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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-22
(54)【発明の名称】マイクロニードルに基づいた送達システム
(51)【国際特許分類】
A61M 37/00 20060101AFI20240515BHJP
【ＦＩ】
A61M37/00 514
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569660
(86)(22)【出願日】2022-05-10
(85)【翻訳文提出日】2023-12-22
(86)【国際出願番号】 EP2022062653
(87)【国際公開番号】W WO2022238411
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】21173092.4
(32)【優先日】2021-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】523111407
【氏名又は名称】ラッチ メディカル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ベルト―ロ，ニッキー
【テーマコード（参考）】
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C267AA71
4C267BB20
4C267BB23
4C267CC01
4C267CC13
4C267EE08
4C267HH08
(57)【要約】
本発明は、自己アンカー固定式マイクロニードルに基づいた送達システムに関し、このシステムは、標的薬物送達のために、眼などの組織基質内にマイクロニードルを迅速かつ容易に展開するように動作可能であり、互いに対して変位可能な第一セクション及び第二セクションを有する本体と、第一セクションに設けられた第一中空マイクロニードル及び第二セクションに設けられた第二中空マイクロニードルとを含み、第一セクション及び第二セクションは、マイクロニードルを係脱状態と係合状態との間で移行させるために、互いに対して変位可能である。
【選択図】図２０
【選択図】図２０
【特許請求の範囲】
【請求項1】
マイクロニードルに基づいた送達システムであって、互いに関して変位可能な第一セクション及び第二セクションを有する本体と、前記第一セクション上に設けられた少なくとも１つの第一中空マイクロニードル及び前記第二セクション上に設けられた少なくとも１つの第二中空マイクロニードルであって、前記第一セクション及び前記第二セクションは係脱状態と係合状態との間で前記マイクロニードルを移行させるために互いに関して変位可能である、前記第二中空マイクロニードルと、前記第一中空マイクロニードル及び前記第二中空マイクロニードルと流体連通している送達マニホールドとを含む、前記マイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項2】
前記少なくとも１つの第一マイクロニードルの長手方向軸は、前記第一セクションと前記第二セクションとの間の前記変位方向に対して第一斜角に延出し、前記少なくとも１つの第二マイクロニードルの長手方向軸は、前記第一セクションと前記第二セクションとの間の前記変位方向に対して第二斜角に延出する、請求項１に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項3】
前記第一斜角は、前記第二斜角から離れて延出する、請求項２に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項4】
前記少なくとも１つの第一マイクロニードルは、前記第一セクションと前記第二セクションとの間の前記変位方向に対して前記少なくとも１つの第二マイクロニードルに横方向にオフセットされる、請求項２または３に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項5】
前記第一セクション及び前記第二セクションは、互いに関して摺動可能に及び／または蝶着して変位可能である、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項6】
少なくとも前記マイクロニードルが前記係合状態にあるとき、前記送達マニホールドは、前記第一セクションと前記第二セクションとの間に取り込まれる、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項7】
前記送達マニホールドは、前記マイクロニードルが前記係合状態にあるとき、前記送達マニホールドと前記本体との間に流体密封シールを確立するように、前記本体に対してクランプされる、請求項６に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項8】
前記送達マニホールドは、流体リザーバと連結するように適合された入口、及び前記入口が前記中空マイクロニードルと流体連通するように前記本体と係合可能な出口を含む、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項9】
前記本体は、チャンバを前記第一セクションと前記第二セクションとの間に画定し、前記チャンバ内に前記送達マニホールドの前記出口が取り込まれ、前記チャンバは、少なくとも前記システムが前記係合状態にあるとき、前記出口にバイアスをかけて前記本体と密閉係合するように配置される、請求項８に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項10】
前記本体は、前記送達マニホールドを少なくとも部分的に包囲する筐体を画定する、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項11】
前記本体の前記第一セクション及び前記第二セクションはそれぞれ細長いアームを画定し、前記細長いアームの自由端に、前記それぞれの少なくとも１つのマイクロニードルが設けられる、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項12】
各アームは下端部と反対側の上端部、及び前記上端部と前記下端部との間に前記アームに通して延在する流体流路を画定し、前記送達マニホールドは、各アームの前記上端部で前記流体流路と流体連通している、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項13】
前記マイクロニードルが前記係合状態及び前記係脱状態の両方であるとき、前記送達マニホールドは、前記流体流路の前記端部と流体連通している、請求項１２に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項14】
前記第一セクション及び前記第二セクションのそれぞれの上にトリガによって画定され、前記係脱状態への前記システムの手動による変位を容易にするように配置された、解放機構を含む、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項15】
前記第一セクションと前記第二セクションとの間の相対変位を制限するために前記本体に解放可能に係合可能なストップを含む、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項16】
前記第一セクション及び前記第二セクションが前記係脱状態を越えて互いから分離することを防止するように動作可能な保定ロックを含む、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項17】
一対の組織接触フィートを含み、それぞれが前記マイクロニードルと実質的に長手方向にアライメントされる組織接触面を画定する、いずれかの先行請求項に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【請求項18】
インターロック要素を含み、前記インターロック要素は、前記要素がインターロック状態にあるとき、前記第一セクション及び前記第二セクションが前記係脱状態から前記係合状態に変位するのを防止するように動作可能であり、下向きの圧力及び接触した組織によって前記フィートに加えられる反力に応じて分離可能である、請求項１７に記載のマイクロニードルに基づいた送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、マイクロニードルに基づいた送達システムに関し、特に、使用が正確かつ容易である、皮膚組織などの標的組織に薬物またはワクチンを送達するようなシステムに関する。
【背景技術】
【0002】
マイクロニードルは、例えば、組織外傷の減少、手術時間及び患者回復の短縮、感染のリスクの減少、及びマイクロニードルに基づいた装置を伴う手技中に必要な外科用または医療用機器を最小にするなど、患者及び医療従事者の両方に多くの利益が実証されていることを考慮して、様々な医療用途での使用の増加を得ている。これらのようなマイクロニードルは、組織への極めて正確でかつ浅い展開が可能になると、様々な用途、例えば、薬物送達、より具体的には、皮膚、眼球組織及び口腔粘膜などの敏感または繊細な組織への薬物送達に有益であることができる。
【0003】
国際特許出願ＷＯ２０１８／０６９５４３及びＷＯ２０１９／２０１９０３は、様々な外科的及び治療的用途のための組織基質への適用のための装置の形態に設けられることができるマイクロニードル及び対向するマイクロニードルアレイの構成及び操作の詳細な開示を提示し、１つの特定の用途は、提示されたマイクロニードルから直接の、またはマイクロニードルを介した薬物送達である。ＷＯ２０１８／０６９５４３及びＷＯ２０１９／２０１９０３の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【0004】
薬物及びワクチンの皮内送達は、ワクチン及び薬物の従来の筋肉内及び経口送達経路に比べて顕著な利点を提示する。皮膚毛細血管及びリンパ系を介した治療薬の全身的な取り込みは、初回通過代謝の有害効果の回避、迅速な薬物作用発現、及び消化管の粘膜層を介して容易に吸収されない生物製剤など、ＡＰＩのバイオアベイラビリティの改善を含む、多くの利点をもたらす。さらに、皮膚の真皮層は、抗原提示細胞で満たされているため、増強された免疫応答を引き出すために、また場合によっては、標準的な筋肉内投与よりも少ない投与量を用いて、ワクチンの送達に最適な位置を表す。
【0005】
