▶ シャンハイ、レイジング、ファーマシューティカル、カンパニー、リミテッドの特許一覧
特表2024-519938リン酸エステル基を含有する化合物、それを含有する医薬組成物、その調製方法、及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-21
(54)【発明の名称】リン酸エステル基を含有する化合物、それを含有する医薬組成物、その調製方法、及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07F 9/6512 20060101AFI20240514BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240514BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240514BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240514BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240514BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240514BHJP
C07F 9/6553 20060101ALI20240514BHJP
C07F 9/655 20060101ALI20240514BHJP
【ＦＩ】
C07F9/6512 CSP
A61K31/675
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/14
C07F9/6553
C07F9/655
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023572026
(86)(22)【出願日】2022-05-17
(85)【翻訳文提出日】2024-01-22
(86)【国際出願番号】 CN2022093265
(87)【国際公開番号】W WO2022242629
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】202110555984.X
(32)【優先日】2021-05-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522044799
【氏名又は名称】シャンハイ、レイジング、ファーマシューティカル、カンパニー、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＲＡＩＳＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】チャン、ホアン
(72)【発明者】
【氏名】チン、ホーフォン
(72)【発明者】
【氏名】モン、リーチュアン
【テーマコード（参考）】
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086DA38
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4H050AA01
4H050AB20
4H050AC50
4H050AC60
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、それを含有する医薬組成物、その調製方法、及び神経変性疾患の治療のためのその使用に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。【化1】
環Ａが、Ｃ６－１０芳香環又は５～１４員の複素芳香環であり、
Ｌ１が、直接結合又は－Ｒ２－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ３－６炭化水素環、３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環、若しくは５～１４員の複素芳香環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環、及びアラルキルは、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルが、更に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、又は４の整数であるが、
但し、Ｌ１が直接結合である場合、環Ａはベンゼン環ではない。）
【請求項2】
環Ａがベンゼン環若しくは５～６員の複素芳香環である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項3】
環Ａがベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、若しくはピリジン環である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項4】
Ｌ１が直接結合若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項5】
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－ＣＨ２－、若しくは－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項6】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ６－１０アリール、若しくは－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであるか、若しくは２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ６－１０芳香環を形成し、これが－ＯＲ５で更に置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項7】
Ｒ１が、－Ｃｌ、メチル、Ｆで置換されていてもよいフェニル、若しくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であるか、若しくは２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってベンゼン環を形成し、これがメトキシで更に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項8】
【化2】
【化3】
【請求項9】
以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。【表1】
【請求項10】
予防若しくは治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項11】
神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための薬剤の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は請求項１０に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項12】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、段階的な神経細胞死によって引き起こされる麻痺性認知症、及び進行性失禁によって引き起こされる疾患からなる群から選択され、好ましくはアルツハイマー病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法。
【化4】
ＬＧが脱離基であり、好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩素であり、
残りの基が請求項１～９のいずれか一項に定義される通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リン酸エステル基を含有する化合物、それを含む医薬組成物、その調製方法、及び神経変性疾患の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病（一般に、老年認知症として知られる、ＡＤ）は、主な臨床症状として認知異常及び行動異常を伴う進行性の神経変性疾患であり、高齢者における認知症の最も一般的な形態である。アルツハイマー病は主に、認識能力の低下及び記憶機能の急激な低下を特徴とする。主な病理学的及び生理学的特徴は、老人斑を形成するβ－アミロイド（Ａβ）の脳内沈着、神経原線維変化を引き起こすタウタンパク質の過剰リン酸化、脳グルコース代謝の障害、及びニューロン／シナプスの喪失である。この疾患の継続期間は長く、患者のセルフケア能力が低いため、家族及び社会に深刻な精神的及び経済的負担をもたらす。しかしながら、現在、疾患の進行を予防するか、又は遅延させることができる世界中で利用可能な薬物はない。現在市販されているＡＤの治療薬は対症療法薬のみであり、これらは認知症状及び機能症状を一定期間制御又は改善することはできるが、状態の悪化を阻止又は予防することはできない。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、神経変性疾患の予防又は治療のために使用できるリン酸エステル基を含有する化合物を提供する。更に、本発明の化合物はまた、より優れた物理化学的特性（例えば、溶解度、物理的及び／又は化学的安定性）、改善された薬物動態特性（例えば、改善されたバイオアベイラビリティ、好適な半減期及び作用持続時間）、改善された安全性（より低い毒性（例えば、低減された心毒性）及び／又はより少ない副作用）、より低い耐性などを含む、優れた特性を有する。
【0004】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0005】
【化1】
環Ａが、Ｃ６－１０芳香環又は５～１４員の複素芳香環であり、
Ｌ１が、直接結合又は－Ｒ２－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ３－６炭化水素環、３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環、若しくは５～１４員の複素芳香環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環、及びアラルキルが、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルが、更に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、又は４の整数であるが、
但し、Ｌ１が直接結合である場合、環Ａはベンゼン環ではない。）
【0006】
本発明の別の態様は、予防若しくは治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0007】
本発明の別の態様は、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための薬剤の製造における、本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の、使用を提供する。
【0008】
本発明の別の態様は、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和における使用のための、本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【0009】
本発明の別の態様は、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【0010】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【0011】
定義
文脈において別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図されている。本明細書で用いられる技術への言及は、それらの技術に対する変形又は当業者に明らかであろう等価の技術の置換を含む、当該技術分野で一般に理解されるような技術を指すことが意図されている。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義は本発明をより良く説明するために提示される。
文脈において別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図されている。本明細書で用いられる技術への言及は、それらの技術に対する変形又は当業者に明らかであろう等価の技術の置換を含む、当該技術分野で一般に理解されるような技術を指すことが意図されている。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義は本発明をより良く説明するために提示される。
【0012】
本明細書で使用される「含む（包括）」、「からなる（包含）」、「有する（具有）」、「含有する（含有）」又は「関する（渉及）」という用語及び他の変形は、包括的又はオープンエンドであり、記載されていない他の要素又は方法工程を排除するものではない。
