特表 2024-520160 感湿性の医薬組成物のための保護コーティング

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-21

(54)【発明の名称】感湿性の医薬組成物のための保護コーティング

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/30 20060101AFI20240514BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240514BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240514BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20240514BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240514BHJP

【ＦＩ】

A61K9/30

A61K47/44

A61K47/32

A61K47/34

A61K47/02

A61K31/4545

A61K33/24

A61P1/00

A61P3/02

A61P27/02

A61P25/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574831

(86)(22)【出願日】2022-06-03

(85)【翻訳文提出日】2023-12-05

(86)【国際出願番号】 US2022072742

(87)【国際公開番号】W WO2022261610

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】63/197,880

(32)【優先日】2021-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】501477831

【氏名又は名称】アール．ピー． シェーラー テクノロジーズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】トッド・アンソニー・スタッズマン

(72)【発明者】

【氏名】アリッサ・ロビン・ケルナー

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ・マイケル・シュニッツ

(72)【発明者】

【氏名】ダニエラ・チョロボク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA44

4C076BB01

4C076DD25

4C076EE06H

4C076EE09H

4C076EE53H

4C076FF63

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086GA07

4C086GA08

4C086HA08

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086NA03

4C086ZA02

4C086ZA33

4C086ZA66

4C086ZC21

(57)【要約】

医薬組成物、及びワックスコーティングされた錠剤を含む医薬組成物を調製するための方法が提供される。具体的には、ワックスコーティングは、フィルムコーティングプロセスの前に医薬錠剤に適用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性医薬成分(API)を含む錠剤、
ワックスを含む、錠剤の表面上の第1のコーティング、及び
ポリビニルアルコールを含む、第1のコーティングの表面上の第2のコーティング
を含む、医薬組成物。

【請求項2】

ワックスがカルナウバワックスを含む、請求項1に記載の医薬組成物。

【請求項3】

0.5～1.0%w/wのワックスを含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項4】

第1のコーティングがワックスからなる、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

第2のコーティングが、OPADRY(登録商標)水分バリアフィルムコーティングである、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

第2のコーティングの表面上に第3のコーティングを更に含み、第3のコーティングが、アクリル酸及び/又はアクリレートを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

第3のコーティングが、ACRYL-EZE(登録商標)腸溶コーティングである、請求項6に記載の医薬組成物。

【請求項8】

APIが、ALXN1840又はAKST4290を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

錠剤が、重炭酸ナトリウムを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

医薬組成物を調製するための方法であって、
活性医薬成分(API)を含む錠剤を圧縮する工程、
錠剤の表面を、ワックスを含む第1のコーティングでコーティングする工程、
第1のコーティングの表面を、ポリビニルアルコールを含む第2のコーティングでコーティングする工程
を含む、方法。

【請求項11】

錠剤の表面を第1のコーティングでコーティングする工程が、第1のコーティングによる錠剤の、第1のコーティングからの質量増加が0.5～1.0%になるように、錠剤の表面をコーティングすることを含む、請求項10に記載の方法。

【請求項12】

第1のコーティングの表面をコーティングする工程が、錠剤及び第1のコーティングの、第2のコーティングからの質量増加が1～30%になるように、第1のコーティングの表面をコーティングすることを含む、請求項10から11のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

錠剤及び第1のコーティングの、第2のコーティングからの質量増加が、15～25%である、請求項12に記載の方法。

【請求項14】

ワックスがカルナウバワックスを含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

第1のコーティングがワックスからなる、請求項10から14のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

第2のコーティングが、OPADRY(登録商標)水分バリアフィルムコーティングである、請求項10から15のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

第2のコーティングの表面を、アクリル酸及び/又はアクリレートを含む第3のコーティングでコーティングすることを更に含む、請求項10から16のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

第3のコーティングが、ACRYL-EZE(登録商標)腸溶コーティングである、請求項17に記載の方法。

【請求項19】

APIが、ALXN1840又はAKST4290を含む、請求項10から18のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

錠剤が、重炭酸ナトリウムを含む、請求項10から19のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2021年6月7日出願の米国特許仮出願第63/197,880号の利益及び優先権を主張するものである。

【0002】

これは、コーティングを含む医薬組成物、及び医薬組成物をコーティングするための方法に関する。具体的には、これは、医薬組成物のためのワックスコーティング、及びワックスコーティングを医薬組成物に適用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

医薬組成物は、典型的には、活性医薬成分及び1つ又は複数の不活性成分の両方を含む。活性医薬成分(API)は、生物学的に活性でありえ、患者の症状、疾患、障害及び/又は病気に直接影響するように設計されうる。一方、医薬組成物の不活性成分は薬学的に不活性であり、これらに限定されないが、長期安定性の改善、固体製剤の充填若しくは希釈、薬物吸収の促進、液体製剤の粘度の変更、溶解度の強化、及び/又は医薬組成物の製造の補助を含む様々な目的のために使用されうる。

【0004】

多くの医薬組成物(例えば、錠剤等の剤形)は、薬品製造プロセスの間に水性フィルムコーティングでコーティングされる。しかしながら、水性フィルムコーティングは、特定のAPI及び医薬組成物の製剤全体に依存する課題を引き起こしうる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許仮出願第63/197,880号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

一部の医薬組成物は、感湿性の材料を含む。例えば、感湿性であり、フィルムコーティングプロセスの間に生じうる水の導入の際に分解し始めうる様々なAPIが存在する。APIのこの分解は、効力が低く、保存寿命が短縮し、及び/又は薬物製品の重要な品質特性(CQA)を損なう剤形をもたらしうる。

