特表 2024-519907 尿路上皮癌の治療における、免疫チェックポイント阻害剤と併用での抗体薬物複合体の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-21

(54)【発明の名称】尿路上皮癌の治療における、免疫チェックポイント阻害剤と併用での抗体薬物複合体の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/68 20170101AFI20240514BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20240514BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240514BHJP

   C07K 7/00 20060101ALI20240514BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240514BHJP

【ＦＩ】

A61K47/68

A61K39/395 U

A61K39/395 T

A61P13/00

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K38/07

C07K16/28 ZNA

C07K7/00

C07K16/46

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023571887

(86)(22)【出願日】2022-05-18

(85)【翻訳文提出日】2023-11-28

(86)【国際出願番号】 CN2022093631

(87)【国際公開番号】W WO2022242692

(87)【国際公開日】2022-11-24

(31)【優先権主張番号】202110559728.8

(32)【優先日】2021-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 刊行物１：ＲＣ４８－ＡＤＣ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ （Ａｂ）， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ （ＵＣ）： Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉｂ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９， ｎｏ． １５＿ｓｕｐｐｌ ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｃｏｐｕｂｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１２００／ＪＣＯ．２０２１．３９．１５＿ｓｕｐｐｌ．４５３４（公開日：２０２１年５月１９日） 添付資料１：刊行物１が２０２１年５月１９日に公開されたことを示すウェブページ「２０２１ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｅｖｉｅｗ： Ｃｏｎｎｅｃｔ Ｗｉｔｈ Ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｒｇｅｓｔ， Ｍｏｓｔ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ａｕｄｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」 ｈｔｔｐｓ：／／ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ．ａｓｃｏ．ｏｒｇ／ｍａｇａｚｉｎｅ／ｆｅａｔｕｒｅｓ／２０２１－ａｓｃｏ－ａｎｎｕａｌ－ｍｅｅｔｉｎｇ－ｐｒｅｖｉｅｗ－ｃｏｎｎｅｃｔ－ｏｎｅ－ｌａｒｇｅｓｔ－ｍｏｓｔ－ｄｉｖｅｒｓｅ－ａｕｄｉｅｎｃｅｓ

(71)【出願人】

【識別番号】520087262

【氏名又は名称】レメゲン シーオー．，エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＭＥＧＥＮ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．５８ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｄｏｎｇ）Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ ２６４００６ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ファン， ジアンミン

(72)【発明者】

【氏名】ジアン， ジン

(72)【発明者】

【氏名】リー， シェンジュン

(72)【発明者】

【氏名】スー， シャオホン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC17

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF63

4C076FF68

4C084AA02

4C084BA16

4C084CA59

4C084MA02

4C084MA56

4C084MA59

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C084ZC752

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、尿路上皮癌、特に局所進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者を治療するための医薬品の調製における、免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体と併用での、ＨＥＲ２を標的とする抗体薬物複合体の使用を提供する。２種の薬剤を単剤で用いた治療と比較して、両剤を用いた併用療法は、顕著な相乗効果及び有意な治療効果を有する。さらに、この併用療法は、低いＨＥＲ２ ＩＨＣ発現（１＋）の患者の場合も、良好な効能を有した。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

尿路上皮癌患者を治療するための薬剤の調製における、免疫チェックポイント阻害剤と併用での抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）_ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記使用。

【請求項2】

尿路上皮癌患者を治療する方法であって、有効量の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）と免疫チェックポイント阻害剤とを前記患者に投与することを含み、
前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）_ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記方法。

【請求項3】

前記患者のＨＥＲ２発現が陽性である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項4】

前記患者の尿路上皮癌から得た試料がＨＥＲ２陽性である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項5】

前記患者の尿路上皮癌から得た前記試料が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいてＨＥＲ２陽性である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項6】

前記患者の尿路上皮癌から得た前記試料におけるＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ ３＋またはＩＨＣ ２＋である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項7】

前記患者のＰＤ－Ｌ１発現またはＰＤ－１発現が陽性である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項8】

前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、
前記ＶＨ領域が、ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬ領域が、ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＷＡＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項9】

前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、
前記ＶＨ領域が、ＤＹＹＩＨ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬ領域が、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項10】

前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項11】

前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、前記ＶＨ領域が、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項12】

前記抗体がヒトＩｇＧ抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項13】

前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項14】

前記抗体の前記重鎖のアミノ酸配列が配列番号１であり、前記抗体の前記軽鎖のアミノ酸配列が配列番号２である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項15】

前記抗体薬物複合体が、ジシタマブ ベドチンまたはそのバイオシミラーである、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項16】

前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物抗体比）値が、２～７の任意の数である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項17】

前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、請求項１６に記載の使用または方法。

【請求項18】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項19】

前記ＰＤ－１抗体が、トリパリマブ、ドスタルリマブ、プロルゴリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ペンプリマブ、ゲノリムズマブ、ジンベレリマブ、及びバルスチリマブからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用または方法。

【請求項20】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１抗体である、先行請求項のいずれかに記載の使用または方法。

【請求項21】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、エンバフォリマブ及びＲＣ９８からなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２０に記載の使用または方法。

【請求項22】

前記患者が、化学療法剤、標的療法、免疫療法及び内分泌療法からなる群から選択される１種以上の前治療を過去に受けたことがある、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項23】

前記尿路上皮癌患者が、外科的に切除できない局所進行性尿路上皮癌を有する患者、局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌を有する患者、ＨＥＲ２陽性尿路上皮癌を有する患者、ＨＥＲ２陽性の局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌を有する患者、及び白金ベースの化学療法に耐えることができない尿路上皮癌患者からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項24】

前記尿路上皮癌患者が、切除不能な局所進行性または転移性の尿路上皮癌患者である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項25】

前記尿路上皮癌患者が、シスプラチンベースの化学療法に不適格である患者、または前記シスプラチンベースの化学療法を拒否している患者である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項26】

前記尿路上皮癌患者が、化学療法後に進行した患者である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項27】

前記尿路上皮癌患者が、術前化学療法または術後補助療法としてのシスプラチンベースの化学療法の完了から１２ヵ月以内に疾患の進行を経験した患者である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項28】

前記薬剤が、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項29】

前記ＡＤＣが、１．５ｍｇ／ｋｇまたは２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項30】

前記ＡＤＣが、２週間または１４日ごとに投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項31】

前記尿路上皮癌患者への、前記抗体薬物複合体及び前記免疫チェックポイント阻害剤の投与が、７．５ヵ月を超える無増悪生存期間（ＰＦＳ）をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の使用または方法。

【請求項32】

有効量の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及び免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、患者の尿路上皮癌を治療するための、前記ＡＤＣを含む第１の薬剤及び前記免疫チェックポイント阻害剤を含む第２の薬剤の製造用の使用であり、
前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記使用。

【請求項33】

患者の尿路上皮癌を治療するための薬剤の製造における、有効量の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記ＡＤＣが、免疫チェックポイント阻害剤と併用され、
前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記使用。

