特表 2024-520411 Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの改善された治療のための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの改善された治療のための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/46 20060101AFI20240517BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP

   C12N 15/864 20060101ALN20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K38/46

A61K48/00

A61K31/575

A61P21/04

A61P43/00 105

A61P43/00 121

C12N15/864 100Z

C12N15/864 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023572721

(86)(22)【出願日】2022-05-24

(85)【翻訳文提出日】2024-01-22

(86)【国際出願番号】 US2022030716

(87)【国際公開番号】W WO2022251208

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】63/192,279

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/245,611

(32)【優先日】2021-09-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523343514

【氏名又は名称】アステラス ジーン セラピーズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，ウェストン

(72)【発明者】

【氏名】バクテル，ネイサン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA13

4C084BA44

4C084DC22

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA06

4C084ZA941

4C084ZA942

4C084ZB212

4C084ZC541

4C084ZC542

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA11

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA06

4C086ZA75

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、神経筋障害に関連して共存する胆汁うっ滞性肝機能障害（例えば、胆汁うっ滞及び高ビリルビン血症）を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、抗胆汁うっ滞剤との併用療法に対する、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）を有する対象の準備状態を評価するための方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）を治療することを、それを必要とするヒト患者に行う方法であって、前記患者に、（ｉ）治療上有効な量のミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約６週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、前記方法。

【請求項2】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、前記患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約６週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、前記方法。

【請求項3】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、前記患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約６週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、前記方法。

【請求項4】

前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約５週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与され、任意選択により、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約４週間以内、約３週間以内、約２週間以内、または約１週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記ウイルスベクターの投与と同じ日に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とし、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において行う方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項7】

ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項8】

ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項9】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、または約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で５歳以下である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で４歳以下であり、任意選択により、前記患者は、３歳以下、２歳以下、１歳以下、または生後６ヶ月以下である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で生後約１ヶ月～約５歳である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることを更に含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者が、前記患者から得られた血液サンプルのパラメーターを評価することによって、前記胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、前記パラメーターが参照レベルを上回るという所見により、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を有すると特定される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記パラメーターが、前記血液サンプル中の血清胆汁酸のレベルを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記血清胆汁酸が、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記パラメーターが、肝機能検査の１つ以上の結果を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

前記パラメーターが、前記血液サンプル中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項23】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項24】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項25】

ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項26】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項27】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項28】

前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、または約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項２２～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で５歳以下である、請求項２２～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で４歳以下であり、任意選択により、前記患者は、３歳以下、２歳以下、１歳以下、または生後６ヶ月以下である、請求項２４に記載の方法。

【請求項33】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で生後約１ヶ月～約５歳である、請求項２２～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下のヒト患者において行う方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項35】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項36】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項37】

ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下のヒト患者において行う方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項38】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項39】

ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【請求項40】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で４歳以下であり、任意選択により、前記患者は、３歳以下、２歳以下、１歳以下、または生後６ヶ月以下である、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で生後約１ヶ月～約５歳である、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項３４～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、または約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項３４～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項３４～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターの投与を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項47】

前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、または約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項４６に記載の方法。

【請求項49】

前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で５歳以下である、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で４歳以下であり、任意選択により、前記患者は、３歳以下、２歳以下、１歳以下、または生後６ヶ月以下である、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で生後約１ヶ月～約５歳である、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを以前に受けたことがあり、前記ウイルスベクターの投与時点で５歳以下であったヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項54】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で４歳以下であり、任意選択により、前記患者は、３歳以下、２歳以下、１歳以下、または生後６ヶ月以下であった、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記患者が、前記ウイルスベクターの投与時点で生後約１ヶ月～約５歳であった、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、または約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与され、任意選択により、前記ウイルスベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記ウイルスベクターが、前記量を含む単回用量で前記患者に投与される、請求項１～５２及び５６～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記ウイルスベクターが、合計で前記量を含む２回以上の用量で前記患者に投与される、請求項１～５２及び５６～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記ウイルスベクターが、前記量をそれぞれ個別に含む２回以上の用量で前記患者に投与される、請求項１～５２及び５６～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記２回以上の用量が、互いに、１年以上離れている、請求項６１または６２に記載の方法。

【請求項64】

前記２回以上の用量が、互いに、約１２ヶ月以内に前記患者に投与される、請求項６１または６２に記載の方法。

【請求項65】

前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及び合成ウイルスからなる群から選択される、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記ウイルスベクターが、ＡＡＶである、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記ＡＡＶが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶｒｈ１０、またはＡＡＶｒｈ７４の血清型である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記ウイルスベクターが、シュードタイプ化ＡＡＶである、請求項６６に記載の方法。

【請求項69】

前記シュードタイプ化ＡＡＶが、ＡＡＶ２／８またはＡＡＶ２／９であり、任意選択により、前記シュードタイプ化ＡＡＶは、ＡＡＶ２／８である、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、筋特異的プロモーターに作動可能に連結される、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

前記筋特異的プロモーターが、デスミンプロモーター、筋クレアチンキナーゼプロモーター、ミオシン軽鎖プロモーター、ミオシン重鎖プロモーター、心筋トロポニンＣプロモーター、トロポニンＩプロモーター、ｍｙｏＤ遺伝子ファミリープロモーター、アクチンアルファプロモーター、アクチンベータプロモーター、アクチンガンマプロモーター、または眼のペアード様ホメオドメイン３のイントロン１内のプロモーターである、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記筋特異的プロモーターが、デスミンプロモーターである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記ウイルスベクターが、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃである、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記ウイルスベクターが、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下投与により前記患者に投与される、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記抗胆汁うっ滞剤が、胆汁酸、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質、Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト、管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、免疫調節薬、抗線維化療法、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤からなる群から選択される、請求項１～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

（ｉ）前記ＦＸＲリガンドが、オベチコール酸、シロフェキソル、トロピフェキソル、トレチノイン、もしくはＥＤＰ－３０５であり、
（ｉｉ）前記ＦＧＦ－１９模倣物質が、アルダフェルミンであり、
（ｉｉｉ）前記ＴＧＲ５アゴニストが、ＩＮＴ－７７７もしくはＩＮＴ－７６７であり、
（ｉｖ）前記ＰＰＡＲアゴニストが、ベザフィブラート、セラデルパル、もしくはエラフィブリノルであり、
（ｖ）前記ＰＰＡＲ－アルファアゴニストが、フェノフィブラートであり、
（ｖｉ）前記ＰＰＡＲ－デルタアゴニストが、セラデルパルであり、
（ｖｉｉ）前記ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニストが、エラフィブラノルであり、
（ｖｉｉｉ）前記ＡＳＢＴ阻害剤が、オデビキシバット、マラリキシバット、もしくはリネリキシバットであり、
（ｉｘ）前記免疫調節薬が、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、バリシチニブ、もしくはＦＦＰ－１０４であり、
（ｘ）前記抗線維化療法が、ビタミンＤ受容体アゴニストもしくはシムツズマブであり、及び／または
（ｘｉ）前記ＮＯＸ阻害剤が、セタナキシブである、
請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸、ノルウルソデオキシコール酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７５に記載の方法。

【請求項78】

前記胆汁酸が、ウルソディオールである、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記胆汁酸が、単回用量で前記患者に投与される、請求項７５、７７、及び７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記胆汁酸が、複数回用量で前記患者に投与される、請求項７５、７７、及び７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記胆汁酸が、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記胆汁酸は、約６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、約７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、約８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、約１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量、または約１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１３ｍｇ／ｋｇ／用量の量で前記患者に投与される、請求項７９または８０に記載の方法。

【請求項82】

前記胆汁酸が、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量で前記患者に投与され、任意選択により、前記胆汁酸は、約６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または約７ｍｇ／ｋｇ／用量～約９ｍｇ／ｋｇ／用量の量で前記患者に投与される、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記胆汁酸が、１日、１週間、または１ヶ月あたり１回以上の用量で、前記患者に投与される、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記胆汁酸が、１日あたり１回以上の用量で前記患者に投与され、任意選択により、前記胆汁酸は、１日１回の用量、１日２回の用量、１日３回の用量、１日４回の用量、または１日５回の用量で前記患者に投与される、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記胆汁酸が、１日あたり１回の用量で前記患者に投与される、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記胆汁酸が、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与され、任意選択により、（ｉ）前記胆汁酸が、約６ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、約１３ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与され、または（ｉｉ）前記胆汁酸が、約１７ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、約１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与される、請求項７５～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記胆汁酸が、２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与される、請求項７５～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記胆汁酸が、２５０ｍｇの前記胆汁酸を含む単位剤形により、前記患者に投与される、請求項７５～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記胆汁酸が、５００ｍｇの前記胆汁酸を含む単位剤形により、前記患者に投与される、請求項７５～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記胆汁が、経腸投与により、前記患者に投与される、請求項７５～８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記患者が、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の病歴を有していない、請求項１～９０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記患者が、いかなる基礎肝疾患の病歴も有していない、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記患者が、在胎期間３５週以上で生まれ、前記ウイルスベクターの投与時点で、満期～約５歳であるか、またはその年齢であった、請求項１～９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

前記患者が、男子である、請求項１～９３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

前記患者が機械的換気補助を必要とし、任意選択により、機械的換気補助は、侵襲性機械的換気補助及び非侵襲性機械的換気補助を含む、請求項１～９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者は、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、機械的換気補助の時間数において前記ベースラインからの経時的な変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、機械的換気補助の時間数において前記ベースラインからの経時的な変化を示す、請求項１～９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、少なくとも３０秒間、機能的自立座位を達成し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに前記機能的自立座位を達成し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、少なくとも３０秒間、前記機能的自立座位を示す、請求項１～９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記必要な機械的人工呼吸器補助の減少を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記必要な機械的人工呼吸器補助の減少を示す、請求項１～９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｉｎｆａｎｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいて前記ベースラインからの変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいて前記ベースラインからの変化を示す、請求項１～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、最大吸気圧（ＭＩＰ）においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、ＭＩＰにおいて前記ベースラインからの変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、ＭＩＰにおいて前記ベースラインからの変化を示す、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析において前記ベースラインからの変化を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析において前記ベースラインからの変化を示す、請求項１～１００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項102】

筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析における前記ベースラインからの変化が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから少なくとも４８週間持続する、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、硬直及び／または関節拘縮の減少を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記硬直及び／または関節拘縮の減少を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記硬直及び／または関節拘縮の減少を示す、請求項１～１０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項104】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示す、請求項１～１０３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項105】

前記患者が１４μｍｏｌ／Ｌより大きい血清総胆汁酸レベルを示すという所見によって、前記患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される、請求項１６～１０４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

前記患者が、血液検査において参照レベルに対して１つ以上のパラメーターの増加または減少を示すという所見によって、前記患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される、請求項１６～１０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項107】

前記血液検査が、肝機能検査である、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記１つ以上のパラメーターが、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び／またはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルを含む、請求項１０６または１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記患者が、ビリルビン検査で１ｍｇ／ｄＬより大きいビリルビンレベルを示すという所見によって、前記患者が高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定される、請求項１６～１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約３週間後までに、前記患者がビリルビン検査で１ｍｇ／ｄＬより大きいビリルビンレベルを示す、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記ビリルビンレベルが、直接ビリルビンレベルまたは総ビリルビンレベルを含む、請求項１０９または１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記患者が、血液検査において参照レベルに対してパラメーターの増加を示すという所見によって、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される、請求項１６～１１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

前記パラメーターが、血清胆汁酸のレベルを含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記血清胆汁酸が、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸である、請求項１１３に記載の方法。

【請求項115】

前記血液検査が、肝機能検査である、請求項１１２に記載の方法。

【請求項116】

前記パラメーターが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルを含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書は、前記キットの使用者に対して、請求項１～５２及び６０～１１６のいずれか１項に記載の方法に従って、ＸＬＭＴＭを有する患者に前記ウイルスベクターを投与するための指示を与えるものである、前記キット。

【請求項118】

抗胆汁うっ滞剤及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書は、前記キットの使用者に対して、請求項５３～１１６のいずれか１項に記載の方法に従って、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防するために前記抗胆汁うっ滞剤を患者に投与するための指示を与えるものである、前記キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年５月２４日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、「５１０３７－０５７ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿５＿２４＿２２＿ＳＴ２５」という名称であり、サイズは６９，７４３バイトである。

【0002】

本発明は、ヒト患者などの患者における神経筋障害の現行治療に関連する胆汁うっ滞性肝機能障害の治療のための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）は、ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）の機能喪失変異から生じる、骨格筋の致死性単一遺伝子病である。新生児男子５０，０００人におよそ１人がＸＬＭＴＭであり、典型的に、著しい筋緊張低下及び呼吸不全を示す。極めて稀な症例であるが、女子が重症型のＸＬＭＴＭを発症することもある。出生後の生存には集中的なサポートが必要であり、例えば、８５～９０％の患者が出生時に呼吸補助（すなわち、機械的換気）を必要とし、５０％近くの患者が継続して２４時間人工呼吸器に頼り、約６０％の患者が気管切開を受けている。最近まで、人工呼吸器の使用または経管栄養などの支持的治療選択肢しか利用可能でなかった。近年では、ＸＬＭＴＭの治療に、ＭＴＭ１の送達に関する遺伝子療法アプローチが開発されている。しかしながら、当該技術分野において、ＸＬＭＴＭを有する患者に遺伝子療法を行う改善された方法が必要とされている。

【発明の概要】

【0004】

本開示は、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）を治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、治療上有効な量のミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）をコードする導入遺伝子を含有するウイルスベクター及び抗胆汁うっ滞剤（ａｎｔｉ－ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）が投与される。

【0005】

一態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、抗胆汁うっ滞剤は、患者への導入遺伝子の投与の約６週間以内（例えば、約６週間前または約６週間後）に開始される１回以上の用量で患者に投与される、方法を提供する。

【0006】

第２の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、抗胆汁うっ滞剤は、患者へのウイルスベクターの投与の約６週間以内（例えば、約６週間前または約６週間後）に開始される１回以上の用量で患者に投与される、方法を提供する。

【0007】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、抗胆汁うっ滞剤は、患者へのウイルスベクターの投与の約６週間以内（例えば、約６週間前または約６週間後）に開始される１回以上の用量で患者に投与される、方法を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、患者への導入遺伝子の投与の約５週間以内（例えば、約５週間前または約５週間後）に開始される１回以上の用量で患者に投与され、任意選択により、抗胆汁うっ滞剤は、患者への導入遺伝子の投与の約４週間以内（例えば、約４週間前または約４週間後）、約３週間以内（例えば、約３週間前または約３週間後）、約２週間以内（例えば、約２週間前または約２週間後）、または約１週間以内（例えば、約１週間前もしくは約１週間後、約６日前もしくは約６日後、約５日前もしくは約５日後、約４日前もしくは約４日後、約３日前もしくは約３日後、約２日前もしくは約２日後、または約１日前もしくは約１日後）に開始される１回以上の用量で患者に投与される。

【0009】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、患者への導入遺伝子の投与と同じ日に開始される１回以上の用量で患者に投与される。

【0010】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とし、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において行う方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0011】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0012】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0013】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、方法は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について患者をモニタリングすることを更に含む。

【0014】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、患者から得られた血液サンプルのパラメーターを評価することによって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、パラメーターが参照レベルを上回るという所見により、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を有すると特定される。

【0015】

いくつかの実施形態において、パラメーターには、血液サンプル中の血清胆汁酸のレベルが含まれる。いくつかの実施形態において、血清胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸である。

【0016】

いくつかの実施形態において、パラメーターには、肝機能検査の１つ以上の結果が含まれる。

【0017】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、パラメーターには、血液サンプル中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルが含まれる。

【0018】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0019】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0020】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0021】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0022】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を患者に投与することと、（ｂ）患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0023】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与することと、（ｂ）患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0024】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与することと、（ｂ）患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0025】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与することと、（ｂ）患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0026】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）のヒト患者において行う方法であって、（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0027】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0028】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することと、（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について患者をモニタリングすることと、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0029】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）のヒト患者において行う方法であって、（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を患者に投与することと、（ｂ）患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0030】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）のヒト患者において行う方法であって、（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を患者に投与することと、（ｂ）患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することとを含む、方法を提供する。

【0031】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0032】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターの投与を、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0033】

別の態様において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子の投与を以前に受けたことがあり、導入遺伝子の投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）であったヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0034】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子は、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含有するウイルスベクターによる形質導入によって患者に投与された。

【0035】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である。

【0036】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、４歳以下（例えば、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）であり、任意選択により、患者は、３歳以下（例えば、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）、２歳以下（例えば、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１歳以下）、１歳以下（例えば、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）、または生後６ヶ月以下（例えば、生後６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である。

【0037】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）であった。

【0038】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。

【0039】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与され、任意選択により、ウイルスベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）、または約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。

【0040】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され、任意選択により、ウイルスベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。例えば、ウイルスベクターは、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0041】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0042】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターは、当該量を含む単回用量で、患者に投与される。

【0043】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターは、合計で当該量を含む２回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で患者に投与される。

【0044】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターは、当該量をそれぞれ個別に含む２回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で患者に投与される。

【0045】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、２回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量は、互いに、１年以上（例えば、１年以上、１年６ヶ月以上、２年以上、３年以上、４年以上、または５年以上）離れている。

【0046】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、２回以上の用量は、互いに、約１２ヶ月（例えば、約１２ヶ月、約１１ヶ月、約１０ヶ月、約９ヶ月、約８ヶ月、約７ヶ月、約６ヶ月、約５ヶ月、約４ヶ月、約３ヶ月、約２ヶ月、または約１ヶ月）以内に患者に投与される。

【0047】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及び合成ウイルスからなる群から選択される。

【0048】

いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、ＡＡＶである。いくつかの実施形態において、ＡＡＶは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶｒｈ１０、またはＡＡＶｒｈ７４の血清型である。

【0049】

いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、シュードタイプ化ＡＡＶである。いくつかの実施形態において、シュードタイプ化ＡＡＶは、ＡＡＶ２／８またはＡＡＶ２／９であり、任意選択により、シュードタイプ化ＡＡＶは、ＡＡＶ２／８である。

【0050】

いくつかの実施形態において、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子は、筋特異的プロモーターに作動可能に連結される。いくつかの実施形態において、筋特異的プロモーターは、デスミンプロモーター、筋クレアチンキナーゼプロモーター、ミオシン軽鎖プロモーター、ミオシン重鎖プロモーター、心筋トロポニンＣプロモーター、トロポニンＩプロモーター、ｍｙｏＤ遺伝子ファミリープロモーター、アクチンアルファプロモーター、アクチンベータプロモーター、アクチンガンマプロモーター、または眼のペアード様ホメオドメイン３のイントロン１内のプロモーターである。いくつかの実施形態において、筋特異的プロモーターは、デスミンプロモーターである。

【0051】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃである。

【0052】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下投与によって患者に投与される。

【0053】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、胆汁酸、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質、Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト、管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、免疫調節薬、抗線維化療法、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤からなる群から選択される。

【0054】

いくつかの実施形態において、（ｉ）ＦＸＲリガンドは、オベチコール酸、シロフェキソル、トロピフェキソル、トレチノイン、またはＥＤＰ－３０５であり、（ｉｉ）ＦＧＦ－１９模倣物質は、アルダフェルミンであり、（ｉｉｉ）ＴＧＲ５アゴニストは、ＩＮＴ－７７７またはＩＮＴ－７６７であり、（ｉｖ）ＰＰＡＲアゴニストは、ベザフィブラート、セラデルパル、またはエラフィブリノルであり、（ｖ）ＰＰＡＲ－アルファアゴニストは、フェノフィブラートであり、（ｖｉ）ＰＰＡＲ－デルタアゴニストは、セラデルパルであり、（ｖｉｉ）ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニストは、エラフィブラノルであり、（ｖｉｉｉ）ＡＳＢＴ阻害剤は、オデビキシバット、マラリキシバット、またはリネリキシバットであり、（ｉｘ）免疫調節薬は、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、バリシチニブ、またはＦＦＰ－１０４であり、（ｘ）抗線維化療法は、ビタミンＤ受容体アゴニストまたはシムツズマブであり、及び／または（ｘｉ）ＮＯＸ阻害剤は、セタナキシブである。

【0055】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸（例えば、ウルソディオール）、ノルウルソデオキシコール酸、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、ウルソディオールである。

【0056】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、胆汁酸は、単回用量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、複数回用量で患者に投与される。

【0057】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与され、任意選択により、胆汁酸は、約６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、約７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、約８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、約１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量、または約１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１３ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与される。例えば、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１９ｍｇ／ｋｇ／用量、または２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与される。

【0058】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与され、任意選択により、胆汁酸は、約６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または約７ｍｇ／ｋｇ／用量～約９ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与される。例えば、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与される。

【0059】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日、１週間、または１ヶ月あたり１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で患者に投与される。

【0060】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日あたり１回以上、例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で患者に投与され、任意選択により、胆汁酸は、１日１回の用量、１日２回の用量、１日３回の用量、１日４回の用量、または１日５回の用量で患者に投与される。

【0061】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日１回の用量で患者に投与される。

【0062】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与され、任意選択により、（ｉ）胆汁酸は、約６ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、約１３ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与され、または（ｉｉ）胆汁酸は、約１７ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、約１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。例えば、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0063】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、２５０ｍｇの胆汁酸を含む単位剤形により、患者に投与される。前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、胆汁酸は、５００ｍｇの胆汁酸を含む単位剤形により、患者に投与される。

【0064】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、胆汁が、経腸投与により、患者に投与される。

【0065】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、患者は、いかなる基礎肝疾患の病歴も有していない。

【0066】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、在胎期間３５週以上で生まれ、導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、満期（例えば、調整満期）～約５歳（例えば、生後１日～約５歳、生後２日～約５歳、生後３日～約５歳、生後４日～約５歳、生後５日～約５歳、生後６日～約５歳、生後７日～約５歳、生後８日～約５歳、生後９日～約５歳、生後１０日～約５歳、生後１１日～約５歳、生後１２日～約５歳、生後１３日～約５歳、生後１４日～約５歳、生後１５日～約５歳、生後１６日～約５歳、生後１７日～約５歳、生後１８日～約５歳、生後１９日～約５歳、生後２０日～約５歳、生後２５日～約５歳、生後１ヶ月～約５歳、生後２ヶ月～約５歳、生後３ヶ月～約５歳、生後４ヶ月～約５歳、生後５ヶ月～約５歳、生後６ヶ月～約５歳、１歳～約５歳、２歳～約５歳、３歳～約５歳、及び４歳～約５歳）であるか、またはその年齢であった。

【0067】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、男子である。

【0068】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、機械的換気補助を必要とし、任意選択により、機械的換気補助は、侵襲性機械的換気補助及び非侵襲性機械的換気補助を含む。

【0069】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示し、任意選択により、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。

【0070】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、少なくとも３０秒間、機能的自立座位を達成し、任意選択により、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに機能的自立座位を達成し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、少なくとも３０秒間、機能的自立座位を示す。

【0071】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、必要な機械的人工呼吸器補助の減少を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、必要な機械的人工呼吸器補助の減少を示す。

【0072】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｉｎｆａｎｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいてベースラインからの変化を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいてベースラインからの変化を示す。

【0073】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、（ＭＩＰ）においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、ＭＩＰにおいてベースラインからの変化を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、ＭＩＰにおいてベースラインからの変化を示す。

【0074】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、患者は、導入遺伝子またはウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。いくつかの実施形態において、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析におけるベースラインからの変化は、ウイルスベクターを患者に投与してから少なくとも４８週間（例えば、４９週間、５０週間、５１週間、５２、週間、１年間、または２年間）持続する。

【0075】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、硬直及び／または関節拘縮の減少を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、硬直及び／または関節拘縮の減少を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、硬直及び／または関節拘縮の減少を示す。

【0076】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２４週間後までに、横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示し、任意選択により、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示す。

