特表 2024-519586 １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを含む新規な注射用製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-17

(54)【発明の名称】１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを含む新規な注射用製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20240510BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240510BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240510BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240510BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240510BHJP

【ＦＩ】

A61K31/40

A61P1/04

A61P31/04

A61P29/00

A61K9/08

A61K47/40

A61K47/02

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/12

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023571143

(86)(22)【出願日】2022-05-26

(85)【翻訳文提出日】2023-11-15

(86)【国際出願番号】 KR2022007479

(87)【国際公開番号】W WO2022250469

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】10-2021-0067636

(32)【優先日】2021-05-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2022-0064451

(32)【優先日】2022-05-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＤＡＥＷＯＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】３５－１４，Ｊｅｙａｋｇｏｎｇｄａｎ ４－ｇｉｌ，Ｈｙａｎｇｎａｍ－ｅｕｐ，Ｈｗａｓｅｏｎｇ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ジョン，ヨンジン

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ウンジ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ギョンウォン

(72)【発明者】

【氏名】チョ，サンウン

(72)【発明者】

【氏名】キム，グァンヨン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC04

4C076CC16

4C076CC32

4C076DD23D

4C076DD38D

4C076DD41Z

4C076DD67D

4C076EE39

4C076FF14

4C086AA01

4C086BC05

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA10

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZB11

4C086ZB35

(57)【要約】

本発明は、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む注射用製剤に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩；シクロデキストリン；および等張化剤を含み、
ｐＨは、４．０～６．０である、
注射用製剤。

【化1】

【請求項2】

前記シクロデキストリンは、（２－ヒドロキシプロピル）－ベータ－シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンである、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項3】

前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１重量部対比、前記シクロデキストリンを４．５～１５．０重量部含む、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項4】

前記等張化剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、Ｄ－マンニトール、デキストロース、グリセリン、または塩化カリウム（ＫＣｌ）である、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項5】

前記注射用製剤のオスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）は、１００～７００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項6】

ｐＨは、５．０～６．０である、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項7】

前記注射用製剤は、ｐＨ調整剤を含まない、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項8】

前記注射用製剤は、凍結乾燥補助剤を追加的に含み、
前記凍結乾燥補助剤は、Ｄ－マンニトール、スクロース、ソルビトール、またはトレハロースである、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項9】

前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１重量部対比、前記凍結乾燥補助剤を３．０～２５．０重量部含む、
請求項８に記載の注射用製剤。

【請求項10】

前記注射用製剤の溶媒は、蒸留水、注射用水、アセテートバッファー（Ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）、または生理食塩水である、
請求項１に記載の注射用製剤。

【請求項11】

前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前記注射用製剤中に１～８ｍｇ／ｍＬ含まれる、
請求項１に記載の注射用製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
本出願は、２０２１年５月２６日付の韓国特許出願第１０－２０２１－００６７６３６号および２０２２年５月２６日付の韓国特許出願第１０－２０２２－００６４４５１号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。

【0002】

本発明は、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを含む新規な注射用製剤に関する。

【背景技術】

【0003】

同一の活性成分を含む製剤でも製剤に含まれる追加的な構成成分により活性成分の溶解度、溶出特性および生体利用率のような薬学的に重要な性質に差を示し得ることが知られている。したがって、新規な化合物の開発とともに、開発された化合物の薬理効果を最大化させることができる、製剤に含まれる構成成分を開発することも非常に重要である。

【0004】

一方、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンは、韓国特許登録番号第１０－１６１３２４５号に記載された物質であって、優れた抗－潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性およびＧＰＣＲ抑制作用を有することによって、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクター・ピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用な物質である。

【0005】

ただし、前記物質またはその塩酸塩は、中性ｐＨ環境で水溶解度が低く（２．１７ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６．８）、溶解度が良い酸性環境では酸分解生成物が増加するなど安定性が良くない問題点を示して、水溶液中で溶解および安定化による注射用製剤化に大きな困難があった。したがって、溶解度および安定性の間の均衡をなすことができる注射用製剤を開発するために、適正ｐＨの調整および医薬活性成分以外の成分の組み合わせが研究される必要性が台頭した。

【0006】

そこで、本発明者らは、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの溶解度と安定性の改善による注射用製剤化を試みた結果、特定のｐＨ範囲内で特定の等張化剤を含む場合、上記を解決できることを確認して、本発明を完成した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、溶解度が高くて安定性に優れた、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン、またはその薬学的に許容可能な塩の注射用製剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

上記の課題を解決するために、本発明は、下記の化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩；シクロデキストリン；および等張化剤を含み、この時、ｐＨが４．０～６．０である注射用製剤を提供する。