【請求項34】

患者の尿路上皮癌を治療するための薬剤の製造における、有効量の免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗体薬物複合体と併用され、
前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記使用。

【請求項35】

免疫チェックポイント阻害剤と併用して、尿路上皮癌の治療に使用するための抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含む医薬組成物であって、
前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記医薬組成物。

【請求項36】

抗体薬物複合体（ＡＤＣ）と併用して、尿路上皮癌の治療に使用するための免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、
前記抗体が、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬが、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、前記リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合され、連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞毒性分子Ｕが、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、前記医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２１日に出願された、中国出願第２０２１１０５５９７２８．８号の優先権の利益を主張するものであり、同出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物に関する内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１６８２００８６４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２２年５月１６日、サイズ：２７，９４８バイト）。

【0003】

本開示は、がんの精密な治療の分野、尿路上皮癌の治療において、免疫チェックポイント阻害剤と併用した、ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）を標的とする抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用に関する。

【背景技術】

【0004】

尿路上皮癌（ＵＣ、または移行上皮癌、ＴＣＣ）は、通常、泌尿器系、すなわち腎臓、膀胱及び副器官に発生する種類のがんである。尿路上皮癌は、膀胱癌の最も一般的な型であり、尿管、尿道及び尿膜管のがんでも同様である。尿路上皮癌は、腎臓癌で２番目に一般的な型であり、すべての原発性腎臓悪性腫瘍の５～１０％を占める（ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ：ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ＿ｃｅｌｌ＿ｃａｒｃｉｎｏｍａ）。

【0005】

尿路上皮（移行上皮としても知られている）は、膀胱、尿管及び尿道の内側にあり、腎盂（尿が集められる腎臓の部分）の粘膜である。尿路上皮は、尿路上皮細胞及び移行細胞から構成される。これらの細胞は、がん細胞、すなわち尿路上皮癌（または、移行上皮癌）として知られているがん細胞に変化する可能性がある。

【0006】

がん細胞の浸潤性に応じて、尿路上皮癌は、非浸潤性（膀胱の粘膜内のみ）または浸潤性（膀胱壁のその他の層への発達）であり得る。これらのうち、非浸潤性尿路上皮癌は、膀胱の内膜でのみ発達し、膀胱壁内でより深くには発達していない。診断において、尿路上皮癌を有する患者のうち、５０～６０％の腫瘍は非浸潤性である。非浸潤性尿路上皮癌の種類としては、非浸潤性扁平上皮尿路上皮癌（ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）（上皮内癌としても知られている）、高異型度の非浸潤性乳頭状尿路上皮癌、及び低異型度の悪性腫瘍を有する非浸潤性乳頭状尿路上皮癌が挙げられ、悪性化の可能性が低い非浸潤性乳頭状尿路上皮性腫瘍は、浸潤性癌に発展しにくい。

【0007】

これに対して、浸潤性尿路上皮癌は、膀胱の内膜から膀胱壁のより深い層、例えば結合組織（基底膜として知られている）及び筋肉層（筋層として知られている）に発達する。診断において、尿路上皮癌を有する患者のうち、４０～５０％の腫瘍は浸潤性である。

【0008】

理論上、尿路上皮癌は、腎盂、尿管、膀胱または尿道が挙げられるが、これらに限らず尿路のどこでも起こり得る。

【0009】

関連する腫瘍細胞が転移していない場合、外科的切除が好ましい治療選択肢である。転移性腫瘍を有する患者については、抗がん剤治療が一般的に必要である。現在のファーストライン治療は、ゲムシタビン及びシスプラチンの併用療法である。しかし、放射線療法は尿路上皮癌ではあまり機能せず、通常、術後補助療法として使用される。腎盂／尿管上皮の癌を治療する場合、ＢＣＧ注入療法（ウシ結核菌のカテーテル注入）を使用できる。

【0010】

尿路上皮癌は、転移し、しばしば再発する。筋層を含む腫瘍を有する患者にとって、根治的膀胱切除術は第１選択であり、これは、外科手術後に厳密かつ定期的な検討が必要となる。したがって、そのための治療は難しく、再発率は高い（Ｌｉ Ｘｕｅｓｏｎｇ，Ｗａｎｇ Ｇａｎｇ，ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｑｉａｎ，ｅｄｓ．，Ｅｓｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ Ｃａｓｅｓ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１７）。外科手術後すぐに（２４時間以内に）単回投与として、または外科手術の数週間後に６回投与のレジメンとして膀胱に投与されるマイトマイシン（化学療法剤）もまた、一部の患者にとって治療の選択肢である。

【0011】

ビンフルニンは、進行した尿路上皮性または転移性ＴＣＣの治療用として、ヨーロッパで承認されている（Ｂｅｌｌｍｕｎｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２７（２７）：４４５４－４４６１（２００９））。いくつかの薬剤は、単剤の薬剤治療として試験した場合、５～１０ヵ月の生存期間中央値を伴う穏やかな活性を示している（Ｙａｆｉ，Ｆ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｎｃｏｌ．１８（１）：ｅ２５－ｅ３４（２０１１））。転移性の状況では、症状緩和の選択肢として、ドセタキセルが移行上皮癌を有する患者に投与された（ＮＣＣＮ ２０１４）。さらに、米国及びカナダの医療団体は、フェーズ２試験からの根拠に基づいて、進行した疾患の治療レジメンとして、ドセタキセルを承認している（ＷＯ２０１６／０６４６４９Ａ１）。

【0012】

近年では、尿路上皮癌の治療のための新しい薬剤として、主に以下のものが挙げられる。

【0013】

１．ヨーロッパ連合に初承認された抗ＰＤ－Ｌ１癌免疫療法医薬品、Ｒｏｃｈｅのアテゾリズマブ（２０１６）は、転移性尿路上皮癌の治療に有用である。実験群に割り当てられた患者の客観的寛解率（ＯＲＲ）は６３％であり、一方で化学療法群における患者のＯＲＲは２１％であった。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験のコホートからの結果では、アテゾリズマブ群において１５．９ヵ月の全生存期間（ＯＳ）中央値が示された。アテゾリズマブの一般的な有害反応としては、疲労感、食欲低下、悪心、呼吸困難、下痢（１８．６％）、発熱、発疹、嘔吐、関節痛、脱力感及び掻痒が含まれた。

【0014】

２．局所進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者用として、米国ＦＤＡによって承認された、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂのニボルマブ（２０１７）。ニボルマブは、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。臨床データでは、客観的寛解率（ＯＲＲ）は１９．６％であり、治療の継続期間中央値は３．３ヵ月（０～１３．４ヵ月の範囲）であり、患者の５４％は重篤な有害事象を経験したと示された。少なくとも２％の発生率を伴う、最もよく見られた重篤な有害事象には、尿路感染症、敗血症、下痢、小腸閉塞、及び一般的な健康状態の悪化が含まれた。最も一般的な有害反応としては、疲労感、筋肉痛及び骨痛、悪心及び食欲低下が含まれた。ニボルマブ治療は、有害反応のために患者の１７％で中断され、有害反応のために患者の４６％で投与が遅延した。肺炎または心血管不全に起因する治療関連死亡が、４例の患者で発生した。

