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特表2024-520222画像診断アレイを使用した血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングのためのシステム及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-23
(54)【発明の名称】画像診断アレイを使用した血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングのためのシステム及び方法
(51)【国際特許分類】
A61B 8/06 20060101AFI20240516BHJP
【ＦＩ】
A61B8/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023509636
(86)(22)【出願日】2021-08-13
(85)【翻訳文提出日】2023-04-07
(86)【国際出願番号】 US2021045939
(87)【国際公開番号】W WO2022036217
(87)【国際公開日】2022-02-17
(31)【優先権主張番号】63/065,319
(32)【優先日】2020-08-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＭＡＴＬＡＢ
(71)【出願人】
【識別番号】508344512
【氏名又は名称】ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＣＯＬＵＭＢＩＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮ ＴＨＥ ＣＩＴＹ ＯＦ ＮＥＷ ＹＯＲＫ
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100135079
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 修
(72)【発明者】
【氏名】コノファゴウ，エリサ，イー．
(72)【発明者】
【氏名】バージェス，マーク
(72)【発明者】
【氏名】ジ，ロビン
(72)【発明者】
【氏名】アレック，ジェイ． バッツ
【テーマコード（参考）】
4C601
【Ｆターム（参考）】
4C601DD03
4C601DD11
4C601DE05
4C601DE06
4C601EE01
4C601EE11
4C601HH04
4C601HH06
4C601HH08
4C601HH13
4C601HH15
4C601HH21
4C601JB28
(57)【要約】
本明細書における特定事項は、血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行う技術に関する。開示されたシステムは、トランスデューサ及びプロセッサを含み得る。トランスデューサは、複数の集束伝送を行い、同時に複数のパワーキャビテーション画像を得るように構成することができる。プロセッサは、集束伝送のパラメータを制御し、各集束伝送間にパワーキャビテーション画像を取得し、さらに、パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成するように構成することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行うためのシステムであって、複数の集束伝送を行い、
同時に、複数のパワーキャビテーション画像を得る、
ように構成されたトランスデューサと、
前記集束伝送のパラメータを制御し、
各集束伝送間に前記パワーキャビテーション画像を取得し、
前記パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成する、
ように構成されたプロセッサと、
を含むシステム。
【請求項2】
複数のマイクロバブルをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記マイクロバブルのサイズが約１ミクロンから約１０ミクロンに及ぶ、請求項２に記載のシステム。
【請求項4】
前記複数の集束伝送は、約１ｍｍから約１００ｍｍの焦点深度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項5】
前記複数の集束伝送は、約０°から約３６０°のステアリング角度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
前記複数の集束伝送は、約１サイクルから約２５００サイクルのパルス長を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記複数の集束伝送は、約１．５ＭＨｚから３．５ＭＨｚまでの中心周波数を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記複数の集束伝送は、約１００Ｈｚから約１０００Ｈｚまでのパルス繰り返し周波数を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記プロセッサは、複数の領域を標的にするために各集束伝送の前記パラメータを調整するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項10】
前記パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、及びそれらの組み合わせを含む群から選択されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項11】
前記プロセッサは、マイクロバブルのパワードプラ法を行うように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
前記トランスデューサは、前記集束伝送の各集束伝送間に平面イメージング波を使用してマイクロバブルのパワードプラ画像を取得するように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項13】
前記プロセッサは、取得した前記画像に対してビームフォーミングを行い、
ビームフォーミングを行った画像を蓄積し、
特異値分解フィルタを使用して、前記ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかける、
ように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項14】
血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行う方法であって、治療用トランスデューサを使用して複数の集束伝送を行うステップと、
同時に、前記治療用トランスデューサを使用して複数のパワーキャビテーション画像を得るステップであり、前記パワーキャビテーション画像は各集束伝送間に得られる、ステップと、
前記パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成するステップと、
を含む方法。
【請求項15】
各集束伝送のパラメータを調整するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
マイクロバブルを導入するステップと、前記集束伝送の各集束伝送間に平面イメージング波を用いてマイクロバブルのパワードプラ画像を取得することによって、マイクロバブルのパワードプラ法を行うステップと、
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項18】
取得した前記画像に対してビームフォーミングを行うステップと、ビームフォーミングを行った画像を蓄積するステップと、
特異値分解フィルタを使用して、前記ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかけるステップと、
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記マイクロバブルのサイズが約１ミクロンから約１０ミクロンに及ぶ、請求項１４に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年８月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／０６５，３１９号の優先権を主張しており、その全内容を参照により本明細書において援用する。
本願は、２０２０年８月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／０６５，３１９号の優先権を主張しており、その全内容を参照により本明細書において援用する。
【0002】