【化1】

【0009】

前記化１で表される化合物の化学名は、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンであって、韓国特許登録番号第１０－１６１３２４５号に記載された物質である。

【0010】

前記化１で表される化合物は、本発明の注射用製剤において薬理効果を示す活性成分であって、優れた抗－潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性およびＧＰＣＲ抑制作用を有することによって、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクター・ピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用な物質である。

【0011】

また、本発明の注射用製剤の薬理効果を示す活性成分として、前記化１で表される化合物以外にも、その薬学的に許容可能な塩を使用することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なく使用可能である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性の、無害な有効作用を有する濃度として、この塩に起因した副作用が化１で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。

【0012】

前記化１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は、無機酸または有機酸を用いて通常の方法で薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、前記化１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶をろ過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。あるいは、酸の付加された反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧して、残渣を乾燥させて製造したり、または他の有機溶媒を加えて析出した塩をろ過して製造することができる。この時、好ましい塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。

【0013】

前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、水溶解度が低くて、注射用製剤として製造するためには、過剰の可溶化剤および有機溶剤を必要とする。しかし、過剰の可溶化剤などは、患者への投与時に過敏症を誘発する恐れがある。そこで、本発明では、一般に注射用製剤に使用される可溶化剤を使用しない代わりに、シクロデキストリンおよび等張化剤を使用し、ｐＨを調整することによって、前記化１で表される化合物の優れた溶解度と安定性を同時に有する注射用製剤を確保した。

【0014】

本発明による注射用製剤に使用される成分であるシクロデキストリンは、６～１２個のブドウ糖分子がアルファ－１，４－グリコシド結合をした環状のオリゴ糖であって、本発明において安定化剤として使用される。好ましくは、前記シクロデキストリンは、ベータ－シクロデキストリン、またはガンマ－シクロデキストリンであり、より好ましくは、ベータ－シクロデキストリンである。より好ましくは、前記ベータ－シクロデキストリンは、（２－ヒドロキシプロピル）－ベータ－シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンであり、英略字としてはそれぞれ「ＨＰ－β－ＣＤ」および「ＳＢＥ－β－ＣＤ」である。

【0015】

一般に、注射用製剤に使用される安定化剤の中で、前記シクロデキストリンが前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安定化のために適する。

【0016】

好ましくは、前記シクロデキストリンは、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１重量部対比３．０～２５．０重量部使用する。前記含有量が３．０重量部未満の場合には、前記化１で表される化合物の安定化に十分でなくて、注射用製剤の再水和が難しかったり、長期保管時に総類縁物質が増加する問題がある。また、前記含有量が２５．０重量部を超える場合には、安定化剤の使用量が過度に多くて、注射用製剤の粘度が高くなったり、または患者への投与時に過敏症を誘発する恐れがある。

【0017】

より好ましくは、前記シクロデキストリンは、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１重量部対比３．５重量部以上、４．０重量部以上、または４．５重量部以上であり；２０．０重量部以下、１９．０重量部以下、１８．０重量部以下、１７．０重量部以下、１６．０重量部以下、１５．０重量部以下、１４．０重量部以下、１３．０重量部以下、１２．０重量部以下、１１．０重量部以下、または１０．０重量部以下である。

【0018】

一方、本発明による注射用製剤に使用される「等張化剤」とは、前記注射用製剤の浸透圧を体内の浸透圧と類似にするために入れる添加剤である。注射用製剤は、別途の希釈過程なしに体内に直接投与されるので、体内投与時の副作用を低減するためには、体内と同一の浸透圧で製造しなければならない。好ましくは、前記等張化剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、Ｄ－マンニトール、デキストロース、グリセリン、または塩化カリウム（ＫＣｌ）であってもよく、より好ましくは、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、デキストロース、グリセリン、または塩化カリウム（ＫＣｌ）であってもよく、最も好ましくは、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、デキストロース、または塩化カリウム（ＫＣｌ）であってもよい。

【0019】

前記等張化剤は、電解質または非電解質であるか否かにより、目的とする注射用製剤のオスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）に到達するために必要な含有量が異なる。したがって、前記等張化剤は、具体的な物質の種類によって本発明による注射用製剤のオスモル濃度が１００～７００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌとなるように含まれることが好ましい。より好ましくは、前記注射用製剤のオスモル濃度が１５０～６５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ、１５０～４５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ、２５０～４５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ、または２７０～４２０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0020】