【0015】

３．尿路上皮癌の治療用として米国ＦＤＡによって承認された（２０１８）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害物質である、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＪａｎｓｓｅｎ製エルダフィチニブ。エルダフィチニブは、腫瘍にＦＧＦＲ突然変異が存在する、再発／難治性の転移性尿路上皮癌を有する５９例の患者において、４２％の客観的寛解率（ＯＲＲ）を有したと、試験結果は示した（Ｊａｎｓｓｅｎ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ）。

【0016】

４．術前化学療法／術後補助療法において、または局所的に進行した疾患もしくは転移性疾患の治療において、以前にＰＤ－１／Ｌ１阻害剤の治療を受け、白金ベースの化学療法レジメンを受けた、局所進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者用として、米国ＦＤＡによって２０１９年１２月に承認されたパドセブ（エンホルツマブ ベドチン）。パドセブ治療が、４４％（５５／１２５、９５％ＣＩ：３５．１～５３．２）の客観的寛解率、１２％（１５／１２５）の完全寛解率、及び７．６ヵ月の寛解期間中央値（０．９５～１１．３＋の範囲）を伴って、大部分の患者の腫瘍を迅速に縮小させたことがデータによって示された。パドセブは、膀胱癌に高発現している細胞表面タンパク質を標的とする、ファーストインクラスのＡＤＣである。この医薬品は、ネクチン－４を標的とするヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であるエンホルツマブを、細胞毒性薬剤ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ、微小管阻害剤）と複合化することによって調製される。

【0017】

５．中国特許公開第ＣＮ１０５００８３９８Ａによって開示された、ＨＥＲ２標的に特異的に結合でき、ＭＭＡＥである薬剤部分を有する、抗体薬物複合体（すなわち、ジシタマブ ベドチン）。現在、この医薬品は、乳癌を含めた様々なＨＥＲ２発現（ＩＨＣ １＋以上）がんの適応症、例えば、胃癌及び尿路上皮癌、ならびにＨＥＲ２低発現（ＩＨＣ ２＋／ＦＩＳＨ－またはＩＨＣ １＋）のがんの適応症、例えば、ＨＥＲ２低発現乳癌の治療法として検討されている。２０２０年９月、米国ＦＤＡもまた、ＨＥＲ２発現（ＩＨＣ ２＋またはＩＨＣ ３＋）局所進行性または転移性の尿路上皮癌の適応症のセカンドライン治療として、ジシタマブ ベドチンに画期的治療薬指定を与えた。

【0018】

現在のところ、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）のファーストライン化学療法のＯＲＲは約５０％であり、外国における、白金不耐性患者のファーストライン治療（ＥＶ－１０３試験）としての、免疫療法と併用したエンホルツマブ ベドチンのＯＲＲは、７３．３％であることが報告された。

【0019】

特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書において引用されるすべての参考文献は、各個々の参考文献が、参照によって組み込まれることを具体的かつ個々に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0020】

本開示は、抗ＨＥＲ２抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及び免疫チェックポイント阻害剤を用いた、尿路上皮癌患者を治療するための方法及び使用を提供する。これらの方法及び使用は、少なくとも部分的には、本明細書に提示される動物モデル及び臨床データの詳細な分析に基づき、これらの分析は、ＨＥＲ２抗体薬物複合体（ＡＤＣ）と免疫チェックポイント阻害剤との併用が、尿路上皮癌、特に局所進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者での治療における相乗効果を有し、また既存の標準療法と比較して臨床的利益を有するという出願人の驚くべき発見を示している。ＯＲＲは、ＨＥＲ２またはＰＤ－Ｌ１の高発現の場合に高くなった。さらに、低いＨＥＲ２ ＩＨＣ発現（１＋）の患者の場合も、この併用療法は、依然として良好な効能を有した。

【0021】

例えば、ジシタマブ ベドチンとＰＤ－Ｌ１抗体との併用は、皮下移植腫瘍ＨＴ－２９の増殖抑制に相乗効果を有した。さらに、ＰＤ－１抗体（トリパリマブ）と併用したジシタマブ ベドチンの臨床試験では、併用療法により、単剤治療のみと比較して、特にＰＦＳに関して向上した患者の結果が得られたことを結果は示した。

【0022】

本明細書において、尿路上皮癌患者を治療するための薬剤の調製における、免疫チェックポイント阻害剤と併用での抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）_ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、抗体は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって抗体に共有結合され、連結部位は抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、細胞毒性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用が提供される。

【0023】

本明細書においては、尿路上皮癌患者を治療する方法であって、有効量の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）と免疫チェックポイント阻害剤とを患者に投与することを含み、抗体薬物複合体が、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）_ｎ、式中、Ａｂは抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌはリンカーを示し、Ｕは複合化される細胞毒性分子を示し、ｎは１～８の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す構造を有し、抗体は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンとして同一のＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、リンカーは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって抗体に共有結合され、連結部位は抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、細胞毒性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１抗体またはＰＤ－Ｌ１抗体である、尿路上皮癌患者を治療する方法もまた提供される。

【0024】

上記すべてのいくつかの実施形態において、患者は、ＨＥＲ２発現が陽性である。上記すべてのいくつかの実施形態において、患者の尿路上皮癌から得られる試料は、ＨＥＲ２陽性である。上記すべてのいくつかの実施形態において、患者の尿路上皮癌から得られる試料は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいてＨＥＲ２陽性である。上記すべてのいくつかの実施形態において、患者の尿路上皮癌から得られる試料におけるＨＥＲ２発現は、ＩＨＣ ３＋またはＩＨＣ ２＋である。上記すべてのいくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現またはＰＤ－１発現が陽性である。

【0025】

上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、ＶＨ領域は、ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域は、ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＷＡＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、ＶＨ領域は、ＤＹＹＩＨ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、及びＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域は、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及びＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体は重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、抗体はマウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、ＶＨ領域は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体である。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１であり、抗体の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２である。

【0026】

上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体薬物複合体は、ジシタマブ ベドチンまたはそのバイオシミラーである。上記すべてのいくつかの実施形態において、抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物抗体比）値は、２～７の任意の数である。上記すべてのいくつかの実施形態において、平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。

【0027】

上記すべてのいくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１抗体である。上記すべてのいくつかの実施形態において、ＰＤ－１抗体は、トリパリマブ、ドスタルリマブ、プロルゴリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ペンプリマブ、ゲノリムズマブ、ジンベレリマブまたはバルスチリマブである。上記すべてのいくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１抗体である。上記すべてのいくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、エンバフォリマブまたはＲＣ９８であるＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0028】

