知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】アプレミラストの製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4035 20060101AFI20240517BHJP
A61K 9/24 20060101ALI20240517BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20240517BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240517BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240517BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240517BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240517BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240517BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240517BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240517BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240517BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4035
A61K9/24
A61K9/28
A61K47/38
A61K47/10
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/04
A61P43/00 111
A61P17/06
A61P19/02
A61P1/00
A61P17/00
A61P1/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023572124
(86)(22)【出願日】2022-05-27
(85)【翻訳文提出日】2024-01-22
(86)【国際出願番号】 US2022031325
(87)【国際公開番号】W WO2022251620
(87)【国際公開日】2022-12-01
(31)【優先権主張番号】63/194,247
(32)【優先日】2021-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500203709
【氏名又は名称】アムジェン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100107386
【弁理士】
【氏名又は名称】泉谷 玲子
(72)【発明者】
【氏名】ベネット，ネイサン
(72)【発明者】
【氏名】カルドウェル，ウィリアム・ブレット
(72)【発明者】
【氏名】ホステトラー，クリスティ
(72)【発明者】
【氏名】イングラム，カズデン
(72)【発明者】
【氏名】キング，ドーリー
(72)【発明者】
【氏名】キーバス，カイル
(72)【発明者】
【氏名】ビレス，アリソン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA40
4C076AA44
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC09
4C076CC16
4C076CC18
4C076CC20
4C076CC29
4C076DD23
4C076DD29
4C076DD29U
4C076DD38
4C076DD41C
4C076EE23
4C076EE23H
4C076EE31
4C076EE32H
4C076EE33
4C076EE33H
4C076FF21
4C076FF31
4C076GG09
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC11
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA66
4C086ZA68
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZC20
(57)【要約】
ａ）（ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層；及び（ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）コア錠剤上に配置されたコーティング層と、を含む経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形が本明細書で提供される。開示される経口剤形は、アプレミラストの１日１回投与を提供し、ホスホジエステラーゼサブタイプＩＶ（ＰＤＥ４）を阻害することによって改善される疾患又は障害を治療するのに適している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｃ．（ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層；及び
（ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｄ．前記コア錠剤上に配置されたコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、
前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
【請求項2】
前記アプレミラストが、前記コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項3】
前記固体分散体が噴霧乾燥される、請求項１又は２に記載の経口剤形。
【請求項4】
前記ＨＰＭＣＡＳが、前記コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項5】
アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが、前記コア錠剤中に４５：５５～５５：４５の重量比で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項6】
アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが、４８：５２～５２：４８の重量比で存在する、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項7】
アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが、５０：５０の重量比で存在する、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項8】
前記薬物層が、水溶性ポリマー、希釈剤、浸透圧剤、及び潤滑剤の１つ又は複数を更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項9】
前記水溶性ポリマーが、前記コア錠剤の３０～５５重量％の量で存在する、請求項８に記載の経口剤形。
【請求項10】
前記水溶性ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、請求項８又は９に記載の経口剤形。
【請求項11】
前記ポリエチレンオキシドが、２００，０００～６００，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項12】
前記薬物層が、２００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項１１に記載の経口剤形。
【請求項13】
前記薬物層が、３００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項１１に記載の経口剤形。
【請求項14】
前記薬物層が、６００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項１１に記載の経口剤形。
【請求項15】
前記水溶性ポリマー及びアプレミラストが、前記薬物層中に２～６：１の重量比で存在する、請求項８～１４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項16】
前記希釈剤がマンニトールを含む、請求項８～１５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項17】
前記希釈剤が、前記コア錠剤の２～７重量％の量で存在する、請求項８～１６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項18】
前記薬物層が、顆粒内希釈剤及び顆粒外希釈剤を含む、請求項８～１７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項19】
前記浸透圧剤が、前記コア錠剤の３～８重量％の量で前記薬物層中に存在する、請求項８～１８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項20】
前記薬物層中の前記浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、請求項８～１９のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項21】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８～２０のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項22】
前記薬物層の前記潤滑剤が、前記コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、請求項８～２１のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項23】
前記薬物層が、顆粒外流動促進剤、顆粒外潤滑剤、又はその両方を更に含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項24】
前記顆粒外流動促進剤が二酸化ケイ素を含む、請求項２３に記載の経口剤形。
【請求項25】
前記顆粒外潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２３又は２４に記載の経口剤形。
【請求項26】
前記薬物層及び膨潤性層が、前記コア錠剤中に２：１の重量比で存在する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項27】
前記膨潤性ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項28】
前記ポリエチレンオキシドが５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項２７に記載の経口剤形。
【請求項29】
前記膨潤性層が、浸透圧剤、希釈剤、潤滑剤、及び着色剤の１つ又は複数を更に含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項30】
前記膨潤性層の前記浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、請求項２９に記載の経口剤形。
【請求項31】
前記膨潤性層中の前記浸透圧剤が、前記コア錠剤の２．５～３．５重量％の量で存在する、請求項２９又は３０に記載の経口剤形。
【請求項32】
前記膨潤性層の前記希釈剤が微結晶性セルロースを含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項33】
前記膨潤性層中の前記希釈剤が、前記コア錠剤の７～１０重量％の量で存在する、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項34】
前記膨潤性層の前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項35】
前記膨潤性層の前記潤滑剤が、前記コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項36】
前記着色剤が酸化鉄（ＩＩＩ）を含む、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項37】
前記着色剤が、前記コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項38】
前記コーティングが、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項39】
前記酢酸セルロース及びポリエチレングリコールが、前記コーティング中に３．５～４．５：１の重量比で存在する、請求項３８に記載の経口剤形。
【請求項40】
前記コーティングが、前記経口剤形の総重量の６．５～８．５重量％を構成する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項41】
前記コーティングが、前記経口剤形の総重量の７．５重量％を構成する、請求項４０に記載の経口剤形。
【請求項42】
前記コア錠剤と前記コーティング層との間にサブコート層を更に含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項43】
前記サブコート層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４２に記載の経口剤形。
【請求項44】
前記サブコート層が、前記経口剤形の２～４重量％の量で存在する、請求項４２又は４３に記載の経口剤形。
【請求項45】
前記サブコート層が、前記経口剤形の２．３重量％の量で存在する、請求項４４に記載の経口剤形。
【請求項46】
前記サブコート層が、前記経口剤形の３．４重量％の量で存在する、請求項４４に記載の経口剤形。
【請求項47】
前記薬物層が、顆粒内部分及び顆粒外部分を含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項48】
前記顆粒外部分が、潤滑剤及び流動促進剤を含む、請求項４７に記載の経口剤形。
【請求項49】
前記顆粒外部分が希釈剤を更に含む、請求項４８に記載の経口剤形。
【請求項50】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含み、前記流動促進剤が二酸化ケイ素を含み、前記希釈剤がマンニトールを含む、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項51】
前記顆粒内部分が、アプレミラスト、ＨＰＭＣＡＳ、ポリエチレンオキシド及びマンニトール、並びに顆粒内潤滑剤を含む、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項52】
前記顆粒内潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項５１に記載の経口剤形。
【請求項53】
前記マンニトールが、前記顆粒内部分及び前記顆粒外部分の両方に存在する、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項54】
存在する総マンニトールの５５～５７％が前記顆粒内部分にあり、存在する総マンニトールの４３～４５％が前記顆粒外部分にあることを含む、請求項５３に記載の経口剤形。
【請求項55】
前記膨潤性層が潤滑剤を更に含む、請求項４７～５４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項56】
前記膨潤性層の前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項５５に記載の経口剤形。
【請求項57】
前記薬物層顆粒内部分が塩化ナトリウムを含む、請求項４７～５６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項58】
前記経口剤形の３～５重量％の量のカラーコート層を更に含む、請求項４７～５７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項59】
前記カラーコート層が、前記経口剤形の３．４重量％の量で存在する、請求項５８に記載の経口剤形。
【請求項60】
ａ．（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて２～７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて２００，０００Ｄａの分子量を有する４０～４５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて５，０００，０００Ｄａの分子量を有する１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７～１０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて１．５～３．５重量の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．２重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
【請求項61】
ａ．（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６０に記載の経口剤形。
【請求項62】
ａ．（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６．２ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの２３０．９ｍｇのポリエチレンオキシド、１．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１１７ｍｇのポリエチレンオキシド、４６．５ｍｇの微結晶性セルロース、１５．５ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６０に記載の経口剤形。
【請求項63】
ａ．（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８．１ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの１１５．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの５８．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２３．３ｍｇの微結晶性セルロース、７．８ｍｇの塩化ナトリウム、０．２ｍｇの酸化鉄及び０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６０に記載の経口剤形。
【請求項64】
ａ．（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて９～１５重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて１０～１５重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて０～２７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて３０～４０重量％の分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、コア錠剤の総重量に基づいて２～８重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて５，０００，０００Ｄａの分子量を有する１５～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて５～１０．０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて２～４重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．１重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
【請求項65】
ａ．（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、３０１．４ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、２６．７ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項66】
ａ．（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２７４．６ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、５３．３ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項67】
ａ．（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２６．０ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、２０．０ｍｇの塩化ナトリウム、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項68】
ａ．（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２０６．０ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、４０．０ｍｇの塩化ナトリウム、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項69】
ａ．（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６５．７ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、１４．７ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの９５．２ｍｇのポリエチレンオキシド、３７．８ｍｇの微結晶性セルロース、１２．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．３ｍｇの酸化鉄及び０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項70】
