特表 2024-520274 疾患の治療のためのソマトスタチンモジュレータの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】疾患の治療のためのソマトスタチンモジュレータの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4709 20060101AFI20240517BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/48 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4709

A61P5/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K31/48

A61K9/20

A61K9/28

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/26

A61K47/02

A61K47/12

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565881

(86)(22)【出願日】2022-05-24

(85)【翻訳文提出日】2023-12-15

(86)【国際出願番号】 US2022030721

(87)【国際公開番号】W WO2022251212

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】63/193,010

(32)【優先日】2021-05-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/274,409

(32)【優先日】2021-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519006414

【氏名又は名称】クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マダン，エージェイ

(72)【発明者】

【氏名】ルゥオ，シャ ローザ

(72)【発明者】

【氏名】クラスナー，アラン エス．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA37

4C076AA44

4C076AA54

4C076BB01

4C076CC29

4C076DD23

4C076DD29C

4C076DD41C

4C076DD67

4C076EE08A

4C076EE16A

4C076EE16B

4C076EE31

4C076EE32B

4C076EE33A

4C076EE48A

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC28

4C086CB05

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZC02

4C086ZC54

4C086ZC75

(57)【要約】

ソマトスタチンモジュレータの製剤、そのような製剤を作製する方法、及びソマトスタチン活性の調節から利益を得るであろう病態、疾患、又は障害の治療においてそのような製剤を使用する方法が、本明細書に記載される。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ血漿濃度を達成するのに十分な、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を、先端巨大症を有する前記ヒトに経口投与することを含む、方法。

【請求項2】

ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、
●３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を、先端巨大症を有する前記ヒトに経口投与することと、
●前記ヒトにおける化合物Ａの血漿トラフ濃度を決定することと、
●前記ヒトが化合物Ａの少なくとも閾値トラフ血漿濃度を有しない場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量を増加させることと、を含む、方法。

【請求項3】

化合物Ａの前記閾値トラフ血漿濃度が、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５１ｎｇ／ｍＬ、約５２ｎｇ／ｍＬ、約５３ｎｇ／ｍＬ、約５４ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約５６ｎｇ／ｍＬ、約５７ｎｇ／ｍＬ、約５８ｎｇ／ｍＬ、約５９ｎｇ／ｍＬ、又は約６０ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量を増加させることが、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇに相当する量だけ前記１日用量を増加させることを含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日に相当する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有する前記ヒトに経口投与することを含み、
先端巨大症を有する前記ヒトが、ソマトスタチオンアナログで以前に治療され、治療が、化合物Ａ－一塩酸塩の約４０ｍｇ／日に相当する１日用量で開始される、方法。

【請求項8】

先端巨大症を有する前記ヒトが、ソマトスタチオンアナログに応答し、かつソマトスタチオンアナログによる治療を許容した、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ソマトスタチオンアナログが、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項10】

先端巨大症の徴候及び症状が、オクトレオチド又はランレオチドのデポ単独療法において以前に制御された、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

オクトレオチド又はランレオチドのデポ単独療法における先端巨大症の徴候及び症状の制御が、ＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＩＧＦ－１レベル並びに先端巨大症の徴候及び症状が、約１ヶ月の頻度で評価される、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、ＩＧＦ－１＞０．９×ＵＬＮの場合、化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日に相当する１日用量に増加される、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ヒトが化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量の量を許容しない場合、前記１日用量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日に相当する量だけ減少される、請求項７～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有する前記ヒトに経口投与することを含み、
先端巨大症を有する前記ヒトが、治療ナイーブであるか、又は
先端巨大症を有する前記ヒトが、過去４ヶ月以内に先端巨大症（ａｃｒｏｍａｇｌｙ）のための治療を受けなかったか、又は
先端巨大症を有する前記ヒトが、ソマトスタチオンアナログで以前に治療され、ソマトスタチンアノログによる前記治療が終了し、前記ソマトスタチンアノログが前記ヒトからウォッシュアウトされることを可能にするのに十分な期間が経過しており、
治療が、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日に相当する１日用量で開始される、方法。

【請求項16】

前記ソマトスタチオンアナログが、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、又は約９週間の期間にわたって、化合物Ａ－一塩酸塩の約４０ｍｇ／日に相当する１日用量に増加される、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

ＩＧＦ－１レベル並びに先端巨大症の徴候及び症状が、約１ヶ月の頻度で評価される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、ＩＧＦ－１＞０．９×ＵＬＮの場合、化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日に相当する１日用量に増加される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

先端巨大症を有する前記ヒトが化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量の量を許容しない場合、前記１日用量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日に相当する量だけ減少される、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記１日用量が、少なくとも２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３９ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの定常状態血漿トラフ濃度を提供する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日以上に相当する、化合物Ａ－一塩酸塩又は溶媒和物の１日用量の量による治療後に、ＩＧＦ－１レベルが正常上限を上回ったままである場合、化合物Ａによる治療が中止される、請求項７～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記ヒトが化合物Ａ、化合物Ａ－一塩酸塩、又はその溶媒和物を許容しない場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療が中止される、請求項７～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方を改善することを含み、前記方法が、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有する前記ヒトに１日１回経口投与することを含む、方法。

【請求項25】

血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方における改善が、ＩＧＦ－１濃度、ＧＨ濃度、又は両方における低減を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を改善することが、約２．５未満の正常の上限（ＵＬＮ）のＩＧＦ－１倍を達成することを含む、請求項２４又は２５に記載の方法。

【請求項27】

血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方における改善が、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ血漿濃度を達成することを含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方を改善することが、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日に相当する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を投与することを含む、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方を改善することが、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を投与することを含む、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有する前記ヒトに経口投与することを含み、前記ヒトが、ソマトスタチオンアナログによる治療に応答していないか、許容していないか、又は応答を喪失している、方法。

【請求項31】

前記ソマトスタチオンアナログが、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、滴定スケジュールに従って経口投与される、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記滴定スケジュールが、以下のうちの１つ以上のサイクル：
●約２週間の期間にわたる第１の１日量での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、続いて、
●増加した１日量での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、あるいは化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与を含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日に相当する増分用量の量で増加される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、約２週間の頻度で増加される、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

増分用量の増加のサイクルが、最適化された用量が得られるまで繰り返される、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記最適化された用量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記最適化された用量が、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの定常状態血漿トラフ濃度を提供する、請求項３６又は３７に記載の方法。

【請求項39】

前記最適化された用量が、対象において正常な血清ＩＧＦ－１濃度を維持する、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記対象における正常な血清ＩＧＦ－１濃度が、正常の上限（ＵＬＮ）の約１倍未満である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

先端巨大症を有する対象における、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療に対する臨床応答を評価する方法であって、
（ａ）化合物Ａによる治療の開始前に、先端巨大症を有する前記対象の血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を評価することと、
（ｂ）初期の期間にわたって初期の１日用量で化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することと、
（ｃ）先端巨大症を有する前記対象の前記血清ＩＧＦ－１濃度を再評価することと、
（ｄ）ステップ（ａ）における前記血清ＩＧＦ－１濃度がステップ（ｃ）の前記血清ＩＧＦ－１濃度よりも高い場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の毎日の投与を継続し、かつ任意に、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の透析用量の量を増加させるか、あるいは任意に、ステップ（ｃ）における前記血清ＩＧＦ－１濃度がステップ（ａ）における前記血清ＩＧＦ－１濃度と実質的に類似している場合、前記化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記毎日の投与を中止することと、を含む、方法。

【請求項42】

前記初期の期間が、約２週間、約３週間、又は約４週間である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記初期の期間が、約２週間である、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

前記血清ＩＧＦ－１濃度が正常の上限（ＵＬＮ）の約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、又は２．５倍超である場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が増加する、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日に相当する増分用量の量で増加される、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記方法が、前記対象における血清グルコースレベルを測定することを更に含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記方法が、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療が開始されるとき、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の用量が調整されるとき、あるいは両方のとき、前記対象における前記血清グルコースレベルを測定することを更に含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記方法が、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療が開始されるとき、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の用量が増加されるとき、あるいは両方のとき、前記対象における前記血清グルコースレベルを測定することを更に含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記対象における前記血清グルコースレベルを測定することが、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を行うことを含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）で測定される場合、前記対象におけるピーク血清グルコース濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ超である場合に、抗糖尿病治療が任意に開始されるか、又は抗糖尿病治療が任意に（ｏｐｔｏｎａｌｌｙ）調整される、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、１つ以上の錠剤の形態で投与され、各錠剤が、化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の噴霧乾燥固体分散体、１つ以上の追加の薬学的に許容される成分、及び任意に１つ以上のフィルムコーティング剤を含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記噴霧乾燥固体分散体が、
（ａ）化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物、及び（ｂ）薬学的に許容されるポリマーを含み、化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物が、前記薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散される、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記１つ以上の薬学的に許容される成分が、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、請求項５１又は５２に記載の方法。

【請求項54】

前記１つ以上の薬学的に許容される成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファ化デンプンクロスカルメロースナトリウムクロスポビドン、塩化ナトリウム、１：１の塩化ナトリウム：塩化カリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

各錠剤が、約２重量％～約２０重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

各錠剤が、
薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物であって、前記ポリマーマトリックス中の分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物が、前記錠剤の約２０重量％～約３５重量％である、約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物と、
１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約４０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、
任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記錠剤が、
薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％～約４０％の噴霧乾燥分散体と、
１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の崩壊助剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記噴霧乾燥分散体が、約１５／８５～約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

各錠剤が、
薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された、化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％～約３５重量％の噴霧乾燥分散体であって、
前記噴霧乾燥分散体が、約１５／８５～約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む、約２０重量％～約３５重量％の噴霧乾燥分散体と、
１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の崩壊助剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

各錠剤が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約８０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む、請求項５１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

各錠剤が、約１０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む、請求項５１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

各錠剤が、約２０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む、請求項５１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、１日１回、食事の少なくとも３０分前に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、１日１回、食事の少なくとも６０分前に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

化合物Ａが、１日１回、空腹時に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

化合物Ａが、食事の少なくとも３０分前に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

化合物Ａが、食事の少なくとも６０分前に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

化合物Ａが、食事の少なくとも１８０分後に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

化合物Ａが、食事の少なくとも６０分前及び食事の少なくとも１８０分後に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

化合物Ａが、就寝前に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

化合物Ａが、１日１回、食事の少なくとも３０分前の空腹時に１杯の水とともに投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、上部胃腸（ＧＩ）管のｐＨを変化させる薬物と同時投与されない、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が上部胃腸（ＧＩ）管のｐＨを変化させる薬物と同時投与される場合、投与される化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量の量が増加される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の前記１日用量の量が、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日又は約２０ｍｇ／日に相当する量だけ増加される、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

上部胃腸（ＧＩ）管のｐＨを変化させる前記薬物が、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、又は制酸剤を含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、ドーパミンアゴニストと同時投与される、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記ドーパミンアゴニストが、カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ドーパミンアゴニストが、カベルゴリンであり、約０．５ｍｇ／週～約０．５ｍｇ／日の用量及び頻度で投与される、請求項７６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１９３，０１０号、及び２０２１年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２７４，４０９号の利益を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ソマトスタチンモジュレータを含む薬学的組成物及び医薬、そのような薬学的組成物及び医薬を作製する方法、並びにソマトスタチン活性を調節することから利益を得るであろう病態、疾患、又は障害の治療においてそのような薬学的組成物及び医薬を使用する方法が、本明細書に記載される。

【背景技術】

【0003】

ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用、及び多数の二次ホルモンの放出の阻害を介して、神経伝達及び細胞増殖に影響を与えるペプチドホルモンである。６つのサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質が特定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる。特定のサブタイプのソマトスタチン受容体又はそれらの組み合わせの調節は、ソマトスタチン活性を調節することから利益を得るであろう病態、疾患、又は障害の治療には魅力的である。

【発明の概要】

【0004】

一態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ血漿濃度を達成するのに十分な、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を、先端巨大症を有するヒトに経口投与することを含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ａのトラフ血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、又は約４０ｎｇ／ｍＬである。

【0005】

別の態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を、先端巨大症を有するヒトに経口投与することと、ヒトにおける化合物Ａの血漿トラフ濃度を決定することと、ヒトが化合物Ａの少なくとも閾値トラフ血漿濃度を有しない場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を増加させることと、を含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ａの閾値トラフ血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５１ｎｇ／ｍＬ、約５２ｎｇ／ｍＬ、約５３ｎｇ／ｍＬ、約５４ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約５６ｎｇ／ｍＬ、約５７ｎｇ／ｍＬ、約５８ｎｇ／ｍＬ、約５９ｎｇ／ｍＬ、又は約６０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物Ａの閾値トラフ血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、又は約４０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を増加させることは、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇに相当する量だけ１日用量を増加させることを含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、又は約６０ｍｇ／日に相当する。

【0007】

別の態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方を改善することを含み、本方法が、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有するヒトに１日１回経口投与することを含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方における改善は、ＩＧＦ－１濃度、ＧＨ濃度、又は両方における低減を含む。いくつかの実施形態では、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を改善することは、約２．５未満の正常の上限（ＵＬＮ）のＩＧＦ－１倍を達成することを含む。いくつかの実施形態では、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方における改善は、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ血漿濃度を達成することを含む。いくつかの実施形態では、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方における改善は、化合物Ａのトラフ血漿濃度が、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、又は約４０ｎｇ／ｍＬを達成することを含む。いくつかの実施形態では、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方を改善することは、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日に相当する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度、成長ホルモン（ＧＨ）濃度、又は両方を改善することは、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量を投与することを含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、滴定スケジュールに従って経口投与される。

【0009】

更なる態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、滴定スケジュールを介して、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有するヒトに経口投与することを含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、初期の期間にわたる、初期の用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の毎日の投与、続いて、初期の用量よりも高い用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の毎日の投与を含む。いくつかの実施形態では、初期の期間は、１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、又は約８週間を含む。いくつかの実施形態では、初期の期間は、約２週間を含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、上方滴定、又は下方滴定、続いて、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の任意の再上方滴定を含む。いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、初期の用量で約１週間～約４週間投与し、患者が初期の用量を許容することを条件に、用量を第１の増分値に等しい量だけ増加させるか、又は患者が初期の用量を許容しないことを条件に、用量を第１の増分値に等しい量だけ減少させることを含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、増加した用量で約１週間～約４週間投与し、患者が増加した用量を許容することを条件に、用量を第２の増分値に等しい量だけ更に増加させるか、あるいは化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、減少した用量で約１週間～約４週間投与し、患者が減少した用量を許容することを条件に、任意に、用量を第２の増分値に等しい量だけ増加させることを更に含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の初期の用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日又は約２０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、第１の増分は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇに相当する、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の量に等しい。いくつかの実施形態では、第１の増分は、第２の増分値に等しい。いくつかの実施形態では、本方法は、各用量増加の前に、先端巨大症を有するヒトの血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を評価することと、血清ＩＧＦ－１濃度が正常の上限（ＵＬＮ）を超える場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量の量を増加させることと、を更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、各用量増加の前に、先端巨大症を有するヒトの血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を評価することと、血清ＩＧＦ－１濃度が、正常の上限（ＵＬＮ）の約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、又は２．５倍超である場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量の量を増加させることと、を更に含む。

【0012】

いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、最適化された用量が得られるまで繰り返される。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、又は約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの定常状態血漿トラフ濃度を提供する。

【0013】

別の態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有するヒトに経口投与することを含み、ヒトが、ソマトスタチオンアナログによる治療に応答していないか、療法を許容していないか、又は応答を喪失している、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、ソマトスタチオンアナログは、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである。

【0014】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、滴定スケジュールに従って経口投与される。

【0015】

なお別の態様では、先端巨大症を有する対象における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療に対する臨床応答を評価する方法であって、（ａ）化合物Ａによる治療の開始前に、先端巨大症を有する対象の血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を評価することと、（ｂ）初期の期間にわたって初期の１日用量で化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することと、（ｃ）先端巨大症を有する対象の血清ＩＧＦ－１濃度を再評価することと、（ｄ）ステップ（ａ）における血清ＩＧＦ－１濃度がステップ（ｃ）の血清ＩＧＦ－１濃度よりも高い場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の毎日の投与を継続し、かつ任意に、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の透析用量の量を増加させるか、あるいは任意に、ステップ（ｃ）における血清ＩＧＦ－１濃度がステップ（ａ）における血清ＩＧＦ－１濃度と実質的に類似している場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の毎日の投与を中止することと、を含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、初期の期間は、約２週間、約３週間、又は約４週間である。いくつかの実施形態では、初期の期間は、約２週間である。

【0016】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、滴定スケジュールに従って対象に投与される。いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、以下のうちの１つ以上のサイクル：約２週間の期間にわたる第１の１日量での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、続いて、増加した１日量での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、あるいは化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与を含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、血清ＩＧＦ－１濃度が正常の上限（ＵＬＮ）の約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、又は２．５倍超である場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量が増加する。

【0018】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日に相当する増分用量の量で増加される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、約２週間の頻度で増加される。

【0019】

いくつかの実施形態では、増分用量の増加のサイクルは、最適化された用量が得られるまで繰り返される。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、又は約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの定常状態血漿トラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、対象における正常な血清ＩＧＦ－１濃度を維持する。

【0020】

いくつかの実施形態では、対象における正常な血清ＩＧＦ－１濃度は、正常の上限（ＵＬＮ）の約１倍未満である。

【0021】

別の態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有するヒトに経口投与することを含み、先端巨大症を有するヒトが、ソマトスタチオンアナログで以前に治療され、治療が、化合物Ａ－一塩酸塩の約４０ｍｇ／日に相当する１日用量で開始される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、先端巨大症を有するヒトは、ソマトスタチオンアナログに応答し、かつソマトスタチオンアナログによる治療を許容した。いくつかの実施形態では、ソマトスタチオンアナログは、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである。いくつかの実施形態では、先端巨大症の徴候及び症状は、オクトレオチド又はランレオチドのデポ単独療法において以前に制御された。いくつかの実施形態では、オクトレオチド又はランレオチドのデポ単独療法における先端巨大症の徴候及び症状の制御は、ＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを含む。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベル並びに先端巨大症の徴候及び症状は、約１ヶ月の頻度で評価される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、ＩＧＦ－１＞０．９×ＵＬＮの場合、化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日に相当する１日用量に増加される。いくつかの実施形態では、ヒトが化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量の量を許容しない場合、１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日に相当する量だけ減少される。

【0022】

別の態様では、ヒトにおける先端巨大症を治療する方法であって、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物を、先端巨大症を有するヒトに経口投与することを含み、先端巨大症を有するヒトが、治療ナイーブであるか、又は先端巨大症を有するヒトが、過去４ヶ月以内に先端巨大症のための治療を受けなかったか、又は先端巨大症を有するヒトが、ソマトスタチオンアナログで以前に治療され、ソマトスタチンアノログによる治療が終了し、ソマトスタチンアノログがヒトからウォッシュアウトされることを可能にするのに十分な期間が経過しており、治療が、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日に相当する１日用量で開始される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、ソマトスタチオンアナログは、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、又は約９週間の期間にわたって、化合物Ａ－一塩酸塩の約４０ｍｇ／日に相当する１日用量に増加される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベル並びに先端巨大症の徴候及び症状は、約１ヶ月の頻度で評価される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、ＩＧＦ－１＞０．９×ＵＬＮの場合、化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日に相当する１日用量に増加される。いくつかの実施形態では、先端巨大症を有するヒトが化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量の量を許容しない場合、１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約２０ｍｇ／日に相当する量だけ減少される。いくつかの実施形態では、１日用量は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、又は約４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの定常状態血漿トラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日以上に相当する、化合物Ａ－一塩酸塩又は溶媒和物の１日用量の量による治療後に、ＩＧＦ－１レベルが正常上限を上回ったままである場合、化合物Ａによる治療が中止される。

【0023】

いくつかの実施形態では、ヒトが化合物Ａ、化合物Ａ－一塩酸塩、又はその溶媒和物を許容しない場合、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療が中止される。

【0024】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日に相当する増分用量の量で増加される。

【0025】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物Ａによって治療する方法のうちのいずれかにおいて、本方法は、対象における血清グルコースレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療が開始されるとき、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の用量が調整されるとき、あるいは両方のとき、対象における血清グルコースレベルが測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による治療が開始されるとき、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の用量が増加されるとき、あるいは両方のとき、対象における血清グルコースレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象における血清グルコースレベルを測定することは、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を行うことを含む。いくつかの実施形態では、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）で測定される場合、対象におけるピーク血清グルコース濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ超である場合に、抗糖尿病治療が任意に開始されるか、又は抗糖尿病治療が任意に調整される。

【0026】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１つ以上のカプセル又は錠剤の形態で投与される。

【0027】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１つ以上のカプセルの形態で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１つ以上のカプセルの形態で投与され、カプセルは、本明細書に記載されるＨＭＧカプセルである。

【0028】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１つ以上の錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、又は溶媒和物は、１つ以上の錠剤の形態で投与され、錠剤は、本明細書に記載のとおりである。

【0029】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１つ以上の錠剤の形態で投与され、各錠剤は、化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の噴霧乾燥固体分散体、１つ以上の追加の薬学的に許容される成分、及び任意に１つ以上のフィルムコーティング剤を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、（ａ）化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物、及び（ｂ）薬学的に許容されるポリマーを含み、化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散される。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される成分は、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される成分は、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファ化デンプンクロスカルメロースナトリウムクロスポビドン、塩化ナトリウム、１：１の塩化ナトリウム：塩化カリウム、コロイド状二酸化ケイ素、又はステアリン酸マグネシウムを含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、約２重量％～約２０重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、又は約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩、又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成される約１０重量％～約３５重量％のポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物であって、ポリマーマトリックス中の分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物が、錠剤の約約２０重量％～約３５重量％である、約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約４０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％～約４０％の噴霧乾燥分散体と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の崩壊助剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１５／８５～約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む。

