特表 2024-519910 ジカウイルス阻害剤としての五環式誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-21

(54)【発明の名称】ジカウイルス阻害剤としての五環式誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/052 20060101AFI20240514BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20240514BHJP

【ＦＩ】

C07D491/052 CSP

A61P31/12

A61K31/4188

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023571899

(86)(22)【出願日】2022-05-19

(85)【翻訳文提出日】2023-11-20

(86)【国際出願番号】 US2022030104

(87)【国際公開番号】W WO2022246109

(87)【国際公開日】2022-11-24

(31)【優先権主張番号】63/191,678

(32)【優先日】2021-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】チン， エルバート

(72)【発明者】

【氏名】リンク， ジョン オー．

(72)【発明者】

【氏名】テイラー， ジェイムズ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， ゼン－ユー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物が本明細書において提供され、様々な置換基は、本明細書において定義されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化34】

［式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル又はシアノであり、
Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは、それぞれ独立して、

【化35】

からなる群から選択され、
Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは、それぞれ独立して、

【化36】

からなる群から選択され、
Ｅ^１ａ及びＥ^１ｂは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～１２シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～１２シクロアルコキシカルボニル）であり、
ただし、Ｐ^１ａが

【化37】

であり、Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂが両方とも

【化38】

である場合、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_４～７シクロアルキル又はシアノであることを条件とする］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。

【請求項2】

Ｒ^１はハロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１はクロロである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｖ^１ａは

【化39】

である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは両方とも、

【化40】

である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｐ^１ａは

【化41】

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

Ｐ^１ａは

【化42】

であり、Ｐ^１ｂは

【化43】

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

Ｐ^１ａは

【化44】

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは両方とも、

【化45】

である、請求項１～５又は８のいずれかに記載の化合物。

【請求項11】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｌ－トレオニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－トレオニル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シクロプロピル－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－エチルピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シアノ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シアノ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シクロプロピル－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－フルオロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、及び
メチル（（Ｓ）－４－フルオロ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートからなる群から選択される化合物。

【請求項11】

式：

【化46】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項13】

ジカウイルスに感染した対象を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、請求項１～１１に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項14】

ジカウイルス感染の予防を必要とする対象において、前記ジカウイルス感染を予防する方法であって、前記方法は、前記対象に、請求項１～１１に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項15】

ジカウイルス感染を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１～１１に記載の化合物又は請求項１２に記載の組成物の使用。

【請求項16】

ジカウイルス感染の治療又は予防における、請求項１～１１に記載の化合物又は請求項１２に記載の組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく、２０２１年５月２１日出願の米国仮特許出願第６３／１９１，６７８号の利益を主張する。上述の出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ジカウイルスは、蚊に媒介される一本鎖ポジティブセンスＲＮＡフラビウイルスであり、これは、比較的不明瞭なところから出現し、公衆衛生上の大きな懸念となる流行を引き起こした。ジカウイルス病の発生は、アフリカ、アメリカ、アジア及び太平洋地域で記録されている。西半球へのジカウイルスの侵入は、２０１４年～２０１５年にハイチ及びブラジルで発生し、３３か国以上に急速に広がったと考えられている。歴史的に、ヒトの症候性ジカウイルス感染は、発疹、関節痛及び結膜炎に関連する自然治癒する軽度の熱性疾患として説明されてきた。しかしながら、最近のジカウイルス感染はまた、ギラン・バレー症候群及び髄膜脳炎を含む神経学的合併症と関連付けられている。重大な懸念事項として、ジカウイルス感染は現在、妊娠中にウイルスに感染した女性の胎児における小頭症及び子宮内胎児発育遅延に強く関連している。妊娠におけるジカ感染はまた、流産、死産及び早産などの妊娠合併症をもたらし得る。

【0003】

現在、ジカウイルス疾患を予防するワクチンは存在しない。したがって、特に出産適齢期の女性において、ジカウイルス疾患を治療若しくは予防するための治療的又は予防的介入が必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

ジカウイルス感染の治療又は予防のための化合物及び方法が本明細書に提供される。

【0005】

一実施形態では、化合物は、一般に、式（Ｉ）：

【0006】

【化1】

［式中、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～６アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｐ^１ａは、

【0007】

【化2】

からなる群から選択され、
Ｐ^１ｂは、

【0008】

【化3】

からなる群から選択され、
Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0009】

【化4】

からなる群から選択され、
Ｅ^１ａ及びＥ^１ｂは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～１２シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～１２シクロアルコキシカルボニル）である］の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

【0010】

別の実施形態では、式（Ｉ）：

【0011】

【化5】

［式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル又はシアノであり、
Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0012】

【化6】

から選択され、
Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0013】

【化7】

から選択され、
Ｅ^１ａ及びＥ^１ｂは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（シクロアルコキシカルボニル）であり、
ただし、Ｐ^１ａが

【0014】

【化8】

であり、Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂが両方とも

【0015】

【化9】

である場合、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_４～７シクロアルキル又はシアノであることを条件とする］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。

【0016】

本発明の別の実施形態では、ジカウイルス感染の治療を必要とする対象におけるジカウイルス感染を治療する方法であって、当該対象に、式（Ｉ）：

【0017】

【化10】

［式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル又はシアノであり、
Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0018】

【化11】

から選択され、
Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0019】

【化12】

から選択され、
Ｅ^１ａ及びＥ^１ｂは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（シクロアルコキシカルボニル）であり、
ただし、Ｐ^１ａが

【0020】

【化13】

であり、Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂが両方とも

【0021】

【化14】

である場合、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_４～７シクロアルキル又はシアノであることを条件とする］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。

【0022】

別の実施形態では、対象はヒトである。

【0023】

別の実施形態では、対象は、出産適齢期の女性対象である。

【0024】

別の実施形態では、対象は、妊娠中の女性である。

【0025】

別の実施形態では、化合物は、医薬組成物中で薬学的に許容される賦形剤と混合される。

【0026】

別の実施形態では、ジカウイルス感染を予防する方法であって、ジカウイルス感染を予防することを必要とする対象に、式（Ｉ）：

【0027】

【化15】

［式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル又はシアノであり、
Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0028】

【化16】

から選択され、
Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは、それぞれ独立して、

【0029】

【化17】

から選択され、
Ｅ^１ａ及びＥ^１ｂは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（シクロアルコキシカルボニル）であり、
ただし、Ｐ^１ａが

【0030】

【化18】

であり、Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂが両方とも

【0031】

【化19】

である場合、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_４～７シクロアルキル又はシアノであることを条件とする］の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。

【0032】

別の実施形態では、対象はヒトである。

【0033】

別の実施形態では、対象は、出産適齢期の女性対象である。

【0034】

別の実施形態では、対象は、妊娠中の女性である。

【0035】

別の実施形態では、化合物は、医薬組成物中で薬学的に許容される賦形剤と混合される。他の実施形態及び更なる実施形態は当業者に想起され、軽微な変更は添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

