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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-21
(54)【発明の名称】がん治療のためのＣＤ２７４変異
(51)【国際特許分類】
C12N 15/12 20060101AFI20240514BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20240514BHJP
C12Q 1/6827 20180101ALI20240514BHJP
C12Q 1/6858 20180101ALI20240514BHJP
C12Q 1/6841 20180101ALI20240514BHJP
C12Q 1/6872 20180101ALI20240514BHJP
C12Q 1/683 20180101ALI20240514BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240514BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20240514BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20240514BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20240514BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240514BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240514BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240514BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20240514BHJP
C12Q 1/686 20180101ALN20240514BHJP
C12N 15/113 20100101ALN20240514BHJP
C12Q 1/6886 20180101ALN20240514BHJP
【ＦＩ】
C12N15/12
C12Q1/6869 Z ZNA
C12Q1/6827 Z
C12Q1/6858 Z
C12Q1/6841 Z
C12Q1/6872 Z
C12Q1/683 Z
C12N15/63 Z
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
C07K16/28
G01N33/53 M
G01N33/53 D
G01N33/574 A
C12Q1/686 Z
C12N15/113 110Z
C12Q1/6886 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023570144
(86)(22)【出願日】2022-05-13
(85)【翻訳文提出日】2023-12-27
(86)【国際出願番号】 US2022029313
(87)【国際公開番号】W WO2022241293
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/188,719
(32)【優先日】2021-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
２．ＪＡＶＡ
３．ＰＹＴＨＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】517192663
【氏名又は名称】ファウンデーション・メディシン・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ファン， リチャード シェン ポー
(72)【発明者】
【氏名】デッカー， ブレナン
(72)【発明者】
【氏名】ロス， ジェフリー
【テーマコード（参考）】
4B063
4B065
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B063QA13
4B063QA17
4B063QA19
4B063QQ04
4B063QQ08
4B063QQ42
4B063QQ53
4B063QR08
4B063QR55
4B063QR58
4B063QR62
4B063QS25
4B063QS33
4B063QS34
4B063QX02
4B065AA01X
4B065AA57X
4B065AA72X
4B065AA88X
4B065AA90X
4B065AA90Y
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4B065CA46
4H045AA11
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA50
4H045FA71
4H045GA26
(57)【要約】
ＣＤ２７４遺伝子変異を検出することに関連する方法、並びに治療、使用の方法、及びそれらに関連するキットが本明細書で提供される。ＣＤ２７４遺伝子変異の検出を使用して、抗がん療法から利益を受け得る個体又は利益を受け得ない個体を特定することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗がん療法を含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、前記試料における前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異の存在が、前記抗がん療法から利益を受け得る個体又は利益を受け得ない個体として前記固体を特定する、方法。
【請求項2】
個体におけるがんの存在又は非存在を検出する方法であって、前記方法が、（ａ）前記個体からの試料における前記がんの存在又は非存在を検出することと、
（ｂ）前記試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在を検出することと、を含む、方法。
【請求項3】
がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、前記試料における前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異の存在が、抗がん療法を含む治療から利益を受け得る個体として前記個体を特定する、方法。
【請求項4】
前記試料における前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異の存在が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として前記個体を特定する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
がんを有する個体のための１つ以上の治療選択肢を特定する方法であって、前記方法が、（ａ）前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）前記試料における前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異の存在に少なくとも部分的に基づいて、前記個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、前記１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法。
【請求項6】
がんを有する個体のための１つ以上の治療選択肢を特定する方法であって、前記方法が、（ａ）前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、
（ｂ）前記知識に少なくとも部分的に基づいて、前記個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、前記１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法。
【請求項7】
前記レポートが、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として前記個体を特定する、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項8】
がんを有する個体のための治療を選択するか、又は選択しない方法であって、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、前記知識の取得に応答して、（ｉ）前記個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されるか、若しくは前記個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されない、かつ／又は（ｉｉ）前記個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が高いと特定されるか、若しくは前記個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が低いと特定される、方法。
【請求項9】
前記知識の取得に応答して、（ｉ）前記個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有すると分類され、かつ／又は（ｉｉ）前記個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に応答する可能性が低いと特定される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
がんを有する個体の生存期間を予測する方法であって、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、前記知識の取得に応答して、前記個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療される場合、がんがＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異を含まない個体の生存期間と比較して、より短い生存期間を有すると予測される、方法。
【請求項11】
１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療されたがんを有する個体の生存期間を予測する方法であって、前記方法が、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、前記知識の取得に応答して、前記個体が、前記１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤による治療の後に、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を示さない個体と比較して、より短い生存期間を有すると予測される、方法。
【請求項12】
がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、
（ｂ）前記知識に応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を前記個体に投与することと、を含む、方法。
【請求項13】
がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することに応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項14】
がんを有する個体をモニタリングする方法であって、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、前記知識の取得に応答して、前記個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に対するがん耐性のリスクが増加していると予測される、方法。
【請求項15】
がんを有する個体を評価する方法であって、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、前記知識の取得に応答して、前記個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される、方法。
【請求項16】
がんを有する個体をスクリーニングする方法であって、前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、前記知識の取得に応答して、前記個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される、方法。
【請求項17】
がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）有効量の抗がん療法を含む治療を前記個体に投与することと、を含む、方法。
【請求項18】
個体のがんにおけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を診断／評価する方法であって、前記方法が、（ａ）前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異の評価を提供することと、を含む、方法。
【請求項19】
個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを診断する方法であって、前記方法が、（ａ）前記個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）前記個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんの診断を提供することと、を含む、方法。
【請求項20】
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、前記方法が、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異を検出することを含む、方法。
【請求項21】
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、前記方法が、（ａ）個体からの試料から得られた複数の核酸を提供することであって、前記複数の核酸が、ＣＤ２７４遺伝子をコードする核酸を含む、提供することと、
（ｂ）任意選択的に、前記複数の核酸からの１つ以上の核酸に、１つ以上のアダプターをライゲーションすることと、
（ｃ）任意選択的に、前記複数の核酸から核酸を増幅することと、
（ｄ）任意選択的に、前記ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸を捕捉することと、
（ｅ）シーケンサーによって、前記複数の核酸を配列決定して、前記ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の配列リードを得ることと、
（ｆ）前記複数の配列リードを分析することと、
（ｇ）前記分析に基づいて、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法。
【請求項22】
前記ＣＤ２７４遺伝子に対応する前記複数の核酸が、ベイト分子とのハイブリダイゼーションによって、増幅された前記核酸から捕捉される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、前記方法が、（ａ）がんを有する個体からの試料を提供することであって、前記試料が１つ以上の核酸を含む、提供することと、
（ｂ）前記試料中の前記１つ以上の核酸から核酸配列決定ライブラリを調製することと、
（ｃ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、前記ライブラリを増幅することと、
（ｄ）前記ライブラリにおけるＣＤ２７４ヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮して、濃縮された試料を生成することと、
（ｅ）前記濃縮された試料を配列決定し、それによって、複数の配列決定リードを生成することと、
（ｆ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、前記複数の配列決定リードを分析することと、
（ｇ）前記分析するステップに基づいて、前記個体からの前記試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法。
【請求項24】
がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、有効量の抗がん療法を、がんを有する個体に投与することを含み、前記がんが、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、方法。
【請求項25】
前記抗がん療法が、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項１、３～９、１２～１３、１７、及び２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記細胞療法が、養子療法、Ｔ細胞ベースの療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞療法、又は樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記核酸が、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又は小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項28】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、２つ以上のミスセンス変異を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、前記ＣＤ２７４遺伝子が、前記ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、クローン変異である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、サブクローン変異である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、（ａ）前記がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現、
（ｂ）前記がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない、又は
（ｃ）前記がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせる、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、前記個体から得られた試料における免疫組織化学アッセイを使用して評価される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、腫瘍細胞において評価される、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
前記がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現が、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）に基づいて評価される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表２に列挙される１つ以上の変異を含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらないことが、１％未満のＴＰＳに基づいて評価される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項44】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表３に列挙される１つ以上の変異を含む、請求項３８～４０及び４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現が、５０％以上のＴＰＳに基づいて評価される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項46】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表４に列挙される１つ以上の変異を含む、請求項３８～４０及び４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異を含み、任意選択的に、前記１つ以上の変異が、クローン変異又はサブクローン変異である、請求項３８～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、トランケーション変異を含み、任意選択的に、前記トランケーション変異が、クローン変異又はサブクローン変異である、請求項３８～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
（ａ）ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、前記ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドとＰＤ－１受容体との間の相互作用を低下させ、かつ／又は（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、前記ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの活性を低下させる、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを引き起こす、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記抗がん療法が、免疫チェックポイント阻害剤以外の療法である、請求項１、３～９、１２～１３、１７、及び２４～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記抗がん療法が、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記細胞療法が、養子療法、Ｔ細胞ベースの療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞療法、又は樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法である、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記核酸が、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又は小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を前記取得することが、前記試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異を検出することを含む、請求項６～１６及び２５～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異を含むヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮することを更に含み、前記選択的に濃縮することで、濃縮された試料を生成する、請求項１～５、７、１７～２３、及び２５～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、次世代配列決定、スクリーニング分析、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、スペクトル核型分析、マルチカラーＦＩＳＨ（ｍＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、配列特異的プライミング（ＳＳＰ）ＰＣＲ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は質量分析ジェノタイピングのうちの１つ以上によって前記試料において検出される、請求項１～５、７、１７～２３、及び２５～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、前記ＣＤ２７４によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて検出される、請求項１～５、７、１７～２３、及び２５～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、イムノブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学、又は質量分析法のうちの１つ以上によって前記試料において検出される、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記がんが、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞がん、又は芽細胞腫である、請求項１～２０及び２３～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記がんが、固形腫瘍である、請求項１～２０及び２３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記がんが、血液悪性腫瘍である、請求項１～２０及び２３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記がんが、表５又は表６に列挙されるがんである、請求項１～２０及び２３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚扁平上皮がん、子宮内膜腺がん、原発巣不明の黒色腫、又は皮膚黒色腫である、請求項１～２０及び２３～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記がんが、皮膚がんである、請求項１～２０及び２３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記がんが、１０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）以上の腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記がんが、１０ｍｕｔ／Ｍｂ未満のＴＭＢを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項68】
ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約０．７９メガベース（Ｍｂ）に基づいて評価される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項69】
ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約０．８０Ｍｂに基づいて評価される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項70】
ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約０．８３Ｍｂ～約１．１４Ｍｂに基づいて評価される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項71】
ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約１．１Ｍｂに基づいて評価される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項72】
ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの最大約１．２４Ｍｂに基づいて評価される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項73】
ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの最大約１．１Ｍｂに基づいて評価される、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項74】
前記がんが、少なくとも約１００ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ、又はそれより大きいＴＭＢを含む、請求項６６及び６８～７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
ＴＭＢが、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって評価される、請求項６６～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記がんが、皮膚扁平上皮がん、皮膚黒色腫、又は原発巣不明の黒色腫である、請求項６５～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
前記がんが、非漿液性子宮内膜腺がんである、請求項１～２０及び２３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
前記がんが、高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ）を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記ＭＳＩが、最大約１１４個の遺伝子座のＤＮＡ配列決定に基づいて評価される、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記がんが、表６に列挙されるＣＤ２７４変異を含むがんである、請求項１～２０及び２３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
前記がんが、転移性である、請求項１～２０及び２３～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
前記試料が、前記がんから得られる、請求項１～２０、２３、及び２５～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である、請求項１～２３及び２５～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
前記試料が、流体、細胞、又は組織を含む、請求項１～２３及び２５～８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
前記試料が、腫瘍生検又は循環腫瘍細胞を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記試料が、核酸試料である、請求項１～２３及び２５～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
前記核酸試料が、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項88】
前記試料が、前記個体からのＦＦＰＥ試料から得られた１つ以上の核酸を含む、請求項１～２３及び２５～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
前記１つ以上の核酸が、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
異なる時間点で前記個体から１つより多い試料を得ることを更に含む、請求項１～２３及び２５～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記選択的に濃縮することが、（ａ）ベイトと前記試料とを合わせ、それによって、前記試料において前記ベイトを前記１つ以上の核酸にハイブリダイズし、核酸ハイブリッドを生成することと、（ｂ）前記核酸ハイブリッドを単離して、前記濃縮された試料を生成することと、を含む、請求項２３又は５６に記載の方法。
【請求項92】
前記ベイトが、前記１つ以上の核酸にハイブリダイズするように構成された捕捉核酸分子を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項93】
前記捕捉核酸分子が、約１０～約３０個のヌクレオチド、約５０～約１０００個のヌクレオチド、約１００～約５００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、又は約１００～２００個のヌクレオチドを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記ベイトが、アフィニティー試薬又は検出試薬にコンジュゲートされる、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項95】
前記アフィニティー試薬が、抗体、抗体断片、若しくはビオチンであるか、又は前記検出試薬が、蛍光性マーカーである、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記捕捉核酸分子が、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は混合されたＤＮＡ／ＲＮＡ分子を含む、請求項９２～９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項97】
前記選択的に濃縮することが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、前記試料において前記１つ以上の核酸を増幅し、前記濃縮された試料を生成することを含む、請求項２３又は５６に記載の方法。
【請求項98】
前記濃縮された試料において前記１つ以上の核酸分子を配列決定することを更に含む、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項99】
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するためのプローブ又はベイトを含み、任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、キット。
【請求項100】
表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子をコードする、核酸。
【請求項101】
請求項１００に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項102】
請求項１０１に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項103】
表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する、抗体又は抗体断片。
【請求項104】
請求項１０３に記載の抗体又は抗体断片を含む、キット。
【請求項105】
表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドのインビトロでの使用。
【請求項106】
表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む、キット。
【請求項107】
システムであって、１つ以上のプログラム命令を格納するように構成されたメモリと、
前記１つ以上のプログラム命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサと、を備え、前記１つ以上のプログラム命令が、前記１つ以上のプロセッサによって実行されると、
（ａ）１つ以上の核酸の複数の配列リードであって、前記１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、複数の配列リードを得て、
（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、前記複数の配列リードを分析し、
（ｃ）前記分析に基づいて、前記試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するように構成された、システム。
【請求項108】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項１０７に記載のシステム。
【請求項109】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、２つ以上のミスセンス変異を含む、請求項１０７又は１０８に記載のシステム。
【請求項110】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む、請求項１０７～１０９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項111】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項112】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む、請求項１０８～１１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項113】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、前記ＣＤ２７４遺伝子が、前記ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である、請求項１０８～１１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項114】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む、請求項１０８～１１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項115】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である、請求項１０７～１１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項116】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、クローン変異である、請求項１０７～１１５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項117】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、サブクローン変異である、請求項１０７～１１６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項118】
前記複数の配列リードが、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって得られる、請求項１０７～１１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項119】
方法を実行するための１つ以上のコンピュータプロセッサによって実行可能な１つ以上のプログラムを含む非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、（ａ）前記１つ以上のプロセッサを使用して、１つ以上の核酸の複数の配列リードを得ることであって、前記１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、得ることと、
（ｂ）前記１つ以上のプロセッサを使用して、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、前記複数の配列リードを分析することと、
（ｃ）前記１つ以上のプロセッサを使用して、かつ前記分析することに基づいて、前記試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項120】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項１１９に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項121】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、２つ以上のミスセンス変異を含む、請求項１１９又は１２０に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項122】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む、請求項１１９～１２０のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項123】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、請求項１１９～１２２のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項124】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む、請求項１２０～１２３のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項125】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、前記ＣＤ２７４遺伝子が、前記ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である、請求項１２０～１２３のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項126】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む、請求項１２０～１２５のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項127】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である、請求項１１９～１２６のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項128】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、クローン変異である、請求項１１９～１２７のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項129】
ＣＤ２７４遺伝子中の前記１つ以上の変異が、サブクローン変異である、請求項１１９～１２８のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項130】
前記複数の配列リードが、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって得られる、請求項１１９～１２９のいずれか一項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項131】
がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法において使用するための抗がん療法であって、前記方法が、前記抗がん療法を個体に投与することを含み、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、前記個体から得られた試料において検出される、抗がん療法。
【請求項132】
がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせるための医薬の製造において使用するための抗がん療法であって、前記医薬が個体に投与され、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、前記個体から得られた試料において検出される、抗がん療法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／１８８，７１９号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／１８８，７１９号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）（ファイル名：１９７１０２００６２４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録した日時：２０２２年５月１２日、サイズ：７，１８８バイト）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）（ファイル名：１９７１０２００６２４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録した日時：２０２２年５月１２日、サイズ：７，１８８バイト）。
【0003】
分化クラスター２７４（ＣＤ２７４）遺伝子中の変異を検出することに関連する方法、並びに診断／治療、使用の方法、及びそれらに関連するキットが本明細書で提供される。
【背景技術】
【0004】
プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質は、染色体９ｐ２４．１上に位置するおよそ１７．６キロベースのＣＤ２７４遺伝子によってコードされる（Ｆａｂｒｉｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ（２０１８）１０：１７５８８３５９１８８１５５９８－）。Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ－ＥＢＩ）からのＣＤ２７４ Ｍａｔｃｈｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ及びＥＭＢＬ－ＥＢＩからのＭａｔｃｈｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ：ＭＡＮＥ）転写産物（ＥＮＳＴ０００００３８１５７７．４）は、２９０アミノ酸長であり、免疫グロブリンのＶ様ドメイン及びＣ様ドメインを有する１型膜貫通タンパク質をコードする。
【0005】
ＰＤ－Ｌ１及びプログラム死リガンドタンパク質１（ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１）軸を遮断する免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＰＩ）は、多種多様な固形腫瘍及び血液悪性腫瘍において、大きな臨床有用性を示している（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．（２０１６）１７（７）、Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１７）３９０（１０１０５）：１８５３－６２、Ｐａｉ－Ｓｃｈｅｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ（２０１７）２２（１１）：１３９２－９、及びＳｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１８）３７９（２２）：２１０８－２１）。
【0006】
ＩＣＰＩの複数のコンパニオン診断が開発され、その後、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された（ＦＤＡ：Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｃｌｅａｒｅｄ ｏｒ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｏｏｌｓ）、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉｃａｌ－ｄｅｖｉｃｅｓ／ｖｉｔｒｏ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ／ｌｉｓｔ－ｃｌｅａｒｅｄ－ｏｒ－ａｐｐｒｏｖｅｄ－ｃｏｍｐａｎｉｏｎ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ－ｄｅｖｉｃｅｓ－ｖｉｔｒｏ－ａｎｄ－ｉｍａｇｉｎｇ－ｔｏｏｌｓ；Ｇｊｏｅｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ａａｐｓ Ｊ（２０２０）２２（６）：１３２から入手可能）。複数の腫瘍タイプについて利用されるよく行われるＩＣＰＩコンパニオン診断は、ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）であり、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞に対するＰＤ－Ｌ１タンパク質発現及び過剰発現を検出することができる。臨床治験は、特定の腫瘍タイプにおいて、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害剤が有効である腫瘍微小環境で、特定のレベルのＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が必要であることを示している（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１８）３７９（２２）：２１０８－２１、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１９）３７（１７）：１４７０－８、及びＨｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１９）３８１（２１）：２０２０－３１）。
【0007】
現在、Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｏｆ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）などの大規模公的ゲノムデータベースにおいて、わずか２２９個のＣＤ２７４非増幅ショートバリアント（ＳＶ）変異試料が報告されている（Ｔａｔｅ ＪＧ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ（２０１９）４７（Ｄ１）：Ｄ９４１－ｄ７、ＣＯＳＭＩＣ ｖ９２，ｒｅｌｅａｓｅｄ ２７－ＡＵＧ－２０ ｃａｎｃｅｒ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ２０２０、ｃａｎｃｅｒ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／ｃｏｓｍｉｃ）。研究は、様々な腫瘍タイプにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を試験した。しかしながら、ＣＤ２７４ ＳＶ変異又はその潜在的な効果に関する限定的なデータしか存在しない（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ（２０２０）３４：２５２－２６３、Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ（２０１９）３２（７）：９２９－４２）。
【0008】
したがって、がんにおいてＣＤ２７４変異のランドスケープを特性決定し、その効果を評価し、また、そのようなＣＤ２７４変異を有するがんを有する患者を特定し、評価する方法を開発することが当該技術分野で必要とされている。そのようなＣＤ２７４変異は、がんを評価し、治療するための組成物、方法及びアッセイを開発するための有効なアプローチとなり得る。
【0009】
特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【0010】
一部の態様では、抗がん療法を含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、本方法が、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法から利益を受け得る個体又は利益を受け得ない個体を特定する、方法が本明細書で提供される。
【0011】
一部の態様では、個体におけるがんの存在又は非存在を検出する方法であって、本方法が、（ａ）個体からの試料におけるがんの存在又は非存在を検出することと、（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在を検出することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0012】
一部の態様では、がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、本方法が、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法を含む治療から利益を受け得る個体として個体を特定する、方法が本明細書で提供される。
【0013】
本明細書で提供される態様のうちのいずれかの一部の実施形態では、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する。
【0014】
一部の態様では、がんを有する個体のための１つ以上の治療選択肢を特定する方法であって、本方法が、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0015】
一部の態様では、がんを有する個体のための１つ以上の治療選択肢を特定する方法であって、本方法が、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、（ｂ）上述の知識に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0016】
本明細書で提供される態様のうちのいずれかの一部の実施形態では、レポートは、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する。
【0017】
一部の態様では、がんを有する個体のための治療を選択するか、又は選択しない方法であって、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、（ｉ）個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されるか、若しくは個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されない、かつ／又は（ｉｉ）個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が高いと特定されるか、若しくは個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が低いと特定される、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、上述の知識の取得に応答して、（ｉ）個体は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有すると分類され、かつ／又は（ｉｉ）個体は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に応答する可能性が低いと特定される。
【0018】
一部の態様では、がんを有する個体の生存期間を予測する方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療される場合、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体の生存期間と比較して、より短い生存期間を有すると予測される、方法が本明細書で提供される。
【0019】
一部の態様では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療されたがんを有する個体の生存期間を予測する方法であって、本方法が、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤による治療の後に、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を示さない個体と比較して、より短い生存期間を有すると予測される、方法が本明細書で提供される。
【0020】
一部の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、（ｂ）上述の知識に応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0021】
一部の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することに応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0022】
一部の態様では、がんを有する個体をモニタリングする方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に対するがん耐性のリスクが増加していると予測される、方法が本明細書で提供される。
【0023】
一部の態様では、がんを有する個体を評価する方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される、方法が本明細書で提供される。
【0024】
一部の態様では、がんを有する個体をスクリーニングする方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される、方法が本明細書で提供される。
【0025】
一部の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、（ｂ）有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0026】
一部の態様では、個体のがんにおけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を診断／評価する方法であって、本方法が、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の評価を提供することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0027】
一部の態様では、個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを診断する方法であって、本方法が、（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、（ｂ）個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんの診断を提供することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0028】
一部の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、本方法が、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含む、方法が本明細書で提供される。
【0029】
一部の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、本方法が、（ａ）個体からの試料から得られた複数の核酸を提供することであって、複数の核酸が、ＣＤ２７４遺伝子をコードする核酸を含む、提供することと、（ｂ）任意選択的に、複数の核酸からの１つ以上の核酸に、１つ以上のアダプターをライゲーションすることと、（ｃ）任意選択的に、複数の核酸から核酸を増幅することと、（ｄ）任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸を捕捉することと、（ｅ）シーケンサーによって、複数の核酸を配列決定して、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の配列リードを得ることと、（ｆ）複数の配列リードを分析することと、（ｇ）分析に基づいて、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸は、ベイト分子とのハイブリダイゼーションによって、増幅された核酸から捕捉される。
【0030】
一部の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、本方法が、（ａ）がんを有する個体からの試料を提供することであって、試料が１つ以上の核酸を含む、提供することと、（ｂ）試料中の１つ以上の核酸から核酸配列決定ライブラリを調製することと、（ｃ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、上述のライブラリを増幅することと、（ｄ）上述のライブラリにおけるＣＤ２７４ヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮して、濃縮された試料を生成することと、（ｅ）濃縮された試料を配列決定し、それによって、複数の配列決定リードを生成することと、（ｆ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列決定リードを分析することと、（ｇ）分析するステップに基づいて、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【0031】
一部の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、有効量の抗がん療法を、がんを有する個体に投与することを含み、がんが、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、方法が本明細書で提供される。
【0032】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗がん療法は、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、養子療法、Ｔ細胞ベースの療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞療法、又は樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法である。一部の実施形態では、核酸は、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又は小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む。
【0033】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、２つ以上のミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、ＣＤ２７４遺伝子は、ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、クローン変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、サブクローン変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む。
【0034】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、（ａ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現、（ｂ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない、又は（ｃ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、個体から得られた試料における免疫組織化学アッセイを使用して評価される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、腫瘍細胞において評価される。一部の実施形態では、がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）に基づいて評価される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、表２に列挙される１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらないことは、１％未満のＴＰＳに基づいて評価される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、表３に列挙される１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現は、５０％以上のＴＰＳに基づいて評価される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、表４に列挙される１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、１つ以上のミスセンス変異を含み、任意選択的に、１つ以上の変異は、クローン変異又はサブクローン変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、トランケーション変異を含み、任意選択的に、トランケーション変異は、クローン変異又はサブクローン変異である。
【0035】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドとＰＤ－１受容体との間の相互作用を低下させ、かつ／又はＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの活性を低下させる。
【0036】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを引き起こす。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、免疫チェックポイント阻害剤耐性がんと関連する。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、免疫チェックポイント阻害剤耐性がんにおいて生じる。
【0037】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、抗がん療法は、免疫チェックポイント阻害剤以外の療法である。一部の実施形態では、抗がん療法は、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、養子療法、Ｔ細胞ベースの療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞療法、又は樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法である。一部の実施形態では、核酸は、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又は小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む。
【0038】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することは、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含む。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、本方法は、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含むヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮することを更に含み、選択的に濃縮することで、濃縮された試料を生成する。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、次世代配列決定、スクリーニング分析、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、スペクトル核型分析、マルチカラーＦＩＳＨ（ｍＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、配列特異的プライミング（ＳＳＰ）ＰＣＲ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は質量分析ジェノタイピングのうちの１つ以上によって試料において検出される。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、イムノブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学、又は質量分析法のうちの１つ以上によって試料において検出される。
【0039】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞がん、又は芽細胞腫である。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、表５又は表６に列挙されるがんである。本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚扁平上皮がん、子宮内膜腺がん、原発巣不明の黒色腫、又は皮膚黒色腫である。
【0040】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、皮膚がんである。一部の実施形態では、がんは、１０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）以上の腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）を含む。一部の実施形態では、がんは、１０ｍｕｔ／Ｍｂ未満のＴＭＢを含む。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの約０．７９メガベース（Ｍｂ）に基づいて評価される。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの約０．８０Ｍｂに基づいて評価される。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの約０．８３Ｍｂ～約１．１４Ｍｂに基づいて評価される。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの約１．１Ｍｂに基づいて評価される。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの約１．２４Ｍｂに基づいて評価される。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの最大約１．１Ｍｂに基づいて評価される。一部の実施形態では、がんは、少なくとも約１００ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ、又はそれより大きいＴＭＢを含む。一部の実施形態では、ＴＭＢは、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって評価される。一部の実施形態では、がんは、皮膚扁平上皮がん、皮膚黒色腫、又は原発巣不明の黒色腫である。
【0041】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、非漿液性子宮内膜腺がんである。一部の実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ）を含む。一部の実施形態では、ＭＳＩは、最大約１１４個の遺伝子座のＤＮＡ配列決定に基づいて評価される。
【0042】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、表６に列挙されるＣＤ２７４変異を含むがんである。
【0043】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、がんは、転移性である。
【0044】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、試料は、がんから得られる。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。一部の実施形態では、試料は、流体、細胞、又は組織を含む。一部の実施形態では、試料は、腫瘍生検又は循環腫瘍細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、核酸試料である。一部の実施形態では、核酸試料は、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む。一部の実施形態では、試料は、個体からのＦＦＰＥ試料から得られた１つ以上の核酸を含む。一部の実施形態では、１つ以上の核酸は、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、異なる時間点で個体から１つより多い試料を得ることを更に含む。