【0033】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％～約３５重量％の噴霧乾燥分散体であって、噴霧乾燥分散体が、約１５／８５～約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む、約２０重量％～約３５重量％の噴霧乾燥分散体と、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、塩化ナトリウム、１：１の塩化ナトリウム：塩化カリウム、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、又は約３５重量％の噴霧乾燥分散体であって、噴霧乾燥分散体が、約１５／８５又は約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む、噴霧乾燥分散体と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の崩壊助剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、又は約３５重量％の噴霧乾燥分散体であって、噴霧乾燥分散体が、約１５／８５又は約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む、噴霧乾燥分散体と、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、塩化ナトリウム、１：１の塩化ナトリウム：塩化カリウム、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物であって、ポリマーマトリックス中の分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物が、錠剤の約２０重量％～約３５重量％である、約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約４０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％～約４０％の噴霧乾燥分散体と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の崩壊助剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１５／８５～約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物の約２０重量％～約３５重量％の噴霧乾燥分散体であって、噴霧乾燥分散体が、約１５／８５～約３５／６５の比率の化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）のポリマーマトリックスを含む、約２０重量％～約３５重量％の噴霧乾燥分散体と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の崩壊助剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される、約６０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、各錠剤は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約８０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約１０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約２０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約３０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約４０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約５０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約６０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約７０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、各錠剤は、約８０ｍｇの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１日１回、食事の少なくとも３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１日１回、食事の少なくとも６０分前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１日１回、空腹時に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも６０分前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも１８０分後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも６０分前及び食事の少なくとも１８０分後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、就寝前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１日１回、食事の少なくとも３０分前の空腹時に１杯の水とともに投与される。

【0042】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物のバイオアベイラビリティは、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、又は制酸剤の同時投与によって実質的に影響されない。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、上部胃腸（ＧＩ）管のｐＨを変化させる薬物と同時投与されない。

【0043】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が上部胃腸（ＧＩ）管のｐＨを変化させる薬物と同時投与される場合、投与される化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量の量が増加される。

【0044】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量の量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日又は約２０ｍｇ／日に相当する量だけ増加される。

【0045】

いくつかの実施形態では、上部胃腸（ＧＩ）管のｐＨを変化させる薬物は、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、又は制酸剤を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ドーパミンアゴニストと同時投与される。いくつかの実施形態では、ドーパミンアゴニストは、カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ドーパミンアゴニストは、カベルゴリンであり、約０．５ｍｇ／週～約０．５ｍｇ／日の用量及び頻度で投与される

【0047】

一態様では、ヒトにおける先端巨大症若しくは神経内分泌腫瘍、又は両方を治療する方法であって、本明細書に記載される噴霧乾燥分散体錠剤のうちのいずれか１つを、先端巨大症又は神経内分泌腫瘍を有するヒトに経口投与することを含む、方法が本明細書に記載される。

【0048】

いくつかの実施形態では、錠剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、食事の少なくとも３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、食事の少なくとも６０分前に投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、食事の少なくとも１８０分後に投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、食事の少なくとも６０分前及び食事の少なくとも１８０分後に投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、空腹時に投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、食事の少なくとも３０分前の空腹時に１杯の水とともに投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、就寝前に投与される。いくつかの実施形態では、錠剤からの化合物Ａ一塩酸塩又はその溶媒和物のバイオアベイラビリティは、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、又は制酸剤の同時投与によって実質的に影響されない。

【0049】

本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の精神及び範囲内の様々な変更及び修正は、この詳細な説明から当業者に明白になるため、詳細な説明及び特定の実施例は、特定の実施形態を示すが、例示としてのみ与えられることを理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】化合物Ａ－ＨＣｌのＨＭＧカプセル製剤又はＳＤＤ錠剤製剤を投与したヒトにおいて観察された用量比例性を示す。

【図2】ペンタガストリン前処理を伴うか又は伴わない、イヌにおける化合物Ａ－ＨＣｌのＨＭＧカプセル製剤及びＳＤＤ錠剤製剤の性能を示す。

【図3】アクロバットエッジ（Ａｃｒｏｂａｔ Ｅｄｇｅ）臨床試験の一次分析集団で観察されたホルモンレベルを示す。

【図4】アクロバットエッジ及びエボルブ（Ｅｖｏｌｖｅ）臨床試験で観察された用量応答の証拠を示す。

【図5】治療効果に必要な推定トラフ血漿パルツソチン（ｐａｌｔｕｓｏｔｉｎｅ）濃度、及びＳＤＤ錠剤製剤に予測される用量比例効果の予測を示す。

【図6】ＰＰＩを服用していない先端巨大症患者の予測されたトラフ血漿パルツソチン濃度、及び４０ｍｇのＨＭＧカプセル製剤（投与後２時間絶食）における先端巨大症患者のトラフ血漿パルツソチン濃度と比較した、６０ｍｇのＳＤＤ錠剤（投与後１時間絶食）におけるＰＰＩを服用している先端巨大症患者の予測されたトラフ血漿パルツソチン濃度を示す。

【図7a】パルツソチン単独療法における患者のサブセットについてのアクロバットアドバンス（Ａｃｒｏｂａｔ Ａｄｖａｎｃｅ）研究からの中間結果を示す。

【図7b】エボルブ研究に以前に登録された患者のサブセットについてのアクロバットアドバンス研究からの中間結果を示す。

【図8a】本研究に登録された全ての患者についてのアクロバットアドバンス研究からの中間結果を示す。

【図8b】パルツソチン及びカベルゴリンによる療法における患者のサブセットについてのアクロバットアドバンス研究からの中間結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0051】

ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）としても既知のソマトスタチン（ＳＳＴ）は当初、ヒツジの視床下部からの１４のアミノ酸ペプチドとして単離された（Ｂｒａｚｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １７９，７７－７９，１９７３）。１４のアミノ酸ソマトスタチンに類似する生物学的活性を有するＮ末端が延長された２８のアミノ酸ペプチドを、その後単離させた（Ｐｒａｄａｙｒｏｌ ｅｔ， ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０９，５５－５８，１９８０、Ｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，７７，６８２７－６８３１，１９８０）。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、及び成長因子に応答していくつかの細胞型によって産生された調節ペプチドである。ＳＳＴは、その標的細胞に影響を与えるために内分泌経路とパラクリン経路との両方を介して作用する。これらの効果の多くは、他のホルモン、最も顕著には成長ホルモン（ＧＨ）の分泌の阻害に関連する。ＳＳＴは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び腸内の多種多様な細胞型によって産生され、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴン、及び抗増殖性である他の多くのホルモンの分泌の調節を含む複数の機能を有する。

【0052】

ソマトスタチンのこれらの多面的な作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）によって媒介される。６つのソマトスタチン受容体タンパク質は、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｂｅｌｌ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１６，４２７－４４２，１９９５、Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｓｒｉｋａｎｔ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８，３９８－４０５，１９９７）。全ての受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのクラスＡのサブグループのメンバーである。ＳＳＴ２Ａ受容体は、ヒトの腫瘍中で最も広範に発現されるサブタイプであり、ＧＨ分泌が抑制される優性受容体である。特に明記しない限り、ＳＳＴＲ２という用語は、ＳＳＴＲ２ａを意味する。

【0053】

ソマトスタチン受容体サブタイプのうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせを選択的に調節することが可能である。いくつかの実施形態では、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床用途において有用である。いくつかの実施形態では、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのうちのいずれか１つを選択的に調節することは、様々な臨床用途における望ましくない副作用を低減させる。

【0054】

例えば、ＳＳＴＲ２活性の調節は、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）放出、及び膵臓からのグルカゴン放出の阻害を媒介する。ＳＳＴＲ２はまた、これらに限定されないが、細胞増殖、侵害受容、炎症、及び血管新生などの他の多くの生物学的機能に関与している。いくつかの実施形態では、選択的なＳＳＴＲ２モジュレータは、先端巨大症、下垂体性巨人症、腸神経内分泌腫瘍、疼痛、神経障害、腎症、及び炎症、並びに異常な血管成長に起因する網膜症の治療において使用される。いくつかの他の実施形態では、選択的なＳＳＴＲ２モジュレータは、とりわけ、関節炎、疼痛、がん、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、クッシング病、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、並びに加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、及びグレーブス眼科学などの眼の障害の治療において使用される。

【0055】

いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ３アゴニストは、インスリン分泌を阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ４アゴニストは、抗炎症効果及び抗侵害受容効果を示す。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アゴニストは、インスリン分泌を阻害する。加えて、ＳＳＴＲ５は、成長ホルモンの放出を調節することにも関与している。

【0056】

ソマトスタチンペプチド及びその受容体サブタイプはまた、脳内で広範に発現され、その活性の破壊又は減少は、いくつかの精神疾患及び神経変性疾患に潜在的に関与している。例えば、大脳皮質（ｃｅｂｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ）及び海馬中のソマトスタチンの濃度は、統合失調症患者において低減し、この患者群における最も一貫した神経病理学的所見のうちの１つは、ソマトスタチンを発現する皮質の阻害性介在ニューロンの欠乏である。ソマトスタチンは、発作に関連付けられる脳領域でも高度に発現され、てんかんにおいて重要な役割を有するとされている。ソマトスタチンレベルは、アルツハイマー病及びパーキンソン病の患者の海馬において減少しており、神経変性についての潜在的な薬物標的としてそのシグナル伝達の回復を示唆している。

【0057】

一態様では、化合物Ａは、ソマトスタチンモジュレータによる治療を必要とする哺乳動物に経口投与することができる選択的非ペプチドＳＳＴ２バイアスアゴニストである。

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、広範囲の治療用途にわたって有用性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、これらに限定されないが、先端巨大症、下垂体性巨人症、神経内分泌腫瘍、網膜症及び他の眼の障害、神経障害、腎症、呼吸器疾患、がん、疼痛、神経変性疾患、炎症性疾患、並びに精神障害及び神経変性障害などの様々な疾患又は病態の治療において使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、哺乳動物における先端巨大症、神経内分泌腫瘍、又は両方の治療において使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、哺乳動物における先端巨大症の治療において使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、神経内分泌腫瘍の治療において使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体調節は、哺乳動物における下垂体性巨人症の治療において使用される。

【0059】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、哺乳動物における様々なホルモン及び栄養因子の分泌を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、これらに限定されないが、ＧＨ、インスリン、グルカゴン、及びプロラクチンなどのある特定の内分泌腺の分泌を抑制するために使用される。ある特定の内分泌腺の分泌の抑制は、先端巨大症；カルチノイド、ＶＩＰ産生腫瘍、インスリノーマ、及びグルカゴノーマなどの内分泌腺の腫瘍；又は網膜症、神経障害、及び腎症を含む、糖尿病及び糖尿病関連の病状などの障害の治療において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、膵炎、瘻孔、出血性潰瘍、及びエイズ又はコレラなどの疾患に関連付けられる下痢などの障害の治療について、膵臓、胃、及び腸における外分泌腺の分泌を抑制するために使用される。本明細書に記載される化合物の投与によって治療され得るＩＧＦ－１（及びいくつかの内分泌腺因子）などの栄養因子のオートクリン又はパラクリンの分泌を伴う障害は、乳がん、前立腺がん、及び肺がん（小細胞類表皮と非小細胞類表皮との両方）、並びに肝がん、神経芽腫、結腸及び膵臓の腺がん（管型）、軟骨肉腫及び黒色腫、糖尿病性網膜症、並びに血管形成後の血管移植片及び再狭窄に関連付けられるアテローム性動脈硬化症を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、神経原性炎症（例えば、Ｐ物質又はタキキニン）の媒介物質を抑制するために使用され、関節リウマチ；乾癬；例えば、日焼け、湿疹、又はかゆみの他の源に関連付けられる局所的な炎症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；喘息及び他の呼吸器疾患を含むアレルギーの治療において使用され得る いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、中枢神経系における神経調節物質として機能し、アルツハイマー病、並びに認知症、疼痛、及び頭痛の他の形態の治療において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、肝硬変及び食道静脈瘤（ｏｅｓｏｐｈａｇａｌ ｖａｒｉｃｅｓ）を含む内臓血流を伴う障害において細胞保護作用を提供する。

【0061】

化合物Ａは、本明細書に記載される治療方法において有用であるソマトスタチンモジュレータである。

【0062】

化合物Ａ
本明細書で使用される場合、化合物Ａは、以下に示される化学構造を有する、３－（４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル）－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリルを指す。

【0063】

【化1】

【0064】

化合物Ａは、「パルツソチン」としても既知である。他の名称が化合物Ａに既知又は与えられてもよい。

【0065】

化合物Ａは、選択的非ペプチドＳＳＴ２バイアスアゴニストである。臨床研究では、化合物Ａは、約７０％の推定バイオアベイラビリティ及び約４２～約５０時間の観察された半減期を有することが示された。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、又は両方を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、先端巨大症を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、神経内分泌腫瘍を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、下垂体性巨人症を治療するために使用される。

【0066】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態は、本明細書に記載される製剤に組み込まれる。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、薬学的に許容される塩として本明細書に記載される製剤に組み込まれる。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、薬学的に許容される溶媒和物として本明細書に記載される製剤に組み込まれる。

【0067】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」は、担体又は希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒であり、すなわち、材料は望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、又は材料を含有する組成物の構成成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、個体に投与される。

【0068】

「薬学的に許容される塩」という用語は、好適なアニオンと組み合わせた治療的に活性な薬剤のカチオン形態、又は代替的な実施形態では、好適なカチオンと組み合わせた治療的に活性な薬剤のアニオン形態からなる、治療的に活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９。Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は典型的に、非イオン性種よりも溶解性であり、かつ胃液及び腸液中でより急速に溶解性であり、したがって固体の剤形において有用である。更に、それらの溶解度がしばしばｐＨの関数であるため、消化管の１つの部分又は別の部分における選択的溶解が可能であり、この能力は、遅延放出及び持続放出の挙動の一態様として操作され得る。また、塩成形分子が中性形態と平衡になり得るため、生体膜の通過を調整することができる。

【0069】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（すなわち、遊離塩基形態）は、塩基性であり、有機酸又は無機酸と反応する。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びメタリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸には、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンファー－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸が含まれるが、これらに限定されない。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、化合物Ａ塩酸塩及び化合物Ａメタンスルホン酸から選択される薬学的に許容される塩形態として、本明細書に記載される製剤に組み込まれる。いくつかの実施形態では、化合物Ａ塩形態は、化合物Ａ一塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ塩形態は、化合物Ａ二塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ塩形態は、化合物Ａモノメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ塩形態は、化合物Ａジメタンスルホン酸である。

【0071】

一態様では、化合物Ａ一塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）は、本明細書に記載される薬学的組成物に組み込まれる。３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩及びパルツソチン一塩酸塩としても既知の化合物Ａ一塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）は、以下の構造を有する。

【0072】

【化2】

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ塩形態は、非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ一塩酸塩は、非晶質である

【0074】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ塩形態は、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ一塩酸塩は、結晶性である。

【0075】

薬学的に許容される塩への言及が、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有し、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に便利に調製又は形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、任意に、非溶媒和及び溶媒和形態で存在する。

【0076】

ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、規制ガイドラインに従って調製しなければならない。そのような政府規制ガイドラインは、製造管理及び品質管理に関する基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＭＰ）と称される。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終製品中の残留溶媒の量などの活性治療剤の許容可能な汚染レベルを概説する。好ましい溶媒は、ＧＭＰ施設での使用に好適であり、産業安全上の懸念と合致する溶媒である。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（２００５年１１月）に定義されている。

【0077】

溶媒は、３つのクラスに分類される。クラス１の溶媒は、毒性であり、回避すべきものである。クラス２の溶媒は、治療剤の製造中に使用が制限される溶媒である。クラス３の溶媒は、毒性の可能性が低く、ヒトの健康に対するリスクがより低い溶媒である。クラス３の溶媒についてのデータは、急性又は短期の研究で毒性が低く、遺伝毒性研究で陰性であることを示す。

【0078】

回避すべきクラス１の溶媒には、ベンゼン、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、及び１，１，１－トリクロロエタンが含まれる。

【0079】

クラス２の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、及びキシレンである。

【0080】

低毒性を保有するクラス３の溶媒には、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランが含まれる。

【0081】

医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。ほとんどの場合、溶媒は、実用的な製造技法によって完全には除去されない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択は、収率を増強するか、又は結晶形態、純度、及び溶解度などの特性を決定することができる。したがって、溶媒は合成プロセスにおいて重要なパラメータである。

【0082】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌを含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌを含む組成物は、残留量のクラス２又はクラス３の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌを含む組成物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、メタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、及びエタノールから選択される残留量の溶媒を含む。

【0083】

特に明記しない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。本明細書で使用されるセクション見出しは、整理の目的のみのものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0084】

本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的の活性を変化させるように、標的を直接的又は間接的に相互作用させることを意味し、これには、単なる例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、又は標的の活性を延長することが含まれる。

【0085】

本明細書で使用される「モジュレータ」という用語は、標的と直接的又は間接的に相互作用させる分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、デグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、モジュレータは、アゴニストである。

【0086】

「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、本明細書で使用される場合、生物学的作用の所望の部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口投与経路を含む。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法とともに用いることができる投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与される。

【0087】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、選択された治療剤の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間で投与される、治療レジメンを含むことが意図される。

【0088】

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指し、これは、治療される疾患又は病態の症状のうちの１つ以上をある程度緩和する。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は軽減、又は生体系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、任意に、用量漸増研究などの技術を使用して決定される。

【0089】

本明細書で使用される「増強する」又は「増強すること」という用語は、所望の効果の効力又は持続時間のいずれかを増加又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強すること」という用語は、システムに対する他の治療剤の効果を、効力又は持続時間のいずれかで増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強する有効量」は、所望のシステムにおける別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0090】

本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じる生成物を意味し、活性成分の固定した組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。「固定した組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び補助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び補助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時、同時発生的又は経時的のいずれかで、別個の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

【0091】

「製品」及び「キット」という用語は、同義語として使用される。

【0092】

「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜（ｆａｒｍ）動物；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが含まれるが、これらに限定されない。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。

【0093】

「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患又は病態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、又は改善すること、追加の症状を予防すること、疾患又は病態を阻害すること、例えば、疾患又は病態の進行を妨げること、疾患又は病態を軽減すること、疾患又は病態の退行を引き起こすこと、疾患又は病態によって引き起こされた病態を軽減すること、あるいは予防的及び／又は治療的のいずれかで疾患又は病態の症状を停止することを含む。

【0094】

いくつかの実施形態では、先端巨大症を化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物で治療することは、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン成長因子１（ＩＧＦ－１）、又は両方を抑制することを含む。

【0095】

薬学的組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を容易にする１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載の薬学的組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0096】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、若しくは希釈剤と組み合わせて、薬学的組成物中で投与される。本明細書に記載の化合物及び組成物の投与は、化合物を作用部位に送達することを可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、限定されないが、経腸経路（経口を含む）投与を介する送達が含まれるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの病態及び障害に依存し得る。

【0097】

いくつかの実施形態では、経口投与に好適な薬学的組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル若しくは錠剤などの別個の単位として、又は粉末若しくは顆粒として提示される。

【0098】

経口で使用することができる薬学的組成物には、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセル剤が含まれる。錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１つ以上の副成分を用いて作製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティング又はスコアリングされ、その中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように製剤化される。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適している投与量でなければならない。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に安定剤との混合物中に含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣剤の芯には、好適なコーティングが提供される。この目的には、濃厚な糖溶液を使用することができ、その濃厚な糖溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる。特定のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は色素を錠剤に添加してもよい。

【0099】

固体経口剤形を製造するための従来技法には、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式若しくは非水造粒、又は（５）湿式造粒の方法のうちの１つ又は組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動化床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ワースターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、打錠、押出などが含まれる。

【0100】

特に上記の成分に加えて、本明細書に記載の化合物及び組成物は、問題になっている製剤の種類を考慮して、当該技術分野で従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香料剤を含み得ることが理解されるべきである。

【0101】

化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む錠剤が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0102】

いくつかの実施形態では、（ａ）化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物、及び（ｂ）薬学的に許容されるポリマーを含む噴霧乾燥固体分散体が本明細書に記載され、化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物は、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散される。

【0103】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体で調製した錠剤が、本明細書に記載される。

【0104】

噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）
大部分の小分子薬物についての非晶質状態は、熱力学的に不安定であり、ガラス転移温度（Ｔｇ）が十分に高くない限り、動力学的にも不安定である。しかしながら、非晶質状態は、賦形剤マトリックス中の薬物の希釈によって安定化させることができる。非晶質分子が高Ｔｇのマトリックス中に分散している場合、低分子移動度は、保管時の相分離に必要な分子移動度を阻害する拡散バリアを提供する。薬物が豊富なドメインへの相分離は、結晶核を形成し、最終的には広範囲の結晶化の前駆体であり、その結果、溶解度の利点が失われる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体の調製に使用するための薬学的に許容されるポリマーは、高いＴｇを有するポリマーである。医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤が、固体状態で互いに熱力学的に混和性ではない場合、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）は、吸着水を含む混合物の得られるＴｇが典型的な保管条件よりも少なくとも１０℃～２０℃高いように製剤化される。更に、非吸湿性ポリマー又は包装形状のいずれかの選択を通して、保管中の水分取り込みに関して考慮しなければならず、これは、吸着水が分散体を可塑化し、Ｔｇを低下させるためである。

【0105】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物は、実質的に非晶質である。

【0106】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、アルキルエーテル、アルキルエステル、フタレートエステルの任意の組み合わせで任意に官能化されたセルロース、ビニルアルコール、ビニルアセテート、プロピレングリコール、ピロリドン、ビニルピロリドン、オキシエチレン、オキシプロピレン、メタクリル酸、メチルメタクリレート、エチレングリコール、エチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、２－エチル－２－オキサゾリン、マレイン酸、メチルビニルエーテル、ビニルカプロラクタム、又はそれらの組み合わせのポリマーを含む。

【0107】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、モノ、ジ、及びトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノ及びジエステルとで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンオキシドブロックとプロピレンオキシドブロックとのコポリマー、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンオキシド／プロピレンオキシドテトラ官能性ブロックコポリマー、ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、又はそれらの組み合わせである。