上記すべてのいくつかの実施形態において、患者は過去に１種以上の前治療、例えば化学療法剤、標的療法、免疫療法、または内分泌療法を受けたことがある。上記すべてのいくつかの実施形態において、尿路上皮癌患者は、外科的に切除できない局所進行性尿路上皮癌を有する患者、局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌を有する患者、ＨＥＲ２陽性尿路上皮癌を有する患者、ＨＥＲ２陽性の局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌を有する患者、または白金ベースの化学療法に耐えることができない尿路上皮癌患者である。上記すべてのいくつかの実施形態において、尿路上皮癌患者は、切除不能な、局所進行性または転移性の尿路上皮癌患者である。上記すべてのいくつかの実施形態において、尿路上皮癌患者は、シスプラチンベースの化学療法に不適格である患者、またはそれを拒否している患者である。上記すべてのいくつかの実施形態において、尿路上皮癌患者は、化学療法後に進行した患者である。上記すべてのいくつかの実施形態において、尿路上皮癌患者は、術前化学療法または術後補助療法としてのシスプラチンベースの化学療法の完了から１２ヵ月以内に、疾患の進行を経験した患者である。

【0029】

上記すべてのいくつかの実施形態において、薬剤は、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される。上記すべてのいくつかの実施形態において、ＡＤＣは、１．５ｍｇ／ｋｇまたは２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。上記すべてのいくつかの実施形態において、ＡＤＣは、２週間または１４日ごとに投与される。

【0030】

上記すべてのいくつかの実施形態において、尿路上皮癌患者への、抗体薬物複合体及び免疫チェックポイント阻害剤の投与は、７．５ヵ月を超える無増悪生存期間（ＰＦＳ）という結果をもたらす。

【0031】

本明細書に記載の様々な実施形態の特性の１つ、一部、またはすべてを組み合わせて、本発明の他の実施形態が形成されてもよいことを理解されたい。本発明のこれらの及び他の態様が、当業者には明らかになるであろう。本発明のこれらの及び他の実施形態は、後続の発明を実施するための形態によってさらに説明される。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】モノメチルアウリスタチンＥ

【化1】

（ＭＭＡＥ）の構造の概略図を示す。

【0033】

【図2】本開示の構造一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）_ｎ、式中、ｎは、それぞれ１、２、３、４、５、６、７及び８であり、Ｌは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）であり、Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）であり、「－Ｌ－Ｕ」の構造は次の通りであるという、複合化条件の１つの可能なセット下（Ｌは、抗体の１つ以上の鎖間ジスルフィド結合部位に、スルフヒドリルコンジュゲーションを介して連結される）での、抗体薬物複合体の例示的な構造を示す概略図である。

【0034】

【図3】フェーズＩＩ臨床試験において使用される方法の概略である。

【0035】

【図4A】ＲＣ４８－ＡＤＣ及びＪＳ００１を用いた同時治療に対する、患者の奏効のグラフ表示である。患者の全体的な奏効率を示す。

【図4B】ＲＣ４８－ＡＤＣ及びＪＳ００１を用いた同時治療に対する、患者の奏効のグラフ表示である。患者の全体的な奏効率を示す。

【図4C】ＲＣ４８－ＡＤＣ及びＪＳ００１を用いた同時治療に対する、患者の奏効のグラフ表示である。患者の全体的な奏効率を示す。

【図4D】ＲＣ４８－ＡＤＣ及びＪＳ００１を用いた同時治療に対する、患者の奏効のグラフ表示である。患者の無増悪生存期間を示す。

【発明を実施するための形態】

【0036】

Ｉ．定義
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。当該分野の定義及び用語については、専門業者は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ）を参照することができる。

【0037】

本開示で使用されるアミノ酸の３文字及び１文字のレターコードは、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ，２４３，ｐ３５５８（１９６８）に記載されているとおりである。

【0038】

本開示における、抗体の様々なドメインにおける相補性決定領域（ＣＤＲ）の決定またはナンバリング方法としては、ＩＭＧＴ及びＫａｂａｔシステムが挙げられ、これらは当該技術分野においてよく知られている。

【0039】

本開示で使用される「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及び抗原結合断片が挙げられるが、これらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。本開示で使用される「抗原結合断片」は、抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含み、供給源の抗体と同一の結合特異性を保持するのに十分であり、十分な親和性を有する、抗体断片を示す。特に、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、及びＦ（ａｂ’）２を含み、これらは、ポリペプチドに対して特定の抗原を結合させるために十分な、少なくとも１つの免疫グロブリン断片を含む。上記の断片は、合成によって、または酵素法によって、または無傷の免疫グロブリンの化学的切断によって調製される場合もあれば、組み換えＤＮＡ技術を使用することによって遺伝子操作される場合もある。上記断片の生成方法は、当該技術分野では周知である。

【0040】

本開示で使用される、「マウス抗体」という用語は、当該技術分野の知識及び技能に従って調製されるモノクローナル抗体である。調製の過程で、対応する抗原を試験対象に注射した後、所望の配列または機能特性を有する抗体を発現するハイブリドーマを単離する。いくつかの実施形態では、マウス抗体またはその抗原結合断片は、マウスのκもしくはλ鎖またはそれらの変種の軽鎖定常領域をさらに含むことができるか、あるいは、マウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはそれらの変種の重鎖定常領域をさらに含む。

【0041】

本開示で使用される、「キメラ抗体」という用語は、マウス抗体の可変領域とヒト抗体の定常領域との融合であり、マウス抗体によって誘導される免疫応答を低減することができる抗体である。キメラ抗体を確立する場合、マウスの特異的モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを最初に確立する。続いて、マウスのハイブリドーマ細胞から可変領域遺伝子のクローンを作り、必要に応じて、ヒト抗体から定常域遺伝子のクローンを作る。マウス可変領域遺伝子とヒト定常領域遺伝子を連結してキメラ遺伝子を形成し、ヒトベクターに挿入する。最後に、キメラ抗体分子を、真核生物の工業系または原核生物の工業系で発現させる。いくつかの実施形態では、キメラ抗体の抗体軽鎖は、さらに、ヒトκ鎖もしくはλ鎖またはそれらの変種の軽鎖定常領域を含む。キメラ抗体の抗体重鎖は、さらに、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはそれらの変種の重鎖定常領域を含むことができる。ヒト抗体の定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４、またはそれらの変種の重鎖定常領域から選択することができ、ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。あるいは、アミノ酸の変異が生じた後にＡＤＣＣ毒性（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）を有しないＩｇＧ４が使用される。