【0007】

更に、医薬組成物の成分のうちのいくつかは、高度に可溶性でありうる。したがって、コーティングを医薬組成物(例えば、錠剤)に適用する場合、医薬組成物は、溶解し始めうる。この結果、市販には許容されない可能性のあるフィルムコーティングの欠陥が生じうる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本出願人らは、医薬組成物(例えば、錠剤)が、水性フィルムコーティングを開始する前に、最初にワックスコーティングでコーティングすることができることを発見した。本出願人らは、この最初のワックスコーティングが、医薬組成物錠剤の溶解プロファイルに影響を与えるのには十分ではないが、コア錠剤の安定性も完全性も損なうことなくフィルムコートにベースコートを適用するのに十分な保護バリアをもたらすには十分であることを見出した。

【0009】

カルナウバワックスが、フィルムコーティングプロセスにおいて歴史的に使用されてきたが、これは、フィルムコートが錠剤に適用された後に使用され、コーティングの輝き(sheen)/光沢(gloss)を増加するために使用される。そのため、ワックスは、機能用途ではなく、審美的選択として使用された。

【0010】

一部の実施形態では、医薬組成物は、活性医薬成分(API)を含む錠剤、ワックスを含む錠剤の表面上の第1のコーティング、及びポリビニルアルコールを含む、第1のコーティングの表面上の第2のコーティングを含む。一部の実施形態では、ワックスはカルナウバワックスを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、0.5～1.0%w/wのワックスを含む。一部の実施形態では、第1のコーティングはワックスからなる。一部の実施形態では、第2のコーティングは、OPADRY(登録商標)水分バリアフィルムコーティングである。一部の実施形態では、医薬組成物は、第2のコーティングの表面上に第3のコーティングを含み、第3のコーティングは、アクリル酸及び/又はアクリレートを含む。一部の実施形態では、第3のコーティングは、ACRYL-EZE(登録商標)腸溶コーティングである。一部の実施形態では、APIは、ALXN1840又はAKST4290を含む。一部の実施形態では、錠剤は重炭酸ナトリウムを含む。

【0011】

一部の実施形態では、医薬組成物を調製するための方法は、活性医薬成分(API)を含む錠剤を圧縮する工程、錠剤の表面を、ワックスを含む第1のコーティングでコーティングする工程、及び第1のコーティングの表面を、ポリビニルアルコールを含む第2のコーティングでコーティングする工程を含む。一部の実施形態では、錠剤の表面を第1のコーティングでコーティングする工程は、第1のコーティングによる錠剤の、第1のコーティングからの質量増加が0.5～1.0%になるように、錠剤の表面をコーティングすることを含む。一部の実施形態では、第1のコーティングの表面をコーティングする工程は、錠剤及び第1のコーティングの、第2のコーティングからの質量増加が1～30%になるように、第1のコーティングの表面をコーティングすることを含む。一部の実施形態では、錠剤及び第1のコーティングの、第2のコーティングからの質量増加は、15～25%である。一部の実施形態では、ワックスはカルナウバワックスを含む。一部の実施形態では、第1のコーティングはワックスからなる。一部の実施形態では、第2のコーティングは、OPADRY(登録商標)水分バリアフィルムコーティングである。一部の実施形態では、方法は、第2のコーティングの表面を、アクリル酸及び/又はアクリレートを含む第3のコーティングでコーティングすることを含む。一部の実施形態では、第3のコーティングは、ACRYL-EZE(登録商標)腸溶コーティングである。一部の実施形態では、APIは、ALXN1840又はAKST4290を含む。一部の実施形態では、錠剤は重炭酸ナトリウムを含む。

【0012】

更なる利点は、当業者には以下の詳細な説明から容易に明らかとなろう。本明細書における例及び記載は、本質的に例示であるとみなされ、限定するものとはみなされない。

【0013】

本出願において参照される特許文献、科学論文及びデータベースを含むすべての刊行物は、各個々の刊行物が個々に参照により組み込まれるかのように、それらの全体が、同等の範囲に対し、すべての目的のために、参照により組み込まれる。本明細書で示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開出願及び他の刊行物で示される定義と相反するか又はそれ以外に矛盾する場合、本明細書で示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1A】本明細書で開示される一部の実施形態による、ワックスコーティングを含まないフィルムコーティングでコーティングされた錠剤を例示する図である。

【図1B】本明細書で開示される一部の実施形態による、ワックスコーティングを含まないフィルムコーティングでコーティングされた更なる錠剤を例示する図である。

【図2】本明細書で開示される一部の実施形態による、コーティングされていない錠剤、並びにフィルム及び腸溶コーティングでコーティングされた錠剤の側面図である（図２Ａ）。本明細書で開示される一部の実施形態による、コーティングされていない錠剤、並びにフィルム及び腸溶コーティングでコーティングされた錠剤の上面図である（図２Ｂ）。

【発明を実施するための形態】

【0015】

医薬組成物、並びに医薬組成物をコーティングして、医薬組成物及び/又はAPIに保護バリアをもたらすための方法の例示的な実施形態が本明細書に記載される。水性フィルムコーティングの前に、医薬組成物は、医薬組成物の安定性も完全性も損なわないワックスコーティングでコーティングすることができる。

【0016】

医薬組成物は、活性医薬成分及び錠剤を構成する複数の他の成分を含む、錠剤等の剤形を含みうる。医薬組成物はまた、錠剤の表面上にワックスコーティング、及び錠剤への任意の後続のコーティングも含みうる。そのため、本明細書の下記で使用される場合、医薬組成物とは、錠剤及び錠剤に適用されるすべてのコーティングを指しうる。