【0108】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、分散ポリマーを更に含む。分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ＨＰＭＣＡＳ、例えば、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、又はＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、及びそれらの組み合わせから選択される。

【0109】

ＨＰＭＣＡＳは、ヒドロキシル上に半ランダムに置換された４種類の置換基：メトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、アセテート、及びスクシネートを有するセルロース系ポリマーである。ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ分子中のアセチル基及びスクシノイル基の含有量（重量％）に基づいて、３つのグレード：Ｌ、Ｍ、及びＨで利用可能である。グレードＬ：５～９重量％のアセテート、１４～１８重量％のスクシネート、２０～２４重量％のメトキシ、５～９重量％のヒドロキシプロピルオキシ。グレードＭ：７～１１重量％のアセテート、１０～１４重量％のスクシネート、２１～２５重量％のメトキシ、５～９重量％のヒドロキシプロピルオキシ。グレードＨ：１０～１４重量％のアセテート、４～８重量％のスクシネート、２２～２６重量％のメトキシ、６～１０重量％のヒドロキシプロピルオキシ。

【0110】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＰＶＰ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡ、又は商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５、及びＳｏｌｕｐｌｕｓから選択される。

【0111】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ６４及びＨＰＭＣＡＳ－Ｍから選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ６４である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍである。

【0112】

いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：１０～約１０：１である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：３～約１：８である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：４～約１：７である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：４～約１：６である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：５～約１：６である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：１０である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：９である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：８である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：７である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：６である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：５である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：４である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：３である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：２である。いくつかの実施形態では、分散ポリマーに対する化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の重量比は、約１：１である。

【0113】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、少なくとも５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、少なくとも１０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、少なくとも１５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、少なくとも２０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、少なくとも２５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。％量は、遊離塩基、すなわち、化合物Ａに基づいて計算される。

【0114】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、又は約２５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、又は約３５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１５％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３５％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。％量は、遊離塩基、すなわち、化合物Ａに基づいて計算される。

【0115】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約６重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約７重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約８重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約９重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１１重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１２重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１３重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１４重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１６重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１７重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１８重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約１９重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２１重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２２重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２３重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２４重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２６重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２７重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２８重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約２９重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３１重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３２重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３３重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３４重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、約３５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。％量は、遊離塩基、すなわち、化合物Ａに基づいて計算される。

【0116】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、非水性溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、非水性溶媒は、検出可能な量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、非水性溶媒を含まない。

【0117】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される非水性溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、メタノール、アセトン、及びそれらの混合物からなる群から選択される非水性溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体は、メタノールを更に含む。

【0118】

錠剤
一態様では、錠剤であって、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む、錠剤が本明細書に記載される。

【0119】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に分散された化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物は、本明細書に記載される噴霧乾燥固体分散体である。

【0120】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約２重量％～約２０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約２重量％～約１５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成される約１０重量％～約３０重量％のポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成される約２０重量％～約３５重量％のポリマーマトリックスを含む。

【0122】

いくつかの実施形態では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成される約１０重量％～約３０重量％のポリマーマトリックス中に分散された、約２重量％～約１０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物を含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成される約１０重量％～約３０重量％のポリマーマトリックス中に分散された、約２重量％～約１０重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物と、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、及び１つ以上の流動促進剤からなる群から選択される約４０重量％～約８０重量％の１つ以上の薬学的に許容される成分と、任意に、約５重量％未満の１つ以上のフィルムコーティング剤と、を含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体に加えて、錠剤中の追加の賦形剤は、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の流動促進剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥固体分散体に加えて、錠剤中の追加の賦形剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、錠剤は、１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤を含む。充填剤／結合剤／希釈剤は、セルロース（微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースなど）、デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、マンニトール、及びラクトースなど）、天然及び合成ガム（アカシア、アルギン酸ナトリウム、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、及びガティガムなど）、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレングリコール、ワックス、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、錠剤は、微結晶性セルロース及びマンニトールを含む。

【0126】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤は、総錠剤重量の約２０重量％～約８０重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤は、総錠剤重量の約４０重量％～約６５重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤は、総錠剤重量の約５０重量％～約６５重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤は、総錠剤重量の約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、又は約７０重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤は、総錠剤重量の約５８重量％を占める。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の７０重量％未満、６５重量％未満、６０重量％未満、５５重量％未満、又は５０重量％未満が、１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の６０重量％未満が、１つ以上の充填剤／結合剤／希釈剤を含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、錠剤は、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、錠剤は、クロスポビドンを含む。

【0128】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の崩壊剤は、総錠剤重量の約２重量％～約３０重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の崩壊剤は、総錠剤重量の約５重量％～約２０重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の崩壊剤は、総錠剤重量の約１０重量％～約２０重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の崩壊剤は、総錠剤重量の約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、又は約２０重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の崩壊剤は、総錠剤重量の約１５重量％を占める。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の２０重量％未満が１つ以上の崩壊剤を含む。

【0129】

いくつかの実施形態では、錠剤は、１つ以上の潤滑剤を含む。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0130】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％～約５重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％～約２重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％～約１重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、又は約１重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．５重量％を占める。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の２重量％未満が１つ以上の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の１重量％未満が１つ以上の潤滑剤を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、錠剤は、１つ以上の流動促進剤を含む。流動促進剤は、粉末に、その流動性を改善するために添加される物質である。流動促進剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、及びタルクが含まれる。いくつかの実施形態では、錠剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。

【0132】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％～約５重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％～約２重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．５重量％～約１．５重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、又は約２重量％を占める。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤中の１つ以上の潤滑剤は、総錠剤重量の約１重量％を占める。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の２重量％未満が１つ以上の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、総錠剤重量の１．５重量％未満が１つ以上の潤滑剤を含む。

【0133】

追加の賦形剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤は、緩衝剤、流動促進剤、防腐剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されない、追加の賦形剤を含む。増量剤、等張剤、及びキレート剤などの追加の賦形剤は、実施形態の範囲内にある。

【0134】

緩衝剤の非限定的な例には、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、マグネシウムグルコメート（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｇｌｕｃｏｍａｔｅ）、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、アミノ酸と緩衝液との混合物、アルミニウムグリシネートと緩衝液との混合物、アミノ酸の酸塩と緩衝液との混合物、及びアミノ酸のアルカリ塩と緩衝液との混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の緩衝剤には、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、及び他のカルシウム塩が含まれる。

【0135】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤は、防腐剤を含む。防腐剤には、抗菌剤、抗酸化剤、及び無菌性を増強する薬剤が含まれる。例示的な防腐剤には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチル－、エチル－、ブチル－）、安息香酸、ソルビン酸カリウム、バニリンなどが含まれる。

【0136】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤は、結果として得られる液体形態の同一性及び／又は審美的目的のための着色剤を含む。好適な着色剤には、例示的に、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、カラメル、酸化第二鉄、及びそれらの混合物が含まれる。

【0137】

追加の賦形剤は、錠剤の実施形態で企図される。これらの追加の賦形剤は、機能、及び本明細書に記載される錠剤組成物との適合性に基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0138】

更なる実施形態では、本明細書に記載される錠剤は、腸溶コーティング錠剤、糖コーティング錠剤、又はフィルムコーティング錠剤などのコーティング錠剤である。

【0139】

一実施形態では、個々の単位投与量はまた、経口摂取時又は希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含む。一実施形態では、これらの製剤は、従来の技法によって製造される。

【0140】

圧縮錠剤は、上記のバルクブレンド製剤を圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口内で溶解するように設計される圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を含むであろう。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含むであろう。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、患者コンプライアンスを助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％～約５％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。

【0141】

活性成分（例えば、化合物Ａ－ＨＣｌ）と、錠剤コアを形成し、その後コアをコーティングするための１つ以上の打錠賦形剤との組み合わせを含む、フィルムコーティング錠剤形態が本明細書に提供される。錠剤コアは、従来の打錠プロセスを使用して生成され、その後、圧縮及びコーティングが行われる。

【0142】

腸溶コーティングは、胃酸の作用には抵抗性であるが、腸内では溶解又は崩壊するコーティングである。

【0143】

一態様では、本明細書に開示される経口固体剤形は、腸溶コーティングを含む。腸溶コーティングには、以下：セルロースアセテートフタレート；メチルアクリレート－メタクリル酸コポリマー；セルロースアセテートスクシネート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート）；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；メチルメタクリレート－メタクリル酸コポリマー；メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテート（並びにそのスクシネート及びフタレートバージョン）；スチロールマレイン酸コポリマー；ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマー；ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；セルロースアセテートテトラヒドロフタレート；アクリル樹脂；シェラックのうちの１つ以上が含まれる。

【0144】

腸溶コーティングは、錠剤、丸剤、カプセル、ペレット、ビーズ、顆粒、粒子などにコーティングを施すことで、それが小腸に到達するまで溶解しないようにするものである。

【0145】

糖コーティング錠剤は、糖コーティングで取り囲まれた圧縮錠剤であり、この糖コーティングは、不快な味又は臭気を覆い隠し、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。

【0146】

フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層又はフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及びセルロースアセテートフタレートが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般特性を付与する。複数の圧縮錠剤は、層状錠剤、及びプレスコーティング又は乾燥コーティングされた錠剤を含む、２回以上の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、高速の活性放出のための即時の分解を可能にする、水溶性のｐＨ非依存性フィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ製品）でコーティングされる。

【0147】

錠剤中の投与量
いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約５ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約５ｍｇ～約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約５ｍｇ～約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇである。

【0148】

いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、錠剤中の化合物Ａ－ＨＣｌ又はその溶媒和物の量は、約８０ｍｇである。

【0149】

投与の方法及び治療レジメン
一実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得るであろう哺乳動物における疾患又は病態の治療のための医薬として使用される。本明細書に記載される疾患又は病態のうちのいずれかの治療を必要とする哺乳動物においてそのような治療を行うための方法は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、治療有効量で当該哺乳動物に投与することを伴う。

【0150】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物Ａを含有する組成物は、予防的及び／又は治療的治療のために投与される。ある特定の治療用途において、組成物は、疾患又は病態を既に患っている患者に、疾患又は病態の症状のうちの少なくとも１つを治癒するか、又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は病態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療を行う医師の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増及び／又は用量範囲臨床試験を含むが、これらに限定されない、方法によって任意に決定される。

【0151】

しかしながら、一般に、成人のヒトの治療に用いられる用量は、典型的には、化合物Ａの１日当たり約１０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲である。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、又は同時に、若しくは適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で、都合よく提示される。

【0152】

一態様では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、ＳＳＴ２アゴニストによる療法を必要とするヒトに毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、１日おきに投与される。

【0153】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、連続的な投与スケジュールでヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、連続的な毎日の投与スケジュールでヒトに投与される。

【0154】

「連続的な投与スケジュール」という用語は、特定の治療剤を定期的に投与することを指す。いくつかの実施形態では、連続的な投与スケジュールは、特定の治療剤からいかなる休薬期間もなく、特定の治療剤を定期的に投与することを指す。いくつかの他の実施形態では、連続的な投与スケジュールは、サイクルでの特定の治療剤の投与を指す。いくつかの他の実施形態では、連続的な投与スケジュールは、薬物投与のサイクルにおける特定の治療剤の投与に続いて、特定の治療剤からの休薬期間（例えば、薬物が投与されない洗浄期間又は他のそのような期間）を指す。例えば、いくつかの実施形態では、治療剤は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回、１日おき、３日おき、４日おき、１週間毎日投与し、続いて１週間にわたって治療剤を投与しないこと、２週間毎日投与し、続いて１週間又は２週間にわたって治療剤を投与しないこと、３週間毎日投与し、続いて１週間、２週間、又は３週間にわたって治療剤を投与しないこと、４週間毎日投与し、続いて１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって治療剤を投与しないこと、毎週治療剤を投与し、続いて１週間治療剤を投与しないこと、又は隔週治療剤を投与し、続いて２週間治療剤を投与しない。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日１回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日２回である。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日３回である。

【0155】

「連続的な毎日の投与スケジュール」という用語は、毎日ほぼ同じ時間に特定の治療剤を毎日投与することを指す。いくつかの実施形態では、毎日の投与は、１日１回である。

【0156】

ヒトにおける疾患又は病態の状態における改善が観察されないある特定の実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の１日用量が増加される。いくつかの実施形態では、投与の頻度は、より定期的に繰り返し高いＣ_ｍａｘレベルを提供するために増加される（例えば、１日１回の投与スケジュールは、１日２回の投与スケジュールに変更される）。いくつかの実施形態では、投与の頻度は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）への維持される、又はより規則的な曝露を提供するために増加される。いくつかの実施形態では、投与の頻度は、より定期的に繰り返し高いＣ_ｍａｘレベルを提供するために、かつ化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）への維持される、又はより規則的な曝露を提供するために増加される。

【0157】

一般に、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約０．０１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日の範囲内であろう。他の実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日であろう。いくつかの実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約１０ｍｇ／日であろう。いくつかの実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約２０ｍｇ／日であろう。いくつかの実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約３０ｍｇ／日であろう。他の実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約４０ｍｇ／日であろう。他の実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約５０ｍｇ／日であろう。他の実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約６０ｍｇ／日であろう。他の実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約７０ｍｇ／日であろう。他の実施形態では、ヒトへの投与のための化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の好適な用量は、約８０ｍｇ／日であろう。いくつかの実施形態では、投与量は、１日当たり１回投与される。いくつかの実施形態では、上述の量は、化合物Ａ－一塩酸塩の量を指す。

【0158】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも６０分前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも１８０分後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも６０分前及び食事の少なくとも１８０分後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、空腹時に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、食事の少なくとも３０分前の空腹時に１杯の水とともに投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、就寝前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、前述の投与ステップのうちの１つ以上を含む投与量レジメンで投与される。

【0159】

いくつかの実施形態では、剤形における１日投与量又は活性剤の量は、個々の治療レジームに関していくつかの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いか、又は高い。様々な実施形態では、１日及び単位投与量は、治療される疾患又は病態、投与様式、対象の要件、治療される疾患又は病態の重症度、ヒトの同一性（例えば、体重）、及び投与される特定の追加の治療剤（該当する場合）、並びに開業医の判断を含むが、これらに限定されない、いくつかの変数に応じて変化する。

【0160】

バイオマーカー検出に基づく治療
ＧＨとＩＧＦ－１との両方の血漿濃度は、典型的には、活動性先端巨大症で増加し、効果的な治療中に減少するであろう。したがって、両方のバイオマーカーは、先端巨大症における生化学的制御をモニタリングし、治療有効性を決定するために臨床診療において使用される。先端巨大症の根底にある生物学的メカニズムの結果として、先端巨大症における診断及び治療モニタリングのためのＥｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ及びＡｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＡＣＥ）による最新のガイドラインは、３つの主要なバイオマーカー：（ａ）ＩＧＦ－１、（ｂ）（平均）ＧＨ、及び（ｃ）経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）中のＧＨ濃度の抑制のレベルに焦点を当てている。

【0161】

臨床診療では、主な治療目標は、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度を臨床的に認められている年齢及び性別についての「正常」値まで低減させることであり、これは死亡率の改善／正常化に関連している。ガイドラインでは、個々の先端巨大症患者の生化学的制御をモニタリングするために使用することができる「安全な」ＩＧＦ－１レベルのための代替物として、正常の上限（ＵＬＮ）が導入された。このＵＬＮは、一般に、年齢及び性別についての正常値の標準偏差（ＳＤ）の２倍によって定義され、年齢関連の変化がＩＧＦ－１濃度に最大の影響を与える。加えて、ＵＬＮ補正値は、個体間のＩＧＦ－１濃度の同等の尺度として使用することができるという追加の利益を有する。

【0162】

先端巨大症において主に病理学的に影響されるホルモンは、成長ホルモン（ＧＨ）である。したがって、無作為のＧＨ測定を行い、実際の内因性の２４時間ＧＨプロファイルの指標を提供する。しかしながら、治療有効性をモニタリングするための無作為のＧＨレベル、又は複数の試料の平均の使用は、多くの課題（例えば、ＧＨの高脈動プロファイル、アッセイ変動性、安全範囲の欠如）を有するが、臨床診療では実行不可能である短いサンプリング間隔を有する完全な２４時間ＧＨプロファイルと比較して、取得するための最小限の臨床的努力を必要とする。したがって、ＩＧＦ－１は一般に、より良好かつより安定したバイオマーカーとして考えられる。

【0163】

過剰なＧＨ及びＩＧＦ－Ｉ濃度による臨床症状には、心血管、脳血管、並びに呼吸器疾患及び代謝異常が含まれる。ＧＨは、炭水化物代謝に対するインスリンの効果に反対し、耐糖能異常及び真性糖尿病は、先端巨大症を有する患者のうちの最大５０％で頻繁に報告される合併症である。先端巨大症を有する患者におけるＧＨレベルの低下及びＩＧＦ－Ｉ濃度の正常化がグルコース恒常性を改善することは、十分に文書化されている。ソマトスタチンアナログは、ＧＨ及びインスリン分泌を阻害することによってグルコース恒常性を変化させる。ペグビソマントは、インスリン分泌に直接影響を与えない特異的ＧＨ受容体アンタゴニストである。２つのパイロット研究（１つは正常なボランティアにおいて、かつ１つは先端巨大症を有する患者において）では、グルコース恒常性は、オクトレオチド治療によって悪化する傾向があり（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８７：１７９７－１８０４，２００２、Ｑｕａｂｂｅ ＨＪ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６８：８７３－８８１，１９８９）、これに対してペグビソマントによる治療は、中性又は陽性の効果を有した。先端巨大症を有する患者では、糖尿病の存在が早発の死亡率に寄与することが観察されており、耐糖能異常が先端巨大症の心筋症の重症度と相関することが見出されている。

【0164】

経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）は、健康な個人と活動性先端巨大症を有する患者との間を区別するための試験として行われる。更に、ＧＨ分泌の成功した低減を評価するために、手術後１週間で既にＯＧＴＴを行うことができる。健康な個体では、血漿グルコースレベルの増加は、ＧＨ分泌が１ｎｇ／ｍｌをはるかに下回るまで抑制される。ＧＨの不十分な抑制は、視床下部－下垂体－ソマトトロピンの軸の調節の破壊を示す。「標準的な」ＯＧＴＴは、７５ｇの経口投与されたグルコースを使用して、３０分毎に２時間にわたってＧＨ濃度について血液試料をモニタリングすることを行う。

【0165】

７日間（５ｍｇ）及び１０日間（１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇ）にわたる健康なボランティアにおける化合物Ａ－ＨＣｌカプセルの繰り返された毎日の投与を評価する、以前の第１相臨床試験では、無症候性高血糖の２つの治療下で発現した有害作用（ＴＥＡＥ）が発生した。両方の事象は、経口グルコースの１時間後に発生し、１０日間の化合物Ａ投与の完了後の、スケジュールされたＯＧＴＴ中の負荷の２時間後までに解決した。２０ｍｇ用量を受けた１人の対象は、経口グルコースチャレンジの１時間後に１２．２ｍｍｏｌ／Ｌ（２２０ｍｇ／ｄＬ）のピークグルコース濃度を経験し、これはチャレンジの２時間後までに５．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１０４ｍｇ／ｄＬ）に正常化された。１０ｍｇ用量を受けた１人の対象は、経口グルコースチャレンジの１時間後に１２．４ｍｍｏｌ／Ｌ（２２３ｍｇ／ｄＬ）のピークグルコース濃度を経験し、これはチャレンジの２時間後までに４．３ｍｍｏｌ／Ｌ（７７ｍｇ／ｄＬ）に正常化された。これらの症例では、高血糖又は他の後遺症の症状は報告されなかった。ベースラインと比較して、３０ｍｇ（３．２時・ｍｍｏｌ／Ｌ、９５％ＣＩ １．８～４．６）の最も高い複数回用量での７５ｇの経口グルコースチャレンジ時に、プラセボ（１．５時・ｍｍｏｌ／Ｌ、９５％ＣＩ－１．５～４．６）におけるより小さく有意ではない変化と比較して、グルコースＡＵＣ_{０－３ｈｒ}において小さいが有意な増加があった。絶食時の血漿グルコースは有意に変化しなかった。

【0166】

いくつかの実施形態では、高血糖は、ピーク血清グルコース濃度の＞１００ｍｇ／ｄＬ、＞１１０ｍｇ／ｄＬ、＞１２０ｍｇ／ｄＬ、＞１３０ｍｇ／ｄＬ、＞１４０ｍｇ／ｄＬ、＞１５０ｍｇ／ｄＬ、＞１６０ｍｇ／ｄＬ、＞１７０ｍｇ／ｄＬ、＞１８０ｍｇ／ｄＬ、＞１９０ｍｇ／ｄＬ、＞２００ｍｇ／ｄＬ、＞２１０ｍｇ／ｄＬ、＞２２０ｍｇ／ｄＬ、＞２３０ｍｇ／ｄＬ、＞２４０ｍｇ／ｄＬ、又は＞２５０ｍｇ／ｄＬを含む。いくつかの実施形態では、高血糖は、ピーク血清グルコース濃度の＞１００ｍｇ／ｄＬ、＞１１０ｍｇ／ｄＬ、＞１２０ｍｇ／ｄＬ、＞１３０ｍｇ／ｄＬ、＞１４０ｍｇ／ｄＬ、＞１５０ｍｇ／ｄＬ、＞１６０ｍｇ／ｄＬ、＞１７０ｍｇ／ｄＬ、＞１８０ｍｇ／ｄＬ、＞１９０ｍｇ／ｄＬ、又は＞２００ｍｇ／ｄＬを含む。いくつかの実施形態では、高血糖は、ＯＧＴＴによって測定される場合、ピーク血清グルコース濃度の＞１００ｍｇ／ｄＬ、＞１１０ｍｇ／ｄＬ、＞１２０ｍｇ／ｄＬ、＞１３０ｍｇ／ｄＬ、＞１４０ｍｇ／ｄＬ、＞１５０ｍｇ／ｄＬ、＞１６０ｍｇ／ｄＬ、＞１７０ｍｇ／ｄＬ、＞１８０ｍｇ／ｄＬ、＞１９０ｍｇ／ｄＬ、又は＞２００ｍｇ／ｄＬを含む。