ａ．（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１５１．１ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、２９．３ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの９５．２ｍｇのポリエチレンオキシド、３７．８ｍｇの微結晶性セルロース、１２．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．３ｍｇの酸化鉄及び０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項71】
ａ．（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８２．９ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、７．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの４７．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１８．９ｍｇの微結晶性セルロース、６．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．１ｍｇの酸化鉄及び０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項72】
ａ．（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、７５．５ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、１４．７ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、前記アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの４７．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１８．９ｍｇの微結晶性セルロース、６．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．１ｍｇの酸化鉄及び０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．前記コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、前記経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項73】
ＰＤＥ４を阻害することによって改善される疾患又は障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１～７２のいずれか一項に記載の経口剤形を摂食条件下で１日１回投与することを含む、方法。
【請求項74】
前記疾患又は障害が、乾癬、乾癬性関節炎、又はベーチェット病である、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
前記疾患又は障害が、大腸炎、炎症性腸疾患、又は化膿性汗腺炎である、請求項７３に記載の方法。
【請求項76】
前記疾患又は障害が大腸炎である、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
前記大腸炎が潰瘍性大腸炎である、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
前記疾患又は障害が炎症性腸疾患である、請求項７５に記載の方法。
【請求項79】
前記疾患又は障害が化膿性汗腺炎である、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
アプレミラストは、ホスホジエステラーゼサブタイプＩＶ（「ＰＤＥ４」）阻害剤であり、炎症に関連する様々な疾患の治療のために世界的に承認されている。例えば、米国では、アプレミラストは、光線療法又はシステム療法の候補である中等度～重度の尋常性乾癬を有する成人患者の治療、活動性乾癬性関節炎を有する成人患者の治療、及びベーチェット病に関連する口腔潰瘍を有する成人患者の治療のために承認されている。アプレミラストは最初のものであり、依然として、これらの炎症性疾患の治療のために承認された、経口投与される唯一のＰＤＥ４阻害剤である。活動性ＰｓＡ及び乾癬を有する成人患者に推奨される投与量は、初期治療に関連する胃腸（ＧＩ）症状を軽減することを意図した５日間の滴定後、経口で１日２回（ＢＩＤ）３０ｍｇである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0002】
薬物を開発する目標は、臨床的又は治療的に関連する対象の体内の一定量又は濃度の薬物を維持することを可能にする剤形を提供することである。場合によっては、これは、これらの錠剤がその中に含まれる活性成分を一度に放出するので、従来の急速崩壊錠剤によって達成されないことがある。
【0003】
上記を考慮して、臨床的に望ましい薬物曝露を提供するアプレミラストの経口剤形が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本開示は、（ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層；及び（ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置されたコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0005】
本開示は更に、（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて２～７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて４０～４５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体にある、薬物層、（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７～１０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて１．５～３．５重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．２重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0006】
本開示はまた、（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて１０～１５重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて１０～１５重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて３０～４０重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて２～８重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体にある、薬物層、（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７．５～１０．０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて２～４重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．１重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】錠剤６～１０の溶解プロファイルを示す図である。
【図2】錠剤１～５の溶解プロファイルを示す図である。
【図3】コーティングされていない、又はＣＡ若しくはＰＥＧコーティングを有する錠剤コア５の溶解プロファイルを示す図である。
【図4】錠剤１０～１２の溶解プロファイルを示す図である。
【図5】平均（±ＳＤ）アプレミラスト血漿濃度－時間プロファイルを示す図である。
【図6】２４時間にわたる７５ｍｇ錠剤２１の１日１回のアプレミラスト血漿中濃度（白丸）を、３０ｍｇ即時放出製剤を１日２回（黒丸）及び７５ｍｇ胃運動薬（ＧＲ）錠剤を１日１回（黒菱形）と比較して示す図である。
【図7】５日間にわたる７５ｍｇ錠剤２１の１日１回のアプレミラスト血漿中濃度（白丸）を、３０ｍｇ即時放出製剤を１日２回（黒丸）及び７５ｍｇ胃運動薬（ＧＲ）錠剤を１日１回（黒菱形）と比較して示す図である。
【図8】コア錠剤組成物７－１～７－６の溶解を示す図である。
【図9】コア錠剤組成物７－７～７－１２の溶解を示す図である。
【図10A】様々な貯蔵条件後のコア錠剤組成物７～８の溶解の減少を示す図である。
【図10B】様々な貯蔵条件後のコア錠剤組成物７～８の結晶化度の増加を示す図である。
【図11A】様々な貯蔵条件後のコア錠剤組成物７～１２の溶解を示す図である。
【図11B】様々な貯蔵条件後のコア錠剤組成物７－８及び７－１２における結晶化度の比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本明細書では、アプレミラストの１日１回（ＱＤ）投与を提供するのに適した経口剤形が提供される。いくつかの実施形態では、開示される経口剤形は、摂食条件下で投与される。
【0009】
本明細書に開示される経口剤形は、コア錠剤、コア錠剤上に配置されたコーティング層、及び少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、コア錠剤とコーティング層との間にサブコート層を更に含む。
【0010】
コア錠剤
開示された経口剤形のコア錠剤は、ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層と、ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層とを含む。
開示された経口剤形のコア錠剤は、ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層と、ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層とを含む。
【0011】
薬物層
薬物層は、適切な量のアプレミラストを含む。望ましくは、薬物層は、アプレミラストの１日１回の送達／投与を提供するのに適した量のアプレミラストを含有する。経口剤形があまりにも少量のアプレミラストを含む場合、剤形は臨床的に適切な量のアプレミラストを送達せず、ＱＤを投与した場合に有効ではない。逆に、経口剤形があまりにも多くのアプレミラストを含む場合、剤形はアプレミラストの使用において非効率的であり、過度に高価である。更に、アプレミラストが多すぎる又は少なすぎる場合、剤形の生物学的同等性並びに／或いは剤形からのアプレミラストの流動及び放出は、負の影響を受け得る。いくつかの実施形態では、アプレミラストは、コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する。企図される量のアプレミラストのいくつかの例としては、限定されないが、コア錠剤の、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、及び１６．０重量％が挙げられる。いくつかの実施形態では、アプレミラストは、コア錠剤の８～１１重量％の量で存在する。様々な実施形態では、アプレミラストは、コア錠剤の９．６重量％、コア錠剤の１０．２重量％又はコア錠剤の１２．５重量％の量で存在する。
薬物層は、適切な量のアプレミラストを含む。望ましくは、薬物層は、アプレミラストの１日１回の送達／投与を提供するのに適した量のアプレミラストを含有する。経口剤形があまりにも少量のアプレミラストを含む場合、剤形は臨床的に適切な量のアプレミラストを送達せず、ＱＤを投与した場合に有効ではない。逆に、経口剤形があまりにも多くのアプレミラストを含む場合、剤形はアプレミラストの使用において非効率的であり、過度に高価である。更に、アプレミラストが多すぎる又は少なすぎる場合、剤形の生物学的同等性並びに／或いは剤形からのアプレミラストの流動及び放出は、負の影響を受け得る。いくつかの実施形態では、アプレミラストは、コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する。企図される量のアプレミラストのいくつかの例としては、限定されないが、コア錠剤の、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、及び１６．０重量％が挙げられる。いくつかの実施形態では、アプレミラストは、コア錠剤の８～１１重量％の量で存在する。様々な実施形態では、アプレミラストは、コア錠剤の９．６重量％、コア錠剤の１０．２重量％又はコア錠剤の１２．５重量％の量で存在する。
【0012】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、経口剤形は、総量２５～１００ｍｇのアプレミラスト（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ｍｇのアプレミラスト）を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、経口剤形は、２５～３０ｍｇのアプレミラスト又は５０～１００ｍｇのアプレミラスト（例えば、５０～６０ｍｇ又は６５～８５ｍｇのアプレミラスト）を含む。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、経口剤形は、７０、７５又は８０ｍｇのアプレミラストを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、２７．５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのアプレミラスト、又は１００ｍｇのアプレミラストを含む。
【0013】
アプレミラストに加えて、薬物層はＨＰＭＣＡＳも含む。本明細書で使用される場合、ＨＰＭＣＡＳは、（１）２種類のエーテル置換基、メチル及び／又は２－ヒドロキシプロピル並びに（２）２種類のエステル置換基、アセチル及び／又はスクシニルを有し得るセルロース誘導体のファミリーを指す。ＨＰＭＣＡＳは、化学名Ｏ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｏ－メチルセルロースアセテートスクシネートとしても知られている。今述べた４つの一般的な種類のそれぞれの置換度は、ポリマーの化学的及び物理的特性に影響を及ぼすために広範囲にわたって変化させることができる。ＨＰＭＣＡＳのこの汎用性により、その構造を最適化して、目的の特定の薬物で良好な性能を得ることが可能になる。ＨＰＭＣＡＳは、合成又は商業的に購入することができる。市販のＨＰＭＣＡＳとしては、Ｓｈｉｎ－ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＬＦ、Ｓｈｉｎ－ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＭＦ、及びＳｈｉｎ－ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦの３つが挙げられる。これらのポリマーの３つ全ては、信越化学工業株式会社（東京、日本）によって製造される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳはＬグレード（例えば、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ又はＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣＡＳ－ＬＭＰ）であり、Ｌ、Ｍ、及びＨグレードのＨＰＭＣＡＳはアセチル及びスクシノイル含有量が異なることが理解される。Ｌ、Ｍ及びＨグレードはまた、ポリマーが溶解するｐＨ（Ｌ＝低ｐＨ≧５．５、Ｍ＝中ｐＨ≧６．０、及びＨ＝高ｐＨ≧６．５）を指す。ＬＦ、ＬＧ及びＬＭＰグレードは、異なる平均粒径（Ｆは凝集性微粉末－５μｍであり、ＭＰは中程度の粒径－２００μｍであり、Ｇは自由流動性顆粒－１０００μｍである）を指す。
【0014】
ＨＰＭＣＡＳは、任意の適切な分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳの平均重量平均分子量範囲は、１０，０００～１００万ダルトン（例えば、ポリエチレンオキシド標準を使用して決定される場合、１０，０００～４００，０００ダルトン又は５５，０００～１１５，０００ダルトン）である。分子量は、本明細書ではダルトン（Ｄａ）又はｇ／ｍｏｌとして示すことができ、これらは全体を通して互換的に使用されることに留意されたい。分子量範囲はまた、置換度（例えば、存在するアセチル基及び／又はスクシニル基の量）に基づいて変化し得る。例えば、様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ＨＰＭＣＡＳの平均重量平均分子量は、約１５，０００～２０，０００ダルトン、例えば、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、又は２０，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳの平均重量平均分子量は、１７，７００、１７，９００、１８，８００、１８，９００、２０，４００、又は２１，２００ダルトンである。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、数平均分子量は約１３，０００ダルトンである。
【0015】
薬物層は、適切な量のＨＰＭＣＡＳを含む。薬物層が少なすぎる又は多すぎるＨＰＭＣＡＳを含む場合、非晶質固体分散体は所望の放出特性を有さない可能性がある。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳはコア錠剤の６～１５重量％（例えば、コア錠剤の６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９又は１５．０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳはコア錠剤の８～１１重量％の量で存在する。様々な実施形態では、ＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤の９．６重量％、コア錠剤の１０．２重量％又はコア錠剤の１２．５重量％の量で存在する。
【0016】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、経口剤形は、総量２５～１００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ）を含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、経口剤形は６５～８５ｍｇのＨＰＭＣＡＳを含む。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、経口剤形は、２５～３０ｍｇのＨＰＭＣＡＳ又は５０～１００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ（例えば、５０～６０ｍｇ又は６５～８５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ）を含む。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、経口剤形は、７０、７５又は８０ｍｇのＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、２７．５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ、５５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ、７５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ、又は１００ｍｇのＨＰＭＣＡＳを含む。
【0017】
様々な実施形態では、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤中に４０：６０～６０：４０の重量比で存在する。例えば、いくつかの実施形態では、コア錠剤中のアプレミラスト：ＨＰＭＣＡＳ重量比は、４０：６０、４１：５９、４２：５８、４３：５７、４４：５６、４５：５５、４６：５６、４７：５３、４８：５２、４９：５１、５０：５０、５１：４９、５２：４８、５３：４７、５４：４６、５５：４５、５６：４４、５７：４３、５８：４２、５９：４１、又は６０：４０である。いくつかの実施形態では、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤中に４５：５５～５５：４５の重量比で存在する。様々な実施形態では、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤中に４８：５２～５２：４８の重量比で存在する。いくつかの実施形態では、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤中に５０：５０の重量比で存在する。
【0018】
非晶質固体分散体
アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤中に非晶質固体分散体として存在する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、非晶質固体分散体は、例えば、１）改善された薬物分散体、それによって固体状態での結晶化速度を防止又は遅延させること、２）改善されたインビボ溶解、それによって消化管での薬物の放出を可能にすること、及び３）水性溶解薬物の沈殿又は結晶化を阻害することに起因して、アプレミラストの改善されたバイオアベイラビリティを提供すると考えられる。少量（例えば、１．５重量％以下）の結晶性アプレミラストが固体分散体のより遅い溶解をもたらし得ることが見出されたので、アプレミラストは、本明細書に開示される組成物において非晶質を維持する必要がある。
アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは、コア錠剤中に非晶質固体分散体として存在する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、非晶質固体分散体は、例えば、１）改善された薬物分散体、それによって固体状態での結晶化速度を防止又は遅延させること、２）改善されたインビボ溶解、それによって消化管での薬物の放出を可能にすること、及び３）水性溶解薬物の沈殿又は結晶化を阻害することに起因して、アプレミラストの改善されたバイオアベイラビリティを提供すると考えられる。少量（例えば、１．５重量％以下）の結晶性アプレミラストが固体分散体のより遅い溶解をもたらし得ることが見出されたので、アプレミラストは、本明細書に開示される組成物において非晶質を維持する必要がある。
【0019】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、非晶質固体分散体を噴霧乾燥する。ＨＰＭＣＡＳ中のアプレミラストの噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）は、予想外に良好な溶解度及び改善された製剤容易性を提供することが見出された。理解されるように、噴霧乾燥は、液体混合物を小さな液滴に分解し（霧化）、液滴から溶媒を蒸発させる強い駆動力がある容器内の混合物から溶媒を迅速に除去することを含むプロセスを指す。溶媒蒸発のための強い駆動力は、一般に、噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を乾燥液滴の温度における溶媒の蒸気圧より十分に低く維持することによって提供される。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば、０．０１～０．５０ａｔｍ）に維持するか、（２）液滴を加温乾燥ガスと混合するか、又は（３）その両方によって達成される。例えば、アセトン中の薬物及びＨＰＭＣＡＳの溶液は、出口を真空ポンプに接続することによって０．０１～０．２ａｔｍの全圧に保持されたチャンバ内に５０℃の温度（５０℃でのアセトンの蒸気圧は約０．８ａｔｍである）で溶液を噴霧することによって適切に噴霧乾燥することができる。或いは、アセトン溶液は、８０～１８０℃の温度及び１．０～１．２気圧の圧力で窒素又は他の不活性ガスと混合されるチャンバ内に噴霧することができる。
【0020】
一般に、乾燥ガスの温度及び流量は、ＨＰＭＣＡＳ／薬物溶液液滴が装置の壁に到達するまでに、それらが本質的に固体であるほど十分に乾燥するように選択され、その結果、それらは微粉末を形成し、装置の壁に付着しない。このレベルの乾燥を達成するための実際の時間の長さは、液滴のサイズに依存する。液滴サイズは、一般に、直径１μｍ～５００μｍの範囲であり、５μｍ～１００μｍがより典型的である。液滴の大きな表面対体積比及び溶媒の蒸発のための大きな駆動力は、数秒以下の実際の乾燥時間をもたらす。この迅速な乾燥は、薬物に富む相とポリマーに富む相とに分離する代わりに、均一で均質な組成を維持する粒子にとって重要である。均質な組成を有するそのような分散液は、固溶体と考えることができ、薬物中で過飽和であり得る。そのような均一分散液は、大量の薬物を投与した場合に得られる最大過飽和濃度（ＭＳＳＣ）値が、そのような分散液について、薬物の少なくとも一部が薬物に富む非晶質又は結晶相として存在する分散液と比較してより高くなり得るという点で好ましい。凝固時間は、２０秒未満、好ましくは５秒未満、より好ましくは２秒未満であるべきである。一般に、薬物／ポリマー溶液のこの急速な固化を達成するために、噴霧乾燥プロセス中に形成される液滴のサイズは、直径１００μｍ未満、好ましくは直径５０μｍ未満、より好ましくは直径２５μｍ未満であることが好ましい。このようにして形成された得られた固体粒子は、一般に直径１００μｍ未満、好ましくは直径５０μｍ未満、より好ましくは直径２５μｍ未満である。
【0021】
固化後、固体粉末は噴霧乾燥チャンバ内に５～５０秒間留まることができ、固体粉末から溶媒を更に蒸発させる。固体分散体が乾燥機を出るときの固体分散体の最終溶媒含有量は低くなければならず、これは、分散体中の薬物分子の移動度を低下させ、それによってその安定性を改善するためである。一般に、分散体の残留溶媒含有量は、１０重量％未満、好ましくは２重量％未満であるべきである。
【0022】
次いで、分散液を後処理して、ローラー圧縮、流動床凝集又はスプレーコーティング等の当技術分野で公知の方法を使用して投与用に調製することができる。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥装置は、一般に、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓｈｕｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏ．１９８４，ｐａｇｅ ２０－５４ ｔｏ ２０－５７に記載される。噴霧乾燥プロセス及び装置に関する更なる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ（“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ－Ｄｒｙｉｎｇ，” Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ，５０［１９５４］２）によって検討されている。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳ／アプレミラスト分散液を形成するために噴霧乾燥された溶液は、溶媒中にアプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳのみを含有する。いくつかの実施形態では、溶液中のアプレミラスト対ＨＰＭＣＡＳの比は、０．２～１．２対１～１００又は０．４～１．２対１～２０である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥溶液中のアプレミラスト対ＨＰＭＣＡＳの比は１．２～０．８：１である。噴霧乾燥に適した溶媒は、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが相互に可溶性である任意の有機化合物であり得る。また、溶媒は、沸点が１５０℃以下の揮発性であることが好ましい。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール等のアルコール；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類；酢酸エチル及び酢酸プロピル等のエステル類；並びにアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１－トリクロロエタン等の様々な他の溶媒を含む。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド等の低揮発性溶媒も使用することができる。ポリマー及びＨＰＭＣＡＳが噴霧乾燥プロセスを実用的にするのに十分に可溶性である限り、水との混合物と同様に、溶媒の混合物も使用することができる。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンを含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥溶液及び得られた分散液はまた、本明細書に記載されるように、分散液の安定性、溶解、打錠又は加工を助ける様々な賦形剤／添加剤を含み得る。いくつかの実施形態では、そのような添加剤の例には、以下が含まれる。界面活性剤、ｐＨ制御物質（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、希釈剤／充填剤、崩壊剤、潤滑剤、又は結合剤。そのような賦形剤／添加剤は、存在する場合、添加剤がスラリーとして溶液に溶解又は懸濁されるように、噴霧乾燥溶液に直接添加することができる。或いは、そのような添加剤は、最終剤形の形成を助けるために噴霧乾燥プロセスの後に添加することができる。
【0025】
水溶性ポリマー
いくつかの実施形態では、薬物層は水溶性ポリマーを含む。薬物層中の水溶性ポリマーは、存在する場合、任意の適切な水溶性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキシド、及びそれらの組み合わせが挙げられる。様々な実施形態では、水溶性ポリマーはポリエチレンオキシドである。
いくつかの実施形態では、薬物層は水溶性ポリマーを含む。薬物層中の水溶性ポリマーは、存在する場合、任意の適切な水溶性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキシド、及びそれらの組み合わせが挙げられる。様々な実施形態では、水溶性ポリマーはポリエチレンオキシドである。
【0026】
薬物層中の水溶性ポリマーは、適切な分子量を有する。例えば、薬物層中の水溶性ポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である実施形態では、ポリエチレンオキシドは２００，０００Ｄａ以上の平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、２００，０００Ｄａ～３００，０００Ｄａ（例えば、２００，０００及び／又は３００，０００Ｄａ）及び／又は６００，０００Ｄａの平均分子量を有する。いくつかの実施形態は、薬物層が２つ以上の平均分子量（例えば、ポリエチレンオキシドの混合物）を有するポリエチレンオキシドを含む改善された安定性を示すことが発見された。例えば、薬物層が２００，０００Ｄａ及び３００，０００Ｄａの分子量のポリエチレンオキシドの混合物を含む実施形態では、いくつかの安定性試験（例えば、加速安定性試験）中に形成される結晶性アプレミラストの量は、ただ１つの低分子量ポリエチレンオキシド（例えば、２００，０００Ｄａの分子量）を含む実施形態よりも少ない。場合によっては、ポリエチレンオキシドは、重量で１：１の２００ｋＤａ ＰＥＯ～３００ｋＤａ ＰＥＯの混合物である。場合によっては、ポリエチレンオキシドは、重量で２０：８０の２００ｋＤａ ＰＥＯ～３００ｋＤａ ＰＥＯの混合物である。いくつかの場合において、ポリエチレンオキシドは３００ｋＤａのＰＥＯである。高分子量ポリエチレンオキシド（例えば、少なくとも３００，０００Ｄａの分子量）を含み、更に浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）を薬物層に含む特定の実施形態は、改善された溶解、ラグタイム（例えば、ラグタイムの短縮）及び安定性を提供し得る。
【0027】
薬物層に適した例示的なポリエチレンオキシドは、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標） ＷＳＲ Ｎ８０、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標） ＷＳＲ Ｎ７５０、及びＰＯＬＹＯＸ（登録商標） ＷＳＲ ２０５を含む、Ｄｕｐｏｎｔ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）から市販されているＰＥＯのＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ系統である。ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ８０（Ｄｕｐｏｎｔ；Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから市販されている）は、以下の物性を有する。２００，０００ＤａのＭＷ；６５～１１５ｃＰの粘度；０．８～３．０重量％の二酸化ケイ素含有量；１０メッシュの粒径：１００分；２０メッシュの粒径：９６～１００分；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲＮ７５０（Ｄｕｐｏｎｔ；Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから市販されている）は、以下の物性を有する。３００，０００ＤａのＭＷ；粘度６００～１，２００ｃＰ；０．８～３．０重量％の二酸化ケイ素含有量；１０メッシュの粒径：１００分；２０メッシュの粒径：９６～１００分；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ２０５（Ｄｕｐｏｎｔ；Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから市販されている）は、以下の物性を有する。６００，０００ＤａのＭＷ；粘度６８００～８８００ｃＰ；０．８～３．０重量％の二酸化ケイ素含有量。
【0028】
水溶性ポリマーは、適切な量で存在する。例えば、いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、コア錠剤の３０～５５重量％（例えば、コア錠剤の３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、又は５５重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、コア錠剤の３０～５５、３５～５０、３５～４５、３５～４０、４０～５５、４０～５０、４５～５５又は４５～５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）は、コア錠剤の３４．３重量％、コア錠剤の３５重量％、コア錠剤の３７．６重量％又はコア錠剤の４２．７重量％で存在する。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、水溶性ポリマー及びアプレミラストは、薬物層中に２～６対１の重量比で存在する。例えば、様々な実施形態では、薬物層中の水溶性ポリマーとアプレミラストとの重量比は、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、又は６．０対１である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、薬物層中の水溶性ポリマー対アプレミラストの重量比は、２．７、２．８、３．０、３．７、４．２、又は５．１対１である。
【0029】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、薬物層中に１００ｍｇ以上のポリエチレンオキシド、例えば薬物層中に１０５、１１０、１１５、１２０又は１２５ｍｇのポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、薬物層中に２００ｍｇ以上のポリエチレンオキシド、例えば薬物層中に２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５又は２９０ｍｇのポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、薬物層中に３００ｍｇ以上のポリエチレンオキシド、例えば薬物層中に３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５又は３６０ｍｇのポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、本明細書中に開示される経口剤形は、薬物層中に１１５．６ｍｇ、２０６ｍｇ、２３０．９ｍｇ、２７４．６ｍｇ、３０１．４ｍｇ、３０７．２ｍｇ、３１４．８ｍｇ、３３２．８ｍｇ又は３５８．４ｍｇのポリエチレンオキシドを含む。
【0030】
希釈剤、潤滑剤及び流動促進剤
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、薬物層は希釈剤を含む。希釈剤は、顆粒外（ＥＧ）及び／又は顆粒内（ＩＧ）であり得る。いくつかの実施形態では、希釈剤は顆粒内（ＩＧ）である。いくつかの実施形態では、薬物層は、顆粒内及び顆粒外希釈剤を含む。希釈剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、希釈剤はコア錠剤（例えば、コア錠剤の２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５又は７．０重量％）の２～７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤は、コア錠剤の３．０重量％又はコア錠剤の４．８重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、薬物層は希釈剤を含む。希釈剤は、顆粒外（ＥＧ）及び／又は顆粒内（ＩＧ）であり得る。いくつかの実施形態では、希釈剤は顆粒内（ＩＧ）である。いくつかの実施形態では、薬物層は、顆粒内及び顆粒外希釈剤を含む。希釈剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、希釈剤はコア錠剤（例えば、コア錠剤の２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５又は７．０重量％）の２～７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤は、コア錠剤の３．０重量％又はコア錠剤の４．８重量％で存在する。
【0031】
希釈剤の非限定的な例としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース及びセルロースが挙げられる。薬物層中の例示的な適切な希釈剤はマンニトールである。希釈剤がマンニトールを含む実施形態では、薬物層は、典型的には５～６０ｍｇのマンニトール（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は６０ｍｇのマンニトール）を含む。例えば、様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、薬物層は、８．１ｍｇ、１６．２ｍｇ、２２．１ｍｇ、２５．０ｍｇ、４８．０ｍｇ、５２．０ｍｇ又は５６．０ｍｇのマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、１２．３ｍｇのマンニトール（ＩＧ）及び９．８ｍｇのマンニトール（ＥＧ）、９．０ｍｇのマンニトール（ＩＧ）及び７．２ｍｇのマンニトール（ＥＧ）、４．５ｍｇのマンニトール（ＩＧ）及び３．６ｍｇのマンニトール（ＥＧ）、又は２５ｍｇのマンニトール（ＩＧ）及び２５ｍｇのマンニトール（ＥＧ）を含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、５０ｍｇのマンニトール（ＥＧ）を含む。ＩＧマンニトール及びＥＧマンニトールの両方を含むいくつかの実施形態では、存在する全マンニトールの５５～５７％が顆粒内であり、存在する全マンニトールの４３～４５％が顆粒外である。
【0032】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、薬物層は潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒外（ＥＧ）及び／又は顆粒内（ＩＧ）であり得る。いくつかの実施形態では、潤滑剤は粒子内（ＩＧ）である。いくつかの実施形態では、薬物層は、顆粒内及び顆粒外潤滑剤を含む。潤滑剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、例として、潤滑剤は、コア錠剤（例えば、コア錠剤の０．０５、０．１０、０．１５、０．２、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５又は０．５０重量％）の０．０５～０．５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）は、コア錠剤の０．２５重量％、０．３１重量％、０．３３重量％又は０．３７重量％の量で存在する。
【0033】
潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、デンプン、及びセルロース等が挙げられる。例示的な適切な潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む実施形態では、薬物層は、典型的には１～５ｍｇのステアリン酸マグネシウム（例えば、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０．３．５、４．０、４．５、又は５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム）を含む。例えば、様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、薬物層は、１．０、１．７、２．０、２．４、２．５、２．６、２．７、又は２．８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、０．５、０．９、１．０、１．２、１．３、又は１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム（ＩＧ）及び０．５、１．０、１．２、１．３、又は１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム（ＥＧ）を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、薬物層は流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、流動促進剤は顆粒外である。流動促進剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、例として、流動促進剤は、コア錠剤の０．０５～０．５０重量％（例えば、コア錠剤の０．０５、０．１０、０．１５、０．２、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５又は０．５０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）がコア錠剤の０．２５重量％、０．３３重量％、０．３４重量％又は０．３７重量％の量で存在する。
【0035】
