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特表2024-519603神経内分泌セラノスティクスのための前駆体および放射性トレーサー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-20
(54)【発明の名称】神経内分泌セラノスティクスのための前駆体および放射性トレーサー
(51)【国際特許分類】
C07K 7/06 20060101AFI20240513BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20240513BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20240513BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240513BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20240513BHJP
【ＦＩ】
C07K7/06
A61K51/08
A61K51/04
A61K51/04 100
A61K51/08 100
A61P35/00
A61K38/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023568218
(86)(22)【出願日】2022-05-02
(85)【翻訳文提出日】2023-11-01
(86)【国際出願番号】 EP2022061668
(87)【国際公開番号】W WO2022233768
(87)【国際公開日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】102021111452.7
(32)【優先日】2021-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523414788
【氏名又は名称】ポジトロン プレジション ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】レッシュ，フランク
(72)【発明者】
【氏名】メッケル，マリアン
(72)【発明者】
【氏名】マルクス，ゼバスティアン
(72)【発明者】
【氏名】バウム，リヒャルト
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA12
4C084BA01
4C084BA10
4C084BA17
4C084BA26
4C084BA32
4C084CA59
4C084DC50
4C084NA05
4C084NA13
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC411
4C084ZC412
4C085HH07
4C085KA09
4C085KA29
4C085KB12
4C085KB82
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA14
4H045BA32
4H045BA71
4H045EA50
4H045FA20
(57)【要約】
ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２と命名された放射性同位元素６８Ｇａおよび１７７Ｌｕを用いたＰＥＴ／ＣＴ診断およびＳＳＲ活性病変の核治療のための新規前駆体は、親和性、特異性、および小転移の画像化を改善する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造を有する、神経内分泌セラノスティックス用の前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩。【化1】
【請求項2】
【化2】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２及びこれと錯体化する放射性同位体６８Ｇａからなる、請求項１に記載の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２。
【請求項3】
【化3】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２及びこれと錯体化する放射性同位体１７７Ｌｕからなる、請求項１に記載の放射性トレーサー１７７Ｌｕ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２。
【請求項4】
【化4】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む、請求項１に記載の放射性医薬品キット。
【請求項5】
【化5】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む、請求項１に記載の放射性医薬品キット。
【請求項6】
水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％デキストロース水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒を含む、請求項４または５に記載の放射性医薬品キット。
【請求項7】
【化6】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第１のバイアル、および
【化7】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第２のバイアル
を含む請求項１に記載の放射性医薬品キット。
【請求項8】
水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から互いに独立して選択される１種または２種の溶媒を含む、請求項７に記載の放射性医薬品キット。
【請求項9】
ソマトスタチン発現組織のＰＥＴ画像化、ＳＰＥＣＴ画像化または内部放射線治療のための請求項１に記載の前駆体の使用。
【請求項10】
ソマトスタチン発現組織のＰＥＴ画像化、ＳＰＥＣＴ画像化または内部放射線治療のための請求項２または３に記載の放射性トレーサーの使用。
【請求項11】
ソマトスタチン発現組織のＰＥＴ画像化、ＳＰＥＣＴ画像化または内部放射線治療のための請求項４～８のいずれかに記載の放射性医薬品キットの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔技術分野〕
本発明は、キレータＤＡＺＴＡ５およびそれに結合したペプチドリガンドＰＰＡ２を含む、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＲ２）の放射性標識および標的のための、ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２と命名された前駆体またはその塩に関する。
本発明は、キレータＤＡＺＴＡ５およびそれに結合したペプチドリガンドＰＰＡ２を含む、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＲ２）の放射性標識および標的のための、ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２と命名された前駆体またはその塩に関する。
【0002】
ＤＡＺＴＡ５は、
１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［メチル－カルボキシメチル－アミノ］－６－［ペンタン酸］－１，４－ジアゼパム
または
１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［ビス（カルボキシメチル）－アミノ］－６－［ペンタン酸］－１，４－ジアゼパムである。
１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［メチル－カルボキシメチル－アミノ］－６－［ペンタン酸］－１，４－ジアゼパム
または
１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［ビス（カルボキシメチル）－アミノ］－６－［ペンタン酸］－１，４－ジアゼパムである。
【0003】
そして
ＰＰＡ２は、Ｃｐａ－シクロ［ＤＣｙｓ－Ｐａｌ－ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ－ＮＨ２であり、ここで
Ｃｐａは４－クロロ－フェニルアラニン、ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）はＤ－４－アミノ－カルバモイル－フェニルアラニン、及び、Ｐａｌはピリジルアラニンである。
〔背景技術〕
ＰＰＡ２は、Ｃｐａ－シクロ［ＤＣｙｓ－Ｐａｌ－ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ－ＮＨ２であり、ここで
Ｃｐａは４－クロロ－フェニルアラニン、ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）はＤ－４－アミノ－カルバモイル－フェニルアラニン、及び、Ｐａｌはピリジルアラニンである。
〔背景技術〕
【0004】
〔神経内分泌腫瘍の核医学診断学〕
ガリウム－６８（Ｇａ－６８または６８Ｇａ）を用いたコンピュータ断層撮影（ＣＴ）と組み合わせた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、今日、臨床的に確立された核診断技術である。米国食品医薬品局および欧州医薬品庁は、６８Ｇａ標識１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７、１０－４酢酸（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－オクトレオテートまたは６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）および６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ｄ－Ｐｈｅ（１）－Ｔｙｒ（３）－オクトレオチド（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ）を、成人および小児患者のソマトスタチン受容体（ＳＳＲ）陽性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の局在診断用（米国）、および高分化型胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）の兆候を有する成人患者用（ＥＵ）について承認した。ＤＯＴＡ－ＴＯＣおよびＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは、ＤＯＴＡ－キレータに、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＲ２）に対して高い親和性を有する８アミノ酸の環状ペプチドを結合させたもので、ＳＳＲ２に対してアゴニストとして作用する。
ガリウム－６８（Ｇａ－６８または６８Ｇａ）を用いたコンピュータ断層撮影（ＣＴ）と組み合わせた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、今日、臨床的に確立された核診断技術である。米国食品医薬品局および欧州医薬品庁は、６８Ｇａ標識１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７、１０－４酢酸（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－オクトレオテートまたは６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）および６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ｄ－Ｐｈｅ（１）－Ｔｙｒ（３）－オクトレオチド（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ）を、成人および小児患者のソマトスタチン受容体（ＳＳＲ）陽性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の局在診断用（米国）、および高分化型胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）の兆候を有する成人患者用（ＥＵ）について承認した。ＤＯＴＡ－ＴＯＣおよびＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは、ＤＯＴＡ－キレータに、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＲ２）に対して高い親和性を有する８アミノ酸の環状ペプチドを結合させたもので、ＳＳＲ２に対してアゴニストとして作用する。