【0167】

経口グルコース耐性を介して、絶食時のグルコース又はＨｂＡ１ｃの変化なしに実証された中等度の食後の高血糖もまた、この薬理学的クラスで以前に記載されている（Ｍａｚｚｉｏｔｔｉ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９４（５）：１５００－１５０８）。これは、ＳＳＴ５受容体に対して効力のある活性を有し、インスリン分泌及び高血糖の減少と因果関係がある低い選択的なパシレオチドとは対照的である（Ｈｅｎｒｙ ＲＲ，ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９８（８）：３４４６－３４５３）。

【0168】

いくつかの実施形態では、低血糖又は高血糖は、化合物Ａによる治療中に生じ得る。いくつかの実施形態では、低血糖は、化合物Ａによる治療中に生じ得る。いくつかの実施形態では、高血糖は、化合物Ａによる治療中に生じ得る。いくつかの実施形態では、グルコースモニタリングが推奨され、抗糖尿病治療は、本明細書に記載されるように、化合物Ａを投与するときに調整を必要とするか、又は開始する必要があり得る。

【0169】

いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療が開始されるとき、又は化合物Ａの用量が変更されるときに、血液グルコースレベルがモニタリングされる。抗糖尿病治療は、したがって、開始又は調整されるべきである。

【0170】

いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療が開始されるとき、又は化合物Ａの用量が変更され、したがって、抗糖尿病治療が調整若しくは開始されるときに、血液グルコースレベルがモニタリングされる。いくつかの実施形態では、高血糖は、インスリン及び／又はインスリン増感剤で治療される。いくつかの実施形態では、高血糖は、糖尿病の治療において使用される薬剤で治療される。いくつかの実施形態では、高血糖は、メトホルミン、インスリン、スルホニル尿素、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、チアゾリジンジオン、グリニド、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、又はそれらの組み合わせで治療される。いくつかの実施形態では、高血糖は、対象によって消費される食事を調整することによって治療される。

【0171】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を含む薬学的組成物の投与は、患者の血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）値、血清成長ホルモン（ＧＨ）値、又は両方に基づいている。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を含む薬学的組成物の投与は、患者の血清ＩＧＦ－１値に基づいている。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を含む薬学的組成物の投与は、患者の血清ＧＨ値に基づいている。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を含む組成物は、本明細書に記載される疾患又は病態のうちのいずれかの治療のために、異常な血清ＩＧＦ－１値、血清ＧＨ値、又は両方を有する患者に投与される。

【0172】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を含む薬学的組成物の投与は、ＬＡ－ＳＲＬ療法での可能な血清ＩＧＦ－１値と同等の血清ＩＧＦ－１値を達成することに基づいている。多くの患者にとって、ＬＡ－ＳＲＬの非経口投与は痛みを伴い、不便であり、化合物Ａによる療法が望ましい。そのような患者は、ＬＡ－ＳＲＬの疼痛注射から化合物Ａによる経口投与に切り替えることを好むであろう。

【0173】

臨床診療では、主な治療目標は、ＩＧＦ－１濃度を臨床的に認められている年齢及び性別についての「正常」値まで低減させることであり、これは死亡率の改善／正常化に関連している。ガイドラインでは、個々の先端巨大症患者の生化学的制御をモニタリングするために使用することができる「安全な」ＩＧＦ－１レベルのための代替物として、正常の上限（ＵＬＮ）が導入された。このＵＬＮは、一般に、年齢及び性別についての正常値の標準偏差（ＳＤ）の２倍によって定義され、年齢関連の変化がＩＧＦ－１濃度に最大の影響を与える。加えて、ＵＬＮ補正値は、個体間のＩＧＦ－１濃度の同等の尺度として使用することができるという追加の利益を有する。

【0174】

いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、約２．５未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、約２未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、約１．８未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、約１．５未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、約１．３未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、約１．２未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、０．５超及び約２．５未満の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。いくつかの実施形態では、化合物Ａによる治療は、＞１及び＜約２．５の血清ＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成することを目的とする。

【0175】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、滴定スケジュールを介して投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の投与に関連付けられる有害事象を最小限に抑えるために、滴定スケジュールを介して投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）による滴定は、対象が、化合物Ａ、若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を許容すること、化合物Ａ、若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の投与に関連付けられる有害事象を最小限に抑えること、最適化された用量の化合物Ａ、若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）が、対象に投与され、許容されるであろう可能性を最大限にすること、又はそれらの組み合わせを可能にする。いくつかの実施形態では、滴定は、上方滴定を含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）による治療は、滴定を必要としない。

【0177】

本明細書で使用される場合、対象は、その対象へのその用量の投与が許容できない有害事象又は有害事象の許容できない組み合わせをもたらさない場合、ある用量の化合物を「許容する」と言われている。当業者は、許容が主観的尺度であり、１人の患者に許容され得るものが異なる患者に許容され得ないことを理解するであろう。例えば、１人の対象は、頭痛を許容することができない場合があり、これに対して第２の対象は、軽度の頭痛に許容可能であるが、中等度の頭痛を許容することができない場合があり、これに対して第３の対象は、中等度の頭痛を許容することができるが、重度の頭痛を許容することができない。いくつかの実施形態では、患者は、注射部位の拒絶反応に起因して、注射可能なソマトスタチンアナログによる治療を許容することができない。いくつかの実施形態では、患者は、１日当たり１回を超えるソマトスタチンアナログの複数回用量を消費する必要性に起因して、経口投与されるソマトスタチンアナログによる治療を許容することができない。いくつかの実施形態では、患者は、オクトレオチドを受けている患者で報告されている、オクトレオチドに対する過敏症又はアナフィラキシーショックを含むアナフィラキシー反応などの禁忌に起因して、経口投与されるソマトスタチンアナログによる治療を許容することができない。

【0178】

本明細書で使用される場合、「有害事象」は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩による治療に関連付けられる有害な医学的発生である。いくつかの実施形態では、有害事象は、頭痛、疲労、下痢、疼痛、又はそれらの組み合わせである。

【0179】

本明細書で使用される場合、「最適化された用量」は、特定の対象の必要性に最適化された治療用量を指し、任意に対象の医療従事者と協議して、対象によって決定されるように、化合物Ａの必要とされる用量に相当し、求められており、対象によって許容され得る対象における生物学的又は医薬的応答を誘発する、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）の最も高い用量である。

【0180】

本明細書で使用される場合、化合物の「上方滴定」は、対象が増加した量を許容しなくなるまで化合物の量を増加させることを指す。上方滴定は、１つ以上の用量増分で達成することができ、これは、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を、初期の用量で１日１回、初期の期間にわたって投与し、続いて、その後１日１回、より高い用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）に上方滴定することを含む。いくつかの実施形態では、初期の期間は、１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、又は約１２週間を含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、最適化された用量が達成されるまで繰り返される。

【0181】

いくつかの実施形態では、滴定の方法は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）を、初期の用量で１日１回、約１週間、約２週間、約３週間、又は約４週間投与し、続いて、その後１日１回、より高い用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）に上方滴定することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、最適化された用量が達成されるまで繰り返される。いくつかの実施形態では、用量調整は、毎週、２週間毎、３週間毎、又は４週間毎に行われる。いくつかの実施形態では、一貫したＩＧＦ－１抑制を達成するために、用量調整が行われる及び／又は繰り返される。いくつかの実施形態では、一貫したＩＧＦ－１抑制及び約２．５未満のＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）を達成するために、用量調整が行われる及び／又は繰り返される。

【0182】

いくつかの実施形態では、滴定の方法は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－ＨＣｌ）を、初期の用量で１日１回、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、又は約８週間投与し、続いて、その後１日１回、より高い用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－ＨＣｌ）に上方滴定することを含む。いくつかの実施形態では、このサイクルは、最適化された用量が達成されるまで繰り返される。いくつかの実施形態では、本方法は、１０ｍｇの化合物Ａ－ＨＣｌを、１日１回、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、又は約８週間投与し、続いて、その後１日１回、約２０ｍｇの化合物Ａ－ＨＣｌに上方滴定することを含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、滴定の方法は、上方滴定、又は下方滴定、続いて、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－ＨＣｌ）の任意の再上方滴定を含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－ＨＣｌ）を、初期の用量で約１週間、２週間、３週間、又は４週間投与することと、患者が初期の用量を許容することを条件に、用量を増分値に等しい量だけ増加させることと、を含む。いくつかの場合では、１日用量を増加させるための増分値は、化合物Ａ－ＨＣｌの約１０ｍｇに相当する。

【0185】

いくつかの実施形態では、初期の用量は、化合物Ａ－ＨＣｌの約１０ｍｇ～約４０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、初期の用量は、化合物Ａ－ＨＣｌの約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、初期の用量は、化合物Ａ－ＨＣｌの約１０ｍｇに相当する。いくつかの実施形態では、初期の用量は、化合物Ａ－ＨＣｌの約２０ｍｇに相当する。

【0186】

いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、増加した用量で約１週間、２週間、３週間、又は４週間投与することと、患者が増加した用量を許容することを条件に、用量を増分値だけ更に増加させることと、を更に含む。いくつかの実施形態では、１日用量を増加させるための増分値は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日に相当する。

【0187】

いくつかの実施形態では、滴定スケジュールは、最適化された用量が得られるまで繰り返される。最適化された用量は、化合物Ａ治療による副作用を最小限に抑えながら治療の有効性を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）による治療は、滴定を必要としない。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、滴定なしで投与される。

【0188】

いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、又は約６０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約３０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約４０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約５０ｍｇ／日に相当する。いくつかの実施形態では、最適化された用量は、化合物Ａ－一塩酸塩の約６０ｍｇ／日に相当する。

【0189】

ＬＡ－ＳＲＬで以前に治療された先端巨大症患者の第２相臨床試験では、化合物Ａ－一塩酸塩の用量の関数としての定常状態ＩＧＦ－１変化の評価は、１日当たり１０及び２０ｍｇがベースラインを上回るＩＧＦ－１レベルをもたらしたことを示し、ベースラインは、最後のＬＡ－ＳＲＬ注射で測定されたＩＧＦ－１であった。化合物Ａ－一塩酸塩への切り替えは、最後のＬＡ－ＳＲＬ注射の４週間後に生じた。３０／日及び４０ｍｇ／日の用量は、ベースラインからほぼゼロの変化をもたらし、３０／日及び４０ｍｇ／日の用量が、ＩＧＦ－１の抑制において注射されたＬＡ－ＳＲＬによる以前の単独療法と等しく有効であったことを示した。

【0190】

いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／日のパルツソチン単独療法で治療標的を達成しない患者には、追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／日のパルツソチン単独療法で治療標的を達成することは、－１≦１×ＵＬＮにおけるＩＧＦ－１レベルを含む。いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／日のパルツソチン単独療法で治療標的を達成することは、以前の注射されたＬＡ－ＳＲＬ単独療法よりも低いか、又はおよそ等しいＩＧＦ－１レベルを含む。いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／日のパルツソチン単独療法で治療標的を達成することは、以前の注射されたＬＡ－ＳＲＬ単独療法よりも低いＩＧＦ－１レベルを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、化合物Ａ－一塩酸塩、並びにドーパミンアゴニスト及び／又は成長ホルモン（ＧＨ）受容体アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ドーパミンアゴニストは、カベルゴリン又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧＨ受容体アンタゴニストは、ペグビソマントである。いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、化合物Ａ－一塩酸塩及びカベルゴリン、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、カベルゴリンは、約０．５ｍｇ／週～約０．５ｍｇ／日の用量及び頻度で投与される。いくつかの実施形態では、カベルゴリンは、約０．５ｍｇ／週、１日おきに０．５ｍｇ、３日おきに０．５ｍｇ、４日おきに０．５ｍｇ、５日おきに０．５ｍｇ、６日おきに０．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、カベルゴリンは、約０．５ｍｇ／日の用量で投与される。

【0191】

化合物Ａのウォッシュアウト中のＩＧＦ－１の上昇の大きさを評価する際に、用量応答関係が観察された。曝露応答モデリングは、最大の薬理学的応答の８０％（ＥＣ８０）が達成される化合物Ａ濃度を推定した。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日の化合物Ａ－一塩酸塩を含む本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の投与は、ＥＣ８０を超える１日のトラフ濃度を提供し、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制をもたらす。

【0192】

いくつかの実施形態では、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制を提供する化合物Ａのトラフ血漿レベルは、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制を提供する化合物Ａのトラフ血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制を提供する化合物Ａのトラフ血漿レベルは、約３０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制を提供する化合物Ａのトラフ血漿レベルは、約３０～６０ｎｇ／ｍＬである。

【0193】

いくつかの実施形態では、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制を提供する化合物Ａのトラフ血漿レベルは、１０ｎｇ／ｍＬ超、１５ｎｇ／ｍＬ超、２０ｎｇ／ｍＬ超、２５ｎｇ／ｍＬ超、３０ｎｇ／ｍＬ超、３５ｎｇ／ｍＬ超、４０ｎｇ／ｍＬ超、４５ｎｇ／ｍＬ超、５０ｎｇ／ｍＬ超、５５ｎｇ／ｍＬ超、６０ｎｇ／ｍＬ超、６５ｎｇ／ｍＬ超、７０ｎｇ／ｍＬ超、７５ｎｇ／ｍＬ超、又は８０ｎｇ／ｍＬ超である。

【0194】

いくつかの実施形態では、先端巨大症を有する患者において一貫したＩＧＦ－１抑制を提供する化合物Ａのトラフ血漿レベルは、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、ｏｒ少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬである。

【0195】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５１ｎｇ／ｍＬ、約５２ｎｇ／ｍＬ、約５３ｎｇ／ｍＬ、約５４ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約５６ｎｇ／ｍＬ、約５７ｎｇ／ｍＬ、約５８ｎｇ／ｍＬ、約５９ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６１ｎｇ／ｍＬ、約６２ｎｇ／ｍＬ、約６３ｎｇ／ｍＬ、約６４ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約６６ｎｇ／ｍＬ、約６７ｎｇ／ｍＬ、約６８ｎｇ／ｍＬ、約６９ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７１ｎｇ／ｍＬ、約７２ｎｇ／ｍＬ、約７３ｎｇ／ｍＬ、約７４ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約７６ｎｇ／ｍＬ、約７７ｎｇ／ｍＬ、約７８ｎｇ／ｍＬ、約７９ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８１ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、約８３ｎｇ／ｍＬ、約８４ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約８６ｎｇ／ｍＬ、約８７ｎｇ／ｍＬ、約８８ｎｇ／ｍＬ、約８９ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９１ｎｇ／ｍＬ、約９２ｎｇ／ｍＬ、約９３ｎｇ／ｍＬ、約９４ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約９６ｎｇ／ｍＬ、約９７ｎｇ／ｍＬ、約９８ｎｇ／ｍＬ、約９９ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、又は約１００ｎｇ／ｍＬ超である化合物Ａのトラフ濃度を提供するのに十分な用量で投与される。

【0196】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、約３２ｎｇ／ｍＬである化合物Ａのトラフ濃度を提供するのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、少なくとも約３２ｎｇ／ｍＬのものである化合物Ａのトラフ濃度を提供するのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ－一塩酸塩）は、約３２ｎｇ／ｍＬ超である化合物Ａのトラフ濃度を提供するのに十分な用量で投与される。

【0197】

いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、１０ｎｇ／ｍＬ超、１５ｎｇ／ｍＬ超、２０ｎｇ／ｍＬ超、２５ｎｇ／ｍＬ超、３０ｎｇ／ｍＬ超、３５ｎｇ／ｍＬ超、４０ｎｇ／ｍＬ超、４５ｎｇ／ｍＬ超、５０ｎｇ／ｍＬ超、５５ｎｇ／ｍＬ超、６０ｎｇ／ｍＬ超、６５ｎｇ／ｍＬ超、７０ｎｇ／ｍＬ超、７５ｎｇ／ｍＬ超、８０ｎｇ／ｍＬ超、８５ｎｇ／ｍＬ超、９０ｎｇ／ｍＬ超、９５ｎｇ／ｍＬ超、１００ｎｇ／ｍＬ超、１１５ｎｇ／ｍＬ超、１２０ｎｇ／ｍＬ超、１２５ｎｇ／ｍＬ超、１３０ｎｇ／ｍＬ超、１３５ｎｇ／ｍＬ超、１４０ｎｇ／ｍＬ超、１４５ｎｇ／ｍＬ超、１５０ｎｇ／ｍＬ超、又は１５０ｎｇ／ｍＬ超である化合物Ａのトラフ濃度を提供する。

【0198】

いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇ～約６０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、少なくとも３２ｎｇ／ｍＬの化合物Ａのトラフ濃度を提供する。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇの合計１日用量の化合物Ａ－一塩酸塩における、本明細書に記載されるＳＤＤ錠剤の１日１回の投与は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５１ｎｇ／ｍＬ、約５２ｎｇ／ｍＬ、約５３ｎｇ／ｍＬ、約５４ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約５６ｎｇ／ｍＬ、約５７ｎｇ／ｍＬ、約５８ｎｇ／ｍＬ、約５９ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６１ｎｇ／ｍＬ、約６２ｎｇ／ｍＬ、約６３ｎｇ／ｍＬ、約６４ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約６６ｎｇ／ｍＬ、約６７ｎｇ／ｍＬ、約６８ｎｇ／ｍＬ、約６９ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７１ｎｇ／ｍＬ、約７２ｎｇ／ｍＬ、約７３ｎｇ／ｍＬ、約７４ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約７６ｎｇ／ｍＬ、約７７ｎｇ／ｍＬ、約７８ｎｇ／ｍＬ、約７９ｎｇ／ｍＬ、又は約８０ｎｇ／ｍＬ超であるが、１５０ｎｇ／ｍＬ未満である化合物Ａのトラフ濃度を提供する。

【0199】

前述の態様のうちのいずれかにおいて、化合物を１日１回投与する更なる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態がある。

【実施例】

【0200】

以下の実施例は、例示の目的のためにのみ提供されるものであり、本明細書で提供される特許請求の範囲を制限するものではない。

【0201】

実施例１：経口カプセル
代表的なカプセルを、以下の表１に記載する。

【0202】

【表1】

【0203】

ホットメルト造粒カプセルについての製造プロセスの代表的な説明は以下のとおりである。

【0204】

段階１：高せん断湿式造粒：ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）を溶融させる。化合物Ａ－ＨＣｌ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及び二酸化ケイ素を、高せん断湿式造粒機に充填し、混合する。溶融させたビタミンＥ ＴＰＧＳを造粒構成成分上に噴霧する。

【0205】

段階２：粉砕：湿式造粒を、適切なサイズのスクリーンを使用して、スクリーニングミルを通して粉砕する。

【0206】

段階３：ブレンド：フマル酸ステアリルナトリウムを、適切なサイズのスクリーンを使用してふるいにかける。粉砕された造粒を、フマル酸ステアリルナトリウムとともに拡散混合器（タンブル）に充填し、ブレンドする。

【0207】

段階４：カプセル化：１０ｍｇのカプセルを、自動的にサイズ２のゼラチンカプセルにカプセル化した。

【0208】

実施例２：噴霧乾燥固体分散体
噴霧乾燥固体分散体を、１５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌ：１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ及び１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰ ＶＡ６４の製剤で調製した。製造は、１５０ｋｇ／時の乾燥ガス容量を有するＢｅｎｄ Ｌａｂ ＤｒｙｅｒであるＢＬＤ－１５０を使用して完了した。変更したパラメータは、ノズルのベアディング（ｂｅａｒｄｉｎｇ）を低減させるのに役立つＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤ製剤に対する溶液固体充填量、及び臨床製造中に起こり得る変動のリスクを軽減するためのＰＶＰ ＶＡ６４ ＳＤＤについての乾燥機出口温度であった。元のプロセスパラメータスクリーニングプランは、より大きな粒子を生成するためにより大きなオリフィスノズルを用いて、減少した乾燥機出口温度条件を製造することを指定したが、第１の噴霧の結果に基づいて、所望の溶液流量を達成するために必要な微粒化圧力は、より大きなオリフィスで溶液を完全に微粒化するには低すぎると決定した。乾燥機出口温度は、溶液流量よりも変動性が高い傾向があるため、パラメータスクリーンは、液滴の完全な微粒化を確保しながら、乾燥機出口温度のみのリスクを軽減することに焦点を当てるようにシフトした。乾燥機出口温度の変動は、ＳＤＤ中の残留溶媒レベルに影響を与える可能性があり、これは物理的及び化学的安定性に影響を与え得る。全ての噴霧は、良好な収率で首尾よく完了され、両方の製剤に対して堅牢なプロセススペースを示した。

【0209】

１５／８５の化合物Ａ ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤ製剤製造の詳細
１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤの３つのサブバッチを噴霧して、製造プロセススペースを探索し、臨床試験製造のための準備をした。サブバッチを最初に１０重量％の固体で噴霧すると、噴霧プルームに影響を及ぼすと思われる顕著なノズルベアディングが溶液上で約４５分後に観察された。

【0210】

溶液を８重量％に希釈し、サブバッチを１時間の持続時間で製造して、ベアディングを低減させることを確実にした。溶液上で約５０分後、このバッチ中に非常に少量のベアディングが観察されたが、微粒化プルームに影響を及ぼすとは思われなかったため、８重量％の固体の充填量を選択した。

【0211】

２ＧＰＭ及びおよそ７℃における冷却水を、全ての噴霧を通して噴霧乾燥機の蓋に流して、蓋を冷えた状態に保ち、付着及び褐色化を防止した。製造全体を通じて、顕著な蓋の蓄積又は褐色化は見られなかった。噴霧間の洗浄は行わず、全ての噴霧は、バッチ２Ａ及び２Ｃの製造前に追加の溶媒を添加した１つの溶液から完了した。３つのサブバッチ全てに使用した製造パラメータの概要を表２に示す。