皮膚の粘弾性で大きく変形可能な性質は、中空マイクロニードル及び皮下針に基づいたアプローチを使用して、低体積及び高体積ならびに低粘度及び高粘度の両方の液体製剤（例えば、特定の生物製剤の場合であることができる）を皮膚の特異的な深さまで送達する際に、顕著な臨床上の課題を課す。皮膚の制御されない変形により、標的とする深さの正確さが著しく制限され、さらに、皮膚の厚さ及び生体力学的特性の自然な対象間及び対象内の解剖学的ばらつきが複雑になる。これらの装置の配置及び適用により引き起こされる皮膚の変形及び圧縮は、注入圧の要件を高め、流量に影響し、送達できる物理的な体積及び粘度を著しく制限し、そのうえ皮内ブレブ／ボーラス拡散キネティクスも損なう。さらに、特に皮内注入の間、マイクロニードル技術の固有の固定法が存在しないことにより、注入圧に対抗するために注入装置またはパッチに手動で追加の機械的作業を適用することが必要になる。平衡が保たれていないかぎり、この注入圧成分は、排出させ、皮膚及び／または針先の相対的な移動を引き起こし、送達部位に影響するが、その結果、製剤が漏れ、排出され、吹き返されることができる。ここで、取扱い及び注入の間のオペレータの運動（複数可）は、標的深さ正確さ及び用量送達にさらに影響する別の要因であり、固有のアンカー固定が存在しないことにより、皮膚に対する針先の総体的な運動が促進され、意図した皮膚内の標的深さから離れて注入が分配されることができる。
【0006】
眼の層状構造は、眼球組織の繊細な性質及び眼球の手術または治療の任意の形式の間の損傷または合併症の可能性の高さに加えて、眼への薬物の標的送達の際に、特に、薬物を眼の意図しない部分に送達するときに、有効性を改善し、起こり得る副作用を潜在的に回避するために、眼内の特定の層に薬物を送達する必要がある場合に、困難を示している。従来の眼への薬物送達は、眼の強膜（最外層）の厚さにおける自然で大きいばらつきのために複雑になる。さらに、注入中に眼は、容易に回転するため、安定化を必要とし、注入中に眼組織の変形が生じるため、眼の特異的な領域を標的にする能力が制限される。注入中の注射器の相対運動及び薬物の排出も起こり、手順をさらに複雑にし、ペイロード送達の効率を損なう。
【0007】
したがって、本発明の目的は、低粘度溶液及び高粘度溶液（例えば、生物製剤）の低体積及び高体積の両方の標的薬物送達の目的で、マイクロニードルを皮膚及び眼などの組織基質内に迅速かつ容易に展開するように動作可能である、自己アンカー固定式マイクロニードルに基づいた送達システムを提供することである。
【発明の概要】
【0008】
本発明によれば、マイクロニードルに基づいた送達システムが提供され、この送達システムは、互いに対して変位可能な第一セクション及び第二セクションを有する本体と、第一セクションに設けられた少なくとも１つの第一中空マイクロニードル及び第二セクションに設けられた少なくとも１つの第二中空マイクロニードルであって、第一セクション及び第二セクションはマイクロニードルを係脱状態と係合状態との間で移行するために互いに対して変位可能である、少なくとも１つの第二中空マイクロニードルと、第一中空マイクロニードル及び第二中空マイクロニードルと流体連通している送達マニホールドとを含む。
【0009】
好ましくは、少なくとも１つの第一マイクロニードルの長手方向軸は、第一セクションと第二セクションとの間の変位方向に対して第一斜角で延出し、少なくとも１つの第二マイクロニードルの長手方向軸は、第一セクションと第二セクションとの間の変位方向に対して第二斜角に延出する。
【0010】
好ましくは、第一斜角は、第二斜角から離れて延出する。
【0011】
好ましくは、少なくとも１つの第一マイクロニードルは、第一セクションと第二セクションとの間の変位方向に対して少なくとも１つの第二マイクロニードルに横方向にオフセットされる。
【0012】
好ましくは、第一セクション及び第二セクションは、互いに関して摺動可能に及び／または蝶着して変位可能である。
【0013】
好ましくは、少なくともマイクロニードルが係合状態にあるとき、送達マニホールドは、第一セクションと第二セクションとの間に取り込まれる。
【0014】
好ましくは、送達マニホールドは、マイクロニードルが係合状態にあるとき、送達マニホールドと本体との間に流体密封シールを確立するように、本体に対してクランプされる。
【0015】
好ましくは、送達マニホールドは、流体リザーバと連結するように適合された入口、及び入口が中空マイクロニードルと流体連通するように本体と係合可能な出口を含む。
【0016】
好ましくは、本体は、チャンバを第一セクションと第二セクションとの間に画定し、このチャンバ内に送達マニホールドの出口が取り込まれ、チャンバは、少なくともシステムが係合状態にあるとき、出口にバイアスをかけて本体と密閉係合するように配置される。
【0017】
好ましくは、本体は、送達マニホールドを少なくとも部分的に包囲する筐体を画定する。
【0018】
好ましくは、送達マニホールドは、少なくとも１つの第一マイクロニードルと流体連通している第一流体流路、及び少なくとも１つの第二マイクロニードルと流体連通している独立した第二流体流路を画定する。
【0019】
好ましくは、本体の第一セクション及び第二セクションはそれぞれ細長いアームを画定し、この細長いアームの自由端に、それぞれの少なくとも１つのマイクロニードルが設けられる。
【0020】
好ましくは、各アームは下端部と反対側の上端部、及び上端部と下端部との間にアームに通して延在する流体流路を画定し、送達マニホールドは、各アームの上端部で流体流路と流体連通している。
【0021】
好ましくは、マイクロニードルが係合状態及び係脱状態の両方であるとき、送達マニホールドは、流体流路の端部と流体連通している。
【0022】
好ましくは、マイクロニードルに基づいた送達システムは、第一セクション及び第二セクションのそれぞれの上にトリガによって画定され、係脱状態へのシステムの手動による変位を容易にするように配置された、解放機構を含む。
【0023】
好ましくは、マイクロニードルに基づいた送達システムは、システムを係合状態に解放可能に固定するためのロック機構を含む。
【0024】
好ましくは、ロック機構はトリガのうちの少なくとも１つと統合され、トリガの作動によって解放可能である。
【0025】
好ましくは、ロック機構が統合される少なくとも１つのトリガは、弾性的に変形可能である。
【0026】
好ましくは、マイクロニードルに基づいた送達システムは、第一セクションと第二セクションとの間の相対変位を制限するために本体に解放可能に係合可能なストップを含む。
【0027】
好ましくは、送達システムは、第一セクション及び第二セクションが係脱状態を越えて互いから分離することを防止するように動作可能な保定ロックを含む。
【0028】
好ましくは、送達システムは、一対の組織接触フィートを含み、それぞれが第一中空マイクロニードル及び第二中空マイクロニードルと実質的に長手方向にアライメントされる組織接触面を画定する。
【0029】
好ましくは、マイクロニードルに基づいた送達システムは、インターロック要素を含み、インターロック要素は、要素がインターロック状態にある場合、第一セクション及び第二セクションが係脱状態から係合状態に変位するのを防止するように動作可能であり、下向きの圧力及び接触した組織によってフィートに加えられる反力に応じて分離可能である。
【0030】
本発明は、これより以下の添付の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】シリンジと結合され、係脱状態である、本発明の一実施形態によるマイクロニードルに基づいた送達システムの斜視図を示す。
【図3】係合状態中の送達システムの正面図を示す。
【図4】係脱状態中の送達システムの切欠き斜視図を示す。
【図5】係合状態中の送達システムの切欠き斜視図を示す。
【図6】第一側からの送達システムの分解斜視図を示す。
【図8a】システムが係合状態にあるときの解放機構を示す正面断面図である。
【図9】係脱状態である、本発明の代替の実施形態によるマイクロニードルに基づいた送達システムの斜視図を示す。
【図13】係脱状態である、本発明のさらに代替の実施形態によるマイクロニードルに基づいた送達システムの正面図を示す。
【図17】係脱状態中の本発明のさらなる実施形態によるマイクロニードルに基づいた送達システムの斜視図を示す。
【図29】部分的に分解状態または分離状態中の本発明の別の実施形態によるマイクロニードルに基づいた送達システムの斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0032】
ここで添付の図面の図１～図８を参照すると、１つまたは複数の流体、特に液体形態の薬物または治療薬の投与量を組織の標的領域に送達する際に使用するために、概して１０として示されたマイクロニードルに基づいた送達システムが示されている。送達システム１０は、広範囲の組織、例えば皮膚または筋肉での使用に適しているが、特に、眼の脈絡膜下領域または脈絡膜上領域（図示せず）などの眼球組織に薬物を送達する際の使用に適している。また送達システム１０は、好ましくは外部流体供給部、最も好ましくは以降本明細書で説明されるように従来のシリンジＳに結合され、流体をシリンジＳまたは他の外部流体供給部から標的組織に分注することが可能になるように適合される。
【0033】
送達システム１０は、第一セクション１４及び第二セクション１６を有する本体１２を含み、これら第一及び第二セクションには、それぞれ少なくとも１つの第一中空マイクロニードル１８及び少なくとも１つの第二中空マイクロニードル２０が設けられ、標的組織内に可逆的に挿入可能であることで、中空マイクロニードル１８、２０を通じた薬物送達が可能になるように適合され、その動作を以降本明細書で詳細に説明する。マイクロニードル１８、２０の数は、例えば、特定の用途、標的領域、送達される薬物及び／または送達レートに適するように変動してもよく、１つまたは複数の中実マイクロニードル（図示せず）が、信頼できる薬物送達を達成するために中空マイクロニードル１８、２０を標的組織にしっかりアンカー固定するように設けられてもよいことも予想される。マイクロニードル１８、２０の材料、寸法、向き、及び相対位置決めは、必要に応じて変動してもよい。例えば、マイクロニードル１８、２０の寸法及び／または向きは、標的組織への所望の挿入深さをもたらすように配置され得ることにより、組織の特異的な位置または層への正確な薬物送達を容易にすることができる。
【0034】
好ましい実施形態では、本体１２は実質的に１つ以上のポリマーから形成され、送達システム１０は単回使用製品として意図されたものである。マイクロニードル１８、２０は、ポリマーから形成されてもよく、または金属もしくは別の材料であってもよく、第一及び第二セクション１４、１６に適切に固定されてもよい。しかしながら、システム１０が実質的にステンレス鋼、チタン等の金属、または耐摩耗性ポリマーから形成され得、例えばオートクレーブで、滅菌後に再利用可能であってよいことも予想される。マイクロニードル１８、２０は、本体１２に解放可能に固定可能なモジュラ構成要素として設けられることができることにより、本体１２が再利用可能でありながら単回使用することができる。
【0035】