【0005】
ＰＥＴ／ＣＴの診断価値は、感度、特異性および正確度によって決定される。感度は正しく同定された陽性の割合（真陽性を真陽性と偽陰性の合計で割ったもの）を示す。特異性は、正しく同定された陰性の割合（真陰性を真陰性と偽陽性の合計で割ったもの）を示す。診断精度は、対象疾患と健康状態を識別する検査の能力に関係する。この識別能力は、感度と特異性、ターゲットとバックグラウンドの比率、または受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）の下の面積の尺度によって定量化することができる。
【0006】
ＳＳＲ画像化感度は、標的ＳＳＲに対するＰＥＴ－トレーサーの親和性を高めるか、あるいはＳＳＲ２に加えてＳＳＲ３やＳＳＲ５を包含するように結合スペクトルを広げることによって向上する可能性がある。後者のアプローチは、ＳＳＲ陽性の標的組織においてより高いトレーサー取り込みをもたらすが、標的外取り込みも増加させる可能性があり、その結果、腫瘍対バックグラウンド比が低下し、画像コントラストが劣る。
【0007】
ＰＥＴ／ＣＴ用のソマトスタチン受容体リガンドとして、診断精度の向上やその他の利点が報告されており、ＳＳＲ２、ＳＳＲ３、ＳＳＲ５に高い親和性を持つＤＯＴＡ－ＮＯＣ（ＤＯＴＡ－１－Ｎａｌ（３）－オクトレオチド）やＨＡ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（ＤＯＴＡ－ｉｏｄｏ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド）のようなＳＳＲアゴニストがある。
【0008】
ＤＯＴＡ－ＳＴ８９５１（ＤＯＴＡ－（４－アミノ）－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ［Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ］－Ｔｈｒ－ＮＨ２）はＳＳＲ２およびＳＳＲ５に高い親和性を示すが、肝臓への取り込みが増加するため、ターゲット／バックグラウンド比に影響を与える。１８Ｆ－ＦＥＴ－βＡＧ－ＴＯＣＡのようなＦ－１８標識ＳＳＲリガンドは画像化特性に劣ると報告されている。
【0009】
〔ＳＳＲアゴニストとアンタゴニスト〕
核医学診断では、ＳＳＲアゴニストは標的細胞の複数の結合部位に対応するＳＳＲアンタゴニストによって補完される。これは、ＳＳＲの大部分が不活性型で存在し、それゆえアンタゴニスト結合にのみ対応するという事実に起因する。したがって、ＳＳＲ２アゴニスト放射性トレーサーと比較して、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１および６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３（ＪＲ１１＝Ｃｐａ－シクロ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）；ＮＯＤＡＧＡ即ち１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸－４，７－酢酸；ＬＭ３即ちＣｐａ－シクロ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－４－アミノ－Ｐｈｅ（カルバモイル）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）等の補完的ＳＳＲ２アンタゴニスト放射性トレーサーは、ＳＳＲ２親和性がさほど高くないにもかかわらず、前臨床および臨床においてより高い取り込みを示す。直接の比較では、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１は６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥよりも肝転移の検出において優れているが、骨転移の検出感度ははるかに低い。この所見は、ＰＥＴ／ＣＴ診断における画像コントラストの重要性を強調している。
核医学診断では、ＳＳＲアゴニストは標的細胞の複数の結合部位に対応するＳＳＲアンタゴニストによって補完される。これは、ＳＳＲの大部分が不活性型で存在し、それゆえアンタゴニスト結合にのみ対応するという事実に起因する。したがって、ＳＳＲ２アゴニスト放射性トレーサーと比較して、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１および６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３（ＪＲ１１＝Ｃｐａ－シクロ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）；ＮＯＤＡＧＡ即ち１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸－４，７－酢酸；ＬＭ３即ちＣｐａ－シクロ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－４－アミノ－Ｐｈｅ（カルバモイル）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）等の補完的ＳＳＲ２アンタゴニスト放射性トレーサーは、ＳＳＲ２親和性がさほど高くないにもかかわらず、前臨床および臨床においてより高い取り込みを示す。直接の比較では、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１は６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥよりも肝転移の検出において優れているが、骨転移の検出感度ははるかに低い。この所見は、ＰＥＴ／ＣＴ診断における画像コントラストの重要性を強調している。
【0010】
画像コントラスト、すなわち特異性を向上させるためには、ＰＥＴ／ＣＴトレーサーは標的外の組織や疾患と無関係な受容体への親和性が低いことが必須である。ＳＳＲ１、ＳＳＲ３、ＳＳＲ４、ＳＳＲ５の受容体サブタイプに結合スペクトルを広げると、標的外取り込みが増加し、特異性と画像コントラストが低下する可能性がある。
【0011】
また、各疾患に特異的であるか、あるいは過剰発現している適切な標的の選択は、診断結果に大きく影響する。例えば、最も一般的に使用されるＰＥＴトレーサーは、放射性標識グルコースの１種である１８Ｆ－２－フルオロ－２－デオキシ－Ｄ－グルコース（１８Ｆ－ＦＤＧ）であり、様々な組織で吸収され、非悪性疾患の場合、全身的にグルコース消費が増加している組織で吸収される。
【0012】
臨床的に承認された６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを含むセラノスティックダイアドは、ＮＥＴに苦しむ患者の治療を大きく前進させ、がんと闘うための核医学の利点を体現している。ＮＥＴ患者のために改善された治療ツールを利用できるようにするためのさらなる研究により、前臨床レベルおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、放射性同位元素標識ＳＳＲ２－アンタゴニストが対応するアゴニストと比較して大きな利点を持つことが明らかになった。ＳＳＲ２－放射性アンタゴニストは、放射性アゴニストとは異なり、エンドサイトーシスによって標的細胞に取り込まれることはない。それにもかかわらず、ＳＳＲ２－放射性アンタゴニストは優れた薬物動態を示し、ＳＳＲ２陽性の腫瘍病巣と強く結合し、長く留まり、健常組織からは速やかに排出される。後者は、胃や膵臓のようなＳＳＲ２を生理的に発現している健常臓器にも関係する。分子・細胞レベルでの研究から、放射性アンタゴニストは標的細胞膜上のＳＳＲ２集団（活性および不活性レセプターの両方からなる）をより多く占有するのに対し、アゴニストは細胞膜上の活性ＳＳＲ２の部分集団にのみ結合してから細胞内に取り込まれることが示されている。
【0013】
近年、数種類のＳＳＲ２－アンタゴニストが開発され、ＮＥＴの診断と治療のために、２価および３価の放射性金属を錯体化するための様々なキレータと結合している。特にＤＯＴＡ－ＬＭ３（ＤＯＴＡ＝１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸；ＬＭ３＝Ｈ－ＤＰｈｅ－シクロ［ＤＣｙｓ－Ｔｙｒ－ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］－ＤＴｙｒ－ＮＨ２；ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）４＝Ｄ－４－アミノ－カルバモイル－フェニルアラニン、スキーム１参照）は、ＮＥＴの診断と病期分類に有望である（Ｒ．Ｐ．Ｂａｕｍ，Ｊ．Ｚｈａｎｇ，Ｃ．Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｄ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｍａｅｃｋｅ；Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ＳＳＴＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ １７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＬＭ３ ｆｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ，ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ２０２１，ｊｎｕｍｅｄ．１２０．２５８８８９； ＤＯＩ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２９６７／ｊｎｕｍｅｄ．１２０．２５８８８９ 参照）．
〔金属放射性同位体を錯体化するキレータ〕
当技術分野における現在の知識によれば
－キレータと放射性同位元素は、ＳＳＲ放射性トレーサーの親和性と薬物動態に大きく影響する；
－ＤＯＴＡはＳＳＲのリガンド親和性に深刻な影響を与え得る；
－キレータ、放射性同位体、ＳＳＲリガンドは、相乗的または拮抗的に予測不可能な相互作用をする。
〔金属放射性同位体を錯体化するキレータ〕
当技術分野における現在の知識によれば
－キレータと放射性同位元素は、ＳＳＲ放射性トレーサーの親和性と薬物動態に大きく影響する；
－ＤＯＴＡはＳＳＲのリガンド親和性に深刻な影響を与え得る；
－キレータ、放射性同位体、ＳＳＲリガンドは、相乗的または拮抗的に予測不可能な相互作用をする。
【0014】
例えば、キレータＤＯＴＡは、比較的小さい（放射性）金属ガリウムの錯形成には適しておらず、反応温度を上げる必要があるが、このことは多くの抗体や熱に敏感な生体分子にとって有害である。錯形成後、６８Ｇａ－ＤＯＴＡキレートは静脈注射前に冷却する時間が必要であり、６８Ｇａの半減期が６７．７分と短いため、臨床使用には限界がある。
【0015】
ＥＰ２８０１５８２Ａ１（段落１０２，１２９；表１２）は、構造ＤＯＴＡ－Ｃｐａ－シクロ［ＤＣｙｓ－Ｐａｌ－ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ－ＮＨ２を有する放射性標識前駆体を開示しており、これはＨＥＫ２９３－ＳＳＲ２腫瘍細胞において定量可能な取り込みがなく、明らかに参考例である。
【0016】
【化1】
【0017】
〔「ハイブリッド」キレータとしてのＤＡＴＡ〕