【0042】

本開示で使用される、「ヒト化抗体」という用語は、ＣＤＲグラフト抗体としても知られ、マウスＣＤＲ配列をヒト抗体可変領域フレームワーク（すなわち、異なるタイプのヒト生殖系列抗体フレームワーク配列）にグラフトすることによって生成される抗体を指す。それは、非ヒト抗体に由来するＣＤＲ領域を含み、抗体分子の残りは、１つのヒト抗体（または複数のヒト抗体）に由来する。さらに、結合親和性を維持するために、フレームワーク領域（ＦＲとして知られる）セグメントのいくつかの残基を修飾することができる（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５，１９８６、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６，１９８８、及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７，１９８８）。本開示によるヒト化抗体またはそれらの断片は、当業者に既知の技術に従って調製され得る（例えば、Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１５０：２８４４－２８５７，１９９２、Ｍｏｕｎｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇ．Ｒｅｖ．，１０：１－１４２，１９９２、またはＢｅｂｂｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６９－１７５，１９９２に記載）。

【0043】

本開示で使用される、平均「ＤＡＲ」値、すなわち、薬物抗体比は、抗体薬物複合体調製物に含まれる抗体に連結した薬物の数の平均値を指す。

【0044】

本開示で使用される、「スルフヒドリルコンジュゲーション」という用語は、リンカーが抗体上の遊離スルフヒドリル基に共有結合で連結されるコンジュゲーション方法を指す。システインは、抗体内でジスルフィド結合の形で存在しており、ＩｇＧ抗体には、容易に還元される鎖間ジスルフィド結合が４対存在する。したがって、抗体薬物複合体の調製中に、ＩｇＧ抗体内の４対の鎖間ジスルフィド結合は、多くの場合還元され、これによって上述の「抗体上の遊離スルフヒドリル基」が産生される。加えて、ＩｇＧ抗体には４対の鎖間ジスルフィド結合があるため、それらが還元されると、最大８つの遊離スルフヒドリル基が生成されることになる。したがって、ＩｇＧ抗体は、最大８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位を有することになる。したがって、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）_ｎの抗体薬物複合体のｎが１の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の１つの部位に共有結合で連結され得る。同様に、ｎが２の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の２つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが３の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の３つの部位に連結され得る。ｎが４の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の４つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが５の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の５つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが６の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の６つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが７の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の７つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが８の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位に共有結合で連結され得る。

【0045】

ＩＩ．使用及び方法
本開示のある特定の態様は、ＨＥＲ２に結合する抗体薬物複合体（ならびにその方法及び使用）に関する。いくつかの実施形態では、関与する抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎ、式中、Ａｂは、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体を示し、Ｌは、リンカーを示し、Ｕは、複合化された細胞毒性分子を示し、ｎは、１～８（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８）の整数であり、各抗体に結合される細胞毒性分子の数を示す、構造を有する。

【0046】

いくつかの実施形態では、細胞毒性分子は、アウリスタチンまたはそれらの類似体もしくは誘導体である。アウリスタチンは、天然産物ドラスタチンの誘導体である。例示的なアウリスタチンとしては、ドラスタチン－１０、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＴ、ＭＭＡＥ（Ｎ－メチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－ノルエフェドリン、すなわちモノメチルアウリスタチンＥ）及びＭＭＡＦ（Ｎ－メチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニンまたはドバリン（ｄｏｖａｌｉｎｅ）－バリン－ドライソロイイン（ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｎｉｎｅ）－ドラプロイン－フェニルアラニン）、ＡＥＢ（アウリスタチンＥをパラアセチル安息香酸で反応させることにより生成されるエステル）、ＡＥＶＢ（アウリスタチンＥをベンゾイル吉草酸で反応させることにより生成されるエステル）、及びＡＦＰ（ジメチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニン－ｐ－フェニレンジアミン、すなわちアウリスタチンフェニルアラニンフェニレンジアミン）が挙げられる。ＷＯ２０１５／０５７６９９は、ＭＭＡＥを含むペグ化アウリスタチンについて記載している。使用が企図されるさらなるドラスタチン誘導体は、参照によりいかなる目的に対しても本明細書に組み込まれる米国特許第９，３４５，７８５号に開示されている。

【0047】

いくつかの実施形態では、細胞傷害性分子は、ＭＭＡＥである。その他の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、ＭＭＡＦである。

【0048】

いくつかの実施形態では、本開示によって提供される抗体薬物複合体において、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体またはそれらの機能的断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または軽鎖可変領域のＣＤＲは、ジシタマブ ベドチンと同一のＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、細胞毒性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含む。

【0049】

いくつかの実施形態では、リンカーＬは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって抗体に共有結合で連結され、連結部位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合部位である。

【0050】

いくつかの好ましい例では、本開示の抗体薬物複合体は、２～７個の細胞毒性分子と連結された抗体薬物複合体の混合物であり、抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物抗体比）値は、２～７の任意の数であり、より好ましくは、本開示の抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ値は、２、３、４、５、６または７とほぼ等しい。本開示のいくつかの特定の例では、本開示の抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。

【0051】

より具体的には、本開示の抗体薬物複合体はジシタマブ ベドチンであり、これはＨＥＲ２標的を標的とする抗体薬物複合体であり、リンカー部分Ｌは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）であり、細胞毒性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）を含み、リンカーＬは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって抗体に共有結合され、平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。

【0052】

いくつかの実施形態では、本開示に関与する抗ＨＥＲ２抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３は、以下の通りである（ＩＭＧＴナンバリング）：

【表1】

【表2】

【0053】

いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号３～８で表される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３を含むが、配列番号３～８に対して１、２、または３個の置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含む。しかしながら、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号３１～３５及び８で表される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の、対応するＣＤＲ１～３を含むが、配列番号３１～３５及び８に対して１、２または３個の置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含む。しかしながら、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。

【0054】

いくつかの実施形態では、本開示によって提供される抗体薬物複合体における抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体であり、好ましくはヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。

【0055】

いくつかの実施形態では、本開示によって提供される抗体薬物複合体における抗ＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４をはじめとするＩｇＧであり、より好ましくはＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４である。

【0056】

いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）の配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／またはＶＬ領域は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）の配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態においては、ＶＨ配列（例えば、配列番号９に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する）は、配列番号９に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１～１０個のアミノ酸が、配列番号９において置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。ある特定の実施形態では、ＶＬ配列（例えば、配列番号１０に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する）は、配列番号１０に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号１０において置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。

【0057】

いくつかの実施形態においては、抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含み、ＶＨ領域は、ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、本開示に関与する抗体薬物複合体に含まれる抗体Ａｂの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１に示され、その軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２に示される。いくつかの実施形態では、重鎖は、Ｃ末端のリジンを除いた配列番号１のアミノ酸配列を含む。

【化2】

【化3】

【0059】

本発明の使用及び方法のある特定の態様は、免疫チェックポイント阻害剤に関する。例示的なＰＤ－１抗体としては、トリパリマブ、ドスタルリマブ、プロルゴリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ペンプリマブ、ゲノリムズマブ、ジンベレリマブ、及びバルスチリマブが挙げられる。例示的なＰＤ－Ｌ１抗体としては、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ及びエンバフォリマブが挙げられる。