【0017】

錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、又は直接打錠等の様々な方法によって作製することができる。湿式造粒法は、典型的には、(1)APIを他の成分と混合して、粉末を形成する工程、(2)結合剤溶液を調製する工程、(3)結合剤溶液を粉末と混合する工程、(4)湿らせた粉末をペレット/顆粒にスクリーニングする工程、(5)ペレット/顆粒を乾燥する工程、(6)乾式スクリーニングよって造粒をサイズ調整する工程、(7)乾燥ペレット/顆粒を滑沢剤及び崩壊剤と混合する工程、並びに/又は(8)ペレット/顆粒を錠剤に圧縮する工程を含む。乾式造粒法は、典型的には、(1)APIを他の成分と混合して、粉末を形成する工程、(2)粉末をスラグに圧縮する工程、(3)スラグを摩砕/篩分けする工程、(4)スラグを滑沢剤及び崩壊剤と混合する工程、並びに/又は(5)錠剤に圧縮する工程を含む。直接打錠法は、典型的には、(1)APIを(崩壊剤及び滑沢剤を含む)他の成分と混合する工程、並びに(2)粉末を錠剤に圧縮する工程を含む。

【0018】

任意のAPIを、本明細書で開示される医薬組成物と共に使用してもよい。当業者であれば、安定性、他の成分との適合性、所望の薬物放出プロファイル等の様々な理由のために、ある特定の活性成分及び/又はAPIが、剤形への製剤化のためにより望ましいことを理解するであろう。一部の実施形態では、APIは、ヒト又は獣医学的疾患の処置のための活性医薬成分であってもよい。APIは、固体剤形が送達のために使用される成分でありうる。APIは、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫薬、抗ウイルス剤、陣痛促進剤、殺精子剤、プロスタグランジン、ステロイド及び殺菌剤、タンパク質/ペプチド及びワクチン抗原のうちの1つ又は複数であってもよい。

【0019】

APIは、医薬成分、並びにビタミン及び栄養補助食品等の、摂取可能な他の種類の活性成分を含んでもよい。好適なAPIとしては、限定なしに、鎮痛剤及び抗炎症剤(例えば、イブプロフェン)、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、抗不安抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア薬、片頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗悪性腫瘍剤及び免疫抑制剤、抗原虫薬、抗リウマチ薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤、催眠薬及び神経弛緩薬、ベータ-遮断薬、心臓変力薬、コルチコステロイド、鎮咳薬、細胞毒性物質、充血緩和剤、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質制御薬、局所麻酔薬、神経筋作用薬、ニトレート及び抗狭心症薬、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬、性ホルモン及び避妊薬、殺精子薬、刺激物、禁煙用品、並びにそれらの組合せが挙げられる。

【0020】

APIは、単一活性医薬成分、例えば、単一化学実体であってもよく、又はいくつかの活性医薬成分の混合物であってもよい。活性医薬成分は、多くのカテゴリーの活性医薬成分のうちの任意のものであってもよい。活性医薬成分は、これらに限定されないが、アシクロビル、フルコナゾール、プロゲステロン及びその誘導体、ノノキシレノール(nonoxylenol)-9、テルブタリン、リドカイン、テストステロン及び誘導体、ジノプロストン、ラクトバチルス(lactobacillus)、エストロゲン及び誘導体、ナフタレン2-スルホネート、レスミチダン(lesmitidan)、ドキシサイクリン、ドロキシドパ、サプロプテリン、ブトコナゾール、硝酸/リン酸クリンダマイシン、ネオマイシン硫酸塩(neomycine sulfate)、ポリミキシン硫酸塩、ナイスタチン、クロトリマゾール、デキストリン硫酸塩、グリミノックス(glyminox)、ミコナゾール硝酸塩、ベンザルコニウム塩化物、ラウリル硫酸ナトリウム、テノホビル、インスリン、カルシトニン、ダナゾール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、セフポドキシムプロキセチル、デスロラタジン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ビタミン及び/又はミネラル、アジピン酸、アスコルビン酸、マクロライド系抗生物質、NS-AIDS、セフロキシムアキセチル、アモバルビタール、シプロフロキサシン塩酸塩、シルデナフィルクエン酸塩、ピナベリウムブロミド、プロパンテリンブロミド、トリプロリジンHcl、ジメンヒドリナート、セファカネルダロキサート(cefeanel daloxate)HCl、エノキサシン、スパルフロキサシン、アスピリン、ファモチジン、アモキシシリン三水和物(amoxycilin trihydrate)、モルヒネHCl、アミプリロースHCl、テルフェナジン、ベクラミド、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ニザチジン、セトラキサートHCl、シプロフロキサシン、ビフェメラン(bifemelene)HCl、セフロキシムアキセチル、ピレンゼピン(pirienzepine)及び/又はオキシブチニン(oxyburynin)、ジクロフェナク、ニコランジル、レボフロキサシン、アクリフラビン、リュープロレリン酢酸塩、メトロニダゾール、ベンジダミン塩酸塩、クロラムフェニコール、オキシブチニン、エチニルエストラジオール、プロスタグランジン、インスリン、カルシトニン、並びにそれらの組合せからなる群から選択されうる。活性医薬成分はまた、ワクチン抗原、例えば、B型肝炎、HIV、HPV、クラミジア、淋菌感染の処置のためのものであってもよい。一部の実施形態では、APIは、ALXN1840又はAKST4290でありうる。