本体１２の第一及び第二セクション１４、１６は、互いに固定されるが、一定距離だけ互いに対して変位可能であり、図示された実施形態では、システム１０を、特にマイクロニードル１８、２０を例えば図１、図２及び図４に示されるような係脱状態と、例えば図３及び図５に示されるような係合状態との間で移行させるために、互いに対して摺動可能に変位可能である。係脱状態では、マイクロニードル１８、２０は、標的組織への適用前に互いに対して第一向きにあり、係合状態では、互いに対して第二向きにある。使用時、マイクロニードル１８、２０は係脱状態では標的組織に対して適用され、次いで、システム１０は第一及び第二セクション１４、１６を互いに向けて手動で進めることによって係合状態に変位し、この作動は、マイクロニードル１８、２０を標的組織に引き込みアンカー固定する方法で、マイクロニードル１８、２０の相対変位を引き起こすことで、以降本明細書に説明されるように薬物送達が可能になる。
【0036】
この展開技術の基礎となる方法は、上述の国際出願ＷＯ２０１８／０６９５４３及びＷＯ２０１９／２０１９０３に詳細に記載されている。参照を容易にするために以降本明細書では、方向または寸法は、送達システム１０の第一及び第二セクション１４、１６とマイクロニードル１８、２０との間の方向では「Ｘ」座標または方向と呼ばれ、横方向に、または幅に沿って「Ｙ」座標と呼ばれ、深さに沿って「Ｚ」座標と呼ばれ、送達システム１０に対して図４に概略的に示される。
【0037】
特に正確に係合するまたは穿刺することが比較的難しい組織の場合には、マイクロニードル１８、２０を正確に位置決めすることを可能にするために、本体１２は、第一セクション１４から延出する第一アーム２２、及び第二セクション１６から延出する、隣接する第二アーム２４を含み、これら両方は、「Ｚ」または深さ方向に細長い形態であるため、眼球組織など、比較的アクセスしにくい組織と係合するのに有益である。少なくとも１つの第一マイクロニードル１８は、第一アーム２２の下端部上に設けられ、少なくとも１つの第二マイクロニードル２０は、第二アーム２４の下端部上に設けられる。図示された実施形態では、アーム２２、２４は、本体１２から離れてマイクロニードル１８、２０に向かい延出するにつれて内向きにテーパ状になることにより、マイクロニードル１８、２０を配置する下端部に画定する設置面積が比較的小さくなるため、標的組織への適用の間にマイクロニードル１８、２０及び周囲組織の正確な位置及び良好な視界の両方が可能になる。当然のことながら、アーム２２、２４の形状、向き及び寸法が必要に応じて、特に送達システム１０の用途及び／または標的組織のタイプ及び／または位置に応じて、変動し得ることが理解されよう。
【0038】
図示された実施形態では、第一及び第二アーム２２、２４は、互いに隣接しているが、「Ｙ」方向ではオフセットされ、第一及び第二セクション１４、１６が互いに対して変位可能である「Ｘ」方向に対して横方向にあるように位置している。これにより、特に図４及び図５に示されることができるように、マイクロニードル１８、２０を組織に引き込む、係合状態にシステム１０が移行する場合、アーム２２、２４は重なるアライメントに移動することができる。しかしながら、他の幾何学的形状及び配置も可能であり、例えば、係合状態中のとき、一方のアームに他方のアームを少なくとも部分的に受け入れるためのチャネルを設けてもよく、またはアームは係脱状態及び係合状態の両方で互いから分離されたもしくは離隔されたままであってもよい。
【0039】
中空マイクロニードル１８、２０を通じた薬物送達を可能にするために、少なくとも第一アーム２２には、アーム２２の長さに沿って（「Ｚ」方向で）内部に延出し、少なくとも１つの第一マイクロニードル１８と流体連通した第一送達コンジット２６が設けられる。図示された好ましい実施形態では、第二アーム２４には、第二アーム２４の長さに沿って内部に延出し、少なくとも１つの第二マイクロニードル２０と流体連通した第二送達コンジット２８が設けられる。システム１０が第一または第二マイクロニードル１８、２０のみに供給する単一送達コンジットによって機能してもよいが、中空マイクロニードル１８、２０の両方が供給され、標的組織への薬物送達のために使用されることができることが好ましいことを理解されたい。
【0040】
第一及び第二アーム２２、２４はそれぞれ、送達コンジット２６、２８が開いている上端部または上面３０で終端することにより、上面３０からアーム２２、２４に通してマイクロニードル１８、２０への流体流路を確立する。図４を参照すると、システム１０が係脱状態にあるとき、送達コンジット２６、２８の上端部が「Ｘ」方向では互いから間隔をあけられ、図５に示されるようにシステム１０が係合段階に移行するとき、送達コンジット２６、２８の上端部が互いに隣接しているため、「Ｘ」方向では重なるまたはアライメントされることがわかる。送達コンジット２６、２８の上端部より上に位置しており、これら上端部を封入する送達マニホールド３２は、入口３４、出口３６及びその間に延在するルーメン３８を含む。出口３６は、送達コンジット２６、２８の上端部を封入するように上面３０とレジストレーションしていることにより、送達マニホールド３２を通って送達コンジット２６、２８に入り、最終的にマイクロニードル１８、２０への流体送達が可能になる。入口３４は、シリンジＳの従来のルアーロックコネクタまたはヘッドＨに解放可能に固定されるように適合されるが、任意の他の所望の外部流体供給部（図示せず）に流体密封連結するように適合されてよい。したがって、送達される薬物またはその他の流体を含むシリンジＳを、送達マニホールド３２を介してシステム１０に連結することができることにより、流体をシリンジＳからマイクロニードル１８、２０を介して標的組織へ、信頼でき正確な方法で分注することができることが理解されよう。
【0041】
送達マニホールド３２を本体１２に固定するために、少なくともマイクロニードル１８、２０が係合状態にあるとき、送達マニホールド３２、最も好ましくは出口３６は、第一及び第二セクション１４、１６の間に取り込まれる。図１～図８の実施形態では、本体１２はチャンバ４０を画定し、このチャンバは、上面３０の真上に位置し、部分的に上面３０によって画定され、チャンバ４０の一方の部分または側は、第一セクション１４内に形成され、チャンバ４０の他方の側は、互いに対向する第二セクション１６内に形成される。チャンバ４０は、出口３６を被包する形状及び寸法に作られ、開口部４２は、チャンバ４０の上壁部内に設けられ、この開口部を通って、送達マニホールド３２は、本体１２によって画定された筐体４４内に延出する。筐体４４は、好ましくは、使用時、送達マニホールド３２ひいてはシリンジＳへの連結部がアクセスできないように、送達マニホールド３２を包囲し、効果的に封入する形状及び寸法に作られる。筐体４４の上部領域には、シリンジＳを収容するためのマウス４６が形成される。マウス４６が第一セクション１４と第二セクション１６との間の境界面を横切って延在するため、システム１０が係脱状態にありながら、マウス４６が拡大すると、シリンジＳがチャンバ４４内に進み、ヘッドＨが送達マニホールド３２の入口３４と結合することが可能になることが理解されよう。システム１０が係合状態に移行するとき、マウス４６は、シリンジＳの本体の周囲を部分的に閉じ、シリンジＳのあらゆる意図しない運動または結合解除を回避する。
【0042】
特に図４及び図５に示されるように、送達マニホールド３２の出口３６とアーム２２、２４の上面３０との間の境界面では、システム１０が図４の係脱状態及び図５の係合状態の両方にあるとき、出口３６は送達コンジット２６、２８の上端部を封入する寸法に作られるが、システム１０が係合状態にあるとき、システム１０は、出口３６のみが送達コンジット２６、２８の上端部を封入するように適合されてもよい。しかしながら、シリンジ内に対象に注入される空気が存在しないことを確保するために、流体を分注する前にシリンジをプライミングすることが必要であることが多い。したがって、システム１０が係脱状態にあるとき、送達コンジット２６、２８の上端部を封入する寸法に出口３６を作らせることによって、シリンジＳとマイクロニードル１８、２０との間に流体流路が存在するため、シリンジＳの空気をプライミングまたはパージしてから、標的組織にマイクロニードル１８、２０を適用することができる。マイクロニードル１８、２０が標的組織に固定されるとき、システム１０は係合状態になり、出口３６がこの状態では送達コンジット２６、２８の上端部も封入するため、シリンジＳの内容物がマイクロニードル１８、２０を介して標的組織に送達されることができる。
【0043】
一対の独立した流体流路を画定し、一対の独立した流体流路がそれぞれ送達コンジット２６、２８のうちの１つと流体連通して配置されることにより、２つの異なる流体が修正されたシリンジ（図示せず）または一対のシリンジ（図示せず）またはその他の流体供給部を介して第一及び第二マイクロニードル１８、２０に送達されることが可能になるように修正されたマニホールド（図示せず）とマニホールド３２が置換されることができることが予想される。
【0044】
出口３６とアーム２２、２４の上面３０との間の境界面ではシリンジＳの内容物の望ましくない漏れを防止するために、適切な流体密封シールは境界面に確立される。このシールは、多くの方法で、例えば、出口３６とアーム２２、２４の上面３０との間のガスケット、変形性ゴム／エラストマーシール、コーティング、幾何学形状のシール形成、機械的インターロック、またはしまりばめを使用して、達成されることができる。図１～図８の実施形態では、このシールは、出口３６及びチャンバ４０の、特に「Ｚ」方向での相補的な寸法形成によって確立されることにより、チャンバ４０の高さまたは「Ｚ」寸法は、チャンバ４０の上壁部が出口３６の上壁部に接触し、アーム２２、２４の上面３０に対して出口３６にバイアスをかけ、それらの間にシールを確立するようなものである。特に好ましい配置では、チャンバ４０の上壁部及び出口３６の上壁部は、対向して係合しているが、例えば１°または２°の領域、任意選択で第一セクション１４と第二セクション１６との間の相対変位の「Ｘ」方向で最大５°または１０°またはそれ以上の領域内で対応するドラフトまたは傾斜を有する。このようにして、システム１０を係合状態に移行させる際に第一及び第二セクション１４、１６が互いに向かい変位する場合、出口３６に加えられるバイアスが増大することにより、出口３６とアーム２２、２４の上面３０との間の境界面でのシールが増大する。この配置は、出口３６に作用する機械的圧縮力を係脱状態中の公称から係合状態中の最大まで増大させる。これにより、圧力が低い組織内への注入前にシリンジＳ及びマイクロニードル１８、２０の上述のプライミングが可能になり、マイクロニードル１８、２０が組織内に展開されると、漏れの心配なく、注入に関連する圧力を高くすることが可能になる。
【0045】
