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特表2024-519851トリアゾリルアクリルアミドのヘテロアリール誘導体の合成の方法及び結晶性形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-21
(54)【発明の名称】トリアゾリルアクリルアミドのヘテロアリール誘導体の合成の方法及び結晶性形態
(51)【国際特許分類】
C07D 403/06 20060101AFI20240514BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240514BHJP
C07D 249/08 20060101ALI20240514BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240514BHJP
【ＦＩ】
C07D403/06 CSP
A61K31/506
C07D249/08 535
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023571538
(86)(22)【出願日】2022-05-20
(85)【翻訳文提出日】2023-12-29
(86)【国際出願番号】 US2022030294
(87)【国際公開番号】W WO2022246227
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】63/190,987
(32)【優先日】2021-05-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】313015775
【氏名又は名称】カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100095832
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 芳徳
(74)【代理人】
【識別番号】100187850
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 芳弘
(72)【発明者】
【氏名】バログル，エルカン
(72)【発明者】
【氏名】オースタッド，ブライアン，シー．
(72)【発明者】
【氏名】ロー，デービッド，ジー．
(72)【発明者】
【氏名】ルダック，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】ゴッシュリング，ステファン，エドムンド
(72)【発明者】
【氏名】ヘッカー，エバン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC60
4C086GA07
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を調製する方法であって、構造式（ＩＩ）により表される化合物を、構造式（ＩＩＩ）により表される化合物と、溶媒中で、Ｐｄ触媒及び１種以上の無機塩基の存在下、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を調製するのに好適な条件下で反応させることを含む方法に関する。構造式（ＶＩＩ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）中の可変要素の値及び例の値は本明細書に定義される。本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及びＩＩ、ＣＲＭ１と関連する疾患又は障害の治療における結晶性形態の使用、並びに結晶性形態を調製する方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式（ＶＩＩ）により表される化合物：【化1】
【請求項2】
４．６°、２０．０°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°から選択される２θ角の少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項3】
４．６°、１９．０°、２０．０°、２２．８°、２３．２°、２３．７°、２４．４°、及び２７．９°から選択される２θ角の少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１又は２に記載される結晶性形態。
【請求項4】
図２０に描写されているものに実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項5】
約２２６℃の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項6】
図２１に描写されているものに実質的に一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項7】
構造式（ＶＩＩ）により表される化合物：【化2】
【請求項8】
９．９°、１９．２°、２２．４°、２３．５°、及び２４．４°から選択される２θ角の少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項７に記載の結晶性形態。
【請求項9】
９．９°、１９．２°、２１．３°、２１．９°、２２．４°、２３．５°、２４．４°、及び２９．２°から選択される２θ角の少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項７又は８に記載の結晶性形態。
【請求項10】
図２４に描写されるものに実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７～９のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項11】
約１１２℃及び約２２５℃の２つの吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項７～１０のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項12】
図２５に描写されているものに実質的に一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項７～１１のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項13】
構造式（ＶＩＩ）の前記化合物が溶媒和物の形態である、請求項７～１２のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項14】
前記形態がメタノール溶媒和物である、請求項４～１３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項15】
構造式（ＶＩＩ）により表される化合物【化3】
構造式（ＩＩ）により表される化合物
【化4】
【化5】
並びにそれにより構造式（ＶＩＩ）により表される前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項16】
前記１種以上の無機塩基が、炭酸、炭酸水素、酢酸、又は水酸化第四級アンモニウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記Ｐｄ触媒が、クロロ｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルホスフィノ｝（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）又はクロロ（クロチル）［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）から選択される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項18】
構造式（ＩＩＩ）により表される前記化合物が、構造式（ＩＩＩＢ）により表される化合物：【化6】
【請求項19】
前記無機塩基が、Ｃｓ２ＣＯ３又はＣｓＯＨである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記無機塩基がＣｓ２ＣＯ３である、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記Ｐｄ触媒が、クロロ｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルホスフィノ｝（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）である、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記第１の溶媒が、エーテル溶媒、Ｃ１～Ｃ４アルコール、又はそれらの組合せである、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記第１の溶媒が、単独又は水若しくはエタノールと組み合わせた、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＴＨＦ、メタノールである、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
Ｐｄ触媒負荷が０．５％ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記無機塩基の量が、構造式（ＩＩ）により表される前記化合物に対して０．５～２モル当量の塩基である、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
構造式（ＶＩＩ）により表される前記化合物を調製するのに好適な前記条件が－０．５ｍｏｌ％～３ｍｏｌ％の前記Ｐｄ触媒負荷；
－構造式（ＩＩ）により表される前記化合物に対して１．０～２．２モル当量の構造式（ＩＩＩ）により表される前記化合物の量；
－構造式（ＩＩ）により表される前記化合物に対して０．８～１．２総モル当量の塩基の前記無機塩基の量；
－前記第１の溶媒が、１６部～２１部のジオキサン及び２部～３部の水を含む；
－約５５℃～約６０℃の反応温度；及び
－約７～８時間の反応時間
を含む、請求項１５～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
構造式（ＩＩ）により表される前記化合物【化7】
【化8】
【請求項28】
前記有機塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記第２の溶媒がアセトニトリル（ＡＣＮ）を含む、請求項１５～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記第２の溶媒が８０％ＡＣＮ／２０％水である、請求項１５～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
構造式（ＩＶ）により表される前記化合物【化9】
【化10】
【請求項32】
前記第３の溶媒が水を含み、前記臭化物塩が臭化ナトリウムである、請求項３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記第２の溶媒が、構造式（ＩＶ）により表される前記化合物に対して約１１部のＡＣＮ及び約４部のＨ２Ｏを含み、前記有機塩基がＤＩＰＥＡであり、構造式（ＩＩ）により表される前記化合物を調製するのに好適な前記条件が－構造式（ＩＶ）により表される前記化合物に対して約１モル当量のＤＩＰＥＡの量；
－２０℃～２５℃の反応温度；及び
－２～３時間の反応時間
を含む、請求項２７～３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項34】
前記第３の溶媒が酢酸である、請求項１５～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
構造式（Ｖ）により表される前記化合物をＢｒ２と反応させることが、２０℃～３０℃の温度で、１２時間～１６時間の時間実施される、請求項１５～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
構造式（Ｖ）により表される化合物【化11】
【化12】
【請求項37】
前記アミド化剤が水酸化アンモニウムであり、前記第三級アミン有機塩基がＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）であり、前記クロロギ酸エステルが、以下の構造式【化13】
【請求項38】
前記第４の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である、請求項１５～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記第４の溶媒がＭｅＴＨＦであり、構造式（ＶＩ）により表される前記化合物をアミド化することが、０℃～５℃の温度で、３時間～４時間の時間実施される、請求項１５～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
構造式（Ｖ）により表される化合物【化14】
【請求項41】
構造式（ＶＩＩ）により表される前記化合物【化15】
（ａ）構造式（ＶＩＩ）により表される前記化合物の結晶性形態ＩＩを、約１８体積の４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）と接触させて、混合物を形成すること；
（ｂ）工程（ａ）の前記混合物を約８０～８５℃に加熱して、加熱された混合物を形成すること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記加熱された混合物に、任意選択でＳｉＤＭＴを加えること；
（ｄ）前記加熱された混合物を約８０～８５℃の温度で約４．５時間維持すること；
（ｅ）前記加熱された混合物を濾過して、濾液を得ること；
（ｆ）約８０～８５℃の温度のＭＩＢＫを前記濾液に加えること；
（ｇ）前記濾液を約２０～２５℃に冷却することにより、前記濾液中の形態Ｉの核形成を誘導すること；
（ｈ）０～５℃の最終温度での前記濾液の制御された冷却結晶化により、形態Ｉを結晶化させること；及び
（ｉ）結晶性形態Ｉを前記濾液から単離すること
を含む方法。
【請求項42】
それを必要とする対象のＣＲＭ１関連疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の構造式ＶＩＩにより表される化合物の結晶性形態Ｉを投与することを含む方法。
【請求項43】
構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は、２０２１年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／１９０，９８７号明細書の利益を主張する。上記出願の開示全体は参照により本明細書に組み込まれている。
本願は、２０２１年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／１９０，９８７号明細書の利益を主張する。上記出願の開示全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【0002】
特定のトリアゾリルアクリルアミド、特にフェニルトリアゾリルアクリルアミドは、核外搬出の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ）として、とりわけ抗癌医薬品として有用である。そのようなフェニルトリアゾリルアクリルアミドは、エクスポーチン１（ＸＰＯ１又はＣＲＭ１）に結合し、そのようにして癌－細胞成長に関与する数種のタンパク質の細胞核から細胞質への輸送を遮断することにより作用し、最終的に細胞周期を停止させ、アポトーシスに導く。これらのＳＩＮＥを製造するために利用される合成方法は、許容できる収率及び立体選択性を確実にするために条件の厳重な制御を要する多段階スキームである。そのようなＳＩＮＥを工業規模で製造するための頑強で高収率の合成方法が必要とされている。
【0003】
高収率な合成方法の必要性に加え、ＳＩＮＥ化合物の結晶性形態は、医薬組成物の製剤において重要となり得るため、そのような形態も必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及びＩＩ、結晶性形態Ｉ及びＩＩを含む組成物、結晶性形態Ｉ若しくは結晶性形態ＩＩ又は結晶性形態Ｉ若しくは結晶性形態ＩＩを含む組成物をＣＲＭ－１関連疾患又は障害の治療のために投与することを含む治療の方法並びに構造式（ＶＩＩ）により表される化合物及び化合物の結晶性形態（例えば、結晶性形態Ｉ及びＩＩ）を製造する方法に関する。
【0005】
例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物
を調製する方法である。
【化1】
【0006】
方法は、構造式（ＩＩ）により表される化合物
を、構造式（ＩＩＩ）により表される化合物
と、第１の溶媒中で、Ｐｄ触媒及び１種以上の無機塩基の存在下で、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を調製するのに好適な条件下で反応させること（式中、各Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか、又は２つの基Ｒは、それらが結合している酸素原子と共に、５～７員環状アセタール部分を形成する）並びにそれにより構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を得ることを含む。
【化2】
【化3】
【0007】
別の例の実施形態において、本発明は、構造式（Ｖ）により表される化合物
又はその塩である。
【化4】
【0008】
別の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物：
の結晶性形態Ｉであり、ここで、結晶性形態は、２θ角４．６°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°のＸ線粉末回折ピークを特徴とする形態Ｉである。
【化5】
【0009】
さらに別の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物：
の結晶性形態ＩＩであり、ここで、結晶性形態は、２θ角９．９°、１９．２°、２２．４°、及び２４．４°のＸ線粉末回折ピークを特徴とする形態ＩＩである。
【化6】
【0010】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態（例えば、結晶性形態Ｉ又は結晶性形態ＩＩ）及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【0011】
別の実施形態において、本発明は、ＣＲＭ１関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療上又は予防上有効な量の、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態（例えば、結晶性形態Ｉ又は結晶性形態ＩＩ）を投与することを含む方法に関する。
【0012】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の、本明細書に記載されるＣＲＭ－１関連疾患又は障害を治療するための、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は結晶性形態ＩＩの使用に関する。
【0013】
さらに別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の、本明細書に記載されるＣＲＭ－１関連疾患又は障害を治療するための医薬品の製造のための、本明細書に記載される結晶性形態１又は結晶性形態ＩＩの使用に関する。
【0014】
上記のことは、類似の引用符号が異なる図にわたり同じ部品を指す添付図面に表される通り、本発明の例の実施形態の以下のより詳細な説明から明らかだろう。図面は必ずしも正確な比率ではなく、代わりに本発明の実施形態を説明することに強調がおかれている。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】例の実施形態の一態様による全体的合成スキームを表す。
【図2】初期Ｐｄ触媒評価の結果をまとめた表を表す。
【図3】Ｐｄ触媒反応の反応溶媒のスクリーニングの結果をまとめた表を表す。
【図4】無機塩基のスクリーニングの結果をまとめた表である。
【図5】触媒反応の反応条件のスクリーニングの結果をまとめた表である。
【図6】触媒のスクリーニングの結果をまとめた表である。
【図7】化学作用の性能に対する触媒化学量論の影響を調べるために実施された実験の結果をまとめた表である。
【図8】ＭＢ７当量の下限を調査するために実施された実験の結果をまとめた表である。
【図9】鈴木カップリングの溶媒スクリーニングの結果をまとめた表である。
【図10】ジオキサン：水溶媒系の比を試験した実験の結果をまとめた表である。
【図11】鈴木カップリング反応に対する総溶媒体積の影響を試験した結果をまとめた表である。
【図12】鈴木カップリングの反応温度を評価した結果をまとめた表である。
【図13】鈴木カップリングの脱気された及び脱気されていない反応の結果を比較した表である。
【図14】鈴木カップリング反応に対するｐＨの影響を評価する実験をまとめた表である。
【図15A-15B】従来の手順に対する、本明細書に開示される合成方法の顕著な変化及び改善のまとめを集合的に表す。
【図16】全体的反応の工程１の生成物のＨＰＬＣ分析結果を表す。
【図17】全体的反応の工程２の生成物のバッチのＤＭＳＯ中のプロトンＮＭＲを示す。
【図20】化合物ＭＢ６（５）の結晶性形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図21】化合物ＭＢ６（５）の結晶性形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表すグラフである。
【図22】化合物ＭＢ６（５）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを表すグラフである。