【0077】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、患者が１４μｍｏｌ／Ｌより大きい（例えば、１４μｍｏｌ／Ｌ、１５μｍｏｌ／Ｌ、１６μｍｏｌ／Ｌ、１７μｍｏｌ／Ｌ、１８μｍｏｌ／Ｌ、１９μｍｏｌ／Ｌ、２０μｍｏｌ／Ｌ、２１μｍｏｌ／Ｌ、２２μｍｏｌ／Ｌ、２３μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌ、２５μｍｏｌ／Ｌ、２６μｍｏｌ／Ｌ、２７μｍｏｌ／Ｌ、２８μｍｏｌ／Ｌ、２９μｍｏｌ／Ｌ、３０μｍｏｌ／Ｌ、３１μｍｏｌ／Ｌ、３２μｍｏｌ／Ｌ、３３μｍｏｌ／Ｌ、３４μｍｏｌ／Ｌ、３５μｍｏｌ／Ｌ、３６μｍｏｌ／Ｌ、３７μｍｏｌ／Ｌ、３８μｍｏｌ／Ｌ、３９μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、４１μｍｏｌ／Ｌ、４２μｍｏｌ／Ｌ、４３μｍｏｌ／Ｌ、４４μｍｏｌ／Ｌ、４５μｍｏｌ／Ｌ、４６μｍｏｌ／Ｌ、４７μｍｏｌ／Ｌ、４８μｍｏｌ／Ｌ、４９μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ、５１μｍｏｌ／Ｌ、５２μｍｏｌ／Ｌ、５３μｍｏｌ／Ｌ、５４μｍｏｌ／Ｌ、５５μｍｏｌ／Ｌ、５６μｍｏｌ／Ｌ、５７μｍｏｌ／Ｌ、５８μｍｏｌ／Ｌ、５９μｍｏｌ／Ｌ、６０μｍｏｌ／Ｌ、６１μｍｏｌ／Ｌ、６２μｍｏｌ／Ｌ、６３μｍｏｌ／Ｌ、６４μｍｏｌ／Ｌ、６５μｍｏｌ／Ｌ、６６μｍｏｌ／Ｌ、６７μｍｏｌ／Ｌ、６８μｍｏｌ／Ｌ、６９μｍｏｌ／Ｌ、７０μｍｏｌ／Ｌ、７１μｍｏｌ／Ｌ、７２μｍｏｌ／Ｌ、７３μｍｏｌ／Ｌ、７４μｍｏｌ／Ｌ、７５μｍｏｌ／Ｌ、７６μｍｏｌ／Ｌ、７７μｍｏｌ／Ｌ、７８μｍｏｌ／Ｌ、７９μｍｏｌ／Ｌ、８０μｍｏｌ／Ｌ、８１μｍｏｌ／Ｌ、８２μｍｏｌ／Ｌ、８３μｍｏｌ／Ｌ、８４μｍｏｌ／Ｌ、８５μｍｏｌ／Ｌ、８６μｍｏｌ／Ｌ、８７μｍｏｌ／Ｌ、８８μｍｏｌ／Ｌ、８９μｍｏｌ／Ｌ、９０μｍｏｌ／Ｌ、９１μｍｏｌ／Ｌ、９２μｍｏｌ／Ｌ、９３μｍｏｌ／Ｌ、９４μｍｏｌ／Ｌ、９５μｍｏｌ／Ｌ、９６μｍｏｌ／Ｌ、９７μｍｏｌ／Ｌ、９８μｍｏｌ／Ｌ、９９μｍｏｌ／Ｌ、または１００μｍｏｌ／Ｌより大きい）血清総胆汁酸レベルを示すという所見によって、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0078】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、血液検査において、患者が参照レベルに対して１つ以上のパラメーターの増加または減少を示すという所見によって、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0079】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、血液検査は、肝機能検査である。

【0080】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上のパラメーターには、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び／またはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルが含まれる。

【0081】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、ビリルビン検査において、患者が１ｍｇ／ｄＬより大きい（例えば、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、または１００ｍｇ／ｄＬより大きい）ビリルビンレベルを示すという所見によって、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0082】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約３週間までに、ビリルビン検査において、１ｍｇ／ｄＬより大きい（例えば、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、または１００ｍｇ／ｄＬより大きい）ビリルビンレベルを示す。

【0083】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、ビリルビンレベルは、直接ビリルビンレベルまたは総ビリルビンレベルを含む。

【0084】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、血液検査において、患者が参照レベルに対してパラメーターの増加を示すという所見によって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0085】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、パラメーターには、血清胆汁酸のレベルが含まれる。

【0086】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、血清胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸である。

【0087】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、血液検査は、肝機能検査である。

【0088】

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、パラメーターには、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルが含まれる。

【0089】

一態様において、本開示は、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子及び添付文書を含むキットであって、添付文書は、キットの使用者に対して、前述の態様のいずれか１つの方法に従って、ＸＬＭＴＭを有する患者に導入遺伝子を投与するための指示を与えるものである、キットを提供する。

【0090】

一態様において、本開示は、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び添付文書を含むキットであって、添付文書は、キットの使用者に対して、前述の態様のいずれか１つの方法に従って、ＸＬＭＴＭを有する患者にウイルスベクターを投与するための指示を与えるものである、キットを提供する。

【0091】

一態様において、本開示は、抗胆汁うっ滞剤及び添付文書を含むキットであって、添付文書は、キットの使用者に対して、前述の態様のいずれか１つの方法に従って、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防するために抗胆汁うっ滞剤を患者に投与するための指示を与えるものである、キットを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0092】

【図1】ヒトミオチューブラリン１（ｈＭＴＭ１）遺伝子の発現のための例示的なシュードタイプ化アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）２／８（ＡＡＶ２／８）ウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の模式図である。左から右へ、網掛け矢印及び長方形は、ベータ－グロビンイントロンに作動可能に（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ）連結されたヒトデスミン（ｈＤｅｓ）プロモーター（配列番号３）をコードする核酸配列、ｈＭＴＭ１遺伝子（配列番号４）、ベータ－グロビンポリアデニル化シグナル（ベータ－グロビン＿ｐＡ）を表し、ＡＡＶ２末端逆位反復配列（ＩＴＲ）で挟まれている。略語：ＡＡＶ２＿ＩＴＲ：アデノ随伴ウイルス２末端逆位反復配列；ベータ－グロビン＿ｐＡ：ヒトベータ－グロビンポリアデニル化シグナル；ｈＤｅｓ：ヒトデスミンプロモーター；ｈＭＴＭ１：ヒトミオチューブラリン相補ＤＮＡ。

【図2】以下の実施例２に記載されるように、３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（３ｅ１４；薄い灰色）または１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（１ｅ１４；濃い灰色）のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃで治療したヒト患者における総ビリルビン及び／または直接ビリルビン（正常値上限（ＵＬＮ）に対する倍率）の変化を示すグラフである。塗りつぶされた長方形は２５～７５パーセンタイルを定義し、十字は平均を定義し、下ひげは下側境界より上の最小観察値を定義し（外れ値は除く）、上ひげは上側境界より下の最大観察値を定義し（外れ値は除く）、丸は外れ値を示し、上側境界より上または下側境界より下の任意の値［７５パーセンタイル＋Ｉ．５＊ＩＱＲより大きい；または２５パーセンタイル－Ｉ．５＊より小さい］（ＩＱＲは四分位範囲（７５～２５パーセンタイル）である）として定義される。

【図3】以下の実施例２に示されるように、３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（薄い灰色の実線）または１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（濃い灰色の実線）のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃで治療したヒト患者における総ビリルビン（ｍｇ／ｄＬ）のベースラインからの変化を示す回帰プロットである。各群の回帰曲線は、それぞれの用量（３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇまたは１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ；それぞれ薄い灰色の破線及び濃い灰色の破線）で投与した全ての個々の被験者に当てはめた。

【図4】個々の患者に対してｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃで治療した後の呼吸器及び運動機能の転帰を示すグラフである。低用量患者、高用量患者、及び対照群にそれぞれ局所的に推定された散布図平滑化回帰曲線を当てはめた、ＡＳＰＩＲＯ治療患者の２４時間にわたる侵襲性人工呼吸器依存の時間経過（Ａ）、ＡＳＰＩＲＯ治療患者のＭＩＰの時間経過（Ｂ）、及びＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤスコアの時間経過（Ｃ）を示す。

【図5A】ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後のＭＴＭ１の投与に対する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）／血清サンプルからのＴ細胞及びＢ細胞の応答を示すヒートマップである。変異の種類ごとに、治療参加者由来のサンプルでＭＴＭ１ペプチドプールにより参加者のＰＢＭＣを刺激した際のインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）放出を経時的に測定したＥＬＩＳｐｏｔアッセイを示す。Ｔ細胞ＥＬＩＳｐｏｔアッセイによって測定したＩＦＮ－γサイトカイン分泌データを示す。結果は、１０^６個のＰＢＭＣあたりのＳＦＣ（スポット形成細胞）の数として表す。結果は、ＳＦＣ／１０^６細胞の平均から２標準誤差を差し引いた値がそれぞれの陰性対照ウェルの２倍より大きく、ｐ≦０．０５である場合、有意とみなした。更に、≧５０ ＳＦＣ／１０^６のカットオフを、ＡＡＶ８またはＭＴＭ１ペプチドプール刺激に対する陽性応答の決定に使用した。結果が「決定不可」となる一般的な原因には、利用可能なＰＢＭＣが不十分であること及び陽性対照による刺激にサンプルが応答しないことが含まれる。ＥＬＩＳｐｏｔデータに基づいて決定的な結論を下すことはできないが、多くの臨床的及び組織病理学的観察は、肝胆道系の重度の有害事象（ＳＡＥ）の発生の原因因子であるＴ細胞媒介性免疫反応を支持するものではない。ベースライン時に陰性ＥＬＩＳｐｏｔ結果を有した参加者のうち、参加者１２及び０１が後に胆汁うっ滞性ＳＡＥを報告した。参加者２３は、最終的に、血小板減少症及び心筋炎のＳＡＥを報告した。参加者０９のベースラインサンプルは陽性であり、試験期間中に、重度の胆汁うっ滞性肝機能障害ならびに致死的な敗血症、免疫系障害、及び肝障害を発症した。投与時に陰性（または陰性及び決定不可）の結果しかない被験者には、２５、１２（最終的に重度の胆汁うっ滞性肝機能障害及び致死的な胃腸出血を発症）、及び０６（最終的に重度の胆汁うっ滞性肝機能障害及び致死的な敗血症を発症）が含まれた。参加者１１、３３及び３８は、ＥＬＩＳｐｏｔデータがなかった。

【図5B】ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後のＭＴＭ１の投与に対する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）／血清サンプルからのＴ細胞及びＢ細胞の応答を示すヒートマップである。治療を受けた参加者のサンプルにおける経時的な抗ＭＴＭ１抗体力価を変異の種類ごとに示す。ＡＳＰＩＲＯ被験者にｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与する前及び投与した後に測定した抗ＭＴＭ１抗体力価データを示す。「検出不可」の結果も示されるが、抗体力価の存在は、色の勾配で示される。ＡＳＰＩＲＯ被験者に存在するＭＴＭ１遺伝子変異の種類は、機能喪失（ＬＯＦ）、部分的機能喪失（ＰＬＯＦ）、及びインフレームエクソン欠失（ＩＦＥＤ）として示される。

【図6】ＡＳＰＩＲＯ臨床試験における患者登録及び投与試験の実験設計図である。

【図7A】Ａ～Ｄは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後の呼吸器及び換気の転帰を示すグラフである。Ａ及びＢは、プールされた対照参加者と比較した、治療参加者における２４時間あたりの最小二乗平均人工呼吸器時間のベースラインからのパーセント変化をそれぞれ示すグラフ及び定量である。Ｃ及びＤは、最大吸気圧（ＭＩＰ）をそれぞれ示すグラフ及び定量である。高用量コホート（３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の参加者は、低用量コホート（１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）と比較して、より頻繁にタイムポイントを設定し、より保守的なアルゴリズムを使用して、徐々に換気から離脱した。エラーバーは、標準誤差を示す。Ｆ検定及び関連するエラーバーの値は、混合効果ＡＮＯＶＡモデルからのものであり、対照群と比較して治療群の１日あたりの換気時間におけるベースラインからの変化率が経時的に大きく有意に減少したことを示している。対照及び高用量参加者については、人工呼吸器依存データを電子日記によって収集し（すなわち、極めて頻繁な報告）、低用量参加者については、控えめな施設訪問で収集した。

【図7B】Ａ～Ｄは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後の呼吸器及び換気の転帰を示すグラフである。Ａ及びＢは、プールされた対照参加者と比較した、治療参加者における２４時間あたりの最小二乗平均人工呼吸器時間のベースラインからのパーセント変化をそれぞれ示すグラフ及び定量である。Ｃ及びＤは、最大吸気圧（ＭＩＰ）をそれぞれ示すグラフ及び定量である。高用量コホート（３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の参加者は、低用量コホート（１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）と比較して、より頻繁にタイムポイントを設定し、より保守的なアルゴリズムを使用して、徐々に換気から離脱した。エラーバーは、標準誤差を示す。Ｆ検定及び関連するエラーバーの値は、混合効果ＡＮＯＶＡモデルからのものであり、対照群と比較して治療群の１日あたりの換気時間におけるベースラインからの変化率が経時的に大きく有意に減少したことを示している。対照及び高用量参加者については、人工呼吸器依存データを電子日記によって収集し（すなわち、極めて頻繁な報告）、低用量参加者については、控えめな施設訪問で収集した。

【図7C】Ａ～Ｄは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後の呼吸器及び換気の転帰を示すグラフである。Ａ及びＢは、プールされた対照参加者と比較した、治療参加者における２４時間あたりの最小二乗平均人工呼吸器時間のベースラインからのパーセント変化をそれぞれ示すグラフ及び定量である。Ｃ及びＤは、最大吸気圧（ＭＩＰ）をそれぞれ示すグラフ及び定量である。高用量コホート（３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の参加者は、低用量コホート（１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）と比較して、より頻繁にタイムポイントを設定し、より保守的なアルゴリズムを使用して、徐々に換気から離脱した。エラーバーは、標準誤差を示す。Ｆ検定及び関連するエラーバーの値は、混合効果ＡＮＯＶＡモデルからのものであり、対照群と比較して治療群の１日あたりの換気時間におけるベースラインからの変化率が経時的に大きく有意に減少したことを示している。対照及び高用量参加者については、人工呼吸器依存データを電子日記によって収集し（すなわち、極めて頻繁な報告）、低用量参加者については、控えめな施設訪問で収集した。

【図7D】Ａ～Ｄは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後の呼吸器及び換気の転帰を示すグラフである。Ａ及びＢは、プールされた対照参加者と比較した、治療参加者における２４時間あたりの最小二乗平均人工呼吸器時間のベースラインからのパーセント変化をそれぞれ示すグラフ及び定量である。Ｃ及びＤは、最大吸気圧（ＭＩＰ）をそれぞれ示すグラフ及び定量である。高用量コホート（３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の参加者は、低用量コホート（１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）と比較して、より頻繁にタイムポイントを設定し、より保守的なアルゴリズムを使用して、徐々に換気から離脱した。エラーバーは、標準誤差を示す。Ｆ検定及び関連するエラーバーの値は、混合効果ＡＮＯＶＡモデルからのものであり、対照群と比較して治療群の１日あたりの換気時間におけるベースラインからの変化率が経時的に大きく有意に減少したことを示している。対照及び高用量参加者については、人工呼吸器依存データを電子日記によって収集し（すなわち、極めて頻繁な報告）、低用量参加者については、控えめな施設訪問で収集した。

【図8】ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ後の運動機能をそれぞれ示すグラフ及び定量である。プールされた対照参加者と比較した、治療を受けた参加者のＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｉｎｆａｎｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）尺度における最小二乗平均運動機能スコアのベースラインからの変化を示す。ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ尺度のスコアは０～６４の範囲であり、スコアが高いほど良好な機能を示し、４点の増増分は臨床的に意義があるとみなされる。エラーバーは、標準誤差を示す。

【図9】個々のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ治療患者及び対照患者における主要な運動マイルストーンの達成をそれぞれ示すグラフ及び定量である。白いボックスは、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー遺伝子導入臨床試験（ＡＳＰＩＲＯ）における投与時の年齢または登録の年齢（ＩＮＣＥＰＴＵＳ）から開始する。ボックスの長さは、患者の試験時間を示す。アイコンは、運動マイルストーン達成時の年齢を示す。

【図10】ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ治療後のミオチューブラリン（ＭＴＭ１）タンパク質発現及び組織病理学的変化をそれぞれ示すグラフ及び顕微鏡写真のセットである。Ａは、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇまたは３×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与した後の個々の患者から得た筋生検サンプルにおけるＭＴＭ１タンパク質発現のイムノブロットの定量をそれぞれ示すグラフである。Ｂは、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（患者０８）もしくは３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（患者２５）のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与した患者からそれぞれベースライン、２４週目、及び４８週目に採取した筋生検サンプルまたは年齢を一致させた対照のヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）染色をそれぞれ示す一連の画像である。

【図11】低用量（１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）または高用量（３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与した患者のＣＤ３の発現レベルによって評価した、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受けた患者における炎症反応（例えば、なし、非常に軽度、モールド、軽度から中等度、中等度、中等度から重度、または重度）を示すヒートマップである。

【図12】１×１０^１４ｖｇ／ｋｇを投与した患者（患者１７及び８）のＣＤ３発現により評価した、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受けた患者におけるベースライン、２４週目、及び４８週目のそれぞれの炎症反応を示す一連の画像である。

【図13】試験登録以降の死亡を事象とした、事象発生までの時間分析による全生存期間のカプランマイヤー分析を示すグラフである。分析のカット時点で事象のない被験者は含めなかった。

【図14】投与後８５日目に参加者１２から採取した肝生検の組織病理学である。ヘモトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を胆汁輸送タンパク質であるＢＳＥＰ染色とともに示す。肝細胞変性及び巨大細胞の形成、細胞内及び細胞外の胆汁蓄積、胆管増殖、ならびに最小限の炎症を示している。

【図15】剖検中に参加者０６から採取した肝生検の組織病理学である。ヘモトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を胆汁輸送タンパク質であるＢＳＥＰ染色とともに示す。肝細胞変性、壊死、及び巨大細胞の形成、細胞内及び細胞外の胆汁蓄積、胆管増殖、重度の線維症、ならびに顕著な炎症なしを示している。

【発明を実施するための形態】

【0093】

定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載される値の上下１０％以内の値を指す。例えば、本明細書に記載される重量の文脈で使用される「１００ポンド」は、１００ポンドの上下１０％以内の量を含む。更に、数値量の一覧の文脈で使用される場合、数値量の一覧の前にある「約」という用語は、その一覧で列挙される個々の量に適用されることを理解されたい。

【0094】

本明細書で使用される場合、「投与すること」、「投与」などの用語は、任意の有効な経路で、治療剤（例えば、筋特異的プロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）遺伝子をコードする核酸配列を含むウイルスベクターを含む医薬組成物）を患者に直接与えることを指す。例示的な投与経路は、本明細書に記載され、静脈内注射などの全身投与経路だけでなく、患者の中枢神経系へ直接投与する経路、特に、髄腔内注射または脳室内注射によるものなども含まれる。

【0095】

本明細書で使用される場合、「年齢調整標準」という用語は、年齢によるデータの正規化プロセスを指し、母集団の年齢プロファイルが異なる場合に、対象集団を比較することができるように使用される手法である。本明細書で使用される場合、「標準」という用語は、対象集団が年齢プロファイル間で類似しているため、年齢による正規化を受けないデータを指す。

【0096】

本明細書で使用される場合、「アラニンアミノトランスフェラーゼ」及び「ＡＬＴ」という用語は、天然に生じる野生型ＡＬＴタンパク質（例えば、ＡＬＴ１及びＡＬＴ２）のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質、及び天然に生じるＡＬＴのアレルバリアント（ＧＰＴまたはＧＰＴ２、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアント）のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質を指す。ヒトＧＰＴ核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ＿００５３０９．２（配列番号６）に提供され、例示的な野生型ＡＬＴ１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿００５３００．１（配列番号７）に提供されている。ヒトＧＰＴ２核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ＿００１１４２４６６．２（配列番号８）に提供され、例示的な野生型ＡＬＴ２アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿００１１３５９３８．１（配列番号９）に提供されている。

【0097】

本明細書で使用される場合、「アルカリホスファターゼ」及び「ＡＳＰ」という用語は、天然に生じる野生型ＡＳＰタンパク質のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質、及び天然に生じるＡＳＰのアレルバリアント（例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアント）のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質を指す。ヒトＡＳＰ核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ＿０００４７８．５（配列番号１０）に提供され、例示的な野生型ＡＳＰアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿０００４６９．３（配列番号１１）に提供されている。

【0098】

本明細書で使用される場合、「抗胆汁うっ滞剤」という用語は、胆汁形成を増加させるように作用し、及び／または生物学的膜に対する疎水性胆汁酸の作用に拮抗するように作用する小分子などの物質を指す。タンパク質に関して本明細書で使用される「拮抗する」という用語は、タンパク質とその１つ以上の結合パートナーとの相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる分子を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストがない状態での２つのタンパク質の結合と比べて、タンパク質のその１つ以上の結合パートナーへの結合を減少させ得る。

【0099】

本明細書で使用される場合、「アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ」及び「ＡＳＴ」という用語は、天然に生じる野生型ＡＳＴタンパク質のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質、及び天然に生じるＡＳＴのアレルバリアント（例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアント）のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質を指す。ヒトＡＳＴ核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ ＮＭ＿００２０７９．２（配列番号１２）に提供され、例示的な野生型ＡＳＰアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆ ＳｅｑＡｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿００２０７０．１（配列番号１３）に提供されている。

【0100】

本明細書で使用される場合、「胆汁酸検査」及び「血清胆汁酸検査」という用語は、食前（すなわち、食事をする前）の血液サンプルをベースラインとして採取し、続いて食事をして、その約２時間後に食後（すなわち、食事をした後）の血液サンプルを採取する手順を指す。両方の血液サンプルを胆汁酸レベルについて検査し、食前サンプルを参照として使用する。本明細書で使用される場合、「胆汁酸」は、哺乳動物及び他の脊椎動物の胆汁中に主にみられるステロイド酸を指す。

【0101】

本明細書で使用される場合、「Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｉｎｆａｎｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」及び「ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ」という用語は、虚弱な乳幼児、例えば、骨格筋の疾患（例えば、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ））を患う乳幼児の評価のために開発された検証済みの運動評価指標を指す。ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤは、０～６４点の尺度を使用し、点数が高いほど良好な運動機能を示す。本明細書で使用される場合、「運動機能スコア」という用語は、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの０～６４点の尺度における点数（例えば、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの尺度で＞４５）を指す。

【0102】

本明細書で使用される場合、「胆汁うっ滞」という用語は、胆汁が肝臓から十二指腸へ流れることができない状態を指す。臨床的には、胆石または悪性腫瘍から生じ得る管系の物理的な遮断による「閉塞性」の胆汁うっ滞と、遺伝的欠陥により生じ得るまたは多くの医薬の副作用として後天的に生じ得る胆汁形成障害である「代謝性」の胆汁うっ滞の２つの区別がある。本明細書で使用される場合、「胆汁」という用語は、脂肪の消化を助けるために肝臓から分泌される消化液を指す。

【0103】

本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、特定の疾患または状態（例えば、神経筋障害）について定義された治療レジメンの一部として、２つ（またはそれ以上）の異なる剤の投与または治療が対象に行われることを意味する。いくつかの実施形態において、「併用療法」は、処置を含み得る。治療レジメンは、対象に対する個々の剤の効果が重なるように各剤の投与量及び投与周期を定めるものである。いくつかの実施形態において、２つ以上の剤の送達は、同時または並行してなされ、剤は、混合調製されてもよい。他の実施形態において、２つ以上の剤は、混合調製されず、処方されたレジメンの一部として逐次的に投与される。いくつかの実施形態において、２つ以上の剤の投与または治療の組み合わせの実施は、障害に関係する症状または他のパラメーターにおける減少が、１つの剤または治療が単独で送達される場合または他方がない場合に観察されるものより大きくなるようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、または相加を上回るものであり得る（例えば、相乗的）。各治療剤の逐次的または実質的に同時である投与は、任意の好適な経路、例えば、限定するものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介して直接吸収によって、実施することができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与され得る。例えば、組み合わせの第１の治療剤が静脈内注射によって投与され、組み合わせの第２の治療剤が経腸投与されてもよい。別の例において、治療組み合わせの剤が静脈内注射によって投与され、治療組み合わせの処置（例えば、経鼻胆道ドレナージ（ＮＢＤ））が実施されてもよい。

【0104】

本明細書で使用される場合、「用量」という用語は、本明細書に記載される神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の１つ以上の症状の治療または改善などの障害の治療のために、特定の時点で対象に投与される、本明細書に記載されるウイルスベクターなどの治療剤の量を指す。本明細書に記載される治療剤は、本明細書に定義されるように、単回投与で、または治療期間にわたって複数回投与で投与され得る。いずれの場合においても、治療剤は、治療剤の１つ以上の単位剤形を使用して投与され得、単位剤形という用語は、剤の単回用量を集合的に構成する、治療剤を含有する１つ以上の別個の組成物を指す。

【0105】

本明細書で使用される場合、「有効量」、「治療上有効な量」などの用語は、本明細書に記載されるベクターコンストラクトなどの治療用組成物に関して使用される場合、哺乳動物、例えば、ヒトを含む対象に投与されたときに臨床上の結果などの有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。例えば、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害の治療の文脈において、これらの用語は、目的の組成物を投与しない場合に得られる応答と比較して、治療応答を達成するのに十分な組成物の量を指す。本開示のベクターコンストラクトなどの組成物の「有効量」、「治療上有効な量」などは、対象に、対照と比較して有益な結果または所望の結果をもたらす量を含む。

【0106】

本明細書で使用される場合、「ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ」及び「ＧＧＴ」という用語は、天然に生じる野生型ＧＧＴタンパク質のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質、及び天然に生じるＧＧＴのアレルバリアント（ＧＧＴ１、ＧＧＴ２、及びＧＧＴ３、例えば、スプライスバリアントまたはアレルバリアント）のアミノ酸配列を含むまたはそれらからなるタンパク質を指す。ヒトＧＧＴ１核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ ＮＭ＿００１２８８８３３．１（配列番号１４）に提供され、例示的な野生型ＧＧＴ１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿００１２７５７６２．１（配列番号１５）に提供されている。