好ましくは、本発明による注射用製剤のｐＨは、５．０～６．０である。好ましくは、本発明の注射用製剤は、本発明の液状薬学的組成物自体の化学的特性によって前記ｐＨの範囲を有することが可能で、前記注射用製剤は、ｐＨ調整のために追加的なｐＨ調整剤を含まなくてもよい。ここで、ｐＨ調整剤はこれを添加することによって、溶液のｐＨを調整して水難溶性または不溶性化合物の溶解性を向上させる物質であって、製薬学的に許容可能な酸剤またはアルカリ剤が使用される。その例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエタノールアミンのいずれか１つ以上を使用することができる。

【0021】

好ましくは、本発明による注射用製剤は、凍結乾燥補助剤を追加的に含む。一般に、注射用製剤は、大量生産した後、これを凍結し、減圧下で保管および流通するが、これは活性成分の安定性増進および長期保管安定性を改善させることができる。したがって、凍結乾燥過程で活性物質の安定性が維持されなければならず、そこで、本発明では、凍結乾燥補助剤を追加的に含むことができる。好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、Ｄ－マンニトール、スクロース、ソルビトール、またはトレハロースであり、より好ましくは、Ｄ－マンニトールである。

【0022】

好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１重量部対比３．０～２５．０重量部使用する。前記含有量が３．０重量部未満の場合には、前記化１で表される化合物の安定化に十分でなくて、注射用製剤の再水和が難しかったり、長期保管時に類縁物質が増加する問題がある。また、前記含有量が２５．０重量部超過の場合には、凍結乾燥補助剤の使用量が過度に多くて、注射用製剤の粘度が高くなったり、または患者への投与時に過敏症を誘発する恐れがある。

【0023】

より好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩１重量部対比３．５重量部以上、４．０重量部以上、または４．５重量部以上であり；２０．０重量部以下、１５．０重量部以下、１３．０重量部以下、１０．０重量部以下、９．０重量部以下、８．０重量部以下、７．０重量部以下、または６．０重量部以下である。

【0024】

好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、前記シクロデキストリン１重量部対比０．５～５．０重量部使用する。より好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、前記シクロデキストリン１重量部対比０．６重量部以上、０．７重量部以上、または０．８以上であり；４．５重量部以下、４．０重量部以下、３．５重量部以下、３．０重量部以下、２．５重量部以下、２．３重量部以下、２．０重量部以下、１．９重量部以下、１．８重量部以下、１．７重量部以下、１．６重量部以下、１．５重量部以下、１．４重量部以下、１．３重量部以下、または１．２重量部以下である。

【0025】

好ましくは、前記注射用製剤は、液状形態の薬学的組成物を製造するために、本発明の属する技術分野における通常の溶媒を使用することができる。一例として、前記注射用製剤の溶媒は、蒸留水、注射用水、アセテートバッファー（Ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）、または生理食塩水であってもよい。

【0026】

好ましくは、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前記注射用製剤中に１～８ｍｇ／ｍＬ含む。つまり、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の含有量は、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の含有量（ｍｇ）を前記注射用製剤の総体積（ｍＬ）で割った値で定義できる。

【0027】

より好ましくは、前記化１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前記注射用製剤中に２ｍｇ／ｍＬ以上、３ｍｇ／ｍＬ以上、または４ｍｇ／ｍＬ以上、または５ｍｇ／ｍＬ以上であり；７ｍｇ／ｍＬ以下、６ｍｇ／ｍＬ以下、または５．５ｍｇ／ｍＬ以下で含む。

【0028】

また、必要に応じて、本発明による注射用製剤は、保存剤、抗酸化剤などを追加的に含むことができ、前記保存剤および抗酸化剤としては、本発明の属する技術分野で一般に使用されるものであれば特に制限されない。

【0029】

さらに、本発明による注射用製剤は、溶媒を除いた上述した成分を溶媒に混合して製造することができ、この過程で必要に応じて各成分の溶媒への添加順序を調節することができ、またはすべての成分を溶媒に添加する前に混合して溶媒に添加することができる。ただし、このような製造方法に限定されるものではなく、前記注射用製剤の製造は当該技術分野で公知の方法により変形が可能である。

【0030】

前記製造された注射用製剤は、必要に応じて滅菌および／またはろ過段階を適用することができ、保管および流通のために凍結乾燥することができる。

【発明の効果】

【0031】

上述のように、本発明の１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンまたはその薬学的に許容可能な塩の注射用製剤は、特定のｐＨ範囲を満足し、等張化剤を含み、溶解度が高くかつ安定性に優れた特性を示すことが可能で、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクター・ピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用な注射用製剤として使用できる。