【発明を実施するための形態】

【0036】

これより本発明の特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例証されている。本発明を列挙された実施形態と併せて説明するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。反対に、本発明は、実施形態によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替形、修正形、及び同等物を網羅することを意図するものである。

【0037】

本明細書に記載される化合物が、例えば、「Ｒ_１」又は「Ａ^３」を示す同じ基のうちの１つを超えるもので置換されている場合は常に、基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解されよう。

【0038】

「存在しない」－いくつかの基は、それらが存在しない可能性があるように定義される。基が存在しない場合、それは結合コネクターになる。本来であればその存在しない基に連結されているはずの２個の基は、結合を介して互いに連結されている。例えば、Ｗが存在しない場合、ＭはＭに結合している。

【0039】

「アルキル」は、ノルマル、二級、三級、又は環状炭素原子を含有するＣ_１～Ｃ_１８炭化水素である。例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（－ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、及びシクロプロピルメチル

【0040】

【化20】

が挙げられる。

【0041】

「アルケニル」は、ノルマル、二級、三級、又は環状の炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素、ｓｐ^２二重結合を含有するＣ_２～Ｃ_１８炭化水素である。例としては、エチレン若しくはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（－Ｃ_５Ｈ_７）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

「アルキニル」は、ノルマル、二級、三級、又は環状の炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素、ｓｐ三重結合を含有するＣ_２～Ｃ_１８炭化水素である。例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される、２個の一価ラジカル中心を有する、１～１８個の炭素原子の飽和した分岐鎖若しくは直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（－ＣＨ_２－）、１，２－エチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される、２つの一価のラジカル中心を有する、２～１８個の炭素原子の不飽和の分岐鎖若しくは直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルケニレンラジカルとしては、１，２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される、２つの一価のラジカル中心を有する、２～１８個の炭素原子の不飽和の分岐鎖若しくは直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ－）、及び４－ペンチニル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ－）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、６～２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0047】

「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３の炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６～２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基又はアルキニル基を含むアルキル部分は１～６個の炭素原子であり、アリール部分は５～１４個の炭素原子である。

【0048】

「多炭素環」という用語は、約６～約２５個の炭素原子を有し、かつ２個以上の環（例えば、２、３、４又は５個の環）を有する飽和又は不飽和の多環式環系を指す。これらの環は、縮合及び／又は架橋して多環式環系を形成することができる。例えば、この用語には、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系、及び以下の架橋環系：

【0049】

【化21】

（すなわち、それぞれ、［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］及び［３．３．１］多環式環）が含まれ、これは、合成的に実現可能な任意の位置を介して式（Ｉ）の化合物の残部に連結することができる。他の多炭素環と同様に、これらの代表的なビシクロ環系及び縮合環系は、任意選択で、環系中に１つ以上の二重結合を含み得る。

【0050】

「多複素環」という用語は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ^－）Ｒ_ｘ、又はＮＲ_ｘ）［式中、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ２～１０）アルケニル、（Ｃ２～１０）アルキニル、（Ｃ１～１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、又は（Ｃ１～１０）アルコキシであり、各（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ２～１０）アルケニル、（Ｃ２～１０）アルキニル、（Ｃ１～１０）アルカノイル、及び（Ｃ１～１０）アルコキシは、１つ以上のハロで任意選択で置換される］で置き換えられた、本明細書で定義される多炭素環を指す。

【0051】

「置換アルキル」、「置換アリール」及び「置換アリールアルキル」は、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられているアルキル、アリール及びアリールアルキルをそれぞれ意味する。典型的な置換基としては、これらに限定されないが、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲが挙げられ、各Ｒは、独立して、－Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環である。アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基も同様に置換することができる。

【0052】

式Ｉの化合物の特定の部分に関して「任意選択で置換された」（例えば、任意選択で置換されたアリール基）という用語は、０、１、２個、又はそれ以上の置換基を有する部分を指す。

【0053】

環構造中の記号

【0054】

【化22】

は、結合が単結合又は二重結合であることを意味する。非限定的な例では、

【0055】

【化23】

は、

【0056】

【化24】

であり得る。

【0057】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）で置換されたアルキル基を含む。ハロアルキルの代表例としては、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及び２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチルが挙げられる。

【0058】

本明細書で使用される場合、「複素環」は、例示であって限定するものではないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１、３、４、６、７、及び９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、第１３、１４、１６、１９、及び２８巻；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される、これらの複素環を含む。本発明の特定の一実施形態では、「複素環」は、本明細書で定義される「炭素環」を含み、１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられている。

【0059】

複素環の例としては、限定するものではなく例として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、及び以下のビス－テトラヒドロフラニルが挙げられる

【0060】

【化25】

【0061】

限定するものではなく例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、若しくは６位、ピラジンの２、３、５、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２、４、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの３、４、若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３、４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、若しくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、若しくは８位で結合される。更により典型的には、炭素結合複素環としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、又は５－チアゾリルが挙げられる。

【0062】

限定するものではなく例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール、又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ－カルボリンの９位で結合される。更により典型的には、窒素結合複素環としては、１－アジリジル、１－アゼテジル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル、及び１－ピペリジニルが挙げられる。

【0063】

「炭素環」は、約２５個までの炭素原子を有する飽和、不飽和又は芳香族環を指す。典型的には、炭素環は、単環として約３～７個の炭素原子を有し、二環として約７～１２個の炭素原子を有し、多環として約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は典型的には、３～６個の環原子を有し、更により典型的には５又は６個の環原子を有する。二環式炭素環は典型的には、例えば、ビシクロ［４、５］、［５、５］、［５、６］、若しくは［６、６］系として配置された７～１２個の環原子、又はビシクロ［５、６］若しくは［６、６］系として配置された９若しくは１０個の環原子を有する。炭素環という用語は、飽和又は不飽和炭素環である「シクロアルキル」を含む。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、フェニル、スピリル、及びナフチルが挙げられる。

【0064】

「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーの非重ね合わせ性（non-superimposability）の特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせることができる分子を指す。

【0065】

「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。

【0066】

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティ中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離され得る。

【0067】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

【0068】

疾患又は状態に関して、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患又は状態が発生するのを予防すること、疾患又は状態を阻害すること、疾患又は状態を排除すること、及び／又は疾患又は状態の１つ以上の症状を緩和することを含む。

【0069】

本明細書で使用される立体化学的定義及び規則は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞（Ｄ及びＬ）又は（Ｒ及びＳ）は、そのキラル中心（複数可）についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びＩ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（－）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称され得、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得るラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。本発明は、本明細書に記載される化合物の全ての立体異性体を含む。

【0070】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する２～６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基を指す。

【0071】

本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を指す。

【0072】

本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を指す。

【0073】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。

【0074】

本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0075】

本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を指す。

【0076】

本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。

【0077】

本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、１、２又は３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。

【0078】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される基を指す。

【0079】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。

【0080】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、１、２又は３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。

