特表 2024-520306 加齢黄斑変性用のバイオマーカー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】加齢黄斑変性用のバイオマーカー

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240517BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20240517BHJP

   C12Q 1/6837 20180101ALI20240517BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20240517BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20240517BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20240517BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240517BHJP

   G01N 33/82 20060101ALI20240517BHJP

   C12Q 1/6883 20180101ALN20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P27/02

A61K31/4545

A61K31/397

A61K31/445

A61K31/495

A61K31/496

A61K31/40

A61K31/341

A61K31/421

A61K31/44

A61K31/415

C12Q1/6837 Z

C12Q1/6869 Z

C12Q1/686 Z

G01N33/68

G01N33/53 D

G01N33/82

G01N33/53 S

G01N33/53 M

C12Q1/6883 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023570122

(86)(22)【出願日】2022-05-20

(85)【翻訳文提出日】2024-01-15

(86)【国際出願番号】 US2022030313

(87)【国際公開番号】W WO2022246238

(87)【国際公開日】2022-11-24

(31)【優先権主張番号】63/191,739

(32)【優先日】2021-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522007141

【氏名又は名称】ビーライト バイオ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リャオ，ウェバー

(72)【発明者】

【氏名】ワン，チョン－チー アイリーン

(72)【発明者】

【氏名】リン，ユ－シン トム

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA25

2G045DA14

2G045DA36

2G045DA57

2G045FB01

2G045FB02

2G045FB03

2G045FB06

4B063QA01

4B063QA19

4B063QQ03

4B063QQ42

4B063QQ53

4B063QQ79

4B063QR32

4B063QR36

4B063QR48

4B063QR56

4B063QR57

4B063QR62

4B063QR72

4B063QS25

4B063QS33

4B063QS34

4B063QS36

4B063QX01

4B063QX02

4C084AA17

4C084NA05

4C084NA06

4C084ZA331

4C084ZA332

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA03

4C086BC02

4C086BC07

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC36

4C086BC50

4C086BC69

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZA33

(57)【要約】

【解決手段】本明細書では、加齢黄斑変性の診断に有用なバイオマーカーおよび診断法が提供される。本明細書ではまた、加齢黄斑変性を含む疾患用の処置が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

加齢黄斑変性を処置する必要がある個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、
（ａ）アッセイによって、前記個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程と、
（ｂ）前記試料が少なくともＲＢＰ４の閾値のレベルを有する場合は、前記個体のＲＢＰ４のレベルを低下させるための治療を施す工程であって、前記閾値が少なくとも２５μｇ／ｍｌである、工程と
を含み、それによって、前記個体における加齢黄斑変性を処置する、方法。

【請求項2】

ＲＢＰ４の前記閾値が３５μｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＲＢＰ４の前記閾値が２５～１００μｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ｃ）第２のアッセイによって、前記個体からの試料中のビタミンＡのレベルを判定する工程と、
ｄ）前記試料が少なくともビタミンＡの閾値のレベルを有する場合は、前記個体のビタミンＡのレベルを低下させるための治療を施す工程であって、ビタミンＡの前記閾値が少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬである、工程と
をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ビタミンＡの前記閾値が約２２５ｎｇ／ｍＬまたは約３９０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ビタミンＡの前記閾値が１５０～５００ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記第２のアッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記試料が血液試料を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記レベルが、前記血液試料に由来する血漿または血清から測定される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記レベルがＲＢＰ４の前記閾値を下回る場合は、ある期間後に黄斑変性について前記個体を再評価することの推奨を提供する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記治療が、ＲＢＰ４阻害剤または前記個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含んだ医薬組成物を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記医薬組成物が、式（Ｉ）：

【化1】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、
Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ａ_Ａは、構造：

【化2】

を有し、
式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｚ_１は、Ｎであり、
Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、
ここで、Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記化合物が構造：

【化3】

を有する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物が構造：

【化4】

を有する、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記医薬組成物が、式（ＩＩ）：

【化5】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｂは、任意選択でさらに置換されたベンゼンであり、
Ｒ_Ｂ ^１は、任意選択で置換された分岐状のＣ_３－Ｃ_６アルキル基であり、
Ｘ_Ｂ ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＨであり、
Ｘ_Ｂ ^２は、結合またはＣ_１－Ｃ_３アルキレン基であり、
環Ｂ_Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンであり、
Ｘ_Ｂ ^３は、ＣＯまたはＳＯ_２であり、
Ｒ_Ｂ ^２は、任意選択で置換された炭化水素基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヒドロキシ基、任意選択で置換されたメルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、またはハロゲン原子である、請求項１３に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物が４－（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－４－オキソ酪酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、２－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝ピリジン、４－［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］－４－オキソ酪酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］（オキソ）酢酸、もしくは｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記医薬組成物が、式（ＩＩＩ）：

【化6】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ_１－_６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたベンゼン環であり、
環Ｂ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、および（ｃ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたピペラジン環であり、
Ｒ_Ｃは、（１）任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、（２）任意選択で置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール基、（３）任意選択で置換された５員または６員の芳香族複素環基、（４）任意選択で置換されたアミノ基、（５）任意選択で置換されたカルボキシ基、または（６）任意選択で置換されたカルバモイル基である、請求項１３に記載の方法。

【請求項20】

前記化合物がＮ－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝グリシン、３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロパン酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル］（オキソ）酢酸、５－｛２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝イミダゾリジン－２，４－ジオン、［（５－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝イソオキサゾール－３－イル）オキシ］酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記医薬組成物が、式（ＩＶ）：

【化7】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｄは、１個のオキソ基により任意選択でさらに置換された５員の非芳香族複素環であり、
環Ｂ_Ｄは、１～４個の置換基により任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、
Ｘ_Ｄは、Ｏ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、Ｓ、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である、請求項１３に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物が（｛（３Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝オキシ）酢酸、（｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝スルファニル）酢酸、３－｛（２Ｒ、５Ｓ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン－２－イル｝プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記医薬組成物が、式（Ｖ）：

【化8】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｅは、ピラゾール環、ピリジン環、オキサゾール環、イミダゾール環、またはピリミジン環であり、
Ｘ_Ｅは、Ｓ、任意選択で置換されたアルキレン、またはＯであり、
Ｒ_Ｅは、水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１３に記載の方法。

【請求項24】

前記化合物が（（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル）スルファニル）酢酸、エチル（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル）ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、または３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン酸である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

加齢黄斑変性を処置する必要がある個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、
ａ）アッセイによって、前記個体からの試料中のビタミンＡのレベルを判定する工程と、
ｂ）前記試料が少なくともビタミンＡの閾値のレベルを有する場合は、前記個体のビタミンＡの前記レベルまたはＲＢＰ４のレベルを低下させるための治療を施す工程であって、前記閾値が少なくとも１５０ｎｇ／ｍｌである、工程と
を含み、それによって、前記個体における加齢黄斑変性を処置する、方法。

【請求項26】

ビタミンＡの前記閾値が約２２５ｎｇ／ｍＬまたは約３９０ｎｇ／ｍＬである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

ビタミンＡの前記閾値が１５０～５００ｎｇ／ｍＬである、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記クロマトグラフィーアッセイが高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記試料が血液試料を含む、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記レベルが、前記血液試料に由来する血漿または血清から測定される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記レベルがビタミンＡの前記閾値を下回る場合は、ある期間後に黄斑変性について前記個体を再評価することの推奨を提供する、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記治療が、ＲＢＰ４阻害剤または前記個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含んだ医薬組成物を含む、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

個体における加齢黄斑変性の可能性、重症度、または診断を評価するための方法であって、
ａ）アッセイによって、前記個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルがＲＢＰ４の閾値を上回るか否かを判定する工程と、
ｂ）前記個体の年齢および病歴を判定する工程と、
ｃ）ＲＢＰ４の前記レベルに基づいて、ならびに、任意選択で前記個体の年齢および／または病歴に基づいて、加齢黄斑変性の発症の可能性、重症度、または診断を評価する工程と
のうちの１つ以上を含み、ここで、ＲＢＰ４の前記閾値のレベルが少なくとも２５μｇ／ｍｌである、方法。

【請求項35】

前記閾値が３５μｇ／ｍｌである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記閾値が２５～１００μｇ／ｍｌである、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記方法がカラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

分類する工程がＡＲＥＤＳカテゴリーの使用を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記試料が血液試料を含む、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記レベルが、前記血液試料に由来する血漿または血清から測定される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

黄斑変性の発症の可能性を評価する工程がリスクスコアを生成することを含む、請求項３４～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記リスクスコアが閾値を上回る場合は、黄斑変性の処置用の医薬組成物を投与する、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

ＲＢＰ４の前記レベルに基づいて前記医薬組成物の用量を選択する工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記リスクスコアが閾値を下回る場合は、ある期間後に黄斑変性について前記個体を再評価することの推奨を提供する、請求項４４に記載の方法。

【請求項48】

加齢黄斑変性を処置する必要がある個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、
ａ）アッセイによって、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を判定する工程であって、前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む、工程と、
ｂ）前記１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を使用して加齢黄斑変性のリスクスコアを計算する工程と、
ｃ）前記個体における加齢黄斑変性を処置するための治療を施す工程と
を含む、方法。

【請求項49】

前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む、請求項４８または４９に記載の方法。

【請求項51】

前記個体の年齢または病歴を判定する工程をさらに含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程をさらに含む、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記治療が、前記個体に医薬組成物を投与することを含む、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記医薬組成物が、ＲＢＰ４阻害剤または前記個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記医薬組成物が、式（Ｉ）：

【化9】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、
Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ａ_Ａは、構造：

【化10】

を有し、
式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｚ_１は、Ｎであり、
Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、
Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項56】

前記医薬組成物が、構造：

【化11】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記医薬組成物が、構造：

【化12】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項58】

加齢黄斑変性の可能性を評価する必要がある個体における加齢黄斑変性の可能性を評価するための方法であって、
ａ）前記個体から得られた血液試料からタンパク質画分を抽出する工程と、
ｂ）前記血液試料から核酸画分を抽出する工程と、
ｃ）第１のアッセイによって、前記タンパク質画分からレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程と、
ｄ）第２のアッセイによって、前記核酸画分中の核酸から１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を判定する工程であって、前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む、工程と、
ｅ）ＲＢＰ４の前記レベルおよび前記１つ以上のゲノム変異体の前記対立遺伝子頻度に基づいて加齢黄斑変性の可能性を評価する工程と
を含む、方法。

【請求項59】

前記第１のアッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記レベルが、前記血液試料に由来する血漿または血清から測定される、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記個体の年齢または病歴を判定する工程をさらに含む、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む、請求項５８～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

分類する工程がＡＲＥＤＳカテゴリーの使用を含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

加齢黄斑変性の発症の可能性を評価する工程がリスクスコアを生成することを含む、請求項５８～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

加齢黄斑変性を処置する必要がある個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、
ａ）レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを提供する工程であって、前記レベルが、前記個体からの試料のタンパク質画分のアッセイによって判定される、工程と、
ｂ）１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を提供する工程であって、前記対立遺伝子頻度が、前記個体からの前記試料の核酸画分に対して実施されるアッセイによって判定され、前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む、工程と、
ｃ）ＲＢＰ４の前記レベルおよび前記１つ以上のゲノム変異体の前記対立遺伝子頻度の評価に基づいて治療を施す工程と
を含む、方法。

【請求項70】

前記試料が血液試料を含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記レベルが、前記血液試料に由来する血漿または血清から測定される、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せである、請求項６９～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記評価が加齢黄斑変性の診断を含む、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記評価がカラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つの解析をさらに含む、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記評価が前記個体の年齢または病歴をさらに含む、請求項６９～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む、請求項６９～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記１つ以上のゲノム変異体がｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む、請求項６９～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記治療が、前記個体に医薬組成物を投与することを含む、請求項６９～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記医薬組成物が、ＲＢＰ４阻害剤または前記個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記医薬組成物が、式（Ｉ）：

【化13】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、
Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ａ_Ａは、構造：

【化14】

を有し、
式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｚ_１は、Ｎであり、
Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、
ここで、Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、請求項３３、４５、５３、５４、７９、または８０に記載の方法。

【請求項82】

前記医薬組成物が、構造：

【化15】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記医薬組成物が、構造：

【化16】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項84】

前記医薬組成物が、式（ＩＩ）：

【化17】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｂは、任意選択でさらに置換されたベンゼンであり、
Ｒ_Ｂ ^１は、任意選択で置換された分岐状のＣ_３－Ｃ_６アルキル基であり、
Ｘ_Ｂ ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＨであり、
Ｘ_Ｂ ^２は、結合またはＣ_１－Ｃ_３アルキレン基であり、
環Ｂ_Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンであり、
Ｘ_Ｂ ^３は、ＣＯまたはＳＯ_２であり、
Ｒ_Ｂ ^２は、任意選択で置換された炭化水素基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヒドロキシ基、任意選択で置換されたメルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、またはハロゲン原子である、請求項３３、４５、５３、５４、７９、または８０に記載の方法。

【請求項85】

前記化合物が４－（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－４－オキソ酪酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、２－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝ピリジン、４－［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］－４－オキソ酪酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］（オキソ）酢酸、もしくは｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記医薬組成物が、式（ＩＩＩ）：

【化18】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ_１－_６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたベンゼン環であり、
環Ｂ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、および（ｃ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたピペラジン環であり、
Ｒ_Ｃは、（１）任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、（２）任意選択で置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール基、（３）任意選択で置換された５員または６員の芳香族複素環基、（４）任意選択で置換されたアミノ基、（５）任意選択で置換されたカルボキシ基、または（６）任意選択で置換されたカルバモイル基である、請求項３３、４５、５３、５４、７９、または８０に記載の方法。

【請求項87】

前記化合物がＮ－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝グリシン、３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロパン酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル］（オキソ）酢酸、５－｛２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝イミダゾリジン－２，４－ジオン、［（５－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝イソオキサゾール－３－イル）オキシ］酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記医薬組成物が、式（ＩＶ）：

【化19】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｄは、１個のオキソ基により任意選択でさらに置換された５員の非芳香族複素環であり、
環Ｂ_Ｄは、１～４個の置換基により任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、
Ｘ_Ｄは、Ｏ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、Ｓ、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である、請求項３３、４５、５３、５４、７９、または８０に記載の方法。

【請求項89】

前記化合物が（｛（３Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝オキシ）酢酸、（｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝スルファニル）酢酸、３－｛（２Ｒ、５Ｓ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン－２－イル｝プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記医薬組成物が、式（Ｖ）：

【化20】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
環Ａ_Ｅは、ピラゾール環、ピリジン環、オキサゾール環、イミダゾール環、またはピリミジン環であり、
Ｘ_Ｅは、Ｓ、任意選択で置換されたアルキレン、またはＯであり、
Ｒ_Ｅは、水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項３３、４５、５３、５４、７９、または８０に記載の方法。

【請求項91】

前記化合物が（（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル）スルファニル）酢酸、エチル（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル）ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、または３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン酸である、請求項９０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２１年５月２１日出願の米国仮特許出願第６３／１９１，７３９号の利益を主張し、当該文献の全体は、引用によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