【0107】

本明細書で使用される場合、「在胎期間」という用語は、特定の妊娠がどの程度経過したのかを表し、妊娠している女性対象の最終月経周期の１日目から現在の日付までで測定される。本明細書で使用される場合、「分娩」（出生とも称される）という用語は、妊娠している女性対象の子宮から胎児及び胎盤が娩出されることに関する。正常な妊娠の場合、分娩は、在胎期間約４０週で生じ得る。

【0108】

本明細書で使用される場合、「高ビリルビン血症」という用語は、血液中に通常より高いレベルのビリルビンが存在する状態を指す。本明細書で使用される場合、「ビリルビン」という用語は、脊椎動物においてヘムを分解する正常な異化経路で生じる化合物を指す。この異化作用は、老化した赤血球または異常な赤血球の破壊から生じる老廃物を体外に排出するために必要なプロセスである。本明細書で使用される場合、「ビリルビン検査」は、患者の血液中のビリルビンの量を測定することを指す。

【0109】

本明細書で使用される場合、「レベル」という用語は、参照と比較したタンパク質のレベルを指す。参照は、本明細書で定義される、任意の有用な参照であり得る。タンパク質の「レベルの減少」及び「レベルの増加」とは、参照と比較したタンパク質レベルの減少または増加（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％もしくはそれ以上の減少もしくは増加；参照と比較した約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％を超える減少もしくは増加；約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍もしくはそれ以下の減少もしくは増加；または約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍もしくはそれ以上の増加）を意味する。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、またはｎｇ／ｍＬ）またはサンプル中の総タンパク質に対するパーセンテージで表され得る。

【0110】

本明細書で使用される場合、「肝機能検査」及び「ＬＦＴ」という用語は、肝臓パネル（例えば、患者の肝臓の状態に関する情報を提供する血液検査群）を指す。肝臓パネルには、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼのレベル、アルカリホスファターゼのレベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼのレベル、アルブミンのレベル、ビリルビンのレベル、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、またはこれらの組み合わせの測定が含まれ得る。

【0111】

本明細書で使用される場合、「最大吸気圧」及び「ＭＩＰ」という用語は、一般に呼吸器系のコンプライアンスと気道抵抗の両方を克服するために使用される、送気される総気道圧を含む、機械的換気における変数を指す。圧力制御モードにおいて、ＭＩＰは、呼気終末陽圧と「デルタ圧」の合計を含む。本明細書で使用される場合、「デルタ圧」という用語は、ＭＩＰと呼気終末陽圧の差を含む、機械的換気における変数を指す。

【0112】

本明細書で使用される場合、「機械的換気補助」という用語は、自発呼吸を補助または代替するために使用される機械的手段が使用される、人工換気に関する医学用語を指す。本明細書で使用される場合、「侵襲性機械的換気補助」という用語は、患者の口または鼻から気管に挿入されたチューブを介して空気が送達され、自発呼吸を補助または代替するために使用される機械的手段が使用される、人工換気に関する医学用語を指す。本明細書で使用される場合、「非侵襲性機械的換気補助」という用語は、口、鼻、または顔全体を覆うように配置することができる密閉マスクを介して患者に空気を送達する機械的換気補助を指す。

【0113】

本明細書で使用される場合、「作動可能に連結される」という用語は、第１の分子が第２の分子に連結され、第１の分子が第２の分子の機能に影響を与えるように分子が配置されることを指す。２つの分子は、１つの連続した分子の一部である場合もあれば、そうでない場合もあり、隣接している場合もあれば、そうでない場合もある。例えば、プロモーターが細胞内で目的の転写可能なポリヌクレオチド分子の転写を調節する場合、そのプロモーターは、転写可能なポリヌクレオチド分子に作動可能に連結されている。更に、転写調節エレメントの２つの部分が、一方の部分の転写活性化機能に他方の部分の存在が悪影響を与えないように接続されている場合、それらは、互いに作動可能に連結されている。２つの転写調節エレメントは、リンカー核酸（例えば、介在する非コード核酸）により互いに作動可能に連結されてもよいし、介在するヌクレオチドが存在することなく、互いに作動可能に連結されてもよい。

【0114】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物などの対象、例えば、ヒトに、その対象が罹患しているまたは罹患する可能性がある特定の疾患または状態を予防、治療または制御するために投与される治療用化合物を含有する混合物を指す。

【0115】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答及び他の問題となる合併症を生じることなく、合理的な利益／リスク比に見合った、哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象の組織との接触に好適な化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。

【0116】

本明細書で使用される場合、「プロモーター」という用語は、ＲＮＡポリメラーゼが結合するＤＮＡ上の認識部位を指す。ポリメラーゼは、導入遺伝子の転写を駆動する。本明細書に記載される組成物及び方法との使用に好適な例示的なプロモーターは、例えば、Ｓａｎｄｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：４２４（２００７）に記載されており、その開示は、核酸調節エレメントに関して、参照により本明細書に援用される。更に、「プロモーター」という用語は、合成プロモーターを指すこともあり、これは、生体系では天然に生じない調節ＤＮＡ配列である。合成プロモーターは、天然で生じるプロモーターの一部と、天然では生じないポリヌクレオチド配列を組み合わせたものを含有し、様々な導入遺伝子、ベクター、及び標的細胞種を使用して組み換えＤＮＡが発現するように最適化することができる。

【0117】

本明細書で使用される場合、治療剤は、治療剤が患者に直接投与される場合、または治療剤が内因的に生じるようにｉｎ ｖｉｖｏで処理または代謝される物質が患者に投与される場合、患者に「提供される」とみなされる。例えば、本明細書に記載される神経筋障害を有する患者などの患者は、治療用タンパク質（例えば、ＭＴＭ１）をコードする核酸分子が、核酸分子の直接投与によって、または所望の核酸分子が生じるようにｉｎ ｖｉｖｏで処理される物質（例えば、ウイルスベクターまたは細胞）の投与によって、提供され得る。

【0118】

本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書に記載される特定の疾患または状態（神経筋障害、例えば、ＸＬＭＴＭなど）の治療を受ける生物を指す。対象及び患者の例としては、本明細書に記載される疾患または状態の治療を受ける哺乳動物、例えば、ヒトが挙げられる。

【0119】

「参照」とは、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状に関係するタンパク質レベルを比較するために使用される任意の有用な参照を意味する。参照は、比較を目的として使用される任意のサンプル、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。参照は、正常な参照サンプルまたは参照標準もしくは参照レベルであり得る。「参照サンプル」という用語は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照の値、または同じ対象から採取した過去のサンプル；正常細胞もしくは正常組織などの正常で健康な対象のサンプル；胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、もしくはその１つ以上の症状を有していない対象のサンプル（例えば、細胞または組織）；胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、もしくはその１つ以上の症状と診断された対象のサンプル；胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、もしくはその１つ以上の症状の治療を受けたことがある対象のサンプル；または既知の正常濃度の精製タンパク質（例えば、本明細書に記載されるもののいずれか）のサンプルであり得る。「参照標準または参照レベル」とは、参照サンプルから得られた値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す、事前に決定された値、例えば、健康な対照対象において予測される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「Ｘ～Ｙ」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーについて測定値が正常対照値内の対象は、典型的には、そのバイオマーカーについて「正常範囲内」と呼ばれる。正常な参照標準または参照レベルは、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を有していない正常な対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態において、参照サンプル、参照標準、または参照レベルは、年齢、体重、性別、病期、及び全般的な健康のうちの少なくとも１つの基準がサンプルの対象サンプルと一致する。正常な参照範囲内である精製タンパク質、例えば、本明細書に記載されるもののいずれかのレベルの標準曲線もまた、参照として使用することができる。

【0120】

本明細書で使用される場合、「満期」という用語は、在胎期間３７週～在胎期間４２週の間に生まれた患者（例えば、新生児）の年齢を指す。例えば、患者が在胎期間３５週で生まれた場合、患者は、生後１４日目で満期となる。

【0121】

本明細書で使用される場合、「導入遺伝子」という用語は、遺伝子産物（例えば、本明細書に記載される遺伝子産物）をコードする組み換え核酸（例えば、ＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を指す。遺伝子産物は、ＲＮＡ、ペプチド、またはタンパク質であり得る。遺伝子産物のためコード領域に加えて、導入遺伝子は、プロモーター、エンハンサー（複数可）、不安定化ドメイン（複数可）、応答エレメント（複数可）、レポーターエレメント（複数可）、インスレーターエレメント（複数可）、ポリアデニル化シグナル（複数可）、及び／または他の機能エレメントなどの発現を促進するまたは増強するための１つ以上のエレメントを含むか、またはそれらに作動可能に連結され得る。本開示の実施形態は、任意の既知の好適なプロモーター、エンハンサー（複数可）、不安定化ドメイン（複数可）、応答エレメント（複数可）、レポーターエレメント（複数可）、インスレーターエレメント（複数可）、ポリアデニル化シグナル（複数可）、及び／または他の機能エレメントを利用することができる。

【0122】

本明細書で使用される場合、「治療する」及び「治療」という用語は、特にＸＬＭＴＭなどの神経筋障害の進行などの望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速（軽減）することを目的とした治療的処置を指す。有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状（例えば、硬直及び／または関節拘縮）の緩和、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または一時的軽減、及び寛解（部分的か完全かに関わらない）が挙げられるが、これらに限定されない。ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害の文脈において、患者の治療により、１つ以上の検出可能な変化、例えば、ＭＴＭ１タンパク質もしくはＭＴＭ１をコードする核酸（例えば、ＤＮＡまたはｍＲＮＡなどのＲＮＡ）の濃度の増加、またはＭＴＭ１活性の増加（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％またはそれ以上が示され得る。ＭＴＭ１タンパク質の濃度は、本明細書に記載されるＥＬＩＳＡアッセイを含む、当該技術分野において知られているタンパク質検出アッセイを使用して決定することができる。ＭＴＭ１をコードする核酸の濃度は、本明細書に記載される核酸検出アッセイ（例えば、ＲＮＡ Ｓｅｑアッセイ）を使用して決定することができる。更に、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害に罹患している患者の治療により、患者の筋機能（例えば、骨格筋機能）の改善及び筋協調性の改善が示され得る。例えば、改善の発現には、横隔膜及び／または呼吸筋の発達の増加が含まれ得る。

【0123】

本明細書で使用される場合、「Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー」及び「ＸＬＭＴＭ」という用語は、ＭＴＭ１遺伝子の変異によって生じ、軽度から重度の筋力低下、筋緊張低下（筋緊張の減弱）、哺乳摂食困難、及び／または重度の呼吸合併症を含む症状を特徴とする、遺伝的に継承される神経筋障害を指す。ヒトＭＴＭ１は、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ＮＯ ４５３４を有する。例示的な野生型ヒトＭＴＭ１核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ＿０００２５２．３（配列番号１）に提供され、例示的な野生型ミオチューブラリン１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿０００２４３．１（配列番号２）に提供されている。

【0124】

本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、複製及び／または発現の目的などのために、目的の遺伝子を細胞（例えば、ヒト細胞などの哺乳動物細胞）に送達するビヒクルとして機能し得る核酸、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡを指す。本明細書に記載される組成物及び方法と関連して有用な例示的なベクターは、プラスミド、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、ビリオン、または他の好適なレプリコン（例えば、ウイルスベクター）である。外因性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを原核細胞または真核細胞に送達するための様々なベクターが開発されている。そのような発現ベクターの例は、例えば、ＷＯ１９９４／１１０２６に開示されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載される発現ベクターは、ポリヌクレオチド配列だけでなく、例えば、タンパク質の発現及び／またはこれらのポリヌクレオチド配列の哺乳動物細胞のゲノムへの統合に使用される追加の配列エレメントを含有する。本明細書に記載される導入遺伝子の発現に使用することができる特定のベクターには、遺伝子転写を駆動するプロモーター領域及びエンハンサー領域などの調節配列を含有するプラスミドが含まれる。導入遺伝子の発現に有用な他のベクターは、これらの遺伝子の翻訳速度を向上させるか、または遺伝子転写から生じるｍＲＮＡの安定性もしくは核外輸送を改善する、ポリヌクレオチド配列を含有する。これらの配列エレメントには、発現ベクター上に搭載された遺伝子の効率的な転写を指示するための、例えば、５’及び３’非翻訳領域、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、ならびにポリアデニル化シグナル部位が含まれる。本明細書に記載される発現ベクターはまた、そのようなベクターを含有する細胞を選択するためのマーカーをコードするポリヌクレオチドを含有してもよい。好適なマーカーの例としては、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、またはノーセオトリシンなどの抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が挙げられる。

【0125】

化学用語
本明細書で使用される化学用語は、本開示の様々な態様及び実施形態を説明することを目的としており、限定を意図するものではない。

【0126】

以下の化学定義において、原子記号の直後に整数が続く表記は、特定の化学部分に存在するその元素の原子量を示す。理解されるように、必要に応じて、特定の原子の原子価を満たすために、水素原子または本明細書に記載される置換基などの他の原子が存在してもよい。例えば、非置換の「Ｃ_２アルキル基」は、式－ＣＨ_２ＣＨ_３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子数への言及は、アセタール基及びケタール基中の二価炭素を含むが、アシル基、エステル基、カーボネート基、アミド基、またはカルバメート基中のカルボニル炭素は含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環式環の部分を形成する原子のみを含む。

【0127】

本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されたＸ」（例えば、任意選択により置換されたアルキル）という形態の文言は、「Ｘ（ここで、Ｘは、任意選択により置換されている）」（例えば、「アルキル（ここで、アルキルは、任意選択により置換されている）」）と同等であることが意図される。「Ｘ」（例えば、アルキル）という特徴自体が任意選択であることを意味するものではない。本明細書に記載されるように、特定の化合物は、１つ以上の「任意選択により置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択により」という用語が先行しているかどうかにかかわらず、指定部分の１つ以上の水素が、本明細書に記載される置換基または基のいずれかなどの好適な置換基で置き換えられていることを意味する。特に記載のない限り、「任意選択により置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所定の構造の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得、その置換基は、各位置で同じでも異なっていてもよい。本開示の化合物とともに使用され得る置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のために、化合物の生成、検出、また特定の実施形態では、回収、精製、及び使用を可能にする条件に供しても実質的に変化しない化合物を指す。

【0128】

本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、飽和または不飽和の直鎖、分枝状または環状の炭化水素を指す。「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むが、これらに限定されず、したがって、これらの定義のそれぞれを含む。いくつかの実施形態において、「脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えば、一価不飽和、二価不飽和、三価不飽和、または多価不飽和、またはアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置またはトランス配置であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～約１２個の炭素原子、例えば、１～約６個の炭素原子または１～約４個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～約８個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_５、またはＣ_１－Ｃ_６である。本明細書で使用される特定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各要素を有する脂肪族基を示す。例えば、本明細書で使用される「Ｃ_１－Ｃ_６脂肪族」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を示し、そのそれぞれが独立した種として記載されることを意味することが意図される。例えば、本明細書で使用される「Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族」という用語は、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を示し、そのそれぞれが独立した種として記載されることを意味することが意図される。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、安定な部分の形成をもたらす１つ以上の官能基で置換される。

【0129】

本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、炭素原子の代わりにアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、リン酸、ホスホン酸、窒素、リン、ケイ素、またはホウ素原子などの少なくとも１つのヘテロ原子をその鎖中に含有する脂肪族部分を指す。いくつかの実施形態において、存在するヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態において、存在するヘテロ原子は、酸素である。いくつかの実施形態において、存在するヘテロ原子は、硫黄である。「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロシクロアルキニルの部分を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「ヘテロ脂肪族」は、１～２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すために使用される。いくつかの実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、安定な部分の形成をもたらすように任意選択により置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、グリコリド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－複素環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、及びアルキル－Ｏ－ハロアルキルである。

【0130】

本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、カルボニル置換基、例えば、カルボニル炭素がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、任意選択により置換された酸素部分、任意選択により置換された窒素部分などに結合されたカルボニル置換基を指す。例示的なアシル基としては、限定するものではないが、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルが挙げられる。例示的な非置換アシル基は、１～６個、１～１１個、または１～２１個の炭素を含む。

【0131】

本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、化学部分－ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリールである。

【0132】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子）の分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。

【0133】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独で列挙されるか、他の基との組み合わせで列挙されるかにかかわらず、炭素－炭素二重結合を有し、２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を指す。本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。

【0134】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独で列挙されるか、他の基との組み合わせで列挙されるかにかかわらず、炭素－炭素三重結合を有し、２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個、または２個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を指す。本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を指す。

【0135】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２を表し、式中、各Ｒ^Ｎ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、ＳＯＲ^Ｎ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、本明細書に記載される他のもの）であり、列挙されるこれらのＲ^Ｎ１基のそれぞれは、任意選択により置換され得るか、または２つのＲ^Ｎ１が結合してアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各Ｒ^Ｎ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本明細書に記載される化合物のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２）であり得る。

【0136】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する、例えば、６～１２個の炭素原子の炭素環単環式または多環式芳香族ラジカルを指す。そのような基の例としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0137】

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、７～１６個または７～２０個の炭素、例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール）、例えば、ベンジル及びフェネチルである。いくつかの実施形態において、アルキル及びアリールはそれぞれ、各基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。

【0138】

本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含有する、５～２０個の原子の架橋多環式基を指す。架橋シクリルは、架橋カルボシクリル（例えば、ノルボルニル）及び架橋ヘテロシクリル（例えば、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）を含む。

【0139】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成されている、非芳香族Ｃ_３－Ｃ_１２の単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）構造を指す。カルボシクリル構造は、シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル）及び不飽和カルボシクリルラジカル（例えば、シクロヘキセニル）を含む。多環式カルボシクリルは、スピロ環式カルボシクリル、架橋カルボシクリル、及び縮合カルボシクリルを含む。本明細書で使用される場合、「カルボシクリレン」という用語は、二価のカルボシクリル基を指す。

【0140】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは、３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価炭素環単環式または多環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによって更に例示される。

【0141】

本明細書で使用される場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）のラジカルを意味する。

【0142】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」（本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す）、及び「アルキルアミノ」（本明細書で使用される場合、－Ｎ（アルキル）Ｒ^Ｎａを指し、式中、Ｒ^Ｎａは、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルアミノ）である）である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」という用語は、二価のヘテロアルキル基を指す。

【0143】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニレン」という用語は、二価のヘテロアルケニル基を指す。

【0144】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニレン」という用語は、二価のヘテロアルキニル基を指す。

【0145】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含有する少なくとも１つの芳香環を有し、残りの環原子は炭素である、５～１２個の原子の単環式または多環式の芳香族構造を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基の１つまたは２つの環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられている。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール基を指す。

【0146】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、７～１６個または７～２０個の炭素、例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、各基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。

【0147】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含有する少なくとも１つの非芳香環を有し、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を含有するいかなる芳香環も有していない、３～１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカル（例えば、二環式または三環式）を指す。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、及び縮合ヘテロシクリルを含む。ヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、二価のヘテロシクリル基を指す。

【0148】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、７～１６個または７～２０個の炭素、例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、各基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。

【0149】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。

【0150】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0151】

本明細書で使用される場合、「イミン」という用語は、＝ＮＲ^Ｎ基を指し、式中、Ｒ^Ｎは、例えば、Ｈまたはアルキルである。

【0152】

本明細書で使用される場合、「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的としている基を表す。一般に使用されるＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ－保護基としては、アシル基、アリロイル基、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、ならびにキラル補助剤、例えば、保護または非保護のＤ、Ｌ、またはＤ，Ｌ－アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＮ－保護基は、ａｌｌｏｃ、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

【0153】

本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２基を指す。

【0154】

本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。

【0155】

本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、化学部分－ＳＯ_２－Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、例えば、－ＳＯ_２－ＣＦ_３置換基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリールである。

【0156】

本明細書で使用される場合、「スルホニルアミノ」という用語は、化学部分－ＮＲＳＯ_２－Ｒ’を指し、式中、Ｒ及びＲ’のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリールである。

【0157】

本明細書で使用される場合、「スルホニルオキシ」という用語は、化学部分－ＯＳＯ_２－Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、例えば、－ＯＳＯ_２－ＣＦ_３置換基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリールである。

【0158】

本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を指す。

【0159】

本明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在し得る。置換基としては、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換のもの；ここで置換基には本明細書に記載される任意の基が含まれ、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシである）、アリール（例えば、置換及び非置換のフェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換のシクロアルキル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換のメトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ_２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、オキソ、スルホニル、またはチオールが挙げられる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基もまた、アルキル（非置換及び置換のもの、例えば、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換のベンジル））で置換されてもよい。

【0160】

化学構造の説明
本開示の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。したがって、本明細書で開示される化合物は、様々な立体異性体の形態で存在し得る。

【0161】

立体異性体は、空間的な配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体であり、その最も一般的な理由は、キラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含有するためである。「エナンチオマー」という用語は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像とは関係のない立体異性体であり、その最も一般的な理由は、非対称的に置換された炭素原子を２つ以上含有し、１つ以上のキラル炭素原子を中心とした置換基の配置を表すためである。

【0162】

化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製することができる。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーを含有する化合物を指し、そのような混合物は、光学活性を示さない。すなわち、偏光面を回転させない。「幾何異性体」という用語は、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系に関して、置換基の原子の向きが異なる異性体を指す。炭素－炭素二重結合の両側にある原子（Ｈ以外）は、Ｅ配置（置換基が炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ配置（置換基が炭素－炭素二重結合の同じ側に向いている）であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する配置を示す。

【0163】

本明細書で開示される化合物の立体化学が命名されるか、または構造によって図示される場合、その命名されたまたは図示された立体異性体は、他の立体異性体と比べて、５０重量％を超えて多い（例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％）。例えば、単一のエナンチオマーが命名されるか、または構造によって図示される場合、その図示されたまたは命名されたエナンチオマーは、５０重量％を超える光学純度（例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％）である。同様に、単一のジアステレオマーが命名されるか、または構造によって図示される場合、その図示されたまたは命名されたジアステレオマーは、５０重量％を超える純度（例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％）である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量の比またはエナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えたものに対する比である。ジアステレオマーの重量による純度は、１つのジアステレオマーの重量の比または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。

【0164】

更に、本明細書で開示される化合物の立体化学が命名されるか、または構造によって図示される場合、その命名されたまたは図示された立体異性体は、他の立体異性体と比べて、モル分率で５０％を超えて多い（例えば、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％）。例えば、単一のエナンチオマーが命名されるか、または構造によって図示される場合、その図示されたまたは命名されたエナンチオマーは、他のエナンチオマーと比べて、モル分率で５０％を超えて多い（例えば、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％）。単一のジアステレオマーが命名されるか、または構造によって図示される場合、その図示されたまたは命名されたジアステレオマーは、示される化合物の他のジアステレオマー（複数可）と比べて、モル分率で５０％を超えて多い（例えば、モル分率で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％）。エナンチオマー化合物の場合、モル分率による純度パーセントは、（ｉ）目的のエナンチオマーと（ｉｉ）光学異性体のモル量の合計に対する、目的のエナンチオマーのモル量の比として算出される。同様に、ジアステレオマー化合物の場合、モル分率による純度パーセントは、示される化合物について存在する全てのジアステレオマーの合計モル量に対する、目的のジアステレオマーのモル量の比として算出される。

【0165】

開示化合物が立体化学を示すことなく命名されるか、または構造によって図示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、または１つのエナンチオマーがその対応する光学異性体より豊富に含まれる混合物のいずれかを包含するものと理解されるものとする。

【0166】

開示化合物が立体化学を示すことなく命名されるか、または構造によって図示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）より豊富に含まれるジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーより豊富に含まれるジアステレオマーの混合物を包含するものと理解されるものとする。本開示は、これらの形態の全てを包含する。

【0167】

多形化合物
当業者に認識されるように、多くの化学実体は、例えば、アモルファス形態または結晶形態（例えば、多形、水和物、溶媒和物）などの様々な異なる固体形態をとることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、あらゆる固体形態を含む、任意のそのような形態で利用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載または図示される化合物は、水和物または溶媒和物の形態で提供または利用され得る。

【0168】

［発明の詳細な説明］
本開示は、神経筋障害、特にＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）を治療するために使用することができる組成物及び方法を提供する。本明細書に記載される組成物及び方法に従って、ＸＬＭＴＭを有する患者（例えば、ヒト患者）には、ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）をコードする導入遺伝子を含有するアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターなどのウイルスベクターが投与され得る。ＡＡＶベクターは、例えば、ＡＡＶ８由来のカプシドタンパク質内にパッケージングされたＡＡＶ２末端逆位反復配列を含有するＡＡＶベクター（ＡＡＶ２／８）などのシュードタイプ化ＡＡＶベクターであり得る。いくつかの実施形態において、導入遺伝子は、筋細胞で遺伝子発現を誘導するプロモーターなどの転写調節エレメントに作動可能に連結される。本開示の組成物及び方法とともに使用され得る例示的なプロモーターは、デスミンプロモーターである。いくつかの実施形態において、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むＡＡＶ２／８ウイルスベクターは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃである。