【図23】化合物ＭＢ６（５）の結晶性形態Ｉの動的水蒸気収着（ＤＶＳ）パターンである。
【図24】化合物ＭＢ６（５）の結晶性形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図25】化合物ＭＢ６（５）の結晶性形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを表すグラフである。
【図26】化合物ＭＢ６（５）の結晶性形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明の例の実施形態の説明が以下に続く。
【0017】
プロセス
第１の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物
を調製する方法である。
第１の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物
【化7】
【0018】
第１の例の実施形態の第１の態様において、方法は、構造式（ＩＩ）により表される化合物
を、構造式（ＩＩＩ）により表される化合物
と、第１の溶媒中で、Ｐｄ触媒及び１種以上の無機塩基の存在下で、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を調製するのに好適な条件下で接触させること（式中、各Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルであるか、又は２つの基Ｒは、それらが結合している酸素原子と共に、５～７員環状アセタール部分を形成する）並びにそれにより構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を得ることを含む。
【化8】
【化9】
【0019】
第２の態様において、１種以上の無機塩基は、炭酸、炭酸水素、酢酸、又は水酸化第四級アンモニウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムから選択される。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、第１の態様に関して上記で定義された通りである。
【0020】
第３の態様において、Ｐｄ触媒は、クロロ｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルホスフィノ｝（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）又はクロロ（クロチル）［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）から選択される。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第２の態様に関して上記で定義された通りである。
【0021】
第４の態様において、構造式（ＩＩＩ）により表される化合物は、構造式（ＩＩＩＢ）により表される化合物：
である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第３の態様に関して上記で定義された通りである。
【化10】
【0022】
第５の態様において、無機塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３又はＣｓＯＨ、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第４の態様に関して上記で定義された通りである。
【0023】
第６の態様において、Ｐｄ触媒はクロロ（クロチル）［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第５の態様に関して上記で定義された通りである。
【0024】
第７の態様において、第１の溶媒は、エーテル溶媒、Ｃ１～Ｃ４アルコール、又はそれらの組合せである。例えば、第１の溶媒は、単独又は水若しくはエタノールと組み合わせたＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＴＨＦ、メタノールから選択される。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第６の態様に関して上記で定義された通りである。
【0025】
第８の態様において、Ｐｄ触媒負荷（ｃａｔａｌｙｓｔ ｌｏａｄ）は、０．５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第７の態様に関して上記で定義された通りである。
【0026】
第９の態様において、無機塩基の量は、構造式（ＩＩ）により表される化合物に対して０．５～２モル当量の塩基である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第８の態様に関して上記で定義された通りである。
【0027】
第１０の態様において、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を調製するための好適な条件は、
－０．５ｍｏｌ％～３ｍｏｌ％のＰｄ触媒負荷；
－構造式（ＩＩ）により表される化合物に対して１．０～２．２モル当量の構造式（ＩＩＩ）により表される化合物の量；
－構造式（ＩＩ）により表される化合物に対して０．８～１．２総モル当量の塩基の無機塩基の量；
－第１の溶媒は、１６部～２１部のジオキサン及び２部～３部の水を含む；
－約５５℃～約６０℃の反応温度；並びに
－約７～８時間の反応時間
を含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第９の態様に関して上記で定義された通りである。
－０．５ｍｏｌ％～３ｍｏｌ％のＰｄ触媒負荷；
－構造式（ＩＩ）により表される化合物に対して１．０～２．２モル当量の構造式（ＩＩＩ）により表される化合物の量；
－構造式（ＩＩ）により表される化合物に対して０．８～１．２総モル当量の塩基の無機塩基の量；
－第１の溶媒は、１６部～２１部のジオキサン及び２部～３部の水を含む；
－約５５℃～約６０℃の反応温度；並びに
－約７～８時間の反応時間
を含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１から第９の態様に関して上記で定義された通りである。
【0028】
第１１の態様において、方法は、構造式（ＩＩ）により表される化合物
を調製する工程であって、構造式（ＩＶ）により表される化合物
を、第２の溶媒中で、有機塩基の存在下で、構造式（ＩＩ）により表される化合物を製造するのに好適な条件下で脱臭化水素することによる工程をさらに含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１０の態様に関して上記で定義された通りである。
【化11】
【化12】
【0029】
第１２の態様において、有機塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１１の態様に関して上記で定義された通りである。
【0030】
第１３の態様において、第２の溶媒はアセトニトリル（ＡＣＮ）を含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１２の態様に関して上記で定義された通りである。
【0031】
第１４の態様において、第２の溶媒は８０％ＡＣＮ／２０％水である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１３の態様に関して上記で定義された通りである。
【0032】
第１５の態様において、方法は、構造式（ＩＶ）により表される化合物
を調製する工程であって、構造式（Ｖ）により表される化合物
を、臭素（Ｂｒ２）と、第３の溶媒中で、臭化物塩の存在下で、構造式（ＩＶ）により表される化合物を調製するのに好適な条件下で反応させることによる工程をさらに含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１４の態様に関して上記で定義された通りである。
【化13】
【化14】
【0033】
第１６の態様において、第３の溶媒は水を含み、臭化物塩は臭化ナトリウムである。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１５の態様に関して上記で定義された通りである。
【0034】
第１７の態様において、第２の溶媒は、構造式（ＩＶ）により表される化合物に対して約１１部のＡＣＮ及び約４部のＨ２Ｏを含み、有機塩基はＤＩＰＥＡであり、構造式（ＩＩ）により表される化合物を調製するのに好適な条件は、
－構造式（ＩＶ）により表される化合物に対して約１モル当量のＤＩＰＥＡの量；
－２０℃～２５℃の反応温度；及び
－２～３時間の反応時間
を含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１６の態様に関して上記で定義された通りである。
－構造式（ＩＶ）により表される化合物に対して約１モル当量のＤＩＰＥＡの量；
－２０℃～２５℃の反応温度；及び
－２～３時間の反応時間
を含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１６の態様に関して上記で定義された通りである。
【0035】
第１８の態様において、第３の溶媒は酢酸である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１７の態様に関して上記で定義された通りである。
【0036】
第１９の態様において、構造式（Ｖ）により表される化合物をＢｒ２と反応させることは、２０℃～３０℃の温度で、１２時間～１６時間の時間実施される。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１８の態様に関して上記で定義された通りである。
【0037】
第２０の態様において、方法は、構造式（Ｖ）により表される化合物
を調製する工程であって、構造式（ＶＩ）により表される化合物
を、第４の溶媒中で、アミド化剤により、第三級アミン有機塩基及びクロロギ酸エステルの存在下で、構造式（Ｖ）により表される化合物を製造するのに好適な条件下でアミド化することによる工程をさらに含む。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第１９の態様に関して上記で定義された通りである。
【化15】
【化16】
【0038】
第２１の態様において、アミド化剤は水酸化アンモニウムであり、第三級アミン有機塩基はＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）であり、クロロギ酸エステルは、以下の構造式
により表されるクロロギ酸イソブチルである。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第２０の態様に関して上記で定義された通りである。
【化17】
【0039】
第２２の態様において、第４の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第２１の態様に関して上記で定義された通りである。
【0040】
第２３の態様において、第４の溶媒はＭｅＴＨＦであり、構造式（ＶＩ）により表される化合物をアミド化することは、０℃～５℃の温度で、３時間～４時間の時間実施される。第１の例の実施形態の値及び例の値の残りは、それらのそれぞれの第１～第２２の態様に関して上記で定義された通りである。
【0041】
第２の例の実施形態において、本発明は、以下の構造式により表される化合物
又はその塩である。
【化18】
【0042】
構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及びＩＩ並びに再結晶化方法：
用語「約」が、温度の数値を指す場合、特記されない限り、その数値が列挙された数値の±５℃の範囲を有することを意味することが理解されるべきである。例えば、記載される実施形態又は請求項が「約２０℃」の温度を列挙する場合、これは、２０℃±５℃、すなわち、１５℃～２５℃の温度を意味すると理解されるものとする。
用語「約」が、温度の数値を指す場合、特記されない限り、その数値が列挙された数値の±５℃の範囲を有することを意味することが理解されるべきである。例えば、記載される実施形態又は請求項が「約２０℃」の温度を列挙する場合、これは、２０℃±５℃、すなわち、１５℃～２５℃の温度を意味すると理解されるものとする。
【0043】
用語「約」が、時間の数値を指す場合、特記されない限り、その数値が列挙された数値の±５分の範囲を有することを意味することが理解されるべきである。例えば、記載される実施形態又は請求項が「約６０分」の期間を列挙する場合、これは、６０分±５分、すなわち、５５分～６５分の期間を意味すると理解されるものとする。
【0044】
用語「約」が、アルコール－対－水体積比の数値を指す場合、特記されない限り、ｘの数値が列挙された数値の±５％の範囲を有することを意味することが理解されるべきである。例えば、記載される実施形態又は請求項が「約７０／３０」のアルコール－対－水体積比を列挙する場合、これは、７５／２５～６５／３５のアルコール－対－水体積比を意味すると理解されるものとする。
【0045】
結晶性形態Ｉ及び結晶性形態ＩＩと称される、構造式（ＶＩＩ）の化合物の結晶性形態が本明細書に提供される。
【0046】
本明細書で使用される「結晶性」又は「結晶」は、構成要素部分の間に一定の距離を有する、原子、イオン、又は分子（例えば、無水分子若しくはその塩、その溶媒和物、又は上記の組合せ）の反復する三次元パターンにより形成された均質な固体を指す。単位格子は、このパターン中の最も単純な繰り返し単位である。
【0047】
本明細書に提供される結晶性形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析における特性ピークに基づいて特定できる。ＸＲＰＤは、散乱角の関数として、粉末又は微晶質材料により散乱されたＸ線、中性子、又は電子を測定する科学的技法である。特定の固体により作られる回折パターンは、典型的にはその固体に独特であり、その固体を特定する「指紋」として使用できるので、ＸＲＰＤを使用して結晶性固体を特定及び特性化できる。例えば、基準ＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラムと実質的に一致するＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラム（例えば、未知の試料などの試料により作られたパターン又はディフラクトグラム）を使用して、試料材料と基準材料の間の同一性を決定できる。ＸＲＰＤディフラクトグラム中のピークの位置及び相対強度の両方が材料の特定の相及び本質を示す。
【0048】
本明細書に提供される結晶性形態は、単一の結晶性形態であり得るか、又は２種以上の異なる結晶性形態の混合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉは単一の結晶性形態として提供される。或いは、他の実施形態において、結晶性形態は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の２種以上の結晶性形態の混合物を含み得る。
【0049】
本明細書で使用される「単結晶性形態」は、結晶性固体の単結晶又は複数の結晶のそれぞれが同じ結晶形態を有する結晶性固体の複数の結晶を指す。
【0050】
図２０及び２４は、それぞれ、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ及びＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラムを示す本明細書の１つ以上の図と「実質的に一致する」ＸＲＰＤパターンは、本明細書に提供される１つ以上の図のＸＲＰＤパターンを与えた構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の試料と、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の同じ結晶性形態を表すと当業者により考えられるだろうＸＲＰＤパターンである。そのため、実質的に一致するＸＲＰＤパターンは、図の１つのものと同一であり得るか、又は、おそらく、図の１つ以上とは幾分異なり得る。図の１つ以上と幾分異なるＸＲＰＤパターンは、必ずしも、本明細書に提示される回折パターンのラインのそれぞれを示さないことがあり、且つ／又はラインの外観若しくは強度のわずかな変化若しくはラインの位置のシフトを示し得る。これらの差異は、典型的には、データを得る際に関与する状態の差異又はデータを得るために使用される試料の純度の差異から生じる。当業者は、結晶性化合物の試料のＸＲＰＤパターンと本明細書に開示される対応するＸＲＰＤパターンとの比較により、結晶性化合物の試料が本明細書に開示される形態と同じ形態であるか又は異なる形態であるかを決定することが可能である。
【0051】
本明細書で明示されるあらゆる２θ角が明示された値±０．２°を意味することが理解されるべきである。例えば、記載される実施形態又は請求項が４．４°の２θを明示する場合、これは、４．４°±０．２°、すなわち、４．２°～４．６°の２θ角を意味すると理解されるものとする。
【0052】
本明細書に提供される結晶性形態Ｉ及び結晶性形態ＩＩは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）に基づいても特定することができる。ＤＳＣは、試料の温度を増加させるのに要する熱の量の違いが温度の関数として測定される熱分析技法である。ＤＳＣを使用して、試料の相転移などの物理的変換を検出できる。例えば、ＤＳＣを使用して、試料が、結晶化、融解又はガラス転移を経験する温度を検出できる。
【0053】
ＴＧＡは、材料の物理的及び化学的性質の変化が、増加する温度（一定の加熱速度により）又は時間の関数として（一定の温度及び／又は一定の質量減少により）測定される熱重量分析の方法である。ＴＧＡは、二次相転移などの物理現象、又は脱溶媒和及び／若しくは分解などの化学現象についての情報を提供できる。
【0054】
図２１及び２５は、それぞれ、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ及びＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣ又はＴＧＡサーモグラムを示す本明細書の１つ以上の図と「実質的に一致する」ＤＳＣ又はＴＧＡサーモグラムは、本明細書に提供される１つ以上の図のＤＳＣ又はＴＧＡサーモグラムを与えた構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の試料と、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の同じ結晶性形態を表すと当業者により考えられるだろうＤＳＣ又はＴＧＡサーモグラムである。
【0055】
本明細書で明示されたＤＳＣ又はＴＧＡと関連するあらゆる温度は、明示された値±５℃又は以下を意味することが理解されるべきである。例えば、実施形態又は請求項が約１８４℃の吸熱ピークを明示する場合、これは、１８４℃±５℃又は以下、すなわち、１７９℃～１８９℃の温度を意味すると理解されるものとする。好ましい実施形態において、ＤＳＣ又はＴＧＡ温度は、明示された値±３℃であり、より好ましい実施形態において、±２℃である。
【0056】
提供された結晶性形態Ｉは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）により追加的に特性化でき、その場合、試料は湿度及び温度の様々な状態に曝され、試料の応答は重量測定法で測定される。ＤＶＳ分析の結果は、詳細には、試料重量パーセントを相対湿度（ＲＨ）の関数として経時的に与える二重曲線、試料含水量をＲＨの関数として経時的に与える二重曲線、ＲＨと関連して重量パーセントを与える曲線、又はＲＨと関連して含水量を与える曲線であり得る。そのようなデータを測定するのに有用な装置は当技術分野に公知であり、そのような装置のいずれも本開示による化合物を測定するために使用できる。特定の実施形態において、ＤＶＳ分析は、一連の特定なＲＨ値で走査することにより実施できる。そのため、本開示による特定の多形体は、具体的には５％又は１０％ＲＨのステップ間隔で０％から９５％ＲＨに走査してＤＶＳ分析で得られる代表的なグラフ及び／又はおおよそのピークに関連して特定及び記載され得る。
【0057】
図２３は、本明細書に記載される結晶性形態ＩのＤＶＳパターンを示す。ＤＶＳパターンを示す本明細書の１つ以上の図と「実質的に一致する」ＤＶＳパターンは、本明細書に提供される１つ以上の図のＤＶＳパターンを与えた構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の試料と、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の同じ結晶性形態を表すと当業者により考えられるだろうＤＶＳパターンである。
【0058】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される結晶性形態は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物により表される化合物の結晶性形態であって、その化合物が溶媒和物の形態である結晶性形態であり得る。本明細書で使用される「溶媒和物」は、溶質（例えば、構造式（ＶＩＩ）の化合物）と１種以上の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水）の相互作用により形成された化学化合物を指す。そのため、「溶媒和物」は、１種類の溶媒分子を含む溶媒和物及び２種以上の溶媒分子を含む溶媒和物（混合溶媒和物又は共溶媒和物（ｃｏ－ｓｏｌｖａｔｅｓ）を含む。典型的には、本明細書に記載される溶媒和物中の１種以上の溶媒は有機溶媒又は有機溶媒の組合せであるが、水も水和物と呼ばれる溶媒和物を形成し得る。
【0059】
形態Ｉ