【0081】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を指す。

【0082】

本明細書で使用される場合、「アルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。

【0083】

本明細書で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。

【0084】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、フェニル基、又は環の一方若しくは両方がフェニル基である二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、４員～６員芳香族又は非芳香族炭素環式環に縮合したフェニル基からなる。本開示のアリール基は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、－ＮＲ^ＸＲ^Ｙ、－（ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）アルキル、オキソ、及び－Ｐ（Ｏ）ＯＲ_２から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択で置換されており、各Ｒは、水素及びアルキルから独立して選択され、アリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は置換されておらず、第２のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、並びにヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、及びニトロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0085】

本明細書で使用される場合、「アリールアルケニル」という用語は、１、２又は３個のアリール基で置換されたアルケニル基を指す。

【0086】

本明細書で使用される場合、「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

【0087】

本明細書で使用される場合、「アリールアルコキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0088】

本明細書で使用される場合、「アリールアルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を指す。

【0089】

本明細書で使用される場合、「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を指す。

【0090】

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、１、２又は３個のアリール基で置換されたアルキル基を指す。アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及び－ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１又は２個の追加の基で更に任意選択で置換されており、ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシ、非置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、及び－ＮＲ^ＸＲ^Ｙから独立して選択される１又は２個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0091】

本明細書で使用される場合、「アリールアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。

【0092】

本明細書で使用される場合、「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

【0093】

本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

【0094】

本明細書で使用される場合、「アリールオキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0095】

本明細書で使用される場合、「アリールオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を指す。

【0096】

本明細書で使用される場合、「アリールスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

【0097】

本明細書で使用される場合、「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。

【0098】

本明細書で使用される場合、「Ｃａｐ」及び「キャップ」という用語は、末端窒素含有環の窒素原子上に配置される基を指す。「Ｃａｐ」又は「キャップ」は、末端窒素含有環又は最終生成物中の断片に基を付加するために使用される試薬を指し得ることが理解されるべきである。

【0099】

本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。

【0100】

本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、－ＣＯ_２Ｈを指す。

【0101】

本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。

【0102】

本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＣＮ置換基を有するアルキル基を指す。

【0103】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子及びヘテロ原子を有さない飽和単環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、及び－ＮＲ^ｘＲ^ｙから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択で置換されており、アリール及びヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、及びニトロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0104】

本明細書で使用される場合、「（シクロアルキル）アルケニル」という用語は、１、２又は３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を指す。

【0105】

本明細書で使用される場合、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１、２又は３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。（シクロアルキル）アルキルのアルキル部分は、ヒドロキシ及び－ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１又は２個の基で更に任意選択で置換されている。

【0106】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。

【0107】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキルオキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0108】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。

【0109】

本明細書で使用される場合、「ホルミル」という用語は、－ＣＨＯを指す。

【0110】

本明細書で使用される場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。

【0111】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。

【0112】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を指す。

【0113】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１、２、３又は４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。

【0114】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。

【0115】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する４、５、６又は７員環を指す。４員環は二重結合を有さず、５員環は０～２個の二重結合を有し、６員及び７員環は０～３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、ヘテロシクリル環が別の単環ヘテロシクリル基、又は４員～６員芳香族若しくは非芳香族炭素環に縮合している二環基、並びに架橋二環式基、例えば、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－７－イル、２－アザビシクロ［２．２．２］オク－２－チル及び２－アザビシクロ［２．２．２］オク－３－チルを含む。本開示のヘテロシクリル基は、基中の任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－７－イル、２－アザビシクロ［２．２．２］オク－２－チル、及び２－アザビシクロ［２．２．２］オク－３－チルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、－ＮＲ^ＸＲ^Ｙ、－（ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）アルキル、及びオキソから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択で置換されており、アリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は非置換であり、アリール、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、第２のヘテロシクリル基、並びにヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、及びニトロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0116】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、１、２又は３個のヘテロシクリル基で置換されたアルケニル基を指す。

【0117】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。

【0118】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を指す。

【0119】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１、２又は３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、及び－ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１又は２個の追加の基で更に任意選択で置換されており、アリールは、アルコキシ、アルキル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシ、非置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、及び－ＮＲ^ＸＲ^Ｙから独立して選択される１又は２個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0120】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を指す。

【0121】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、
カルボニル基を介して親分子部分に結合しているヘテロシクリル基を指す。

【0122】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。

【0123】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0124】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を指す。

【0125】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを指す。

【0126】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0127】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を指す。

【0128】

本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

【0129】

本明細書で使用される場合、「－ＮＲ^ａＲ^ｂ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基、Ｒ^ａ及びＲ^ｂを指す。Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、水素、アルケニル、及びアルキルから独立して選択される。

【0130】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ａＲ^ｂ）アルキル」という用語は、１、２又は３個の－ＮＲ^ａＲ^ｂ基で置換されたアルキル基を指す。

【0131】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した－ＮＲ^ａＲ^ｂ基を指す。

【0132】

本明細書で使用される場合、「－ＮＲ^ｃＲ^ｄ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄを指す。Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキルカルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニル、（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）スルホニル、－Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、及び－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^ＸＲ^Ｙから独立して選択され、Ｒ’は、アルキル及び非置換フェニルから選択され、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１つの－ＮＲ^ｅＲ^ｆ基で更に任意選択で置換されており、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、並びにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、及びヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、及びニトロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0133】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルケニル」という用語は、１、２又は３個の－ＮＲ^ｃＲ^ｄ基で置換されたアルケニル基を指す。

【0134】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキル」という用語は、１、２又は３個の－ＮＲ^ｃＲ^ｄ基で置換されたアルキル基を指す。（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、及び（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニルから選択される１又は２個の追加の基で更に任意選択で置換されており、ここで、ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、及びニトロから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で更に任意選択で置換されている。

【0135】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）カルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した－ＮＲ^ｃＲ^ｄ基を指す。

【0136】

本明細書で使用される場合、「－ＮＲ^ｅＲ^ｆ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆを指す。Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、水素、アルキル、非置換アリール、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換（シクロアルキル）アルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリルアルキル、－（ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）アルキル、及び－（ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）カルボニルから独立して選択される。

【0137】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル」という用語は、１、２又は３個の－ＮＲ^ｅＲ^ｆ基で置換されたアルキル基を指す。

【0138】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）アルキル基を指す。

【0139】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）カルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した－ＮＲ^ｅＲ^ｆ基を指す。

【0140】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ｅＲ^ｆ）スルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した－ＮＲ^ｅＲ^ｆ基を指す。

【0141】

本明細書で使用される場合、「－ＮＲ^ＸＲ^Ｙ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｙを指す。Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｙは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、及び（ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）カルボニルから独立して選択され、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｙは、水素及びアルキルから独立して選択される。

【0142】

本明細書で使用される場合、「（ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）アルキル」という用語は、１、２又は３個の－ＮＲ^ＸＲ^Ｙ基で置換されたアルキル基を指す。