【0013】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、飽和二価ヒドロカルビルを指し、好ましくは、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する飽和二価ヒドロカルビル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンを指す。
【0014】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは１～１２個、例えば１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、又はｎ－ヘキシルなど）であって、ハロゲンなどの１つ以上（例えば、１～３個）の好適な置換基で置換されていてもよい基（この場合、この基は「ハロアルキル」と呼ばれることがある）（例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）を指す。「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）を指す。
【0015】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、１つ以上の二重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する二価ヒドロカルビル、例えば、エテニレン、プロピレン、又はアリレンを指す。
【0016】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合及び２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一価ヒドロカルビル（「Ｃ２－６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、及び４－メチル－３－ペンテニルである。本発明の化合物がアルケニレン又はアルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））形態、純粋なＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））形態、又はそれらの任意の混合物として存在し得る。
【0017】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビル、例えばエチニル又はプロピニルを指す。
【0018】
本明細書で使用される場合、「環状ヒドロカルビレン」、「環状ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」という用語は、例えば、３～１０個（好適には３～８個、及びより好適には３～６個）の環炭素原子を有する、飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）又は不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／若しくは三重結合を有する）単環式又は多環式炭化水素環を指し、これには、シクロプロピル（シクロプロピレン）（環）、シクロブチル（シクロブチレン）、シクロペンチル（シクロペンチレン）（環）、シクロヘキシル（シクロヘキシレン）（環）、シクロヘプチル（シクロヘプチレン）（環）、シクロオクチル（シクロオクチレン）（環）、シクロノニル（シクロノニレン）（環）、シクロヘキセニル（シクロヘキセニレン）（環）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0019】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の、非芳香族、単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル若しくはシクロノニルなどの単環式、又はスピロ、縮合若しくは架橋系を含む二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル若しくはビシクロ［５．２．０］ノニル、又はデカヒドロナフタレンなど））であって、１つ以上（例えば、１～３個）の好適な置換基で置換されていてもよい炭化水素環を指す。シクロアルキルは、３～１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環形成炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、非芳香族、単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であって、１つ以上（例えば１～３個）の好適な置換基で置換されていてもよい炭化水素環を指し、例えばメチル置換シクロプロピルである。
【0020】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」という用語は、例えば、３～１０個（好適には３～８個、及びより好適には３～６個）の環原子を有する、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）又は部分的に不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／若しくは三重結合を有する）の環式基であって、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環式基を指す。例えば、「３～１０員の複素環」の「３～１０員のヘテロシクリル（ヘテロシクリレン）」は、２～９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個）の環炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１個以上の（例えば、１、２、３若しくは４個）のヘテロ原子と、を有する、飽和若しくは部分的に不飽和のヘテロシクリル（ヘテロシクリレン）又は複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル、及び複素環の例としては、オキシラニル（オキシラニレン）、アジリジニル（アジリジニレン）、アゼチジニル（アゼチジニレン）、オキセタニル（オキセタニレン）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラニレン）、ジオキソリニル（ジオキソリニレン）、ピロリジニル（ピロリジニレン）、ピロリドニル（ピロリドニレン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジニレン）、ピラゾリジニル（ピラゾリジニレン）、ピロリニル（ピロリニレン）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラニレン）、ピペリジニル（ピペリジニレン）、モルホリニル（モルホリニレン）、ジチアニル（ジチアニレン）、チオモルホリニル（チオモルホリニレン）、ピペラジニル（ピペラジニレン）、又はトリチアニル（トリチアニレン）が挙げられるが、これらに限定されない。当該基には、スピロ、縮合、又は架橋系を含む二環系（例えば、８－アザスピロ［４．５］デカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなど）も包含される。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル、及び複素環は、１つ以上（例えば、１、２、３、又は４）の好適な置換基で置換されていてもよい。
【0021】
本明細書で使用される場合、「アリール（アリーレン）」及び「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ６－１０アリール（アリーレン）」及び「Ｃ６－１０芳香環」という用語は、フェニル（フェニレン）（ベンゼン環）又はナフチル（ナフチレン）（ナフタレン環）などの、６～１０個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール（アリーレン）又は芳香環は、１つ以上（例えば、１～３個）の好適な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及びＣ１－６アルキルなど）で置換されていてもよい。
【0022】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」及び「複素芳香環」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３若しくは１４個の環原子、特に１若しくは２若しくは３若しくは４若しくは５若しくは６若しくは９若しくは１０個の炭素原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ若しくはＳなど）を含有する単環式、二環式又は三環式芳香環系を指す。更に、いずれの場合も、これは、ベンゾ縮合することができる。特に、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」又は「複素芳香環」は、チエニル（チエニレン）、フリル（フリレン）、ピロリル（ピロリレン）、オキサゾリル（オキサゾリレン）、チアゾリル（チアゾリレン）、イミダゾリル（イミダゾリレン）、ピラゾリル（ピラゾリレン）、イソオキサゾリル（イソオキサゾリレン）、イソチアゾリル（イソチアゾリレン）、オキサジアゾリル（オキサジアゾリレン）、トリアゾリル（トリアゾリレン）、チアジアゾリル（チアジアゾリレン）など、及びそれらのベンゾ誘導体；又は、ピリジニル（ピリジニレン）、ピリダジニル（ピリダジニレン）、ピリミジニル（ピリミジニレン）、ピラジニル（ピラジニレン）、トリアジニル（トリアジニレン）など、及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
【0023】
「アラルキル」という用語は、好ましくはアリール置換アルキル（アリール及びアルキルは本明細書で定義される通りである）を意味する。通常、アリール基は６～１４個の炭素原子を有してもよく、アルキル基は１～６個の炭素原子を有してもよい。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを含むものと定義される。
【0025】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した、上記で定義されたアルキル基を意味する。Ｃ１－６アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、及びヘキシルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【0026】
本明細書で使用される場合、「窒素含有複素環」という用語は、環内に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、若しくは１３個の炭素原子、及び少なくとも１個の窒素原子を有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式基であって、更に、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の環員を含んでもよい環式基を指す。窒素含有複素環は、窒素原子を介して残りの分子と接続されている。窒素含有複素環は、好ましくは、飽和窒素含有単環式環である。特に、３～１４員の窒素含有複素環は、環内に３～１４個の炭素原子及びヘテロ原子（そのうちの少なくとも１つは窒素原子である）を有する基であり、３員の窒素含有複素環（アジリジニルなど）、４員の窒素含有複素環（アゼチジニルなど）、５員の窒素含有複素環（ピロリル、ピロリジニル（ピロリジニル環）、ピロリニル、ピロリドニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニルなど）、６員の窒素含有複素環（ピペリジニル（ピペリジニル環）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）、７員の窒素含有複素環などが含まれるが、これらに限定されない。
【0027】
「置換」という用語は、指定された原子上の１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられる（但し、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物が得られることを条件とする）ことを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許可される。
【0028】
置換基が「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていない、又は（２）置換されているのいずれもよい。置換基の炭素が列挙された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいと記載されている場合、炭素上の水素のうちの１つ以上（存在する場合）は、別個に及び／又は一緒になって、独立して選択された置換基で置き換えられていてもよい。置換基の窒素が列挙された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素上の水素のうちの１つ以上（存在する場合）は各々、独立して選択された置換基で置き換えられていてもよい。
【0029】