第３の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態であり、結晶性形態は形態Ｉであり、４．６°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°の２θ角のＸ線粉末回折ピークを；４．６°、２０．０°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°から選択される２θ角の少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを；又は４．６°、１９．０°、２０．０°、２２．８°、２３．２°、２３．７°、２４．４°、及び２７．９°から選択される２θ角の少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。第３の例の実施形態のいくつかの態様において、結晶性形態Ｉは、図２０に表されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
第３の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態であり、結晶性形態は形態Ｉであり、４．６°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°の２θ角のＸ線粉末回折ピークを；４．６°、２０．０°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°から選択される２θ角の少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを；又は４．６°、１９．０°、２０．０°、２２．８°、２３．２°、２３．７°、２４．４°、及び２７．９°から選択される２θ角の少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。第３の例の実施形態のいくつかの態様において、結晶性形態Ｉは、図２０に表されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0060】
結晶性形態Ｉは、融解と一致する約２２５℃の鋭い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とし得る。第３の実施形態のいくつかの態様において、ＤＳＣサーモグラムは図２１のものと実質的に一致する。第３の実施形態のいくつかの態様において、ＴＧＡサーモグラムは図２２のものと実質的に一致する。
【0061】
結晶性形態Ｉは、０から９０％ＲＨで可逆的０．１２％ｗ／ｗ水吸着を表す動的水蒸気収着パターンを追加的に特徴とし得る。第３の実施形態のいくつかの態様において、ＤＶＳパターンは図２３に示されるものと実質的に一致する。
【0062】
形態ＩＩ
第４の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態であり、結晶性形態は形態ＩＩであり、９．９°、１９．２°、２２．４°、及び２４．４°の２θ角のＸ線粉末回折ピークを；９．９°、１９．２°、２２．４°、２３．５°、及び２４．４°から選択される２θ角の少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを；又は９．９°、１９．２°、２１．３°、２１．９°、２２．４°、２３．５°、２４．４°、及び２９．２°から選択される２θ角の少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。第４の実施形態のいくつかの態様において、結晶性形態ＶＩは、図２４に表されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
第４の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態であり、結晶性形態は形態ＩＩであり、９．９°、１９．２°、２２．４°、及び２４．４°の２θ角のＸ線粉末回折ピークを；９．９°、１９．２°、２２．４°、２３．５°、及び２４．４°から選択される２θ角の少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを；又は９．９°、１９．２°、２１．３°、２１．９°、２２．４°、２３．５°、２４．４°、及び２９．２°から選択される２θ角の少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。第４の実施形態のいくつかの態様において、結晶性形態ＶＩは、図２４に表されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0063】
結晶性形態ＩＩは、脱溶媒和と一致する約１１２℃の幅広い吸熱ピーク及び融解と一致する約２２５℃の鋭い吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とし得る。第４の実施形態のいくつかの態様において、ＤＳＣサーモグラムは図２５のものと実質的に一致する。第４の実施形態のいくつかの態様において、ＴＧＡサーモグラムは図２６のものと実質的に一致する。
【0064】
結晶性形態ＩＩは、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物により表される化合物の結晶性形態であって、その化合物が溶媒和物の形態である結晶性形態であり得る。例えば、構造式（ＶＩＩ）の化合物はメタノール溶媒和物である。
【0065】
形態Ｉを単離する再結晶化手順：
第５の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物
の結晶性形態Ｉを調製する方法であって、
（ａ）構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態ＩＩを、約１８体積の４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）と接触させて、混合物を形成すること；（ｂ）工程（ａ）の混合物を約８０～８５℃に加熱して、加熱された混合物を形成すること；（ｃ）工程（ｂ）の加熱された混合物に、任意選択でＳｉＤＭＴを加えること；（ｄ）加熱された混合物を約８０～８５℃の温度で約４．５時間維持すること；（ｅ）加熱された混合物を濾過して、濾液を得ること；（ｆ）約８０～８５℃の温度のＭＩＢＫを濾液に加えること；（ｇ）濾液を約２０～２５℃に冷却することにより、濾液中の形態Ｉの核形成を誘導すること；（ｈ）０～５℃の最終温度での濾液の制御された冷却結晶化により、形態Ｉを結晶化させること；及び（ｉ）結晶性形態Ｉを濾液から単離することを含む方法である。一態様において、結晶性形態Ｉを濾液から単離することは濾過により実施される。
第５の例の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物
【化19】
（ａ）構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態ＩＩを、約１８体積の４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）と接触させて、混合物を形成すること；（ｂ）工程（ａ）の混合物を約８０～８５℃に加熱して、加熱された混合物を形成すること；（ｃ）工程（ｂ）の加熱された混合物に、任意選択でＳｉＤＭＴを加えること；（ｄ）加熱された混合物を約８０～８５℃の温度で約４．５時間維持すること；（ｅ）加熱された混合物を濾過して、濾液を得ること；（ｆ）約８０～８５℃の温度のＭＩＢＫを濾液に加えること；（ｇ）濾液を約２０～２５℃に冷却することにより、濾液中の形態Ｉの核形成を誘導すること；（ｈ）０～５℃の最終温度での濾液の制御された冷却結晶化により、形態Ｉを結晶化させること；及び（ｉ）結晶性形態Ｉを濾液から単離することを含む方法である。一態様において、結晶性形態Ｉを濾液から単離することは濾過により実施される。
【0066】
定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によりさらに表される。本明細書で使用される通り、特記されない限り以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的には、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ７５ｔｈＥｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈＥｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によりさらに表される。本明細書で使用される通り、特記されない限り以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的には、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ７５ｔｈＥｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈＥｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【0067】
本明細書内で特記されない限り、本明細書で使用される命名法は、一般的に、その例示的な化学構造名及び化学構造を命名する規則に関して本明細書に参照により組み込まれるＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に述べられている例及び規則に従っている。任意選択で、化合物の名称は、化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを使用して生成され得る。
【0068】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し得て（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載される通り）、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在するが、光学異性体を含む、可能性があるその全ての異性体及び混合物は本発明に含まれる。
【0069】
本明細書で使用される通り、「エーテル溶媒」は、Ｃ－Ｏ－Ｃ部分を含む有機溶媒である。例としては、ｔｅｒｔ－アミルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、１，４－ジオキサン（ジオキサン）、エチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メトキシエタン、２－（２－メトキシエトキシ）エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）、モルホリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ（ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフルフリルアルコール、テトラヒドロピラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフランがある。
【0070】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、特記されない限り、典型的にはＣ１～Ｃ１２、好ましくはＣ１～Ｃ６の直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６（例えば、１、２、３、４、５又は６）個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ－ブチルがあるが、これらに限定されない。
【0071】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが上記で定義されている「アルキル－Ｏ－」基を意味する。アルコキシの例としてはメトキシ及びエトキシがある。
【0072】
本明細書で使用される通り、用語「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する飽和直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つ以上の置換基により任意選択で置換され得る。用語「アルケニル」又はその構造描写のいずれも、「シス」及び「トランス」又は、或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配置の炭素－炭素二重結合を有するラジカルを包含する。アルケニル基が２つ以上の炭素－炭素二重結合を含む場合、各炭素－炭素二重結合は、独立に、シス若しくはトランス二重結合、又はそれらの混合物である。
【0073】
本明細書で使用される用語「アミノ」はモノ－及びジアルキルアミノ基を含み、式－Ｎ（Ｒ）２を有する化学部分を指し、ここで、各Ｒは、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立に選択される。
【0074】
本明細書で使用される単独又は組み合わせた用語「アリール」は、垂れ下がるように共に結合していても縮合していてもよい１つ以上の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。特定の実施形態において、アリールは、１、２、又は３つの環である。一態様において、アリールは６～１２個の環原子を有する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アンスリル及びアセナフチルなどの芳香族ラジカルを包含する。アリール基は、本明細書に定義及び記載される通り任意選択で置換され得る。
【0075】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」はハロゲンを意味し、例えば、非限定的に、放射性及び非放射性形態の両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。好ましい実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。
【0076】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩにより置換されたアルキルを含み、ここで、アルキルは上記で定義されている。
【0077】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、単環式でも多環式でもあり得て、例えば、１つ以上の炭素環式芳香族基又は他の単環式ヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロアリール環がある。本発明のヘテロアリール基は、１つ以上のオキソ部分により置換された環系も含み得る。一態様において、ヘテロアリールは、５～１５個の環原子、好ましくは、５又は６個の環原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル（ｐｙｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、及びアザインドリルがあるが、これらに限定されない。上記ヘテロアリール基は、Ｃ結合でもＮ結合でもよい（そのようなものが可能な場合）。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合）でもピロール－３－イル（Ｃ結合）でもあり得る。
【0078】
「ヒドロキシル」は－ＯＨを意味する。
【0079】
「オキソ」は＝Ｏを意味する。
【0080】
「スルフヒドリル」は－ＳＨを意味する。
【0081】
「シアノ」は－ＣＮを意味する。
【0082】
「チオアルコキシ」及び「チオアルキル」は、それぞれ、－Ｓ－アルコキシ及び－Ｓ－アルキルを意味し、ここで、アロコキシ（ａｌｏｋｏｘｙ）及びアルキルは上記で定義されている。
【0083】
「ピリミジニル」は、置換であれ非置換であれ、ピリミジン環から誘導されたラジカルである。
【化20】
【0084】
「ジオキサン」は以下の構造式により表される化合物である。
【化21】
【0085】
本明細書で使用される用語「アセタール」は、以下の構造式により表される部分を指し
式中、「原子」は、炭素又はホウ素など、２つの酸素原子と共有結合を形成できるあらゆる原子を意味し、波線は他の原子への結合点を表す。環状アセタール部分は、「原子」がそれに結合している２つの酸素原子と共に環式基を形成するアセタールである。環状アセタール部分の例は、以下の構造式により表される基：
である。
【化22】
【化23】
【0086】
本明細書で使用される通り、「無機塩基」は有機部分を含まない塩基を指す。例としては、金属（ＮＨ４
＋、Ｌｉ、Ｋ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｓｒなど）水酸化物、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及び重炭酸塩がある。追加の例としては、Ｎａ、Ｋ、又はＣｓ炭酸塩又は重炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、及び水酸化物がある。無機塩基のさらなる例は第四級アンモニウム塩である。いくつかの例の実施形態において、無機塩基はＣｓＯＨ又はＣｓ２ＣＯ３である。
【0087】
「有機塩基」は、塩基の認められている定義（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ、Ｂｒｏｎｓｔｅｄ又はＬｅｗｉｓ）のいずれか１つにしたがって、塩基として作用する有機塩基である。
【0088】
本明細書で使用される「Ｐｄ触媒」は、事前形成かＰｄ含有材料及び別なリガンドの添加によりインサイチュで形成されるかを問わず、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物を製造する、構造式（ＩＩ）により表される化合物と（ＩＩＩ）により表される化合物の間の反応を促進することが可能な、あらゆるＰｄ含有材料を指す。そのような触媒の例は、クロロ｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルホスフィノ｝（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）又はクロロ（クロチル）［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）から選択されるＰｄ触媒である。
【0089】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが当業者により選択されて、化学的に安定であり、当技術分野に公知である技法により、並びに以下に述べられる方法により容易に合成できる化合物を提供できることが理解される。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が前にあるかどうかを問わず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基に置き換えられていることを意味する。特記されない限り、「任意選択で置換されている基」は、基の置換可能な各位置で好適な置換基を有し得て、あらゆる所与の構造中の２つ以上の位置が、明示された群から選択される２つ以上の置換基により置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じことも異なることもある。或いは、「任意選択で置換されている基」は未置換（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ）であり得る。
【0090】
あらゆるアルキル、アリール又はヘテロアリール上の例の置換基は、－ＯＨ、－ＳＨ、ニトロ（－ＮＯ２）、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルコキシ及びＣ１～Ｃ１２チオアルコキシからなる群から選択され得る。アルキル上の例の置換基としては、上記置換基及びオキソがある。一実施形態において、置換基は式－Ｎ（Ｒ）２を有するアミノ基であり、式中、各Ｒは水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立に選択される。
【0091】
医薬組成物
第６の例の実施形態において、本開示は、第３の実施形態の態様のいずれか１つによる構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。例えば、医薬組成物は、２θ角４．６°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°のＸ線粉末回折ピークを特徴とする構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ並びに薬学的に許容できる担体を含む。
第６の例の実施形態において、本開示は、第３の実施形態の態様のいずれか１つによる構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。例えば、医薬組成物は、２θ角４．６°、２２．８°、２３．２°、及び２４．４°のＸ線粉末回折ピークを特徴とする構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ並びに薬学的に許容できる担体を含む。
【0092】
用語「薬学的に許容できる担体」は、医薬組成物、すなわち対象に投与されることが可能な剤形の形成を可能にするために有効成分と混合される非毒性の溶媒、分散化剤、賦形剤、補助剤又は他の材料を意味する。「薬学的に許容できる担体」は、共に製剤される化合物の活性を損なうべきではない。薬学的に許容できる担体は当技術分野に周知である。
【0093】
本開示の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤又はビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。
【0094】
本開示の医薬組成物は、経口的、非経口的（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入スプレーにより、外用により、直腸内、鼻腔内、頬側、膣内又は埋込型リザーバーにより投与できる。いくつかの実施形態において、提供される医薬組成物は経口投与される。