【0021】

APIは、塩、エステル、水和物、溶媒和物及び前述の活性成分のうちの任意のものの誘導体を含んでもよい。好適な誘導体は、活性成分と同じ活性を有することが当業者に公知のものであるが、活性レベルは、より低くてもより高くてもよい。APIはまた、経口送達方法又は組成物と不適合である任意の活性成分を含んでもよい。

【0022】

存在する場合、APIは、必要な投薬量を提供するため、典型的には、臨床研究によって確立された通りの少なくとも1つの生理学的効果を生じるために必要な有効量で、製剤中で用いられる。当業者であれば、本開示に従って作製された剤形(例えば、錠剤)に含むのに適切な量の活性成分を容易に決定することができる。

【0023】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約1～20質量%、約1～15質量%、約5～10質量%、約7～9質量%、又は約8～9質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約1質量%、少なくとも約5質量%、少なくとも約8質量%、少なくとも約10質量%、少なくとも約15質量%、又は少なくとも約20質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約30質量%、最大約25質量%、最大約20質量%、最大約15質量%、最大約10質量%、又は最大約9質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約1～20質量%、約1～15質量%、約2～8質量%、約3～8質量%、又は約4～6質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも1質量%のAPI、少なくとも2質量%のAPI、少なくとも3質量%のAPI、少なくとも4質量%のAPI、又は少なくとも5質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約20質量%、最大約15質量%、又は最大約10質量%のAPIを含んでもよい。

【0024】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約50～90質量%、約60～80質量%、約60～75質量%、約60～70質量%、又は約65～70質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも50質量%、少なくとも55質量%、少なくとも60質量%、又は少なくとも65質量%のAPIを含む。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大90質量%、最大85質量%、最大80質量%、最大75質量%、又は最大70質量%のAPIを含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約50～90質量%、約60～80質量%、約60～75質量%、約60～70質量%、又は約63～67質量%のAPIを含んでもよい。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも50質量%、少なくとも55質量%、少なくとも60質量%、又は少なくとも64質量%のAPIを含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大90質量%、最大85質量%、最大80質量%、最大75質量%、又は最大70質量%のAPIを含む。

【0025】

一部の実施形態では、錠剤は、医薬組成物の約50～99質量%、約55～99質量%、又は約60～99質量%を構成する。一部の実施形態では、錠剤は、医薬組成物の少なくとも50質量%、少なくとも55質量%、少なくとも60質量%、少なくとも65質量%、少なくとも70質量%、少なくとも75質量%、少なくとも80質量%、少なくとも85質量%、少なくとも90質量%、又は少なくとも95質量%を構成する。一部の実施形態では、錠剤は、医薬組成物の最大99質量%、最大98質量%、最大97質量%、最大95質量%、最大90質量%、最大85質量%、最大80質量%、最大75質量%、最大70質量%、又は最大65質量%を構成する。

【0026】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、API安定剤を含みうる。一部の実施形態では、API安定剤は、pHをある特定のレベルに維持することによってAPIを安定化することができる。例えば、API安定剤は、APIが酸性になることを防止しうる。一部の実施形態では、API安定剤は、重炭酸ナトリウム、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物及び/又は酒石酸でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約15～35質量%、約20～30質量%、又は約23～27質量%のAPI安定剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約15質量%、少なくとも約20質量%、又は少なくとも約25質量%のAPI安定剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約40質量%、最大約35質量%、又は最大約30質量%のAPI安定剤を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約5～25質量%、約10～20質量%、又は約13～17質量%のAPI安定剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約5質量%、少なくとも約10質量%、又は少なくとも約15質量%のAPI安定剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約30質量%、最大約25質量%、又は最大約20質量%のAPI安定剤を含む。

【0027】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は結合剤を含む。一部の実施形態では、結合剤はまた、希釈剤でありうる。一部の実施形態では、結合剤は、セルロース(例えば、微結晶セルロース(例えば、Avicel PH 112))、デキストレート、デンプン、炭酸カルシウム及び/又はデキストロースでありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約55～75質量%、約60～70質量%、又は約63～67質量%の結合剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約55質量%、少なくとも約60質量%、又は少なくとも約65質量%の結合剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約80質量%、最大約75質量%、又は最大約70質量%の結合剤を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約30～50質量%、約35～45質量%、又は約38～42質量%の結合剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約30質量%、少なくとも約35質量%、又は少なくとも約40質量%の結合剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約55質量%、最大約50質量%、又は最大約45質量%の結合剤を含む。

【0028】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約1～10質量%、約2～8質量%、又は約4～8質量%の結合剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約1質量%、少なくとも約2質量%、又は少なくとも約5質量%の結合剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約15質量%、最大約10質量%、又は最大約8質量%の結合剤を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約1～10質量%、約2～8質量%、又は約4～8質量%の結合剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約1質量%、少なくとも約3質量%、又は少なくとも約5質量%の結合剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約15質量%、最大約10質量%、又は最大約8質量%の結合剤を含む。

【0029】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約1～25質量%、約5～20質量%、又は約10～15質量%の希釈剤を含みうる。一部の実施形態では、希釈剤は、水溶性希釈剤である。一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース(例えば、無水ラクトース)、マンニトール、マルトース、ソルビトール、様々なグレードのMCC、リン酸二カルシウム及び/又はデンプン(例えば、アルファ化デンプン)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約1質量%、少なくとも約5質量%、又は少なくとも約10質量%の希釈剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約25質量%、最大約20質量%、又は最大約15質量%の希釈剤を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約1～25質量%、約5～20質量%、又は約10～15質量%の希釈剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約1質量%、少なくとも約5質量%、又は少なくとも約10質量%の希釈剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約25質量%、最大約20質量%、又は最大約15質量%の希釈剤を含む。

