酸（２．０ｇ）を得、収率は８７％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0148】
ステップ５、中間体０１６－２（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、順次に中間体０１６－４（２０４．２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ボロン酸（６３．９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３３．７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９３．９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で酸素ガスの雰囲気で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物０１６（７０ｍｇ）を得、収率は３２％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ ‐ ７．１７ （ｍ、１Ｈ）、７．０７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．７、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．０、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３ ‐ ６．３８ （ｍ、３Ｈ）、４．５６ （ｓ、２Ｈ）、３．６１ ‐ ３．５５ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、２．０５ ‐ １．９８ （ｍ、２Ｈ）、１．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例１７：Ｎ－（４－（５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１７）
実施例１７：Ｎ－（４－（５，５－ジメチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１７）
【0149】
【化32】
【0150】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０１７（５２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４ ‐ ７．０８ （ｍ、３Ｈ）、６．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ、３Ｈ）、４．５９ （ｓ、２Ｈ）、３．６０ ‐ ３．５４ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、２．０５ （ｔ、Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３ （ｓ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例１８：Ｎ－（４－（２－クロロ－８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１８）
実施例１８：Ｎ－（４－（２－クロロ－８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１８）
【0151】
【化33】
【0152】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４（５Ｈ）－オン（文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０１８（２８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．７１ （ｓ、１Ｈ）、６．４５ ‐ ６．４０ （ｍ、３Ｈ）、４．３７ （ｓ、２Ｈ）、３．７６ ‐ ３．７０ （ｍ、２Ｈ）、２．２５ （ｓ、２Ｈ）、２．１６ （ｓ、６Ｈ）、１．９０ ‐ １．８４ （ｍ、２Ｈ）、１．３３ （ｓ、６Ｈ）、１．１３ （ｓ、９Ｈ）．
実施例１９：Ｎ－（４－（８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１９）
実施例１９：Ｎ－（４－（８，８－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］アゼピン－５－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０１９）
【0153】
【化34】
【0154】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４（５Ｈ）－オン（文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０１９（４１ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０ （ｄ、Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７ （ｓ、２Ｈ）、６．４２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４８ （ｓ、２Ｈ）、３．８１ ‐ ３．７６ （ｍ、２Ｈ）、２．２４ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．９１ ‐ １．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．３８ （ｓ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２０：Ｎ－（４－（２－クロロ－４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２０）
実施例２０：Ｎ－（４－（２－クロロ－４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２０）
【0155】
【化35】
【0156】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを２－クロロ－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－７（４Ｈ）－オン（文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０２０（２９ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．７３ （ｓ、１Ｈ）、６．４９ （ｓ、２Ｈ）、６．４４ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４４ （ｓ、２Ｈ）、３．７２ ‐ ３．６８ （ｍ、２Ｈ）、２．２５ （ｓ、２Ｈ）、２．１７ （ｓ、６Ｈ）、１．８９ ‐ １．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．２４ （ｓ、６Ｈ）、１．１３ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２１：Ｎ－（４－（４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２１）
実施例２１：Ｎ－（４－（４，４－ジメチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］アゼピン－７－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２１）
【0157】
【化36】
【0158】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－７（４Ｈ）－オン（文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０２１（１８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３ （ｓ、２Ｈ）、６．４２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５７ （ｓ、２Ｈ）、３．７７ ‐ ３．７２ （ｍ、２Ｈ）、２．２４ （ｓ、２Ｈ）、２．１６ （ｓ、６Ｈ）、１．９２ ‐ １．８８ （ｍ、２Ｈ）、１．２８ （ｓ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２２：Ｎ－（４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２２）
実施例２２：Ｎ－（４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２２）
【0159】
【化37】