置換基がある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
【0030】
本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、合理的な条件下で、１又は２以上（例えば、２、３、４、５、又は１０）を意味する。
【0031】
本明細書で使用される場合、特に指定しない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の好適な位置からであり得る。
【0032】
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、そのような置換基は、その環内の置換可能な環形成原子のいずれかに結合され得る。
【0033】
本発明はまた、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、これらは、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本発明のものと同一である。本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例としては、水素の同位体（重水素（Ｄ、２Ｈ）、三重水素（Ｔ、３Ｈ）など）；１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの炭素の同位体；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素の同位体；１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏなどの酸素の同位体；３２Ｐなどのリンの同位体；並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究（例えばアッセイ）に有用である。放射性同位体三重水素（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）は、組み込みが容易で検出が容易なため、この目的に特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、添付のスキーム並びに／又は実施例及び調製例に記載したものと類似のプロセスにより調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよい溶媒和物が挙げられ、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、又はＤＭＳＯ－ｄ６である。
【0034】
「立体異性体」という用語は、少なくとも１つの不斉中心を持つ異性体を指す。１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーを生じさせることができる。特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在する場合がある。同様に、本発明の化合物は、急速な平衡状態にある２つ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般に、互変異性体と呼ばれる）として存在する場合がある。互変異性体の代表的な例としては、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などが挙げられる。このような異性体及び任意の割合（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％など）でのそれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【0035】
本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書では実線（
）、実線のくさび形（
）、又は点線のくさび形（
）を使用して表すことができる。不斉炭素原子への結合を表すために実線を使用することは、その炭素原子における全ての可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を表すために実線又は点線のくさび形を使用することは、示された立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、実線及び点線のくさび形は、絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義するために使用される。特記しない限り、本発明の化合物は、シス異性体及びトランス異性体、Ｒ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにそれらの混合物を含む立体異性体として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、２種類以上の異性を示し、それらの混合物（ラセミ体及びジアステレオマー対など）からなってもよい。
【化2】
【化3】
【化4】
【0036】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形若しくは多形を、単一の多形として、又は任意の比率での２つ以上の多形の混合物として含む。
【0037】
また、本発明の特定の化合物は、遊離形態で、又は必要に応じて薬学的に許容される誘導体の形態で治療のために使用できることも理解されるべきである。本発明において、薬学的に許容される誘導体としては、それを必要とする患者に投与された後に本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残留物を直接的若しくは間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、代謝産物、若しくはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書に記載の「本発明の化合物」とは、上記のような化合物の様々な誘導体形態を包含することを意味する。
【0038】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。
【0039】
好適な酸付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する酸から形成される。具体例としては、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩などが挙げられる。
【0040】
好適な塩基付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する塩基から形成される。具体例としては、アルミニウム、アルギニン、コリン、ジエチルアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウムなどが挙げられる。
【0041】
好適な塩に関する検討については、“Ｈａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
【0042】
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、本出願における様々な式の化合物から誘導されるものを指し、これには、生理学的に加水分解可能なエステル（生理学的条件下で加水分解されて、遊離酸又はアルコールの形態で本発明の化合物を放出し得る）が含まれる。本発明の化合物自体がエステルであってもよい。
【0043】
本発明の化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができ、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノール、又はエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。
【0044】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち本発明の化合物の投与によりインビボで形成される物質も本発明の範囲に含まれる。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物をもたらすのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【0045】
また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にあり、これは、それ自体は薬理学的活性をほとんど又は全く有さない場合があるが、身体内又は身体上に投与すると、例えば、加水分解的開裂により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る本発明の化合物の特定の誘導体である。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで所望の治療活性を有する化合物に容易に変換される化合物の機能的誘導体である。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）及び“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出され得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されるように、「プロ分子」として当業者に知られている特定の分子で置き換えることによって生成することができる。
【0046】
本発明には更に、保護基を有する本発明の化合物も包含される。本発明の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上にある感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合があり、それによって本発明の化合物の化学的に保護された形態が得られる。これは、従来の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１（この内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものにより達成されてもよい。保護基は、当該技術分野で知られている方法を使用して、好都合な後続段階で除去されてもよい。
【0047】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、及びより好ましくは±２％以内の範囲を指す。
【0048】
化合物
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0049】
【化5】
環Ａが、Ｃ６－１０芳香環又は５～１４員の複素芳香環であり、
Ｌ１が、直接結合又は－Ｒ２－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ３－６炭化水素環、３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環、若しくは５～１４員の複素芳香環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環、及びアラルキルが、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルが、更に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、又は４の整数であるが、
但し、Ｌ１が直接結合である場合、環Ａはベンゼン環ではない。）
【0050】
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａがベンゼン環若しくは５～６員の複素芳香環である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0051】
いくつかの実施形態では、本発明は、環Ａがベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、若しくはピリジン環である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0052】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌ１が直接結合若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0053】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌ１が直接結合、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0054】
いくつかの実施形態では、Ｌ１が直接結合であり、ｎが０である場合、環Ａは非置換フラン環でも非置換チオフェン環でもない。