【0030】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～1質量%、約0.1～0.5質量%、又は約0.2～0.3質量%の滑剤を含みうる。一部の実施形態では、滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、タルク及び/又はケイ酸カルシウムでありうる。一部の実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、aerosil 200でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、又は少なくとも約0.2質量%の滑剤を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約1質量%、最大約0.5質量%、又は最大約0.3質量%の滑剤を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～1質量%、約0.1～0.5質量%、又は約0.2～0.3質量%の滑剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、又は少なくとも約0.2質量%の滑剤を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約1質量%、最大約0.5質量%、又は最大約0.3質量%の滑剤を含む。

【0031】

一部の実施形態では、錠剤は、粒内成分及び粒外成分を含みうる。粒内成分は、ローラー圧縮及び/又は湿式圧縮された成分でありうる。粒外成分は、造粒後に添加された成分でありうる。

【0032】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約1～10質量%、約2～8質量%、又は約3～7質量%の超崩壊剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、超崩壊剤(粒内)は、クロスカルメロースナトリウム(粒内)(例えば、クロスカルメロースナトリウムNF. Ph. Eur.、JP(Ac-Di-Sol))、デンプングリコール酸ナトリウム(粒内)及び/又はクロスポビドン(粒内)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約1質量%、少なくとも約2質量%、又は少なくとも約3質量%の超崩壊剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約10質量%、最大約8質量%、又は最大約6質量%の超崩壊剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約1～10質量%、約2～8質量%、又は約3～7質量%の超崩壊剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約1質量%、少なくとも約2質量%、又は少なくとも約3質量%の超崩壊剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約10質量%、最大約7質量%、又は最大約5質量%の超崩壊剤(粒内)を含む。

【0033】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約1～10質量%、約2～8質量%、又は約3～7質量%の超崩壊剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、超崩壊剤(粒外)は、クロスカルメロースナトリウム(粒外)(例えば、クロスカルメロースナトリウムNF. Ph. Eur.、JP(Ac-Di-Sol))、デンプングリコール酸ナトリウム(粒外)又はクロスポビドン(粒外)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約1質量%、少なくとも約2質量%、又は少なくとも約3質量%の超崩壊剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約10質量%、最大約8質量%、又は最大約6質量%の超崩壊剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約1～10質量%、約2～8質量%、又は約3～7質量%の超崩壊剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約1質量%、少なくとも約2質量%、又は少なくとも約3質量%の超崩壊剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約10質量%、最大約7質量%、又は最大約5質量%の超崩壊剤(粒外)を含む。

【0034】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～3質量%、約0.2～2.5質量%、又は約0.25～1.5質量%の滑沢剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム(粒内)、ステアリン酸(粒内)、コンプリトール(compritol)(粒内)、ステアリン酸カルシウム(粒内)及び/又はステアリン酸マグネシウム(粒内)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.25質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約1質量%、又は少なくとも約1.5質量%の滑沢剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約3質量%、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、又は最大約0.5質量%の滑沢剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～3質量%、約0.1～2.5質量%、又は約0.15～1.5質量%の滑沢剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.5質量%、又は少なくとも約1質量%の滑沢剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約3質量%、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、又は最大約0.5質量%の滑沢剤(粒内)を含む。

【0035】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～3質量%、約0.2～2.5質量%、又は約0.25～1.5質量%の滑沢剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、滑沢剤(粒外)は、フマル酸ステアリルナトリウム(粒外)、ステアリン酸(粒外)、コンプリトール(粒外)、ステアリン酸カルシウム(粒内)及び/又はステアリン酸マグネシウム(粒外)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.25質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約1質量%、又は少なくとも約1.5質量%の滑沢剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約3質量%、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、又は最大約0.5質量%の滑沢剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～3質量%、約0.1～2.5質量%、又は約0.15～1.5質量%の滑沢剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.5質量%、又は少なくとも約1質量%の滑沢剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約3質量%、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、又は最大約0.5質量%の滑沢剤(粒外)を含む。

【0036】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～2質量%、約0.3～1.5質量%、又は約0.5～1質量%の界面活性剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、界面活性剤(粒内)は、ラウリル硫酸ナトリウム(粒内)、carbowax PEG 3350 Sentry粉末(又は他のPEGバリアント)(粒内)、ポロキサマー(様々なグレード)(粒内)及び/又はポリソルベート(様々なグレード)(粒内)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約0.7質量%、又は少なくとも約0.75質量%の界面活性剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、最大約0.9質量%、又は最大約0.8質量%の界面活性剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～2質量%、約0.3～1.5質量%、又は約0.5～1質量%の界面活性剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約0.7質量%、又は少なくとも約0.75質量%の界面活性剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、最大約0.9質量%、又は最大約0.8質量%の界面活性剤(粒内)を含む。

【0037】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～2質量%、約0.3～1.5質量%、又は約0.5～1質量%の界面活性剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、界面活性剤(粒外)は、ラウリル硫酸ナトリウム(粒外)、carbowax PEG 3350 Sentry粉末(又は他のPEGバリアント)(粒外)、ポロキサマー(様々なグレード)(粒外)及び/又はポリソルベート(様々なグレード)(粒外)でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約0.7質量%、又は少なくとも約0.75質量%の界面活性剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、最大約0.9質量%、又は最大約0.8質量%の界面活性剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～2質量%、約0.3～1.5質量%、又は約0.5～1質量%の界面活性剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約0.7質量%、又は少なくとも約0.75質量%の界面活性剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、最大約0.9質量%、又は最大約0.8質量%の界面活性剤(粒外)を含む。