【0045】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、選択的に濃縮することは、（ａ）ベイトと試料とを合わせ、それによって、試料においてベイトを１つ以上の核酸にハイブリダイズし、核酸ハイブリッドを生成することと、（ｂ）核酸ハイブリッドを単離して、濃縮された試料を生成することと、を含む。一部の実施形態では、ベイトは、１つ以上の核酸にハイブリダイズするように構成された捕捉核酸分子を含む。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約１０～約３０個のヌクレオチド、約５０～約１０００個のヌクレオチド、約１００～約５００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、又は約１００～２００個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ベイトは、アフィニティー試薬又は検出試薬にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、アフィニティー試薬は、抗体、抗体断片、若しくはビオチンであるか、又は検出試薬は、蛍光性マーカーである。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は混合されたＤＮＡ／ＲＮＡ分子を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、濃縮された試料において１つ以上の核酸分子を配列決定することを更に含む。
【0046】
本明細書で提供される態様又は実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態では、選択的に濃縮することは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、試料において１つ以上の核酸を増幅し、濃縮された試料を生成することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、濃縮された試料において１つ以上の核酸分子を配列決定することを更に含む。
【0047】
一部の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するためのプローブ又はベイトを含み、任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、キットが本明細書で提供される。
【0048】
一部の態様では、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子をコードする、核酸が本明細書で提供される。
【0049】
一部の態様では、本明細書で提供される核酸を含むベクターが本明細書で提供される。
【0050】
一部の態様では、本明細書で提供されるベクターを含む宿主細胞が本明細書で提供される。
【0051】
一部の態様では、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する、抗体又は抗体断片が本明細書で提供される。
【0052】
一部の態様では、本明細書で提供される抗体又は抗体断片を含むキットが本明細書で提供される。
【0053】
一部の態様では、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドのインビトロでの使用が本明細書で提供される。
【0054】
一部の態様では、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む、キットが本明細書で提供される。
【0055】
一部の態様では、システムであって、１つ以上のプログラム命令を格納するように構成されたメモリと、１つ以上のプログラム命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサと、を備え、１つ以上のプログラム命令が、１つ以上のプロセッサによって実行されると、（ａ）１つ以上の核酸の複数の配列リードであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、複数の配列リードを得て、（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列リードを分析し、（ｃ）分析に基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するように構成された、システムが本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、２つ以上のミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、ＣＤ２７４遺伝子は、ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、クローン変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、サブクローン変異である。一部の実施形態では、複数の配列リードは、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって得られる。
【0056】
一部の態様では、方法を実行するための１つ以上のコンピュータプロセッサによって実行可能な１つ以上のプログラムを含む非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、本方法が、（ａ）１つ以上のプロセッサを使用して、１つ以上の核酸の複数の配列リードを得ることであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、得ることと、（ｂ）１つ以上のプロセッサを使用して、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列リードを分析することと、（ｃ）１つ以上のプロセッサを使用して、かつ分析することに基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、２つ以上のミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、ＣＤ２７４遺伝子は、ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、クローン変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、サブクローン変異である。一部の実施形態では、複数の配列リードは、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって得られる。
【0057】
一部の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法において使用するための抗がん療法であって、本方法が、抗がん療法を個体に投与することを含み、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料において検出される、抗がん療法が本明細書で提供される。
【0058】
一部の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせるための医薬の製造において使用するための抗がん療法であって、医薬が個体に投与され、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料において検出される、抗がん療法が本明細書で提供される。
【0059】
本明細書に記載の様々な実施形態の特性の１つ、いくつか、又は全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者に明らかになるであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明によって更に説明される。
【図面の簡単な説明】
【0060】
特許又は出願ファイルは、カラーで実行された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を伴う本特許又は特許出願のコピーは、要求及び必要な費用の支払いに応じて、庁によって提供される。
【0061】
【図1】実施例１に記載されるような、ＣＤ２７４変異のランドスケープをプロファイリングするために使用される包括的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）方法の概要を提供する。
【図2】実施例１に記載されるＣＧＰ分析で特定された全てのミスセンス及びナンセンス変異のロリポッププロットである。最も一般的なＣＤ２７４変異は、Ｒ２６０Ｈ（ｎ＝５１）、Ｒ２６０Ｃ（ｎ＝１８）、Ｒ１２５Ｑ（ｎ＝１２）、Ｃ２７２ｆｓ＊１３（ｎ＝１１）、Ｒ８６Ｗ（ｎ＝１０）、及びＲ１１３Ｈ（ｎ＝１０）であった。
【図3】異なる腫瘍タイプにおけるＣＤ２７４変異の発生率を示すロングテールプロットである。ＣＤ２７４変異の割合が最も高い腫瘍タイプ（少なくとも８００個の合計試料）は、降順に、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚扁平上皮がん、子宮体内膜腺がん、原発巣不明の黒色腫、及び皮膚黒色腫であった。
【図4A-4C】ＣＤ２７４非トランケーション変異と、ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）腫瘍細胞発現との相関関係を示す。図４Ａは、非トランケーションバリアントの中で、ミスセンス置換及び２つのフレーム内インデルを有する１８１個の試料が特定されたことを示す（下側パネル）。バリアントのサブセットは反復であり、１２個の試料は、Ｒ２６０に置換を保有する。示される非トランケーションバリアントを有する各試料に対応するＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアは、上側パネルに与えられている。サブクローンバリアントは、四角のマーカーで示されている。図４Ｂは、ＩＨＣによるＰＤ－Ｌ１発現について少なくとも２症例が分析された変異において、ＣＤ２７４ミスセンス変異とＰＤ－Ｌ１タンパク質発現の相関関係を示す。図４Ｃは、サブクローン（ｎ＝２８）ミスセンス変異に対する、クローン（ｎ＝１５３）におけるＰＤ－Ｌ１発現の比較を示す。サブクローンミスセンス変異と比較して、クローンミスセンス変異における有意に低いＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ発現が観察された（平均：ＴＰＳ＝それぞれ１１対２２、ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０４９）。サブクローンバリアントは、変異アレル頻度、並びに病的な腫瘍細胞の純度概算値及び／又は計算上の腫瘍細胞の純度概算値に基づいて、腫瘍細胞の５０％未満がバリアントを有すると予測された試料として定義された。
【図5A-5B】ＣＤ２７４トランケーション変異と、ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）腫瘍細胞発現との相関関係を示す。図５Ａは、１２個のナンセンス変異、１０個のフレームシフトインデル、及び７個のカノニカルスプライスバリアントを含む、３９個の特定された推定トランケーションバリアントを示す（下側パネル）。示されるトランケーションバリアントを有する各試料に対応するＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアは、上側パネルに与えられている。サブクローンバリアントは、四角のマーカーで示されている。図５Ｂは、クローントランケーションバリアント（ナンセンス又はフレームシフトインデル）及びサブクローントランケーションバリアントを有する試料におけるＰＤ－Ｌ１発現の核を示す。サブクローントランケーションバリアントを有する試料と比較して、クローントランケーションバリアント（ナンセンス又はフレームシフトインデル）を有する試料において、有意に低いレベルのＰＤ－Ｌ１発現が観察された（平均：ＴＰＳ＝１対ＴＰＳ＝３８、ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．００１）。サブクローンバリアントは、変異アレル頻度、並びに病的な腫瘍細胞の純度概算値及び／又は計算上の腫瘍細胞の純度概算値に基づいて、腫瘍細胞の５０％未満がバリアントを有すると予測された試料として定義された。
【図6】ミスセンスＣＤ２７４変異の予測機能性（Ｍｅｔａ ＳＶＭ Ｒａｎｋｓｃｏｒｅによってアクセスされる）とＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアとの間の相関関係を示す。
【図7】一部の実施形態による例示的なデバイス「デバイス１１００」を示す。
【図8】一部の実施形態による例示的なシステム「システム１２００」を示す。
【図9】一部の実施形態による、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための例示的なプロセスのブロック図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0062】
本開示は、一般に、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出すること、並びにそれらに関連する治療方法、使用、及びキットに関する。
【0063】
本開示は、３１４，６３１個の試料の大規模な汎がんコホートについて行われた包括的ゲノムプロファイリングを記載し、１，０８１症例がＣＤ２７４変異を有することがわかった。特定された変異には、限定されないが、ミスセンス変異、ナンセンス変異及び挿入／欠失変更が含まれていた。理論によって束縛されることを望まないが、ＣＤ２７４変異が、例えば限定されないが、ＰＤ－１受容体に対するＰＤ－Ｌ１リガンドの結合における立体的妨害又は親和性を変化させる妨害に起因して、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＰＩ）に対する抵抗性を媒介し得ると考えられる。
【0064】
本開示は、ＣＤ２７４変異を有するがん症例のサブセット（Ｎ＝２１３）におけるＰＤ－Ｌ１タンパク質発現の分析を更に記載し、このことは、ＰＤ－Ｌ１の発現レベルが、様々な特定されたＣＤ２７４変異を含む試料間で異なっていることを明らかにしている。特定のＣＤ２７４変異は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない、低いＰＤ－Ｌ１タンパク質発現、又は高いＰＤ－Ｌ１タンパク質発現と関連していた。理論によって束縛されることを望まないが、低いＰＤ－Ｌ１発現又はＰＤ－Ｌ１発現が起こらないことに関連するＣＤ２７４変異が、例えば、限定されないが、腫瘍細胞上に存在するＰＤ－Ｌ１タンパク質の欠如、及び／又はＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を検出するために使用されるＰＤ－Ｌ１抗体の結合に対する親和性の欠如、したがって、抗ＰＤ－Ｌ１療法の結合に対する親和性の欠如に起因して、ＩＣＰＩの耐性バイオマーカーとして作用し得ると考えられる。
【0065】
Ｉ．一般的な技術
本明細書に記載されるか、又は参照される技術及び手順は、一般に、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．編集（２００３））に記載される広く利用される方法論、一連のＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ編集（１９９５））、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ編集（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編集（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編集，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編集，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ）編集，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編集，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編集）、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編集，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．編集，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．編集，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編集，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ編集，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編集，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．編集，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）などの当業者による通常の方法論を使用して、十分に理解され、一般的に使用される。
本明細書に記載されるか、又は参照される技術及び手順は、一般に、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．編集（２００３））に記載される広く利用される方法論、一連のＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ編集（１９９５））、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ編集（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編集（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編集，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編集，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ）編集，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編集，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編集）、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編集，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．編集，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．編集，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編集，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ編集，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編集，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．編集，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）などの当業者による通常の方法論を使用して、十分に理解され、一般的に使用される。
【0066】
ＩＩ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「１つの分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」との言及は、任意選択的に、２つ以上のそのような分子の組み合わせなどを含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「１つの分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」との言及は、任意選択的に、２つ以上のそのような分子の組み合わせなどを含む。
【0067】
本明細書に記載される「約」という用語は、当該技術分野で当業者にとって容易に知られるそれぞれの値についての通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値又はパラメータとの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び説明する）。
【0068】
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」及び／又は「から本質的になる」を含むことが理解される。
【0069】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には制御されない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又はそれを記載する。この定義には、良性及び悪性のがんが含まれる。
【0070】
「腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、悪性であるか、又は良性であるかにかかわらず、全ての新生物性の細胞成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」及び「腫瘍」という用語は、本明細書について言及される場合、相互に排他的なものではない。
【0071】
本明細書で使用される場合、「分化クラスター２７４」又は「ＣＤ２７４」という用語は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）ｍＲＮＡ又はＰＤ－Ｌ１ポリペプチドをコードする遺伝子を指す。ＣＤ２７４は、染色体９ｐ２４．１上に位置する遺伝子である。ＣＤ２７４は、Ｂ７－Ｈ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＬ１としても知られている。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子は、ヒトＣＤ２７４遺伝子である。
【0072】
「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、本明細書で互換的に使用される場合、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／又はそれらの類似体、あるいはＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって、又は合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、限定されないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖であってもよく、又は典型的には二本鎖であってもよいか、又は一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられる。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ又はＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。そのような領域中の鎖は、同じ分子由来であってもよく、又は異なる分子由来であってもよい。領域は、分子のうちの１つ以上の全てを含んでもよいが、より典型的には、分子のいくつかの領域のみを伴ってもよい。三重らせん領域の分子の一方は、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は、具体的には、ｃＤＮＡを含む。
【0073】
ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体を含み得る。ヌクレオチド構造に対する修飾は、存在する場合、ポリマーの組み立て前又は組み立て後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されていてもよい。ポリヌクレオチドは、合成後に、例えば、標識とのコンジュゲーションによって、更に修飾され得る。他のタイプの修飾としては、例えば、「キャップ」、類似体、ヌクレオチド間修飾による、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の置換、例えば、帯電していない結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）を有するもの、及び帯電した結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエーテオなど）を有するもの、ペンダント部分、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リジンなど）を有するもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレーター（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含有するもの、アルキレーターを含有するもの、修飾結合を有するもの（例えば、アルファアノマー性核酸）、並びにポリヌクレオチドの非修飾形態が挙げられる。更に、糖内に通常存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基によって置き換えられ、標準的な保護基によって保護され、又は追加のヌクレオチドに対する追加の結合を調製するために活性化されてもよく、又は固体若しくは半固体の支持体にコンジュゲートされてもよい。５’末端及び３’末端のＯＨは、リン酸化されてもよく、又は１～２０個の炭素原子のアミン又は有機キャッピング基部分で置換されてもよい。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基へと誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’－０－メチル－、２’－０－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖類似体、ａ－アノマー性糖、エピマー性糖、例えば、アラビノース、キシロース又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環状類似体、及びメチルリボシドなどの脱塩基ヌクレオシド類似体を含む、当該技術分野で一般に既知のリボース又はデオキシリボース糖の類似形態を含有し得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な結合基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な結合基としては、限定されないが、ホスフェートが、Ｐ（０）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、「（０）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（０）Ｒ、Ｐ（０）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられており、各々のＲ又はＲ’が、独立して、Ｈ、又は任意選択的に、エーテル（－０－）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアラルジル（ａｒａｌｄｙｌ）を含有する、置換若しくは非置換のアルキル（１～２０Ｃ）である実施形態を含む。ポリヌクレオチド中の全ての結合が同一である必要はない。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の１つ以上の異なるタイプの修飾及び／又は同じタイプの複数の修飾を含有し得る。前の記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【0074】
「オリゴヌクレオチド」は、本明細書に使用される場合、一般に、必ずしも約２５０ヌクレオチド長未満ではない短い一本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互に排他的なものではない。ポリヌクレオチドについての上の記載は、オリゴヌクレオチドと等しく、かつ完全に適用可能である。
【0075】
本明細書の「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、限定されないが、所望な抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含む様々な抗体構造を包含する。
【0076】
「単離された」抗体は、その天然の環境の成分から特定され、分離され、及び／又は回収されたものである。その天然環境の汚染成分は、抗体の研究、診断、及び／又は治療的使用を妨害し得る材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。一部の実施形態では、抗体は、（１）例えば、Ｌｏｗｒｙ方法によって決定される場合、抗体の９５重量％より多く、一部の実施形態では、９９重量％より多くなるまで、（２）例えば、スピニングカップ配列決定装置の使用によって、Ｎ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、あるいは（３）例えば、クマシーブルー又は銀染色を使用して、還元又は非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均一性になるまで、精製される。単離された抗体は、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内にインサイチュで抗体を含む。しかしながら、通常は、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【0077】
「ネイティブ抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロテトラマー糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合し、一方、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖によって変化する。各々の重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離間された鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に、いくつかの数の定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）と、その他方の末端に定常ドメインと、を有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインと間の界面を形成すると考えられる。
【0078】
任意の哺乳動物種からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確な異なるタイプのうちの１つに割り当てることができる。
【0079】
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含有する、免疫グロブリンの他の部分（可変ドメイン）に対して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の一部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（まとめてＣＨ）と、軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインと、を含有する。
【0080】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称されてもよい。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の部分であり、抗原結合部位を含有する。
【0081】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が、抗体間で配列が広範囲に異なっており、各々の特定の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性に使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方において、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブ重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、大部分がベータシートの構成を採用し、接続するループを形成する３つのＨＶＲによって接続され、一部の場合では、ベータシート構造の一部を形成する、４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域に近接して一緒に保持され、他の鎖からのＨＶＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接的には関与しないが、例えば、抗体依存性細胞傷害性への抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。
【0082】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」という用語は、本明細書に使用される場合、配列において超可変であり、かつ／又は構造的に画定されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、ＶＨ中に３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬ中に３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の６個のＨＶＲを含む。ネイティブ抗体では、Ｈ３及びＬ３は、６個のＨＶＲのうちで最大の多様性を示し、特に、Ｈ３は、抗体に対する精密な特異性を与える際に固有の役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、機能的であり、軽鎖の非存在下で安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１ ９９３）、Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。
【0083】
ＨＶＲの数の概要説明を使用し、これは本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列変動性に基づき、最も一般的に使用される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１ ９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、それとは異なり、構造ループの場所を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間を補完するものを表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「コンタクト（ｃｏｎｔａｃｔ）」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲの各々からの残基を以下に示す。
【表1】
【0084】
ＨＶＲは、以下のように「伸長されたＨＶＲ」を含み得る。ＶＬ内に、２４－３６若しくは２４－３４（Ｌ１）、４６－５６若しくは５０－５６（Ｌ２）、及び８９－９７若しくは８９－９６（Ｌ３）、並びにＶＨ内に、２６－３５（Ｈ１）、５０－６５若しくは４９－６５（Ｈ２）、及び９３－１０２、９４－１０２、若しくは９５－１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（前出）に従ってナンバリングされる。
【0085】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【0086】
「Ｋａｂａｔと同様の可変ドメイン残基ナンバリング」、又は「Ｋａｂａｔと同様のアミノ酸位置ナンバリング」及びそれらの変形語は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（前出）において抗体の編集の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインの短縮、又は可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲへの挿入に対応して、それより少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）と、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列の相同性の領域で、「標準的な」Ｋａｂａｔナンバリングされた配列とのアラインメントによって、所与の抗体について決定され得る。
【0087】
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基を参照する際に使用される（およそ軽鎖の残基１～１０７、及び重鎖の残基１～１ １３）（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵナンバリングシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域中の残基を参照する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（前出）に報告されるＥＵインデックス）。「Ｋａｂａｔと同様のＥＵインデックス」は、ヒトｌｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
【0088】
「完全長抗体」、「インタクト抗体」及び「全抗体」という用語は、本明細書で互換的に使用され、以下に定義される抗体断片ではなく、実質的にインタクトな形態での抗体を指す。この用語は、特に、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【0089】
「抗体断片」は、その抗原結合領域を含むインタクト抗体の一部分を含む。一実施形態では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【0090】
本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集合体から得られた抗体、例えば、少量存在し得る可能な変異（例えば、天然に存在する変異）を除いて同一である集合体を含む個々の抗体を指す。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。特定の実施形態では、そのようなモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られた。例えば、選択プロセスは、複数のクローン、例えば、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組換えＤＮＡクローンのプールからの固有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列は、更に変化し、例えば、標的に対する親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養物におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低下させ、多重特異性抗体を作成することなどができること、また、変化した標的結合配列を含む抗体も、本発明のモノクローナル抗体であることを理解すべきである。典型的には異なる決定因子（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定因子に対して指向する。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的には他の免疫グロブリンによって汚染されていないという点で有利である。
【0091】
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体の集合体から得られたものとしての抗体の特徴を示し、任意の特定の方法によって抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ方法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １４（３）：２５３－２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１ ０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１ １ ９－１３２（２００４））、並びにヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座又は遺伝子の一部分又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１ ９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、及び第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、及びＬｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）を含む、様々な技術によって作製され得る。
【0092】
「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞によって産生される抗体、又はヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に排除する。
【0093】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基と、ヒトフレームワーク残基（ＦＲ）からのアミノ酸残基とを含む、キメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全て又は実質的に全てが、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てが、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。
【0094】
抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【0095】
「ブロッキング」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、結合する抗原の生物学的活性を阻害するか、又は低下させるものである。例えば、ブロッキング抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的又は完全に阻害する。
【0096】
本明細書に使用される場合、「結合する」、「～に特異的に結合する」、又はその「～に特異的」という用語は、生物学的分子を含む分子の異種集合体の存在下で標的の存在を決定付ける、標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現性のある相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであってもよい）に結合するか、又は特異的に結合する抗体は、より容易には、より大きな親和性、アビディティを有し、かつ／又は他の標的に結合するよりも大きな持続時間で、この標的に結合する抗体である。一実施形態では、無関係の標的に対する抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される場合、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、又は０．１ｎＭ未満の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種からのタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的な結合は、排他的な結合を含み得るが、必須ではない。
【0097】
本明細書で特定されるポリペプチドに関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、候補配列及び比較されるポリペプチドの両配列をアラインメントし、所望な場合、ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮することなく、比較されるポリペプチド中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当該技術の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が製作会社であり、ソースコードは、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９）にユーザ書類とともに提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって公的に入手可能である。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、例えば、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変化しない。
【0098】
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較のために使用される状況では、所与のアミノ酸配列Ｂに対して、それを用いて、又はそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂに対して、それを用いて、又はそれに対する、特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、又は含む所与のアミノ酸配列Ａという表現であってもよい）は、以下のように計算される。
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、Ａ及びＢのそのプログラムのアラインメントにおける同一マッチとしてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さが、アミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合に、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくないことを理解されたい。明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、すぐ前の段落に記載される通りに得られる。
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、Ａ及びＢのそのプログラムのアラインメントにおける同一マッチとしてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さが、アミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合に、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくないことを理解されたい。明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、すぐ前の段落に記載される通りに得られる。
【0099】
「検出」という用語は、直接的な検出及び間接的な検出を含む、任意の検出手段を含む。本明細書に使用される「バイオマーカー」という用語は、試料において検出することができる、インジケータ（例えば、予防的、診断的、及び／又は予後的）を指す。バイオマーカーは、特定の分子特徴、病的な特徴、組織学的特徴、及び／又は臨床特徴（チェックポイント阻害剤を含む療法に対する応答性）を特徴とする、疾患又は障害（例えば、がん）の特定のサブタイプのインジケータとして機能し得る。一実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子の集合、又は遺伝子の集合における変異／変化（例えば、体細胞変異）の集合数である。バイオマーカーとしては、限定されないが、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチド変化（例えば、ポリヌクレオチドコピー数変化、例えば、ＤＮＡコピー数変化）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチドの修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質系の分子マーカーが挙げられる。
【0100】
個体に対して増加した臨床利益と関連する体細胞変異の「量」又は「数」は、生物学的試料において検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知の方法によって測定することができ、これも本明細書に開示される。評価される体細胞変異の量を使用して、治療に対する応答を決定することができる。
【0101】
「増幅」は、本明細書に使用される場合、一般に、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」は、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、テンプレート配列に対する完全な配列相補性又は同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的な配列変化（例えば、テンプレートに対してハイブリダイズ可能であるが、テンプレートに対して相補的ではない配列を含むプライマーによって導入される配列変化）、及び／又は増幅中に生じる配列エラーを含み得る。
【0102】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」又は「ＰＣＲ」の技術は、一般に、最小量の核酸、ＲＮＡ、及び／又はＤＮＡの特定の試験片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されるように増幅される手順を指す。一般に、目的の領域の末端から、又はそれを超えた配列情報が入手可能である必要があり、その結果、オリゴヌクレオチドプライマーを設計することができ、これらのプライマーは、増幅されるテンプレートの反対側の鎖に対して配列が同一であるか、又は類似している。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅された材料の末端と一致していてもよい。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列を、全ゲノムＤＮＡから特定のＤＮＡ配列を、また、全細胞ＲＮＡ、バクテリオファージ、又はプラスミド配列などから転写されたｃＤＮＡを増幅させることができる。一般に、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８７）、及びＥｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書に使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用を含み、核酸ポリメラーゼを使用して特定の核酸片を増幅させるか、若しくは生成するか、又は特定の核酸に相補的である特定の核酸片を増幅させるか、若しくは生成する、核酸試験試料を増幅させるための核酸ポリメラーゼ反応方法の唯一の例ではないが、一例であると考えられる。
【0103】
「診断」という用語は、分子又は病的な状況、疾患、又は状態（例えば、がん）の特定又は分類を指すために本明細書で使用される。例えば、「診断」は、特定のタイプのがんの特定を指し得る。「診断」はまた、例えば、病理組織学的基準によって、又は分子特徴（例えば、バイオマーカーの１つ又は組み合わせ（例えば、特定の遺伝子、又は上述の遺伝子によってコードされるタンパク質）の発現を特徴とするサブタイプ）によって、がんの特定のサブタイプの分類を指し得る。
【0104】
「診断を補助する」という用語は、疾患又は障害（例えば、がん）の症状又は状態の特定のタイプの存在、又はその性質に関する臨床的決定を作製することを補助する方法を指すために本明細書に使用される。例えば、疾患又は状態（例えば、がん）の診断を補助する方法は、個体からの生物学的試料において特定の体細胞変異を測定することを含み得る。
【0105】
「試料」という用語は、本明細書に使用される場合、例えば、物理的特徴、生化学的特徴、化学的特徴及び／又は生理学的特徴に基づいて、特性決定及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子実体を含有する目的の対象及び／又は個体から得られるか、又はそれらに由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変形語は、特性決定される細胞及び／又は分子実体を含有すると予想されるか、又は含有することが知られている目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、限定されないが、組織試料、初代若しくは培養された細胞若しくは細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血漿、血清、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化された組織、腫瘍組織、細胞抽出物、及びそれらの組み合わせが挙げられる。場合によっては、試料は、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、試料は、腫瘍からのもの（例えば、「腫瘍試料」）、例えば、生検からのものである。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。
【0106】
本明細書に使用される「腫瘍細胞」は、腫瘍又はその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当該技術分野で既知の方法及び／又は本明細書に記載の方法を使用して、腫瘍試料（例えば、間質細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞）中に存在し得る他の細胞から区別され得る。
【0107】
「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、本明細書に使用される場合、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準、又はレベルを指す。
【0108】
「相関する」、又は「相関すること」とは、いずれにせよ、第１の分析又はプロトコルの性能及び／又は結果を、第２の分析又はプロトコルの性能及び／又は結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを実行する際に第１の分析又はプロトコルの結果を使用してもよく、かつ／又は第２の分析又はプロトコルを行うべきかどうかを決定するために、第１の分析又はプロトコルの結果を使用してもよい。ポリペプチド分析又はプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析又はプロトコルの結果を使用して、特定の療法計画を行うべきかどうかを決定してもよい。ポリヌクレオチド分析又はプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析又はプロトコルの結果を使用して、特定の療法計画を行うべきかどうかを決定してもよい。
【0109】
「個体の応答」又は「応答」は、限定されないが、（１）遅らせるか、若しくは完全に停止させることを含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度までの阻害、（２）腫瘍サイズの低下、（３）隣接する周辺の器官及び／若しくは組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低下、遅らせる、若しくは完全に止める）、（４）転移の阻害（すなわち、低下、遅らせる、若しくは完全に止める）、（５）疾患若しくは障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度までの緩和、（６）全生存期間及び無憎悪生存期間を含む、生存の長さの増加若しくは延長、並びに／あるいは（７）治療後の所与の時間点での死亡率の減少を含む、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
【0110】
医薬による治療及び同様の語句に対する患者の「有効応答」又は患者の「応答性」は、疾患又は障害（例えば、がん）のリスクがあるか、又は患っている患者に付与された臨床利益又は治療的利益を指す。一実施形態では、そのような利益としては、生存期間（全生存期間及び／又は無憎悪生存期間を含む）を延長すること、客観的な応答が得られること（完全奏効又は部分奏効を含む）、あるいはがんの兆候又は症状を改善することが含まれる。
【0111】
「有効量」は、哺乳動物において疾患又は障害を治療又は予防するための治療薬剤の量を指す。がんの場合、治療有効量の治療薬剤は、がん細胞の数を低下させ、原発腫瘍のサイズを低下させ、周辺の器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、一実施形態では、止め）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、一実施形態では、止め）、腫瘍成長をある程度まで阻害し、及び／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在するがん細胞の成長を防止し、かつ／又は死滅させ得る程度まで、薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であってもよい。がん療法の場合、インビボでの有効性は、例えば、生存持続期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、奏功率（例えば、ＣＲ又はＰＲ）、応答の持続期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。
【0112】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含まれる活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤が投与され得る対象に受け入れられないほど毒性である追加の構成要素を含有しない、調製物を指す。
【0113】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が挙げられる。
【0114】
本明細書に使用される場合、「治療」（及び「治療する」若しくは「治療すること」などのその文法的な変形語）は、治療される個体の自然の経過を変化させようとする臨床的介入を指し、予防のため、又は一連の臨床病理学の間のいずれかに行われ得る。治療の所望な効果としては、限定されないが、疾患の発生若しくは再発を予防すること、症状の軽減、疾患の何らかの直接的若しくは間接的な病理学的帰結の低減、転移を予防すること、疾患進行の速度を減少させること、疾患状態の改良若しくは緩和、及び寛解又は改善された予後が挙げられる。
【0115】
本明細書に使用される場合、「個体」、「患者」、又は「対象」という用語は、互換的に使用され、治療が望ましい何らかの単一動物、例えば、哺乳動物（そのような非ヒト動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類を含む）を指す。特定の実施形態では、本明細書の患者は、ヒトである。
【0116】
本明細書に使用される場合、「投与すること」は、投薬量の化合物（例えば、アンタゴニスト）又は医薬組成物（例えば、アンタゴニストを含む医薬組成物）を対象（例えば、患者）に与える方法を意味する。投与は、非経口、肺内、及び経鼻を含み、及び所望な場合には、局所治療、病変内投与のための任意の好適な手段によるものであってもよい。非経口注入としては、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。投薬は、一部には投与が一時的であるか長期であるかに応じて、例えば、注射（例えば、静脈内又は皮下注射）による、任意の好適な経路によるものであってもよい。限定されないが、様々な時間点にわたる単回又は複数回の投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む、様々な投薬スケジュールは、本明細書で企図される。
【0117】
「同時に」という用語は、２つ以上の治療薬剤の投与を指すために本明細書で使用され、投与の少なくとも一部は、時間的に重複している。したがって、同時投与は、１つ以上の薬剤の投与が、１つ以上の他の薬剤の投与を中止した後に継続する場合の投薬計画を含む。
【0118】
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の使用に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌、及び／又は警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージに通常含まれる説明書を指すために使用される。
【0119】
「製造物品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、本明細書に記載の疾患若しくは障害（例えば、がん）の治療のための医薬、又はバイオマーカー（例えば、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異）を特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージ若しくは容器）、又はキットである。特定の実施形態では、製造物又はキットは、本明細書に記載の方法を行うためのユニットとして販売促進され、配布され、又は販売される。
【0120】
「～に基づく」という語句は、本明細書に使用される場合、１つ以上のバイオマーカー（例えば、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異）についての情報を使用して、治療の決定、添付文書、又は上市／販売促進ガイダンスなどで提供される情報を知らせる。
【0121】
ＩＩＩ．方法、システム、及びデバイス
一態様では、抗がん療法を含む治療から利益を受け得るがんを有する個体、又は利益を受け得ないがんを有する個体を特定する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法から利益を受け得る個体として個体を特定する。一部の実施形態では、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する。
一態様では、抗がん療法を含む治療から利益を受け得るがんを有する個体、又は利益を受け得ないがんを有する個体を特定する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法から利益を受け得る個体として個体を特定する。一部の実施形態では、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する。
【0122】
別の態様では、個体におけるがんの存在又は非存在を検出する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、（ａ）個体からの試料におけるがんの存在又は非存在を検出することと、（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在を検出することと、を含む。
【0123】
別の態様では、がんを有する個体のための療法を選択する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法から利益を受け得る個体として個体を特定する。一部の実施形態では、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する。
【0124】
別の態様では、がんを有する個体のための１つ以上の治療選択肢を特定する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出すること、又はその知識を取得することと、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む。一部の実施形態では、レポートは、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する。
【0125】
別の態様では、がんを有する個体のための治療を選択するか、又は選択しない方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、（ｉ）個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されるか、若しくは個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されない、かつ／又は（ｉｉ）個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が高いと特定されるか、若しくは個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が低いと特定される。一部の実施形態では、上述の知識の取得に応答して、（ｉ）個体は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有すると分類され、かつ／又は（ｉｉ）個体は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に応答する可能性が低いと特定される。
【0126】
別の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、有効量の抗がん療法を個体に投与することを含み、がんは、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識に応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出すること、又はその知識を取得することを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む。
【0127】
別の態様では、がんを有する個体をモニタリングする方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、例えば、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に対するがん耐性のリスクが増加していると予測される。
【0128】
別の態様では、がんを有する個体の生存期間を予測する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療される場合、例えば、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体の生存期間と比較して、より短い生存期間を有すると予測される。
【0129】
別の態様では、がんを有する個体を評価する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、例えば、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される。
【0130】
別の態様では、がんを有する個体をスクリーニングする方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、例えば、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される。
【0131】
別の態様では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療されたがんを有する個体の生存期間を予測する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤による治療の後に、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を示さない個体と比較して、より短い生存期間を有すると予測される。
【0132】
別の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含む。
【0133】
別の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を診断又は評価する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の診断／評価を提供することと、を含む。
【0134】
別の態様では、個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを診断する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、任意選択的に、個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんの診断を提供することと、を含む。
【0135】
別の態様では、（例えば、個体からの試料における）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体からの試料から得られた複数の核酸を提供することであって、複数の核酸が、ＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分をコードする核酸を含む、提供することと、任意選択的に、複数の核酸からの１つ以上の核酸に、１つ以上のアダプターをライゲーションすることと、任意選択的に、複数の核酸から核酸を増幅することと、任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸を捕捉することと、シーケンサーによって、複数の核酸を配列決定して、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の配列リードを得ることと、複数の配列リードを分析することと、分析に基づいて、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸は、ベイト分子とのハイブリダイゼーションによって、増幅された核酸から捕捉される。一部の実施形態では、本方法は、がんを有する個体からの試料を提供することであって、試料が１つ以上の核酸を含む、提供することと、試料中の１つ以上の核酸から核酸配列決定ライブラリを調製することと、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、上述のライブラリを増幅することと、上述のライブラリにおけるＣＤ２７４ヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮して、濃縮された試料を生成することと、濃縮された試料を配列決定し、それによって、複数の配列決定リードを生成することと、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列決定リードを分析することと、分析するステップに基づいて、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む。
【0136】
別の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドの使用（例えば、インビトロでの使用）が本明細書で提供される。
【0137】
別の態様では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むキット又は製造物品が本明細書で提供される。
【0138】