最近開発されたＤＡＴＡタイプのキレータ（スキーム２参照）は、環状、非環状、中間体の性質を示し、既存のキレータと比較して、６８Ｇａ標識に有利な性質を持っている。特に、６８Ｇａを用いた迅速で定量的な放射性標識が、広いｐＨ範囲で、常温において可能である。さらに、６８Ｇａ－ＤＡＴＡキレートは、トランスキレート化（ＤＴＰＡおよびアポ－トランスフェリン）およびトランスメタル化（ＦｅＩＩＩ）に対して免疫がある。
最近開発されたＤＡＴＡタイプのキレータ（スキーム２参照）は、環状、非環状、中間体の性質を示し、既存のキレータと比較して、６８Ｇａ標識に有利な性質を持っている。特に、６８Ｇａを用いた迅速で定量的な放射性標識が、広いｐＨ範囲で、常温において可能である。さらに、６８Ｇａ－ＤＡＴＡキレートは、トランスキレート化（ＤＴＰＡおよびアポ－トランスフェリン）およびトランスメタル化（ＦｅＩＩＩ）に対して免疫がある。
【0018】
下記スキーム２に、ジアゼパム環（それぞれ１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［メチル－カルボキシメチル－アミノ］－１，４－ジアゼパム、１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［ビス（カルボキシ－メチル）－アミノ］－１，４－ジアゼパム）をコアとする本発明のＤＡＺＴＡ５キレータを示す。
【0019】
【化2】
【0020】
〔詳細説明〕
本発明は、ソマトスタチン受容体（ＳＳＲ）の発現上昇を特徴とする疾患、特に神経内分泌癌の核セラノスティクスを改善することを目的とする。
本発明は、ソマトスタチン受容体（ＳＳＲ）の発現上昇を特徴とする疾患、特に神経内分泌癌の核セラノスティクスを改善することを目的とする。
【0021】
この目的は、ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２と命名され、以下の構造を有する前駆体またはその塩によって達成される。
【0022】
【化3】
【0023】
本発明の前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２の好都合な実施形態は、以下の特徴を有する：
【0024】
【化4】
【0025】
本発明は、ＳＳＲ発現上昇に関連する疾患、特に神経内分泌癌の核画像化のための放射性医薬品を提供することを更なる目的とする。この目的は、
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２及びこれと錯体化する放射性同位体６８Ｇａからなる放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２によって達成される。
【化5】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２及びこれと錯体化する放射性同位体６８Ｇａからなる放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２によって達成される。
【0026】
本発明はさらに、ＳＳＲ発現上昇に関連する疾患、特に神経内分泌癌の核治療のための放射性医薬品を提供することを目的とする。この目的は、
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２及びこれと複合体化される放射性同位元素１７７Ｌｕからなる放射性トレーサー１７７Ｌｕ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２によって達成される。
【化6】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２及びこれと複合体化される放射性同位元素１７７Ｌｕからなる放射性トレーサー１７７Ｌｕ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２によって達成される。
【0027】
本発明のさらなる好都合な実施形態は、以下のものに関する：
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む放射性医薬品キット；
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む放射性医を有する薬品キット；
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩と、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％デキストロース水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒とを含む放射性医薬品キット；
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２）またはその塩と、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒とを含む放射性医薬品キット；
を含む放射性医薬品キット；
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第１のバイアル、および
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第２のバイアルを含む放射性医薬品キット；
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第１のバイアル、
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第２バイアル、
水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒を含む第３のバイアルと
任意に、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒を含む第４のバイアル
を含む放射性医薬品キット。
【化7】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む放射性医薬品キット；
【化8】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む放射性医を有する薬品キット；
【化9】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩と、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％デキストロース水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒とを含む放射性医薬品キット；
【化10】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２）またはその塩と、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒とを含む放射性医薬品キット；
を含む放射性医薬品キット；
【化11】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第１のバイアル、および
【化12】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第２のバイアルを含む放射性医薬品キット；
【化13】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第１のバイアル、
【化14】
を有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２またはその塩を含む第２バイアル、
水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒を含む第３のバイアルと
任意に、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％ブドウ糖水溶液およびアルコール水溶液から選択される溶媒を含む第４のバイアル
を含む放射性医薬品キット。
【0028】
本発明は、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣまたは６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを用いたＰＥＴ／ＣＴ画像化では、ソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍に対する臨床的兆候があるにもかかわらず、標準化取り込み値（ＳＵＶ）が低いか、解釈の難しい結果が得られる場合に、６８Ｇａ－ＰＥＴ／ＣＴによるソマトスタチン受容体発現の検出を可能にする。
【0029】
Ｘ＝ＣＨ３またはＸ＝ＣＨ２ＣＯＯＨを有する前駆体ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２は、診断用には放射性同位元素６８Ｇａまたは４４Ｓｃと、治療用には１７７Ｌｕ、９０Ｙまたは１６１Ｔｂと錯体化してもよい。６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、４４ｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、１７７Ｌｕ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、９０Ｙ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、および１６１Ｔｂ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２として指定される対応する放射性トレーサーは、腫瘍病変部での優先的取り込みと健常組織、特に肝臓および脾臓組織での低い取り込みという、卓越したターゲット対バックグラウンド比を示す。したがって、本発明の放射性トレーサーは、ソマトスタチン受容体発現の上昇に関連する疾患の診断および治療に、高い画像コントラスト、感度および選択性を提供する。
【0030】
したがって、本発明は以下の放射性トレーサーを包含する：
６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２；
４４Ｓｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）、すなわち、４４Ｓｃ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２；
６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、６８Ｇａ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
４４Ｓｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、４４Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
１７７Ｌｕ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、１７７Ｌｕ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
９０Ｙ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、９０Ｙ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
１１１Ｉｎ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、１１１Ｉｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
１６１Ｔｂ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、１６１Ｔｂ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；および