医薬分野では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）など、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）に関連する疾患および障害の有効なリスク評価、診断、および処置の必要が存在する。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、個体における加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の存在を評価、またはＡＭＤの発症リスクを評価するために使用できるバイオマーカーが提供される。本明細書ではまた、本明細書で提供されるバイオマーカーを測定するためのアッセイが提供される。本明細書ではさらに、治療を施すことによってＡＭＤを処置する方法が提供される。

【0004】

本明細書では、必要としている個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、（ａ）アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程と、（ｂ）試料が少なくともＲＢＰ４の閾値のレベルを有する場合は、個体のＲＢＰ４のレベルを低下させるための治療を施す工程であって、閾値が少なくとも２５μｇ／ｍｌである、工程とを含み、それによって、個体における加齢黄斑変性を処置する、方法が提供される。本明細書ではさらに、ＲＢＰ４の閾値が３５μｇ／ｍｌである、方法が提供される。本明細書ではさらに、ＲＢＰ４の閾値が２５～１００μｇ／ｍｌである、方法が提供される。本明細書ではさらに、アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、ｃ）第２のアッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルを判定する工程と、ｄ）試料が少なくともビタミンＡの閾値のレベルを有する場合は、個体のビタミンＡのレベルを低下させるために治療を施す工程であって、ビタミンＡの閾値が少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬである、工程とをさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、ビタミンＡの閾値が約２２５ｎｇ／ｍＬまたは約３９０ｎｇ／ｍＬである、方法が提供される。本明細書ではさらに、ビタミンＡの閾値が１５０～５００ｎｇ／ｍＬである、方法が提供される。本明細書ではさらに、第２のアッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、試料が血液試料を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルが、血液試料に由来する血漿または血清から測定される、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルがＲＢＰ４の閾値を下回る場合は、ある期間後に黄斑変性について個体を再評価することの推奨を提供する、方法が提供される。本明細書ではさらに、治療が、ＲＢＰ４阻害剤または個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含んだ医薬組成物を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（Ｉ）：

【0005】

【化1】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、Ａ_Ａは、構造：

【0006】

【化2】

を有し、式中、α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、Ｘは、ＣまたはＮであり、Ｚ_１は、Ｎであり、Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、ここで、Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が構造：

【0007】

【化3】

を有する方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が構造：

【0008】

【化4】

を有する方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（ＩＩ）：

【0009】

【化5】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｂは、任意選択でさらに置換されたベンゼンであり、Ｒ_Ｂ ^１は、任意選択で置換された分岐状のＣ_３－Ｃ_６アルキル基であり、Ｘ_Ｂ ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＨであり、Ｘ_Ｂ ^２は、結合またはＣ_１－Ｃ_３アルキレン基であり、環Ｂ_Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンであり、Ｘ_Ｂ ^３は、ＣＯまたはＳＯ_２であり、Ｒ_Ｂ ^２は、任意選択で置換された炭化水素基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヒドロキシ基、任意選択で置換されたメルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、またはハロゲン原子である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が４－（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－４－オキソ酪酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、２－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝ピリジン、４－［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］－４－オキソ酪酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］（オキソ）酢酸、もしくは｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（ＩＩＩ）：

【0010】

【化6】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ_１－_６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたベンゼン環であり、環Ｂ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、および（ｃ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたピペラジン環であり、Ｒ_Ｃは、（１）任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、（２）任意選択で置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール基、（３）任意選択で置換された５員または６員の芳香族複素環基、（４）任意選択で置換されたアミノ基、（５）任意選択で置換されたカルボキシ基、または（６）任意選択で置換されたカルバモイル基である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物がＮ－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝グリシン、３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロパン酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル］（オキソ）酢酸、５－｛２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝イミダゾリジン－２，４－ジオン、［（５－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝イソオキサゾール－３－イル）オキシ］酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（ＩＶ）：

【0011】

【化7】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｄは、１個のオキソ基により任意選択でさらに置換された５員の非芳香族複素環であり、環Ｂ_Ｄは、１～４個の置換基により任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、Ｘ_ＤはＯ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、Ｓ、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が（｛（３Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝オキシ）酢酸、（｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝スルファニル）酢酸、３－｛（２Ｒ、５Ｓ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン－２－イル｝プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（Ｖ）：

【0012】

【化8】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｅは、ピラゾール環、ピリジン環、オキサゾール環、イミダゾール環、またはピリミジン環であり、Ｘ_Ｅは、Ｓ、任意選択で置換されたアルキレン、またはＯであり、Ｒ_Ｅは、水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が（（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル）スルファニル）酢酸、エチル（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル）ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、または３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン酸である、方法が提供される。

【0013】

本明細書では、必要としている個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルを判定する工程と、試料が少なくともビタミンＡの閾値のレベルを有する場合は、個体のビタミンＡのレベルまたはＲＢＰ４のレベルを低下させるための治療を施す工程であって、閾値が少なくとも１５０ｎｇ／ｍｌである、工程とを含み、それによって、個体における加齢黄斑変性を処置する、方法が提供される。本明細書ではさらに、ビタミンＡの閾値が約２２５ｎｇ／ｍＬまたは約３９０ｎｇ／ｍＬである、方法が提供される。本明細書ではさらに、ビタミンＡの閾値が１５０～５００ｎｇ／ｍＬである、方法が提供される。本明細書ではさらに、アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、クロマトグラフィーアッセイが高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、試料が血液試料を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルが、血液試料に由来する血漿または血清から測定される、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルがビタミンＡの閾値を下回る場合は、ある期間後に黄斑変性について個体を再評価することの推奨を提供する、方法が提供される。本明細書ではさらに、治療が、ＲＢＰ４阻害剤または個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含んだ医薬組成物を含む、方法が提供される。

【0014】

本明細書では、個体における加齢黄斑変性の可能性、重症度、または診断を評価するための方法であって、ａ）アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルがＲＢＰ４の閾値を上回るか否かを判定する工程と、ｂ）個体の年齢および病歴を判定する工程と、ｃ）ＲＢＰ４のレベルに基づいて、ならびに、任意選択で個体の年齢および／または病歴に基づいて、加齢黄斑変性の発症の可能性、重症度、または診断を評価する工程とのうちの１つ以上を含み、ここで、ＲＢＰ４の閾値レベルが少なくとも２５μｇ／ｍｌである、方法が提供される。本明細書ではさらに、閾値が３５μｇ／ｍｌである、方法が提供される。本明細書ではさらに、閾値が２５～１００μｇ／ｍｌである、方法が提供される。本明細書ではさらに、方法がカラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、分類する工程がＡＲＥＤＳカテゴリーの使用を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、試料が血液試料を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルが、血液試料に由来する血漿または血清から測定される、方法が提供される。本明細書ではさらに、黄斑変性の発症の可能性を評価する工程がリスクスコアを生成することを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、リスクスコアが閾値を上回る場合は、黄斑変性の処置用の医薬組成物を投与する、方法が提供される。本明細書ではさらに、ＲＢＰ４のレベルに基づいて医薬組成物の用量を選択する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、リスクスコアが閾値を下回る場合は、ある期間後に黄斑変性について個体を再評価することの推奨を提供する、方法が提供される。

【0015】

本明細書では、必要としている個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、ａ）アッセイによって、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を判定する工程であって、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む、工程と、ｂ）１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を使用して加齢黄斑変性のリスクスコアを計算する工程と、ｃ）個体における加齢黄斑変性を処置するための治療を施す工程とを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、個体の年齢または病歴を判定する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、治療が、個体に医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、ＲＢＰ４阻害剤または個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（Ｉ）：

【0016】

【化9】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、Ａ_Ａは、構造：

【0017】

【化10】

を有し、式中、α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、Ｘは、ＣまたはＮであり、Ｚ_１は、Ｎであり、Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、ここで、Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、構造：

【0018】

【化11】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、構造：

【0019】

【化12】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が提供される。

【0020】

本明細書では、必要としている個体における加齢黄斑変性の可能性を評価するための方法であって、ａ）個体から得られた血液試料からタンパク質画分を抽出する工程と、ｂ）血液試料から核酸画分を抽出する工程と、ｃ）第１のアッセイによって、タンパク質画分からレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程と、ｄ）第２のアッセイによって、核酸画分中の核酸から１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を判定する工程であって、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む、工程と、ｅ）ＲＢＰ４のレベルおよび１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度に基づいて加齢黄斑変性の可能性を評価する工程とを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、第１のアッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルが、血液試料に由来する血漿または血清から測定される、方法が提供される。本明細書ではさらに、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、個体の年齢または病歴を判定する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、分類する工程がＡＲＥＤＳカテゴリーの使用を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、加齢黄斑変性の可能性を評価する工程がリスクスコアを生成することを含む、方法が提供される。

【0021】

本明細書では、必要としている個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、ａ）レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを提供する工程であって、レベルが、個体からの試料のタンパク質画分のアッセイによって判定される、工程と、ｂ）１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を提供する工程であって、対立遺伝子頻度が、個体からの試料の核酸画分に対して実施されるアッセイによって判定され、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む、工程と、ｃ）ＲＢＰ４のレベルおよび１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度の評価に基づいて治療を施す工程とを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、試料が血液試料を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、レベルが、血液試料に由来する血漿または血清から測定される、方法が提供される。本明細書ではさらに、アッセイが抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せである、方法が提供される。本明細書ではさらに、抗体アッセイがＥＬＩＳＡを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、評価が加齢黄斑変性の診断を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、評価がカラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つの解析をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、評価が、個体の年齢または病歴の解析をさらに含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、１つ以上のゲノム変異体がｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、治療が、個体に医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、ＲＢＰ４阻害剤または個体の血中ＲＢＰ４濃度を低下させる化合物を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（Ｉ）：

【0022】

【化13】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、Ａ_Ａは、構造：

【0023】

【化14】

を有し、式中、α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、Ｘは、ＣまたはＮであり、Ｚ_１は、Ｎであり、Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、ここで、Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、構造：

【0024】

【化15】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、構造：

【0025】

【化16】

を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（ＩＩ）：

【0026】

【化17】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｂは、任意選択でさらに置換されたベンゼンであり、Ｒ_Ｂ ^１は、任意選択で置換された分岐状のＣ_３－Ｃ_６アルキル基であり、Ｘ_Ｂ ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＨであり、Ｘ_Ｂ ^２は、結合またはＣ_１－Ｃ_３アルキレン基であり、環Ｂ_Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンであり、Ｘ_Ｂ ^３は、ＣＯまたはＳＯ_２であり、Ｒ_Ｂ ^２は、任意選択で置換された炭化水素基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヒドロキシ基、任意選択で置換されたメルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、またはハロゲン原子である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が４－（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－４－オキソ酪酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、２－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝ピリジン、４－［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］－４－オキソ酪酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］（オキソ）酢酸、もしくは｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（ＩＩＩ）：

【0027】

【化18】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ_１－_６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたベンゼン環であり、環Ｂ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、および（ｃ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたピペラジン環であり、Ｒ_Ｃは、（１）任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、（２）任意選択で置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール基、（３）任意選択で置換された５員または６員の芳香族複素環基、（４）任意選択で置換されたアミノ基、（５）任意選択で置換されたカルボキシ基、または（６）任意選択で置換されたカルバモイル基である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物がＮ－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝グリシン、３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロパン酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル］（オキソ）酢酸、５－｛２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝イミダゾリジン－２，４－ジオン、［（５－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝イソオキサゾール－３－イル）オキシ］酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（ＩＶ）：

【0028】

【化19】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｄは、１個のオキソ基により任意選択でさらに置換された５員の非芳香族複素環であり、環Ｂ_Ｄは、１～４個の置換基により任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、Ｘ_ＤはＯ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、Ｓ、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が（｛（３Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝オキシ）酢酸、（｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝スルファニル）酢酸、３－｛（２Ｒ、５Ｓ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン－２－イル｝プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法が提供される。本明細書ではさらに、医薬組成物が、式（Ｖ）：

【0029】

【化20】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、環Ａ_Ｅは、ピラゾール環、ピリジン環、オキサゾール環、イミダゾール環、またはピリミジン環であり、Ｘ_Ｅは、Ｓ、任意選択で置換されたアルキレン、またはＯであり、Ｒ_Ｅは、水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、方法が提供される。本明細書ではさらに、化合物が（（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル）スルファニル）酢酸、エチル（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル）ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、または３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン酸である、方法が提供される。

【0030】

参照による引用
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願が、本明細書で特定される特定の目的のために引用によって本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0031】

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載される。本発明の特徴および利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を記載している以下の詳細な説明と添付の図面とを参照されたい。

【0032】

【図1】図１は、健常対照および異なる加齢性眼疾患試験（Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ：ＡＲＥＤＳ）カテゴリーにおける血漿レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）レベルのボックスプロットを示す。血漿ＲＢＰ４平均±ＳＤ（μｇ／ｍｌ）は、２９．４±７．１（対照）、３２．１±６．６（ＡＲＥＤＳ２）、３７．３±８．８（ＡＲＥＤＳ３）、および３６．１±７．８（ＡＲＥＤＳ４）である。^＊Ｐ＜０．０５。^＊＊Ｐ＜０．０１。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数形の指示対象を含む。それゆえ、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）および当業者に既知のその同等物などを含む。本明細書で分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質について範囲が使用される場合、範囲のすべての組合せおよび下位組合せならびにその中の具体的な実施態様が含まれることが意図される。用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が実験的変動内（または統計的実験誤差内）での近似値であり、それゆえ、いくつかの事例では、数または数値範囲は、記載される数または数値範囲の１％～１５％で変動することを意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある特定の実施形態では、例えば本明細書に記載される物質からなる任意の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、または「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外することは意図されていない。

【0034】

定義
本明細書や添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対の意味として示されない限り、次の用語は以下に指定する意味を持つ。

【0035】

「アミノ」は、－ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0036】

「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。

【0037】

「ニトロ」は、－ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0038】

「オキサ」は、－Ｏ－（ラジカル）を指す。

【0039】

「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。

【0040】

「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。

【0041】

「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。

【0042】

「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。

【0043】

「ヒドラジノ」は、＝Ｎ－ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0044】

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル）を指す。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｎｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残りに結合している。本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基、すなわち、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうちの１つ以上により任意選択で置換され、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0045】

「アルコキシ」は、アルキルが以上で定義されるようなアルキル鎖である、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指す。

【0046】

「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合により分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブト－１－エニル、ペント－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書で別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基、すなわち、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうちの１つ以上により任意選択で置換され、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0047】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合している。本明細書で別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基、すなわち、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうちの１つ以上により任意選択で置換され、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0048】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素、または鎖内の任意の２個の炭素を介する。ある特定の実施形態では、アルキレンは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３－Ｃ_５アルキレン）。本明細書で別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基、すなわち、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうちの１つ以上により任意選択で置換され、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0049】