【0095】
本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内病変内及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、経口、皮下、腹腔内又は静脈内投与される。滅菌された注射用形態の本開示の医薬組成物は、水性又は油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、当技術分野に公知である技法により、好適な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤され得る。滅菌された注射用調合物は、また、例えば１，３－ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用液剤又は懸濁剤であり得る。利用され得る許容できるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌された不揮発油は、溶媒又は懸濁媒として従来利用されている。
【0096】
本開示の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体として、ラクトース及びトウモロコシデンプンがある。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンがある。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、有効成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、着香剤、又は着色剤も添加され得る。いくつかの実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出又は持続／遅延放出のために製剤される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ剤及び香錠をはじめとして、頬側又は舌下投与に好適である。提供される化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【0097】
錠剤又はカプセル剤などの経口製剤に使用するのに好適な具体的な薬学的に許容できる担体としては、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）、コリドン３０パウダー（ポリビニルピロリドン、ポビドン）、コロイド状二酸化ケイ素Ｍ５－Ｐ、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース（Ａｖｃｅｌ ＰＨ１０２）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＳＬＳ Ｆｉｎｅ）及びコロイド状二酸化ケイ素Ｍ５－Ｐがあるが、これらに限定されない。上記で列記された担体のそれぞれは、単独でも任意の組合せでも経口製剤に使用できる。
【0098】
錠剤又はカプセル剤などの経口製剤に使用するのに好適なさらなる薬学的に許容できる担体としては、微結晶セルロース（（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１１２）、クロスポビドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ－１０）、コロイド状シリコーンジオキシド（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ Ｍ－５Ｐ）、タルク、デンプン及びステアリン酸カルシウムがあるが、これらに限定されない。
【0099】
本開示の医薬組成物は鼻腔内エアロゾル又は吸入によっても投与され得る。
【0100】
本開示の医薬組成物中の構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉの量は、対象のＣＲＭ１活性に関連する障害を測定可能な程度に治療又は予防するのに有効であるようなものである。本明細書で使用される用語「対象」はヒト対象でも動物でもあり得る。
【0101】
薬学的に許容できる担体材料と組み合わせて単一剤形の医薬組成物を生みだすことができる結晶性形態Ｉの量は、治療される宿主及び／又は特定の投与様式によって変わるだろう。一実施形態において、医薬組成物は、０．０１～２００ｍｇの用量の構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉが、これらの組成物を服用する患者に投与できるように製剤されるべきである。別の実施形態において、用量は約０．５～約１００ｍｇである。用量は１日１回又は１日あたり複数回投与でき、所与の治療サイクルにわたり週に１回又は１週あたり複数回（例えば１日目、３日目及び５日目）投与できる。
【0102】
任意の特定の対象（例えば、患者）のための具体的な用量及び治療レジメンが、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物組合せ、及び治療にあたる医師の判断並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。
【0103】
対象の病態の改善と同時に、必要な場合、維持量の本開示の医薬組成物が投与され得る。その後に、投与の用量若しくは頻度又は両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減された場合の改善された状態が維持されるレベルに低減され得る。しかし、対象は、疾患症状の再発時に、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【0104】
治療の方法並びに結晶性形態Ｉ及びそれを含む医薬組成物の使用（ｕｓｅｄ）
本明細書に開示される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及びそれを含む医薬組成物は、一般的にＣＲＭ１の阻害に有用であり、したがって、ＣＲＭ１の活性と関連する１種以上の障害を治療するのに有用である。そのため、第７の実施形態において、本開示は、ＣＲＭ１の活性と関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の結晶性形態Ｉ又は結晶性形態Ｉ及び本明細書に記載される薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。結晶性形態Ｉ及びそれを含む医薬組成物は、例えばインビトロ若しくはエクスビボで培養している細胞に投与されて、又は例えばインビボで対象に投与されて、本明細書で以下に記載されるものを含む種々の障害を治療、予防、及び／又は診断できる。
本明細書に開示される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及びそれを含む医薬組成物は、一般的にＣＲＭ１の阻害に有用であり、したがって、ＣＲＭ１の活性と関連する１種以上の障害を治療するのに有用である。そのため、第７の実施形態において、本開示は、ＣＲＭ１の活性と関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の結晶性形態Ｉ又は結晶性形態Ｉ及び本明細書に記載される薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。結晶性形態Ｉ及びそれを含む医薬組成物は、例えばインビトロ若しくはエクスビボで培養している細胞に投与されて、又は例えばインビボで対象に投与されて、本明細書で以下に記載されるものを含む種々の障害を治療、予防、及び／又は診断できる。
【0105】
結晶性形態Ｉ及びそれを含む医薬組成物のＣＲＭ１の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株中でアッセイされ得る。構造式Ｉにより表される化合物の結晶性形態ＩなどのＣＲＭ１の阻害剤をアッセイするための詳細な条件は国際公開第１４／２０５３８９号パンフレットに述べられている。
【0106】
用語「治療する」又は「治療すること」は、症状を緩和し、一時的若しくは永続的に症状の原因を除去し、又は指名される障害若しくは病態の症状の出現を予防若しくは緩徐化することを意味する。
【0107】
本明細書で使用される用語「ＣＲＭ１媒介性」障害若しくは病態又は「ＣＲＭ１活性と関連する障害」は、ＣＲＭ１が役割を果たすと知られているあらゆる疾患又は他の有害病態を意味する。したがって、本開示の別の実施形態は、ＣＲＭ１が役割を果たすと知られている１種以上の疾患を治療すること、又はその重症度を減らすことに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、対象のｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩＮＢ、ＮＦＮＢ、ｃ－Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質、ＣＯＸ－２、又はＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）の発現又は活性と関連する疾患を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される結晶性形態Ｉを投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染、眼科疾患若しくは神経変性疾患から選択される疾患若しくは病態を治療するか、又はその重症度を減らす方法であって、それを必要とする患者に、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は形態Ｉ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。より具体的な実施形態において、本開示は、癌を治療するか、又はその重症度を減らす方法に関する。上記障害の具体例は以下に詳細に述べられる。
【0108】
用語「治療上有効な量」は、障害若しくは病態の１つ以上の症状を治療するか、又はその重症度を減らすのに有効である構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶形態Ｉの量を意味する。創傷治癒を促進する場合には、治療上有効な量は、創傷の治癒を促進する量である。
【0109】
本明細書で使用される通り、用語「予防」又は「予防的な」は、疾患の発症の前に疾患を予防するか、又は疾患に対する抵抗性を増加させるためにとられる措置、並びに疾患の発症前にとられる場合疾患の症状を改善する措置を指す。予防は、疾患の再発を防ぐためにとられる措置も含む。
【0110】
用語「予防上有効な量」は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物により治療可能な病態の予防に有効である、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶形態Ｉの量を意味する。
【0111】
本明細書で使用される通り、「創傷治癒を促進すること」は、創傷を有する対象を治療し、部分的又は完全に創傷の治癒を達成することを意味する。創傷治癒を促進することは、例えば、下記の１つ以上を意味し得る：表皮閉鎖を促進すること；真皮の移動を促進すること；真皮中の皮膚閉鎖を促進すること；創傷治癒合併症、例えば、表皮の過形成及び接着を減少させること；創傷離開を減少させること；並びに適切な痂皮形成を促進すること。
【0112】
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする対象の創傷治癒を促進する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【0113】
本明細書に記載される構造式ＶＩＩにより表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物により治療可能な癌としては、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患）及び固形腫瘍（前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎臓、卵巣などの癌腫並びに軟部組織及び骨肉腫、及び間質腫瘍）があるが、これらに限定されない。乳癌（ＢＣ）は、基底細胞様乳癌（ＢＬＢＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）及びＢＬＢＣとＴＮＢＣの両方である乳癌を含み得る。さらに、乳癌は、浸潤性又は非浸潤性乳管又は小葉癌、乳房の腺管、髄様、粘液、乳頭、篩状癌、男性乳癌、再発性又は転移性乳癌、乳房の葉状腫瘍及び乳首のパジェット病を含み得る。一実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。
【0114】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物により治療可能な炎症性疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチ、変性関節疾患、全身性狼瘡、全身性強皮症、血管炎症候群（小、中、及び大血管）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、敗血症、乾癬及び他の皮膚の炎症性疾患（湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、及び急性炎症性成分を有する皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など）、並びに蕁麻疹症候群があるが、これらに限定されない。
【0115】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物により治療可能なウイルス性疾患としては、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、小児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核細胞症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、原発性ＨＳＶ－１感染（例えば、小児の歯肉口内炎、成人の扁桃炎及び咽頭炎、角結膜炎）、不顕性ＨＳＶ－１感染（例えば、口唇ヘルペス及び単純疱疹）、原発性ＨＳＶ－２感染、不顕性ＨＳＶ－２感染、無菌性髄膜炎、伝染性単核細胞症、巨細胞性封入体症、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出性リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふくかぜ、異型増殖性病変（例えば、尋常性、扁平、足底及び肛門性器疣贅、喉頭パピローマ、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、ポリオ、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、及び帯状疱疹があるが、これらに限定されない。本開示の化合物により治療可能なウイルス性疾患としては、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む慢性ウイルス感染もある。さらに、本開示の化合物により治療可能なウイルス性疾患としては、コロナウイルスにより起こされる感染、例えば、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がある。
【0116】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物により治療可能な例示的な眼科障害としては、黄斑浮腫（糖尿病性及び非糖尿病性黄斑浮腫）、加齢黄斑変性滲出型及び萎縮型、加齢性（ａｇｅｄ）円板状黄斑変性、嚢胞様黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、網脈絡膜炎、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症又は虚血と関連する眼病、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠症候群、マクログロブリン血症、インターフェロンに関連する網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞疲弊症又は白内障があるが、これらに限定されない。
【0117】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物により治療可能な神経変性疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）があるが、これらに限定されない。
【0118】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）及び他の腎障害を含む、異常な組織増殖及び線維形成の障害を治療するためにも使用され得る。
【0119】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、肥満及び過食症など、摂食に関連する障害を治療するためにも使用され得る。
【0120】
別の実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、及びあらゆる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギー及び呼吸器疾患を治療又は予防するために使用され得る。
【0121】
いくつかの実施形態において、ＣＲＭ１活性と関連し、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉにより治療可能な障害又は病態は、β－サラセミア、筋ジストロフィー、関節炎、例えば、変形性関節症及び関節リウマチ、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、敗血症、リウマチ性疾患、癌 アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、虚血／再潅流、脳卒中、脳動脈瘤、狭心症、肺病、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、ヒアリン膜症、腎臓病、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、腸疾患、腹膜子宮内膜症、皮膚疾患、鼻腔内副鼻腔炎、中皮腫、無汗性外胚葉形成異常症（ａｎｈｉｄｒｏｔｉｃ ｅｃｏｄｅｒｍａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ）－ＩＤ、ベーチェット病、色素失調症、結核、喘息、クローン病、大腸炎、眼のアレルギー、虫垂炎、パジェット病、膵炎、歯周病（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、子宮内膜症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、シリカ誘発性疾患、睡眠時無呼吸、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ－１、自己免疫疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、ループス腎炎、家族性地中海熱、遺伝性周期性発熱症候群、心理社会的ストレス疾患、神経病理疾患、家族性アミロイドポリニューロパチー、炎症性神経障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、白内障、又は難聴である。
【0122】
他の実施形態において、ＣＲＭ１活性と関連する障害又は病態は、頭部損傷、ぶどう膜炎、炎症性疼痛、アレルゲン誘発性喘息、非アレルゲン誘発性喘息、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、壊死性小腸結腸炎、反復性発熱を伴う高免疫グロブリンＤ血症（ＨＩＤＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、ブラウ症候群、化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症ざ瘡（ＰＡＰＡ）、インターロイキン－１－受容体拮抗物質欠損症（ＤＩＲＡ）、くも膜下出血、多発性嚢胞腎、移植、臓器移植、組織移植、骨髄異形成症候群、刺激物誘発性炎症、植物刺激物誘発性炎症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、化学的刺激物誘発性炎症、蜂刺傷誘発性炎症、虫刺され誘発性炎症、日焼け、熱傷、皮膚炎、内毒素血症、肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、アルコール性肝炎、又は寄生虫感染により起こされる腎障害である。
【0123】
さらなる態様において、本開示は、ＣＲＭ１活性と関連する障害の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物の使用に関する。本開示は、ＣＲＭ１活性と関連する障害の治療に使用するための、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物にも関する。ＣＲＭ１活性と関連する障害の具体例は本明細書に詳細に述べられている。
【0124】
なおさらなる態様において、本開示は、対象のｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩＮＢ、ＮＦＮＢ、ｃ－Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質、ＣＯＸ－２又はＨＤＡＣの発現又は活性と関連する疾患の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、癌及び／又は腫瘍性疾患、血管新生、自己免疫疾患、炎症性障害及び／又は疾患、エピジェネティクス、ホルモンの障害及び／又は疾患、ウイルス性疾患、神経変性障害及び／又は疾患、創傷、並びに眼科障害のいずれかの治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物の使用に関する。