２２５Ａｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、２２５Ａｃ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２．
ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２は、凍結乾燥された形態で容易に提供され、ｐＨ緩衝剤、放射線分解を防止するための抗酸化ラジカル捕捉剤、凍結乾燥増量剤などのアジュバントとともに、ポイント・オブ・ユース・キットとしてパッケージ化され得る。Ｘ＝ＣＨ３またはＸ＝ＣＨ２ＣＯＯＨを含むＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２を含むキットは、それぞれ６８ＧａＣｌ３、４４ＳｃＣｌ３、または１７７ＬｕＣｌ３を含む欧州薬局方準拠の塩酸溶液を室温で加え、試薬混合物を単に振とうすることによって、本発明の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、４４Ｓｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、または１７７Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２を調製するために使用することができる。加熱コンパートメントを備えた自動化モジュールは必要ない。
６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２；
４４Ｓｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）、すなわち、４４Ｓｃ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２；
６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、６８Ｇａ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
４４Ｓｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、４４Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
１７７Ｌｕ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、１７７Ｌｕ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
９０Ｙ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、９０Ｙ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
１１１Ｉｎ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、１１１Ｉｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；
１６１Ｔｂ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、１６１Ｔｂ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２；および
２２５Ａｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）、すなわち、２２５Ａｃ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２．
ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２は、凍結乾燥された形態で容易に提供され、ｐＨ緩衝剤、放射線分解を防止するための抗酸化ラジカル捕捉剤、凍結乾燥増量剤などのアジュバントとともに、ポイント・オブ・ユース・キットとしてパッケージ化され得る。Ｘ＝ＣＨ３またはＸ＝ＣＨ２ＣＯＯＨを含むＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２を含むキットは、それぞれ６８ＧａＣｌ３、４４ＳｃＣｌ３、または１７７ＬｕＣｌ３を含む欧州薬局方準拠の塩酸溶液を室温で加え、試薬混合物を単に振とうすることによって、本発明の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、４４Ｓｃ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２、または１７７Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２を調製するために使用することができる。加熱コンパートメントを備えた自動化モジュールは必要ない。
【0031】
〔実施例〕
〔合成方法〕
ｔｅｒｔ－ブチル保護され、カルボキシル化されたＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２プロキレータは、スキーム４および５と関連させながら以下に述べるように合成される。
〔合成方法〕
ｔｅｒｔ－ブチル保護され、カルボキシル化されたＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２プロキレータは、スキーム４および５と関連させながら以下に述べるように合成される。
【0032】
スキーム３に示すＳＳＲ２ペプチドリガンドＰＰＡ２は、Ｆｍｏｃを保護基として用いる一般的な固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）と脱保護／結合サイクルによって調製され（スキーム６）、逆相クロマトグラフィーによって精製された後、ＨＰＬＣとＭＳによって特性評価される。
【0033】
【化15】
【0034】
〔試薬と分析〕
試薬はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）またはＭｅｒｃｋ（登録商標）から購入し、精製せずに使用した。Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）水はＭｉｌｌｅｘ（登録商標）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター膜（０．５４μｍ）でろ過した。反応の進行は、シリカＴＬＣプレート（シリカ６０Ｆ２５４４．５×４．５ｃｍ、Ｍｅｒｃｋ製）と波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度および／またはＫＭｎＯ４滴定を用いてモニターする。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標），０．０４－０．０６３ｎｍ）で行う。
試薬はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）またはＭｅｒｃｋ（登録商標）から購入し、精製せずに使用した。Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）水はＭｉｌｌｅｘ（登録商標）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター膜（０．５４μｍ）でろ過した。反応の進行は、シリカＴＬＣプレート（シリカ６０Ｆ２５４４．５×４．５ｃｍ、Ｍｅｒｃｋ製）と波長２５４ｎｍのＵＶ吸光度および／またはＫＭｎＯ４滴定を用いてモニターする。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標），０．０４－０．０６３ｎｍ）で行う。
【0035】
合成された化合物は、１Ｈ－、１３Ｃ－ＮＭＲおよびＨＲＭＳによって化学的に同定されたが、ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２コンジュゲートだけはＨＰＬＣおよびＨＲＭＳによって同定された。１Ｈ－、１３Ｃ－ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータはＳ．Ｉ．単位で記載する。
【0036】
ＮＭＲスペクトル（１Ｈ，１３Ｃ，ＨＳＱＣ，ＨＭＢＣ）は、ＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤ４００スペクトロメータ（Ｂｒｕｋｅｒ社，米国）で記録した。化学シフトはｐｐｍで示す。ＭＳ（ＥＳＩ）はＴｈｅｒｍｏ Ｑｕｅｓｔ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）で実施する。質量分析の結果は、ｇ／ｍｏｌ単位でｍ／ｚとして与えられる。ＨＰＬＣは、４次ポンプ、ＡＳ－５０オートサンプラー、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、自動フラクションコレクターＡＦＣ－３０００を備えた金属を含まないＤｉｏｎｅｘ ＩＣＳ－５０００システムで実施する。
【0037】
〔ＤＡＺＴＡ５（Ｘ＝ＣＨ３）プロキレータの合成〕
５－（１，４－ジベンジル－６－ニトロ－［１，４］ジアゼパム－６－イル）－ペンタン酸メチルエステル（１）
２－ニトロシクロヘキサノン（０．６０８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中のアンバーリストＡ２１（１．２１６ｇ，２質量当量）に加え、アルゴン下６０℃で２時間撹拌する。Ｎ，Ｎ′－ジベンジル－エチレンジアミン（１．０２０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．４４６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。得られた残渣をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ，０．１Ｍ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１．６０７ｇ，８５％）。Ｒｆ＝０．８０（ＤＣＭ）。
５－（１，４－ジベンジル－６－ニトロ－［１，４］ジアゼパム－６－イル）－ペンタン酸メチルエステル（１）
２－ニトロシクロヘキサノン（０．６０８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中のアンバーリストＡ２１（１．２１６ｇ，２質量当量）に加え、アルゴン下６０℃で２時間撹拌する。Ｎ，Ｎ′－ジベンジル－エチレンジアミン（１．０２０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．４４６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。得られた残渣をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ，０．１Ｍ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１．６０７ｇ，８５％）。Ｒｆ＝０．８０（ＤＣＭ）。
【0038】
〔５－（１，４－ジベンジル－６－ニトロ－［１，４］ジアゼパム－６－イル）－ペンタン酸メチルエステル（２）〕
触媒量のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび酢酸（５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の保護されたトリアミン１（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌する（１ａｔｍＨ２）。ＴＬＣ（ＤＣＭ）を用いて、ニトロ基の完全な還元とベンジルＮ－置換基の開裂を確認する。セライト（登録商標）フィルターを用いてＰｄ（ＯＨ）／Ｃを除去する。溶媒を減圧下留去し、黄色オイルを得た（０．０６５ｇ，９７％）。