「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。ある特定の実施形態では、アルケニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３－Ｃ_５アルケニレン）。本明細書で別段の定めのない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基、すなわち、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうちの１つ以上により任意選択で置換され、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0050】

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを結合させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合している。ある特定の実施形態では、アルキニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２アルキレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３－Ｃ_５アルキニレン）。本明細書で別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基、すなわち、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうちの１つ以上により任意選択で置換され、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0051】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、単環式または多環式の芳香族炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と５～１８の炭素原子からなる炭素とだけを含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従い環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が誘導される環系として、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で特に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」に含まれるものなど）は、１つ以上の置換基により任意選択で置換されたアリールラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直鎖結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0052】

「アラルキル」は、式－Ｒ^ｃ－アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは、例えばメチレンやエチレンなどの以上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。

【0053】

「アラルケニル」は、式－Ｒ^ｄ－アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｄは以上で定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0054】

「アラルキニル」は、式－Ｒ^ｅ－アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｅは以上で定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。アルキニレンラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0055】

「アラルコキシ」は、式－О－Ｒ^ｃ－アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは、例えばメチレンやエチレンなどの以上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。

【0056】

「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合環系または架橋環系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある特定の実施形態では、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合している。カルボシクリルは飽和している（つまり、Ｃ－Ｃ単結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例として、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルとして、例えばアダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で特に別段の定めの無い限り、用語「カルボシクリル」は、１つ以上の置換基により任意選択で置換されたカルボシクリルラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直鎖結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0057】

「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは以上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは、以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0058】

「カルボシクリルアルキ二ル」は、式－Ｒ^ｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは以上で定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは、以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0059】

「カルボシクリルアルコキシ」は、Ｒ^ｃが以上で定義されるようなアルキレン鎖である、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指す。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは、以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0060】

本明細書で使用される場合、「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的、および／または化学的な特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターの例として、

【0061】

【化21】

などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0062】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0063】

「フルオロアルキル」は、以上で定義されるようなアルキルラジカルを指し、該アルキルラジカルは、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなど、上で定義されるような１つ以上のフルオロラジカルにより置換される。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0064】

「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合環系または架橋環系を任意選択で含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子により分子の残りに結合している。こうしたヘテロシクリルラジカルの例として、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で特に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上の置換基により任意選択で置換された、以上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直鎖結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0065】

「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む、以上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。こうしたＮ－ヘテロシクリルラジカルの例として、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0066】

「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、以上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。こうしたＣ－ヘテロシクリルラジカルの例として、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0067】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは以上で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について以上で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0068】

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、Ｒ^ｃが以上で定義されるようなアルキレン鎖である、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について以上で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0069】

「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、３～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従い環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリールの例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６－ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で特に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、１つ以上の置換基により任意選択で置換された、以上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択でハロゲン、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直鎖結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、上記置換基のそれぞれは、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0070】

「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む、以上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。

【0071】

「Ｃ－ヘテロアリール」は、以上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。

【0072】

「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは、以上で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について以上で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0073】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、Ｒ^ｃが以上で定義されるようなアルキレン鎖である、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について以上で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について以上で定義されるように任意選択で置換される。

【0074】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、それゆえ、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態はすべて本開示により企図されていることが意図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、別段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、起こり得るすべての異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれることが意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周囲のオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった、中心環周囲の構造異性体を指す。

【0075】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡の一部の例として、以下が挙げられる。

【0076】

【化22】

【0077】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、様々な富化されたアイソトープの形態で使用され、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および／または^１４Ｃの内容物中で富化される。特定の一実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順により作ることができる。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝性安定性または有効性を改善することができ、それゆえ、医薬品の作用持続期間を増加させる。

【0078】

別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

【0079】

本開示の化合物は任意選択で、こうした化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含有する。例えば、化合物は、例えば、重水素（^２Ｈ）、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、または炭素１４（^１４Ｃ）などの同位体で標識化されてもよい。^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２５Ｉでの同位体置換がすべて企図されている。本発明の化合物の同位体変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。

【0080】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、^２Ｈ原子で置換された^１Ｈ原子の一部またはすべてを有している。重水素を含む化合物の合成方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法が挙げられる。

【0081】

重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．編、Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０ｐｐ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１、およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。

【0082】

重水素化された出発材料は容易に入手可能であり、重水素を含有する化合物の合成を行うために本明細書に記載される合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学品会社から市販されている。

【0083】

ヨードメタン－ｄ_３（ＣＤ_３Ｉ）などの求核置換反応で使用するのに適した重水素転移試薬は容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換炭素原子を反応基質に移動させるために用いられることができる。ほんの一例として、ＣＤ_３Ｉの使用が以下の反応スキームに示されている。

【0084】

【化23】

【0085】

重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ_４）などの重水素転移試薬は、還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために用いられる。ほんの一例として、ＬｉＡｌＤ_４の使用が以下の反応スキームに示されている。

【0086】

【化24】

【0087】

重水素ガスおよびパラジウム触媒は、ほんの一例として、以下の反応スキームで示されるように、不飽和の炭素－炭素結合を還元し、アリール炭素－ハロゲン結合の還元置換を行うために用いられる。

【0088】

【化25】

【0089】

一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、４個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、５個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、６個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、６個を超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、重水素原子で完全に置換されており、交換不可能な^１Ｈ水素原子を含まない。一実施形態では、重水素取込みのレベルは、重水素化合成構成要素が出発物質として使用される合成方法によって決定される。

【0090】

「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物のうちの任意の１つの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に適した塩の形態をすべて包含することが意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0091】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的またはそれ以外の点で不要なものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。それゆえ、典型的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）」）。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの実施形態では、当業者が精通している方法および技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。

【0092】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的または他の方法で不要なものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、いくつかの実施形態では、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基からの塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基からの塩として、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅらを参照されたい。

【0093】

本明細書で使用される場合、「～の処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」もしくは「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、互換的に使用される。こうした用語は、治療利益および／または予防利益を含むがこれらに限定されない、有益または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療利益」は、処置される基礎疾患の根絶または改善を意味する。同様に治療利益は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または軽減により達成される。予防利益では、組成物は、いくつかの実施形態では、特定の疾患が診断されていなくても、この疾患が進行するリスクに瀕している患者、またはこの疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。

【0094】

「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で変換されるか、または本明細書に記載される生物学的に活性な化合物への加溶媒分解により変換される化合物を指すことが意図されている。それゆえ、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されると、通常は不活性であるが、例えば、加水分解によりインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７～９、２１～２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。

【0095】

プロドラッグについての議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供されている。

【0096】

用語「プロドラッグ」は、任意の共有結合された担体を含むことも意図されており、この担体は、こうしたプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作、またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例として、活性化合物中のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩の誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0097】

加齢黄斑変性のマーカー
本明細書では、個体における加齢黄斑変性を発症するリスクを診断または評価する方法、および個体を治療する方法、ならびにこうした診断またはリスク評価に関連するバイオマーカーが提供される。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、一般的な眼の疾病であり、５０歳以上の人の視力低下の主な原因である。ＡＭＤは、網膜の中心付近にある小さな点であり、かつ、鮮明な中心視に必要な眼の部分である黄斑に損傷を与える。ＡＭＤが進行すると、視界の中心付近にぼやけた領域ができるのが一般的な症状である。時間の経過とともに、ぼやけた領域は大きくなり、対象の中心視に空白の点が生じることがある。

【0098】

ＡＭＤを予測するレチノール結合タンパク質４レベル
ある態様では、必要としている個体における加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を発症するリスクを診断または評価する方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルを判定する工程を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、診断またはリスク評価工程は、個体のＲＢＰ４のレベルを低下させるための治療を施すことなどの処置工程を伴い、それによって、個体におけるＡＭＤを処置または予防する。いくつかの実施態様では、試料中のＲＢＰ４のレベルが閾値（例えば２５μｇ／ｍＬ）を上回る場合、治療が施される。いくつかの実施態様では、個体は、試料中のＲＢＰ４のレベルが閾値（例えば２５μｇ／ｍＬ）を上回る場合、ＡＭＤを発症するリスクがあると診断または評価される。

【0099】

別の態様では、個体における加齢黄斑変性の可能性を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルがＲＢＰ４の閾値を上回ることを判定する工程と、ＲＢＰ４のレベルに基づいて黄斑変性の発症の可能性を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の発症の可能性を評価する工程は、個体のＲＢＰ４のレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0100】

別の態様では、個体における加齢黄斑変性の重症度を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルがＲＢＰ４の閾値を上回ることを判定する工程と、ＲＢＰ４のレベルに基づいて黄斑変性の重症度を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の重症度を評価する工程は、個体のＲＢＰ４のレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0101】

別の態様では、個体における加齢黄斑変性の診断を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルがＲＢＰ４の閾値を上回ることを判定する工程と、ＲＢＰ４のレベルに基づいて黄斑変性の診断を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の診断を評価する工程は、個体のＲＢＰ４のレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0102】

別の態様では、加齢黄斑変性を有する個体における投与法を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルがＲＢＰ４の閾値を上回ることを判定する工程と、ＲＢＰ４のレベルに基づいて黄斑変性の診断を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性を有する個体における投与法を評価する工程は、個体のＲＢＰ４のレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４の閾値レベルは、少なくとも２５μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４の閾値レベルは、少なくとも３０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４の閾値レベルは、少なくとも３５μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、閾値は、約２５μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、閾値は、約２５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約μｇ／ｍＬ～約μｇ／ｍＬ、約μｇ／ｍＬ～約μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、閾値は、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、閾値は、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、閾値は、最大で約３０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、または約１００μｇ／ｍＬである。

【0104】

いくつかの実施形態では、閾値は、個体の様々な特性に基づいて変動してもよい。こうした特性の非限定的な例として、人口統計学データ、性別、年齢、病歴、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病を挙げることができる。

【0105】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４のレベルが閾値を上回る場合、ＡＭＤの診断が行われる。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４のレベルが閾値を上回る場合、リスクスコアが計算される。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４のレベルが閾値を上回る場合、治療が施される。いくつかの実施形態では、治療は、ＲＢＰ４のレベルを低下させるために施される。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＲＢＰ４阻害剤を含む。ＲＢＰ４阻害剤は、本明細書で提供されるＲＢＰ４阻害剤のうちのいずれであってもよい。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４のレベルが閾値を下回る場合に、さらなる工程が取られるか、あるいはそれが推奨されてもよい。こうした閾値を下回る測定値は、依然として、個体が今後ＡＭＤを発症する何らかのリスクを有することを示してもよく、それゆえ、さらなるモニタリングが推奨されるか、あるいはＡＭＤの診断を確認または完了するためにさらなる試験が必要とされてもよい。

【0108】

さらに、いくつかの実施形態では、方法は、ＲＢＰ４のレベルに基づいてＡＭＤの発症の可能性を評価する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの発症の可能性を評価する工程は、リスクスコアを生成することを含む。いくつかの実施形態では、リスクスコアが閾値を上回る場合、ＡＭＤの処置が施される（例えば、ＲＢＰ４阻害剤による処置）。いくつかの実施形態では、リスクスコアは、本明細書で提供される測定値に基づいて、今後のある時点で個体がＡＭＤを発症する確率を反映する。

【0109】

いくつかの実施形態では、方法は、ある期間後に（例えば、ＡＭＤの発症のリスクスコアが計算されたとき、あるいはＲＢＰ４のレベルが閾値を下回るが、これ以外にＡＭＤを発症し得る指標が存在するとき）ＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、レベルまたはリスクスコアが閾値を下回る場合、ある期間後にＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。期間は、任意の適した期間であってもよい。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約３か月、約１か月～約６か月、約１か月～約９か月、約１か月～約１２か月、約１か月～約１８か月、約１か月～約２４か月、約３か月～約６か月、約３か月～約９か月、約３か月～約１２か月、約３か月～約１８か月、約３か月～約２４か月、約６か月～約９か月、約６か月～約１２か月、約６か月～約１８か月、約６か月～約２４か月、約９か月～約１２か月、約９か月～約１８か月、約９か月～約２４か月、約１２か月～約１８か月、約１２か月～約２４か月、または約１８か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、または約１８か月である。いくつかの実施形態では、期間は、最大で約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。

【0110】

再評価することの推奨として、個体のＲＢＰ４のレベルを再評価すること、あるいは本明細書で提供されるＡＭＤについての他の試験または評価のうちのいずれかを実施すること、例えば、眼の身体検査のための医師による経過観察などを含むがこれに限定されない、さらなる試験をある期間後に実施することを挙げることができる。

【0111】

いくつかの実施形態では、個体のＲＢＰ４のレベルは、アッセイによって評価される。ＲＢＰ４のレベルを測定するための任意の適したアッセイを用いることができる（例えば、抗体アッセイ、質量分析に基づくアッセイ（例えば、ＬＣ／ＭＳ）、液体クロマトグラフィーアッセイ（例えば、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ）など）。いくつかの実施形態では、アッセイは、抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、抗体アッセイを含む。いくつかの実施形態では、抗体アッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、試料は、個体からの血液試料を含む。血液試料は、不純物を除去するか、または血清および／もしくは血漿を残すなどのためにさらに処理されてもよい。いくつかの実施形態では、試料は、血漿試料または血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血清試料である。いくつかの実施形態では、レベルは、血液試料に由来する血漿または血清から測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、血液試料に由来する血漿から測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、血液試料に由来する血清から測定される。

【0113】

いくつかの実施態様では、ＡＭＤ診断の判定、ＡＭＤ発症のリスク評価、および／または治療の決定は、ＲＢＰ４のレベルに加えてさらなる考慮事項に基づいて行われる。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢および／または病歴に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の病歴に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、個体の病歴として、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病などの情報を挙げることができる。いくつかの実施形態では、判定は、個体の（例えば、個体の血液試料中の）ビタミンＡのレベルに少なくとも部分的に基づく。

【0114】

さらに、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される個体におけるＡＭＤの存在を評価するためのさらなる試験または診断法のうちのいずれかをさらに含んでもよく、これには、本明細書で提供されるゲノム変異体のうちのいずれかの存在の有無の測定、またはＡＭＤを診断するために使用できる任意の他の測定が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、方法は、加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む。分類は、本明細書で提供されるように測定されるか、または加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）分類を使用して分類するなどによって本明細書で提供される他の方法と併せて測定されるＲＢＰ４のレベルに基づいてもよい。

【0116】

ＡＭＤを予測するビタミンＡレベル
ある態様では、必要としている個体における加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を発症するリスクを診断または評価する方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルを判定する工程を含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、診断またはリスク評価工程は、個体のビタミンＡまたはＲＢＰ４のレベルを低下させるための治療を施すことなどの処置工程を伴い、それによって、個体におけるＡＭＤを処置または予防する。いくつかの実施態様では、試料中のビタミンＡのレベルが閾値（例えば１５０ｎｇ／ｍＬ）を上回る場合、治療が施される。いくつかの実施態様では、個体は、試料中のビタミンＡのレベルが閾値（例えば１５０ｎｇ／ｍＬ）を上回る場合、ＡＭＤを発症するリスクがあると診断または評価される。