【0125】
いくつかの実施形態において、本開示は、生体試料中のＣＲＭ１を阻害する方法であって、生体試料を、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物と接触させるか、又は患者に、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【0126】
腫瘍性疾患
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、腫瘍性疾患を治療するために使用できる。「腫瘍性疾患」は、自律的増殖又は複製の能力、例えば、増殖性細胞成長を特徴とする異常な状態又は状況を有する細胞を特徴とする疾患又は障害である。例示的な腫瘍性疾患としては、癌腫、肉腫、転移性障害、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳房、卵巣、及び肝臓由来から生じる腫瘍、造血器腫瘍性障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び他の悪性形質細胞障害、及び転移性腫瘍がある。多く見られる癌としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、及び膵臓癌がある。化合物による治療は、腫瘍性障害の少なくとも１つの症状を改善する、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍量の減少などに有効である量であり得る。
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、腫瘍性疾患を治療するために使用できる。「腫瘍性疾患」は、自律的増殖又は複製の能力、例えば、増殖性細胞成長を特徴とする異常な状態又は状況を有する細胞を特徴とする疾患又は障害である。例示的な腫瘍性疾患としては、癌腫、肉腫、転移性障害、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳房、卵巣、及び肝臓由来から生じる腫瘍、造血器腫瘍性障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び他の悪性形質細胞障害、及び転移性腫瘍がある。多く見られる癌としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、及び膵臓癌がある。化合物による治療は、腫瘍性障害の少なくとも１つの症状を改善する、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍量の減少などに有効である量であり得る。
【0127】
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、及びその転移を含む癌の予防及び治療に、並びにリ・フラウメニ症候群、家族性乳房－卵巣癌（ＢＲＣＡ１又はＢＲＡＣ２変異）症候群などの家族性癌症候群において有用である。本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、非固形癌の治療にも有用である。例示的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、及び泌尿生殖器（例えば、腎、尿路上皮、又は精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺、及び卵巣のものなど、種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、及び癌腫）がある。例示的な腺癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、及び小腸の癌がある。
【0128】
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより記載される例示的な癌としては、急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児期；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児期；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児期小脳；星状細胞腫、小児期大脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児期；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ、小児期；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小児期；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児期；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児期；脳腫瘍、上衣腫、小児期；脳腫瘍、髄芽細胞腫、小児期；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；脳腫瘍、視経路及び視床下部グリオーマ、小児期；脳腫瘍、小児期（他）；乳癌；乳癌及び妊娠；乳癌、小児期；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児期；カルチノイド腫瘍、小児期；カルチノイド腫瘍、胃腸；癌腫、副腎皮質；癌腫、島細胞；原発不明癌；中枢神経系リンパ腫、原発；小脳星状細胞腫、小児期；大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児期；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌、小児期；皮膚Ｔ細胞（Ｔ－ｃｅＩｌ）リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児期；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児期；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内メラノーマ；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児期；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児期；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛性腫瘍；グリオーマ、小児脳幹；グリオーマ、小児視経路及び視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発）；肝細胞（肝臓）癌、小児期（原発）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部及び視経路グリオーマ、小児期；眼内メラノーマ；島細胞癌（膵臓内分泌部）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児期；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児期；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児期；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇口腔癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児期（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児期急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児期；リンパ腫、妊娠中のホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児期；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン；リンパ腫、原発中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児期；悪性胸腺腫；髄芽細胞腫、小児期；メラノーマ；メラノーマ、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児期；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔癌及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；鼻咽頭癌、小児期；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児期；口腔及び口唇癌；中咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児期；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児期；膵臓癌、膵島細胞；副鼻腔及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；妊娠及びホジキンリンパ腫；妊娠及び非ホジキンリンパ腫；原発中枢神経系リンパ腫；原発肝臓癌、成人；原発肝臓癌、小児期；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児期；腎盂及び尿管、移行上皮癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児期；唾液腺癌；唾液腺癌、小児期；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；肉腫、カポシ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児期；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児期；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児期；皮膚癌（メラノーマ）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部肉腫、成人；軟部肉腫、小児期；原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性；胃（胃）癌；胃（胃）癌、小児期；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児期；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児期；腎盂と尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；原発部位不明、癌、小児期；小児期の稀な癌；尿管及び腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視経路及び視床下部グリオーマ、小児期；外陰癌；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；並びにウィルムス腫がある。
【0129】
さらなる例示的な癌としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）がある。なおさらなる例示的な癌としては、子宮頸癌、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ、Ｂ又はＴ細胞リンパ腫、肥満細胞癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びリヒター症候群がある。
【0130】
例示的な肉腫としては、線維肉腫、胞巣状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、組織球腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、神経外胚葉性肉腫、葉状／骨原性肉腫及び軟骨芽細胞性骨肉腫がある。
【0131】
上述の癌の転移も、本明細書に記載される方法に従って治療又は予防できる。
【0132】
種々の例の実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ、又は医薬組成物は、結腸直腸癌、前立腺癌、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、鼻咽頭癌、及び陰茎癌から選択される障害を治療するために使用できる。
【0133】
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、追加の「第２の」治療剤又は治療と共に投与される。第２の治療剤の選択は、典型的に適応のある疾患又は病態を治療する単独療法に使用されるあらゆる薬剤からなされ得る。本明細書で使用される通り、用語「共に投与される」及び関連する用語は、本明細書に記載される１つ以上の適応症を治療するための、それを必要とする対象への治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、別の治療剤と、別々な単位剤形で同時若しくは連続的に、又は単一の単位剤形で共に投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体を含む単一の単位剤形に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、追加の「第２の」治療剤又は治療と共に投与される。第２の治療剤の選択は、典型的に適応のある疾患又は病態を治療する単独療法に使用されるあらゆる薬剤からなされ得る。本明細書で使用される通り、用語「共に投与される」及び関連する用語は、本明細書に記載される１つ以上の適応症を治療するための、それを必要とする対象への治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、別の治療剤と、別々な単位剤形で同時若しくは連続的に、又は単一の単位剤形で共に投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体を含む単一の単位剤形に関する。
【0134】
本開示の一実施形態において、第２の治療剤が対象に投与される場合、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉの有効量は、第２の治療剤が投与されない場合のその有効量より少ない。別の実施形態において、第２の治療剤の有効量は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉが投与されない場合のその有効量より少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高い投与量と関連する望ましくない副作用は最低限にされ得る。他の潜在的な利点（非限定的に、投与レジメンの改善及び／又は薬物コストの減少を含む）は当業者には明らかだろう。追加の薬剤は、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物とは別に、複数回投与レジメンの一部として投与され得る。或いは、それらの薬剤は、本明細書に記載される結晶性形態Ｉ又は医薬組成物と混合されて、単一の剤形の一部であり得る。
【0135】
特定の実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、単独でも、炎症を治療又は予防するのに有用な他の化合物と組み合わせても投与され得る。例示的な抗炎症剤としては、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６α－メチルプレドニゾン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン、ベタメタゾン又はデキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク又はニメスリド）がある。別の実施形態において、他の治療剤は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリン又はストレプトマイシン）である。別の実施形態において、他の治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト又はロリプラム）である。別の実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン又はジフェンヒドラミン）である。別の実施形態において、他の治療剤は、抗マラリア薬（例えば、アーテミシニン、アルテメテル、アルトスナート（ａｒｔｓｕｎａｔｅ）、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリンヒクラート、プログアニル塩酸塩、アトバコン又はハロファントリン）である。一実施形態において、他の化合物はドロトレコギン・アルファである。具体的な実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【0136】
抗炎症剤のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ－アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ－アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３－アミノ－４－ヒドロキシ酪酸、２－アミノ－４－ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン－１７－吉草酸エステル、ベジトラミド、α－ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ－ブロモアセトアニリド、５－ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カイプロフェン（ｃａｉｐｒｏｆｅｎ）、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン－２１－イソニコチン酸エステル、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルフィン、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル（ｄｉｐｒｏｃｅｔｙｌ）、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコイトロン（ｆｌｕｏｃｏｉｔｏｌｏｎｅ）、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ホスホサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン（ｈａｌｏｐｒｅｄｎｏｎｅ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、ヒドロコルチゾンヘミコハク酸エステル、ヒドロコルチゾン２１－リジナート、ヒドロコルチゾンシピオン酸エステル、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、イソフルプレドン酢酸エステル、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ－ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、サリチル酸１－ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’－ニトロ－２’－プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ－酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン及びゾメピラクがある。
【0137】
一実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、炎症を治療又は予防するために選択的ＣＯＸ－２阻害剤と共に投与され得る。例示的な選択的ＣＯＸ－２阻害剤としては、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブがある。
【0138】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式ＶＩＩにより表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、アントラサイクリン又はＴｏｐｏ ＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、ボルテゾミブ（及びより広くはカーフィルゾミブを含む）と共に投与される。
【0139】
癌併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物（例えば、本明細書に記載される医薬組成物中）は、追加の癌治療と共に投与される。例示的な追加の癌治療としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、及びホルモン療法、エピジェネティック療法、プロテオソーム阻害剤、及び抗血管新生療法がある。これらの治療のそれぞれの例は以下に与えられる。本明細書で使用される通り、用語「組合せ」、「併用」及び関連する用語は、本開示による治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉは、別の治療剤と共に、別々な単位剤形中で同時若しくは連続的に、又は単一の単位剤形で共に投与できる。したがって、本開示は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体を含む単一の単位剤形を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物（例えば、本明細書に記載される医薬組成物中）は、追加の癌治療と共に投与される。例示的な追加の癌治療としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、及びホルモン療法、エピジェネティック療法、プロテオソーム阻害剤、及び抗血管新生療法がある。これらの治療のそれぞれの例は以下に与えられる。本明細書で使用される通り、用語「組合せ」、「併用」及び関連する用語は、本開示による治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉは、別の治療剤と共に、別々な単位剤形中で同時若しくは連続的に、又は単一の単位剤形で共に投与できる。したがって、本開示は、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体を含む単一の単位剤形を提供する。