【0160】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを７’－フルオロ－２’，３’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－ナフタレン］－４’－オン（文献Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２０１９、３６１、３２２３‐３２２７を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０２２（３３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．７２ （ｓ、１Ｈ）、７．４８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、６．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １１．０、９．５、２．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４ （ｓ、２Ｈ）、４．６７ （ｓ、２Ｈ）、３．７８ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、２Ｈ）、２．０５ （ｓ、６Ｈ）、１．６５ ‐ １．４６ （ｍ、２Ｈ）、１．０５ （ｓ、９Ｈ）、０．９６ ‐ ０．８３ （ｍ、４Ｈ）．
実施例２３：Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２３）
実施例２３：Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２３）
【0161】
【化38】
【0162】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを７－フルオロ－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（文献Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０２０，９９，１０３８００を参照して合成）に置き換えることにより標的化合物０２３（４４ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３ ‐ ６．４９ （ｍ、２Ｈ）、６．４８ （ｓ、２Ｈ）、６．３９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．３、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６ （ｓ、２Ｈ）、３．７１ ‐ ３．６６ （ｍ、２Ｈ）、３．２６ ‐ ３．２１ （ｍ、２Ｈ）、２．２２ （ｓ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、６Ｈ）、１．１１ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２４：Ｎ－（４－（８－フルオロ－１－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２４）
実施例２４：Ｎ－（４－（８－フルオロ－１－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２４）
【0163】
【化39】
【0164】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オンに置き換えることにより標的化合物０２４（５２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．９、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６ （ｓ、１Ｈ）、６．５５ ‐ ６．５０ （ｍ、３Ｈ）、６．４４ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４４ （ｓ、２Ｈ）、３．６６ ‐ ３．６１ （ｍ、２Ｈ）、３．１５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ５．９、３．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８ （ｓ、３Ｈ）、２．２４ （ｓ、２Ｈ）、２．１６ （ｓ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２５：Ｎ－（４－（８－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２５）
実施例２５：Ｎ－（４－（８－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２５）
【0165】
【化40】
【0166】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを７－フルオロチオクロマン－４－オンに置き換えることにより標的化合物０２５（４７ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．３、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９ ‐ ６．４１ （ｍ、３Ｈ）、４．７１ （ｓ、２Ｈ）、４．０３ ‐ ３．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．９７ ‐ ２．９１ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．１１ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２６：Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２６）
実施例２６：Ｎ－（４－（８－フルオロ－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２６）
【0167】
【化41】
【0168】
反応フラスコの中で化合物０２５（２５ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ）を加え、室温下で約１時間攪拌して反応させた。次に、亜硫酸ナトリウム水溶液を使用して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、分離したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標的化合物０２６（２１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0169】
実施例２７：Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２７）
【0170】
【化42】
【0171】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－フルオロナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより標的化合物０２７（３７ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ ‐ ７．２０ （ｍ、１Ｈ）、６．８３ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７ （ｓ、２Ｈ）、６．４２ ‐ ６．３３ （ｍ、２Ｈ）、６．０３ ‐ ５．９６ （ｍ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、４．２７ （ｓ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１３ （ｓ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２８：Ｎ－（４－（７－フルオロ－５－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２８）
実施例２８：Ｎ－（４－（７－フルオロ－５－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２８）
【0172】
【化43】
【0173】
実施例１６の合成経路及び合成方法を参照し、６－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－フルオロ－４－メチルナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより標的化合物０２８（２３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ ‐ ７．３１ （ｍ、１Ｈ）、７．１１ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．３、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０ （ｓ、２Ｈ）、６．５３ （ｓ、１Ｈ）、６．０７ （ｔ、Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８ （ｓ、２Ｈ）、３．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１ （ｓ、２Ｈ）、２．２４ （ｓ、６Ｈ）、２．２０ （ｓ、３Ｈ）、１．１９ （ｓ、９Ｈ）．
実施例２９：Ｎ－（３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２－メチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２９）