【0169】

本開示は、少なくとも部分的には、ＭＴＭ１の送達を、それを必要とする患者（例えば、ＸＬＭＴＭ患者）において行うことを含む既存の遺伝子療法アプローチに関連した重要な医学的ニーズに対処する治療的及び予防的処置の方法の発見に基づく。本開示はまた、部分的には、ＭＴＭ１の送達を、それを必要とする患者（例えば、ＸＬＭＴＭ患者）において行うことを含む既存の遺伝子療法アプローチが、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状などの胆汁うっ滞性症候群を含むリスクを伴うという発見に基づく。より詳細には、本発明は、ＭＴＭ１の送達を、それを必要とする患者（例えば、ＸＬＭＴＭ患者）において行うことを含む既存の遺伝子療法アプローチに関連した胆汁うっ滞性症候群の予防的治療として、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）及び抗胆汁うっ滞剤（例えば、胆汁酸、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質、Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト、管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、免疫調節薬、抗線維化療法、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤）の投与を含む、方法の発見に関する。いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、胆汁酸である。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸（例えば、ウルソディオール）である。

【0170】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターの投与を受けたヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を記載する。

【0171】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とし、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において行う方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することを含む、方法を記載する。

【0172】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を記載する。

【0173】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び（抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を記載する。

【0174】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することを含む、方法を記載する。

【0175】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターを患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0176】

以下のセクションでは、治療剤、及び本明細書に記載される抗胆汁うっ滞剤の投与を必要とする胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を評価するためのパラメーターの説明が提供される。以下のセクションではまた、本開示の組成物及び方法とともに使用され得る様々な形質導入剤についても記載される。

【0177】

治療方法
いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、新生児（例えば、生後０～４ヶ月）、乳児（例えば、生後０～５ヶ月）、幼児（例えば、生後６～１２ヶ月）、１～３歳の小児、または３～５歳の小児である。

【0178】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、新生児（例えば、生後０～４ヶ月）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、生後約０～約４ヶ月（例えば、生後０ヶ月～約４ヶ月、生後１ヶ月～約４ヶ月、生後２ヶ月～約４ヶ月、または生後３ヶ月～約４ヶ月）の新生児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後０ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後１ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後２ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後３ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後４ヶ月である。

【0179】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、新生児（例えば、生後約４ヶ月未満）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、生後約４ヶ月未満の新生児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約４ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約３ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１ヶ月未満である。

【0180】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、乳児（例えば、生後０～５ヶ月）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、生後約０ヶ月～約５ヶ月（例えば、生後０ヶ月～約５ヶ月、生後１ヶ月～約５ヶ月、生後２ヶ月～約５ヶ月、生後３ヶ月～約５ヶ月、または生後４ヶ月～約５ヶ月）の乳児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後０ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後１ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後２ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後３ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後４ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後３ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後５ヶ月である。

【0181】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、乳児（例えば、生後約５ヶ月未満）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、生後約５ヶ月未満の乳児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約５ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約４ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約３ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１ヶ月未満である。

【0182】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、幼児（例えば、生後６～１２ヶ月）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、生後約６ヶ月～約１２ヶ月（例えば、生後６ヶ月～約１２ヶ月、生後７ヶ月～約１２ヶ月、生後８ヶ月～約１２ヶ月、生後９ヶ月～約１２ヶ月、生後１０ヶ月～約１２ヶ月、または生後１１ヶ月～約１２ヶ月）の乳児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後６ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後７ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後８ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後９ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後１０ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後１１ヶ月である。いくつかの実施形態において、患者は、生後１２ヶ月である。

【0183】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、幼児（例えば、生後約１２ヶ月未満）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、生後約１２ヶ月未満の幼児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１１ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１０ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約９ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約８ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約７ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約６ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約５ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約４ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約３ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１ヶ月未満である。

【0184】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、１～３歳の小児である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、約１歳～約３歳（例えば、１歳～約３歳または２歳～約３歳）の小児である。いくつかの実施形態において、患者は、１歳である。いくつかの実施形態において、患者は、２歳である。いくつかの実施形態において、患者は、３歳である。

【0185】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、小児（例えば、約３歳未満）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、約３歳未満の小児である。いくつかの実施形態において、患者は、約３歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、約２歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、約１歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１１ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１０ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約９ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約８ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約７ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約６ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約５ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約４ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約３ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１ヶ月未満である。

【0186】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、３～５歳の小児である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、約３歳～約５歳（例えば、３歳～約５歳または４歳～約５歳）の小児である。いくつかの実施形態において、患者は、３歳である。いくつかの実施形態において、患者は、４歳である。いくつかの実施形態において、患者は、５歳である。

【0187】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、小児（例えば、約５歳未満）である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、約５歳未満の小児である。いくつかの実施形態において、患者は、約５歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、約４歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、約３歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、約２歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、約１歳未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１１ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１０ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約９ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約８ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約７ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約６ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約５ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約４ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約３ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約２ヶ月未満である。いくつかの実施形態において、患者は、生後約１ヶ月未満である。

【0188】

いくつかの実施形態において、患者は、ウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）である。

【0189】

いくつかの実施形態において、患者は、在胎期間３５週以上（例えば、在胎期間３５週、在胎期間３６週、在胎期間３７週、在胎期間３８週、在胎期間３９週、在胎期間４０週、在胎期間４１週、及び在胎期間４２週）で生まれ、ウイルスベクターの投与時点で、調整満期（例えば、在胎期間３７週以上）～約５歳である。例えば、患者が在胎期間３５週で生まれた場合、患者は、生後１４日目で満期となる。

【0190】

いくつかの実施形態において、患者は、在胎期間３５週で生まれ、ウイルスベクターの投与時点で、調整満期～約５歳（例えば、生後１４日～約５歳、生後１５日～約５歳、生後１６日～約５歳、生後１７日～約５歳、生後１８日～約５歳、生後１９日～約５歳、生後２０日～約５歳、生後２５日～約５歳、生後１ヶ月～約５歳、生後２ヶ月～約５歳、生後３ヶ月～約５歳、生後４ヶ月～約５歳、生後５ヶ月～約５歳、生後６ヶ月～約５歳、１歳～約５歳、２歳～約５歳、３歳～約５歳、及び４歳～約５歳）である。

【0191】

いくつかの実施形態において、患者は、在胎期間３６週で生まれ、ウイルスベクターの投与時点で、調整満期～約５歳（例えば、生後７日～約５歳、生後８日～約５歳、生後９日～約５歳、生後１０日～約５歳、生後１１日～約５歳、生後１２日～約５歳、生後１３日～約５歳、生後１４日～約５歳、生後１５日～約５歳、生後１６日～約５歳、生後１７日～約５歳、生後１８日～約５歳、生後１９日～約５歳、生後２０日～約５歳、生後２５日～約５歳、生後１ヶ月～約５歳、生後２ヶ月～約５歳、生後３ヶ月～約５歳、生後４ヶ月～約５歳、生後５ヶ月～約５歳、生後６ヶ月～約５歳、１歳～約５歳、２歳～約５歳、３歳～約５歳、及び４歳～約５歳）である。

【0192】

いくつかの実施形態において、患者は、在胎期間３７週で生まれ、ウイルスベクターの投与時点で、調整満期～約５歳（例えば、生後１日～約５歳、生後２日～約５歳、生後３日～約５歳、生後４日～約５歳、生後５日～約５歳、生後６日～約５歳、生後７日～約５歳、生後８日～約５歳、生後９日～約５歳、生後１０日～約５歳、生後１１日～約５歳、生後１２日～約５歳、生後１３日～約５歳、生後１４日～約５歳、生後１５日～約５歳、生後１６日～約５歳、生後１７日～約５歳、生後１８日～約５歳、生後１９日～約５歳、生後２０日～約５歳、生後２５日～約５歳、生後１ヶ月～約５歳、生後２ヶ月～約５歳、生後３ヶ月～約５歳、生後４ヶ月～約５歳、生後５ヶ月～約５歳、生後６ヶ月～約５歳、１歳～約５歳、２歳～約５歳、３歳～約５歳、及び４歳～約５歳）である。

【0193】

いくつかの実施形態において、患者は、男子である。

【0194】

いくつかの実施形態において、患者は、女子である。

【0195】

Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー
ＸＬＭＴＭは、ＭＴＭ１遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされる、生命を脅かす稀な先天性ミオパチーであり、ほとんどの患者において、出生時における重度の筋力低下及び筋緊張低下を特徴とし、その結果、重度の呼吸不全、起き上がり、立ち上がりまたは歩行不能となり、早期に死亡する。

【0196】

ＸＬＭＴＭに関連するミオパチーは、座る、立つ、及び歩くなどの運動能力の発達を妨げる。罹患している乳児は、筋力低下に起因して、哺乳障害も有し得る。この状態の個体は、多くの場合、自力で呼吸する筋力がなく、機械的換気の補助を受ける必要がある。罹患している個体のなかには、睡眠中など、周期的にしか機械的換気を必要としない個体もいれば、継続的に機械的換気を必要とする個体もいる。ＸＬＭＴＭを有する患者は、眼球運動を制御する筋肉の低下（眼筋麻痺）、顔面の他の筋肉の低下、及び反射がないこと（反射消失）を有する場合もある。

【0197】

ＸＬＭＴＭでは、筋力低下により、正常な骨の発達が阻害されることが多く、骨が弱くなったり、脊椎が異常に湾曲したり（側弯症）、股関節及び膝の関節が変形（拘縮）したりすることがある。ＸＬＭＴＭの患者はまた、頭部が大きく、顔が細長く、口（口蓋）が高いアーチ型になっていることがある。患者はまた、肝疾患、再発性の耳及び呼吸器感染、または痙攣を有し得る。

【0198】

重度の呼吸障害のため、ＸＬＭＴＭを有する患者は、通常、幼児期までしか生存できないが、この状態の患者で成人期まで生存した患者もいる。本開示の組成物及び方法は、機能性ＭＴＭ１発現を回復させることによって、そのような患者の寿命を延ばすことができるという重要な医学的利益を提供する。更に、本明細書に記載される組成物及び方法は、患者の機械的換気からの離脱適格性を決定するために使用され得る一連のガイドラインが本開示によって提供されるため、治療後の患者の生活の質を改善する（例えば、硬直及び／または関節拘縮を減少させるまたは横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる）ために使用することができる。

【0199】

胆汁うっ滞及び高ビリルビン血症
胆汁うっ滞は、肝臓からの胆汁酸の流れが遅滞または遮断される任意の状態であり、高ビリルビン血症は、血液中にビリルビンが蓄積し、血清胆汁酸はみかけ上正常のままである状態である。対照的に、胆汁うっ滞性症候群は、著しい胆汁酸血症を特徴とし、ビリルビンレベルが正常からわずかに高い。

【0200】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、患者から得られた血液サンプルのパラメーターを評価することによって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、パラメーターが参照レベルを上回るという所見により、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を有すると特定される。

【0201】

いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0202】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0203】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査及び／または血液検査（例えば、肝機能検査（ＬＦＴ））で測定したときに、患者が年齢調整標準より大きいまたは小さい１つ以上のパラメーター（例えば、総胆汁酸レベル、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル、アルカリホスファターゼ（ＡＳＰ）レベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、及び／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル）を示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0204】

いくつかの実施形態において、患者は、血液検査（例えば、ビリルビン検査）で測定したときに、患者が標準より大きいビリルビンレベルを示す場合、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0205】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞を治療する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0206】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において、高ビリルビン血症を治療する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0207】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞を予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0208】

いくつかの実施形態において、本開示は、ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において、高ビリルビン血症を予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0209】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、患者は、いかなる基礎肝疾患の病歴も有していない。

【0210】

外因性核酸を標的細胞に送達するためのベクター
核酸送達用ウイルスベクター
ウイルスゲノムは、目的の遺伝子（例えば、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子）を標的細胞（例えば、ヒト細胞などの哺乳動物細胞）のゲノムに効率的に送達するために使用することができるベクターの豊富な供給源を提供する。ウイルスゲノムは、そのゲノム内に含有されるポリヌクレオチドが、典型的に、一般形質導入または特殊形質導入によって標的細胞のゲノムに組み込まれるため、特に有用な遺伝子送達用ベクターである。これらのプロセスは、天然のウイルス複製サイクルの一部として発生し、遺伝子の組み込みを誘導するために、追加のタンパク質または試薬を必要としない。ウイルスベクターの例としては、ＡＡＶ、レトロウイルス、アデノウイルス（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６、Ａｄ３４、Ａｄ３５、及びＡｄ４８）、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス、例えば、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス及び水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、麻疹及びセンダイ）、プラス鎖ＲＮＡウイルス、例えば、ピコルナウイルス及びアルファウイルス、ならびにアデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型及び２型、エプスタインバールウイルス、サイトメガロウイルス）、及びポックスウイルス（例えば、ワクシニア、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）、鶏痘及びカナリア痘）を含む二本鎖ＤＮＡウイルスが挙げられる。本発明の抗体軽鎖及び重鎖または抗体断片をコードするポリヌクレオチドを送達するのに有用な他のウイルスには、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスが含まれる。レトロウイルスの例としては、トリ白血病－肉腫哺乳動物Ｃ型、Ｂ型ウイルス、Ｄ型ウイルス、ＨＴＬＶ－ＢＬＶ群、レンチウイルス、スプーマウイルスが挙げられる（Ｃｏｆｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９６）。他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、メーソンファイザーモンキーウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルスが挙げられる。ベクターの他の例は、例えば、米国特許第５，８０１，０３０号に記載されており、その開示は、遺伝子療法における使用のためのウイルスベクターに関して、参照により本明細書に援用される。

【0211】

核酸送達用ＡＡＶベクター
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法の核酸は、細胞への導入を容易にするために、組み換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクター及び／またはビリオンに組み込まれる。本発明に有用なｒＡＡＶベクターは、（１）発現させる導入遺伝子（例えば、ＭＴＭ１タンパク質をコードするポリヌクレオチド）及び（２）異種遺伝子の組み込み及び発現を促進するウイルス核酸を含む、組み換え核酸コンストラクトである。ウイルス核酸は、ＤＮＡの複製及びビリオンへのパッケージングに必要とされるシスのＡＡＶ配列（例えば、機能的な末端逆位反復配列（ＩＴＲ））を含み得る。典型的な用途において、導入遺伝子は、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害に罹患している患者のＭＴＭ１変異を修正するのに有用なＭＴＭ１をコードする。そのようなｒＡＡＶベクターは、マーカー遺伝子またはレポーター遺伝子も含有し得る。有用なｒＡＡＶベクターは、ＡＡＶ野生型遺伝子の１つ以上が全体的にまたは部分的に欠失されているが、機能的な両側のＩＴＲ配列は保持している。ＡＡＶ ＩＴＲは、特定の用途に好適な任意の血清型（例えば、血清型２に由来するもの）であり得る。ｒＡＡＶベクターを使用するための方法は、例えば、Ｔａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．７：２７９－２９１（２０００）、及びＭｏｎａｈａｎ ａｎｄ Ｓａｍｕｌｓｋｉ，Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ７：２４－３０（２０００）に記載されており、そのそれぞれの開示は、遺伝子送達のためのＡＡＶベクターに関して、参照により本明細書に援用される。

【0212】

本明細書に記載される核酸及びベクターは、核酸またはベクターの細胞への導入を容易にするために、ｒＡＡＶビリオンに組み込むことができる。ＡＡＶのカプシドタンパク質は、ビリオンの外側の非核酸部分を構成し、ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子によってコードされている。ｃａｐ遺伝子は、ビリオンの組み立てに必要な３つのウイルスコートタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２及びＶＰ３をコードしている。ｒＡＡＶビリオンの構築は、例えば、米国特許第５，１７３，４１４号；同第５，１３９，９４１号；同第５，８６３，５４１号；同第５，８６９，３０５号；同第６，０５７，１５２号；及び同第６，３７６，２３７号；ならびにＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：７９１－８０１（２００２）及びＢｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７７：４２３－４３２（２００３）に記載されており、そのそれぞれの開示は、遺伝子送達用ＡＡＶベクターに関して、参照により本明細書に援用される。

【0213】

本明細書に記載される組成物及び方法と関連して有用なｒＡＡＶビリオンとしては、ＡＡＶ１、２、３、４、５、６、７、８及び９を含む様々なＡＡＶ血清型に由来するものが含まれる。筋肉細胞を標的とする場合、少なくとも１つの血清型１カプシドタンパク質を含むｒＡＡＶビリオンが特に有用であり得る。また、血清型６カプシドタンパク質は、血清型１カプシドタンパク質に構造的に類似しており、そのため、筋肉細胞において、ＭＴＭ１の高発現をもたらすことが期待されることから、少なくとも１つの血清型６カプシドタンパク質を含むｒＡＡＶビリオンも特に有用であり得る。ｒＡＡＶ血清型９もまた、筋肉細胞の効率的なトランスデューサーであることがわかっている。異なる血清型のＡＡＶベクター及びＡＡＶタンパク質の構築及び使用は、例えば、Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２：６１９－６２３（２０００）；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：３４２８－３４３２（２０００）；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：２２２４－２２３２（１９９８）；Ｈａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：１５２４－１５３２（２０００）；Ｈａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：６６１５－６６２４（２００１）；及びＡｕｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１０：３０７５－３０８１（２００１）に記載されており、そのそれぞれの開示は、遺伝子送達用ＡＡＶベクターに関して、参照により本明細書に援用される。

【0214】

シュードタイプ化ｒＡＡＶベクターも、本明細書に記載される組成物及び方法と関連して有用である。シュードタイプ化ベクターには、所定の血清型のＡＡＶベクター（例えば、ＡＡＶ９）が、所定の血清型以外の血清型（例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８など）に由来するカプシド遺伝子でシュードタイプ化されたものが含まれる。例えば、代表的なシュードタイプ化ベクターは、ＡＡＶ血清型２に由来するカプシド遺伝子でシュードタイプ化された治療用タンパク質をコードするＡＡＶ８である。シュードタイプ化されたｒＡＡＶビリオンの構築及び使用に関する技術は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：７６６２－７６７１（２００１）；Ｈａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：１５２４－１５３２（２０００）；Ｚｏｌｏｔｕｋｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８：１５８－１６７（２００２）；及びＡｕｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．，１０：３０７５－３０８１（２００１）に記載されている。

【0215】

ビリオンカプシド内に変異を有するＡＡＶビリオンを使用すると、変異のないカプシドビリオンよりも効率的に特定の細胞種に感染させることができる。例えば、好適なＡＡＶ変異体は、特定の細胞種へのＡＡＶの標的化を容易にするリガンド挿入変異を有し得る。挿入変異体、アラニンスクリーニング変異体、及びエピトープタグ変異体を含むＡＡＶカプシド変異体の構築及び特徴付けは、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：８６３５－４５（２０００）に記載されている。本発明の方法に使用することができる他のｒＡＡＶビリオンには、ウイルスの分子育種及びエクソンシャッフリングによって生成されるカプシドハイブリッドが含まれる。例えば、Ｓｏｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２５：４３６－４３９（２０００）及びＫｏｌｍａｎ ａｎｄ Ｓｔｅｍｍｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：４２３－４２８（２００１）を参照されたい。

【0216】

Ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ Ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ
本明細書に記載されるように、ＡＡＶ８由来のカプシドタンパク質内にパッケージングされた、ＡＡＶ２ ＩＴＲに挟まれ、デスミンプロモーター（配列番号３）に作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列（配列番号４）及び表１に列挙される他の遺伝子要素を含む、シュードタイプ化ＡＡＶベクター（ＡＡＶ２／８）は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの国際一般名（ＩＮＮ）によって知られている化合物を指す。

【0217】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃは、筋特異的ヒトデスミンプロモーターの制御下において、コドン最適化されていないヒトＭＴＭ１ ｃＤＮＡを発現する非複製型組み換えＡＡＶ８ベクターである。ＭＴＭ１発現カセットは、野生型ヒトＭＴＭ１転写物（ＮＣＢＩ Ｒｅｆ．Ｓｅｑ ＮＭ＿０００２５２．３）のコード部分（ヌクレオチド４３～１８６４）に相補的な合成ＤＮＡ配列を１．０５ｋｂのヒトデスミンエンハンサー／プロモーター領域の下流でクローニングすることによって構築された。ＲＮＡのプロセシングを仲介するヒトβ－グロビン遺伝子（ＨＢＢ）の第２のイントロン及びポリアデニル化配列がＭＴＭ１合成ｃＤＮＡの上流及び下流にそれぞれ挿入された。発現カセットは、ＡＡＶ血清型２（ＡＡＶ２）の末端逆位反復配列（ＩＴＲ）に挟まれていた。ベクターは、完全なＧＭＰプロセスで、ＨＥＫ２９３細胞に２つのプラスミドをトランスフェクションし、バイオリアクター内で懸濁培養することによって、ＡＡＶ８カプシドに生成された。

【0218】

いくつかの実施形態において、障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）を治療することまたは障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の１つ以上の症状（例えば、硬直及び／または関節拘縮または横隔膜及び／または呼吸筋の発達の必要性）を緩和することを、それを必要とするヒト患者において行う方法は、治療上有効な量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを治療期間中に患者に投与することを含む。

【0219】

いくつかの実施形態において、ヒト患者を機械的換気から離脱させる方法は、治療上有効な量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を以前に受けたことがある患者を含む。ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの構成要素は、以下の表１に示される。