認可情報（ＧＲＡＮＴ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ）
本発明は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号Ｒ０１ＥＢ００９０４１、Ｒ０１ＥＢ０２９３３８、及びＲ０１ＡＧ０３８９６１の下で、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有している。
本発明は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号Ｒ０１ＥＢ００９０４１、Ｒ０１ＥＢ０２９３３８、及びＲ０１ＡＧ０３８９６１の下で、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【0003】
集束超音波（ＦＵＳ）介在性の血液脳関門（ＢＢＢ）開放は、中枢神経系（ＣＮＳ）まで薬物を非侵襲的に送達するために使用することができる。ＢＢＢを開くための特定のＦＵＳシステムは、固定焦点又は非常に複雑で大規模な多素子アレイシステムを有する特注の幾何学的集束トランスデューサを必要とする。そのようなトランスデューサは、集束能力が限られている、高価である、及び／又は、使用するのが面倒であり得る。例えば、特定の臨床試験では、適切な標的及び監視のために磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のガイダンスが必要とされてきた。
【0004】
さらに、特定のＦＵＳトランスデューサは、一度に１つの箇所を標的にすることができ、他の領域を標的にするためには、物理的に移動させなければならない。治療時間、超音波トランスデューサの動き、及びマイクロバブルのクリアランスのため、複数の標的が必要な場合は再注射が必要になることがある。また、これらのトランスデューサは、治療中にマイクロバブルキャビテーションの不十分な空間情報を提供する恐れがある。
【0005】
従って、血液脳関門（ＢＢＢ）開放及びキャビテーションイメージングを同時に行うための診断用超音波システムを利用することができる、改善された超音波技術が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
開示される特定事項は、血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行うための技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
例証的なシステムは、トランスデューサ及びプロセッサを含み得る。トランスデューサは、複数の集束伝送（ｆｏｃｕｓｅｄ ｔｒａｎｓｍｉｔｓ）を行い、同時に複数のパワーキャビテーション画像を得るように構成することができる。プロセッサは、集束伝送のパラメータを制御し、各集束伝送間にパワーキャビテーション画像を取得し、さらに、パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成するように構成することができる。
【0008】
特定の実施形態において、当該システムは、複数のマイクロバブルを含み得る。非限定的な実施形態では、マイクロバブルのサイズは、約１ミクロンから約１０ミクロンに及んでもよい。
【0009】
特定の実施形態において、複数の集束伝送は、約１ｍｍから約１００ｍｍの焦点深度を含み得る。非限定的な実施形態では、複数の集束伝送は、約０°から約３６０°のステアリング角度を含んでもよい。非限定的な実施形態では、複数の集束伝送は、約１サイクルから約２５００サイクルのパルス長を含んでもよい。非限定的な実施形態では、複数の集束伝送は、約１．５ＭＨｚから３．５ＭＨｚまでの中心周波数を含んでもよい。非限定的な実施形態では、複数の集束伝送は、約１００Ｈｚから約１０００Ｈｚまでのパルス繰り返し周波数を含んでもよい。
【0010】
特定の実施形態において、プロセッサは、複数の領域を標的にするために各集束伝送のパラメータを調整するように構成することができる。非限定的な実施形態では、パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、及びそれらの組み合わせを含んでもよい。
【0011】
特定の実施形態において、プロセッサは、マイクロバブルのパワードプラ法を行うように構成することができる。非限定的な実施形態では、トランスデューサは、各集束伝送間に平面イメージング波を使用してマイクロバブルのパワードプラ画像を取得するように構成されてもよい。非限定的な実施形態では、マイクロバブルのサイズは、約１ミクロンから約１０ミクロンに及んでもよい。
【0012】
特定の実施形態において、プロセッサは、取得した画像に対してビームフォーミングを行い、ビームフォーミングを行った画像を蓄積し、さらに、特異値分解フィルタを使用して、ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかけるように構成することができる。
【0013】
開示される特定事項は、血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行う方法も提供する。例となる方法は、治療用トランスデューサを使用して複数の集束伝送を行うステップ、同時に治療用トランスデューサを使用して複数のパワーキャビテーション画像を得るステップ、及び、パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成するステップを含み得る。パワーキャビテーション画像は、各集束伝送間に得ることができる。
【0014】
特定の実施形態において、当該方法は、各集束伝送のパラメータを調整するステップをさらに含み得る。非限定的な実施形態では、パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【0015】
特定の実施形態において、当該方法は、マイクロバブルを導入するステップ、及び、各集束伝送間に平面イメージング波を用いてマイクロバブルのパワードプラ画像を取得することによって、マイクロバブルのパワードプラ法を行うステップを含み得る。
【0016】
特定の実施形態において、当該方法は、取得した画像に対してビームフォーミングを行うステップ、ビームフォーミングを行った画像を蓄積するステップ、及び、特異値分解フィルタを使用して、ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかけるステップをさらに含み得る。
【0017】
開示される特定事項は、以下においてさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図2】図２Ａは、開示される特定事項による水槽における累積的なパワーキャビテーションを示したグラフを提供する図であり、図２Ｂは、ハイドロフォンから得られた測定値と比較した、パワーキャビテーション画像の軸方向の断面プロットを示したグラフを提供する図であり、図２Ｃは、ハイドロフォンから得られた測定値と比較した、パワーキャビテーション画像の横方向の断面プロットを示したグラフを提供する図である。
【発明を実施するための形態】
【0019】
上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれも例証的なものであり、開示される特定事項のさらなる説明を提供するよう意図していることが理解されることになる。
【0020】
開示される特定事項は、血液脳関門（ＢＢＢ）開放及びキャビテーションイメージングを同時に行うための技術を提供する。開示される特定事項は、単一の診断用トランスデューサを使用したＢＢＢ開放及びキャビテーションイメージングのためのシステム及び方法を提供する。
【0021】
本明細書において使用される場合、「包含する」、「含む」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」という用語及びその異形は、さらなる行為又は構造を排除しないオープンエンドの移行句、用語、又は単語であることを意図している。単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含む。本開示は、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、本明細書において提示される実施形態又は要素を「含む」、本明細書において提示される実施形態又は要素「から成る」、及び「本質的に」本明細書において提示される実施形態又は要素「から成る」他の実施形態も考慮する。
【0022】