実施例２９：Ｎ－（３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２－メチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０２９）
【0174】
【化44】
【0175】
ステップ１、Ｎ－（２－メチル－３－フルオロ－４－ブロモフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（５ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、順次にビスピナコラートジボロン（３．４１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．９４ｇ、５０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＤＰＰＦＣｌ２（６１４．６２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃で３時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりオイル状の（３－メチル－２－フルオロ－４－（３，３－ジメチルブチルアミド））フェニルボロン酸ピナコールエステル（４ｇ）を得、収率は６９％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0176】
ステップ２、７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、順次に（３－メチル－２－フルオロ－４－（３，３－ジメチルブチルアミド））フェニルボロン酸ピナコールエステル（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で酸素ガスの雰囲気で６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより標的化合物０２９（３６ｍｇ）を得、収率は１７％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７ ‐ ７．１１ （ｍ、１Ｈ）、６．８５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．６、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２ ‐ ６．７０ （ｍ、３Ｈ）、４．３５ （ｓ、２Ｈ）、３．６０ ‐ ３．５５ （ｍ、２Ｈ）、３．００ ‐ ２．９４ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８ ‐ １．９１ （ｍ、２Ｈ）、１．１１ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３０：Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３０）
実施例３０：Ｎ－（４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，３，６－トリメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３０）
【0177】
【化45】
【0178】
７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、順次に（２，３，５－トリメチル－４－（３，３－ジメチルブチルアミド））フェニルボロン酸ピナコールエステル（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ボロン酸（７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で酸素ガスの雰囲気で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーのより標的化合物０３０（３８ｍｇ）を得、収率は１６％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．０２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９ ‐ ６．８５ （ｍ、２Ｈ）、６．７９ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．４、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０１ （ｓ、２Ｈ）、３．２６ ‐ ３．２１ （ｍ、２Ｈ）、２．９６ ‐ ２．９０ （ｍ、２Ｈ）、２．３０ （ｓ、２Ｈ）、２．２２ （ｓ、３Ｈ）、２．１５ （ｓ、６Ｈ）、１．９４ ‐ １．８７ （ｍ、２Ｈ）、１．１６ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３１：Ｎ－（３－クロロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３１）
実施例３１：Ｎ－（３－クロロ－４－（７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３１）
【0179】
【化46】
【0180】
７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、順次に（２－クロロ－３，５－ジメチル－４－（３，３－ジメチルブチルアミド））フェニルボロン酸ピナコールエステル（２８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例１６と同様の方法で合成できる）、ボロン酸（７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で酸素ガスの雰囲気で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過し、有機相を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより標的化合物０３１（５２ｍｇ）を得、収率は２０％であった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．３、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９ ‐ ６．８５ （ｍ、２Ｈ）、６．８０ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．５、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３ （ｓ、２Ｈ）、３．４１ ‐ ３．３６ （ｍ、２Ｈ）、２．９８ ‐ ２．９２ （ｍ、２Ｈ）、２．３２ ‐ ２．２７ （ｍ、２Ｈ）、２．３０ （ｓ、３Ｈ）、２．１９ （ｓ、３Ｈ）、１．９９‐ １．９２ （ｍ、２Ｈ）、１．１５ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３２：（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３２）
実施例３２：（Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３２）
【0181】
【化47】
【0182】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、トリフルオロイソプロパノールを（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０３２（５０ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２ － ６．７３ （ｍ、１Ｈ）、６．６５ － ６．６８ （ｍ、１Ｈ）、６．４６ － ６．４８ （ｍ、２Ｈ）、６．４１ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３ － ４．５９ （ｍ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、３．７１ － ３．７３ （ｍ、２Ｈ）、２．８９ － ２．９２ （ｍ、２Ｈ）、２．２２ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、１．８３ － １．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３３）
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３３）
【0183】
【化48】
【0184】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、トリフルオロイソプロパノールを（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０３３（６３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２ － ６．７３ （ｍ、１Ｈ）、６．６５ － ６．６８ （ｍ、１Ｈ）、６．４６ － ６．４９ （ｍ、２Ｈ）、６．４２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５２ － ４．６０ （ｍ、１Ｈ）、４．４９ （ｓ、２Ｈ）、３．７１ － ３．７３ （ｍ、２Ｈ）、２．９０ － ２．９３ （ｍ、２Ｈ）、２．２２ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、１．８２ － １．８８ （ｍ、２Ｈ）、１．４５ － １．４６ （ｍ、３Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３４：Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３４）