【0212】

【表2】

【0213】

１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰ ＶＡ６４ ＳＤＤ製剤製造の詳細
１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰ ＶＡ６４ ＳＤＤ製剤についても、プロセスパラメータスクリーニング噴霧及びＦＰＮ実証バッチを完了した。乾燥機出口温度を変更して、プロセスパラメータ変動性のリスクを軽減させ、臨床試験製造を準備した。

【0214】

プロセススペースは、最大乾燥機出口温度、乾燥機出口温度、及び最小の所望の溶液流量によって制限された。噴霧乾燥機の蓋上のＳＤＤの付着又は褐色化を避けるために、１６０℃の最大入口温度を指定し、十分なスループットを確保するために、最小流量を１００ｇ／分に設定した。最小及び最大の乾燥機出口温度を、それぞれ４０℃及び６５℃であるように選択し、粒子が十分に乾燥し、乾燥機出口温度が湿潤粒子のＴｇを超えないことを確実にした。

【0215】

ＰＶＰ ＶＡ６４製剤についてのプロセスパラメータスクリーニング噴霧は、乾燥機出口温度を変更することによって製造スペースを探索した。これにより、粒子残留溶媒含有量、形態、密度、及び安定性に対する乾燥機相対飽和度の影響の調査が可能となった。

【0216】

蓋の蓄積及び褐色化を防止するために、冷却水を全ての噴霧を通して２ＧＰＭ及びおよそ７℃で流すと、どちらも注目されなかった。３つの全ての製造を通して、ノズルのベアディングは観察されなかった。全ての噴霧を１つの溶液から完了した。各サブバッチの製造の詳細を表３に要約する。

【0217】

【表3】

【0218】

ＳＤＤの特徴付け
粒子特性：粒径分布並びにバルク及びタップ密度を、化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤの各バッチについて測定した。ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤは、より大きな粒径を有し、これは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ溶液がＰＶＰ ＶＡ６４溶液よりも粘性が高く、所与のノズル構成に対してより大きな液滴をもたらすためと予想される。ロット２Ｂの溶液中の固体充填量を増加させることで、粒径がバッチ２Ａ及び２Ｃよりも大きくなり、これも、噴霧溶液の粘度がより高いことに起因する。全てのＰＶＰＶＡ－６４バッチの粒径分布は、予想どおり類似している。

【0219】

２Ａ及び２Ｃのバルク及びタップ密度は類似しているが、バッチ２Ｂは、粒子がより大きいことに潜在的に起因して、わずかにより低い密度を有する。全てのＰＶＰＶＡ－６４バッチのバルク及びタップ密度は類似しており、粉末特性に対する乾燥機出口温度の影響に関して堅牢なプロセスを示している。

【0220】

残留溶媒及び水分含有量：６つのＳＤＤの残留メタノール及び水を、それぞれＧＣ及びＫＦを使用して測定した。全てのＳＤＤは、二次乾燥後の０．３重量％のＩＣＨガイドラインを下回る残留ＭｅＯＨを含有し、４０℃／１５％ＲＨでの十分な乾燥を示唆していた。

【0221】

ＳＥＭによる形態：６つ全てのＳＤＤの粒子形態を、ＳＥＭを介して評価した。各ＳＤＤは典型的な形態を示し、不規則な粒子の証拠はなく、試験した全ての条件について十分な微粒化を示唆していた。ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ粒子は、主に圧潰球形であったが、ＰＶＰ ＶＡ６４ ＳＤＤは、より大きな画分の球形粒子を含有する。

【0222】

ＰＸＲＤによる結晶化度：６つ全てのＳＤＤを、ＰＸＲＤを使用して結晶化度について評価した。全てのＳＤＤは、ＰＸＲＤにより非晶質であり、これは、鋭い回折ピークの非存在下で明らかであった。

【0223】

ＤＳＣによる熱特性：６つ全てのＳＤＤを、調節されたＤＳＣにより特徴付けた。結果を表４で一覧にした。製造されたＳＤＤは、ＤＳＣにより全て非晶質かつ均質であり、これは、逆転の熱信号における単一のガラス転移の存在によって明らかであった。いずれの製剤も、Ｔｇ後の結晶化の徴候を示さず、両方の製剤について、それらの温度で化合物Ａが結晶化する傾向は低いことを示唆している。更に、両方の製剤が、周囲温度と比較して高いＴｇを示し、乾燥条件下で物理的安定性リスクが低いことを示唆していた。ＰＶＰ ＶＡ６４製剤には、湿度を最小化するための包装が必要となる。

【0224】

【表4】

【0225】

概要
物理的安定性の観察：ＰＶＰＶＡ６４ ＳＤＤは、保管時に潮解したように思われ、３ヶ月（４０℃／７５％ＲＨ開放）で結晶が観察された。乾燥剤とともに保管することを推奨する。ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤは、４０℃／７５％ＲＨ開放で６ヶ月にわたって、物理的に安定であった。

【0226】

化学的安定性の観察：安定性に対するＨＰＭＣＡＳ－Ｍ製剤における酸触媒による分解の可能性。ＰＶＰ ＶＡ６４製剤における一部の分解も同様であるが、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ ＳＤＤほど顕著ではない。ＰＶＰＶＡ ＳＤＤには包装が必要とされ、これは、物理的な安定性の懸念によって駆動される。１５％ｗ／ｗの化合物Ａ／ＰＶＰ ＶＡ６４を、主ＳＤＤ製剤として選択した。

【0227】

１２ヶ月の安定性：１５％の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰ－ＶＡ６４ ＳＤＤ
１２ヶ月のＳＤＤ試料を、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで乾燥剤とともに保持した。カールフィッシャー滴定による水分析用の試料を調製し、直ちに分析した。残りの試料を一晩真空乾燥させて、残留水分を除去し、更なる特徴付けのためにＳＤＤの物理的状態を保持した。特徴付けのために行われた分析試験のリストには、外観、カールフィッシャー滴定による水分含有量、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）による熱特性、微量遠心（ＭＣＴ）試験による溶解性能、ＨＰＬＣによるアッセイ及び関連物質が含まれた。

【0228】

１２ヶ月のＳＤＤ安定性試料に対するＰＸＲＤ分析からの結論：安定性条件の各々において１２ヶ月で保管した試料に結晶化度の証拠はなかった。

【0229】

１２ヶ月のＳＤＤ安定性試料に対するＳＥＭ分析からの結論：１２ヶ月で、全ての安定性条件にわたって粒子融合は観察されなかった。安定性条件の各々において１２ヶ月で保管した試料に結晶化度の証拠はなかった。

【0230】

１２ヶ月のＳＤＤ安定性試料に対するＳＥＭ分析からの結論：１２ヶ月で、全ての安定性条件にわたって粒子融合は観察されない。安定性条件の各々において１２ヶ月で保管した試料に結晶化度の証拠はなかった。

【0231】

１２ヶ月のＳＤＤ安定性試料に対するｍＤＳＣ分析からの結論：５℃で保持した１２ヶ月のＳＤＤ試料の繰り返し分析は、再現不可能なサーモグラムを提供し、この結果についての原因は、現時点では分かっていない。５℃の試料は、他の全ての特徴付け技術によって物理的に安定であると決定した。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保持した１２ヶ月のＳＤＤ試料は、１２４～１２５℃で単一の再現可能なＴｇを示し、これらの条件で乾燥剤とともに１２ヶ月保管した後に、ＳＤＤが安定であるという結論を裏付けるものであった。

【0232】

１２ヶ月のＳＤＤ安定性試料に対するＭＣＴ溶解分析からの結論：１２ヶ月の安定性試料の非シンク溶解性能は、－２０℃で保管した初期（ｔ_０）試料と一致する。

【0233】

３５／６５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰ ＶＡ６４ ＳＤＤ製剤製造の詳細
噴霧乾燥固体分散体を、３５重量％の化合物Ａ－ＨＣｌで調製した：３５／６５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰ ＶＡ６４製剤。ＳＤＤの製造は、ＳＤ－１８０実験用乾燥機を使用して完了した。二次乾燥は、Ｂｉｎｄｅｒ Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ Ｄｒｙｅｒを使用して完了した。製造の詳細は表５における。噴霧を、良好な収率で首尾よく完了した。

【0234】

【表5】

【0235】

実施例３：経口錠剤
代表的な１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、及び６０ｍｇの錠剤を、表６～１３に提示する。使用した賦形剤には、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ０３Ｋ１８４１１６（フィルムコーティング）が含まれる。

【0236】

【表6】

【0237】

【表7】

【0238】

【表8】

【0239】

【表9】

【0240】

【表10】

【0241】

【表11】

【0242】

【表12】

【0243】

【表13】

【0244】

【表14】

【0245】

ＳＤＤ錠剤についての製造プロセスの代表的な非限定的な説明は以下のとおりである。

【0246】

段階１：噴霧乾燥：化合物Ａ－ＨＣｌ及びコポビドンをＭｅＯＨに溶解させる。溶液を噴霧乾燥させた。噴霧乾燥分散体（化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤ）を収集する。

【0247】

段階２：ローラー圧縮：化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤ、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤からなる造粒ブレンドをブレンドする。いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素からなる造粒ブレンドを調製し、ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分をスクリーニングし、造粒ブレンドに添加する。得られたブレンドをブレンドする。造粒ブレンドをローラー圧縮のホッパーに充填し、圧縮してリボンにする。リボンを、インラインの振動ミルを使用してメッシュスクリーンを通過させて、リボンを破砕し、粉砕して顆粒にする。

【0248】

いくつかの実施形態では、造粒ブレンドは、約２０％～約３５％（最終錠剤重量のｗ／ｗ）の化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤを含む。いくつかの実施形態では、造粒ブレンドは、約２１％、約２２％、約２８％、２９％、約３３％、約３４％（最終錠剤重量のｗ／ｗ）の化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌ ＳＤＤは、１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、１５／８５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰＶＡ６４、又は３５／６５の化合物Ａ－ＨＣｌ／ＰＶＰＶＡ ６４ ＳＤＤを含む。

【0249】

段階３：ブレンド：顆粒内材料を顆粒外賦形剤と混合する。顆粒外賦形剤は、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤から選択される１つ以上の賦形剤を含む。顆粒外構成成分には、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。顆粒外潤滑剤であるステアリン酸マグネシウムを、適切なサイズのスクリーンを使用してふるいにかけ、次いで、ブレンドに添加し、混合する。

【0250】

段階４：圧縮：最終ブレンドを圧縮して錠剤にする。

【0251】

段階５：パンコーティング：Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ０３Ｋ１８４１６．のフィルムコーティング懸濁液を精製水中で調製し、錠剤を有孔コーティングパンにおいてＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ０３Ｋ１８４１６でコーティングする。

【0252】

実施例４：イヌにおける製剤性能の評価
研究設計
イヌにおける評価した２つの条件＊：＋Ｐｇ前処理（ヒトの絶食時の胃を模倣したもの、ｐＨ１～２）及び－Ｐｇ前処理（ＰＰＩ又は制酸剤を服用しているヒトを模倣したもの、ｐＨ３～５）。（＊：各条件の間に１週間のウォッシュアウト、Ｐｇ＝ペンタガストリン。）

【0253】

化合物Ａ－ＨＣｌ溶液
Ｎ＝４匹の非ナイーブのイヌ。ビヒクル：プロピレングリコール。条件：－Ｐｇ。

【0254】

化合物Ａ－ＨＣｌ ＨＭＧカプセル
Ｎ＝４匹の非ナイーブのイヌ。条件：＋Ｐｇ、－Ｐｇ。

【0255】

化合物Ａ－ＨＣｌ噴霧乾燥分散体錠剤：ＰＶＰＶＡ
Ｎ＝６匹の非ナイーブの雄イヌの２つの群。。条件：＋Ｐｇ、－Ｐｇ。

【0256】

この研究からの結果を表１５及び１６に提示する。

【0257】

【表15】

【0258】

表１５及び図２に示すように、ペンタガストリンで前処理していないイヌでは、ＨＭＧカプセル製剤は不良な性能を示し、これに対して、噴霧乾燥分散体錠剤は良好な性能を示した。ＨＭＧカプセル製剤について、ペンタガストリンを伴わないＡＵＣは、ペンタガストリンを伴うＡＵＣのわずか１１％であった（９１７ｎｇ＊時／ｍＬと比較して９８．２ｎｇ＊時／ｍＬ）。比較すると、ペンタガストリンを伴わないＰＶＰＶＡ ＳＤＤ錠剤製剤についてのＡＵＣは、ペンタガストリンの条件を伴うもののそれぞれ１８５％及び１２４％であった。これらのデータは、ＰＶＰＶＡ ＳＤＤ錠剤製剤が、高い胃ｐＨ環境下で（例えば、ＰＰＩ又は制酸剤を服用している対象においてそうであるように）優れていることを示す。

【0259】

【表16】

【0260】

実施例５：健康なボランティアにおける化合物Ａの安全性、薬物動態、及び薬力学を評価するための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、単回及び複数回用量研究
第１相の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び複数回漸増用量研究を、単一の研究センターにおいて経口の化合物Ａによって行った。組み入れ基準には、１８～５０歳、１８～３０ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数、及び女性の場合、既往歴又は手術による閉経後が含まれた。除外基準には、有意な病歴の存在が含まれた。

【0261】

スクリーニングは、単回用量コホートと複数回用量コホートとの両方において、最初の投与した用量（１日目）の前の２８日以内に行った。パルツソチン又はプラセボの投与は、ベースライン研究後１日目に開始した。参加者は、各用量投与前に≧１０時間の一晩の絶食をして、投与後４時間まで絶食したままであった（成長ホルモン－放出ホルモン［ＧＨＲＨ］チャレンジ後の最後のＧＨ試料の収集後）。食物効果コホートについて、研究薬物を、高脂肪及び高カロリーの朝食の３０分後に投与した。

【0262】

投与のための研究薬物を、化合物Ａ－ＨＣｌの経口溶液（第１相単位で現場で調製）又はカプセル（プラセボ、５ｍｇ、及び２０ｍｇ）のいずれかとして提供した。

【0263】

参加者は、図１に示されるスキームに従って経口研究薬物又はプラセボを受けた。単回用量の相では、参加者を、７つのコホート（Ｓ１～Ｓ７）において、化合物Ａ（１．２５、２．５、５、１０、２０、４０、及び６０ｍｇ）又はプラセボに６：２で無作為化した。溶液対カプセルの経口バイオアベイラビリティ、及びカプセル製剤の経口バイオアベイラビリティに対する標準化された高脂肪、高カロリー朝食の効果を比較するコホートは、１０ｍｇの用量レベルを用いた。複数回用量の相では、参加者を、７日間（Ｍ１、最終日＝７日目）の５ｍｇ、並びに１０日間（Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、最終日＝１０日目）の毎日の１０、２０、及び３０ｍｇの用量で、１日１回の経口の化合物Ａ－ＨＣｌカプセル又はプラセボに６：３に無作為化した。

【0264】

薬物動態サンプリング：単回用量コホート：血漿試料を１日目に収集した（投与前、投与後１５分毎で最大９０分、次いで、投与後２、３、４、６、８、１０、１２、１８、２４、４８、７２、９６、１２０、及び１４４時間）。複数回用量コホート：５ｍｇのコホートについて、血漿試料を、１日目（投与前、投与後１５分毎で最大９０分、次いで、投与後２、３、４、６、８、１０、１２、及び１８時間）、２～６日目（投与前及び投与後２時間）、７日目（１日目と同じ時間点、続いて、投与後１８、２４、４８、７２、９６、１２０、及び１４４時間での試料）に収集した。他の全ての複数回用量コホートについて、血漿試料を、１日目（投与前、投与後１５分毎で最大９０分、次いで、投与後２、３、４、６、８、１０、１２、及び１８時間）、２～６日目（投与前及び投与後２時間）、１０日目（１日目と同じ時間点、続いて、投与後１８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１９２、及び２４０時間での試料）に収集した。薬物動態及び終末消失半減期（ｔ_１／２）の決定のために血液試料を収集した最後の時間点は、単回用量コホート及びコホートＭ１については投与後１４４時間、コホートＭ２～Ｍ４については投与後２４０時間であった。

【0265】

ＧＨの評価：ＧＨＲＨ刺激ＧＨ分泌を抑制するパルツソチンの能力を評価するために、ＧＨＲＨチャレンジを単回用量コホートＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、及びＳ５（経口溶液）で行った。組換えヒトＧＨＲＨ（１－４４）－ＮＨ２（ソマトレリン、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）５０μｇを、１日目のパルツソチン（又はプラセボ）の２時間後、及び－１日目のおよそ同じ時間（±１０分）に静脈内に投与した。血清ＧＨについての血液試料を、ＧＨＲＨチャレンジの直前の－６０分、－３０分、及びチャレンジの１５、３０、４５、６０、９０、及び１２０分後に収集した。血清ＧＨも、Ｍ１コホートで評価した。血清ＧＨ試料を、－１日目、１日目及び７日目（投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、及び１８時間）、２～６日目（投与前及び投与後１２時間）、並びに８日目、１０日目及び１４日目（投与とおよそ同じ時間に）に収集した。

【0266】

ＩＧＦ－１の評価：血清ＩＧＦ－１の評価のために、単回用量コホートでは、血清ＩＧＦ－１を、－１日目及び１日目（投与前～投与後１８時間）、並びに２日目及び７日目（ＧＨＲＨが１日目に投与されたのとおよそ同じ時間に）に収集した。Ｍ１コホートでは、ＩＧＦ－１試料を、－１日目、１日目及び７日目に投与前、投与後６時間及び１２時間、２～６日目に投与前及び投与後１２時間、並びに８日目、１０日目及び１４日目に投与とおよそ同じ時間に得た。Ｍ２及び後続のコホートについて、ＩＧＦ－１試料を、－１日目、１日目及び１０日目に投与前、投与後６時間及び１２時間、２～９日目に投与前及び投与後１２時間、並びに１１日目、１４日目、及び２１日目に投与とおよそ同じ時間に得た。

【0267】

安全性評価：安全性評価には、臨床検査のモニタリング、心血管安全性モニタリング（連続的なホルターモニタリング、ＥＣＧ、遠隔計測）、並びに研究ユニットにおいて研究全体を通してスケジュールされた時間、及び退院後（単回用量の最大９日後、又は複数回用量コホートについては最終用量の最大１１日後）に実施される身体検査が含まれた。有害事象及び併用薬品を記録した。臨床化学、血液学、凝固試験、及び尿検査のための検査試料を、絶食条件下で収集した。

【0268】

複数回用量コホートでは、ベースライン血清ＴＳＨ、ＡＣＴＨ、及びプロラクチン試料を－２日目に収集し、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を－７日目又はそれ以前に実施した。これらの評価を８日目（Ｍ１）又は１１日目（Ｍ２及び後続のコホート）に繰り返した。

【0269】

経口グルコース耐性試験（７５ｇのグルコース負荷）を、ベースライン時及び化合物Ａによる繰り返し投与後に健康な対象に投与した。ベースライン時（－７日目）のグルコースチャレンジ前に異常な血液グルコース値を示した対象はいなかった。臨床的に有意な低血糖は、コホートＭ３（化合物Ａ－ＨＣｌ－２０ｍｇ／日で１０日間）では、グルコースチャレンジ後２時間及び３時間で１人の対象に発生し、コホートＭ４（化合物Ａ－ＨＣｌ－３０ｍｇ／日で１０日間）では、ベースライン評価（－７日目）でグルコースチャレンジ後３時間で１人の対象に発生した。

【0270】

無症候性高血糖の２つのＴＥＡＥが発生した。両方の事象は、経口グルコースの１時間後に発生し、１０日間の化合物Ａ投与の完了後の、スケジュールされたＯＧＴＴ中の負荷の２時間後までに解決した。コホートＭ３における１人の対象は、経口グルコースチャレンジの１時間後に１２．２ｍｍｏｌ／Ｌ（２２０ｍｇ／ｄＬ）のピークグルコース濃度を経験し、これはチャレンジの２時間後までに５．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１０４ｍｇ／ｄＬ）に正常化された。コホートＭ２（化合物Ａ－ＨＣｌ－１０ｍｇ／日で１０日間）における１人の対象は、経口グルコースチャレンジの１時間後に１２．４ｍｍｏｌ／Ｌ（２２３ｍｇ／ｄＬ）のピークグルコース濃度を経験し、これはチャレンジの２時間後までに４．３ｍｍｏｌ／Ｌ（７７ｍｇ／ｄＬ）に正常化された。これらの症例では、高血糖又は他の後遺症の症状は報告されなかった。経口グルコースチャレンジの１時間後の孤立した高血糖の臨床的意義は不明である。

【0271】

最大３０ｍｇの化合物Ａによる治療は、プラセボについてのベースラインからの１８％の増加と比較して、血清グルコースＡＵＣ_{０－３ｈｒ}の増加（ベースラインから最大３６％の増加）と関連付けられた。この効果は用量依存性ではなく、絶食時血漿グルコースの有意な変化と関連付けられなかった。

【0272】

ベースラインから研究薬物の最後の投与した用量の翌日までのグルコースＡＵＣ_{０－３ｈｒ}の差は、コホートＭ３（化合物Ａ－ＨＣｌ－２０ｍｇ／日で１０日間、９５％ＣＩ １．８、８．４、ｐ＝０．０１０４）及びＭ４（化合物Ａ－ＨＣｌ－３０ｍｇ／日で１０日間、９５％ＣＩ １．８、４．６、ｐ＝０．００２１）について有意であったが、この所見は、対象及び観察の数が少ないことによって制限されている（以下の表を参照されたい）。

【0273】

【表17】

【0274】

分析方法：血清を、製造業者からの指示（ＩＧＦ－１及びヒトＧＨ診断アッセイ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）１０００システム）に従って、ＩＧＦ－１及びＧＨについて単離し、保管し、分析した。