使用時、送達システム１０は、好ましくは筐体４４の外壁部を介して、本体１２の第一及び第二セクション１４、１６に手動で圧力を加えることによって、係脱状態から係合状態に移行する。図６及び図７に示されるように、筐体４４を画定する本体１２の壁部は、第一セクション１４上に延出部４８、及び第二セクション１６上に対応するガイドウェイ５０を含み、これらは、制限された相対変位を可能にしながら、セクション１４、１６を合わせて固定するようにインターロック状態になる。タブ５２は、システム１０が係合状態に正しく移行したときに対応する窓部５４を通して可視であるように延出部４８内に設けられ、マイクロニードル１８、２０が埋め込まれ、シリンジＳからの流体送達を行うことができることを使用者に知らせるために、視覚的インジケーションを提供する。さらにタブ５２は、第一及び第二セクション１４、１６が互いから係脱することができないことを確保するように機能する。システム１０を係合状態に移行させるために第一及び第二セクション１４、１６を変位させる必要がある正しい方向を指示するために、グラフィカルインディシア５６を本体１２の周りに設けることができる。システム１０には、例えば筐体４４内に位置している、本体１２と解放可能に係合可能なストップ（図示せず）が設けられてもよく、ストップは、特定の用途または解剖学的考察に適するようにマイクロニードル１８、２０の侵入深さを制限する手段として、第一セクション１４と第二セクション１６との間の相対変位を制限してもよい。
【0046】
標的組織への流体の送達が完了すると、システム１０、特にマイクロニードル１８、２０を組織から係脱する必要がある。したがって、使用者は、システム１０を係脱状態に移行させることにより、マイクロニードル１８、２０の離脱に影響するように、第一セクション１４及び第二セクション１６を変位させて互いから離す必要がある。この作動を容易にするために、システム１０は、第一及び第二トリガ５８、６０の形態の解放機構を含み、それぞれがアーム２２、２４の上面３０の領域内の第一及び第二セクション１４、１６上に設けられ、筐体４４の下に位置決めされる。各トリガ５８、６０は、使用者がアクセスできるように、カンチレバー式で、対向するセクション１４、１６の筐体４４の壁部に向かい、壁部をわずかに越えて延出する。各トリガ５８、６０は、拡大したパドル６２で終端し、このパドルは、使用者の指または親指と操作可能に係合する形状及び寸法に作られる。したがって、トリガ５８、６０は、システム１０が係脱状態と係合状態との間で変位するとき、システム１０の変位を妨げることなく、並んで位置決めされ、互いに対して摺動する。図６を参照すると、システム１０には好ましくはロック機構が設けられ、このロック機構は、システム１０を係合状態及びまたは係脱状態に固定し、特に、例えば流体を組織に送達している間、マイクロニードル１８、２０のあらゆる意図しない離脱を回避する。図示の実施形態では、ロック機構は、第一トリガ５８の上面の上の突出部またはデテント６４、ならびに第一トリガ５８の上面と対向し、図８ａ、図８ｂ及び図８ｃで可視である筐体４４の下側の上に対応する形状及び寸法に作られた第一ソケット６６及び第二ソケット６８の形態で設けられる。第一ソケット６６及び第二ソケット６８は、第一セクション１４及び第二セクション１６が変位可能である距離だけ互いから離隔される。第一ソケット６６は、システム１０が図８ａに示されるように係合状態にあるとき、デテント６４を受け入れ、システム１０を係合状態に解放可能に固定するように位置している。
【0047】
特に図８ａ、図８ｂ及び図８ｃを参照すると、係合状態から係脱状態へのシステム１０の変位をもたらすステップのシーケンスが示されている。図８ａは、デテント６４が第一ソケット６６に取り込まれている係合状態でシステム１０を示す。第一セクション１４及び第二セクション１６を変位させて互いから離し始めるために、システム１０は、例えば親指と人差し指との間で、トリガ５８、６０によって挟持される。少なくとも第一トリガ５８は弾性で変形可能であるため、使用者は、パドル６２を介して第一トリガ５８に圧力を加え、図８ｂに示されるように、デテント６４を第一ソケット６６から引き出すような方法で第一トリガ５８を変形させる。この時点で、使用者は、トリガ５８、６０の両方に圧力を加えて、トリガ５８、６０を互いに向けて効果的に押すことができる。これは、図８ｃに示されるようにシステム１０を係脱状態に移行させ、組織からマイクロニードル１８、２０を引き出すように第一セクション１４と第二セクション１６との間の相対変位をもたらす。この配置では、デテント６４は第二ソケット６８とアライメントされ、圧力が解放されると、第一トリガ５８は戻り、デテント６４は第二ソケット６８に入り、システム１０を係脱状態にロックする。その後、システム１０を組織から後退させることができる。
【0048】
ここで図９～図１２を参照すると、概して１１０として示される、本発明による、マイクロニードルに基づいた送達システムの代替の実施形態が示されている。この代替的実施形態では、同様の構成要素には同様の参照番号が与えられており、特に明記しない限り、同様の機能を実行する。
【0049】
送達システム１１０は、第一セクション１１４及び第二セクション１１６を有する本体１１２を含み、これらセクションは、係脱状態と係合状態との間でシステム１１０を移行させるために互いに対して変位可能である。システム１１０は、第一セクション１１４上に設けられた第一中空マイクロニードル１１８と、第二セクション１１６上に設けられた第二中空マイクロニードル１２０とを含む。本体１１２は、細長い第一及び第二アーム１２２、１２４を画定し、これらアームの自由端にマイクロニードル１１８、１２０が設けられる。図示されていないが、第一及び第二送達コンジット（図示せず）は、アーム１２２、１２４を通って延在し、マイクロニードル１１８、１２０と流体連通している。送達マニホールド１３２を第一セクション１１４と第二セクション１１６との間に取り込んで、図１～図８に示されたシステム１０に関して上述されたものと同じ方法で、マイクロニードル１１８、１２０を介して送達するためのシステム１１０へのシリンジ（図示せず）またはその他の流体供給部の結合を容易にする。本体１１２は、アーム１２２、１２４より上に筐体１４４を画定し、この筐体内に送達マニホールド１３２は含まれ、マウス１４６を通して筐体１４４の上部にアクセス可能である。
【0050】
システム１１０の全体的な構成、外観及び全般的な動作は、図１～図８に示されたシステム１０に関して上述されたものと同じである。ただし、システム１０とは異なり、システム１１０を係脱状態と係合状態との間で移行させるために、システム１１０の第一及び第二セクション１１４、１１６が互いに対して枢動して変位可能である。第一セクション１１４及び第二セクション１１６は、マウス１４６の対向する側の上に配置される一対のヒンジ１８０によって互いに固定されているが、この枢動による相対変位を可能にするために多くのその他の構成が採用されてもよいことが理解されよう。
【0051】
したがって、第一及び第二セクション１１４、１１６が係合状態に向けて変位する場合、マイクロニードル１１８、１２０が円弧に沿って互いに対して移動することで、マイクロニードル１１８、１２０が標的組織内に進入する。システム１１０が組織に埋め込まれたマイクロニードル１１８、１２０と係合段階にあると、流体は、システム１０について上述されたものと同じ方法で、結合したシリンジ（図示せず）から組織内に送達されることができる。システム１１０には、例えば筐体１４４内に位置している、本体１１２と解放可能に係合可能なストップ（図示せず）が設けられてもよく、ストップは、マイクロニードル１１８、１２０の侵入深さを制限する手段として、第一セクション１１４と第二セクション１１６との間の相対変位を制限してもよい。
【0052】
同様に、上述されたものと同様の方法で、一対のトリガ１５８、１６０の形態の解放機構を利用して、第一及び第二セクション１１４、１１６を互いから離して円弧状経路に沿って一対のヒンジ１８０の周囲で変位させることによって、システム１１０を流体送達後に組織から係脱させることができる。
【0053】
ここで図１３～図１６を参照すると、概して２１０として示される、本発明によるマイクロニードルに基づいた送達システムのさらなる代替の実施形態が示されている。この代替的実施形態では、同様の構成要素には同様の参照番号が与えられており、特に明記しない限り、同様の機能を実行する。
【0054】
送達システム２１０は、実質的にシステム１１０の変形であり、第一セクション２１４及び第二セクション２１６を有する本体２１２を含み、これらセクションもまた、係脱状態と係合状態との間でシステム２１０を移行させるために互いに対して蝶着して変位可能である。システム２１０は、第一セクション２１４上に設けられた第一中空マイクロニードル２１８と、第二セクション２１６上に設けられた第二中空マイクロニードル２２０とを含む。この実施形態では、増大した組織侵入を可能にするために、マイクロニードル２１８、２２０は前の実施形態に対して増大した長さのものである。
【0055】
本体２１２は、細長い第一及び第二アーム２２２、２２４を画定し、これらアームの自由端にマイクロニードル２１８、２２０が設けられる。システム２１０の第一セクション２１４及び第二セクション２１６は、一対のヒンジ２８０によって互いに固定されるが、この枢動による相対変位を可能にするために多くのその他の構成が採用されてもよいことがさらに理解されよう。第一セクション２１４に設けられたタブ２５２は、第二セクション２１６上の窓部２５４内に位置しており、両方が第一及び第二セクション２１４、２１６の変位のレベル、従ってマイクロニードル２１８、２２０の展開について視覚的インジケーションを提供し、第一及び第二セクション２１４、２１６が互いから係脱することを防止する。
【0056】
システム２１０には任意選択で、図１６に分離して示されたストップ２９０が設けられ、使用時、本体２１２の第一セクション２１４と第二セクション２１６との間に画定されたチャンバ（図示せず）内に位置しており、マイクロニードル２１８、２２０の侵入深さを制限する手段として第一セクション２１４と第二セクション２１６との間の相対変位を選択的に制限するように配置される。ストップ２９０は、高さを増加させる第一、第二、及び第三ステップ２９２、２９４、２９６を含むことにより、ストップ２９０は、ステップ２９２、２９４、２９６のうちの１つがタブ２５２と窓部２５４との間に取り込まれるように、窓部２５４を通って外向きに突出するように選択的に位置決めされてよい。窓部２５４内に位置したステップ２９２、２９４、２９６の深さは、第一及び第二セクション２１４、２１６を合わせて変位させることができる程度、ひいてはシステム２１０を係合状態に変位させることができる程度を決定する。例えば、図１４は、第一相対位置でマイクロニードル２１８、２２０と部分係合状態に変位したシステム２１０を示し、図１５は、図１４よりも大きい組織侵入を達成する第二相対位置でマイクロニードル２１８、２２０と完全係合状態に変位したシステム２１０を示す。これら２つの状態は、窓部２５４内にストップ２９０の種々のステップ２９２、２９４、２９６を配置することによって可能になってもよい。ストップ２９０は、窓部２５４を通って突出する最大ステップ２９６によって位置決めされてもよく、この最大ステップは、例えば取り扱い中、特にシステム２１０に結合されるシリンジ（図示せず）にトルクを加えるとき、マイクロニードル２１８、２２０の偶発的な展開を防止するために、係脱状態でシステム２１０を効果的にロックする寸法に作られてもよい。