【0060】

抗体薬物複合体及び免疫チェックポイント阻害剤は、任意の順序で投与されてよい。例えば、抗体薬物複合体及び免疫チェックポイント阻害剤は、逐次的（異なる時間に）に、または同時（同じ時間に）に投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体と免疫チェックポイント阻害剤は、別々の組成物中にある。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体及び免疫チェックポイント阻害剤は、同じ組成物中にある。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示の患者は、過去に１種以上の前治療、例えば化学療法剤、標的療法、免疫療法及び内分泌療法を受けたことがある。

【0062】

いくつかの実施形態において、患者は、外科的に切除できない局所進行性尿路上皮癌を有する、局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌を有する、ＨＥＲ２陽性尿路上皮癌を有する、ＨＥＲ２陽性の局所進行性もしくは転移性の尿路上皮癌を有する、または白金ベースの化学療法に耐えることができない患者である。

【0063】

いくつかの実施形態では、本開示の患者は、化学療法が無効であった患者である。

【実施例】

【0064】

以下の実施例は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。以下の実施例において、特定の条件について特定されていない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、または製品の説明書に従って選択される。

【0065】

実施例１：ＰＤ－Ｌ１抗体と併用したジシタマブ ベドチン（ＲＣ４８）の相乗的治療効果
使用したＰＤ－Ｌ１抗体（ＲＣ９８）は、ＷＯ２０２１／０３７００７Ａ１に開示されているものであった。重鎖アミノ酸配列は、配列番号２１に示され、軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２２に示されている。抗体の重鎖のＣＤＲ１～３配列は、配列番号２３～２５に示され、抗体の軽鎖のＣＤＲ１～３配列は、配列番号２６～２８に示され、重鎖アミノ酸配列の可変領域は配列番号２９に示され、軽鎖アミノ酸配列の可変領域は配列番号３０に示される。

【0066】

ヒトＰＢＭＣを植え込んだＮＳＧマウス（供給源：Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ ｊｉａｎｇｓｕ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の、ヒト大腸癌細胞ＨＴ－２９（供給源：ＡＴＣＣ）から皮下移植した腫瘍の成長に、相乗的な抑制効果があったかどうかを評価した。

【0067】

方法：２×１０^６個のヒト大腸癌細胞ＨＴ－２９を、ＮＳＧマウスの背中近傍の右腋窩内に播種した。腫瘍体積が約１００～３００ｍｍ^３に成長したとき、各ＮＳＧマウスにおいて、５×１０^６個のヒトＰＢＭＣを静脈内に植え込んだ。翌日、腫瘍体積に従ってマウスを無作為に４群に分け、対照（生理食塩液）群、ＲＣ９８（１０ｍｇ／ｋｇ）群、ＲＣ４８－ＡＤＣ（２ｍｇ／ｋｇ）群、ＲＣ９８（１０ｍｇ／ｋｇ）とＲＣ４８－ＡＤＣ（２ｍｇ／ｋｇ）との併用投与群と名づけ、各群には５匹の実験動物を有した。対照（生理食塩液）群のマウスには、１週間に１回、合計２回、生理食塩液注射を静脈内投与した。ＲＣ９８群のマウスには、１週間に２回、合計８回、腹膜内に投薬した。ＲＣ４８－ＡＤＣ群のマウスには、１週間に１回、合計２回の投薬で、静脈内に投薬した。ＲＣ９８とＲＣ４８－ＡＤＣとの併用投与群では、ＲＣ９８を１週間に２回、合計８回、マウスの腹膜内に投与し、ＲＣ４８－ＡＤＣを１週間に１回、合計２回、静脈内に投与した。ＲＣ４８－ＡＤＣとＲＣ９８との併用が、ＨＴ－２９皮下移植腫瘍の成長に相乗的な抑制効果を有したかどうかを、２種の薬剤が相乗効果を有するかどうかを算出するための式：Ｑ＝Ｐ０／［Ｐ（Ａ）＋Ｐ（Ｂ）－Ｐ（Ａ）Ｐ（Ｂ）］に基づいて評価した。

【表3】

【0068】

結果：（１）試験の間、動物の各群において、薬剤関連の体重損失は見いだされなかった。（２）腫瘍体積測定の結果により、ＲＣ９８群またはＲＣ４８－ＡＤＣ群と対照群との間に、統計的差はなく（Ｐ＞０．０５）、併用投与群と対照群との間の統計的差は極めて重大であった（Ｐ＜０．０１）と示された。（３）腫瘍塊検出の結果は、ＲＣ９８群またはＲＣ４８－ＡＤＣ群と対照群との間に統計的差はなく（Ｐ＞０．０５）、腫瘍抑制率（ＴＧＩＴＷ％）は、それぞれ３％及び１８％であったことを示した。併用投与群と対照群との間の統計的差は極めて重大（Ｐ＜０．０１）であり、腫瘍抑制率（ＴＧＩＴＷ％）は、４１％であった。（４）２種の薬剤間に、相乗効果であるＱ値が存在したかどうかを計算するための式：Ｑ＝Ｐ０／［Ｐ（Ａ）＋Ｐ（Ｂ）－Ｐ（Ａ）Ｐ（Ｂ）］に基づき、効果指数として相対腫瘍抑制率（ＴＧＩＲＴＶ）を用いた場合は、Ｑ＝１．５と算出され、または効果指数として腫瘍抑制率（ＴＧＩＴＷ）を用いた場合は、Ｑ＝２．０と算出された。

【0069】

結論：ＲＣ９８とＲＣ４８－ＡＤＣとの併用は、ヒトＰＢＭＣを植え込んだＮＳＧマウスの、ヒト大腸癌細胞ＨＴ－２９から皮下移植した腫瘍に有意な抑制効果を有した。２つの異なる効果指数を用いて算出したＱ値は、両方とも１．２を超えた。ＲＣ９８とＲＣ４８－ＡＤＣとの併用は、ＨＴ－２９皮下移植腫瘍の増殖抑制に相乗効果を有すると結論付けることができる。

【0070】

実施例２：ＰＤ－１抗体（トリパリマブ、ＪＳ００１）と併用したジシタマブ ベドチン（ＲＣ４８）を用いた治療の臨床試験：中間解析
抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（トリパリマブ、ＪＳ００１）と併用したＲＣ４８を使用して、ファーストライン治療における白金ベースの化学療法に耐えられない患者を含む、ｍＵＣを治療した。