【0143】

本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。

【0144】

本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、－ＳＯ_２－を指す。

【0145】

本明細書で使用される場合、「トリアルキルシリル」という用語は、－ＳｉＲ_３を指し、Ｒはアルキルである。Ｒ基は、同じであっても異なっていてもよい。

【0146】

本明細書で使用される場合、「トリアルキルシリルアルキル」という用語は、１、２又は３個のトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基を指す。

【0147】

本明細書で使用される場合、「トリアルキルシリルアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基を指す。

【0148】

本明細書で使用される場合、「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」という用語は、１、２又は３個のトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0149】

プロドラッグ
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された場合、ジカウイルス活性を阻害する本発明の化合物（「活性阻害化合物」）を生成する任意の化合物を指す。化合物は、（ｉ）自発的化学反応（複数可）、（ｉｉ）酵素触媒化学反応（複数可）、（ｉｉｉ）光分解、及び／又は（ｉｖ）代謝化学反応（複数可）の結果としてプロドラッグから形成され得る。

【0150】

「プロドラッグ部分」は、代謝中に、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素的切断によって、又はいくつかの他のプロセスによって、活性阻害化合物から分離する不安定な官能基を指す（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３－１９１）。本発明のプロドラッグ化合物との酵素的活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、及びホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収性及び親油性を高め、薬物送達、バイオアベイラビリティ及び有効性を最適化する働きをすることができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物又は薬物それ自体を含み得る。

【0151】

例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性又は不安定なアシルオキシメチルエステル－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９９、及びアシルオキシメチルカーボネート－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９９が挙げられ、Ｒ^９９はＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール又はＣ_６～Ｃ_２０置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルは、最初にカルボン酸のためのプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号及び同第５７９２７５６号によってホスフェート及びホスホネートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルを使用して、細胞膜を横切ってホスホン酸を送達し、経口バイオアベイラビリティを高めた。アシルオキシアルキルエステルの近い変異体であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の組み合わせの化合物におけるプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティを高めることができる。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0152】

リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティを高めることが報告されている（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルト位にカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルも、記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９－４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。場合によっては、オルト又はパラ位の置換基は、加水分解を促進することができる。アシル化フェノール又はアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用を介してフェノール化合物を生成することができ、これは、次にベンジルＣ－Ｏ合で切断され、リン酸及びキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ国際公開第９１／１９７２１号によって記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する、更に他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、チオール基がアシル基でエステル化されるか、又は別のチオール基と結合してジスルフィドを形成するかのいずれかである、エチルチオ基を含有する。ジスルフィドの脱エステル化又は還元は、遊離チオ中間体を生成し、これはその後、リン酸及びエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５－１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。

【0153】

保護基
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分及び化学保護基を含む。

【0154】

「保護基」は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、多くの場合、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、及び一般的な分析ツールによって測定され得る他の特性などの保護官能基の反応性以外の他の物理的特性を変化させる。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性又は不活性であり得る。

【0155】

保護された化合物はまた、改変された、場合によっては、細胞膜を通過する通過及び酵素分解又は隔離に対する耐性などのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの最適化された特性を示し得る。この役割では、意図された治療効果を有する保護化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって、親薬物は、プロドラッグのｉｎ ｖｉｖｏでの変換時に放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物よりもｉｎ ｖｉｖｏでのより大きな効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合はｉｎ ｖｉｔｒｏで、又はプロドラッグの場合はｉｎ ｖｉｖｏで、除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られる生成物、例えばアルコールが生理学的に許容されることは特に重要ではないが、概して、生成物が薬理学的に無害である場合、それがより望ましい。

【0156】

保護基は、入手可能であり、一般的に知られており、使用されており、本発明の化合物を調製するための合成手順、すなわち、経路又は方法の間の保護された基との副反応を防止するために任意選択で使用される。ほとんどの場合、どの基を保護するか、いつ保護するか、及び化学保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、保護すべき反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的又は他の条件）及び合成の意図される方向性に依存する。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧは、同じである必要はなく、一般に同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、又はアミノ基などの官能基を保護し、したがって副反応を防止するか、又はそうでなければ合成効率を促進するために使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向性及び遭遇する反応条件に依存し、当業者によって決定される任意の順序で起こり得る。

【0157】

本発明の化合物の様々な官能基を保護することができる。例えば、－ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、又は他の官能基のいずれであっても）の保護基は、「エーテル又はエステル形成基」を含む。エーテル又はエステル形成基は、本明細書に記載の合成スキームにおいて化学的保護基として機能することができる。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基及びチオ保護基は、当業者であれば理解するように、いずれもエーテル形成基又はエステル形成基ではなく、以下で議論されるアミドと共に含まれる。

【0158】

非常に多数のヒドロキシル保護基及びアミド形成基、並びに対応する化学的開裂反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ０－４７１～６２３０１～６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）も参照のこと。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ１－２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１－９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５－１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８－１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ１５５－１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸の保護基及び酸の他の保護基については、下記のＧｒｅｅｎｅを参照されたい。

【0159】

限定するものではなく例として、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ３及びＸ^Ａは、特定の実施形態では再帰的置換基である。典型的には、所与の実施形態では、これらのそれぞれは、独立して、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０回に起こり得る。より典型的には、所与の実施形態では、これらのそれぞれは、独立して１２回以下に起こり得る。本明細書に記載される化合物が、同じ指定基、例えば、「Ｒ^１」又は「Ｒ^３」のうちの１つを超えるもので置換されている場合は常に、基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解されよう。波線は、隣接する基、部分、又は原子への共有結合付着の部位を示す。

【0160】

本発明の一実施形態では、化合物は、単離かつ精製された形態である。一般に、「単離かつ精製された」という用語は、化合物が生物学的物質（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物又は複合体が、生物学的物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物又は複合体が、生物学的物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物又は複合体が、生物学的物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物又は複合体が、生物学的物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味し、別の実施形態では、この用語は、本発明の化合物又は複合体が、生物学的物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製された（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで）本発明の化合物又は複合体を提供する。

【0161】

立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素又はリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体を含む全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、任意の又は全ての非対称のキラル原子に濃縮又は分解された光学異性体を含む。換言すると、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体又はラセミ混合物として提供される。ラセミ体とジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まない個々の単離又は合成された光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤、例えば、酸又は塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、続いて光学活性物質に変換される、周知の技術を通して、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。

【0162】

本発明の化合物はまた、特定の場合において互変異性異性体として存在し得る。１つの非局在化共振構造のみが描写され得るが、そのような形態は全て本発明の範囲内で企図される。例えば、エン－アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系について存在し得、それらの可能な互変異性体の全ては、本発明の範囲内である。

【0163】

塩及び水和物
本明細書の化合物の「生理学的に許容される塩」の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ_４ ^＋（Ｘは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）などの適切な塩基から誘導される塩が挙げられる。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩には、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、及びコハク酸などの有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；並びに塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、Ｎａ^＋及びＮＸ_４ ^＋（Ｘは、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基から独立して選択される）などの好適なカチオンと組み合わせた当該化合物のアニオンが含まれる。