別の態様では、例えば、個体に投与することによって、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法において、抗がん療法と、抗がん療法を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット又は製造物品であって、個体からＣＤ２７４遺伝子中に１つ以上の変異を含む試料が得られている、キット又は製造物品が本明細書で提供される。
【0139】
別の態様では、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法において使用するための抗がん療法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、抗がん療法を個体に投与することを含み、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、個体からの試料において検出されている。
【0140】
別の態様では、例えば、個体において、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせるための医薬の製造において使用するための抗がん療法であって、個体からＣＤ２７４遺伝子中に１つ以上の変異を含む試料が得られている、抗がん療法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、抗がん療法を個体に投与することを含み、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、個体からの試料において検出されている。
【0141】
別の態様では、例えば、メモリと、１つ以上のプロセッサと、を備える、システムが本明細書で提供される。一部の実施形態では、システムは、１つ以上のプログラム命令を格納するように構成されたメモリと、１つ以上のプログラム命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサと、を備え、１つ以上のプログラム命令は、１つ以上のプロセッサによって実行されると、（ａ）１つ以上の核酸の複数の配列リードであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、複数の配列リードを得て、（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列リードを分析し、（ｃ）分析に基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するように構成されている。
【0142】
別の態様では、コンピュータ可読記憶媒体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、方法を実行するための１つ以上のコンピュータプロセッサによって実行可能な１つ以上のプログラムを含み、本方法は、（ａ）１つ以上のプロセッサを使用して、１つ以上の核酸の複数の配列リードを得ることであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、得ることと、（ｂ）１つ以上のプロセッサを使用して、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列リードを分析することと、（ｃ）１つ以上のプロセッサを使用して、かつ分析することに基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む。一部の実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、非一時的である。一部の実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、一時的である。
【0143】
ＣＤ２７４変異
ＣＤ２７４遺伝子は、染色体９ｐ２４．１上に位置し、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質をコードする。Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ－ＥＢＩ）からのＣＤ２７４ Ｍａｔｃｈｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ及びＥＭＢＬ－ＥＢＩからのＭａｔｃｈｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ：ＭＡＮＥ）転写産物（ＥＮＳＴ０００００３８１５７７．４）は、２９０アミノ酸長であり、免疫グロブリンのＶ様ドメイン及びＣ様ドメインを有する１型膜貫通タンパク質をコードする。
ＣＤ２７４遺伝子は、染色体９ｐ２４．１上に位置し、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質をコードする。Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ－ＥＢＩ）からのＣＤ２７４ Ｍａｔｃｈｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ及びＥＭＢＬ－ＥＢＩからのＭａｔｃｈｅｄ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ：ＭＡＮＥ）転写産物（ＥＮＳＴ０００００３８１５７７．４）は、２９０アミノ酸長であり、免疫グロブリンのＶ様ドメイン及びＣ様ドメインを有する１型膜貫通タンパク質をコードする。
【0144】
例示的なＣＤ２７４遺伝子は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号２９１２６によって表される。例示的なＣＤ２７４ ｍＲＮＡ配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４１４３によって表される。
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【0145】
例示的なＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＮＣＢＩタンパク質ＩＤ番号ＮＰ＿０５４８６２．１によって表される。例示的なＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５４８６２．１によって表される。
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ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号２）。
【0146】
本開示の特定の態様は、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の検出に関する。
【0147】
一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、１つ以上のヌクレオチドの置換、１つ以上のヌクレオチドの挿入、又は１つ以上のヌクレオチドの欠失のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失（例えば、インデル）、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、２つ以上のミスセンス変異（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５，４６、４７、４８、４９、５０個、又はそれより多いミスセンス変異のうちのいずれか）を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む。一部の実施形態では、トランケーション変異は、ナンセンス変異、終止コドンのためのコドンの置換、フレームシフト変異、又はインデルである。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、ゲノム再配列、プロモーターにおける変更、遺伝子融合、又はコピー数の変更のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子コピー数の変更を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子増幅を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子欠失、例えば、遺伝子全体の欠失、又は遺伝子の一部分の欠失を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、点変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、一塩基多型を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子のエクソン及び／又はイントロン中の１つ以上の変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、非同義変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、機能獲得変異、例えば、活性化変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、機能喪失変異、例えば、不活性化変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、フレームシフトを引き起こす。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、未成熟終止コドンを引き起こす。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、機能変更を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子によってコードされるポリペプチド又はタンパク質の機能を変更する変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、複雑な挿入を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、複雑な欠失を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、スプライス部位中の変異を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子によってコードされるｍＲＮＡ分子のスプライシングを変更する。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、１つ以上のヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、挿入は、約１～約５個のヌクレオチド、約５～約１０個のヌクレオチド、約１０～約２０個のヌクレオチド、約２０～約３０個のヌクレオチド、約３０～約４０個のヌクレオチド、又は約４０～約５０個のヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、挿入は、約５０～約１００個のヌクレオチド、約１００～約２００個のヌクレオチド、約２００～約３００個のヌクレオチド、約３００～４００個のヌクレオチド、約４００～約５００個のヌクレオチド、約５００～約６００個のヌクレオチド、約６００～約７００個のヌクレオチド、約７００～約８００個のヌクレオチド、約８００～約９００個のヌクレオチド、又は約９００～約１０００個のヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、挿入は、約１０００～約１５００個のヌクレオチド、約１５００～約２０００個のヌクレオチド、約２０００～約２５００個のヌクレオチド、約２５００～約３０００個のヌクレオチド、約３０００～約３５００個のヌクレオチド、約３５００～約４０００個のヌクレオチド、約４０００～約４５００個のヌクレオチド、約４５００～約５０００個のヌクレオチド、約５０００～約５５００個のヌクレオチド、約５５００～約６０００個のヌクレオチド、約６０００～約６５００個のヌクレオチド、約６５００～約７０００個のヌクレオチド、約７０００～約７５００個のヌクレオチド、約７５００～約８０００個のヌクレオチド、約８０００～約８５００個のヌクレオチド、約８５００～約９０００個のヌクレオチド、約９０００～約９５００個のヌクレオチド、又は約９５００～約１００００個のヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、１つ以上のヌクレオチドの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、約１～約５個のヌクレオチド、約５～約１０個のヌクレオチド、約１０～約２０個のヌクレオチド、約２０～約３０個のヌクレオチド、約３０～約４０個のヌクレオチド、又は約４０～約５０個のヌクレオチドの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、約５０～約１００個のヌクレオチド、約１００～約２００個のヌクレオチド、約２００～約３００個のヌクレオチド、約３００～４００個のヌクレオチド、約４００～約５００個のヌクレオチド、約５００～約６００個のヌクレオチド、約６００～約７００個のヌクレオチド、約７００～約８００個のヌクレオチド、約８００～約９００個のヌクレオチド、又は約９００～約１０００個のヌクレオチドの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、約１０００～約１５００個のヌクレオチド、約１５００～約２０００個のヌクレオチド、約２０００～約２５００個のヌクレオチド、約２５００～約３０００個のヌクレオチド、約３０００～約３５００個のヌクレオチド、約３５００～約４０００個のヌクレオチド、約４０００～約４５００個のヌクレオチド、約４５００～約５０００個のヌクレオチド、約５０００～約５５００個のヌクレオチド、約５５００～約６０００個のヌクレオチド、約６０００～約６５００個のヌクレオチド、約６５００～約７０００個のヌクレオチド、約７０００～約７５００個のヌクレオチド、約７５００～約８０００個のヌクレオチド、約８０００～約８５００個のヌクレオチド、約８５００～約９０００個のヌクレオチド、約９０００～約９５００個のヌクレオチド、又は約９５００～約１００００個のヌクレオチドの欠失を含む。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子によってコードされるポリペプチド又はタンパク質中の１つ以上のアミノ酸残基の置換、挿入、又は欠失を引き起こす。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子によってコードされるポリペプチド又はタンパク質中の１つ以上のアミノ酸残基の置換を引き起こす。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子によってコードされるポリペプチド又はタンパク質中の１つ以上のアミノ酸残基の欠失を引き起こす。一部の実施形態では、１つ以上の変異は、遺伝子によってコードされるポリペプチド又はタンパク質中の１つ以上のアミノ酸残基の挿入を引き起こす。
【0148】
一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドと１つ以上のＰＤ－Ｌ１リガンド（例えば、ＰＤ－１受容体又はＢ７－１）との間の相互作用を低下させる。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドとＰＤ－１受容体との間の相互作用を低下させる。
【0149】
一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの活性を低下させる。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを引き起こす。
【0150】
例示的かつ非限定的なＣＤ２７４遺伝子変異としては、表１に列挙されるものが挙げられる。
【表2-1】
【表2-2】
【0151】
一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、表１～４及び６のいずれかに提供される変異のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、本明細書で実施例１に提供される変異のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、本明細書で図２又は図４Ｂに提供される変異のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分と別の遺伝子（又はその一部分）との融合を含む。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分とＰＬＧＲＫＴ遺伝子、又はその一部分との融合を含む（すなわち、ＣＤ２７４－ＰＬＧＲＫＴ融合）。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、ＣＤ２７４遺伝子内再配列を含む。
【0152】
一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、体細胞変異である。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、生殖細胞系列変異である。ＣＤ２７４変異が、生殖細胞系列変異であるか、又は体細胞変異であるかは、当該技術分野で既知の任意の好適な技術を使用して、例えば、体細胞生殖細胞系列接合性（Ｓｏｍａｔｉｃ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｚｙｇｏｓｉｔｙ、ＳＧＺ）バイオインフォマティクスアルゴリズムを使用して、評価され得る。例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１８）１４（２）：ｅ１００５９６５を参照されたい。
【0153】
一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、クローン変異である。一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、サブクローン変異である。一部の実施形態では、ＣＤ２７４変異のクローン性は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して評価される。一部の実施形態では、試料（例えば、がんを有する個体から得られた試料、例えば、がん若しくは腫瘍から得られた試料）において、腫瘍細胞の５０％未満が、例えば、変異アレル頻度（ＶＡＦ）及び／又は病的な腫瘍細胞の純度概算値及び／又は計算上の腫瘍細胞の純度概算値に基づいて、ＣＤ２７４変異を含むか、又はそれを有すると予測される場合に、ＣＤ２７４変異は、サブクローン変異であると決定される。
【0154】
一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、Ｒ２６０Ｈ、Ｒ２６０Ｃ、Ｒ１２５Ｑ、Ｒ８６Ｗ、Ｒ１１３Ｈ、Ｄ２１５Ｈ、Ｒ１４０Ｉ、Ｒ１４０Ｔ、Ｈ２３３Ｙ、Ａ１８Ｔ、Ｒ８６Ｑ、Ｅ２２３Ｋ、Ｐ２４Ｓ、Ｍ２６６Ｉ、Ｙ１１２Ｃ、Ｓ１６９Ｎ、Ａ１６３Ｖ、Ｇ２４５Ｅ、Ｅ２１７Ｑ、Ａ２３２Ｇ、Ｄ２８４Ａ、Ａ８５Ｖ、Ｇ１７７Ｓ、Ｋ２８０Ｎ、Ｔ２９０Ａ、Ａ５２Ｖ、Ｅ１５８Ｋ、Ｈ２２０Ｙ、Ｋ１０５Ｑ、Ｐ２３５Ｓ、Ｑ８３Ｈ、Ｓ１８４Ｆ、Ｒ２６２Ｉ、Ｅ１８７Ｑ、Ｅ２１７Ｋ、Ｑ１３９Ｒ、Ｋ２５Ｎ、Ｍ３６Ｉ、Ｑ１７３Ｅ、Ｅ２０５Ｑ、Ｄ６１Ｎ、Ｆ２０７Ｌ、Ｇ１７７Ｄ、Ｋ１２９Ｎ、Ｄ２７６Ｙ、Ｇ１１９Ｄ、Ｎ１８３Ｓ、Ｐ１４６Ｌ、Ｐ４３Ｓ、Ｒ１４０Ｋ、Ａ２３２Ｔ、Ａ２３２Ｖ、Ｅ１８７Ｄ、Ｅ２８９Ｄ、Ｇ９５Ｅ、Ｍ１Ｉ、Ｐ２３０Ｓ、Ｒ２６５Ｔ、Ａ１０９Ｖ、Ａ５Ｖ、Ｆ９Ｌ、Ｑ１５６Ｈ、Ｒ２６２Ｋ、Ｒ２６５Ｋ、Ｗ１３Ｃ、Ａ２３２Ｓ、Ｐ２１６Ｓ、Ｓ７９Ｎ、Ｔ１４８Ａ、Ｄ２６８Ｎ、Ｇ２６４Ｅ、Ｍ１０Ｉ、Ｐ２２７Ｓ、Ｒ２１２Ｋ、Ｅ１５０Ｋ、Ｇ１１０Ｒ、Ｋ１８５Ｎ、Ｌ２３１Ｖ、Ｐ１４６Ｓ、Ｓ１６９Ｃ、Ｄ１４５Ｙ、Ｅ２３７Ｋ、Ｅ５８Ｋ、Ｌ１６Ｐ、Ｌ２２９Ｐ、Ｎ１３５Ｓ、Ａ１３２Ｖ、Ｇ９５Ｒ、Ｉ２５８Ｍ、Ｉ２７４Ｍ、Ｒ１１３Ｃ、Ｓ２７９Ｌ、Ｖ２５３Ｉ、Ｅ２１８Ｋ、Ｅ１８８Ｋ、Ｅ２２３Ｑ、Ｅ２８８Ｑ、Ｆ６７Ｃ、Ｋ７５Ｔ、Ｌ２４１Ｆ、Ｑ１７３Ｈ、Ｑ４７Ｅ、Ｔ１７９Ｉ、Ｔ２０１Ｉ、Ｖ１９３Ｍ、Ｖ２１Ｌ、Ｗ５７Ｇ、Ｙ２０８Ｃ、Ｄ１２２Ｎ、Ｄ２６８Ｈ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ７１Ｑ、Ｇ１１９Ｓ、Ｇ７０Ａ、Ｈ７８Ｒ、Ｋ１７８Ｅ、Ｌ２７Ｉ、Ｎ１３１Ｉ、Ｐ２３５Ｌ、Ｑ１０７Ｋ、Ｓ１６９Ｒ、Ｔ２１０Ｓ、Ｖ２１Ａ、Ｖ２４２Ｉ、Ａ１５７Ｔ、Ｄ２８４Ｎ、Ｅ１６４Ｑ、Ｌ２４４Ｍ、Ｌ２４９Ｖ、Ｑ６６Ｅ、Ｒ２Ｍ、Ｖ１６５Ａ、Ｄ２６８Ｇ、Ｄ２６Ｇ、Ｅ２８８Ｇ、Ｉ８Ｋ、Ｋ６２Ｎ、Ｌ１４２Ｆ、Ｐ１３３Ｌ、Ｐ１３３Ｓ、Ｐ２１６Ｌ、Ｐ４３Ｑ、Ｔ２８５Ｉ、Ｖ１７４Ｇ、Ｖ１７４Ｉ、Ｖ１７４Ｌ、Ｖ６Ｉ、Ａ８５Ｔ、Ｃ２０９Ｙ、Ｄ１０３Ｙ、Ｄ２７６Ｎ、Ｅ３９Ｋ、Ｅ３９Ｑ、Ｆ２５７Ｌ、Ｉ８Ｖ、Ｋ７５Ｎ、Ｌ１０６Ｆ、Ｍ５９Ｉ、Ｒ１９８Ｋ、Ｖ１４３Ａ、Ｖ１４７Ａ、Ｖ３０Ａ、Ｄ１０８Ｎ、Ｄ１２２Ｙ、Ｄ７３Ｎ、Ｄ９０Ｙ、Ｇ１５９Ｃ、Ｇ１７７Ｃ、Ｈ１４Ｙ、Ｉ３８Ｔ、Ｌ１９０Ｆ、Ｌ５３Ｐ、Ｒ２３８Ｋ、Ｔ２２１Ａ、Ｖ２９Ｍ、Ｖ６８Ｅ、Ｖ７６Ｆ、Ｃ２７２Ｙ、Ｄ１７１Ｇ、Ｅ１８８Ｖ、Ｅ７１Ｋ、Ｈ６９Ｎ、Ｋ２５Ｒ、Ｌ９２Ｈ、Ｔ１９６Ａ、Ｔ２２１Ｉ、Ｖ２４２Ａ、Ａ５１Ｖ、Ａ９７Ｖ、Ａ９８Ｔ、Ｅ４５Ｋ、Ｅ４５Ｑ、Ｆ２５７Ｃ、Ｈ６９Ｒ、Ｐ１６１Ｌ、Ｐ２１６Ｈ、Ｑ１３９Ｅ、Ｑ９１Ｈ、Ｓ８０Ｒ、Ｔ１８１Ａ、Ｔ２５６Ｓ、Ｖ２３Ｆ、Ｖ６８Ａ、Ｙ１６０Ｈ、Ｄ９０Ａ、Ｅ１５２Ｑ、Ｅ１５８Ｖ、Ｅ２８８Ｋ、Ｅ３１Ｇ、Ｆ４Ｓ、Ｇ２４５Ａ、Ｇ２４５Ｖ、Ｇ２５２Ｄ、Ｇ２６４Ｖ、Ｇ７０Ｒ、Ｉ１２６Ｆ、Ｉ１２６Ｌ、Ｉ１９９Ｖ、Ｉ３８Ｍ、Ｉ３Ｔ、Ｋ１６２Ｎ、Ｋ１８９Ｑ、Ｌ１９７Ｐ、Ｌ２４４Ｖ、Ｌ５０Ｖ、Ｌ９４Ｑ、Ｎ１３５Ｄ、Ｎ１８３Ｄ、Ｎ１９２Ｉ、Ｐ１６１Ｓ、Ｐ２４Ａ、Ｑ２７５Ｒ、Ｒ１１３Ｓ、Ｒ２３８Ｔ、Ｒ２６５Ｇ、Ｒ８２Ｋ、Ｓ２８３Ｔ、Ｖ１１１Ｌ、Ｖ２５３Ｇ、Ｖ２６９Ｍ、Ｐ２３４Ｓ、Ｑ４７Ｒ、Ｒ１８６Ｇ、Ｒ１９８Ｔ、Ｒ２１２Ｉ、Ｓ１７６Ｇ、Ｔ１０２Ｉ、Ｔ２０Ａ、Ｔ３７Ｋ、Ｖ１７４Ａ、Ｖ１７４Ｄ、Ｙ２８Ｓ、Ａ１２１Ｖ、Ａ２２２Ｖ、Ａ２４６Ｖ、Ｄ２１５Ｙ、Ｄ４９Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ２８８Ｄ、Ｆ２１１Ｃ、Ｇ２５２Ｃ、Ｇ２６４Ｒ、Ｈ２４０Ｌ、Ｉ１６６Ｖ、Ｉ６５Ｍ、Ｋ２５Ｍ、Ｋ８９Ｎ、Ｌ１６Ｒ、Ｌ１９０Ｉ、Ｌ２５５Ｒ、Ｌ５３Ｉ、Ｍ５９Ｔ、Ｎ２３６Ｄ、Ｐ２２７Ａ、Ｐ２３４Ｒ、Ｑ１００Ｒ、Ｑ１５６Ｅ、Ｑ８３Ｒ、Ｒ２Ｋ、Ｓ１９５Ｉ、Ｔ１５４Ｉ、Ｔ１８２Ｐ、Ｔ２２Ｓ、Ｖ１２８Ｌ、Ｖ１３０Ｌ、Ｖ１７４Ｆ、Ｙ１２Ｆ、Ｙ３２Ｃ、Ｙ５６Ｃ、Ｃ２０９Ｆ、Ｃ２０９Ｓ、Ｄ１７１Ｎ、Ｄ２７６Ｅ、Ｉ２０６Ｍ、Ｉ２０６Ｔ、Ｉ２２６Ｌ、Ｉ２２６Ｍ、Ｉ２４３Ｖ、Ｋ１３６Ｅ、Ｍ１１５Ｌ、Ｎ２００Ｓ、Ｎ２０４Ｉ、Ｎ２１９Ｔ、Ｎ２３６Ｉ、Ｎ９６Ｓ、Ｐ２２７Ｔ、Ｑ１００Ｈ、Ｑ２８２Ｒ、Ｑ９１Ｅ、Ｒ１９８Ｇ、Ｒ２６２Ｇ、Ｒ２Ｗ、Ｔ２０３Ｓ、Ｖ１４３Ｉ、Ｖ４４Ａ、Ｖ５５Ｆ、Ｖ６８Ｍ、Ｙ１２３Ｈ、Ａ５１Ｄ、Ａ８５Ｓ、Ａ９８Ｖ、Ｃ２５０Ｇ、Ｃ２７２Ｒ、Ｄ２８４Ｙ、Ｄ４９Ｎ、Ｅ１５２Ｋ、Ｅ１５８Ｇ、Ｅ１８８Ｄ、Ｅ２１８Ｑ、Ｇ１１９Ｖ、Ｉ６４Ｖ、Ｋ１２４Ｎ、Ｋ４６Ｒ、Ｌ２４８Ｓ、Ｌ２８７Ｖ、Ｍ１０Ｔ、Ｍ１０Ｖ、Ｍ３６Ｔ、Ｍ３６Ｖ、Ｎ１３１Ｋ、Ｎ１３８Ｔ、Ｎ１７Ｄ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ２１９Ｉ、Ｎ２３６Ｈ、Ｓ７９Ｇ、Ｔ１９４Ａ、Ｔ２８５Ｓ、Ｗ１６７Ｃ、Ｗ５７Ｓ、Ｙ１１８Ｆ、Ｙ１３４Ｃ、Ａ１８Ｓ、Ａ２２２Ｇ、Ａ２３２Ｐ、Ａ９７Ｔ、Ｃ１１４Ｙ、Ｃ２５０Ｙ、Ｄ２１５Ｎ、Ｅ１５０Ｇ、Ｅ３１Ａ、Ｆ２１１Ｌ、Ｇ２５２Ｓ、Ｇ２６４Ｗ、Ｈ１７２Ｙ、Ｈ２４０Ｐ、Ｉ２５８Ｆ、Ｉ６４Ｍ、Ｉ６４Ｔ、Ｋ２８１Ｎ、Ｌ１９０Ｒ、Ｌ２４９Ｓ、Ｌ２５１Ｆ、Ｎ１３１Ｈ、Ｎ１３８Ｈ、Ｎ１３８Ｋ、Ｎ３５Ｄ、Ｐ４３Ａ、Ｓ１９５Ｒ、Ｔ１２７Ａ、Ｔ１８０Ｉ、Ｔ２０２Ｉ、Ｔ２０２Ｒ、Ｔ２３９Ｓ、Ｔ３７Ａ、Ｖ２３Ｉ、Ｖ２９Ｇ、Ｄ１４５Ｅ、Ｄ６１Ｈ、Ｄ７３Ｈ、Ｅ１６４Ａ、Ｅ１８７Ｖ、Ｅ２３７Ｑ、Ｆ７Ｌ、Ｇ１５９Ｒ、Ｈ２４０Ｙ、Ｉ１４１Ｖ、Ｎ３５Ｋ、Ｎ９６Ｈ、Ｎ９６Ｙ、Ｐ２３０Ｌ、Ｐ２３０Ｔ、Ｒ１２５Ｌ、Ｓ１８４Ｐ、Ｓ１９５Ｎ、Ｔ１８１Ｉ、Ｔ２０３Ａ、Ｔ２０３Ｉ、Ｔ２８５Ａ、Ｖ１４３Ｆ、Ｖ７６Ｉ、Ａ２４６Ｄ、Ｄ１２２Ｅ、Ｄ１４５Ｈ、Ｅ１８７Ｋ、Ｅ２０５Ｋ、Ｅ２２３Ｖ、Ｅ２２８Ｖ、Ｅ３１Ｋ、Ｆ２１１Ｉ、Ｆ２５９Ｌ、Ｇ１７７Ｖ、Ｇ２７３Ｄ、Ｈ１５１Ｌ、Ｈ６９Ｌ、Ｉ１２６Ｓ、Ｉ１６６Ｌ、Ｉ２４３Ｔ、Ｉ５４Ｌ、Ｋ１８９Ｅ、Ｋ２７１Ｎ、Ｋ２８０Ｑ、Ｌ１９０Ｖ、Ｌ２３１Ｍ、Ｌ２４４Ｐ、Ｌ２５５Ｍ、Ｌ５０Ｍ、Ｌ５３Ｒ、Ｌ８８Ｆ、Ｍ１１５Ｔ、Ｍ２６７Ｉ、Ｎ２０４Ｋ、Ｎ３５Ｈ、Ｎ６３Ｙ、Ｐ２３４Ｆ、Ｐ４３Ｌ、Ｒ１８６Ｋ、Ｒ２１３Ｋ、Ｒ２Ｇ、Ｒ８２Ｉ、Ａ１５７Ｓ、Ａ５１Ｓ、Ｄ１０３Ｎ、Ｄ２６Ｎ、Ｄ９０Ｅ、Ｅ１５８Ｑ、Ｅ５８Ｇ、Ｆ６７Ｉ、Ｈ１５１Ｒ、Ｈ１７２Ｑ、Ｈ２２０Ｄ、Ｉ３Ｍ、Ｋ１６２Ｒ、Ｋ１８５Ｅ、Ｋ２６３Ｅ、Ｌ１４２Ｗ、Ｌ２６１Ｆ、Ｎ１８３Ｈ、Ｐ２３４Ｔ、Ｑ１５６Ｋ、Ｒ１１３Ｌ、Ｒ１８６Ｔ、Ｒ２１２Ｔ、Ｒ２６５Ｉ、Ｓ１４９Ｙ、Ｔ１５４Ｓ、Ｔ２８５Ｐ、Ｖ１６５Ｌ、Ｙ８１Ｈ、Ａ１３２Ｄ、Ａ２５４Ｇ、Ａ５Ｄ、Ｄ１０３Ｈ、Ｄ１４５Ｎ、Ｄ２６Ｙ、Ｄ２７６Ｈ、Ｄ６１Ｅ、Ｅ１８８Ｑ、Ｅ２２８Ｇ、Ｅ６０Ｑ、Ｇ１１０Ｅ、Ｇ３３Ｃ、Ｇ７０Ｅ、Ｈ１４Ｒ、Ｈ１７２Ｐ、Ｈ６９Ｙ、Ｈ７８Ｙ、Ｉ１０１Ｔ、Ｉ１４１Ｍ、Ｉ２５８Ｖ、Ｋ１６２Ｑ、Ｋ１８９Ｍ、Ｌ１６Ｍ、Ｌ１９７Ｒ、Ｌ２５５Ｑ、Ｌ４８Ｓ、Ｍ２６７Ｔ、Ｍ１？、又はＮ１３１Ｓから選択される１つ以上のミスセンス変異を含む。あるいは、又はこれに加えて、一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、Ｃ２７２ｆｓ＊１３、Ｋ２７１ｆｓ＊４４、Ｒ１２５＊、Ｑ７７＊、Ｅ１５２＊、Ｅ２１７＊、Ｑ６６＊、Ｅ３９＊、Ｒ２６５ｆｓ＊２、Ｓ２７９＊、Ａ８５ｆｓ＊６６、Ｗ１３＊、Ｅ１８８ｆｓ＊７、Ｅ１５０＊、Ｋ４６ｆｓ＊３、Ｐ１３３ｆｓ＊２１、Ｒ２１３＊、Ｗ５７＊、Ｆ２１１ｆｓ＊４、Ｌ２５１ｆｓ＊３０、Ｙ１３４＊、Ｐ１４６＊、Ｑ１７３＊、Ｗ１６７＊、Ｄ９０ｆｓ＊１０、Ｅ１５８ｆｓ＊１５、Ｆ２０７ｆｓ＊８、Ｎ１８３ｆｓ＊２２、Ｑ１０７＊、Ｌ１４２ｆｓ＊１２、Ｒ１４０＊、Ｒ１８６＊、Ｔ１２７ｆｓ＊３、＊２９１Ｑｅｘｔ＊４２、Ｃ４０ｆｓ＊５、Ｄ１４５ｆｓ＊８、Ｅ１８８ｆｓ＊１２、Ｇ２６４ｆｓ＊２１、Ｎ１９２ｆｓ＊１３、＊２９１Ｓｅｘｔ＊４２、Ａ８５ｆｓ＊５、Ｆ７ｆｓ＊２７、Ｋ４１＊、Ｑ１００＊、Ｑ６６ｆｓ＊１３、Ｅ２３７＊、Ｅ７１＊、Ｈ１５１ｆｓ＊３、Ｑ２７５＊、Ｔ２９０ｆｓ＊３＋，＊２９１Ｙｅｘｔ＊４２、Ｉ１９９ｆｓ＊１６、Ｌ２４１＊、Ｌ１０６＊、又はＦ９ｆｓ＊２７から選択される１つ以上のトランケーション変異を含む。あるいは、又はこれに加えて、一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、スプライス部位７９１－１Ｇ＞Ａ、スプライス部位７９１－１Ｇ＞Ｔ、スプライス部位５２＋２Ｔ＞Ｃ、スプライス部位６８３－１Ｇ＞Ａ、スプライス部位３９４＋１Ｇ＞Ａ、スプライス部位６３０＿６８２＋２７２ｄｅｌ３２５、スプライス部位６８２＋１Ｇ＞Ａ、スプライス部位７９０＋１Ｇ＞Ａ、スプライス部位６８３－２Ａ＞Ｃ、スプライス部位５３－４９＿８２ｄｅｌ７９、スプライス部位７９０＋１Ｇ＞Ｔ、スプライス部位８５１－１Ｇ＞Ｃ、スプライス部位６８３－１Ｇ＞Ｔ、スプライス部位５２＋１Ｇ＞Ａ、スプライス部位７９１－１Ｇ＞Ｃ、スプライス部位３９４＋２Ｔ＞Ａ、又はスプライス部位７９０＋１＿７９０＋４ｄｅｌＧＴＡＧから選択される１つ以上のスプライス部位変異を含む。あるいは、又はこれに加えて、一部の実施形態では、１つ以上のＣＤ２７４変異は、Ｔ２０３ｄｅｌ、Ｒ２１３ｄｅｌ、Ｅ３１＿Ｙ３２ｉｎｓＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥ、Ｋ４１＿Ｅ４５＞Ｒ、又はＴ２９０＿Ｔ２９０＞？から選択される１つ以上の挿入／欠失を含む。
【0155】
一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、例えば、１つ以上の変異を含むがん、がん細胞、腫瘍又は腫瘍細胞において、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない、又はＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、個体（例えば、がんを有する個体）から得られた試料における免疫組織化学アッセイを使用して評価される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、腫瘍細胞において評価される。一部の実施形態では、がんにおける（例えば、がん又は腫瘍からの試料における）ＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）に基づいて評価される。一部の実施形態では、がんにおける（例えば、がん又は腫瘍からの試料における）ＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）に基づいて評価される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、トランケーション変異を含む。一部の実施形態では、トランケーション変異は、クローン変異又はサブクローン変異である。ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現及びＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を評価する方法についての更なる情報は、本明細書で以下に提供される。
【0156】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現を生じさせる例示的かつ非限定的なＣＤ２７４遺伝子変異は、表２に列挙されるものを含む。
【表3-1】
【表3-2】
【0157】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない例示的かつ非限定的なＣＤ２７４遺伝子変異は、表３に列挙されるものを含む。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0158】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせる例示的かつ非限定的なＣＤ２７４遺伝子変異は、表４に列挙されるものを含む。
【表5】
【0159】
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現を生じさせるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、Ａ１８Ｔ、Ａ２５４Ｇ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ１８７Ｑ、Ｆ９Ｌ、Ｈ７８Ｒ、Ｉ１６６Ｌ、Ｋ１６２Ｑ、Ｌ５０Ｖ、Ｐ４３Ａ、Ｐ４３Ｑ、Ｑ８３Ｈ、Ｒ１２５Ｑ、Ｒ２６０Ｈ、Ｔ２９０Ａ、Ｖ２１Ｌ、Ｖ６Ｉ、Ｅ１５２＊、Ｋ２７１ｆｓ＊４４、Ｖ２４２Ｉ、Ｐ２１６Ｈ、Ａ１０９Ｖ、Ａ１６３Ｖ、Ｄ２８４Ｎ、Ｅ１８８Ｑ、Ｉ１９９Ｖ、Ｍ１Ｉ、Ｐ２３０Ｓ、Ｒ１４０Ｔ、Ｓ１９５Ｒ、Ｔ１８１Ｉ、Ｔ３７Ｋ、Ｒ１２５＊、Ｓ２７９＊、Ｌ１９７Ｐ、Ｍ２６６Ｉ、Ｐ４３Ｌ、Ｙ３２Ｃ、Ｅ２２３Ｋ、Ｌ９２Ｈ、Ｅ２１７＊、Ｅ１８７Ｄ、Ｄ１２２Ｎ、Ｅ２２３Ｋ、Ｐ２３５Ｌ、スプライス部位７９０＋１＿７９０＋４ｄｅｌＧＴＡＧ、Ｔ２０３ｄｅｌ、又はＫ２５Ｒのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらないＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、Ａ１５７Ｓ、Ａ１８Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ａ２３２Ｓ、Ａ８５Ｓ、Ａ８５Ｖ、Ａ９７Ｖ、Ｃ２７２Ｙ、Ｄ１４５Ｙ、Ｄ１７１Ｇ、Ｄ１７１Ｎ、Ｄ２１５Ｈ、Ｄ２７６Ｅ、Ｅ１８７Ｄ、Ｅ１８７Ｖ、Ｅ２１７Ｋ、Ｅ２１７Ｑ、Ｅ２２８Ｇ、Ｅ２２８Ｖ、Ｅ２３７Ｋ、Ｅ７１Ｑ、Ｆ２１１Ｃ、Ｆ２５７Ｌ、Ｇ１１０Ｅ、Ｇ１７７Ｄ、Ｇ１７７Ｓ、Ｇ１７７Ｖ、Ｇ２４５Ｖ、Ｇ２５２Ｓ、Ｇ２６４Ｗ、Ｈ１４Ｙ、Ｈ１５１Ｌ、Ｈ１７２Ｙ、Ｈ２２０Ｙ、Ｈ２３３Ｙ、Ｉ１２６Ｓ、Ｉ２４３Ｔ、Ｉ８Ｋ、Ｋ１０５Ｑ、Ｋ１７８Ｅ、Ｋ２５Ｎ、Ｋ２８０Ｎ、Ｌ１４２Ｆ、Ｌ１９０Ｖ、Ｍ１Ｉ、Ｍ５９Ｉ、Ｎ１３５Ｓ、Ｎ１８３Ｓ、Ｎ２００Ｄ、Ｎ９６Ｓ、Ｎ９６Ｙ、Ｐ１３３Ｓ、Ｐ１４６Ｓ、Ｐ２４Ｓ、Ｑ１００Ｒ、Ｑ１０７Ｋ、Ｑ１５６Ｈ、Ｑ１７３Ｅ、Ｑ１７３Ｈ、Ｑ２７５Ｒ、Ｑ８３Ｈ、Ｒ１１３Ｈ、Ｒ１２５Ｑ、Ｒ１４０Ｉ、Ｒ１９８Ｔ、Ｒ２１２Ｋ、Ｒ２６０Ｃ、Ｒ２６０Ｈ、Ｒ２Ｍ、Ｒ８２Ｉ、Ｒ８６Ｗ、Ｔ１８０Ｉ、Ｔ１９６Ａ、Ｔ２０１Ｉ、Ｔ３７Ａ、Ｖ１３０Ｌ、Ｖ１４３Ａ、Ｖ２１Ａ、Ｖ２５３Ｉ、Ｖ３０Ａ、Ｖ６Ｉ、Ｖ７６Ｆ、Ｗ５７Ｇ、Ｙ１１２Ｃ、Ｙ１３４Ｃ、Ｙ１６０Ｈ、Ｙ２８Ｓ、Ｙ８１Ｈ、＊２９１Ｙｅｘｔ＊４２、Ｃ２７２ｆｓ＊１３、Ｄ９０ｆｓ＊１０、Ｅ１５２＊、Ｅ１８８ｆｓ＊１２、Ｆ７ｆｓ＊２７、Ｋ２７１ｆｓ＊４４、Ｋ４１＊、Ｐ１３３ｆｓ＊２１、Ｑ１０７＊、Ｑ７７＊、Ｒ１２５＊、Ｒ２６５ｆｓ＊２、Ｙ１３４＊、スプライス部位６８３－１Ｇ＞Ａ、スプライス部位７９０＋１Ｇ＞Ｔ、スプライス部位７９１－１Ｇ＞Ａ、スプライス部位７９１－１Ｇ＞Ｔ、Ｅ３１＿Ｙ３２ｉｎｓＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥ、Ｉ１４１Ｍ、Ｆ９Ｌ、Ｋ１８９Ｍ、又はＥ１８８Ｋのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、Ｅ２０５Ｑ、Ｅ２３７Ｋ、Ｅ５８Ｋ、Ｉ２０６Ｍ、Ｋ１０５Ｑ、Ｍ２６７Ｉ、Ｐ２１６Ｓ、Ｐ２３４Ｒ、Ｑ１０７Ｋ、Ｗ１３Ｃ、Ａ２２２Ｖ、Ｅ２１８Ｋ、Ｐ２４Ａ、Ｒ１８６Ｔ、Ｉ２５８Ｖ、Ｉ３８Ｍ、Ｔ１４８Ａ、Ｖ１４７Ａ、Ｑ６６ｆｓ＊１３、スプライス部位５３－４９＿８２ｄｅｌ７９、Ｒ１９８Ｋ、Ｅ１５０＊、Ｅ２２３Ｋ、Ｉ６４Ｔ、Ｋ７５Ｔ、Ｑ１５６Ｋ、Ｔ１８２Ｐ、Ｒ１４０Ｔ、Ｙ１６０Ｈ、Ｅ１５０Ｇ、Ｃ２０９Ｓ、又はＫ１０５Ｑのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、トランケーション変異を含む。一部の実施形態では、トランケーション変異は、クローン変異又はサブクローン変異である。
【0160】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の検出は、インビトロで行われる。
【0161】
本開示のがん
一部の実施形態では、本開示のがんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞がん、又は芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。
一部の実施形態では、本開示のがんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞がん、又は芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。
【0162】
本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異を含み得るがんの例示的かつ非限定的な例としては、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん（例えば、腎臓尿路上皮がん）、膀胱がん（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）がん）、乳がん、結腸直腸がん（例えば、結腸腺がん）、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺がん、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉種（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋肉腫、又は横紋筋肉腫）、前立腺がん、膠芽腫、子宮頸部がん、胸腺がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉症、メルケル細胞がん、血液悪性腫瘍、血液組織のがん、Ｂ細胞がん、気管支がん、胃がん、脳若しくは中枢神経系のがん、末梢神経系がん、子宮体がん若しくは子宮内膜がん、口腔若しくは咽頭のがん、肝臓がん、精巣がん、胆管がん、小腸若しくは虫垂がん、唾液腺がん、副腎がん、腺がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性多血症、骨脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝臓がん、胆管腺がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫瘍、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞がん、甲状腺がん、小細胞がん、本態性血小板血症、特発性骨髄化生、好酸球増多症候群、全身性マスト細胞症、家族性過好酸球増多症、神経内分泌がん、又はカルチノイド腫瘍が挙げられる。
【0163】
本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異を含み得るがんの更なる例示的かつ非限定的な例としては、急性Ｂリンパ芽球性白血病－リンパ腫（Ｂ－ＡＬＬ）、急性白血病（ＮＯＳ）、急性リンパ芽球性白血病－リンパ腫（ＡＬＬ）（ＮＯＳ）、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（ＮＯＳ）、急性ｔリンパ芽球性白血病－リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）副腎皮質がん、副腎神経芽腫、乳頭部腺がん、肛門黒色腫、肛門扁平上皮がん（ＳＣＣ）、虫垂腺がん、虫垂杯細胞カルチノイド（ＧＣＣ）、虫垂粘液性新生物、Ｂ細胞新生物（ＮＯＳ）、胆管腺がん、膀胱腺がん、膀胱がん（ＮＯＳ）、膀胱小細胞がん、膀胱扁平上皮がん（ＳＣＣ）、膀胱尿路上皮（移行細胞）がん、膀胱尿路上皮がん、骨の軟骨肉腫、骨脊索腫、骨髄不全（ＮＯＳ）、骨の骨肉腫、脳退形成星細胞腫、脳退形成乏突起神経膠腫、脳星細胞腫、脳星細胞腫毛様細胞性、脳上衣腫、脳神経節膠腫、脳膠芽腫（ＧＢＭ）、脳神経膠腫、脳神経膠腫（ＮＯＳ）、脳膠肉腫、脳髄芽腫、脳髄芽腫、脳乏突起神経膠腫、乳房血管肉腫、乳がん、乳がん（ＮＯＳ）、
乳房浸潤性乳管がん（ＩＤＣ）、乳房浸潤性小葉がん（ＩＬＣ）、乳化生がん、子宮頸部腺がん、子宮頸部神経内分泌がん、子宮頸部扁平上皮がん（ＳＣＣ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸腺がん、結腸腺がん（ＣＲＣ）、結腸神経内分泌がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（ＮＯＳ）、十二指腸腺がん、食道腺がん、食道がん（ＮＯＳ）、食道神経内分泌がん、食道扁平上皮がん（ＳＣＣ）、眼球内黒色腫、卵管腺がん、卵管がん肉腫、卵管漿液性がん、濾胞性リンパ腫、胆嚢腺がん、胆嚢腺がん、胃食道接合部腺がん、頭頸部腺様嚢胞がん、頭頸部がん（ＮＯＳ）、頭頸部黒色腫、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、腎臓がん（ＮＯＳ）、腎臓淡明細胞がん、腎細胞がん、腎臓乳頭状がん、腎臓肉腫様がん、腎臓尿路上皮がん、腎臓ウィルムス腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、肝臓細胆管細胞がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肺腺がん、肺腺様嚢胞がん、肺腺扁平上皮がん、肺非定型カルチノイド、肺大細胞がん、肺大細胞神経内分泌がん、肺非小細胞肺がん、肺非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＯＳ）、肺肉腫様がん、肺小細胞未分化がん、肺扁平上皮がん（ＳＣＣ）、リンパ形質細胞性リンパ腫－ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（ＮＯＳ）、骨髄異形成－骨髄増殖性新生物（ＭＤＳ－ＭＰＮ）（ＮＯＳ）、骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）（ＮＯＳ）、鼻咽頭及び副鼻腔の扁平上皮がん（ＳＣＣ）、鼻咽頭及び副鼻腔の未分化がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＯＳ）、卵巣がん混合組織型、卵巣がん肉腫、卵巣淡明細胞がん、卵巣類内膜腺がん、卵巣上皮がん、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣高グレード漿液性がん、卵巣低グレード漿液性がん、卵巣粘液性がん、卵巣漿液性がん、膵腺房細胞がん、膵臓腺扁平上皮がん、膵臓がん（ＮＯＳ）、膵管腺がん、膵島細胞腫瘍、膵胆がん、パラガングリオーマ、陰茎扁平上皮がん（ＳＣＣ）、腹膜腺がん、腹膜中皮腫、腹膜漿液性がん、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺がん、前立腺導管腺がん、前立腺神経内分泌がん、前立腺未分化がん、前立腺未分化がん、直腸腺がん、直腸腺がん（ＣＲＣ）、直腸扁平上皮がん（ＳＣＣ）、横紋筋肉腫（ＮＯＳ）、唾液腺腺房細胞腫瘍、唾液腺腺がん、唾液腺腺様嚢胞がん、唾液腺がん（ＮＯＳ）、唾液腺導管がん、唾液腺粘表皮がん、皮膚付属器がん、皮膚付属器がん、皮膚基底細胞がん、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞がん、皮膚扁平上皮がん（ＳＣＣ）、小腸腺がん、小腸カルチノイド、小腸の消化管間質腫瘍、小腸神経内分泌がん、軟部組織血管肉腫、軟部組織軟骨肉腫、軟部組織線維形成性小円形細胞腫瘍、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織線維腫症、軟部組織線維肉腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟部組織粘液線維肉腫、軟部組織胞巣状横紋筋肉腫、軟部組織胎児性横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫（ＮＯＳ）、軟部組織肉腫未分化、軟部組織孤立性線維性腫瘍、軟部組織滑膜肉腫、胃腺がん（ＮＯＳ）、胃腺がんびまん型、胃腺がん腸型、胃の消化管間質腫瘍、Ｔ細胞新生物（ＮＯＳ）、精巣胚細胞腫瘍（非セミノーマ）、胸腺がん、胸腺の胸腺腫（ＮＯＳ）、甲状腺退形成がん、甲状腺がん、甲状腺がん（ＮＯＳ）、甲状腺濾胞性がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、原発巣不明（ＮＯＳ）、原発巣不明の腺がん、原発巣不明の腺様嚢胞がん、原発巣不明のカルチノイド、原発巣不明のがん腫、原発巣不明のがん腫（ＣＵＰ）（ＮＯＳ）、原発巣不明の消化管間質腫瘍、原発巣不明の平滑筋肉腫、原発巣不明の黒色腫、原発巣不明の神経内分泌がん、原発巣不明の神経内分泌腫瘍、原発巣不明の肉腫、原発巣不明の肉腫様がん、原発巣不明の漿液性がん、原発巣不明の扁平上皮がん（ＳＣＣ）、原発巣不明の未分化神経内分泌がん、原発巣不明の未分化小細胞がん、原発巣不明の尿路上皮がん、尿管尿路上皮がん、子宮体内膜腺がん、子宮がん肉腫、子宮内膜腺がん、子宮内膜腺がん（ＮＯＳ）、子宮内膜腺がん淡明細胞、子宮内膜腺がん類内膜、子宮内膜腺がん混合組織型、子宮内膜腺がん子宮体部漿液性、子宮内膜間質肉腫、子宮平滑筋肉腫、子宮肉腫（ＮＯＳ）、膣扁平上皮がん（ＳＣＣ）、及び外陰扁平上皮がん（ＳＣＣ）が挙げられる。
乳房浸潤性乳管がん（ＩＤＣ）、乳房浸潤性小葉がん（ＩＬＣ）、乳化生がん、子宮頸部腺がん、子宮頸部神経内分泌がん、子宮頸部扁平上皮がん（ＳＣＣ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸腺がん、結腸腺がん（ＣＲＣ）、結腸神経内分泌がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（ＮＯＳ）、十二指腸腺がん、食道腺がん、食道がん（ＮＯＳ）、食道神経内分泌がん、食道扁平上皮がん（ＳＣＣ）、眼球内黒色腫、卵管腺がん、卵管がん肉腫、卵管漿液性がん、濾胞性リンパ腫、胆嚢腺がん、胆嚢腺がん、胃食道接合部腺がん、頭頸部腺様嚢胞がん、頭頸部がん（ＮＯＳ）、頭頸部黒色腫、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、腎臓がん（ＮＯＳ）、腎臓淡明細胞がん、腎細胞がん、腎臓乳頭状がん、腎臓肉腫様がん、腎臓尿路上皮がん、腎臓ウィルムス腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、肝臓細胆管細胞がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肺腺がん、肺腺様嚢胞がん、肺腺扁平上皮がん、肺非定型カルチノイド、肺大細胞がん、肺大細胞神経内分泌がん、肺非小細胞肺がん、肺非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＯＳ）、肺肉腫様がん、肺小細胞未分化がん、肺扁平上皮がん（ＳＣＣ）、リンパ形質細胞性リンパ腫－ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（ＮＯＳ）、骨髄異形成－骨髄増殖性新生物（ＭＤＳ－ＭＰＮ）（ＮＯＳ）、骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）（ＮＯＳ）、鼻咽頭及び副鼻腔の扁平上皮がん（ＳＣＣ）、鼻咽頭及び副鼻腔の未分化がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＯＳ）、卵巣がん混合組織型、卵巣がん肉腫、卵巣淡明細胞がん、卵巣類内膜腺がん、卵巣上皮がん、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣高グレード漿液性がん、卵巣低グレード漿液性がん、卵巣粘液性がん、卵巣漿液性がん、膵腺房細胞がん、膵臓腺扁平上皮がん、膵臓がん（ＮＯＳ）、膵管腺がん、膵島細胞腫瘍、膵胆がん、パラガングリオーマ、陰茎扁平上皮がん（ＳＣＣ）、腹膜腺がん、腹膜中皮腫、腹膜漿液性がん、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺がん、前立腺導管腺がん、前立腺神経内分泌がん、前立腺未分化がん、前立腺未分化がん、直腸腺がん、直腸腺がん（ＣＲＣ）、直腸扁平上皮がん（ＳＣＣ）、横紋筋肉腫（ＮＯＳ）、唾液腺腺房細胞腫瘍、唾液腺腺がん、唾液腺腺様嚢胞がん、唾液腺がん（ＮＯＳ）、唾液腺導管がん、唾液腺粘表皮がん、皮膚付属器がん、皮膚付属器がん、皮膚基底細胞がん、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞がん、皮膚扁平上皮がん（ＳＣＣ）、小腸腺がん、小腸カルチノイド、小腸の消化管間質腫瘍、小腸神経内分泌がん、軟部組織血管肉腫、軟部組織軟骨肉腫、軟部組織線維形成性小円形細胞腫瘍、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織線維腫症、軟部組織線維肉腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟部組織粘液線維肉腫、軟部組織胞巣状横紋筋肉腫、軟部組織胎児性横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫（ＮＯＳ）、軟部組織肉腫未分化、軟部組織孤立性線維性腫瘍、軟部組織滑膜肉腫、胃腺がん（ＮＯＳ）、胃腺がんびまん型、胃腺がん腸型、胃の消化管間質腫瘍、Ｔ細胞新生物（ＮＯＳ）、精巣胚細胞腫瘍（非セミノーマ）、胸腺がん、胸腺の胸腺腫（ＮＯＳ）、甲状腺退形成がん、甲状腺がん、甲状腺がん（ＮＯＳ）、甲状腺濾胞性がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、原発巣不明（ＮＯＳ）、原発巣不明の腺がん、原発巣不明の腺様嚢胞がん、原発巣不明のカルチノイド、原発巣不明のがん腫、原発巣不明のがん腫（ＣＵＰ）（ＮＯＳ）、原発巣不明の消化管間質腫瘍、原発巣不明の平滑筋肉腫、原発巣不明の黒色腫、原発巣不明の神経内分泌がん、原発巣不明の神経内分泌腫瘍、原発巣不明の肉腫、原発巣不明の肉腫様がん、原発巣不明の漿液性がん、原発巣不明の扁平上皮がん（ＳＣＣ）、原発巣不明の未分化神経内分泌がん、原発巣不明の未分化小細胞がん、原発巣不明の尿路上皮がん、尿管尿路上皮がん、子宮体内膜腺がん、子宮がん肉腫、子宮内膜腺がん、子宮内膜腺がん（ＮＯＳ）、子宮内膜腺がん淡明細胞、子宮内膜腺がん類内膜、子宮内膜腺がん混合組織型、子宮内膜腺がん子宮体部漿液性、子宮内膜間質肉腫、子宮平滑筋肉腫、子宮肉腫（ＮＯＳ）、膣扁平上皮がん（ＳＣＣ）、及び外陰扁平上皮がん（ＳＣＣ）が挙げられる。
【0164】
本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異を含み得るがんの更なる例示的かつ非限定的な例としては、表５に列挙されるものが挙げられる。
【表6-1】
【表6-2】
【表6-3】
【0165】
一部の実施形態では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚扁平上皮がん、子宮内膜腺がん、原発巣不明の黒色腫、又は皮膚黒色腫である。
【0166】
一部の実施形態では、がんは、皮膚がんである。一部の実施形態では、がんは、１０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）以上の腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）を含む。一部の実施形態では、がん、例えば、皮膚がんは、高いＴＭＢを含み、例えば、少なくとも約１００ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ、又はそれより大きいＴＭＢを含む。一部の実施形態では、皮膚がんは、皮膚扁平上皮がん、皮膚黒色腫、又は原発巣不明の黒色腫である。ＴＭＢを評価する方法は、当該技術で既知であり、以下に記載される。
【0167】
一部の実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ）を含む。一部の実施形態では、がんは、低頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ）を含む。一部の実施形態では、がんは、非漿液性子宮内膜腺がんであり、例えば、高ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｈ）を含む。一部の実施形態では、がんは、マイクロサテライト安定性である。例えば、限定されないが、次世代配列決定（例えば、Ｈｅｍｐｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ（２０１８）６（１）：２９を参照されたい）、蛍光多重ＰＣＲ及びキャピラリー電気泳動（例えば、Ａｒｕｌａｎａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ（２０１８）１３（１０）：１５８８－９４を参照されたい）、免疫組織化学（例えば、Ｃｈｅａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｌａｙｓ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ（２０１９）４１（２）：９１－１００を参照されたい）、又は単分子分子反転プローブ（ｓｍＭＩＰ、例えば、Ｗａａｌｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ（２０１８）６４（６）：９５０－８を参照されたい）を含む、ＭＳＩ又はマイクロサテライト安定性を評価するための任意の好適な方法を使用してもよい。一部の実施形態では、ＭＳＩは、最大約１１４個の遺伝子座のＤＮＡ配列決定（例えば、次世代配列決定）に基づいて評価される。
【0168】
一部の実施形態では、本開示のがんは、転移性がんである。
【0169】
一部の実施形態では、本開示のがんは、表６に列挙されるがんであり、表６に列挙される対応するＣＤ２７４変異を含む。
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【表7-5】
【表7-6】
【0170】
ＣＤ２７４の検出
本開示の特定の態様は、試料（例えば、患者試料）における本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の検出に関する。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、インビトロで検出される。本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｃＤＮＡの次世代配列決定又は他の配列決定によって、ＣＤ２７４遺伝子の一部分又は全てを配列決定することによって検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｃＤＮＡのＰＣＲ増幅によって検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子座にハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチド、又はその再配列／融合を使用して、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して、インサイチュハイブリダイゼーションによって検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、例えば、腫瘍生検又は他の腫瘍標本からのがん細胞において、例えば、腫瘍組織を使用して、検出される。腫瘍試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための例示的かつ非限定的な方法は、本明細書に記載される。
本開示の特定の態様は、試料（例えば、患者試料）における本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の検出に関する。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、インビトロで検出される。本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｃＤＮＡの次世代配列決定又は他の配列決定によって、ＣＤ２７４遺伝子の一部分又は全てを配列決定することによって検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｃＤＮＡのＰＣＲ増幅によって検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ＣＤ２７４遺伝子座にハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチド、又はその再配列／融合を使用して、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して、インサイチュハイブリダイゼーションによって検出される。一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、例えば、腫瘍生検又は他の腫瘍標本からのがん細胞において、例えば、腫瘍組織を使用して、検出される。腫瘍試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための例示的かつ非限定的な方法は、本明細書に記載される。
【0171】
また、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、例えば、ＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ若しくはその断片）、又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）が本明細書で提供される。
【0172】
また、本開示の１つ以上の変異を含み、及び／又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子によってコードされる、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片が本明細書で提供される。
【0173】
また、例えば、患者試料において、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を検出する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子は、インビトロで検出される。本開示の核酸分子を検出するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｃＤＮＡの次世代配列決定又は他の配列決定によって、核酸分子の一部分又は全てを配列決定することによって検出される。一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｃＤＮＡのＰＣＲ増幅によって検出される。一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子は、核酸分子にハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを使用して、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して、インサイチュハイブリダイゼーションによって検出される。一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子は、例えば、腫瘍組織を使用して、例えば、腫瘍生検又は他の循環腫瘍細胞からのがん細胞において検出される。本開示の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を検出するための例示的かつ非限定的な方法は、本明細書で提供される。
【0174】
また、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を検出する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片（例えば、本開示の１つ以上の変異を含むもの）は、例えば、個体から得られた試料において、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、例えば、抗体（例えば、本明細書に記載の抗体）、質量分析法（例えば、タンデム質量分析法）、レポーターアッセイ（例えば、蛍光ベースのアッセイ）、ウエスタンブロットなどのイムノブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのイムノアッセイ、免疫組織化学、他の免疫学的アッセイ（例えば、流体若しくはゲルの沈降素反応、免疫拡散、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫蛍光アッセイ）、及び分析生物化学方法（例えば、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、超拡散クロマトグラフィー（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を使用して検出されるか、又は測定され得る。
【0175】
一部の実施形態では、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片は、参照タンパク質又はポリペプチドと比較して、変異体タンパク質又はポリペプチド（例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、例えば、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片）と差次的に反応する抗体又は抗体断片を用いて、参照ポリペプチド、例えば、非変異体又は野生型ＰＤ－Ｌ１タンパク質又はポリペプチドから区別することができる。一部の実施形態では、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片は、検出試薬、例えば、基質、例えば、触媒活性の基質との反応によって、参照ポリペプチド、例えば、非変異体又は野生型ＰＤ－Ｌ１タンパク質又はポリペプチドから区別することができる。
【0176】
一部の態様では、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を検出する方法であって、試料（例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を含む、本明細書に記載の試料など）を、本明細書で提供される検出試薬（例えば、本開示の抗体）と接触させることと、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドが試料中に存在するかどうかを決定することと、を含む、方法が提供される。
【0177】
試料
一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。一部の実施形態では、試料は、核酸、例えばゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はｍＲＮＡを含む。一部の実施形態では、試料は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を有する個体から得られる。様々な材料（組織など）は、本明細書で提供される方法に使用される核酸試料の供給源であり得る。例えば、試料の供給源は、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器、組織試料、生検、切除、塗抹、又は吸引物からの固体試料；血液又は任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、尿、唾液、痰、腹腔液、又は間質液などの体液；あるいは個体の妊娠若しくは発達の任意の時点からの細胞であり得る。一部の実施形態では、試料の供給源は、血液又は血液成分である。一部の実施形態では、試料の供給源は、腫瘍試料である。一部の実施形態では、試料は、生体組織若しくは生体液であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの自然界で組織と天然に混合されない化合物を含有することができる。一部の実施形態では、本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異を含む核酸分子は、試料（例えば、腫瘍試料、正常な隣接組織（ＮＡＴ）試料、組織試料、又は個体から得られた血液試料）から単離されたゲノム若しくはサブゲノムＤＮＡ断片、又はＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡを含む試料において検出される。一部の実施形態では、試料は、ｍＲＮＡ試料に由来するか、又はｍＲＮＡを含む試料に由来するｃＤＮＡを含む。一部の実施形態では、組織は、凍結試料として、又はホルムアルデヒド若しくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料は、マトリックス（例えば、ＦＦＰＥブロック又は凍結試料）に包埋することができる。
一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。一部の実施形態では、試料は、核酸、例えばゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はｍＲＮＡを含む。一部の実施形態では、試料は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を有する個体から得られる。様々な材料（組織など）は、本明細書で提供される方法に使用される核酸試料の供給源であり得る。例えば、試料の供給源は、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器、組織試料、生検、切除、塗抹、又は吸引物からの固体試料；血液又は任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、尿、唾液、痰、腹腔液、又は間質液などの体液；あるいは個体の妊娠若しくは発達の任意の時点からの細胞であり得る。一部の実施形態では、試料の供給源は、血液又は血液成分である。一部の実施形態では、試料の供給源は、腫瘍試料である。一部の実施形態では、試料は、生体組織若しくは生体液であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの自然界で組織と天然に混合されない化合物を含有することができる。一部の実施形態では、本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異を含む核酸分子は、試料（例えば、腫瘍試料、正常な隣接組織（ＮＡＴ）試料、組織試料、又は個体から得られた血液試料）から単離されたゲノム若しくはサブゲノムＤＮＡ断片、又はＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡを含む試料において検出される。一部の実施形態では、試料は、ｍＲＮＡ試料に由来するか、又はｍＲＮＡを含む試料に由来するｃＤＮＡを含む。一部の実施形態では、組織は、凍結試料として、又はホルムアルデヒド若しくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料は、マトリックス（例えば、ＦＦＰＥブロック又は凍結試料）に包埋することができる。
【0178】
一部の実施形態では、試料は、セルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を含む。一部の実施形態では、試料は、セルフリーＲＮＡ（ｃｆＲＮＡ）を含む。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。
【0179】
一部の実施形態では、試料は、骨髄；骨髄吸引物；血液；血液細胞；腹水；組織若しくは細針生検試料；細胞含有体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；便；リンパ液；婦人科用流体；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液などの洗浄又は洗浄液；吸引物；掻き取り物；骨髄標本；組織生検標本；手術標本；他の体液、分泌物及び／又は排泄物；並びに／あるいはそこからの細胞であってもよく、又はそれらを含み得る。一部の実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、又は個体から得られた細胞を含む。
【0180】
一部の実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる一次試料である。例えば、一部の実施形態では、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引若しくは組織生検）、手術、又は体液の採取（例えば、血液、リンパ液若しくは糞便）などから選択される方法によって得られる。一部の実施形態では、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、及び／又は１つ以上の薬剤を添加することによって）することによって得られる調製物を指す。そのような処理された試料は、例えば、試料から抽出された、又は一次試料をｍＲＮＡの増幅若しくは逆転写、特定の成分の単離及び／又は精製などの技術に供することによって得られた核酸又はタンパク質を含み得る。
【0181】
一実施形態では、試料は、腫瘍に関連する１つ以上の細胞、例えば腫瘍細胞又は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。一実施形態では、試料は、１つ以上の前悪性細胞又は悪性細胞を含む。一実施形態では、試料は、血液悪性腫瘍（又は前悪性腫瘍）、例えば本明細書に記載の血液悪性腫瘍（又は前悪性腫瘍）から取得される。一実施形態では、試料は、がん、例えば、本明細書に記載のがんから取得される。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、又は転移性病変から取得される。他の実施形態では、試料は、手術縁からの組織又は細胞を含む。別の実施形態では、試料は、１つ以上の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）（例えば、血液試料から取得されたＣＴＣ）を含む。一実施形態では、試料は、腫瘍に関連しない細胞、例えば非腫瘍細胞又は末梢血リンパ球である。
【0182】
一部の実施形態では、試料は、腫瘍又はがん試料からの核酸などの腫瘍核酸、例えば、腫瘍又はがん試料からのゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＲＮＡに由来するｃＤＮＡを含む。特定の実施形態では、腫瘍核酸試料を精製又は単離する（例えば、その自然状態から除去される）。
【0183】
一部の実施形態では、試料は、対照核酸試料又は参照核酸試料、例えば、本明細書に記載の変異又は遺伝子融合を含有しないゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＲＮＡに由来するｃＤＮＡである。特定の実施形態では、参照又は対照核酸試料は、野生型又は非変異配列を含む。特定の実施形態では、参照核酸試料を精製又は単離する（例えば、その自然状態から除去される）。他の実施形態では、参照核酸試料は、例えば、血液対照、正常隣接組織（ＮＡＴ）、又は同じ若しくは異なる対象からの任意の他の非がん性試料などの非腫瘍試料からのものである。
【0184】
一部の実施形態では、本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む核酸分子は、セルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、セルフリーＲＮＡ、又は循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む試料において検出される。一部の実施形態では、本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、セルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、セルフリーＲＮＡ、又は循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む試料において検出される。
【0185】
一部の実施形態では、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片の検出の方法に従って使用するための試料は、例えば、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器、組織試料、生検（例えば、腫瘍生検）、切除、塗抹、又は吸引物からの固体試料；血液又は任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、尿、唾液、痰、腹腔液、又は間質液などの体液；あるいは腫瘍細胞などの細胞である。一部の実施形態では、試料の供給源は、血液又は血液成分である。一部の実施形態では、試料の供給源は、腫瘍試料である。一部の実施形態では、試料は、生体組織若しくは生体液であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、試料は、凍結試料として、又はホルムアルデヒド若しくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。
【0186】
一部の実施形態では、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片の検出の方法に従って使用するための試料は、例えば、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器、組織試料、生検（例えば、腫瘍生検）、切除、塗抹、又は吸引物からの固体試料；血液又は任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、尿、唾液、痰、腹腔液、又は間質液などの体液；あるいは腫瘍細胞などの細胞から単離されるか、又は得られたタンパク質の試料である。一部の実施形態では、試料は、保存された試料、例えば、凍結された試料、又はホルムアルデヒド若しくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物から単離されるか、又は得られたタンパク質の試料である。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）から単離されるか、又はそれらから得られたタンパク質の試料である。一部の実施形態では、試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの自然界で組織と天然に混合されない化合物を含有することができる。