【0140】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することが可能な構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ及び追加の治療剤（上述の追加の治療剤を含む医薬組成物中）の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式により変わるだろう。好ましくは、本開示の医薬組成物は、０．０１～２００の用量の構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉを投与できるように製剤されるべきである。
【0141】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は化学療法と同時投与され得る。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬物による癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、迅速に分裂している細胞全般に影響を与える細胞傷害性薬剤を指す。化学療法薬は、可能性がある種々の方法で、細胞分裂と、例えばＤＮＡの複製又は新たに形成された染色体の分離と干渉する。ほとんどの形態の化学療法は、迅速に分裂している細胞を全て標的とし、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞がＤＮＡ損傷を修復する一方で、多くの癌細胞がＤＮＡ損傷を修復できないことからある程度の特異性が生じ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は化学療法と同時投与され得る。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬物による癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、迅速に分裂している細胞全般に影響を与える細胞傷害性薬剤を指す。化学療法薬は、可能性がある種々の方法で、細胞分裂と、例えばＤＮＡの複製又は新たに形成された染色体の分離と干渉する。ほとんどの形態の化学療法は、迅速に分裂している細胞を全て標的とし、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞がＤＮＡ損傷を修復する一方で、多くの癌細胞がＤＮＡ損傷を修復できないことからある程度の特異性が生じ得る。
【0142】
癌療法に使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）及びアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体阻害剤、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤及び他のもの）がある。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カーフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルメチン、ＣＨＯＥＰ－２１、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン又はａｒａ－Ｃ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ＤＡ ＥＰＯＣＨ、ダラツムマブ、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エリブリン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、ＦＬＡＧ（Ｆｌｕ＋Ｃｙｔ）、フロクスウリジン、フルダラビン、フロオロウラシル（５ＦＵ）、ＦＯＬＦＯＸ、フォテムスチン、ゲムシタビン、ゲムシタビン－オキサリプラチン（ＧｅｍＯｘ）、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、イキサゾミブ、ラロタキセル、レナリドミド、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナブパクリタキセル、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、ＰＬＤ（ペグ化されたリポソーマルドキソルビシン）、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、Ｒ－ＣＨＯＰ、ｒ－ｄｈａｏｘ、ｒ－ｄｈａｐ、リツキシマブ、ロミデプシン ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ソラフォニブ（Ｓｏｒａｆｏｎｉｂ）、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラ硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載される他の細胞増殖抑制又は細胞毒性剤がある。
【0143】
標的療法
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、標的療法と組み合わせて、又はその一部として使用され得る。標的療法は、癌細胞中の対象とする標的（例えば、制御されていないタンパク質）に特異的である薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般的に、癌細胞内の変異、過剰発現、又は他の点で重大なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エロロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアルボシジブ及びセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、乳癌に典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））並びに種々のＢ細胞悪性腫瘍に典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ及びトシツモマブがある。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブがある。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスがある。いくつかの実施形態において、標的療法、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｖｉｇｎａｒｉ ａｎｄ Ｗａｎｇ ２００１）は、本明細書に記載される医薬組成物と組み合わせて使用できる。
本明細書に記載される構造式（ＶＩＩ）により表される化合物の結晶性形態Ｉ又は医薬組成物は、標的療法と組み合わせて、又はその一部として使用され得る。標的療法は、癌細胞中の対象とする標的（例えば、制御されていないタンパク質）に特異的である薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般的に、癌細胞内の変異、過剰発現、又は他の点で重大なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エロロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアルボシジブ及びセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、乳癌に典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））並びに種々のＢ細胞悪性腫瘍に典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ及びトシツモマブがある。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブがある。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスがある。いくつかの実施形態において、標的療法、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｖｉｇｎａｒｉ ａｎｄ Ｗａｎｇ ２００１）は、本明細書に記載される医薬組成物と組み合わせて使用できる。
【0144】
標的療法は、腫瘍周囲の細胞表面受容体又は冒された細胞外マトリックスに結合できる「自動誘導装置」としての小型ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合している放射性核種は、核種が細胞の近くで崩壊する場合、最終的に癌細胞を殺傷する。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）がある。
【0145】
構造式（ＶＩＩ）により表される化合物（化合物５））を調製するプロセス：
図１を参照すると、本発明の１態様の全体的反応スキームが示されている。工程１において、化合物１はアミド化される。工程２において、２つのテレスコーピング反応が化合物２を二臭素化化合物３に転化し、それに続いて３の脱臭素化水素により化合物４にする。工程３において、化合物４と構造式（ＩＩＩＢ）により表される化合物の間の鈴木カップリングにより、化合物５が製造される。
図１を参照すると、本発明の１態様の全体的反応スキームが示されている。工程１において、化合物１はアミド化される。工程２において、２つのテレスコーピング反応が化合物２を二臭素化化合物３に転化し、それに続いて３の脱臭素化水素により化合物４にする。工程３において、化合物４と構造式（ＩＩＩＢ）により表される化合物の間の鈴木カップリングにより、化合物５が製造される。
【0146】
構造式（ＶＩＩ）により表される化合物（化合物５）の結晶性形態：
図２０～２６を参照すると、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物（本明細書において化合物５又は化合物ＭＢ６とも称され、当技術分野においてエルタネクソル又はＫＰＴ－８６０２とも称される）の結晶性形態Ｉ及びＩＩの特性化データが示される。そのようなデータとしては、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び動的水蒸気収着（ＤＶＳ）パターンがある。各形態が単離される方法の説明及び特性化データを生成させるために使用される技法は以下に与えられる。
図２０～２６を参照すると、構造式（ＶＩＩ）により表される化合物（本明細書において化合物５又は化合物ＭＢ６とも称され、当技術分野においてエルタネクソル又はＫＰＴ－８６０２とも称される）の結晶性形態Ｉ及びＩＩの特性化データが示される。そのようなデータとしては、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び動的水蒸気収着（ＤＶＳ）パターンがある。各形態が単離される方法の説明及び特性化データを生成させるために使用される技法は以下に与えられる。
【0147】
結晶性形態の特性化のための一般的な材料及び方法
ＸＲＰＤ
ＵＳＰガイドラインによると、可変の（ｖａｒｉａｂｌｅ）水和物及び溶媒和物は、０．２°２θを超えるピーク分散を示し得て、したがって、０．２°２θのピーク分散はこれらの材料に適用されない。
ＸＲＰＤ
ＵＳＰガイドラインによると、可変の（ｖａｒｉａｂｌｅ）水和物及び溶媒和物は、０．２°２θを超えるピーク分散を示し得て、したがって、０．２°２θのピーク分散はこれらの材料に適用されない。
【0148】
「顕著なピーク」は、観察されたピーク全体のリストのサブセットである。顕著なピークは、好ましくは、高強度を有する重複しない低角度ピークを特定することにより、観察されたピークから選択される。
【0149】
多数の回折パターンが利用可能な場合、粒子統計（ＰＳ）及び／又は優先配向（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＰＯ）の評価が可能である。１つの回折計で分析された多数の試料のＸＲＰＤパターンの間の再現性は、粒子統計が充分であることを示す。多数の回折計から得たＸＲＰＤパターンの間の相対強度の一致は、良好な配向統計を示す。或いは、観察されたＸＲＰＤパターンは、利用可能であれば、結晶構造に基づいて、計算されたＸＲＰＤパターンと比較され得る。面検出器を使用する二次元散乱パターンも、ＰＳ／ＰＯを評価するために使用できる。ＰＳ及びＰＯの両方の影響がごくわずかであると決定される場合、ＸＲＰＤパターンは、試料の粉末平均強度を代表し、顕著なピークは「代表ピーク」であると特定され得る。一般に、代表ピークを決定するために収集されたデータが多いほど、それらのピークの分類に信頼を置くことができる。
【0150】
「特性ピーク」は、それらが存在する範囲で、代表ピークのサブセットであり、ある結晶性多形体を別の結晶性多形体（同じ化学組成を有する結晶性形態である多形体）から区別するために使用される。特性ピークは、代表ピークが存在するとしたら、どの代表ピークが、化合物の全ての他の公知の結晶性多形体に対して、その化合物のある結晶性多形体に、±０．２°２θ以内で存在するかを評価することにより決定される。化合物の全ての結晶性多形体が必ずしも少なくとも１つの特性ピークを有するわけではない。
【0151】
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用のレーザービデオ顕微鏡及びＨｉＳｔａｒ ２次元面検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で収集された。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと接続している単一のＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーからなる。週に１回の性能チェックが、認証された標準ＮＩＳＴ １９７６コランダム（平板）を使用して実施される。
【0152】
ビーム広がり、すなわち試料上のＸ線ビームの有効サイズはおよそ４ｍｍであった。θ－θ連続スキャンモードを、試料－検出器距離を２０ｃｍとして利用したが、それは３．２°～２９．７°の有効な２θ範囲を与えた。典型的には、試料は、Ｘ線ビームに１２０秒間曝露された。データ収集に使用されたソフトウェアはＧＡＤＤＳ ｆｏｒ ＸＰ／２０００ ４．１．４３であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用してデータが分析及び提示された。
【0153】
周囲条件：試料は、粉末を受領したまま粉砕なしに使用して、平板試験片として調製された。およそ１～２ｍｇの試料がガラススライド上で軽く押されて、平坦な表面が得られた。
【0154】
非周囲条件：非周囲条件で実験される試料は熱伝導化合物と共にシリコンウエハー上に載せられた。次いで、試料は適切な温度に２０℃／分で加熱され、その後に等温で１分間保たれてから、データ収集が開始された。
【0155】
さらに、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θゴニオメーター、並びにＶ４の発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集された。機器は、認証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して性能チェックされた。データ収集に使用されたソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用してデータが分析及び提示された。
【0156】
試料は、周囲条件下で、粉末を受領したまま使用して平板試験片として実験された。試料は、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込んだ空洞に優しく詰め込まれた。試料を、分析の間それ自身の面で回転させた。データ収集の詳細は下記の通りである：
角度範囲：２～４２°２θ；
ステップサイズ：０．０５°２θ；
収集時間：０．５秒／ステップ。
角度範囲：２～４２°２θ；
ステップサイズ：０．０５°２θ；
収集時間：０．５秒／ステップ。
【0157】
ＴＧＡ
ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで収集された。機器は、認証されたアルメル及びニッケルを使用して温度較正された。典型的には、５～１０ｍｇの各試料が、事前に風袋計量されたアルミニウムＤＳＣパンにロードされ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱された。６０ｍｌ／分での窒素パージが試料上に維持された。
ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで収集された。機器は、認証されたアルメル及びニッケルを使用して温度較正された。典型的には、５～１０ｍｇの各試料が、事前に風袋計量されたアルミニウムＤＳＣパンにロードされ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱された。６０ｍｌ／分での窒素パージが試料上に維持された。
【0158】
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．５．０．２５６及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．５．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用してデータが分析された。
【0159】
ＤＳＣ
ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集された。熱容量の較正はサファイアを使用して実施され、エネルギー及び温度の較正は認証されたインジウムを使用して実施された。典型的には、ピンホールのあるアルミニウムパン中の０．５～３ｍｇの各試料は、１０℃／分で２５℃から２８０℃に加熱された。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージが試料上に維持された。
ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集された。熱容量の較正はサファイアを使用して実施され、エネルギー及び温度の較正は認証されたインジウムを使用して実施された。典型的には、ピンホールのあるアルミニウムパン中の０．５～３ｍｇの各試料は、１０℃／分で２５℃から２８０℃に加熱された。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージが試料上に維持された。
【0160】
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９４及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．５．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用してデータが分析された。
【0161】
ＤＶＳ
収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（又はｖ１．０．１．３）により制御されているＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析器を使用して得られた。試料温度は、機器制御により２５℃に維持された。湿度は、乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することにより制御され、総流量は２００ｍｌ／分であった。相対湿度（ＲＨ）は、試料の近くに置かれた、較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨの動的範囲）により測定された。ＲＨ％の関数としての試料の重量変化（質量緩和）は、マイクロバランス（正確度±０．００５ｍｇ）により絶えずモニターされた。
収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（又はｖ１．０．１．３）により制御されているＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析器を使用して得られた。試料温度は、機器制御により２５℃に維持された。湿度は、乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することにより制御され、総流量は２００ｍｌ／分であった。相対湿度（ＲＨ）は、試料の近くに置かれた、較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨの動的範囲）により測定された。ＲＨ％の関数としての試料の重量変化（質量緩和）は、マイクロバランス（正確度±０．００５ｍｇ）により絶えずモニターされた。
【0162】