【0071】

トリパリマブの重鎖アミノ酸配列は配列番号１１に示され、トリパリマブの軽鎖アミノ酸配列は配列番号１２に示されている。抗体の重鎖のＣＤＲ１～３配列は、配列番号１３～１５に示され、抗体の軽鎖のＣＤＲ１～３配列は、配列番号１６～１８に示され、重鎖アミノ酸配列の可変領域は配列番号１９に示され、軽鎖アミノ酸配列の可変領域は配列番号２０に示される。
主な選択基準：
・組織学的に切除不能、局所的に進行、または転移性と確認され、
・術前化学療法またはシスプラチンベースの術後補助化学療法の完了後１２ヵ月以内に、少なくとも１回の前全身性化学療法レジメンを用いた治療後、進行が遅く、シスプラチンベースの化学療法に耐えることができない、及び
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０～１である尿路上皮癌。
投薬計画：
・ＲＣ４８ ２．０ｍｇ／ｋｇ＋ＪＳ００１ ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（ｎ＝３）
・ＲＣ４８ ２．０ｍｇ／ｋｇ＋ＪＳ００１ ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（ｎ＝１３）
・ＲＣ４８ １．５ｍｇ／ｋｇ＋ＪＳ００１ ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（ｎ＝３）

【表4】

【0072】

治療結果：合計１９例の患者が少なくとも１回の治療薬投与を完了し、１７例の患者が少なくとも１回の効能評価を完了した。結果は、客観的寛解率（ＯＲＲ）が９４．１％（１６例／１７例）であり、そのうち３例の患者は完全寛解を達成し、１３例は部分的な寛解を達成したことを示した。試験治療を受けた１９例の患者において、報告された最も一般的なＴＲＡＥは、食欲不振（１５例、７９．０％）、疲労感（１３例、６８．４％）、ＡＬＴ／ＡＳＴの上昇（１１例、５７．９％）及び末梢性感覚ニューロパチー（１１例、５７．９％）であった。ＨＥＲ２発現患者（ＨＥＲ２ １＋、２＋または３＋）においては、ＯＲＲは１００％に到達した。

【0073】

実施例３：ＰＤ－１抗体（トリパリマブ、ＪＳ００１）と併用したジシタマブ ベドチン（ＲＣ４８）を用いた治療の臨床試験
本実施例は、追加の参加者の登録後のデータ解析に加えて、実施例２に記載した臨床試験に関してさらなる詳細を含む。

【0074】

転移性尿路上皮癌の予後は不良であり、局所進行性または転移性の尿路上皮癌（ｌａ／ｍＵＣ）の５年生存率は、約１５％である。ファーストラインのシスプラチン化学療法に耐えられない、または白金療法が無効であった患者のための、満たされていない臨床的ニーズが依然として存在する。画期的治療、例えば、単独療法としての抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、有望な効能結果を達成してきたが、新規の療法または有効な併用療法に対するニーズは満たされていないままである。

【0075】

前臨床試験により、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）に連結されたＡＤＣが、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘発し、樹状細胞（ＤＣ）の成熟及び活性化に対して直接的な効果を有し、これによって抗腫瘍免疫が増強され得ることが示された。最近のフェーズＩＩ試験では、ＨＥＲ２陽性の局所進行性または転移性の尿路上皮癌の治療において、２種の組み換えヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体－ＭＭＡＥ化合物（以下、まとめて「ＲＣ４８－ＡＤＣ」と示した）を評価し、この試験は肯定的な効能及び安全性の結果を示した。ＮＣＴ０３５０７１６６試験では、ＲＣ４８－ＡＤＣが、ＨＥＲ２が過剰発現した（ＩＨＣ ２＋／３＋）ｌａ／ｍＵＣのセカンドライン治療であり、ｃＯＲＲは５１．２％であり、ｍＰＦＳは６．９ヵ月であり、ｍＯＳは、１３．９ヵ月であった。第２のＲＣ４８－ＡＤＣ化合物を評価するＮＣＴ０３８０９０１３試験では、ＲＣ４８－ＡＤＣが、ＨＥＲ２が過剰発現した（ＩＨＣ ２＋／３＋）ｌａ／ｍＵＣのセカンドライン治療であり、ｃＯＲＲは５０．０％であり、ｍＰＦＳは５．１ヵ月であり、ｍＯＳは１４．２ヵ月であった。これらの試験後に、ＲＣ４８－ＡＤＣ化合物は、ＦＤＡ及びＣＤＥによって画期的治療薬として承認された。

【0076】

ｌａ／ｍＵＣのセカンドライン治療としての、トリパリマブ（ＪＳ００１）として知られている抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の効能及び安全性を評価する別の臨床試験である、ＰＯＬＡＲＩＳ－０３試験（ＮＣＴ０３１１３２６６）では、ｃＯＲＲが２６％、ｍＰＦＳが２．３ヵ月、ｍＯＳが１４．４ヵ月であったと示された。

【0077】

本実施例に記載した試験は、記載したＲＣ４８－ＡＤＣとＪＳ００１との併用療法モデルの臨床的関連性を確立するように、特に進行性または転移性の尿路上皮癌を有する患者における、ＲＣ４８－ＡＤＣとＪＳ００１との併用療法の安全性及び薬物動態を評価するように設計した。

【0078】

方法
ＪＳ００１と併用したＲＣ４８－ＡＤＣ化合物を、３．０ｍｇ／ｋｇのＪＳ００１及び１．５ｍｇ／ｋｇまたは２．０ｍｇ／ｋｇのＲＣ４８－ＡＤＣでの、隔週（Ｑ２Ｗ）の注射として、ｎ＝３例の患者に、いかなる初期の安全性の懸念も評価するための３＋３用量漸増フェーズＩＩ臨床試験において投与した。ＲＣ４８－ＡＤＣの推奨のフェーズＩＩ用量（ＲＰ２Ｄ）は、標準的な承認されたＪＳ００１の３ｍｇ／ｋｇでの用量と併用した、ＲＣ４８－ＡＤＣの最初の６例の患者の安全性導入期によって、２ｍｇ／ｋｇと決定した。続いて、合計でｎ＝３５例の患者が、２．０ｍｇ／ｋｇのＲＣ４８及び３ｍｇ／ｋｇのＪＳ００１との併用をＱ２Ｗで受け、拡大過程においては、合計ｎ＝４１例の登録された患者が受けた。患者の特性を、以下の表５に報告する。患者をモニターして、用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生していないことを確認した。後述のように同時治療の安全性及び効能プロファイルを分析するために、大部分の評価項目について最大１２ヵ月間、及び客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価するために６０週間、患者を追跡した。図３は、この臨床試験で使用した試験方法の概要を示す。

【0079】

含まれる選択基準：
（ａ）年齢（≧１８歳）、
（ｂ）性別（すべて）、
（ｃ）白金未実施及びシスプラチンが不適格である、または少なくともファーストラインの標準的全身性化学療法後に進行した（術前／術後補助療法の１２ヵ月以内の進行を含む）、局所進行性または転移性の悪性尿路上皮癌を有する患者、
（ｄ）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）が０または１、
（ｅ）以下基準によって定義される、適切な器官機能の実証：
（ｉ）好中球絶対数（ＡＮＣ）≧基準上限値（ＵＬＮ）１．０倍、またはＣｒＣｌ＜６０ｍＬ／分、
（ｉｉ）血小板≧１００×１０^９／Ｌ、
（ｉｉｉ）総血清クレアチニン≦ＵＬＮの１．５倍、
（ｉｖ）肝機能異常が、根底にある悪性腫瘍に起因する場合は、血清アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）及び血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦ＵＬＮの２．５倍、またはＡＳＴ及びＡＬＴ≦ＵＬＮの５倍；正常な血清クレアチニン、
（ｖ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ）≧５０％
（ｖｉ）ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。