【0057】
図１７～図２８を参照すると、概して３１０として示される、本発明によるマイクロニードルに基づいた送達システムのさらなる代替の実施形態が示されている。この代替的実施形態では、同様の構成要素には同様の参照番号が与えられており、特に明記しない限り、同様の機能を実行する。
【0058】
送達システム３１０は、第一セクション３１４及び第二セクション３１６を有する本体３１２を含み、これらセクションは、実質的に前の実施形態を参照して本明細書で先に説明されるように、係脱状態と係合状態との間でシステム３１０を移行させるために互いに対して変位可能である。第一及び第二セクション３１４、３１６の外側端壁部は、標的組織上への展開中に固定保持を確立するために、送達システム３１０の動作中に使用者の指及び／または親指が係合し得る人間工学による及び／または保定可能なフォームファクタを提供するように輪郭が形成されてよく、及び／またはその他の方法で配置されてもよい。このようにして、使用者は、本明細書で先に説明されるように、第一セクション３１４及び第二セクション３１６を親指と人差し指との間で固定して挟持し、次いでセクション３１４、３１６を合わせて押し込み、送達システム３１０を係脱状態から係合状態に移動させることができる。
【0059】
システム３１０は、第一セクション３１４上に設けられた第一中空マイクロニードル３１８と、第二セクション３１６上に設けられた第二中空マイクロニードル３２０とを含む。先の実施形態と同様に、マイクロニードル３１８、３２０の材料、寸法、向き、及び相対位置決めは、必要に応じて変動してもよい。例えば、マイクロニードル３１８、３２０の寸法及び／または向きは、標的組織への所望の挿入深さをもたらすように配置され得ることにより、組織の特異的な位置または層への正確な薬物送達を容易にすることができる。マイクロニードル３１８、３２０の特定の向きは、例えばそれぞれのニードル３１８、３２０の軸に対して垂直な平面を中心とした回転、または（この座標系の軸のうちの１つがニードル３１８、３２０の長手方向軸とアライメントされる）ニードル３１８、３２０の本体固定座標系を中心とした一連のオイラー回転によって、送達システム３１０の製造容易性をさらに向上させてもよい。このような向きは、さらなる性能の改善をもたらし得ることにより、展開中、第一及び第二セクション３１４、３１６の運動方向に対して垂直な平面では、皮膚またはその他の組織にさらなるせん断ひずみまたは変形が加えられる。これは、皮膚内へのニードル３１８、３２０の垂直方向深さに沿ってせん断ひずみ勾配を作り出すことによって挿入効率をさらに高め、挿入でさらなるスクラッチ固定を提供し、使用者が経験する痛み及び／または不快感を潜在的に低減させるように機能することができる。さらにニードル３１８、３２０をこのように指向することにより、ニードル３１８、３２０の展開が挿入中の理想的な通常の向きからのわずかな偏向に影響されにくくなることにより、送達システム３１０に連結されたシリンジ（図示せず）が皮膚に垂直であるため、使いやすさを改善することができる。
【0060】
本体３１２の第一及び第二セクション３１４、３１６は、合わせて固定されているが、例えば図１７及び図１８に示されるような係脱状態と、例えば図１９及び図２０に示されるような係合状態との間でシステム３１０を移行させるために、固定された距離だけ互いに対して摺動自在に変位可能である。係脱段階では、マイクロニードル３１８、３２０は、標的組織への適用前に互いに対して第一向きにあり、係合状態では、互いに対して第二向きにある。先に説明された実施形態と同様に、マイクロニードル３１８、３２０は係脱状態では標的組織に対して適用され、次いで、システム３１０は、マイクロニードル３１８、３２０を標的組織に引き込んでアンカー固定するように第一及び第二セクション３１４、３１６を互いに向けて手動で前進させることによって係合状態に変位することで、以降本明細書に説明されるように薬物送達が可能になる。
【0061】
本体３１２は、第一セクション３１４から延出する第一アーム３２２と、第二セクション３１６から延出する、隣接する第二アーム３２４とを含み、これらアームのそれぞれの下端部上に、それぞれのマイクロニードル３１８、３２０が設けられる。アーム３２２、３２４の形状、向き及び寸法は、必要に応じて変動することができる。アーム３２２、３２４は、本明細書で先に説明されるように、送達マニホールド３３２とそれぞれのマイクロニードル３１８、３２０との間に流体連通をもたらす内部送達コンジット（図示せず）を画定する。送達マニホールド３３２は、液体薬物組成物など、送達される媒体のシリンジ（図示せず）または同等のリザーバと連結するように動作可能な上部入口３３４と、下部出口３３６とを含み、これらの間にルーメン３３８が延在しており、下部出口３３６及びルーメン３３８は、好ましくは、各アーム３２２、３２４を通して両方のマイクロニードル３１８、３２０のセットに供給するように二股（図示せず）になっている。マニホールド３３２は、第一セクション３１４と第二セクション３１６との間に画定された筐体３４４に受け入れられるが、筐体が開いているため、マニホールド３３２への使用者の視覚的アクセスが可能になることで、シリンジ（図示せず）の連結または連結切断が支援され得る。上述のように、使用時に、出口３３６は、マニホールド３３２からアーム３２２、３２４内への、そして最終的にマイクロニードル３１８、３２０内への流体の漏れのない送達を確保するために、アーム３２２、３２４と流体密封して接触した第一セクション３１４と第二セクション３１６との間に取り込まれる。これは、本明細書の先で説明されるように、または任意の他の適切な代替の機能配置によって達成され得る。マニホールドはベースプレート３３９を含み、このベースプレートは、入口３３４へのルアーロックシリンジ（図示せず）の係合中に反トルク抵抗を与えるような方法で筐体３４４のテーパ状の表面との接合部を提供することにより、出口３３６をトルク荷重から隔離することで、アーム３２２、３２４とのミスアライメントの可能性がなくなる。さらに、トルクの時計回りの性質は、インターロック状態の延出部３４８及びガイドウェイ３５０の相互作用によって強く抵抗され、装置３１０がウェッジで離されることを防止する。マニホールド３３２の別の重要な機能は、「Ｙ」方向で２つのセクション３１４、３１６が離れることを防止するために、筐体３４４の内面に対する当接面を設けることである。
【0062】
図示された実施形態では、第一セクション３１４及び第二セクション３１６は同じ構成要素であるが、図示されるように、互いに係合可能であるように配置される。特に、各セクション３１４、３１６は、右側から突出する側方延出部３４８と、左側では、それと摺動して係合し、延出部３４８を受け入れるように、それに対応した形状及び寸法に作られたガイドウェイ３５０とを画定する。このようにして、２つの同一部分３１４、３１６が互いに対向している状態で、各セクション３１４、３１６の右側の延出部は、反対側のセクション３１４、３１６の左側のガイドウェイ３５０に受け入れ可能である。この配置は、両方のセクション３１４、３１６を設けるために単一部品のみを必要とするため、送達システム３１０の製造中に顕著な改善をもたらすが、当然のことながら、対向するセクションが依然として上述の機能をもたらす異なる形態／幾何学的形状を有し得ることが理解される。図２７及び図２８には、製造用に設計された第一セクション３１４の例示的であるが非限定的な形態が示されることにより、セクション３１４が合わせて固定されるのに適し得る２つの部品から形成される。
【0063】
先の実施形態と同様に、第一及び第二アーム３２２、３２４は、互いに隣接しているが、各セクション３１４、３１６上の「Ｙ」方向ではオフセットされ、第一及び第二セクション３１４、３１６が互いに対して変位可能である「Ｘ」方向に対して横方向にあるように位置している。図示された実施形態では、各アーム３２４、３２６は右側にオフセットされるため、ここでも同一セクション３１４、３１６が対向しており、互いにインターロック状態にあるとき、アーム３２４、３２６は、互いに並んで、対向して係合するように配置される。このようにして、アーム３２２、３２４は、システム３１０が係合状態に移行して、マイクロニードル３１８、３２０を組織に引き込む場合、互いに並んで移動することができる。
【0064】
薬物などが組織中に分注されると、使用者がマイクロニードル３１８、３２０を離脱させることを可能にするために、送達システム３１０には、好ましくは、第一及び第二セクション３１４、３１６上にそれぞれ設けられた第一及び第二トリガ３５８、３６０の形態で解放機構が設けられる。各トリガ３５８、３６０は、使用者がアクセスできるように、カンチレバー式で、対向するセクション３１４、３１６の筐体３４４の壁部に向かい、壁部をわずかに越えて延出する。各トリガ３５８、３６０は、パドル３６２で終端し、このパドルは、使用者の指または親指によって操作可能に係合するサイズ及び寸法に作られ、以降本明細書に詳述されるように周囲のトリガ３５８、３６０に対して独立して変形可能であり、特に、カンチレバー式トリガ３５８、３６０内に取り込まれている、独立したカンチレバー式構成要素として形成されることで、トリガ３５８、３６０の偏向から独立して偏向できる。システム３１０には好ましくはロック機構が設けられ、このロック機構は、システム３１０を係合状態に固定し、特に、例えば流体を組織に送達している間、マイクロニードル３１８、３２０のあらゆる意図しない離脱を回避する。図示の実施形態では、ロック機構は、それぞれのトリガ３５８、３６０の上面と対向して係合している第一及び第二セクション３１４、３１６の下側の上に突出部またはデテント３６４と、パドル３６２の上面の上にそれに対応する形状及び寸法に作られた第一ソケット３６６及び第二ソケット３６８との形態で設けられる。第一ソケット３６６及び第二ソケット３６８は、第一セクション３１４及び第二セクション３１６が係脱状態と係合状態との間で変位可能である距離だけ互いから離隔される。第一ソケット３６６は、システム３１０が係脱状態にあるときにデテント３６４を受け入れるように配置され、ソケット３６６及びデテント３６４は、例えば相補面を有することによって、セクション３１４、３１６の相対運動に比較的低い抵抗を与えるように配置され、これら相補面は、比較的容易に互いを過ぎて／越えて摺動することができ、それぞれのセクション３１４、３１６の下側から離れるようなパドル３６２の変形によって収容され得る。このようにして、第一ソケット３６６内のデテント３６４の位置では、係脱状態ではシステム３１０の保定レベルが低くなるが、それでも日常的な取り扱い中にシステム３１０の意図しない展開を防止するのに十分である。システム３１０が係脱状態から係合状態に変位するとき、各トリガ３５８、３６０及び一体型パドル３６２は、それぞれのデテント３６４に対して移動し、パドル３６２は、偏向してセクション３１４、３１６の下側から離れ、デテント３６４及び第一ソケット３６６を係脱する。次いで、システム３１０が完全係合状態に達する場合、デテント３６４は、第二ソケット３６８とレジストレーションされ、システム３１０を係合状態に保定するために第二ソケット３６８とスナップ係合する。デテント３６４及び第二ソケット３６８は、以降本明細書で詳述されるように、使用者が積極的に作動させない限り、システム３１０が係合状態から係脱状態に戻るといういかなる逆転も防止するように配置される。