触媒量のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび酢酸（５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の保護されたトリアミン１（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌する（１ａｔｍＨ２）。ＴＬＣ（ＤＣＭ）を用いて、ニトロ基の完全な還元とベンジルＮ－置換基の開裂を確認する。セライト（登録商標）フィルターを用いてＰｄ（ＯＨ）／Ｃを除去する。溶媒を減圧下留去し、黄色オイルを得た（０．０６５ｇ，９７％）。
【0039】
〔５－［１，４－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－アミノ）－［１，４］ジアゼパム－６－イル］－ペンタン酸メチルエステル（３）〕
ｔｅｒｔ－ブチル－ブロモアセテート（０．５６７ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の２（０．２０８ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、３６８Ｋで２４時間撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル；１：１）でモニターし、テトラアルキル化誘導体の形成を確認する。溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルをＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ、０．１Ｍ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１→１：１）で精製すると、黄色オイル（０．２２９ｇ，４４％）が得られる。Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／酢酸エチル；２：１）。
ｔｅｒｔ－ブチル－ブロモアセテート（０．５６７ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の２（０．２０８ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、３６８Ｋで２４時間撹拌する。反応をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル；１：１）でモニターし、テトラアルキル化誘導体の形成を確認する。溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルをＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に再溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ、０．１Ｍ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１→１：１）で精製すると、黄色オイル（０．２２９ｇ，４４％）が得られる。Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／酢酸エチル；２：１）。
【0040】
〔５－［１，４－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－アミノ）－［１，４］ジアゼパム－６－イル］－ペンタン酸メチルエステル（４）〕
ヨードメタン（０．０２３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却したＤＣＭ／ＭｅＣＮ（３：１）中の３（０．１０４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を室温まで温め、一晩放置する。溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルをＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ，０．１Ｍ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１→２：１）で精製すると、黄色オイル（０．０４３ｇ，４６％）が得られた。Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／酢酸エチル；２：１）。
ヨードメタン（０．０２３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却したＤＣＭ／ＭｅＣＮ（３：１）中の３（０．１０４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を室温まで温め、一晩放置する。溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルをＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ，０．１Ｍ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１→２：１）で精製すると、黄色オイル（０．０４３ｇ，４６％）が得られた。Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／酢酸エチル；２：１）。
【0041】
〔５－［１，４－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－メチル－アミノ）－［１，４］ジアゼパム－６－イル］－ペンタン酸（５）〕
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．００９ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４（０．０１０ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２９８Ｋで攪拌する。反応はＬＣ－ＥＳＩＭＳを用いてエステル開裂をモニターする。反応終了後、凍結乾燥により溶媒を除去する。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、凍結乾燥で除去し、この手順を２回繰り返す。得られた固体を氷冷ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、ワックス状の黄色固体（０．００９ｇ，７０％）が得られる。
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．００９ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４（０．０１０ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２９８Ｋで攪拌する。反応はＬＣ－ＥＳＩＭＳを用いてエステル開裂をモニターする。反応終了後、凍結乾燥により溶媒を除去する。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、凍結乾燥で除去し、この手順を２回繰り返す。得られた固体を氷冷ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、ワックス状の黄色固体（０．００９ｇ，７０％）が得られる。
【0042】
【化16】
【0043】
〔ＤＡＺＴＡ５（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）プロキレータの合成〕
プロキレータＤＡＺＴＡ５（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）は、一般にＡＡＺＴＡとも称され、スキーム５で示すように、Ｍａｎｚｏｎｉら（Ｌ．Ｍａｎｚｏｎｉ，Ｌ．Ｂｅｌｖｉｓｉ，Ｄ．Ａｒｏｓｉｏ，Ｍ．Ｐ．Ｂａｒｔｏｌｏｍｅｏ，Ａ．Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｃ．Ｂｒｉｏｓｃｈｉ，Ｆ．Ｂｕｏｎｓａｎｔｉ，Ｃ．Ｃａｂｅｌｌａ，Ｃ．Ｃａｓａｇｒａｎｄｅ，Ｍ．Ｃｉｖｅｒａ，Ｍ．Ｄｅ Ｍａｔｔｅｏ，Ｌ．Ｆｕｇａｚｚａ，Ｌ．Ｌａｔｔｕａｄａ，Ｆ．Ｍａｉｓａｎｏ，Ｌ．Ｍｉｒａｇｏｌｉ，Ｃ．Ｎｅｉｒａ，Ｍ．Ｐｉｌｋｉｎｇｔｏｎ－Ｍｉｋｓａ，Ｃ．Ｓｃｏｌａｓｔｉｃｏ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｄ ａｎｄ ６８Ｇａ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ＲＧＤ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＭＲＩ ａｎｄ ＰＥＴ Ｔｕｍｏｕｒ－Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｒｏｂｅｓ；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２，７，１０８４－１０９３））により記載された方法により調製することができる。
プロキレータＤＡＺＴＡ５（Ｘ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ）は、一般にＡＡＺＴＡとも称され、スキーム５で示すように、Ｍａｎｚｏｎｉら（Ｌ．Ｍａｎｚｏｎｉ，Ｌ．Ｂｅｌｖｉｓｉ，Ｄ．Ａｒｏｓｉｏ，Ｍ．Ｐ．Ｂａｒｔｏｌｏｍｅｏ，Ａ．Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｃ．Ｂｒｉｏｓｃｈｉ，Ｆ．Ｂｕｏｎｓａｎｔｉ，Ｃ．Ｃａｂｅｌｌａ，Ｃ．Ｃａｓａｇｒａｎｄｅ，Ｍ．Ｃｉｖｅｒａ，Ｍ．Ｄｅ Ｍａｔｔｅｏ，Ｌ．Ｆｕｇａｚｚａ，Ｌ．Ｌａｔｔｕａｄａ，Ｆ．Ｍａｉｓａｎｏ，Ｌ．Ｍｉｒａｇｏｌｉ，Ｃ．Ｎｅｉｒａ，Ｍ．Ｐｉｌｋｉｎｇｔｏｎ－Ｍｉｋｓａ，Ｃ．Ｓｃｏｌａｓｔｉｃｏ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｄ ａｎｄ ６８Ｇａ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ＲＧＤ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＭＲＩ ａｎｄ ＰＥＴ Ｔｕｍｏｕｒ－Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｒｏｂｅｓ；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２，７，１０８４－１０９３））により記載された方法により調製することができる。
【0044】
〔化合物６〕
Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミンジアセテート（１４．６７ｇ；４０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を透明な溶液が得られるまで５０℃で加熱する。パラホルムアルデヒド（３．６７ｇ；１２２．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８０℃で１．５時間加熱し、濃いオレンジ色の透明溶液を得る。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ニトロヘキサン酸メチルエステル（Ｒ．Ｂａｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｐｅｔｒｉｎｉ，Ｖ．Ｐｏｌｚｏｎｅｔｔｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，３５５－３５７）（７．１３ｇ；４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。得られた溶液を室温まで冷却し、室温で１８時間撹拌した後、５０℃で４．５時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する（１×５０ｍＬ；１×３０ｍＬ）。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させる。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、９０：１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２３を淡黄色オイルとして得る（１０．８ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）。（６０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、７．２８（ｍ、１０Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ１７４．０，１３９．５，１２９．５，１２８．７，１２７．６，９５．２，６４．４，６２．０，５９．２，５１．９，３６．９，３３．９，２５．０，２３．０．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋），４４０．５．
Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミンジアセテート（１４．６７ｇ；４０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を透明な溶液が得られるまで５０℃で加熱する。パラホルムアルデヒド（３．６７ｇ；１２２．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８０℃で１．５時間加熱し、濃いオレンジ色の透明溶液を得る。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ニトロヘキサン酸メチルエステル（Ｒ．Ｂａｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｐｅｔｒｉｎｉ，Ｖ．Ｐｏｌｚｏｎｅｔｔｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，３５５－３５７）（７．１３ｇ；４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。得られた溶液を室温まで冷却し、室温で１８時間撹拌した後、５０℃で４．５時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する（１×５０ｍＬ；１×３０ｍＬ）。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させる。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、９０：１０石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２３を淡黄色オイルとして得る（１０．８ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）。（６０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、７．２８（ｍ、１０Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ１７４．０，１３９．５，１２９．５，１２８．７，１２７．６，９５．２，６４．４，６２．０，５９．２，５１．９，３６．９，３３．９，２５．０，２３．０．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋），４４０．５．
【0045】
〔化合物７〕
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物２３（１０ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌する。懸濁液をろ過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターＦＴ０．４５μｍ）、溶液を蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、挽き立てのＫ２ＣＯ３（１６．８ｇ；１２２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４（３ｇ；２１ｍｍｏｌ）を加える。ｔ－ブロモ酢酸ブチル（２０．８ｇ；１０７ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色の混合物を攪拌し、８０℃で７時間加熱する。混合物をろ過し、更にＫ２ＣＯ３（１８ｇ；１２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（３ｇ；２１ｍｍｏｌ）およびｔ－ブロモ酢酸ブチル（０．８８ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を加え、新しい混合物を８０℃で９．５時間加熱する。混合物をろ過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３：２ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２４を淡黄色オイルとして得る（７．８ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）。（５０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（ｓ，３６Ｈ），１．６２－１．４８（ｂｒ，６Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．８３（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１７３．１，１７１．２，８１．１，８０．６，６５．５，６３．４，６２．９，６０．８，５２．３，５１．８，３７．６，３４．５，２８．５，２６．１，２２．１．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋），６８６．５，（Ｍ＋Ｎａ＋），７０８．５．
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物２３（１０ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌する。懸濁液をろ過し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターＦＴ０．４５μｍ）、溶液を蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、挽き立てのＫ２ＣＯ３（１６．８ｇ；１２２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４（３ｇ；２１ｍｍｏｌ）を加える。ｔ－ブロモ酢酸ブチル（２０．８ｇ；１０７ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色の混合物を攪拌し、８０℃で７時間加熱する。混合物をろ過し、更にＫ２ＣＯ３（１８ｇ；１２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（３ｇ；２１ｍｍｏｌ）およびｔ－ブロモ酢酸ブチル（０．８８ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を加え、新しい混合物を８０℃で９．５時間加熱する。混合物をろ過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３：２ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２４を淡黄色オイルとして得る（７．８ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）。（５０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（ｓ，３６Ｈ），１．６２－１．４８（ｂｒ，６Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．８３（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１７３．１，１７１．２，８１．１，８０．６，６５．５，６３．４，６２．９，６０．８，５２．３，５１．８，３７．６，３４．５，２８．５，２６．１，２２．１．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋），６８６．５，（Ｍ＋Ｎａ＋），７０８．５．
【0046】
〔ＤＡＺＴＡ５（Ｘ＝ＣＨ３ＣＯＯＨ）／ＡＡＺＴＡ（８）〕
０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２４（８．１７ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９５．４ｍＬ；９５．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下添加する。次に、溶液を室温で２８時間撹拌する。溶液のｐＨをＡｃＯＨ（４ｍＬ）の添加によりｐＨ７にする。水（５０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させる。水性残渣をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させる。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３：２ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、４を淡黄色オイルとして得る（３．７６ｇ；５．６ｍｍｏｌ）。（４７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｓ，３６Ｈ），１．６６－１．５７（ｂｒ，６Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９－２．６７（ｂｒ，６Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．０５（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，Ｓ－４ ４Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ１７８．８，１７３．１，１７１．０，８１．３，８０．８，６５．４，６３．３，６２．７，５９．４，３７．４，３４．４，２８．４，２８．３，２２．１．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋），６７２．６．
０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２４（８．１７ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９５．４ｍＬ；９５．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下添加する。次に、溶液を室温で２８時間撹拌する。溶液のｐＨをＡｃＯＨ（４ｍＬ）の添加によりｐＨ７にする。水（５０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させる。水性残渣をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させる。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３：２ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、４を淡黄色オイルとして得る（３．７６ｇ；５．６ｍｍｏｌ）。（４７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｓ，３６Ｈ），１．６６－１．５７（ｂｒ，６Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９－２．６７（ｂｒ，６Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．０５（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，Ｓ－４ ４Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：δ１７８．８，１７３．１，１７１．０，８１．３，８０．８，６５．４，６３．３，６２．７，５９．４，３７．４，３４．４，２８．４，２８．３，２２．１．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋），６７２．６．