【0187】
一部の実施形態では、試料は、骨髄；骨髄吸引物；血液；血液細胞；腹水；組織若しくは細針生検試料；細胞含有体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；便；リンパ液；婦人科用流体；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；管洗浄液又は気管支肺胞洗浄液などの洗浄又は洗浄液；吸引物；掻き取り物；骨髄標本；組織生検標本；手術標本；他の体液、分泌物及び／又は排泄物；並びに／あるいはそこからの細胞であってもよく、又はそれらを含み得る。一部の実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、又は個体から得られた細胞を含む。
【0188】
一部の実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる一次試料である。例えば、一部の実施形態では、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引若しくは組織生検）、手術、又は体液の採取（例えば、血液、リンパ液若しくは糞便）などから選択される方法によって得られる。一部の実施形態では、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、及び／又は１つ以上の薬剤を添加することによって）することによって得られる調製物を指す。そのような処理された試料は、例えば、試料から抽出された、又は一次試料を特定の成分の単離及び／又は精製などの技術に供することによって得られたタンパク質を含み得る。
【0189】
一実施形態では、試料は、腫瘍に関連する１つ以上の細胞、例えば腫瘍細胞又は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。一実施形態では、試料は、１つ以上の前悪性細胞又は悪性細胞を含む。一実施形態では、試料は、血液悪性腫瘍（又は前悪性腫瘍）、例えば本明細書に記載の血液悪性腫瘍（又は前悪性腫瘍）から取得される。一実施形態では、試料は、がん、例えば、本明細書に記載のがんから取得される。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、又は転移性病変から取得される。他の実施形態では、試料は、手術縁からの組織又は細胞を含む。別の実施形態では、試料は、１つ以上の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）（例えば、血液試料から取得されたＣＴＣ）を含む。一実施形態では、試料は、腫瘍に関連しない細胞、例えば非腫瘍細胞又は末梢血リンパ球である。
【0190】
一部の実施形態では、試料は、腫瘍タンパク質又はポリペプチド、例えば、腫瘍又はがん試料からのタンパク質又はポリペプチドを含む。特定の実施形態では、タンパク質を精製又は単離する（例えば、その自然状態から除去される）。
【0191】
一部の実施形態では、試料は、例えば、本開示の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を含有しない、対照試料又は参照試料である。特定の実施形態では、参照試料を精製又は単離する（例えば、その自然状態から除去される）。他の実施形態では、参照試料は、例えば、血液対照、正常隣接組織（ＮＡＴ）、又は同じ若しくは異なる対象からの任意の他の非がん性試料などの非腫瘍試料からのものである。
【0192】
検出方法
一部の実施形態では、例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における、本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を、当該技術分野で既知の任意の好適な方法、例えば、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応、ＰＣＲ）、ＰＣＲ－ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定（例えば、Ｓａｎｇｅｒ配列決定又は次世代配列決定）、スクリーニング分析（例えば、スペクトル核型分析を使用する）、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ブレークアウェイＦＩＳＨ、スペクトル核型分析、多重ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、配列特異的プライマーポリメラーゼ連鎖反応（ＳＳＰ－ＰＣＲ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は質量分析ジェノタイピングを使用して検出し得る。試料を分析して、例えば、核酸分子を検出する方法は、米国特許第９，３４０，８３０号及びＷＯ２０１２／０９２４２６Ａ１に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における、本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を、当該技術分野で既知の任意の好適な方法、例えば、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応、ＰＣＲ）、ＰＣＲ－ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定（例えば、Ｓａｎｇｅｒ配列決定又は次世代配列決定）、スクリーニング分析（例えば、スペクトル核型分析を使用する）、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ブレークアウェイＦＩＳＨ、スペクトル核型分析、多重ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、配列特異的プライマーポリメラーゼ連鎖反応（ＳＳＰ－ＰＣＲ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は質量分析ジェノタイピングを使用して検出し得る。試料を分析して、例えば、核酸分子を検出する方法は、米国特許第９，３４０，８３０号及びＷＯ２０１２／０９２４２６Ａ１に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0193】
一部の実施形態では、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、インサイチュハイブリダイゼーション方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）方法を使用して検出される。
【0194】
一部の実施形態では、ＦＩＳＨ分析を使用して、本明細書に記載のＣＤ２７４変異を生じる染色体再配列を特定する。一部の実施形態では、ＦＩＳＨ分析を使用して、本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含むＲＮＡ分子を特定する。ＦＩＳＨを行うための方法は、当該技術分野で既知であり、ほぼあらゆるタイプの組織で使用することができる。ＦＩＳＨ分析では、検出可能に標識される（例えば、蛍光標識される）核酸プローブは、ＤＮＡ、例えば染色体、又はＲＮＡ、例えばｍＲＮＡの特定の領域に結合し、次いで、例えば顕微鏡によって試験することが可能である。例えば、米国特許第５，７７６，６８８号を参照されたい。まず、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子をスライド上に固定し、次いで、標識されたプローブをＤＮＡ又はＲＮＡ分子にハイブリダイズし、次いで、例えば、当該技術分野で既知の酵素結合した標識ベースの検出方法を使用して、視覚化が達成される。一般に、ＦＩＳＨ分析の解像度は、おおよそ、ＤＮＡの６０～１０００００個のヌクレオチド、例えば、６０個の塩基対（ｂｐ）から最大１００キロベース対までの検出である。ＦＩＳＨ分析で使用される核酸プローブは、一本鎖核酸を含む。そのようなプローブは、典型的には、少なくとも約５０個のヌクレオチド長である。一部の実施形態では、プローブは、約１００～約５００個のヌクレオチドを含む。セントロメアＤＮＡ及び遺伝子座特異的ＤＮＡ又はＲＮＡとハイブリダイズするプローブは、例えば、Ｖｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）又はＣｙｔｏｃｅｌｌ（Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から市販されている。あるいは、プローブは、染色体若しくはゲノムＤＮＡ又は核酸の他の供給源から、標準的な技術によって非商業的に作製され得る。プローブ、標識化及びハイブリダイゼーション方法の例は、当該技術分野で既知である。
【0195】
ＦＩＳＨ方法のいくつかの変形は、当該技術分野で既知であり、単一分子ＲＮＡ ＦＩＳＨ、Ｆｉｂｅｒ ＦＩＳＨ、Ｑ－ＦＩＳＨ、Ｆｌｏｗ－ＦＩＳＨ、ＭＡ－ＦＩＳＨ、ブレークアウェイＦＩＳＨ、ハイブリッド融合－ＦＩＳＨ、及び多色蛍光（ｍｕｌｔｉ－ｆｌｕｏｒ）ＦＩＳＨ、又はｍＦＩＳＨを含む、本開示の方法に従って使用するのに好適である。
【0196】
一部の実施形態では、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、アレイベースの方法、例えば、アレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）方法を使用して検出される。アレイベースのＣＧＨ方法では、（例えば、試料から、例えば腫瘍からの）核酸の第１の試料を第１の標識で標識し、一方、（例えば、対照、例えば、健康な細胞／組織からの）核酸の第２の試料を第２の標識で標識する。一部の実施形態では、等量のこの２つの試料を混合し、数千の均一に空間があけられたクローンＤＮＡ断片又はオリゴヌクレオチドのＤＮＡマイクロアレイに共ハイブリダイズし、このアレイに三重でスポッティングされた。ハイブリダイゼーションの後、デジタル撮像システムを使用して、ハイブリダイズされたフルオロフォアの各々の相対蛍光強度を捕捉し、定量化する。得られた蛍光強度の比は、この２つの試料におけるＤＮＡ配列のコピー数の比に比例する。一部の実施形態では、染色体の欠失又は重複が存在する場合、２つの標識からのシグナルの比の差を検出し、その比は、コピー数の尺度を提供する。アレイベースのＣＧＨは、単色標識化により行うこともできる。単色ＣＧＨでは、対照（例えば、健康な細胞／組織からの、例えば、対照核酸試料）を標識し、１つのアレイに対してハイブリダイズし、絶対シグナルを読み取り、試験試料（例えば、個体又は腫瘍から得られた核酸試料）を標識し、第２のアレイ（同一の内容物を有する）に対してハイブリダイズし、絶対シグナルを読み取る。コピー数の差は、２つのアレイからの絶対シグナルに基づいて計算される。
【0197】
一部の実施形態では、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、増幅ベースの方法を使用して検出される。当該技術分野で既知であるように、そのような増幅ベースの方法において、核酸の試料、例えば、個体又は腫瘍から得られた試料は、１つ以上のオリゴヌクレオチド又はプライマー、例えば、本明細書で提供される１つ以上のオリゴヌクレオチド又はプライマーを使用して、増幅反応（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ））において、テンプレートとして使用される。試料における、例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における、本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在は、増幅産物の存在又は非存在に基づいて決定され得る。定量的増幅方法も、当該技術分野で既知であり、本明細書で提供される方法に従って使用され得る。定量的ＰＣＲ分析を使用する、マイクロサテライト遺伝子座におけるＤＮＡコピー数の測定方法は、当該技術分野で既知である。遺伝子の既知のヌクレオチド配列は、当業者が、遺伝子の任意の部分を増幅するためのプライマーを一般的に選択することが可能なほど十分である。蛍光原性定量的ＰＣＲも使用することができる。蛍光原性定量的ＰＣＲでは、定量化は、例えば、ＴａｑＭａｎ及びＳｙｂｒグリーンなどの蛍光シグナルの量に基づく。
【0198】
本明細書で提供される方法に従って使用するのに好適な他の増幅方法としては、例えば、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、転写増幅、自家持続配列複製、ドットＰＣＲ、及びリンカーアダプターＰＣＲが挙げられる。
【0199】
一部の実施形態では、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、配列決定方法を使用して検出される。当該技術分野で既知の任意の配列決定方法を使用して、例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における、本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することができる。使用可能な例示的な配列決定方法としては、Ｍａｘａｍ及びＧｉｌｂｅｒｔ又はＳａｎｇｅｒによって開発された技術に基づくものが挙げられる。例えば、質量分析による配列決定を含む、自動化された配列決定手順も使用可能である。
【0200】
一部の実施形態では、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、ハイブリッドキャプチャーベースの配列決定（ハイブリッドキャプチャーベースのＮＧＳ）を使用して、例えば、アダプターライゲーションベースのライブラリを使用して、検出される。例えば、Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３１：１０２３－１０３１を参照されたい。一部の実施形態では、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異は、次世代配列決定（ＮＧＳ）を使用して検出される。次世代配列決定は、個々の核酸分子、又は高度に並行な様式で（例えば、１０５個より多い分子が同時に配列決定され得る）個々の核酸分子のためのクローン的に増殖されたプロキシのいずれかのヌクレオチド配列を決定する任意の配列決定方法を含む。本明細書で提供される発明に従って使用するのに好適な次世代配列決定方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、大規模並列処理ショートリード配列決定、テンプレートベースの配列決定、パイロシーケンシング、ＤＮＡ合成中に色素標識ヌクレオチドの連続組み込みの撮像を含むリアルタイム配列決定、ナノポア配列決定、ハイブリダイゼーションによる配列決定、ナノトランジスタアレイベースの配列決定、ポロニー配列決定、走査型トンネル顕微鏡（ＳＴＭ）ベースの配列決定、又はナノワイヤ分子センサベースの配列決定が挙げられる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭｅｔｚｋｅｒ，Ｍ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １１：３１－４６を参照されたい。本明細書で提供される方法に従って使用され得る例示的なＮＧＳ方法及びプラットフォームとしては、限定されないが、Ｈｅｌｉｃｏｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ．，ＵＳＡ）製のＨｅｌｉＳｃｏｐｅ Ｇｅｎｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇシステム、Ｐａｃｉｆｉｃ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）製のＰａｃＢｉｏ ＲＳシステム、Ｓｏｌｅｘａシーケンサーなどの大規模並列処理ショートリード配列決定、及びＩｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）製の他の方法及びプラットフォーム、４５４ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｒａｎｆｏｒｄ，ＣＴ，ＵＳＡ）製の４５４配列決定、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）製のＩｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ配列決定、又はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）製のＳＯＬｉＤシーケンサーが挙げられる。本明細書で提供される方法に従って使用され得る更なる例示的な方法及びプラットフォームとしては、限定されないが、Ｒｏｃｈｅ（Ｂａｓｅｌ、ＣＨＥ）製のＧｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（ＧＳ）ＦＬＸ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｇ．００７ポロネーターシステム、Ｓｏｌｅｘａ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＨｉＳｅｑ ２５００、ＨｉＳｅｑ３０００、ＨｉＳｅｑ ４０００、及びＩｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）製のＮｏｖａＳｅｑ ６０００プラットフォームが挙げられる。
【0201】
検出試薬
一部の態様では、例えば、本明細書で提供される検出の方法に従って、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための試薬が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供される検出試薬は、標的核酸分子（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子）上のヌクレオチド配列に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む核酸分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は混合ＤＮＡ／ＲＮＡ分子）を含む。
一部の態様では、例えば、本明細書で提供される検出の方法に従って、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子における）本開示のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための試薬が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供される検出試薬は、標的核酸分子（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子）上のヌクレオチド配列に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む核酸分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は混合ＤＮＡ／ＲＮＡ分子）を含む。
【0202】
一部の実施形態では、ＣＤ２７４遺伝子に対応する核酸は、ベイト分子とのハイブリダイゼーションによって、（例えば、増幅された核酸から）捕捉される。本開示の核酸分子、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子の検出に好適なベイトが本明細書で提供される。
【0203】
一部の実施形態では、ベイトは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする標的核酸分子、あるいはその断片又は一部分にハイブリダイズするように構成された捕捉核酸分子を含む。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、標的核酸分子上のＣＤ２７４ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成される。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、標的核酸分子の断片にハイブリダイズするように構成される。一部の実施形態では、断片は、約５～約２５個のヌクレオチド、約５～約３００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、約１３０～約２３０個のヌクレオチド、又は約１５０～約２００個のヌクレオチドを含む（か、又はそれらである）。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約５～約２５個のヌクレオチド、約５～約３００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、約１３０～約２３０個のヌクレオチド、又は約１５０～約２００個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、断片は、約１００個のヌクレオチド、約１２５個のヌクレオチド、約１５０個のヌクレオチド、約１７５個のヌクレオチド、約２００個のヌクレオチド、約２２５個のヌクレオチド、約２５０個のヌクレオチド、約２７５個のヌクレオチド、又は約３００個のヌクレオチドの長さを含む（か、又はその長さである）。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約１００個のヌクレオチド、約１２５個のヌクレオチド、約１５０個のヌクレオチド、約１７５個のヌクレオチド、約２００個のヌクレオチド、約２２５個のヌクレオチド、約２５０個のヌクレオチド、約２７５個のヌクレオチド、又は約３００個のヌクレオチドの長さを含む（か、又はその長さである）。
【0204】
一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、例えば、染色体再配列又は遺伝子融合から生じるブレークポイント（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ）において、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイントにハイブリダイズするように構成され、ブレークポイントのいずれかの側に隣接する約１０～約１００個又はそれより多い、例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多いヌクレオチドに更にハイブリダイズしてもよい。
【0205】
一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、ＣＤ２７４のイントロン若しくはエクソンにおいて、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）において、ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成される。一部の実施形態では、ベイトは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子のイントロン若しくはエクソンにおいて、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）において、ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントは、ＣＤ２７４遺伝子のイントロン又はエクソンを、別の遺伝子のイントロン又はエクソンに接合する。一部の実施形態では、ベイトは、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントは、ＣＤ２７４遺伝子のイントロン又はエクソンを、別の遺伝子のイントロン又はエクソンに接合する。
【0206】
一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＤＮＡ／ＲＮＡ分子である。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約５０～約１０００個のヌクレオチド、約５０～約５００個のヌクレオチド、約１００～約５００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、約１３０～約２３０個のヌクレオチド、又は約１５０～２００個のヌクレオチドのうちのいずれかを含む。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約５０個のヌクレオチド～約１００個のヌクレオチド、約１００個のヌクレオチド～約１５０個のヌクレオチド、約１５０個のヌクレオチド～約２００個のヌクレオチド、約２００個のヌクレオチド～約２５０個のヌクレオチド、約２５０個のヌクレオチド～約３００個のヌクレオチド、約３００個のヌクレオチド～約３５０個のヌクレオチド、約３５０個のヌクレオチド～約４００個のヌクレオチド、約４００個のヌクレオチド～約４５０個のヌクレオチド、約４５０個のヌクレオチド～約５００個のヌクレオチド、約５００個のヌクレオチド～約５５０個のヌクレオチド、約５５０個のヌクレオチド～約６００個のヌクレオチド、約６００個のヌクレオチド～約６５０個のヌクレオチド、約６５０個のヌクレオチド～約７００個のヌクレオチド、約７００個のヌクレオチド～約７５０個のヌクレオチド、約７５０個のヌクレオチド～約８００個のヌクレオチド、約８００個のヌクレオチド～約８５０個のヌクレオチド、約８５０個のヌクレオチド～約９００個のヌクレオチド、約９００個のヌクレオチド～約９５０個のヌクレオチド、又は約９５０個のヌクレオチド～約１０００個のヌクレオチドのうちのいずれかを含む。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約１５０個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約１５０個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約１７０個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、捕捉核酸分子は、約１７０個のヌクレオチドである。
【0207】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＤＮＡ／ＲＮＡ分子を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、標識又はタグを含む。一部の実施形態では、標識又はタグは、放射性標識、蛍光性標識、酵素標識、配列タグ、ビオチン、又は別のリガンドである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、蛍光性マーカーなどの検出試薬を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、アフィニティータグ、例えば、ベイトと、ベイトにハイブリダイズする核酸とによって形成されるハイブリッドの捕捉及び単離を可能にするアフィニティータグを含む（例えば、これにコンジュゲートする）。一部の実施形態では、アフィニティータグは、抗体、抗体断片、ビオチン、又は当該技術分野で既知の任意の他の好適なアフィニティータグ又は試薬である。一部の実施形態では、ベイトは、溶液相ハイブリダイゼーションに好適である。
【0208】
ベイトは、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２０９２４２６Ａ１及び／又はＦｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，３１：１０２３－１０３１に記載されるような、当該技術分野で既知の方法に従って生成され、使用され得る。例えば、ビオチン化ベイト（例えば、ＲＮＡベイト）は、マイクロアレイ上で最初に合成された、合成された長いオリゴヌクレオチドのプールを得て、オリゴヌクレオチドを増幅してベイト配列を生成することによって生成することができる。一部の実施形態では、ベイトは、ベイト配列の一端にＲＮＡポリメラーゼプロモーター配列を付加し、ＲＮＡポリメラーゼを使用してＲＮＡ配列を合成することによって生成される。一実施形態では、合成オリゴデオキシヌクレオチドのライブラリを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．などの商業的供給業者から入手し、公知の核酸増幅方法を用いて増幅することができる。
【0209】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、約１００個のヌクレオチド～約３００個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、約１３０個のヌクレオチド～約２３０個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、約１５０個のヌクレオチド～約２００個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、標的特異的ベイト配列（例えば、本明細書に記載の捕捉核酸分子）と、各末端にユニバーサルテールと、を含む。一部の実施形態では、標的特異的配列（例えば、本明細書に記載の捕捉核酸分子）は、約４０個のヌクレオチド～約３００個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、標的特異的配列（例えば、本明細書に記載の捕捉核酸分子）は、約１００個のヌクレオチド～約２００個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、標的特異的配列（例えば、本明細書に記載の捕捉核酸分子）は、約１２０個のヌクレオチド～約１７０個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、標的特異的配列（例えば、本明細書に記載の捕捉核酸分子）は、約１５０個のヌクレオチド又は約１７０個のヌクレオチドである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベイトは、約２００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含み、そのうちの約１５０個のヌクレオチド又は約１７０個のヌクレオチドは、標的特異的であり（例えば、本明細書に記載の捕捉核酸分子）、他の５０個のヌクレオチド又は３０個のヌクレオチド（例えば、ベイトの各末端の２５個又は１５個のヌクレオチド）は、例えば、ＰＣＲ増幅に好適な、汎用的な任意のテール部である。
【0210】
本明細書に記載のベイトは、エクソン及び短い標的配列の選択に使用することができる。
【0211】
一部の実施形態では、本開示のベイトは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸（例えば、ゲノム核酸又は転写された核酸、例えば、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ）を、参照ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含まないヌクレオチド配列）から区別する。
【0212】
一部の実施形態では、ベイトは、本明細書に記載のＣＤ２７４変異に、又は本明細書に記載のＣＤ２７４ブレークポイント（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する）、及び変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の配列（例えば、変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個のヌクレオチドのうちのいずれか、又は変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の１～約５、約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、約４５～約５０、約５０～約５５、約５５～約６０、約６０～約６５、約７０～約７５、約７５～約８０、約８０～約８５、約８５～約９０、約９０～約９５、又は約９５～約１００個、又はそれより多くのヌクレオチドのうちのいずれか）に、ハイブリダイズする。
【0213】
一部の実施形態では、本開示のベイトは、変異に（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異、又は本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連するブレークポイント、再配列、逆位、重複、欠失、挿入、又は転座に）特異的にハイブリダイズする。
【0214】
一部の実施形態では、本開示のベイトは、溶液相ハイブリダイゼーションに好適である。
【0215】
また、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子の検出に好適なプローブ、例えば、核酸分子が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるプローブは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする標的核酸分子にハイブリダイズするように構成された核酸配列を含む。一部の実施形態では、プローブは、標的核酸分子上のＣＤ２７４ヌクレオチド配列に、又はその断片若しくは一部分に、ハイブリダイズするように構成される。一部の実施形態では、断片又はその一部分は、約５～約２５個のヌクレオチド、約５～約３００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、約１３０～約２３０個のヌクレオチド、又は約１５０～約２００個のヌクレオチドを含む。
【0216】
一部の実施形態では、プローブは、例えば、染色体再配列又は遺伝子融合から生じるブレークポイントにおいて、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイントにハイブリダイズするように構成されるヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントのいずれかの側に隣接する約１０～約１００個又はそれより多い、例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多いヌクレオチドにハイブリダイズするように更に構成されてもよい。
【0217】
一部の実施形態では、プローブは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子のイントロン若しくはエクソンにおいて、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）において、ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、プローブは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子のイントロン若しくはエクソンにおいて、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）において、ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントは、ＣＤ２７４遺伝子のイントロン又はエクソンを、別の遺伝子のイントロン又はエクソンに接合する。一部の実施形態では、プローブは、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約２０、約２０～約３０、約３０～約４０、約４０～約５０、約５０～約６０、約６０～約７０、約７０～約８０、約８０～約９０、又は約９０～約１００個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントは、ＣＤ２７４遺伝子のイントロン又はエクソンを、別の遺伝子のイントロン又はエクソンに接合する。
【0218】
一部の実施形態では、プローブは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＤＮＡ／ＲＮＡ分子である核酸分子を含む。一部の実施形態では、プローブは、約１０～約２０個のヌクレオチド、約１２～約２０個のヌクレオチド、約１０～約１０００個のヌクレオチド、約５０～約５００個のヌクレオチド、約１００～約５００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、約１３０～約２３０個のヌクレオチド、又は約１５０～約２００個のヌクレオチドのうちのいずれかを含む核酸分子を含む。一部の実施形態では、プローブは、１０個のヌクレオチド、１１個のヌクレオチド、１２個のヌクレオチド、１３個のヌクレオチド、１４個のヌクレオチド、１５個のヌクレオチド、１６個のヌクレオチド、１７個のヌクレオチド、１８個のヌクレオチド、１９個のヌクレオチド、２０個のヌクレオチド、２１個のヌクレオチド、２２個のヌクレオチド、２３個のヌクレオチド、２４個のヌクレオチド、２５個のヌクレオチド、２６個のヌクレオチド、２７個のヌクレオチド、２８個のヌクレオチド、２９個のヌクレオチド、又は３０個のヌクレオチドのうちのいずれかを含む核酸分子を含む。一部の実施形態では、プローブは、約４０個のヌクレオチド～約５０個のヌクレオチド、約５０個のヌクレオチド～約１００個のヌクレオチド、約１００個のヌクレオチド～約１５０個のヌクレオチド、約１５０個のヌクレオチド～約２００個のヌクレオチド、約２００個のヌクレオチド～約２５０個のヌクレオチド、約２５０個のヌクレオチド～約３００個のヌクレオチド、約３００個のヌクレオチド～約３５０個のヌクレオチド、約３５０個のヌクレオチド～約４００個のヌクレオチド、約４００個のヌクレオチド～約４５０個のヌクレオチド、約４５０個のヌクレオチド～約５００個のヌクレオチド、約５００個のヌクレオチド～約５５０個のヌクレオチド、約５５０個のヌクレオチド～約６００個のヌクレオチド、約６００個のヌクレオチド～約６５０個のヌクレオチド、約６５０個のヌクレオチド～約７００個のヌクレオチド、約７００個のヌクレオチド～約７５０個のヌクレオチド、約７５０個のヌクレオチド～約８００個のヌクレオチド、約８００個のヌクレオチド～約８５０個のヌクレオチド、約８５０個のヌクレオチド～約９００個のヌクレオチド、約９００個のヌクレオチド～約９５０個のヌクレオチド、又は約９５０個のヌクレオチド～約１０００個のヌクレオチドのうちのいずれかを含む核酸分子を含む。一部の実施形態では、プローブは、約１２～約２０個のヌクレオチドを含む核酸分子を含む。
【0219】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるプローブは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＤＮＡ／ＲＮＡ分子を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるプローブは、標識又はタグを含む。一部の実施形態では、標識又はタグは、放射性標識（例えば、放射性同位体）、蛍光性標識（例えば、蛍光性化合物）、酵素標識、酵素補因子、配列タグ、ビオチン、又は別のリガンドである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるプローブは、蛍光性マーカーなどの検出試薬を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるプローブは、アフィニティータグ、例えば、プローブと、プローブにハイブリダイズする核酸とによって形成されるハイブリッドの捕捉及び単離を可能にするアフィニティータグを含む（例えば、これにコンジュゲートする）。一部の実施形態では、アフィニティータグは、抗体、抗体断片、ビオチン、又は当該技術分野で既知の任意の他の好適なアフィニティータグ又は試薬である。一部の実施形態では、プローブは、溶液相ハイブリダイゼーションに好適である。
【0220】
一部の実施形態では、本明細書で提供される１つ以上のＣＤ２７４変異の検出の方法に従って、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子の検出のために、本明細書で提供されるプローブを使用してもよい。例えば、本明細書で提供されるプローブを、試料（例えば、個体から得られた試料）において、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子において、本明細書で提供される１つ以上のＣＤ２７４変異を検出するために使用してもよい。一部の実施形態では、プローブを、本明細書で提供される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子を発現する細胞若しくは組織を、例えば、本明細書で提供される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子のレベルを測定することによって、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を特定するために使用してもよい。一部の実施形態では、プローブを、個体からの細胞の試料において、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子のレベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）を検出するために使用してもよい。
【0221】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるプローブは、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する再配列（例えば、欠失、逆位、挿入、重複、又は他の再配列）を含む核酸に特異的にハイブリダイズする。
【0222】
一部の実施形態では、本開示のプローブは、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を有する核酸（例えば、ゲノム核酸又は転写された核酸、例えば、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ）を、参照ヌクレオチド配列（例えば、その１つ以上の変異を有しないヌクレオチド配列）から区別する。
【0223】
また、対立遺伝子特異的プローブの単離された対であって、例えば、対の第１のプローブが、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子に特異的にハイブリダイズし、対の第２のプローブが、対応する野生型配列（例えば、野生型ＣＤ２７４核酸分子）に特異的にハイブリダイズする、対立遺伝子特異的プローブの単離された対が本明細書で提供される。プローブ対は、（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする）本明細書に記載の核酸分子のいずれかについて設計され、生成することができ、試料において体細胞変異を検出する際に有用である。一部の実施形態では、対の第１のプローブは、変異に（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異、又は本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連するブレークポイント、再配列、逆位、重複、欠失、挿入、又は転座に）特異的にハイブリダイズし、対の第２のプローブは、変異の上流又は下流の配列に特異的にハイブリダイズする。
【0224】
一部の実施形態では、本明細書で提供される１つ以上のプローブは、例えば、上に記載されるようなインサイチュハイブリダイゼーション、例えば、ＦＩＳＨで使用するのに好適である。
【0225】
（例えば、本明細書に記載のＦＩＳＨ方法で使用するための）染色体プローブは、典型的には、約５～約１０５個のヌクレオチド長である。より長いプローブは、典型的には、約１００～約５００個のヌクレオチドのより小さな断片を含む。セントロメアＤＮＡ及び遺伝子座特異的ＤＮＡとハイブリダイズするプローブは、例えば、Ｖｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）又はＣｙｔｏｃｅｌｌ（Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から市販されている。あるいは、プローブは、染色体若しくはゲノムＤＮＡから、標準的な技術によって非商業的に作製され得る。例えば、使用可能なＤＮＡの供給源としては、ゲノムＤＮＡ、クローンＤＮＡ配列、宿主の正常な染色体補体とともに１つの染色体、又は１つの染色体（例えば、ヒト染色体）の一部分を含有する体細胞ハイブリッド、並びにフローサイトメトリー若しくはマイクロダイセクションによって精製された染色体が挙げられる。目的の領域は、クローニングによって、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による部位特異的増幅によって、単離され得る。本開示のプローブはまた、ＲＮＡ分子、例えば、ｍＲＮＡ、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードするＲＮＡにハイブリダイズし得る。
【0226】
一実施形態では、プローブ、例えば、本明細書に記載のＦＩＳＨ方法に使用するためのプローブを、例えば、本明細書で提供される１つ以上のプローブによって結合された染色体又はＲＮＡの領域において、細胞遺伝学的異常が１つ以上の細胞中に存在するかどうかを決定するために使用する。細胞遺伝学的異常は、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する細胞遺伝学的異常であり得る。そのような細胞遺伝学的異常の例としては、限定されないが、欠失（例えば、全染色体の欠失、又は１つ以上の染色体の断片の欠失）、重複（例えば、全染色体の重複、又は全染色体よりも小さい領域の重複）、転座（例えば、非相互転座、均衡型転座）、染色体内逆位、点変異、欠失、遺伝子コピー数変化、生殖細胞系列変異、及び遺伝子発現レベル変化が挙げられる。
【0227】
一部の実施形態では、プローブ（例えば、本明細書に記載のＦＩＳＨ方法で使用するためのプローブ）を、プローブがハイブリダイズする染色体領域又はＲＮＡ上の領域を検出することができるように標識する。プローブは、典型的には、フルオロフォアで直接的に標識され、二次検出分子がなくてもプローブを可視化することが可能になる。プローブは、ニック翻訳、ランダムプライマー標識化、又はＰＣＲ標識化によって標識化することもできる。標識化は、蛍光性（直接）又はハプテン（間接的）標識化されたヌクレオチドを使用して達成され得る。標識の代表的で非限定的な例としては、ＡＭＣＡ－６－ｄＵＴＰ、カスケードブルー－４－ｄＵＴＰ、フルオレセイン－１２－ｄＵＴＰ、ローダミン－６－ｄＵＴＰ、ＴｅｘａｓＲｅｄ－６－ｄＵＴＰ、Ｃｙ３－６－ｄＵＴＰ、Ｃｙ５－ｄＵＴＰ、ビオチン（ＢＩＯ）－１１－ｄＵＴＰ、ジゴキシゲニン（ＤＩＧ）－１１－ｄＵＴＰ及びジニトロフェニル（ＤＮＰ）－１１－ｄＵＴＰが挙げられる。プローブはまた、ビオチン若しくはジゴキシゲニンで間接的に標識されてもよく、又は３２Ｐ及び３Ｈなどの放射性同位体で標識されてもよく、二次検出分子が使用されるか、又は更なる処理が行われ、プローブを可視化する。例えば、ビオチンで標識されたプローブは、検出可能なマーカーにコンジュゲートされたアビジンによって検出することができ、例えば、アビジンを、アルカリホスファターゼ又はセイヨウワサビペルオキシダーゼなどの酵素マーカーにコンジュゲートしてもよい。酵素マーカーは、酵素の基質及び／又は触媒を使用して、標準的な比色反応で検出されてもよい。アルカリホスファターゼの触媒としては、５－ブロモ－４－クロロ－３－インドリルホスフェート及びニトロブルーテトラゾリウムが挙げられる。ジアミノベンゾエートを、セイヨウワサビペルオキシダーゼの触媒として使用することができる。プローブはまた、プローブをその標的にハイブリダイゼーションした後に、蛍光性標識又は他の標識が添加され、そのプローブが標的にハイブリダイズされたことを検出するように、調製され得る。例えば、ヌクレオチド配列に組み込まれた抗原性分子を有するプローブを使用することができる。ハイブリダイゼーションの後、これらの抗原性分子を、例えば、抗原性分子と反応性の特異的抗体を使用して、検出する。そのような抗体は、例えば、それ自身が蛍光色素を組み込んでいてもよく、又は結合した蛍光色素を有する第２の抗体を使用して検出することができる。蛍光性プローブの場合（例えば、ＦＩＳＨ技術に使用される）、各フルオロフォアに適したフィルタを備えた蛍光顕微鏡を用いて、又は複数のフルオロフォアを観察するために二重若しくは三重のバンドパスフィルタセットを使用することによって、蛍光を見ることができる。あるいは、フローサイトメトリーなどの技術を使用して、染色体プローブのハイブリダイゼーションパターンを試験することができる。
【0228】
一部の実施形態では、プローブは、本明細書に記載のＣＤ２７４変異に、又は本明細書に記載のＣＤ２７４ブレークポイント（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する）、及び変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の配列（例えば、変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個のヌクレオチドのうちのいずれか、又は変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の１～約５、約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、約４５～約５０、約５０～約５５、約５５～約６０、約６０～約６５、約７０～約７５、約７５～約８０、約８０～約８５、約８５～約９０、約９０～約９５、又は約９５～約１００個、又はそれより多くのヌクレオチドのうちのいずれか）に、ハイブリダイズする。
【0229】
一部の態様では、例えば、プライマーとして有用な、オリゴヌクレオチドが本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする標的核酸分子、あるいはその断片又は一部分にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸分子上のＣＤ２７４ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸分子の断片又は一部分にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含む。
【0230】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイントにハイブリダイズするように構成されるヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントのいずれかの側に隣接する約１０～約１２、約１２～約１５、約１５～約１７、約１７～約２０、約２０～約２５、又は約２５～約３０個、又はそれより多いヌクレオチドにハイブリダイズするように更に構成されてもよい。
【0231】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、ＣＤ２７４のイントロン若しくはエクソンにおいて、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約１２、約１２～約１５、約１５～約１７、約１７～約２０、約２０～約２５、又は約２５～約３０個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）において、ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子のイントロン若しくはエクソンにおいて、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約１２、約１２～約１５、約１５～約１７、約１７～約２０、約２０～約２５、又は約２５～約３０個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）において、ヌクレオチド配列にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントは、ＣＤ２７４遺伝子のイントロン又はエクソンを、別の遺伝子のイントロン又はエクソンに接合する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、ＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子中のブレークポイント（例えば、約１０～約１２、約１２～約１５、約１５～約１７、約１７～約２０、約２０～約２５、又は約２５～約３０個のうちのいずれか、又はそれより多くのヌクレオチドを足したもの、又は引いたもの）にハイブリダイズするように構成されたヌクレオチド配列を含み、ブレークポイントは、ＣＤ２７４遺伝子のイントロン又はエクソンを、別の遺伝子のイントロン又はエクソンに接合する。
【0232】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子に対応するヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子の断片又は一部分に対応するヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、断片又はその一部分は、約１０～約３０個のヌクレオチド、約１２～約２０個のヌクレオチド、又は約１２～約１７個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子に対して相補的なヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子に対して相補的なヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、断片又はその一部分は、約１０～約３０個のヌクレオチド、約１２～約２０個のヌクレオチド、又は約１２～約１７個のヌクレオチドを含む。
【0233】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、例えば、高ストリンジェンシー条件下で、オリゴヌクレオチドが、標的ヌクレオチド配列を含む核酸分子に特異的にハイブリダイズするように、その標的ヌクレオチド配列に十分に相補的であるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、重合反応（例えば、ＰＣＲ）を行うことを可能にする条件下で、オリゴヌクレオチドが、標的ヌクレオチド配列を含む核酸分子に特異的にハイブリダイズするように、その標的ヌクレオチド配列に十分に相補的であるヌクレオチド配列を含む。
【0234】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）又は配列決定方法によってＤＮＡ合成を開始するのに有用であり得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドを使用して、例えば、ＰＣＲを使用して、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、又はその断片を増幅させてもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドを使用して、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を配列決定してもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドを使用して、例えば、ＰＣＲを使用して、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連するブレークポイントを含む核酸分子を増幅させてもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドを使用して、例えば、ＰＣＲを使用して、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連するブレークポイントを含む核酸分子を配列決定してもよい。
【0235】
一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子にハイブリダイズするように構成される、オリゴヌクレオチドの対（例えば、プライマーの対）が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドの対を、例えば、ＰＣＲ反応を使用して、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子の増幅を指令するために使用し得る。一部の実施形態では、例えば、ＰＣＲ反応を使用して、核酸分子又はその断片を増幅の指令に使用するために、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連するブレークポイントを含む核酸分子にハイブリダイズするように構成される、オリゴヌクレオチドの対、例えば、プライマーの対が本明細書で提供される。
【0236】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、例えば、配列決定又は増幅方法において使用するための、一本鎖核酸分子である。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖核酸分子である。一部の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、例えば、配列決定又は増幅方法において使用する前に、処理され、例えば、変性され、その２つの鎖を分離する。本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、ＰＣＲ又は配列決定中に、その標的にハイブリダイズし、伸長産物の合成をプライミングするのに十分な長さのヌクレオチド配列を含む。
【0237】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００個、又はそれより多くのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも約１０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも約１２個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも約１５個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも約２０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０～約３０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０～約２５個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０～約２０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０～約１５個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、約１２～約２０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、約１７～約２０個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドの長さ及びヌクレオチオド配列は、例えば、特定の用途（例えば、ＰＣＲ、配列決定ライブラリ調製、配列決定）、反応条件（例えば、緩衝液、温度）、及びオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列又はその標的相補配列のヌクレオチド組成などの因子に基づいて、当該技術分野で既知の方法に従って決定される。
【0238】
一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸（例えば、ゲノム核酸又は転写された核酸、例えば、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ）を、参照ヌクレオチド配列（例えば、その１つ以上の変異を有しないヌクレオチド配列）から区別する。一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連するブレークポイントを含む核酸（例えば、ゲノム核酸又は転写された核酸、例えば、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ）を、参照ヌクレオチド配列（例えば、そのブレークポイントを有しないヌクレオチド配列）から区別する。
【0239】
一態様では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する細胞遺伝学的異常、例えば、変更、再配列、染色体逆位、欠失、転座、重複、又は他の再配列を含む核酸分子を増幅するためのプライマー又はプライマーセットが本明細書で提供される。別の態様では、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する変更、再配列、染色体逆位、挿入、欠失、転座、重複、又は他の再配列を含む核酸分子を増幅するためのプライマー又はプライマーセットが本明細書で提供される。特定の態様では、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、例えば、プライマーであって、対の第１のオリゴヌクレオチドが、変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異）に特異的にハイブリダイズし、対の第２のオリゴヌクレオチドが、変異の上流又は下流の配列に特異的にハイブリダイズする、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、例えば、プライマーが本明細書で提供される。特定の態様では、オリゴヌクレオチドの対、例えば、プライマーであって、対の第１のオリゴヌクレオチドが、変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異）の上流の配列に特異的にハイブリダイズし、対の第２のオリゴヌクレオチドが、変異の下流の配列に特異的にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチドの対、例えば、プライマーが本明細書で提供される。
【0240】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、プライマー）は、本明細書に記載のＣＤ２７４変異に、又は本明細書に記載のＣＤ２７４ブレークポイント（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＣＤ２７４変異を生じるか、又はそれに関連する）、及び変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の配列（例えば、変異若しくはブレークポイントのいずれかの側の上の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオチドのうちのいずれか）に、ハイブリダイズする。
【0241】
腫瘍変異負荷
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本開示のがんにおける腫瘍変異負荷のレベルの知識を取得するか、又は腫瘍変異負荷のレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、本開示のがんにおける腫瘍変異負荷のレベルの知識を取得するか、又は腫瘍変異負荷のレベルを検出することは、個体から得られた試料において（例えば、がん又は腫瘍からの試料において）腫瘍変異負荷のレベルを測定することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本開示のがんにおける腫瘍変異負荷のレベルの知識を取得するか、又は腫瘍変異負荷のレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、本開示のがんにおける腫瘍変異負荷のレベルの知識を取得するか、又は腫瘍変異負荷のレベルを検出することは、個体から得られた試料において（例えば、がん又は腫瘍からの試料において）腫瘍変異負荷のレベルを測定することを含む。
【0242】
一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、個体からの試料（例えば、本明細書に記載の試料）において評価される。一部の実施形態では、個体からの試料は、流体、細胞、又は組織を含む。一部の実施形態では、個体からの試料は、腫瘍生検又は循環腫瘍細胞を含む。一部の実施形態では、個体からの試料は、核酸を含む。一部の実施形態では、個体からの試料は、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む。
【0243】
一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して評価される。例えば、腫瘍変異負荷は、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）、次世代配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は遺伝子のパネル（例えば、がん関連遺伝子を含むパネル）の配列決定を使用して測定され得る。例えば、Ｍｅｌｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１８）７（６）：６６１－６６７を参照されたい。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、遺伝子ターゲット配列決定を使用して、例えば、核酸ハイブリダイゼーション捕捉方法を例えば配列決定と組み合わせて使用して、測定される。例えば、Ｆａｎｃｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ（２０１９）７：１８３を参照されたい。
【0244】
一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７１５１５２４Ａ１に提供される方法に従って測定される。
【0245】
一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、全エクソーム配列決定によって、試料において測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、次世代配列決定によって、試料において測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、全ゲノム配列決定を使用して、試料において測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、遺伝子ターゲット配列決定によって、試料において測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの約０．８３Ｍｂ～約１．３Ｍｂについて測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの約０．８Ｍｂ、約０．８１Ｍｂ、約０．８２Ｍｂ、約０．８３Ｍｂ、約０．８４Ｍｂ、約０．８５Ｍｂ、約０．８６Ｍｂ、約０．８７Ｍｂ、約０．８８Ｍｂ、約０．８９Ｍｂ、約０．９Ｍｂ、約０．９１Ｍｂ、約０．９２Ｍｂ、約０．９３Ｍｂ、約０．９４Ｍｂ、約０．９５Ｍｂ、約０．９６Ｍｂ、約０．９７Ｍｂ、約０．９８Ｍｂ、約０．９９Ｍｂ、約１Ｍｂ、約１．０１Ｍｂ、約１．０２Ｍｂ、約１．０３Ｍｂ、約１．０４Ｍｂ、約１．０５Ｍｂ、約１．０６Ｍｂ、約１．０７Ｍｂ、約１．０８Ｍｂ、約１．０９Ｍｂ、約１．１Ｍｂ、約１．２Ｍｂ、又は約１．３Ｍｂのいずれかについて測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの約０．８Ｍｂについて評価される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの約０．８３Ｍｂ～約１．１４Ｍｂについて評価される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの最大約１．２４Ｍｂについて測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの最大約１．１Ｍｂについて測定される。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷は、配列決定されたＤＮＡの約０．７９Ｍｂについて評価される。
【0246】
一部の実施形態では、本開示のがんは、約１０ｍｕｔ／Ｍｂ未満、例えば、約９．９ｍｕｔ／Ｍｂ、約９．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約９．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約９．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約９．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約９ｍｕｔ／Ｍｂ、約８．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約８．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約８．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約８．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約８ｍｕｔ／Ｍｂ、約７．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約７．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約７．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約７．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約７ｍｕｔ／Ｍｂ、約６．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約６．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約６．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約６．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約６ｍｕｔ／Ｍｂ、約５．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約５．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約５．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約５．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約５ｍｕｔ／Ｍｂ、約４．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約４．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約４．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約４．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約４ｍｕｔ／Ｍｂ、約３．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約３．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約３．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約３．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約３ｍｕｔ／Ｍｂ、約２．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約２．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約２．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約２．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約２ｍｕｔ／Ｍｂ、約１．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約１．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約１．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約１．２ｍｕｔ／Ｍｂ、約１ｍｕｔ／Ｍｂ、約０．８ｍｕｔ／Ｍｂ、約０．６ｍｕｔ／Ｍｂ、約０．４ｍｕｔ／Ｍｂ、約０．２ｍｕｔ／Ｍｂ、又はそれより未満のうちのいずれかの腫瘍変異負荷を有する。