【0055】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ６－１０アリール、若しくは－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであるか、又は２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ６－１０芳香環を形成し、これが－ＯＲ５で更に置換されていてもよく、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0056】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１が、－Ｃｌ、メチル、Ｆで置換されていてもよいフェニル、若しくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であるか、又は２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってベンゼン環を形成し、これがメトキシで更に置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0057】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0058】
ここで、
が、
である。
【化6】
【化7】
【0059】
様々な実施形態の任意の組み合わせによって得られる化合物は、本発明に包含される。
【0060】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない。
【0061】
【化8】
【0062】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【0063】
【表1A】
【表1B】
【表1C】
【表1D】
【0064】
調製方法
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法を提供する。
【0065】
【化9】
ＬＧが脱離基であり、好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩素であり、
残りの基が上で定義した通りである。）
【0066】
この反応は、好ましくは、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）又は有機塩基などの塩基の存在下で行われる。好ましくは、式（Ｉ）－ａの化合物を最初に塩基と混合し、次に式（Ｉ）－ｂの化合物を得られた混合物に添加する。反応溶媒は、好ましくは、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物（例えば、水とテトラヒドロフランとの混合物）である。反応温度は、０～５０℃、例えば２５℃が好ましい。
【0067】
医薬組成物及び治療方法
いくつかの実施形態では、予防若しくは治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、予防若しくは治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0068】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための薬剤の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【0069】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和における使用のための、本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【0070】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【0071】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、段階的な神経細胞死によって引き起こされる麻痺性認知症、及び進行性失禁によって引き起こされる疾患からなる群から選択され、好ましくはアルツハイマー病である。
【0072】
本発明における「薬学的に許容される担体」という用語は、それと共に治療薬が投与される希釈剤、補助物質、賦形剤、又はビヒクルを指し、この担体は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織との接触に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合ったものである。
【0073】
本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容される担体としては、水、及び石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油（落花生油、大豆油、鉱物油、ごま油など）などの滅菌液体が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物を静脈内投与する場合、水は、例示的な担体である。生理食塩水、並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。経口製剤には、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体が含まれる場合がある。好適な医薬担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【0074】
本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、この組成物は、注射（静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射（点滴を含む））若しくは経皮投与などの適切な経路を通じて投与することができ、又は経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所投与するか、若しくは眼科用製剤として投与するか、若しくは吸入により投与することができる。
【0075】
これらの投与経路に関して、本発明の医薬組成物は、好適な剤形で投与することができる。
【0076】
このような剤形としては、錠剤、カプセル、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。
【0077】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つ以上をある程度軽減する、投与されている化合物の量を指す。
【0078】
投与レジメンは、最適な所望の反応を提供するように調整することができる。例えば、1回のプッシュ投与を行うか、数回の分割投与を経時的に行うか、又は状態を処置する緊急の必要性によって示されるように、投与量を比例的に減少若しくは増加させることができる。投与量の値は、緩和される状態の種類及び重篤度に応じて変化し、単回投与又は複数回投与を含み得ることに留意されたい。更に、任意の特定の対象について、特定の投薬計画は、個人の必要性及び組成物を投与するか、又はその投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることが理解される。
【0079】
投与される本発明の化合物の量は、治療されている対象、障害、又は状態の重篤度、投与速度、化合物の性質及び処方する医師の裁量に依存するであろう。一般に、有効投与量は、単回又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約５０ｍｇ、例えば約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。体重７０ｋｇのヒトの場合、有効投与量は、約０．００７ｍｇ～約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ～約７００ｍｇ／日となるであろう。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもあるが、他の場合には、更に大量の用量を最初に数回の少量の用量に分割して一日にわたって投与することを条件として、このように大量の用量が、いかなる有害な副作用をも引き起こすことなく使用されることもある。
【0080】
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投与量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好適には０．１～５００ｍｇ、好ましくは０．５～３００ｍｇ、より好ましくは１～１５０ｍｇ、特に好ましくは１～５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇなどである。
【0081】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療」という用語は、そのような用語が適用される障害若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する。
【0082】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語には、ヒト又は非ヒト動物が含まれる。例示的なヒト対象には、疾患（本明細書に記載のものなど）を有するヒト対象（患者と呼ばれる）、又は正常な対象が含まれる。本明細書で使用される場合、「非ヒト動物」という用語には、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）並びに非ヒト霊長類、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）及び／又は家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ ａｎｉｍａｌｓ）（羊、犬、猫、牛、豚など）などの哺乳動物などの全ての脊椎動物が含まれる。
【0083】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つ以上の追加の治療剤又は予防剤を更に含むことができる。
【実施例】
【0084】
本発明の目的及び技術的解決策をより明確にするために、以下の実施例を参照して本発明の実施形態を詳細に説明する。しかしながら、当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解するであろう。実施例において特定の条件が指定されていない場合、それらは従来の条件又は製造業者が推奨する条件に従って実施されるものとする。使用した試薬又は機器について製造業者が示されていない場合は、全て市場で購入できる従来品である。
【0085】
化合物の構造は核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）又は質量スペクトル（ＭＳ）により決定した。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－５００又はＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＮＭＲによって測定した。使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化水（Ｄ２Ｏ）などであった。内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示した。
【0086】
ＭＳ測定機器は、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０）であった。
【0087】
分取高速液体クロマトグラフィー分離方法：
【0088】
機器モデル：Ｅｌｉｔｅ Ｐ３５００、クロマトグラフィーカラム：ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）；クロマトグラフィーカラム温度、２５℃；流量：４２ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ；溶出勾配：（０分：１０％Ａ、９０％Ｂ；２５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；３５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；３８分：１０％Ａ、９０％Ｂ；４０分：１０％Ａ、９０％Ｂ）；移動相：Ａ：メタノール、Ｂ：０．０５％ギ酸水溶液。
【0089】
以下の実施例で合成した化合物は分子式で表される化合物であり、化合物名はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗソフトウェアによって生成されたものである。
【0090】
実施例１：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）２－プロピルペンタンチオエート（化合物１）の合成
チアミン一リン酸クロリド（１ａ）（含有量８３％、２０ｇ、０．０４モル、１．０当量）を水（４０ｍＬ）に溶解し、撹拌により溶解した。水酸化ナトリウム溶液（３０％）を滴下してｐＨを１０．５～１１．０に調整し、混合物を３０分間撹拌した。系の温度を２５℃に維持し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈した２－プロピルペンタノイルクロリド（１ｂ）（０．０７モル、１．７５当量）を２０分以内に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、水相のｐＨを１．５に調整した。系が混濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ）をゆっくり滴下した。白色固体が沈殿し、それを濾過し、乾燥させた後、水（１００ｍＬ）に溶解した。混合物にＮａＨＣＯ３（１．０当量）を加え、撹拌して少数の泡を発生させ、濃縮乾固し、ＤＣＭを加え、撹拌し、溶解し、濾過して塩を除去し、濾液を濃縮して、表題化合物１（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８０－０．８３（ｔ，６Ｈ）．