【0065】
またシステム３１０には、特にシリンジ（図示せず）が連結されているとき、係合状態への意図しない展開を防止するためのさらなるセーフティ機能が設けられてもよい。延出部３４８の底縁部とそれぞれのトリガ３５８、３６０の上面との間の空間内に設けられたチャンバまたは開口部（図示せず）内に、ピン（図示せず）などが位置していてもよく、ピンが使用者によって能動的に取り除かれるまで、システム３１０の意図しない展開を防止する。この機能を提供するために、当然のことながら追加または代替のセーフティ機能を用いてもよい。
【0066】
第一セクション３１４及び第二セクション３１６を変位させて互いから離し、システム３１０を係脱状態に戻すことを可能にするために、システム３１０は、各トリガ３５８、３６０のパドル３６２によって、例えば親指と人差し指との間で挟持される。各パドル３６２は弾性で変形可能であるため、使用者は、第二ソケット３６８をデテント３６４とのレジストレーションから下方に引き出すように圧力を加えてパドル３６２を変形させる。この時点で、使用者は、トリガ３５８、３６０の両方に圧力を加えて、トリガ３５８、３６０を互いに向けて効果的に押すことができる。これは、システム３１０を係脱状態に移行させ、組織からマイクロニードル３１８、３２０を引き出すように第一セクション３１４と第二セクション３１６との間の相対変位をもたらす。この配置では、デテント３６４は第一ソケット３６６ともアライメントされ、圧力が解放されると、パドル３６２は戻り、デテント３６４は第一ソケット３６６に入り、システム３１０を係脱状態に保持する。その後、システム３１０を組織から後退させることができる。
【0067】
また送達システム３１０は、使用者が意図せずにそのような変位を行わないことを確保するために、第一及び第二セクション３１４、３１６が係脱状態を越えて互いから引き分けられる、または引き離されることを防止するように適合されてもよい。したがって、システム３１０は、それぞれのセクション３１４、３１６の下側の上に設けられた第二突出部またはデテント３７０と、それぞれのトリガ３５８、３６０内に設けられたそれに対応する第三ソケット３７２とを含む保定ロックを備えてもよい。第二デテント３７０及び第三ソケット３７２は、例えば図１８に示されるように、システム３１０が係脱状態にあるときに係合するように位置決めされ、セクション３１４、３１６が係合状態に変位する場合、互いから移動して離れることで、この運動に対する抵抗がなくなる。しかしながら、デテント３７０及びソケット３７２の形状及び配置は、セクション３１４、３１６が係脱状態にあるときに係合し、セクション３１４、３１６が互いからさらに分離されることを防止するようなものである。
【0068】
しかしながら、例えば図２２に示される初期係合位置から、２つの同一の半体またはセクション３１４、３１６が互いに最初にレジストレーションすることを可能にするために、セクション３１４、３１６が互いから完全に分離されている状態から、初期係脱状態に向けて接合される場合、各トリガ３５８、３６０は第二デテント３７０を通過することができる必要がある。図示された実施形態では、これは、第二デテント３７０が備えた傾斜している、または傾いている表面３７４、トリガ３５８、３６０のそれぞれの接触部分が備えた湾曲しているまたは傾斜している表面３７６という相補面を設けることによって容易になる。これらの表面は、セクション３１４、３１６が最初に接合される場合に接触し、トリガ３５８、３６０がカンチレバー式のものであるため、セクション３１４、３１６が係脱状態に向けて前進するにつれて、第二デテント３７０から離れて下方に偏向させられることで、シングルステージのラチェット配置を実質的に画定する。図示された特に好ましい配置では、傾斜面３７６を画定するトリガ３５８、３６０の部分は、短手方向または「Ｙ」方向に加えて、長手方向または「Ｘ」方向の両方でカンチレバー式であるため、トリガ３５８、３６０が第二デテント３７０を通過することが可能になるように容易に偏向される。第一及び第二セクション３１４、３１６が係脱位置または状態に達する場合、トリガ３５８、３６０の傾斜面３７６は、第二デテント３７０を通過し、次いで所定の位置に戻るため、第二デテント３７０が第三ソケット３７２に取り込まれることにより、２つのセクション３１４、３１６が係脱状態を越えて逆に分離されることを防止する。この時点で、デテント３６４も第一ソケット３６６内に位置していることにより、送達システム３１０を、使用する準備ができた係脱状態に軽く保定する。
【0069】
本明細書で先に詳述されるように、また国際特許出願ＷＯ２０１８／０６９５４３及びＷＯ２０１９／２０１９０３でより詳細に述べられるように、組織と係合したときのマイクロニードル３１８、３２０の相対変位は、マイクロニードル３１８、３２０の侵入及びアンカー固定を改善するために、標的組織の特定の変形を生じ、せん断力を加える。この作動をさらに改善するために、送達装置３１０には一対の組織接触フィート３８０が設けられ、好都合には、トリガ３５８、３６０の下側または組織接触面の上に形成される、またはこれによって画定される。しかしながら、フィートは、別個の構成要素として設けられてもよい。フィート３８０は、好ましくは、マイクロニードル３１８、３２０とほぼアライメントされる下面を有するように、すなわち、ほぼ同じ深さまたは「Ｚ」寸法になるように配置される。このようにして、送達装置３１０が最初に係脱状態で皮膚に適用される場合、一対のフィート８０も、好ましくは「Ｘ」方向で互いから長手方向に離隔されてマイクロニードル３１８、３２０を越えた位置で、皮膚に接触する。次いで、セクション３１４、３１６が係合状態に向けて変位する場合、一対のフィート３８０は、互いから、また「Ｘ」方向ではマイクロニードル３１８、３２０から長手方向に離れて変位し、介在する皮膚に張力を加えるように作用することにより、マイクロニードル３１８、３２０の侵入有効性を改善する。一対のフィート３８０によって行われた皮膚接触は、使用者によって送達システム３１０に加えられるあらゆる過剰な荷重を散逸させることにより、マイクロニードル３１８、３２０の周囲及び下の皮膚を過剰な圧縮から保護し、注入圧要件を減少させて、通針性を改善する。フィート３８０の組織接触面は、その機能をさらに高めるために、皮膚または他の組織との摩擦を増大させるような状態になってもよく、またはその他の方法でそのように適合されてもよい。
【0070】
また送達システム３１０には、特にシステム３１０が取り扱われており、皮膚表面上に導入されているとき、係合状態への意図しない展開を防止するためにさらなるセーフティシステムが設けられてもよい。フィート３８０及びトリガ３５８、３６０はカンチレバー要素（図示せず）を含んでもよく、カンチレバー要素は、下向きの圧力及び皮膚によってフィート３８０に加えられる反力に応答して、組み込まれたデテント（図示せず）を移動させてそれぞれのセクション３１４、３１６の下側の上の凹部とのレジストレーションから外すことにより、システム３１０を荷重応答方法で係脱状態から係合状態に移行させることが可能になる。
【0071】
図２９～図３２は、本発明による、概して４１０として示される、マイクロニードルに基づいた送達システムのさらなる実施形態を示す。この実施形態では、同様の構成要素には同様の参照番号が与えられており、特に明記しない限り、同様の機能を実行する。送達システム４１０は、図１７～図２８に示されたシステム３１０の配置及び全般的な動作を反映するが、その操作性を改善するために１つの変更形態がある。具体的には、この実施形態では、送達システム４１０は、第二デテント４７０、ならびに第一及び第二トリガ４５８、４６０を含み、これらトリガは、傾斜面４７６に隣接して垂直な傾斜した／テーパ状の表面４８２を画定するように変更され、「Ｙ」方向で内向きにフレアになる。第一及び第二セクション４１４、４１６の初期係合中、第二デテント４７０は、本明細書で先に説明されるように初期分離状態から係脱状態に向かう第一及び第二セクション４１４、４１６の変位中、トリガ４５８、４６０を「Ｙ」方向の外向きと「Ｚ」方向の部分的に下向きとの両方で偏向させるために、傾斜面４７６とテーパ状面４８２との両方に接触する。第二デテントは、外側フレア面４８４を含み、この外側フレア面がテーパ状面４８２と咬合することで、第二デテント４７０及びトリガ４５８、４６０が摺動し、互いに通過して接触し、トリガ４５８、４６０の側方の変形をもたらすことが可能になる。このようにして、第二デテント４７０に必要なクリアランスを生じるための、矢状面内のトリガ４５８、４６０のカンチレバーの曲げの程度が著しく低下する。したがって、取り外し面内のトリガ４５８、４６０の曲げ剛性が増大することができ、製造容易性を改善するが、取り外し中のトリガの偏向の程度も低下させ、第二デテント４７０が第三ソケット４７２に係合して、システム４１０が引き離されることを防止することを確保することができる。さらに、図３２に最も明確に示されるように、傾斜面４７６及びテーパ状面４８２によって画定されたトリガ４５８、４６０上の切欠き部は、一対の三角形状または矢印形状の特徴を好都合に作り出すために、中心面を中心として鏡像される。これらは、装置４１０の配置及び動作によって、係脱配置では使用者から隠されているが、装置４１０が係合状態に展開されるときにのみ見えるようになる。この態様をさらに強調するために、矢印の頭のようなカラーインディシア（図示せず）などを傾斜面４７６上に設けてもよい。これにより、カラーコードの有無にかかわらず、装置４１０の把持、感触、及び取り扱いの改善に加えて、使用者に取り外し方法を直感的に指示することによって使いやすさを改善することができる。
【0072】
実験結果の実施例
本発明による中空マイクロニードル送達システム１０、１１０、２１０、３１０、４１０の上述の実施形態のプロトタイプを製造し、一連のインビトロ及びインビボ実験における送達システムの初期の製造容易性、機能及び通針性を評価し、その結果を以降本明細書に示す。
本発明による中空マイクロニードル送達システム１０、１１０、２１０、３１０、４１０の上述の実施形態のプロトタイプを製造し、一連のインビトロ及びインビボ実験における送達システムの初期の製造容易性、機能及び通針性を評価し、その結果を以降本明細書に示す。
【0073】
実施例１－本発明の実施形態のプロトタイプの製造