【0164】

治療用途のために、本発明の化合物の活性成分の塩は、典型的には、生理学的に許容される。すなわち、それらは生理学的に許容される酸又は塩基に由来する塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸又は塩基の塩はまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製又は精製における使用を見出すことができる。全ての塩は、生理学的に許容される酸又は塩基に由来するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。

【0165】

金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本明細書の化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、及びＫ^＋を含有する塩である。好適な金属化合物を添加することにより、溶解性のより低い金属塩を溶解性のより高い塩の溶液から沈殿させることができる。

【0166】

加えて、塩は、特定の有機酸及び無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、又は有機スルホン酸を、塩基中心、典型的にはアミンに、又は酸性基に、酸付加することから形成されてもよい。最後に、本明細書の組成物は、それらの非イオン化、並びに双性イオン形態における本発明の化合物、並びに水和物中の化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。

【0167】

親化合物と１つ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内に含まれる。任意の天然又は非天然アミノ酸、特にタンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸は、好適であるが、アミノ酸は、典型的には、塩基性基又は酸性基、例えば、リシン、アルギニン若しくはグルタミン酸、又は中性基、例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン若しくはロイシンを有する側鎖を有するものである。

【0168】

ジカウイルスの阻害方法
本発明の別の態様は、ジカウイルスを含有する疑いのある試料を本発明の化合物又は組成物で処置する工程を含む、ジカウイルスの活性を阻害する方法に関する。

【0169】

本発明の化合物は、そのような阻害剤の中間体として、又は以下に記載されるような他の有用性を有する、ジカウイルスの阻害剤として作用し得る。阻害剤は、一般に、肝臓の表面上又は腔中の位置に結合する。肝臓内に結合する化合物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。これらの化合物は、実質的に不可逆的に結合し、本発明のこの方法で使用するための理想的な候補である。標識されると、実質的に不可逆的に結合する化合物は、ジカウイルスを検出するためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ジカウイルスを含有する疑いのある試料においてＮＳ３を検出する方法であって、ジカウイルスを含有する疑いのある試料を、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処置する工程と、標識の活性に対する試料の効果を観察する工程と、を含む、方法に関する。好適な標識は、診断の技術分野で周知であり、安定したフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、及び色素原を含む。本明細書の化合物は、ヒドロキシル又はアミノなどの官能基を使用して従来の方法で標識される。一実施形態では、本発明は、１つ以上の検出可能な標識を含むか、又は１つ以上の検出可能な標識に結合若しくは連結されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の文脈内で、ジカウイルスを含有する疑いのある試料は、生きている生物などの天然又は人工材料、組織又は細胞培養物、生体材料試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）などの生体試料、実験室試料、食品、水、又は空気試料、細胞の抽出物などの生物製品試料、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞などが含まれる。典型的には、試料は、ジカウイルスを含有する疑いがある。試料は、水及び有機溶媒／水混合物を含む任意の培地に含有され得る。試料には、ヒトなどの生物、及び細胞培養物などの人工材料が含まれる。

【0170】

本発明の処置工程は、本発明の化合物を試料に添加することを含み、又はそれは、組成物の前駆体を試料に添加することを含む。添加工程は、上記の任意の投与方法を含む。

【0171】

必要に応じて、化合物の適用後のジカウイルスの活性は、ジカウイルス活性を検出する直接的及び間接的な方法を含む任意の方法によって観察することができる。ジカウイルスの活性を決定する定量的、定性的、及び半定性的な方法は全て企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、生物の生理学的特性の観察などの任意の他の方法も適用可能である。

【0172】

多くの生物はジカウイルスを含有する。本発明の化合物は、動物又はヒトにおけるジカウイルス活性化に関連する状態の治療又は予防に有用である。

【0173】

しかしながら、ジカウイルス活性を阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと必ずしも相関しない可能性があることを念頭に置くべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、典型的には、一次スクリーニングツールであるべきである。

【0174】

医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実施に従って選択される従来の担体及び賦形剤と共に製剤化される。錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、概して等張となる。全ての製剤は、任意選択で、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を挙げることができる。製剤のｐＨは、約３～約１１の範囲であるが、通常は約７～１０である。

【0175】

活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。本発明の動物用とヒトの使用の両方の製剤は、そのための１つ以上の許容される担体及び任意選択で他の追加の治療成分と共に、上で定義されるように、少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」である必要がある。

【0176】

製剤は、前述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位剤形で提示され得、薬学の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

【0177】

経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。

【0178】

錠剤は、任意選択的に、１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製される。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態で活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択でコーティング又はスコアリングされてもよく、任意選択で、そこから活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。

【0179】

眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染症の場合、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５～２０％ｗ／ｗ（例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％～２０％の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２～１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５～１０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリームに製剤化され得る。

【0180】

必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）などの２つ以上のヒドロキシル基、並びにそれらの混合物を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受けた領域を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。

【0181】

本発明のエマルジョンの油性相は、既知の様式で既知の成分から構成され得る。相は、単に乳化剤（別様にエマルジョンとして知られる）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油との混合物、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

【0182】

本発明の製剤における使用に好適なエマルジェント及びエマルジョン安定剤としては、ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０、スパン（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0183】

製剤の好適な油又は脂肪の選択は、所望の審美特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な稠度を有する、べたつかず、染みにならない、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖、モノ－又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で使用されても、組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用される。

【0184】

本発明による医薬製剤は、本発明の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤、及び任意選択で他の治療薬と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、シロップ、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質は、単独で、又はワックスと共に用いられ得る。

【0185】

経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。

【0186】

本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤又は湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカチエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物、及びヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－安息香酸塩などの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有し得る。

【0187】

油懸濁液は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油中、又は液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。

【0188】

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。

【0189】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、又は着色剤を含有し得る。

【0190】

本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。

【0191】

単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）変化し得る適量であり、都合の良い量の担体物質が調合されたおよそ１～１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積を注入できるようにするためには、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。

【0192】

眼への投与に好適な製剤は、有効成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解又は懸濁される点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。

【0193】

口内での局所投与に好適な製剤には、風味を付けた基礎原料、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基礎原料中に活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。

【0194】

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として提示され得る。

【0195】

肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１～５００マイクロメートルの範囲（０．５、１、３０マイクロメートル、３５マイクロメートルなどのマイクロメートル単位で増加する０．１～５００マイクロメートルの範囲の粒子径を含む）の粒径を有し、これは、経鼻通路を通る急速吸入によって、又は肺胞に到達するように口を通る吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、ジカウイルス活性に関連する状態の治療又は予防でこれまで使用された化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。

【0196】

膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として提示され得る。

【0197】

非経口投与に好適な製剤としては、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。

【0198】

製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提示され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書の上記に列挙したような１日用量又は単位１日サブ用量、又はそれらの適切な画分を含有するものである。