【0047】
【化17】
【0048】
〔ＰＰＡ２ペプチド合成〕
ＰＰＡ２ペプチドは、古典的な溶液合成、または好ましくは、スキーム６に描かれ、米国特許第７，０１９，１０９号および同第５，８７４，２２７号に記載されている確立された固相技術によって調製することができる。米国特許第７，０１９，１０９号および同第５，８７４，２２７号の内容は、参照として全体が本開示に組み込まれる。側鎖保護基は当該技術分野で公知であり、特に反応性の側鎖を有する任意のアミノ酸の一部として含まれ、任意にＴｒｐ（トリプトファン）のような他のアミノ酸の場合にも使用することができ、そのようなアミノ酸は樹脂上に構築される鎖上に結合される。このような合成により、完全に保護された中間体ペプチド樹脂が得られる。保護基は一般に分割され、ペプチドは酸化前に樹脂担体から切断され、Ｃｙｓ側鎖間にジスルフィド結合が形成される。
ＰＰＡ２ペプチドは、古典的な溶液合成、または好ましくは、スキーム６に描かれ、米国特許第７，０１９，１０９号および同第５，８７４，２２７号に記載されている確立された固相技術によって調製することができる。米国特許第７，０１９，１０９号および同第５，８７４，２２７号の内容は、参照として全体が本開示に組み込まれる。側鎖保護基は当該技術分野で公知であり、特に反応性の側鎖を有する任意のアミノ酸の一部として含まれ、任意にＴｒｐ（トリプトファン）のような他のアミノ酸の場合にも使用することができ、そのようなアミノ酸は樹脂上に構築される鎖上に結合される。このような合成により、完全に保護された中間体ペプチド樹脂が得られる。保護基は一般に分割され、ペプチドは酸化前に樹脂担体から切断され、Ｃｙｓ側鎖間にジスルフィド結合が形成される。
【0049】
【化18】
【0050】
あるいは、ペプチドＰＰＡ２は、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｅｐｔｉｄ．ｄｅ／）などの様々な市販プロバイダーから入手することもできる。
【0051】
〔最新のＰＥＴ／ＣＴ画像化〕
図１は、確立された放射性トレーサー６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３（図１ａ）と６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（図１ｂと１ｃ）を用いた肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３は転移巣の可視化を改善した。
図１は、確立された放射性トレーサー６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３（図１ａ）と６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（図１ｂと１ｃ）を用いた肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３は転移巣の可視化を改善した。
【0052】
〔６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ）３を用いたＰＥＴ／ＣＴ画像化による病期分類〕
図２は、本発明の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いてＰＥＴ／ＣＴで異なる時間に取得された患者の５つの画像であり、肝転移の高感度な可視化、鮮明なコントラスト、小さな転移および侵されたリンパ節の検出によって区別される。
図２は、本発明の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いてＰＥＴ／ＣＴで異なる時間に取得された患者の５つの画像であり、肝転移の高感度な可視化、鮮明なコントラスト、小さな転移および侵されたリンパ節の検出によって区別される。
【0053】
〔６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）を用いた骨転移のＰＥＴ／ＣＴ画像化〕
図３は、骨芽細胞の変化がないためＣＴスキャンでは検出できない多発性骨転移を患っている患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。図３ａおよび３ｂは、それぞれＣＴ画像およびＣＴ画像とＰＥＴ画像との融合を示す。
図３は、骨芽細胞の変化がないためＣＴスキャンでは検出できない多発性骨転移を患っている患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。図３ａおよび３ｂは、それぞれＣＴ画像およびＣＴ画像とＰＥＴ画像との融合を示す。
【0054】
〔６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）を用いたリンパ節のＰＥＴ／ＣＴ画像化〕
図４は、ＣＴスキャン（図４ｂ）では検出できない直径６ｍｍ以下の神経内分泌癌由来の小さな腹部リンパ節転移のＰＥＴ／ＣＴ画像（図４ａ）である。
図４は、ＣＴスキャン（図４ｂ）では検出できない直径６ｍｍ以下の神経内分泌癌由来の小さな腹部リンパ節転移のＰＥＴ／ＣＴ画像（図４ａ）である。
【0055】
〔６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３および６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）を用いたＰＥＴ／ＣＴ画像化〕
図５は、放射性トレーサー６８ＧａＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３－および６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を使用した肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２は、健常な肝臓や脾臓組織からのバックグラウンドシグナルを有意に低下させるとともに、転移巣をより良好に可視化する。
図５は、放射性トレーサー６８ＧａＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３－および６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を使用した肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２は、健常な肝臓や脾臓組織からのバックグラウンドシグナルを有意に低下させるとともに、転移巣をより良好に可視化する。
【0056】
〔６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）を用いた乳房転移のＰＥＴ／ＣＴ画像化〕
図６は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びＣＴで検査した場合には病変が認められない患者を、通常のＣＴ（ａ）と、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いたＰＥＴ／ＣＴ（ｂ）でそれぞれ取得した画像との比較である。ＭＲＩやＣＴ画像化とは異なり、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２ ＰＥＴ／ＣＴを使用することで、直径が２ｍｍと小さい転移巣を検出することができる。
図６は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びＣＴで検査した場合には病変が認められない患者を、通常のＣＴ（ａ）と、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いたＰＥＴ／ＣＴ（ｂ）でそれぞれ取得した画像との比較である。ＭＲＩやＣＴ画像化とは異なり、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２ ＰＥＴ／ＣＴを使用することで、直径が２ｍｍと小さい転移巣を検出することができる。
【0057】
〔細胞への取り込みと結合〕
図７は、細胞株ＨＥＫ２９３－ＳＳＲ２を用いた、アゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＴＯＣと、アンタゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（すなわち、Ｘ＝ＣＨ３を有する６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞への取り込みの比較の結果を示す。本発明放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２は、全体的に優れた取り込みを示し、膜結合に対して細胞内取り込み（エンドサイトーシス）の比率が高い。
図７は、細胞株ＨＥＫ２９３－ＳＳＲ２を用いた、アゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＴＯＣと、アンタゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（すなわち、Ｘ＝ＣＨ３を有する６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞への取り込みの比較の結果を示す。本発明放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２は、全体的に優れた取り込みを示し、膜結合に対して細胞内取り込み（エンドサイトーシス）の比率が高い。
【0058】
〔６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３）放射性標識動態〕
５０μｇの本発明プロキレータＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を、室温（ＲＴ）および９５℃で、６８Ｇａが溶解した５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に添加する。５－１０分以内に９５％を超える放射化学収率（ＲＣＹ）が得られる（図８参照）。
５０μｇの本発明プロキレータＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を、室温（ＲＴ）および９５℃で、６８Ｇａが溶解した５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に添加する。５－１０分以内に９５％を超える放射化学収率（ＲＣＹ）が得られる（図８参照）。
【0059】
〔ｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性〕
図９は、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２のｉｎ ｖｉｔｒｏの安定性を示す。Ｘ＝ＣＨ３を有する本発明放射性トレーサーＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（すなわち、ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を、それぞれヒト血清、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および生理的ＮａＣｌ溶液に３７℃で１２０分間懸濁した。２時間の間、測定可能な分解は検出されなかった。