実施例３４：Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３４）
【0185】
【化49】
【0186】
ステップ１、６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（２．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、反応系に順次にトリフルオロイソプロパノール（２．５ｍＬ、２７．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、８０℃で４時間反応させた。反応終了後、濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチルを加え、水に溶解させ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、中間体０３４－１：７－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（３．１２ｇ）を得、収率は９４％であった。次の反応に直接に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＣｌ３Ｄ） δ ７．７６ （ｄ、Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６ － ４．７４ （ｍ、１Ｈ）、２．８８ － ２．９１ （ｍ、２Ｈ）、２．５８ － ２．６１ （ｍ、２Ｈ）、２．０９ － ２．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．５７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．５、０．９ Ｈｚ、３Ｈ）．
ステップ２、中間体０３４－１（３．１２ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの濃塩酸に溶解させ、氷浴下でゆっくりとアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間反応させた。反応終了後、氷水と炭酸ナトリウム水溶液を低温でゆっくりと加え、反応系のｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ溶出）により中間体０３４－２：８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（７５０ｍｇ）を得、収率は２３％であった。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２。
ステップ２、中間体０３４－１（３．１２ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの濃塩酸に溶解させ、氷浴下でゆっくりとアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間反応させた。反応終了後、氷水と炭酸ナトリウム水溶液を低温でゆっくりと加え、反応系のｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ溶出）により中間体０３４－２：８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（７５０ｍｇ）を得、収率は２３％であった。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２。
【0187】
ステップ３、中間体０３４－２（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（１ｍｍｏｌ／ｍＬ、１３ｍＬ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、水を加えてクエンチングさせ（泡が出なくなるまで）、減圧濃縮して水を除去した後、酢酸エチル（１ｇの生成物に１ＬのＥＡ）で混合物を溶解させ、吸引濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮して、中間体０３４－３：８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン３５０ｍｇを得、収率は９２％であった。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８。
【0188】
ステップ４、中間体０３４－３（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、反応系に順次にＮ－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換し、１０５℃で４時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、ジクロロメタンを加え、水で混合物を溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ溶出）により標的化合物０３４（１７０ｍｇ）を得、収率は４１％であった。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＣｌ３Ｄ） δ ７．０２ （ｄ、Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３ － ６．４７ （ｍ、３Ｈ）、４．４５ － ４．４９ （ｍ、３Ｈ）、３．６７ － ３．７５ （ｍ、２Ｈ）、２．８７ － ２．９０ （ｍ、２Ｈ）、２．２３ （ｓ、２Ｈ）、２．１６ （ｓ、６Ｈ）、１．８２ － １．８５ （ｍ、２Ｈ）、１．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３５：Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３５）
実施例３５：Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３５）
【0189】
【化50】
【0190】
ステップ１、実施例３４のステップ１、２、３の合成経路及び合成方法を参照し、トリフルオロイソプロパノールをイソプロパノールに置き換えることにより、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピンを調製することができた。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４。
【0191】
ステップ２、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（５４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、反応系に順次に（４－（３，３－ジメチルブチルアミド）－３，５－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ボロン酸（３００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９４０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスで置換し、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウムの水溶液を加えて洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ溶出）により標的化合物０３５（１５０ｍｇ）を得、収率は１４％であった。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＣｌ３Ｄ） δ ６．９７ － ７．００ （ｍ、１Ｈ）、６．７１ － ６．７４ （ｍ、１Ｈ）、６．４２ － ６．４８ （ｍ、３Ｈ）、４．４０ － ４．４５ （ｍ、３Ｈ）、３．６７ － ３．７３ （ｍ、２Ｈ）、２．８５ － ２．８９ （ｍ、２Ｈ）、２．２１ （ｓ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、６Ｈ）、１．８１ － １．８５ （ｍ、２Ｈ）、１．３２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２ （ｓ、９Ｈ）．
実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３６）
実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３６）
【0192】
【化51】
【0193】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０３６（５８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
実施例３７：（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３７）