本明細書において使用される場合、「約」又は「ほぼ」という用語は、当業者によって決定された特定の値が許容できる誤差範囲内であることを意味し、これは、部分的に、値の測定方法又は決定方法、すなわち測定システムの制限次第である。例えば、「約」は、当技術分野における実施あたり、３以内又は４以上の標準偏差を意味し得る。或いは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、及び最大１％の範囲を意味し得る。或いは、例えば、生物学的システム又はプロセスに関しては、この用語は、ある値の１桁以内、５倍以内、及び２倍以内を意味し得る。
【0023】
本明細書において使用される場合、「結合され」という用語は、当技術分野において知られている方法による装置部品の別の装置部品への接続を指す。
【0024】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等の哺乳類及び非哺乳類等を含むが、これらに限定されない。
【0025】
特定の実施形態において、開示される特定事項は、対象のＢＢＢ開放及びキャビテーションイメージングを同時に行うためのシステムを提供する。例となるシステムは、トランスデューサ及びプロセッサを含み得る。特定の実施形態において、プロセッサを、トランスデューサに動作可能に結合することができる。例えば、プロセッサ及びトランスデューサを、直接的に（例えば、ワイヤ接続若しくはトランスデューサへの取り付け等で）又は間接的に（例えば、ワイヤレス接続等で）結合することができる。
【0026】
特定の実施形態において、トランスデューサは、複数の集束伝送を行い、同時に複数のパワーキャビテーション画像を得るように構成することができる単一のトランスデューサであり得る。非限定的な実施形態では、伝送は、トランスデューサ内の圧電素子を電子的に励起するものであってもよい。伝送は、トランスデューサ内の単一素子、素子のサブグループ、又は素子全ての励起を含み得る。伝送は、素子の全て又はサブグループを同時に励起するか、又は既定の間隔で個々の素子を連続して励起することによって誘導することができる。非限定的な実施形態では、伝送は、集束超音波（ＦＵＳ）の伝送であってもよい。トランスデューサは、マイクロバブルのキャビテーションを誘導することによって、対象の標的組織を開くために使用することができる。例えば、開示されるトランスデューサは、開示される伝送を適用することによって、対象のＢＢＢにおいてマイクロバブルのキャビテーションを発生させてＢＢＢを開くことができる。一部の実施形態では、ＦＵＳにより誘導されたマイクロバブルのキャビテーションは、標的組織を永続的に損傷／加熱することなく、標的組織を開くことができる。非限定的な実施形態では、標的組織の損傷／加熱は、伝送パラメータ（例えば、ピーク負圧、パルス長、超音波処理の持続時間等）の調整を介して達成することができる。
【0027】
特定の実施形態において、開示されるシステムは、マイクロバブルを含み得る。マイクロバブルは、所定のＦＵＳのパルスに反応し、標的組織を開くためのキャビテーションを誘導するように構成することができる。マイクロバブルのサイズは、約１ミクロンから約１０ミクロン、約１ミクロンから約９ミクロン、約１ミクロンから約８ミクロン、約１ミクロンから約７ミクロン、約１ミクロンから約６ミクロン、約１ミクロンから約６ミクロン、約１ミクロンから約５ミクロン、約２ミクロンから約５ミクロン、約３ミクロンから約５ミクロン、又は約４ミクロンから約５ミクロンに及び得る。非限定的な実施形態では、マイクロバブルのサイズは、約４ミクロン又は約５ミクロンであってもよい。一部の実施形態において、マイクロバブルの用量を、対象に応じて調整することができる。例えば、超音波イメージング用途に対する臨床用量（例えば、約１０μｌ／ｋｇ）のマイクロバブルを、ヒトの対象に投与することができる。
【0028】
特定の実施形態において、マイクロバブルは、活性剤を保有するか又は活性剤で被覆されるように構成される。マイクロバブルは、活性剤（例えば、小分子等）を保有し、音響的に活性化されるように構成することができる。例えば、分子を保有するマイクロバブルは、医薬分子、造影剤、バイオマーカー、及び／又はリポソームを保有するか、又はそれらで被覆することができる。医薬分子及び／又は造影剤は、標的領域の近くに別々に置くこともできる。
【0029】
特定の実施形態において、開示されるトランスデューサは、伝送を誘導して標的組織を開きながら、同時にキャビテーションイメージングを行うように構成することができる。非限定的な実施形態では、開示されるトランスデューサは、パワーキャビテーションイメージングを行ってもよい。例えば、開示されるトランスデューサは、各集束伝送間にパワーキャビテーション画像を得ることができる。パワーキャビテーションイメージング（ＰＣＩ）は、標的組織を開くために使用される集束伝送に応答した、同じトランスデューサによるマイクロバブルキャビテーションの検出／イメージングであり得る。検出されたマイクロバブルのキャビテーションは、超音波ビームフォーミングを介して処理して、パワーキャビテーション画像を生成することができる。非限定的な実施形態では、プロセッサに送信する前に生のフレーム／画像は蓄積されてもよい。非限定的な実施形態では、パワーキャビテーション画像は、イメージング面における焦点のサイズを推定するために使用されてもよい。
【0030】
特定の実施形態において、開示されるトランスデューサは、マイクロバブルのパワードプラ法を行うように構成することができる。マイクロバブルのパワードプラ画像は、各集束伝送間にハイフレームレートの平面波を使用して取得することができる。例えば、パワードプラ画像は、所定の量の複合フレームに対するハイフレームレートの平面波複合を使用して取得することができる。複合は、様々な平面波伝送角度で連続的に取得された複数の超音波フレームの１つの画像への蓄積又は平均化であり得る。ハイフレームレートの平面波複合は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、又は約１０の角度を有し得る。ハイフレームレートの平面波複合は、約１００Ｈｚ、２００Ｈｚ、３００Ｈｚ、４００Ｈｚ、５００Ｈｚ、６００Ｈｚ、７００Ｈｚ、８００Ｈｚ、９００Ｈｚ、１０００Ｈｚ、１５００Ｈｚ、２０００Ｈｚ、２５００Ｈｚ、３０００Ｈｚ、３５００Ｈｚ、４０００Ｈｚ、４５００Ｈｚ、又は５０００Ｈｚの間の周波数を有し得る。非限定的な実施形態では、複合フレームの所定の量は、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、又は少なくとも約３００であり得る。
【0031】
特定の実施形態において、開示されるシステムは、トランスデューサに結合されたプロセッサを含み得る。プロセッサは、ハードドライブ、リムーバブル記憶媒体、又は任意の他の記憶媒体に格納されたソフトウェアによって指定される命令を行うように構成することができる。ソフトウェアには、例えば、ＭＡＴＬＡＢ及び／又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｃ＋＋等、種々の言語で記述することができるコンピュータコードが含まれ得る。追加的又は代替的に、プロセッサには、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）において実装されるロジック等のハードウェアロジックが含まれ得る。プロセッサは、上記のシステムコンポーネントの１つ以上を制御するように構成することができる。例えば、本明細書において具体化されているように、プロセッサは、トランスデューサの動作を制御するように構成することができる。
【0032】
特定の実施形態において、プロセッサは、開示されるトランスデューサによって誘導される伝送のパラメータを制御するように構成することができる。パラメータには、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、伝送周波数、パルス繰り返し周波数、バースト繰り返し周波数、又はそれらの組み合わせが含まれ得る。
【0033】
非限定的な実施形態では、伝送の中心周波数は、約１メガヘルツ（ＭＨｚ）から約１０ＭＨｚ、約１ＭＨｚから約５ＭＨｚ、約１メガヘルツ（ＭＨｚ）から約３．５ＭＨｚ、約１．５メガヘルツ（ＭＨｚ）から約３．５ＭＨｚ、約２．５メガヘルツ（ＭＨｚ）から約３．５ＭＨｚ、又は約０．２５メガヘルツ（ＭＨｚ）から約１．５ＭＨｚに及んでもよい。
【0034】
非限定的な実施形態では、伝送のパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）は、約１０Ｈｚから約５０００Ｈｚ、約１０Ｈｚから約１５００Ｈｚ、約１０Ｈｚから約１０００Ｈｚ、約５０Ｈｚから約１０００Ｈｚ、又は約１００Ｈｚから約１０００Ｈｚに及んでもよい。
【0035】
非限定的な実施形態では、伝送の焦点深度は、約１ｍｍから約１０００ｍｍ、約１ｍｍから約５００ｍｍ、約１ｍｍから約２５０ｍｍ、約１ｍｍから約１００ｍｍ、約１ｍｍから約９０ｍｍ、約１ｍｍから約８０ｍｍ、約１ｍｍから約７０ｍｍ、約１ｍｍから約６０ｍｍ、約１ｍｍから約５０ｍｍ、約１ｍｍから約４０ｍｍ、約１ｍｍから約３０ｍｍ、約１ｍｍから約２０ｍｍ、又は約１ｍｍから約１０ｍｍに及んでもよい。