【0117】

別の態様では、個体における加齢黄斑変性の可能性を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルがビタミンＡの閾値を上回ることを判定する工程と、ビタミンＡのレベルに基づいて黄斑変性の発症の可能性を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の発症の可能性を評価する工程は、個体のビタミンＡのレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0118】

別の態様では、個体における加齢黄斑変性の重症度を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルがビタミンＡの閾値を上回ることを判定する工程と、ビタミンＡのレベルに基づいて黄斑変性の重症度を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の重症度を評価する工程は、個体のビタミンＡのレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0119】

別の態様では、個体における加齢黄斑変性の診断を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルがビタミンＡの閾値を上回ることを判定する工程と、ビタミンＡのレベルに基づいて黄斑変性の診断を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の診断を評価する工程は、個体のビタミンＡのレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0120】

別の態様では、加齢黄斑変性を有する個体における投与法を評価するための方法であって、アッセイによって、個体からの試料中のビタミンＡのレベルがビタミンＡの閾値を上回ることを判定する工程と、ビタミンＡのレベルに基づいて黄斑変性の診断を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および／または病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性を有する個体における投与法を評価する工程は、個体のビタミンＡのレベル、年齢、および病歴に基づく。

【0121】

いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２２０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２２１ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２２２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２２３ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２２４ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２２５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３９０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３９１ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３９２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３９３ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３９４ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３９５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約２２５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約２２５ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、または約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約５００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、または約４５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、最大で約１７５ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約５００ｎｇ／ｍＬである。

【0122】

いくつかの実施形態では、閾値は、個体の様々な特性に基づいて変動してもよい。こうした特性の非限定的な例として、人口統計学データ、性別、年齢、病歴、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病を挙げることができる。

【0123】

いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、個体の年齢に依存する。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの閾値レベルは、青年（例えば、年齢１２～１７歳の個体）の方が成人（例えば、年齢１８歳以上）よりも低い。いくつかの実施形態では、青年のビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、成人のビタミンＡの閾値レベルは、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３９５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬである。

【0124】

いくつかの実施形態では、ビタミンＡのレベルが閾値を上回る場合、ＡＭＤの診断が行われる。いくつかの実施形態では、ビタミンＡのレベルが閾値を上回る場合、リスクスコアが計算される。

【0125】

いくつかの実施形態では、ビタミンＡのレベルが閾値を上回る場合、治療が施される。いくつかの実施形態では、治療は、ビタミンＡのレベルを低下させるために施される。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＲＢＰ４阻害剤を含む。ＲＢＰ４阻害剤は、本明細書で提供されるＲＢＰ４阻害剤のうちのいずれであってもよい。

【0126】

いくつかの実施形態では、ビタミンＡのレベルが閾値を下回る場合に、さらなる工程が取られるか、あるいはそれが推奨されてもよい。こうした閾値を下回る測定値は、依然として、個体が今後ＡＭＤを発症する何らかのリスクを有することを示してもよく、それゆえ、さらなるモニタリングが推奨されるか、あるいはＡＭＤの診断を確認または完了するためにさらなる試験が必要とされてもよい。

【0127】

さらに、いくつかの実施形態では、方法は、ビタミンＡのレベルに基づいてＡＭＤの発症の可能性を評価する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの発症の可能性を評価する工程は、リスクスコアを生成することを含む。いくつかの実施形態では、リスクスコアが閾値を上回る場合、ＡＭＤの処置が施される（例えば、ＲＢＰ４阻害剤による処置）。いくつかの実施形態では、リスクスコアは、本明細書で提供される測定値に基づいて、今後のある時点で個体がＡＭＤを発症する確率を反映する。

【0128】

いくつかの実施形態では、方法は、ある期間後に（例えば、ＡＭＤの発症のリスクスコアが計算されたとき、あるいはビタミンＡのレベルが閾値を下回るが、これ以外にＡＭＤを発症し得る指標が存在するとき）ＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、レベルまたはリスクスコアが閾値を下回る場合、ある期間後にＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。期間は、任意の適した期間であってもよい。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約３か月、約１か月～約６か月、約１か月～約９か月、約１か月～約１２か月、約１か月～約１８か月、約１か月～約２４か月、約３か月～約６か月、約３か月～約９か月、約３か月～約１２か月、約３か月～約１８か月、約３か月～約２４か月、約６か月～約９か月、約６か月～約１２か月、約６か月～約１８か月、約６か月～約２４か月、約９か月～約１２か月、約９か月～約１８か月、約９か月～約２４か月、約１２か月～約１８か月、約１２か月～約２４か月、または約１８か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、または約１８か月である。いくつかの実施形態では、期間は、最大で約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。

【0129】

再評価することの推奨として、個体のビタミンＡのレベルを再評価すること、あるいは本明細書で提供されるＡＭＤについての他の試験または評価のうちのいずれかを実施すること、例えば、眼の身体検査のための医師による経過観察などを含むがこれに限定されない、さらなる試験をある期間後に実施することを挙げることができる。

【0130】

いくつかの実施形態では、個体のビタミンＡのレベルは、アッセイによって評価される。ビタミンＡのレベルを測定するための任意の適したアッセイを用いることができる（例えば、抗体アッセイ、質量分析に基づくアッセイ（例えば、ＬＣ／ＭＳ）、液体クロマトグラフィーアッセイ（例えば、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ）など）。いくつかの実施形態では、アッセイは、抗体アッセイ、電気泳動アッセイ、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、質量分析アッセイ、マイクロアレイに基づく検出アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、シーケンシングアッセイ、免疫組織化学アッセイ、またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、抗体アッセイを含む。いくつかの実施形態では、抗体アッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、クロマトグラフィーアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、試料は、個体からの血液試料を含む。血液試料は、不純物を除去するか、または血清および／もしくは血漿を残すなどのためにさらに処理されてもよい。いくつかの実施形態では、試料は、血漿試料または血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血清試料である。いくつかの実施形態では、レベルは、血液試料に由来する血漿または血清から測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、血液試料に由来する血漿から測定される。いくつかの実施形態では、レベルは、血液試料に由来する血清から測定される。

【0132】

いくつかの実施態様では、ＡＭＤ診断の判定、ＡＭＤ発症のリスク評価、および／または治療の決定は、ビタミンＡのレベルに加えてさらなる考慮事項に基づいて行われる。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢および／または病歴に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の病歴に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、個体の病歴として、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病などの情報を挙げることができる。いくつかの実施形態では、判定は、個体の（例えば、個体の血液試料中の）ＲＢＰ４のレベルに少なくとも部分的に基づく。

【0133】

さらに、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される個体におけるＡＭＤの存在を評価するためのさらなる試験または診断法のうちのいずれかをさらに含んでもよく、これには、本明細書で提供されるゲノム変異体のうちのいずれかの存在の有無の測定、またはＡＭＤを診断するために使用できる任意の他の測定が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、方法は、加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む。分類は、本明細書で提供されるように測定されるか、または加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）分類を使用して分類するなどによって本明細書で提供される他の方法と併せて測定されるＲＢＰ４のレベルに基づいてもよい。

【0135】

ＡＭＤを予測するゲノム変異体
本明細書ではまた、個体がＡＭＤを発症する傾向を示すゲノム変異体が提供される。いくつかの実施形態では、ゲノム変異体は、個体のＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー４（ＡＢＣＡ４）をコードする遺伝子に一塩基多型（ＳＮＰ）を含む。ＡＢＣＡ４は、ヒトや他の真核生物においてＡＢＣＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＡＢＣＡ４タンパク質は、ほぼ網膜でのみ発現し、シュタルガルト病、ならびに、黄色斑眼底（ｆｕｎｄｕｓ ｆｌａｖｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）、錐体杆体ジストロフィー、網膜色素変性症、および加齢黄斑変性を含むがこれらに限定されない他の眼疾患に関連付けられる。ＡＢＣＡ４の活性減弱は、毒性のレチノイドおよびリポフスチンの過剰な蓄積に結び付けられる。こうした変異は、いくつかの事例では、対象のＤＮＡまたはＲＮＡのシーケンシングによって検出される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるゲノム変異体は、単独で、または他の因子と組み合わせて、対象がＡＭＤを発症する可能性を予測する。本明細書のゲノム変異体は、ミスセンスＳＮＰ、イントロンＳＮＰ、同義ＳＮＰ、または任意の他の種類のＳＮＰであるＳＮＰを含んでもよい。個体は、同じ対立遺伝子または異なる対立遺伝子のいずれかに、本明細書で提供されるＳＮＰのうちの１つ以上を含んでもよい。こうしたゲノム変異体およびＳＮＰの例は、以下の表Ａに見出すことができる。

【0136】

【表1】

【0137】

ある態様では、個体がＡＭＤを有するか否か、ＡＭＤを発症する可能性が高いか否かを評価する方法が本明細書で提供され、いくつかの事例では、上記ＡＭＤを処置または予防する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、アッセイによって、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を判定する工程を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を使用して加齢黄斑変性のリスクスコアを計算する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を使用して加齢黄斑変性を診断する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、個体における加齢黄斑変性を処置するための治療を施す工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、個体における加齢黄斑変性を予防するための治療を施す工程をさらに含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、方法は、アッセイによって、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を判定する工程を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも３つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも４つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも５つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも６つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のそれぞれを含む。

【0139】

いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ２２７５０２９を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ１８００７３９を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８５７を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８５６を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ１８０１５５５を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ１８０１５７４を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ３７４７９６１、ｒｓ６６６６６５２、ｒｓ１８００７１７、ｒｓ７６３１０８７１６、ｒｓ１８５６０１５９６、ｒｓ１７１１０７６１、ｒｓ６１７４８５１９、ｒｓ１８０１３５９、ｒｓ１４５７６６１４５、ｒｓ７６２５８９３９、ｒｓ２００５５１５６７、ｒｓ７５４７６５１６４、ｒｓ２０１６０２４２４、ｒｓ５６４６６１４７６、ｒｓ４１４７８３１、ｒｓ６６５７２３９、ｒｓ２２９７６３２、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１７６２１１４、ｒｓ５５８６０１５１、ｒｓ１８００５４９、ｒｓ３１１２８３１、ｒｓ４１４７８３０、ｒｓ２２９７６３４、またはｒｓ４８４７２８１のうちの少なくとも５つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のゲノム変異体を含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、表Ａからの少なくとも１つのゲノム変異体を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、表Ａからの少なくとも５つのゲノム変異体を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、表Ａからの少なくとも７つのゲノム変異体を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、表Ａからの少なくとも１０のゲノム変異体を含む。１つ以上のゲノム変異体は、表Ａからの少なくとも１５のゲノム変異体を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、表Ａからの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のゲノム変異体を含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を検出する工程は、個体の１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、個体の遺伝子の単一のコピーに存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、個体の遺伝子の複数のコピーに存在する。

【0143】

いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無を判定する工程は、個体からの遺伝物質に対してアッセイを実施することを含む。場合によっては、遺伝物質は、血液、血清、血漿、汗、毛髪、涙、尿、および当業者に既知の他の技術から得られる。いくつかの実施形態では、遺伝物質は、個体の血液、血清、または血漿から得られる。

【0144】

いくつかの実施形態では、個体から得られた試料中のゲノム変異体の存在の有無またはレベルを検出する方法は、核酸配列を検出する工程を含む。場合によっては、ｍＲＮＡ転写物の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を検出する場合などでは、核酸配列は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含む。いくつかの事例では、核酸配列は、変性ＤＮＡ分子またはその断片を含む。いくつかの事例では、核酸配列は、ゲノムＤＮＡ、増幅ＤＮＡ、環状ＤＮＡ、循環ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、またはエキソソームＤＮＡから選択されるＤＮＡを含む。いくつかの事例では、ＤＮＡは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ、変性二本鎖ＤＮＡ、合成ＤＮＡ、およびそれらの組合せである。環状ＤＮＡは、切断または断片化されてもよい。いくつかの事例では、核酸配列は、リボ核酸（ＲＮＡ）を含む。いくつかの事例では、核酸配列は、断片化ＲＮＡを含む。いくつかの事例では、核酸配列は、部分的に分解されたＲＮＡを含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、対象から得られた試料を核酸に基づく検出アッセイにかけることによって検出されるゲノム変異体が本明細書に開示される。いくつかの事例では、核酸に基づく検出アッセイは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、ゲル電気泳動（これには、例えば、ノーザンブロットまたはサザンブロットが挙げられる）、免疫化学、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、細胞化学、マイクロアレイ、またはシーケンシングを含む。いくつかの実施形態では、シーケンシング技術は、次世代シーケンシングを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ハイブリダイゼーションアッセイ、例えば、蛍光発生ｑＰＣＲ（例えば、ＴａｑＭａｎ（商標）、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ Ｉ、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ＩＩ、ＳＹＢＲ ｇｏｌｄ、臭化エチジウム、メチレンブルー、ピロニンＹ、ＤＡＰＩ、アクリジンオレンジ、Ｂｌｕｅ Ｖｉｅｗ、またはフィコエリトリン）を含み、ハイブリダイゼーションアッセイは、特定のプライマー対を用いた核酸増幅反応や、標的核酸配列に特異的な検出可能な部分または分子を含む増幅核酸プローブのハイブリダイゼーションを含む。いくつかの事例では、ｑＰＣＲアッセイで標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、約５～約３０サイクルである。いくつかの事例では、標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、少なくとも約５サイクルである。いくつかの事例では、標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、最大で約３０サイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、約５～約１０、約５～約１５、約５～約２０、約５～約２５、約５～約３０、約１０～約１５、約１０～約２０、約１０～約２５、約１０～約３０、約１５～約２０、約１５～約２５、約１５～約３０、約２０～約２５、約２０～約３０、または約２５～約３０サイクルである。ＴａｑＭａｎ（商標）方法では、プローブは、フルオロフォアおよびクエンチャーを含む加水分解プローブであってもよく、標的核酸にハイブリダイズされるとＤＮＡポリメラーゼによって加水分解される。場合によっては、閾値に達する増幅サイクルの数が３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、または２０サイクル未満である場合、標的核酸の存在が判定される。いくつかの事例では、ハイブリダイゼーションは、標準的なＰＣＲ緩衝液では、標準的なハイブリダイゼーション温度、例えば約３５°Ｃ～約６５°Ｃで起こってもよい。

【0146】

さらなる例示的な核酸に基づく検出アッセイは、ビーズ、マルチウェルプレート、または他の基板にコンジュゲートされた核酸プローブ、あるいはその他の方法で固定された核酸プローブの使用を含み、ここで、核酸プローブは、標的核酸配列でハイブリダイズするように構成されている。いくつかの事例では、核酸プローブは、本明細書に記載される（ＰＲＳの）１つ以上の遺伝子産物に特異的である。いくつかの事例では、バイオマーカーに特異的な核酸プローブは、バイオマーカーのポリヌクレオチド配列に対して十分に相補的な核酸プローブ配列を含む。いくつかの事例では、バイオマーカーは、転写されたポリヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、核酸プローブは、例えば、長さが少なくとも約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０のヌクレオチドであり、かつ、標準的なハイブリダイゼーション条件下で標的核酸配列に特異的にハイブリダイズするのに十分であるオリゴヌクレオチドなどの完全長ｃＤＮＡまたはその一部であってもよい。いくつかの実施形態では、標的核酸配列を固体表面に固定し、例えば、単離した標的核酸配列をアガロースゲルで泳動し、標的核酸配列をゲルからニトロセルロースなどの膜に転写することによってプローブと接触させる。いくつかの実施形態では、プローブを固体表面に、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製の遺伝子チップアレイに固定し、標的核酸配列と接触させる。