【0195】
【化52】
【0196】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０３７（５０ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0197】
実施例３８：Ｎ－（４－（８－フルオロ－７－メトキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３８）
【0198】
【化53】
【0199】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをメタノールに置き換えることにより標的化合物０３８（４７ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0200】
実施例３９：Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０３９）
【0201】
【化54】
【0202】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをブタン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０３９（６２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
実施例４０：（Ｓ）－Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４０）
【0204】
【化55】
【0205】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを（Ｓ）－ブタン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０４０（４０ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0206】
実施例４１：（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４１）
【0207】
【化56】
【0208】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを（Ｒ）－ブタン－２－オールに置き換えることにより標的化合物０４１（４６ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0209】
実施例４２：Ｎ－（４－（７－シクロプロポキシ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４２）
【0210】
【化57】
【0211】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをシクロプロパノールに置き換えることにより標的化合物０４２（３５ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0212】
実施例４３：Ｎ－（４－（７－シクロブトキシ－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４３）
【0213】
【化58】
【0214】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをシクロブタノールに置き換えることにより標的化合物０４３（３４ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0215】
実施例４４：Ｎ－（４－（７－（シクロペントキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４４）
【0216】
【化59】
【0217】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをシクロペンタノールに置き換えることにより標的化合物０４４（４１ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
実施例４５：Ｎ－（４－（７－（シクロヘキシルオキシ）－８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブタンアミド（０４５）
【0219】
【化60】
【0220】
実施例３４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをシクロヘキサノールに置き換えることにより標的化合物０４５（４８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
実施例４６：Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４６）
【0222】
【化61】
【0223】
実施例３４のステップ２、３、４の合成経路及び合成方法を参照し、７－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６，７－ジフルオロナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより標的化合物０４６（３８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
実施例４７：Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４７）
【0225】
【化62】
【0226】
実施例３４のステップ２、３、４の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ２の７－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより標的化合物０４７（６３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
実施例４８：Ｎ－（３－クロロ－４－（７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４８）
【0228】
【化63】
【0229】
実施例３１の合成経路及び合成方法を参照し、７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピンを７，８－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピンに置き換えることにより標的化合物０４８（３７ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0230】
実施例４９：Ｎ－（４－（７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン－５，１’－シクロプロパン］－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０４９）
【0231】
【化64】
【0232】
実施例３４のステップ２、３、４の合成経路及び合成方法を参照し、７－フルオロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６’，７’－ジフルオロ－２’，３’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－ナフタレン］－４’－オンに置き換えることにより標的化合物０４９（３８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0233】
実施例５０：（Ｅ）－Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５０）
【0234】
【化65】
【0235】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブト－２－エン－１－オールに置き換えることにより標的化合物０５０（５０ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0236】
実施例５１：Ｎ－（４－（７－（（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５１）
【0237】
【化66】
【0238】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オールに置き換えることにより標的化合物０５１（４２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0239】
実施例５２：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル））フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５２）
【0240】
【化67】
【0241】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエタン－１－オールに置き換えることにより標的化合物０５２（５２ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0242】
実施例５３：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５３）
【0243】
【化68】