【0036】
非限定的な実施形態では、伝送のパルス長は、少なくとも約２サイクル、少なくとも約２０サイクル、少なくとも約３０サイクル、少なくとも約４０サイクル、又は少なくとも約５０サイクルであってもよい。パルス長はまた、約１サイクルから約５０００サイクル、約１サイクルから約４０００サイクル、約１サイクルから約３０００サイクル、約１サイクルから約２５００サイクル、約５００サイクルから約２５００サイクル、約１０００サイクルから約２５００サイクル、約１５００サイクルから約２５００サイクル、又は約２０００サイクルから約２５００サイクルに及んでもよい。パルス長は、約１ミリ秒（ｍｓ）から約１００ｍｓ、約１ｍｓから約９０ｍｓ、１ｍｓから約８０ｍｓ、１ｍｓから約７０ｍｓ、１ｍｓから約６０ｍｓ、１ｍｓから約５０ｍｓ、１ｍｓから約４０ｍｓ、１ｍｓから約３０ｍｓ、１ｍｓから約２０ｍｓ、１ｍｓから約１０ｍｓ、２ｍｓから約１０ｍｓ、３ｍｓから約１０ｍｓ、４ｍｓから約１０ｍｓ、又は５ｍｓから約１０ｍｓに及んでもよい。
【0037】
非限定的な実施形態では、伝送のステアリング角度は、約０°から約９０°に及んでもよい。
【0038】
特定の実施形態において、パワーキャビテーション画像及び／又はマイクロバブルのパワードプラ画像を得るために、トランスデューサのパラメータを制御するようにプロセッサを構成することができる。プロセッサは、組織内の指定された標的領域に集束伝送を送信し、集束伝送を通じてキャビテーション応答を取得することができる（例えば、伝送周波数：１．５ＭＨｚ、パルス長：３～５サイクル、パルス繰り返し周波数：１０００Ｈｚ、バーストあたりのパルス数：１００、バースト繰り返し周波数：０．５Ｈｚ等）。取得されたキャビテーション信号に対してビームフォーミングを行って、パワーキャビテーション画像を生成し、治療期間にわたって蓄積することができる。ビームフォーミングを行ったパワーキャビテーション画像に、時空間クラッタフィルタを使用してさらにフィルタをかけて、マイクロバブルのキャビテーションを分離することができる。非限定的な実施形態では、マイクロバブルのパワードプラ画像は、追加的に、それ自体で取得することができるか、又はパワーキャビテーションイメージング後に順次取得することができる。プロセッサは、ハイフレームレートの平面波複合を伝送して、プロセッサの視野内のマイクロバブル全てに高周波の音波を当てることができる（例えば、伝送周波数：１．５ＭＨｚ、パルス長：３サイクル、パルス繰り返し周波数：２５００Ｈｚ、角度の数：５、角度範囲：－６度から＋６度、複合フレームの数：５００等）。取得されたパワードプラ画像に対して、ビームフォーミングを行い、マイクロバブルのキャビテーションを分離するために時空間クラッタフィルタを使用してフィルタをかけることができる。
【0039】
特定の実施形態において、プロセッサは、各集束伝送間にパワーキャビテーション画像／マイクロバブルのパワードプラ画像を取得するように構成することができる。例えば、各集束伝送間の生のフレーム／画像を、開示されるトランスデューサによって得ることができ、さらに、プロセッサに送信する前に蓄積することができる。プロセッサは、蓄積された画像を受信することができる。非限定的な実施形態では、プロセッサは、受信した画像に対して遅延和ビームフォーミングを行うことによって、ビームフォーミングを行った画像を生成するように構成されてもよい。例えば、カスタム遅延和ビームフォーミングを、チャネルデータに適用して、ビームフォーミングを行った高周波（ＲＦ）データ／画像を構築することができる。プロセッサはさらに、ビームフォーミングを行った画像を蓄積し、特異値分解フィルタを使用して、ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかけることができる。非限定的な実施形態では、プロセッサは、得られた画像に基づきキャビテーションマップを生成するように構成されてもよい。キャビテーションマップは、標的組織内のマイクロバブルのキャビテーションの位置、及び、生体効果が標的組織内で発生し得る位置を示すことができる。非限定的な実施形態では、キャビテーションマップは、取得ステップ中に取得された時空的にフィルタをかけたビームフォーミングを行った画像の蓄積を介して生成されてもよい。
【0040】
特定の実施形態において、標的組織は、任意の組織であり得る。例えば、標的組織は、脳、筋肉、腱、靱帯、皮膚、血管、動脈、動脈組織、腎臓組織、又はそれらの組み合わせであり得る。
【0041】
特定の実施形態において、開示される特定事項は、血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行う方法を提供する。例となる方法は、治療用トランスデューサを使用して複数の集束伝送を行うステップ、同時に治療用トランスデューサを使用して複数のパワーキャビテーション画像を得るステップ、及び、パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成するステップを含み得る。非限定的な実施形態では、パワーキャビテーション画像は、各集束伝送間に得られてもよい。
【0042】
特定の実施形態において、開示される方法は、各集束伝送のパラメータを調整するステップをさらに含み得る。パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、又はそれらの組み合わせを含み得る。例えば、ＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放及びキャビテーションモニタリングの両方のための超音波パラメータを用いた単一の診断用リニアアレイである（例えば、帯域幅：１．５ＭＨｚ～３．５ＭＨｚ、素子の数：９６等）。電子遅延を使用することによって、超音波を、異なる深さに焦点を合わせ（軸方向のステアリング）、異なる角度で操縦すること（横方向のステアリング）ができる。非限定的な実施形態では、開示されるトランスデューサ介在性ＢＢＢ開放は、１００パルスに対して１，０００Ｈｚのパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）で伝送される集束パルスを使用して行うことができる。例えば、ＢＢＢ開放及びパワーキャビテーションイメージングのために、１００の集束パルスのバーストを送受信することができる。この１００の集束パルスのバーストは、バースト繰り返し周波数（例えば、０．５Ｈｚ等）に対して、所定の周波数で（例えば、２秒ごと等）伝送することができる。開示されるプロセッサを介して、集束パルスごとのカスタムパラメータをプログラムすることができる。
【0043】
非限定的な実施形態では、全ての集束パルスが、同じ中心周波数、焦点深度、及びステアリング角度を使用して伝送されてもよく、ＢＢＢ開放の単一の位置が結果として得られる。非限定的な実施形態では、集束パルスに対するパラメータは、異なるパラメータの事例を交互に繰り返すことによって複数の領域を標的にするために個々に調整することができる。例えば、対象の左半球及び右半球を、他の伝送シーケンスごとにステアリング角度を調整することによって標的にすることができるため、交互の様式で、集束パルスの半分を左半球に伝送することができ、さらに、集束パルスの半分を右半球に伝送することができる。これを、異なるパルス長又は焦点深度も含むようにさらに広げることができる。これによって、マイクロバブルの再注入又は超音波トランスデューサの物理的移動を必要とすることなく、１回のショットでのＢＢＢ開放の複数の標的が可能になる。開示される特定事項は、マイクロバブルの１回の注入での複数の標的における一貫したＢＢＢ開放を可能にし得る。
【0044】
特定の実施形態において、開示される方法は、マイクロバブルを導入するステップ、及び、各集束伝送間に平面イメージング波を用いてマイクロバブルのパワードプラ画像を取得することによってマイクロバブルのパワードプラ法を行うステップをさらに含み得る。例えば、パワーキャビテーションイメージング（ＰＣＩ）及びマイクロバブルのパワードプラ法（ＰＤＩ）は、開示されるトランスデューサを使用して行うことができる。各集束伝送から取得されたキャビテーション信号に加えて、マイクロバブルのパワードプラ画像は、各集束伝送バースト間にハイフレームレートの平面波イメージングを使用して取得することができる。例えば、パワードプラ画像は、合計１００の複合フレーム及び約５００Ｈｚの効果的なレートに対して、ハイフレームレートの平面波複合（例えば、５つの角度、２，５００Ｈｚ）を使用して取得することができる。
【0045】