【0147】

いくつかの実施形態では、用語「プローブ」は、核酸に言及する場合、具体的に意図される標的核酸配列に選択的に結合することができる任意の核酸分子を指す。いくつかの事例では、プローブは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色分析用タグ、または当技術分野で既知の他も標識もしくはタグで標識されるように特異的に設計される。いくつかの事例では、蛍光標識は、フルオロフォアを含む。いくつかの事例では、フルオロフォアは、芳香族または複素芳香族化合物である。いくつかの事例では、フルオロフォアは、ピレン、アントラセン、ナフタレン、アクリジン、スチルベン、ベンゾオキサアゾール（ｂｅｎｚｏｘａａｚｏｌｅ）、インドール、ベンゾインドール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、シアニン（ｃａｎｉｎｅ）、カルボシアニン、サリチレート、アントラニレート、キサンテン系色素、クマリンである。例示的なキサンテン色素として、例えば、フルオレセイン色素およびローダミン色素が挙げられる。フルオレセイン色素およびローダミン色素として、６－カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、２’７’－ジメトキシ－４’５’－ジクロロ－６－カルボキシフルオレセイン（ＪＯＥ）、テトラクロロフルオレセイン（ＴＥＴ）、６－カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ；Ｎ’－テトラメチル－６－カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、適した蛍光プローブとして、アルファ位またはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素が挙げられる。例えば、ナフチルアミノ化合物として、１－ジメチルアミノナフチル－５－スルホン酸、１－アニリノ－８－ナフタレンスルホン酸および２－ｐ－トルイジニル－６－ナフタレンスルホン酸、５－（２’－アミノエチル）アミノナフタレン－１－スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）が挙げられる。例示的なクマリンとして、例えば、３－フェニル－７－イソシアナトクマリン、９－イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン、Ｎ－（ｐ－（２－ベンゾオキサゾリル）フェニル）マレイミド、例えば、インドジカルボシアニン３（Ｃｙ３）、インドジカルボシアニン５（Ｃｙ５）、インドジカルボシアニン５．５（Ｃｙ５．５）、３－（－カルボキシ－ペンチル）－３’－エチル－５，５’－ジメチルオキサカルボシアニン（ＣｙＡ）などのシアニン類、１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ－キサンテノ［２，３，４－ｉｊ：５，６，７－ｉ’ｊ’］ジキノリジン－１８－イウム、９－［２（もしくは４）－［［［６－［２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）オキシ］－６－オキソヘキシル］アミノ］スルファニル］－４（もしくは２）－スルホフェニル］－２，３，６，７，１２，１３，１６，１７－オクタヒドロ－分子内塩（ＴＲもしくはＴｅｘａｓ Ｒｅｄ）、またはＢＯＤＩＰＹＴＭ色素が挙げられる。場合によっては、プローブは、色素標識としてＦＡＭを含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体を検出する工程は、対象からの試料から得られた遺伝物質を配列決定することを含む。配列決定は、単一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ポロニーシーケンシング、ライゲーションシーケンシング、可逆的ターミネーターシーケンシング、プロトン検出シーケンシング、イオン半導体シーケンシング、ナノポアシーケンシング、電子シーケンシング、パイロシーケンシング、マクサム・ギルバートシーケンシング、連鎖停止（例えば、サンガー）シーケンシング、＋Ｓシーケンシング、または合成シーケンシングを含むがこれらに限定されない任意の適切な配列決定技術を用いて実施できる。また、配列決定法として、次世代シーケンシング、例えば、イルミナシーケンシング（例えば、Ｓｏｌｅｘａ）、Ｒｏｃｈｅ ４５４シーケンシング、イオントレント（Ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ）シーケンシング、およびＳＯＬｉＤシーケンシングなどの最新の配列決定技術も挙げられる。場合によっては、次世代シーケンシングは、ハイスループットシーケンシング法を含む。当業者が利用可能なさらなる配列決定法が用いられてもよい。

【0149】

いくつかの実施形態では、個体において本明細書で提供されるゲノム変異体が特定される場合に、治療が施される。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＲＢＰ４のレベルを低下させるために施される。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＲＢＰ４阻害剤を含む。ＲＢＰ４阻害剤は、本明細書で提供されるＲＢＰ４阻害剤のうちのいずれであってもよい。

【0150】

さらに、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される個体におけるＡＭＤの存在を評価するためのさらなる試験または診断法のうちのいずれかをさらに含んでもよく、これには、ＲＢＰ４のレベルの測定および本明細書で提供されるような閾値との比較、ビタミンＡのレベルの測定および本明細書で提供されるような閾値との比較、またはＡＭＤを診断するために使用できる任意の他の測定が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、方法はまた、個体の年齢および病歴を判定する工程を含む。それゆえ、いくつかの実施形態では、黄斑変性の発症の可能性を評価する工程は、１つ以上のゲノム変異体の存在、個体の年齢、および病歴に基づく。

【0152】

いくつかの実施形態では、ＡＭＤ診断の判定、ＡＭＤ発症のリスク評価、または処置の決定は、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無に加えてさらなる考慮事項に基づいて行われる。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢および／または病歴に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の病歴に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、個体の病歴として、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病などの情報を挙げることができる。

【0153】

いくつかの実施形態では、個体において本明細書で提供される１つ以上のゲノム変異体を特定しても、治療による即座の介入を必ずしも必要としないが、ＡＭＤの発症またはＡＭＤの発症を示す関連症状についてモニタリングを増やすよう推奨することを主治医に促してもよい。いくつかの実施形態では、方法は、ある期間後にＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、レベルまたはリスクスコアが閾値を下回る場合、ある期間後にＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。期間は、任意の適した期間であってもよい。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約３か月、約１か月～約６か月、約１か月～約９か月、約１か月～約１２か月、約１か月～約１８か月、約１か月～約２４か月、約３か月～約６か月、約３か月～約９か月、約３か月～約１２か月、約３か月～約１８か月、約３か月～約２４か月、約６か月～約９か月、約６か月～約１２か月、約６か月～約１８か月、約６か月～約２４か月、約９か月～約１２か月、約９か月～約１８か月、約９か月～約２４か月、約１２か月～約１８か月、約１２か月～約２４か月、または約１８か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、または約１８か月である。いくつかの実施形態では、期間は、最大で約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。また、期間は、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、またはそれ以上などのより長い時間であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの発症について個体を定期的にモニタリングすることが推奨されてもよい。

【0154】

再評価することの推奨として、個体のＲＢＰ４のレベルを評価すること、あるいは本明細書で提供されるＡＭＤについての他の試験または評価のうちのいずれかを実施すること、例えば、眼の身体検査のための医師による経過観察などを含むがこれに限定されない、さらなる試験をある期間後に実施することを挙げることができる。

【0155】

さらに、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される個体におけるＡＭＤの存在を評価するためのさらなる試験または診断法のうちのいずれかをさらに含んでもよく、これには、ＲＢＰ４のレベルの測定および本明細書で提供されるような閾値との比較、ビタミンＡのレベルの測定および本明細書で提供されるような閾値との比較、またはＡＭＤを診断するために使用できる任意の他の測定が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、方法は、加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む。分類は、本明細書で提供されるように測定されるか、または加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）分類を使用して分類するなどによって本明細書で提供される他の方法と併せて測定されるＲＢＰ４のレベルに基づいてもよい。

【0157】

ＡＭＤを予測するＲＢＰ４レベル／ビタミンＡレベルと、ゲノム変異体との組合せ
本明細書で提供されるバイオマーカーレベル（例えば、ＲＢＰ４および／またはビタミンＡの血中濃度）およびゲノム変異体（例えば、ＡＢＣＡ４変異体）はまた、診断、リスクスコア、個体におけるＡＭＤの処置について推奨を提供するために、同時にプローブされてもよい。いくつかの実施形態では、この組合せ手法は、いずれかの方法単独よりも信頼性が高い診断またはリスクスコアをもたらす。いくつかの実施形態では、これによって、個体からの単一の試料（例えば、血液試料）から診断またはリスクスコアが計算できるので、眼に対してより侵襲的な身体検査を行うことなく、ＡＭＤの特定の診断またはリスク評価が可能になる。

【0158】

一態様では、必要としている個体における加齢黄斑変性の可能性を評価するための方法であって、個体から血液試料を得る工程と、血液試料からタンパク質画分を抽出する工程と、血液試料から核酸画分を抽出する工程と、第１のアッセイによって、タンパク質画分からレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルおよび／またはビタミンＡのレベルを判定する工程と、第２のアッセイによって、核酸画分中の核酸から１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を判定する工程と、ＲＢＰ４のレベルおよび／またはビタミンＡのレベルならびに１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度に基づいて加齢黄斑変性の可能性を評価する工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む。

【0159】

一態様では、必要としている個体における加齢黄斑変性を処置するための方法であって、ａ）レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）のレベルおよび／またはビタミンＡのレベルを提供する工程であって、レベルが、個体からの試料のタンパク質画分のアッセイによって判定される、工程と、ｂ）１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度を提供する工程であって、対立遺伝子頻度が、個体からの試料の核酸画分に対して実施されるアッセイによって判定される、工程と、ｃ）ＲＢＰ４のレベルおよび／またはビタミンＡのレベルならびに１つ以上のゲノム変異体の対立遺伝子頻度の評価に基づいて治療を施す工程とを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲノム変異体は、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、またはｒｓ１８０１５７４のうちの少なくとも１つを含む。

【0160】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４のレベルは、本明細書の別の箇所で提供されるようなＲＢＰ４の閾値と比較される。本明細書で提供されるＲＢＰ４の閾値のいずれかが、ゲノム変異体の検出と併せて診断法／評価プロトコルで使用されてもよい。さらに、本明細書で提供される試料中のＲＢＰ４のレベルを判定するために使用される方法またはアッセイのいずれも、ＡＭＤの診断、ＡＭＤ発症のリスク評価、またはＡＭＤの処置の決定がゲノム変異体とＲＢＰ４レベルとの組合せに基づく方法に同様に適用可能である。

【0161】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無の検出を提供する。本明細書で提供されるゲノム変異体の任意の組合せまたは任意の数の評価は、本明細書で提供されるＡＭＤの診断、リスク評価、または処置を行う際に、ＲＢＰ４のレベルによって提供される情報と併せて使用できる。

【0162】

ＲＢＰ４レベルおよびゲノム変異体の両方が測定される実施形態では、アッセイによって、ＲＢＰ４レベルを測定する工程と、第２のアッセイによって、１つ以上のゲノム変異体の存在の有無（またはその対立遺伝子頻度）を判定する工程は、個体に由来する複数の試料に対して実施される。いくつかの実施形態では、アッセイおよび第２のアッセイは、同じ試料に対して実施される。いくつかの実施形態では、アッセイおよび第２のアッセイは、個体に由来する複数の異なる試料に対して実施される。複数の試料は、個体から同時に採取される必要はなく、同じ種類のものである必要もない。いくつかの実施形態では、アッセイおよび第２のアッセイは、個体に由来する同じ試料に対して実施される。いくつかの実施形態では、アッセイおよび第２のアッセイは、個体からの２つの別個の試料に対して実施される。いくつかの実施形態では、２つの別個の試料は、同じ種類の試料（例えば、血液試料）である。いくつかの実施形態では、２つの別個の試料は、異なる種類の試料（例えば、血液試料および尿試料）である。いくつかの実施形態では、２つの別個の試料は、２つの血液試料である。２つの別個の試料は、個体から同時に採取される必要はない。いくつかの実施形態では、２つの別個の試料は、個体から同時に採取される。いくつかの実施形態では、２つの別個の試料は、異なる時間に採取される。いくつかの実施形態では、２つの別個の試料は、最大で約１日、最大で約２日、最大で約３日、最大で約１週間、最大で約２週間、最大で約１か月、最大で約２か月、最大で約３か月、または最大で約６か月離して採取される。

【0163】

本明細書で提供される、ＲＢＰ４レベルの測定またはゲノム変異体の存在の有無に基づく方法が、個体におけるＡＭＤの存在を確かめるためのさらなる試験または診断法をさらに含んでもよいように、ＲＢＰ４レベルおよびゲノム変異体の存在の有無を両方とも利用する方法についても同様である。いくつかの実施形態では、診断、リスク評価、または治療の決定は、対象の年齢および病歴などのさらなる基準にさらに基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢および／または病歴に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の病歴に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、個体の病歴として、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病などの情報を挙げることができる。

【0164】

さらに、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される個体におけるＡＭＤの存在を評価するためのさらなる試験または診断法のうちのいずれかをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、方法は、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つを実施する工程をさらに含む。

【0165】

いくつかの実施形態では、方法は、加齢黄斑変性の進行度を分類する工程をさらに含む。分類は、本明細書で提供されるように測定されるか、または加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）分類を使用して分類するなどによって本明細書で提供される他の方法と併せて測定されるＲＢＰ４のレベルに基づいてもよい。

【0166】

いくつかの実施形態では、リスクスコアは、本明細書で提供される測定値に基づいて、今後のある時点で個体がＡＭＤを発症する確率を反映する。

【0167】

いくつかの実施形態では、個体において本明細書で提供される１つ以上のゲノム変異体が特定され、レベルまたはＲＢＰ４が測定されても、治療による即座の介入を必ずしも必要としないが、ＡＭＤの発症またはＡＭＤの発症を示す関連症状についてモニタリングを増やすよう推奨することを主治医に促してもよい。いくつかの実施形態では、方法は、ある期間後にＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、レベルまたはリスクスコアが閾値を下回る場合、ある期間後にＡＭＤについて個体を再評価することの推奨を提供する工程を含む。期間は、任意の適した期間であってもよい。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月～約３か月、約１か月～約６か月、約１か月～約９か月、約１か月～約１２か月、約１か月～約１８か月、約１か月～約２４か月、約３か月～約６か月、約３か月～約９か月、約３か月～約１２か月、約３か月～約１８か月、約３か月～約２４か月、約６か月～約９か月、約６か月～約１２か月、約６か月～約１８か月、約６か月～約２４か月、約９か月～約１２か月、約９か月～約１８か月、約９か月～約２４か月、約１２か月～約１８か月、約１２か月～約２４か月、または約１８か月～約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも約１か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、または約１８か月である。いくつかの実施形態では、期間は、最大で約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月である。また、期間は、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、またはそれ以上などのより長い時間であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの発症について個体を定期的にモニタリングすることが推奨されてもよい。

【0168】

再評価することの推奨として、個体のＲＢＰ４のレベルを評価すること、あるいは本明細書で提供されるＡＭＤについての他の試験または評価のうちのいずれかを実施すること、例えば、眼の身体検査のための医師による経過観察などを含むがこれに限定されない、さらなる試験をある期間後に実施することを挙げることができる。