【0244】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン－１－オールに置き換えることにより標的化合物０５３（４６ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0245】
実施例５４：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５４）
【0246】
【化69】
【0247】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールに置き換えることにより標的化合物０５４（３４ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0248】
実施例５５：Ｎ－（４－（７－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパ－２－イル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５５）
【0249】
【化70】
【0250】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをヘキサフルオロイソプロパノールに置き換えることにより標的化合物０５５（４９ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0251】
実施例５６：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５６）
【0252】
【化71】
【0253】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを２－（２，２，２－トリフルオロイソエトキシ）エタノールに置き換えることにより標的化合物０５６（６２ｍｇ）を調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0254】
実施例５７：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５７）
【0255】
【化72】
【0256】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをテトラフルオロプロパノールに置き換えることにより標的化合物０５７（５３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0257】
実施例５８：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５８）
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをトリフルオロプロパノールに置き換えることにより標的化合物０５８（４８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをトリフルオロプロパノールに置き換えることにより標的化合物０５８（４８ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0258】
実施例５９：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０５９）
【0259】
【化73】
【0260】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールに置き換えることにより標的化合物０５９（５０ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0261】
実施例６０：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６０）
【0262】
【化74】
【0263】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールをトリフルオロブタノールに置き換えることにより標的化合物０６０（６３ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0264】
実施例６１：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６１）
【0265】
【化75】
【0266】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンタノール（４９ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ５４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0267】
実施例６２：Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（７－（２，２，４，４，４－ペンタフルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）フェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６２）
【0268】
【化76】
【0269】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを２，２，４，４，４－ペンタフルオロブタノール（５７ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0270】
実施例６３：Ｎ－（４－（７－（４－フルオロブトキシ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブチルアミド（０６３）
【0271】
【化77】
【0272】
実施例８の合成経路及び合成方法を参照し、ステップ１のトリフルオロイソプロパノールを４－フルオロブタノールに置き換えることにより標的化合物０６３（４５ｍｇ）を調製することができた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－ＭＳ）： ４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0273】
生物学的試験
実施例６４：ＫＣＮＱ２／３カリウムイオンチャネル活性試験
ステップ
１．細胞の培養
ｈＫＣＮＱ－ＣＨＯ細胞を５％のＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃で培養した。
実施例６４：ＫＣＮＱ２／３カリウムイオンチャネル活性試験
ステップ
１．細胞の培養
ｈＫＣＮＱ－ＣＨＯ細胞を５％のＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃で培養した。
【0274】
２．溶液
２．１．細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ １４５、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、Ｇｌｕｃｏｓｅ １０、ＨＥＰＥＳ １０。細胞外液のｐＨ値はＮａＯＨで７．４に調節し、浸透圧は約２９５ｍＯｓｍに調節した。
２．１．細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ １４５、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、Ｇｌｕｃｏｓｅ １０、ＨＥＰＥＳ １０。細胞外液のｐＨ値はＮａＯＨで７．４に調節し、浸透圧は約２９５ｍＯｓｍに調節した。
【0275】
２．２．細胞内液（ｍＭ（ｍｍｏｌ／Ｌ））：ＫＯＨ ３１．２５、ＫＣｌ １２０、ＥＧＴＡ １０、ＭｇＣｌ２ １．７５、ＣａＣｌ２ ５．３７４、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎａ－ＡＴＰ ４。細胞内液のｐＨ値はＨＣｌで７．４に調節し、浸透圧は約２８５ｍＯｓｍに調節した。
【0276】
２．３．細胞外液は週に１回調製し、細胞内液は調製後－２０℃で保存する必要がある。
【0277】
３．作業溶液の調製
モデル陽性参照化合物であるレチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ、ＲＴＧ）を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験溶液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．３％未満である必要がある。
モデル陽性参照化合物であるレチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ、ＲＴＧ）を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験溶液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．３％未満である必要がある。
【0278】
４．全細胞電圧クランプ記録
全細胞パッチクランプを室温で実施した。ＥＰＣ １０ ＵＳＢアンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して記録した電気信号を３ｋＨｚローパスによってフィルタリングし、最終的にＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）に記録した。このステップにおける品質管理基準は、細胞の高抵抗シールが５００ＭＯｈｍｓより大きく、検出電流が０．４ｎＡより大きいことである。