【0247】
一部の実施形態では、本開示のがんは、例えば、少なくとも約１０ｍｕｔ／Ｍｂの高い腫瘍変異負荷を有する。一部の実施形態では、がんは、少なくとも約１０ｍｕｔ／Ｍｂの腫瘍変異負荷を有する。一部の実施形態では、がんは、少なくとも約２０ｍｕｔ／Ｍｂの腫瘍変異負荷を有する。一部の実施形態では、がんは、約１０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１５ｍｕｔ／Ｍｂ、約１５ｍｕｔ／Ｍｂ～約２０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２５ｍｕｔ／Ｍｂ、約２５ｍｕｔ／Ｍｂ～約３０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３５ｍｕｔ／Ｍｂ、約３５ｍｕｔ／Ｍｂ～約４０ｍｕｔ／Ｍｂ、約４０ｍｕｔ／Ｍｂ～約４５ｍｕｔ／Ｍｂ、約４５ｍｕｔ／Ｍｂ～約５０ｍｕｔ／Ｍｂ、約５０ｍｕｔ／Ｍｂ～約５５ｍｕｔ／Ｍｂ、約５５ｍｕｔ／Ｍｂ～約６０ｍｕｔ／Ｍｂ、約６０ｍｕｔ／Ｍｂ～約６５ｍｕｔ／Ｍｂ、約６５ｍｕｔ／Ｍｂ～約７０ｍｕｔ／Ｍｂ、約７０ｍｕｔ／Ｍｂ～約７５ｍｕｔ／Ｍｂ、約７５ｍｕｔ／Ｍｂ～約８０ｍｕｔ／Ｍｂ、約８０ｍｕｔ／Ｍｂ～約８５ｍｕｔ／Ｍｂ、約８５ｍｕｔ／Ｍｂ～約９０ｍｕｔ／Ｍｂ、約９０ｍｕｔ／Ｍｂ～約９５ｍｕｔ／Ｍｂ、又は約９５ｍｕｔ／Ｍｂ～約１００ｍｕｔ／Ｍｂのうちのいずれかの腫瘍変異負荷を有する。一部の実施形態では、がんは、約１００ｍｕｔ／Ｍｂ～約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１６０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１６０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１７０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１７０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１８０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１８０ｍｕｔ／Ｍｂ～約１９０ｍｕｔ／Ｍｂ、約１９０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２００ｍｕｔ／Ｍｂ、約２１０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２２０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２２０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２３０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２３０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２４０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２４０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２５０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２５０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２６０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２６０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２７０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２７０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２８０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２８０ｍｕｔ／Ｍｂ～約２９０ｍｕｔ／Ｍｂ、約２９０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３００ｍｕｔ／Ｍｂ、約３００ｍｕｔ／Ｍｂ～約３１０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３１０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３２０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３２０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３３０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３３０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３４０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３４０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３５０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３５０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３６０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３６０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３７０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３７０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３８０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３８０ｍｕｔ／Ｍｂ～約３９０ｍｕｔ／Ｍｂ、約３９０ｍｕｔ／Ｍｂ～約４００ｍｕｔ／Ｍｂ、又は４００ｍｕｔ／Ｍｂより大きいうちのいずれかの腫瘍変異負荷を有する。一部の実施形態では、がんは、少なくとも約１００ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ、又はそれより大きいＴＭＢを有する。
【0248】
一部の実施形態では、腫瘍変異負荷を測定することは、個体において、がんに由来する試料中の変異を評価することを含む。一部の実施形態では、腫瘍変異負荷を測定することは、個体において、また、適合させた正常試料（例えば、がんを含まない組織又は他の供給源に由来する個体からの試料）において、がんに由来する試料中の変異を評価することを含む。
【0249】
ＰＤ－Ｌ１発現
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本開示のがんにおけるＰＤ－Ｌ１発現のレベルの知識を取得するか、又はＰＤ－Ｌ１発現のレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、本開示のがんにおけるＰＤ－Ｌ１発現のレベルの知識を取得するか、又はＰＤ－Ｌ１発現のレベルを検出することは、個体から得られた試料において（例えば、がん又は腫瘍からの試料において）ＰＤ－Ｌ１発現を測定することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本開示のがんにおけるＰＤ－Ｌ１発現のレベルの知識を取得するか、又はＰＤ－Ｌ１発現のレベルを検出することを含む。一部の実施形態では、本開示のがんにおけるＰＤ－Ｌ１発現のレベルの知識を取得するか、又はＰＤ－Ｌ１発現のレベルを検出することは、個体から得られた試料において（例えば、がん又は腫瘍からの試料において）ＰＤ－Ｌ１発現を測定することを含む。
【0250】
個体からの試料においてＰＤ－Ｌ１発現を測定するための任意の好適な方法を使用してもよい。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現のレベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過アッセイ（ＥＬＩＦＡ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス（例えば、質量分析法）、定量的な血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡのような）、生物化学酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、ノーザン分析、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を含むポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）及び他の増幅ベースの方法、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）、ＦＩＳＨ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連鎖分析（「ＳＡＧＥ」）を使用して測定され得る。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なものなどの多重化イムノアッセイも使用され得る。
【0251】
一部の実施形態では、個体からの試料におけるＰＤ－Ｌ１発現は、試料中のＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡのレベルに基づいて測定される。個体からの試料においてｍＲＮＡ発現を測定するための任意の好適な方法を使用してもよい。例えば、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現のレベルは、インサイチュハイブリダイゼーション、ノーザン分析、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を含むポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）及び他の増幅ベースの方法、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）、ＦＩＳＨ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連鎖分析（「ＳＡＧＥ」）を使用して測定され得る。
【0252】
一部の実施形態では、個体からの試料におけるＰＤ－Ｌ１発現は、試料中のＰＤ－Ｌ１タンパク質のレベルに基づいて測定される。個体からの試料においてタンパク質発現を測定するための任意の好適な方法を使用してもよい。例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過アッセイ（ＥＬＩＦＡ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、プロテオミクス（例えば、質量分析法）、定量的な血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡのような）、生物化学酵素活性アッセイ、又はＲｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ若しくはＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なものなどの多重化イムノアッセイを使用して測定され得る。
【0253】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんは、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）及び／又は腫瘍細胞（ＴＣ）の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんは、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんは、腫瘍細胞の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。
【0254】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんは、個体からの試料中の腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）及び／又は腫瘍細胞（ＴＣ）の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんは、個体からの試料中の腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるがんは、個体からの試料中の腫瘍細胞の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。
【0255】
一部の実施形態では、個体からの試料は、試料中の腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）及び／又は腫瘍細胞（ＴＣ）の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。一部の実施形態では、個体からの試料は、試料中の腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。一部の実施形態では、個体からの試料は、試料中の腫瘍細胞の少なくとも約１％（例えば、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれか）が、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡを発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡについて陽性である）場合、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると決定される。
【0256】
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡのレベルは、個体からの試料（例えば、本明細書に記載の試料）において評価される。一部の実施形態では、個体からの試料は、流体、細胞、又は組織を含む。一部の実施形態では、個体からの試料は、腫瘍生検又は循環腫瘍細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、がん（例えば、本開示のがん）から得られるか、又はがんに由来する。
【0257】
本明細書で提供される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、個体（例えば、本開示のがんを有する個体）からの試料は、試料中の腫瘍細胞の０％がＰＤ－Ｌ１を発現する場合に、ＰＤ－Ｌ１陰性であると決定される。本明細書で提供される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、個体（例えば、本開示のがんを有する個体）からの試料は、試料中の腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する場合に、ＰＤ－Ｌ１陽性であると決定される。本明細書で提供される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、個体（例えば、本開示のがんを有する個体）からの試料は、試料中の腫瘍細胞の少なくとも約１％～約４９％がＰＤ－Ｌ１を発現する場合に、ＰＤ－Ｌ１低陽性であると決定される。本明細書で提供される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、個体（例えば、本開示のがんを有する個体）からの試料は、試料中の腫瘍細胞の少なくとも約５０％以上がＰＤ－Ｌ１を発現する場合に、ＰＤ－Ｌ１高陽性であると決定される。本明細書で提供される方法のうちのいずれかの一部の実施形態では、個体（例えば、本開示のがんを有する個体）からの試料は、試料がＰＤ－Ｌ１低陽性又はＰＤ－Ｌ１高陽性である場合に、ＰＤ－Ｌ１陽性であると決定される。
【0258】
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベルは、免疫組織化学アッセイを使用して測定される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベルは、ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１アッセイ（ＳＰ１４２）を使用して測定される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベルは、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）及び／又は腫瘍細胞（ＴＣ）におけるＰＤ－Ｌ１発現に基づいて決定される。ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイについての追加の情報は、ウェブサイト：ｗｗｗ［ｄｏｔ］ａｃｃｅｓｓｄａｔａ［ｄｏｔ］ｆｄａ［ｄｏｔ］ｇｏｖ／ｃｄｒｈ＿ｄｏｃｓ／ｐｄｆ１６／Ｐ１６０００２ｃ．ｐｄｆに見出され得る。
【0259】
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベルは、免疫組織化学アッセイ、例えば、ＤＡＫＯ ２２Ｃ３アッセイを使用して、ＰＤ－Ｌ１腫瘍細胞発現に基づいて決定される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現のレベルは、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）に基づいて評価される。ＴＰＳは、試料中に存在する全腫瘍細胞に対する、部分的又は完全なＰＤ－Ｌ１膜染色を示す腫瘍細胞の割合である（例えば、０、１＋、２＋、及び３スケールでの１＋以上の強度で）。一部の実施形態では、ＴＰＳは、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数／ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の総数＋ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の総数として計算される。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１低陽性状態は、１％～４９％のＴＰＳとして定義され、ＰＤ－Ｌ１高陽性状態は、５０％以上のＴＰＳとして定義される。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１陰性状態は、１％未満のＴＰＳとして定義される。一部の実施形態では、本開示のがんは、ＰＤ－Ｌ１低陽性状態又はＰＤ－Ｌ１高陽性状態を有する場合、ＰＤ－Ｌ１陽性であると決定される。一部の実施形態では、本開示のがんは、ＰＤ－Ｌ１陽性である（例えば、がんは、がんを有する個体から得られた試料において、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％のうちのいずれかのＴＰＳを有すると決定される）。一部の実施形態では、本開示のがんは、ＰＤ－Ｌ１低陽性である（例えば、がんは、がんを有する個体から得られた試料において、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、又は約４９％のうちのいずれかのＴＰＳを有すると決定される）。一部の実施形態では、本開示のがんは、ＰＤ－Ｌ１高陽性である（例えば、がんは、がんを有する個体から得られた試料において、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％のうちのいずれかのＴＰＳを有すると決定される）。一部の実施形態では、本開示のがんは、ＰＤ－Ｌ１陰性である（例えば、がんは、がんを有する個体から得られた試料において、１％未満のＴＰＳを有すると決定される）。ＤＡＫＯ ２２Ｃ３アッセイ及びＴＰＳスコアについての追加の情報は、例えば、ウェブサイト：ｗｗｗ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ｃｓ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｕｓｅｒｍａｎｕａｌｓ／ｐｕｂｌｉｃ／２９１５８＿ｐｄ－ｌ１－ｉｈｃ－２２Ｃ３－ｐｈａｒｍｄｘ－ｎｓｃｌｃ－ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ－ｍａｎｕａｌ．ｐｄｆに見出され得る。
【0260】
抗体
例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分に特異的に結合する、抗体又は抗体断片が本明細書で提供される。抗体は、抗体又は抗体断片が、特異的な抗原結合活性（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、例えば、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分への結合）を示す限り、限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、又は抗体断片を含む、任意の好適なタイプの抗体であってもよい。
例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分に特異的に結合する、抗体又は抗体断片が本明細書で提供される。抗体は、抗体又は抗体断片が、特異的な抗原結合活性（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、例えば、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分への結合）を示す限り、限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、又は抗体断片を含む、任意の好適なタイプの抗体であってもよい。
【0261】
一部の実施形態では、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分は、例えば、ポリクローナル及びモノクローナル抗体調製のための標準的な技術を使用して、本開示の１つ以上の抗体に対する免疫原として使用される。一部の実施形態では、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分を使用して、例えば、ポリクローナル及びモノクローナル抗体調製のための標準的な技術を使用して、本開示の１つ以上の抗体を生成するための免疫原として使用するための抗原性ペプチド断片（例えば、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約３０個のうちのいずれか、又はそれより多くのアミノ酸を含む）を提供する。当該技術分野で既知であるように、本開示の抗体は、ウサギ、ヤギ、マウス、又は他の哺乳動物若しくは脊椎動物などの好適な（すなわち、免疫応答性の）対象に免疫付与することによって調製され得る。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え発現されたか、又は化学合成されたポリペプチド（例えば、本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１ポリペプチド）、又はその断片を含有し得る。調製物は、アジュバント、例えば、完全若しくは不完全フロイントアジュバント、又は同様の免疫刺激剤を更に含み得る。
【0262】
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ポリクローナル抗体である。ポリクローナル抗体を産生する方法は、当該技術分野で既知である。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、モノクローナル抗体であり、抗体分子の集合体は、特定のエピトープ（例えば、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド上のエピトープ）と免疫反応するか、又はそれと結合することが可能な抗原結合部位の種を１つだけ含有する。モノクローナル抗体の調製方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７によって最初に記載された標準的なハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ４：７２を参照されたい）、ＥＢＶ－ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，ｐｐ．７７－９６ Ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５を参照されたい）、又はトリオーマ技術を使用する。ハイブリドーマを産生するための技術は、よく知られている（一般に、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい）。本開示のモノクローナル抗体はまた、目的のポリペプチド、例えば、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を有する組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリ（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリ）をスクリーニングすることによって特定され、単離され得る。ファージディスプレイライブラリを生成し、スクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐｈａｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７－９４００－０１、及びＳｔｒａｔａｇｅｎｅ ＳｕｒｆＺＡＰ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｋｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。これに加えて、抗体ディスプレイライブラリを生成し、スクリーニングする際に使用するために特に適した方法及び試薬の例は、例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１８６１９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１７２７１号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／２０７９１号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１５６７９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／０１２８８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０１０４７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０９６９０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９０／０２８０９号、Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２、Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５、Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１、及びＧｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４中に見出され得る。一実施形態では、本開示のモノクローナル抗体は、ヒト部分及び非ヒト部分の両方を含む、組換え抗体、例えば、キメラ及びヒト化モノクローナル抗体である。そのようなキメラ及び／又はヒト化モノクローナル抗体は、例えば、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ８７／０２６７１号、欧州特許出願第１８４，１８７号、欧州特許出願第１７１，４９６号、欧州特許出願第１７３，４９４号、ＰＣＴ公開第ＷＯ８６／０１５３３号、米国特許第４，８１６，５６７号、欧州特許出願第１２５，０２３号、Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９－３４４３、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４－２１８、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７、Ｏｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４、米国特許第５，２２５，５３９号、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５、Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４、及びＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０に記載される方法を使用して、当該技術分野で既知の組換えＤＮＡ技術によって生成され得る。一部の実施形態では、本開示のモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。一実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、外因性免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して、調製される。ヒト抗体を産生するためのこの技術の概要について、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ（１９９５）Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３を参照されたい。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術、並びにそのような抗体を産生するためのプロトコルの詳細な説明について、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６６１，０１６号、及び米国特許第５，５４５，８０６号を参照されたい。
【0263】
一部の実施形態では、本開示の抗体又は抗体断片は、単離された抗体又は抗体断片であり、その天然環境又は抗体若しくは抗体断片を産生するために使用される細胞培養物の成分から分離されている。一部の実施形態では、本開示の抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）、又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）方法によって決定される場合、９５％又は９９％を超える純度まで精製される。
【0264】
一部の実施形態では、本開示の抗体を使用して、標準的な技術、例えば、アフィニティークロマトグラフィー又は免疫沈降によって、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を単離することができる。一部の実施形態では、本開示の抗体を使用して、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの発現のレベル及び／又はパターンを評価するために、例えば、組織試料、細胞溶解物、又は細胞上清において、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を検出することができる。検出は、検出可能な基質に抗体をカップリングすることによって促進することができる。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗体を、検出可能な基質、例えば、酵素、補欠分子族、蛍光性材料、発光性材料、生物発光性材料、及び放射性材料にカップリングする。好適な酵素の非限定的な例としては、例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。適切な補欠分子族複合体の例としては、例えば、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンが挙げられる。好適な蛍光性材料の例としては、例えば、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド又はフィコエリスリンが挙げられる。発光性材料の例としては、限定されないが、ルミノールが挙げられる。生物発光性材料の例としては、例えば、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンが挙げられる。好適な放射性材料の例としては、例えば、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、又は３Ｈが挙げられる。
【0265】
本開示の抗体又は抗体断片はまた、診断的に使用され、例えば、本明細書で提供される方法に従って、例えば、組織又は体液において（例えば、腫瘍細胞を含有する組織又は体液において）、タンパク質のレベル（例えば、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片のタンパク質レベル）を検出及び／又はモニタリングしてもよい。
【0266】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。抗体親和性（例えば、Ｋｄ）を測定する方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）及びＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイが挙げられる。一部の実施形態では、抗体親和性（例えば、Ｋｄ）は、本開示の抗体のＦａｂ態様及びその抗原（例えば、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片）を用いて決定される。一部の実施形態では、本開示の抗体のＦａｂ態様及びその抗原（例えば、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片）を用いてＲＩＡが行われる。
【0267】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）断片、並びに本明細書に記載の他の断片が挙げられる。
【0268】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ダイアボディである。ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、トリアボディ又はテトラボディである。
【0269】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、シングルドメイン抗体である。シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部分、又は軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部分を含む抗体断片である。特定の実施形態では、シングルドメイン抗体は、ヒトシングルドメイン抗体である。
【0270】
抗体断片は、当該技術分野で既知であり、また、本明細書に記載されるように、限定されないが、インタクト抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ又はファージ）による産生を含む、様々な技術によって作製され得る。
【0271】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サルに由来する可変領域）と、ヒト定常領域と、を含む。更なる例では、キメラ抗体は、「クラススイッチした」抗体であり、抗体のクラス又はサブクラスが、親抗体のクラス又はサブクラスから変化している。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0272】
特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しつつ、ヒトに対する免疫原性を低下させるようにヒト化されている。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（又はその一部分）が非ヒト抗体に由来し、フレームワーク領域（ＦＲ）（又はその一部分）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意選択的に、ヒト定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体中の一部のＦＲ残基は、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来となる抗体）からの対応する残基で置換され、例えば、抗体特異性又は親和性を回復するか、又は改善する。ヒト化抗体、及びそれを作製する方法は、当該技術分野で既知である。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、限定されないが、「ベストフィット（ｂｅｓｔ－ｆｉｔ）」方法を使用して選択されたフレームワーク領域、軽鎖若しくは重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域、ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域、又はヒト生殖細胞系列フレームワーク領域、及びＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域が挙げられる。
【0273】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技術を使用して産生され得る。例えば、ヒト抗体は、インタクトヒト抗体、又は抗原性チャレンジに応答してヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改質されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。そのような動物は、典型的には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て若しくは一部分を含有し、それらは内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えているか、又は染色体外で存在するか、又は動物の染色体に無作為に組み込まれ得る。そのようなトランスジェニック動物（例えば、マウス）では、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に、不活性化されている。そのような動物によって生成されるインタクト抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に修飾され得る。ヒト抗体はまた、当該技術分野で既知のハイブリドーマベースの方法によって、例えば、ヒトモノクローナル抗体を産生するための、既知のヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株を使用して、作製されてもよい。ヒト抗体はまた、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成され得る。次いで、そのような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
【0274】
本開示の抗体は、所望の１つ以上の活性を有する抗体について、コンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特徴を保有する抗体について、そのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で既知である。特定のファージディスプレイ方法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングし、ファージライブラリにおいて無作為に組み合わせ、次いで、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、典型的には、一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片として、抗体断片を提示する。免疫付与された供給源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、天然抗体のレパートリーは、単一の抗体源から多種多様な非自己、また自己の抗原を免疫付与することなく提供するように（例えば、ヒトから）クローン化され得る。天然ライブラリはまた、幹細胞から再配列されていないＶ－遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して、高度に可変性のＣＤＲ３領域を増幅させ、インビトロでの再配列を達成することによって、合成的に作製され得る。ヒト抗体ライブラリから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書のヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
【0275】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位又は少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。例えば、結合特異性のうちの１つが、本開示の免疫チェックポイントタンパク質に対するものであってもよく、他方が、任意の他の抗原、例えば、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片に対するものであってもよい。多重特異性抗体は、完全長抗体として、又は抗体断片として、調製され得る。多重特異性抗体を作製するための技術は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現、及び「ノブインホール（ｋｎｏｂ－ｉｎ－ｈｏｌｅ）」操作が挙げられる。多重特異性抗体はまた、ヘテロダイマーＦｃを作製するために静電的ステアリング効果を操作すること（例えば、定常領域内に変異を導入することによって）、２つ以上の抗体又は断片を架橋させること、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を生成すること、二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術を使用すること、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ダイマーを使用すること、及び三重特異性抗体を調製することによって、作製され得る。「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も、本開示に含まれる。本開示の抗体又は抗体断片はまた、例えば、免疫チェックポイントタンパク質及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」又は「ＤＡＦ」を含む。
【0276】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。本開示の抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって、調製され得る。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／又は挿入、及び／又は置換が挙げられる。最終的な抗体に到達するように、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製することができるが、最終抗体が所望な特徴（例えば、抗原結合）を有する場合に限る。
【0277】
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異のための目的の部位としては、ＨＶＲ及びＦＲが挙げられる。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入されてもよく、産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善若しくは減少した抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）についてスクリーニングし得る。
【0278】
特定の実施形態では、本開示の抗体を、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少するように変化させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、抗体のアミノ酸配列を変化させることによって簡便に達成されてもよく、その結果、１つ以上のグリコシル化部位が作成されるか、又は除去される。二等分オリゴ糖を有する抗体バリアントが更に提供され、例えば、抗体のＦｃ領域に接続した二分岐オリゴ糖が、ＧｌｃＮＡｃによって二等分される。一部の実施形態では、本開示の抗体バリアントは、増加したフコシル化を有し得る。一部の実施形態では、本開示の抗体バリアントは、低下したフコシル化を有し得る。一部の実施形態では、本開示の抗体バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。一部の実施形態では、本開示の抗体バリアントは、減少したＡＤＣＣ機能を有し得る。Ｆｃ領域に接続したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。一部の実施形態では、本開示の抗体バリアントは、増加したＣＤＣ機能を有し得る。一部の実施形態では、本開示の抗体バリアントは、減少したＣＤＣ機能を有し得る。
【0279】
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾は、本開示の抗体のＦｃ領域に導入されてもよく、それによって、Ｆｃ領域バリアントが生成する。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0280】
特定の実施形態では、本開示は、一部ではあるが全てではないエフェクター機能を保有し、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（例えば、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ）は不必要であるか、又は有害である用途にとって望ましい候補になる、抗体バリアントを企図する。インビトロ及び／インビボでの細胞傷害性アッセイを行い、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ活性の低下／喪失を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行い、抗体が、Ｆｃ－ガンマ－Ｒ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確実にし得る。ＡＤＣＣを媒介する初代細胞（例えば、ＮＫ細胞）は、Ｆｃ－ガンマ－ＲＩＩＩのみを発現し、一方、単球は、Ｆｃ－ガンマ－ＲＩ、Ｆｃ－ガンマ－ＲＩＩ及びＦｃ－ガンマ－ＲＩＩＩを発現する。低下したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが挙げられる。そのようなＦｃ変異体としては、いわゆる残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有する「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上での置換を有するＦｃ変異体が挙げられる。ＦｃＲへの改善又は低減した結合を有する抗体バリアントも、本開示に含まれる。特定の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換（例えば、Ｆｃ領域の位置２９８、３３３、及び／又は３３４での置換）を有するＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域残基のナンバリングは、残基のＥＵナンバリングに従う。一部の実施形態では、変化した（例えば、改善又は低減した）Ｃ１ｑ結合及び／又はＣＤＣを生じる変化が、Ｆｃ領域において作製される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、例えば、ＲｃＲｎに対するＦｃ領域の結合を改善する１つ以上の置換を含む、増加した半減期、及び新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する改善された結合を有する抗体を含む。そのようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４若しくは４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４を有するものが挙げられる。また、Ｆｃ領域バリアントの他の例について、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【0281】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオＭＡｂ」である。一部の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起こる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、これを使用して、他の部分（例えば、薬物部分又はリンカー－薬物部分）に抗体をコンジュゲートし、例えば、本明細書に更に記載されるように、免疫コンジュゲートを作成し得る。特定の実施形態では、以下の残基のうちの任意の１つ以上が、システインで置換されてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン操作された抗体は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して生成され得る。
【0282】
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体又は抗体断片は、標識又はタグを含む。一部の実施形態では、標識又はタグは、放射性標識、蛍光性標識、酵素標識、配列タグ、ビオチン、又は他のリガンドである。標識又はタグの例としては、限定されないが、６ｘＨｉｓ－タグ、ビオチン－タグ、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）－タグ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）－タグ、ｃ－ｍｙｃ－タグ、ＦＬＡＧ－タグ、チオレドキシン－タグ、Ｇｌｕ－タグ、Ｎｕｓ－タグ、Ｖ５－タグ、カルモジュリン結合タンパク質（ＣＢＰ）－タグ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）－タグ、キチン－タグ、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）－タグ、ＨＲＰ－タグ、ビオチンカルボキシルキャリアタンパク質（ＢＣＣＰ）－タグ、カルモジュリン－タグ、Ｓ－タグ、ストレプ－タグ、ヘマグルチニン（ＨＡ）－タグ、ジゴキシゲニン（ＤＩＧ）－タグ、ＤｓＲｅｄ、ＲＦＰ、ルシフェラーゼ、ショートテトラシステインタグ、ハロ－タグ、及びＮｕｓ－タグが挙げられる。一部の実施形態では、標識又はタグは、検出剤、例えば、蛍光性分子、又は親和性試薬若しくはタグを含む。
【0283】
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体又は抗体断片は、薬物分子、例えば、本明細書に記載の抗がん剤、又はメルタンシン若しくはモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）などの細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。
【0284】
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体又は抗体断片は、更なる非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。そのような部分は、抗体の誘導体化に好適なものであってもよく、例えば、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロイルプロピレンオキシド（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、及びそれらの混合物が挙げられる。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分枝又は非分枝であってもよい。抗体に接続したポリマーの数は、変化してもよく、１つより多いポリマーが接続する場合、ポリマーは、同じ又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定されないが、改善される抗体の特定の特性若しくは機能、又は抗体誘導体が、定義された条件下で療法に使用されるかどうかを含む考慮事項に基づいて決定され得る。一部の実施形態では、例えば、抗体に近接する細胞が死滅される温度までの放射線を使用して、抗体を選択的に加熱するための方法で使用するために、カーボンナノチューブにコンジュゲートされた抗体が本明細書で提供される。
【0285】
報告
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、レポートを生成すること、及び／又はレポートを当事者に提供することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、レポートを生成すること、及び／又はレポートを当事者に提供することを含む。
【0286】
一部の実施形態では、本開示によるレポートは、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異；（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、本開示のがん；あるいは（（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む）本開示のがんなどのがんを有する個体のための治療、療法、又は１つ以上の治療選択肢のうちの１つ以上についての情報を含む。
【0287】
一部の実施形態では、本開示によるレポートは、個体、例えば、がん（例えば、本明細書で提供されるがん）を有する個体から得られた試料における、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在についての情報を含む。一部の実施形態では、本開示によるレポートは、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料中に存在することを示す。一実施形態では、本開示によるレポートは、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料中に存在しないことを示す。一実施形態では、本開示によるレポートは、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料において検出されたことを示す。一部の実施形態では、本開示によるレポートは、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料において検出されなかったことを示す。一部の実施形態では、レポートは、試料が得られた個体についての識別子を含む。
【0288】
一部の実施形態では、レポートは、疾患、例えば、がんにおける、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異、あるいは野生型対応物（例えば、野生型ＣＤ２７４遺伝子、又は野生型ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド）の役割についての情報を含む。そのような情報は、例えば、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、がん（例えば、本明細書で提供されるがん）の予後についての情報；１つ以上の治療に対する、例えば、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、がん（例えば、本明細書で提供されるがん）の耐性についての情報；潜在的又は示唆された治療選択肢（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）についての情報；あるいは回避すべき療法選択肢についての情報のうちの１つ以上を含み得る。一部の実施形態では、レポートは、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、がん（例えば、本明細書で提供されるがん）を有し、レポートで特定された個体に、治療選択肢（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）を適用する際の有効性、受容性及び／又は推奨度の可能性の高さについての情報を含む。一部の実施形態では、レポートは、治療（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）の投与に対する情報又は推奨を含む。一部の実施形態では、情報又は推奨は、治療の投薬量及び／又は治療計画（例えば、第２の治療薬剤などの他の治療と組み合わせた）を含む。一部の実施形態では、レポートは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又はそれより多くの治療についての情報又は推奨を含む。
【0289】
また、本開示に従ってレポートを生成する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本開示によるレポートは、個体（例えば、がん（例えば、本明細書で提供されるがん）を有する個体）から、試料（本明細書に記載の試料）を得るステップと、試料において（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するステップ、又は試料において（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在の知識を取得するステップと、レポートを生成するステップのうちの１つ以上を含む方法によって生成される。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って生成されるレポートは、試料における、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在についての情報；試料が得られた個体についての識別子；疾患、例えば、がんにおける、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異、又は野生型対応物（例えば、野生型ＣＤ２７４遺伝子、又は野生型ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド）の役割についての情報；予後、耐性、又は潜在的又は示唆された治療選択肢（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）についての情報；治療選択肢（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）を個体に適用する際の有効性、受容性及び／又は推奨度の可能性の高さについての情報；治療（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）の投与についての推奨又は情報；あるいは例えば、他の治療（例えば、第２の治療薬剤）と組み合わせた、治療（例えば、本明細書で提供される抗がん療法、又は本明細書で提供される方法に従って選択又は特定された治療）の投薬量又は治療計画についての推奨又は情報のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、生成されるレポートは、個人に合わせたがんレポートである。
【0290】
本開示によるレポートは、電子形態、ウェブベースの形態、又は紙形態であってもよい。レポートは、個体若しくは患者（例えば、がん、例えば（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、例えば、本明細書で提供されるがんを有する個体若しくは患者）に、あるいは個体若しくは患者以外の個体若しくは事業体（例えば、がんを有する個体若しくは患者以外）、例えば、介護者、医師、がん専門医、病院、クリニック、第三者の支払人、保険会社、又は政府機関のうちの１つ以上に、提供され得る。一部の実施形態では、レポートは、個体（例えば、がんを有する個体）から試料を得てから約１日以上、約７日以上、約１４日以上、約２１日以上、約３０日以上、約４５日以上、又は約６０日以上のうちのいずれかの間に個体又は事業体に提供されるか、又は届けられる。一部の実施形態では、レポートは、個体（例えば、がんを有する個体）から得られた試料において、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出してから約１日以上、約７日以上、約１４日以上、約２１日以上、約３０日以上、約４５日以上、又は約６０日以上のうちのいずれかの間に個体又は事業体に提供されるか、又は届けられる。一部の実施形態では、レポートは、個体（例えば、がんを有する個体）から得られた試料において、（例えば、ＣＤ２７４遺伝子を含むか、又はコードする核酸分子、又はその一部分における、又はＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分における）本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在の知識を取得してから約１日以上、約７日以上、約１４日以上、約２１日以上、約３０日以上、約４５日以上、又は約６０日以上のうちのいずれかの間に個体又は事業体に提供されるか、又は届けられる。
【0291】
本明細書に記載の本方法の方法ステップは、異なる意味が明示的に提供されるか、又は文脈から明らかでない限り、１つ以上の他の当事者又は事業体にステップを実行させる任意の好適な方法を含むことを意図している。そのような当事者又は事業体は、他の当事者又は事業体の指示又は管理下にある必要はなく、特定の管轄区域内に位置する必要はない。したがって、例えば、「第１の数を第２の数に足す」という記述又は列挙は、１つ以上の当事者又は事業体に２つの数を一緒に加えさせることを含む。例えば、人Ｘが人Ｙと対等な取引を行って、２つの数を足し、人Ｙが実際に２つの数を足した場合、人Ｘ及び人Ｙの両者は、人Ｙが、実際に数を足したという事実によって、人Ｘが、人Ｙに数を加えさせたという事実によって、示されたステップを実行する。更に、人Ｘが米国内に位置し、人Ｙが米国外に位置する場合、方法は、人Ｘがステップを実行させることに関与することによって米国において実行される。
【0292】
ソフトウェア、システム、及びデバイス
一部の他の態様では、非一時的コンピュータ可読記憶媒体が本明細書に提供される。一部の実施形態では、非一時的コンピュータ可読記憶媒体は、デバイスの１つ以上のプロセッサによって実行される１つ以上のプログラムを含み、１つ以上のプログラムが、１つ以上のプロセッサによって実行された場合、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる方法をデバイスに実行させる命令を含む。
一部の他の態様では、非一時的コンピュータ可読記憶媒体が本明細書に提供される。一部の実施形態では、非一時的コンピュータ可読記憶媒体は、デバイスの１つ以上のプロセッサによって実行される１つ以上のプログラムを含み、１つ以上のプログラムが、１つ以上のプロセッサによって実行された場合、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる方法をデバイスに実行させる命令を含む。
【0293】
図７は、一実施形態による計算デバイスの例を示す。デバイス１１００は、ネットワークに接続されたホストコンピュータとすることができる。デバイス１１００は、クライアントコンピュータ又はサーバとすることができる。図７に示されるように、デバイス１１００は、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバ、又はハンドヘルド計算デバイス（携帯電子デバイス）、例えば、電話又はタブレットなどの任意の好適なタイプのマイクロプロセッサベースのデバイスであり得る。デバイスは、例えば、プロセッサ１１１０、入力デバイス１１２０、出力デバイス１１３０、ストレージ１１４０、通信デバイス１１６０、電源１１７０、オペレーションシステム１１８０、及びシステムバス１１９０を備えていてもよい。入力デバイス１１２０及び出力デバイス１１３０は、一般に、本明細書に記載のものに対応していてもよく、コンピュータと接続可能であってもよく、又はコンピュータと一体化していてもよい。
【0294】
入力デバイス１１２０は、タッチスクリーン、キーボード若しくはキーパッド、マウス、又は音声認識デバイスなどの入力を提供する任意の好適なデバイスであってもよい。出力デバイス１１３０は、タッチスクリーン、触覚デバイス、又はスピーカなど、出力を提供する任意の好適なデバイスであり得る。
【0295】
ストレージ１１４０は、ストレージ（例えば、ＲＡＭ（揮発性及び不揮発性）、キャッシュ、ハードドライブ、又はリムーバブルストレージディスクを含む、電気的、磁気的、又は光学的メモリ）を提供する任意の好適なデバイスであり得る。通信デバイス１１６０は、ネットワークインターフェースチップ又はデバイスなどのネットワークを介してシグナルを送受信することができる任意の好適なデバイスを含み得る。コンピュータの構成要素は、例えば、有線メディア（例えば、物理バス、イーサネット、若しくは任意の他の有線転送技術）を介して、又は無線（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｗｉ－Ｆｉ（登録商標）、又は任意の他の無線技術）で、任意の好適な様式で接続することができる。例えば、図７では、構成要素は、システムバス１１９０によって接続される。
【0296】
検出モジュール１１５０は、ストレージ１１４０に実行可能な命令として格納され、プロセッサ１１１０によって実行されることができ、例えば、本開示の機能を具現化するプロセスを含むことができる（例えば、上記のデバイスに具現化される）。
【0297】
検出モジュール１１５０はまた、命令実行システム、装置、若しくはデバイス（例えば、本明細書に記載のもの）によって、又はそれらと接続して使用するための任意の非一時的コンピュータ可読記憶媒体内に記憶及び／又は転送することができ、命令実行システム、装置、若しくはデバイスからの、ソフトウェアに関連付けられた命令をフェッチし、命令を実行することができる。本開示の文脈において、コンピュータ可読記憶媒体は、ストレージ１１４０などの任意の媒体であり得、命令実行システム、装置、若しくはデバイスによって、又はそれらと接続して使用するためのプロセスを含む若しくは記憶することができる。コンピュータ可読記憶媒体の例としては、単一の機能ユニットとして動作するハードドライブ、フラッシュドライブ、及び配信モジュールなどのメモリユニットを挙げることができる。また、本明細書に記載の様々なプロセスは、上記の実施形態及び技法に従って動作するように構成されたモジュールとして具現化され得る。更に、プロセスは別個に示され、かつ／又は説明され得るが、当業者は、上記のプロセスが他のプロセス内のルーチン又はモジュールであり得ることを理解するであろう。
【0298】
検出モジュール１１５０はまた、命令実行システム、装置、若しくはデバイス（例えば、上記のもの）によって、又はそれらと接続して使用するための任意の伝送媒体内に伝播することができ、命令実行システム、装置、若しくはデバイスからの、ソフトウェアに関連付けられた命令をフェッチし、命令を実行することができる。本開示の文脈において、伝送媒体は、任意の媒体とすることができ、命令実行システム、装置、若しくはデバイスによって、又はそれらと接続して使用するための伝送プログラミングを通信、伝播、又は伝送することができる。伝送可読媒体は、電子、磁気、光学、電磁気、若しくは赤外線の有線又は無線伝播媒体を含むことができるが、これらに限定されない。
【0299】
デバイス１１００は、ネットワーク（例えば、図８に示されるネットワーク、及び／又は下記のネットワーク１２０４）に接続することができ、これは、任意の好適なタイプの相互接続された通信システムであり得る。ネットワークは、任意の好適な通信プロトコルを実装することができ、任意の好適なセキュリティプロトコルによって保護されることができる。ネットワークは、無線ネットワーク接続（Ｔ１若しくはＴ３回線）、ケーブルネットワーク、ＤＳＬ、又は電話回線などの、ネットワークシグナルの送受信を実装することができる任意の好適な配置のネットワークリンクを含むことができる。
【0300】
デバイス１１００は、ネットワーク上で動作するのに好適な任意のオペレーティングシステム（例えば、オペレーティングシステム１１８０）を実装することができる。検出モジュール１１５０は、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ、又はＰｙｔｈｏｎなどの任意の好適なプログラミング言語で書くことができる。様々な実施形態では、本開示の機能を具現化するアプリケーションソフトウェアは、異なる構成で（例えば、クライアント／サーバ配置で、又はウェブベースのアプリケーション若しくはウェブサービスとしてのウェブブラウザを介して）展開されることができる。一部の実施形態では、オペレーティングシステム１１８０は、１つ以上のプロセッサ、例えばプロセッサ１１１０によって実行される。
【0301】
デバイス１１００は、電源１１７０を更に備えていてもよく、任意の好適な電源であり得る。
【0302】
図８は、一実施形態による計算システムの例を示す。システム１２００では、デバイス１１００（例えば、上記及び図７に示されるもの）は、ネットワーク１２０４に接続され、ネットワーク１２０４はまた、デバイス１２０６に接続される。一部の実施形態では、デバイス１２０６は、シーケンサーである。例示的なシーケンサーは、限定されないが、Ｒｏｃｈｅ／４５４のＧｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（ＧＳ）ＦＬＸ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ／ＳｏｌｅｘａのＧｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＧＡ）、ＩｌｌｕｍｉｎａのＨｉＳｅｑ ２５００、ＨｉＳｅｑ ３０００、ＨｉＳｅｑ ４０００、及びＮｏｖａＳｅｑ ６０００配列決定システム、Ｌｉｆｅ／ＡＰＧのＳｕｐｐｏｒｔ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＳＯＬｉＤ）システム、ＰｏｌｏｎａｔｏｒのＧ．００７システム、Ｈｅｌｉｃｏｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓのＨｅｌｉＳｃｏｐｅ Ｇｅｎｅ配列決定システム、又はＰａｃｉｆｉｃ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＰａｃＢｉｏ ＲＳシステムを含む。デバイス１１００及び１２０６は、例えば、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、仮想プライベートネットワーク（ＶＰＮ）、又はインターネットなどのネットワーク１２０４を介して、好適な通信インターフェースを使用して通信することができる。一部の実施形態では、ネットワーク１２０４は、例えば、インターネット、イントラネット、仮想プライベートネットワーク、クラウドネットワーク、有線ネットワーク、又は無線ネットワークであり得る。デバイス１１００及び１２０６は、イーサネット、ＩＥＥＥ８０２．１１ｂ無線などの無線又は有線通信を介して、部分的又は全体的に通信することができる。更に、デバイス１１００及び１２０６は、例えば、好適な通信インターフェースを使用して、モバイル／セルラーネットワークなどの第２のネットワークを介して通信することができる。デバイス１１００と１２０６との間の通信は、メールサーバ、モバイルサーバ、メディアサーバ、電話サーバなどの様々なサーバを更に含むか、それらと通信することができる。一部の実施形態では、デバイス１１００及び１２０６は、（ネットワーク１２０４を介した通信の代わりに、又はそれに加えて）、例えば、イーサネット、ＩＥＥＥ８０２．１１ｂ無線などの無線又は有線通信を介して、直接通信することができる。一部の実施形態では、デバイス１１００及び１２０６は、直接接続とすることができるか、又はネットワーク（例えば、ネットワーク１２０４）を介して発生することができる通信１２０８を介して通信する。