【0169】

いくつかの実施形態では、個体において本明細書で提供されるゲノム変異体が特定される場合に、治療が施される。いくつかの実施形態では、治療は、個体のＲＢＰ４のレベルを低下させるために施される。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、個体に医薬化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＲＢＰ４阻害剤を含む。ＲＢＰ４阻害剤は、本明細書で提供されるＲＢＰ４阻害剤のうちのいずれであってもよい。

【0170】

ＡＭＤの予測または診断のためのさらなる考慮事項
いくつかの実施形態では、ＡＭＤ診断の判定、ＡＭＤ発症のリスク評価、または処置の決定は、対象のＲＢＰ４のレベルの測定および／または本明細書で提供されるゲノム変異体の存在の有無の判定に加えて任意選択で実施できるさらなる試験に基づいて行われる。それゆえ、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供されるＡＭＤを示すバイオマーカーと併せて使用されるさらなる試験をさらに提供してもよい。

【0171】

本明細書で提供される方法は、個体におけるＡＭＤの存在またはＡＭＤ発症のリスクを評価するために使用されるさらなる試験をさらに含んでもよい。カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、およびマイクロペリメトリーを含む様々なこうしたさらなる試験および診断が当技術分野で既知である。

【0172】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、カラー眼底撮影、眼底自発蛍光、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、またはマイクロペリメトリーのうちの少なくとも１つの解析をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、カラー眼底撮影の解析をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、眼底自発蛍光の解析をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、マイクロペリメトリーをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＡＭＤの診断、ＡＭＤ発症のリスク評価、またはＡＭＤの治療の決定は、これらの評価のうちの１つに少なくとも部分的に基づく。

【0173】

さらに、本明細書で提供される方法はまた、個体の年齢または病歴を判定する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態では、判定は、個体の年齢に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、判定は、個体の病歴に少なくとも部分的に基づく。いくつかの実施形態では、個体の病歴として、眼の疾病による以前の診断、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身長、体重、肥満、高脂血症、高血糖症、高血圧症、真性糖尿病、心血管疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患を含む全身疾病などの情報を挙げることができる。

【0174】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、ＡＭＤの進行度を分類する工程を含む。いくつかの実施形態では、分類は、加齢性眼疾患試験研究カテゴリーに基づく［Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇ． Ｔｈｅ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ （ＡＲＥＤＳ）： ｄｅｓｉｇｎ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． ＡＲＥＤＳ ｒｅｐｏｒｔ ｎｏ． １． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ． １９９９；２０（６）：５７３－６００） （ＡＲＥＤＳ）］。ＡＲＥＤＳカテゴリーとして、カテゴリー１（少数（１～１５個）の小型（６３μｍ未満）のドルーゼンがあるか、またはドルーゼンがなく、色素変化がないものとして定義される）、カテゴリー２（片眼もしくは両眼に多数の小型のドルーゼンと少数の中型（６３～１２４μｍ）のドルーゼンがあるか、および／または色素変化があることを特徴とする初期ＡＭＤ）、カテゴリー３（片眼もしくは両眼に広範囲に及ぶ（軟性が２０個あるか、または軟性がなく６５個の硬性がある）中型のドルーゼンがあるか、１個の大型（１２５μｍ超）のドルーゼンがあるか、および／または黄斑を含まない地図状萎縮があることを特徴とする中期ＡＭＤ）、およびカテゴリー４（片眼に黄斑を含む地図状萎縮を伴う進行した非滲出型からなる進行した片側性ＡＭＤ、または脈絡膜血管新生を伴う滲出型からなる進行した片側性ＡＭＤ）が挙げられる。

【0175】

ＲＢＰ４阻害化合物、および血中のＲＢＰ４を低下させる化合物
いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害化合物、血中のＲＢＰ４レベルを低下させる化合物、および上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＲＢＰ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、血中のＲＢＰ４レベルを低下させる。本化合物および本組成物は、ＲＰＢ４の阻害や、加齢黄斑変性を含む様々な障害の処置に有用である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される方法を用いてＡＭＤと診断した際に、または個体がＡＭＤを発症するリスクがあると評価した際に、個体に、本明細書で提供されるものなどのＲＢＰ４阻害化合物を含む治療を施す。ＲＢＰ４阻害化合物の例は、米国特許出願公開第２０１０／０２９２２０６、国際公開第２０１０／１１９９９２、米国特許出願公開第２０１１／０２５１１８７、米国特許出願公開第２０１８／０２３７４０４、米国特許第１０，２７３，２４３、米国特許第８，９８０，９２４、米国特許第９，６３７，４５０、米国特許第９，９４４，６４４、米国特許第９，９３８，２９１、米国特許第１０，０７２，０１６、国際公開第２０１８／２３２１５４に見出すことができ、当該文献のそれぞれは、引用によって組み込まれる。

【0176】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）

【0177】

【化26】

の構造を有する、加齢黄斑変性を処置する際に使用するためのＲＢＰ４阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体について記載しており、
式中、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲ_Ａ ^７、－ＣＯＮ（Ｒ_Ａ ^７）_２、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）－ＣＮ、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）－ＯＲ_Ａ ^７、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）－Ｎ（Ｒ_Ａ ^７）_２、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）Ｎ（Ｒ_Ａ ^８）－ＣＯＲ_Ａ ^７、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ ^７）_２、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）－ＳＯ_２Ｒ_Ａ ^７、任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）Ｎ（Ｒ_Ａ ^８）－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ ^７）_２、または任意選択で置換された（Ｃ_０－Ｃ_４アルキレン）Ｎ（Ｒ_Ａ ^８）－ＳＯ_２Ｒ_Ａ ^７であり、
Ｒ_Ａ ^７はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ_Ａ ^１１基が、それらが結合している窒素と一体となって、任意選択で置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ_Ａ ^８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルから選択され、
Ｒ_Ａ ^６は、－Ｈ、－ＯＨ、任意選択で置換されたアルキル、またはハロゲンであり、
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａ_Ａは、構造：

【0178】

【化27】

を有し、
式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、
Ｘは、Ｃであり、
Ｚ_１は、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ_２は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ_Ａ ^９であり、
Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、またはオキセタンであり、
Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の縮合環構造である。

【0179】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：

【0180】

【化28】

、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、ここで、Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２、Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４、およびＲ_Ａ ^５のうちの２個以上は、Ｈ以外であり、
Ｒ_Ａ ^６は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ａ_Ａは、構造：

【0181】

【化29】

を有し、
式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合には、それぞれが結合であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｚ_１は、Ｎであり、
Ｚ_２は、ＮまたはＮＲ_Ａ ^９であり、
Ｒ_Ａ ^９は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｂ_Ａは、置換または非置換の５員、６員、または７員の環構造である、方法が提供される。

【0182】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンである。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（４－（３－フルオロ－２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（４－（３－フルオロ－２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（６－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ネオペンチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－ネオペンチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；メチル ３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；１－（３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（６－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチルブタン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；２－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）酢酸；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（５－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフル
オロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル；メチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（６－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（５－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル；１－（３－（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ２－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アセテート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－
（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；（６，６－ジメチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６，６－ジオキシド－１，４，５，７－テトラヒドロチオピラノ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（（クロロメチル）スルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－オン；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－オン；６－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－オン；５－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－オン；（５，５－ジオキシド－１，４，６，７－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－６－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（１－エチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（５－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソブチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）ブタン－１－オン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；（５－（イソプロピルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソブチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（エチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル；（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン
；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－５－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－６－（メチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（１－メチル－５，５－ジオキシド－１，４，６，７－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１，６，６－トリメチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；（６－（イソプロピルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（エチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；２－メトキシ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；（１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（イソブチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）ブタン－１－オン；（６－イソブチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（４－ヒドロキシ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン；１－（３－（４－ヒドロキシ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ネオペンチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（５－（シクロプロピルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）－３－メチルブタン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ピコリノイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボニトリル；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（５－ベンゾイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（４－（
３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－イソニコチノイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ニコチノイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５，５－ジオキシド－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４，６－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－５－（メチルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メトキシ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（５－（２－メトキシエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－（オキセタン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソブチルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソプロピルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（エチルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（５－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メチルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソブチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソプロピル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－エチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）ブタン－１－オン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メトキシメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（５，５－ジオキシド－４，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－チエピノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソブチルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）ブタン－１－オン；（５－イソブチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソプロピルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（１－エチル－５－（メチルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（５－（メトキシメチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）
（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソプロピル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（エチルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－エチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メチルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（５－（２－メトキシエチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メトキシ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－（オキセタン－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピリミジン－４－カルボン酸；メチル ６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピリミジン－４－カルボキシレート；Ｎ－（シクロプロピルスルファニル）－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；Ｎ－（フェニルスルファニル）－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；Ｎ－（メチルスルファニル）－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；４－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；４－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，７－ジヒドロイソチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（４，５，６，７－テトラヒドロイソチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４，５，６，７－テトラヒドロイソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，７－ジヒドロイソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（４，５，６，７－テトラヒドロイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ベンゾ［ｃ］イソチアゾール－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロイソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタン－１－オン；ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（３－メチルオキセタン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；オキセタン－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－（２－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（テトラヒドロチオフェン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート；ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート２－（２－オキソ－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニルスルファメート；（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－（Ｒ）－１－（２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－モルホリノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフル
オロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－モルホリノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－インドール－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ピラジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチルピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ピリダジン－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ピリダジン－４－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸；または３－オキソ－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸である。

【0183】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）

【0184】

【化30】

の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、加齢黄斑変性を処置する際に使用するためのＲＢＰ４阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体について記載しており、
式中、
環Ａ_Ｂは、任意選択でさらに置換されたベンゼンであり、
Ｒ_Ｂ ^１は、任意選択で置換された分岐状のＣ_３－_６アルキル基であり、
Ｘ_Ｂ ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＨであり、
Ｘ_Ｂ ^２は、結合またはＣ_１－Ｃ_３アルキレン基であり、
環Ｂ_Ｂは、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンであり、
Ｘ_Ｂ ^３は、ＣＯまたはＳＯ_２であり、
Ｒ_Ｂ ^２は、置換基である。

【0185】

いくつか実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、構造：

【0186】

【化31】

、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中、
環Ａ_Ｂは、任意選択でさらに置換されたベンゼンであり、
Ｒ_Ｂ ^１は、任意選択で置換された分岐状のＣ_３－Ｃ_６アルキル基であり、
Ｘ_Ｂ ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＨであり、
Ｘ_Ｂ ^２は、結合またはＣ_１－Ｃ_３アルキレン基であり、
環Ｂ_Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンであり、
Ｘ_Ｂ ^３は、ＣＯまたはＳＯ_２であり、
Ｒ_Ｂ ^２は、任意選択で置換された炭化水素基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヒドロキシ基、任意選択で置換されたメルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、またはハロゲン原子である。

【0187】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、４－（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）アゼチジン－１－イル）－４－オキソ酪酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、２－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝ピリジン、４－［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］－４－オキソ酪酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、３－｛３－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロパン酸、｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］（オキソ）酢酸、もしくは｛４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0188】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）

【0189】

【化32】

の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、加齢黄斑変性を処置する際に使用するためのＲＢＰ４阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体について記載しており、
式中、
環Ａ_Ｃは、任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、
環Ｂ_Ｃは、任意選択でさらに置換されたピペラジン環であり、
Ｒ_Ｃは、置換基である。

【0190】

いくつか実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、構造：

【0191】

【化33】

、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中、
環Ａ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ_１－_６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたベンゼン環であり、
環Ｂ_Ｃは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、および（ｃ）１～３個のハロゲン原子により任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択される１～３個の置換基により任意選択で置換されたピペラジン環であり、
Ｒ_Ｃは、（１）任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、（２）任意選択で置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール基、（３）任意選択で置換された５員または６員の芳香族複素環基、（４）任意選択で置換されたアミノ基、（５）任意選択で置換されたカルボキシ基、または（６）任意選択で置換されたカルバモイル基である。

【0192】

いくつか実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎ－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝グリシン、３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロパン酸、［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル］（オキソ）酢酸、５－｛２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝イミダゾリジン－２，４－ジオン、［（５－｛［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝イソオキサゾール－３－イル）オキシ］酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0193】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＶ）

【0194】

【化34】

の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、加齢黄斑変性を処置する際に使用するためのＲＢＰ４阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体について記載しており、
式中、
環Ａ_Ｄは、１個の置換基により任意選択でさらに置換された５員の非芳香族複素環であり、
環Ｂ_Ｄは、任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、
Ｘ_Ｄは、結合、Ｏ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、Ｓ、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である。

【0195】

いくつか実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、構造：

【0196】

【化35】

、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中、
環Ａ_Ｄは、１個のオキソ基により任意選択でさらに置換された５員の非芳香族複素環であり、
環Ｂ_Ｄは、１～４個の置換基により任意選択でさらに置換されたベンゼン環であり、
Ｘ_Ｄは、Ｏ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、Ｓ、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である。

【0197】

いくつか実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、（｛（３Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝オキシ）酢酸、（｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝スルファニル）酢酸、３－｛（２Ｒ、５Ｓ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン－２－イル｝プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0198】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｖ）

【0199】

【化36】

の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、加齢黄斑変性を処置する際に使用するためのＲＢＰ４阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体について記載しており、
式中、
環Ａ_Ｅは、任意選択でさらに置換された単環式の窒素含有芳香族複素環であり、
Ｘ_Ｅは、ＣＨ_２またはＯであり、
Ｒ_Ｅは、水素原子またはＣ_１－_６アルキル基である。

【0200】

いくつか実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、構造：

【0201】

【化37】

、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中、
環Ａ_Ｅは、ピラゾール環、ピリジン環、オキサゾール環、イミダゾール環、またはピリミジン環であり、
Ｘ_Ｅは、Ｓ、任意選択で置換されたアルキレン、またはＯであり、
Ｒ_Ｅは、水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。

【0202】

いくつか実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、（（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル）スルファニル）酢酸、エチル（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、（（６－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル）ピリジン－３－イル）スルファニル）酢酸、または３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン酸である。

【0203】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、表Ｂに提示されるＲＢＰ４阻害剤である。

【0204】

【表2-1】

【0205】

【表2-2】

【0206】

【表2-3】

【0207】

【表2-4】

【0208】

化合物の調製
本明細書で記載される化学反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。

【0209】

本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製について記載する記事に対する言及を提供する、適切な参考図書や論説は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２．を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；８巻にわたる“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ；５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；および、７３巻にわたる“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを含む。

【0210】

代替的に、特定の類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって識別される（詳細については、ワシントンＤＣの米国化学学会にお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物の製薬塩の調製と選択のための基準は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２にある。