全細胞パッチクランプを室温で実施した。ＥＰＣ １０ ＵＳＢアンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して記録した電気信号を３ｋＨｚローパスによってフィルタリングし、最終的にＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）に記録した。このステップにおける品質管理基準は、細胞の高抵抗シールが５００ＭＯｈｍｓより大きく、検出電流が０．４ｎＡより大きいことである。
【0279】
記録電極は、ホウケイ酸ガラス毛細管（ＧＣ１５０ｔＦ－１０、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．、イギリス）を使用して垂直引抜き機（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ ＰＣ－１０、日本）を通して引かれ、研磨された。このステップにおいて、品質管理基準は、電極抵抗が２～５ＭΩであることである。
【0280】
全細胞パッチクランプ記録中、連続灌流システム（ＢＴ１００－２Ｊ、ＬｏｎｇｅｒＰｕｍｐ、中国）を使用して細胞外液を連続的に灌流した。灌流システムは正立顕微鏡（ＦＮ－Ｓ２Ｎ、ニコン、日本）のステージに設置され、灌流ヘッドは顕微鏡の下に手動で配置された。
【0281】
ｈＫＣＮＱ電流振幅検出の電圧コマンド：細胞は１５００ｍｓ間－８０ｍＶのクランプ電位から－３０ｍＶまでステップアップさせ；その後、クランプ電圧を５００ｍｓ間－１２０ｍＶまで低下させ；最後に電圧を－８０ｍＶのクランプ電位に戻せた。検出電圧コマンドは１５，０００ｍｓごとに繰り返され、このコマンドは複合テスト中継続的に実行された。化合物効果の安定性に関する品質管理基準は、５つの連続した電圧コマンドの下での電流振幅であり、その変動係数は＜５％であった。化合物がｈＫＣＮＱ電流振幅にいかなる効果もない場合は、５分間の継続的なモニタリングが必要であった。
【0282】
５．データ分析
データ分析は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）とＥｘｃｅｌ ２０１３ソフトウェア（マイクロソフト、アメリカ）を使用して実行された。各細胞のパッチクランプ記録では、試験化合物の濃度に対応するｈＫＣＮＱチャネル電流振幅（Ｉｔｅｓｔ）を取得する必要があった。Ｉｔｅｓｔから細胞の元のチャネル電流（Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）を引いて強化されたチャネル電流を得、Ｉｃｏｎｔｒｏｌで除算して電流強化係数を得た。即ち、電流強化係数（強化％）＝（Ｉｔｅｓｔ－Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＊１００％である。実験結果は表１に示される通りである。
データ分析は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）とＥｘｃｅｌ ２０１３ソフトウェア（マイクロソフト、アメリカ）を使用して実行された。各細胞のパッチクランプ記録では、試験化合物の濃度に対応するｈＫＣＮＱチャネル電流振幅（Ｉｔｅｓｔ）を取得する必要があった。Ｉｔｅｓｔから細胞の元のチャネル電流（Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）を引いて強化されたチャネル電流を得、Ｉｃｏｎｔｒｏｌで除算して電流強化係数を得た。即ち、電流強化係数（強化％）＝（Ｉｔｅｓｔ－Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＊１００％である。実験結果は表１に示される通りである。
【0283】
【表2】
【0284】
表中、「０．０５μＭ」、「３μＭ」は、試験化合物の試験濃度を表す。Ａ＞１００％、５０％＜Ｂ＜１００％、Ｃ＜５０％。「－」は、対応するテストが実行されていないことを表す。
【0285】
ここで、化合物ａは対照化合物であり、その構造は
【0286】
【化78】
【0287】
である。
【0288】
ａは、１０μＭの濃度でのＫＣＮＱ２／３カリウムイオンチャネルに対するレチガビンの活性化活性を表す。
【0289】
表１の結果は、ＫＣＮＱ２／３カリウムイオンチャネル活性化に対する３μＭ濃度での化合物ａと１０μＭ濃度でのレチガビンの活性は５０％未満であり、ＫＣＮＱ２／３カリウムイオンチャネル活性化に対する３μＭ濃度での本発明の化合物の活性は５０％を超えることを示している。
【0290】
実施例６５：半開放電圧左シフト試験
ステップ
１．細胞の培養
ｈＫＣＮＱ－ＣＨＯ細胞を５％のＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃で培養した。
ステップ
１．細胞の培養
ｈＫＣＮＱ－ＣＨＯ細胞を５％のＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃で培養した。
【0291】
２．溶液
ａ）細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ １４５、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、Ｇｌｕｃｏｓｅ １０、ＨＥＰＥＳ １０。細胞外液のｐＨ値はＮａＯＨで７．４に調節し、浸透圧は約２９５ｍＯｓｍに調節した。
ａ）細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ １４５、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、Ｇｌｕｃｏｓｅ １０、ＨＥＰＥＳ １０。細胞外液のｐＨ値はＮａＯＨで７．４に調節し、浸透圧は約２９５ｍＯｓｍに調節した。
【0292】
ｂ）細胞内液（ｍＭ）：ＫＯＨ ３１．２５、ＫＣｌ １２０、ＥＧＴＡ １０、ＭｇＣｌ２ １．７５、ＣａＣｌ２ ５．３７４、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎａ－ＡＴＰ ４。細胞内液のｐＨ値はＨＣｌで７．４に調節し、浸透圧は約２８５ｍＯｓｍに調節した。
【0293】
ｃ）細胞外液は週に１回調製し、細胞内液は調製後、分注して－２０℃で保存する必要がある。
【0294】
３．作業溶液の調製
モデル陽性参照化合物のレチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ、ＲＴＧ）を１００％のＤＭＳＯで溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験する化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験溶液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．３％未満である必要がある。
モデル陽性参照化合物のレチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ、ＲＴＧ）を１００％のＤＭＳＯで溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験する化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの作業溶液に調製して保存した。試験溶液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．３％未満である必要がある。
【0295】
４．全細胞電圧クランプ記録
全細胞パッチクランプを室温で実施した。ＥＰＣ １０ ＵＳＢアンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して記録した電気信号を３ｋＨｚローパスによってフィルタリングし、最後にＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）に記録した。このステップにおける品質管理基準は、細胞の高抵抗シールが５００ＭＯｈｍｓより大きく、検出電流が０．４ｎＡより大きいことである。
全細胞パッチクランプを室温で実施した。ＥＰＣ １０ ＵＳＢアンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して記録した電気信号を３ｋＨｚローパスによってフィルタリングし、最後にＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）に記録した。このステップにおける品質管理基準は、細胞の高抵抗シールが５００ＭＯｈｍｓより大きく、検出電流が０．４ｎＡより大きいことである。
【0296】
記録電極は、ホウケイ酸ガラス毛細管（ＧＣ１５０ｔＦ－１０、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．、イギリス）を使用して垂直引抜き機（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ ＰＣ－１０、日本）を通して引かれ、研磨された。このステップにおいて、品質管理基準は、電極抵抗が２～５ＭΩであることである。
【0297】
全細胞パッチクランプ記録中、連続灌流システム（ＢＴ１００－２Ｊ、ＬｏｎｇｅｒＰｕｍｐ、中国）を使用して細胞外液を連続的に灌流した。灌流システムは正立顕微鏡（ＦＮ－Ｓ２Ｎ、ニコン、日本）のステージに設置され、灌流ヘッドは顕微鏡の下に手動で配置された。