【0038】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～1質量%、約0.1～0.5質量%、又は約0.2～0.3質量%の第2の滑沢剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、第2の滑沢剤(粒内)は、本明細書で開示される任意の滑沢剤でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、又は少なくとも約0.2質量%の第2の滑沢剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約1質量%、最大約0.5質量%、又は最大約0.3質量%の第2の滑沢剤(粒内)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～1質量%、約0.1～0.5質量%、又は約0.2～0.3質量%の第2の滑沢剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、又は少なくとも約0.2質量%の第2の滑沢剤(粒内)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約1質量%、最大約0.5質量%、又は最大約0.3質量%の第2の滑沢剤(粒内)を含む。

【0039】

一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、約0.1～1質量%、約0.1～0.5質量%、又は約0.2～0.3質量%の第2の滑沢剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、第2の滑沢剤(粒外)は、本明細書で開示される任意の滑沢剤でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、又は少なくとも約0.2質量%の第2の滑沢剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、医薬組成物の錠剤は、最大約1質量%、最大約0.5質量%、又は最大約0.3質量%の第2の滑沢剤(粒外)を含みうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、約0.1～1質量%、約0.1～0.5質量%、又は約0.2～0.3質量%の第2の滑沢剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.15質量%、又は少なくとも約0.2質量%の第2の滑沢剤(粒外)を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物は、最大約1質量%、最大約0.5質量%、又は最大約0.3質量%の第2の滑沢剤(粒外)を含む。

【0040】

上で説明した通り、上記で開示される組成物を有する錠剤は、湿式造粒、乾式造粒又は直接打錠のいずれかから形成することができる。錠剤が形成されたら、錠剤は、錠剤の表面を直接被覆する第1のコーティングでコーティングすることができる。この第1のコーティングは、ワックスコーティングでありうる。ワックスコーティングのワックスは、カルナウバワックス、ビーズワックス及び他のワックスでありうる。一部の実施形態では、コーティングは、様々なサイズのパン(例えば、15"、19"パン)を備えるVector Coater、Compu-Lab 24、Compu-Lab 35及び/又はAccela Cota Coatersによって実現することができる。

【0041】

上述した通り、本出願人は、少量のワックスが、錠剤の溶解プロファイルに影響を与えることも、錠剤の安定性/完全性を損なうこともなしに、フィルムコートに適用するのに十分な保護バリアをもたらすことができることを発見した。一部の実施形態では、ワックスコーティングは、錠剤自体に0.5～1.0%の質量増加として適用されうる。例えば、錠剤が15mgの重さである場合、1%の質量増加は、錠剤に0.15mgのワックスを加える。一部の実施形態では、ワックスコーティングは、錠剤への約0.1～2%の質量増加、約0.3～1.5%の質量増加、又は約0.5～1.0%の質量増加として適用することができる。一部の実施形態では、錠剤中のワックス+ワックスコーティングの量は、約0.1～2質量%、約0.3～1.5質量%、又は約0.5～1質量%でありうる。一部の実施形態では、錠剤中のワックス+ワックスコーティングの量は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.4質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約0.6質量%、少なくとも約0.7質量%、又は少なくとも約0.8質量%でありうる。一部の実施形態では、錠剤中のワックス+ワックスコーティングの量は、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、最大約0.9質量%、又は最大約0.8質量%でありうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物中のワックスの量は、約0.1～2質量%、約0.3～1.5質量%、又は約0.5～1質量%を含む。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物中のワックスの量は、少なくとも約0.1質量%、少なくとも約0.2質量%、少なくとも約0.3質量%、少なくとも約0.4質量%、少なくとも約0.5質量%、少なくとも約0.6質量%、少なくとも約0.7質量%、又は少なくとも約0.8質量%でありうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物中のワックスの量は、最大約2質量%、最大約1.5質量%、最大約1質量%、最大約0.9質量%、又は最大約0.8質量%でありうる。

【0042】

一部の実施形態では、ワックスコーティングは、以下の方法によって錠剤に適用することができる。錠剤が十分に加熱された後(例えば、ベッドパン(bed pan)が約20℃超、約25℃超、約30℃超、約35℃超、約40℃超又は約45℃超かつ約50℃未満、約45℃未満、約40℃未満、約35℃未満、約30℃未満又は約25℃未満の温度を実現したら)、吸気及び排気送風機は停止されえ、ワックスの所定の適切なアリコートが、パンにゆっくりと(例えば、およそ2～5分かけて)添加されて、パンの回転によりコア錠剤の上部に散布されうる。一部の実施形態では、ワックスペーパーシートがパンの下に配置されうる。一部の実施形態では、ワックスペーパーからのワックスは回収され、コア錠剤の上部に散布されうる。パンの速度は、錠剤床の目視観察に基づいて調整することができる。錠剤は、約3RPMで約5～10分間、ワックスと共に転がされうる。5～10分後、排気送風機が起動され、更に3～7分間運転されうる。吸気送風機もまた、起動され、更に3～7分間運転されうる。次に、ワックスコーティングされた錠剤は、更なる加工のために取り出されうる。