【0303】
デバイス１１００及び１２０６の１つ又は全ては、一般に、本明細書に記載の様々な実施例に従って、ネットワーク１２０４を介して情報を提供及び／又は受信するために、ロジック（例えば、ｈｔｔｐウェブサーバロジック）を含むか、あるいはローカル若しくはリモートデータベース又はデータ及びコンテンツの他のソースからアクセスされるデータをフォーマットするようにプログラムされる。
【0304】
図９は、一部の実施形態による、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異、又はその一部分を検出するための例示的なプロセス１３００を示す。プロセス１３００は、例えば、ソフトウェアプログラムを実装する１つ以上の電子デバイスを使用して実行される。一部の実施例では、プロセス１３００は、クライアント－サーバシステムを使用して実行され、プロセス１３００のブロックは、サーバとクライアントデバイスとの間で、任意の方法で分割される。他の実施例では、プロセス１３００のブロックは、サーバと複数のクライアントデバイスとの間で分割される。したがって、プロセス１３００の一部は、クライアント－サーバシステムの特定のデバイスによって実行されるものとして本明細書に記載されているが、プロセス１３００はそのように限定されないことを理解されたい。一部の実施形態では、実行されるステップは、多くのシステムを介して、例えば、クラウド環境で実行され得る。他の実施例では、プロセス１３００は、クライアントデバイスのみ、又は複数のクライアントデバイスのみを使用して実行される。プロセス１３００では、いくつかのブロックが、任意選択的に結合され、いくつかのブロックの順序が、任意選択的に変更され、いくつかのブロックが、任意選択的に省略される。一部の実施例では、プロセス１３００と組み合わせて追加のステップを実行することができる。したがって、図示されている（及び以下により詳細に説明されている）動作は、本質的に例示的なものであり、したがって、限定するものとみなされるべきではない。
【0305】
ブロック１３０２で、１つ以上の核酸の複数の配列リードが得られ、この１つ以上の核酸は、個体から得られた試料に由来する。一部の実施形態では、試料は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を有する個体から得られる。一部の実施形態では、配列リードは、シーケンサー（例えば、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野で既知のその他のもの）を使用して得られる。一部の実施形態では、核酸は、本開示のＣＤ２７４遺伝子に対応する１つ以上の核酸、又はその一部分を含む。任意選択的に、配列リードを得る前に、試料を精製し、濃縮し（例えば、本開示のＣＤ２７４遺伝子に対応する核酸、又はその一部分について）、かつ／又はＰＣＲ増幅を行う。ブロック１３０４では、例示的なシステム（例えば、１つ以上の電子デバイス）は、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異、又はその一部分の存在について、複数の配列リードを分析する。ブロック１３０６で、システムは、（例えば、分析に基づいて）試料におけるＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分中の１つ以上の変異を検出する。
【0306】
抗がん療法
本開示の特定の態様は、抗がん療法、及び抗がん療法による治療から利益を受け得る個体を特定するための方法、個体を治療するための抗がん療法を選択するための方法、治療選択肢としての抗がん療法を特定するための方法、抗がん療法の投与を含む、がんを治療する方法若しくはがんの進行を遅らせるための方法、（例えば、個体におけるがんを治療する方法若しくはがんの進行を遅らせるための方法における、又はがんを治療するか、若しくはがんの進行を遅らせるための医薬の製造のための方法における）抗がん療法のための使用などに関する。これらの方法及び使用は、（例えば、本明細書に記載されるような）様々ながんタイプにおけるＣＤ２７４の観察、及びＰＤ－Ｌ１発現のレベルの変化とのそれらの関係に、少なくとも部分的に基づく。理論によって束縛されることを望まないが、これらのＣＤ２７４変異は、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上などの適切な抗がん療法から利益を受け得る患者を特定することができると考えられる。更に、理論によって束縛されることを望まないが、これらのＣＤ２７４変異は、免疫チェックポイント阻害剤以外の抗がん療法から利益を受け得る患者を特定することができると考えられる。
本開示の特定の態様は、抗がん療法、及び抗がん療法による治療から利益を受け得る個体を特定するための方法、個体を治療するための抗がん療法を選択するための方法、治療選択肢としての抗がん療法を特定するための方法、抗がん療法の投与を含む、がんを治療する方法若しくはがんの進行を遅らせるための方法、（例えば、個体におけるがんを治療する方法若しくはがんの進行を遅らせるための方法における、又はがんを治療するか、若しくはがんの進行を遅らせるための医薬の製造のための方法における）抗がん療法のための使用などに関する。これらの方法及び使用は、（例えば、本明細書に記載されるような）様々ながんタイプにおけるＣＤ２７４の観察、及びＰＤ－Ｌ１発現のレベルの変化とのそれらの関係に、少なくとも部分的に基づく。理論によって束縛されることを望まないが、これらのＣＤ２７４変異は、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上などの適切な抗がん療法から利益を受け得る患者を特定することができると考えられる。更に、理論によって束縛されることを望まないが、これらのＣＤ２７４変異は、免疫チェックポイント阻害剤以外の抗がん療法から利益を受け得る患者を特定することができると考えられる。
【0307】
一部の実施形態では、抗がん療法は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４を阻害する。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、サイクリンＤ／ＣＤＫ４を阻害する。一部の実施形態では、抗がん療法／ＣＤＫ阻害剤は、（ａ）ＣＤＫ４の１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）ＣＤＫ４の１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、ＣＤＫ４に結合し、ＣＤＫ４の１つ以上の活性を阻害することによる、ＣＤＫ４に結合し、ＣＤＫ４の発現を阻害することによる、及び／又はＣＤＫ４を発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）ＣＤＫ４の発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４の小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。ＣＤＫ阻害剤の非限定的な例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0308】
一部の実施形態では、抗がん療法は、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤を含む。一部の実施形態では、抗がん療法／ＭＤＭ２阻害剤は、（ａ）ＭＤＭ２の１つ以上の酵素活性を阻害する小分子（例えば、ｐ５３に結合する）、（ｂ）ＭＤＭ２の１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、ＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭ２の１つ以上の活性を阻害することによる、ＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭ２の発現を阻害することによる、及び／又はＭＤＭ２を発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）ＭＤＭ２の発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＭＤＭ２の小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。ＭＤＭ２阻害剤の非限定的な例としては、ヌトリン－３ａ、ＲＧ７１１２、イダサヌトリン（ＲＧ７３８８）、ＡＭＧ－２３２、ＭＩ－６３、ＭＩ－２９１、ＭＩ－３９１、ＭＩ－７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＡＰＧ－１１５、ＤＳ－３０３２ｂ、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、及びＨＤＭ－２０１（シレマドリン（ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ））、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を阻害するか、又は破壊する。
【0309】
一部の実施形態では、抗がん療法は、代謝拮抗物質、ＤＮＡ損傷剤、又は白金含有療法薬（例えば、５－アザシタジン（ａｚａｃｉｔａｄｉｎｅ）、５－フルオロウラシル、アカデシン、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、ＣＰＴ－１１、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、放射線、オキサリプラチン、テモゾロミド、トポテカン、トラベクテジン、ＧＳＫ２８３０３７１、又はルカパリブ）；アポトーシス促進剤（例えば、ＢＣＬ２阻害剤若しくは下方調節剤、ＳＭＡＣ模倣物、又はＴＲＡＩＬアゴニスト、例えば、ＡＢＴ－２６３、ＡＢＴ－７３７、オリドニン、ベネトクラクス、ベネトクラクスと抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブ若しくはリツキシマブとの組み合わせ、１３９６－１１、ＡＢＴ－１０、ＳＭ－１６４、Ｄ２６９Ｈ／Ｅ１９５Ｒ、又はｒｈＴＲＡＩＬ）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるもの）；ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫ、又はＭＡＰＫ経路の阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４、ダブラフェニブ、ＬＧＸ８１８、ＰＤ０３２５９０１、ピマセルチブ、トラメチニブ、又はベムラフェニブ）；ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、又はＡｋｔの阻害剤（例えば、本明細書に記載されるもの）；ＣＤＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるもの）；ＰＫＣ阻害剤（例えば、ＬＸＳ１９６又はソトラスタウリン）；抗体ベースの療法薬（例えば、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、又はスパルタリズマブ；抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ；又は抗ＤＲ５抗体、例えば、ドロジツマブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、又はＭＧ－１３２）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ又はＶＰＡ）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ）；亜鉛含有療法薬（例えば、亜鉛又はＺＭＣ１）；ＨＳＰ阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン）；ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、アルカゾリド）；有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル又はビンクリスチン）；メトホルミン；メトトレキサート；タンシノンＩＩＡ；並びに／あるいはＰ５０９１のうちの１つ以上を含む。
【0310】
一部の実施形態では、抗がん療法は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、抗がん療法／チロシンキナーゼ阻害剤は、（ａ）チロシンキナーゼの１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）チロシンキナーゼの１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、チロシンキナーゼに結合し、チロシンキナーゼの１つ以上の活性を阻害することによる、チロシンキナーゼに結合し、チロシンキナーゼの発現（例えば、細胞表面発現）を阻害することによる、及び／又はチロシンキナーゼを発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）チロシンキナーゼの発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼの小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例としては、イマチニブ、クレノラニブ、リニファニブ、ニネテダニブ（ｎｉｎｅｔｅｄａｎｉｂ）、アキシチニブ、ダサチニブ、イメテルスタット、ミドスタウリン、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、モテサニブ、マシチニブ、バタラニブ、カボザニチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、ＯＳＩ－９３０、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ドビチニブ、チルホスチンＡＧ １２９６、及びアムバチニブ、並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0311】
一部の実施形態では、抗がん療法は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２の１つ以上の活性を阻害する。一部の実施形態では、抗がん療法／ＭＥＫ阻害剤は、（ａ）ＭＥＫの１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）ＭＥＫの１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、ＭＥＫに結合し、ＭＥＫの１つ以上の活性を阻害することによる、ＭＥＫに結合し、ＭＥＫの発現を阻害することによる、及び／又はＭＥＫを発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）ＭＥＫの発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫの小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ－７３３、ＧＤＣ－０６２３、レファメチニブ、ピマセルチブ、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ－５４４、及びＨＬ－０８５、並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。一部の実施形態では、抗がん療法は、Ｒａｆ、ＭＥＫ、及び／又はＥＲＫの阻害剤を含む、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の１つ以上の活性を阻害する。
【0312】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤を含む。一部の実施形態では、抗がん療法／ｍＴＯＲ阻害剤は、（ａ）ｍＴＯＲの１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）ｍＴＯＲの１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、ｍＴＯＲに結合し、ｍＴＯＲの１つ以上の活性を阻害することによる、ｍＴＯＲに結合し、ｍＴＯＲの発現を阻害することによる、及び／又はｍＴＯＲを発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）ｍＴＯＲの発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲの小分子阻害剤である（例えば、競争的阻害剤、例えば、ＡＴＰ競争的阻害剤、又は非競争的阻害剤、例えば、ラパマイシン類似体）。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ダクトリシブ、ＧＳＫ２１２６４５８、ＸＬ７６５、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＭＬＮ１２８、ＰＰ２４２、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＬＹ３０２３４１４、ＰＱＲ３０９、ＰＫＩ５８７、及びＯＳＩ０２７、並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。一部の実施形態では、抗がん療法は、Ａｋｔ及び／又はｍＴＯＲの阻害剤を含む、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の１つ以上の活性を阻害する。
【0313】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又はＡｋｔ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの１つ以上の活性を阻害する。一部の実施形態では、抗がん療法／ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（ａ）ＰＩ３Ｋの１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）ＰＩ３Ｋの１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、ＰＩ３Ｋに結合し、ＰＩ３Ｋの１つ以上の活性を阻害することによる、ＰＩ３Ｋに結合し、ＰＩ３Ｋの発現を阻害することによる、及び／又はＰＩ３Ｋを発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）ＰＩ３Ｋの発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳＫ２６３６７７１、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＡＺＤ８１８６、コパンリシブ（ＢＡＹ８０－６９４６）、ＬＹ２９４００２、ＰＸ－８６６、ＴＧＸ１１５、ＴＧＸ１２６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１、ＣＡＬ－１０１）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４）、ＧＤＣ００３２、ＩＰＩ１４５、ＩＮＫ１１１７（ＭＬＮ１１１７）、ＳＡＲ２６０３０１、ＫＩＮ－１９３（ＡＺＤ６４８２）、デュベリシブ、ＧＳ－９８２０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＤＣ－０９８０、ＡＭＧ３１９、パゾバニブ、及びアルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｐｉｑｒａｙ）、並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。一部の実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＡＫＴ（例えば、ＡＫＴ１）の１つ以上の活性を阻害する。一部の実施形態では、抗がん療法／ＡＫＴ阻害剤は、（ａ）ＡＫＴ１の１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）ＡＫＴ１の１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、ＡＫＴ１に結合し、ＡＫＴ１の１つ以上の活性を阻害することによる、ＡＫＴ１に結合し、ＡＫＴ１の発現を阻害することによる、及び／又はＡＫＴ１を発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）ＡＫＴ１の発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、ＡＫＴ１阻害剤は、ＡＫＴ１の小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。ＡＫＴ１阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１４１７９５（ウプロセルチブ）、ＧＳＫ２１１０１８３（アフレセルチブ）、ＡＺＤ５３６３、ＧＤＣ－００６８（イパタセルチブ）、ＡＴ７８６７、ＣＣＴ１２８９３０、ＭＫ－２２０６、ＢＡＹ １１２５９７６、ＡＫＴ１及びＡＫＴ２－ＩＮ－１、ペリフォシン、及びＶＩＩＩ、並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。一部の実施形態では、ＡＫＴ１阻害剤は、汎Ａｋｔ阻害剤である。
【0314】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ハリネズミ（Ｈｈ）阻害剤である。一部の実施形態では、抗がん療法／Ｈｈ阻害剤は、（ａ）Ｈｈの１つ以上の酵素活性を阻害する小分子、（ｂ）Ｈｈの１つ以上の活性を阻害する抗体（例えば、Ｈｈに結合し、Ｈｈの１つ以上の活性を阻害することによる、Ｈｈに結合し、Ｈｈの発現を阻害することによる、及び／又はＨｈを発現する細胞に結合し、その１つ以上の活性を阻害することによる、例えば、抗体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、又は食作用、ＡＤＣＰを誘導することによる）、あるいは（ｃ）Ｈｈの発現を阻害する核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、ＣＲＩＳＰＲベースの療法など）である。一部の実施形態では、Ｈｈ阻害剤は、Ｈｈの小分子阻害剤である（例えば、競争的又は非競争的阻害剤）。Ｈｈ阻害剤の非限定的な例としては、ソニデジブ、ビスモデギブ、エリスモデギブ、サリデギブ、ＢＭＳ８３３９２３、ＰＦ－０４４４９９１３、及びＬＹ２９４０６８０、並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0315】
一部の実施形態では、抗がん療法は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤、ＭＹＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫療法、ネオ抗原、ワクチン、又は細胞療法を含む。
【0316】
一部の実施形態では、抗がん療法は、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法、ＶＥＧＦ阻害剤、インテグリンβ３阻害剤、スタチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、又はＣＤＫ４／６阻害剤のうちの１つ以上を含む。
【0317】
一部の実施形態では、抗がん療法は、キナーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、キナーゼ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ロルラチニブ、ブリグチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、レポトレクチニブ（ＴＰＸ－００５）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）、ＡＺＤ３４６３、ＣＥＰ－３７４４０、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）、ＡＳＰ３０２６、ＫＲＣＡ－０００８、ＴＱ－Ｂ３１３９、ＴＰＸ－０１３１、又はＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００５０１６８９４の実施例３～３９に記載されるような、ＡＬＫキナーゼ阻害剤である。
【0318】
一部の実施形態では、抗がん療法は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ＨＳＰ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、ＨＳＰ阻害剤は、ＫＮＫ４２３などの汎ＨＳＰ阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＳＰ阻害剤は、ｃｍＨｓｐ７０．１、ケルセチン、ＶＥＲ１５５００８、又は１７－ＡＡＤなどのＨＳＰ７０阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＳＰ阻害剤は、ＨＳＰ９０阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＳＰ９０阻害剤は、１７－ＡＡＤ、Ｄｅｂｉｏ０９３２、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）、レタスピマイシン塩酸塩（レタスピマイシン、ＩＰＩ－５０４）、ＡＵＹ９２２、アルベスピマイシン（ＫＯＳ－１０２２、１７－ＤＭＡＧ）、タネスピマイシン（ＫＯＳ－９５３、１７－ＡＡＧ）、ＤＳ ２２４８、又はＡＴ１３３８７（オナレスピブ）である。一部の実施形態では、ＨＳＰ阻害剤は、アパトルセン（ＯＧＸ－４２７）などのＨＳＰ２７阻害剤である。
【0319】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ＭＹＣ阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ＭＹＣ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、ＭＹＣ阻害剤は、ＭＹＣｉ３６１（ＮＵＣＣ－０１９６３６１）、ＭＹＣｉ９７５（ＮＵＣＣ－０２００９７５）、Ｏｍｏｍｙｃ（ドミナントネガティブペプチド）、ＺＩＮＣ１６２９３１５３（Ｍｉｎ９）、１００５８－Ｆ４、ＪＫＹ－２－１６９、７５９４－００３５、又はＭＹＣ／ＭＡＸ二量体化及び／若しくはＭＹＣ／ＭＡＸ／ＤＮＡ複合体形成の阻害剤である。
【0320】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ベレオダック（登録商標））、ＳＡＨＡ（ボリノスタット、スベロイルアニリドヒドロキサミン、Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９、ＬＡＱ－８２４）、ＡＣＹ１２１５（Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、ＭＳ－２７５（エチノスタット）、ロミデプシン（デプシペプチド、ＦＫ２２８）、ＭＧＣＤ０１０３（モセチノスタット）、ＢＭＬ－２１０、ＣＡＹ１０６０３、バルプロ酸、ＭＣ１５６８、ＣＵＤＣ－９０７、ＣＩ－９９４（タセジナリン）、Ｐｉｖａｎｅｘ（ＡＮ－９）、ＡＲ－４２、チダミド（ＣＳ０５５、ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＨＲ－３９９６、ＭＰＴ０Ｅ０２８、ＢＲＤ８４３０、ＭＲＬＢ－２２３、アピシジン、ＲＧＦＰ９６６、ＢＧ４５、ＰＣＩ－３４０５１、Ｃ１４９（ＮＣＣ１４９）、ＴＭＰ２６９、Ｃｐｄ２、Ｔ２４７、Ｔ３２６、ＬＭＫ２３５、Ｃ１Ａ、ＨＰＯＢ、ネクスツラスタットＡ、Ｂｅｆｅｘａｍａｃ、ＣＢＨＡ、フェニル酪酸、ＭＣ１５６８、ＳＮＤＸ２７５、スクリプタイド、Ｍｅｒｃｋ６０、ＰＸ０８９３４４、ＰＸ１０５６８４、ＰＸ１１７７３５、ＰＸ１１７７９２、ＰＸ１１７２４５、ＰＸ１０５８４４、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ（２０１６）６（１０）：ａ０２６８３１に記載されている化合物１２、又はＰＸ１１７４４５である。
【0321】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ＶＥＧＦ阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ＶＥＧＦ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ－６９０５１４、ラムシルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ゴルバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、レバンチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、チボザニブ、ルシタニブ、セマキサニブ、ニンデンタニブ、レゴラフィニブ、又はアフリベルセプトである。
【0322】
一部の実施形態では、抗がん療法は、インテグリンβ３阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、インテグリンβ３阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、インテグリンβ３阻害剤は、抗ａｖｂ３（クローンＬＭ６０９）、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４、ＮＳＣ、７０７５４４）、ｓｉＲＮＡ、ＧＬＰＧ０１８７、ＭＫ－０４２９、ＣＮＴＯ９５、ＴＮ－１６１、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、インテツムマブ（ＣＮＴＯ９５）（抗αＶサブユニット抗体）、アビツズマブ（ＥＭＤ５２５７９７／ＤＩ１７Ｅ６）（抗αＶサブユニット抗体）、ＪＳＭ６４２７、ＳＪ７４９、ＢＣＨ－１５０４６、ＳＣＨ２２１１５３、又はＳＣ５６６３１である。一部の実施形態では、抗がん療法は、αＩＩｂβ３インテグリン阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、αＩＩｂβ３インテグリン阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、αＩＩｂβ３インテグリン阻害剤は、アブシキシマブ、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））、又はチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））である。
【0323】
一部の実施形態では、抗がん療法は、スタチン又はスタチンベースの薬剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、スタチン又はスタチンベースの薬剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、スタチン又はスタチンベースの薬剤は、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はセリバスタチンである。
【0324】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ＭＡＰＫ阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ＭＡＰＫ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ阻害剤は、ＳＢ２０３５８０、ＳＫＦ－８６００２、ＢＩＲＢ－７９６、ＳＣ－４０９、ＲＪＷ－６７６５７、ＢＩＲＢ－７９６、ＶＸ－７４５、ＲＯ３２０１１９５、ＳＢ－２４２２３５、又はＭＷ１８１である。
【0325】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ＥＧＦＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ＥＧＦＲ阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、イコチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、アファタニブ、オルムチニブ、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、ＢＭＳ－６９０５１４、ＹＨ５４４８、ＰＦ－０６７４７７７５、ＡＳＰ８２７３、ＰＦ２９９８０４、ＡＰ２６１１３、又はエルロチニブ。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ又はセツキシマブである。
【0326】
一部の実施形態では、抗がん療法は、チェックポイント阻害剤、がんワクチン、細胞ベースの療法、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）ベースの療法、アジュバント免疫療法、サイトカイン免疫療法、及び腫瘍溶解性ウイルス療法などのがん免疫療法を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、チェックポイント阻害剤、がんワクチン、細胞ベースの療法、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）ベースの療法、アジュバント免疫療法、サイトカイン免疫療法、及び腫瘍溶解性ウイルス療法などのがん免疫療法を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、がん免疫療法は、小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、毒素、細胞ベースの薬剤、又は細胞結合剤を含む。がん免疫療法の例は、本明細書により詳細に記載されているが、限定することを意図するものではない。一部の実施形態では、がん免疫療法は、免疫系の１つ以上の側面を活性化して、ネオ抗原、例えば、本開示のがんによって発現されるネオ抗原（例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４核酸分子又はポリペプチドに対応するネオ抗原）を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）を攻撃する。本開示のがん免疫療法は、医学的判断の対象となる、単剤療法としての使用、又は任意の組み合わせ若しくは数の２つ以上を含む組み合わせアプローチでの使用が企図される。がん免疫療法のいずれも（任意選択的に、単独療法として、又は本明細書に記載の別のがん免疫療法又は他の治療剤と組み合わせて）、本明細書に記載の方法のうちのいずれにも使用することができる。
【0327】
一部の実施形態では、がん免疫療法は、がんワクチンを含む。がんに対する免疫応答を促進するための異なるアプローチを用いた様々ながんワクチンが試験されている（例えば、Ｅｍｅｎｓ Ｌ Ａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｅｍｅｒｇ Ｄｒｕｇｓ １３（２）：２９５－３０８（２００８）及びＵＳ２０１９０３６７６１３を参照されたい）。アプローチは、腫瘍に対するＢ細胞、Ｔ細胞、又は専門的な抗原提示細胞の応答を増強するように設計されてきた。がんワクチンの例示的なタイプとしては、ＤＮＡベースのワクチン、ＲＮＡベースのワクチン、ウイルス形質導入ワクチン、ペプチドベースのワクチン、樹状細胞ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、全腫瘍細胞ワクチン、腫瘍抗原ワクチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、がんワクチンは、予防的又は治療的であり得る。一部の実施形態では、がんワクチンは、ペプチドベースのワクチン、核酸ベースのワクチン、抗体ベースのワクチン、又は細胞ベースのワクチンとして製剤化される。例えば、ワクチン組成物には、カチオン性脂質製剤中の裸のｃＤＮＡ、リポペプチド（例えば、Ｖｉｔｉｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｈ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：３４１，１９９５）、例えば、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）（「ＰＬＧ」）マイクロスフェアに封入された裸のｃＤＮＡ若しくはペプチド（例えば、Ｅｌｄｒｉｄｇｅ，ｅｔ ａｈ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：２８７－２９４，１９９１：Ａｌｏｎｓｏ ｅｔ ａｌ，Ｖａｃｃｉｎｅ １２：２９９－ ３０６，１９９４、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｖａｃｃｉｎｅ １３：６７５－６８１，１９９５を参照）、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）中に含有されるペプチド組成物（例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３４４：８７３－８７５，１９９０、Ｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：２３５－２４３，１９９８）、又は複数抗原ペプチド系（ＭＡＰ）（例えば、Ｔａｍ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：５４０９－５４１３，１９８８、Ｔａｍ，Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １９６：１７－３２，１９９６を参照されたい）を挙げることができる。一部の実施形態では、がんワクチンは、ペプチドベースのワクチン又は核酸ベースのワクチン（核酸がポリペプチドをコードする）として製剤化される。一部の実施形態では、がんワクチンは、抗体ベースのワクチンとして製剤化される。一部の実施形態では、がんワクチンは、細胞ベースのワクチンとして製剤化される。一部の実施形態では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、一部の実施形態では個別化ペプチドワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、多価長鎖ペプチド、複数ペプチド、ペプチド混合物、ハイブリッドペプチド、又はペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，１０４：１４－２１），２０１３を参照されたい）。一部の実施形態では、そのようながんワクチンは、抗がん応答を増強する。
【0328】
一部の実施形態では、がんワクチンは、ネオ抗原、例えば、本開示のがんによって発現されるネオ抗原（例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４核酸分子又はポリペプチドに対応するネオ抗原）をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、がんワクチンは、ネオ抗原、例えば、本開示のがんによって発現されるネオ抗原（例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４核酸分子又はポリペプチドに対応するネオ抗原）をコードするＤＮＡを含む。一部の実施形態では、がんワクチンは、ネオ抗原、例えば、本開示のがんによって発現されるネオ抗原（例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４核酸分子又はポリペプチドに対応するネオ抗原）をコードするＲＮＡを含む。一部の実施形態では、がんワクチンは、ネオ抗原、例えば、本開示のがんによって発現されるネオ抗原（例えば、本明細書に記載のＣＤ２７４核酸分子又はポリペプチドに対応するネオ抗原）をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、がんワクチンは、抗原提示及び／又は免疫応答を促進する１つ以上の追加の抗原、ネオ抗原、又は他の配列を更に含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、リポソーム又はリポプレックスなどの１つ以上の追加の薬剤と複合体を形成する。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって取り込まれて翻訳され、次いで、ＡＰＣ細胞表面上のＭＨＣクラスＩを介してネオ抗原を提示する。
【0329】
一部の実施形態では、がんワクチンは、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性又は最小限の症候性転移性去勢抵抗性（ホルモン抵抗性）前立腺がんの治療に承認されている）及びｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして知られていた）（黒色腫における切除不能な皮膚、皮下、及びリンパ節病変の治療に承認された遺伝子改変腫瘍溶解性ウイルス療法である）から選択される。一部の実施形態では、がんワクチンは、ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／旧Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（肝細胞がん（ＮＣＴ０２５６２７５５）及び黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対してＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである）、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（大腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺がん（ＮＣＴ００９９８３２２）、及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む多くのがんにおいてＲＡＳが活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸内オーファンウイルス（レオウイルス）のバリアントである）、ｅｎａｄｅｎｏｔｕｃｉｒｅｖ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄｌとして知られていた）（卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性若しくは進行性上皮腫瘍（例えば、大腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮がん、及び唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６））において完全長ＣＤ８０及びＴ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルスである）、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／旧Ｏｎｃｏｓ）（黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、及び腹膜疾患、大腸がん、若しくは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）においてＧＭ－ＣＳＦを発現するように設計されたアデノウイルスである）、ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（腹膜がん腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）で研究されたそれぞれβ－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）／β－グルコロニダーゼ若しくはβ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように操作されたワクシニアウイルスである）、又はＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）においてＧＭ－ＣＳＦを発現するように設計されたアデノウイルスである）、抗ｇｐ１００、ＳＴＩＮＧＶＡＸ、ＧＶＡＸ、ＤＣＶａｘＬ、及びＤＮＸ－２４０１などの腫瘍溶解性ウイルス療法から選択される。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグ５－フルオロシトシンを細胞傷害性薬物５－フルオロウラシルに変換することができるシトシンデアミナーゼを発現するように設計されたＴＫ欠損及びワクシニア増殖因子欠損ワクシニアウイルスである）、ＴＧＯ１及びＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／旧Ｏｎｃｏｓ）（治療が困難なＲＡＳ変異を標的とするペプチドベースの免疫療法剤である）、ＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－δ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と称される改変アデノウイルスである）、ＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞応答を引き起こすように設計された抗原を発現するように更に操作することができる、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作された水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である）から選択される。一部の実施形態では、がんワクチンは、ベクターベースの腫瘍抗原ワクチンを含む。ベクターベースの腫瘍抗原ワクチンは、抗腫瘍免疫応答を刺激するための抗原の安定した供給を提供する方法として使用することができる。一部の実施形態では、腫瘍抗原をコードするベクターを個体に注射し（おそらく、炎症促進剤又はＧＭ－ＣＳＦなどの他の誘引剤物質とともに）、インビボで細胞に取り込まれて特定の抗原を生成し、次いで、所望の免疫応答を誘発する。一部の実施形態では、ベクターを使用して一度に１つより多い腫瘍抗原を送達して、免疫応答を増加させることができる。更に、組換えウイルス、細菌、又は酵母ベクターは、それ自体免疫応答を引き起こす可能性があり、これが全体的な免疫応答を強化する可能性もある。
【0330】
一部の実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンを含む。一部の実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンを用いて、抗腫瘍応答を刺激することができる。抗原タンパク質をコードするＤＮＡを直接注射して防御免疫応答を誘発する能力は、多数の実験系で実証されている。抗原タンパク質をコードするＤＮＡを直接注射して防御免疫応答を誘発することによるワクチン接種は、多くの場合、細胞性応答と体液性応答の両方を引き起こす。更に、様々な抗原をコードするＤＮＡに対する再現性のある免疫応答がマウスで報告されており、これは本質的に動物の生涯にわたって持続する（例えば、Ｙａｎｋａｕｃｋａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２：７７１－７７６を参照されたい）。一部の実施形態では、遺伝子発現に必要な調節エレメントに作動可能に結合されたタンパク質をコードする配列を含むプラスミド（又は他のベクター）ＤＮＡが、個体（例えば、ヒト患者、非ヒト哺乳動物など）に投与される。一部の実施形態では、個体の細胞が、投与されたＤＮＡを取り込み、コード配列が発現される。一部の実施形態では、そのように産生された抗原は、免疫応答の対象となる標的になる。
【0331】
一部の実施形態では、がんワクチンは、ＲＮＡベースのワクチンを含む。一部の実施形態では、ＲＮＡベースのワクチンを用いて、抗腫瘍応答を刺激することができる。一部の実施形態では、ＲＮＡベースのワクチンは、自己複製ＲＮＡ分子を含む。一部の実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、アルファウイルス由来のＲＮＡレプリコンであり得る。自己複製ＲＮＡ（又は「ＳＡＭ」）分子は、当該技術分野で周知であり、例えば、アルファウイルスに由来する複製要素を使用し、構造ウイルスタンパク質を、目的のタンパク質をコードするヌクレオチド配列で置き換えることによって生成することができる。自己複製ＲＮＡ分子は、典型的には、細胞への送達後に直接翻訳され得る＋鎖分子であり、この翻訳により、送達されたＲＮＡからアンチセンス転写物とセンス転写物の両方を生成するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが提供される。したがって、送達されたＲＮＡは、複数の娘ＲＮＡの生産つながる。これらの娘ＲＮＡ、並びに同一鎖上の（ｃｏｌｌｉｎｅａｒ）サブゲノム転写物は、それ自体翻訳されて、コードされたポリペプチドのインサイチュ発現を提供するか、又は転写されて、送達されたＲＮＡと同じセンス鎖の更なる転写物（翻訳されて抗原のインサイチュ発現を提供する）を提供することができる。
【0332】
一部の実施形態では、がん免疫療法は、細胞ベースの療法を含む。一部の実施形態では、がん免疫療法は、Ｔ細胞ベースの療法を含む。一部の実施形態では、がん免疫療法は、養子療法（例えば、養子Ｔ細胞ベースの療法）を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、レシピエントに対して自己又は同種である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。養子免疫療法とは、がん又は感染症を治療するための治療的アプローチを指し、細胞ががん細胞に対して直接的又は間接的な特異的免疫を媒介する（すなわち、それに対する免疫応答を開始する）ことを目的として、免疫細胞が宿主に投与される。一部の実施形態では、免疫応答は、腫瘍細胞及び／又は転移細胞の成長及び／又は増殖の阻害をもたらし、関連する実施形態では、腫瘍細胞の死及び／又は再吸収をもたらす。免疫細胞は、異なる生物／宿主に由来し得るか（外因性免疫細胞）、又は対象生物から得られた細胞であり得る（自己免疫細胞）。一部の実施形態では、免疫細胞（例えば、自己又は同種Ｔ細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はγδＴ細胞）、ＮＫ細胞、インバリアントＮＫ細胞、又はＮＫＴ細胞）は、操作されたＴＣＲ及び／又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの抗原受容体を発現するように遺伝子操作され得る。例えば、宿主細胞（例えば、自己又は同種Ｔ細胞）は、がん抗原に対する抗原特異性を有するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように改変される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＴＣＲを発現するように操作される。ＮＫ細胞は、ＣＡＲを発現するように更に操作され得る。異なる抗原などに対する複数のＣＡＲ及び／又はＴＣＲを、Ｔ細胞又はＮＫ細胞などの単一の細胞型に加えることができる。一部の実施形態では、細胞は、１つ以上の抗原受容体をコードする遺伝子工学を介して導入された１つ以上の核酸／発現構築物／ベクター、及びそのような核酸の遺伝子操作された産物を含む。一部の実施形態では、核酸は、異種である。すなわち、別の生物又は細胞から得られたものなど、細胞又は細胞から得られる試料には通常存在せず、例えば、操作される細胞及び／又はそのような細胞が由来する生物には通常見出されない。一部の実施形態では、核酸は、天然には見出されない核酸（例えば、キメラ）など、天然には存在しない。一部の実施形態では、免疫細胞の集団は、療法を必要とする対象、又は免疫細胞の活性の低下に関連する疾患に罹患している対象から得ることができる。したがって、細胞は、療法を必要とする対象にとって自己由来である。一部の実施形態では、ドナー（例えば、組織適合性が一致したドナー）から免疫細胞の集団を得ることができる。一部の実施形態では、免疫細胞集団は、当該対象又はドナーにおいて免疫細胞が存在する末梢血、臍帯血、骨髄、脾臓、又は任意の他の臓器／組織から採取することができる。一部の実施形態では、免疫細胞は、対象及び／又はドナーのプール（例えば、プールされた臍帯血）から単離することができる。一部の実施形態では、免疫細胞の集団が対象とは異なるドナーから得られる場合、得られた細胞が対象に導入され得るという点で対象適合性である限り、ドナーは同種であり得る。一部の実施形態では、同種ドナー細胞は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合性であってもなくてもよい。一部の実施形態では、対象適合性にするために、同種細胞を処理して免疫原性を低下させることができる。
【0333】
一部の実施形態では、細胞ベースの治療は、Ｔ細胞ベースの療法を含み、自己細胞、例えば、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）；自己ＤＣ、リンパ球、人工抗原提示細胞（ＡＰＣ）若しくはＴ細胞リガンド及び活性化抗体でコーティングされたビーズ、又は標的細胞膜を捕捉することによって単離された細胞を使用してエクスビボで活性化されたＴ細胞；抗宿主腫瘍Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を自然に発現する同種細胞；並びに腫瘍反応性ＴＣＲ若しくはキメラＴＣＲ分子（「Ｔボディ」として知られ、抗体様腫瘍認識能を示す）を発現するように遺伝的に再プログラム若しくは「リダイレクト」された非腫瘍特異的自己又は同種細胞などを含む。機能的な抗腫瘍エフェクター細胞の単離、誘導、操作又は改変、活性化、及び増殖のためのいくつかのアプローチが過去２０年間に記載されており、本明細書に提供される方法のうちのいずれかに従って使用することができる。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、血液、骨髄、リンパ、臍帯、又はリンパ器官に由来する。一部の実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。一部の実施形態では、細胞は、対象から直接単離された細胞及び／又は対象から単離されて凍結された細胞などの初代細胞である。一部の実施形態では、細胞は、機能、活性化状態、成熟度、分化の潜在能力、増殖能、再循環能、局在化能、及び／若しくは持続能、抗原特異性、抗原受容体のタイプ、特定の器官若しくは区画における存在、マーカー若しくはサイトカイン分泌プロファイル、並びに／又は分化の程度によって定義されるものなど、Ｔ細胞又は他の細胞型（例えば、全Ｔ細胞集団、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、及びその亜集団）のうちの１つ以上のサブセットを含む。一部の実施形態では、細胞は、同種及び／又は自己であり得る。既製の技術などの一部の実施形態では、細胞は、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）などの幹細胞など、多能性（ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ）及び／又は多能性（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ）である。
【0334】
一部の実施形態では、Ｔ細胞ベースの療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞ベースの療法を含む。このアプローチには、ＣＡＲの操作が含まれる。ＣＡＲは、目的の抗原に特異的に結合し、Ｔ細胞活性化のための１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ＣＡＲは、次いで、操作されたＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）の表面に発現され、患者に投与され、抗原を発現するがん細胞に対するＴ細胞特異的な免疫応答をもたらす。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ネオ抗原、例えば、本明細書で提供されるＣＤ２７４ポリペプチドに対応するネオ抗原に特異的に結合する。
【0335】
一部の実施形態では、Ｔ細胞ベースの療法は、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するＴ細胞を含む。このアプローチには、目的の抗原に特異的に結合するＴＣＲの特定が含まれる。次いで、これを使用して、操作されたＴ細胞の表面の内在性又は天然のＴＣＲを置き換える。これを患者に投与すると、抗原を発現しているがん細胞に対して、Ｔ細胞特異的な免疫応答がもたらされる。一部の実施形態では、組換えＴＣＲは、本明細書で提供されるＣＤ２７４ポリペプチドに対応するネオ抗原に特異的に結合する。
【0336】
一部の実施形態では、Ｔ細胞ベースの療法は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。例えば、ＴＩＬは、本開示の腫瘍又はがんから単離することができ、次いで、単離し、インビトロで増殖させることができる。これらのＴＩＬの一部又は全部は、本開示の腫瘍又はがんによって発現される抗原を特異的に認識することができる。一部の実施形態では、ＴＩＬは、インビトロで単離された後、１つ以上のネオ抗原、例えば、本明細書で提供されるＣＤ２７４ポリペプチドに対応するネオ抗原（例えば、ネオ抗原）に曝露される。次いで、ＴＩＬが患者に投与される（任意選択的に、１つ以上のサイトカイン又は他の免疫刺激物質と組み合わせて）。
【0337】
一部の実施形態では、細胞ベースの療法は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法を含む。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、様々な腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、並びに骨髄及び胸腺の一部の正常細胞に対して自発的な細胞傷害性を有するリンパ球の亜集団である。ＮＫ細胞は、形質転換細胞及びウイルス感染細胞に対する初期の自然免疫応答の重要なエフェクターである。ＮＫ細胞は、ヒトのＣＤ１６、ＣＤ５６、ＣＤ８などの特定の表面マーカーによって検出することができる。ＮＫ細胞は、Ｔ細胞抗原受容体、汎ＴマーカーＣＤ３、又は表面免疫グロブリンＢ細胞受容体を発現しない。一部の実施形態では、ＮＫ細胞は、当該技術分野で周知の方法によって、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、未刺激白血球除去産物（ＰＢＳＣ）、ヒト胚性幹細胞（ｈＥＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、骨髄、又は臍帯血から得られる。
【0338】
一部の実施形態では、細胞ベースの治療は、樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法（例えば、樹状細胞ワクチン）を含む。一部の実施形態では、ＤＣワクチンは、患者又はドナーから採取される、特異的Ｔ細胞免疫を誘導することができる抗原提示細胞を含む。一部の実施形態では、次いで、ＤＣワクチンをインビトロでペプチド抗原に曝露することができ、そのためのＴ細胞が患者において生成される。一部の実施形態では、抗原が負荷された樹状細胞は、次いで、患者に注射して戻される。一部の実施形態では、必要に応じて、免疫化を複数回繰り返すことができる。樹状細胞を、採取、増殖、及び投与する方法は、当該技術分野で既知である（例えば、ＷＯ２０１９／１７８０８１を参照されたい）。樹状細胞ワクチン（例えば、ＡＰＣ８０１５及びＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）としても知られているＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）は、患者の免疫系に１つ以上のがん特異的抗原を提示するＡＰＣとして機能する樹状細胞の投与を伴うワクチンである。一部の実施形態では、樹状細胞は、レシピエントにとって自己又は同種である。
【0339】
一部の実施形態では、がん免疫療法は、ＴＣＲベースの療法を含む。一部の実施形態では、がん免疫療法は、本開示のがんによって発現される抗原に特異的に結合する１つ以上のＴＣＲ又はＴＣＲベースの治療薬（例えば、本発明のＣＤ２７４ポリペプチドに対応する抗原）の投与を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲベースの治療薬は、Ｔ細胞表面タンパク質又は受容体に特異的に結合する抗体若しくは抗体断片（例えば、抗ＣＤ３抗体若しくは抗体断片）などの、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）に結合する部分を更に含み得る。
【0340】
一部の実施形態では、免疫療法は、アジュバント免疫療法を含む。アジュバント免疫療法は、自然免疫系の構成要素を活性化する１つ以上の薬剤、例えば、ＴＬＲ７経路を標的とするＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）（イミキモド）の使用を含む。
【0341】
一部の実施形態では、免疫療法は、サイトカイン免疫療法を含む。サイトカイン免疫療法は、免疫系の構成要素を活性化する１つ以上のサイトカインの使用を含む。例としては、アルデスロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、インターロイキン－２）、インターフェロンα－２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）－Ａ）、インターフェロンα－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）－Ａ）、及びＰＥＧインターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【0342】
一部の実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法を含む。腫瘍溶解性ウイルス療法では、遺伝子改変ウイルスを使用してがん細胞で複製し、それを殺傷して、免疫応答を刺激する抗原を放出する。一部の実施形態では、腫瘍抗原を発現する複製可能な腫瘍溶解性ウイルスは、任意の天然に存在する（例えば、「フィールドソース」からの）又は改変された複製可能な腫瘍溶解性ウイルスを含む。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍抗原を発現することに加えて、がん細胞に対するウイルスの選択性を高めるために改変され得る。一部の実施形態では、複製能力のある腫瘍溶解性ウイルスには、ミオウイルス科、サイフォウイルス科、ポドウイルス科、テシウイルス科、コルチコウイルス科、プラズマウイルス科、リポスリクスウイルス科、フセロウイルス科、ポキシイリダ科、イリドウイルス科、フィコドナウイルス科、バキュロウイルス科、ヘルペスウイルス科、アドノウイルス科、パポバウイルス科、ポリドナウイルス科、イノウイルス科、ミクロウイルス科、ジェミニウイルス科、サーコウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レトロウイルス科、サイトウイルス科、レオウイルス科、ビルナウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、フィロウイルス科、オルソミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、レビウイルス科、ピコルナウイルス科、セキウイルス科、コモウイルス科、ポティウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、ノダウイルス科、テトラウイルス科、トンブスウイルス科、コロナウイルス科、グラビウイルス科、トガウイルス科、及びバルナウイルス科のメンバーである腫瘍溶解性ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、複製能力のある腫瘍崩壊ウイルスには、アデノウイルス、レトロウイルス、レオウイルス、ラブドウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、ポリオーマウイルス、ワクシニアウイルス（ＶａｃＶ）、単純ヘルペスウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、及びパルボウイルスが含まれる。一部の実施形態では、腫瘍抗原を発現する複製性の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、ウイルスのがん選択性を高めるために、１つ以上の機能的な遺伝子を欠くように操作され得る。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、チミジンキナーゼ（ＴＫ）活性を欠くように操作される。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、ワクシニアウイルス増殖因子（ＶＧＦ）を欠くように操作され得る。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、ＶＧＦ及びＴＫ活性の両方を欠くように操作され得る。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、Ｅ３Ｌ、Ｋ３Ｌ、Ｂ１８Ｒ、又はＢ８Ｒなどの宿主インターフェロン（ＩＦＮ）応答の回避に関与する１つ以上の遺伝子を欠くように操作され得る。一部の実施形態では、複製性の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ株、Ｌｉｓｔｅｒ株、又はＷｙｅｔｈ株であり、機能的なＴＫ遺伝子を欠いている。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、機能的なＢ１８Ｒ及び／又はＢ８Ｒ遺伝子を欠くＷｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ株、Ｌｉｓｔｅｒ株、又はＷｙｅｔｈ株である。一部の実施形態では、腫瘍抗原を発現する複製性の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、例えば、腫瘍内、腹腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、頭蓋内、皮下、又は鼻腔内投与を介して、対象に、局所的又は全身的に投与され得る。
【0343】
一部の実施形態では、抗がん療法は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、免疫チェックポイント阻害剤以外の抗がん療法を個体に投与することを含む。当該技術分野で既知であるように、チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの免疫チェックポイントタンパク質を標的として、免疫応答の調節を変化させる。免疫チェックポイントタンパク質には、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ２、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＥＡＣＡＭ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＭＩＣＡ／Ｂ、アルギナーゼ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰα（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０、及びＡ２ａＲが含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイントの調節に関与する分子には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ＰＤ－１（ＣＤ２７９）、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）、ＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＣＤ、ＣＤ２７３）、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ－３（ＨＡＶＣＲ２）、ＣＥＡＣＡＭ、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ－５、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ（ＰＤ－１Ｈ）、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦＲβ、Ａ２ＡＲ、ＧＩＴＲ（ＣＤ３５７）、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ８６（Ｂ７－２）、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＶＴＣＮＩ（Ｂ７－Ｈ４）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７－Ｈ１、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ９４（ＫＬＲＤ１）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１３７Ｌ（４－１ＢＢＬ）、ＣＤ４０、ＩＤＯ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４７、ＣＤ７０（ＣＤ２７Ｌ）、ＣＤ２２６、ＨＨＬＡ２、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＩＣＯＳＬ（ＣＤ２７５）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２５８）、ＮＫＧ２ａ、ＮＫＧ２ｄ、ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ１３４Ｌ）、ＰＶＲ（ＮＥＣＬ５、ＣＤ１５５）、ＳＩＲＰａ、ＭＩＣＡ／Ｂ、及び／又はアルギナーゼ。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（すなわち、チェックポイント阻害剤）は、例えば、Ｔ細胞活性化及び／又は抗がん免疫応答を増強するために、免疫細胞機能を負に調節するチェックポイントタンパク質の活性を減少させる。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、例えば、Ｔ細胞活性化及び／又は抗がん免疫応答を増強するために、免疫細胞機能を正に調節するチェックポイントタンパク質の活性を増加させる。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗体である。チェックポイント阻害剤の例としては、限定されないが、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））、共抑制分子に対するアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、若しくはＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体））、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、小分子、組換え形態のリガンド若しくは受容体、又は抗体（例えば、ヒト抗体）などの薬物を含む（例えば、国際特許公開第ＷＯ２０１５／０１６７１８号、Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，１２（４）：２５２－６４，２０１２を参照されたい。両方とも参照により本明細書に組み込まれる）。一部の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又はその類似体の既知の阻害剤を使用することができ、特に、キメラ化、ヒト化、又はヒト形態の抗体を使用することができる。