【化10】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８０－０．８３（ｔ，６Ｈ）．
【0091】
実施例２：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）２－エチルブタンチオエート（化合物２）の合成
表題化合物２（白色固体）は、実施例１の１ｂを２－エチルブタノイルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ）．
【化11】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ）．
【0092】
実施例５：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）Ｏ－フェネチルカルボノチオエート（化合物５）の合成
表題化合物５（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂをクロロギ酸フェネチルに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【化12】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【0093】
実施例６：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）Ｏ－ベンジルカルボノチオエート（化合物６）の合成
表題化合物６（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂをクロロギ酸ベンジルに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
【化13】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
【0094】
実施例７：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）５－クロロチオフェン－２－カルボチオエート（化合物７）の合成
表題化合物７（白色固体）は、実施例１の１ｂを５－クロロチオフェン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【化14】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【0095】
実施例８：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）５－メトキシベンゾフラン－２－カルボチオエート（化合物８）の合成
【化15】
【0096】
表題化合物８（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを５－メトキシベンゾフラン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【0097】
実施例９：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）フラン－２－カルボチオエート（化合物９）の合成
表題化合物９（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂをフラン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【化16】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【0098】
実施例１０：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）１Ｈ－ピロール－２－カルボチオエート（化合物１０）の合成
表題化合物１０（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを１Ｈ－ピロール－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【化17】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【0099】
実施例１１：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－カルボチオエート（化合物１１）の合成
表題化合物１１（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【化18】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【0100】
実施例１２：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）５－（メトキシメチル）フラン－２－カルボチオエート（化合物１２）の合成
表題化合物１２（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを５－（メトキシメチル）フラン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【化19】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【0101】
実施例１３：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）ベンゾフラン－２－カルボチオエート（化合物１３）の合成
表題化合物１３（白色固体）は、実施例１の１ｂをベンゾフラン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【化20】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【0102】
実施例１４：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）チオフェン－２－カルボチオエート（化合物１４）の合成
表題化合物１４（白色固体）は、実施例１の１ｂをチオフェン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【化21】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【0103】
実施例１５：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）フラン－３－カルボチオエート（化合物１５）の合成
表題化合物１５（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂをフラン－３－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【化22】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【0104】
実施例１６：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）ピリジン－２－カルボチオエート（化合物１６）の合成
表題化合物１６（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを２－ピリジルカルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【化23】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【0105】
実施例１７：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）５－メチルフラン－２－カルボチオエート（化合物１７）の合成
表題化合物１７（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを５－メチルフラン－２－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【化24】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
【0106】
実施例１８：（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（（４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）ホルムアミド）－５－（ホスホノオキシ）ペント－２－エン－３－イル）２，５－ジメチルフラン－３－カルボチオエート（化合物１８）の合成
表題化合物１８（オフホワイト固体）は、実施例１の１ｂを２．５－ジメチルフラン－３－カルボニルクロリドに置き換えた以外は実施例１におけるのと同じ合成経路により調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【化25】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【0107】
生物学的アッセイ
実験例１
ＢＣＡタンパク質アッセイキットは碧云天（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）社から購入し、Ａβ４０及びＡβ４２検出キットはＷａｋｏから購入し、細胞培養関連試薬はＧｉｂｃｏから購入した。
実験例１
ＢＣＡタンパク質アッセイキットは碧云天（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）社から購入し、Ａβ４０及びＡβ４２検出キットはＷａｋｏから購入し、細胞培養関連試薬はＧｉｂｃｏから購入した。
【0108】
ＨＥＫ２９３ＡＰＰ／ｓｗ過剰発現細胞を、４８ウェルプレート中で１０％のＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）、及び１×ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で培養した。４ｍＭの化合物ストック溶液（ＤＭＥＭ培養培地に化合物を溶解することによって調製）を０．２２μｍ滅菌フィルターで濾過し、その後の使用のために－２０℃で保存した。７０％の細胞密度で、最終濃度が４００μＭに達するように４０μＬの化合物試験溶液を各ウェルに添加し、プレートを２４時間インキュベートした。
【0109】
培養培地の上清を回収した。上清の一部にＢＣＡ試薬を添加し、室温で３０分間インキュベートした後、各ウェルの吸光度値（すなわち、ＯＤ値）をマイクロプレートリーダーにより５７０ｎｍで測定した。総タンパク質濃度は、タンパク質標準曲線に従って計算した。一方、上清の残りの部分（１００μＬ）を、コートした９６ウェルプレートに添加し、４℃で一晩インキュベートし、溶液を除去し、試薬を洗浄した後、ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）標識抗体を添加し、４℃で２時間インキュベートした。試薬を除去し、洗浄した後、ＴＭＢ発色溶液を添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートし、その後、停止溶液を添加して、反応を停止させた。各ウェルの吸光度値（すなわち、ＯＤ値）をマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍで測定した。Ａβ４０及びＡβ４２の濃度は、それぞれＡβ４０及びＡβ４２の標準曲線に従って計算した。最終的に、Ａβ４０及びＡβ４２の濃度を総タンパク質濃度によって調整して、最終濃度を得た。試験結果を次の表に示す。
【0110】
【表2】
【0111】
＊化合物試験溶液はブランク対照には添加しなかった。
上記の試験結果によれば、本発明の化合物は、Ａβ４２及び／又はＡβ４０のレベルを有意に低下させることができる。
上記の試験結果によれば、本発明の化合物は、Ａβ４２及び／又はＡβ４０のレベルを有意に低下させることができる。
【0112】
実験例２．急性毒性試験
２．１．試験目的
２．１．試験目的
【0113】
試験化合物の安全性の予備評価のために、試験化合物をマウスに強制投与した後の毒性反応及び死亡を観察した。
【0114】
２．２．試験方法
【0115】
２．２．１．試験材料
ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。
ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。
【0116】
試験動物はＢｅｉｊｉｎｇ Ｋｅａｏ Ｘｉｅｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から提供された１８～２０ｇの昆明系統マウスであった。
【0117】
２．２．２．試験手順
１）０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａを蒸留水に添加して、０．７ｇ／１００ｍＬの溶液を調製した。