【0220】

【表1】

【0221】

本明細書に記載されるように、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃは、以下に示される配列番号５の核酸配列を有するＡＡＶベクターを指す：
ＴＣＧＣＧＣＧＴＴＴ ＣＧＧＴＧＡＴＧＡＣ ＧＧＴＧＡＡＡＡＣＣ ＴＣＴＧＡＣＡＣＡＴ ＧＣＡＧＣＴＣＣＣＧ ５０
ＧＡＣＧＴＣＡＴＴＧ ＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣ ＡＧＧＣＧＴＡＣＧＧ ＴＡＡＡＡＡＡＡＧＧ ＣＡＴＡＧＣＴＡＡＣ １００
ＡＡＧＧＴＧＴＧＧＡ ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＡ ＧＴＧＧＴＴＡＧＡＧ ＡＧＴＧＡＧＣＴＡＴ ＴＣＧＴＴＧＡＡＡＣ １５０
ＡＡＴＴＧＣＧＴＴＣ ＴＴＧＡＡＡＣＡＡＴ ＴＣＴＴＧＣＴＧＧＴ ＡＡＡＡＴＧＴＣＡＣ ＡＴＴＴＴＡＴＧＴＧ ２００
ＡＣＴＡＣＡＧＧＴＧ ＧＡＧＧＡＴＴＧＧＣ ＡＣＡＴＡＡＣＣＴＡ ＡＣＣＡＧＴＧＧＧＧ ＧＡＡＡＣＡＡＴＴＧ ２５０
ＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴ ＴＴＧＴＣＣＡＡＧＴ ＧＴＡＴＡＧＴＡＧＣ ＡＴＴＴＧＣＣＣＡＡ ＴＣＧＡＡＴＧＧＴＣ ３００
ＣＴＧＧＴＡＡＧＧＴ ＧＴＴＡＡＴＧＴＴＧ ＡＣＴＡＧＡＡＣＣＡ ＡＡＧＧＴＧＧＡＡＧ ＴＴＧＣＡＧＧＧＡＡ ３５０
ＡＣＴＧＧＴＴＴＡＧ ＴＡＣＡＡＧＧＧＴＧ ＧＡＣＡＣＣＡＧＧＣ ＡＧＴＣＡＴＣＣＡＧ ＡＧＧＣＣＣＡＴＴＡ ４００
ＡＡＧＧＣＣＴＴＧＧ ＡＡＴＧＴＴＴＴＴＣ ＣＧＡＡＧＧＡＧＡＡ ＴＣＡＣＴＣＣＣＴＣ ＴＴＣＴＣＴＣＧＣＴ ４５０
ＴＡＡＡＧＴＴＴＴＡ ＧＧＧＧＡＴＴＣＡＴ ＧＡＡＣＡＧＣＴＧＣ ＴＧＴＧＧＧＡＴＡＧ ＴＴＴＣＡＴＧＴＣＣ ５００
ＣＴＡＧＣＡＡＴＴＧ ＴＡＡＡＧＣＡＡＣＴ ＧＡＧＧＧＴＧＧＣＴ ＴＡＡＡＣＣＡＧＴＴ ＴＴＡＧＣＴＴＴＡＧ ５５０
ＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴ ＡＣＴＧＧＡＣＴＡＡ ＡＡＴＴＴＧＡＧＡＡ ＡＴＴＣＡＴＡＡＡＴ ＣＴＴＡＡＧＧＡＡＡ ６００
ＴＣＣＡＴＴＧＴＧＡ ＧＴＴＴＴＣＡＴＴＡ ＴＧＡＧＴＧＣＡＴＣ ＣＡＡＴＧＴＡＴＡＡ ＴＴＴＣＣＡＴＧＡＣ ６５０
ＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣ ＡＡＧＴＧＡＧＣＡＴ ＧＴＧＡＡＴＣＡＧＧ ＡＡＡＣＧＴＴＡＣＡ ＡＧＡＡＣＣＣＡＡＣ ７００
ＡＡＡＣＴＣＡＡＣＣ ＡＣＴＡＣＴＡＧＡＣ ＡＧＧＣＧＡＴＣＡＣ ＴＴＣＣＡＧＴＴＡＧ ＴＡＴＧＣＡＡＣＴＴ ７５０
ＴＣＴＧＴＧＴＡＡＴ ＴＴＴＡＧＴＴＡＣＣ ＡＴＴＡＡＡＡＴＣＴ ＧＧＡＴＧＡＣＣＴＴ ＡＧＴＧＴＡＡＧＧＡ ８００
ＡＡＡＡＡＴＡＣＣＴ ＴＧＡＡＴＡＧＴＧＴ ＴＡＡＡＧＡＴＧＴＡ ＣＡＣＴＴＧＧＴＧＴ ＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴ ８５０
ＡＡＣＡＴＴＧＡＴＡ ＡＡＴＣＴＧＴＧＴＡ ＡＧＧＴＧＣＴＴＴＴ ＴＧＡＡＡＡＣＴＴＣ ＡＡＡＧＣＴＧＣＡＴ ９００
ＣＡＡＧＴＣＡＡＧＴ ＡＣＡＡＧＡＡＡＧＧ ＣＣＡＴＧＧＣＴＧＣ ＴＡＡＡＧＣＴＧＴＴ ＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧ ９５０
ＧＡＴＧＧＡＡＣＴＧ ＧＧＴＣＡＣＡＴＴＧ ＧＴＧＴＴＡＡＣＡＧ ＣＧＴＴＧＴＧＣＡＧ ＡＧＣＣＧＧＣＡＧＧ １０００
ＡＴＣＴＴＧＧＴＧＴ ＧＡＧＣＧＡＡＣＡＴ ＴＡＧＴＣＴＡＴＴＴ ＡＡＴＡＡＡＧＣＴＧ ＴＧＴＧＡＡＴＧＴＴ １０５０
ＧＴＡＧＡＧＧＴＧＡ ＧＧＡＴＧＣＴＣＡＣ ＴＴＧＡＡＡＡＣＴＣ ＡＣＴＧＡＡＧＡＡＣ ＡＣＴＴＧＧＣＣＣＣ １１００
ＴＴＧＡＡＣＴＡＡＡ ＧＴＧＣＴＴＣＴＡＴ ＣＡＡＧＴＴＣＡＧＴ ＧＡＧＡＡＡＴＴＣＣ ＧＡＡＴＴＡＣＡＡＧ １１５０
ＣＡＴＡＧＧＴＡＣＴ ＡＧＡＡＡＡＧＴＴＴ ＴＧＡＡＡＡＧＣＡＧ ＴＡＴＡＧＡＧＣＡＡ ＣＡＴＡＡＧＣＡＣＡ １２００
ＴＴＣＡＴＡＡＡＡＴ ＴＡＧＴＧＡＴＧＴＡ ＧＡＡＡＧＴＧＡＡＡ ＴＴＴＣＣＡＣＧＴＡ ＴＧＧＴＣＡＣＴＣＣ １２５０
ＣＡＧＡＧＡＡＡＡＡ ＡＡＡＴＡＣＧＴＴＴ ＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴ ＴＴＴＡＡＡＡＡＴＡ ＧＧＧＧＡＴＴＴＣＡ １３００
ＧＧＣＣＧＧＧＴＧＡ ＧＧＴＧＧＣＴＣＡＣ ＧＣＣＴＧＴＡＡＴＣ ＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴ ＧＧＧＡＧＧＣＣＣＡ １３５０
ＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡ ＴＣＡＣＣＴＧＡＧＧ ＴＣＡＧＧＡＧＴＴＧ ＧＡＧＧＧＡＴＧＧＣ ＡＡＡＴＣＣＣＡＴＣ １４００
ＴＣＴＡＣＡＡＡＡＴ ＡＴＡＣＡＡＡＡＡＡ ＡＴＡＧＣＴＧＧＧＴ ＧＴＧＴＴＧＧＣＡＧ ＧＣＧＣＣＴＧＴＡＡ １４５０
ＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣ ＴＣＧＧＡＡＧＧＣＴ ＧＡＧＧＣＡＧＧＡＧ ＡＡＴＣＣＣＴＧＧＡ ＡＣＣＡＧＧＧＡＴＧ １５００
ＴＧＧＡＧＧＴＴＧＣ ＡＧＴＧＡＧＣＣＧＡ ＧＡＴＴＧＴＧＴＡＡ ＣＴＧＣＡＴＴＣＣＡ ＧＣＣＴＧＧＧＣＡＡ １５５０
ＣＡＡＧＡＧＣＡＡＧ ＡＣＴＣＣＧＴＡＴＣ ＡＧＧＡＡＡＡＡＡＡ ＡＡＡＧＧＧＧＧＧＧ ＴＴＧＧＡＴＴＴＣＧ １６００
ＣＴＴＧＴＴＧＣＡＴ ＡＧＧＴＴＧＧＴＣＴ ＣＡＡＡＣＴＣＣＴＧ ＧＣＣＴＣＡＡＧＴＧ ＡＴＴＣＴＣＣＴＧＣ １６５０
ＣＴＣＴＧＣＣＴＣＣ ＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧ ＡＧＡＴＴＡＣＡＧＧ ＴＧＴＧＡＧＧＣＡＣ ＣＡＴＧＣＣＡＧＧＴ １７００
ＣＴＣＴＴＡＣＴＧＴ ＴＴＧＴＡＡＴＴＡＡ ＡＴＡＣＡＴＡＣＡＣ ＡＴＴＴＴＧＴＧＴＧ ＴＴＴＧＴＧＴＧＣＡ １７５０
ＣＣＴＴＴＡＴＡＡＡ ＧＴＣＡＡＡＧＧＴＧ ＡＴＡＧＴＡＡＣＣＣ ＡＴＴＴＡＡＧＴＴＣ ＣＴＡＣＴＣＡＡＴＴ １８００
ＴＴＡＣＴＴＴＣＣＡ ＧＧＧＡＴＡＡＣＴＡ ＡＣＴＡＣＴＴＴＴＴ ＣＴＴＴＴＴＧＡＧＡ ＴＧＧＡＧＴＣＴＣＧ １８５０
ＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣ ＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧ ＴＧＣＡＧＴＧＧＣＡ ＣＣＡＴＣＴＣＧＧＣ ＴＣＡＣＴＧＣＡＡＧ １９００
ＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣ ＣＴＧＧＴＴＣＡＣＧ ＣＴＡＴＴＣＴＣＣＴ ＧＣＣＴＣＡＧＣＣＴ ＣＣＣＣＡＡＣＡＡＣ １９５０
ＴＡＧＧＡＣＴＡＣＡ ＧＧＣＴＣＡＣＣＴＣ ＧＣＣＡＴＡＣＣＴＧ ＧＣＴＡＡＴＴＴＴＴ ＴＧＴＡＴＴＴＴＴＡ ２０００
ＧＴＡＧＡＧＡＣＡＧ ＧＧＴＴＴＣＡＣＴＧ ＴＧＴＴＡＧＣＣＡＧ ＧＡＴＧＧＴＣＴＣＧ ＡＴＣＴＣＣＴＧＡＣ ２０５０
ＣＴＴＧＴＧＡＴＣＣ ＧＣＣＴＧＣＣＴＣＴ ＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡ ＧＴＧＣＴＧＧＧＡＴ ＴＡＣＡＧＧＣＡＴＧ ２１００
ＡＧＣＡＡＣＣＴＣＡ ＣＣＣＡＧＣＴＧＧＧ ＡＴＡＡＣＴＡＣＴＴ ＴＴＴＡＣＡＧＧＴＴ ＧＡＴＡＴＴＣＴＴＴ ２１５０
ＴＧＧＡＣＴＴＴＴＣ ＣＣＣＴＧＴＧＴＡＡ ＡＡＡＴＡＴＡＣＴＡ ＴＡＴＴＴＧＴＴＡＴ ＧＴＡＣＡＴＡＴＴＡ ２２００
ＴＧＴＡＣＡＴＡＣＡ ＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴ ＧＧＡＣＣＡＴＴＣＴ ＣＡＧＴＡＴＡＡＴＧ ＡＴＴＣＴＣＡＧＧＴ ２２５０
ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ ＴＴＴＴＴＧＡＧＧＴ ＧＧＧＧＡＡＣＴＡＧ ＡＴＡＡＴＴＡＴＧＧ ＡＣＡＴＣＴＴＴＣＣ ２３００
ＡＴＡＣＴＡＧＣＡＴ ＡＴＣＡＡＴＡＴＣＴ ＡＣＣＴＣＡＴＴＣＴ ＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴ ＴＴＴＧＣＴＡＧＴＡ ２３５０
ＴＴＣＣＡＴＴＧＴＡ ＴＧＡＡＴＧＴＣＣＴ ＡＴＧＡＴＴＴＡＣＴ ＴＡＡＣＣＴＧＴＣＣ ＡＴＣＡＡＴＡＴＴＴ ２４００
ＧＴＴＴＣＣＡＧＧＴ ＴＴＴＴＧＣＴＡＴＴ ＡＴＡＡＴＧＣＴＧＣ ＴＧＣＡＡＡＧＴＡＣ ＡＴＣＣＴＣＡＣＡＣ ２４５０
ＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴ ＴＧＴＣＴＡＴＴＣＡ ＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡ ＡＧＡＴＡＧＧＴＴＡ ＣＴＡＡＡＧＴＴＧＧ ２５００
ＡＡＣＴＧＣＣＡＡＡ ＴＴＡＡＣＡＣＴＡＴ ＣＡＴＡＣＴＡＴＴＴ ＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡ ＴＴＴＴＡＡＴＴＴＴ ２５５０
ＴＴＡＡＡＡＡＡＴＧ ＴＡＡＡＡＴＧＴＧＣ ＡＡＴＴＴＣＡＡＧＡ ＧＧＡＧＡＡＡＣＴＴ ＧＡＡＣＡＣＡＡＧＧ ２６００
ＡＧＣＡＡＡＡＴＣＴ ＡＴＴＴＴＴＡＴＡＡ ＣＡＴＣＣＴＡＴＴＡ ＡＡＡＧＣＴＴＧＣＴ ＴＴＡＣＡＴＡＡＡＧ ２６５０
ＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧ ＡＡＴＡＧＣＡＴＡＡ ＡＴＡＣＡＡＧＡＴＴ ＴＣＴＡＴＴＴＴＡＡ ＴＴＧＧＡＴＴＣＴＴ ２７００
ＡＧＧＧＣＴＡＡＴＡ ＡＡＡＴＡＡＴＣＡＧ ＣＣＴＴＡＧＣＡＣＴ ＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡ ＴＴＴＴＴＴＴＴＧＡ ２７５０
ＧＡＧＧＧＡＧＴＣＴ ＣＧＣＴＣＴＧＴＴＧ ＴＣＣＡＴＧＣＴＧＧ ＡＧＴＧＣＡＧＴＧＧ ＣＧＴＧＡＴＣＴＣＧ ２８００
ＧＣＴＣＡＣＴＧＣＡ ＡＧＣＴＣＣＡＣＣＴ ＣＡＴＧＡＧＴＴＣＡ ＣＡＣＣＡＴＴＣＴＣ ＣＴＧＣＣＴＣＡＧＴ ２８５０
ＣＴＣＣＣＧＡＧＴＡ ＧＣＴＧＧＧＡＣＴＣ ＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴ ＣＴＡＣＡＡＡＧＣＣ ＣＧＴＣＴＡＡＴＴＴ ２９００
ＴＴＴＴＴＧＴＡＴＴ ＴＴＴＡＧＴＡＧＡＧ ＡＣＡＧＧＧＴＴＴＣ ＡＣＴＧＴＧＴＴＡＧ ＣＣＡＧＧＡＴＧＧＴ ２９５０
ＣＴＴＧＡＴＣＴＣＣ ＴＧＡＣＣＴＴＧＴＧ ＡＴＣＴＧＣＣＣＧＣ ＣＴＣＧＧＣＣＴＣＣ ＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧ ３０００
ＧＧＡＴＴＡＴＡＧＧ ＣＴＴＧＡＧＣＣＡＣ ＴＧＣＴＣＣＣＧＧＣ ＣＡＧＣＡＣＴＴＡＴ ＴＴＴＴＡＴＡＡＴＴ ３０５０
ＣＴＴＣＡＴＧＡＴＴ ＡＣＴＧＴＧＴＴＡＣ ＴＧＴＣＣＣＡＴＧＧ ＧＣＣＧＣＣＡＧＧＧ ＣＣＡＧＣＴＡＧＧＴ ３１００
ＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣ ＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣ ＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣ ＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣ ＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡ ３１５０
ＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣ ＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧ ＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧ ＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧ ＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧ ３２００
ＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡ ＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧ ＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴ ＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴ ＴＣＣＴＣＣＴＡＧＣ ３２５０
ＡＣＧＣＧＣＴＡＣＣ ＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣ ＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴ ＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣ ＴＴＧＴＴＴＣＣＣＡ ３３００
ＧＣＣＡＴＧＣＧＴＴ ＣＴＣＣＴＣＴＡＴＡ ＡＡＴＡＣＣＣＧＣＴ ＣＴＧＧＴＡＴＴＴＧ ＧＧＧＴＴＧＧＣＡＧ ３３５０
ＣＴＧＴＴＧＣＴＧＣ ＣＡＧＧＧＡＧＡＴＧ ＧＴＴＧＧＧＴＴＧＡ ＣＡＴＧＣＧＧＣＴＣ ＣＴＧＡＣＡＡＡＡＣ ３４００
ＡＣＡＡＡＣＣＣＣＴ ＧＧＴＧＴＧＴＧＴＧ ＧＧＣＧＴＧＧＧＴＧ ＧＴＧＴＧＡＧＴＡＧ ＧＧＧＧＡＴＧＡＡＴ ３４５０
ＣＡＧＧＧＡＧＧＧＧ ＧＣＧＧＧＧＧＡＣＣ ＣＡＧＧＧＧＧＣＡＧ ＧＡＧＣＣＡＣＡＣＡ ＡＡＧＴＣＴＧＴＧＣ ３５００
ＧＧＧＧＧＴＧＧＧＡ ＧＣＧＣＡＣＡＴＡＧ ＣＡＡＴＴＧＧＡＡＡ ＣＴＧＡＡＡＧＣＴＴ ＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴ ３５５０
ＴＴＣＴＧＧＡＡＡＴ ＣＡＧＣＣＣＡＣＴＧ ＴＴＴＡＴＡＡＡＣＴ ＴＧＡＧＧＣＣＣＣＡ ＣＣＣＴＣＧＡＣＡＧ ３６００
ＴＡＣＣＧＧＧＧＡＧ ＧＡＡＧＡＧＧＧＣＣ ＴＧＣＡＣＴＡＧＴＣ ＣＡＧＡＧＧＧＡＡＡ ＣＴＧＡＧＧＣＴＣＡ ３６５０
ＧＧＧＣＣＡＧＣＴＣ ＧＣＣＣＡＴＡＧＡＣ ＡＴＡＣＡＴＧＧＣＡ ＧＧＣＡＧＧＣＴＴＴ ＧＧＣＣＡＧＧＡＴＣ ３７００
ＣＣＴＣＣＧＣＣＴＧ ＣＣＡＧＧＣＧＴＣＴ ＣＣＣＴＧＣＣＣＴＣ ＣＣＴＴＣＣＴＧＣＣ ＴＡＧＡＧＡＣＣＣＣ ３７５０
ＣＡＣＣＣＴＣＡＡＧ ＣＣＴＧＧＣＴＧＧＴ ＣＴＴＴＧＣＣＴＧＡ ＧＡＣＣＣＡＡＡＣＣ ＴＣＴＴＣＧＡＣＴＴ ３８００
ＣＡＡＧＡＧＡＡＴＡ ＴＴＴＡＧＧＡＡＣＡ ＡＧＧＴＧＧＴＴＴＡ ＧＧＧＣＣＴＴＴＣＣ ＴＧＧＧＡＡＣＡＧＧ ３８５０
ＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴ ＴＴＡＡＧＡＡＡＴＧ ＡＣＣＣＡＡＡＧＴＣ ＴＣＴＣＣＴＴＧＡＣ ＣＡＡＡＡＡＧＧＧＧ ３９００
ＡＣＣＣＴＣＡＡＡＣ ＴＡＡＡＧＧＧＡＡＧ ＣＣＴＣＴＣＴＴＣＴ ＧＣＴＧＴＣＴＣＣＣ ＣＴＧＡＣＣＣＣＡＣ ３９５０
ＴＣＣＣＣＣＣＣＡＣ ＣＣＣＡＧＧＡＣＧＡ ＧＧＡＧＡＴＡＡＣＣ ＡＧＧＧＣＴＧＡＡＡ ＧＡＧＧＣＣＣＧＣＣ ４０００
ＴＧＧＧＧＧＣＴＧＣ ＡＧＡＣＡＴＧＣＴＴ ＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣ ＣＴＧＧＣＧＡＡＧＧ ＡＴＴＧＧＴＡＧＧＣ ４０５０
ＴＴＧＣＣＣＧＴＣＡ ＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣ ＧＣＴＧＧＣＴＧＡＣ ＴＣＡＧＧＧＧＣＧＣ ＡＧＧＣＣＴＣＴＴＧ ４１００
ＣＧＧＧＧＧＡＧＣＴ ＧＧＣＣＴＣＣＣＣＧ ＣＣＣＣＣＡＣＧＧＣ ＣＡＣＧＧＧＣＣＧＣ ＣＣＴＴＴＣＣＴＧＧ ４１５０
ＣＡＧＧＡＣＡＧＣＧ ＧＧＡＴＣＴＴＧＣＡ ＧＣＴＧＴＣＡＧＧＧ ＧＡＧＧＧＧＡＧＧＣ ＧＧＧＧＧＣＴＧＡＴ ４２００
ＧＴＣＡＧＧＡＧＧＧ ＡＴＡＣＡＡＡＴＡＧ ＴＧＣＣＧＡＣＧＧＣ ＴＧＧＧＧＧＣＣＣＴ ＧＴＣＴＣＣＣＣＴＣ ４２５０
ＧＣＣＧＣＡＴＣＣＡ ＣＴＣＴＣＣＧＧＣＣ ＧＧＣＣＧＣＣＴＧＣ ＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣ ＣＴＣＣＧＴＧＣＧＣ ４３００
ＣＣＧＣＣＡＧＣＣＴ ＣＧＣＣＣＧＧＡＣＴ ＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣ ＣＡＧＡＴＣＴＡＡＧ ＣＴＴＣＴＣＴＧＧＴ ４３５０
ＣＡＣＣＧＡＴＣＣＴ ＧＡＧＡＡＣＴＴＣＡ ＧＧＧＴＧＡＧＴＣＴ ＡＴＧＧＧＡＣＣＣＴ ＴＧＡＴＧＴＴＴＴＣ ４４００
ＴＴＴＣＣＣＣＴＴＣ ＴＴＴＴＣＴＡＴＧＧ ＴＴＡＡＧＴＴＣＡＴ ＧＴＣＡＴＡＧＧＡＡ ＧＧＧＧＡＧＡＡＧＴ ４４５０
ＡＡＣＡＧＧＧＴＡＣ ＡＣＡＴＡＴＴＧＡＣ ＣＡＡＡＴＣＡＧＧＧ ＴＡＡＴＴＴＴＧＣＡ ＴＴＴＧＴＡＡＴＴＴ ４５００
ＴＡＡＡＡＡＡＴＧＣ ＴＴＴＣＴＴＣＴＴＴ ＴＡＡＴＡＴＡＣＴＴ ＴＴＴＴＧＴＴＴＡＴ ＣＴＴＡＴＴＴＣＴＡ ４５５０
ＡＴＡＣＴＴＴＣＣＣ ＴＡＡＴＣＴＣＴＴＴ ＣＴＴＴＣＡＧＧＧＣ ＡＡＴＡＡＴＧＡＴＡ ＣＡＡＴＧＴＡＴＣＡ ４６００
ＴＧＣＣＴＣＴＴＴＧ ＣＡＣＣＡＴＴＣＴＡ ＡＡＧＡＡＴＡＡＣＡ ＧＴＧＡＴＡＡＴＴＴ ＣＴＧＧＧＴＴＡＡＧ ４６５０
ＧＣＡＡＴＡＧＣＡＡ ＴＡＴＴＴＣＴＧＣＡ ＴＡＴＡＡＡＴＡＴＴ ＴＣＴＧＣＡＴＡＴＡ ＡＡＴＴＧＴＡＡＣＴ ４７００
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ＧＴＴＣＡＧＣＣＣＧ ＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣ ＣＴＴＡＴＣＣＧＧＴ ＡＡＣＴＡＴＣＧＴＣ ＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡ １１１００
ＣＣＣＧＧＴＡＡＧＡ ＣＡＣＧＡＣＴＴＡＴ ＣＧＣＣＡＣＴＧＧＣ ＡＧＣＡＧＣＣＡＣＴ ＧＧＴＡＡＣＡＧＧＡ １１１５０
ＴＴＡＧＣＡＧＡＧＣ ＧＡＧＧＴＡＴＧＴＡ ＧＧＣＧＧＴＧＣＴＡ ＣＡＧＡＧＴＴＣＴＴ ＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧ １１２００
ＣＣＴＡＡＣＴＡＣＧ ＧＣＴＡＣＡＣＴＡＧ ＡＡＧＡＡＣＡＧＴＡ ＴＴＴＧＧＴＡＴＣＴ ＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴ １１２５０
ＧＡＡＧＣＣＡＧＴＴ ＡＣＣＴＴＣＧＧＡＡ ＡＡＡＧＡＧＴＴＧＧ ＴＡＧＣＴＣＴＴＧＡ ＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣ １１３００
ＡＡＡＣＣＡＣＣＧＣ ＴＧＧＴＡＧＣＧＧＴ ＧＧＴＴＴＴＴＴＴＧ ＴＴＴＧＣＡＡＧＣＡ ＧＣＡＧＡＴＴＡＣＧ １１３５０
ＣＧＣＡＧＡＡＡＡＡ ＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡ ＡＧＡＡＧＡＴＣＣＴ ＴＴＧＡＴＣＴＴＴＴ ＣＴＡＣＧＧＧＧＴＣ １１４００
ＴＧＡＣＧＣＴＣＡＧ ＴＧＧＡＡＣＧＡＡＡ ＡＣＴＣＡＣＧＴＴＡ ＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧ ＧＴＣＡＴＧＡＧＡＴ １１４５０
ＴＡＴＣＡＡＡＡＡＧ ＧＡＴＣＴＴＣＡＣＣ ＴＡＧＡＴＣＣＴＴＴ ＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡ ＡＴＧＡＡＧＴＴＴＴ １１５００
ＡＡＡＴＣＡＡＧＣＣ ＣＡＡＴＣＴＧＡＡＴ ＡＡＴＧＴＴＡＣＡＡ ＣＣＡＡＴＴＡＡＣＣ ＡＡＴＴＣＴＧＡＴＴ １１５５０
ＡＧＡＡＡＡＡＣＴＣ ＡＴＣＧＡＧＣＡＴＣ ＡＡＡＴＧＡＡＡＣＴ ＧＣＡＡＴＴＴＡＴＴ ＣＡＴＡＴＣＡＧＧＡ １１６００
ＴＴＡＴＣＡＡＴＡＣ ＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧ ＡＡＡＡＡＧＣＣＧＴ ＴＴＣＴＧＴＡＡＴＧ ＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡ １１６５０
ＣＴＣＡＣＣＧＡＧＧ ＣＡＧＴＴＣＣＡＴＡ ＧＧＡＴＧＧＣＡＡＧ ＡＴＣＣＴＧＧＴＡＴ ＣＧＧＴＣＴＧＣＧＡ １１７００
ＴＴＣＣＧＡＣＴＣＧ ＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡ ＡＴＡＣＡＡＣＣＴＡ ＴＴＡＡＴＴＴＣＣＣ ＣＴＣＧＴＣＡＡＡＡ １１７５０
ＡＴＡＡＧＧＴＴＡＴ ＣＡＡＧＴＧＡＧＡＡ ＡＴＣＡＣＣＡＴＧＡ ＧＴＧＡＣＧＡＣＴＧ ＡＡＴＣＣＧＧＴＧＡ １１８００
ＧＡＡＴＧＧＣＡＡＡ ＡＧＴＴＴＡＴＧＣＡ ＴＴＴＣＴＴＴＣＣＡ ＧＡＣＴＴＧＴＴＣＡ ＡＣＡＧＧＣＣＡＧＣ １１８５０
ＣＡＴＴＡＣＧＣＴＣ ＧＴＣＡＴＣＡＡＡＡ ＴＣＡＣＴＣＧＣＡＴ ＣＡＡＣＣＡＡＡＣＣ ＧＴＴＡＴＴＣＡＴＴ １１９００
ＣＧＴＧＡＴＴＧＣＧ ＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧ ＡＣＧＡＡＡＴＡＣＧ ＣＧＡＴＣＧＣＴＧＴ ＴＡＡＡＡＧＧＡＣＡ １１９５０
ＡＴＴＡＣＡＡＡＣＡ ＧＧＡＡＴＣＧＡＡＴ ＧＣＡＡＣＣＧＧＣＧ ＣＡＧＧＡＡＣＡＣＴ ＧＣＣＡＧＣＧＣＡＴ １２０００
ＣＡＡＣＡＡＴＡＴＴ ＴＴＣＡＣＣＴＧＡＡ ＴＣＡＧＧＡＴＡＴＴ ＣＴＴＣＴＡＡＴＡＣ ＣＴＧＧＡＡＴＧＣＴ １２０５０
ＧＴＴＴＴＴＣＣＧＧ ＧＧＡＴＣＧＣＡＧＴ ＧＧＴＧＡＧＴＡＡＣ ＣＡＴＧＣＡＴＣＡＴ ＣＡＧＧＡＧＴＡＣＧ １２１００
ＧＡＴＡＡＡＡＴＧＣ ＴＴＧＡＴＧＧＴＣＧ ＧＡＡＧＡＧＧＣＡＴ ＡＡＡＴＴＣＣＧＴＣ ＡＧＣＣＡＧＴＴＴＡ １２１５０
ＧＴＣＴＧＡＣＣＡＴ ＣＴＣＡＴＣＴＧＴＡ ＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧ ＣＡＡＣＧＣＴＡＣＣ ＴＴＴＧＣＣＡＴＧＴ １２２００
ＴＴＣＡＧＡＡＡＣＡ ＡＣＴＣＴＧＧＣＧＣ ＡＴＣＧＧＧＣＴＴＣ ＣＣＡＴＡＣＡＡＧＣ ＧＡＴＡＧＡＴＴＧＴ １２２５０
ＣＧＣＡＣＣＴＧＡＴ ＴＧＣＣＣＧＡＣＡＴ ＴＡＴＣＧＣＧＡＧＣ ＣＣＡＴＴＴＡＴＡＣ ＣＣＡＴＡＴＡＡＡＴ １２３００
ＣＡＧＣＡＴＣＣＡＴ ＧＴＴＧＧＡＡＴＴＴ ＡＡＴＣＧＣＧＧＣＣ ＴＣＧＡＣＧＴＴＴＣ ＣＣＧＴＴＧＡＡＴＡ １２３５０
ＴＧＧＣＴＣＡＴＡＡ ＣＡＣＣＣＣＴＴＧＴ ＡＴＴＡＣＴＧＴＴＴ ＡＴＧＴＡＡＧＣＡＧ ＡＣＡＧＴＴＴＴＡＴ １２４００
ＴＧＴＴＣＡＴＧＡＴ ＧＡＴＡＴＡＴＴＴＴ ＴＡＴＣＴＴＧＴＧＣ ＡＡＴＧＴＡＡＣＡＴ ＣＡＧＡＧＡＴＴＴＴ １２４５０
ＧＡＧＡＣＡＣＧＧＧ ＣＣＡＧＡＧＣＴＧＣ Ａ １２５００