樹脂ベースの３Ｄプリントシステムを使用して製造した個々のラピッドプロトタイプ部品（Ｐｈｏｔｏｎ Ｍｏｎｏ、ＡｎｙｏＣｕｂｉｃ、Ｃｈｉｎａ；ｚ軸解像度２５μｍ及びｘ－ｙスポットサイズ４８μｍ）に埋め込んだ、市販のステンレス鋼３１Ｇの皮下針（Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ（商標）、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）を使用して、本発明の上記の実施形態の完全機能、高忠実度のプロトタイプを製造した。本体及びマニホールドをＡＢＳライクフォトポリマーグレーレジン（Ｅｌｅｇｏｏ、Ｃｈｉｎａ）で製造し、可撓性樹脂（ｅＲｅｓｉｎ－Ｆｌｅｘ、ｅＳＵＮ、Ｃｈｉｎａ）を使用して、流体密封接合部を達成するためにマニホールドの下側に一体化された変形可能なシールを製造した。これらのプロトタイプ装置は、２×３の構成で６本の３１Ｇのマイクロニードルのアレイを示し、それぞれが基板に対して２７°の角度をなし、基板から８２０μｍの垂直方向の先端高さと、１，５００μｍの間隔を有した。横方向のロウ間の間隔は２，０００μｍであり、それらの間の相対的な直線移動は４，６００μｍ以下であり、皮膚でのはずした（係脱）状態から着けた（係合）状態へのシステムの移行に対する変位に対応した。初期の検査及びテストを使用して、全ての皮下針がマニホールドと流体連通し、以下に説明されるようにテストのために解放前に流体密封シールを達成したことを確認した。
樹脂ベースの３Ｄプリントシステムを使用して製造した個々のラピッドプロトタイプ部品（Ｐｈｏｔｏｎ Ｍｏｎｏ、ＡｎｙｏＣｕｂｉｃ、Ｃｈｉｎａ；ｚ軸解像度２５μｍ及びｘ－ｙスポットサイズ４８μｍ）に埋め込んだ、市販のステンレス鋼３１Ｇの皮下針（Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ（商標）、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）を使用して、本発明の上記の実施形態の完全機能、高忠実度のプロトタイプを製造した。本体及びマニホールドをＡＢＳライクフォトポリマーグレーレジン（Ｅｌｅｇｏｏ、Ｃｈｉｎａ）で製造し、可撓性樹脂（ｅＲｅｓｉｎ－Ｆｌｅｘ、ｅＳＵＮ、Ｃｈｉｎａ）を使用して、流体密封接合部を達成するためにマニホールドの下側に一体化された変形可能なシールを製造した。これらのプロトタイプ装置は、２×３の構成で６本の３１Ｇのマイクロニードルのアレイを示し、それぞれが基板に対して２７°の角度をなし、基板から８２０μｍの垂直方向の先端高さと、１，５００μｍの間隔を有した。横方向のロウ間の間隔は２，０００μｍであり、それらの間の相対的な直線移動は４，６００μｍ以下であり、皮膚でのはずした（係脱）状態から着けた（係合）状態へのシステムの移行に対する変位に対応した。初期の検査及びテストを使用して、全ての皮下針がマニホールドと流体連通し、以下に説明されるようにテストのために解放前に流体密封シールを達成したことを確認した。
【0074】
実施例２－ブタの皮膚における低粘度製剤のインビトロ通針性評価
少量及び多量の低粘度材料をエクスビボの皮膚サンプル内に送達するための、上記に従って調製した本発明のプロトタイプを、対照Ｍａｎｔｏｕｘ技法（２７Ｇの皮下針を使用する）及び比較装置（ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）、ＮａｎｏＰａｓｓ、Ｉｓｒａｅｌ）と比較して通針性を評価するために以下の研究を実施した。（ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）は、０．６ｍｍ、中空のピラミッド形状のシリコン結晶製マイクロニードル（約８０μｍのルーメン直径）を３本備えた注入装置であり、４５°の角度で皮膚に適用される）。採取したばかりのブタ全層皮膚サンプル（約２０ｃｍ×２０ｃｍ）を１．５ｃｍ厚のシリコン製縫合モデル上に置き、ピンで下にあるコルクボードに固定した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の溶液内でメチレンブルー（１％）を溶解させ、蛍光ビーズ（１～１０倍希釈）を加えたことで、注入用の低粘度（約１センチポアズ（ｃｐ））溶液を調製した。注入方法（Ｍａｎｔｏｕｘ、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置及び本発明）ごとに材料量（０．１ｍｌ及び０．５ｍｌ）あたりＮ＝３回の注入を皮膚に投与し、評価した。パイロットテストではＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置によってこの材料量を送達する際に直面した課題が原因で、追加の１ｍｌ群を対照Ｍａｎｔｏｕｘ技法及び本発明にのみ実施した。装置を単回注入のみを実施するために使用し、再利用しなかった。通針性（展開及び除去の容易さ、漏れ及び皮膚ブレブ形成を含む）を定性的に評価し、組織断裂及び注入分布を、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、凍結切片及び組織学的解析を用いて定性的に評価した。
少量及び多量の低粘度材料をエクスビボの皮膚サンプル内に送達するための、上記に従って調製した本発明のプロトタイプを、対照Ｍａｎｔｏｕｘ技法（２７Ｇの皮下針を使用する）及び比較装置（ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）、ＮａｎｏＰａｓｓ、Ｉｓｒａｅｌ）と比較して通針性を評価するために以下の研究を実施した。（ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）は、０．６ｍｍ、中空のピラミッド形状のシリコン結晶製マイクロニードル（約８０μｍのルーメン直径）を３本備えた注入装置であり、４５°の角度で皮膚に適用される）。採取したばかりのブタ全層皮膚サンプル（約２０ｃｍ×２０ｃｍ）を１．５ｃｍ厚のシリコン製縫合モデル上に置き、ピンで下にあるコルクボードに固定した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の溶液内でメチレンブルー（１％）を溶解させ、蛍光ビーズ（１～１０倍希釈）を加えたことで、注入用の低粘度（約１センチポアズ（ｃｐ））溶液を調製した。注入方法（Ｍａｎｔｏｕｘ、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置及び本発明）ごとに材料量（０．１ｍｌ及び０．５ｍｌ）あたりＮ＝３回の注入を皮膚に投与し、評価した。パイロットテストではＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置によってこの材料量を送達する際に直面した課題が原因で、追加の１ｍｌ群を対照Ｍａｎｔｏｕｘ技法及び本発明にのみ実施した。装置を単回注入のみを実施するために使用し、再利用しなかった。通針性（展開及び除去の容易さ、漏れ及び皮膚ブレブ形成を含む）を定性的に評価し、組織断裂及び注入分布を、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、凍結切片及び組織学的解析を用いて定性的に評価した。
【0075】
結果
注入プロセスは、全ての装置に対して１ｃｐ溶液０．１ｍｌを注入する簡単なものであった。しかしながら、注入量の増加に伴い、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）及びＭａｎｔｏｕｘ注入では、注入背圧の相応の増加が見られたが、本発明による装置では見られなかった。これは、本発明によって達成された注入の間のアンカー固定と組み合わされて、対照及び比較装置を上回る注入のユーザエクスペリエンスの全体的な改善に寄与した属性を区別するものとして認められた。巨視的画像は、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置での表皮／真皮浅層内の分布と、Ｍａｎｔｏｕｘ及び本発明を使用した注入での真皮のより深い分布とを示す。いずれの装置でも、注入部位の皮膚表面に著しい損傷がなかった。皮膚の切片及び組織学的解析により、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）では注入材料の真皮浅層／表皮での限定的な分布と、本発明を使用した注入及びＭａｎｔｏｕｘ注入ではより深い真皮での分布が確認され、これは、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置の比較的小さい垂直方向のマイクロニードルの高さ（すなわち、６００μｍ）及びより急勾配の適用角度（すなわち、皮膚表面に対して４５°）の複合効果の結果、注入沈着が比較的浅くなることに起因し得る可能性が最も高い。多量（すなわち、０．５ｍｌ）をＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）で注入したときに、微小断裂が真皮浅層内に認められた。Ｍａｎｔｏｕｘ注入では、注入部位及び真皮深層の組織損傷が見られた。予想されたように、組織損傷は若干存在したが、多量（５００ｕｌ及び１ｍｌ）を注入した場合でも、本発明の注入部位及び真皮で観察された微小断裂は最小であった。注入した溶液は、Ｍａｎｔｏｕｘ及びＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）の双方の注入と比較して、本発明の注入部位からさらに離れて分布したことが観察された。
注入プロセスは、全ての装置に対して１ｃｐ溶液０．１ｍｌを注入する簡単なものであった。しかしながら、注入量の増加に伴い、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）及びＭａｎｔｏｕｘ注入では、注入背圧の相応の増加が見られたが、本発明による装置では見られなかった。これは、本発明によって達成された注入の間のアンカー固定と組み合わされて、対照及び比較装置を上回る注入のユーザエクスペリエンスの全体的な改善に寄与した属性を区別するものとして認められた。巨視的画像は、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置での表皮／真皮浅層内の分布と、Ｍａｎｔｏｕｘ及び本発明を使用した注入での真皮のより深い分布とを示す。いずれの装置でも、注入部位の皮膚表面に著しい損傷がなかった。皮膚の切片及び組織学的解析により、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）では注入材料の真皮浅層／表皮での限定的な分布と、本発明を使用した注入及びＭａｎｔｏｕｘ注入ではより深い真皮での分布が確認され、これは、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置の比較的小さい垂直方向のマイクロニードルの高さ（すなわち、６００μｍ）及びより急勾配の適用角度（すなわち、皮膚表面に対して４５°）の複合効果の結果、注入沈着が比較的浅くなることに起因し得る可能性が最も高い。多量（すなわち、０．５ｍｌ）をＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）で注入したときに、微小断裂が真皮浅層内に認められた。Ｍａｎｔｏｕｘ注入では、注入部位及び真皮深層の組織損傷が見られた。予想されたように、組織損傷は若干存在したが、多量（５００ｕｌ及び１ｍｌ）を注入した場合でも、本発明の注入部位及び真皮で観察された微小断裂は最小であった。注入した溶液は、Ｍａｎｔｏｕｘ及びＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）の双方の注入と比較して、本発明の注入部位からさらに離れて分布したことが観察された。