典型的には、５～２０ｍｇの試料が、周囲条件下で、風袋計量されたメッシュステンレススチールバスケットに配置された。試料は、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードされた。水分吸着等温線は、以下に概説される通り実施された（２回のスキャンが１つの完全なサイクルを与える）。標準的等温線は、２５℃で、０～９０％ＲＨ範囲にわたり１０％ＲＨ間隔で実施された。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．２（又は６．１若しくは６．０）を使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実施された。
【0163】
【表1】
【0164】
試料は等温線の完了後に回収され、ＸＲＰＤにより再分析された。
【0165】
１Ｈ ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールにより制御されるＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器で収集された。自動化実験は、Ｔｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３で動作するＩＣＯＮ－ＮＭＲ ｖ４．０．７を使用して、標準的なＢｒｕｋｅｒ搭載実験を使用して取得された。非定型的な分光法のためには、データは、Ｔｏｐｓｐｉｎ単独の使用により取得された。試料は、特記されない限りＤＭＳＯ－ｄ６中に調製された。オフライン分析は、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１２を使用して実施された。
ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールにより制御されるＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器で収集された。自動化実験は、Ｔｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３で動作するＩＣＯＮ－ＮＭＲ ｖ４．０．７を使用して、標準的なＢｒｕｋｅｒ搭載実験を使用して取得された。非定型的な分光法のためには、データは、Ｔｏｐｓｐｉｎ単独の使用により取得された。試料は、特記されない限りＤＭＳＯ－ｄ６中に調製された。オフライン分析は、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１２を使用して実施された。
【実施例】
【0166】
プロセス
工程１
工程１は、図１でＫＰＴ－９５０８／ＭＢ３と称される化学構造により表されるアクリルアミドの調製を含む。クロロギ酸イソブチルを使用して混合無水物を生成させ、次いで水酸化アンモニウム中でクエンチして、ＭＢ３／ＫＰＴ－９５０８を得る。反応スキームの詳細は下記の通りである：
工程１
工程１は、図１でＫＰＴ－９５０８／ＭＢ３と称される化学構造により表されるアクリルアミドの調製を含む。クロロギ酸イソブチルを使用して混合無水物を生成させ、次いで水酸化アンモニウム中でクエンチして、ＭＢ３／ＫＰＴ－９５０８を得る。反応スキームの詳細は下記の通りである：
【化24】
【0167】
硫酸スクラバーを備え窒素下で不活性化された５５８Ｌのガラスライニングされたコニカルボトム容器に、水酸化アンモニウム（２９．６５３ｋｇ ２６％ｗ／ｗ水溶液）を入れ、溶液温度を０～５℃に調整した（内部温度８．４℃～３．０℃ １１時間３６分）。
【0168】
窒素下で不活性化された別な２０６Ｌガラスライニングされた容器に２－ＭｅＴＨＦ（２４．０ｋｇ）を入れ、それを３０分間還流加熱して、ガラス容器及びコンデンサーアセンブリーを乾燥させた。容器及び内容物を３０℃未満に調整し、次いで２－ＭｅＴＨＦをＩＰＣ用にサンプリングした（最初の試料は、０．１％ｗ／ｖの目標に対して０．２％ｗ／ｖの残留水を示したので、追加の２－ＭｅＴＨＦにより還流を繰り返した）。容器を空にして、次いで真空下で乾燥させた。
【0169】
２０６Ｌ容器に、ＫＧ１（ＫＰＴ－４５４、１５．５ｋｇ）、及び２－ＭｅＴＨＦ（７７．１ｋｇ）を入れ、次いでバッチを撹拌し、０～５℃に調整して（１５分かけて内部温度１５．５℃から０．７℃に）、溶液を形成した。クロロギ酸イソブチル及びＮ－メチルモルホリンのその後の添加と、それに続く水酸化アンモニウム中のクエンチは、最長で４時間以内の完了を要した（実際の時間 ３時間５分）。温度を０～５℃に維持しながら、クロロギ酸イソブチル（１２．１ｋｇ）を入れ（２５分間 ０．０℃～１．０℃の温度範囲）、添加装置を２－ＭｅＴＨＦ（８．１ｋｇ）により順方向に（ｆｏｒｗａｒｄ）すすいだ。０～５℃の温度を維持しながら（温度範囲 ２５分にわたり０．４℃～５．６℃）、Ｎ－メチルモルホリン（８．９ｋｇ、４～８℃に事前冷却）を入れ、添加装置を２－ＭｅＴＨＦ（５．４ｋｇ）により順方向にすすいだ。バッチを、３０～４５分の期間撹拌した（３５分、内部温度１．８℃～０．５℃）。
【0170】
０～５℃の温度を維持しながら、バッチを、激しく撹拌しながら水酸化アンモニウムを含む第１の容器に移すと同時に、受ける容器の０～１０℃の温度を維持した（４０分の範囲で０．１℃～９．１℃の温度範囲）。第２の容器の反応混合物を、第１の容器に、２－ＭｅＴＨＦ（１３．１ｋｇ）によりすすぎ入れ、３０分間４．３℃で撹拌し、次いでＩＰＣのためにサンプリングした（ＭＢ３＋ＭＣ８に対する残留ＫＧ１＋ＫＧ５は、２％ａ／ａ以下の目標に対して２％ａ／ａであった）。次いで、バッチを２０～２５℃の温度に調整した（５３分、内部温度１．７℃から２０．４℃に）。撹拌を４９分間停止させて、相分離を可能にし、下部の水相を排出して廃棄した（分離時間５８分、有機層との界面、上部の有機相１４０Ｌ、下部の水相２０Ｌ）。２０～２５℃の温度を維持しながら（温度範囲 ２２．２℃～２４．３℃４０分間）、水（７７．５ｋｇ）を入れ、２０分間撹拌した。次いで、撹拌を４５分間停止させ、相分離を可能にして、下部の水相を排出して廃棄した（分離時間３５分、水層との界面、上部の有機相１４４Ｌ、下部の水相８６Ｌ）。
【0171】
バッチを０～５℃に冷却し（６５分間で２２．５℃から３．３℃に）、真空下に置いて、次いで徐々に１７．３℃の温度に温め、５７～６２Ｌ（目視の体積６１Ｌ、５７Ｌで浸漬体積（ｄｉｐ ｖｏｌｕｍｅ）測定）の目標体積まで、３時間１０分かけて蒸留した。Ｎ－ヘプタン（１０．５ｋｇ）を、２０．７℃～２１．７℃の温度で３０分かけて入れて、次いで１時間撹拌し、生成物を結晶化させた。固体の存在を目視で確認し、次いでさらなるｎ－ヘプタン（９４．９ｋｇ）を１時間で２２．２℃～２２．５℃の温度範囲で入れた。
【0172】
バッチを、綿布裏打を有する２０ｃｆｍポリエステル濾過布による濾過により単離し（ＳＲＦフィルター上で２２．５℃に保たれた２時間２０分の濾過時間）、次いで濾液を容器に戻し、１時間２４分かけて２２．２℃で再び濾過し、残存固体を順方向にすすいだ。フィルターケーキをｎ－ヘプタンで洗浄し（２ｌ．２ｋｇを２回に分ける－１５分及び１７分の濾過時間）、次いで液をきり（ｄｅ－ｌｉｑｕｏｒｅｄ）（２時間）、窒素気流下で乾燥させた（５８時間、周囲温度）。ＩＰＣ分析は、５％ｗ／ｗ以下の限界に対して、検出限界が５８時間で１．４％ｗ／ｗであることを示し、生成物を、１２．４ｋｇの収率８０％のＫＰＴ－９５０８を与えるように包装した。単離された生成物は、この化合物のＨＰＬＣ基準に一致した。生成物のＨＰＬＣを図１６に示す。
【0173】
ＨＰＬＣ条件は下記の通りであった：
【0174】
【表2】
【0175】
最終生成物（ＫＰＴ－９５０８／ＭＢ３）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１８に示す。
【0176】
工程２
工程２は、２つのテレスコープ転化により、異性体ＭＥ２／ＫＰＴ－９５１５＋ＭＥ３／ＫＰＴ－９５０６の二臭素化混合物（図１の工程２ａ）を形成し、次いで、脱臭化水素化により、異性体ＭＢ５／ＫＰＴ－７５３８＋ＭＢ９／ＫＰＴ－９５０７の中間体混合物（図１の工程２ｂ）を形成することからなる。
工程２は、２つのテレスコープ転化により、異性体ＭＥ２／ＫＰＴ－９５１５＋ＭＥ３／ＫＰＴ－９５０６の二臭素化混合物（図１の工程２ａ）を形成し、次いで、脱臭化水素化により、異性体ＭＢ５／ＫＰＴ－７５３８＋ＭＢ９／ＫＰＴ－９５０７の中間体混合物（図１の工程２ｂ）を形成することからなる。
【0177】
工程２ａスキーム
【化25】
【0178】
オーバーヘッド撹拌機、温度計、滴下漏斗及び窒素バブラーを備えた２Ｌ三口丸底フラスコに、１４．６９ｇのＮａＢｒ及び１１０ｍＬの酢酸を入れた。バッチの内容物を周囲温度で撹拌した。バッチに４５．６ｇの臭素を入れた。滴下漏斗を１１０ｍＬの酢酸で順方向にすすいだ。別な５００ｍＬ三口フラスコに、５５ｇのＭＢ３及び２２０ｍＬの酢酸を入れた。５００ｍＬフラスコの内容物を周囲温度で撹拌して、溶液を形成した。
【0179】
５００ｍＬ容器の内容物を、滴下漏斗により、内部温度を２０～３０℃の範囲に保ちながら２Ｌ容器に１時間にわたり入れた。滴下漏斗を１１０ｍＬの酢酸により順方向にすすいだ。バッチを、２０～３０℃で１６時間の最低期間さらに撹拌した。
【0180】
バッチに、２７５ｍＬの１０％ｗ／ｖ亜硫酸水素ナトリウム溶液を、２０～３０℃の内部温度を維持しながら３０分の最低期間にわたり入れた。バッチに、２７５ｍＬの水を、２０～３０℃の内部温度を維持しながら、５分の期間にわたり入れた。バッチを、２０～３０℃で、６０分の最低期間さらに撹拌した。バッチのアリコートを取り除き、残留臭素の存在に関して観察した。臭素の完全な還元が、白色から灰白色の懸濁液の存在により観察された。
【0181】
次いで、バッチの内容物を、減圧下のブフナー漏斗で、Ｗｈａｔｍａｎｎペーパー（７０ｍｍ）により濾過した。フィルターケーキを、２つのおよそ等しい部分に分けた２２０ｍＬの水で洗浄した。収集したケーキを、減圧下で１５分の最低期間、２０～３０℃に保った。中間体ＭＥ２生成物を、１０２．１３ｇの粗製質量並びにＭＥ２：８６．０％ａ／ａ及びＭＥ３：９．５％ａ／ａの開発された基準に対するＨＰＬＣ純度で得た。
【0182】
工程２ｂスキーム
【化26】
【0183】
工程２ｂに関して記載された反応手順は、工程内管理（ＩＰＣ）試験の間の反応混合物のサンプリングの難題を表した早期の開発作業に改善を与える。ＩＰＣ試験の難題は、大部分は、工程２ｂの反応混合物の過度の濃厚さの結果であった。難題には、塩基としてトリメチルアミンよりもジイソプロピルエチルアミンを使用すること、混合物の体積を約３倍に増加させること、及びアセトニトリル単独ではなく水とアセトニトリルの混合物を使用することにより対処した。述べられた難題に対処するために発見された最終手順を以下に記載する。
【0184】
５００ｍＬ三口丸底フラスコに、温度計、オーバーヘッドスターラー及び窒素入口を取り付けた。フラスコに、２５ｇのＭＥ２（４９ｍｍｏｌ；１．０当量）及び１４０ｍＬのＡＣＮ（ＭＢ３に対して８部）及び７０ｍＬの水（ＭＢ３に対して４部）を入れた。別な１００ｍＬ丸底フラスコに、８．６ｍＬのＤＩＰＥＡ（４９ｍｍｏｌ、ＭＢ３に対して１．０当量）及び５２ｍＬのＡＣＮ（ＭＢ３に対して３部）を入れた。混合物を２０～３０分間撹拌した。激しい撹拌と共に、ＤＩＰＥＡ溶液を、ＭＥ２の懸濁液に、１．０～１．５時間の期間にわたり少しずつ加えた。添加アセンブリーを９ｍＬのＡＣＮ（ＭＢ３に対して０．５部）により順方向にすすいだ。バッチを２～３時間２０～２５℃で撹拌した。ＩＰＣ試験を実施し、ＩＰＣ目標は満たされた（目標：ＭＢ５に対する残留ＭＥ２が０．３％ａ／ａ以下である）。
【0185】
生じた懸濁液を、濾紙を使用して濾過した。フィルターケーキを、３４ｍＬの８：２ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物（ＭＢ３に対して２部）により洗浄した。フィルターケーキを３４ｍＬのＡＣＮ（ＭＢ３に対して２部）により洗浄した。フィルターケーキを、窒素パージにより、アスピレーター吸引しながら２０時間乾燥させた。単離された生成物は白色の固体であり、純度を、以下のプロトコルに従いＨＰＬＣにより評価した。
【0186】
【表3】
【0187】
二連の実験により、それぞれ９９．２％ａ／ａ及び９９．２％ａ／ａを有する８６．０％及び９０．７％の単離収率が得られた。収率８６．０％で単離されたバッチのＤＭＳＯ中のプロトンＮＭＲを図１７に示す。
【0188】
工程３
【化27】
【0189】
本試験において、化合物５、（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（ＭＢ６／ＫＰＴ－８６０２）の製造のための拡大可能なプロセスを開発した。
【0190】
以下のＨＰＬＣプロトコルを使用できる。
【0191】
【表4】
【0192】
最終生成物、化合物ＫＰＴ－８６０２／ＭＢ６／５の１Ｈ ＮＭＲを図１９に示す。
【0193】
利用したパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの乏しい選択性に気付いたので、より頑強で選択性があるＰｄ触媒（すなわちＳｔｒｅｍ ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代（カタログ番号４６－０３４２））を、この工程の鈴木カップリングのために数種の触媒をスクリーニングすることにより見出した。新たな触媒系に基づき、プロセスを、いくつかの主要プロセスパラメーター、すなわち、Ｓｔｒｅｍ ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代（カタログ番号４６－０３４２）及びボロン酸（構造式（ＩＩＩＢ）により表される化合物、ＭＢ７）の化学量論、反応溶媒と溶媒比、溶媒体積、反応温度、及び異なる塩基を検討することによりさらに評価した。ＭＢ７分解、プロセス操作を単純化すること、粗生成物単離（ＭＢ６メタノール溶媒和物、本明細書に記載される結晶性形態ＩＩ）の条件及びＭＩＢＫ中のＭＢ６再結晶化による本明細書に記載される結晶性形態Ｉの生成、並びに最後に、単離された生成物中のそれぞれＰｄ及びＭＢ７残留レベルなどの他の問題も検討した。粗生成物のパラジウムレベルが常に現在の限界（４００ｐｐｍ以下）未満であったため、改善されたプロセスにおいてＳｉ－ＤＭＴシリカスカベンジャーによる処理による粗生成物からのパラジウム除去が必要ではない（しかし許容される）ことが見出された。
【0194】
驚くべきことに、新たな反応系は、激しい脱気なしに、非常に頑強で性能が良いことが見出された。新たなプロセスを、１５．５ｇスケールで、実証実験で実施し、結晶性形態Ｉとしての化合物５（構造式（ＶＩＩ）により表されるＭＢ６（ＫＰＴ－８６０２））の８１～８６％全体収率が首尾よくもたらされた。８１～８６％の収率は、以前のプロセスの２６～４９％の報告された収率に対して著しい改善である。生成物の純度は非常に良好であり（ＨＰＬＣ純度は１００％ａ／ａであった）、Ｐｄ及びボロン酸ＭＢ７は許容できるレベルであった。
【0195】
一般的な反応条件工程３：工程３の種々のプロセスパラメーターを評価する実験（以下で詳細に議論）に基づいて、以下の反応条件を利用した：約１．０当量ＭＢ５、約２．０当量ＭＢ７、約０．５当量Ｃｓ２ＣＯ３、約２４部の脱気されたジオキサン：Ｈ２Ｏ ７：１ ｖ／ｖ、２ｍｏｌ％Ｓｔｒｅｍ ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代（カタログ番号４６－０３４２）、５５～６０℃で７～７．５時間。全ての当量はＭＢ５に対するものである。
【0196】
メタノラート（形態ＩＩ）の単離－一般的手順１：
形態ＩＩ（最終形態Ｉへのメタノラート前駆体）の一般的な単離手順は下記の通りである：５５～６０℃での７～７．５時間の反応時間の後で（上記の一般的反応条件参照）、反応混合物を約４０～４５℃に調整し、それに続いて、セライト（ＭＢ５に対して約０．５部）及び約７：１ ｖ／ｖのジオキサン：水（ＭＢ５に対して約２．５部）のスラリーを入れる。生じた懸濁液を約４０～４５℃で約１５～２０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジオキサン：水 約７：１ ｖ／ｖ（約４０～４５℃、ＭＢ５に対して約３部）で洗浄する。生じた濾液を真空蒸留に付し、ＭＢ５に対して約４．５～５．５部の目標体積まで蒸留する。生じた懸濁液を約５０～５５℃の内部温度に調整する。次いで、反応混合物に、ＭｅＯＨ（ＭＢ５に対して約２０部）を少量ずつ入れる。次いで、懸濁液を、約５０～５５℃で約６０～７０分間撹拌する。次いで、反応混合物を約２０～２５℃に冷却し、次いで約２～２．５時間かけて約０～５℃にさらに冷却し、その温度で約２～２．５時間の期間維持する。次いで、生じた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（ＭＢ５に対して約１０部）で洗浄する。次いで、ケーキを乾燥させる。
形態ＩＩ（最終形態Ｉへのメタノラート前駆体）の一般的な単離手順は下記の通りである：５５～６０℃での７～７．５時間の反応時間の後で（上記の一般的反応条件参照）、反応混合物を約４０～４５℃に調整し、それに続いて、セライト（ＭＢ５に対して約０．５部）及び約７：１ ｖ／ｖのジオキサン：水（ＭＢ５に対して約２．５部）のスラリーを入れる。生じた懸濁液を約４０～４５℃で約１５～２０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジオキサン：水 約７：１ ｖ／ｖ（約４０～４５℃、ＭＢ５に対して約３部）で洗浄する。生じた濾液を真空蒸留に付し、ＭＢ５に対して約４．５～５．５部の目標体積まで蒸留する。生じた懸濁液を約５０～５５℃の内部温度に調整する。次いで、反応混合物に、ＭｅＯＨ（ＭＢ５に対して約２０部）を少量ずつ入れる。次いで、懸濁液を、約５０～５５℃で約６０～７０分間撹拌する。次いで、反応混合物を約２０～２５℃に冷却し、次いで約２～２．５時間かけて約０～５℃にさらに冷却し、その温度で約２～２．５時間の期間維持する。次いで、生じた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（ＭＢ５に対して約１０部）で洗浄する。次いで、ケーキを乾燥させる。
【0197】
形態Ｉの単離－一般的手順２：
次いで、一般的手順１の乾燥させたフィルターケーキを、オーバーヘッドスターラー、温度計及び窒素入口を備えたフラスコに移し、Ｓｉ ＤＭＴ（ＭＢ５に対して約５当量）をフラスコに入れる。次いで、ＭＩＢＫをフラスコに入れる（ＭＢ５に対して約２５部）。次いで、反応混合物を約６５～７０℃の内部温度に加熱し、その温度で、スカベンジャーを使用しない場合約１～１．５時間維持し、スカベンジャーを使用する場合約４～５時間維持する。次いで、反応混合物を、約６５～７０℃で熱いまま濾過して、オーバーヘッドスターラー、温度計及び窒素入口を備えた清浄なフラスコに入れる。フィルターをＭＩＢＫで洗浄する（約６５～７０℃で、ＭＢ５に対して約１．０部）。撹拌しながら、濾液を約２０～３０℃に約３～３．５時間かけてゆっくりと冷却し、次いでＭＢ５に対して約３～４部の目標体積まで真空下で蒸留する。バッチ温度を約５５～６０℃に調整し、反応混合物を５５～６０℃で約２～２．５時間撹拌する。次いで、懸濁液を約０～５℃に約２～２．５時間かけて冷却し、この温度で最低約１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、生じたケーキをＭＩＢＫで洗浄する（約０～５℃で、ＭＢ５に対して約１．０部）。
次いで、一般的手順１の乾燥させたフィルターケーキを、オーバーヘッドスターラー、温度計及び窒素入口を備えたフラスコに移し、Ｓｉ ＤＭＴ（ＭＢ５に対して約５当量）をフラスコに入れる。次いで、ＭＩＢＫをフラスコに入れる（ＭＢ５に対して約２５部）。次いで、反応混合物を約６５～７０℃の内部温度に加熱し、その温度で、スカベンジャーを使用しない場合約１～１．５時間維持し、スカベンジャーを使用する場合約４～５時間維持する。次いで、反応混合物を、約６５～７０℃で熱いまま濾過して、オーバーヘッドスターラー、温度計及び窒素入口を備えた清浄なフラスコに入れる。フィルターをＭＩＢＫで洗浄する（約６５～７０℃で、ＭＢ５に対して約１．０部）。撹拌しながら、濾液を約２０～３０℃に約３～３．５時間かけてゆっくりと冷却し、次いでＭＢ５に対して約３～４部の目標体積まで真空下で蒸留する。バッチ温度を約５５～６０℃に調整し、反応混合物を５５～６０℃で約２～２．５時間撹拌する。次いで、懸濁液を約０～５℃に約２～２．５時間かけて冷却し、この温度で最低約１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、生じたケーキをＭＩＢＫで洗浄する（約０～５℃で、ＭＢ５に対して約１．０部）。
【0198】
１５．５ｇスケールで上記の一般的手順に従った。手順の変動（使用した量、温度、時間など）が起こり得るが、それでも良好な収率及び純度を得る。単離（一般的手順１）及び再結晶化条件（一般的手順２）の追加の例も以下に提供する。
【0199】
１５．５ｇスケールの一般的手順１及び２
５００ｍＬ四口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度計、還流冷却器及びＮ２バブラーを取り付けた。フラスコに窒素を最低３０分間流した。Ｎ２流の下で、フラスコに、１５．５ｇの化合物４（ＭＢ５）（３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、８．９５ｇのＭＢ７（７２．２ｍｍｏｌ、ＭＢ５に対して２．０当量）、５．８８ｇのＣｓ２ＣＯ３（１８．０ｍｍｏｌ、ＭＢ５に対して０．５当量）及び０．４１５ｇのＰｄ触媒ＰＴ４（Ｓｔｒｅｍ Ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代、カタログ番号４６－０３４２、０．７２ｍｍｏｌ、ＭＢ５に対して０．０２当量）を入れ、それに続いて３２６ｍＬの脱気された１，４－ジオキサン（ＭＢ５に対して２１部）及び４７ｍＬの脱気された水（ＭＢ５に対して３部）を入れた。
５００ｍＬ四口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度計、還流冷却器及びＮ２バブラーを取り付けた。フラスコに窒素を最低３０分間流した。Ｎ２流の下で、フラスコに、１５．５ｇの化合物４（ＭＢ５）（３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、８．９５ｇのＭＢ７（７２．２ｍｍｏｌ、ＭＢ５に対して２．０当量）、５．８８ｇのＣｓ２ＣＯ３（１８．０ｍｍｏｌ、ＭＢ５に対して０．５当量）及び０．４１５ｇのＰｄ触媒ＰＴ４（Ｓｔｒｅｍ Ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代、カタログ番号４６－０３４２、０．７２ｍｍｏｌ、ＭＢ５に対して０．０２当量）を入れ、それに続いて３２６ｍＬの脱気された１，４－ジオキサン（ＭＢ５に対して２１部）及び４７ｍＬの脱気された水（ＭＢ５に対して３部）を入れた。