【0222】

外因性核酸を標的細胞に送達するための方法
トランスフェクション技術
本明細書に記載されるＭＴＭ１導入遺伝子などの導入遺伝子を標的細胞に導入するために使用することができる技術は、当該技術分野において知られている。例えば、エレクトロポレーションを使用して、目的の細胞に静電ポテンシャルを印加することによって、哺乳動物細胞（例えば、ヒト標的細胞）を透過化することできる。このように外部電場に曝されたヒト細胞などの哺乳動物細胞は、その後、外因性核酸（例えば、ニューロン、グリア細胞、または結腸細胞及び腎細胞などの非神経細胞において発現することが可能な核酸）を取り込みやすくなる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１３１１（１９８７）に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。同様の技術であるＮＵＣＬＥＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）は、真核細胞の核への外因性ポリヌクレオチドの取り込みを刺激するために、電場印加を利用する。ＮＵＣＬＥＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）及びこの技術を実施するのに有用なプロトコルは、例えば、Ｄｉｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １４：３１５（２００５）及びＵＳ２０１０／０３１７１１４に詳細に記載されており、そのそれぞれの開示は、参照により本明細書に援用される。

【0223】

標的細胞のトランスフェクションに有用な更なる技術は、スクイーズポレーション法である。この技術は、加えられたストレスに応答して形成される膜孔を介して外因性ＤＮＡが取り込まれるのを刺激するために、細胞の急速な物理的変形を誘導する。この技術は、ヒト標的細胞などの細胞への核酸の送達にベクターを必要としないという点で有利である。スクイーズポレーションは、例えば、Ｓｈａｒｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．８１：ｅ５０９８０（２０１３）に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。

【0224】

リポフェクションは、標的細胞のトランスフェクションに有用な別の技術である。この方法は、核酸をリポソームに封入することを伴い、多くの場合、リポソームの外部に向かって四級アミンまたはプロトン化したアミンなどのカチオン系官能基が提示される。これにより、細胞膜がアニオン性であることから、リポソームと細部との間の静電相互作用が促進され、最終的に、例えば、リポソームと細胞膜との直接的な融合によって、または複合体のエンドサイトーシスによって、外因性核酸が取り込まれる。リポフェクションは、例えば、ＵＳ７，４４２，３８６に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。細胞膜とのイオン相互作用を利用して外来核酸の取り込みを誘発する同様の技術は、カチオン性ポリマーと核酸の複合体を細胞に接触させることである。細胞膜との相互作用に好ましい正電荷を与えるように、ポリヌクレオチドと会合する例示的なカチオン性分子は、活性化されたデンドリマー（例えば、Ｄｅｎｎｉｇ，Ｔｏｐ Ｃｕｒｒ Ｃｈｅｍ．２２８：２２７（２００３）に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される）、ポリエチレンイミン、及びＤＥＡＥ－デキストランであり、そのトランスフェクション剤としての使用は、例えば、Ｇｕｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４０：１：９．２：９．２．１（１９９７）に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。

【0225】

標的細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するのに有用な別のツールは、レーザーフェクションであり、これは、光学的トランスフェクションとも呼ばれ、細胞を穏やかに透過性にし、ポリヌクレオチドが細胞膜を透過するようにするために、細胞を特定の波長の電磁放射線に曝露することを伴う技術である。この技術の生物活性は、エレクトロポレーションと同様であり、場合によっては、エレクトロポレーションよりも優れている。

【0226】

インペールフェクションは、遺伝物質を標的細胞に送達するために使用することができる別の技術である。この技術は、カーボンナノファイバー、カーボンナノチューブ、及びナノワイヤーなどのナノ材料の使用に依存する。針状のナノ構造を基板の表面に対して垂直に合成する。細胞内送達を目的とした遺伝子を含むＤＮＡを、ナノ構造の表面に付着させる。次いで、これらの針がアレイ状になったチップを細胞または組織に押し当てる。ナノ構造によって刺通された細胞は、送達された遺伝子（複数可）を発現することができる。この技術の一例は、Ｓｈａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７：２５ １８７０（２０１０）に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。

【0227】

また、ＭＡＧＮＥＴＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）を使用して、標的細胞に核酸を送達することができる。ＭＡＧＮＥＴＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）の原理は、核酸をカチオン性磁気ナノ粒子と会合させることである。磁気ナノ粒子は、完全に生分解性である酸化鉄でできており、用途に応じて異なる特定のカチオン性分子でコーティングされている。遺伝子ベクター（ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ウイルスベクターなど）との会合は、塩によって誘発されるコロイド凝集及び静電相互作用によって達成される。次いで、磁石によって生成される外部磁場の影響により、標的細胞に磁気粒子を集中させる。この技術は、Ｓｃｈｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．９：１０２（２００２）に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。磁気ビーズは、この方法では核酸の取り込みを誘導するために磁場印加を利用するので、穏やかに、かつ効率的に標的細胞をトランスフェクトするために使用することができる別のツールである。この技術は、例えば、ＵＳ２０１０／０２２７４０６に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。

【0228】

標的細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するのに有用な別のツールは、ソノポレーションであり、これは、細胞の原形質膜の透過性を改変するために音波（典型的に超音波周波数）を使用することを伴う技術であり、細胞を透過性にし、ポリヌクレオチドが細胞膜を透過するようにする。この技術は、例えば、Ｒｈｏｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．８２：３０９（２００７）に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。

【0229】

マイクロベシクルは、本明細書に記載される方法に従って、標的細胞のゲノムを改変するために使用することができる可能性のある別のビヒクルである。例えば、糖タンパク質ＶＳＶ－Ｇと、例えば、クレアーゼなどのゲノム改変タンパク質とを同時に過剰発現させることによって誘導したマイクロベシクルを使用して、タンパク質を細胞に効率的に送達することができ、その後、タンパク質は、遺伝子または調節配列などの目的のポリヌクレオチドを共有結合的に組み込むための細胞ゲノムを調製するように、内因性ポリヌクレオチド配列の部位特異的切断を触媒する。真核細胞を遺伝子改変するためのＧｅｓｉｃｌｅとも呼ばれるそのようなベシクルの使用は、例えば、Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｄｉｒｅｃｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｉｎ：Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ［ａｂｓｔｒａｃｔ］，ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ；２０１５ Ｍａｙ １３，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１２２に詳細に記載されている。

【0230】

遺伝子編集技術による標的遺伝子の組み込み
上記に加えて、目的の遺伝子をヒト細胞などの標的細胞に組み込むために使用することができる様々なツールが開発されている。標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを標的細胞に組み込むために使用することができるそのような１つの方法に、トランスポゾンの使用がある。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードし、５’及び３’切断部位によって挟まれた目的のポリヌクレオチド配列または遺伝子を含有するポリヌクレオチドである。トランスポゾンが細胞に送達されると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が開始し、トランスポゾンから目的の遺伝子を切断する活性酵素が生じる。この活性は、トランスポザーゼがトランスポゾン切断部位を部位特異的に認識することによって媒介される。いくつかの場合において、これらの切断部位は、末端反復配列または末端逆位反復配列であり得る。目的の遺伝子は、トランスポゾンから切断されると、哺乳動物細胞の核ゲノム内に存在する同様の切断部位がトランスポザーゼの触媒により切断され、哺乳動物細胞のゲノムに組み込まれ得る。これにより、目的の遺伝子は、切断された核ＤＮＡの相補的な切断部位に挿入され、その後、目的の遺伝子を哺乳動物細胞ゲノムのＤＮＡに接続するホスホジエステル結合の共有結合的なライゲーションがなされ、組み込みのプロセスが完了する。ある特定の場合においては、トランスポゾンは、標的遺伝子をコードする遺伝子がまずＲＮＡ産物に転写され、次いで、ＤＮＡに逆転写された後に哺乳動物細胞ゲノムに組み込まれる、レトロトランスポゾンであってもよい。例示的なトランスポゾン系は、ｐｉｇｇｙｂａｃトランスポゾン（例えば、ＷＯ２０１０／０８５６９９に詳細に記載されている）及びｓｌｅｅｐｉｎｇ ｂｅａｕｔｙトランスポゾン（例えば、ＵＳ２００５／０１１２７６４に詳細に記載されている）であり、そのそれぞれの開示は、目的の細胞への遺伝子送達に使用するためのトランスポゾンに関して、参照により本明細書に援用される。

【0231】

標的細胞のゲノムに標的遺伝子を組み込むための別のツールは、クラスター化された規則的な間隔のある短い回文の繰り返し配列（ＣＲＩＳＰＲ）／Ｃａｓ系であり、このシステムは、元々、細菌及び古細菌のウイルス感染に対する適応的防御機構として進化したシステムである。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系は、プラスミドＤＮＡ内の回文の繰り返し配列と、関連するＣａｓ９ヌクレアーゼを含む。このＤＮＡとタンパク質の複合体は、まず、外来ＤＮＡをＣＲＩＳＰＲ遺伝子座に組み込むことによって、標的配列の部位特異的なＤＮＡ切断を誘導する。これらの外来配列及びＣＲＩＳＰＲ遺伝子座のリピート・スペーサーエレメントを含有するポリヌクレオチドが宿主細胞で転写されてガイドＲＮＡが生成され、その後、ガイドＲＮＡが標的配列にアニーリングして、この部位にＣａｓ９ヌクレアーゼを局在させることができる。このように、ｃａｓ９が標的ＤＮＡ分子に近接する相互作用は、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリダイゼーションによって支配されているので、ｃａｓ９を介した高度に部位特異的なＤＮＡ切断を外来ポリヌクレオチドに起こすことができる。その結果、目的とする任意の標的ＤＮＡ分子を切断するようにＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を設計することができる。この技術は、真核生物ゲノムを編集するために利用されており（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３１：２２７（２０１３））、ＤＮＡを切断した後に標的遺伝子をコードする遺伝子を組み込むために、標的細胞ゲノムを部位特異的に編集する効率的な手段として使用することができる。遺伝子発現を制御するためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓの使用は、例えば、米国特許第８，６９７，３５９号に記載されており、その開示は、ゲノム編集のためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムの使用に関して、参照により本明細書に援用される。ゲノムＤＮＡを部位特異的に切断した後に目的の遺伝子を標的細胞に組み込むための代替法には、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）及び転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）の使用が含まれる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系とは異なり、これらの酵素は、特定の標的配列に配置させるガイドポリヌクレオチドを含有しない。標的特異性は、その代わりに、これらの酵素内のＤＮＡ結合ドメインによって制御される。ゲノム編集用途におけるＺＦＮ及びＴＡＬＥＮの使用は、例えば、Ｕｒｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．１１：６３６（２０１０）；及びＪｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４：４９（２０１３）に記載されており、そのそれぞれの開示は、ゲノム編集のための組成物及び方法に関して、参照により本明細書に援用される。

【0232】

標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを標的細胞のゲノムに組み込むために使用することができる更なるゲノム編集技術には、ゲノムＤＮＡを部位特異的に切断するように合理的に設計することができるＡＲＣＵＳ（商標）メガヌクレアーゼの使用が含まれる。これらの酵素を使用して標的遺伝子をコードする遺伝子を哺乳動物細胞のゲノムに組み込むことは、当該酵素について確立されている明確な構造活性関係の観点から有利である。単鎖メガヌクレアーゼを特定のアミノ酸位置で改変することで、所望の位置でＤＮＡを選択的に切断するヌクレアーゼを作り出すことができ、それにより、標的細胞の核ＤＮＡに標的遺伝子を部位特異的に組み込むことが可能となる。これらの単鎖ヌクレアーゼは、例えば、米国特許第８，０２１，８６７号及び同第ＵＳ８，４４５，２５１号に広範に記載されており、そのそれぞれの開示は、ゲノム編集のための組成物及び方法に関して、参照により本明細書に援用される。

【0233】

医薬組成物及び投与経路
本明細書に記載される遺伝子療法剤は、導入遺伝子、例えば、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含有し得、患者、例えば、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）に罹患しているヒト患者に投与するためのビヒクルに組み込まれ得る。治療用導入遺伝子に作動可能に連結された本明細書に記載される転写調節エレメント（例えば、デスミンプロモーター）を含有するウイルスベクターなどのベクターを含有する医薬組成物は、当該技術分野において知られている方法を使用して、調製することができる。例えば、そのような組成物は、例えば、生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）；参照により本明細書に援用される）を使用して、所望の形態、例えば、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で調製することができる。

【0234】

治療用導入遺伝子に作動可能に連結された転写調節エレメントを含有するウイルスベクター、例えば、本明細書に記載されるＡＡＶベクター及び他のベクターは、様々な投与経路によって、患者（例えば、ヒト患者）に投与され得る。投与経路は、例えば、疾患の発症及び重症度によって異なり得、例えば、皮内、経皮、非経口、静脈内、筋肉内、鼻腔内、皮下、経皮、気管内、腹腔内、動脈内、血管内、吸入、灌流、洗浄、及び経口投与を挙げることができる。血管内投与には、患者の血管系への送達が含まれる。いくつかの実施形態において、投与は、静脈とみなされる血管内に行われ（静脈内）、いくつかの投与では、投与は、動脈とみなされる血管内に行われる（動脈内）。静脈には、内頸静脈、末梢静脈、冠静脈、肝静脈、門脈、大伏在静脈、肺静脈、上大静脈、下大静脈、胃静脈、脾静脈、下腸間膜静脈、上腸間膜静脈、橈側皮静脈、及び／または大腿静脈が含まれるが、これらに限定されない。動脈には、冠動脈、肺動脈、上腕動脈、内頸動脈、大動脈弓、大腿動脈、末梢動脈、及び／または毛様体動脈が含まれるが、これらに限定されない。細小動脈もしくは毛細血管を介する送達、または細小動脈もしくは毛細血管への送達が企図される。

【0235】

本明細書に記載される核酸とウイルスベクターの混合物は、１つ以上の賦形剤、担体、または希釈剤と好適に混合された水中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中、ならびに油中で、分散液を調製することもできる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で微生物の発育を防ぐための防腐剤を含有し得る。注射用途に好適な医薬形態には、無菌水溶液または無菌分散液、及び注射可能な無菌溶液もしくは無菌分散液を即時調製するための無菌粉末が含まれる（ＵＳ５，４６６，４６８に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される）。いずれの場合においても、製剤は、無菌であり得、容易に注射できる程度の流動性を有し得る。製剤は、製造条件及び保存条件下で安定であり得、細菌及び真菌などの微生物の混入作用から保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、その好適な混合物、及び／または植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の抑制は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張化剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に使用することによってもたらされ得る。

【0236】

例えば、本明細書に記載される医薬組成物を含有する溶液は、必要に応じて好適に緩衝化され、まず液体希釈剤を十分な生理食塩水またはグルコースで等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に好適である。これに関して、採用することができる無菌水性媒体は、本開示を考慮すれば、当業者には既知であろう。例えば、１用量を１ｍＬのＮａＣｌ等張溶液中に溶解し、１０００ｍＬの皮下注入液に加えるか、または注入予定部位に注射してもよい。治療を受ける対象の状態に応じて、用量には必然的にいくらかの変動が生じる。いずれにせよ、投与を担当する者が個々の対象に適切な投与量を決定する。更に、ヒト投与の場合、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準が要求する無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度基準を満たし得る。

【0237】

キット
本明細書に記載される組成物は、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の治療に使用するためのキットで提供することができる。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される１つ以上のウイルスベクターを含み得る。キットは、当該技術分野の医師などのキットの使用者に対して、本明細書に記載される方法のいずれか１つを実施するための指示を与える添付文書を含み得る。キットは、任意選択により、組成物を投与するための注射器または他の器具を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。

【0238】

いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される１つ以上の抗胆汁うっ滞剤を含み得る。キットは、当該技術分野の医師などのキットの使用者に対して、本明細書に記載される方法のいずれか１つを実施するための指示を与える添付文書を含み得る。キットは、任意選択により、組成物を投与するための注射器または他の器具を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。

【0239】

投与レジメン
ＡＡＶ－ＭＴＭ１ベクターを含む投与レジメン
本開示の組成物及び方法を使用して、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）を有する患者は、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含有するＡＡＶベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で投与され得る。そのような量のベクターを患者に投与することにより、患者におけるＭＴＭ１発現を、毒性の副作用を誘発することなく、例えば、野生型レベルの５０％または２００％以内に増強するという有益な効果を達成することができる。

【0240】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。例えば、ＡＡＶベクターは、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ、１×１０^８ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0241】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。例えば、ＡＡＶベクターは、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ、１×１０^８ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0242】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。例えば、ＡＡＶベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ、１×１０^８ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0243】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。例えば、ＡＡＶベクターは、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ、１×１０^８ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0244】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で患者に投与される。例えば、ＡＡＶベクターは、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ、１×１０^８ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0245】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量（例えば、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量）で患者に投与される。例えば、ＡＡＶベクターは、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０
^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与され得る。

【0246】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、約４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．
８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0247】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、約５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0248】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、約６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0249】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、約７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0250】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0251】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0252】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で、例えば、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0253】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約４×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約５×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約６×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約７×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約９×１０^１３ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で患者に投与される。

【0254】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、当該量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満）を含む単回用量で患者に投与される。

【0255】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、合計で当該量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満）を含む２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回）の用量で患者に投与される。

【0256】

いくつかの実施形態において、ＡＡＶベクターは、当該量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満）をそれぞれ個別に含む２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回）の用量で患者に投与される。

【0257】

いくつかの実施形態において、２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回）の用量は、互いに、１年以上（例えば、１年、１年と１日、１年と１ヶ月、１年と６ヶ月、２年、３年、４年、または５年）離れている。

【0258】

いくつかの実施形態において、２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回）の用量は、互いに、約１２ヶ月（例えば、約１２ヶ月、約１１ヶ月、約１０ヶ月、約９ヶ月、約８ヶ月、約７ヶ月、約６ヶ月、約５ヶ月、約４ヶ月、約３ヶ月、約２ヶ月、または約１ヶ月）以内に患者に投与される。

【0259】

併用療法
本明細書に記載されるＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含有するＡＡＶベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）は、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の治療のために、１つ以上の追加の治療的処置（例えば、経鼻胆道ドレナージ（ＮＢＤ））及び／または剤（例えば、抗胆汁うっ滞剤）と組み合わせて投与することができる。

【0260】

治療的処置
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療的処置は、ＮＢＤである。ＮＢＤは、胆汁の排出を助けるために行われる治療的処置である（例えば、胆管が閉塞されている場合、胆汁排出管によって胆汁が肝臓から腸に流れやすくなる）。いくつかの実施形態において、ＮＢＤは、胆汁排出管（胆道ステントとしても知られる）によって行われ、これは、側面に沿っていくつかの小さな孔を備えた細い中空の可撓性チューブである。患者の胆管に胆汁排出管が挿入され得、胆汁が排出されるようにする。

【0261】

治療剤
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、胆汁酸、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質、Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト、管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、免疫調節薬、抗線維化療法、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤）またはこれらの組み合わせである。

【0262】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、患者へのウイルスベクターの投与の約６週間前または後（例えば、約６週間前もしくは後、約５週間前もしくは後、約４週間前もしくは後、約３週間前もしくは後、約２週間前もしくは後、または約１週間前もしくは後）以内に開始される１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、３０回、４０回、５０回、６０回、及び７０回）の用量で患者に投与される。

【0263】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、患者へのウイルスベクターの投与の約５週間前または後（例えば、約５週間前もしくは後、約４週間前もしくは後、約３週間前もしくは後、約２週間前もしくは後、または約１週間前もしくは後）以内に開始される１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、３０回、４０回、５０回、６０回、及び７０回）の用量で患者に投与される。

【0264】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、患者へのウイルスベクターの投与の約１週間前または後（例えば、約１週間前もしくは後、約６日前もしくは後、約５日前もしくは後、約４日前もしくは後、約３日前もしくは後、約２日前もしくは後、または約１日前もしくは後）以内に開始される１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、３０回、４０回、５０回、６０回、及び７０回）の用量で患者に投与される。

【0265】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、患者へのウイルスベクターの投与と同じ日（例えば、投与から２４時間目、２３時間目、２２時間目、２１時間目、２０時間目、１９時間目、１８時間目、１７時間目、１６時間目、１５時間目、１４時間目、１３時間目、１２時間目、１１時間目、１０時間目、９時間目、８時間目、７時間目、６時間目、５時間目、４時間目、３時間目、２時間目、１時間目、６０分目、５９分目、５８分目、５７分目、５６分目、５５分目、５０分目、４０分目、３０分目、２０分目、１０分目、または同分）に開始される１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、３０回、４０回、５０回、６０回、及び７０回）の用量で患者に投与される。

【0266】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、胆汁酸である。いくつかの実施形態では、胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸もしくはその誘導体、またはノルウルソデオキシコール酸である。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、ウルソディオールである。

【0267】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＦＸＲリガンドである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲリガンドは、オベチコール酸、シロフェキソル、トロピフェキソル、トレチノイン、またはＥＤＰ－３０５である。

【0268】

いくつかの実施形態において、１つ以上の抗胆汁うっ滞剤は、ＦＧＦ－１９模倣物質である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ－１９模倣物質は、アルダフェルミンである。

【0269】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＴＧＲ５アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＧＲ５アゴニストは、ＩＮＴ－７７７またはＩＮＴ－７６７である。

【0270】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ベザフィブラート、セラデルパル、またはエラフィブリノルである。

【0271】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストは、フェノフィブラートである。

【0272】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲ－デルタアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－デルタアゴニストは、セラデルパルである。

【0273】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－アルファ－デルタデュアルアゴニストは、エラフィブラノルである。

【0274】

いくつかの実施形態において、１つ以上の抗胆汁うっ滞剤は、ＡＳＢＴ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴ阻害剤は、オデビキシバット、マラリキシバット、またはリネリキシバットである。

【0275】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、免疫調節薬である。いくつかの実施形態において、免疫調節薬は、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、バリシチニブ、またはＦＦＰ１０４である。

【0276】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、抗線維化療法である。いくつかの実施形態において、抗線維化療法は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニストまたはシムツズマブである。

【0277】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＮＯＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＮＯＸ阻害剤は、セタナキシブである。

【0278】

いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）及び抗胆汁うっ滞剤は、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及び抗胆汁うっ滞剤は、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及び抗胆汁うっ滞剤は、それを必要とする患者に投与され、抗胆汁うっ滞剤は、胆汁酸である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及び抗胆汁うっ滞剤は、それを必要とする患者に投与され、抗胆汁うっ滞剤は、ウルソディオールである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及びウルソディオールは、それを必要とする患者に投与される。