【0199】

具体的に上記した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関して当該技術分野において従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。

【0200】

本発明は更に、そのための獣医学的担体と一緒に定義される、上記の少なくとも１つの活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。

【0201】

獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、別様には獣医技術において不活性であるか又は許容可能であり、活性成分と適合性がある、固体、液体、又はガス状の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口又は任意の他の所望の経路によって投与され得る。

【0202】

本発明の化合物はまた、より少ない頻度の投薬を可能にするために、又は活性成分の薬物動態若しくは毒性プロファイルを改善するために、活性成分の制御放出を提供するように製剤化することもできる。したがって、本発明はまた、持続放出又は制御放出のために製剤化された１つ以上の本発明の化合物を含む組成物を提供する。

【0203】

有効用量の活性成分は、少なくとも、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量）使用されるのか、送達方法、及び医薬製剤に依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。

【0204】

投与経路
本発明の１つ以上の化合物（本明細書では活性成分と称される）は、治療されるべき状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。

【0205】

【表5】

【実施例】

【0206】

実施例手順及び化合物実施例
手順１、実施例２４
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート

【0207】

【化26】

【0208】

２－（２－（９－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピロリジン－２－カルボニル）オキシ）－８－オキソ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン－３－イル）－２－オキソエチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の９－ブロモ－３－（２－ブロモアセチル）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン－８（９Ｈ）－オン（５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３７ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５２ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０度で２４時間加熱した。反応物を、７５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び６０ｍＬの水でクエンチした。褐色溶液を分配した。５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えた。水相を、２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
ＥＳ／ＭＳ：７４６．７（Ｍ^＋）。

【0209】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，４，５，１１－テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）及びイソプロパノール（１０ｍＬ）中の２－（２－（９－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピロリジン－２－カルボニル）オキシ）－８－オキソ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン－３－イル）－２－オキソエチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５ｓ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（８．３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１７．１２ｇ、２２２．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０度で一晩加熱した。反応物を水で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を、３０ｍＬのＭｅＯＨの入った５００ｍＬのｒｂに移した。５ｇのセライト、２５ｍＬのブライン、及び１３ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ（約６当量）をゆっくり添加した。３０分間撹拌し、次にセライトのプラグを通して濾過した。トルエン及びＩＰＡ（５０ｍＬ）ですすいだ。有機抽出物を分離し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、順相ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：７０７．３（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１０．５７（ｄ，Ｊ＝１０６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），５．０７－４．８０（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，１２Ｈ），１．９９－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３１Ｈ），１．３０－１．０４（ｍ，１５Ｈ）。

【0210】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，４，５，１１－テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．５１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１６．６３ｇ、１９１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４日間、空気に開放して撹拌した。１５０ｍＬのＤＣＭ及び３０ｇのセライトを添加した。セライトプラグを通して濾過した。濃縮し、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：７０５．３（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９０．６Ｈｚ，８Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ，５Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），２．４２－２．０９（ｍ，７Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３８Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６８．３Ｈｚ，１７Ｈ）。

【0211】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（９９９．３ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びｎ－クロロスクシンイミド（２０８．９ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。橙色の溶液を一晩室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。順相ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：７３９．２（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【0212】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５０．１ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩化水素酸（ジオキサン中４Ｍ）（０．４７５ｍＬ）を添加した。反応物を４０度で４時間加熱した。反応物を濃縮乾固させた。

【0213】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩酸塩（４１．４７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｍｏｃ－トリフルオロ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（３４．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。反応混合物を０度に冷却し、０．２ｍＬのＴＦＡを加えた。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）によって精製し、生成物をビス－トリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：９８９．４（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，４Ｈ），５．０１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．６１－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｑ，Ｊ＝７．７，７．３Ｈｚ，７Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ）。

【0214】

手順２、実施例１０
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート

【0215】

【化27】

メタノール（１ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７［ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）、ｎ－ブロモスクシンイミド（１８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．５ｍｇ，０．０４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：１０３８．９（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５７（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．３Ｈｚ，３Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．３４（ｍ，８Ｈ），１．３３－１．０２（ｍ，１３Ｈ），１．００－０．８２（ｍ，３Ｈ）。

【0216】

手順３、実施例３３
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート

【0217】

【化28】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１００．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を４０度で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固させた。

【0218】

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（８２．０２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｍｏｃ－Ｌ－バリン（５２．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１３．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。反応混合物を０度に冷却し、０．２ｍＬのＴＦＡを加えた。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）によって精製し、生成物をビス－トリフルオロ酢酸塩として得た。

【0219】

生成物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：８１９．５（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２９－５．０４（ｍ，７Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｑ，Ｊ＝２０．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，１９Ｈ），１．０８－０．９０（ｍ，１３Ｈ），０．８６（ｓ，１Ｈ），０．８４（ｓ，８Ｈ）。

【0220】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ／アセトン（各１ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（６１．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（２６．１８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。４０度で１．５時間撹拌した。反応混合物を０度に冷却し、１０滴のＴＦＡを加えた。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）によって精製し、生成物をビス－トリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：８３７．４（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，０Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｓ，０Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｓ，０Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，０Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，６．７Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０Ｈ）。

【0221】

手順４、実施例３１
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（プロピオニル－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート

【0222】

【化29】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
０度のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５００．３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３８．９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温に温め、３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、順相ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：７８５．２（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４３（ｓ，０Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，０Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，０Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝２９．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，１６Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，２Ｈ）。

【0223】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（プロピオニル－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３２．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（０．３００ｍＬ）を添加した。反応物を４０度に５時間加熱した。反応物を濃縮乾固させた。以下の工程に進み、１００％収率と仮定する。

【0224】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩酸塩（２７．３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｍｏｃ－Ｌ－バリン（１７．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。反応混合物を０度に冷却し、０．２ｍＬのＴＦＡを加えた。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）によって精製し、生成物をビス－トリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：８９９．３（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），５．０５－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｔｔ，Ｊ＝２０．５，１３．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１１．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２－０．９１（ｍ，１０Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，５Ｈ）。

【0225】

手順５、実施例４３
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート

【0226】

【化30】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１２．８ｍＬ）及び水（６．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３２３．１ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル９５％（３１０μＬ、１．６４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィンｍｉｎ．９５％（２９．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２８．９ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで１００度で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、順相ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：７４５．５（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，５Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，１７Ｈ），１．２９－１．１６（ｍ，２Ｈ）。

【0227】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６６．１ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ／Ｖａｃ３ｘで脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１９ｍｇ、１７．８５μｍｏｌ）を添加し、水素のバルーンにより室温で一晩撹拌した。反応物をセライトプラグで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濃縮し、精製することなく次の工程に用いた。
ＥＳ／ＭＳ：７４７．３（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，７Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１０Ｈ）。

【0228】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５０．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を４０度に６時間加熱した。反応物を濃縮乾固させた。