【0275】

化合物Ａについての血漿薬物動態試料分析は、ＣＰＲ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔｈｅｂａｒｔｏｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって検証された手順を使用して決定した。簡潔には、血漿化合物Ａ濃度を、タンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）と一体となった高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。重水素化化合物Ａを内部標準として使用した。支持された液体抽出を使用して、化合物Ａ及び内部標準物を抽出した。分析物を、ＡＣＥ Ｃ１８－ＡＲカラム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｌｔｄ）を使用してＨＰＬＣによって分離し、溶出物を、陽性多重反応モニタリングモードでＡＰＩ４０００（商標）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）によってモニタリングした。次いで、抽出物を較正曲線に対してアッセイした。データは、データ取得ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）（Ｓｃｉｅｘ）によって取得及び統合され、ＡＰＩ４０００（商標）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに直接リンクされ、次いで、該当する場合はＷａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（商標）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して処理された。較正範囲は１００μＬの血漿を使用して０．１００～１００ｎｇ／ｍＬであり、定量の下限は０．１００ｎｇ／ｍＬであった。アッセイ間正確性は９４％～１００％であり、アッセイ間精度（％ＣＶ）は６．１％～１５％であった。

【0276】

統計分析：研究評価項目は、ＧＨＲＨ刺激ＧＨ及びＩＧＦ－１（薬力学）、薬物動態（製剤及び食物効果を含む）、安全性、並びに認容性に対する化合物Ａの効果であった。ＧＨＲＨ刺激ＧＨ及びＩＧＦ－１に対する化合物Ａ効果の分析のために、薬力学集団は、任意の量の研究薬物を受け、少なくとも１つのベースライン後の薬力学評価を有した１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇ（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａ、及びＳ５）の単回用量コホートにおける全ての無作為化された参加者を含んだ。各投与コホートとプラセボを受けた全ての参加者との間のＡＮＯＶＡを使用して、ベースラインからの０時間～２時間の血清ＧＨ曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_０－２）のパーセント変化を比較した。単回用量の薬力学集団は、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、及びＳ５コホートからの３９人の参加者を含んだ（パルツソチンｎ＝２９、プラセボｎ＝１０）。Ｍ１、Ｍ３、及びＭ４コホートの各々における１人の参加者、並びに２人のプラセボ治療の参加者は、全ての用量を受けなかったため、薬力学集団に含めるための基準を満たさなかった。複数回用量コホートについては、全ての用量を受けた参加者のみが含まれた。最終用量の１２時間後のＩＧＦ－１レベルのベースラインからの変化（３又は４回の測定の平均）を、各投与コホートとプラセボを受けた全ての参加者との間のＡＮＯＶＡによって比較した。複数回用量の薬力学集団は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、及びＭ４コホート（化合物Ａ ｎ＝２１、プラセボｎ＝１０）からの３１人の参加者を含んだ。

【0277】

化合物Ａの薬物動態を評価するために、単回用量の薬物動態集団は、十分な血漿濃度データを有する任意の量の研究薬物を受けた全ての無作為化された参加者を含んだ。複数回用量コホートについては、全ての用量を受けた参加者のみが含まれた。カプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティを、その薬物動態パラメータを１０ｍｇ用量での溶液製剤のパラメータと比較することによって決定した。食物効果は、絶食状態における薬物動態パラメータを、化合物Ａを高脂肪高カロリー食とともに投与したときのパラメータと比較することによって、同じ用量で決定した。製剤と食物効果との両方について、固定効果としての治療及びランダム効果としての対象を有するＡＮＯＶＡを行った。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}についてのデータは、自然対数変換した。

【0278】

実施例６：化合物Ａの２つの製剤の相対的バイオアベイラビリティ、性能、及び安全性を評価するための第１相マルチコホート単回用量研究
本研究は、最大３つのコホートで実施され、各々が特定の主要目的を有する。

【0279】

コホート１：化合物Ａ－ＨＣｌ塩の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）により調製した１０ｍｇの錠剤の性能を特徴付けること。

【0280】

コホート２：１０ｍｇのＳＤＤ錠剤の相対的バイオアベイラビリティを、化合物Ａ－ＨＣｌホットメルト造粒（ＨＭＧ）製剤、１０ｍｇのカプセルと比較して評価すること。低用量の１０ｍｇのＳＤＤ錠剤の薬物動態に対する食物投与のタイミングの効果を決定すること。

【0281】

コホート３：２０ｍｇより高い用量でのＳＤＤ錠剤の薬物動態及び用量比例性に対する食物投与のタイミングの効果を決定すること。投与後の短い絶食期間で、十分な全身曝露をもたらす最適な投与レジメンを決定すること。

【0282】

コホート４：２０ｍｇより高い用量でのＳＤＤ錠剤の薬物動態に対する食物投与のタイミングの効果を決定すること。低い投与後の絶食期間で、高い全身曝露をもたらすパルツソチンの最適な投与レジメンを決定すること

【0283】

コホート５：６０ｍｇの用量のＳＤＤ錠剤の薬物動態に対するプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、ランソプラゾールの効果を決定すること。６０ｍｇの用量のＳＤＤ錠剤の薬物動態に対する低脂肪食の効果を決定すること。

【0284】

研究設計：
最大３６（３６）人の健康な男性及び女性の対象を登録した。コホート１～２は各々４つの期間からなり、コホート３は３つの期間からなった。

【0285】

コホート１：
ＳＤＤ錠剤を評価した。最大１２（１２）人の健康な男性及び女性の対象を各コホートに登録した。コホート１は４つの期間からなった。期間１では、対象にプロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、１５ｍｇのＢＩＤ、３日間（－３日目から）、食事の少なくとも３０分前に経口服用、朝１回、及び夕方１回）を投与した。４日目（研究の１日目）に、絶食した対象に、２０ｍｇの化合物Ａ（ＳＤＤ錠剤の２×１０ｍｇ）の６０分前に、ランソプラゾール（１５ｍｇ）の最終用量を服用させた。期間２では、絶食した対象に、２０ｍｇの化合物Ａ（ＳＤＤ錠剤の２×１０ｍｇ）を投与した。期間３では、絶食した対象に、２０ｍｇの化合物Ａ（ＳＤＤ錠剤の２×１０ｍｇ）を、高脂肪高カロリー食とともに投与した。期間４では、絶食した対象に、８０ｍｇの化合物Ａ（ＳＤＤ錠剤の最大８×１０ｍｇ）を服用させることになる。実際の用量は、期間２からの薬物動態データに基づいて選択した。

【0286】

期間１の場合：投与前の夕方（－１日目）に、対象に、１５ｍｇのランソプラゾールの夕方の用量を投与し、ランソプラゾールの投与の少なくとも３０分後に夕食を提供し、次いで、－１日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。１日目に、対象に、化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の少なくとも６０分前に、朝の用量（最終用量）の１５ｍｇのランソプラゾールを投与した。化合物Ａの後、対象に２時間の絶食を継続させ、その後、標準食を摂取することを許可した。

【0287】

期間２の場合：対象に、７日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。８日目に、２０ｍｇの化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）を経口投与した。化合物Ａの後、対象に２時間の絶食を継続させ、その後、標準食を摂取することを許可した。

【0288】

期間３の場合：対象に、１４日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。１５日目に、対象に、３０分以内に高脂肪高カロリー食を摂取することを許可した。食事の摂取が完了すると、化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）を投与した（食事の開始後３０分以内）。化合物Ａの投与後少なくとも４時間、追加の食物を提供しなかった。

【0289】

－１日目の３日前及び研究全体を通して、対象が＞３０分／日の激しい運動を行うことを許可しなかった。

【0290】

有害事象（ＡＥ）モニタリング、臨床検査、バイタルサイン測定、１２誘導ＥＣＧ、ホルター及び遠隔計測モニタリング（期間４のみ）、並びに身体検査を含むＰＫ及び安全性評価を、研究全体を通してスケジュールされた時間に実施した。

【0291】

コホート２：
コホートは４つの期間からなった。各期間において、２０ｍｇの化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ）の単回用量を経口投与した。

【0292】

期間１の場合：対象に、－１日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。１日目に、２０ｍｇの化合物Ａ（２×１０ｍｇのＨＭＧカプセル、参照製剤）の投与の２時間後に低脂肪食を与えた。

【0293】

期間２の場合：対象に、７日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。８日目に、対象に、２０ｍｇの化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤、試験製剤）の投与の２時間後に低脂肪食を与えた。

【0294】

期間３の場合：対象に、１４日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。１５日目に、対象に、２０ｍｇの化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の１時間後に低脂肪食を与えた。

【0295】

期間４の場合：対象に、２１日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。２２日目に、対象に、２０ｍｇの化合物Ａ（２×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の０．５時間後に低脂肪食を与えた。

【0296】

最終の研究来院は２９日目に行われた。－１日目の３日前及び研究全体を通して、対象が＞３０分／日の激しい運動を行うことを許可しなかった。有害事象（ＡＥ）モニタリング、臨床検査、バイタルサイン測定、１２誘導ＥＣＧ、及び身体検査を含むＰＫ及び安全性評価を、研究全体を通してスケジュールされた時間に実施した。

【0297】

コホート３：
コホートは３つの期間からなった。各期間において、化合物ＡのＳＤＤ（４０、６０、又は８０ｍｇ）の単回用量を経口投与した（４×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤、６×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤、又は８×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）。化合物Ａの各用量の間に、少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間があった。

【0298】

期間１の場合：対象に、－１日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。１日目に、対象に、４０ｍｇの化合物Ａ（４×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の１時間後に標準食を与えた。

【0299】

期間２の場合：対象に、１０日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。１１日目に、対象に、８０の化合物Ａ（８×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の１時間又は２時間後に標準食を与えた。食事のタイミング（化合物Ａの投与後１時間又は２時間）は、期間１で決定した平均ＡＵＣ_０－２４に依存した。

【0300】

期間３の場合：対象に、２０日目に一晩（≧１０時間）の絶食を求めた。２１日目に、対象に、６０又は８０ｍｇの化合物Ａ（６×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤又は８×１０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の１時間又は４時間後に標準食を与えた。標準食の用量及びタイミングは、期間２で決定した平均ＡＵＣ_０－２４に依存した。

【0301】

最終の研究来院は２９日目に行われた。－１日目の３日前及び研究全体を通して、対象が＞３０分／日の激しい運動を行うことを許可しなかった。有害事象（ＡＥ）モニタリング、臨床検査、バイタルサイン測定、１２誘導ＥＣＧ、及び身体検査を含むＰＫ及び安全性評価を、研究全体を通してスケジュールされた時間に実施した。

【0302】

コホート４：
コホート４は、以下のような３つの期間からなった。

【0303】

期間１では、絶食した対象に、４０ｍｇ（４×１０ｍｇ）のパルツソチンＳＤＤ錠剤の投与の１時間後に標準食を与えた。

【0304】

期間２では、絶食した対象に、８０ｍｇ（８×１０ｍｇ）のパルツソチンＳＤＤ錠剤の投与の１時間後に標準食を与えた。

【0305】

期間３では、絶食した対象に、８０ｍｇ（８×１０ｍｇ）のパルツソチンＳＤＤ錠剤の投与の４時間後に標準食を与えた。

【0306】

コホート５：
コホートは３つの期間からなった。３×２０ｍｇのＳＤＤ錠剤として投与される６０ｍｇのパルツソチンのＰＫを、次の基準：パルツソチンのＰＫに対する低脂肪食の効果（期間１及び期間３）、及びパルツソチンのＰＫに対するＰＰＩランソプラゾールの効果（期間２）を使用して、以下のように評価した。

【0307】

期間１では、絶食した対象に、６０ｍｇ（３×２０ｍｇ）のパルツソチンＳＤＤ錠剤の投与の１時間後に低脂肪食を与えた。低脂肪食：４００～５００カロリーで、カロリーのうちの２５％が脂肪に由来する（１１～１４グラム）。

【0308】

期間２では、対象に、ランソプラゾール（１５ｍｇのＢＩＤ、３日間、食事の少なくとも３０分前に経口服用）を投与した。４日目に、絶食した対象に、６０ｍｇのパルツソチン（３×２０ｍｇのＳＤＤ錠剤）の投与の６０分前に、ランソプラゾール（１５ｍｇ）の最終用量を投与した。パルツソチンの投与後、対象に１時間の絶食を継続させ、その後、対象に低脂肪食を提供した。対象は、用量投与後４時間まで絶食したままであった。

【0309】

期間３では、絶食した対象に、３０分以内に低脂肪食を摂取させた。食事の摂取が完了すると（ただし、食事の開始後３０分以内）、対象に６０ｍｇのパルツソチン（３×２０ｍｇのＳＤＤ錠剤）を投与した。対象は、用量投与後４時間まで絶食したままであった

【0310】

研究集団：
１８～５５歳の端点を含む年齢間の、健康な男性又は女性の対象を最大３６人登録した。コホート２のみについて、スクリーニング時に１８～６５歳の端点を含む年齢の男性及び女性の対象。

【0311】

組み入れ基準
各対象は、研究に登録するために以下の組み入れ基準のうちの全てを満たす必要があった：スクリーニング時に１８～５５歳の端点を含む年齢の男性及び女性の対象。コホート２のみについて、スクリーニング時に１８～６５歳の端点を含む年齢の男性及び女性の対象。１８～３０ｋｇ／ｍ^２の端点を含む肥満度指数（ＢＭＩ）。－１日目の３日前及び研究全体を通して、１日当たり３０分超として定義される、激しい不慣れな運動及びスポーツを控える意思があること。対象が異性愛又は両性愛の女性である場合、妊娠可能ではないか、又は非常に有効な、若しくは臨床的に許容される２つの避妊法を使用することに同意しなければならない。

【0312】

除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす健康な対象を、研究から除外した。化合物Ａによる以前の治療。研究参加を危険にするか、又は研究の評価項目の評価を妨げる可能性がある、任意の制御されていない又は活動性の主要な全身性疾患。十分に治療された皮膚の基底細胞がん又は扁平上皮がんを除く、過去５年以内の悪性腫瘍の既往歴又は存在。活動性の急性又は慢性感染症。研究薬物の最初の投与前の、過去６０日間又は５半減期のいずれか長い方のうちの任意の治験薬の使用。入院前４８時間のタバコ及び／又はニコチン含有製品、快楽薬物、又はアルコールの使用、並びに研究全体を通して使用を控えることへの同意。スクリーニング前の＜１年のアルコール乱用歴及び／若しくは他の薬物依存歴又は現在の乱用及び／若しくは依存。－１日目の１４日以内に、任意の処方薬又は市販（ＯＴＣ）薬品又は代替医薬品を使用した。－１日目前の４８時間、及び全ての後続期間の各健診日前の４８時間の、カフェイン含有飲料又は食物の使用。研究評価が完了するまで、スクリーニング前の７日以内にケシの実を含有する食物を摂取している。中程度の又は強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は誘導剤を服用している。－１日目の３日前及び研究全体にわたる、＞３０分／日の激しい運動。入院前の３ヶ月以内に、失血≧５００ｍＬがあったか、又は献血をした。＞２×ＵＬＮのアミラーゼ及び／若しくはリパーゼレベル、＞２×ＵＬＮのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及び／若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、＞１．５×ＵＬＮの総ビリルビン（既知のギルバート症候群の場合を除く）、並びに／又は正常の上限を超える血清クレアチニンを有する。研究薬物中の任意の賦形剤に対する過敏性反応の既往歴。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、若しくはＣ型肝炎抗体（ＨＣＶ－Ａｂ）についてのスクリーニング時の試験で陽性であったか、又は陽性の結果の既往歴を有する。血清妊娠検査が陽性であるか、又は授乳中である女性の対象。コホート１のみについて、ＣＹＰ２Ｃ１９の不良代謝者又は超高速代謝者として分類される対象。

【0313】

試験製品、用量、及び投与様式：
１０ｍｇの錠剤（ＳＤＤ）。所与の期間／コホートに指定された用量に応じて、複数の錠剤を水で嚥下させた。

【0314】

２０ｍｇの錠剤（ＳＤＤ）。所与の期間／コホートに指定された用量に応じて、複数の錠剤を水で嚥下させた。

【0315】

参照療法、用量、及び投与様式：
１０ｍｇのＨＭＧカプセル製剤を参照製剤として供給した。所与の期間／コホートに指定された用量に応じて、複数のカプセルを水で嚥下させた。

【0316】

血漿薬物動態パラメータ：
血液ＰＫ試料を収集して、化合物Ａの血漿濃度を評価した。

【0317】

ＰＫパラメータを化合物Ａについて計算し、次のものを以下の表に示す。０～２４時間の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）、最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最大血漿濃度を達成するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）。

【0318】

結果
この臨床試験からの結果は、プロトンポンプ阻害剤の同時投与がＳＤＤ錠剤の投与で観察された薬物動態に与える影響はわずかしかなく、ＳＤＤ錠剤を用いてより短い絶食時間が実現され、ＳＤＤ錠剤がより良好な用量比例薬物動態を提供することを示した。

【0319】

コホート１からの結果を表１７に提示する。

【0320】

【表18】

【0321】

コホート１（異なる条件下でのＳＤＤ １０ｍｇ×２）：ＰＰＩを伴うか又は伴わない観察された曝露は、ほとんど同等である。コホート１（ＳＤＤ １０ｍｇ×２対１０ｍｇ×６）：比較的に用量比例的な曝露の増加が観察された。

【0322】

ＳＤＤ錠剤は、８０ｍｇの用量までの合計全身曝露（ＡＵＣ）の用量比例的な増加を示した。

【0323】

ＳＤＤ錠剤と比較して、ＨＭＧカプセルでは、比較的に用量比例的な曝露の増加は観察されなかった。図１を参照されたい。以前の臨床研究から得られたＨＭＧカプセルについての用量比例性データを、表１８に提示する。

【0324】

【表19】

【0325】

コホート２からの結果を表１９に提示する。

【0326】

【表20】

【0327】

コホート２（ＳＤＤ １０ｍｇ×２対ＨＭＧ、及び異なる投与後の絶食期間下）：ＳＤＤ錠剤は、ＨＭＧカプセルよりも良好な曝露を有したようには思われず、２つの製剤は比較的同等であった。ＳＤＤ錠剤については、投与後１時間の絶食後のＡＵＣ_０－２４（吸収の程度の尺度）は、投与後２時間の絶食で観察されるＡＵＣの８２％まで減少し、これは比較的小さな曝露の減少である。

【0328】

異なる投与後の絶食期間のシナリオ下でのＳＤＤ錠剤の性能と比較して、以前に完了した臨床研究における異なる投与後の絶食期間のシナリオ下で、ＨＭＧカプセルは不良な性能を示した。１２人の対象（Ｎ＝４人の男性、Ｎ＝８人の女性）に２０ｍｇの用量（１０ｍｇのＨＭＧカプセルｘ２）を投与した後に得られた薬物動態データを、表２０に提示する。

【0329】

【表21】

【0330】

ＨＭＧカプセル製剤では、投与後１時間の絶食対投与後２時間の絶食で、およそ３０％の吸収の程度の損失が観察された。

【0331】

２時間の絶食を伴うＨＭＧカプセルを、第２相臨床研究で評価した。１時間の絶食は、２時間の絶食よりも望ましい。２時間の絶食と比較して、１時間の絶食では、ＡＵＣ_{（０－２４）}の損失は１８％しか観察されなかった。１時間の絶食のＳＤＤを、第３相で利用する。重要なことに、ＳＤＤ錠剤は、ＨＭＧカプセルよりも良好な用量比例性を有すると思われ、これにより、第３相臨床研究で３．０倍用量（すなわち、６０ｍｇ）を投与することが可能になった。

【0332】

コホート５からの結果を表２１に提示する。

【0333】

【表22】

【0334】

化合物Ａの曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）は、ＰＰＩとともに投与された場合、約４０％減少したようであった。

【0335】

コホート５からの追加の結果を表２２に提示する。

【0336】

【表23】

【0337】

化合物Ａの曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）は、高脂肪食とともに投与された場合の＞８０％の減少と比較して、低脂肪食とともに投与された場合に約６０％低減したようであった。

【0338】

実施例７：ソマトスタチンアナログベースの治療レジメンで治療された先端巨大症を有する患者における化合物Ａの安全性、薬物動態、及び有効性を評価するための第２相オープンラベル探索研究（アクロバットエッジ）
ソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）ベースの治療レジメンで治療される先端巨大症を有する対象における化合物Ａ（パルツソチンとしても既知である）の安全性、有効性、及び薬物動態を評価するように設計されたオープンラベル探索研究。

【0339】

研究設計：
介入モデル：単一群の割り当て。遮蔽化：なし（オープンラベル）。主要目的：治療。

【0340】

試験製品、用量、及び投与様式：
５ｍｇ又は１０ｍｇのＨＭＧカプセル製剤。所与の期間／コホートに指定された用量に応じて、複数のカプセルを水で嚥下させた。登録した患者は、１０ｍｇ／日の経口パルツソチンによる治療を開始した。２週目、５週目、及び８週目にそれぞれ測定したＩＧＦ－１レベルに従って、４週目、７週目、及び１０週目に、用量を１０ｍｇの増分で最大４０ｍｇ／日まで二重盲検様式で上方滴定した。患者が現在の用量を許容していることを治験責任医師が確認し、ＩＧＦ－１が２週目及び５週目に＞０．９×ＵＬＮ、又は８週目に＞１．０×ＵＬＮであることを非盲検中央ＩＧＦ－１リーダーが決定した場合に、上方滴定を行った。患者が現在の用量を許容しなかった場合、以前の用量レベル（例えば、２０ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～５ｍｇ）への用量減少を行った。許容用量で正常範囲へのＩＧＦ－１抑制が達成された場合、用量変更は行わなかった

【0341】

評価項目の測定
主要評価項目の測定：インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルにおけるベースライン（スクリーニング値の平均）からの変化［時間枠：１３週間］。

【0342】

副次評価項目の測定：１）≦正常の上限（ＵＬＮ）の最後のＩＧＦ－１測定値を有する対象の割合［時間枠：１３週間］。２）≦１．５×ＵＬＮの最後のＩＧＦ－１測定値を有する対象の割合［時間枠：１３週間］。

【0343】

適格性基準
組み入れ基準
１８～７０歳の年齢の男性及び女性の対象。プロトコルで定義されたソマトスタチンアナログ療法レジメンに対する部分奏効又は完全奏効のいずれかを伴う先端巨大症の確認された診断。女性は、妊娠していない、及び授乳中ではない、かつ外科的に不妊、閉経後、又は産児制限の有効な方法を使用することのいずれかでなければならない。インフォームドコンセントを提供する意思があること。