【0279】

抗胆汁うっ滞剤
本開示の組成物及び方法を使用して、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）を有する患者は、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含有するＡＡＶベクター及び抗胆汁うっ滞剤が投与され得る。

【0280】

いくつかの実施形態において、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0281】

いくつかの実施形態において、患者は、患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定された場合、抗胆汁うっ滞性が投与される。

【0282】

いくつかの実施形態において、患者は、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定された場合、抗胆汁うっ滞性が投与される。

【0283】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、胆汁酸、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質、Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト、管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、免疫調節薬、抗線維化療法、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤を含む一覧から選択される。

【0284】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、胆汁酸である。いくつかの実施形態では、胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸もしくはその誘導体、またはノルウルソデオキシコール酸である。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、ウルソディオールである。

【0285】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＦＸＲリガンドである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲリガンドは、オベチコール酸、シロフェキソル、トロピフェキソル、トレチノイン、またはＥＤＰ－３０５である。

【0286】

いくつかの実施形態において、１つ以上の抗胆汁うっ滞剤は、ＦＧＦ－１９模倣物質である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ－１９模倣物質は、アルダフェルミンである。

【0287】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＴＧＲ５アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＧＲ５アゴニストは、ＩＮＴ－７７７またはＩＮＴ－７６７である。

【0288】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ベザフィブラート、セラデルパル、またはエラフィブリノルである。

【0289】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストは、フェノフィブラートである。

【0290】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲ－デルタアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－デルタアゴニストは、セラデルパルである。

【0291】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－アルファ－デルタデュアルアゴニストは、エラフィブラノルである。

【0292】

いくつかの実施形態において、１つ以上の抗胆汁うっ滞剤は、ＡＳＢＴ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴ阻害剤は、オデビキシバット、マラリキシバット、またはリネリキシバットである。

【0293】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、免疫調節薬である。いくつかの実施形態において、免疫調節薬は、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、バリシチニブ、またはＦＦＰ１０４である。

【0294】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、抗線維化療法である。いくつかの実施形態において、抗線維化療法は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニストまたはシムツズマブである。

【0295】

いくつかの実施形態において、抗胆汁うっ滞剤は、ＮＯＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＮＯＸ阻害剤は、セタナキシブである。

【0296】

Ｉ．胆汁酸
本明細書に記載される方法を使用して、胆汁酸が対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸もしくはその誘導体、またはノルウルソデオキシコール酸である。いくつかの実施形態において、胆汁酸は、ウルソディオールである。

【0297】

ウルソディオール及び他の既知のバリアントは、以下に示される属構造：

【0298】

【化1】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれは、独立して、水素、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルケニル、任意選択により置換されたアルキニル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアリール、または任意選択により置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、ＯＲ_４、ＮＨＲ_４、またはＳＲ_４であり、
Ｒ_４は、水素、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルケニル、任意選択により置換されたアルキニル、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロシクリル、任意選択により置換されたアリール、または任意選択により置換されたヘテロアリールであり、
ｎは、０～４の整数である）
またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0299】

そのような化合物は、例えば、米国特許第４，８２８，７６３号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。

【0300】

胆汁酸を含む投与レジメン
本明細書に記載される胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量）で投与され得る。例えば、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．１ｍｇ／ｋｇ／用量、５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．１ｍｇ／ｋｇ／用量、５．２ｍｇ／ｋｇ／用量、５．３ｍｇ／ｋｇ／用量、５．４ｍｇ／ｋｇ／用量、５．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１９ｍｇ／ｋｇ／用量、または２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与され得る。

【0301】

例えば、いくつかの実施形態において、胆汁酸は、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．１ｍｇ／ｋｇ／用量、５．２ｍｇ／ｋｇ／用量、５．３ｍｇ／ｋｇ／用量、５．４ｍｇ／ｋｇ／用量、５．５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．６ｍｇ／ｋｇ／用量、５．７ｍｇ／ｋｇ／用量、５．８ｍｇ／ｋｇ／用量、５．９ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．１ｍｇ／ｋｇ／用量、６．２ｍｇ／ｋｇ／用量、６．３ｍｇ／ｋｇ／用量、６．４ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６．６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．７ｍｇ／ｋｇ／用量、６．８ｍｇ／ｋｇ／用量、６．９ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、７．１ｍｇ／ｋｇ／用量、７．２ｍｇ／ｋｇ／用量、７．３ｍｇ／ｋｇ／用量、７．４ｍｇ／ｋｇ／用量、７．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．６ｍｇ／ｋｇ／用量、７．７ｍｇ／ｋｇ／用量、７．８ｍｇ／ｋｇ／用量、７．９ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、８．１ｍｇ／ｋｇ／用量、８．２ｍｇ／ｋｇ／用量、８．３ｍｇ／ｋｇ／用量、８．４ｍｇ／ｋｇ／用量、８．５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．６ｍｇ／ｋｇ／用量、８．７ｍｇ／ｋｇ／用量、８．８ｍｇ／ｋｇ／用量、８．９ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、９．１ｍｇ／ｋｇ／用量、９．２ｍｇ／ｋｇ／用量、９．３ｍｇ／ｋｇ／用量、９．４ｍｇ／ｋｇ／用量、９．５ｍｇ／ｋｇ／用量、９．６ｍｇ／ｋｇ／用量、９．７ｍｇ／ｋｇ／用量、９．８ｍｇ／ｋｇ／用量、９．９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．２ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、または１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与される。

【0302】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、単回用量で患者に投与される。

【0303】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、複数回用量で患者に投与される。

【0304】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日あたり１回以上の用量（１日１回の用量、１日２回の用量、１日３回の用量、１日４回の用量、１日５回の用量、１日６回の用量、１日７回の用量、１日８回の用量、１日９回の用量、及び１日１０回の用量）、１週間あたり１回以上の用量（週１回の用量、週２回の用量、週３回の用量、週４回の用量、週５回の用量、週６回の用量、週７回の用量、週８回の用量、週９回の用量、週１０回の用量、週１１回の用量、週１２回の用量、週１３回の用量、及び週１４回の用量）、または１ヶ月あたり１回以上の用量（月１回の用量、月２回の用量、月３回の用量、月４回の用量、月５回の用量、月６回の用量、月７回の用量、月８回の用量、月９回の用量、月１０回の用量、及び月１１回の用量、月１２回の用量、月１３回の用量、月１４回の用量、月１５回の用量、月１６回の用量、月１７回の用量、月１８回の用量、月１９回の用量、月２０回の用量、月２１回の用量、月２２回の用量、月２３回の用量、月２４回の用量、月２５回の用量、月２６回の用量、月２７回の用量、月２８回の用量、月２９回の用量、及び月３０回の用量）で患者に投与される。

【0305】

例えば、いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日あたり１回以上の用量、例えば、１日１回の用量、１日２回の用量、１日３回の用量、１日４回の用量、１日５回の用量、１日６回の用量、１日７回の用量、１日８回の用量、１日９回の用量、または１日１０回の用量で患者に投与される。

【0306】

いくつかの実施形態において、合計で特定の量となる２回以上の用量の胆汁酸は、互いに、例えば、１時間以上離れている。いくつかの実施形態において、２回以上の用量は、互いに、約２４時間以内（例えば、互いに約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間以内）に患者に投与される。

【0307】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回の用量で患者に投与される。

【0308】

いくつかの実施形態において、胆汁酸は、１日１回の用量で患者に投与される。

【0309】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量）で投与される。例えば、ウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／日、５．１ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．１ｍｇ／ｋｇ／日、５．２ｍｇ／ｋｇ／日、５．３ｍｇ／ｋｇ／日、５．４ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与され得る。

【0310】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．１ｍｇ／ｋｇ／日、１５．２ｍｇ／ｋｇ／日、１５．３ｍｇ／ｋｇ／日、１５．４ｍｇ／ｋｇ／日、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．６ｍｇ／ｋｇ／日、１５．７ｍｇ／ｋｇ／日、１５．８ｍｇ／ｋｇ／日、１５．９ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日、２４ｍｇ／ｋｇ／日、または２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0311】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１６ｍｇ／ｋｇ／日～約２４ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．１ｍｇ／ｋｇ／日、１６．２ｍｇ／ｋｇ／日、１６．３ｍｇ／ｋｇ／日、１６．４ｍｇ／ｋｇ／日、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日、１６．６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．７ｍｇ／ｋｇ／日、１６．８ｍｇ／ｋｇ／日、１６．９ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日、または２４ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0312】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１７ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．１ｍｇ／ｋｇ／日、１７．２ｍｇ／ｋｇ／日、１７．３ｍｇ／ｋｇ／日、１７．４ｍｇ／ｋｇ／日、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１７．６ｍｇ／ｋｇ／日、１７．７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．８ｍｇ／ｋｇ／日、１７．９ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、または２３ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0313】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１８ｍｇ／ｋｇ／日、１８．１ｍｇ／ｋｇ／日、１８．２ｍｇ／ｋｇ／日、１８．３ｍｇ／ｋｇ／日、１８．４ｍｇ／ｋｇ／日、１８．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８．６ｍｇ／ｋｇ／日、１８．７ｍｇ／ｋｇ／日、１８．８ｍｇ／ｋｇ／日、１８．９ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、または２２ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0314】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１９ｍｇ／ｋｇ／日、１９．１ｍｇ／ｋｇ／日、１９．２ｍｇ／ｋｇ／日、１９．３ｍｇ／ｋｇ／日、１９．４ｍｇ／ｋｇ／日、１９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１９．６ｍｇ／ｋｇ／日、１９．７ｍｇ／ｋｇ／日、１９．８ｍｇ／ｋｇ／日、１９．９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０．１ｍｇ／ｋｇ／日、２０．２ｍｇ／ｋｇ／日、２０．３ｍｇ／ｋｇ／日、２０．４ｍｇ／ｋｇ／日、２０．５ｍｇ／ｋｇ／日、２０．６ｍｇ／ｋｇ／日、２０．７ｍｇ／ｋｇ／日、２０．８ｍｇ／ｋｇ／日、２０．９ｍｇ／ｋｇ／日、または２１ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0315】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0316】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１週間あたり１回以上の用量、例えば、週１回の用量、週２回の用量、週３回の用量、週４回の用量、週５回の用量、週１０回の用量、週１５回の用量、週２０回の用量、週３０回の用量、週５０回の用量、週６０回の用量、及び週７０回の用量で患者に投与される。

【0317】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１ヶ月あたり１回以上、例えば、月１回の用量、月２回の用量、月３回の用量、月４回の用量、月５回の用量、月１０回の用量、月１５回の用量、月２０回の用量、月３０回の用量、月５０回の用量、月６０回の用量、月７０回の用量、月８０回の用量、月９０回の用量、月１００回の用量、月２００回の用量、及び月３００回の用量で患者に投与される。

【0318】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、２５０ｍｇのウルソディオールを含む単位剤形により、患者に投与される。

【0319】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、５００ｍｇのウルソディオールを含む単位剤形により、患者に投与される。

【0320】

Ｉａ．ノルウルソデオキシコール酸
本明細書に記載される方法を使用して、ノルウルソデオキシコール酸が対象に投与され得る。

【0321】

ノルウルソデオキシコール酸は、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0322】

【化2】

【0323】

Ｉｂ．ウルソデオキシコール酸及び誘導体
本明細書に記載される方法を使用して、ウルソデオキシコール酸またはその誘導体が対象に投与され得る。

【0324】

ウルソデオキシコール酸は、１２８－１３－２及びウルソディオールという薬品名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。

【0325】

ウルソディオールの化学構造は、以下に示される。

【0326】

【化3】

【0327】

Ｉｂｉ．ウルソディオールを含む投与レジメン
本明細書に記載されるウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量）で投与され得る。例えば、ウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．１ｍｇ／ｋｇ／用量、５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．１ｍｇ／ｋｇ／用量、５．２ｍｇ／ｋｇ／用量、５．３ｍｇ／ｋｇ／用量、５．４ｍｇ／ｋｇ／用量、５．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１９ｍｇ／ｋｇ／用量、または２０ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与され得る。

【0328】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．１ｍｇ／ｋｇ／用量、５．２ｍｇ／ｋｇ／用量、５．３ｍｇ／ｋｇ／用量、５．４ｍｇ／ｋｇ／用量、５．５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．６ｍｇ／ｋｇ／用量、５．７ｍｇ／ｋｇ／用量、５．８ｍｇ／ｋｇ／用量、５．９ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．１ｍｇ／ｋｇ／用量、６．２ｍｇ／ｋｇ／用量、６．３ｍｇ／ｋｇ／用量、６．４ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６．６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．７ｍｇ／ｋｇ／用量、６．８ｍｇ／ｋｇ／用量、６．９ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、７．１ｍｇ／ｋｇ／用量、７．２ｍｇ／ｋｇ／用量、７．３ｍｇ／ｋｇ／用量、７．４ｍｇ／ｋｇ／用量、７．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．６ｍｇ／ｋｇ／用量、７．７ｍｇ／ｋｇ／用量、７．８ｍｇ／ｋｇ／用量、７．９ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、８．１ｍｇ／ｋｇ／用量、８．２ｍｇ／ｋｇ／用量、８．３ｍｇ／ｋｇ／用量、８．４ｍｇ／ｋｇ／用量、８．５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．６ｍｇ／ｋｇ／用量、８．７ｍｇ／ｋｇ／用量、８．８ｍｇ／ｋｇ／用量、８．９ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、９．１ｍｇ／ｋｇ／用量、９．２ｍｇ／ｋｇ／用量、９．３ｍｇ／ｋｇ／用量、９．４ｍｇ／ｋｇ／用量、９．５ｍｇ／ｋｇ／用量、９．６ｍｇ／ｋｇ／用量、９．７ｍｇ／ｋｇ／用量、９．８ｍｇ／ｋｇ／用量、９．９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．２ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、または１１ｍｇ／ｋｇ／用量の量で患者に投与される。

【0329】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、単回用量で患者に投与される。

【0330】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、複数回用量で患者に投与される。

【0331】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１日あたり１回以上の用量（１日１回の用量、１日２回の用量、１日３回の用量、１日４回の用量、１日５回の用量、１日６回の用量、１日７回の用量、１日８回の用量、１日９回の用量、及び１日１０回の用量）、１週間あたり１回以上の用量（週１回の用量、週２回の用量、週３回の用量、週４回の用量、週５回の用量、週６回の用量、週７回の用量、週８回の用量、週９回の用量、週１０回の用量、週１１回の用量、週１２回の用量、週１３回の用量、及び週１４回の用量）、または１ヶ月あたり１回以上の用量（月１回の用量、月２回の用量、月３回の用量、月４回の用量、月５回の用量、月６回の用量、月７回の用量、月８回の用量、月９回の用量、月１０回の用量、及び月１１回の用量、月１２回の用量、月１３回の用量、月１４回の用量、月１５回の用量、月１６回の用量、月１７回の用量、月１８回の用量、月１９回の用量、月２０回の用量、月２１回の用量、月２２回の用量、月２３回の用量、月２４回の用量、月２５回の用量、月２６回の用量、月２７回の用量、月２８回の用量、月２９回の用量、及び月３０回の用量）で患者に投与される。

【0332】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１日あたり１回以上の用量、例えば、１日１回の用量、１日２回の用量、１日３回の用量、１日４回の用量、１日５回の用量、１日６回の用量、１日７回の用量、１日８回の用量、１日９回の用量、または１日１０回の用量で患者に投与される。

【0333】

いくつかの実施形態において、合計で特定の量となる２回以上の用量のウルソディオールは、互いに、例えば、１時間以上離れている。いくつかの実施形態において、２回以上の用量は、互いに、約２４時間以内（例えば、互いに約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間以内）に患者に投与される。

【0334】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回の用量で患者に投与される。

【0335】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１日１回の用量で患者に投与される。

【0336】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量）で投与される。例えば、ウルソディオールは、約５ｍｇ／ｋｇ／日、５．１ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．１ｍｇ／ｋｇ／日、５．２ｍｇ／ｋｇ／日、５．３ｍｇ／ｋｇ／日、５．４ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与され得る。

【0337】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１５ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．１ｍｇ／ｋｇ／日、１５．２ｍｇ／ｋｇ／日、１５．３ｍｇ／ｋｇ／日、１５．４ｍｇ／ｋｇ／日、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．６ｍｇ／ｋｇ／日、１５．７ｍｇ／ｋｇ／日、１５．８ｍｇ／ｋｇ／日、１５．９ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日、２４ｍｇ／ｋｇ／日、または２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0338】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１６ｍｇ／ｋｇ／日～約２４ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．１ｍｇ／ｋｇ／日、１６．２ｍｇ／ｋｇ／日、１６．３ｍｇ／ｋｇ／日、１６．４ｍｇ／ｋｇ／日、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日、１６．６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．７ｍｇ／ｋｇ／日、１６．８ｍｇ／ｋｇ／日、１６．９ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日、または２４ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0339】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１７ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．１ｍｇ／ｋｇ／日、１７．２ｍｇ／ｋｇ／日、１７．３ｍｇ／ｋｇ／日、１７．４ｍｇ／ｋｇ／日、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１７．６ｍｇ／ｋｇ／日、１７．７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．８ｍｇ／ｋｇ／日、１７．９ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、または２３ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0340】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１８ｍｇ／ｋｇ／日、１８．１ｍｇ／ｋｇ／日、１８．２ｍｇ／ｋｇ／日、１８．３ｍｇ／ｋｇ／日、１８．４ｍｇ／ｋｇ／日、１８．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８．６ｍｇ／ｋｇ／日、１８．７ｍｇ／ｋｇ／日、１８．８ｍｇ／ｋｇ／日、１８．９ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、または２２ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0341】

例えば、いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、約１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日の量、例えば、約１９ｍｇ／ｋｇ／日、１９．１ｍｇ／ｋｇ／日、１９．２ｍｇ／ｋｇ／日、１９．３ｍｇ／ｋｇ／日、１９．４ｍｇ／ｋｇ／日、１９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１９．６ｍｇ／ｋｇ／日、１９．７ｍｇ／ｋｇ／日、１９．８ｍｇ／ｋｇ／日、１９．９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０．１ｍｇ／ｋｇ／日、２０．２ｍｇ／ｋｇ／日、２０．３ｍｇ／ｋｇ／日、２０．４ｍｇ／ｋｇ／日、２０．５ｍｇ／ｋｇ／日、２０．６ｍｇ／ｋｇ／日、２０．７ｍｇ／ｋｇ／日、２０．８ｍｇ／ｋｇ／日、２０．９ｍｇ／ｋｇ／日、または２１ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0342】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。

【0343】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１週間あたり１回以上の用量、例えば、週１回の用量、週２回の用量、週３回の用量、週４回の用量、週５回の用量、週１０回の用量、週１５回の用量、週２０回の用量、週３０回の用量、週５０回の用量、週６０回の用量、及び週７０回の用量で患者に投与される。

【0344】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、１ヶ月あたり１回以上、例えば、月１回の用量、月２回の用量、月３回の用量、月４回の用量、月５回の用量、月１０回の用量、月１５回の用量、月２０回の用量、月３０回の用量、月５０回の用量、月６０回の用量、月７０回の用量、月８０回の用量、月９０回の用量、月１００回の用量、月２００回の用量、及び月３００回の用量で患者に投与される。

【0345】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、２５０ｍｇのウルソディオールを含む単位剤形により、患者に投与される。

【0346】

いくつかの実施形態において、ウルソディオールは、５００ｍｇのウルソディオールを含む単位剤形により、患者に投与される。

【0347】

ＩＩ．ＦＸＲリガンド
本明細書に記載される方法を使用して、ＦＸＲリガンドが対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＦＸＲリガンドは、オベチコール酸、シロフェキソル、トロピフェキソル、トレチノイン、またはＥＤＰ－３０５である。

【0348】

ＩＩａ．オベチコール酸
本明細書に記載される方法を使用して、オベチコール酸が対象に投与され得る。オベチコール酸は、ＩＮＴ－７４７というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。オベチコール酸は、以下に示される化学構造を有する。

【0349】

【化4】

【0350】

ＩＩｂ．シロフェキソル
本明細書に記載される方法を使用して、シロフェキソルが対象に投与され得る。シロフェキソルは、ＧＳ－９６７４というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。シロフェキソルは、以下に示される化学構造を有する。

【0351】

【化5】

【0352】

ＩＩｃ．トロピフェキソル
本明細書に記載される方法を使用して、トロピフェキソルが対象に投与され得る。トロピフェキソルは、ＬＪＮ４５２というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。トロピフェキソルは、以下に示される化学構造を有する。

【0353】

【化6】

【0354】

ＩＩｄ．トレチノイン
本明細書に記載される方法を使用して、トレチノインが対象に投与され得る。トレチノインは、３０２－７９－４というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。レチノインは、以下に示される化学構造を有する。

【0355】

【化7】

【0356】

ＩＩｅ．ＥＤＰ－３０５
本明細書に記載される方法を使用して、ＥＤＰ－３０５が対象に投与され得る。ＥＤＰ－３０５は、以下に示される化学構造を持つ化合物のコード名である。

【0357】

【化8】

【0358】

ＩＩＩ．線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質
本明細書に記載される方法を使用して、ＦＧＦ－１９模倣物質が対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ－１９模倣物質は、アルダフェルミンである。

【0359】

ＩＩＩａ．アルダフェルミン
本明細書に記載される方法を使用して、アルダフェルミンが対象に投与され得る。アルダフェルミンは、ＮＧＭ２８２というコード名及びＣ_９４０－Ｈ_１４７２Ｎ_２６６Ｏ_２７９Ｓ_１１の化学式としても知られる化合物に対するＩＮＮである。

【0360】

ＩＶ．Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト
本明細書に記載される方法を使用して、ＴＧＲ５アゴニストが対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＴＧＲ５アゴニストは、ＩＮＴ－７７７またはＩＮＴ－７６７である。

【0361】

ＩＶａ．ＩＮＴ－７７７
本明細書に記載される方法を使用して、ＩＮＴ－７７７が対象に投与され得る。ＩＮＴ－７７７は、Ｓ－ＥＭＣＡの名称でも知られている化合物のコード名である。

【0362】

【化9】

【0363】

ＩＶｂ．ＩＮＴ－７６７
本明細書に記載される方法を使用して、ＩＮＴ－７６７が対象に投与され得る。ＩＮＴ－７６７は、以下に示される化学構造を持つ化合物のコード名である。

【0364】

【化10】

【0365】

Ｖ．ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト
本明細書に記載される方法を使用して、ＰＰＡＲアゴニストが対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ベザフィブラート、セラデルパル、またはエラフィブリノルである。

【0366】

Ｖａ．ベザフィブラート
本明細書に記載される方法を使用して、ベザフィブラートが対象に投与され得る。ベザフィブラートは、Ｃ１０ＡＢ０２というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。ベザフィブラートは、以下に示される化学構造を有する。

【0367】

【化11】

【0368】

Ｖｂ．セラデルパル
本明細書に記載される方法を使用して、セラデルパルが対象に投与され得る。セラデルパルは、ＭＢＸ－８０２５というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。セラデルパルは、以下に示される化学構造を有する。

【0369】

【化12】

【0370】

Ｖｃ．エラフィブリノル
本明細書に記載される方法を使用して、エラフィブリノルが対象に投与され得る。エラフィブリノルは、ＧＦＴ５０５というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。エラフィブリノルは、以下に示される化学構造を有する。

【0371】

【化13】

【0372】

ＶＩ．ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト
本明細書に記載される方法を使用して、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストが対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストは、フェノフィブラートである。

【0373】

ＶＩａ．フェノフィブラート
本明細書に記載される方法を使用して、フェノフィブラートが対象に投与され得る。フェノフィブラートは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0374】

【化14】

【0375】

ＶＩＩ．ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト
本明細書に記載される方法を使用して、ＰＰＡＲ－デルタアゴニストが対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－デルタアゴニストは、セラデルパルである。

【0376】

ＶＩＩａ．セラデルパル
本明細書に記載される方法を使用して、セラデルパルが対象に投与され得る。セラデルパルは、ＭＢＸ－８０２５というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。セラデルパルは、以下に示される化学構造を有する。

【0377】

【化15】

【0378】

ＶＩＩＩ．ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト
本明細書に記載される方法を使用して、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニストが対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲ－アルファ－デルタデュアルアゴニストは、エラフィブラノルである。

【0379】

ＶＩＩＩａ．エラフィブラノル
本明細書に記載される方法を使用して、エラフィブリノルが対象に投与され得る。エラフィブリノルは、ＧＦＴ５０５というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。エラフィブリノルは、以下に示される化学構造を有する。

【0380】

【化16】

【0381】

ＩＸ．管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤
本明細書に記載される方法を使用して、ＡＳＢＴ阻害剤が対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴ阻害剤は、オデビキシバット、マラリキシバット、またはリネリキシバットである。

【0382】

ＩＸａ．オデビキシバット
本明細書に記載される方法を使用して、オデビキシバットが対象に投与され得る。オデビキシバットは、Ａ４２５０というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。オデビキシバットは、以下に示される化学構造を有する。

【0383】

【化17】

【0384】

ＩＸｂ．マラリキシバット
本明細書に記載される方法を使用して、マラリキシバットが対象に投与され得る。マラリキシバットは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0385】