【0229】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の塩酸塩（４１．９８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｍｏｃ－Ｌ－バリン（２５．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５４．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。反応混合物を０度に冷却し、０．２ｍＬのＴＦＡを加えた。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）によって精製し、生成物をビス－トリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：８６１．５（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２４（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０Ｈ），２．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝３２．９，１１．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，６．６Ｈｚ，５Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－０．８１（ｍ，１３Ｈ）。

【0230】

手順６、実施例９
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート

【0231】

【化31】

メタノール（１ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７［ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバメート（４０．０ｍｇ，０．０４１７ｍｍｏｌ）、ｎ－クロロスクシンイミド（６．１ｍｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．２５ｍｇ，０．０２０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：９９３．６（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６５－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０Ｈ），５．３６－５．１８（ｍ，３Ｈ），５．０６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．２Ｈｚ，６Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７１－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，６Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，３Ｈ）。

【0232】

手順７、実施例１８
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート

【0233】

【化32】

トルエン／水（２０／１ｖ／ｖ、２ｍＬ）中のメチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．５ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．６６７ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３８ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％のＴＦＡ）によって精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：９０３．５（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．５７（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．２５（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．４５（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１０Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．０１（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．７９（ｍ，１０Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，２Ｈ）。

【0234】

手順８、実施例１６
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－シアノ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート

【0235】

【化33】

ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中のメチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．１７ｍｇ、０．００１５９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（０．５２１ｍｇ、０．００７９６ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）_２（５．６１ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで２分間脱気した。反応物をマイクロ波にて１８０度で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：８８９．４（Ｍ^＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．３５（ｍ，１２Ｈ），２．９３－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３２－０．６３（ｍ，１６Ｈ）。

【0236】

化合物表
以下の化合物を、必要に応じて適切な出発材料（複数可）及び適切な保護基の化学的性質を使用して、本明細書に説明され、表１に示した実施例及び手順より調製した。

【0237】

【表1】

【0238】

１ＨＮＭＲ
プロトンＮＭＲデータを表２に示す。

【0239】

【表2-1】

【0240】

【表2-2】

【0241】

【表2-3】

【0242】

【表2-4】

【0243】

【表2-5】

【0244】

【表2-6】

【0245】

【表3-7】

【0246】

【表3-1】

【0247】

【表3-2】

【0248】

【表3-3】

【0249】

【表3-4】

【0250】

生物学的アッセイ
Ｈｕｈ７細胞に対するＺＩＫＶレポーターウイルスベースの抗ウイルススクリーニングのためのプロトコル

【0251】

１．細胞
ヒト肝細胞由来癌細胞株（Ｈｕｈ７）

【0252】

２．試薬
ＶｉｖｉＲｅｎ（商標）生細胞基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６４９２）又はＮａｎｏ Ｇｌｏアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｎ１１３０）
白色不透明な９６ウェルＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３９１６）
９６ウェルの透明なＶ底ＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３８９４）
完全細胞培養培地：１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００７１．０３ＩＨ２５－４０）＋１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液１００×（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４００５０）＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０５６９）。
アッセイ培地：２％ＦＢＳ、２％ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）サプリメント（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃３５０５００６１）、１％ピルビン酸ナトリウム溶液（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１１３６００７０）、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液１００×、及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）を補充したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃３１０５３０２８）。
トリプシン－ＥＤＴＡ溶液（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２０００５６）。

【0253】

３．ウイルス
ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子（ＦＳＳ－Ｒｌｕ株）又はナノルシフェラーゼ遺伝子（ＰＲＶ－Ｎａｎｏ株、Ｄａｋａｒ－Ｎａｎｏ）を有する組換えＺＩＫＶ株

【0254】

４．器具
化学発光検出モデルのためのＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ５又は他のプレートリーダー。
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆプレート遠心分離機
プレートシェーカー
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマルチチャンネルピペット

【0255】

手順
１日目細胞の調製
ヒト肝細胞由来癌細胞株（Ｈｕｈ７）細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ溶液を用いてＴ－１７５フラスコから分離した。分離した細胞を、５０ｍＬの滅菌円錐管中の完全培養培地に懸濁させた。
５０ｍＬの円錐管を室温で３分間、１２００×ｒｐｍで遠心分離した。
細胞を、アッセイ培地中に再懸濁させた。細胞数を計数し、細胞を３×１０^５細胞／ｍＬの密度に希釈した。
細胞を、白色不透明な９６ウェルプレート（アッセイプレート）に１ウェル当たり５０μＬ細胞で播種した。プレートを穏やかに振盪し、細胞がプレートに均一に付着することを確実にする。
播種した細胞を、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２中）でインキュベートした。

【0256】

２日目感染
１）９つの連続（２倍又は３倍）濃縮化合物を、透明なＶ底９６ウェルプレート（化合物プレート）中で９０％ＤＭＳＯ溶液及びＤＭＳＯ対照を使用して調製した。
例えば、

【0257】

【表6】

２）レポーターウイルスストックを、アッセイ培地を用いて３×１０^４ＦＦＵ（ＦＦＵ：フォーカス形成単位）／ｍＬの濃度に希釈した。１ウェル当たり２００μＬの希釈ウイルスを、透明なＶ底９６ウェルプレート（混合プレート）に分注した。
３）４００×超の濃縮化合物希釈物１μＬを、化合物プレートから混合プレートの各ウェルに添加した。プレートを、プレートシェーカー上で５分間振盪した。
４）５０μＬの化合物－ウイルス混合物を、アッセイプレートの各ウェルに添加した（ＭＯＩは約０．１である）。ウイルスを均一に混合することによって、プレートを穏やかに振盪した。
アッセイプレートのフォーマットの例

【0258】

【表7】

ＣＣは細胞制御を表す。
５）プレートを、１０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離した。
６）プレートを、加湿インキュベーター中で３７℃にて５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。

【0259】

４日目：ルシフェラーゼシグナルの読み取り
７）ＶｉｖｉＲｅｎ（商標）生細胞基質を、アッセイ培地で３０００倍に希釈した。２５μＬの希釈基質を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。
Ｎａｎｏ－Ｇｌｏアッセイ系では、５０μＬの希釈基質（アッセイ緩衝液中のストックから５０倍希釈）を添加した。
８）プレートを、室温で５分間インキュベートした。
９）最適には、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏキット（ＺＩＫＶ－Ｒｌｕが感染に使用された場合にのみ使用される）を使用して細胞生存率を測定する。
１０）ルシフェラーゼシグナルを、１２０～１５０のゲイン値でＣｙｔａｔｉｏｎ５を使用して読み取った。

【0260】

データ分析
ａ．ＤＭＳＯ処置群（未処置対照）からのルシフェラーゼシグナルを、１００％として設定した。相対ルシフェラーゼシグナルは、各希釈処置群からのルシフェラーゼシグナルを対照群のルシフェラーゼシグナルに対して正規化することによって得た。
ｂ．相対ルシフェラーゼシグナル（Ｙ軸）を、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８において化合物濃度のｌｏｇ１０値（Ｘ軸）に対してプロットし、曲線を、非線形回帰モデル（ｌｏｇ（阻害剤）対応答－可変勾配（４個のパラメーター）、下限を０及び上限を１００に制約）を用いて当てはめた。
ｃ．ＥＣ_５０値を以下に報告する。