【0211】

レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）
血中の唯一のレチノール輸送体であるレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）は、脂肪細胞および肝臓から分泌される。ＲＢＰ４のレベルを下げると、加齢黄斑変性または乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性などの疾患において視力低下につながるリポフシンの蓄積を低減することになり得る。いくつかの事例では、ＲＢＰ４を低下させることは、網膜におけるリポフスチンの蓄積を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および製剤は、血清または血漿ＲＢＰ４を低下させ、したがって、網膜におけるリポフスチンの過剰蓄積による視力低下を遅延または停止させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および製剤は、血清または血漿ＲＢＰ４を低下させ、したがって、加齢黄斑変性による視力低下を遅延または停止させる。

【0212】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％低下する。

【0213】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％低下する。

【0214】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％低下する。

【0215】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％低下する。

【0216】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも２５％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％低下する。

【0217】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から４８時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下する。

【0218】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から３６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下する。

【0219】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から２４時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下する。

【0220】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から１２時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下する。

【0221】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ低下する。他の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ低下する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ低下する。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体の投与から６時間後に、ＲＢＰ４の血清または血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下する。

【0222】

処置方法
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、必要としている対象に投与された場合、加齢黄斑変性など、ＲＢＰ４経路の変化に関連する疾患を処置または改善するために使用される。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、必要としている対象に投与された場合、加齢黄斑変性など、ＲＢＰ４経路の変化に関連する疾患の影響を処置または改善するために使用される。

【0223】

加齢黄斑変性
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、一般的な眼の疾病であり、５０歳以上の人の視力低下の主な原因である。ＡＭＤは、網膜の中心付近にある小さな点であり、かつ、鮮明な中心視に必要な眼の部分である黄斑に損傷を与える。ＡＭＤが進行すると、視界の中心付近にぼやけた領域ができるのが一般的な症状である。時間の経過とともに、ぼやけた領域は大きくなり、対象の中心視に空白の点が生じることがある。

【0224】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、必要としている対象におけるＡＭＤを処置するための本明細書で記載されるＲＢＰ４阻害剤の使用について記載している。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤを阻害する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を阻止する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を軽減する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤの対象を緩和する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤを退行、逆転、または改善させる。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤの臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を軽減する。

【0225】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、予防的に使用される。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤを発症するリスクを予防または軽減するために使用される。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、ＡＭＤの素因を有してもよいが、まだＡＭＤの症状を経験または表示していない対象において、ＡＭＤの臨床症状を発症させないようにする。

【0226】

乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性
黄斑変性の症例のおよそ８５％～９０％は、「乾燥」（萎縮）型である。世界で６２９０万の個人がＡＭＤのこの形態を有していると推測され、そのうちの８００万人はアメリカ人である。平均寿命と現在の人口統計の増加により、この数は２０２０年までに３倍なることが予想されている。現在、乾燥型ＡＭＤのためのＦＤＡにより認可された処置は存在しない。処置の不足と高い有病率のために、乾燥型ＡＭＤのための薬物の開発は極めて重要である。臨床的に、萎縮型ＡＭＤは、特殊なニューロン（桿体光受容体および錐体光受容体）が黄斑と呼ばれる網膜の中央部位で死ぬ、ゆっくりと進行する神経変性疾患を表す。組織病理学的および臨床的画像試験では、光受容体の下に位置し、これらの光感知ニューロンの細胞への重大な代謝性のサポートをもたらす網膜色素上皮（ＲＰＥ）中の異常によって、乾燥型ＡＭＤにおける光受容体の変性が引き起こされることが示される。実験および臨床データは、ＲＰＥ中の細胞毒性の自家蛍光脂質タンパク質レチノイド凝集塊（リポフスチン）の過剰蓄積が乾燥型ＡＭＤの主要なトリガーであることを示している。ＲＰＥリポフスチンの主要な細胞毒性の成分は、ピリジニウムビスレチノイド（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄ）Ａ２Ｅである。さらなる細胞毒性のビスレチノイドは、ｉｓｏＡ２Ｅ、ａｔＲＡＬ ｄｉ－ＰＥ、およびＡ２－ＤＨＰ－ＰＥである。Ａ２－ＤＨＰ－ＰＥ（Ａ２－ジヒドロピリジン－ホスファチジルエタノールアミン）およびａｔＲＡＬｄｉ－ＰＥ（オール－トランス－レチナール二量体－ホスファチジルエタノールアミン）などのＡ２Ｅおよび他のリポフスチンビスレチノイドの形成は、非酵素学的な様式で光受容細胞中で始まり、適切に機能する視覚サイクルの副産物と見なすことができる。

【0227】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、必要としている対象における乾燥（萎縮）型ＡＭＤを処置するための本明細書で記載されるＲＢＰ４阻害剤の使用について記載している。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤを阻害する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を阻止する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を軽減する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの対象を緩和する。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤを退行、逆転、または改善させる。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を軽減する。

【0228】

いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、予防的に使用される。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤを発症するリスクを予防または軽減するために使用される。ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの素因を有してもよいが、まだ乾燥（萎縮）型ＡＭＤの症状を経験または表示していない対象において、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの臨床症状を発症させないようにする。

【0229】

医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されるＲＢＰ４阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるＲＢＰ４阻害化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるように選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（もしくは許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（もしくは許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（もしくは許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

【0230】

本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも１つのＲＢＰ４阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはＮ－オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。

【0231】

一実施形態は、ＲＢＰ４阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与用の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む。

【0232】

ある特定の実施形態では、ＲＢＰ４阻害化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される未反応の中間体または合成副産物などの他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、実質的に純粋である。

【0233】

経口用の適切な剤形として、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードもしくはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照されたい。）

【0234】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、または液体の形態での経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、錠剤は、固体担体またはアジュバントを含む。液体の医薬組成物は通常、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱油、または合成石油などの液体担体を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩液、デキストロースもしくは他のサッカライド溶液、またはグリコールが任意選択で含まれる。いくつかの実施形態では、カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含む。

【0235】

別の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む。医薬組成物が静脈内、皮膚、または皮下注射のために製剤化される場合、有効成分は、発熱物質を含まずに、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注入、リンガー液注入、または乳酸加ゲル液注入などの等張のビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製することができる。いくつかの実施形態では、防腐剤、安定化剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤が含まれる。

【0236】

さらに別の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む。

【0237】

投与方法および治療レジメン
本明細書に記載される少なくとも１つのＲＢＰ４阻害化合物を含む組成物の用量は、患者の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。

【0238】

医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な用量ならびに投与の好適な持続時間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および治療レジメンは、治療的利益および／または予防的利益（例えば、臨床成果の改善）、または症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。

【0239】

一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、開示される化合物のうちのいずれか１つの投与から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置用の薬物の調製に使用される。こうした処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。

【0240】

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。ある治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲探索の臨床試験を含む方法によって任意選択で判定される。

【0241】

予防的用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすい、あるいはそのリスクがある患者に投与される。こうした量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量は、患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用される場合、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。

【0242】

患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、あるいはその他の方法で抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。

【0243】

経口用量は典型的に、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。しかし、一般的には、成人の処置に用いられる用量は典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に用いられる投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割投与で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、都合よく提供される。

【0244】

一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な一日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の一日の投与量または有効量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、一日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に応じて変更される。

【0245】

いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかし、ある特定の実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。

【0246】

こうした治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。ある特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な一日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の一日の投与量は、最小の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある特定の実施形態では、一日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

【0247】

前述の態様のいずれかでは、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与されるか、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与されるか、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与されるか、および／または、（ｄ）哺乳動物に注射によって投与されるか、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与されるか、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体は、必要としている対象に経口または非経口投与される。本明細書で使用される場合、非経口投与として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、膀胱内、および皮下投与が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体は、必要としている対象に経口または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体は、必要としている対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、ＲＢＰ４阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体は、必要としている対象に静脈内投与される。

【0248】

前述の態様のいずれかでは、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または（ｉｉ）化合物が、哺乳動物に１日にわたって複数回、例えば、１日２回、３回、４回、またはそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＲＢＰ４阻害化合物は、毎日、一日おきに、一日おきに週３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、または６ヶ月ごとに１回、投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＲＢＰ４阻害化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体もしくは異性体は、毎日投与される。

【0249】

前述の態様のいずれかでは、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に、単回投与などで投与されるか、（ｉｉ）複数回投与の間隔が３時間ごとであるか、（ｉｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであるか、（ｉｖ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与されるか、（ｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与されるか、（ｖｉ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。

【0250】

患者の状態が改善するある特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または一定の期間にわたり一時的に止められる（例えば、「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日を超えるなど、２日～１年の間である。休薬期間中の用量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％～１００％である。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日～７日で変動する。一実施形態では、休薬期間の長さは、７日である。一実施形態では、休薬期間の長さは、１４日である。一実施形態では、休薬期間の長さは、２８日である。

【実施例】

【0251】

実施例１：加齢黄斑変性におけるバイオマーカー解析
設計。この試験のために健常な被験者およびＡＭＤ被験者を募集した。ＡＭＤ群については、選択基準は、加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）研究群によって定義されるように主眼にＡＭＤがあると診断された、５０歳を超える被験者とした。健常群については、眼疾患を有さず、糖尿病網膜症早期治療試験（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ；ＥＴＤＲＳ）による最高矯正視力（ＢＣＶＡ）が２０文字である５０歳を超える被験者を含むものとした。活動性肝炎、慢性腎疾患を有する被験者、または妊娠女性は、試験から除外した。医療記録から、人口統計学的データ、年齢、身長、体重およびボディマス指数（ＢＭＩ）、肥満（ウエスト／ヒップ比が男性で０．９０超、女性で０．８５超、またはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２超）、高脂血症（トリグリセリドレベルが１５０ｍｇ／ｄｌ超、または高密度リポタンパク質コレステロールが男性で３５ｍｇ／ｄｌ未満、女性で３９ｍｇ／ｄｌ未満）、メタボリックシンドローム、前糖尿病状態、真性糖尿病、高血圧症（血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上）、心血管疾患、ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患および脂肪性肝炎を含む全身疾病を集めた。参加者は全員、同意書に署名した。試験プロトコルは、Ｃｈａｎｇ Ｇｕｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの審査委員会の承認を得ており（Ｎｏ．２０１７０１１９７Ｂ０）、試験は、ヘルシンキ宣言に準拠して実施した。

【0252】

ＡＭＤ重症度の等級付け。医療記録からＡＭＤ診断時の年齢を集め、ＡＭＤ疾患期間を診断と試験登録との間の時間として計算した。カラー眼底撮影（ｎｏｎｍｙｄ ８ｓ；興和株式会社、日本、名古屋市）、眼底自発蛍光（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ ＨＲＡ２；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ドイツ、ハイデルベルク）、およびスペクトラルドメイン光干渉断層撮影（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ ＨＲＡ２；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して、ＡＲＥＤＳの定義に従ってＡＭＤ重症度を等級付けした。画像は、林口Ｃｈａｎｇ Ｇｕｎｇ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて経験豊富な眼科医（Ｋ．－Ｊ．Ｃ、Ｗ．－Ｃ．Ｗ、Ｙ．－Ｓ．Ｈ．、Ｈ．－Ｄ．Ｃ．）が分類し、上級眼科医（Ｃ．－Ｃ．Ｌ．）が確認した。簡単に説明すると、ＡＲＥＤＳカテゴリー１（Ｃ１）は、少数（１～１５個）の小型（６３μｍ未満）のドルーゼンがあるか、またはドルーゼンがなく、色素変化がないものとして定義される。ＡＲＥＤＳカテゴリー２（Ｃ２、早期ＡＭＤ）は、片眼もしくは両眼に多数の小型のドルーゼンと少数の中型（６３～１２４μｍ）のドルーゼンがあるか、および／または色素変化があることを特徴とする。ＡＲＥＤＳカテゴリー３（Ｃ３、中期ＡＭＤ）は、片眼もしくは両眼に広範囲に及ぶ（軟性が２０個あるか、または軟性がなく６５個の硬性がある）中型のドルーゼンがあるか、１個の大型（１２５μｍ超）のドルーゼンがあるか、および／または黄斑を含まない地図状萎縮があることを特徴とする。ＡＲＥＤＳカテゴリー４（Ｃ４、進行した片側性ＡＭＤ）は、片眼に黄斑を含む地図状萎縮を伴う進行した非滲出型からなるか、または脈絡膜血管新生を伴う滲出型からなる。

【0253】

血漿ＲＢＰ４の測定。試験被験者から末梢静脈血を採取した。試料をバフィーコートと血漿とに当分に分け、解析を行うまで－８０℃の冷凍庫で保存した。市販の酵素結合免疫吸着アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ、アメリカ合衆国）を使用して血漿ＲＢＰ４濃度を測定した。市販のヒトＲＢＰ４組換えタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ）と健常人の血清試料とを用いて、アッセイの最大検出レベルおよび最小検出レベルを含む複数の濃度点でアッセイを検証した。このアッセイの検出範囲は０．２２４～１００ｎｇ／ｍｌであり、ＲＢＰ４に関する検証のアッセイ内変動係数およびアッセイ間変動係数はそれぞれ５．２５％および４．５４％であった。

【0254】

ＡＢＣＡ４変異体の解析。ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡミニキット（ＱＩＡＧＥＮ、オランダ）を使用して、バフィーコート試料からＤＮＡ物質を単離した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、アメリカ合衆国）が設計したＡｍｐｌｉＳｅｑカスタムパネルを用いて、ＭｉｎｉＳｅｑでＤＮＡ試料の次世代シーケンシングを実施した。配列データを解析し、ＢａｓｅＳｐａｃｅ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用してバリアントコーリングを実施した。ＢＷＡ（０．７．１３）を使用して参照ゲノムＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９に対してシーケンスアライメントを実施し、ｓａｍｔｏｏｌｓ（１．３）やＰｉｃａｒｄ（２．１．１）を使用して解析した。ｇａｔｋ（１．６）を使用してバリアントコーリングを実施した。既存の試験に基づいて情報をキュレーションするために、母集団データベースであるｄｂＳＮＰおよびＣｌｉｎＶａｒを参照し、ｇｎｏｍＡＤおよびＴＯＰＭｅｄデータベースから対立遺伝子頻度を得た。ＰｏｌｙＰｈｅｎ－２、ＰＡＮＴＨＥＲ、およびＣｏｎｄｅｌを含むｉｎ ｓｉｌｉｃｏアルゴリズムを使用して解析し、報告されていない変異体の機能的効果を予測した。ＰＬＩＮＫ（１．９０）を使用して定量的形質関連モデリングを実施した。

【0255】

統計解析。４つの群の間の臨床変数の差は、カテゴリー変数についてはχ^２検定で、または連続変数についてはクラスカル・ウォリス検定で解析した。群の間の直接比較は、スチューデントのｔ検定を使用して行った。連続変数およびカテゴリー変数についてはそれぞれ、単純線形回帰およびロジスティック回帰を使用した。重症度の等級、ＲＢＰ４、年齢、および関心対象の他の変数の間の関連性は、スピアマン順位相関を使用して解析した。オッズ比（ＯＲ）は、中央値不偏推定量を使用して計算した。統計解析はすべて、Ｒ（３．６．０）およびＲＳｔｕｄｉｏ（１．１．４４２；ＲＳｔｕｄｉｏ Ｉｎｃ、アメリカ合衆国）を用いて実施し、ＳＡＳソフトウェア（バージョン、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、アメリカ合衆国）を用いて確認した。有意水準は０．０５とした。ＡＢＣＡ４の解析の詳細は、前の項目に記載している。