【発明を実施するための形態】

【0032】

以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるのではない。

【実施例1】

【0033】

上述した化１で表される化合物の塩酸塩（以下、「ＡＰＩ」という）４０ｍｇに、下記表１のように記載された組成でｐＨを調整した溶液をそれぞれ調製した。

【0034】

以後、各調製液をバイアルに充填して液状形態で苛酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）のチャンバで４週間保管後に安定性を評価して、その結果を表２に示した。安定性は、液状溶液の類縁物質の含有量をＨＰＬＣで分析して、検出された類縁物質の総量を測定した。

【0035】

【表1】

【0036】

【表2】

【0037】

前記表２に示されているように、液状溶液状態で苛酷条件で４週間保管した時、ｐＨが４．０～６．０である＃１－２～＃１－４の組成物は、相対的に総類縁物質の生成が大きく増加しない安定性を有することを確認した。

【実施例2】

【0038】

実施例１において、総類縁物質の生成が最も少ないｐＨ６．０を選定して、以下の実験を行った。

【0039】

下記表３のように、ＡＰＩの濃度を異ならせて調製することによって、濃度に応じた性状の褐変様相を確認した。各調製された溶液を肉眼で評価し、その結果を下記表４に示した。

【0040】

【表3】

【0041】

【表4】

【0042】

前記表４に示されているように、低濃度である＃２が苛酷条件で４週間保管時にも性状が変化しないことを確認した。

【実施例3】

【0043】

実施例２において、性状が安定していた濃度（４ｍｇ／ｍＬ）を選定して、以下の実験を行った。

【0044】

下記表５のように、それぞれの等張化剤を溶液の浸透圧が３８０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌとなるように（または体内浸透圧と類似するように）量を異ならせて調製した。調製された溶液は、実施例１と同様の方法により、苛酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）のチャンバで４週間保管して性状および安定性を評価し、その結果を下記表６に示した。

【0045】

【表5】

【0046】

【表6】

【0047】

前記表６に示されているように、等張化剤が添加された溶液とも苛酷条件で４週間保管しても性状の変化がないことを確認した。そして、特に＃３－１～＃３－４の組成物は、比較群である＃２より総類縁物質の生成程度がより安定した数値を示すことを確認した。

【0048】

参考例１
実施例３において、相対的に安定していた等張化剤の中からＮａＣｌを選定して、以下の実験を行った。

【0049】

下記表７のように、ｐＨ調整剤を入れなかったり、種類を異ならせて各溶液を調製した。調製された溶液は、実施例１と同様の方法により、苛酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）のチャンバで４週間保管して性状および安定性を評価し、その結果を下記表６に示した。

【0050】

【表7】

【0051】

【表8】

【0052】

前記表８に示されているように、ｐＨ調整剤を含まない＃４－１は、ｐＨ調整剤を含む＃３－１または＃４－２の組成物より総類縁物質の生成量が少なくて、優れた安定性を有することを確認した。

【0053】

参考例２
実施例３および参考例１で確認した２つの実験群（ＨＣｌ／ＮａＯＨ ｐＨ調整剤有／無）を選定して、液状組成物状態での長期間保管実験を行った。各実験群の組成は下記表９の通りである。

【0054】

各調製された溶液を加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）のチャンバで６ヶ月間保管し、実施例１と同様の方法により、性状および安定性を評価して、その結果を下記表１０に示した。

【0055】

【表9】

【0056】

【表10】

【0057】

前記表１０に示されているように、ｐＨ調整剤を含まない＃４－１を液状で長期間保管したにもかかわらず性状の変化がなく、総類縁物質の生成もほとんどなくて、優れた安定性を有することを確認した。

【手続補正書】

【提出日】2023-11-15

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0024】

好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、前記シクロデキストリン１重量部対比０．５～５．０重量部使用する。より好ましくは、前記凍結乾燥補助剤は、前記シクロデキストリン１重量部対比０．６重量部以上、０．７重量部以上、または０．８重量部以上であり；４．５重量部以下、４．０重量部以下、３．５重量部以下、３．０重量部以下、２．５重量部以下、２．３重量部以下、２．０重量部以下、１．９重量部以下、１．８重量部以下、１．７重量部以下、１．６重量部以下、１．５重量部以下、１．４重量部以下、１．３重量部以下、または１．２重量部以下である。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0049】

下記表７のように、ｐＨ調整剤を入れなかったり、種類を異ならせて各溶液を調製した。調製された溶液は、実施例１と同様の方法により、苛酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）のチャンバで４週間保管して性状および安定性を評価し、その結果を下記表８に示した。

【国際調査報告】