【0344】

除外基準
治療ナイーブの先端巨大症の対象。パルツソチンによる以前の治療。スクリーニング前の６ヶ月以内の下垂体手術。放射線療法を受けている対象は、いくつかの制限を伴って適格であり得る。十分に治療された皮膚の基底細胞がん及び扁平上皮がんを除く、過去５年以内の悪性腫瘍の既往歴又は存在。過去３０日間又は５半減期のいずれか長い方のうちの任意の治験薬の使用。ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、若しくはＣ型肝炎抗体（ＨＣＶ－Ａｂ）についてのスクリーニング時の陽性試験、又は陽性の結果の既往歴を有する。過去１２ヶ月におけるアルコール又は物質乱用歴。治験責任医師の意見において、対象の本研究への適切な参加を危険にさらすであろう任意の病態。ＱＴの延長に関連付けられる心血管の病態若しくは薬品、又は対象を心拍異常にする素因となるもの。症候性胆石症を有する対象。スクリーニング期間中に臨床的に有意な異常所見、及び治験責任医師の意見において、対象の安全性又は研究を完了する能力を危険にさらす可能性のある任意の他の医学的病態又は検査所見を有する対象。４０ｍｇより高い用量でのオクトレオチドＬＡＲ、又は１２０ｍｇより高い用量でのランレオチドデポ、又は６０ｍｇより高い用量でのパシレオチドＬＡＲを服用している対象。通常、オクトレオチドＬＡＲ又はランレオチドデポを４週間毎（例えば、６週間又は８週間毎）より少ない頻度で服用する対象。

【0345】

患者が報告した評価項目
患者は、９項目の先端巨大症症状日記（ＡＳＤ）を使用して、毎日の先端巨大症症状を記録した。ＡＳＤは、頭痛、関節痛、発汗、疲労、脚の脱力感、腫れ、しびれ／刺痛、睡眠障害、及び短期記憶障害を含む、先端巨大症に関連付けられる症状の９項目の患者が報告した尺度である。以前の２４時間に経験した症状は、０（症状なし）～１０（最悪の症状）の１１ポイント尺度で評価する。患者による全般的印象改善度（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）（ＰＧＩ－Ｉ）の尺度を、１３週目（治療終了）に完了した。

【0346】

先端巨大症症状スコア及び症状改善の全体的印象は、パルツソチン治療で維持又は改善されることが観察された。先端巨大症症状日記（ＡＳＤ）の最終バージョンは、本研究において２０人の患者によって完成された。最大で７０の症候性スコアのうち、ベースライン総ＡＳＤスコアの中央値は低く［中央値（ＩＱＲ）＝１２．００（４．２１、２３．９３）ｎ＝２０］、この研究集団では、ベースラインでの症状負担が低かったことを示唆している。スコアは、ベースラインから１３週／ＥｏＴまでのわずかな低減を示した［中央値（ＩＱＲ）＝－０．４３（－５．０、２．４）ｎ＝１８。パルツソチンのウォッシュアウト後、ＥｏＴと比較して総ＡＳＤスコアにおいて数値的な増加があったが、治療及びウォッシュアウト中の変化は、統計的に有意ではなかった。

【0347】

１３週／ＥｏＴで示されたＰＧＩ－Ｉに対する応答では、デポＳＲＬで治療している間、研究開始前と比較して、１１人（２３．４％）の患者は「非常に大幅な改善」又は「大幅な改善」を有し、これに対して、２６人（５５．３％）の患者は「最小限の改善」を有したか、又は「変化なし」を報告した。いずれの悪化の程度を報告した患者はいなかった。

【0348】

実施例８：先端巨大症の治療のための化合物Ａの安全性及び有効性を評価するための第２相研究（アクロバットエボルブ）
オクトレオチドＬＡＲ又はランレオチドデポへの応答者である先端巨大症を有する対象における化合物Ａの安全性、有効性、及び薬物動態を評価するように設計された第２相二重盲検プラセボ対照無作為化離脱研究。

【0349】

研究設計：
割り付け：無作為化。介入モデル：並行群間比較。遮蔽化：三重（参加者、医療提供者、治験責任医師）。主要目的：治療。

【0350】

試験製品、用量、及び投与様式：
１０ｍｇのＨＭＧカプセル製剤。所与の期間／コホートに指定された用量に応じて、複数のカプセルを水で嚥下させた。

【0351】

評価項目の測定
主要評価項目の測定：応答者基準を満たす対象の割合（≦正常の上限［ＵＬＮ］の２つの連続したインスリン様成長因子－１［ＩＧＦ－１］測定値の平均に基づく）（時間枠：１３週間）。

【0352】

副次評価項目の測定：１）ＩＧＦ－１レベルの変化［時間枠：１０週目～１３週目］。２）成長ホルモン（ＧＨ）レベルの変化［時間枠：８週目～１３週目］。３）先端巨大症の症状を評価した患者の変化［時間枠：１０週目～１３週目］。個々の先端巨大症の症状の強度の各々（頭痛、関節痛、発汗、疲労、脚の脱力感、腫れ、しびれ又は刺痛）を追加することによって計算した総スコア。

【0353】

適格性基準
組み入れ基準
１８～７０歳の年齢の男性及び女性の対象。オクトレオチドＬＡＲ又はランレオチドデポの安定した用量で制御されている先端巨大症の確認された診断。女性は、妊娠していない、及び授乳中ではない、かつ外科的に不妊、閉経後、又は産児制限の有効な方法を使用することのいずれかでなければならない。署名したインフォームドコンセントを提供する意思があること。

【0354】

除外基準
治療ナイーブの先端巨大症の対象。化合物Ａによる以前の治療。研究エントリ前の任意の時点における、スクリーニング又は放射線療法前の６ヶ月以内の下垂体手術。最近文書化されたＩＧＦ－１の上昇を伴う下垂体放射線療法（研究エントリ前の３～４年以内又は４年超）は適格である可能性がある。十分に治療された皮膚の基底細胞がん及び扁平上皮がんを除く、過去５年以内の悪性腫瘍の既往歴又は存在。過去３０日間又は５半減期のいずれか長い方のうちの任意の治験薬の使用。ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、若しくはＣ型肝炎抗体（ＨＣＶ－Ａｂ）についてのスクリーニング時の陽性試験、又は陽性の結果の既往歴を有する。過去１２ヶ月におけるアルコール又は物質乱用歴。治験責任医師の意見において、対象の本研究への適切な参加を危険にさらすであろう任意の病態。ＱＴの延長に関連付けられる心血管の病態若しくは薬品、又は対象を心拍異常にする素因となるもの。症候性胆石症を有する対象。スクリーニング期間中に臨床的に有意な異常所見、及び治験責任医師の意見において、対象の安全性又は研究を完了する能力を危険にさらす可能性のある任意の他の医学的病態又は検査所見を有する対象。以前に次の薬品を服用している対象：ペグビソマント（過去３ヶ月以内）、ドーパミンアゴニスト（過去３ヶ月以内）、及びパシレオチドＬＡＲ（過去６ヶ月以内）。４０ｍｇより高い用量でのオクトレオチドＬＡＲ、又は１２０ｍｇより高い用量でのランレオチドデポを服用している対象。通常、オクトレオチドＬＡＲ又はランレオチドデポを４週間毎（例えば、６週間又は８週間毎）より少ない頻度で服用する対象。

【0355】

第２相試験からの結果
２５人の患者を登録した：オクトレオチド又はランレオチドで治療し、ベースラインＩＧＦ－１（×ＵＬＮ）：＞１及び＜２．５の患者。

【0356】

事前指定された一次分析集団：ベースラインで上昇したＩＧＦ－１を有するＳＲＬ（オクトレオチド又はランレオチド）で治療された患者－臨床診療における大多数の患者を表す。主要な仮説は、群がベースラインに対して１３週目で中央値ＩＧＦ－１の変化を示さないであろうというものであった。

【0357】

図３に示すように、パルツソチンは、注射されたＳＲＬペプチドデポから切り替えた後、ＩＧＦ－１及びＧＨレベルを維持した（提示されたデータは、中央値（四分位範囲［ＩＱＲ］：２５パーセンタイル、７５パーセンタイル）Ｅｏｔ＝１３週目（来院１４）として定義される治療終了、又は繰り越された治療値における最後（ｌａｓｔ ｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖａｌｕｅ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）である。ＷＤ後の週は、１７週目、又は最終用量の少なくとも２２日後の結果として定義される。注記：ｐ値は、中央値の変化がゼロと異なるかどうかの非パラメトリックのウィルコクソンの符号順位検定に基づいている）。１３週間のパルツソチン治療後のＩＧＦ－１レベルは、注射されたＳＲＬデポで以前に治療された患者においてベースラインから有意に変化しなかった。経口パルツソチンについての治療活性の大きさを特徴付ける、離脱後（２週間以内）のＩＧＦ－１の上昇。１３週間のパルツソチン治療後のＧＨレベルは、患者が注射されたＳＲＬデポで以前に治療された場合、ベースラインレベルから有意に変化しなかった。離脱後のＧＨの上昇は、経口パルツソチンの治療活性の大きさを特徴付けた。

【0358】

図４は、アクロバットエッジ及びエボルブ試験から観察された用量応答の証拠を示す。しかしながら、使用されたＨＭＧカプセル製剤は、４０ｍｇを超える用量比例的な薬物動態を欠いていた。

【0359】

図５に示すように、ＳＤＤ錠剤、４０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日の投与は、トラフ濃度を一貫して治療範囲内にもたらすと予測される。

【0360】

いくつかの実施形態では、先端巨大症患者における長時間作用型ＳＲＬの治療効果と同等の治療効果を提供するのに必要なパルツソチンのトラフ濃度は、２０ｎｇ／ｍＬ超、２５ｎｇ／ｍＬ超、３０ｎｇ／ｍＬ超、３５ｎｇ／ｍＬ超、又は４０ｎｇ／ｍＬ超である。いくつかの実施形態では、先端巨大症患者における長時間作用型ＳＲＬの治療効果と同等の治療効果を提供するのに必要なパルツソチンのトラフ濃度は、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、パルツソチンは、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬであるパルツソチンのトラフ濃度を提供するのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、パルツソチンは、少なくとも約３２ｎｇ／ｍＬであるパルツソチンのトラフ濃度を提供するのに十分な用量で投与される。

【0361】

図６に示すように、６０ｍｇのＳＤＤ（投与後１時間絶食）におけるＰＰＩを服用している先端巨大症患者の「予測される」定常状態トラフ濃度の中央値は、４０ｍｇのＨＭＧ（投与後２時間絶食）における先端巨大症患者の定常状態トラフ濃度の中央値に類似している。

【0362】

実施例９：先端巨大症の治療のための化合物Ａ－ＨＣｌ（パルツソチン）の安全性及び有効性を評価するための長期研究（アクロバットアドバンス）
アクロバットアドバンスは、アクロバットエボルブ及びエッジ研究からロールオーバーする患者におけるパルツソチンの進行中のオープンラベル、長期（５年間）の安全性及び有効性研究である。

【0363】

アクロバットエッジ及びエボルブを完了した適格な患者を、親研究におけるウォッシュアウト期間が完了すると直ちに、又は患者が日常の標準ケア治療に戻る間のギャップの後にアクロバットアドバンスに入れた。パルツソチン療法：１０ｍｇ／日で開始し、ＩＧＦ－１及び認容性に基づいて４０ｍｇ／日の最大用量まで滴定した。患者に、１０ｍｇのＨＭＧカプセルを投与した。４０ｍｇ／日のパルツソチン単独療法で治療標的に達していない患者に対して、組み合わせ療法を許可した。

【0364】

ＩＧＦ－１を、ＷＨＯ組換え参照標準０２／２５４に較正されたＩＤＳ－ＩＳＹＳアッセイで中央測定した。

【0365】

アクロバットアドバンス患者のベースライン特性：４１人の患者を登録した。これらの患者では、診断から１２９．７（７９．８）ヶ月であった（平均（ＳＤ））。平均（ＳＤ）年齢は５３．２（１１．５）であった。患者のうちの２３人は女性であった。患者のうち３５人は、以前に下垂体手術を受けていた。

【0366】

試験前の医学的治療（試験前は、直接ロールオーバーについて親試験前、及び遅延ロールオーバーについてアクロバットアドバンス前として定義される）には、以下が含まれる。

【0367】

【表24】

【0368】

約０．５ｍｇ／週～約０．５ｍｇ／日の頻度で投与されるカベルゴリン。

【0369】

第２相試験からの結果を図７ａ、７ｂ、８ａ、及び８ｂに示す。

【0370】

１日１回、経口パルツソチンは、最大５１週間、以前に注射されたＳＲＬ療法と同等のレベルでＩＧＦ－１を低下させ、維持する

【0371】

パルツソチンは、カベルゴリンと組み合わせて使用する場合を含め、ＳＲＬのものに類似する安全性プロファイルで十分に許容される。

【0372】

実施例１０：長時間作用型ソマトスタチン受容体リガンドで治療された先端巨大症を有する対象における、先端巨大症の治療のための化合物Ａの安全性及び有効性を評価するための第３相研究
これは、長時間作用型ソマトスタチン受容体リガンドで治療された先端巨大症を有する対象における、化合物Ａ（パルツソチンとしても既知である）の安全性及び有効性を評価するための無作為化、対照、多施設研究である

【0373】

対象は、生化学的状態及び認容性に基づいて、オクトレオチド／ランレオチドの安定したレジメンから４０ｍｇのパルツソチンに切り替えられ、その用量は最大６０ｍｇまで滴定される。下方滴定は、認容性に基づいて許可される。滴定期間の終了（２４週目）までに、残留の試験前のオクトレオチド又はランレオチドの濃度が低すぎて有効性に寄与しないことが予期される。

【0374】

全体設計
研究には、１５～１９週間のスクリーニング期間が含まれる。スクリーニング期間の開始時に、対象は、治験依頼者が提供する長時間作用型オクトレオチド又はランレオチドを受ける。スクリーニング期間の終了時に、対象が適格である場合、対象はパルツソチン又はプラセボのいずれかを受けるように１：１の比率で無作為に割り当てられる。治療期間の終了時に、治験責任医師の意見において、パルツソチンによる治療から利益を得る可能性がある対象は、最大９６週間の長期オープンラベルの拡張（ＯＬＥ）に登録することができる。ＯＬＥ中、全ての対象はパルツソチンを受ける。

【0375】

組み入れ基準
スクリーニングの前に少なくとも１２週間、医学的に安定した、確認された活動性先端巨大症を有し、かつ承認された安定した用量の長時間作用型オクトレオチド又はランレオチドにおける≧１８歳の成人。オクトレオチド又はランレオチドの単独療法による連続的な治療は、スクリーニングの少なくとも１２週間前でなければならない。この研究には、以下の以前の治療レジメンを含めることを許可する。長時間作用型オクトレオチド：４週間毎に１０、２０、３０、４０ｍｇ、又は長時間作用型ランレオチド：４週間毎に６０、９０、１２０ｍｇ、若しくは６週間又は８週間毎に１２０ｍｇ。

【0376】

先端巨大症の以前の診断。これには、スクリーニングの少なくとも２４週間前に、下垂体の画像診断又は下垂体腺腫の組織病理学的確認によって診断された下垂体腫瘍の評価可能な文書が必要である。

【0377】

下垂体手術を受けた対象については、最後の下垂体手術の少なくとも１２週間後にＩＧＦ－１濃度≧１．３×ＵＬＮの文書がなければならない。手術は、スクリーニング前の≧２４週間に行われていなければならない。下垂体手術を受けていない対象は、スクリーニング前の≧２４週間に行われたＩＧＦ－１濃度≧１．３×ＵＬＮの文書を有していなければならない。

【0378】

スクリーニング及び試験評価
ＩＧＦ－１は、対象が治験依頼者が提供する薬品で治療を開始するためには、≦１．２×ＵＬＮでなければならない。スクリーニング期間（－８週目及び－４週目）の終了時に、対象は、適格性を再確認するために２回のＩＧＦ－１試験を受ける。２つの測定値の平均は、適格性のためのＩＧＦ－１基準を満たさなければならない。３つのＩＧＦ－１測定値が必要である場合（－２週目）、３つの測定値の平均は、適格性のためのＩＧＦ－１基準を満たさなければならない。

【0379】

除外基準
治療ナイーブ又は治療離脱の先端巨大症の対象。下垂体放射線療法の既往歴。スクリーニング時に十分な副腎補充療法を受けていない副腎不全を有する対象。

【0380】

以下によって定義される高リスク下垂体腫瘍パターン：視神経交差の圧迫又は隣接する脳構造（蝶形骨洞又は海綿静脈洞を除く）の浸潤、手術後１年以内の腫瘍成長の既往歴（医学的療法中断の期間中に発生した場合を除く）、研究の時間経過内の神経外科的介入又は放射線療法についての予想される要件、現在又は過去のいずれかの時点での下垂体がん。

【0381】

スクリーニング前４週間以内の任意の原因のための大手術／手術療法の既往歴。

【0382】

過去５年以内の活動性の悪性腫瘍疾患。

【0383】

以下の薬品の使用：パシレオチドＬＡＲ（スクリーニング前の２４週間以内）、ペグビソマント（スクリーニング前の１２週間以内）、ドーパミンアゴニスト（スクリーニング前の１２週間以内）、又は研究薬物の第１の用量前の最後の１２週間以内の短時間作用型ソマトスタチンアナログ（ＳＡ－ＳＳＡ）。これらの薬物の離脱は、スクリーニング前の対象の医療計画の一部であるべきである。

【0384】

本研究を妨げるであろう薬品の現在又は最近の使用。

【0385】

スクリーニング
研究には、１５～１９週間のスクリーニング期間が含まれる。ＩＧＦ－１は、対象が治験依頼者が提供する長時間作用型オクトレオチド又はランレオチドで治療を開始するためには、≦１．２×ＵＬＮでなければならない。研究前に使用したランレオチド／オクトレオチド注射の投与間隔（４週間毎、６週間毎、又は８週間毎）は、スクリーニング期間中に維持されるべきである。この投与は、治験責任医師の現場において行われる。ＩＧＦ－１が≦１．２×ＵＬＮではない場合、対象はスクリーニング失敗とみなされる。

【0386】

スクリーニング期間（－８週目及び－４週目）の終了に近づくと、対象は、適格性を再確認するために２回のＩＧＦ－１試験を受ける。２つの測定値の平均は、適格性のためのＩＧＦ－１基準を満たさなければならない。３つのＩＧＦ－１測定値が必要である場合（－２週目）、３つの測定値の平均は、適格性のためのＩＧＦ－１基準を満たさなければならない。

【0387】

治験依頼者が提供するオクトレオチド／ランレオチドについての投与間隔を以下に提示する。

【0388】

【表25】

【0389】

治療期間（無作為化、対照相［ＲＣ相］）
全ての適格性基準及び平均スクリーニング期間ＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを満たす対象は、パルツソチン（ｎ＝２６）又はプラセボ（ｎ＝２６）のいずれかに無作為化（１：１）される。

【0390】

オクトレオチド／ランレオチドの注射は、主要な時間的事象である。対象がオクトレオチド／ランレオチドをそれぞれ４週間又は６週間毎に投与される場合、１日目（治療開始）は、ランレオチドの最終用量の４週間（±３日）後、又は６週間（±３日）後でなければならない。加えて、対象が８週間毎にランレオチドを投与している場合、１日目（治療開始）は、ランレオチドの最終用量の８週間（±３日）後でなければならない。

【0391】

治療期間は、およそ３６週間となり、１１回の来院が計画される。

【0392】

対象は、１日目に治験依頼者が提供するオクトレオチド／ランレオチドを投与されない。代わりに、対象は、研究薬物の第１の用量を現場で受ける。

【0393】

ＲＣ相中にレスキュー療法が必要な場合、対象はパルツソチン又はプラセボを中止し、レスキュー療法を開始し、残りの３６週間のＲＣ相についての研究を継続する。

【0394】

オープンラベル拡張相
３６週間のＲＣ相を完了する対象は、対象が参加する意思がある場合、ＯＬＥ相への参加を継続することができ、対象は継続した参加及びパルツソチンによる治療から利益を得るであろう。ＯＬＥ治療期間は９６週間であり、１１回の来院が計画される。特に指定されない限り、ＲＣ相のＥＯＲ来院からのデータは、ＯＬＥのベースラインとして使用される。

【0395】

研究の対照部分についての目的及び評価項目
主要目的
ＩＧＦ－１応答に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、無作為化対照相の終了（ＥＯＲ）時に、ＩＧＦ－１（≦１．０×正常の上限［ＵＬＮ］）における生化学的応答を維持する対象の割合が含まれる。

【0396】

副次目的
ＩＧＦ－１レベルに対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、ＵＬＮの単位におけるＩＧＦ－１のベースラインからＥＯＲへの変化が含まれる。

【0397】

ＧＨ応答に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、スクリーニング時にＧＨ＜１．０ｎｇ／ｍＬを有した対象のうち、３４週目にＧＨ＜１．０ｎｇ／ｍＬを有する対象の割合が含まれる。

【0398】

先端巨大症症状に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、総先端巨大症症状日記（ＡＳＤ）スコアのベースラインからＥＯＲへの変化が含まれる。

【0399】

探索目的
ＧＨレベルに対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、ＧＨのベースラインからＥＯＲへの変化が含まれる。

【0400】

レスキュー療法の必要性に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、レスキュー療法を受ける対象の割合が含まれる。

【0401】

生化学的応答に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、ＥＯＲ時にＩＧＦ－１≦１．３×ＵＬＮを達成する対象の割合、スクリーニング時にＧＨ＜２．５ｎｇ／ｍＬを有した対象のうち、３４週目にＧＨ＜２．５ｎｇ／ｍＬを達成する対象の割合が含まれる。