流動促進剤としては、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルクが挙げられる。例示的な適切な流動促進剤は二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）である。流動促進剤が二酸化ケイ素を含む実施形態では、薬物層は、典型的には０．５～５ｍｇの二酸化ケイ素（例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０．３．５、４．０、４．５、又は５．０ｍｇの二酸化ケイ素）を含む。例えば、様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、薬物層は、０．９、１．８、２．０、２．４、２．５、２．６、２．７、又は２．８ｍｇの二酸化ケイ素を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、開示される経口剤形の薬物層は、浸透圧剤を更に含む。存在する場合、薬物層の浸透圧剤は、任意の適切な浸透圧剤であり得る。浸透圧剤の非限定的な例としては、糖及び塩化ナトリウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、薬物層の浸透圧剤は塩化ナトリウムを含む。薬物層の浸透圧剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、薬物層は２～１２重量％の浸透圧剤（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２重量％の浸透圧剤）を含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、５重量％、７．７重量％、又は１０重量％の浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）を含む。剤形の投薬強度に応じて、薬物層は１５～６０ｍｇの浸透圧剤（例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０ｍｇの浸透圧剤）を含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、１８．０、２６．７、４０、又は５３．３の浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、薬物層の浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）は、コア錠剤の３～８重量％（例えば、コア錠剤の３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、又は８．０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、薬物層の浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）は、コア錠剤の３．３重量％、５．１重量％、又は６．７重量％の量で存在する。
【0037】
膨潤性層
膨潤性層は、１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む。このように、膨潤性層は、水と接触したときに膨張し、その膨張は圧力を生じ、その圧力は、剤形の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを介して薬物層からの薬物放出をもたらす。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、薬物層及び膨潤性層は、コア錠剤中に２：１の重量比で存在する。
膨潤性層は、１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む。このように、膨潤性層は、水と接触したときに膨張し、その膨張は圧力を生じ、その圧力は、剤形の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを介して薬物層からの薬物放出をもたらす。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、薬物層及び膨潤性層は、コア錠剤中に２：１の重量比で存在する。
【0038】
膨潤性ポリマーは、任意の適切な膨潤性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、膨潤性ポリマーはポリエチレンオキシドを含む。膨潤性層のための例示的な適切なポリエチレンオキシドは、例えば、以下の物理的特性を有するＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ凝固剤（Ｄｕｐｏｎｔ；Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから市販されている）である。５，０００，０００ＤａのＭＷ；粘度：５５００－７５００ｃＰ；及び二酸化ケイ素０．８～３．０重量％。膨潤性層のポリエチレンオキシドは、典型的には、薬物層のポリエチレンオキシドよりも高い分子量を有する（例えば、５，０００，０００Ｄａ）。
【0039】
膨潤性ポリマーは、任意の適切な量で存在する。典型的には、膨潤性ポリマーは、膨潤性層（例えば、ポリエチレンオキシド）の５０～７０重量％の量で存在する（例えば、膨潤性層の５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０重量％）。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、膨潤性ポリマーは、膨潤性層の５０～７０重量％、５５～７０重量％、又は５５～６５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、膨潤性ポリマーは、膨潤性層の６４．８重量％、６４．９重量％、又は６５重量％で存在する。剤形の投与量強度に応じて、膨潤性ポリマーは、膨潤性層中に５０～７５ｍｇ、１００～１３０ｍｇ、１５０～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、膨潤性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）は、膨潤性層中に５８．６ｍｇ、１１７．０ｍｇ、１２９．８ｍｇ、１５９．６ｍｇ、又は１７３．１ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、膨潤性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）は、コア錠剤の１５～２５重量％（例えば、コア錠剤の１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、膨潤性ポリマーは、コア錠剤の２１．６重量％又は２２重量％を構成する。
【0040】
いくつかの実施形態では、膨潤性層は、浸透圧剤、希釈剤、潤滑剤、及び着色剤の１つ又は複数を更に含む。
【0041】
膨潤性層の浸透圧剤は、本明細書に記載の任意の適切な浸透圧剤であり得る。浸透圧剤の非限定的な例としては、糖及び塩化ナトリウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、浸透圧剤は塩化ナトリウムを含む。浸透圧剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、膨潤性層は５～１５重量％の浸透圧剤（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５重量％の浸透圧剤）を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性層は、５～１０重量％、５～７重量％、８～１２重量％、又は８～１０重量％の浸透圧剤を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性層は、８．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、９．１重量％、又は９．８重量％の浸透圧剤を含む。剤形の投与量強度に応じて、膨潤性層は５～２５ｍｇの浸透圧剤（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５ｍｇの浸透圧剤）を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性層は、７．８ｍｇ、１５．５ｍｇ、１７．２ｍｇ、２０．６ｍｇ、２１．１ｍｇ、２２．４ｍｇ、２２．９ｍｇ、又は２４．１ｍｇの浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）は、総コア錠剤の１．５～３．５重量％（例えば、コア錠剤の１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３，１、３．２、３．３、３．４、又は３．５重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、浸透圧剤（例えば塩化ナトリウム）は、コア錠剤の２．８０、２．８５、２．９０、又は２．９５重量％の量で存在する。
【0042】
膨潤性層の希釈剤は、本明細書に記載の任意の適切な希釈剤であり得る。膨潤性層中の例示的な適切な希釈剤は、微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、希釈剤は微結晶性セルロースを含む。希釈剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）は、２０～３５重量％の膨潤性層（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤は、膨潤性層の２５．２重量％、２５．８重量％、２７．３重量％、又は２９．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、希釈剤は、コア錠剤の７～１０重量％（例えば、コア錠剤の７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、又は１０．０重量％）の量で存在する。
【0043】
膨潤性層の潤滑剤は、本明細書に記載の任意の適切な潤滑剤であり得る。膨潤性層中の例示的な適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、０．３～１重量％の膨潤性層（例えば、膨潤性層の０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、潤滑剤は、膨潤性層の０．５重量％又は０．６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、例として、膨潤性層の潤滑剤は、のコア錠剤の０．０５～０．５０重量％（例えば、コア錠剤の０．０５、０．１０、０．１５、０．２、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５又は０．５０重量％）の量で存在する。剤形の投与量強度に応じて、様々な実施形態では、膨潤性層は、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、又は１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【0044】
着色剤は、任意の適切な着色剤であり得る。例示的な適切な着色剤は、酸化鉄（ＩＩＩ）である。着色剤は、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、例として、膨潤性層の着色剤（例えば、酸化鉄（ＩＩＩ））は、コア錠剤の０．０５～０．５０重量％（例えば、コア錠剤の０．０５、０．１０、０．１５、０．２、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５又は０．５０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、着色剤は、コア錠剤の０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、又は０．１０重量％の量で存在する。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と共に、膨潤性層は、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、又は０．５ｍｇの着色剤（例えば、酸化鉄（ＩＩＩ））を含む。
【0045】
コーティング層
本明細書に開示される経口剤形は、コア錠剤上に配置されたコーティング層を含む。いくつかの実施形態では、コーティング層は、総経口剤形重量に基づいて６．５～８．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、コーティング層は、総経口剤形重量に基づいて７．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、コーティング層は、酢酸セルロース（ＣＡ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。様々な実施形態では、ＰＥＧは、３，０００～４，０００Ｄａ、例えば３，０００～３，７００Ｄａ又は３，３５０Ｄａの平均分子量を有する。
本明細書に開示される経口剤形は、コア錠剤上に配置されたコーティング層を含む。いくつかの実施形態では、コーティング層は、総経口剤形重量に基づいて６．５～８．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、コーティング層は、総経口剤形重量に基づいて７．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、コーティング層は、酢酸セルロース（ＣＡ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。様々な実施形態では、ＰＥＧは、３，０００～４，０００Ｄａ、例えば３，０００～３，７００Ｄａ又は３，３５０Ｄａの平均分子量を有する。
【0046】
酢酸セルロース及びＰＥＧは、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、コーティング層は、１０～８０ｍｇのＣＡ（例えば、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０ｍｇＣＡ）を含む。いくつかの実施形態では、コーティング層は、１５．２、３０．３、３６．３、３７．４、４０．３、４１．３、４９．６、７２．０、及び７４．９ｍｇのＣＡを含む。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と組み合わせて、コーティング層は、３．８、７．６、９．１、９．４、１０．１、１０．３、１２．４、１８．０、又は１８．７ｍｇのＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡ及びＰＥＧは、ＣＡ：ＰＥＧ重量比３．５対４．５：１で存在する。例えば、いくつかの実施形態では、コーティング層中のＣＡ対ＰＥＧの重量比は、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、又は４．５である。いくつかの実施形態では、ＣＡ及びＰＥＧは、ＣＡ：ＰＥＧ重量比４：１で存在する。
【0047】
サブコート層
いくつかの実施形態では、開示される経口剤形は、コア錠剤とコーティング層との間にサブコート層を更に含む。いくつかの実施形態では、サブコート層はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
いくつかの実施形態では、開示される経口剤形は、コア錠剤とコーティング層との間にサブコート層を更に含む。いくつかの実施形態では、サブコート層はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【0048】
サブコート層は、存在する場合、任意の適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、サブコート層は、経口剤形の２～４重量％（例えば、経口剤形の２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９又は４．０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、サブコート層は、経口剤形の２．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、サブコート層は、経口剤形の３．４重量％の量で存在する。
【0049】
いくつかの実施形態では、コーティング層は、カラーコート層を更に含む。カラーコート層は、１つ又は複数の適切な着色剤を含む。例示的な適切な着色剤は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）から市販されているＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ着色剤である。カラーコート層は、好適な量で存在する。いくつかの実施形態では、カラーコート層は、経口剤形の３～５重量％（３．０、３．５、４．０、４．５、５．０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、カラーコート層は、経口剤形の３．４重量％の量で存在する。
【0050】
薬物放出オリフィス
本明細書中に開示される経口剤形は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。いくつかの実施形態では、薬物放出オリフィスは、経口剤形を穿孔することによって作られる。典型的には、薬物放出オリフィスは、６００μｍ～１．５ｍｍのサイズの範囲である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、９００μｍドリルを使用して穿孔される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１６００μｍドリルを使用して穿孔される。いくつかの実施形態では、薬物放出オリフィスは１．２ｍｍのサイズを有する。
本明細書中に開示される経口剤形は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。いくつかの実施形態では、薬物放出オリフィスは、経口剤形を穿孔することによって作られる。典型的には、薬物放出オリフィスは、６００μｍ～１．５ｍｍのサイズの範囲である。いくつかの実施形態では、経口剤形は、９００μｍドリルを使用して穿孔される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１６００μｍドリルを使用して穿孔される。いくつかの実施形態では、薬物放出オリフィスは１．２ｍｍのサイズを有する。
【0051】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて２～７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて４０～４５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体にある、薬物層、（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７～１０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて１．５～３．５重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．２重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６．２ｍｇのマンニトール、２３０．９ｍｇのポリエチレンオキシド、１．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１１７ｍｇのポリエチレンオキシド、４６．５ｍｇの微結晶性セルロース、１５．５ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８．１ｍｇのマンニトール、１１５．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）５８．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２３．３ｍｇの微結晶性セルロース、７．８ｍｇの塩化ナトリウム、０．２ｍｇの酸化鉄及び０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面が、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）コア錠剤の総重量に基づく１０～１５重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づく１０～１５重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づく３０～４０重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づく２～８重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づく０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づく０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７．５～１０．０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて２～４重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．１重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面が、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、３０１．４ｍｇのポリエチレンオキシド、２６．７ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２７４．６ｍｇのポリエチレンオキシド、５３．３ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口剤形表面は、少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）６０ｍｇのアプレミラスト、６０ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、４８ｍｇのマンニトール、３０７．２ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５５．８ｍｇのポリエチレンオキシド、６１．９ｍｇの微結晶性セルロース、２０．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）３７．４ｍｇのＣＡ及び９．４ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）６０ｍｇのアプレミラスト、６０ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、４８ｍｇのマンニトール、３０７．２ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５５．８ｍｇのポリエチレンオキシド、６１．９ｍｇの微結晶性セルロース、２０．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）７２．０ｍｇのＣＡ及び１８．０ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）６５ｍｇのアプレミラスト、６５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、５２ｍｇのマンニトール、３３２．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１６８．７ｍｇのポリエチレンオキシド、６７．１ｍｇの微結晶性セルロース、２２．４ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）３７．４ｍｇのＣＡ及び９．４ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）６５ｍｇのアプレミラスト、６５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、５２ｍｇのマンニトール、３３２．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１６８．７ｍｇのポリエチレンオキシド、６７．１ｍｇの微結晶性セルロース、２２．４ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）７４．９ｍｇのＣＡ及び１８．７ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７０ｍｇのアプレミラスト、７０ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、５６ｍｇのマンニトール、３５８．４ｍｇのポリエチレンオキシド、２．８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１８１．７ｍｇのポリエチレンオキシド、７２．３ｍｇの微結晶性セルロース、２４．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層、を含むコア錠剤と、ｂ）４０．３ｍｇのＣＡ及び１０．１ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）１８．４ｍｇのＨＰＭＣを含むサブコート層と、ｃ）３６．３ｍｇのＣＡ及び９．１ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）１８．４ｍｇのＨＰＭＣを含むサブコート層と、ｃ）４９．６ｍｇのＣＡ及び１２．４ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）４１．３ｍｇのＣＡ及び１０．３ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層であって、２７．６ｍｇの着色剤を更に含む、コーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）４１．３ｍｇのＣＡ及び１０．３ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層であって、２７．６ｍｇの着色剤を更に含む、コーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６．２ｍｇのマンニトール、２３０．９ｍｇのポリエチレンオキシド、１．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１１７ｍｇのポリエチレンオキシド、４６．５ｍｇの微結晶性セルロース、１５．５ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）３０．３ｍｇのＣＡ及び７．６ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層であって、２０．２ｍｇの着色剤を更に含む、コーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８．１ｍｇのマンニトール、１１５．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）５８．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２３．３ｍｇの微結晶性セルロース、７．８ｍｇの塩化ナトリウム、０．２ｍｇの酸化鉄及び０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）１５．２ｍｇのＣＡ及び３．８ｍｇのＰＥＧを含むコーティング層であって、１０．１ｍｇの着色剤を更に含む、コーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口薬物剤形が本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0069】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２６．７ｍｇの塩化ナトリウム、３００，０００ＤａのＭＷを有する１５０．７ｍｇのポリエチレンオキシド、２００，０００のＭＷを有する１５０．７ｍｇのポリエチレンオキシド、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある薬物層、（ｉｉ）１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）本明細書に記載のコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、５３．３ｍｇの塩化ナトリウム、３００，０００ＤａのＭＷを有する２７４．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある薬物層、（ｉｉ）１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）本明細書に記載のコーティング層と、を含む、経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、４０ｍｇの塩化ナトリウム、３００，０００ＤａのＭＷを有する２０６ｍｇのポリエチレンオキシド、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）本明細書に記載のコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、４０ｍｇの塩化ナトリウム、３００，０００ＤａのＭＷを有する２７４．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、５０ｍｇのマンニトール、及び２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）本明細書に記載のコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、４０ｍｇの塩化ナトリウム、３００，０００ＤａのＭＷを有する２７４．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２５ｍｇのマンニトール（ＩＧ）、２５ｍｇのマンニトール（ＥＧ）、及び２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層、（ｉｉ）１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層を含む、コア錠剤と、ｂ）本明細書に記載のコーティング層と、を含む経口剤形を提供し、経口薬物剤形は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む。
【0074】
処置方法
本開示は、本明細書に開示される経口剤形を摂食条件下で患者に投与することを含む、ＰＤＥ４を阻害することによって改善される疾患又は障害に罹患している患者を治療する方法を提供する。
本開示は、本明細書に開示される経口剤形を摂食条件下で患者に投与することを含む、ＰＤＥ４を阻害することによって改善される疾患又は障害に罹患している患者を治療する方法を提供する。
【0075】
摂食状態の対象は、食物を摂取した又は食事をした対象を指す。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される製剤は、摂食状態で、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事の３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後又は食事の２時間後に対象に投与される。場合によっては、本明細書に開示される製剤は、食後３０分で摂食状態の対象に投与される。様々な場合において、本明細書中に開示されるような製剤は、食後１時間で摂食状態の対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、食物と共に対象に投与される。
【0076】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、喘息、関節炎、乾癬、炎症、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は急性炎症性肺疾患、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、化膿性汗腺炎、又は大腸炎である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は関節炎である。いくつかの実施形態では、関節炎は乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は乾癬である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は大腸炎である。いくつかの実施形態では、大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害はベーチェット病である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は化膿性汗腺炎である。
【0077】
いくつかの実施形態では、開示される経口剤形は、従来の１日２回のアプレミラスト製剤による初期滴定後に投与される。
【0078】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に２０ｍｇ；（ｉｖ）投与４日目の午前中に２０ｍｇ及び午後に２０ｍｇ；（ｖ）投与５日目の午前中に２０ｍｇ及び午後に３０ｍｇ；並びに（ｖｉ）投与６～１４日目の午前中に３０ｍｇ及び午後に３０ｍｇ；並びに開示される経口剤形は、投与の翌日毎に１日１回である。いくつかの実施形態では、１５日目に投与される経口剤形は、２７．５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのアプレミラスト、又は７５ｍｇのアプレミラストを含む。
【0079】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に２０ｍｇ；（ｉｖ）投与４日目の午前中２０ｍｇ及び午後に２０ｍｇ；（ｖ）投与５日目の午前中に２０ｍｇ及び午後に３０ｍｇ；並びに（ｖｉ）投与６～１４日目に午前中に３０ｍｇ及び午後に３０ｍｇ；並びに７５ｍｇのアプレミラストを１５日目の朝に１日１回及び投与のその後の日に１回有する開示された経口剤形。
【0080】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後２０ｍｇ；（ｉｖ）投与４日目の午前中２０ｍｇ及び午後２０ｍｇ；（ｖ）投与５日目の午前中２０ｍｇ及び午後３０ｍｇ；並びに（ｖｉ）７５ｍｇのアプレミラストを６日目の朝に１日１回及びその後に有する本明細書中に開示される経口剤形。
【0081】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後２０ｍｇ；（ｉｖ）５５ｍｇのアプレミラストを１日１回、４日目の朝及びその後に有する本明細書中に開示の経口剤形。
【0082】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後２０ｍｇ；（ｉｖ）４日目～１４日目において、午前中に２０ｍｇ、午後に２０ｍｇ；（ｖ）５５ｍｇのアプレミラストを朝の１５日目に１日１回及びその後に有する本明細書に開示される経口剤形。
【0083】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に２０ｍｇ；（ｉｖ）２７．５ｍｇのアプレミラスト（合計５５ｍｇのアプレミラスト）を１日１回、４日目の午前中及びその後に有する本明細書中に開示の２つの経口剤形。
【0084】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、以下の初期滴定スケジュールを含む：（ｉ）投与１日目の午前中に１０ｍｇ；（ｉｉ）投与２日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に１０ｍｇ；（ｉｉｉ）投与３日目の午前中に１０ｍｇ及び午後に２０ｍｇ；（ｉｖ）４日目～１４日目において、午前中に２０ｍｇ、午後に２０ｍｇ；（ｖ）２７．５ｍｇのアプレミラスト（合計５５ｍｇのアプレミラスト）を１日１回、１５日目の朝及びその後に有する本明細書中に開示されるような２つの経口剤形。
【0085】
実施形態
１．
ａ．
（ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層；及び
（ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置されたコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、
経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、
経口剤形。
２．アプレミラストが、コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する、実施形態１に記載の経口剤形。
３．固体分散体が噴霧乾燥される、実施形態１又は２に記載の経口剤形。
４．ＨＰＭＣＡＳが、コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する、実施形態１～３のいずれか一項に記載の経口剤形。
５．アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが、コア錠剤中に４５：５５～５５：４５の重量比で存在する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の経口剤形。
６．アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが４８：５２～５２：４８の重量比で存在する、実施形態５に記載の経口剤形。
７．アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが５０：５０の重量比で存在する、実施形態５に記載の経口剤形。
８．薬物層が、水溶性ポリマー、希釈剤、浸透圧剤、及び潤滑剤の１つ又は複数を更に含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の経口剤形。
９．水溶性ポリマーが、コア錠剤の３０～５５重量％の量で存在する、実施形態８に記載の経口剤形。
１０．水溶性ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、実施形態８又は９に記載の経口剤形。
１１．ポリエチレンオキシドが２００，０００～６００，０００Ｄａの平均分子量を有する、実施形態１０に記載の経口剤形。
１２．薬物層が、２００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、実施形態１１に記載の経口剤形。
１３．薬物層が、３００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、実施形態１１に記載の経口剤形。
１４．薬物層が、６００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、実施形態１１に記載の経口剤形。
１５．水溶性ポリマー及びアプレミラストが、薬物層中に２～６：１の重量比で存在する、実施形態８～１４のいずれか一項に記載の経口剤形。
１６．希釈剤がマンニトールを含む、実施形態８～１５のいずれか一項に記載の経口剤形。
１７．希釈剤が、コア錠剤の２～７重量％の量で存在する、実施形態８～１６のいずれか一項に記載の経口剤形。
１８．薬物層が顆粒内希釈剤及び顆粒外希釈剤を含む、実施形態８～１７のいずれか一項に記載の経口剤形。
１９．浸透圧剤が、コア錠剤の３～８重量％の量で薬物層中に存在する、実施形態８～１８のいずれか一項に記載の経口剤形。
２０．薬物層中の浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、実施形態８～１９のいずれか一項に記載の経口剤形。
２１．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態８～２０のいずれか一項に記載の経口剤形。
２２．薬物層の潤滑剤が、コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、実施形態８～２１のいずれか一項に記載の経口剤形。
２３．薬物層が、顆粒外流動促進剤、顆粒外潤滑剤、又はその両方を更に含む、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の経口剤形。
２４．顆粒外流動促進剤が二酸化ケイ素を含む、実施形態２３に記載の経口剤形。
２５．顆粒外潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態２３又は２４に記載の経口剤形。
２６．薬物層及び膨潤性層が、コア錠剤中に２：１の重量比で存在する、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の経口剤形。
２７．膨潤性ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の経口剤形。
２８．ポリエチレンオキシドが５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する、実施形態２７に記載の経口剤形。
２９．膨潤性層が、浸透圧剤、希釈剤、潤滑剤、及び着色剤の１つ又は複数を更に含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の経口剤形。
３０．膨潤性層の浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、実施形態２９に記載の経口剤形。
３１．膨潤性層中の浸透圧剤が、コア錠剤の２．５～３．５重量％の量で存在する、実施形態２９又は３０に記載の経口剤形。
３２．膨潤性層の希釈剤が微結晶性セルロースを含む、実施形態２９～３１のいずれか一項に記載の経口剤形。
３３．膨潤性層中の希釈剤が、コア錠剤の７～１０重量％の量で存在する、実施形態２９～３２のいずれか一項に記載の経口剤形。
３４．膨潤性層の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態２９～３３のいずれか一項に記載の経口剤形。
３５．膨潤性層の潤滑剤が、コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、実施形態２９～３４のいずれか一項に記載の経口剤形。
３６．着色剤が酸化鉄（ＩＩＩ）を含む、実施形態２９～３５のいずれか一項に記載の経口剤形。
３７．着色剤がコア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、実施形態２９～３６のいずれか一項に記載の経口剤形。
３８．コーティングが酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含む、実施形態１～３７のいずれか一項に記載の経口剤形。
３９．酢酸セルロース及びポリエチレングリコールが、コーティング中に３．５～４．５：１の重量比で存在する、実施形態３８に記載の経口剤形。
４０．コーティングが、経口剤形の総重量の６．５～８．５重量％を構成する、実施形態１～３９のいずれか一項に記載の経口剤形。
４１．コーティングが、経口剤形の総重量の７．５重量％を構成する、実施形態４０に記載の経口剤形。
４２．コア錠剤とコーティング層との間にサブコート層を更に含む、実施形態１～４１のいずれか一項に記載の経口剤形。
４３．サブコート層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４２に記載の経口剤形。
４４．サブコート層が、経口剤形の２～４重量％の量で存在する、実施形態４２又は４３に記載の経口剤形。
４５．サブコート層が、経口剤形の２．３重量％の量で存在する、実施形態４４に記載の経口剤形。
４６．サブコート層が、経口剤形の３．４重量％の量で存在する、実施形態４４に記載の経口剤形。
４７．薬物層が顆粒内部分及び顆粒外部分を含む、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の経口剤形。
４８．顆粒外部分が潤滑剤及び流動促進剤を含む、実施形態４７に記載の経口剤形。
４９．顆粒外部分が希釈剤を更に含む、実施形態４８に記載の経口剤形。
５０．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含み、流動促進剤が二酸化ケイ素を含み、希釈剤がマンニトールを含む、実施形態４９に記載の経口剤形。
５１．顆粒内部分が、アプレミラスト、ＨＰＭＣＡＳ、ポリエチレンオキシド及びマンニトール、並びに顆粒内潤滑剤を含む、実施形態４７～５０のいずれか一項に記載の経口剤形。
５２．顆粒内潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５１に記載の経口剤形。
５３．マンニトールが顆粒内部分及び顆粒外部分の両方に存在する、実施形態４９～５２のいずれか一項に記載の経口剤形。
５４．存在する総マンニトールの５５～５７％が顆粒内部分にあり、存在する総マンニトールの４３～４５％が顆粒外部分にある、実施形態５３に記載の経口剤形。
５５．膨潤性層が潤滑剤を更に含む、実施形態４７～５４のいずれか一項に記載の経口剤形。