【0256】

コホート特性。２０１８年３月から２０１９年５月まで、台湾Ｃｈａｎｇ Ｇｕｎｇ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｌｉｎｋｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、眼科部門にて、健常な被験者２０名およびＡＭＤ（ＡＲＥＤＳ Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４）被験者４７名を含む合計６７名の被験者を募集した。表１に試験コホートの人口統計学的特徴および臨床的特徴を示す。年齢が一致している被験者を登録することが困難であったため、健常群の被験者は３つのＡＭＤ群よりも有意に若かった。メタボリックシンドロームは、健常群と比較してＡＭＤ群において多く見られた。ＡＲＥＤＳ Ｃ３およびＡＲＥＤＳ Ｃ４の被験者は、健常対照のＲＢＰ４レベル（２９．４±７．１μｇ／ｍｌ；それぞれ、Ｐ＝０．００３およびＰ＝０．００２）よりも有意に高いＲＢＰ４レベル（それぞれ、３７．３±８．８および３６．１±７．８μｇ／ｍｌ）を有した（図１）。ＡＲＥＤＳ Ｃ２被験者のＲＢＰ４レベル（３２．１±６．６μｇ／ｍｌ）は、ＡＲＥＤＳ Ｃ３被験者およびＣ４被験者のＲＢＰ４レベルよりも有意に低いわけではなく、ＡＲＥＤＳ Ｃ２被験者は、より重度のＡＭＤ重症度を有する被験者と比較してより小型かつより狭い範囲のドルーゼンを示した。

【0257】

【表3】

【0258】

ＲＢＰ４と重度ＡＭＤとの間の関係。年齢、血漿ＲＢＰ４レベル、ＢＭＩ、およびＡＭＤ診断時の年齢を含む変数とＡＭＤ重症度との相関は、スピアマン順位相関を使用して解析した（表２）。ＡＭＤ重症度は、年齢（ρ＝０．６８；Ｐ＜０．０００１）に最も有意に関連しており、続いて血漿ＲＢＰ４レベル（ρ＝０．３６；Ｐ＝０．００１）、そしてＡＭＤ診断時の年齢（ρ＝－０．４３；Ｐ＜０．０００１）であった。年齢もＲＰＢ４レベルと有意に相関していた（ρ＝０．４４；Ｐ＜０．００１）。

【0259】

【表4】

【0260】

ＡＭＤ重症度に有意に関連している変数、すなわち、年齢、血漿ＲＢＰ４レベル、およびＡＭＤ診断時の年齢に対して一変量ロジスティック回帰を実施した。年齢（Ｐ＜０．００１）およびＲＢＰ４レベル（Ｐ＝０．０１７）のみが依然としてＡＭＤ重症度に有意に関連していたが、ＡＭＤ診断時の年齢はもはや有意ではなかった（Ｐ＝０．０５７）。

【0261】

本発明者らは、試験コホート中央値（３２．６９μｇ／ｍｌ）と疾患群中央値（３５．９６μｇ／ｍｌ）との間の血漿ＲＢＰ４レベルを調査し、ＡＭＤ重症度を最もよく分別する血漿ＲＢＰ４レベルの閾値を特定した。３３μｇ／ｍｌ、３４μｇ／ｍｌ、および３５μｇ／ｍｌの血漿ＲＢＰ４レベルをカットオフ値として使用した３つのロジスティック回帰モデルをそれぞれ構築した。健常対照を参照として使用した場合は、３５μｇ／ｍｌ（Ｐ＝０．００１）の血漿ＲＢＰ４レベルを使用すると、３３μｇ／ｍｌ（Ｐ＝０．０１）または３４μｇ／ｍｌ（Ｐ＝０．０４）を使用するよりも良好にＡＲＥＤＳ Ｃ４の被験者を予測することができる。ＲＢＰ４レベルが３５μｇ／ｍｌより高い被験者は、ＡＲＥＤＳ Ｃ３およびＡＲＥＤＳ Ｃ４（それぞれＯＲ１０．３および６．９）に存在するオッズが有意に高かった（表３）。血漿ＲＢＰ４レベルが３５μｇ／ｍｌより高い場合の各ＡＲＥＤＳカテゴリーのオッズ比。

【0262】

【表5】

【0263】

さらに、健常対照およびＡＲＥＤＳ Ｃ２被験者をＡＭＤなし／軽度ＡＭＤ群に、ＡＲＥＤＳ Ｃ３被験者およびＣ４被験者を重度ＡＭＤ群に統合し、カットオフ値としてＲＢＰ４レベル３５μｇ／ｍｌを使用して、重度ＡＭＤについてＯＲを解析した。その結果、ＡＭＤなし／軽度ＡＭＤ群を参照群として使用した場合に、ＲＢＰ４レベルが３５μｇ／ｍｌより高い被験者が重度ＡＭＤを有する可能性がより高く、ＯＲが６．０６であることが実証された（９５％ＣＩ＝２．０～１８．４；Ｐ＝０．００１）。

【0264】

表４に一変量および多変量ロジスティック回帰モデルの結果を示す。年齢で調整していない重度ＡＭＤのオッズは１．２６（９５％ＣＩ＝１．１３～１．４０）であり、血漿ＲＢＰ４レベルが１μｇ／ｍｌ高くなるにつれて１１．６％高くなった。それにもかかわらず、重度ＡＭＤを有するオッズは、年齢においてのみ有意であり（ＯＲ＝１．２４；９５％ＣＩ＝１．１２～１．３９）、血漿ＲＢＰ４レベルにおいては有意ではなかった（ＯＲ＝１．０４；９５％ＣＩ＝０．９５～１．１４）。

【0265】

【表6】

【0266】

ＡＢＣＡ４変異とＡＭＤ重症度およびＲＢＰ４レベルとの関連。変異とＡＭＤ疾患状態との間の関連を特定するために、ＡＭＤ被験者のみを配列決定して、ＡＢＣＡ４の遺伝子変異を検出した。ＡＭＤ被験者では、ミスセンス変異４つ、イントロンスプライス受容体変異体１つ、および３－プライムＵＴＲ変異体１つを含む合計３１の変異体が特定された（表５）。変異体の大部分（１８／３１）は、以前の刊行物と整合性が取れている。これらの変異体の多くは、重度の形態のＡＭＤにおいてのみ見つかった。ＡＭＤコホートでは、ＧｎｏｍＡＤやＴＯＰＭｅｄデータベースで報告されている対立遺伝子頻度と比較してより高い対立遺伝子頻度で２４の変異体が発生した。例えば、ミスセンス変異ｒｓ１８００５４９は、ＡＭＤ患者４７名中８名で見つかり、これは、全体的対立遺伝子頻度である０．３４％よりも高い頻度である。さらに、被験者１６名において、７つの変異体（すなわち、ｒｓ４１４７８６３、ｒｓ２２７５０２９、ｒｓ１８００７３９、ｒｓ４１４７８５７、ｒｓ４１４７８５６、ｒｓ１８０１５５５、ｒｓ１８０１５７４）が、これらの変異体のない被験者よりも高いＲＢＰ４レベルを有することと関連していることがわかった（３７．８±７．７対３２．４±７．９μｇ／ｍｌ；Ｐ＝０．０２６）。

【0267】

【表7-1】

【0268】

【表7-2】

【0269】

説明。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、壮年人口で最もよく見られる眼疾患の１つであり、網膜色素上皮（ＲＰＥ）層にリポフスチンが存在することを特徴としている。光励起されると、ロドプシンに結合しているオールトランスレチンアルデヒドが放出され、Ｎ－レチニリデンホスファチジルエタノールアミン（Ａ２ＰＥ）が形成される。Ａ２ＰＥは通常、健康な人において別の光変換反応で再使用されるために処理され、オールトランスレチノールに還元される。しかし、Ａ２ＰＥは年齢とともに徐々に蓄積し、Ａ２ＰＥがＡ２Ｅを形成し、Ａ２Ｅはリポフスチンの成分であり、光受容体やＲＰＥ細胞に対して細胞毒性を誘導する。Ａ２Ｅの毒性を回避するために、潜在的な治療手法として、視覚サイクルを調節することによってＡ２Ｅの形成や蓄積を低減することが挙げられる。手法の１つとして、視覚サイクルタンパク質を直接阻害することが挙げられる。代わりに、Ａ２Ｅの形成は、網膜へのレチノール供給を低減することによって調節することもでき、これは、レチノールの主要な輸送体タンパク質であるＲＢＰ４を阻害することによって達成することができる。

【0270】

ＲＢＰ４は、レチノールに対する単一結合部位を有する２１ｋＤａのタンパク質である。ＲＢＰ４は、主に肝臓で産生されて、レチノールを末梢組織に送達する。ＲＢＰ４を対象としたこれまでの研究のほとんどは、メタボリックシンドロームおよび心血管疾患の分野のものである。急性虚血性脳卒中の試験により、脳卒中患者は、正常対照と比較して血清ＲＢＰ４レベルが有意に高いことがわかった（２８．９対２３．７μｇ／ｍｌ）。小児３５２名からなる別の１０年間の試験により、持続性メタボリックシンドロームを有する小児は、メタボリックシンドロームの徴候を何ら示していない小児のＲＢＰ４レベル（３２．７μｇ／ｍｌ）よりも有意に高いベースラインＲＢＰ４レベル（４２．１μｇ／ｍｌ）であることを示した。さらに、本試験では、ベースラインＲＢＰ４によって高血糖症、トリグリセリド上昇、血圧上昇、およびインスリン抵抗性が予測された。また、本発明者らの研究コホートは、これらの結果と整合性が取れる同様の傾向を示しており、健常対照では、メタボリックシンドロームを有する者は１５％しかおらず、かつ、血漿ＲＢＰ４レベルが２９．４μｇ／ｍｌと低いのに比べて、ＡＭＤ群では、メタボリックシンドロームの割合が高く（４３％～６４％）、かつ、血漿ＲＢＰ４レベルが高い（３２～３７．３μｇ／ｍｌ）ことがわかった。

【0271】

ＲＢＰ４と全身疾病との関連を除き、ＲＢＰ４と眼疾患との関係についてはそれほど調査しなかった。本発明者らの試験では、ＲＢＰ４およびＡＭＤを分析し、血漿ＲＢＰ４レベルとＡＭＤ重症度との間に正の関連があることが見出された。本発明者らはまた、重度ＡＭＤのオッズが高いことに有意に関連している３５μｇ／ｍｌを血漿ＲＢＰ４のカットオフ濃度として確立した。しかし、年齢が一致している健常対照を募集することが困難であったため、ＡＭＤ群と対照群との間で有意な年齢差があった。結果として、年齢とＡＭＤ重症度との間の強い相関関係により、ＲＢＰ４とＡＭＤとの間の相関関係が目立たなくなっていた。それにもかかわらず、本発明者らの結果によると、依然としてＲＰＢ４とＡＭＤとの間に正の傾向が見られ、重度ＡＭＤのリスクを評価するために血漿ＲＢＰ４レベルを利用できる可能性や、ＡＭＤを管理する際に抗ＲＢＰ４療法を使用できる可能性が示されている。

【0272】

ＡＭＤや、ＡＭＤと同様の病態を共有する若年性黄斑症であるシュタルガルト病（ＳＴＧＤ）の処置用に、いくつかのＲＢＰ４阻害剤が提案されている。この理論は、リポフスチンの蓄積およびその後の網膜ジストロフィーの表現型を再現するＡＢＣＡ４変異を有するトランスジェニックげっ歯類モデルで試験した。このマウスモデルをＲＢＰ４阻害剤で処置することで、未処置のマウスと比較してビスレチノイド合成を効果的に５０％低下させることができ、かつ、野生型マウスと比較して補体成分３、補体Ｄ因子、補体Ｈ因子、およびＣ反応性タンパク質の発現を部分的に回復させた。ビスレチノイドは、Ａ２Ｅを含むリポフスチン成分の１つであり、補体系および炎症は両方ともＡＭＤに関連しているので、このマウスモデルでは、網膜変性を悪化させるＡＢＣＡ４変異の潜在的な役割が実証された。

【0273】

臨床試験では、非血管新生型ＡＭＤ患者を処置するために別のＲＢＰ４阻害剤、すなわちフェンレチニドを使用した。この２年の無作為化対照試験では、地図状萎縮のみを有するＡＭＤ患者２４６名を、１００ｍｇもしくは３００ｍｇのフェンレチニドまたはプラセボで処置した。その結果により、特に高用量群において、治療された患者において脈絡膜血管新生発症の発生率が低下したことが示された。さらに、フェンレチニドでの処置後に１μＭ（約２０μｇ／ｍｌ）未満のＲＢＰ４レベルを達した患者において、血清ＲＢＰ４レベルが低いことと、地図状萎縮の進行速度が遅いこととが相関していた。１μＭ未満の血清ＲＢＰ４レベルを達した被験者の数が不十分であったため、コホート全体では、地図状萎縮の増殖速度が統計的に有意に遅れることは示されなかったが、ＲＢＰ４を対象としたさらなる臨床試験を進行中である。

【0274】

この試験では、ＡＢＣＡ４の遺伝子プロファイリングにより、ＡＭＤ被験者において、特にＡＲＥＤＳ Ｃ３群およびＣ４群においてＲＢＰ４レベルが３５μｇ／ｍｌを超えていることと関連している６つの変異体が明らかになった。この結果により、重症度が高いＡＭＤ患者におけるＲＢＰ４レベルの上昇には遺伝的な寄与が存在している可能性があることが示唆される。６つの変異体すべてを有するが、重症度の低いＡＭＤ（ＡＲＥＤＳ Ｃ２）としか診断されなかった被験者が２名いた。これら２名の被験者は両者とも、新たにＡＭＤと診断され、高いＲＢＰ４レベル（３４．３μｇ／ｍｌおよび４３．５μｇ／ｍｌ）を有していた。これら２名の患者は、今後、重症度の高いＡＭＤを発症する可能性が高く、綿密な追跡調査を行うことが提案された。

【0275】

本発明者らの知るところでは、これは、ＡＭＤ被験者における血漿ＲＢＰ４レベルや、ＲＢＰ４レベルとＡＢＣＡ４変異体との間の相関関係を調べた最初の試験である。血漿ＲＢＰ４の閾値である３５μｇ／ｍｌは、重度ＡＭＤと有意に関連しており、遺伝的な根拠を有する可能性がある。このパイロット試験から得た結果により、ＡＭＤにおいてＲＢＰ４が役割を有しており、特にＡＢＣＡ４遺伝子プロファイリングと組み合わせると、潜在的にバイオマーカーまたは治療標的として機能する可能性があることが示唆された。

【0276】

本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多数の変形、変更、および置換を思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、それによって包含されることが意図されている。

【図1】

【国際調査報告】