特定の実施形態において、開示される方法は、取得した画像に対してビームフォーミングを行うステップ、ビームフォーミングを行った画像を蓄積するステップ、及び、特異値分解フィルタを使用して、ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかけるステップをさらに含み得る。例えば、チャネルデータ／画像は、ＰＣＩ及びＰＤＩの両方で取得することができ、さらに、遅延和（ＤＡＳ）ビームフォーミングアルゴリズムを使用してビームフォーミングを行うことができる。ビームフォーミングを行ったフレームのアンサンブルは、経時的に蓄積することができ、次に、特異値分解（ＳＶＤ）フィルタを使用して時空的にフィルタをかけることができる。ＳＶＤフィルタは、定常性の反射（例えば、頭蓋骨反射等）及びゆっくりと動く流れ（例えば、組織の動き）を除去することができる。その後、それぞれのＳＶＤフィルタをかけた画像のパワーを取得して、単一のＰＣＩフレーム及びＰＤＩフレームを生成することができ、ＢＢＢ開放の間にマイクロバブルのキャビテーションが発生した位置（ＰＣＩ）、並びに、現在脳内に存在するマイクロバブル全ての位置（ＰＤＩ）に関する空間情報が提供される。
【実施例1】
【0046】
実施例１：診断用イメージングアレイを使用した血液脳関門開放及びパワーキャビテーションイメージング
特定の集束超音波（ＦＵＳ）介在性血液脳関門（ＢＢＢ）開放の技術には、治療用トランスデューサ自体及び別のモニタリング装置を含む複数の構成要素が必要とされる。治療用トランスデューサとモニタリング技術とを１つのトランスデューサに組み合わせることは困難であり得る。開示される特定事項は、ＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放及びキャビテーションモニタリングの両方に対する単一の診断用アレイを利用することができるシステム及び技術を提供する。特定の実施形態において、開示されるシステムは、診断用トランスデューサを使用して、集束伝送の間にパワーキャビテーション画像を得ることができる。これらのパワーキャビテーション画像を使用して、イメージング平面内の焦点のサイズを推定することができ、これは、ハイドロフォンを用いて得られた測定値とよく一致し得る。さらに、開示される特定事項は、マウス及び非ヒト霊長類の動物モデルにおいて、経頭蓋のＢＢＢ開放及びキャビテーションモニタリングを成功させることができる。ＢＢＢ開放は、コントラスト増強磁気共鳴画像法を使用してさらに確認することができ、これは、高いキャビテーション活動を示す対応するパワーキャビテーションマップとよく相関し得る。
特定の集束超音波（ＦＵＳ）介在性血液脳関門（ＢＢＢ）開放の技術には、治療用トランスデューサ自体及び別のモニタリング装置を含む複数の構成要素が必要とされる。治療用トランスデューサとモニタリング技術とを１つのトランスデューサに組み合わせることは困難であり得る。開示される特定事項は、ＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放及びキャビテーションモニタリングの両方に対する単一の診断用アレイを利用することができるシステム及び技術を提供する。特定の実施形態において、開示されるシステムは、診断用トランスデューサを使用して、集束伝送の間にパワーキャビテーション画像を得ることができる。これらのパワーキャビテーション画像を使用して、イメージング平面内の焦点のサイズを推定することができ、これは、ハイドロフォンを用いて得られた測定値とよく一致し得る。さらに、開示される特定事項は、マウス及び非ヒト霊長類の動物モデルにおいて、経頭蓋のＢＢＢ開放及びキャビテーションモニタリングを成功させることができる。ＢＢＢ開放は、コントラスト増強磁気共鳴画像法を使用してさらに確認することができ、これは、高いキャビテーション活動を示す対応するパワーキャビテーションマップとよく相関し得る。
【0047】
セラノスティックなトランスデューサ：ＰｈｉｌｉｐｓのＰ４－１フェーズドアレイ（例えば、帯域幅：１．５ＭＨｚ～３．５ＭＨｚ、素子の数：９６等）を、Ｖｅｒａｓｏｎｉｃｓ Ｖａｎｔａｇｅ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｓｙｓｔｅｍに接続した。Ｐ４－１は、１．５ＭＨｚで～３サイクルのパルスを伝送するようにプログラムした（図１Ａ）。時間遅延を、素子ごとに計算して、所望の焦点で集束伝送を行った（図１Ｂ）。これらの集束パルスを、１，０００Ｈｚのパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）で伝送した。各集束伝送間に、パワーキャビテーション画像を取得した。
【0048】
パワーキャビテーションイメージング（ＰＣＩ）：チャネルデータを、各集束伝送間に取得し、遅延和（ＤＡＳ）ビームフォーミングアルゴリズムを使用してビームフォーミングを行った。或いは、ＤＡＳアルゴリズムにおいて使用される遅延は、集束伝送に基づく適切な時間遅延も考慮していた。ｎのＰＣＩ画像のアンサンブルを経時的に蓄積し、次に、特異値分解（ＳＶＤ）フィルタを使用して時空的にフィルタをかけた。ＳＶＤフィルタは、静止反射（例えば、頭蓋骨からの反射）及びゆっくり動く流れ（例えば、呼吸からの組織の動き）を除去するために極めて重要であった。その後、ＳＶＤフィルタをかけた画像のパワーを得て、パワーキャビテーション画像を生成した。
【0049】
ファントム実験：ファントム実験を、自家製の多分散マイクロバブル（ＭＢ）で満たした水槽において実行した。Ｐ４－１をＭＢ槽に沈め、１０００Ｈｚで集束パルスを伝送した。１，０００のＰＣＩ画像のアンサンブルを取得した後（～１秒）、ＳＶＤフィルタリングをアンサンブルに適用した。最終的な累積ＰＣＩ画像を時空間フィルタリングの後に生成し、ＭＢキャビテーションを表した。
【0050】
ｉｎ ｖｉｖｏでの動物実験：ｉｎ ｖｉｖｏでの動物実験を、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｎ＝４）及びアカゲザル（Ｎ＝１）の両方で実行した。いずれの動物でも、１，０００ＨｚのＰＲＦで１００の伝送のバーストを集束伝送に使用し、これはバーストごとに取得された１００のＰＣＩ画像に等しかった。バースト間の脳におけるバブル再灌流を可能にするために、バースト繰り返し周波数を０．５Ｈｚに設定した。マウスでは、推定される自由場伝送負ピーク圧力（ＰＮＰ）（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｆｒｅｅ ｆｉｅｌｄ ｔｒａｎｓｍｉｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐｅａｋ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）は約１．５ＭＰａであったが、ＮＨＰでは、推定される自由場伝送ＰＮＰは約３．５ＭＰａであった。
【0051】
バブル槽におけるパワーキャビテーションマップは、ハイドロフォンの測定値とよく一致し：１，０００のフレームの累積パワーキャビテーション画像を、ＭＢの水槽において取得した（図２Ａ）。Ｐ４－１は、３５ｍｍに電子的に焦点を合わせ、これは、パワーキャビテーション画像において見られる焦点位置とよく一致した。ハイドロフォンの測定値と比較すると、焦点の軸方向及び横方向の断面はよく重なっている。ハイドロフォンの測定値では、焦点は軸方向で１２．４ｍｍ、横方向で１．２ｍｍであると推定された。パワーキャビテーション画像では、焦点は軸方向で７．９ｍｍ、１．７ｍｍと推定されている。
【0052】
ｉｎ ｖｉｖｏでの動物実験：Ｐ４－１リニアアレイを使用した経頭蓋のＢＢＢ開放がマウス及びＮＨＰの両方で確認された。マウス（図３Ａ）では、パワーキャビテーション画像は、右半球と比較して左半球においてより多くのキャビテーション信号を明らかにした。さらに、コントラスト増強ＭＲＩ画像は、脳の類似の領域におけるコントラスト増強を明らかにしている。ＮＨＰ（図３Ｂ）では、パワーキャビテーション画像は、ビーム経路全体で検出可能なキャビテーション信号を明らかにし、これは、ＭＲＩで観察されたコントラスト増強とよく相関した。ビーム焦点内では、マイクロバブルが注入された後、サルの頭蓋骨を通過する信号強度が２５．３ｄＢ増加している。
【0053】
Ｖｅｒａｓｏｎｉｃｓ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｓｙｓｔｅｍに接続されたＰ４－１リニアアレイ（ｆ０＝２．５ＭＨｚ）を、野生型マウス及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）の両方に使用した。短い広帯域の１．５ＭＨｚパルスを経頭蓋で電子的に焦点を合わせた後、同じリニアアレイを使用してマイクロバブルキャビテーションをアクティブに監視した。１００の送受信パルスのアンサンブルを２秒ごとに１０００Ｈｚで伝送した。キャビテーション信号を分離し、２Ｄパワーキャビテーション画像を生成するために、時空間クラッタフィルタリングを各アンサンブルに適用した。コントラスト増強Ｔ１強調ＭＲＩイメージングを使用して、ＢＢＢ開放を確認した。