【0344】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、又はＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト）である。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当該技術分野では「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示されている。ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当該技術分野では「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ １ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されている。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当該技術分野では「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示されている。場合によっては、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２は、ヒトのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２である。
【0345】
場合によっては、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。別の例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、又は毒素である。
【0346】
場合によっては、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、例えば、下記の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。場合によっては、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＧＡ－０１２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＢＩ ７５４０９１、又はＢＧＢ－１０８のうちの１つ以上である。他の実施例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである）。場合によっては、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。抗ＰＤ－１抗体の他の例としては、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）又はセミプリマブ－ｒｗｌｃ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩ ７５４０９１、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、又はＥＮＵＭ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＢＧＢ－１０８、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＭ０００１、ＢＩ ７５４０９１、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ－００１）を、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＨＲ－３０１２１０）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＭＧＡ－０１２（ＩＮＣＭＧＡ００１２）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＯＮＯ－４５３８）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００ｌ）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ（ＲＥＧＮ－２８１０、ＲＥＧＥＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＡＮＢ０１１）、ＦＩＴＣ－ＹＴ－１６（ＰＤ－１結合ペプチド）、ＡＰＬ－５０１若しくはＣＢＴ－５０１若しくはゲノリムズマブ（ＧＢ－２２６）、ＡＢ－１２２、ＡＫ１０５、ＡＭＧ４０４、ＢＣＤ－１００、Ｆ５２０、ＨＬＸ１０、ＨＸ００８、ＪＴＸ－４０１４、ＬＺＭ００９、Ｓｙｍ０２１、ＰＳＢ２０５、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質）、ＣＸ－１８８（ＰＤ－１プロボディ）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＧＬＳ－０１０、ブジガリマブ（ＡＢＢＶ－１８１）、ＡＫ－１０３、ＢＡＴ－１３０６、ＣＳ－１００３、ＡＭ－０００１、ＴＩＬＴ－１２３、ＢＨ－２９２２、ＢＨ－２９４１、ＢＨ－２９５０、ＥＮＵＭ－２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＨＡＢ－２１、Ｈ ＥＩＳＣＯＩ１１－００３、ＩＫＴ－２０２、ＭＣＬＡ－１３４、ＭＴ－１７０００、ＰＥＧＭＰ－７、ＰＲＳ－３３２、ＲＸＩ－７６２、ＳＴＩ－１１１０、ＶＸＭ－１０、ＸｍＡｂ－２３１０４、ＡＫ－１１２、ＨＬＸ－２０、ＳＳＩ－３６１、ＡＴ－１６２０１、ＳＮＡ－０１、ＡＢ１２２、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＰＦ－０６９３６３０８、ＲＧ－７７６９、ＣＡＢ ＰＤ－１ Ａｂｓ、ＡＫ－１２３、ＭＥＤＩ－３３８７、ＭＥＤＩ－５７７１、４Ｈ１１２８Ｚ－Ｅ２７、ＲＥＭＤ－２８８、ＳＧ－００１、ＢＹ－２４．３、ＣＢ－２０１、ＩＢＩ－３１９、ＯＮＣＲ－１７７、Ｍａｘ－１、ＣＳ－４１００、ＪＢＩ－４２６、ＣＣＣ－０７０１、若しくはＣＣＸ－４５０３、又はそれらの誘導体を含む。
【0347】
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡ又はＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られている）である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤ－Ｌ１）又はそのバリアントに結合することができる。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、又は毒素である。
【0348】
場合によっては、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、例えば、下記の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合、及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片から選択される抗体断片である。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ－１ １０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ（イミフィンジ）、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６（ＨＴＩ－１０８８）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ－９３６５５９、エンバフォリマブ（ＫＮ０３５、ＡＳＣ２２）、ＣＳ１００１、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＬＹ３３０００５４、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＦＡＺ０５３、ＣＸ－０７２、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＧＮＳ－１４８０、ＣＡ－１７０、ＣＫ－３０１、Ｍ－７８２４、ＨＴＩ－１０８８（ＨＴＩ－１３１、ＳＨＲ－１３１６）、ＭＳＢ－２３１１、ＡＫ－１０６、ＡＶＡ－００４、ＢＢＩ－８０１、ＣＡ－３２７、ＣＢＡ－０７１０、ＣＢＴ－５０２、ＦＰＴ－１５５、ＩＫＴ－２０１、ＩＫＴ－７０３、１０－１０３、ＪＳ－００３、ＫＤ－０３３、ＫＹ－１００３、ＭＣＬＡ－１４５、ＭＴ－５０５０、ＳＮＡ－０２、ＢＣＤ－１３５、ＡＰＬ－５０２（ＣＢＴ－４０２又はＴＱＢ２４５０）、ＩＭＣ－００１、ＫＤ－０４５、ＩＮＢＲＸ－１０５、ＫＮ－０４６、ＩＭＣ－２１０２、ＩＭＣ－２１０１、ＫＤ－００５、ＩＭＭ－２５０２、８９Ｚｒ－ＣＸ－０７２、８９Ｚｒ－ＤＦＯ－６Ｅ１１、ＫＹ－１０５５、ＭＥＤＩ－１１０９、ＭＴ－５５９４、ＳＬ－２７９２５２、ＤＳＰ－１０６、Ｇｅｎｓｃｉ－０４７、ＲＥＭＤ－２９０、Ｎ－８０９、ＰＲＳ－３４４、ＦＳ－２２２、ＧＥＮ－１０４６、ＢＨ－２９ｘｘ、若しくはＦＳ－１１８、又はその誘導体を含む。
【0349】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４のアンタゴニストである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４の小分子アンタゴニストである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体である。ＣＴＬＡ４は、免疫チェックポイント分子のＣＤ２８－Ｂ７免疫グロブリンスーパーファミリーの一部であり、Ｔ細胞の活性化（特に、ＣＤ２８依存性Ｔ細胞応答）を負に調節するように作用する。ＣＴＬＡ４は、ＣＤ８０（Ｂ７－１）及びＣＤ８６（Ｂ７－２）などのＣＤ２８と共通のリガンドへの結合に対して競合し、ＣＤ２８よりも高い親和性でこれらのリガンドに結合する。ＣＴＬＡ４活性の遮断は（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体を使用して）、ＣＤ２８媒介性共刺激（Ｔ細胞の活性化／プライミングの増加につながる）を増強し、Ｔ細胞の発生に影響し、かつ／又はＴｒｅｇ（例えば、腫瘍内Ｔｒｅｇ）を枯渇させると考えられている。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、又は毒素である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（ＩＢＩ３１０、ＢＭＳ－７３４０１６、ＭＤＸ０１０、ＭＤＸ－ＣＴＬＡ４、ＭＥＤＩ４７３６）、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５、ＣＰ－６７５、２０６）、ＡＰＬ－５０９、ＡＧＥＮ１８８４、ＣＳ１００２、ＡＧＥＮ１１８１、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ、ＢＭＳ－１８８６６７、ＲＧ２０７７）、ＢＣＤ－１４５、ＯＮＣ－３９２、ＡＤＵ－１６０４、ＲＥＧＮ４６５９、ＡＤＧ１１６、ＫＮ０４４、ＫＮ０４６、又はその誘導体を含む。
【0350】
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗体断片は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＧＡ－０１２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＢＩ７５４０９１、ＢＧＢ－１０８、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＪＳ－００１、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８、又はＥＮＵＭ３８８Ｄ４である。一部の実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１イムノアドヘシンである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１イムノアドヘシンは、ＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗体断片は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＬＹ３３０００５４、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＫＮ０３５、ＦＡＺ０５３、又はＣＸ－０７２である。
【0351】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗体、抗体コンジュゲート、又はその抗原結合断片）を含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、又は毒素を含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、小分子を含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ－３結合剤を含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗体、抗体コンジュゲート、又はその抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、エフチラギモドα（ＩＭＰ３２１、ＩＭＰ－３２１、ＥＤＤＰ－２０２、ＥＯＣ－２０２）、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＧＳＫ２８３１７８１（ＩＭＰ－７３１）、ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１）、ＴＳＲ－０３３、ＥＶＩＰ３２１（可溶性ＬＡＧ－３タンパク質）、ＢＩ７５４１１１、ＩＭＰ７６１、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＫ－４２８０、ＭＧＤ－０１３、ＸｍＡｂ２２８４１、ＩＮＣＡＧＮ－２３８５、ＥＮＵＭ－００６、ＡＶＡ－０１７、ＡＭ－０００３、ｉＯｎｃｔｕｒａ抗ＬＡＧ－３抗体、Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＡＧ－３抗体、Ｓｙｍ０２２、その誘導体、又は前述のいずれかと競合する抗体を含む。
【0352】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、（例えば、本開示のがんにおいて、又は例えば本開示のがんを有する個体からの試料において、本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異の知識を取得するか、又はその変異を検出することに基づいて）ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫チェックポイント阻害剤以外の抗がん療法を選択するか、又は投与することを含むが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１を標的としない免疫チェックポイント阻害剤を選択するか、又は投与することを含み得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、（例えば、本開示のがんにおいて、又は例えば本開示のがんを有する個体からの試料において、本開示の１つ以上のＣＤ２７４変異の知識を取得するか、又はその変異を検出することに基づいて）ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤以外の抗がん療法を選択するか、又は投与することを含むが、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１軸標的を標的としない免疫チェックポイント阻害剤を選択するか、又は投与することを含み得る。
【0353】
一部の実施形態では、抗がん療法は、免疫調節分子又はサイトカインを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、免疫調節分子又はサイトカインを個体に投与することを含む。免疫調節プロファイルは、効率的な免疫応答を誘発し、対象の免疫のバランスをとるために必要である。好適な免疫調節サイトカインの例としては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、及びＩＦＮγ）、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２０）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦα及びＴＮＦβ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＦＬＴ－３リガンド、ｇＩｐ１０、ＴＣＡ－３、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、Ｒａｎｔｅｓ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、並びにそれらの機能的断片が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ケモカイン受容体（すなわち、ＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ、又はＣＸ３Ｃケモカイン受容体）に結合する任意の免疫調節性ケモカインを、本開示との関連で使用することができる。ケモカインの例としては、ＭＩＰ－３α（Ｌａｘ）、ＭＩＰ－３β、Ｈｃｃ－１、ＭＰＩＦ－１、ＭＰＩＦ－２、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、ＭＣＰ－５、エオタキシン、Ｔａｒｃ、Ｅｌｃ、Ｉ３０９、ＩＬ－８、ＧＣＰ－２ Ｇｒｏα、Ｇｒｏ－β、Ｎａｐ－２、Ｅｎａ－７８、Ｉｐ－１０、ＭＩＧ、Ｉ－Ｔａｃ、ＳＤＦ－１、又はＢＣＡ－１（Ｂｌｃ）、並びにそれらの機能的断片が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、免疫調節分子は、本明細書に提供される治療のいずれかに含まれる。
【0354】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、一価及び／又は単一特異性である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、多価及び／又は多特異性である。
【0355】
一部の実施形態では、抗がん療法は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、あるいは本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの発現を阻害する抗がん剤を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、あるいは本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの発現を阻害する抗がん剤を、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、個体に投与することを含む。
【0356】
一部の実施形態では、抗がん療法は、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡなどの核酸分子を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡなどの核酸分子を個体に投与することを含む。当該技術分野で既知であるように、二本鎖構造を有するｄｓＲＮＡは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を誘導するときに効果的である。一部の実施形態では、抗がん療法は、低分子干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ）を含む。ｄｓＲＮＡ及びｓｉＲＮＡを使用して、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）における遺伝子発現をサイレンシングすることができる。一部の実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡは、約５～約１０個の塩基対、約１０～約１２個の塩基対、約１２～約１５個の塩基対、約１５～約２０個の塩基対、約２０～２３個の塩基対、約２３～約２５個の塩基対、約２５～約２７個の塩基対、又は約２７～約３０個の塩基対のうちのいずれかを含む。当該技術分野で既知であるように、ｓｉＲＮＡは、任意選択的にオーバーハングを含む低分子ｄｓＲＮＡである。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡの二本鎖領域は、約１８～２５個のヌクレオチド（例えば、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のヌクレオチドのうちのいずれか）である。ｓｉＲＮＡはまた、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、例えば、およそ２９塩基対のステムと、２－ヌクレオチドの３’オーバーハングとを有するものである。一部の実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子にハイブリダイズするように構成されるヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、本開示のｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子にハイブリダイズするように構成されるヌクレオチド配列、又はその一部分を含む。ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡを設計し、最適化し、産生し、使用するための方法は、当該技術分野で既知である。
【0357】
一部の実施形態では、抗がん療法は、化学療法を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、化学療法を個体に施すことを含む。化学療法剤の例としては、アルキル化剤（例えば、チオテパ及びシクロホスファミド）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン）、アジリジン（例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ）、エチレンイミン及びメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含む）、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード）、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン）、抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌなど）、ダイネミシン（例えば、ダイネミシンＡを含む）、ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）、エスペラミシン、並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシン））、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））、葉酸類似体（例えば、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート）、プリン類似体（例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジン）、アンドロゲン（例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン）、抗副腎剤（例えば、ミトタン及びトリロスタン）、葉酸補充剤（例えば、葉酸）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォアミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、マイタンシノイド（例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセルゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－ｌ ｌ）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド（例えば、レチノイン酸）、カペシタビン、カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランスプラチナム、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
【0358】
本開示の抗がん療法と組み合わせることができる化学療法薬のいくつかの非限定的な例は、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ、Ｍｅｘａｔｅ、Ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ、Ａｂｒａｘａｎｅ）、ソラフィニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ）、及びビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）である。
【0359】
一部の実施形態では、抗がん療法は、キナーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、キナーゼ阻害剤を個体に投与することを含む。キナーゼ阻害剤の例としては、１つ以上の受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂ－Ｒａｆ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２／ＥｒｂＢ２、ＩＧＦ－ＩＲ、ＰＤＧＦＲ－ａ、ＰＤＧＦＲ－β、ｃＫｉｔ、Ｆｌｔ－４、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ－Ｍｅｔ、ＲＯＮ、ｃ－Ｒｅｔ、若しくはＡＬＫ）を標的とするもの、１つ以上の細胞質チロシンキナーゼ（例えば、ｃ－ＳＲＣ、ｃ－ＹＥＳ、Ａｂｌ、若しくはＪＡＫ－２）を標的とするもの、１つ以上のセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＡＴＭ、Ａｕｒｏｒａ Ａ及びＢ、ＣＤＫ、ｍＴＯＲ、ＰＫＣｉ、ＰＬＫ、ｂ－Ｒａｆ、Ｓ６Ｋ、若しくはＳＴＫ１１／ＬＫＢ１）を標的とするもの、又は１つ以上の脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ若しくはＳＫＩ）を標的とするものが挙げられる。小分子キナーゼ阻害剤には、ＰＨＡ－７３９３５８、ニロチニブ、ダサチニブ、ＰＤ１６６３２６、ＮＳＣ７４３４１１、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６）、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、スーテント（ＳＵ１ １２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、又はレフルノミド（ＳＵ１０１）が含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の追加の非限定的な例としては、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）及びゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）が挙げられる。
【0360】
一部の実施形態では、抗がん療法は、抗血管新生剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、抗血管新生剤を個体に投与することを含む。血管新生阻害剤は、腫瘍が生存するために必要な血管の広範な増殖（血管新生）を防ぐ。本開示の方法で使用され得る血管新生媒介分子又は血管新生阻害剤の非限定的な例としては、可溶性ＶＥＧＦ（例えば、ＶＥＧＦアイソフォーム（例えば、ＶＥＧＦ１２１及びＶＥＧＦ１６５）、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２）、及び共受容体（例えば、ニューロピリン－１及びニューロピリン－２））、ＮＲＰ－１、アンジオポエチン２、ＴＳＰ－１及びＴＳＰ－２、アンジオスタチン及び関連分子、エンドスタチン、バソスタチン、カルレティキュリン、血小板因子－４、ＴＩＭＰ及びＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ－１及びＭｅｔｈ－２、ＩＦＮα、ＩＦＮ－β及びＩＦＮ－γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１２、及びＩＬ－１８、プロトロンビン（クリングルドメイン－２）、アンチトロンビンＩＩＩ断片、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、レスチン、及び薬物（例えば、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－ａ、血小板因子－４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド、及びヘパリン）、軟骨由来血管新生抑制因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチナνβ３阻害剤、リノミド、又はタスキニモドが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の方法に従って使用され得る既知の治療薬候補としては、天然に存在する血管新生阻害剤が挙げられ、アンジオスタチン、エンドスタチン、又は血小板因子－４が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本開示の方法に従って使用され得る治療薬候補には、ＴＮＰ－４７０、サリドマイド、及びインターロイキン－１２などの内皮細胞の増殖の特異的阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法に従って使用され得る更に他の抗血管新生剤としては、血管新生分子を中和するものが挙げられ、線維芽細胞増殖因子に対する抗体、血管内皮増殖因子に対する抗体、血小板由来増殖因子に対する抗体、あるいはＥＧＦ、ＶＥＧＦ、若しくはＰＤＧＦの受容体の抗体又は他のタイプの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本開示の方法に従って使用され得る抗血管新生剤には、スラミン及びその類似体、並びにテコガランが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本開示の方法に従って使用され得る抗血管新生剤としては、限定されないが、血管新生因子の受容体を中和する薬剤、又は血管基底膜及び細胞外マトリックスを妨害する薬剤が挙げられ、限定されないが、メタロプロテアーゼ阻害剤及び血管新生抑制ステロイドが含まれる。本開示の方法に従って使用され得る抗血管新生化合物の別の群には、インテグリンαｖβ３に対する抗体などの抗接着分子が含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法に従って使用され得る更に他の抗血管新生化合物又は組成物には、キナーゼ阻害剤、サリドマイド、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、軟骨由来血管新生抑制因子、２－メトキシエストラジオール、テトラチオモリブデート、トロンボスポンジン、プロラクチン、及びリノミドが含まれる。１つの特定の実施形態では、本開示の方法に従って使用され得る抗血管新生化合物は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）／ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などのＶＥＧＦに対する抗体である。
【0361】
一部の実施形態では、抗がん療法は、抗ＤＮＡ修復療法を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、抗ＤＮＡ修復療法を個体に施すことを含む。一部の実施形態では、抗ＤＮＡ修復療法は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、タラゾパリブ、ルカパリブ、オラパリブ）、ＲＡＤ５１阻害剤（例えば、ＲＩ－１）、又はＤＮＡ損傷応答キナーゼの阻害剤（例えば、ＣＨＣＫ１（例えば、ＡＺＤ７７６２）、ＡＴＭ（例えば、ＫＵ－５５９３３、ＫＵ－６００１９、ＮＵ７０２６、若しくはＶＥ－８２１）、及びＡＴＲ（例えば、ＮＵ７０２６））である。
【0362】
一部の実施形態では、抗がん療法は、放射線増感剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、放射線増感剤を方法は、個体に投与することを含む。例示的な放射線増感剤には、低酸素放射線増感剤（例えば、ミソニダゾール、メトロニダゾール）、及び低酸素腫瘍組織への酸素の拡散を増加させるのに役立つ化合物であるトランス－クロセチン酸ナトリウムが含まれる。放射線増感剤はまた、相同組換え（ＨＲ）及び非相同末端結合（ＮＨＥＪ）及び直接修復機構を含む、塩基除去修復（ＢＥＲ）、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）を妨害するＤＮＡ損傷応答阻害剤であり得る。一本鎖切断（ＳＳＢ）修復メカニズムには、ＢＥＲ、ＮＥＲ、又はＭＭＲ経路が含まれるが、二本鎖切断（ＤＳＢ）修復メカニズムは、ＨＲ及びＮＨＥＪ経路で構成される。放射線は、修復されなければ致命的なＤＮＡ切断を引き起こす。ＳＳＢは、インタクトのＤＮＡ鎖をテンプレートとして使用して、ＢＥＲ、ＮＥＲ、及びＭＭＲメカニズムの組み合わせを介して修復される。ＳＳＢ修復の主な経路はＢＥＲであり、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）と呼ばれる関連酵素のファミリーを利用する。したがって、放射線増感剤は、ＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ損傷応答阻害剤を含むことができる。
【0363】
一部の実施形態では、抗がん療法は、抗炎症剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、抗炎症剤を個体に投与することを含む。一部の実施形態では、抗炎症剤は、炎症又は炎症性シグナル伝達経路からのシグナル伝達を遮断、阻害、又は低減する薬剤である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、以下のいずれかの１つ以上の活性を阻害又は低減する：ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、インターフェロン（ＩＦＮ）（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＦＮ－γ）誘導因子（ＩＧＩＦ）、形質転換増殖因子－β（ＴＧＦ－β）、形質転換増殖因子－α（ＴＧＦ－α）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＴＮＦ－ＲＩ、ＴＮＦ－ＲＩＩ）、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ４０Ｌ、ＥＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＮＦ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５、ＩＫＫ、ＮＦ－κＢ、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、及び／又はそれらの同族受容体。一部の実施形態では、抗炎症剤は、ＩＬ－１又はＩＬ－１受容体アンタゴニスト、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、リロナセプト、若しくはカナキヌマブである。一部の実施形態では、抗炎症剤は、ＩＬ－６又はＩＬ－６受容体アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ－６抗体又は抗ＩＬ－６受容体抗体（トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））、オロキズマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、シルクマブ、シルツキシマブ、又はＡＬＸ－００６１など）である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、ＴＮＦ－αアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、又はエタネルセプトなど）である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、コルチコステロイドである。コルチコステロイドの例としては、コルチゾン（ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルトンリン酸塩Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標））、デカドロン（デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸塩、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、Ｄｅｘａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｄｉｏｄｅｘ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍａｘｉｄｅｘ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸塩、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｒｅｚｏｎｅ（登録商標））、及びプレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標））、及びビスホスホネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、及びゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａｃ（登録商標）））が挙げられるが、これらに限定されない。
【0364】
一部の実施形態では、抗がん療法は、抗ホルモン剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、抗ホルモン剤を個体に投与することを含む。抗ホルモン剤は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する薬剤である。抗ホルモン剤の例としては、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）が含まれ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）、トレミフェン、アロマターゼ阻害剤（副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する）（例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）メゲストロール酢酸塩、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール））、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン）、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など）の発現を阻害するオリゴヌクレオチド）、遺伝子療法ワクチンなどのワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
【0365】
一部の実施形態では、抗がん療法は、代謝拮抗化学療法剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、代謝拮抗化学療法剤を個体に投与することを含む。代謝拮抗化学療法剤は、代謝産物に構造的に類似しているが、体内で生産的に使用することができない薬剤である。多くの代謝拮抗化学療法剤は、ＲＮＡ又はＤＮＡの生成を妨げる。代謝拮抗化学療法剤の例としては、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６－メルカプトプリン、メトトレキセート、６－チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシン、ＡＲＡ－Ｃ、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥＤ）、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミデン、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドラビン、及び２－デオキシ－Ｄ－グルコースが挙げられる。一部の実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、ゲムシタビンである。ゲムシタビン塩酸塩は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙから商標ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で販売されている。
【0366】
一部の実施形態では、抗がん療法は、白金ベースの化学療法剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、例えば、別の抗がん療法と組み合わせて、白金ベースの化学療法剤を個体に投与することを含む。白金ベースの化学療法剤は、分子の不可欠な部分として白金を含有する有機化合物を含む化学療法剤である。一部の実施形態では、化学療法剤は、白金剤である。一部のそのような実施形態では、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、又はサトラプラチンから選択される。
【0367】
一部の態様では、本明細書で提供される抗がん療法と、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤と、を含む、治療用製剤が本明細書で提供される。本明細書で提供される製剤は、１つより多い活性化合物、例えば、本明細書で提供される抗がん療法及び１つ以上の追加の薬剤（例えば、抗がん剤）を含有し得る。
【0368】
許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、使用される投薬量及び濃度で、レシピエントに対して非毒性であり、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、又は他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤、例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、又はｍ－クレゾール；低分子量ポリペプチド（例えば、約１０個未満の残基）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む、単糖、二糖、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤；又はポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
【0369】
活性成分は、マイクロカプセルに包まれていてもよい。そのようなマイクロカプセルは、例えば、コアセルベーション技術によって、又は例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル、及びポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルの界面重合によって；コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）で；又はマクロエマルションで、調製され得る。そのような技術は、当該技術分野で既知である。
【0370】
持続放出組成物を調製してもよい。持続放出組成物の好適な例としては、本開示の抗がん療法を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。そのようなマトリックスは、成形された物品、例えば、膜、又はマイクロカプセルの形態であってもよい。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸とγ エチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能な微小球）、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【0371】
本明細書で提供される製剤はまた、１つより多い活性化合物、例えば、互いに有害な影響を与えない相補的な活性を有するものを含有し得る。そのような医薬のタイプ及び有効量は、例えば、製剤中に存在する活性化合物の量及びタイプ、並びに対象の臨床パラメータに依存する。
【0372】
製剤に関する一般的な情報として、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編集）Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（編集）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編集）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編集），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、及びＷａｌｔｅｒｓ（編集）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ １ １９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。
【0373】
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌である。このことは、滅菌濾過膜による濾過、又は当該技術分野で既知の他の方法によって容易に達成される。
【0374】
一部の実施形態では、抗がん療法は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、抗がん療法は、１つ以上の追加の抗がん療法又は治療と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の抗がん療法又は治療は、本明細書に記載の１つ以上の抗がん療法を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、本明細書で提供される抗がん療法のうちのいずれかの任意の組み合わせの投与を含む。一部の実施形態では、追加の抗がん療法は、手術、放射線療法、化学療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、及び抗炎症療法のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、追加の抗がん療法は、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生療法、放射線療法、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、抗がん療法は、化学療法又は化学療法剤と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、化学療法又は化学療法剤は、白金ベースの薬剤（限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、及びスタラプラチンを含む）である。一部の実施形態では、抗がん療法は、放射線療法と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて使用するための抗がん療法（例えば、単剤療法として、又は別の療法若しくは治療と組み合わせて）は、参照により本明細書に組み込まれるＰｉｅｔｒａｎｔｏｎｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２０１７）１０９（１２）及び／又はＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（２０２０）１２（２）：４２６によって記載される抗がん療法又は治療である。
【0375】
ＩＶ．製造物品又はキット
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むキット又は製造物品が本明細書で提供される。
ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むキット又は製造物品が本明細書で提供される。
【0376】
更に、例えば、個体に投与することによって、がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法において、抗がん療法と、抗がん療法を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット又は製造物品であって、個体からＣＤ２７４遺伝子中に１つ以上の変異を含む試料が得られている、キット又は製造物品が本明細書で提供される。
【0377】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書で提供されるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するための試薬（例えば、本開示の１つ以上のオリゴヌクレオチド、プライマー、プローブ又はベイト）を含む。一部の実施形態では、キットは、ＣＤ２７４遺伝子の野生型対応物を検出するための試薬（例えば、本開示の１つ以上のオリゴヌクレオチド、プライマー、プローブ又はベイト）を含む。一部の実施形態では、試薬は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子に、あるいはＣＤ２７４遺伝子の野生型対応物にハイブリダイズすることが可能な本開示の１つ以上のオリゴヌクレオチド、プライマー、プローブ又はベイトを含む。一部の実施形態では、試薬は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を、ＣＤ２７４遺伝子の野生型対応物から区別することが可能な本開示の１つ以上のオリゴヌクレオチド、プライマー、プローブ又はベイトを含む。一部の実施形態では、キットは、配列決定、ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーション方法、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ＰＣＲ－ＲＦＬＰアッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、次世代配列決定、スクリーニング分析、ＦＩＳＨ、スペクトル核型分析、ＭＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、配列特異的プライミング（ＳＳＰ）ＰＣＲ、ＨＰＬＣ、及び質量分析ジェノタイピングなどの当該技術分野で既知であるか、又は本明細書に記載のＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する任意の方法に従って使用するためのものである。一部の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、例えば、本開示の１つ以上のオリゴヌクレオチド、プライマー、プローブ又はベイトを使用して、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異、又は本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を検出するための説明書を更に含む。
【0378】
また、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分を検出するためのキットが本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分を検出するための試薬（例えば、本開示の１つ以上の抗体）を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの野生型対応物を検出するための試薬（例えば、本開示の１つ以上の抗体）を含む。一部の実施形態では、試薬は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片に、あるいは本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの野生型対応物に結合することが可能な本開示の１つ以上の抗体を含む。一部の実施形態では、試薬は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの野生型対応物から区別することが可能な本開示の１つ以上の抗体を含む。一部の実施形態では、キットは、当該技術分野で既知であるか、又は本明細書に記載の任意のタンパク質又はポリペプチド検出アッセイ、例えば、質量分析法（例えば、タンデム質量分析法）、レポーターアッセイ（例えば、蛍光ベースのアッセイ）、ウエスタンブロットなどのイムノブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのイムノアッセイ、免疫組織化学、他の免疫学的アッセイ（例えば、流体若しくはゲルの沈降素反応、免疫拡散、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫蛍光アッセイ）、及び分析生物化学方法（例えば、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、超拡散クロマトグラフィー）に従って使用するためのものである。一部の実施形態では、キットは、例えば、本開示の１つ以上の抗体を使用して、本明細書に記載の１つ以上の変異を含む、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片を検出するための説明書を更に含む。
【0379】
製造物品は、例えば、容器と、容器上にあるか、又は容器に付随したラベル又は添付文書を含んでいてもよい。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、活性薬剤としてがん医薬を含む組成物を保持するか、又は含有し、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパを有する、静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。
【0380】
製造物品は、薬学的に許容される希釈剤緩衝液、例えば、注射用の静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、及び／又はデキストロース溶液を含む第２の容器を更に含んでいてもよい。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【0381】
本開示の製造物品は、組成物が、本明細書に記載されるように、がんを治療するために使用されることを示す、例えば、添付文書の形態での情報も含む。文書又はラベルは、紙又は電子媒体、例えば、磁気記録媒体（例えば、フロッピーディスク）、ＣＤ－ＲＯＭ、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブなどの任意の形態をとっていてもよい。文書又はラベルはまた、キット又は製造物品において、薬学的組成物及び剤形に関する他の情報を含んでいてもよい。
【0382】
Ｖ．発現ベクター、宿主細胞及び組換え細胞
本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書に記載のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチド、又はその断片を含むベクターが本明細書で提供される。
本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書に記載のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチド、又はその断片を含むベクターが本明細書で提供される。
【0383】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、あるいは本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片をコードする核酸分子を含む。
【0384】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、結合された別の核酸を輸送することができる核酸分子である。一部の実施形態では、ベクターは、プラスミド、コスミド、又はウイルスベクターである。ベクターは、自律複製が可能であってもよく、又は宿主ＤＮＡに組み込まれてもよい。例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルスを含む、ウイルスベクターも本明細書で企図される。
【0385】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本開示のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチドを、宿主細胞においてそれを発現するのに好適な形態で含む。一部の実施形態では、ベクターは、発現されるヌクレオチド配列に作動的に結合される１つ以上の調節配列を含む。一部の実施形態では、１つ以上の調節配列は、プロモーター（例えば、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルス及びシミアンウイルス４０に由来するプロモーター）、エンハンサー、及び他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。一部の実施形態では、調節配列は、ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書に記載のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチド、又はその断片）の構成的発現を指令する。一部の実施形態では、調節配列は、ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書に記載のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチド、又はその断片）の組織特異的発現を指令する。一部の実施形態では、調節配列は、ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書に記載のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチド、又はその断片）の誘導性発現を指令する。誘導性調節配列の例としては、限定されないが、ステロイドホルモンによって、ポリペプチドホルモンによって、又は異種ポリペプチドによって調節されるプロモーター、例えば、テトラサイクリン誘導性プロモーターが挙げられる。組織又は細胞のタイプに特異的な調節配列の例としては、限定されないが、アルブミンプロモーター、リンパ球特異的プロモーター、Ｔ細胞受容体若しくは免疫グロブリンのプロモーター、ニューロン特異的プロモーター、膵臓特異的プロモーター、乳腺特異的プロモーター、及び発生学的に調節されているプロモーターが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本開示のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチドを、センス又はアンチセンス配向で含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクター（例えば、発現ベクター）は、宿主細胞に導入され、それによって、ポリペプチド、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片若しくは変異体形態を産生する。
【0386】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望な発現のレベルなどの因子に依存する。一部の実施形態では、発現ベクターは、原核生物細胞又は真核生物細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、昆虫細胞（例えば、バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、又は哺乳動物細胞において、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４核酸分子、本明細書に記載のベイト、プローブ、又はオリゴヌクレオチド、又はそれらの断片の発現のために設計される。一部の実施形態では、本明細書に記載のベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列及びＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写され、翻訳される。一部の実施形態では、本明細書で提供されるベクター（例えば、発現ベクター）は、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子を含み、本明細書に記載の核酸分子のヌクレオチド配列は、各々のコードされたアミノ酸の個々のコドンが宿主細胞で優先的に利用されるように、変化する（例えば、コドン最適化される）。
【0387】
また、例えば、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその断片、本開示のベイト、プローブ、ベクター、又はオリゴヌクレオチドを含む、宿主細胞が本明細書で提供される。一部の実施形態では、宿主細胞（例えば、組換え宿主細胞又は組換え細胞）は、本明細書に記載のベクター（例えば、本明細書に記載の発現ベクター）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本明細書で提供されるベイト、プローブ、ベクター、又はオリゴヌクレオチドは、（例えば、特定の部位での相同組換えによって）宿主細胞のゲノムに組み込まれることが可能な配列を更に含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞は、原核生物細胞又は真核生物細胞である。宿主細胞の非限定的な例としては、限定されないが、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母細胞、又は哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞、げっ歯類細胞、マウス細胞、ウサギ細胞、ブタ細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、又はＣＯＳ細胞、例えば、ＣＯＳ－７細胞、ＣＶ－１起源ＳＶ４０細胞）が挙げられる。本明細書に記載の宿主細胞には、特定の宿主細胞、及びそのような細胞の子孫が含まれる。特定の修飾は、変異又は環境的影響のいずれかに起因して、後の世代で生じる場合があるため、そのような子孫は、実際に、親宿主細胞と同一ではない可能性がある。
【0388】
本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子又はその一部分を含むか、又はコードする核酸分子、本開示のベイト、プローブ、ベクター、又はオリゴヌクレオチドは、当該技術分野で既知の任意の好適な方法、例えば、従来の形質転換又はトランスフェクション技術（例えば、リン酸カルシウム又は塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、又はエレクトロポレーションを使用する）を使用して宿主細胞に導入されてもよい。
【0389】
また、本明細書に記載の１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされる、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、又はその一部分を産生する方法であって、例えば、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドが産生される好適な媒体中、本明細書に記載の宿主細胞（その中に、ポリペプチドをコードする組換え発現ベクターが導入されている）を培養することによる、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、本方法は、媒体又は宿主細胞からＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを単離することを更に含む。
【0390】
本明細書は、当業者が本発明を実施することが可能なほど十分なものであると考えられる。本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の記載から当業者には明らかなものとなり、添付の特許請求の範囲に入る。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0391】
ＶＩ．例示的な実施形態
以下の例示的な実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
以下の例示的な実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
【0392】
例示的な実施形態１：抗がん療法を含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、本方法が、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法から利益を受け得る個体又は利益を受け得ない個体を特定する、方法。
【0393】
例示的な実施形態２：個体におけるがんの存在又は非存在を検出する方法であって、本方法が、
（ａ）個体からの試料におけるがんの存在又は非存在を検出することと、
（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在を検出することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるがんの存在又は非存在を検出することと、
（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在又は非存在を検出することと、を含む、方法。
【0394】
例示的な実施形態３：がんを有する個体のための療法を選択する方法であって、本方法が、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含み、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、抗がん療法を含む治療から利益を受け得る個体として個体を特定する、方法。
【0395】
例示的な実施形態４：試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する、実施形態１～３のうちのいずれか１つの方法。
【0396】
例示的な実施形態５：がんを有する個体の１つ以上の治療選択肢を特定する方法であって、本方法が、
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法。
【0397】
例示的な実施形態６：がんを有する個体の１つ以上の治療選択肢を特定する方法であって、本方法が、
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、
（ｂ）上述の知識に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、
（ｂ）上述の知識に少なくとも部分的に基づいて、個体について特定された１つ以上の治療選択肢を含むレポートを生成することであって、１つ以上の治療選択肢が抗がん療法を含む、レポートを生成することと、を含む、方法。
【0398】
例示的な実施形態７：レポートが、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有し得る個体として個体を特定する、実施形態５又は実施形態６の方法。
【0399】
例示的な実施形態８：がんを有する個体のための治療を選択するか、又は選択しない方法であって、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、（ｉ）個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されるか、若しくは個体が、抗がん療法による治療を受ける候補として分類されない、かつ／又は（ｉｉ）個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が高いと特定されるか、若しくは個体が、抗がん療法を含む治療に応答する可能性が低いと特定される、方法。
【0400】
例示的な実施形態９：上述の知識の取得に応答して、（ｉ）個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんを有すると分類され、かつ／又は（ｉｉ）個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に応答する可能性が低いと特定される、実施形態８の方法。
【0401】
例示的な実施形態１０：がんを有する個体の生存期間を予測する方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療される場合、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体の生存期間と比較して、より短い生存期間を有すると予測される、方法。
【0402】
例示的な実施形態１１：１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤で治療されたがんを有する個体の生存期間を予測する方法であって、本方法が、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤による治療の後に、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を示さない個体と比較して、より短い生存期間を有すると予測される、方法。
【0403】
例示的な実施形態１２：がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、
（ｂ）上述の知識に応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することと、