【0043】

錠剤がワックスの層でコーティングされた後、それらはフィルムコーティングされうる。フィルムコーティングは、ワックスコーティング上へのフィルム形成ポリマーの堆積を含みうる。典型的には、フィルムコーティング製剤は、可塑剤及び顔料/着色料等の他の添加剤と一緒に好適な溶媒に可溶化されたポリマー(例えば、ポリビニルアルコール)を含みうる。フィルムコーティングの例としては、OPADRY(登録商標)水分バリアフィルムコーティング、例えば、OPADRY(登録商標)AMBII、OPADRY(登録商標)200、OPADRY(登録商標)II及び/又はOPADRY(登録商標)QX(任意のOpadry系列)を挙げることができる。フィルムコーティング製剤は、回転又は流動錠剤床上に噴霧されうる。フィルムコーティングプロセスの乾燥条件により、溶媒が除去され、ワックス錠剤の周りにコーティング材料の薄層を残すことができる。

【0044】

一部の実施形態では、フィルムコーティングは、固体懸濁液として調製されえ、ワックスコーティングされた錠剤に、約1～30%、約3～25%、又は約3～20%の質量増加で適用されうる。一部の実施形態では、固体懸濁液は、フィルムコーティングの10～30%の固体懸濁液、15～25%の固体懸濁液、又は15～20%の固体懸濁液でありうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物のフィルムコーティングの量は、少なくとも約1質量%、少なくとも2質量%、少なくとも約3質量%、少なくとも約5質量%、少なくとも約8質量%、少なくとも約10質量%、又は少なくとも約12質量%である。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物のフィルムコーティングの量は、最大約25質量%、最大約20質量%、最大約15質量%、最大約10質量%、最大約8質量%、最大約5質量%、又は最大約3質量%である。

【0045】

錠剤がフィルムコーティングでコーティングされた後、フィルムコーティング層は、腸溶コーティング、例えば、ACRYL-EZE(登録商標)腸溶コーティングでコーティングされうる。腸溶コーティングは、アクリル酸及び/又はアクリレートを含みうる。腸溶コーティング製剤は、回転又は流動錠剤床上に噴霧されうる。腸溶コーティングプロセスの乾燥条件により、溶媒が除去され、ワックス及びフィルムコーティングされた錠剤の周りにコーティング材料の薄層を残すことができる。

【0046】

一部の実施形態では、腸溶コーティングは、固体懸濁液として調製されえ、ワックス及びフィルムコーティングされた錠剤に、約20～50%、約25～45%、又は約30～40%の質量増加で適用されうる。一部の実施形態では、固体懸濁液は、腸溶コーティングの10～30%の固体懸濁液、15～25%の固体懸濁液、又は15～20%の固体懸濁液でありうる。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物の腸溶コーティングの量は、少なくとも約10質量%、少なくとも約15質量%、少なくとも約20質量%、又は少なくとも約25質量%である。一部の実施形態では、(すべてのコーティングを含む)医薬組成物の腸溶コーティングの量は、最大約50質量%、最大約45質量%、最大約40質量%、最大約35質量%、又は最大約30質量%である。

【0047】

本明細書に記載される保護(preventive)ワックスコーティングは、多数の感湿性API、又は高度に可溶性の速溶発泡錠剤に使用することができる。ワックスコーティングは、この保護ワックスコーティング層をもたらすために、水性フィルムコートを適用する前に錠剤に適用することができる。

【実施例】

【0048】

(実施例1:APIとしてのAKST-4290。)
Alkahest化合物AKST-2490は、水分で分解しうる高度に可溶性のAPIである。本出願人は、本明細書に記載されるワックスコーティングプロセスを利用して分解を防止することができた。この技術により、コーティング時間が削減され、コア錠剤の水の取込みが制限され、T-0における純度プロファイルが改善した。

【0049】

具体的には、ワックスを、コア錠剤のサブコートとして適用した。AKST-4290の場合、このワックスコートの目的の1つは、錠剤中のAPIを水分から保護することであった。このAPIは、高度に吸湿性であり、40%を超える相対湿度に曝露された場合(数分間であってさえ)、物理的及び化学的変化の両方を受ける。相対湿度は錠剤作製の上流プロセスの間に制御することができるが、これは、水溶液によるコーティングプロセスでは実現することはできない。

【0050】

この例では、適用したフィルムコーティングは、酸素及び湿度バリアをもたらすように配合されたOPADRY AMBIIシリーズであった。しかしながら、フィルムコーティング製剤は、15%固体水溶液として適用されるため、コア錠剤は、フィルムコーティングの間に水分に曝露される。しかしながら、本出願人らは、ワックス薄層が、フィルムコーティングの間にコア錠剤を保護するのに十分でありうることを発見した。以下は、錠剤の組成物、最初のワックスコーティング及び第2のフィルムコーティングである。

【0051】

【表1】

【0052】

0.5%のワックスの添加は、コア錠剤の0.5%の質量増加に相当する。3.0%のOPADRY(登録商標)コーティングの添加は、ワックスコーティングされた錠剤の3%の質量増加に相当する。

【0053】

ワックスコーティングプロセスは、以下の通りであった:錠剤を十分に加熱した後、吸気及び排気を停止し、ワックスペーパーをパンの下に配置し、カルナウバワックスをパンにゆっくりと(およそ2～5分かけて)添加して、パンの回転によりコア錠剤の上部に散布した。カルナウバワックスをワックスペーパーから回収し、コア錠剤の上部に散布した。パンの速度は、錠剤床の目視観察に基づいて調整した。錠剤は、およそ3RPMで5～10分間、ワックスと共に転がした。5～10分後、排気を起動し、更に3～5分間運転した。吸気を起動し、更に3～5分間運転した。次いで、錠剤を取り出しうるが、フィルムコーティングに進める前に、排気の温度は46℃(±2℃)に確実に達するようにした。