５６．膨潤性層の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５５に記載の経口剤形。
５７．薬物層顆粒内部分が塩化ナトリウムを含む、実施形態４７～５６のいずれか一項に記載の経口剤形。
５８．経口剤形の３～５重量％の量のカラーコート層を更に含む、実施形態４７～５７のいずれか一項に記載の経口剤形。
５９．カラーコート層が、経口剤形の３．４重量％の量で存在する、実施形態５８に記載の経口剤形。
６０．
ａ．
（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて２～７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて２００，０００Ｄａの分子量を有する４０～４５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて５，０００，０００Ｄａの分子量を有する１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７～１０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて１．５～３．５重量の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．２重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
６１．
ａ．
（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６０に記載の経口剤形。
６２．
ａ．
（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６．２ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの２３０．９ｍｇのポリエチレンオキシド、１．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１１７ｍｇのポリエチレンオキシド、４６．５ｍｇの微結晶性セルロース、１５．５ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６０に記載の経口剤形。
６３．
ａ．
（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８．１ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの１１５．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの５８．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２３．３ｍｇの微結晶性セルロース、７．８ｍｇの塩化ナトリウム、０．２ｍｇの酸化鉄及び０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６０に記載の経口剤形。
６４．
ａ．
（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて９～１５重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて１０～１５重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて０～２７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて３０～４０重量％の分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、コア錠剤の総重量に基づいて２～８重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて５，０００，０００Ｄａの分子量を有する１５～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて５～１０．０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて２～４重量の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．１重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
６５．
ａ．
（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、３０１．４ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、２６．７ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６６．
ａ．
（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２７４．６ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、５３．３ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６７．
ａ．
（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２６．０ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、２０．０ｍｇの塩化ナトリウム、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６８．
ａ．
（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２０６．０ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、４０．０ｍｇの塩化ナトリウム、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６９．
ａ．
（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６５．７ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、１４．７ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの９５．２ｍｇのポリエチレンオキシド、３７．８ｍｇの微結晶性セルロース、１２．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．３ｍｇの酸化鉄及び０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７０．
ａ．
（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１５１．１ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、２９．３ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの９５．２ｍｇのポリエチレンオキシド、３７．８ｍｇの微結晶性セルロース、１２．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．３ｍｇの酸化鉄及び０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７１．
ａ．
（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８２．９ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、７．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの４７．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１８．９ｍｇの微結晶性セルロース、６．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．１ｍｇの酸化鉄及び０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７２．
ａ．
（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、７５．５ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、１４．７ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの４７．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１８．９ｍｇの微結晶性セルロース、６．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．１ｍｇの酸化鉄及び０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７３．ＰＤＥ４を阻害することによって改善される疾患又は障害に罹患している患者を治療する方法であって、患者に実施形態１～７２のいずれか一項に記載の経口剤形を摂食条件下で１日１回投与することを含む、方法。
７４．疾患又は障害が、乾癬、乾癬性関節炎、又はベーチェット病である、実施形態７３に記載の方法。
７５．疾患又は障害が、大腸炎、炎症性腸疾患、又は化膿性汗腺炎である、実施形態７３に記載の方法。
７６．疾患又は障害が大腸炎である、実施形態７５に記載の方法。
７７．大腸炎が潰瘍性大腸炎である、実施形態７６に記載の方法。
７８．疾患又は障害が炎症性腸疾患である、実施形態７５に記載の方法。
７９．疾患又は障害が化膿性汗腺炎である、実施形態７５に記載の方法。
１．
ａ．
（ｉ）非晶質固体分散体中にアプレミラスト及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む薬物層；及び
（ｉｉ）１つ又は複数の膨潤性ポリマーを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置されたコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、
経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、
経口剤形。
２．アプレミラストが、コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する、実施形態１に記載の経口剤形。
３．固体分散体が噴霧乾燥される、実施形態１又は２に記載の経口剤形。
４．ＨＰＭＣＡＳが、コア錠剤の６～１５重量％の量で存在する、実施形態１～３のいずれか一項に記載の経口剤形。
５．アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが、コア錠剤中に４５：５５～５５：４５の重量比で存在する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の経口剤形。
６．アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが４８：５２～５２：４８の重量比で存在する、実施形態５に記載の経口剤形。
７．アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが５０：５０の重量比で存在する、実施形態５に記載の経口剤形。
８．薬物層が、水溶性ポリマー、希釈剤、浸透圧剤、及び潤滑剤の１つ又は複数を更に含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の経口剤形。
９．水溶性ポリマーが、コア錠剤の３０～５５重量％の量で存在する、実施形態８に記載の経口剤形。
１０．水溶性ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、実施形態８又は９に記載の経口剤形。
１１．ポリエチレンオキシドが２００，０００～６００，０００Ｄａの平均分子量を有する、実施形態１０に記載の経口剤形。
１２．薬物層が、２００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、実施形態１１に記載の経口剤形。
１３．薬物層が、３００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、実施形態１１に記載の経口剤形。
１４．薬物層が、６００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、実施形態１１に記載の経口剤形。
１５．水溶性ポリマー及びアプレミラストが、薬物層中に２～６：１の重量比で存在する、実施形態８～１４のいずれか一項に記載の経口剤形。
１６．希釈剤がマンニトールを含む、実施形態８～１５のいずれか一項に記載の経口剤形。
１７．希釈剤が、コア錠剤の２～７重量％の量で存在する、実施形態８～１６のいずれか一項に記載の経口剤形。
１８．薬物層が顆粒内希釈剤及び顆粒外希釈剤を含む、実施形態８～１７のいずれか一項に記載の経口剤形。
１９．浸透圧剤が、コア錠剤の３～８重量％の量で薬物層中に存在する、実施形態８～１８のいずれか一項に記載の経口剤形。
２０．薬物層中の浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、実施形態８～１９のいずれか一項に記載の経口剤形。
２１．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態８～２０のいずれか一項に記載の経口剤形。
２２．薬物層の潤滑剤が、コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、実施形態８～２１のいずれか一項に記載の経口剤形。
２３．薬物層が、顆粒外流動促進剤、顆粒外潤滑剤、又はその両方を更に含む、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の経口剤形。
２４．顆粒外流動促進剤が二酸化ケイ素を含む、実施形態２３に記載の経口剤形。
２５．顆粒外潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態２３又は２４に記載の経口剤形。
２６．薬物層及び膨潤性層が、コア錠剤中に２：１の重量比で存在する、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の経口剤形。
２７．膨潤性ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の経口剤形。
２８．ポリエチレンオキシドが５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する、実施形態２７に記載の経口剤形。
２９．膨潤性層が、浸透圧剤、希釈剤、潤滑剤、及び着色剤の１つ又は複数を更に含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の経口剤形。
３０．膨潤性層の浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、実施形態２９に記載の経口剤形。
３１．膨潤性層中の浸透圧剤が、コア錠剤の２．５～３．５重量％の量で存在する、実施形態２９又は３０に記載の経口剤形。
３２．膨潤性層の希釈剤が微結晶性セルロースを含む、実施形態２９～３１のいずれか一項に記載の経口剤形。
３３．膨潤性層中の希釈剤が、コア錠剤の７～１０重量％の量で存在する、実施形態２９～３２のいずれか一項に記載の経口剤形。
３４．膨潤性層の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態２９～３３のいずれか一項に記載の経口剤形。
３５．膨潤性層の潤滑剤が、コア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、実施形態２９～３４のいずれか一項に記載の経口剤形。
３６．着色剤が酸化鉄（ＩＩＩ）を含む、実施形態２９～３５のいずれか一項に記載の経口剤形。
３７．着色剤がコア錠剤の０．０５～０．５重量％の量で存在する、実施形態２９～３６のいずれか一項に記載の経口剤形。
３８．コーティングが酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含む、実施形態１～３７のいずれか一項に記載の経口剤形。
３９．酢酸セルロース及びポリエチレングリコールが、コーティング中に３．５～４．５：１の重量比で存在する、実施形態３８に記載の経口剤形。
４０．コーティングが、経口剤形の総重量の６．５～８．５重量％を構成する、実施形態１～３９のいずれか一項に記載の経口剤形。
４１．コーティングが、経口剤形の総重量の７．５重量％を構成する、実施形態４０に記載の経口剤形。
４２．コア錠剤とコーティング層との間にサブコート層を更に含む、実施形態１～４１のいずれか一項に記載の経口剤形。
４３．サブコート層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４２に記載の経口剤形。
４４．サブコート層が、経口剤形の２～４重量％の量で存在する、実施形態４２又は４３に記載の経口剤形。
４５．サブコート層が、経口剤形の２．３重量％の量で存在する、実施形態４４に記載の経口剤形。
４６．サブコート層が、経口剤形の３．４重量％の量で存在する、実施形態４４に記載の経口剤形。
４７．薬物層が顆粒内部分及び顆粒外部分を含む、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の経口剤形。
４８．顆粒外部分が潤滑剤及び流動促進剤を含む、実施形態４７に記載の経口剤形。
４９．顆粒外部分が希釈剤を更に含む、実施形態４８に記載の経口剤形。
５０．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含み、流動促進剤が二酸化ケイ素を含み、希釈剤がマンニトールを含む、実施形態４９に記載の経口剤形。
５１．顆粒内部分が、アプレミラスト、ＨＰＭＣＡＳ、ポリエチレンオキシド及びマンニトール、並びに顆粒内潤滑剤を含む、実施形態４７～５０のいずれか一項に記載の経口剤形。
５２．顆粒内潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５１に記載の経口剤形。
５３．マンニトールが顆粒内部分及び顆粒外部分の両方に存在する、実施形態４９～５２のいずれか一項に記載の経口剤形。
５４．存在する総マンニトールの５５～５７％が顆粒内部分にあり、存在する総マンニトールの４３～４５％が顆粒外部分にある、実施形態５３に記載の経口剤形。
５５．膨潤性層が潤滑剤を更に含む、実施形態４７～５４のいずれか一項に記載の経口剤形。
５６．膨潤性層の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５５に記載の経口剤形。
５７．薬物層顆粒内部分が塩化ナトリウムを含む、実施形態４７～５６のいずれか一項に記載の経口剤形。
５８．経口剤形の３～５重量％の量のカラーコート層を更に含む、実施形態４７～５７のいずれか一項に記載の経口剤形。
５９．カラーコート層が、経口剤形の３．４重量％の量で存在する、実施形態５８に記載の経口剤形。
６０．
ａ．
（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて８～１１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて２～７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて２００，０００Ｄａの分子量を有する４０～４５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて５，０００，０００Ｄａの分子量を有する１８～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて７～１０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて１．５～３．５重量の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．２重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
６１．
ａ．
（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２．１ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの３１４．８ｍｇのポリエチレンオキシド、２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１５９．６ｍｇのポリエチレンオキシド、６３．４ｍｇの微結晶性セルロース、２１．１ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６０に記載の経口剤形。
６２．
ａ．
（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６．２ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの２３０．９ｍｇのポリエチレンオキシド、１．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１１７ｍｇのポリエチレンオキシド、４６．５ｍｇの微結晶性セルロース、１５．５ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６０に記載の経口剤形。
６３．
ａ．
（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８．１ｍｇのマンニトール、分子量２００，０００Ｄａの１１５．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの５８．６ｍｇのポリエチレンオキシド、２３．３ｍｇの微結晶性セルロース、７．８ｍｇの塩化ナトリウム、０．２ｍｇの酸化鉄及び０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６０に記載の経口剤形。
６４．
ａ．