２）被験化合物を０．７％ＣＭＣ－Ｎａに添加し、１００ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。
３）各試験群は１０匹のマウスで構成され、全て雄であった。各マウスに試験化合物（２０００ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、１５日間の累積期間、強制経口投与した。投与後、動物の以下の応答について観察した：動物の食餌、外観、行動、分泌物、排泄物、異常な動物応答の症状、発症時間、重篤度、持続期間、可逆性、及び死亡。体重は、投与日、７日目及び１４日目に記録した。
１）０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａを蒸留水に添加して、０．７ｇ／１００ｍＬの溶液を調製した。
２）被験化合物を０．７％ＣＭＣ－Ｎａに添加し、１００ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。
３）各試験群は１０匹のマウスで構成され、全て雄であった。各マウスに試験化合物（２０００ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、１５日間の累積期間、強制経口投与した。投与後、動物の以下の応答について観察した：動物の食餌、外観、行動、分泌物、排泄物、異常な動物応答の症状、発症時間、重篤度、持続期間、可逆性、及び死亡。体重は、投与日、７日目及び１４日目に記録した。
【0118】
２．３．試験結果
【0119】
【表3】
【0120】
試験化合物の投与後、動物は異常を示さなかった。継続的な観察の間に重大な毒性反応は認められず、これは試験化合物が安全であることを示した。
【0121】
実験例３．水迷路行動試験
３．１．試験原理
水中のげっ歯類には、水環境から逃げようとする強い動機があり、最も速く、かつ最も直接的な方法で水環境から逃げることができる。水環境から逃げることを学習するプロセスは、動物の学習能力を反映している。周囲の環境に応じた空間的な位置決めと、水中の安全な場所（プラットフォームなど）まで意図的に泳ぐことは、動物の空間学習及び記憶能力を反映している可能性がある。
３．１．試験原理
水中のげっ歯類には、水環境から逃げようとする強い動機があり、最も速く、かつ最も直接的な方法で水環境から逃げることができる。水環境から逃げることを学習するプロセスは、動物の学習能力を反映している。周囲の環境に応じた空間的な位置決めと、水中の安全な場所（プラットフォームなど）まで意図的に泳ぐことは、動物の空間学習及び記憶能力を反映している可能性がある。
【0122】
３．２．試験方法
【0123】
３．２．１．試験材料
１）試験動物
試験動物は、ＡＰＰ／ＰＳ１ ２×Ｔｇマウス（ブランク対照としてＣ５７ＢＬ／６野生型マウス）であった。生後６～８ヶ月、体重２０～４０ｇのマウスをジャクソン研究所から購入した。
１）試験動物
試験動物は、ＡＰＰ／ＰＳ１ ２×Ｔｇマウス（ブランク対照としてＣ５７ＢＬ／６野生型マウス）であった。生後６～８ヶ月、体重２０～４０ｇのマウスをジャクソン研究所から購入した。
【0124】
ＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、ＡＰＰ／ＰＳ１ジトランスジェニックアルツハイマー病（２×Ｔｇ－ＡＤ）モデルマウスであり、Ａβの沈着の出現はタウタンパク質の病理学的変化よりも数か月早く、これは、アルツハイマー病の臨床プロセス及び病理学的変化をより正確にシミュレートできる。
【0125】
２）主な試薬
ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入；
陽性対照：ＢＴＭＰ（ベンフォチアミン）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒａｉｓｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．により調製。
ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入；
陽性対照：ＢＴＭＰ（ベンフォチアミン）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒａｉｓｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．により調製。
【0126】
比較化合物１：
を、ＣＮ２０１８１１４３５５８４．Ｘの実施例６の方法に従って調製した。
【化26】
【0127】
３）主な機器
【0128】
【表4】
【0129】
３．２．２．試験方法
１）薬物の調製及び投与の情報
１．１．薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａに適量の水を加え、加熱して溶解し、室温まで放冷し、１００ｍＬに希釈し、４℃で保存した。
１）薬物の調製及び投与の情報
１．１．薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａに適量の水を加え、加熱して溶解し、室温まで放冷し、１００ｍＬに希釈し、４℃で保存した。
【0130】
ＢＴＭＰの調製：１００ｍｇのＢＴＭＰを１０ｍＬの０．７％ＣＭＣ－Ｎａに添加して、１０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製して使用した。
【0131】
試験化合物及び比較化合物１の調製：１００ｍｇの被験化合物を秤量し、１０ｍＬの０．７％ＣＭＣ－Ｎａに添加して、１０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製して使用した。
【0132】
１．２．投与情報
実験用マウスをランダムに群分けした（１群当たり９匹又は１０匹のマウス）。各群のマウスに、０．２ｍＬ／１０ｇ体重の投与量を１日１回、８週間強制経口投与した。
実験用マウスをランダムに群分けした（１群当たり９匹又は１０匹のマウス）。各群のマウスに、０．２ｍＬ／１０ｇ体重の投与量を１日１回、８週間強制経口投与した。
【0133】
【表5】
【0134】
２）試験手順
ブランク対照群、モデル群、及び試験群のマウスに、上記の投与量／仕様に従って連続８週間、経口投与した。水迷路の訓練及び試験を投与の最終週に開始した。水迷路の訓練及び試験を６日間続け、訓練期間は５日間、試験期間は１日であった。更に、水迷路の訓練及び試験期間中（合計６日間）、照明などの室内条件を一定に保ち、部屋は静かに保ち、環境及び人員からの干渉は排除した。
ブランク対照群、モデル群、及び試験群のマウスに、上記の投与量／仕様に従って連続８週間、経口投与した。水迷路の訓練及び試験を投与の最終週に開始した。水迷路の訓練及び試験を６日間続け、訓練期間は５日間、試験期間は１日であった。更に、水迷路の訓練及び試験期間中（合計６日間）、照明などの室内条件を一定に保ち、部屋は静かに保ち、環境及び人員からの干渉は排除した。
【0135】
２．１．試験前の準備：水温を２２±３℃に保ちながら適量の水を水迷路プールに入れた。プラットフォームを水面下１ｃｍの固定位置（目標象限）に置き、水が白くなってプラットフォームがはっきり見えなくなるまで二酸化チタンを添加した。
【0136】
２．２．訓練期間（１日目～５日目）：各日、最初の象限での訓練の前に、各マウスをプラットフォーム上に１５秒間置き（プラットフォーム上でのマウスの安心感を高めるため）、その後マウスをプラットフォームが配置された象限からプールに（頭をプールの壁に向けて）入れ、水泳時間は６０秒に設定した。マウスが６０秒以内にプラットフォームを発見し、５秒間滞在した場合、プラットフォームの発見に成功したと見なした。マウスがプラットフォームを発見できなかった場合、時間は６０秒として記録した。マウスをプラットフォームに誘導し、２０秒間滞在させた後、マウスを取り出し、このマウスの象限訓練を終了した。
【0137】
最初の象限での訓練の後、残りの３つの象限において順番にマウスを訓練した。訓練前にマウスをプラットフォーム上に１５秒間置く必要はない。２つの象限ごとの各マウスの訓練を１０～１５分の間隔で実施した。このようにして５日間連続して訓練を実行した。
【0138】
２．３．試験期間（６日目）：最後の訓練から２４時間後、プラットフォームを取り外し、以前にプラットフォームが配置された象限の反対側の位置（つまり、プラットフォームから最も離れた位置）にマウスを落下させた。マウスが目標象限（以前にプラットフォームが配置された象限）にいた時間、以前にプラットフォームが配置された位置を横断した回数（プラットフォームを横断した回数）、及び以前にプラットフォームが配置された位置を初めて横断した時間（潜時）を記録し、これらをマウスの空間学習及び記憶能力を評価するための指標として使用した。
【0139】
【表6】
【0140】
注：ブランク対照群と比較して、＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５；モデル群と比較して、＃＃Ｐ＜０．０１、＃Ｐ＜０．０５。
試験結果によれば、本願の化合物を投与した試験群の動物の潜伏期間（例えば、化合物１を投与した試験群の動物の潜伏期間は２２．０±１．５秒であった）は、ブランク対照群の動物の潜伏時間（２１．８±３．３秒）と実質的に同等であり、ＢＴＭＰ又は比較化合物１を投与した試験群の動物の潜伏時間（それぞれ、２７．３±１．６秒及び２７．０±１．３秒）よりもはるかに短かった。本願の化合物によって達成されるこの効果は予想外である。
試験結果によれば、本願の化合物を投与した試験群の動物の潜伏期間（例えば、化合物１を投与した試験群の動物の潜伏期間は２２．０±１．５秒であった）は、ブランク対照群の動物の潜伏時間（２１．８±３．３秒）と実質的に同等であり、ＢＴＭＰ又は比較化合物１を投与した試験群の動物の潜伏時間（それぞれ、２７．３±１．６秒及び２７．０±１．３秒）よりもはるかに短かった。本願の化合物によって達成されるこの効果は予想外である。
【0141】
実験例４．跳躍台試験
１．１．試験動物及び試薬
本試験で使用したマウスは、Ｘｉｐｕｅｒ－ＢＩＫＡＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、生後３～４週、体重１６～１８ｇのＳＰＦグレードＩＣＲマウスであった。
１．１．試験動物及び試薬
本試験で使用したマウスは、Ｘｉｐｕｅｒ－ＢＩＫＡＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、生後３～４週、体重１６～１８ｇのＳＰＦグレードＩＣＲマウスであった。
【0142】
スコポラミン臭化水素酸塩三水和物は、ａｌａｄｄｉｎから購入した（製品番号：Ｓ１０７４１８、純度：９８％）。
【0143】
亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した（製品番号：１００２００１８、仕様：分析グレード）。
【0144】
１．２．薬物の調製及び投与の情報
１）薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａを秤量し、適量の精製水を加え、加熱して溶解し、室温まで放冷し、１００ｍＬに希釈し、４℃で保存した。
１）薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａを秤量し、適量の精製水を加え、加熱して溶解し、室温まで放冷し、１００ｍＬに希釈し、４℃で保存した。
【0145】
試験品の調製：１００ｍｇの被験化合物を秤量し、１０ｍＬの０．７％ＣＭＣ－Ｎａに添加して、１０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製して使用した。
【0146】
２）投与情報
実験用マウスをランダムに群分けした（１群当たり９匹又は１０匹のマウス）。各群のマウスに、０．２ｍＬ／１０ｇ体重の投与量を１日１回、３週間強制経口投与した。
実験用マウスをランダムに群分けした（１群当たり９匹又は１０匹のマウス）。各群のマウスに、０．２ｍＬ／１０ｇ体重の投与量を１日１回、３週間強制経口投与した。
【0147】
【表7】
【0148】
１．３．試験手順
実験用動物に、上記の投与量／仕様に従って連続３週間強制投与した。投与最終日に訓練を開始し、２４時間後に試験を実施した。
実験用動物に、上記の投与量／仕様に従って連続３週間強制投与した。投与最終日に訓練を開始し、２４時間後に試験を実施した。
【0149】
１）スコポラミン誘発性急性記憶機能障害モデル
実験用動物に３週間強制投与し、最後の投与の０．５時間後にスコポラミン（マウス：２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。動物をＹＬＳ－３ＴＢ跳躍台検出器を使用して訓練し、２４時間後に記憶獲得機能を試験した。潜伏期間（カウント開始から最初に台から飛び降りるまでの時間）及びエラー数（電気ショック数）を記録した。
実験用動物に３週間強制投与し、最後の投与の０．５時間後にスコポラミン（マウス：２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。動物をＹＬＳ－３ＴＢ跳躍台検出器を使用して訓練し、２４時間後に記憶獲得機能を試験した。潜伏期間（カウント開始から最初に台から飛び降りるまでの時間）及びエラー数（電気ショック数）を記録した。
【0150】
２）亜硝酸ナトリウム誘発性低酸素性記憶障害モデル