（ｂ）上述の知識に応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法。
【0404】
例示的な実施形態１３：がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することに応答して、有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法。
【0405】
例示的な実施形態１４：がんを有する個体をモニタリングする方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に対するがん耐性のリスクが増加していると予測される、方法。
【0406】
例示的な実施形態１５：がんを有する個体を評価する方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される、方法。
【0407】
例示的な実施形態１６：がんを有する個体をスクリーニングする方法であって、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することを含み、上述の知識の取得に応答して、個体が、がんがＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含まない個体と比較して、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤に耐性であるがんのリスクが増加していると予測される、方法。
【0408】
例示的な実施形態１７：がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）有効量の抗がん療法を含む治療を個体に投与することと、を含む、方法。
【0409】
例示的な実施形態１８：個体のがんにおけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を診断／評価する方法であって、本方法が、
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の評価を提供することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の評価を提供することと、を含む、方法。
【0410】
例示的な実施形態１９：個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを診断する方法であって、本方法が、
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんの診断を提供することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、
（ｂ）個体における免疫チェックポイント阻害剤耐性がんの診断を提供することと、を含む、方法。
【0411】
例示的な実施形態２０：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、本方法が、がんを有する個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含む、方法。
【0412】
例示的な実施形態２１：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、本方法が、
（ａ）個体からの試料から得られた複数の核酸を提供することであって、複数の核酸が、複数の核酸が、ＣＤ２７４遺伝子をコードする核酸を含む、提供することと、
（ｂ）任意選択的に、複数の核酸からの１つ以上の核酸に、１つ以上のアダプターをライゲーションすることと、
（ｃ）任意選択的に、複数の核酸から核酸を増幅することと、
（ｄ）任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸を捕捉することと、
（ｅ）シーケンサーによって、複数の核酸を配列決定して、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の配列リードを得ることと、
（ｆ）複数の配列リードを分析することと、
（ｇ）分析に基づいて、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法。
（ａ）個体からの試料から得られた複数の核酸を提供することであって、複数の核酸が、複数の核酸が、ＣＤ２７４遺伝子をコードする核酸を含む、提供することと、
（ｂ）任意選択的に、複数の核酸からの１つ以上の核酸に、１つ以上のアダプターをライゲーションすることと、
（ｃ）任意選択的に、複数の核酸から核酸を増幅することと、
（ｄ）任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸を捕捉することと、
（ｅ）シーケンサーによって、複数の核酸を配列決定して、ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の配列リードを得ることと、
（ｆ）複数の配列リードを分析することと、
（ｇ）分析に基づいて、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法。
【0413】
例示的な実施形態２２：ＣＤ２７４遺伝子に対応する複数の核酸が、ベイト分子とのハイブリダイゼーションによって、増幅された核酸から捕捉される、実施形態２１の方法。
【0414】
例示的な実施形態２３：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出する方法であって、本方法が、
（ａ）がんを有する個体からの試料を提供することであって、試料が１つ以上の核酸を含む、提供することと、
（ｂ）試料中の１つ以上の核酸から核酸配列決定ライブラリを調製することと、
（ｃ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、上述のライブラリを増幅することと、
（ｄ）上述のライブラリにおけるＣＤ２７４ヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮して、濃縮された試料を生成することと、
（ｅ）濃縮された試料を配列決定し、それによって、複数の配列決定リードを生成することと、
（ｆ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列決定リードを分析することと、
（ｇ）分析するステップに基づいて、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法。
（ａ）がんを有する個体からの試料を提供することであって、試料が１つ以上の核酸を含む、提供することと、
（ｂ）試料中の１つ以上の核酸から核酸配列決定ライブラリを調製することと、
（ｃ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、上述のライブラリを増幅することと、
（ｄ）上述のライブラリにおけるＣＤ２７４ヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮して、濃縮された試料を生成することと、
（ｅ）濃縮された試料を配列決定し、それによって、複数の配列決定リードを生成することと、
（ｆ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列決定リードを分析することと、
（ｇ）分析するステップに基づいて、個体からの試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、方法。
【0415】
例示的な実施形態２４：がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法であって、有効量の抗がん療法を、がんを有する個体に投与することを含み、がんが、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含む、方法。
【0416】
例示的な実施形態２５：抗がん療法が、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態１、３～９、１２～１３、１７、及び２４のうちのいずれか１つの方法。
【0417】
例示的な実施形態２６：細胞療法が、養子療法、Ｔ細胞ベースの療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞療法、又は樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法である、実施形態２５の方法。
【0418】
例示的な実施形態２７：核酸が、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又は小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、実施形態２５の方法。
【0419】
例示的な実施形態２８：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態１～２７のうちのいずれか１つの方法。
【0420】
例示的な実施形態２９：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、２つ以上のミスセンス変異を含む、実施形態１～２８のうちのいずれか１つの方法。
【0421】
例示的な実施形態３０：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む、実施形態１～２９のうちのいずれか１つの方法。
【0422】
例示的な実施形態３１：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの方法。
【0423】
例示的な実施形態３２：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、ＣＤ２７４遺伝子が、ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である、実施形態２８～３１のうちのいずれか１つの方法。
【0424】
例示的な実施形態３３：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む、実施形態２８～３２のうちのいずれか１つの方法。
【0425】
例示的な実施形態３４：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である、実施形態１～３３のうちのいずれか１つの方法。
【0426】
例示的な実施形態３５：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、クローン変異である、実施形態１～３４のうちのいずれか１つの方法。
【0427】
例示的な実施形態３６：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、サブクローン変異である、実施形態１～３４のうちのいずれか１つの方法。
【0428】
例示的な実施形態３７：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む、実施形態２８～３６のうちのいずれか１つの方法。
【0429】
例示的な実施形態３８：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、
（ａ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現、
（ｂ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない、又は
（ｃ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせる、実施形態１～３７のうちのいずれか１つの方法。
（ａ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現、
（ｂ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらない、又は
（ｃ）がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現を生じさせる、実施形態１～３７のうちのいずれか１つの方法。
【0430】
例示的な実施形態３９：ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、個体から得られた試料における免疫組織化学アッセイを使用して評価される、実施形態３８の方法。
【0431】
例示的な実施形態４０：ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、腫瘍細胞において評価される、実施形態３８又は実施形態３９の方法。
【0432】
例示的な実施形態４１：がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の低い発現が、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）に基づいて評価される、実施形態３９～４０のうちのいずれか１つの方法。
【0433】
例示的な実施形態４２：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表２に列挙される１つ以上の変異を含む、実施形態３８～４１のうちのいずれか１つの方法。
【0434】
例示的な実施形態４３：がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現が起こらないことが、１％未満のＴＰＳに基づいて評価される、実施形態３９～４０のうちのいずれか１つの方法。
【0435】
例示的な実施形態４４：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表３に列挙される１つ以上の変異を含む、実施形態３８～４０及び４３のうちのいずれか１つの方法。
【0436】
例示的な実施形態４５：がんにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の高い発現が、５０％以上のＴＰＳに基づいて評価される、実施形態３９～４０のうちのいずれか１つの方法。
【0437】
例示的な実施形態４６：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表４に列挙される１つ以上の変異を含む、実施形態３８～４０及び４５のうちのいずれか１つの方法。
【0438】
例示的な実施形態４７：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異を含み、任意選択的に、１つ以上の変異が、クローン変異又はサブクローン変異である、実施形態３８～４６のうちのいずれか１つの方法。
【0439】
例示的な実施形態４８：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、トランケーション変異を含み、任意選択的に、トランケーション変異が、クローン変異又はサブクローン変異である、実施形態３８～４６のうちのいずれか１つの方法。
【0440】
例示的な実施形態４９：（ａ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドとＰＤ－１受容体との間の相互作用を低下させ、かつ／又は（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの活性を低下させる、実施形態１～４８のうちのいずれか１つの方法。
【0441】
例示的な実施形態５０：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、免疫チェックポイント阻害剤耐性がんを引き起こす、実施形態１～４９のうちのいずれか１つの方法。
【0442】
例示的な実施形態５１：抗がん療法が、免疫チェックポイント阻害剤以外の療法である、実施形態１、３～９、１２～１３、１７、及び２４～５０のうちのいずれか１つの方法。
【0443】
例示的な実施形態５２：抗がん療法が、小分子阻害剤、化学療法剤、がん免疫療法、抗体、細胞療法、核酸、手術、放射線療法、抗血管新生療法、抗ＤＮＡ修復療法、抗炎症療法、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態５１の方法。
【0444】
例示的な実施形態５３：細胞療法が、養子療法、Ｔ細胞ベースの療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞療法、又は樹状細胞（ＤＣ）ベースの療法である、実施形態５２の方法。
【0445】
例示的な実施形態５４：核酸が、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、又は小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、実施形態５２の方法。
【0446】
例示的な実施形態５５：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の知識を取得することが、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することを含む、実施形態６～１６及び２５～５４のうちのいずれか１つの方法。
【0447】
例示的な実施形態５６：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を含むヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を選択的に濃縮することを更に含み、選択的に濃縮することで、濃縮された試料を生成する、実施形態１～５、７、１７～２３、及び２５～５５のうちのいずれか１つの方法。
【0448】
例示的な実施形態５７：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅ベースのアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲ、配列決定、次世代配列決定、スクリーニング分析、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、スペクトル核型分析、マルチカラーＦＩＳＨ（ｍＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、配列特異的プライミング（ＳＳＰ）ＰＣＲ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は質量分析ジェノタイピングのうちの１つ以上によって試料において検出される、実施形態１～５、７、１７～２３、及び２５～５６のうちのいずれか１つの方法。
【0449】
例示的な実施形態５８：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて検出される、実施形態１～５、７、１７～２３、及び２５～５５のうちのいずれか１つの方法。
【0450】
例示的な実施形態５９：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、イムノブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学、又は質量分析法のうちの１つ以上によって試料において検出される、実施形態５８の方法。
【0451】
例示的な実施形態６０：がんが、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞がん、又は芽細胞腫である、実施形態１～２０及び２３～５９のうちのいずれか１つの方法。
【0452】
例示的な実施形態６１：がんが、固形腫瘍である、実施形態１～２０及び２３～６０のうちのいずれか１つの方法。
【0453】
例示的な実施形態６２：がんが、血液悪性腫瘍である、実施形態１～２０及び２３～６０のうちのいずれか１つの方法。
【0454】
例示的な実施形態６３：がんが、表５又は表６に列挙されるがんである、実施形態１～２０及び２３～６０のうちのいずれか１つの方法。
【0455】
例示的な実施形態６４：がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚扁平上皮がん、子宮内膜腺がん、原発巣不明の黒色腫、又は皮膚黒色腫である、実施形態１～２０及び２３～６３のうちのいずれか１つの方法。
【0456】
例示的な実施形態６５：がんが、皮膚がんである、実施形態１～２０及び２３～６０のうちのいずれか１つの方法。
【0457】
例示的な実施形態６６：がんが、１０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）以上の腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）を含む、実施形態６５の方法。
【0458】
例示的な実施形態６７：がんが、１０ｍｕｔ／Ｍｂ未満のＴＭＢを含む、実施形態６５の方法。
【0459】
例示的な実施形態６８：ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約０．７９メガベース（Ｍｂ）に基づいて評価される、実施形態６６又は実施形態６７の方法。
【0460】
例示的な実施形態６９：ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約０．８０Ｍｂに基づいて評価される、実施形態６６又は実施形態６７の方法。
【0461】
例示的な実施形態７０：ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約０．８３Ｍｂ～約１．１４Ｍｂに基づいて評価される、実施形態６６又は実施形態６７の方法。
【0462】
例示的な実施形態７１：ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの約１．１Ｍｂに基づいて評価される、実施形態６６又は実施形態６７の方法。
【0463】
例示的な実施形態７２：ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの最大約１．２４Ｍｂに基づいて評価される、実施形態６６又は実施形態６７の方法。
【0464】
例示的な実施形態７３：ＴＭＢが、配列決定されたＤＮＡの最大約１．１Ｍｂに基づいて評価される、実施形態６６又は実施形態６７の方法。
【0465】
例示的な実施形態７４：がんが、少なくとも約１００ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１１０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１２０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１３０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１４０ｍｕｔ／Ｍｂ、少なくとも約１５０ｍｕｔ／Ｍｂ、又はそれより大きいＴＭＢを含む、実施形態６６及び６８～７３のうちのいずれか１つの方法。
【0466】
例示的な実施形態７５：ＴＭＢが、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって評価される、実施形態６６～７４のうちのいずれか１つの方法。
【0467】
例示的な実施形態７６：がんが、皮膚扁平上皮がん、皮膚黒色腫、又は原発巣不明の黒色腫である、実施形態６５～７５のうちのいずれか１つの方法。
【0468】
例示的な実施形態７７：がんが、非漿液性子宮内膜腺がんである、実施形態１～２０及び２３～６０のうちのいずれか１つの方法。
【0469】
例示的な実施形態７８：がんが、高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ）を含む、実施形態７７の方法。
【0470】
例示的な実施形態７９：ＭＳＩが、最大約１１４個の遺伝子座のＤＮＡ配列決定に基づいて評価される、実施形態７８の方法。
【0471】
例示的な実施形態８０：がんが、表６に列挙されるＣＤ２７４変異を含むがんである、実施形態１～２０及び２３～６０のうちのいずれか１つの方法。
【0472】
例示的な実施形態８１：がんが、転移性である、実施形態１～２０及び２３～８０のうちのいずれか１つの方法。
【0473】
例示的な実施形態８２：試料が、がんから得られる、実施形態１～２０、２３、及び２５～８１のうちのいずれか１つの方法。
【0474】
例示的な実施形態８３：試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である、実施形態１～２３及び２５～８２のうちのいずれか１つの方法。
【0475】
例示的な実施形態８４：試料が、流体、細胞、又は組織を含む、実施形態１～２３及び２５～８３のうちのいずれか１つの方法。
【0476】
例示的な実施形態８５：試料が、腫瘍生検又は循環腫瘍細胞を含む、実施形態８４の方法。
【0477】
例示的な実施形態８６：試料が、核酸試料である、実施形態１～２３及び２５～８２のうちのいずれか１つの方法。
【0478】
例示的な実施形態８７：核酸試料が、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む、実施形態８６の方法。
【0479】
例示的な実施形態８８：試料が、個体からのＦＦＰＥ試料から得られた１つ以上の核酸を含む、実施形態１～２３及び２５～８２のうちのいずれか１つの方法。
【0480】
例示的な実施形態８９：１つ以上の核酸が、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、セルフリーＤＮＡ、又はセルフリーＲＮＡを含む、実施形態８８の方法。
【0481】
例示的な実施形態９０：異なる時間点で個体から１つより多い試料を得ることを更に含む、実施形態１～２３及び２５～８９のうちのいずれか１つの方法。
【0482】
例示的な実施形態９１：選択的に濃縮することが、（ａ）ベイトと試料とを合わせ、それによって、試料においてベイトを１つ以上の核酸にハイブリダイズし、核酸ハイブリッドを生成することと、（ｂ）核酸ハイブリッドを単離して、濃縮された試料を生成することと、を含む、実施形態２３又は実施形態５６の方法。
【0483】
例示的な実施形態９２：ベイトが、１つ以上の核酸にハイブリダイズするように構成された捕捉核酸分子を含む、実施形態９１の方法。
【0484】
例示的な実施形態９３：捕捉核酸分子が、約１０～約３０個のヌクレオチド、約５０～約１０００個のヌクレオチド、約１００～約５００個のヌクレオチド、約１００～約３００個のヌクレオチド、又は約１００～２００個のヌクレオチドを含む、実施形態９２の方法。
【0485】
例示的な実施形態９４：ベイトが、アフィニティー試薬又は検出試薬にコンジュゲートされる、実施形態９１～９３のうちのいずれか１つの方法。
【0486】
例示的な実施形態９５：アフィニティー試薬が、抗体、抗体断片、若しくはビオチンであるか、又は検出試薬が、蛍光性マーカーである、実施形態９４の方法。
【0487】
例示的な実施形態９６：捕捉核酸分子が、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は混合されたＤＮＡ／ＲＮＡ分子を含む、実施形態９２～９５のうちのいずれか１つの方法。
【0488】
例示的な実施形態９７：選択的に濃縮することが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、試料において１つ以上の核酸を増幅し、濃縮された試料を生成することを含む、実施形態２３又は実施形態５６の方法。
【0489】
例示的な実施形態９８：濃縮された試料において１つ以上の核酸分子を配列決定することを更に含む、実施形態９１～９７のうちのいずれか１つの方法。
【0490】
例示的な実施形態９９：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するためのプローブ又はベイトを含み、任意選択的に、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、キット。
【0491】
例示的な実施形態１００：表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子をコードする、核酸。
【0492】
例示的な実施形態１０１：実施形態１００の核酸を含む、ベクター。
【0493】
例示的な実施形態１０２：実施形態１０１のベクターを含む、宿主細胞。
【0494】
例示的な実施形態１０３：表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子によってコードされるＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する、抗体又は抗体断片。
【0495】
例示的な実施形態１０４：実施形態１０３の抗体又は抗体断片を含む、キット。
【0496】
例示的な実施形態１０５：表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドのインビトロでの使用。
【0497】
例示的な実施形態１０６：表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含むＣＤ２７４遺伝子、又はその一部分を検出するための１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む、キット。
【0498】
例示的な実施形態１０７：システムであって、
１つ以上のプログラム命令を格納するように構成されたメモリと、
１つ以上のプログラム命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサと、を備え、１つ以上のプログラム命令が、１つ以上のプロセッサによって実行されると、
（ａ）１つ以上の核酸の複数の配列リードであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、複数の配列リードを得て、
（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列決定リードを分析し、
（ｃ）分析に基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するように構成された、システム。
１つ以上のプログラム命令を格納するように構成されたメモリと、
１つ以上のプログラム命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサと、を備え、１つ以上のプログラム命令が、１つ以上のプロセッサによって実行されると、
（ａ）１つ以上の核酸の複数の配列リードであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、複数の配列リードを得て、
（ｂ）ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列決定リードを分析し、
（ｃ）分析に基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出するように構成された、システム。
【0499】
例示的な実施形態１０８：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態１０７のシステム。
【0500】
例示的な実施形態１０９：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、２つ以上のミスセンス変異を含む、実施形態１０７又は実施形態１０８のシステム。
【0501】
例示的な実施形態１１０：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む、実施形態１０７～１０９のうちのいずれか１つのシステム。
【0502】
例示的な実施形態１１１：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、実施形態１０７～１１０のうちのいずれか１つのシステム。
【0503】
例示的な実施形態１１２：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む、実施形態１０８～１１１のうちのいずれか１つのシステム。
【0504】
例示的な実施形態１１３：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、ＣＤ２７４遺伝子が、ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である、実施形態１０８～１１２のうちのいずれか１つのシステム。
【0505】
例示的な実施形態１１４：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む、実施形態１０８～１１３のうちのいずれか１つのシステム。
【0506】
例示的な実施形態１１５：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である、実施形態１０７～１１４のうちのいずれか１つのシステム。
【0507】
例示的な実施形態１１６：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、クローン変異である、実施形態１０７～１１５のうちのいずれか１つのシステム。
【0508】
例示的な実施形態１１７：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、サブクローン変異である、実施形態１０７～１１６のうちのいずれか１つのシステム。
【0509】
例示的な実施形態１１８：複数の配列リードが、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって得られる、実施形態１０７～１１７のうちのいずれか１つのシステム。
【0510】
例示的な実施形態１１９：方法を実行するための１つ以上のコンピュータプロセッサによって実行可能な１つ以上のプログラムを含む非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、本方法が、
（ａ）１つ以上のプロセッサを使用して、１つ以上の核酸の複数の配列リードを得ることであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、得ることと、
（ｂ）１つ以上のプロセッサを使用して、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列リードを分析することと、
（ｃ）１つ以上のプロセッサを使用して、かつ分析することに基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
（ａ）１つ以上のプロセッサを使用して、１つ以上の核酸の複数の配列リードを得ることであって、１つ以上の核酸が、個体から得られた試料に由来する、得ることと、
（ｂ）１つ以上のプロセッサを使用して、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異の存在について、複数の配列リードを分析することと、
（ｃ）１つ以上のプロセッサを使用して、かつ分析することに基づいて、試料におけるＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異を検出することと、を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0511】
例示的な実施形態１２０：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ミスセンス変異、トランケーション、ナンセンス変異、スプライス部位変異、挿入／欠失、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態１１９の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0512】
例示的な実施形態１２１：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、２つ以上のミスセンス変異を含む、実施形態１１９又は実施形態１２０の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0513】
例示的な実施形態１２２：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、１つ以上のミスセンス変異及びトランケーションを含む、実施形態１１９～１２０のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0514】
例示的な実施形態１２３：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、表１～４及び６に列挙される１つ以上の変異を含む、実施形態１１９～１２２のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0515】
例示的な実施形態１２４：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子増幅を更に含む、実施形態１２０～１２３のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0516】
例示的な実施形態１２５：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４遺伝子欠失を更に含み、ＣＤ２７４遺伝子が、ＣＤ２７４遺伝子の一部分の欠失物である、実施形態１２０～１２３のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0517】
例示的な実施形態１２６：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、ＣＤ２７４ゲノム再配列又はＣＤ２７４遺伝子融合を更に含む、実施形態１２０～１２５のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0518】
例示的な実施形態１２７：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、体細胞変異又は生殖細胞系列変異である、実施形態１１９～１２６のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0519】
例示的な実施形態１２８：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、クローン変異である、実施形態１１９～１２７のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0520】
例示的な実施形態１２９：ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、サブクローン変異である、実施形態１１９～１２８のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0521】
例示的な実施形態１３０：複数の配列リードが、配列決定、全エクソーム配列決定、全ゲノム配列決定、遺伝子ターゲット配列決定、又は次世代配列決定によって得られる、実施形態１１９～１２９のうちのいずれか１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【0522】
例示的な実施形態１３１：がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせる方法において使用するための抗がん療法であって、本方法が、抗がん療法を個体に投与することを含み、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料において検出される、抗がん療法。
【0523】
例示的な実施形態１３２：がんを治療する方法又はがんの進行を遅らせるための医薬の製造において使用するための抗がん療法であって、医薬が個体に投与され、ＣＤ２７４遺伝子中の１つ以上の変異が、個体から得られた試料において検出される、抗がん療法。
【実施例】
【0524】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載された例及び実施形態は、例示のみを目的としており、それに照らして様々な修正又は変更が当業者に提案され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれることが理解される。
【0525】
実施例１：ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）変異の汎がんランドスケープ、及びそれらのＰＤ－Ｌ１タンパク質発現との相関関係。
ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）中の非増幅ショートバリアント（ＳＶ）「変異」のそのＰＤ－Ｌ１がコードするタンパク質発現及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＰＩ）療法に対する効果は、不明である。
ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）中の非増幅ショートバリアント（ＳＶ）「変異」のそのＰＤ－Ｌ１がコードするタンパク質発現及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＰＩ）療法に対する効果は、不明である。
【0526】
この実施例は、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）ショートバリアント変異のランドスケープを分析した大規模汎がんゲノムデータベースにおける包括的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）、及び特定された変異及びＰＤ－Ｌ１タンパク質発現の相関関係を記載する。
【0527】
材料及び方法
試料コホート
全試験片試料、生検、又は細胞学標本のいずれかのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織を、通常の臨床ケア中に外部の施設からパラフィンブロック又は未染色スライドとして受領した。認定病理医は、ＦＦＰＥ組織からのヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色したスライドの顕微鏡検査、添付の病理レポート、及びオーダーをした医師によって提供された追加情報に基づいて、各標本について診断を割り当てた。
試料コホート
全試験片試料、生検、又は細胞学標本のいずれかのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織を、通常の臨床ケア中に外部の施設からパラフィンブロック又は未染色スライドとして受領した。認定病理医は、ＦＦＰＥ組織からのヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色したスライドの顕微鏡検査、添付の病理レポート、及びオーダーをした医師によって提供された追加情報に基づいて、各標本について診断を割り当てた。
【0528】
包括的ゲノムプロファイリング
包括的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）によって認証され、Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＣＡＰ）に認定された実験室において、ＦＦＰＥ腫瘍試料から抽出したＤＮＡ及び／又はＲＮＡを使用して、ハイブリダイゼーション捕捉した、アダプターライゲーションベースのライブラリに対して行った（図１を参照されたい）。試料を、最大４０６個のがん関連遺伝子及び選択した遺伝子再配列について配列決定した（Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（２０１３）３１（１１）：１０２３－３１）。ＣＤ２７４非増幅ショートバリアント（ＳＶ）変異は、既に記載されているように、ミスセンス変異、トランケーション、スプライス部位変異、及び挿入／欠失として定義された（Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＤ２７４増幅は、倍数性＋４として定義された。腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）は、配列決定されたＤＮＡについて最大１．２４メガベース（Ｍｂ）について決定され、ＴＭＢ≧１０個の変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）は、ＴＭＢ－高であるとみなされた（例えば、ウェブサイト：ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ａｐｐｒｏｖａｌｓ－ａｎｄ－ｄａｔａｂａｓｅｓ／ｆｄａ－ａｐｐｒｏｖｅｓ－ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ－ａｄｕｌｔｓ－ａｎｄ－ｃｈｉｌｄｒｅｎ－ｔｍｂ－ｈ－ｓｏｌｉｄ－ｔｕｍｏｒｓ、及びＣｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ（２０１７）９（１）：３４を参照されたい）。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）分析は、最大１１４個の遺伝子座のＤＮＡ配列決定から行われ、例えば、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ａｐｐｒｏｖｅｄ－ｄｒｕｇｓ／ｆｄａ－ｇｒａｎｔｓ－ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ－ａｐｐｒｏｖａｌ－ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ－ｆｉｒｓｔ－ｔｉｓｓｕｅｓｉｔｅ－ａｇｎｏｓｔｉｃ－ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ、及びＴｒａｂｕｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｄｉａｇｎ（２０１９）２１（６）：１０５３－６６に記載されるように、ＭＳＩ－高（ＭＳＩ－Ｈ）は、陽性であるとみなされた。加えて、紫外線変異シグネチャは、Ｚｅｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ（２０１７）２３（６）：７０３－１３に記載されるように呼ばれた。
包括的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）によって認証され、Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＣＡＰ）に認定された実験室において、ＦＦＰＥ腫瘍試料から抽出したＤＮＡ及び／又はＲＮＡを使用して、ハイブリダイゼーション捕捉した、アダプターライゲーションベースのライブラリに対して行った（図１を参照されたい）。試料を、最大４０６個のがん関連遺伝子及び選択した遺伝子再配列について配列決定した（Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（２０１３）３１（１１）：１０２３－３１）。ＣＤ２７４非増幅ショートバリアント（ＳＶ）変異は、既に記載されているように、ミスセンス変異、トランケーション、スプライス部位変異、及び挿入／欠失として定義された（Ｆｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＤ２７４増幅は、倍数性＋４として定義された。腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）は、配列決定されたＤＮＡについて最大１．２４メガベース（Ｍｂ）について決定され、ＴＭＢ≧１０個の変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）は、ＴＭＢ－高であるとみなされた（例えば、ウェブサイト：ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ａｐｐｒｏｖａｌｓ－ａｎｄ－ｄａｔａｂａｓｅｓ／ｆｄａ－ａｐｐｒｏｖｅｓ－ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ－ａｄｕｌｔｓ－ａｎｄ－ｃｈｉｌｄｒｅｎ－ｔｍｂ－ｈ－ｓｏｌｉｄ－ｔｕｍｏｒｓ、及びＣｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ（２０１７）９（１）：３４を参照されたい）。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）分析は、最大１１４個の遺伝子座のＤＮＡ配列決定から行われ、例えば、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ａｐｐｒｏｖｅｄ－ｄｒｕｇｓ／ｆｄａ－ｇｒａｎｔｓ－ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ－ａｐｐｒｏｖａｌ－ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ－ｆｉｒｓｔ－ｔｉｓｓｕｅｓｉｔｅ－ａｇｎｏｓｔｉｃ－ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ、及びＴｒａｂｕｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｄｉａｇｎ（２０１９）２１（６）：１０５３－６６に記載されるように、ＭＳＩ－高（ＭＳＩ－Ｈ）は、陽性であるとみなされた。加えて、紫外線変異シグネチャは、Ｚｅｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ（２０１７）２３（６）：７０３－１３に記載されるように呼ばれた。
【0529】
クローン性、予測体細胞変異に対する予測生殖細胞系列変異、及び予測ミスセンス機能性
サブクローンＳＶ変異は、変異アレル頻度（ＶＡＦ）、並びに病的な腫瘍細胞の純度概算値及び／又は計算上の腫瘍細胞の純度概算値の両方に基づいて、腫瘍細胞の５０％未満がバリアントを有すると予測された試料として定義された。体細胞生殖細胞系列接合性（ＳＧＺ）バイオインフォマティクスアルゴリズムを使用して、既に記載されたように、変異が、体細胞である可能性が高いか、又は生殖細胞系列である可能性が高いかを決定した（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１８）１４（２）：ｅ１００５９６５を参照されたい）。
サブクローンＳＶ変異は、変異アレル頻度（ＶＡＦ）、並びに病的な腫瘍細胞の純度概算値及び／又は計算上の腫瘍細胞の純度概算値の両方に基づいて、腫瘍細胞の５０％未満がバリアントを有すると予測された試料として定義された。体細胞生殖細胞系列接合性（ＳＧＺ）バイオインフォマティクスアルゴリズムを使用して、既に記載されたように、変異が、体細胞である可能性が高いか、又は生殖細胞系列である可能性が高いかを決定した（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１８）１４（２）：ｅ１００５９６５を参照されたい）。
【0530】
ミスセンスＣＤ２７４変異の機能性は、ＳＩＦＴ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ、ｆａｔｈｍｍ－ＭＫＬ、及びＭｅｔａＳＶＭを含むいくつかのインシリコ方法で評価された。互いに比較することができるように、スコアをランクスコアに再較正した。例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＤａｔａ Ｍｉｎ（２０１７）１０：２、Ｎｇ ＰＣ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ Ｓ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ（２００３）３１（１３）：３８１２－４、Ｓｈｉｈａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（２０１３）２９（１２）：１５０４－１０、及びＳｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４）１１（４）：３６１－２を参照されたい。ランクスコアは、０～１のスケールであり、０は非機能的タンパク質であると予測され、１は機能的タンパク質であると予測される。
【0531】
ＤＡＫＯ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３アッセイ
症例のサブセットについて、ＰＤ－Ｌ１ ＤＡＫＯ ２２Ｃ３アッセイを、ＣＬＩＡによって認証され、ＣＡＰによって認定された実験室において、製造業者の指示に従って実施した（ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｒｈ＿ｄｏｃｓ／ｐｄｆ１５／Ｐ１５００１３ｃ．ｐｄｆ）。ＩＨＣ症例は、ＰＤ－Ｌ１の腫瘍細胞発現を定量化したＤＡＫＯ腫瘍割合スコアリング（ＴＰＳ）方法について具体的に訓練された認定病理医によって解釈された。ＤＡＫＯ ＴＰＳスコアリング方法は、ＴＰＳ＝ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数／（ＰＤ－Ｌ１陽性＋ＰＤ－Ｌ１因性腫瘍細胞の総数）として定義された（ｗｗｗ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ｃｓ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｕｓｅｒｍａｎｕａｌｓ／ｐｕｂｌｉｃ／２９１５８＿ＰＤ－Ｌ１－ｉｈｃ－２２Ｃ３－ｐｈａｒｍｄｘ－ｎｓｃｌｃ－ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ－ｍａｎｕａｌ．ｐｄｆを参照されたい）。ＰＤ－Ｌ１ ２２Ｃ３ ＴＰＳ染色結果を、陰性（＜１％）、低発現（１～４９％）、又は高発現（≧５０％）のカテゴリーに階層化した。
症例のサブセットについて、ＰＤ－Ｌ１ ＤＡＫＯ ２２Ｃ３アッセイを、ＣＬＩＡによって認証され、ＣＡＰによって認定された実験室において、製造業者の指示に従って実施した（ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｒｈ＿ｄｏｃｓ／ｐｄｆ１５／Ｐ１５００１３ｃ．ｐｄｆ）。ＩＨＣ症例は、ＰＤ－Ｌ１の腫瘍細胞発現を定量化したＤＡＫＯ腫瘍割合スコアリング（ＴＰＳ）方法について具体的に訓練された認定病理医によって解釈された。ＤＡＫＯ ＴＰＳスコアリング方法は、ＴＰＳ＝ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数／（ＰＤ－Ｌ１陽性＋ＰＤ－Ｌ１因性腫瘍細胞の総数）として定義された（ｗｗｗ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ｃｓ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｕｓｅｒｍａｎｕａｌｓ／ｐｕｂｌｉｃ／２９１５８＿ＰＤ－Ｌ１－ｉｈｃ－２２Ｃ３－ｐｈａｒｍｄｘ－ｎｓｃｌｃ－ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ－ｍａｎｕａｌ．ｐｄｆを参照されたい）。ＰＤ－Ｌ１ ２２Ｃ３ ＴＰＳ染色結果を、陰性（＜１％）、低発現（１～４９％）、又は高発現（≧５０％）のカテゴリーに階層化した。
【0532】
結果
ＣＤ２７４ ＳＶ変異のランドスケープ
全体として、３１４，６３１個の試料のコホートにおいて、ＣＤ２７４ ＳＶ変異の頻度は低かった（０．３％、１，０８１／３１４，６３１）。５７７個の固有のバリアントが発見され、いくつかの変異が反復であり、いくつかの変異は、全コホート中にたった１つの発生を有する（表７を参照されたい）。１，０８１個の変異の中で、４９．９％（５３９／１０８１）は、転移性標本からのものであり、４２．３％（４５７／１０８１）は、原発性標本からのものであった。症例の７．８％（８５／１０８１）で、それらが原発性標本であるか、又は転移性標本であるかは不明であった。ＣＤ２７４ ＳＶ変異を有する１，０８１個の試料のうち、わずか１．４％（１５／１０８１）が、同時発生するＣＤ２７４増幅を有していた。
ＣＤ２７４ ＳＶ変異のランドスケープ
全体として、３１４，６３１個の試料のコホートにおいて、ＣＤ２７４ ＳＶ変異の頻度は低かった（０．３％、１，０８１／３１４，６３１）。５７７個の固有のバリアントが発見され、いくつかの変異が反復であり、いくつかの変異は、全コホート中にたった１つの発生を有する（表７を参照されたい）。１，０８１個の変異の中で、４９．９％（５３９／１０８１）は、転移性標本からのものであり、４２．３％（４５７／１０８１）は、原発性標本からのものであった。症例の７．８％（８５／１０８１）で、それらが原発性標本であるか、又は転移性標本であるかは不明であった。ＣＤ２７４ ＳＶ変異を有する１，０８１個の試料のうち、わずか１．４％（１５／１０８１）が、同時発生するＣＤ２７４増幅を有していた。
【表8-1】
【表8-2】
【0533】
表７及び図２に示されるように、最も一般的なＣＤ２７４変異は、Ｒ２６０Ｈ（ｎ＝５１）、Ｒ２６０Ｃ（ｎ＝１８）、Ｒ１２５Ｑ（ｎ＝１２）、Ｃ２７２ｆｓ＊１３（ｎ＝１１）、Ｒ８６Ｗ（ｎ＝１０）、及びＲ１１３Ｈ（ｎ＝１０）であった。Ｒ２６０Ｃ／Ｈは、最も頻度の高い反復ミスセンス変異であり、両方の置換が、健康な対称の生殖細胞系列において観察されている（ｇｎｏｍＡＤ、例えば、ｇｎｏｍａｄ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇを参照されたい）。
【0534】
体細胞生殖細胞系列接合性（ＳＧＺ）アルゴリズムを使用して、変異が、体細胞変異である可能性が高いか、又は生殖細胞系列変異である可能性が高いかを決定した。ＳＧＺアルゴリズムに基づき、コドンＲ２６０変異の２９．０％（２０／６９）は、体細胞変異である可能性が高く、５５．１％（３８／６９）は、生殖細胞系列変異である可能性が高く、このアルゴリズムは、試料の１６．０％（１１／６９）において、バリアントが生殖細胞系列変異又は体細胞変異であるかどうかを予測することができなかった。加えて、全てのミスセンス変異（ｎ＝９７４）が試験された場合、５１．０％（４９７／９７４）は、体細胞であると予測され、２４．７％（２４１／９７４）は、生殖細胞系列であると予測され、アルゴリズムは、症例の２４．２％（２３６／９７４）において、バリアントが生殖細胞系列であったか、又は体細胞であったかを予測することができなかった（表８）。
【表9-1】
【表9-2】
【表9-3】
【表9-4】
【表9-5】
【0535】
Ｃ２７２ｆｓ＊１３は、ポリ－Ａホモポリマーにおけるインデルであり、ＭＳＩ－Ｈ状態の設定においてきわめて易変性である配列関係である。この変異は、非ＭＳＩ－Ｈ群（０．００２％、６／３０９，４９２）と比較して、ＭＳＩ－Ｈ群において有意に濃縮されており（０．０１％、５／５１３９）（フィッシャーの正確確率検定、ｐ＜０．０００１）、このことは、バリアントが、多くの場合、ミスマッチ修復タンパク質の欠損の結果であることを示唆している。この所見は、この試験において、非漿液性子宮内膜腺がんにおける高いＣＤ２７４ ＳＶ変異頻度に反映されている。したがって、ＭＳＩは、非漿液性子宮内膜腺がんにおけるＣＤ２７４変異の発生の機構である可能性が高かった。
【0536】
このコホートにおける変異のタイプも様々であり、ミスセンス変異が最も一般的であり（８３．８％、９０６／１０８１）、挿入／欠失が最も一般的ではない（０．８％、９／１０８１）（表９）。複数の試料が、複雑なＣＤ２７４変異を有しており、試料において観察される１つより多いＣＤ２７４ゲノム変化として定義された。複雑なＣＤ２７４変異の最も一般的なタイプは、２つのミスセンス変異を有する変化であり（１．９％、２１／１０８１）、一方、他の複雑な変異は、同時のＣＤ２７４増幅を有するＣＤ２７４変異（１．４％、１５／１０８１）、及び／又は再配列（０．３％、３／１０８１）であった。
【表10】
【0537】
ＣＤ２７４変異の発生率も、腫瘍タイプに応じて様々であった。ＣＤ２７４変異の割合が最も高い上位５個の腫瘍タイプ（最小限で８００個の合計試料）は、降順に、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（１．９％、１９／９９７）、皮膚扁平上皮がん（１．６％、１４／８６８）、子宮体内膜腺がん（１．０％、３６／３７４０）、原発巣不明の黒色腫（０．９％、３３／３６７９）、及び皮膚黒色腫（０．８％、３２／３８７４）であった（図３及び表１０を参照されたい）。
【表11-1】
【表11-2】
【表11-3】
【表11-4】
【表11-5】
【表11-6】
【0538】
興味深いことに、最も高い頻度のＣＤ２７４変異を有する５つの腫瘍タイプのうちの３つは、通常、皮膚で発生する。これらの症例についての平均ＴＭＢを試験した場合、非常に高い平均ＴＭＢ及び中央値のＴＭＢが観察され（それぞれ皮膚扁平上皮がん［１５１ｍｕｔ／Ｍｂ、１００ｍｕｔ／Ｍｂ］、皮膚黒色腫［１３３ｍｕｔ／Ｍｂ、１２６ｍｕｔ／Ｍｂ］、原発巣不明の黒色腫［１２５ｍｕｔ／Ｍｂ、９２ｍｕｔ／Ｍｂ］）、このことは、これらが紫外線曝露誘導性超変異によって引き起こされる可能性が高かったことを示唆している。このことは、これらの腫瘍タイプにおける紫外線変異シグネチャの高い発生率によって更に裏付けられた（皮膚扁平上皮がん［８４．６％、１１／１３］、皮膚黒色腫［９３．８％、３０／３２］、及び原発巣不明の黒色腫［１００％、３２／３２］）。これらのＣＤ２７４変異が、高い変異率に起因する無作為な「パッセンジャー」変異であるかどうかは不明である。
【0539】
ＣＤ２７４変異と、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ腫瘍細胞発現及び予測機能性モデルとの相関関係
ＣＤ２７４変異を有する１，０８１症例の中で、症例の１９．７％（２１３／１，０８１）が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣデータを有していた。ＣＤ２７４変異を有していない３１３，５５０症例のうち、症例の１８．６％（５８，２１８／３１３，５５０）が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣデータを有していた。
ＣＤ２７４変異を有する１，０８１症例の中で、症例の１９．７％（２１３／１，０８１）が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣデータを有していた。ＣＤ２７４変異を有していない３１３，５５０症例のうち、症例の１８．６％（５８，２１８／３１３，５５０）が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣデータを有していた。
【0540】
ＣＤ２７４非トランケーション変異の大部分は、ＰＤ－Ｌ１の低い腫瘍細胞発現から、ＰＤ－Ｌ１の腫瘍細胞発現が起こらなかった（図４Ａ及び表１１を参照されたい）。
【表12-1】
【表12-2】
【表12-3】
【表12-4】
【表12-5】
【表12-6】
【表12-7】
【0541】
ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣで同時に試験された１１症例のＲ２６０Ｈの中で、８１．８％（９／１１）は、ＰＤ－Ｌ１発現が起こらず、２症例（１８．２％）は、低いＰＤ－Ｌ１発現を有していた。５症例のＥ２３７Ｋの中で、８０％（４／５）は、ＰＬ－Ｌ１発現を有していた（２０％（１／５）は、ＰＤ－Ｌ１発現が起こらず、４０％（２／５）は、低いＰＤ－Ｌ１発現を有し、４０％（２／５）は、高いＰＤ－Ｌ１発現を有していた。図４Ｂを参照されたい）。上述の２つの変異のタンパク質発現の差は、有意に異なっていた（フィッシャーの正確確率検定、ｐ＝０．０３６）。ＣＤ２７４ミスセンス変異を有する症例（ｎ＝１５３）及びＣＤ２７４変異を有しない症例（ｎ＝５８，２１８）のＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を試験したとき、ＣＤ２７４変異を有する症例において、より低いレベルのＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ発現が観察されたが、その差は、統計的に有意なものではなかった（平均：ＴＰＳ＝それぞれ１１対１３、ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．４０４）。サブクローン（ｎ＝２８）ミスセンス変異に対して、クローン（ｎ＝１５３）ミスセンス変異を試験したとき、クローンミスセンス変異において、有意に低いＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ発現が観察された（平均：ＴＰＳ＝それぞれ１１対２２、ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０４９）。図４Ｃを参照されたい。
【0542】
同時ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ試験により、１２個のナンセンス変異、１０個のフレームシフトインデル、及び７個のカノニカルスプライスバリアントを含む、３９個の推定トランケーションバリアントが特定された（図５Ａを参照されたい）。ＣＤ２７４クローントランケーションバリアント（ナンセンス又はフレームシフトインデル）を有する症例（ｎ＝１８）、及びＣＤ２７４変異を有しない症例（ｎ＝５８２１８）のＰＤ－Ｌ１タンパク質発現の比較は、ＣＤ２７４変異を有する症例において、より低いレベルのＰＤ－Ｌ１発現を明らかにした（平均：ＴＰＳ＝それぞれ１対１３、ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０６９）。加えて、サブクローントランケーションバリアントを有する試料と比較して、クローントランケーションバリアント（ナンセンス又はフレームシフトインデル）を有する試料において、有意に低いレベルのＰＤ－Ｌ１発現が観察された（平均：ＴＰＳ＝１対ＴＰＳ＝３８、ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．００１）。図５Ｂを参照されたい。
【0543】
最後に、各ＣＤ２７４ミスセンス変異の予測機能性を、ＳＩＦＴ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ、ｆａｔｈｍｍ－ＭＫＬ、及びＭｅｔａＳＶＭを含む複数の機能性予測モデルを用いて分析した（表１２）。しかしながら、予測機能性は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ発現と何ら有意な相関関係を有していなかった（図６）。
【表13-1】
【表13-2】
【表13-3】
【表13-4】
【表13-5】
【表13-6】
【表13-7】
【表13-8】
【表13-9】
【表13-10】
【表13-11】
【表13-12】
【表13-13】
【0544】
考察
この実施例で記載した結果は、同時ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルを有する２１３個の試料を含め、ＣＤ２７４非増幅ＳＶ変異を有する１，０８１個の臨床的に進行した悪性腫瘍の大規模コホートの研究を提供する。腫瘍タイプにわたるＣＤ２７４非増幅ＳＶ変異の全体的な発生率は低く（０．３％、１，０８１／３１４，６３１）、発見されたＳＶ変異の大部分はミスセンス置換であり、更に稀なナンセンス及びインデル変化を有していた。最後に、ＣＤ２７４ ＳＶ変異の発生率は、ＭＳＩ－高に関連する内膜がん及びＵＶ光に露光した皮膚がんを有する患者において、より高かった。
この実施例で記載した結果は、同時ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルを有する２１３個の試料を含め、ＣＤ２７４非増幅ＳＶ変異を有する１，０８１個の臨床的に進行した悪性腫瘍の大規模コホートの研究を提供する。腫瘍タイプにわたるＣＤ２７４非増幅ＳＶ変異の全体的な発生率は低く（０．３％、１，０８１／３１４，６３１）、発見されたＳＶ変異の大部分はミスセンス置換であり、更に稀なナンセンス及びインデル変化を有していた。最後に、ＣＤ２７４ ＳＶ変異の発生率は、ＭＳＩ－高に関連する内膜がん及びＵＶ光に露光した皮膚がんを有する患者において、より高かった。
【0545】
非トランケーションＳＶ ＣＤ２７４変異の大部分は、ＰＤ－Ｌ１の低い腫瘍細胞発現から、発現が全く起こらない状態であったが、ＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、様々なＣＤ２７４ ＳＶ変異カテゴリー間で異なっていた。興味深いことに、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣで同時に試験したＲ２６０Ｈの１１症例の中で、大部分は、ＰＤ－Ｌ１発現をほとんど示さないか、全く示さず、このことは、Ｒ２６０Ｈ変異を有する患者が、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣでのみ試験された場合、ＩＣＰＩで治療されないことを示唆している。このことは、Ｅ２３７Ｋの５症例の場合に、大部分の症例が、ある程度のＰＤ－Ｌ１発現を有していたことと対照的であり、このことは、Ｅ２３７Ｋが、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現に対してほとんど効果がないか、全く効果がないことを示唆している。大部分の他のバリアントは、変異の希少さに起因して、単一試料（同時ＰＤ－Ｌ１発現データを有するもの、又は有しないもの）でのみ観察された。
【0546】
クローントランケーション変異を有する試料は、ＣＤ２７４変異を有しない症例と比較した場合、また、サブクローントランケーション変異を有する試料と比較した場合、より低いレベルのＰＤ－Ｌ１発現を有していた。これらのデータは、クローントランケーション事象がＣＤ２７４において観察される場合、ＰＤ－Ｌ１発現が阻害されるが、サブクローントランケーションの設定では、試料レベルのＰＤ－Ｌ１発現の臨床的評価は、多くの場合、影響を受けないことを示唆している。クローントランケーションバリアントは、本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ発現データによって例示されるように、腫瘍細胞上に存在するＰＤ－Ｌ１タンパク質の欠如に起因して、ＩＣＰＩの耐性バイオマーカーとして作用し得る。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害剤が結合するリガンドが減少するか、又は存在しないと、ＩＣＰＩの有効性は、低下する可能性が高いだろう。
【0547】
ＣＤ２７４ミスセンス変異は、ＲＯＳ１について記載される耐性機構と同様に、ＰＤ－１受容体に対するＰＤ－Ｌ１リガンドの結合における潜在的に立体的な妨害又は親和性を変化させる妨害に起因して、ＩＣＰＩに対する耐性を媒介し得る（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＪＴＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０２０）１００１００、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２０２１）１４８（７）：１７７８－１７８８）。ＣＤ２７４変異を有しない症例と比較した場合に、ＣＤ２７４ミスセンス変異を有する症例において、わずかに低いレベルのＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ染色が観察された。加えて、サブクローンミスセンス変異と比較した場合に、クローンミスセンス変異において、有意に低いＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ染色が観察された。このことは、実際のＰＤ－Ｌ１タンパク質発現がより低いことではなく、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１リガンドに対するＰＤ－Ｌ１抗体結合の速度がより低いこと（ＩＨＣアッセイから）に起因するだろう。ミスセンス変異の予測機能性状態とＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ発現との間に相関関係は観察されなかった。機能性予測アルゴリズムは、ミスセンス変異から機能性評価を得ることができる立体的妨害又は結合親和性妨害を正式に考慮しない。まとめると、本明細書に記載の結果は、ＣＤ２７４変異が、ＩＣＰＩに対するがんの耐性について潜在的な機構であることを示唆している。
【0548】
結論として、この実施例は、ＩＣＰＩの潜在的な耐性バイオマーカーとしてＣＤ２７４変異を試験するために使用することができる大規模汎がんコホートにおけるＣＤ２７４変異のランドスケープを記載する。更に、ＣＤ２７４変異とＰＤ－Ｌ１タンパク質発現との間の相関関係に関する新規データが提示され、これらの変異の機能性についての重要なデータを提供する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【配列表】
【国際調査報告】