【0080】

含まれる除外基準：
（ａ）ＲＣ４８－ＡＤＣもしくはＪＳ００１またはそれらの構成成分へのアレルギー、
（ｂ）試験治療開始の３週間以内に、化学療法、放射線療法、免疫療法、またはその他の臨床試験治療をはじめとする抗がん治療を受けた、
（ｃ）脱毛症を除き、過去の抗がん治療からの未解決の毒性がある、
（ｄ）ＨＥＲ２－ＡＤＣ及び／または抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１もしくは抗ＰＤ－Ｌ２療法での過去の治療、
（ｅ）試験薬物の初回投与の４週間以内に大手術を受け、完全に回復していない、
（ｆ）試験薬物の初回投与の４週間以内にワクチンを受けた、
（ｇ）試験開始日に、または過去６ヵ月以内に、臨床的に有意な心血管疾患が活動状態である、
（ｈ）解決した／治療可能ながん、例えば基底皮膚癌（ｂａｓａｌ ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）または扁平上皮細胞皮膚癌を除いて、試験薬物を受ける前の３年以内の、その他の新生物疾患の既往歴、
（ｉ）中枢神経系（ＣＮＳ）への転移及び／または脳軟膜転移癌、ただし転移またはＣＮＳ及び／または脳軟膜転移癌の治療を受け、少なくとも３ヵ月間疾患が安定し、試験治療の初回投与の４週間以内に進行の根拠がない患者を除く、
（ｊ）新規または拡大した転移の根拠、
（ｋ）試験治療の初回投与の４週間以内に、放射線療法、手術またはステロイド治療で治療した、
（ｌ）同種異系の造血幹細胞移植または臓器移植の既往歴、
（ｍ）試験治療の初回投与以前、過去２年以内に、全身性ステロイド治療を受けた、
（ｎ）ＨＩＶ検査が陽性である、
（ｏ）活動性のＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＢＶもしくはＨＣＶ）または結核への感染、
（ｐ）研究者の判断に従って臨床的に重大であると見なされるその他の障害が陽性である、及び
（ｑ）必要とされるすべての試験評価及び手順に参加する意思がない、または参加できない。

【0081】

主要評価項目には、患者への推奨される用量を特定するために、ＲＣ４８－ＡＤＣ及びＪＳ００１併用療法の安全性及び忍容性の解析が含まれた。この評価項目には、用量制限毒性（ＤＬＴ）及び有害事象（ＡＥ）のアセスメントが含まれた。

【0082】

副次評価項目には以下が含まれた：
（ａ）客観的奏効率（ＯＲＲ）、
（ｂ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
（ｃ）全生存期間（ＯＳ）、及び
（ｄ）薬物動態（ＰＫ）の特性評価。

【表5】

【0083】

安全性
ＲＣ４８－ＡＤＣとＪＳ００１との併用療法は、ｌａ／ｍＵＣを有する患者において、有望な有効性とともに、忍容性が良好であると示された。実際、治療に関連する有害事象（ＴＲＡＥ）のほとんどは、グレード１～２であり、最も一般的に起こったのは、食欲不振及び高トリグリセリド血症であった。表６～７では、この試験からの安全性の結果を提供する。試験治療を受けている４１例の患者のうち、最も一般的に報告されたＴＲＡＥは、ＡＳＴの上昇（６５．９％）及びＡＬＴの上昇（６３．４％）、末梢性感覚ニューロパチー（６３．４％）、無力症（５８．５％）、食欲低下（５６．１％）、高トリグリセリド血症（５６．１％）、及びγ－グルタミルトランスフェラーゼの上昇（５１．２％）であった。報告されたグレード３以上のＴＲＡＥとしては、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（１２．２％）及びＡＬＴ（７．３％）の上昇、無力症（７．３％）ならびに高トリグリセリド血症（７．３％）が含まれた。免疫関連肺臓炎、間質性肺疾患、肝炎、筋炎、高血糖及び発疹などの免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）は、１６例の患者で報告された。

【表6】

【表7】

【0084】

有効性
この試験の４１例の患者のうち、３９例の患者が少なくとも２回の腫瘍評価を受け、これにより、下記の表８に記載されているように、３例の患者での完全奏効（７．７％）及び２５例の患者での部分奏効（６４．１％）を含み、全患者の確定ＯＲＲが７１．８％（９５％ＣＩ：５５．１、８５）であり、ＤＣＲが９２．３％（９５％ＣＩ：７９．１、９８．４）であったことが示された。治療前のｌａ／ｍＵＣ患者のｃＯＲＲは、７３．９％であった。ｌａ／ｍＵＣ患者において、ＨＥＲ２発現（ＩＨＣ １＋、ＩＨＣ ２＋、ＩＨＣ ３＋）の場合のｃＯＲＲは、７７．８％であった。ＨＥＲ２（３＋）、ＨＥＲ２（２＋）、ＨＥＲ２（１＋）及びＨＥＲ２（０）である患者についてのＯＲＲは、下記表９に示すように、それぞれ、１００％、７７．８％、６６．７％及び５０％であった。ＯＲＲは、ＨＥＲ２またはＰＤ－Ｌ１の高発現の場合に高くなった。対応するＯＲＲは、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧１を有する患者、及びＣＰＳ＜１の患者の５０％で、９１．７％であった。同様に、ｍＰＦＳは９．２ヵ月であり、ｍＯＳには達しなかった。

【0085】

図４Ａ～Ｂは、ＲＣ４８－ＡＤＣとＪＳ００１との併用療法を受けている患者における、測定したベースラインからの標的病変の変化率を示す。図４Ａでは、ＨＥＲ２ステータスがＩＨＣグレードを示す。図４Ｂでは、患者標的病変の直径の合計を、５００日までの時間の経過とともに、変化率について分析した。図４Ｃは、ＲＣ４８－ＡＤＣとＪＳ００１との併用療法の効能を、ｃＯＲＲによって、時間の経過とともに示し、また各部分群及び個人の奏効評価にさらに細分化した、奏効の継続期間を示す。図４Ｄは、この試験に登録した患者における、経時的な無増悪生存期間の割合を示す。まとめると、これらの結果は、ＲＣ４８－ＡＤＣとＪＳ００１との併用療法が、単剤治療のみと比較して、特にＰＦＳに関して、向上した患者結果を生み出したと示している。

【表8】

【表9】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【配列表】

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【国際調査報告】