【0076】
実施例３－ブタの皮膚における高粘度製剤のインビトロ通針性評価
実施例２の装置及び材料を使用して、３つの量（０．１ｍｌ、０．５ｍｌ及び１ｍｌ）の高粘度製剤（３８３０±６１０ｃｐ（平均±ＳＤ）であると決定されたクロスモデルを用いて３つのサンプルの平均ゼロのせん断粘度）をインビトロでブタの皮膚に送達する、さらなる実験セットを行った。この溶液（製剤Ｂ）を、以下のように調製した：２０ｍｌの製剤Ａ（４５ｍｌの粘度標準（２０℃で１８．８ｃＰ）（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、５ｍｌのメチレンブルー溶液、及び１ｍｌのＢｒｉｊ ３０界面活性剤を混合することによって調製）を、２ｍｌの３０ｎｍ黄緑色蛍光ビーズと混合した。装置（Ｍａｎｔｏｕｘ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）及び本発明）ごとに、注入量（０．１ｍｌ、０．５ｍｌ及び１ｍｌ）あたりＮ＝１回の注入をインビトロでブタの皮膚に投与した。新しい装置を、それぞれ単回注入のみを実施するために使用し、再利用しなかった。通針性（展開及び除去の容易さ、漏れ及び皮膚ブレブ形成を含む）を定性的に評価した。
実施例２の装置及び材料を使用して、３つの量（０．１ｍｌ、０．５ｍｌ及び１ｍｌ）の高粘度製剤（３８３０±６１０ｃｐ（平均±ＳＤ）であると決定されたクロスモデルを用いて３つのサンプルの平均ゼロのせん断粘度）をインビトロでブタの皮膚に送達する、さらなる実験セットを行った。この溶液（製剤Ｂ）を、以下のように調製した：２０ｍｌの製剤Ａ（４５ｍｌの粘度標準（２０℃で１８．８ｃＰ）（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、５ｍｌのメチレンブルー溶液、及び１ｍｌのＢｒｉｊ ３０界面活性剤を混合することによって調製）を、２ｍｌの３０ｎｍ黄緑色蛍光ビーズと混合した。装置（Ｍａｎｔｏｕｘ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）及び本発明）ごとに、注入量（０．１ｍｌ、０．５ｍｌ及び１ｍｌ）あたりＮ＝１回の注入をインビトロでブタの皮膚に投与した。新しい装置を、それぞれ単回注入のみを実施するために使用し、再利用しなかった。通針性（展開及び除去の容易さ、漏れ及び皮膚ブレブ形成を含む）を定性的に評価した。
【0077】
結果
本発明は、３つ全ての注入量で優れた通針性（全体的な注入の成功の形式で最も顕著なのは、背圧だけでなく注入速度の著しい低下）に関連していた。Ｍａｎｔｏｕｘ技法（２７Ｇの皮下針を備えた）では、３つ全ての量でうまく送達できたが、これは比較的高い背圧と関連しており、全ての注入をゆっくりと実施する必要があった。ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置は、全ての注入レベルで最も高い背圧及び最も遅い注入時間と常に関連し、０．５ｍｌを超える高粘度溶液の投与には使用することができなかった。全ての注入技法及び装置において、注入量の増加に伴う注入背圧の相応の増加が観察された。さらに結果として生じる皮膚でのブレブ形成は、低粘度実験（実施例２）の低粘度製剤ほど分散するように見えず、これは背圧発生に影響している可能性が高いと推測される。実施例２と同様に、本発明によって達成される注入の間のアンカー固定と結びついた優れた通針性は、対照及び比較装置を上回る注入のユーザエクスペリエンスの全体的な改善に寄与した属性を区別するものとして認められた。
本発明は、３つ全ての注入量で優れた通針性（全体的な注入の成功の形式で最も顕著なのは、背圧だけでなく注入速度の著しい低下）に関連していた。Ｍａｎｔｏｕｘ技法（２７Ｇの皮下針を備えた）では、３つ全ての量でうまく送達できたが、これは比較的高い背圧と関連しており、全ての注入をゆっくりと実施する必要があった。ＮａｎｏＳｏｆｔ（商標）装置は、全ての注入レベルで最も高い背圧及び最も遅い注入時間と常に関連し、０．５ｍｌを超える高粘度溶液の投与には使用することができなかった。全ての注入技法及び装置において、注入量の増加に伴う注入背圧の相応の増加が観察された。さらに結果として生じる皮膚でのブレブ形成は、低粘度実験（実施例２）の低粘度製剤ほど分散するように見えず、これは背圧発生に影響している可能性が高いと推測される。実施例２と同様に、本発明によって達成される注入の間のアンカー固定と結びついた優れた通針性は、対照及び比較装置を上回る注入のユーザエクスペリエンスの全体的な改善に寄与した属性を区別するものとして認められた。
【0078】
実施例４－健常者への滅菌溶液のインビボ注入
第一ステップでは、上記の手順に従って調製された本発明の実施形態のプロトタイプを７０％アルコール溶液中で滅菌した。３ｍｌの０．９％塩化ナトリウム注射液ＢＰ（ＢＢｒａｕｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を入れた滅菌シリンジをシリンジカップリングに取り付けた。健常者は、自分の利き手でない手で、アルコール系製剤を用いて予め洗浄して滅菌した利き手（右手）の前腕上の部位に、クリック動作を用いて装置を自己装着した。次いで、装置を皮膚にアンカー固定した状態で、利き手でない手をシリンジフランジ及びプランジャに移動させて、その手を使用して、それらシリンジフランジ及びプランジャを挟持し、注射液を投与した。健常者の経験と、注射後２時間まで規則的な間隔で撮像した部位の巨視的画像とを、本発明の実施形態の通針性の尺度として定性的に評価した。
第一ステップでは、上記の手順に従って調製された本発明の実施形態のプロトタイプを７０％アルコール溶液中で滅菌した。３ｍｌの０．９％塩化ナトリウム注射液ＢＰ（ＢＢｒａｕｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を入れた滅菌シリンジをシリンジカップリングに取り付けた。健常者は、自分の利き手でない手で、アルコール系製剤を用いて予め洗浄して滅菌した利き手（右手）の前腕上の部位に、クリック動作を用いて装置を自己装着した。次いで、装置を皮膚にアンカー固定した状態で、利き手でない手をシリンジフランジ及びプランジャに移動させて、その手を使用して、それらシリンジフランジ及びプランジャを挟持し、注射液を投与した。健常者の経験と、注射後２時間まで規則的な間隔で撮像した部位の巨視的画像とを、本発明の実施形態の通針性の尺度として定性的に評価した。
【0079】
結果
健常者は、装置を操作し、装置を自分の右前腕に取り付け、３ｍｌの滅菌溶液を全量投与し、問題なく自分の利き手でない手を使って装置を取り外すことができた。健常者は、装置装着時の軽度の痛み（０～１０の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）で１）のみを報告し、同様に、ごく初期の注入段階中に、非常に軽度で一時的な「熱感」（ＶＡＳで１）を報告した。注射に対する抵抗は、この初期の即時注射段階後に劇的に低下したことが観察され、注射を最小限の労力及び感覚（ＶＡＳで０～１）で行うことができ、この初期のデモンストレーションでは３ｍｌの全量投与にかかった時間は２０ｓ未満であった（ただし、健常者はこれをより迅速に行うことができると感じたと報告した）。注射は、マイクロニードル取り付け部位から離れる全方向に放射状に広がったと観察されたブレブ形成に関連しており、その結果、直径約２５～３０ｍｍ、高さ約２～４ｍｍ（マイクロニードル挿入部位の真上）のブレブが生じた。装置のマニホールドまたは注射部位での漏れは認められなかった。巨視的画像は、３５分～８０分の間にブレブのサイズの著しい減少を示し、注射後２時間まで、マイクロニードルの挿入によって生じた微小断裂に関連するわずかな紅斑を除いて、ブレブは周囲の皮膚から実質的に区別できなかった。マイクロニードルの適用または滅菌溶液の投与に対する有害反応は認められず、マイクロニードル挿入に関連する紅斑は１～２日以内に消失することが観察された。
健常者は、装置を操作し、装置を自分の右前腕に取り付け、３ｍｌの滅菌溶液を全量投与し、問題なく自分の利き手でない手を使って装置を取り外すことができた。健常者は、装置装着時の軽度の痛み（０～１０の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）で１）のみを報告し、同様に、ごく初期の注入段階中に、非常に軽度で一時的な「熱感」（ＶＡＳで１）を報告した。注射に対する抵抗は、この初期の即時注射段階後に劇的に低下したことが観察され、注射を最小限の労力及び感覚（ＶＡＳで０～１）で行うことができ、この初期のデモンストレーションでは３ｍｌの全量投与にかかった時間は２０ｓ未満であった（ただし、健常者はこれをより迅速に行うことができると感じたと報告した）。注射は、マイクロニードル取り付け部位から離れる全方向に放射状に広がったと観察されたブレブ形成に関連しており、その結果、直径約２５～３０ｍｍ、高さ約２～４ｍｍ（マイクロニードル挿入部位の真上）のブレブが生じた。装置のマニホールドまたは注射部位での漏れは認められなかった。巨視的画像は、３５分～８０分の間にブレブのサイズの著しい減少を示し、注射後２時間まで、マイクロニードルの挿入によって生じた微小断裂に関連するわずかな紅斑を除いて、ブレブは周囲の皮膚から実質的に区別できなかった。マイクロニードルの適用または滅菌溶液の投与に対する有害反応は認められず、マイクロニードル挿入に関連する紅斑は１～２日以内に消失することが観察された。
【0080】
したがって、本発明のマイクロニードルに基づいた送達システム１０、１１０、２１０、３１０、４１０は、標的部位に薬物などの流体の高度標的型送達を行うことで、正確な表面配置及び深さ選択が可能になり、操作が簡単で、従来のシリンジへの連結が可能になり、係合及びアンカー固定を容易にすることにより、眼球治療で特に有用であり、そのうえ、所望の皮膚の深さ、または脈絡膜下もしくは脈絡膜上領域などの所望の眼の層に薬物またはワクチンの正確な送達が可能になる。
【0081】
本発明は、本明細書に記載する実施形態に限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく補正または修正することができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8a】
【図8b】
【図8c】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【国際調査報告】