（ｉ）コア錠剤の総重量に基づいて９～１５重量％のアプレミラスト、コア錠剤の総重量に基づいて１０～１５重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、コア錠剤の総重量に基づいて０～２７重量％のマンニトール、コア錠剤の総重量に基づいて３０～４０重量％の分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、コア錠剤の総重量に基づいて２～８重量％の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．１～０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳは固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）コア錠剤の総重量に基づいて５，０００，０００Ｄａの分子量を有する１５～２５重量％のポリエチレンオキシド、コア錠剤の総重量に基づいて５～１０．０重量％の微結晶性セルロース、コア錠剤の総重量に基づいて２～４重量の塩化ナトリウム、コア錠剤の総重量に基づいて０．０１～０．１重量％の酸化鉄、及びコア錠剤の総重量に基づいて０．０５～０．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、経口剤形。
６５．
ａ．
（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、３０１．４ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、２６．７ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６６．
ａ．
（ｉ）１００ｍｇのアプレミラスト、１００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２７４．６ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、５３．３ｍｇの塩化ナトリウム、２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１７３．１ｍｇのポリエチレンオキシド、６８．８ｍｇの微結晶性セルロース、２２．９ｍｇの塩化ナトリウム、０．５ｍｇの酸化鉄及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６７．
ａ．
（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２２６．０ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、２０．０ｍｇの塩化ナトリウム、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６８．
ａ．
（ｉ）７５ｍｇのアプレミラスト、７５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、２０６．０ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、４０．０ｍｇの塩化ナトリウム、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び２．０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの１２９．８ｍｇのポリエチレンオキシド、５１．６ｍｇの微結晶性セルロース、１７．２ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇの酸化鉄及び１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
６９．
ａ．
（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１６５．７ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、１４．７ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの９５．２ｍｇのポリエチレンオキシド、３７．８ｍｇの微結晶性セルロース、１２．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．３ｍｇの酸化鉄及び０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７０．
ａ．
（ｉ）５５ｍｇのアプレミラスト、５５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、１５１．１ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、２９．３ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの９５．２ｍｇのポリエチレンオキシド、３７．８ｍｇの微結晶性セルロース、１２．６ｍｇの塩化ナトリウム、０．３ｍｇの酸化鉄及び０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７１．
ａ．
（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、８２．９ｍｇの分子量が２００，０００～３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド又はそれらの混合物、７．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの４７．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１８．９ｍｇの微結晶性セルロース、６．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．１ｍｇの酸化鉄及び０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７２．
ａ．
（ｉ）２７．５ｍｇのアプレミラスト、２７．５ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、７５．５ｍｇの分子量３００，０００Ｄａのポリエチレンオキシド、１４．７ｍｇの塩化ナトリウム、０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び０．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む薬物層であって、アプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳが固体分散体中にある、薬物層；
（ｉｉ）分子量５，０００，０００Ｄａの４７．６ｍｇのポリエチレンオキシド、１８．９ｍｇの微結晶性セルロース、６．３ｍｇの塩化ナトリウム、０．１ｍｇの酸化鉄及び０．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む膨潤性層
を含む、コア錠剤と、
ｂ．コア錠剤上に配置され、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含むコーティング層と、
を含む、経口剤形であって、経口剤形表面が少なくとも１つの薬物放出オリフィスを含む、実施形態６４に記載の経口剤形。
７３．ＰＤＥ４を阻害することによって改善される疾患又は障害に罹患している患者を治療する方法であって、患者に実施形態１～７２のいずれか一項に記載の経口剤形を摂食条件下で１日１回投与することを含む、方法。
７４．疾患又は障害が、乾癬、乾癬性関節炎、又はベーチェット病である、実施形態７３に記載の方法。
７５．疾患又は障害が、大腸炎、炎症性腸疾患、又は化膿性汗腺炎である、実施形態７３に記載の方法。
７６．疾患又は障害が大腸炎である、実施形態７５に記載の方法。
７７．大腸炎が潰瘍性大腸炎である、実施形態７６に記載の方法。
７８．疾患又は障害が炎症性腸疾患である、実施形態７５に記載の方法。
７９．疾患又は障害が化膿性汗腺炎である、実施形態７５に記載の方法。
【実施例】
【0086】
以下の実施例は、開示された治療方法を更に例示するが、当然のことながら、決してその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0087】
実施例では以下の略語を使用する。ＳＣＴは、膨潤性コア技術を指し、ＴＡＢは錠剤を指し、ＳＤＤは、非晶質噴霧乾燥分散体を指し、ＡＰＲは非晶質アプレミラストを指し、ＨＰＭＣＡＳは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを指し、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを指し、ＤＬは薬物層を指し、ＳＬは、膨潤性層を指し、ＣＬは、コーティング層を指し、ＰＥＯは、ポリエチレンオキシドを指し、ＰＥＧは、ポリエチレングリコールを指し、Ｍｇはマグネシウムを指し、ＩＧは顆粒内を指し、ＥＧは顆粒外を指し、ＭＣＣは、微結晶性セルロースを指し、ＮａＣｌは塩化ナトリウムを指し、ＭＷは分子量を指し、ｃＳｉＯ２は、コロイド状二酸化ケイ素を指し、ＣＡは、酢酸セルロースを指し、ＲＲは放出速度を指し、ＳＲＣは、標準的な丸い凹面を指し、ＳＥＭは走査型電子顕微鏡を指し、ｉｎＷＣは水柱インチを指し、ＡＵＣ０－∞は、時間０から無限大まで計算された血漿中濃度－時間曲線下面積を指し、ＡＵＣ０－ｔは、時間０から最後の測定時点までに計算された濃度－時間曲線下面積を指し、ＣＬ／Ｆは、血管外投与後の血漿からの薬物の見かけのクリアランスを指し、Ｃｍａｘは、観察された最大濃度を指し、Ｃｔｒｏｕｇｈは、投与間隔の終了時に観察された血漿濃度を指し、ＣＩは信頼区間を指し、ＣＶ％は変動係数を指し、ｔ１／２は、最終排出半減期を指し、ｔｌａｇは、投与時間と吸収ラグタイムの開始との間の遅延を指し、Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘまでの時間を指し、Ｖｚ／Ｆは、最終相中の見かけの分布容積を指し、Ｆｒｅｌ１は、参照製剤と比較した各試験製剤の相対バイオアベイラビリティを指し、Ｆｒｅｌ２は、用量正規化参照製剤ＩＲ錠剤と比較した各用量正規化試験製剤の相対バイオアベイラビリティを指し、ＲＡは、２４時間の血漿中濃度－時間曲線下の１日目及び５日目の面積に基づく蓄積率を指す。
【0088】
実施例１
この実施例は、４８重量％及び５２重量％のアプレミラスト負荷を含む非晶質噴霧乾燥固体分散体の調製を実証し、ＰＳＤ－１スケール噴霧乾燥機を使用して、各負荷について２ｋｇのバッチサイズで製造した。
この実施例は、４８重量％及び５２重量％のアプレミラスト負荷を含む非晶質噴霧乾燥固体分散体の調製を実証し、ＰＳＤ－１スケール噴霧乾燥機を使用して、各負荷について２ｋｇのバッチサイズで製造した。
【0089】
溶液を４８：５２のＡＰＲ：ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ及び５２：４８のＡＰＲ：ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧで、アセトン中の全固形分１２％において調製した（表１及び２）。溶液を薬物負荷が増加する順序で噴霧し、２回の噴霧の間に軽微な洗浄を行った（例えば、チャンバ及びダクトをすすぐことは、水及び洗剤（例えば、アルカリ性洗剤；ＣＩＰ－１００）で機能し、供給ポンプを介してアセトンを流す）。乾燥速度及び熱力学は、過去の５０％アプレミラストＳＤＤ実施と一貫したままであった。ＳＤＤ中の４８％薬物負荷は８２％の湿収率を有し、続いて５２％薬物負荷ＳＤＤについて６７％の湿収率を有した。湿収率は、始動／停止量及び事前の湿ＳＤＤサンプリングを含まない、噴霧乾燥機から収集された総正味重量から、固体２ｋｇの導入に基づいて計算した。両方のＳＤＤバッチの平均運転条件及び湿収率を表３に列挙する。
【0090】
【表1】
【0091】
【表2】
【0092】
【表3】
【0093】
全ての湿ＳＤＤ試料を収集したら、対流式トレイ乾燥機を使用して４０℃及び相対湿度（ＲＨ）１５％で、両方の薬物負荷からのバルクＳＤＤを二次乾燥させた。４８％ＡＰＲ ＳＤＤを１１００分間乾燥させ、５２％ＡＰＲ ＳＤＤを５０５分間乾燥させた。４８％及び５２％薬物負荷ＳＤＤの乾燥収率は、乾燥ＳＤＤ試料並びに５％の溶媒損失を想定した湿ＳＤＤ試料を含むトレイ乾燥機から収集した総正味重量から計算して、２ｋｇの導入固形分に基づいて、それぞれ７８％及び６４％であった。
【0094】
次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ；Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いたレーザー回折を使用して、各薬物負荷からの乾燥ＳＤＤを粒径分布について特徴付けた。平均粒径データを表４に示す。両方の薬物負荷は、３３μｍの同じ粒径を有し（Ｄ［４，３］）、組成のわずかな違いが粒径に影響を及ぼさないことを示した。
【0095】
【表4】
【0096】
ＳＤＤの特性評価を表５に要約しており、これには、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）による残留アセトン、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による結晶化度、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）による熱特性、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によるアッセイ及び関連物質、微量遠心溶解による性能、並びに走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による形態が含まれる。
【0097】
【表5】
【0098】
表５に示すように、噴霧乾燥後及び二次乾燥前の４８％及び５２％ＡＰＲ ＳＤＤの残留アセトン含有量に有意差はなかった。５２％ＡＰＲ ＳＤＤは、より短い乾燥時間のために二次乾燥後にわずかに高い残留アセトンを有したが、両方のバッチは５０００ｐｐｍのＩＣＨ限界未満であった。４８％ＡＰＲ ＳＤＤを１１００分間乾燥させ、５２％ＡＰＲ ＳＤＤを５０５分間乾燥させた。同様に、ガラス転移温度に測定可能な差はなかった。
【0099】
ＳＥＭ分析は、４８％及び５２％のＡＰＲ ＳＤＤの両方が、滑らかに崩壊した球及び崩壊していない球からなることを示し、結晶性の証拠はなかった。５２％ＡＰＲ ＳＤＤは、４８％ＡＰＲ ＳＤＤと比較して、崩壊していない球の数が多く、破壊された粒子の数が多いように見えた。
【0100】
ＳＤＤ安定性試験－湿ＳＤＤ保持時間試験
本明細書に記載のＰＳＤ－１スケール噴霧乾燥機を使用して、４８％及び５２％薬物負荷（重量基準）ＳＤＤを製造した。各バッチからの湿ＳＤＤを気密ステンレス鋼容器内のＬＤＰＥバッグに保存し、２７℃で最大３０日間保持した。１０、２０及び３０日目に、ＳＥＭ、ｍＤＳＣ、ＰＸＲＤ、ＨＰＬＣによるアッセイ及び関連物質、残留溶媒及び非シンク溶解（マイクロ遠心分離機溶解試験）による特性評価のために各バッチから試料を取り出した。
本明細書に記載のＰＳＤ－１スケール噴霧乾燥機を使用して、４８％及び５２％薬物負荷（重量基準）ＳＤＤを製造した。各バッチからの湿ＳＤＤを気密ステンレス鋼容器内のＬＤＰＥバッグに保存し、２７℃で最大３０日間保持した。１０、２０及び３０日目に、ＳＥＭ、ｍＤＳＣ、ＰＸＲＤ、ＨＰＬＣによるアッセイ及び関連物質、残留溶媒及び非シンク溶解（マイクロ遠心分離機溶解試験）による特性評価のために各バッチから試料を取り出した。
【0101】
ＳＥＭ分析は、４８％及び５２％のＡＰＲ ＳＤＤの両方が、滑らかな崩壊した球及び崩壊していない球を含み、融合又は結晶性の証拠はないことを示した。二次乾燥前の３０日間の貯蔵後、形態又は物理的状態の変化は観察されなかった。ＰＸＲＤ分析は、４８％及び５２％ＡＰＲ ＳＤＤの両方について３０日間の安定性試験を通して結晶化が起こらなかったことを示した。更に、結晶化を示す形態学的変化は、ＳＥＭ分析の方法の能力内で観察されなかった。ＤＳＣサーモグラムは、乾燥ＳＤＤと比較して安定性試料のＴｇに測定可能な差がないことを示した。アッセイ及び関連物質は、３０日間の安定性保持にわたって不純物の増加を示さなかった。同様に、微量遠心分離溶解結果は、３０日間にわたって性能の差を示さなかった。
【0102】
実施例２
この実施例は、本開示の実施形態による錠剤剤形を示す。
この実施例は、本開示の実施形態による錠剤剤形を示す。
【0103】
表６及び７に示す８つの薬物層（ＤＬ）及び６つの膨潤性層（ＳＬ）を用いて、１４のアプレミラストＳＣＴ投与製剤を調製した。錠剤コアを、表８に示されるようにＣＡ及びＰＥＧを含むコーティング層でコーティングした。薬物層組成物及び膨潤性層組成物を表９及び１０に示す。
【0104】
【表6】
【0105】
【表7】
【0106】
【表8】
【0107】
【表9】
【0108】
【表10】
【0109】
プロセス
薬物層ブレンドは、ブレンド、粉砕、及びローラー圧縮を使用した乾式造粒を含む、本明細書に記載の手順を使用して調製した。０．４８ｇ／ｍＬの予備造粒ブレンド密度を仮定して、充填体積を計算した。フルード数を全スケールにわたって約０．０５で一定に保つことによって、ブレンダー速度を決定した。
薬物層ブレンドは、ブレンド、粉砕、及びローラー圧縮を使用した乾式造粒を含む、本明細書に記載の手順を使用して調製した。０．４８ｇ／ｍＬの予備造粒ブレンド密度を仮定して、充填体積を計算した。フルード数を全スケールにわたって約０．０５で一定に保つことによって、ブレンダー速度を決定した。
【0110】
薬物層プレブレンドのために、以下の成分：ポリエチレンオキシド（例えば、ＰｏｌｙＯｘ ＷＳＲ－Ｎ８０、ＭＷ２００ｋＤａ）、ＳＤＤ及びマンニトールをブレンダーに添加し、ブレンドした。次いで、予備ブレンドを円錐ミルに低速で通し、続いてブレンドした。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をふるい分けし（２０メッシュ）、ブレンダーに加え、ブレンドした。次いで、このブレンド混合物をローラーコンパクターを使用して造粒した（パラメータについては表１１を参照のこと）。得られた造粒物を容器に排出した。顆粒外賦形剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素及びマンニトール）をブレンダーに添加し、混合した。次いで、顆粒外賦形剤ブレンドを円錐ミルに低速で通した。次いで、顆粒形成及びこのスクリーニングされた顆粒外ブレンドをブレンダーで合わせ、混合した。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をふるい分けし（２０メッシュ）、混合しながらブレンダーに加えた。ブレンド後、薬物層を排出した。
【0111】
膨潤性層は、充填体積を計算するために０．４１ｇ／ｍＬのかさ密度を仮定して同様の手順を使用して調製した。浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム）と着色剤（例えば、酸化鉄）とを合わせ、低速でブレンドした。次いで、塩化ナトリウム及び酸化鉄混合物を円錐ミルに低速で通した。膨潤性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）及び希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）をスクリーニングした混合物に添加し、ブレンドした。合わせてブレンドした混合物を粉砕し、再びブレンドする。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をふるい分けし（２０メッシュ）、ブレンダーに加え、ブレンドする。ブレンドした膨潤性層混合物を排出する。
【0112】
ローラー圧縮を、表１１に概説したプロセスパラメータを使用して、０．６０～０．７０の範囲の０．６５の目標固形分率で行った。
【0113】
【表11】
【0114】
各薬物層ブレンドのリボン固体分率は０．６２～０．６５の範囲内であった。顆粒粒径は、各薬物層ブレンドについてふるい分析を使用して測定した。同じ処理パラメータ（ロール速度＝４．０ＲＰＭ、ロール力＝２．０ｋＮ／ｃｍ、ロールギャップ＝２．０ｍｍ、ミル画面サイズ＝１．０ｍｍ）を使用した全ての薬物層の造粒は、同様の顆粒粒径分布をもたらした。平均粒径は、一般に、７５～８５０μｍであり、例えば７５～１０６μｍ（５％未満の質量分率）、１０６～１５０μｍ（約１０％の質量分率）、１５０～２５０μｍ（約１５％の質量分率）、２５０～５００μｍ（約３０％の質量分率）、及び５００～８５０μｍ（約３７％の質量分率）の粒径を有する粒子の集団であった。
【0115】
二層錠剤圧縮
最終ブレンドを、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＭ１２錠剤プレスを使用して１４個の錠剤バッチに圧縮し、プロセスパラメータを表１２に要約した。４つの１２．０ｍｍＳＲＣツーリングステーションを使用して、各製剤について１０～２０分の実行時間を達成した。１４個全ての錠剤バッチは、それぞれ７３３．８～７３９．９ｍｇ、７．１０～７．１６ｍｍ、及び１４．０～１６．３ｋＰの範囲の平均錠剤重量、厚さ、及び硬度で首尾よく製造された。平均錠剤重量、厚さ及び硬度は許容範囲内であった。
最終ブレンドを、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＭ１２錠剤プレスを使用して１４個の錠剤バッチに圧縮し、プロセスパラメータを表１２に要約した。４つの１２．０ｍｍＳＲＣツーリングステーションを使用して、各製剤について１０～２０分の実行時間を達成した。１４個全ての錠剤バッチは、それぞれ７３３．８～７３９．９ｍｇ、７．１０～７．１６ｍｍ、及び１４．０～１６．３ｋＰの範囲の平均錠剤重量、厚さ、及び硬度で首尾よく製造された。平均錠剤重量、厚さ及び硬度は許容範囲内であった。
【0116】
【表12】
【0117】
コーティング層
錠剤コア１～１４を、表１３に示すコーティング組成物Ａ～Ｃのうちの１つでコーティングした。コーティング条件を表１４に要約する。
錠剤コア１～１４を、表１３に示すコーティング組成物Ａ～Ｃのうちの１つでコーティングした。コーティング条件を表１４に要約する。
【0118】
錠剤コア１～１２をコーティング組成物Ａでコーティングし、錠剤コア１３をコーティング組成物Ｂでコーティングし、錠剤コア１４をコーティング組成物Ｃでコーティングした。目標コーティング湿重量増加は７．５％であった。
【0119】
【表13】
【0120】
【表14】
【0121】
コーティングされた錠剤を、１．２ｍｍの穴を有する第１相レーザードリルを使用して穿孔して薬物放出オリフィスを提供し、続いて約１５時間パン乾燥させた。
【0122】
溶解試験
溶解（ｎ＝６）を、それぞれ異なる薬物層（ＤＬ１～５）及び同じ膨潤性層（ＳＬ－６）を有する錠剤６～１０に対して行った。これらの製剤の組成及び溶解測定基準の変動を表１５に示す。これらの製剤の溶解プロファイルを図１に示す。５つの製剤について溶解の有意差は観察されなかった。錠剤は、適切な溶解プロファイルを提供した。