【0054】
Ｐ４－１リニアアレイを使用した経頭蓋のＢＢＢ開放を、マウス及びＮＨＰの両方で確認した。マウス（図３Ａ）では、パワーキャビテーション画像は、右半球と比較して左半球においてより多くのキャビテーション信号を明らかにした。さらに、コントラスト増強ＭＲＩ画像は、脳の類似の領域におけるコントラスト増強を明らかにしている。ＮＨＰ（図３Ｂ）では、パワーキャビテーション画像は、ビーム経路全体で検出可能なキャビテーション信号を明らかにし、これは、ＭＲＩで観察されたコントラスト増強とよく相関した。ビーム焦点内では、マイクロバブルが注入された後、サルの頭蓋骨を通過する信号強度が２５．３ｄＢ増加している。安全且つ効果的なＢＢＢ開放及びモニタリングのための最適パラメータを含むさらなる定量化が行われている。
【0055】
開示される特定事項は、単一のトランスデューサを使用したＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放及びキャビテーションモニタリングの両方の技術を提供する。ＭＢの水槽において集束伝送を使用して生成されたパワーキャビテーション画像は、ハイドロフォンの測定値とよく一致し、単一のセラノスティックなトランスデューサを使用してマイクロバブルを励起し、パワーキャビテーションイメージングを使用してそのキャビテーションを局在化することの実現可能性を実証している。開示される特定事項は、ヒト及び／又は動物の対象に使用することができる。マウス及びＮＨＰの両方で、経頭蓋のパワーキャビテーションマップを、ＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放の間に取得することができた。いずれの動物モデルでも、コントラスト増強Ｔ１強調ＭＲ画像は、セラノスティックなトランスデューサを使用したＢＢＢ開放の成功を確認した。さらに、経頭蓋のパワーキャビテーションマップとＭＲ画像におけるコントラスト増強との比較はよく一致し、ｉｎ ｖｉｖｏでのＢＢＢ開放を局在化するためにキャビテーションマップを使用することを好んでいる。
【実施例2】
【0056】
実施例２：キャビテーションイメージング及びＦＵＳにより誘導されるＢＢＢ開放が可能な単一のトランスデューサの方法
開示される特定事項は、単一の低周波アレイを使用したＢＢＢ開放及びキャビテーションイメージングのための技術を提供する。ＢＢＢ開放の効率及びキャビテーションイメージングは、腹部及び心臓のイメージングに使用することができる既製の臨床トランスデューサを使用して特徴付けられる。１つのトランスデューサへのＢＢＢ開放及びキャビテーションイメージングのこの組み合わせは、本明細書において、セラノスティックなトランスデューサと呼ばれる。
セラノスティックなトランスデューサ：Ｐ４－１フェーズドアレイ（Ｆｃ：２．５ＭＨｚ、帯域幅：１．５ＭＨｚ～３．５ＭＨｚ、素子の数：９６、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｂｏｔｈｗｅｌｌ，ＷＡ）を使用した。Ｐ４－１トランスデューサを、Ｖａｎｔａｇｅ ２５６ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒａｓｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）に接続した。Ｖａｎｔａｇｅシステムを、トランスデューサの制御及びデータ取得のために使用された。Ｐ４－１を、１．５ＭＨｚで～３サイクルのパルスを伝送するようにプログラムした。伝送は、Ｖａｎｔａｇｅシステムを使用して各素子を電子的に遅延させることによって既定の位置に焦点を合わせた。
開示される特定事項は、単一の低周波アレイを使用したＢＢＢ開放及びキャビテーションイメージングのための技術を提供する。ＢＢＢ開放の効率及びキャビテーションイメージングは、腹部及び心臓のイメージングに使用することができる既製の臨床トランスデューサを使用して特徴付けられる。１つのトランスデューサへのＢＢＢ開放及びキャビテーションイメージングのこの組み合わせは、本明細書において、セラノスティックなトランスデューサと呼ばれる。
セラノスティックなトランスデューサ：Ｐ４－１フェーズドアレイ（Ｆｃ：２．５ＭＨｚ、帯域幅：１．５ＭＨｚ～３．５ＭＨｚ、素子の数：９６、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｂｏｔｈｗｅｌｌ，ＷＡ）を使用した。Ｐ４－１トランスデューサを、Ｖａｎｔａｇｅ ２５６ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒａｓｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）に接続した。Ｖａｎｔａｇｅシステムを、トランスデューサの制御及びデータ取得のために使用された。Ｐ４－１を、１．５ＭＨｚで～３サイクルのパルスを伝送するようにプログラムした。伝送は、Ｖａｎｔａｇｅシステムを使用して各素子を電子的に遅延させることによって既定の位置に焦点を合わせた。
【0057】
ハイドロフォンを使用したＰ４－１の圧力場マッピング：Ｐ４－１の圧力場マッピングを、カプセルハイドロフォン（ＨＧＬ－０２００，２００－μｍ ａｐｅｒｔｕｒｅ，Ｏｎｄａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して行った。ハイドロフォンの位置を固定し、さらに、３Ｄポジショニングシステムを使用してＰ４－１トランスデューサを動かすことによって、Ｐ４－１の圧力場を取得することができる。０．１ｍｍのステップサイズを使用して、Ｐ４－１の軸方向－横方向の圧力プロファイルを取得した。ハイドロフォンの測定値を、メーカーによって提供された較正係数を使用して測定される圧力場に変換した。Ｐ４－１の圧力場マップを、この目的全体で使用される３サイクルの集束伝送に対して取得した。
【0058】
パワーキャビテーションイメージング（ＰＣＩ）のためのファントム実験：ファントム実験をマイクロバブル槽において実行し、ここでは、マイクロバブルの混合物（約５０，０００マイクロバブル／ｍＬの濃度）を有する脱イオン水の小さなタンクを、磁気撹拌棒を用いて継続的に混ぜ合わせた。Ｐ４－１は、１，０００Ｈｚのパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）で３サイクルの集束パルスを伝送した。１，０００のフレームのアンサンブルを、ビームフォーミング及び処理のためにホストコンピュータに転送される前に蓄積した。
【0059】
パワーキャビテーション画像を、以下のデータ処理パイプラインを使用して生成し：ハイフレームレートで取得された生データのアンサンブルは、ホストコンピュータに転送される前にＶａｎｔａｇｅシステムに蓄積される。取得される生フレームの数は、各実験の開始に先立ち設定される。その後、データをコンピュータに転送し、さらに、標準的なＧＰＵベースの遅延和アルゴリズムを使用して、各生フレームに対して個々にビームフォーミングを行った。最終的なパワーキャビテーション画像内の各ピクセルのパワードプラ値（Ｉ）を、
【0060】
【数1】
【0061】
マウスにおける血液脳関門開放：ＢＢＢ開放に使用されるトランスデューサ。Ｐ４－１を、ＢＢＢを開くために使用した。１００の３サイクルの集束パルスのバーストを、１，０００ＨｚのＰＲＦで送信した。これらの１００パルスのバーストを、０．５Ｈｚのバースト繰り返し周波数（ＢＲＦ）で送信した。合計６０バーストを、２分の超音波処理期間に送信した。測定される自由場ピーク負圧は１．５ＭＰａであると推定した。８Ｅ８マイクロバブル／ｍＬのマイクロバブル用量の自家製多分散バブルを、超音波処理の開始に先立ち注入した。その後、標準的なコントラスト増強ＭＲＩイメージングプロトコルを使用してＢＢＢ開放を確認した。
【0062】
ファントム実験は、低周波アレイを使用したキャビテーションイメージングの実現可能性を示しており：マイクロバブル槽において生成されたキャビテーションマップは、図２Ａにおいて見ることができる。トランスデューサは、トランスデューサの面に対して３５ｍｍの軸方向の深さで電子的に焦点を合わせた。キャビテーションマップは、フレーム内の最大強度に対してログ圧縮される。これらのマップから、Ｖａｎｔａｇｅシステムによって設定された所望の焦点位置のおおよその位置に対応する、軸方向の深さ３５ｍｍ、横方向の位置０ｍｍ付近において、最も強いキャビテーション活動が発生している。
【0063】