実験用動物に３週間強制投与した。最後の投与から１時間後、動物をＹＬＳ－３ＴＢ跳躍台検出器を用いて訓練した。訓練後、直ちに亜硝酸ナトリウム（マウス：１２０ｍｇ／ｋｇ）を（首に）皮下注射した。跳躍台試験を２４時間後に実施した。潜伏期間（カウント開始から最初に台から飛び降りるまでの時間）及びエラー数（電気ショック数）を記録した。
実験用動物に３週間強制投与した。最後の投与から１時間後、動物をＹＬＳ－３ＴＢ跳躍台検出器を用いて訓練した。訓練後、直ちに亜硝酸ナトリウム（マウス：１２０ｍｇ／ｋｇ）を（首に）皮下注射した。跳躍台試験を２４時間後に実施した。潜伏期間（カウント開始から最初に台から飛び降りるまでの時間）及びエラー数（電気ショック数）を記録した。
【0151】
１．４．跳躍台試験における行動検出
ＹＬＳ－３ＴＢ跳躍台検出器は、透明板で５つの区画に分割した。区画の底部を銅グリッドで覆い、５０Ｖの電圧を印加した。高さ３．５ｃｍ、直径３．５ｃｍのゴムパッド台を各区画に入れて、マウスが電気ショックを回避するための安全領域として機能させた。正式な試験前の実験用マウスの訓練：環境に慣れるために実験用マウスを台付きの小さな区画に５分間入れ（５つの区画は接続されている）、その後、電圧５０Ｖ、電流１．００ｍＡで通電して刺激した（この時点では全ての実験用マウスがグリッド上にいた）。マウスは高いところから飛び降りる習性がある。飛び降りると、ショックを受けて記憶が生成される。電流を５分間印加し、これは訓練プロセスとして機能した。
ＹＬＳ－３ＴＢ跳躍台検出器は、透明板で５つの区画に分割した。区画の底部を銅グリッドで覆い、５０Ｖの電圧を印加した。高さ３．５ｃｍ、直径３．５ｃｍのゴムパッド台を各区画に入れて、マウスが電気ショックを回避するための安全領域として機能させた。正式な試験前の実験用マウスの訓練：環境に慣れるために実験用マウスを台付きの小さな区画に５分間入れ（５つの区画は接続されている）、その後、電圧５０Ｖ、電流１．００ｍＡで通電して刺激した（この時点では全ての実験用マウスがグリッド上にいた）。マウスは高いところから飛び降りる習性がある。飛び降りると、ショックを受けて記憶が生成される。電流を５分間印加し、これは訓練プロセスとして機能した。
【0152】
試験：動物を１匹ずつ跳躍区画内の台に置いた。各動物を置く時間間隔は５秒間であった。最初の動物を台に置いた後、直ちに電気を印加した。電気印加時間は６分間であった。電気印加終了後にデータを印刷し、潜伏期間（カウント開始から最初に台から飛び降りるまでの時間）とエラー数（試験期間中の電気ショック数）を記録した。動物を置く時間が異なるため、動物を置く実際の時間に応じて時間差を差し引くことができる。
【0153】
【表8】
【0154】
注：ブランク対照群と比較して、＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５；ＡＤモデル群と比較して、＃＃Ｐ＜０．０１、＃Ｐ＜０．０５。
【0155】
【表9】
【0156】
注：ブランク対照群と比較して、＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５；ＡＤモデル群と比較して、＃＃Ｐ＜０．０１、＃Ｐ＜０．０５。
【0157】
実験例５．暗所回避試験における行動検出
１．試験材料
１．１．試験動物及び試薬
本試験で使用したマウスは、Ｘｉｐｕｅｒ－ＢＩＫＡＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、生後３～４週、体重１６～１８ｇのＳＰＦグレードＩＣＲマウスであった。
１．試験材料
１．１．試験動物及び試薬
本試験で使用したマウスは、Ｘｉｐｕｅｒ－ＢＩＫＡＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、生後３～４週、体重１６～１８ｇのＳＰＦグレードＩＣＲマウスであった。
【0158】
無水エタノール：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．；製品番号：Ｇ７３５３７Ｂ；純度：≧９９．７％。
【0159】
１．２．薬物の調製及び情報
１）薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａを秤量し、適量の精製水を加え、加熱して溶解し、室温まで放冷し、１００ｍＬに希釈し、４℃で保存した。
１）薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：０．７ｇのＣＭＣ－Ｎａを秤量し、適量の精製水を加え、加熱して溶解し、室温まで放冷し、１００ｍＬに希釈し、４℃で保存した。
【0160】
試験品の調製：１００ｍｇの被験化合物を秤量し、１０ｍＬの０．７％ＣＭＣ－Ｎａに添加して、１０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製して使用した。
【0161】
２）投与情報
実験用マウスをランダムに群分けした（１群当たり９匹又は１０匹のマウス）。各群のマウスに、０．２ｍＬ／１０ｇ体重の投与量を１日１回、３週間強制経口投与した。
実験用マウスをランダムに群分けした（１群当たり９匹又は１０匹のマウス）。各群のマウスに、０．２ｍＬ／１０ｇ体重の投与量を１日１回、３週間強制経口投与した。
【0162】
【表10】
【0163】
２．エタノールにより誘発される記憶再生障害モデル
実験用マウス動物に３週間強制投与した。最後の投与から１時間後に、マウスをＹＬＳ－１７Ｂ暗所回避試験機を使用して訓練した。試験を２４時間後に実行した。４５％エタノール溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ）を試験の３０分前に強制経口投与した。動物の潜伏期間（カウント開始から最初に暗区画に入るまでの時間）及びエラー数（電気ショック数）を記録した。
実験用マウス動物に３週間強制投与した。最後の投与から１時間後に、マウスをＹＬＳ－１７Ｂ暗所回避試験機を使用して訓練した。試験を２４時間後に実行した。４５％エタノール溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ）を試験の３０分前に強制経口投与した。動物の潜伏期間（カウント開始から最初に暗区画に入るまでの時間）及びエラー数（電気ショック数）を記録した。
【0164】
暗所回避自動試験機の活動ボックスは２つの区画（明暗）で構成され、２つの区画の間には穴があり、ボックスは底部を銅グリッドで覆われ、動物は通常、暗区画に入る。正式な試験の前に、実験用マウスを、背中を穴の入り口に向けて明区画内に入れることによって訓練して、５分間環境に慣れさせ、その後、暗区画内の銅グリッドに電圧５０Ｖ、電流１．００ｍＡ（実際の状況に応じて調整できる）で２時間通電して刺激した。動物が電気ショックを受けると、明区画に入るか、又は２つの区画の間を行ったり来たりした。電流を５分間連続して印加し、これは訓練プロセスとして機能した。
【0165】
試験：エタノールでモデル化したマウスを、背中を穴の入り口に向けて一匹ずつ明区画内に入れ、各動物を置く時間間隔は５秒であった。最初の動物を明区画内に置いた後、すぐに電気を印加した。電気印加時間は６分間であった。電気印加終了後にデータを印刷し、潜伏期間（カウント開始から最初に暗区画に入るまでの時間）とエラー数（試験期間中の電気ショック数）を記録した。動物を置く時間が異なるため、動物を置く実際の時間に応じて時間差を差し引く必要がある。マウスが５分以内に暗区画に入らなかった場合、潜伏期間は３００秒として記録した。
【0166】
統計分析：全てのデータは平均値±標準偏差として表し、分析にはＳＰＳＳソフトウェアを使用した。
【0167】
【表11】
【0168】
注：ブランク群と比較して、＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５；ＡＤモデル群と比較して、＃＃Ｐ＜０．０１、＃Ｐ＜０．０５。
【0169】
実験例６．薬物動態試験
１．１実験動物及び試薬
この試験で使用したＳＤラットはＺｈｅｊｉａｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ ｒｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。体重約２５０ｇのＳＰＦグレードの雄雌両方のラットを使用した。
１．１実験動物及び試薬
この試験で使用したＳＤラットはＺｈｅｊｉａｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ ｒｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。体重約２５０ｇのＳＰＦグレードの雄雌両方のラットを使用した。
【0170】
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手した（製品番号：２０１６０７０４）。
【0171】
ＢＴＭＰはＳｈａｎｇｈａｉ Ｒａｉｓｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって調製されている。
【0172】
比較化合物２：
を、ＣＮ２０１８１１４３５５８４．Ｘの実施例１３に記載の方法に従って調製した。
【化27】
【0173】
１．２薬物の調製
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：７ｇのＣＭＣ－Ｎａを正確に秤量し、１Ｌのビーカーに入れた。マグネチックスターラーをビーカーに入れ、次に１Ｌの精製水を添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
０．７％ＣＭＣ－Ｎａの調製：７ｇのＣＭＣ－Ｎａを正確に秤量し、１Ｌのビーカーに入れた。マグネチックスターラーをビーカーに入れ、次に１Ｌの精製水を添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
【0174】
試験品の調製：適量の試験品を秤量し、乳鉢で微粉末として粉砕した。特定の量のビヒクルを適切な容器に添加し、次に磁気撹拌下で粉砕した試験品を容器に添加した。外観が均一になるまで混合物を撹拌した。残りのビヒクルを徐々に添加し、続いて少なくとも２０分間磁気撹拌して、１５．３５３ｍＭの濃度の溶液を調製した。
【0175】
１．３試験手順
（１）吸収試験
ＳＤラットを３つの群（各群６匹のラット、半分が雄で半分が雌）に分けた。各群の動物に、化合物１（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）、ＢＴＭＰ（７１．６ｍｇ／ｋｇ、１５．３５３ｍＭ）、又は比較化合物２（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）をそれぞれ単回強制投与した。薬物投与前（０分）並びに薬物投与から３分、８分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１２時間、２４時間及び４８時間後に採血した（約２００μＬ／回）。血液をＥＤＴＡで抗凝固処理し、採取後氷上に置いた。各時点で採取した血液サンプルについて、１５０μＬの全血を採取し、１５０μＬの５．２％過塩素酸を添加して、ＴＭ（チアミン）及びＴＤＰ（チアミン二リン酸）を測定した（ＴＭ及びＴＤＰは、化合物１、ＢＴＭＰ及び比較化合物２のインビボ代謝産物であった）。サンプルは全て冷凍し、－８０℃の冷蔵庫で保管した。
（１）吸収試験
ＳＤラットを３つの群（各群６匹のラット、半分が雄で半分が雌）に分けた。各群の動物に、化合物１（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）、ＢＴＭＰ（７１．６ｍｇ／ｋｇ、１５．３５３ｍＭ）、又は比較化合物２（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）をそれぞれ単回強制投与した。薬物投与前（０分）並びに薬物投与から３分、８分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１２時間、２４時間及び４８時間後に採血した（約２００μＬ／回）。血液をＥＤＴＡで抗凝固処理し、採取後氷上に置いた。各時点で採取した血液サンプルについて、１５０μＬの全血を採取し、１５０μＬの５．２％過塩素酸を添加して、ＴＭ（チアミン）及びＴＤＰ（チアミン二リン酸）を測定した（ＴＭ及びＴＤＰは、化合物１、ＢＴＭＰ及び比較化合物２のインビボ代謝産物であった）。サンプルは全て冷凍し、－８０℃の冷蔵庫で保管した。
【0176】
（２）脳分布試験
雄のＳＤラットを３つの群（各群１６匹のラット）に分けた（４匹の動物を４つの時点で屠殺した）。各群の動物に、化合物１（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）、ＢＴＭＰ（７１．６ｍｇ／ｋｇ、１５．３５３ｍＭ）、又は比較化合物２（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）のいずれかをそれぞれ単回強制投与した。投与から５分、１時間、３時間、及び９時間後に動物を屠殺した。屠殺後直ちに脳を取り出し、氷冷水ですすぎ、水分を吸収させた。５０ｍｇの脳組織を秤量し、０．４５ｍＬの１００ｍＭリン酸水素二カリウム緩衝液（ｐＨ＝５．０）に添加し、ホモジナイズした。血液サンプルを同時に採取し、ＥＤＴＡで抗凝固処理した。採取後、血液サンプルを氷上に置いた。１５０μＬの全血を採取し、１５０μＬの５．２％過塩素酸を添加してＴＭを測定した。別の４匹の動物には、内因性ＴＭ濃度を測定するために生理食塩水を強制投与した。サンプルは全て冷凍し、－８０℃の冷蔵庫で保管した。