【0298】
ｈＫＣＮＱ電流振幅検出の電圧指令：細胞のクランプ電位－８０ｍＶから－１２０ｍＶまで低下させ、掃引ごとに１０ｍＶの電圧を増加させて、＋６０ｍＶまで１５００ｍｓ間細胞を継続的にクランプし；次に、クランプ電圧を５００ｍｓ間－１２０ｍｖに低下させ；最後は、電圧をクランプ電位－８０ｍＶに戻させた。テスト電圧コマンドを１５０００ｍｓごとに繰り返し、化合物試験中はこのコマンドを継続的に実行した。細胞ｈＫＣＮＱの半分の電圧は、さまざまなクランプ電位（－１２０ｍＶから＋６０ｍＶ）における細胞の電流振幅の非線形フィッティングによって得る必要がある。
【0299】
５．データ分析
データ分析は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）とＥｘｃｅｌ ２０１３ソフトウェア（マイクロソフト、アメリカ）を使用して実行された。各細胞のパッチクランプ記録では、試験化合物の濃度に対応するｈＫＣＮＱ半分の電圧（Ｖ１／２－ｔｅｓｔ）を取得する必要がある。Ｖ１／２－ｔｅｓｔから化合物作用前のｈＫＣＮＱの半分の電圧（Ｖ１／２－ｃｏｎｔｒｏｌ）を差し引いたものは左にシフトした半分の電圧値ΔＶ１／２（Ｖ１／２ Ｓｈｉｆｔ（ｍＶ））である。
データ分析は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）とＥｘｃｅｌ ２０１３ソフトウェア（マイクロソフト、アメリカ）を使用して実行された。各細胞のパッチクランプ記録では、試験化合物の濃度に対応するｈＫＣＮＱ半分の電圧（Ｖ１／２－ｔｅｓｔ）を取得する必要がある。Ｖ１／２－ｔｅｓｔから化合物作用前のｈＫＣＮＱの半分の電圧（Ｖ１／２－ｃｏｎｔｒｏｌ）を差し引いたものは左にシフトした半分の電圧値ΔＶ１／２（Ｖ１／２ Ｓｈｉｆｔ（ｍＶ））である。
【0300】
実験結果は表２に示される通りである。
【0301】
【表3】
【0302】
表において：「５０ｎＭ」、「３００ｎＭ」は試験化合物の試験濃度である。「－」は対応するテストが実行されていないことを表す。
【0303】
化合物Ｘｅｎ－１１０１は対照化合物であり、その構造は：
【0304】
【化79】
【0305】
（ＷＯ２００８０２４３９８Ａ２）である。
【0306】
表２の試験結果は、本発明で設計した化合物が半開放電圧の左シフトを有意に誘発する効果を有することを示している。
【0307】
実施例６６：マウスの脳の実験
実験ステップ
１．薬物の調製
投与量：５ｍｇ／ｋｇ
薬物を比例（溶媒：５％のＤＭＳＯ＋５％のＳｏｌｕｔｏｌ＋９０％の生理食塩水）に従って０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液に調製し、マウスに０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各時点で３匹のマウスを並行して実行した。
実験ステップ
１．薬物の調製
投与量：５ｍｇ／ｋｇ
薬物を比例（溶媒：５％のＤＭＳＯ＋５％のＳｏｌｕｔｏｌ＋９０％の生理食塩水）に従って０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液に調製し、マウスに０．１ｍＬ／１０ｇで胃内投与し、各時点で３匹のマウスを並行して実行した。
【0308】
２．時間点で脳組織を取る
マウスに投与した後、マウスに麻酔をかけ、心臓を生理食塩水で灌流し、脳組織を解剖し、生理食塩水で洗浄した後に水分を拭き取って乾燥させ、重量を量ってから２ｍＬのＥＰチューブに移し、脳組織：生理食塩水＝１：１（ｇ／ｍＬ）の比で生理食塩水を加え、組織グラインダー上の各チューブに鋼球３個を置き、６０ＨＺで、６０ｓ間ホモジナイズさせ、１５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を採取し、これが脳組織ホモジネートであった。
マウスに投与した後、マウスに麻酔をかけ、心臓を生理食塩水で灌流し、脳組織を解剖し、生理食塩水で洗浄した後に水分を拭き取って乾燥させ、重量を量ってから２ｍＬのＥＰチューブに移し、脳組織：生理食塩水＝１：１（ｇ／ｍＬ）の比で生理食塩水を加え、組織グラインダー上の各チューブに鋼球３個を置き、６０ＨＺで、６０ｓ間ホモジナイズさせ、１５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を採取し、これが脳組織ホモジネートであった。
【0309】
３．試料の処理
３．１．標準曲線と品質管理試料の調製・処理
薬物ストック溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を取り、アセトニトリルで希釈して、濃度がそれぞれ５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、２００００ｎｇ／ｍＬの標準曲線作業溶液、１００、２０００、１００００ｎｇ／ｍＬの品質管理作業溶液に調製した。それぞれ４７．５μＬのブランクマトリックスを取り、２．５μＬの標準曲線作業溶液と品質管理作業溶液を加えて、濃度が２．５、５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００ｎｇ／ｍＬの標準曲線試料、濃度が５、１００、５００ｎｇ／ｍＬの品質管理試料に調製し、それぞれ２００μＬのアセトニトリル（内部標準ロラタジン５ｎｇ／ｍＬを含む）を加え、３分間ボルテックスし、１５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実行し、標準曲線を得た。
３．１．標準曲線と品質管理試料の調製・処理
薬物ストック溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を取り、アセトニトリルで希釈して、濃度がそれぞれ５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、２００００ｎｇ／ｍＬの標準曲線作業溶液、１００、２０００、１００００ｎｇ／ｍＬの品質管理作業溶液に調製した。それぞれ４７．５μＬのブランクマトリックスを取り、２．５μＬの標準曲線作業溶液と品質管理作業溶液を加えて、濃度が２．５、５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００ｎｇ／ｍＬの標準曲線試料、濃度が５、１００、５００ｎｇ／ｍＬの品質管理試料に調製し、それぞれ２００μＬのアセトニトリル（内部標準ロラタジン５ｎｇ／ｍＬを含む）を加え、３分間ボルテックスし、１５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実行し、標準曲線を得た。
【0310】
３．２試料の調製・処理
脳組織ホモジネート試料５０μＬを取り、２００μＬのアセトニトリル（内部標準ロラタジン５ｎｇ／ｍＬを含む）を加え、３分間ボルテックスした後、１５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実行し、標準曲線と組み合わせて、対応する脳内濃度を得た。
脳組織ホモジネート試料５０μＬを取り、２００μＬのアセトニトリル（内部標準ロラタジン５ｎｇ／ｍＬを含む）を加え、３分間ボルテックスした後、１５０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実行し、標準曲線と組み合わせて、対応する脳内濃度を得た。
【0311】
実験結果は表３に示される通りである。
【0312】
【表4】
【0313】
表３の試験結果は、胃内投与後にマウスにおける化合物の脳内濃度は所定の増加があったことを示している。
【0314】
実施例６７：ＭＥＳマウスてんかんモデル
実験ステップ：
１．マウス（群当たり１０匹）を実験の３０分前に環境に適応させるために手術室に移した。
実験ステップ：
１．マウス（群当たり１０匹）を実験の３０分前に環境に適応させるために手術室に移した。
【0315】
２．特定の時間に試験化合物又は陽性薬物（バルプロ酸ナトリウム、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ）を投与した。バルプロ酸を投与してから３０分後、又は試験化合物を投与してから３０分後、耳電極により電気刺激を与え、刺激パラメータは合計持続時間：０．８ｓ、周波数：５０Ｈｚ、振幅：５０ｍＡの方形波であって、方形波の間隔は１０ｍｓｅｃであった。
【0316】
３．電気刺激の完了後１分以内に、動物の後肢の硬直の回数と発症時間、及び発生する可能性のある死亡と死亡時間を記録した。
【0317】
４．投与後、薬剤によって誘発される可能性のある副作用を観察・記録し、次の４つのレベルに分類した：
・無し：正常
・軽い鎮静（Ｍｉｌｄ ｓｅｄａｔｉｏｎ）
・中程度の鎮静（Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｓｅｄａｔｉｏｎ）
・重度の鎮静（Ｓｅｖｅｒｅ ｓｅｄａｔｉｏｎ）
実験結果は表４に示される通りである。
・無し：正常
・軽い鎮静（Ｍｉｌｄ ｓｅｄａｔｉｏｎ）
・中程度の鎮静（Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｓｅｄａｔｉｏｎ）
・重度の鎮静（Ｓｅｖｅｒｅ ｓｅｄａｔｉｏｎ）
実験結果は表４に示される通りである。
【0318】
【表5】
【0319】
表４の試験結果は、マウスのＭＥＳ誘発性てんかんにおいて、化合物がマウスの後肢硬直の発生を有意に阻害できることを示している。
【国際調査報告】