【0054】

以下の表に示される通り、予備試験結果は、ワックス及びOPADRY(登録商標)AMBIIコーティングされた錠剤が、OPADRY(登録商標)単独でコーティングされたものよりも低い水含有量(Karl Fischer分析によって測定)を有することを示している。

【0055】

【表2】

【0056】

(実施例2:APIとしてのALXN-1840。)
下記の表に示される通り、ALXN-1840錠剤化合物は、キレート剤であり、高度に反応性であるAPIを安定化させるために、製剤中に高レベルの重炭酸ナトリウムを有する。この化合物をコーティングする初期の試みの際、錠剤は、コーティングプロセスの間にコーティングパン中で崩壊し始めた。本出願人らは、ワックスコーティングを錠剤に適用した後、フィルムコーティングを錠剤に成功裡に適用することができた。

【0057】

錠剤を十分に加熱した後、排気を停止し、カルナウバワックスをパンにゆっくりと(およそ3～5分かけて)添加して、パンの回転によりコア錠剤の上部に散布した。錠剤を、約3RPMで5～10分間、ワックスと共に転がした。パンの速度は、錠剤床の目視観察に基づいて調整した。5～10分後、排気を起動し、更に5～7分間運転した。次いで、錠剤を、フィルムコーティングのために取り出すことができた。OPADRY(登録商標)200 Clear 203 A190001を、20%固体懸濁液として調製し、標的錠剤に20%の質量増加で適用した。次に、Acryl-EZE Whiteを20%固体懸濁液として調製し、フィルムコーティングされ、ワックスコーティングされた錠剤に35%の質量増加で適用した。以下は、錠剤、第1のワックスコーティング及び第2のフィルムコーティングの組成である。

【0058】

【表3】

【0059】

図1A～図1Bは、ワックス添加なしでサブコーティングされたミニ錠剤を例示している。具体的には、これらの写真は、ワックスなしでのミニ錠剤のコーティングの結果を例示している。写真に見られる通り、ミニ錠剤は、コーティングプロセスからの水の添加によって活性化した。ミニ錠剤コアの活性化の結果、コーティングプロセスの間にミニ錠剤コアがコーティングシェルから噴出する。

【0060】

図2A～図2Bは、コーティングされていないコアミニ錠剤、並びにフィルム及び腸溶コーティングの前に1%ワックス添加を適用した実施例2の腸溶コーティングされたミニ錠剤を例示している。具体的には、写真は、ワックス添加前のコーティングされていないコアミニ錠剤(赤色)及び完全にコーティングされた白色のミニ錠剤を例示している。フィルム及び腸溶コーティング前のワックス適用は、ミニ錠剤がコーティングプロセスの間に発泡するのを防止した。そのため、本出願人は、ワックスコーティングが水分からの初期保護をもたらすことができ、これにより、ミニ錠剤が、水分バリアフィルムコーティングの最初の適用の間に活性化するのを防止することを発見した。

【0061】

更なる定義
別段に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語、表記、並びに他の技術及び科学用語又は用語法は、特許請求される主題が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。一部の場合には、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書において、明瞭性及び/又は容易な参照のために定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも当技術分野で一般に理解されるものと実質的な差異を表すと解釈されるべきではない。

【0062】

本明細書における「約」値又はパラメーターへの言及は、値又はパラメーター自体に向けられた変動を含む(かつ記載する)。例えば、「約X」という記載は、「X」の記載を含む。更に、一連の値又はパラメーターが続く「未満」、「超」、「最大」、「少なくとも」、「以下」、「以上」という句、又は他の同様の句は、その句を一連の値又はパラメーターの各値又はパラメーターに適用することを意図される。例えば、層が少なくとも約5cm、約10cm、又は約15cmの厚さを有するという記述は、層が少なくとも約5cm、少なくとも約10cm、又は少なくとも約15cmの厚さを有することを意味すると意図される。

【0063】

本明細書で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数形もまた含むことを意図される。本明細書で使用される場合、「及び/又は」という用語は、関連して列挙された項目のうちの1つ又は複数のありとあらゆる可能な組合せを指し、それらを包含することも理解されたい。更に、「含む(includes)」、「含むこと(including)」、「含む(comprises)」及び/又は「含むこと(comprising)」という用語は、本明細書で使用される場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、成分及び/又は単位の存在を特定するが、1つ又は複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、単位及び/又はそれらの群の存在又は追加を排除しないことを理解されたい。

【0064】

本出願は、本文及び図面においていくつかの数値範囲を開示している。正確な範囲限界が本明細書において逐語的に述べられていないとしても、本開示は開示される数値範囲にわたって実施することができるため、開示される数値範囲は、端点を含む開示される数値範囲内の任意の範囲又は値を本質的に支持する。

【0065】

上記は、当業者が本開示を作製及び使用できるようにするために提示され、特定の適用及びその要件の文脈で提供されている。当業者には、好ましい実施形態への様々な変更が容易に明らかであり、本明細書で定義される一般原理は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の実施形態及び適用に適用されうる。したがって、本開示は、示される実施形態に限定されることを意図されるのではなく、本明細書で開示される原理及び特徴と一致する最も広い範囲と調和することを意図される。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【国際調査報告】