雄のＳＤラットを３つの群（各群１６匹のラット）に分けた（４匹の動物を４つの時点で屠殺した）。各群の動物に、化合物１（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）、ＢＴＭＰ（７１．６ｍｇ／ｋｇ、１５．３５３ｍＭ）、又は比較化合物２（７５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基、１５．３５３ｍＭ）のいずれかをそれぞれ単回強制投与した。投与から５分、１時間、３時間、及び９時間後に動物を屠殺した。屠殺後直ちに脳を取り出し、氷冷水ですすぎ、水分を吸収させた。５０ｍｇの脳組織を秤量し、０．４５ｍＬの１００ｍＭリン酸水素二カリウム緩衝液（ｐＨ＝５．０）に添加し、ホモジナイズした。血液サンプルを同時に採取し、ＥＤＴＡで抗凝固処理した。採取後、血液サンプルを氷上に置いた。１５０μＬの全血を採取し、１５０μＬの５．２％過塩素酸を添加してＴＭを測定した。別の４匹の動物には、内因性ＴＭ濃度を測定するために生理食塩水を強制投与した。サンプルは全て冷凍し、－８０℃の冷蔵庫で保管した。
【0177】
（３）サンプルのアッセイ
サンプル中のＴＭ及びＴＤＰの濃度をＨＰＬＣ－ＦＬＤによって測定した。
サンプル中のＴＭ及びＴＤＰの濃度をＨＰＬＣ－ＦＬＤによって測定した。
【0178】
（４）データ処理
ＤＡＳソフトウェアのノンコンパートメントモデルを使用して、投与後のラットの血液中のＴＭ及びＴＤＰの薬物動態パラメータを計算した。ラットにおける薬物投与後の脳組織中のＴＭ濃度を測定し、平均値及び標準偏差を計算した。薬物－時間曲線下面積ＡＵＣは、台形法を使用して計算した。
ＤＡＳソフトウェアのノンコンパートメントモデルを使用して、投与後のラットの血液中のＴＭ及びＴＤＰの薬物動態パラメータを計算した。ラットにおける薬物投与後の脳組織中のＴＭ濃度を測定し、平均値及び標準偏差を計算した。薬物－時間曲線下面積ＡＵＣは、台形法を使用して計算した。
【0179】
１．４試験結果
１．４．１吸収試験におけるラットの血漿濃度及び薬物動態パラメータ
ラットへの単回強制投与後の化合物１、ＢＴＭＰ、及び比較化合物２の薬物動態パラメータの概要を表１に示す。
１．４．１吸収試験におけるラットの血漿濃度及び薬物動態パラメータ
ラットへの単回強制投与後の化合物１、ＢＴＭＰ、及び比較化合物２の薬物動態パラメータの概要を表１に示す。
【0180】
【表12】
【0181】
上記試験結果によれば、同じ薬剤用量において、化合物１投与群のＴＭ及びＴＤＰ曝露量は、ＢＴＭＰ及び比較化合物２投与群のものよりも高かった。更に、ＴＤＰのｔ１／２に関して、化合物１投与群のｔ１／２は、ＢＴＭＰ又は比較化合物２投与群のｔ１／２に比べて有意に高かった。
【0182】
１．４．２脳分布試験における異なる時間でのラットの脳及び全血中の濃度変化
化合物１、ＢＴＭＰ、及び比較化合物２をラットに単回強制投与した後の異なる時点での脳及び全血中のＴＭ濃度を表２に示す。
化合物１、ＢＴＭＰ、及び比較化合物２をラットに単回強制投与した後の異なる時点での脳及び全血中のＴＭ濃度を表２に示す。
【0183】
【表13】
【0184】
上記のデータによれば、化合物１、ＢＴＭＰ、及び比較化合物２をラットに強制投与した後の脳中のＴＭのＡＵＣ（０時間での濃度を差し引いて計算）は、それぞれ１１５６．６ｎｇ・ｈ／ｇ、７３９．９ｎｇ・ｈ／ｇ、及び５５５．９ｎｇ・ｈ／ｇであった。化合物１投与群のＴＭのＡＵＣは、ＢＴＭＰ投与群のものの１．５６倍、比較化合物２投与群のものの２．０８倍であった。
【0185】
本明細書に記載された変更に加えて、本発明の様々な変更は、以上の説明から当業者には明らかとなるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。本明細書で参照される全ての特許、出願、雑誌記事、書籍、及びその他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】2024-01-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。【化1】
環Ａが、Ｃ６－１０芳香環又は５～１４員の複素芳香環であり、
Ｌ１が、直接結合又は－Ｒ２－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ３－６炭化水素環、３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環、若しくは５～１４員の複素芳香環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環、及びアラルキルは、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルが、更に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、又は４の整数であるが、
但し、Ｌ１が直接結合である場合、環Ａはベンゼン環ではない。）
【請求項2】
環Ａがベンゼン環若しくは５～６員の複素芳香環である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項3】
環Ａがベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、若しくはピリジン環である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項4】
Ｌ１が直接結合若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項5】
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－ＣＨ２－、若しくは－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項6】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ６－１０アリール、若しくは－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであるか、若しくは２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ６－１０芳香環を形成し、これが－ＯＲ５で更に置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項7】
Ｒ１が、－Ｃｌ、メチル、Ｆで置換されていてもよいフェニル、若しくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であるか、若しくは２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってベンゼン環を形成し、これがメトキシで更に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項8】
【化2】
【化3】
【請求項9】
以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。【表1】
【請求項10】
予防若しくは治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項11】
神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための薬剤の製造における、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は請求項１０に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項12】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、段階的な神経細胞死によって引き起こされる麻痺性認知症、及び進行性失禁によって引き起こされる疾患からなる群から選択され、好ましくはアルツハイマー病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法。
【化4】
ＬＧが脱離基であり、好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩素であり、
残りの基が請求項１～３のいずれか一項に定義される通りである。）
【手続補正書】
【提出日】2024-04-08
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。【化1】
環Ａが、Ｃ６－１０芳香環又は５～１４員の複素芳香環であり、
Ｌ１が、直接結合又は－Ｒ２－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＲ３－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３Ｒ４、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ３－６炭化水素環、３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環、若しくは５～１４員の複素芳香環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環、及びアラルキルは、各発生時に、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルが、更に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各発生時に、各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及びＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、又は４の整数であるが、
但し、Ｌ１が直接結合である場合、環Ａはベンゼン環ではない。）
【請求項2】
環Ａがベンゼン環若しくは５～６員の複素芳香環である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項3】
環Ａがベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、若しくはピリジン環である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項4】
Ｌ１が直接結合若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項5】
Ｌ１が直接結合、－Ｏ－ＣＨ２－、若しくは－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項6】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ６－１０アリール、若しくは－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであるか、若しくは２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってＣ６－１０芳香環を形成し、これが－ＯＲ５で更に置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項7】
Ｒ１が、－Ｃｌ、メチル、Ｆで置換されていてもよいフェニル、若しくは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３であるか、若しくは２つのＲ１が、それらが結合している基と一緒になってベンゼン環を形成し、これがメトキシで更に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項8】
【化2】
【化3】
【請求項9】
以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。【表1】
【請求項10】
予防若しくは治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項11】
神経変性疾患の予防若しくは治療、又は神経変性疾患の症状の緩和のための薬剤の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は請求項１０に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項12】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、段階的な神経細胞死によって引き起こされる麻痺性認知症、及び進行性失禁によって引き起こされる疾患からなる群から選択され、好ましくはアルツハイマー病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法。
【化4】
ＬＧが脱離基であり、好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩素であり、
残りの基が請求項１～３のいずれか一項に定義される通りである。）
【国際調査報告】