図９は、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２のｉｎ ｖｉｔｒｏの安定性を示す。Ｘ＝ＣＨ３を有する本発明放射性トレーサーＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（すなわち、ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を、それぞれヒト血清、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および生理的ＮａＣｌ溶液に３７℃で１２０分間懸濁した。２時間の間、測定可能な分解は検出されなかった。
【0060】
〔親和性分析〕
表１は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ細胞膜上での［１２５Ｉ］［Ｌｅｕ８，ＤＴｒｐ２２，Ｉ－Ｔｙｒ２５］ＳＳ２８（［１２５Ｉ］Ｉ－［ＬＴＴ］ＳＳ２８）を用いた置換分析に基づく、非金属化、Ｇａ－、Ｉｎ－およびＬｕ－錯体化前駆体ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２および－ＡＡＺＴＡＰＰＡ２の比較結合分析の相対ＩＣ５０値を示す（２２℃で１時間）。図１０ａおよび１０ｂは、対応する測定曲線を示す。
表１は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ細胞膜上での［１２５Ｉ］［Ｌｅｕ８，ＤＴｒｐ２２，Ｉ－Ｔｙｒ２５］ＳＳ２８（［１２５Ｉ］Ｉ－［ＬＴＴ］ＳＳ２８）を用いた置換分析に基づく、非金属化、Ｇａ－、Ｉｎ－およびＬｕ－錯体化前駆体ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２および－ＡＡＺＴＡＰＰＡ２の比較結合分析の相対ＩＣ５０値を示す（２２℃で１時間）。図１０ａおよび１０ｂは、対応する測定曲線を示す。
【0061】
【表1】
【0062】
表１のデータに対応するＰ値は以下の通りである：ＤＡＴＡ５－ＰＰＡ２対Ｇａ－ＤＡＴＡ５－ＰＰＡ２およびＩｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２対Ｌｕ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２についてはＰ＞０．０５、ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２対Ｉｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２またはＬｕ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２についてはＰ＜０．０１。
【0063】
〔生体外臓器分布〕
図１１は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を示す。臓器は注射後１時間と４時間後に抽出した。さらに、注射４時間後に、１００μｇオクトレオチド（ＴＡＴＥ）の投与によりブロッキングし、腫瘍特異性を解析した。
図１１は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を示す。臓器は注射後１時間と４時間後に抽出した。さらに、注射４時間後に、１００μｇオクトレオチド（ＴＡＴＥ）の投与によりブロッキングし、腫瘍特異性を解析した。
【0064】
図１２は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）および陰性（－）の腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＬＭ３と比較して示している。臓器は注射後４時間および２４時間後に抽出した。
【図面の簡単な説明】
【0065】
〔図１〕図１は、確立された放射性トレーサー６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３（図１ａ）と６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（図１ｂと１ｃ）を用いた肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。
〔図２〕図２は、本発明の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いてＰＥＴ／ＣＴで異なる時間に取得された患者の５つの画像である。
〔図３〕図３は、骨芽細胞の変化がないためＣＴスキャンでは検出できない多発性骨転移を患っている患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。図３ａおよび３ｂは、それぞれＣＴ画像およびＣＴ画像とＰＥＴ画像との融合を示す。
〔図４〕図４は、ＣＴスキャン（図４ｂ）では検出できない直径６ｍｍ以下の神経内分泌癌由来の小さな腹部リンパ節転移のＰＥＴ／ＣＴ画像（図４ａ）である。
〔図５〕図５は、放射性トレーサー６８ＧａＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３－および６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を使用した肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。
〔図６〕図６は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びＣＴで検査した場合には病変が認められない患者を、通常のＣＴ（ａ）と、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いたＰＥＴ／ＣＴ（ｂ）でそれぞれ取得した画像との比較である。
〔図７〕図７は、細胞株ＨＥＫ２９３－ＳＳＲ２を用いた、アゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＴＯＣと、アンタゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（すなわち、Ｘ＝ＣＨ３を有する６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞への取り込みの比較の結果を示す。
〔図８〕５０μｇの本発明プロケラトールＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を、室温（ＲＴ）および９５℃で、６８Ｇａが溶解した５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に添加したときの放射化学収率（ＲＣＹ）との関係を示す。
〔図９〕図９は、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２のｉｎ ｖｉｔｒｏの安定性を示す。
〔図１０〕図１０ａおよび１０ｂは、表１に示されたＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ細胞膜上での［１２５Ｉ］［Ｌｅｕ８，ＤＴｒｐ２２，Ｉ－Ｔｙｒ２５］ＳＳ２８（［１２５Ｉ］Ｉ－［ＬＴＴ］ＳＳ２８）を用いた置換分析に基づく、非金属化、Ｇａ－、Ｉｎ－およびＬｕ－錯体化前駆体ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２および－ＡＡＺＴＡＰＰＡ２の比較結合分析の相対ＩＣ５０値に対応する測定曲線を示す。
〔図１１〕図１１は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を示す。
〔図１２〕図１２は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）および陰性（－）の腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＬＭ３と比較して示す。
〔図２〕図２は、本発明の放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いてＰＥＴ／ＣＴで異なる時間に取得された患者の５つの画像である。
〔図３〕図３は、骨芽細胞の変化がないためＣＴスキャンでは検出できない多発性骨転移を患っている患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。図３ａおよび３ｂは、それぞれＣＴ画像およびＣＴ画像とＰＥＴ画像との融合を示す。
〔図４〕図４は、ＣＴスキャン（図４ｂ）では検出できない直径６ｍｍ以下の神経内分泌癌由来の小さな腹部リンパ節転移のＰＥＴ／ＣＴ画像（図４ａ）である。
〔図５〕図５は、放射性トレーサー６８ＧａＮＯＤＡＧＡ－ＬＭ３－および６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を使用した肝癌患者のＰＥＴ／ＣＴ画像である。
〔図６〕図６は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びＣＴで検査した場合には病変が認められない患者を、通常のＣＴ（ａ）と、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を用いたＰＥＴ／ＣＴ（ｂ）でそれぞれ取得した画像との比較である。
〔図７〕図７は、細胞株ＨＥＫ２９３－ＳＳＲ２を用いた、アゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＴＯＣと、アンタゴニスト放射性トレーサー６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（すなわち、Ｘ＝ＣＨ３を有する６８Ｇａ－ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞への取り込みの比較の結果を示す。
〔図８〕５０μｇの本発明プロケラトールＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２（Ｘ＝ＣＨ３、すなわち、ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２）を、室温（ＲＴ）および９５℃で、６８Ｇａが溶解した５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に添加したときの放射化学収率（ＲＣＹ）との関係を示す。
〔図９〕図９は、６８Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２のｉｎ ｖｉｔｒｏの安定性を示す。
〔図１０〕図１０ａおよび１０ｂは、表１に示されたＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ細胞膜上での［１２５Ｉ］［Ｌｅｕ８，ＤＴｒｐ２２，Ｉ－Ｔｙｒ２５］ＳＳ２８（［１２５Ｉ］Ｉ－［ＬＴＴ］ＳＳ２８）を用いた置換分析に基づく、非金属化、Ｇａ－、Ｉｎ－およびＬｕ－錯体化前駆体ＤＡＴＡ５ｍ－ＰＰＡ２および－ＡＡＺＴＡＰＰＡ２の比較結合分析の相対ＩＣ５０値に対応する測定曲線を示す。
〔図１１〕図１１は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＺＴＡ５－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を示す。
〔図１２〕図１２は、ＨＥＫ２９３－ＳＳＴ２Ｒ陽性（＋）および陰性（－）の腫瘍を有する雄ＳＣＩＤマウスにおける［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＡＡＺＴＡ－ＰＰＡ２の生体外臓器分布を、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＬＭ３と比較して示す。
【図1(a)】
【図1(b)】
【図2】
【図3(a)】
【図3(b)】
【図4(a)】
【図4(b)】
【図5】
【図6(a)】
【図6(b)】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10a】
【図10b】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】