【0261】

生物学的アッセイを実施し、ＺＩＫＶに対する活性を測定した。表３に要約されるように、試験化合物はＺＩＫＶの阻害剤である。

【0262】

生物学的アッセイを実施し、ＺＩＫＶに対する活性を測定した。表４に要約されるように、試験化合物はＺＩＫＶの阻害剤である。

【0263】

【表4】

【0264】

特定の実施形態についての上述の説明は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするものであり、当業者の知識を適用することによって、過度な実験を行うことなく、本開示の一般的な概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を様々な用途に容易に改変及び／又は適合させることができる。したがって、そのような適合及び改変は、本明細書に提示される教示及び指針に基づいて、開示される実施形態の同等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書における表現又は用語は、説明を目的とするものであって、限定を目的とするものではなく、本明細書の用語又は表現は、教示及び指針に照らして当業者によって解釈されるべきであることを理解されたい。

【手続補正書】

【提出日】2023-11-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化34】

［式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル又はシアノであり、
Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは、それぞれ独立して、

【化35】

からなる群から選択され、
Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは、それぞれ独立して、

【化36】

からなる群から選択され、
Ｅ^１ａ及びＥ^１ｂは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～１２シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～６アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～１２シクロアルコキシカルボニル）であり、
ただし、Ｐ^１ａが

【化37】

であり、Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂが両方とも

【化38】

である場合、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_４～７シクロアルキル又はシアノであることを条件とする］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。

【請求項2】

Ｒ^１はハロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１はクロロである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｖ^１ａは

【化39】

である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｖ^１ａ及びＶ^１ｂは両方とも、

【化40】

である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｐ^１ａは

【化41】

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

Ｐ^１ａは

【化42】

であり、Ｐ^１ｂは

【化43】

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

Ｐ^１ａは

【化44】

である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

Ｐ^１ａ及びＰ^１ｂは両方とも、

【化45】

である、請求項１～５又は８のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｌ－トレオニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－トレオニル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シクロプロピル－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－エチルピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シアノ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シアノ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シクロプロピル－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－フルオロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、及び
メチル（（Ｓ）－４－フルオロ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートからなる群から選択される化合物。

【請求項11】

式：

【化46】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項13】

ジカウイルスに感染した対象を治療するための、請求項１～１１に記載の化合物を含む組成物又は請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

ジカウイルス感染の予防を必要とする対象において、前記ジカウイルス感染を予防するための、請求項１～１１に記載の化合物を含む組成物又は請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ジカウイルス感染を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１～１１に記載の化合物又は請求項１２に記載の組成物の使用。

【請求項16】

ジカウイルス感染の治療又は予防において使用するための、請求項１～１１に記載の化合物を含む組成物又は請求項１２に記載の組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２６４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0264】

特定の実施形態についての上述の説明は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするものであり、当業者の知識を適用することによって、過度な実験を行うことなく、本開示の一般的な概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を様々な用途に容易に改変及び／又は適合させることができる。したがって、そのような適合及び改変は、本明細書に提示される教示及び指針に基づいて、開示される実施形態の同等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書における表現又は用語は、説明を目的とするものであって、限定を目的とするものではなく、本明細書の用語又は表現は、教示及び指針に照らして当業者によって解釈されるべきであることを理解されたい。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）：

【化34】

［式中、
Ｒ ^１ は、ハロ、Ｃ _１～１０ アルキル、Ｃ _３～１２ シクロアルキル又はシアノであり、
Ｐ ^１ａ 及びＰ ^１ｂ は、それぞれ独立して、

【化35】

からなる群から選択され、
Ｖ ^１ａ 及びＶ ^１ｂ は、それぞれ独立して、

【化36】

からなる群から選択され、
Ｅ ^１ａ 及びＥ ^１ｂ は、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ _１～６ アルコキシカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ _３～１２ シクロアルキルカルボニル）、Ｎ（Ｈ）（Ｃ _１～６ アルキルカルボニル）、又は－Ｎ（Ｈ）（Ｃ _３～１２ シクロアルコキシカルボニル）であり、
ただし、Ｐ ^１ａ が

【化37】

であり、Ｖ ^１ａ 及びＶ ^１ｂ が両方とも

【化38】

である場合、Ｒ ^１ は、ハロ、Ｃ _１～１０ アルキル、Ｃ _４～７ シクロアルキル又はシアノであることを条件とする］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
(項目２)
Ｒ ^１ はハロである、項目１に記載の化合物。
(項目３)
Ｒ ^１ はクロロである、項目１又は２に記載の化合物。
(項目４)
Ｖ ^１ａ は

【化39】

である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目５)
Ｖ ^１ａ 及びＶ ^１ｂ は両方とも、

【化40】

である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目６)
Ｐ ^１ａ は

【化41】

である、項目１～５のいずれかに記載の化合物。
(項目７)
Ｐ ^１ａ は

【化42】

であり、Ｐ ^１ｂ は

【化43】

である、項目１～５のいずれかに記載の化合物。
(項目８)
Ｐ ^１ａ は

【化44】

である、項目１～５のいずれかに記載の化合物。
(項目９)
Ｐ ^１ａ 及びＰ ^１ｂ は両方とも、

【化45】

である、項目１～５又は８のいずれかに記載の化合物。
(項目１１)
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｌ－トレオニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－６－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｌ－トレオニル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シクロプロピル－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－エチルピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シアノ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シアノ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－ブロモ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－シクロプロピル－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－４－（メトキシメチル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－クロロ－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－ブロモ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（９－（４－フルオロ－２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（Ｓ）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５－（２－（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－シクロプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－イソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）ピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、
メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－イソプロピル－５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（メトキシカルボニル）－Ｌ－アロイソロイシル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート、及び
メチル（（Ｓ）－４－フルオロ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（５－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－５－メチルピロリジン－２－イル）－１，１１－ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－９－イル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートからなる群から選択される化合物。
(項目１１)
式：

【化46】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
(項目１２)
項目１～１１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
(項目１３)
ジカウイルスに感染した対象を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、項目１～１１に記載の化合物又は項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目１４)
ジカウイルス感染の予防を必要とする対象において、前記ジカウイルス感染を予防する方法であって、前記方法は、前記対象に、項目１～１１に記載の化合物又は項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目１５)
ジカウイルス感染を治療又は予防するための医薬品の製造における、項目１～１１に記載の化合物又は項目１２に記載の組成物の使用。
(項目１６)
ジカウイルス感染の治療又は予防における、項目１～１１に記載の化合物又は項目１２に記載の組成物の使用。

【国際調査報告】