【0200】
適度な撹拌をしながら、次いで、反応混合物を、６０～７０分の期間窒素をそれにバブリングすることによりさらに脱気した。次いで、反応混合物を５５～６０℃の内部温度に加熱し、その温度で７～７．５時間の期間維持した。反応温度を４０～４５℃に調整し、ＩＰＣ試料を採取した。完了と同時に、反応混合物を４０～４５℃に調整し、それに続いて、７．７５ｇのセライト（ＭＢ５に対して０．５部）と３９ｍＬのジオキサン：水 ７：１ ｖ／ｖ（ＭＢ５に対して２．５部）のスラリーを入れた。生じた懸濁液を４０～４５℃で１５～２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、４６．５ｍＬの事前加温されたジオキサン：水 ７：１ ｖ／ｖ（４０～４５℃、ＭＢ５に対して３部）で洗浄した。生じた濾液を真空蒸留に付し、７０～８５ｍＬ（ＭＢ５に対して４．５～５．５部）の目標体積まで蒸留した。生じた濃厚な懸濁液を５０～５５℃の内部温度に調整した。次いで、５０～５５℃の反応混合物に、３１０ｍＬのＭｅＯＨ（ＭＢ５に対して２０部）を少量ずつ入れた。次いで、懸濁液を５０～５５℃で６０～７０分の期間撹拌した。次いで、反応混合物を２０～２５℃に冷却し、次いで、０～５℃に２～２．５時間かけてさらに冷却し、その温度で２～２．５時間の期間維持した。次いで、生じた懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用してブフナー漏斗により濾過し、フィルターケーキを１５５ｍＬのＭｅＯＨ（ＭＢ５に対して１０部）で洗浄した。次いで、ケーキを、真空下で、４５～５０℃で約４．５時間乾燥させた。結晶性形態ＩＩ（メタノラート）を収率８９％で得た。生成物の純度は非常に良好だった（ＨＰＬＣ純度は、９９．３％～９９．４面積％であり、Ｐｄ及びボロン酸は許容されるレベルであった。
【0201】
次いで、乾燥されたフィルターケーキを、オーバーヘッドスターラー、温度計及び窒素入口を備えた５００ｍＬ三口丸底（ｒｏｕｎｄ ｂｏｔｔｏｎ）フラスコに移し、それに続いて、０．２５ｇのＳｉＤＭＴ（ＭＢ５に対して５当量（２３０ｐｐｍの残留Ｐｄ）を入れた。［以下の計算を使用して、残留パラジウムレベルに基づいて、どれくらいの量のＤＭＴシリカを入れるべきかを決定できる。生成物中のｍｍ Ｐｄを計算するためには：Ｍｍｏｌ Ｐｄ＝ｐｐｍ Ｐｄ×生成物のｇ／１０６．４２×１００及びスカベンジャー充填量＝ｍｍｏｌ Ｐｄ×４当量／スカベンジャーローディング（ｍｍｏｌ／ｇ）。］次いで、固体に、３９０ｍＬの本明細書でＭＩＢＫとも称される４－メチル－２－ペンタノン（ＭＢ５に対して２５部）を入れた。次いで、反応混合物を６５～７０℃の内部温度に加熱し、スカベンジャー処理が実施される場合その温度で４～５時間の期間維持した（スカベンジャー処理がない場合、１～１．５時間で充分である）。次いで、反応混合物を、６５～７０℃で熱いままブフナー漏斗により（Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用して）濾過して、オーバーヘッドスターラー、温度計及び窒素入口を備えた新たな５００ｍＬ三口丸底フラスコに入れた。次いで、濾紙を１５ｍＬの事前加温されたＭＩＢＫ（６５～７０℃、ＭＢ５に対して１部）で洗浄した。攪拌しながら、濾液を、２０～３０℃に３～３．５時間かけてゆっくりと冷却し、次いで５０～５５ｍＬの目標体積まで（ＭＢ５に対して３～４部）真空下で蒸留した。浴温度を５５～６０℃に調整し、反応混合物を５５～６０℃で３～３．５時間撹拌した。懸濁液を０～５℃に２～２．５時間かけて冷却し、その温度で最低１．０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用してブフナー漏斗により濾過した。次いで、ケーキを１５．５ｍＬの事前冷却された０～５℃のＭＩＢＫ（ＭＢ５に対して１．０部）で洗浄した。次いで、フィルターケーキを４８～５３℃の真空オーブン中で１～２時間乾燥させて、生成物（結晶性形態Ｉ）を固体として得た。全体的収量は８１～８６％であり、ＨＰＬＣ純度は１００．０％ａ／ａであり、Ｐｄ及びボロン酸は許容されるレベルであった。
【0202】
形態Ｉの単離－一般的手順２Ａ：
粗製のＭＢ６メタノラート形態ＩＩをリアクターに入れ、それに続いて約１８体積のＭＩＢＫを入れる。スラリーを約８０～８５℃に加熱して、溶液を生成させる。この時点で、約１体積のＭＩＢＫ中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（本明細書でＳｉＤＭＴとも称され、シリカ結合２，４，６－トリメルカプトトリアジン（トリチオシアヌル酸、ＴＭＴ）スカベンジャーである）を、Ｐｄの除去のためにリアクターに入れることができる。このスカベンジャーの使用は任意選択である。次いで、溶液（スカベンジャーなし）又はスラリー（スカベンジャーあり）をある期間混合する。その時間が完了すると、約８０～８５℃の温度を維持しながら、溶液／スラリーを熱いまま研磨濾過して、清浄なリアクターに入れる。次いで、２体積のＭＩＢＫを元のリアクターに入れ、約８０～８５℃に加熱する。その温度になると、溶媒を、リアクター／濾過系のすすぎとして研磨濾過装置によりバッチに移す。次いで、溶液をわずかに冷却して、保持期間の間に核形成を誘導する。核形成が確認された後、固体を、制御された冷却結晶化により、０～５℃の最終温度で結晶化させる。スラリーをこの温度で適切な時間保持して、結晶化を完了させ、次いで、固体を濾過により単離する。約２体積のＭＩＢＫを研磨濾過してリアクターに入れ、約０～５℃に冷却する。その温度になると、洗浄液を２回に分けてケーキに入れ、吸引によりケーキから引き出す。洗浄の完了後、固体を乾燥させ、包装する。
粗製のＭＢ６メタノラート形態ＩＩをリアクターに入れ、それに続いて約１８体積のＭＩＢＫを入れる。スラリーを約８０～８５℃に加熱して、溶液を生成させる。この時点で、約１体積のＭＩＢＫ中のＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（本明細書でＳｉＤＭＴとも称され、シリカ結合２，４，６－トリメルカプトトリアジン（トリチオシアヌル酸、ＴＭＴ）スカベンジャーである）を、Ｐｄの除去のためにリアクターに入れることができる。このスカベンジャーの使用は任意選択である。次いで、溶液（スカベンジャーなし）又はスラリー（スカベンジャーあり）をある期間混合する。その時間が完了すると、約８０～８５℃の温度を維持しながら、溶液／スラリーを熱いまま研磨濾過して、清浄なリアクターに入れる。次いで、２体積のＭＩＢＫを元のリアクターに入れ、約８０～８５℃に加熱する。その温度になると、溶媒を、リアクター／濾過系のすすぎとして研磨濾過装置によりバッチに移す。次いで、溶液をわずかに冷却して、保持期間の間に核形成を誘導する。核形成が確認された後、固体を、制御された冷却結晶化により、０～５℃の最終温度で結晶化させる。スラリーをこの温度で適切な時間保持して、結晶化を完了させ、次いで、固体を濾過により単離する。約２体積のＭＩＢＫを研磨濾過してリアクターに入れ、約０～５℃に冷却する。その温度になると、洗浄液を２回に分けてケーキに入れ、吸引によりケーキから引き出す。洗浄の完了後、固体を乾燥させ、包装する。
【0203】
１７ｇスケールの一般的手順２Ａ：
１７ｇの粗製のＭＢ６（メタノール溶媒和物形態ＩＩ）を４００ｍｌ Ｅａｓｙ ｍａｘ容器に量り入れた。約３０６ｍＬの４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ；ＭＢ６メタノラートに対して１８Ｖ）を加えた。混合物を適度に撹拌し、約８０～８５℃に加温して固体を溶解させた。約０．５１ｇのＳｉ ＤＭＴ（ＭＢ６（メタノラート形態ＩＩ）に対して３％）を容器に入れた。約１８ｍＬのＭＩＢＫ（２Ｖ Ｘ ０．５１ｇ＋１Ｖすすぎ）を容器に入れた。混合物を約４．５時間約８０～８５℃で適度に撹拌した。次いで、反応混合物を、約８０～８５℃で熱いままブフナー漏斗（Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用する）により濾過して、５００ｍＬ三角フラスコに入れた。次いで、濾紙／ＳｉＤＭＴ／Ｃｓ２ＣＯ３を、約３４ｍＬの事前加温された４－メチル－２－ペンタノン／ＭＩＢＫ（約８０～８５℃；メタノラート形態ＩＩとしてのＭＢ６に対して約２Ｖ）で洗浄した。ｅａｓｙ ｍａｘ容器を洗浄し、濾液及び洗浄液を含む三角フラスコの内容物を約８０～８５℃に加温し、ｅａｓｙ ｍａｘ容器に戻した。バッチ温度を約８０～８５℃に調整し、反応混合物を約３０分間撹拌して、溶解に達した。次いで、溶液を、最低３時間かけて約２０～２５℃に冷却した。次いで、懸濁液を、約２～２．５時間かけて約０～５℃に冷却し、この温度で最低約１．０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用してブフナー漏斗により濾過した。
１７ｇの粗製のＭＢ６（メタノール溶媒和物形態ＩＩ）を４００ｍｌ Ｅａｓｙ ｍａｘ容器に量り入れた。約３０６ｍＬの４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ；ＭＢ６メタノラートに対して１８Ｖ）を加えた。混合物を適度に撹拌し、約８０～８５℃に加温して固体を溶解させた。約０．５１ｇのＳｉ ＤＭＴ（ＭＢ６（メタノラート形態ＩＩ）に対して３％）を容器に入れた。約１８ｍＬのＭＩＢＫ（２Ｖ Ｘ ０．５１ｇ＋１Ｖすすぎ）を容器に入れた。混合物を約４．５時間約８０～８５℃で適度に撹拌した。次いで、反応混合物を、約８０～８５℃で熱いままブフナー漏斗（Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用する）により濾過して、５００ｍＬ三角フラスコに入れた。次いで、濾紙／ＳｉＤＭＴ／Ｃｓ２ＣＯ３を、約３４ｍＬの事前加温された４－メチル－２－ペンタノン／ＭＩＢＫ（約８０～８５℃；メタノラート形態ＩＩとしてのＭＢ６に対して約２Ｖ）で洗浄した。ｅａｓｙ ｍａｘ容器を洗浄し、濾液及び洗浄液を含む三角フラスコの内容物を約８０～８５℃に加温し、ｅａｓｙ ｍａｘ容器に戻した。バッチ温度を約８０～８５℃に調整し、反応混合物を約３０分間撹拌して、溶解に達した。次いで、溶液を、最低３時間かけて約２０～２５℃に冷却した。次いで、懸濁液を、約２～２．５時間かけて約０～５℃に冷却し、この温度で最低約１．０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎｎ濾紙を使用してブフナー漏斗により濾過した。
【0204】
次いで、ケーキを、約３４ｍＬの事前冷却された４－メチル－２－ペンタノン／ＭＩＢＫ（ＭＢ６メタノラート形態ＩＩに対して約２体積；約０～５℃）により洗浄した。次いで、フィルターケーキを、約２５～３０℃の真空オーブン中で、約３時間乾燥させて、生成物を白色の固体として得た（収率％７５％、純度＝９９．９８％ａ／ａ）。
【0205】
Ｐｄにより触媒される鈴木カップリング反応－触媒の評価
初期のＰｄ触媒評価の結果を、図２に表される表にまとめる。ベースライン実験を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭを使用して実施した（図２；エントリー１）。既に観察した通り、ベースライン実験は不完全な転化（７１．１％ａ／ａ）及び著しいレベルの脱臭素化（１５．８％ａ／ａ）を示した。
初期のＰｄ触媒評価の結果を、図２に表される表にまとめる。ベースライン実験を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭを使用して実施した（図２；エントリー１）。既に観察した通り、ベースライン実験は不完全な転化（７１．１％ａ／ａ）及び著しいレベルの脱臭素化（１５．８％ａ／ａ）を示した。
【0206】
一連のクロチル系プレ触媒系によるスクリーニングは、特にＡｍｐｈｏｓ及びＰ（ｔＢｕ）３などの嵩高い電子に富むリガンドが使用された場合、改善された結果を示した（図２；エントリー３及び４）。Ｐ（ｔＢｕ）３はＡｍｐｈｏｓよりわずかに良好な性能を有し、より高いレベルの転化（２４時間後に８１．３％に対して９３．５）を与えることが見出された。Ｐ（ｔＢｕ）３を繰り返し、類似の性能（９７．２％ａ／ａ転化）を与えることが見出され、再現性を示した（図２；エントリー１１）。脱臭素化経路が著しく低下したことも注目すべきである（３．８～５．７％ａ／ａ）。興味深いことに、ｍ／ｚ＝６９９（ＥＳＩ）を有する以前に特性化されていない不純物をスクリーニング試験において特定した。暫定的構造（ＰＦ９）を、観察された質量に基づいて帰属した。この不純物は、ＭＣ８とＭＢ５のヘックタイプカップリングを含む副反応から生じると仮定される。上述の結果に基づいて、ｔＢｕ３ＰＰｄ（クロチル）Ｃｌを、さらなるプロセス開発のための望ましい触媒として特定した。
【0207】
以下に示される３種の不純物はこの鈴木カップリングの主要な副生成物であり、反応後のそれらのレベルは、カップリングの性能の評価において主要な因子であった。
【化28】
【0208】
反応溶媒も、Ｐｄ触媒反応に関してスクリーニングした。これらの結果を図３にまとめる。
【0209】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、及びＥｔＯＨ／ＭｅＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で起こる反応は、１００％転化を良好な生成物純度と共に与えた。しかし、それでも著しい量の不純物形成があった。ＭｅＴＨＦ／Ｈ２Ｏ及びトルエン／ＭｅＴＨＦ／Ｈ２Ｏの両方の中の反応は失速したことが観察された。したがって、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶媒系が、さらなる評価の可能性を示した。鈴木カップリングを、異なる種類の塩基を使用して試みた。以下の図４に結果をまとめた。Ｃｓ２ＣＯ３が、これらの４種の塩基のうちで最良の性能を与えることが見出された。
【0210】
さらなるプロセス調査
この作業のために、断りがない限り、高いＨＰＬＣ純度（９９．５％ａ／ａ）を有する単一ロットのＭＢ５を使用した。
この作業のために、断りがない限り、高いＨＰＬＣ純度（９９．５％ａ／ａ）を有する単一ロットのＭＢ５を使用した。
【0211】
最初に、上記で望ましい触媒と特定された触媒系ｔＢｕ３ＰＰｄ（クロチル）Ｃｌ）を４．３ｇスケール反応で実験した。反応条件を、還流状態（６３℃）の１６部の脱気されたＴＨＦ／Ｈ２Ｏ １５：２ ｖ／ｖ中の１．０当量ＭＢ５、２．０当量のボロン酸ＭＢ７、０．５当量炭酸セシウム、及び３％ｔＢｕ３ＰＰｄ（クロチル）Ｃｌと選択した（懸濁液としての反応混合物を加熱前に２０～３０分間脱気した）。還流状態で４時間後、ＩＰＣは、ＭＢ６に対する残留ＭＢ５が１１５％ａ／ａである一方で（反応が１時間後に失速していた）、著しい量のＭＣ８（ＭＢ６に対して２１％ａ／ａ）が生成したことを示した。カップリングは、追加のＰｄ触媒（さらに２ｍｏｌ％）を入れた後に再活性化できた。しかし、反応は、ＭＢ６に対する残留ＭＢ５の５５％ａ／ａで再び失速したことが観察された。この反応を類似の条件下で再び実施して、結果を図５にまとめる。
【0212】
これらの結果は、これらの反応条件が再現性のある結果を与えなかったことを示した。追加の触媒を評価し、結果を図６にまとめる。
【0213】
ＪＭ Ａｍｐｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６１）及びＳｔｒｅｍ Ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代（カタログ番号４６－０３４２）の両方が、ジオキサン：Ｈ２Ｏを反応の溶媒系として使用した場合同じ優れた結果を与え（図６；エントリー５、６及び７）、はるかに低いレベルの不純物を有することが見出された。Ｓｔｒｅｍ Ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代を溶媒系としてのＴＨＦ：Ｈ２Ｏと共に使用した場合（表６；エントリー３及び４）、生成された不純物の増加があった。鈴木カップリング触媒としてのＪＭ Ａｍｐｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６１）及びＳｔｒｅｍ Ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代（カタログ番号４６－０３４２）の両方は、ｔＢｕ３ＰＰｄ（クロチル）Ｃｌより良好な選択性及び頑強性を示した。
【化29】
【0214】
Ｓｔｒｅｍ Ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代（カタログ番号４６－０３４２）及びＪＭ Ａｍｐｈｏｓ触媒は、活性触媒系として好適である。
【0215】
図７は、化学作用の性能に対する触媒化学量論の影響を調査するために実施した実験の結果をまとめる。これらの結果は、２ｍｏｌ％と３ｍｏｌ％のＰｄ触媒の間に同等な性能がある一方で、触媒が２ｍｏｌ％未満に減らされた場合に反応失速が観察されたことを表す。触媒ローディングをさらに減少させることが可能であり得る。
【0216】
ボロン酸ＭＢ７の量は、望ましくない影響を避けるために最低限にすべきである。実験を実施して、ＭＢ７当量の下限を調査した。図８はこれらの試験をまとめるものである。
【0217】
反応は、３ｍｏｌ％Ｐｄ触媒を使用した場合ですら、ボロン酸を１．５当量に減らした場合に失速することが観察された。ボロン酸が１．８当量であった場合、反応完了後の残留ＭＢ５は限界に近かった（１％ａ／ａ未満）。鈴木カップリングが頑強であることを確実にするために、わずかに高いレベル（２．０当量）のＭＢ７を、このプロセスの最終的な手順に設定した。過剰な残留ＭＢ７が、生成物単離工程の間に首尾よく除去されたことに注目すべきである。
【0218】
数種の溶媒系を調査して、鈴木カップリングを最適化した。実験結果を図９に列挙する。
【0219】
ジオキサン：水を、よりクリーンな反応が得られるので有益な系として特定した一方で、他の溶媒系は、失速かより高いレベルの不純物のいずれかをもたらした。ジオキサンはクラス２溶媒であり、他の溶媒より低いＩＣＨ限界を有するが、それでもジオキサン：水溶媒系を最終プロセスのために選択したが、その理由は、ジオキサンが優れた性能を与え、生成物単離／再結晶化操作の後で最終ＡＰＩ中の要求される限界を満たすように減少させ得るからであり、それは以前のＧＭＰ製造で実証された。
【0220】
ジオキサン：水溶媒系の比をさらに評価し、結果を図１０にまとめる。水の減少（１４：１ ｖ／ｖ ジオキサン：水；図１０、エントリー１）により反応が緩徐になり、より高い水（２：１ ｖ／ｖ ジオキサン：水；図１０、エントリー３）はより高レベルの不純物をもたらした。７：１ ｖ／ｖ ジオキサン：水は最良の結果を与え、したがって、このプロセスの最終的な溶媒比として設定した。
【0221】
このカップリングの総溶媒体積も評価した。図１１は、これらの実験結果のまとめである。
【0222】
２４部と３４部の間で同等な性能があった（図１１；エントリー１及び２）。１８部も許容できると見なされたが、性能は低下した。１２部を利用した場合カップリングは失速した（恐らく、生じた二相の反応条件のため）。したがって、このカップリングの体積を、最終プロセスのために２４部であると選択した。
【0223】
この鈴木カップリングのための反応温度も調査した。この試験のまとめた結果を図１２において表にする。
【0224】
上昇した温度（７１～７２℃；図１２中のエントリー４）は、増加したレベルのＭＣ０（Ｚ異性体）を与えた。５０～５５℃の反応（図１２中のエントリー１）はわずかによりクリーンであったが、より緩徐だった。５５～６０℃又は６０～６５℃での反応は同等な性能をもたらした。最終的プロセスを５５～６０℃に設定した。
【0225】
図１３は、鈴木カップリングの脱気された、及び脱気されていない反応（試薬／溶媒組み合わせ後）の結果の比較である。
【0226】
鈴木カップリングは、試薬／溶媒組み合わせ後に激しい脱気なしに良好に作用することが見出された。加熱前に反応混合物を脱気することは、頑強さを確実にするために望まれる場合実行できる。
【0227】
数種の塩基を、以下に議論されるボロン酸分解試験と同時に評価した。これらの異なる塩基試験を、反応の性能に影響し得る因子としてｐＨを評価すると考えることができる。関連した結果を図１４にまとめる。
【0228】
Ｋ３ＰＯ４をＣｓ２ＣＯ３の代わりに使用する場合（図１４、エントリー２）、反応は失速した。０．２５当量Ｃｓ２ＣＯ３／０．２５当量ＣｓＨＣＯ３の１：１混合物（図１４、エントリー３）を使用した場合、反応はやはり失速したが、さらなるＣｓＨＣＯ３（０．２５当量）を入れることにより再開することができ、それにより、塩基充填量が基準状態のものに等しいレベルに増加した（図１４、エントリー１）。０．２５当量Ｃｓ２ＣＯ３／０．５０当量ＣｓＯＨの混合物を使用する反応（図１４、エントリー４）は、Ｃｓ２ＣＯ３のみの使用と同等な性能を示した。これらの結果は、ＣＯ２排出ガス率の変動が、規模拡大時にプロセス性能に影響しそうにないことを示す。
【0229】
一般的反応条件工程３で述べた通り、上記のセットの実験の完了時に、以下の反応条件を推奨した：１．０当量ＭＢ５、２．０当量ＭＢ７、０．５当量Ｃｓ２ＣＯ３、２４部の脱気されたジオキサン：Ｈ２Ｏ ７：１ ｖ／ｖ、２ｍｏｌ％Ｓｔｒｅｍ ａｍｐｈｏｓパラダサイクル第２世代、５５～６０℃で７～７．５時間。以前の手順に対する顕著な変化及び改善を図１５Ａ及び図１５Ｂにまとめる。
【0230】
本明細書に引用される全ての特許、公開された出願、及び参考文献の開示は、全体として参照により組み込まれる。
【0231】
本発明は、その例の実施形態を参照して詳細に示され記載されてきたが、添付される特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態及び詳細の種々の変化が本明細書になされ得ることが当業者により理解されるだろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】