【0402】

安全性の目的
先端巨大症を有する対象におけるパルツソチン対プラセボの安全性及び認容性を評価すること。この目的についての評価項目には、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び中止につながるＴＥＡＥを含む治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率、安全性パラメータの変化、ベースラインと比較した腹部（胆嚢）超音波の臨床的に有意な変化の発生率、残留下垂体腫瘍体積のベースラインからの変化が含まれる。

【0403】

オープンラベルの拡張についての評価項目
安全性評価項目：重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び研究薬物の中止につながるＴＥＡＥを含むＴＥＡＥの発生率、定量的安全性パラメータの変化、残留下垂体腫瘍体積のベースラインからの変化。

【0404】

追加の有効性評価項目：ＩＧＦ－１及びＧＨレベルのベースラインからの変化、ＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを有する対象の割合、ＩＧＦ－１≦１．３×ＵＬＮを有する対象の割合、許可された補助標準先端巨大症治療を受ける対象の割合。

【0405】

対象の数
合計試料サイズは、５２人の対象（パルツソチンアームにおいて２６人、プラセボアームにおいて２６人）である。

【0406】

持続時間及び介入群
研究は、２つの相：ＲＣ相及び長期ＯＬＥ相を含む。両方の相に参加する対象は、およそ１４４週間（ほぼ３年）の治療及び観察を完了する。研究は以下からなる。
●スクリーニング期間：１５週間又は１９週間、－１９／－１５週目～－１日目
●ＲＣ相（３６週間）：治療期間：１日目～３６週目、３６週目の終了はＥＯＲとして定義される。１週目～２４週目は用量滴定期間となる。
●ＯＬＥ（９６週間）：ＲＣ相を完了する適格な対象は、ＯＬＥに入り、治療終了（ＥＯＴ）までパルツソチンによる治療を継続又は開始することができる。ＯＬＥ相の９６週間の終了は、計画されたＥＯＴである。

【0407】

研究薬物
ＲＣ及びＯＬＥ相の間、パルツソチンは、２０ｍｇの錠剤として提供される。一致するプラセボ錠剤の外観は同一である。開始用量は、経口自己投与について１日１回４０ｍｇ（２×２０ｍｇの錠剤の活性パルツソチン又は一致するプラセボ）となる。

【0408】

ＲＣ相中の用量調整
研究薬物の用量は、１日１回（ＱＤ）６０ｍｇまで滴定することができる。用量レベルは、ＩＧＦ－１応答に基づいて、４０ｍｇ（２×２０ｍｇの錠剤）から６０ｍｇ（３×２０ｍｇの錠剤）に増加し得る。固定又は安定した用量は、ＩＧＦ－１レベルが≦０．９×ＵＬＮであるときに確立されるとみなされ、およそ４週間間隔で収集された２回の連続したＩＧＦ－１測定によって確認される。

【0409】

用量の上方滴定は、２つの基準に基づいている：
●治験責任医師によって評価された現在の用量で許容される認容性、及び
●対象の最新のＩＧＦ－１結果は、＞０．９×ＵＬＮである

【0410】

【表26】

【0411】

対象の用量は、認容性が乏しいために、ＲＣ相中に低減され得る。一般に、研究薬物によって引き起こされる（関連する）合理的な可能性がある重度の強度のＴＥＡＥは、研究薬物の用量の低減をもたらすと予想される。用量の低減後に耐容性が改善される場合、必要に応じて、プロトコル指定の用量滴定基準に基づいて、用量を２０ｍｇの増分で最大６０ｍｇ（３×２０ｍｇの錠剤）まで増加させることができる。研究薬品が許容されない場合、研究薬品を研究中に１年当たり合計１４日間まで保持することができるが、１年当たり連続して７日間を超えて保持することはできず、その後、必要に応じて同じ用量又は低減された用量で研究薬品を再開することができる。

【0412】

ＲＣ相レスキュー基準
ＲＣ相中、研究薬物以外の先端巨大症治療は、研究中に禁止される。試験前の先端巨大症の薬品（注射された長時間作用型オクトレオチド又はランレオチド）によるレスキューについての基準は、以下からなる。１）少なくとも２週間の最も高い用量（６０ｍｇ）での１つ以上の先端巨大症症状の有意な悪化又は新しい先端巨大症症状の発症（「有意な悪化」は、臨床的ケアのレベルの大幅な増加を必要とする症状、又は大幅な臨床的劣化として定義され得る；及び２）２回の連続した来院で測定された最も高い用量（６０ｍｇ）でのＩＧＦ－１値≧１．３×ＵＬＮ。

【0413】

オープンラベルの拡張中の投与量及び用量調整
ＯＬＥに参加する全ての対象についての開始用量レジメンは、パルツソチン４０ｍｇＱＤとなる。ＯＬＥにおける用量漸増は、通常、最初のＩＧＦ－１結果が利用可能になると行われる。その時点で、治験責任医師は、用量を６０ｍｇに上方滴定することができるかどうかを決定することができる。

【0414】

オープンラベルの拡張の補助治療
ＯＬＥ中、経口ドーパミンアゴニスト（例えば、カベルゴリン）又はＧＨ受容体アンタゴニストペグビソマントなどの非ＳＲＬ先端巨大症治療は、許容されており、パルツソチンが少なくとも４週間、最も高い許容用量にあり、かつＩＧＦ－１が治験責任医師の判断において持続的に≧１．３×ＵＬＮであるか、又はそうでなければ対象の治療標的ではない場合、補助剤として開始されてもよい。

【0415】

補助薬品が必要であると決定される場合、ドーパミンアゴニスト（例えば、カベルゴリン）の使用が第一選択補助剤となるであろう。十分な評価期間の後、ドーパミンアゴニストと組み合わせた研究薬品が治療標的を達成しない場合、ペグビソマントが第二選択補助剤として追加され得る。ペグビソマントを、パルツソチン＋ドーパミンアゴニスト薬物の組み合わせに追加してもよい。組み合わされたパルツソチン＋ドーパミンアゴニストに対する治療応答の証拠がなかった場合、ドーパミンアゴニストを停止するべきであり、パルツソチン療法にペグビソマントを追加する

【0416】

実施例１１：非薬理学的に治療された先端巨大症を有する対象における、先端巨大症の治療のための化合物Ａの安全性及び有効性を評価するための第３相研究
これは、非薬理学的に治療された先端巨大症を有する対象における、化合物Ａ（パルツソチンとしても既知である）の安全性及び有効性を評価するための無作為化、対照、多施設研究である。

【0417】

全体設計
これは、第３相の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究であり、非薬理学的に治療された先端巨大症を有する対象を、パルツソチン又はプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り当てる。合計７０人の対象を登録のための対象とする。

【0418】

本研究についてのスクリーニング期間は、以前の治療に応じて、およそ４、８、又は１２～１６週間であり得る。スクリーニング期間の後、対象を、１２週間の無作為化対照（ＲＣ）相に登録し、以前の治療（医学的にナイーブ、又は以前に治療された対ウォッシュアウト）によって層別化された化合物Ａ又は一致するプラセボを受けるように１：１の比率で無作為に割り当てる。ＲＣ相の終了（ＥＯＲ）時に、対象を長期オープンラベルの拡張（ＯＬＥ）研究に登録することができ、その間、対象はパルツソチンを最大９６週間受ける。

【0419】

組み入れ基準
少なくとも１回の下垂体手術を受けたが、持続的な活動性先端巨大症を有し、以下の３つの群のうちの１つに該当する、スクリーニング時に≧１８歳の対象は、本研究への参加に適格である。
●医学的にナイーブな群：スクリーニング時にＩＧＦ－１＞１．１×正常の上限（ＵＬＮ）を有する、先端巨大症の薬品（長時間作用型ソマトスタチン受容体リガンド［ＬＡ－ＳＲＬ］を含む）で以前に治療されていない対象。
●以前に治療された群（以前の４ヶ月以内の治療なし）：スクリーニングの少なくとも４ヶ月前に先端巨大症の薬品で最後に治療されており、スクリーニング時にＩＧＦ－１＞１．１×ＵＬＮを有する対象。
●ウォッシュアウト群：オクトレオチド単独療法による安定した治療（スクリーニング前の３ヶ月間用量の変化なし）を受けており、スクリーニング来院１時点でＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを有し、スクリーニング期間中にその薬品のウォッシュアウトをする意思がある、スクリーニング時の対象。任意の形態の試験前のオクトレオチド単独療法（長時間又は短時間作用型オクトレオチド［皮下（ＳＣ）又は経口］）をウォッシュアウトすることができ、スクリーニング期間の持続時間を決定する。インフォームドコンセントが提供された後、対象は、更なる試験前の先端巨大症の薬品を受けるべきではない。ＩＧＦ－１は、登録のための資格を得るために、最初のスクリーニング来院から最後のスクリーニング来院までに少なくとも３０％上昇し、＞１．１×ＵＬＮに上昇しなければならない。

【0420】

先端巨大症の以前の診断。これには、スクリーニングの少なくとも２４週間前に下垂体腺腫の評価可能な文書が必要である。加えて、最後の下垂体手術の少なくとも１２週間後にＩＧＦ－１濃度＞１．１×ＵＬＮの文書がなければならない。

【0421】

除外基準
オクトレオチド又はランレオチド治療の無効性又は顕著な不耐性の既往歴。

【0422】

スクリーニングの３年以内の下垂体放射線療法の既往歴。治験責任医師によって決定されるように、スクリーニング時に十分な副腎補充療法を受けていない副腎不全を有する対象。以下によって定義される高リスク下垂体腫瘍パターン：視神経交差の圧迫又は隣接する脳構造の浸潤、手術又は放射線後１年以内の腫瘍成長の既往歴、研究の時間経過内の神経外科的介入又は放射線療法についての予想される要件。現在又は過去のいずれかの時点での下垂体がん。

【0423】

スクリーニングの４週間以内の任意の原因のための大手術／手術療法の既往歴。

【0424】

過去５年以内の活動性の悪性腫瘍疾患。

【0425】

以下の薬品の使用：ランレオチド（スクリーニング前の１６週間以内）、パシレオチドＬＡＲ（スクリーニング前の２４週間以内）、ペグビソマント（スクリーニング前の１６週間以内）、ドーパミンアゴニスト（スクリーニング前の１６週間以内）、スクリーニング時の２つ以上の先端巨大症の薬品の任意の組み合わせ、（スクリーニングの開始から）研究終了までのプロトンポンプ阻害剤。これらの薬物の離脱は、スクリーニング前の対象の医療計画の一部であるべきである。

【0426】

本研究を妨げるであろう薬品の現在又は最近の使用。

【0427】

治療期間（無作為化、対照（ＲＣ）相）
全てのスクリーニング評価が完了すると、対象は治療期間の１日目の治療に無作為化される。治療期間はおよそ１２週間となる。対象は、１日目に研究薬物（パルツソチン又はプラセボ）の第１の用量を受ける。

【0428】

ＲＣ相中にレスキューが必要な場合、対象はパルツソチン又はプラセボを中止し、非応答者とみなされる。対象は早期終了（ＥＴ）来院を受け、オープンラベルの拡張（ＯＬＥ）参加が提供される。対象がＯＬＥに参加しない場合、対象は標準的な先端巨大症ケアに戻る。

【0429】

オープンラベルの拡張（４週間のフォローアップを含む、およそ１００週間）

【0430】

１２週間のＲＣ相を完了するか、又はレスキュー基準を満たす対象は、対象が継続した参加及びパルツソチンによる治療から利益を得る可能性があり、対象が参加する意思がある場合、ＯＬＥ相への参加を継続することができる。ＯＬＥ治療期間は９６週間である。

【0431】

研究薬物
パルツソチンは、２０ｍｇの錠剤として提供される。一致するプラセボ錠剤の外観は、パルツソチン錠剤と同一である。開始１日用量は、経口自己投与について２０ｍｇ（１×２０ｍｇの錠剤の活性パルツソチン又は一致するプラセボ）となる。

【0432】

研究薬物は、少なくとも６時間の一晩の絶食後、朝に少なくとも８オンス（２３７ｍＬ）の水とともに嚥下させる。薬物投与後の少なくとも１時間、食物若しくは飲み物（水を除く）、又は別の薬品は許可されない。

【0433】

制酸剤治療のための特別な予防措置：ファモチジンは夕食時間より後に服用することができない。他のＨ２遮断薬及び制酸剤は、就寝時に服用することができる。その目的は、翌朝の胃ｐＨの増加を最小限に抑えるためであり、これはパルツソチンの吸収を減少させる可能性があるためである。

【0434】

ＲＣ相についての研究薬物の最終用量は、１２週目／ＥＯＲ来院の前日に自己投与される。ＯＬＥ相の第１の用量は、ＯＬＥに継続するものについて、１２週目／ＥＯＲ来院中に投与される。

【0435】

用量滴定及び調整
６週目の来院から始まり、１１週目の来院の前に、用量の上方滴定は２つの基準に基づいている：
●治験責任医師によって評価された現在の用量で許容される認容性、及び
●対象の最新のＩＧＦ－１結果は、＞０．９×ＵＬＮである

【0436】

【表27】

【0437】

ＲＣ相中に先端巨大症の悪化のためにレスキュー治療が必要な場合、対象はパルツソチン又はプラセボを中止し、ＯＬＥに入るか、又は研究を中止するかのいずれかになる。レスキュー基準は以下のとおりである：
●少なくとも２週間の最も高い用量（６０ｍｇ）での１つ以上の先端巨大症症状の有意な悪化又は新しい先端巨大症症状の発症（「有意な悪化」は、臨床的ケアのレベルの大幅な増加を必要とする症状、又は大幅な臨床的劣化として定義され得る）；及び
●計画された来院で、又はより早い結果が必要な場合はスケジュールされていない来院で、２回測定された最も高い用量（６０ｍｇ）でのベースラインから＞３０％増加したＩＧＦ－１値；及び

【0438】

ＲＣ相中にレスキューが必要な場合、対象はパルツソチン又はプラセボを中止し、非応答者とみなされる。

【0439】

オープンラベルの拡張中の投与量及び用量調整
ＯＬＥに参加する全ての対象についての開始１日用量レジメンは、パルツソチン２０ｍｇ（１×２０ｍｇの錠剤）となる。対象は、最初の週に１日当たり１錠を服用するように指示され、許容される場合は、次の研究来院まで４０ｍｇＱＤ（２×２０ｍｇの錠剤）に増加される。

【0440】

ＯＬＥにおける更なる上方滴定（例えば、６０ｍｇＱＤ（３×２０ｍｇの錠剤）まで）は、最初のＩＧＦ－１結果が利用可能になると行われ得る。

【0441】

オープンラベルの拡張の補助治療
ＯＬＥ中、経口ドーパミンアゴニスト（例えば、カベルゴリン）又はＧＨ受容体アンタゴニスト（すなわち、ペグビソマント）などの非ＳＲＬ先端巨大症治療は、許容されており、パルツソチンが少なくとも４週間、最も高い許容用量にあり、かつＩＧＦ－１が持続的に≧１．３×ＵＬＮであるか、又はそうでなければ対象の治療標的ではない場合、補助剤として開始されてもよい。

【0442】

補助薬品が必要であると決定される場合、ドーパミンアゴニスト（例えば、カベルゴリン）の使用が第一選択補助剤となるであろう。十分な評価期間の後、ドーパミンアゴニストと組み合わせた研究薬品が治療標的を達成しない場合、ペグビソマントが第二選択補助剤として追加され得る。ペグビソマントを、パルツソチン＋ドーパミンアゴニスト薬物の組み合わせに追加してもよい。組み合わされたパルツソチン＋ドーパミンアゴニストに対する治療応答の証拠がなかった場合、ドーパミンアゴニストを停止するべきであり、パルツソチン療法にペグビソマントを追加する。

【0443】

禁止薬
禁止薬には、プロトンポンプ阻害剤、夕方のファモチジンの使用、単相性エストロゲン－プロゲスチン経口避妊又は安定したエストロゲン補充を除く経口エストロゲン、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、研究のＲＣ相中の任意の標準的な先端巨大症の薬物、ＯＬＥ中のオクトレオチド（任意の形態）、ランレオチド、又はパシレオチド、任意の他の治験薬が含まれる。

【0444】

主要目的
ＩＧＦ－１応答に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、無作為化対照相の終了（ＥＯＲ）時に、ＩＧＦ－１（≦１．０×ＵＬＮ）における生化学的応答を達成する対象の割合が含まれる。

【0445】

副次目的
ＩＧＦ－１レベルに対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、ＵＬＮの単位におけるＩＧＦ－１のベースラインからＥＯＲへの変化が含まれる。

【0446】

パルツソチンによる治療後に様々な定義によって生化学的応答を評価すること。この目的についての評価項目には、ＥＯＲ時にＩＧＦ－１≦１．３×ＵＬＮを達成する対象の割合、ＥＯＲ時にＧＨ＜２．５ｎｇ／ｍＬを有する対象の割合、ＥＯＲ時にＧＨ＜１ｎｇ／ｍＬを有する対象の割合が含まれる。

【0447】

先端巨大症の症状に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、先端巨大症症状日記（ＡＳＤ）の総スコアのベースラインからＥＯＲへの変化が含まれる。

【0448】

探索目的
ＧＨレベルに対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、ＧＨのベースラインからＥＯＲへの変化が含まれる。

【0449】

レスキュー治療の必要性に対するパルツソチン対プラセボの効果を評価すること。この目的についての評価項目には、治療の開始からＥＯＲまでにレスキュー治療を必要とする対象の割合が含まれる。

【0450】

安全性の目的
パルツソチン対プラセボの安全性及び認容性を評価すること。この目的についての評価項目には、重篤なＴＥＡＥ及び中止につながるＴＥＡＥを含む治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率、安全性パラメータのベースラインからの変化、ベースラインと比較した腹部（胆嚢）超音波の臨床的に有意な変化の発生率が含まれる

【0451】

オープンラベルの拡張（ＯＬＥ）についての評価項目
安全性評価項目：重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び研究薬物の中止につながるＴＥＡＥを含むＴＥＡＥの発生率、安全性パラメータの変化、残留下垂体腫瘍体積のベースラインからの変化。

【0452】

追加の有効性評価項目：ＩＧＦ－１及びＧＨレベルのベースラインからの変化、ＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを有する対象の割合、ＲＣを中止し（レスキューを通じて）、ＯＬＥに入り、次いでＯＬＥ中にＩＧＦ－１≦１．０×ＵＬＮを達成する対象の割合、許可された補助標準先端巨大症治療を受ける対象の割合。

【0453】

対象が報告した評価
対象が報告した評価には、（１）先端巨大症症状日記（ＡＳＤ）、（２）先端巨大症の生活の質（ＡｃｒｏＱｏＬ）、（３）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、（４）患者による全般的印象重症度（ＰＧＩ－Ｓ）、（５）患者による全般的印象改善度（ＰＧＩ－Ｉ）、及び（６）治療の好みのアンケートが含まれる。これらの評価は、電子デバイスを使用して完了される（対象の電子デバイス上の申請を通して、又は治験依頼者により提供されるデバイスによってのいずれか）。

【0454】

先端巨大症症状日記
対象は、無作為化対照相の持続時間に、研究薬物投与のおよそ２週間前に開始して、毎日、自宅でＡＳＤ、短い症状日記を完了するように求められる。ＡＳＤは、可能な限り一貫して、１日のおよそ同じ時間に完了されるべきである。

【0455】

ＡＳＤは、９項目（頭痛、関節痛、発汗、疲労、脚の脱力感、腫れ、しびれ又は刺痛、睡眠困難、及び短期記憶に関する質問）からなり、各々が０～１０の強度でランク付けされる。総ＡＳＤスコアは、頭痛、関節痛、発汗、疲労、脚の脱力感、腫れ、及びしびれ又は刺痛についての個々の症状の強度を加えることによって計算され、そのため、総ＡＳＤスコアは、０～７０の範囲であり得る。睡眠困難及び短期記憶に関する質問を含む全ての個々の項目スコアを収集し、個々の項目スコアリングで分析する。

【0456】

先端巨大症の生活の質アンケート
ＡｃｒｏＱｏＬは、先端巨大症を有する人々における健康関連の生活の質を評価する。アンケートは、２つのドメイン：身体的側面（８問）及び心理的側面（１４問）における２２問からなる。心理的側面のドメインは、身体的外観（７問）及び個人的関係に対する病気の影響（７問）に対処する２つのサブ尺度に分かれている。質問の各々は１～５の尺度で回答される（常に、ほとんどの場合、時々、まれに、又はまったく）。スコアが高いほど、より良好な生活の質を示す。

【0457】

ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
ＥｕｒｏＱｏＬによって開発されたＥＱ－５Ｄ－５Ｌ（５つの重症度レベルＥＱ－５Ｄ）は、幅広い健康状態に適用可能な健康評価項目の尺度として使用するための、対象によって完了される標準化された機器である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康の５つの次元：移動度、セルフケア能力、通常の活動を行う能力、疼痛及び不快感、並びに不安及びうつ病を含む。

【0458】

ＥｕｒｏＱｏＬ Ｇｒｏｕｐにより実施された定性的及び定量的研究に基づいて、各ドメインには５つの選択肢（レベル）がある：「問題なし」、「わずかな問題」、「中程度の問題」、「深刻な問題」、及び「不可能／極端な問題」。５つの全ての次元への応答は、値セットを使用することによって、単一の概要インデックス、ユーティリティ（範囲：０～１）に変換することができる。インデックス値が高いほど、より良好な健康状態を表す。

【0459】

全般的印象改善度及び重症度
ＰＧＩ－Ｉは、ベースラインと比較して特定の時点での症候性変化を測定するように設計された７ポイント尺度である。ＰＧＩ－Ｉによる治療応答は、１「非常に大幅に改善された」～７「非常に大幅に悪化した」のスコアの範囲である。スコアが低いほど改善を示す。ＰＧＩ－Ｓは、７ポイントのリッカート尺度でも評価されており、１「正常、まったく病気がない～７「最も極度の病気の中」の範囲である。スコアが高いほど、より重度の疾患を示す。

【0460】

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示の目的のみのものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7a】

【図7b】

【図8a】

【図8b】

【国際調査報告】