マイクロバブルキャビテーションの強さは現在の位置の圧力に直接関係しているため、マイクロバブル槽のキャビテーションを画像化することによって、Ｐ４－１の圧力場のマップが生成される。その結果、Ｐ４－１のキャビテーションマップを使用して、圧力場のマップを推定し、ハイドロフォンによって得られた測定値と比較することができる。図２Ｂは、ハイドロフォン２０１によって取得された軸方向及び横方向のプロファイルを、生成されたキャビテーションマップ２０２と比較している。ハイドロフォンによるＰ４－１の半値全幅（ＦＷＨＭ）の測定値は、軸方向で約１２．４ｍｍ、横方向で約１．２ｍｍであった。パワーキャビテーションマップによって推定されるＦＷＨＭは、軸方向で７．９ｍｍ、横方向で１．７ｍｍであった。キャビテーションマップは、推定された圧力場とよく一致し、低周波アレイを使用した正確なキャビテーションイメージングの実現可能性を強調している。
【0064】
Ｐ４－１を使用した血液脳関門開放の実現可能性：上記のバースト伝送スキームを使用して、ＢＢＢ開放はマウスにおいて成功している（図４Ａ）。マウスの左半球及び右半球の両方を連続的に超音波処理し、コントラスト増強Ｔ１強調ＭＲＩによって、両半球における開放が確認される。加えて、Ｔ１強調ＭＲＩではコントラスト増強が欠如しており、Ｐ４－１が一過性のＢＢＢ開放をもたらす能力はなくなっていることが確認された（図４Ｂ）。
【0065】
Ｐ４－１を用いたＢＢＢ開放は成功し、上記の超音波処理レジメンを使用して一過性であることが示された。冠状面（図４Ｂ、下段）において見られる開放のサイズは、以前の目的で記載された従来のＦＵＳトランスデューサを使用して見られる開放のサイズと一致しているが、軸位面（図４Ｂ、上段）における開放のサイズははるかに大きい。軸位ＭＲＩは、１つの位置のみが各半球において超音波処理されたにもかかわらず、マウスの脳全体にわたるコントラスト増強を明らかにしている。この開放のサイズにおける違いは、リニアアレイによる焦点合わせの基本的な能力によるものである。トランスデューサは、個々の素子が作動するときを電子的に遅延させ、ビームの軸方向及び横方向の焦点位置を変更することによって、ビームを焦点合わせ／操縦することができる。しかし、リニアアレイは素子の１Ｄアレイであるため、個々の素子と一緒の方向である仰角方向に焦点を合わせることはできない。仰角方向に焦点を合わせることは、トランスデューサの製造中に素子の前に置かれた物理レンズを使用して可能であり、変更することができない固定焦点をもたらす。Ｐ４－１では、物理レンズを使用して仰角方向に焦点を合わせ、約８０ｍｍに焦点を合わせた。
【実施例3】
【0066】
実施例３：単一のセラノスティックなトランスデューサを使用した、血液脳関門開放とパワーキャビテーションイメージングとの組み合わせ
実施例１及び２において示されているように、典型的には心臓イメージングに使用されるＰ４－１リニアアレイは、イメージングキャビテーションだけでなく、ＢＢＢを開くことができるということが示された。開示される特定事項は、単一のセラノスティックなトランスデューサを使用してＢＢＢ開放の間にキャビテーションを画像化するアルゴリズムをさらに提供する。開示されるシステム及び方法は、マウス及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において最適なイメージング及び開放を提供することができる。開示される特定事項は、キャビテーションマップを使用してＢＢＢ開放を予測するために使用することができる。
実施例１及び２において示されているように、典型的には心臓イメージングに使用されるＰ４－１リニアアレイは、イメージングキャビテーションだけでなく、ＢＢＢを開くことができるということが示された。開示される特定事項は、単一のセラノスティックなトランスデューサを使用してＢＢＢ開放の間にキャビテーションを画像化するアルゴリズムをさらに提供する。開示されるシステム及び方法は、マウス及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において最適なイメージング及び開放を提供することができる。開示される特定事項は、キャビテーションマップを使用してＢＢＢ開放を予測するために使用することができる。
【0067】
開示される方法は、キャビテーションイメージングとＢＢＢ開放とを１つのシーケンスに組み合わせることができる。バースト取得スキームは、最初に、マウス及びＮＨＰの両方に対してｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。例えば、１００の３サイクルの集束パルスのバーストを、１，０００ＨｚのＰＲＦで送信することができる。しかし、各伝送された各パルス間にパッシブキャビテーション信号を記録することができ、バーストごとに１００フレームのキャビテーション画像をキャプチャすることができる。開示される処理パイプラインを使用して、キャビテーション画像を分析し、パワーキャビテーション画像を生成することができる。これらの１００フレームのバーストは、０．５Ｈｚのバースト繰り返し周波数（ＢＲＦ）で伝送することができる。正確なパラメータ（例えば、パルスの数、ＰＲＦ、ＢＲＦ等）を、この目的のためにｉｎ ｖｉｖｏで最適化することができ、いかなる損傷もない信頼できる一過性の開放をもたらすことを目的としている。例えば、開いたＢＢＢを介した生物製剤の送達を改善するためにパルス長を（例えば、３サイクルから最大２０サイクルまで）増やすことができるが、軸方向の分解能が低下するためにパワーキャビテーションイメージングの分解能は低下することになる。マウスの脳における損傷を評価するためにヘマトキシリン・エオジン染色を使用することができる。ＮＨＰ実験の性質上、浮腫及び出血を検出するためにＭＲＩシーケンスを使用してのみ損傷を評価することができる。生成されたパワーキャビテーション画像をコントラスト増強ＭＲＩ画像と比較して、キャビテーションマップを使用してＢＢＢ開放を予測することの実現可能性を調査することができる。
【実施例4】
【0068】
実施例４：ヒトへの臨床解釈のための低周波のセラノスティックなリニアアレイ
開示される特定事項は、ヒトへの応用のための新しい低周波のセラノスティックなリニアアレイを提供することができる。特定のトランスデューサは、マウスにおいてＢＢＢを開くことにおいて効果的であることが証明されている周波数範囲である１．５ＭＨｚの中心周波数で動作させることができる。開示される特定事項は、ヒトに対する臨床使用のための周波数で動作させることができる。脳において超音波が直面する最大の課題は、周波数が増加するに従い超音波場を大幅に減衰し、収差をもたらすヒト頭蓋骨であり得る。開示される特定事項は、５００ｋＨｚ以下で低周波のセラノスティックなアレイトランスデューサを利用して、ヒトの頭蓋骨片を通る臨床的に関連する圧力に到達することができる。また、開示される特定事項は、約２００～２５０ｋＨｚで球状に焦点を合わせた単一素子のトランスデューサを使用した、ＡＤ患者を治療するための磁気ボアの外側におけるニューロナビゲーションにより誘導されるＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放のための臨床システムを提供することができる。
開示される特定事項は、ヒトへの応用のための新しい低周波のセラノスティックなリニアアレイを提供することができる。特定のトランスデューサは、マウスにおいてＢＢＢを開くことにおいて効果的であることが証明されている周波数範囲である１．５ＭＨｚの中心周波数で動作させることができる。開示される特定事項は、ヒトに対する臨床使用のための周波数で動作させることができる。脳において超音波が直面する最大の課題は、周波数が増加するに従い超音波場を大幅に減衰し、収差をもたらすヒト頭蓋骨であり得る。開示される特定事項は、５００ｋＨｚ以下で低周波のセラノスティックなアレイトランスデューサを利用して、ヒトの頭蓋骨片を通る臨床的に関連する圧力に到達することができる。また、開示される特定事項は、約２００～２５０ｋＨｚで球状に焦点を合わせた単一素子のトランスデューサを使用した、ＡＤ患者を治療するための磁気ボアの外側におけるニューロナビゲーションにより誘導されるＦＵＳ介在性ＢＢＢ開放のための臨床システムを提供することができる。
【0069】
低周波のセラノスティックなアレイは、臨床的に関連するセラノスティックなトランスデューサのための最適な仕様（例えば、周波数、素子の数、アパーチャ、Ｆ値等）を有し得る。オープンソースの音響モデリングツールボックスであるｋ－Ｗａｖｅとして知られるＭａｔｌａｂツールボックスを使用して、異なるトランスデューサの構成をシミュレートすることができる。評価されることになる測定基準には、トランスデューサの焦点サイズ、点拡がり関数、及びヒト頭蓋骨を介した減衰が含まれ得る。ヒト頭蓋骨のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンをシミュレーションに使用して、セラノスティックなトランスデューサの焦点の収差及び減衰を評価することができる。
【0070】