溶解（ｎ＝６）を、それぞれ異なる薬物層（ＤＬ１～５）及び同じ膨潤性層（ＳＬ－６）を有する錠剤６～１０に対して行った。これらの製剤の組成及び溶解測定基準の変動を表１５に示す。これらの製剤の溶解プロファイルを図１に示す。５つの製剤について溶解の有意差は観察されなかった。錠剤は、適切な溶解プロファイルを提供した。
【0123】
【表15】
【0124】
異なる膨潤性層（ＳＬ１～５）及び同じ薬物層（ＤＬ－６）を有する錠剤１～５に対して溶解（ｎ＝６）を行った。賦形剤量及び重要な溶解測定基準の変動を表１６に示す。溶解プロファイルを図２に示す。５つの製剤について溶解プロファイルの有意差は観察されなかった。錠剤は、適切な溶解プロファイルを提供した。
【0125】
【表16】
【0126】
酢酸セルロースとポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）との比を変えることによって錠剤５を３つの異なるコーティング溶液組成物でコーティングして、錠剤５、５Ａ、及び５Ｂを提供した。試験した特定の比並びに重要な溶解測定基準を表１７に見出すことができる。溶解プロファイルを図３に示す。３つの製剤の溶解プロファイルに差は観察されなかった。
【0127】
【表17】
【0128】
錠剤１０～１２は、表１８に概説されているように様々なレベルのＨＰＭＣＡＳ－Ｌに対するアプレミラストを有するＳＤＤを用いて作製され、これはまた、試験からの重要な溶解メトリックを含む。溶解プロファイルを図４に示す。中心線ＳＤＤ（５０％アプレミラスト）に対して増加した量のアプレミラスト（５２％）を有するＳＤＤを含有する製剤について、残留物のわずかな増加を伴うより遅い放出プロファイルが観察された。この分析では、これらの製剤の錠剤当たりの用量は、それらのそれぞれのＳＤＤロットに見られる実際の量に対して正規化されず、中心線用量が想定された。
【0129】
【表18】
【0130】
実施例３
この実施例は、本開示の実施形態による経口剤形を実証する。
この実施例は、本開示の実施形態による経口剤形を実証する。
【0131】
表１９に記載の成分を含有する８つの錠剤（錠剤１５～２２）を本明細書に記載のように調製した。各錠剤の薬物層は、５０：５０の重量比でアプレミラスト及びＨＰＭＣＡＳを含んでいた。更に、錠剤１５の薬物層は、希釈剤として顆粒外マンニトールを更に含んでいた。更に、剤形２１及び２２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むサブコート層を更に含んでいた。
【0132】
【表19】
【0133】
対象には、摂食状態（例えば、中程度又は高脂肪の食事を摂取した３０分後）で錠剤１６～２２の１つを投与した。
【0134】
【表20】
【0135】
実施例４
この実施例は、本開示の実施形態による経口剤形を実証する。
この実施例は、本開示の実施形態による経口剤形を実証する。
【0136】
製剤１５の２つの７５ｍｇのＳＣＴ ＱＤアプレミラスト錠剤を調製した（錠剤Ａ及びＢ）。試験中、対象に錠剤Ａ（処置Ａ）及び錠剤Ｂ（処置Ｂ）を投与した。処置は、約２４０ｍＬ（又は８オンス）の非炭酸化室温水と共に投与した。対象は、各投与期間の少なくとも１０時間前の一晩及び朝の投与後少なくとも４時間の絶食を受けた。投与後少なくとも４時間は、食物又は飲料（水を除く）を与えなかった。投与前１時間及び投与後１時間を除いて、水を所望のように許容した。
【0137】
血液試料を、薬物動態（ＰＫ）及び臨床検査評価のための特定の時点で収集した。安全性を試験全体を通して監視した。時間プロファイルに対する平均（±ＳＤ）アプレミラスト血漿濃度を図５に示す。全ての薬物動態推定値は、実際に記録された採血時間を用いて計算した。処置による血漿薬物動態パラメータを表２１に要約する。
【0138】
【表21】
【0139】
アプレミラスト７５ｍｇ ＳＣＴ製剤の単回経口投与後（処置Ａ又は処置Ｂ）、アプレミラストはゆっくり吸収され、最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの中央時間で最大血漿濃度がそれぞれおよそ６及び８時間で生じた。処置Ｂの曝露はわずかに低いが、処置Ａで観察された曝露と同等であると考えられる（Ｃｍａｘ：３５７ｎｇ／ｍＬ対３８２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ：５６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ対６０４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、及びＡＵＣ０－∞：５６８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ対６０８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）。Ｃｍａｘを達成した後、アプレミラスト濃度は、処置Ａ及び処置Ｂの両方について約７時間の最終排出半減期（ｔ１／２）で減少した。
【0140】
実施例５
この実施例は、本開示の実施形態による経口剤形を実証する。
この実施例は、本開示の実施形態による経口剤形を実証する。
【0141】
対象に、試験中に錠剤２１を１日一回投与し、３０ｍｇのＩＲアプレミラスト製剤及び７５ｍｇの胃内滞留性（ＧＲ）製剤と比較した。処置は、約２４０ｍＬ（又は８オンス）の非炭酸化室温水と共に投与した。投与日に、対象を、各朝の食事の前に少なくとも８時間、及び朝の投与後少なくとも４時間絶食させた。絶食期間中、水は、投与の１時間前から投与の１時間後までを除いて自由に摂取させた（ＩＰで与えられた水を除く）。標準食を朝用量の投与の３０分前に投与した。標準食は、約４５０カロリー、脂肪からのカロリーの２５％で構成されていた。標準食内容は、８オンスの１％脂肪乳、１つの大きな固ゆで卵、２つの全粒トースト、１つのバター（５ｇ）、及び１つの中程度のバナナに相当した。昼食、夕食、及び全ての軽食の内容（カロリー、脂肪、タンパク質、及び炭水化物に関して）及びタイミングは、全ての投与日の全ての期間にわたって一貫していた。朝の投与のおよそ４、９、及び１３時間後に、それぞれ、昼食、夕食、及び軽食を提供した。
【0142】
血液試料を、薬物動態（ＰＫ）及び臨床検査評価のための特定の時点で収集した。安全性を試験全体を通して監視した。１日目及び５日目の両方についての時間プロファイルに対する平均（±ＳＤ）アプレミラスト血漿濃度をそれぞれ図６及び図７に示す。全ての薬物動態推定値は、実際に記録された採血時間を用いて計算した。処置を完了した全ての対象の血漿薬物動態パラメータを表２２に要約する。
【0143】
【表22】
【0144】
錠剤２１を単回用量及び１日１回の複数回用量として経口投与した場合、最大血漿中濃度までの中央値時間（Ｔｍａｘ）が約６時間で最大血漿中濃度が生じるように、アプレミラストはゆっくりと吸収された（図６、図７、及び表２２）。アプレミラストのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、１日目において錠剤２１及び３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤの間で類似していたが、Ｃｍａｘは、５日目の表２１についてわずかに低かった。表２１は、３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤ（投与後２時間）と比較してＣｍａｘに達するまでの遅延中央値時間、及び７５ｍｇの１日用量に基づいて比較的低いＣｍａｘを示し、典型的な改変放出製剤の持続放出効果を反映していた（図６、図７、及び表２２）。
【0145】
５日目に定常状態Ｃｍａｘを達成した後、アプレミラスト濃度は、錠剤２１の投与後約７時間の最終排出半減期（ｔ１／２）で低下した。アプレミラストのｔ１／２は、複数回投与後の健康な男性対象における錠剤２１及び３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤの間で類似していた。ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－ｔ、及びＡＵＣ０－∞は、単回及び複数回経口投与後の錠剤２１及び３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤの間で類似していた。表２１の蓄積率もまた、複数回経口投与後の３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤの蓄積率と同様であった。錠剤２１の経口投与後５日目のＣｔｒｏｕｇｈは、３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤのものと比較して低かった。相対バイオアベイラビリティは錠剤２１及び３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤの間で同程度であったが、錠剤２１の用量正規化相対バイオアベイラビリティは３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤのものよりも約２３％低かった。
【0146】
７５ｍｇ ＧＲ錠剤を単回用量及び複数回用量として経口投与した場合、最大血漿中濃度までの中央値時間（Ｔｍａｘ）が約６時間で最大血漿中濃度が生じるように、アプレミラストはゆっくりと吸収された（図６、図７、及び表２２）。７５ｍｇ ＧＲ錠剤についてのアプレミラストのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、ＩＲについてのＣｍａｘよりも高かった。７５ｍｇ ＧＲ錠剤は、ＩＲ（投与後２時間）と比較してＣｍａｘに達するまでの中央値時間の遅延、及び７５ｍｇの１日用量に基づいて比較的低いＣｍａｘを示し、典型的な改変放出製剤の持続放出効果を反映した（図６、図７、及び表２２）。
【0147】
５日目に定常状態Ｃｍａｘを達成した後、アプレミラスト濃度は、７５ｍｇ ＧＲ錠剤の投与後約１０時間の最終排出半減期（ｔ１／２）で低下した。複数回投与後の健康な男性対象における３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤと比較して、７５ｍｇのＧＲ錠剤について、アプレミラストのｔ１／２は２～３時間長かった。ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－ｔ、及びＡＵＣ０－∞は、単回及び複数回経口投与後の３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤと比較して、７５ｍｇ ＧＲ錠剤では概してより低かった。７５ｍｇ ＧＲ錠剤を投与した場合の蓄積率及び５日目のＣｔｒｏｕｇｈは、複数回経口投与後の３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤと比較して少なかった（表２２）。７５ｍｇ ＧＲ錠剤の相対バイオアベイラビリティ及び用量正規化相対バイオアベイラビリティの両方は、３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤの場合よりも低かった。
【0148】
３０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤアプレミラスト製剤（参照）と比較した、錠剤２１アプレミラストＱＤ製剤（試験）及び７５ｍｇ ＧＲ錠剤アプレミラストＱＤ製剤（試験）の両方のバイオアベイラビリティについてのＡＵＣ０－２４、Ｃｍａｘ、及びＣｔｒｏｕｇｈの統計分析の結果を表２３に要約する。１日目及び５日目のＴｍａｘの中央差分析を表２４に要約する。
【0149】
【表23】
【0150】
【表24】
【0151】
１日１回の錠剤２１及びＧＲ錠剤の５日間の複数回経口投与後、５日目のＡＵＣ０－２４値は、それぞれ参照ＡＵＣ０－２４値の約１００％及び７９％であった。錠剤２１及びＧＲ錠剤の５日目のＣｍａｘは、それぞれ参照製剤ＩＲ ３０ｍｇ ＢＩＤの９１％及び１０３％であった（表２３）。
【0152】
表２３に示されるＡＵＣ０－２４幾何平均の比の９０％ＣＩが従来の生物学的同等性基準である８０％～１２５％の限界の範囲内であったので、ＡＵＣ０－２４は、錠剤２１アプレミラストＱＤ製剤と３０ｍｇＩＲアプレミラストＢＩＤ製剤との間で同等であると考えられる。しかし、Ｃｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈは、それぞれ約９％及び３６％低かった。
【0153】
ＧＲ錠剤のＡＵＣ０－２４は、３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤと比較して約２１％低かった。しかしながら、表２３に示されるＣｍａｘ幾何平均の比の９０％ＣＩが従来の生物学的同等性基準である８０％～１２５％の限界の範囲内であったので、Ｃｍａｘは、７５ｍｇ ＧＲ錠剤アプレミラストＱＤ製剤と３０ｍｇＩＲアプレミラストＢＩＤ製剤との間で同等であると考えられた。ＧＲ錠剤のＣｔｒｏｕｇｈは、３０ｍｇのＩＲ ＢＩＤのものと比較して約４０％低かった。
【0154】
Ｔｍａｘ中央値分析を表２４に示す。錠剤２１アプレミラストＱＤ製剤及び７５ｍｇＧＲ錠剤アプレミラストＱＤ製剤のＴｍａｘの中央値の両方が、３０ｍｇ ＩＲアプレミラストＢＩＤ製剤と比較した場合、２．５時間～３時間の中央値差で有意に遅延した。参照製剤と比較した両試験製剤のＴｍａｘの中央値差は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０００１）。
【0155】
実施例６
この実施例は、本開示の実施形態の錠剤製剤及び経口剤形を実証する。表２５に記載の成分を含む錠剤製剤６－１～６－１３を調製した。
この実施例は、本開示の実施形態の錠剤製剤及び経口剤形を実証する。表２５に記載の成分を含む錠剤製剤６－１～６－１３を調製した。
【0156】
【表25】
【0157】
【表26】
【0158】
実施例７
この実施例は、本開示の実施形態の１００ｍｇコア錠剤製剤を実証する。表２６に記載の薬物層成分を含む１００ｍｇコア錠剤製剤７－１～７－６を調製した。７－１～７－６のそれぞれは、以下の成分を含む同じ膨潤性層を含んでいた（膨潤性層の重量％）：６４．９％のＰＥＯ、２５．８％のＭＣＣ、８．６％のＮａＣｌ、０．２％の酸化鉄（ＩＩＩ）；及び０．５％のステアリン酸Ｍｇ。７－１～７－６の各薬物層は５３３．３ｍｇの総重量を有し、膨潤性層は２６６．７ｍｇの重量を有し、各錠剤コア組成物について８００ｍｇの総非被覆重量を提供した。
この実施例は、本開示の実施形態の１００ｍｇコア錠剤製剤を実証する。表２６に記載の薬物層成分を含む１００ｍｇコア錠剤製剤７－１～７－６を調製した。７－１～７－６のそれぞれは、以下の成分を含む同じ膨潤性層を含んでいた（膨潤性層の重量％）：６４．９％のＰＥＯ、２５．８％のＭＣＣ、８．６％のＮａＣｌ、０．２％の酸化鉄（ＩＩＩ）；及び０．５％のステアリン酸Ｍｇ。７－１～７－６の各薬物層は５３３．３ｍｇの総重量を有し、膨潤性層は２６６．７ｍｇの重量を有し、各錠剤コア組成物について８００ｍｇの総非被覆重量を提供した。
【0159】
【表27】
【0160】
コア錠剤製剤７－１～７－６の溶解を以下の条件下で分析した：使用装置：ＵＳＰ装置２（パドル）；容器：低蒸発蓋１Ｌ溶解容器；パドル撹拌速度：７５±２ｒｐｍ；溶解媒体温度：３７．０±０．５℃；試料サイズ：１容器当たり１つの錠剤；溶解媒体組成：酢酸ナトリウム緩衝液中０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ｐＨ５．５；溶解媒体体積：９００ｍＬ；試料体積：１．５ｍＬ（オートサンプラー）又は５ｍＬ（手動サンプリング）。
【0161】
結果を表２７及び図８に示す。
【0162】
【表28】
【0163】
表２７及び図８に示すように、２４時間での溶解は、薬物層中の浸透圧剤の存在下で高分子量ＰＥＯの割合が増加するにつれて増加する。更に、ラグタイムはＰＥＯのＭＷと共に増加し、薬物層中の浸透圧剤の存在下ではより短い。残存する残留アプレミラストは、錠剤コア組成物７－４について最も高く、高分子量ＰＥＯ（６００ｋＤａ）画分及び浸透圧剤（例えば、ＮａＣｌ）の増加と共に錠剤コア組成物７－５及び７－６について減少する。浸透圧剤の存在下での高ＭＷ ＰＷＯを有する製剤の溶解性能の全体的な改善が観察される（７－２対７－５及び７－３対７－６）。
【0164】
次に、表２８に示す薬物層と上記と同じ膨潤性層とを含むコア錠剤組成物７－７～７－１２を調製した。
【0165】
【表29】
【0166】
組成物７－７～７－１２の溶解を、上記と同じ条件を用いて評価した。
【0167】
結果を表２９及び図９に示す。
【0168】
【表30】
【0169】
表２９及び図９に示すように、２つのＰＥＯグレードの混合物を含有する組成物７－７～７－９の薬物層中の浸透圧剤の増加に伴って、ラグタイム及び残留アプレミラスト％の両方が増加する。ラグタイム及び残留アプレミラストは、高ＭＷ ＰＥＯを有する組成物（７－１０～７－１２）の浸透圧剤の増加と共に減少するか、又は同じままである。組成物７－１２は、単一グレードのＰＥＯ及び１０％ＮａＣｌを含みながら、最小量の残留アプレミラスト及び短いラグタイムで望ましい性能を示した。
【0170】
一般に、溶解中の残留物の最小化は、塩化ナトリウムの濃度及び薬物層中のＰＥＯの分子量の両方の関数であり、最も低い残留物は、１０％の塩化ナトリウム及び最も高いＭＷのＰＥＯを含む製剤中に見出された（ＰｏｌｙＯｘ ＷＳＲ２０５、ＭＷ＝６００ｋＤａ）。塩化ナトリウムの量の増加（薬物層の５％及び１０％）は、ラグタイムを減少させ、高ＭＷ ＰＥＯを有する組成物の放出速度を増加させる（７－３対７－６及び７－１０～７－１２）。最短ラグタイムは、１０％ＮａＣｌ及び最低分子量ＰＥＯを含む製剤で観察された（ＰｏｌｙＯｘ ＷＳＲ Ｎ８０、ＭＷ＝２００ｋＤａ）。望ましい製剤は、最も単純な製剤で残留物及びラグタイムを減少させ、したがって、製剤７～１２は、１．９時間のラグタイム、１４％の残留物、及び１０％の塩化ナトリウムを含む１つのグレードのＰＥＯ（ＰｏｌｙＯｘ ＷＳＲ Ｎ７５０ ＬＥＯ）のみを使用して、ラウンド１及びラウンド２の両方からの全体的な性能が最良であった。
【0171】
安定性試験では、コア錠剤製剤７～８は、ＰＸＲＤによってある程度の結晶化度を示し、４０℃／７５％相対湿度で３ヶ月及び６ヶ月後に溶解が減少した（図１０Ａ及び１０Ｂ）。対照的に、コア錠剤組成物７～１２は、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に結晶化度又は溶解の変化を示さなかった（図１１Ａ及び１１Ｂ）。コア錠剤組成物７～８は、３ヶ月又は６ヶ月で３０℃／６５％ＲＨで変化を示さなかった（図１０Ｂ及び１１Ｂ）。安定性に関して製剤試料中の結晶性薬物を検出するためのＰＸＲＤ法の感度を確保するために、ＳＤＤ標準の０．５％粉砕ＡＰＩをこれらの測定の対照として使用した（図１０Ｂ及び１１Ｂ）。
【0172】
２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／６５％ＲＨで７－８及び７－１２について溶解又は結晶化度の変化は観察されなかったが、７－１２はこれらの条件下で安定したままであった。錠剤中の残留物と組み合わせた溶解媒体中の未溶解薬物が、性能が低下した試料について、溶解した％用量の差の原因であることが決定された（錠剤シェル中の約１０～１５％の残留薬物がこの製剤について予想される）（図１０Ａ）。錠剤中の残留薬物の完全な溶解を確実にするために、２４時間の時点及び浴均質化の後にアセトニトリル（ＡＣＮ）を添加した（図１０Ａ及び図１１Ａ）。
【0173】
これらのデータは、薬物層中の高ＭＷ ＰＥＯが、３０℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件で適切な溶解性能を確実にするために有益であることを実証している。これらの状況における薬物層中のＮａＣｌの存在は、適切なラグタイムを保証する。
【0174】
前述の例は、本明細書に記載の開示されたプロセスの実施形態の単なる例示であり、開示された方法を限定することを意図するものではない。当業者に明白である変形形態及び変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義される本開示の範囲内及び趣旨内であることが意図される。
【0175】
本明細書で引用される全ての参考文献（例えば、刊行物、特許出願、及び特許）は、それぞれの参考文献が、あたかも個々に及び具体的に参照により本明細書に組み込まれることが示されており、且つ本明細書においてその全体が記載されているかのように同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【0176】
本開示の実施形態の説明に関する（とりわけ下記の特許請求の範囲に関する）「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」、及び「その」及び「少なくとも１つ」という用語、並びに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。１種又は複数種の品目の一覧が、その後に続く「少なくとも１の」という用語（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書において別段の指定がない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、一覧に記載された品目から選択される１つの品目（Ａ又はＢ）又は一覧に記載された品目の２つ以上の任意の組合せ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈すべきである。「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、特記しない限り、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入る別個の各値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、別個の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で説明されている方法は全て、別途本明細書で指示されない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「等」）の使用は、本開示の実施形態をより明らかにすることが意図されているに過ぎず、別途特許請求されない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素を、本開示を実施するのに必要不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【国際調査報告】