作製されると、セラノスティックなトランスデューサは、ｅｘ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方の実験によって特徴付け及び評価を行うことができる。圧力場マップ及び集束効率は、ハイドロフォンの測定値を使用して評価することができる。マイクロバブルのフローチャンバーを使用したファントム実験は、キャビテーションイメージング能力を特徴付けるために使用することができる。具体的には、異なるサイズのフローチューブの直径及びチューブの構成を使用して、丁重にキャビテーションイメージングの分解能及び感度を評価することができる。加えて、切除されたＮＨＰ及びヒト頭蓋骨片を用いたファントム実験を使用して、トランスデューサの経頭蓋性能を評価することができる。
【0071】
ＮＨＰにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの評価を実行して、ＢＢＢ開放及びイメージングキャビテーションに対するトランスデューサの能力を評価することができる。評価は、ＮＨＰ（例えば、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）等）で行うことができる。各ＮＨＰは、セラノスティックなトランスデューサを使用して複数の治療セッションを受けることができ、ここでは、異なる構造を標的にすることができる。コントラスト増強Ｔ１強調ＭＲＩを使用して、開放の位置及びサイズを評価することができる。加えて、コントラスト増強Ｔ１強調ＭＲＩ画像を、開放の間に取得したキャビテーションマップと比較して、それらの関係を評価することができる。Ｔ２強調及び磁化率強調ＭＲＩを取得して、セラノスティックなアレイを使用した開放の安全性を評価する（すなわち、浮腫又は出血の存在を評価する）ことができる。
【0072】
別段の定めがない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的な用語は、当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合は、定義を含む本明細書が優先されることになる。特定の方法及び材料が特許請求の範囲において記載されているけれども、本明細書において記載されているものと類似又は同等の方法及び材料を、本明細書において開示される特定事項の実践又は試験において使用することができる。本明細書において述べられている全ての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体を参照により援用する。本明細書において開示されている材料、方法、及び実施例は単に例示的であり、限定的であると意図していない。
【0073】
本明細書において記載されている特定事項は、上記の利益及び利点を達成するために十分に計算されていることが明らかになるけれども、本明細書において開示されている特定事項は、本明細書において記載されている特定の実施形態によってその範囲が限定されるものではない。開示されている特定事項は、その真意から逸脱することなく、修正、変動、及び変更されやすいということが正しく理解されることになる。当業者は、本明細書において記載されている特定の実施形態に対する多くの同等物を、日常的な実験以上のものを使用せずに認識することになるか又は確認することができる。そのような同等物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることを意図している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2022-06-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行うためのシステムであって、複数の集束伝送を行い、
同時に、複数のパワーキャビテーション画像を得る、
ように構成されたトランスデューサと、
前記集束伝送のパラメータを制御し、
前記複数の集束伝送の各集束伝送間に前記パワーキャビテーション画像を取得し、
前記パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成する、
ように構成されたプロセッサと、
を含み、前記トランスデューサは、前記複数の集束伝送の各集束伝送間に少なくとも１つのパワーキャビテーション画像を得るように構成された単一の診断用トランスデューサである、システム。
【請求項2】
複数のマイクロバブルをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記マイクロバブルのサイズが約１ミクロンから約１０ミクロンに及ぶ、請求項２に記載のシステム。
【請求項4】
前記複数の集束伝送は、約１ｍｍから約１００ｍｍの焦点深度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項5】
前記複数の集束伝送は、約０°から約３６０°のステアリング角度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
前記複数の集束伝送は、約１サイクルから約２５００サイクルのパルス長を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記複数の集束伝送は、約１．５ＭＨｚから３．５ＭＨｚまでの中心周波数を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記複数の集束伝送は、約１００Ｈｚから約１０００Ｈｚまでのパルス繰り返し周波数を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記プロセッサは、複数の領域を標的にするために各集束伝送の前記パラメータを調整するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項10】
前記パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、及びそれらの組み合わせを含む群から選択されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項11】
前記プロセッサは、マイクロバブルのパワードプラ法を行うように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
前記トランスデューサは、前記集束伝送の各集束伝送間に平面イメージング波を使用してマイクロバブルのパワードプラ画像を取得するように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項13】
前記プロセッサは、取得した前記画像に対してビームフォーミングを行い、
ビームフォーミングを行った画像を蓄積し、
特異値分解フィルタを使用して、前記ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかける、
ように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項14】
血液脳関門開放及びキャビテーションイメージングを同時に行う方法であって、単一の治療用トランスデューサを使用して複数の集束伝送を行うステップであり、前記単一の治療用トランスデューサは、前記複数の集束伝送の各集束伝送間に少なくとも１つのパワーキャビテーション画像を得るように構成されている、ステップと、
同時に、前記治療用トランスデューサを使用して複数のパワーキャビテーション画像を得るステップであり、前記パワーキャビテーション画像は各集束伝送間に得られる、ステップと、
前記パワーキャビテーション画像に基づきキャビテーションマップを生成するステップと、
を含む方法。
【請求項15】
各集束伝送のパラメータを調整するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記パラメータは、ステアリング角度、焦点深度、パルス長、中心周波数、パルス繰り返し周波数、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
マイクロバブルを導入するステップと、前記集束伝送の各集束伝送間に平面イメージング波を用いてマイクロバブルのパワードプラ画像を取得することによって、マイクロバブルのパワードプラ法を行うステップと、
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項18】
取得した前記画像に対してビームフォーミングを行うステップと、ビームフォーミングを行った画像を蓄積するステップと、
特異値分解フィルタを使用して、前記ビームフォーミングを行った画像に対して時空的にフィルタをかけるステップと、
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記マイクロバブルのサイズが約１ミクロンから約１０ミクロンに及ぶ、請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】