【化18】

【0386】

ＩＸｃ．リネリキシバット
本明細書に記載される方法を使用して、リネリキシバットが対象に投与され得る。リネリキシバットは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0387】

【化19】

【0388】

Ｘ．免疫調節薬
本明細書に記載される方法を使用して、免疫調節薬が対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、免疫調節薬は、リツキシマブ、アバタセプト、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、バリシチニブ、またはＦＦＰ１０４である。

【0389】

Ｘａ．リツキシマブ
本明細書に記載される方法を使用して、リツキシマブが対象に投与され得る。リツキシマブは、化学式Ｃ_６４１６－Ｈ_９８７４－Ｎ_１６８８－Ｏ_１９８７－Ｓ_４４を持つ抗体に対するＩＮＮである。

【0390】

Ｘｂ．アバタセプト
本明細書に記載される方法を使用して、アバタセプトが対象に投与され得る。アバタセプトは、化学式Ｃ_３４９８Ｈ_５４５８Ｎ_９２２Ｏ_１０９０Ｓ_３２を持つ抗体に対するＩＮＮである。

【0391】

Ｘｃ．ウステキヌマブ
本明細書に記載される方法を使用して、ウステキヌマブが対象に投与され得る。ウステキヌマブは、化学式Ｃ_６４８２Ｈ_{１０００４}Ｎ_１７１２Ｏ_２０１６Ｓ_４６を持つ抗体に対するＩＮＮである。

【0392】

Ｘｄ．インフリキシマブ
本明細書に記載される方法を使用して、インフリキシマブが対象に投与され得る。インフリキシマブは、化学式Ｃ_６４２８Ｈ_９９１２Ｎ_１６９４Ｏ_１９８７Ｓ_４６を持つ抗体に対するＩＮＮである。

【0393】

Ｘｅ．バリシチニブ
本明細書に記載される方法を使用して、バリシチニブが対象に投与され得る。バリシチニブは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0394】

【化20】

【0395】

Ｘｆ．ＦＦＰ１０４
本明細書に記載される方法を使用して、ＦＦＰ１０４が対象に投与され得る。ＦＦＰ１０４は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である。

【0396】

ＸＩ．抗線維化療法
本明細書に記載される方法を使用して、抗線維化療法が対象に実施され得る。いくつかの実施形態において、抗線維化療法は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニストまたはシムツズマブである。

【0397】

ＸＩａ．ＶＤＲアゴニスト
本明細書に記載される方法を使用して、ＶＤＲアゴニストが対象に投与され得る。例示的なＶＤＲアゴニストとしては、セオカルシトール、エロカルシトール、及びカルシポトリオールのＩＮＮ名で知られる化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0398】

ＸＩａｉ．セオカルシトール
本明細書に記載される方法を使用して、セオカルシトールが対象に投与され得る。セオカルシトールは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0399】

【化21】

【0400】

ＸＩａｉｉ．エロカルシトール
本明細書に記載される方法を使用して、エロカルシトールが対象に投与され得る。エロカルシトールは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0401】

【化22】

【0402】

ＸＩａｉｉｉ．カルシポトリオール
本明細書に記載される方法を使用して、カルシポトリオールが対象に投与され得る。カルシポトリオールは、以下に示される化学構造の化合物に対するＩＮＮである。

【0403】

【化23】

【0404】

ＸＩｂ．シムツズマブ
本明細書に記載される方法を使用して、シムツズマブが対象に投与され得る。シムツズマブは、ＧＳ－６６２４というコード名としても知られ、Ｃ_６５５８Ｈ_{１０１３４}Ｎ_１７３６Ｏ_２０３７Ｓ_５０の化学式を持つ抗体に対するＩＮＮである。

【0405】

ＸＩＩ．ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤
本明細書に記載される方法を使用して、ＮＯＸ阻害剤が対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＮＯＸ阻害剤は、セタナキシブである。

【0406】

ＸＩＩａ．セタナキシブ
本明細書に記載される方法を使用して、セタナキシブが対象に投与され得る。セタナキシブは、ＧＫＴ８３１というコード名としても知られる化合物に対するＩＮＮである。セタナキシブは、以下に示される化学構造を有する。

【0407】

【化24】

【0408】

胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について患者をモニタリングするために推奨される臨床パラメーター
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、本明細書に記載されるように、血清胆汁酸検査及び／または血液検査（例えば、ＬＦＴ）によってモニタリングされる。

【0409】

いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生について、本明細書に記載されるように、血液検査（例えば、ビリルビン検査）によってモニタリングされる。

【0410】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0411】

いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされ、患者が高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0412】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、血液検査（例えば、血清胆汁酸検査または肝機能検査）によってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、血液検査（例えば、血清胆汁酸検査または肝機能検査）によってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0413】

いくつかの実施形態において、患者は、血液検査（例えば、血清胆汁酸検査）において、患者が参照レベルに対してパラメーター（例えば、血清胆汁酸レベル）の増加を示すという所見によって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0414】

いくつかの実施形態において、患者は、血液検査（例えば、血清胆汁酸検査）において、患者が参照レベルに対して血清胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸）のレベルの増加を示すという所見によって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0415】

いくつかの実施形態において、血液検査は、肝機能検査である。

【0416】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、肝機能検査によってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0417】

いくつかの実施形態において、患者は、肝機能検査において、患者が参照レベルに対してパラメーター（例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルまたはアラニンアミノトランスフェラーゼレベル）の増加または減少を示すという所見によって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0418】

Ｉ．血清胆汁酸検査
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、血清胆汁酸検査によりモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、血清胆汁酸検査によりモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0419】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症について、血清胆汁酸検査で測定される患者の胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸）のレベルによって、モニタリングされる。

【0420】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者の胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸）のレベルのうちの１つ以上が標準より大きい場合、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0421】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のコール酸レベルが５ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0422】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のコール酸レベルが５ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0423】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のケノデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0424】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のケノデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0425】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0426】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0427】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のウルソデオキシコール酸レベルが２ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、２ｎｍｏｌ／ｍＬ、３ｎｍｏｌ／ｍＬ、４ｎｍｏｌ／ｍＬ、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0428】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のウルソデオキシコール酸レベルが５ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、２ｎｍｏｌ／ｍＬ、３ｎｍｏｌ／ｍＬ、４ｎｍｏｌ／ｍＬ、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0429】

ＩＩ．肝機能検査
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴによりモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴによりモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0430】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＬＦＴのパラメーター（例えば、ＡＳＰレベルまたはＡＳＴレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0431】

ＩＩａ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0432】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＳＴレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0433】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0434】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0435】

ＩＩｂ．アラニンアミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0436】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＬＴレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0437】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＬＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0438】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＬＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0439】

胆汁うっ滞の発生について患者をモニタリングするために推奨される臨床パラメーター
Ｉ．血清胆汁酸検査
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、血清胆汁酸検査によりモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、血清胆汁酸検査によりモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0440】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者の総胆汁酸レベルが標準より大きい場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0441】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者の総胆汁酸レベルが１４μｍｏｌ／Ｌより大きい場合（例えば、１５μｍｏｌ／Ｌ、１６μｍｏｌ／Ｌ、１７μｍｏｌ／Ｌ、１８μｍｏｌ／Ｌ、１９μｍｏｌ／Ｌ、２０μｍｏｌ／Ｌ、２１μｍｏｌ／Ｌ、２２μｍｏｌ／Ｌ、２３μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌ、２５μｍｏｌ／Ｌ、２６μｍｏｌ／Ｌ、２７μｍｏｌ／Ｌ、２８μｍｏｌ／Ｌ、２９μｍｏｌ／Ｌ、３０μｍｏｌ／Ｌ、３１μｍｏｌ／Ｌ、３２μｍｏｌ／Ｌ、３３μｍｏｌ／Ｌ、３４μｍｏｌ／Ｌ、３５μｍｏｌ／Ｌ、３６μｍｏｌ／Ｌ、３７μｍｏｌ／Ｌ、３８μｍｏｌ／Ｌ、３９μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、４１μｍｏｌ／Ｌ、４２μｍｏｌ／Ｌ、４３μｍｏｌ／Ｌ、４４μｍｏｌ／Ｌ、４５μｍｏｌ／Ｌ、４６μｍｏｌ／Ｌ、４７μｍｏｌ／Ｌ、４８μｍｏｌ／Ｌ、４９μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ、５１μｍｏｌ／Ｌ、５２μｍｏｌ／Ｌ、５３μｍｏｌ／Ｌ、５４μｍｏｌ／Ｌ、５５μｍｏｌ／Ｌ、５６μｍｏｌ／Ｌ、５７μｍｏｌ／Ｌ、５８μｍｏｌ／Ｌ、５９μｍｏｌ／Ｌ、６０μｍｏｌ／Ｌ、６１μｍｏｌ／Ｌ、６２μｍｏｌ／Ｌ、６３μｍｏｌ／Ｌ、６４μｍｏｌ／Ｌ、６５μｍｏｌ／Ｌ、６６μｍｏｌ／Ｌ、６７μｍｏｌ／Ｌ、６８μｍｏｌ／Ｌ、６９μｍｏｌ／Ｌ、７０μｍｏｌ／Ｌ、７１μｍｏｌ／Ｌ、７２μｍｏｌ／Ｌ、７３μｍｏｌ／Ｌ、７４μｍｏｌ／Ｌ、７５μｍｏｌ／Ｌ、７６μｍｏｌ／Ｌ、７７μｍｏｌ／Ｌ、７８μｍｏｌ／Ｌ、７９μｍｏｌ／Ｌ、８０μｍｏｌ／Ｌ、８１μｍｏｌ／Ｌ、８２μｍｏｌ／Ｌ、８３μｍｏｌ／Ｌ、８４μｍｏｌ／Ｌ、８５μｍｏｌ／Ｌ、８６μｍｏｌ／Ｌ、８７μｍｏｌ／Ｌ、８８μｍｏｌ／Ｌ、８９μｍｏｌ／Ｌ、９０μｍｏｌ／Ｌ、９１μｍｏｌ／Ｌ、９２μｍｏｌ／Ｌ、９３μｍｏｌ／Ｌ、９４μｍｏｌ／Ｌ、９５μｍｏｌ／Ｌ、９６μｍｏｌ／Ｌ、９７μｍｏｌ／Ｌ、９８μｍｏｌ／Ｌ、９９μｍｏｌ／Ｌ、及び１００μｍｏｌ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0442】

ＩＩ．血液検査
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、血液検査（例えば、ＬＦＴまたはビリルビン検査）によりモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてＬＦＴによりモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0443】

いくつかの実施形態において、患者は、患者の血液検査（例えば、ＬＦＴまたはビリルビン検査）のうちの１つ以上のパラメーター（例えば、ＧＧＴレベル、ＡＳＰレベル、ＡＳＴレベル、ＡＬＴレベル、及びビリルビンレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0444】

ＩＩａ．肝機能検査
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴによりモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてＬＦＴによりモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0445】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＬＦＴのうちの１つ以上のパラメーター（例えば、ＧＧＴレベル、ＡＳＰレベル、ＡＳＴレベル、及びＡＬＴレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0446】

ＩＩａｉ．ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＧＧＴレベルを測定することによってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＧＧＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0447】

いくつかの実施形態において、患者は、患者が年齢調整標準より大きいＧＧＴレベルを示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0448】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児（例えば、生後０～６ヶ月）、幼児（例えば、生後６～１２ヶ月）、または１～５歳の小児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後０～６ヶ月の新生児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後６～１２ヶ月の幼児である。いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児である。

【0449】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１２～１２２Ｕ／Ｌ（例えば、１２～１２２Ｕ／Ｌ、１３～１２２Ｕ／Ｌ、１４～１２２Ｕ／Ｌ、１５～１２２Ｕ／Ｌ、１６～１２２Ｕ／Ｌ、１７～１２２Ｕ／Ｌ、１８～１２２Ｕ／Ｌ、１９～１２２Ｕ／Ｌ、２０～１２２Ｕ／Ｌ、２５～１２２Ｕ／Ｌ、３０～１２２Ｕ／Ｌ、４０～１２２Ｕ／Ｌ、５０～１２２Ｕ／Ｌ、６０～１２２Ｕ／Ｌ、７０～１２２Ｕ／Ｌ、８０～１２２Ｕ／Ｌ、９０～１２２Ｕ／Ｌ、１００～１２２Ｕ／Ｌ、１１０～１２２Ｕ／Ｌ、１２０～１２２Ｕ／Ｌ、または１２１～１２２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0450】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児男子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１２Ｕ／Ｌ未満（例えば、１１Ｕ／Ｌ、１０Ｕ／Ｌ、９Ｕ／Ｌ、８Ｕ／Ｌ、７Ｕ／Ｌ、６Ｕ／Ｌ、５Ｕ／Ｌ、４Ｕ／Ｌ、３Ｕ／Ｌ、２Ｕ／Ｌ、または１Ｕ／Ｌ）である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0451】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児男子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１２２Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、１２３Ｕ／Ｌ、１２４Ｕ／Ｌ、１２５Ｕ／Ｌ、１２６Ｕ／Ｌ、１２７Ｕ／Ｌ、１２８Ｕ／Ｌ、１２９Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１３５Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0452】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児男子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１～３９Ｕ／Ｌ（例えば、２～３９Ｕ／Ｌ、３～３９Ｕ／Ｌ、４～３９Ｕ／Ｌ、５～３９Ｕ／Ｌ、６～３９Ｕ／Ｌ、７～３９Ｕ／Ｌ、８～３９Ｕ／Ｌ、９～３９Ｕ／Ｌ、１０～３９Ｕ／Ｌ、１１～３９Ｕ／Ｌ、１２～３９Ｕ／Ｌ、１３～３９Ｕ／Ｌ、１４～３９Ｕ／Ｌ、１５～３９Ｕ／Ｌ、１６～３９Ｕ／Ｌ、１７～３９Ｕ／Ｌ、１８～３９Ｕ／Ｌ、１９～３９Ｕ／Ｌ、２０～３９Ｕ／Ｌ、２１～３９Ｕ／Ｌ、２２～３９Ｕ／Ｌ、２３～３９Ｕ／Ｌ、２４～３９Ｕ／Ｌ、２５～３９Ｕ／Ｌ、２６～３９Ｕ／Ｌ、２７～３９Ｕ／Ｌ、２８～３９Ｕ／Ｌ、２９～３９Ｕ／Ｌ、３０～３９Ｕ／Ｌ、３１～３９Ｕ／Ｌ、３２～３９Ｕ／Ｌ、３３～３９Ｕ／Ｌ、３４～３９Ｕ／Ｌ、３５～３９Ｕ／Ｌ、３６～３９Ｕ／Ｌ、３７～３９Ｕ／Ｌ、または３８～３９Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0453】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児男子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが３９Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、４０Ｕ／Ｌ、４１Ｕ／Ｌ、４２Ｕ／Ｌ、４３Ｕ／Ｌ、４４Ｕ／Ｌ、４５Ｕ／Ｌ、４６Ｕ／Ｌ、４７Ｕ／Ｌ、４８Ｕ／Ｌ、４９Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0454】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児男子であり、患者のＧＧＴレベルが約３～２２Ｕ／Ｌ（例えば、約３～２２Ｕ／Ｌ、４～２２Ｕ／Ｌ、５～２２Ｕ／Ｌ、６～２２Ｕ／Ｌ、７～２２Ｕ／Ｌ、８～２２Ｕ／Ｌ、９～２２Ｕ／Ｌ、１０～２２Ｕ／Ｌ、１１～２２Ｕ／Ｌ、１２～２２Ｕ／Ｌ、１３～２２Ｕ／Ｌ、１４～２２Ｕ／Ｌ、１５～２２Ｕ／Ｌ、１６～２２Ｕ／Ｌ、１７～２２Ｕ／Ｌ、１８～２２Ｕ／Ｌ、１９～２２Ｕ／Ｌ、２０～２２Ｕ／Ｌ、及び２１～２２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0455】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児男子であり、患者のＧＧＴレベルが３Ｕ／Ｌ未満（例えば、２Ｕ／Ｌ及び１Ｕ／Ｌ）である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0456】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児男子であり、患者のＧＧＴレベルが２２Ｕ／Ｌより大きい（例えば、２３Ｕ／Ｌ、２４Ｕ／Ｌ、２５Ｕ／Ｌ、２６Ｕ／Ｌ、２７Ｕ／Ｌ、２８Ｕ／Ｌ、２９Ｕ／Ｌ、３０Ｕ／Ｌ、３５Ｕ／Ｌ、４０Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0457】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児女子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１５～１３２Ｕ／Ｌ（例えば、１５～１３２Ｕ／Ｌ、１６～１３２Ｕ／Ｌ、１７～１３２Ｕ／Ｌ、１８～１３２Ｕ／Ｌ、１９～１３２Ｕ／Ｌ、２０～１３２Ｕ／Ｌ、２５～１３２Ｕ／Ｌ、３０～１３２Ｕ／Ｌ、４０～１３２Ｕ／Ｌ、５０～１３２Ｕ／Ｌ、６０～１３２Ｕ／Ｌ、７０～１３２Ｕ／Ｌ、８０～１３２Ｕ／Ｌ、９０～１３２Ｕ／Ｌ、１００～１３２Ｕ／Ｌ、１１０～１３２Ｕ／Ｌ、１２０～１３２Ｕ／Ｌ、１３０～１３２Ｕ／Ｌ、及び１３１～１３２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0458】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児女子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１５Ｕ／Ｌ未満（例えば、１４Ｕ／Ｌ、１３Ｕ／Ｌ、１２Ｕ／Ｌ、１１Ｕ／Ｌ、１０Ｕ／Ｌ、９Ｕ／Ｌ、８Ｕ／Ｌ、７Ｕ／Ｌ、６Ｕ／Ｌ、５Ｕ／Ｌ、４Ｕ／Ｌ、３Ｕ／Ｌ、２Ｕ／Ｌ、または１Ｕ／Ｌ）である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0459】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児女子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１３２Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、１３３Ｕ／Ｌ、１３４Ｕ／Ｌ、１３５Ｕ／Ｌ、１３６Ｕ／Ｌ、１３７Ｕ／Ｌ、１３８Ｕ／Ｌ、１３９Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１４５Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0460】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児女子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１～３９Ｕ／Ｌ（例えば、２～３９Ｕ／Ｌ、３～３９Ｕ／Ｌ、４～３９Ｕ／Ｌ、５～３９Ｕ／Ｌ、６～３９Ｕ／Ｌ、７～３９Ｕ／Ｌ、８～３９Ｕ／Ｌ、９～３９Ｕ／Ｌ、１０～３９Ｕ／Ｌ、１１～３９Ｕ／Ｌ、１２～３９Ｕ／Ｌ、１３～３９Ｕ／Ｌ、１４～３９Ｕ／Ｌ、１５～３９Ｕ／Ｌ、１６～３９Ｕ／Ｌ、１７～３９Ｕ／Ｌ、１８～３９Ｕ／Ｌ、１９～３９Ｕ／Ｌ、２０～３９Ｕ／Ｌ、２１～３９Ｕ／Ｌ、２２～３９Ｕ／Ｌ、２３～３９Ｕ／Ｌ、２４～３９Ｕ／Ｌ、２５～３９Ｕ／Ｌ、２６～３９Ｕ／Ｌ、２７～３９Ｕ／Ｌ、２８～３９Ｕ／Ｌ、２９～３９Ｕ／Ｌ、３０～３９Ｕ／Ｌ、３１～３９Ｕ／Ｌ、３２～３９Ｕ／Ｌ、３３～３９Ｕ／Ｌ、３４～３９Ｕ／Ｌ、３５～３９Ｕ／Ｌ、３６～３９Ｕ／Ｌ、３７～３９Ｕ／Ｌ、または３８～３９Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0461】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児女子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが３９Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、４０Ｕ／Ｌ、４１Ｕ／Ｌ、４２Ｕ／Ｌ、４３Ｕ／Ｌ、４４Ｕ／Ｌ、４５Ｕ／Ｌ、４６Ｕ／Ｌ、４７Ｕ／Ｌ、４８Ｕ／Ｌ、４９Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0462】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児女子であり、患者のＧＧＴレベルが約３～２２Ｕ／Ｌ（例えば、約３～２２Ｕ／Ｌ、４～２２Ｕ／Ｌ、５～２２Ｕ／Ｌ、６～２２Ｕ／Ｌ、７～２２Ｕ／Ｌ、８～２２Ｕ／Ｌ、９～２２Ｕ／Ｌ、１０～２２Ｕ／Ｌ、１１～２２Ｕ／Ｌ、１２～２２Ｕ／Ｌ、１３～２２Ｕ／Ｌ、１４～２２Ｕ／Ｌ、１５～２２Ｕ／Ｌ、１６～２２Ｕ／Ｌ、１７～２２Ｕ／Ｌ、１８～２２Ｕ／Ｌ、１９～２２Ｕ／Ｌ、２０～２２Ｕ／Ｌ、及び２１～２２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0463】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児女子であり、患者のＧＧＴレベルが３Ｕ／Ｌ未満（例えば、２Ｕ／Ｌ及び１Ｕ／Ｌ）である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0464】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児女子であり、患者のＧＧＴレベルが２２Ｕ／Ｌより大きい（例えば、２３Ｕ／Ｌ、２４Ｕ／Ｌ、２５Ｕ／Ｌ、２６Ｕ／Ｌ、２７Ｕ／Ｌ、２８Ｕ／Ｌ、２９Ｕ／Ｌ、３０Ｕ／Ｌ、３５Ｕ／Ｌ、４０Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0465】

ＩＩａｉｉ．アルカリホスファターゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＰレベルを測定することによってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＰレベルを測定することによってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0466】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＰレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＳＰレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0467】

いくつかの実施形態において、患者のＡＳＰレベルが約５０～３００Ｕ／Ｌ（例えば、約５１～３００Ｕ／Ｌ、約５２～Ｕ／Ｌ、約５３～３００Ｕ／Ｌ、約５４～３００Ｕ／Ｌ、約５５～３００Ｕ／Ｌ、約５６～３００Ｕ／Ｌ、約５７～３００Ｕ／Ｌ、約５８～３００Ｕ／Ｌ、約５９～３００Ｕ／Ｌ、約６０～３００Ｕ／Ｌ、約６５～３００Ｕ／Ｌ、約７０～３００Ｕ／Ｌ、約８０～３００Ｕ／Ｌ、約９０～３００Ｕ／Ｌ、約１００～３００Ｕ／Ｌ、約１２５～３００Ｕ／Ｌ、約１５０～３００Ｕ／Ｌ、約１７５～３００Ｕ／Ｌ、約２００～３００Ｕ／Ｌ、約２２５～３００Ｕ／Ｌ、約２５０～３００Ｕ／Ｌ、または約２７５～３００Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0468】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＰレベルが５０Ｕ／Ｌ未満（例えば、５０Ｕ／Ｌ、４９Ｕ／Ｌ、４８Ｕ／Ｌ、４７Ｕ／Ｌ、４６Ｕ／Ｌ、４５Ｕ／Ｌ、４４Ｕ／Ｌ、４３Ｕ／Ｌ、４２Ｕ／Ｌ、４１Ｕ／Ｌ、４０Ｕ／Ｌ、３９Ｕ／Ｌ、３８Ｕ／Ｌ、３７Ｕ／Ｌ、３６Ｕ／Ｌ、３５Ｕ／Ｌ、３４Ｕ／Ｌ、３３Ｕ／Ｌ、３２Ｕ／Ｌ、３１Ｕ／Ｌ、３０Ｕ／Ｌ、２９Ｕ／Ｌ、２８Ｕ／Ｌ、２７Ｕ／Ｌ、２６Ｕ／Ｌ、２５Ｕ／Ｌ、２４Ｕ／Ｌ、２３Ｕ／Ｌ、２２Ｕ／Ｌ、２１Ｕ／Ｌ、２０Ｕ／Ｌ、１９Ｕ／Ｌ、１８Ｕ／Ｌ、１７Ｕ／Ｌ、１６Ｕ／Ｌ、１５Ｕ／Ｌ、１４Ｕ／Ｌ、１３Ｕ／Ｌ、１２Ｕ／Ｌ、１１Ｕ／Ｌ、１０Ｕ／Ｌ、９Ｕ／Ｌ、８Ｕ／Ｌ、７Ｕ／Ｌ、６Ｕ／Ｌ、５Ｕ／Ｌ、４Ｕ／Ｌ、３Ｕ／Ｌ、２Ｕ／Ｌ、及び１Ｕ／Ｌ）である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0469】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＰレベルが３００Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、３００Ｕ／Ｌ、３０１Ｕ／Ｌ、３０２Ｕ／Ｌ、３０３Ｕ／Ｌ、３０４Ｕ／Ｌ、３０５Ｕ／Ｌ、３０６Ｕ／Ｌ、３０７Ｕ／Ｌ、３０８Ｕ／Ｌ、３０９Ｕ／Ｌ、３１０Ｕ／Ｌ、３１１Ｕ／Ｌ、３１２Ｕ／Ｌ、３１３Ｕ／Ｌ、３１４Ｕ／Ｌ、３１５Ｕ／Ｌ、３１６Ｕ／Ｌ、３１７Ｕ／Ｌ、３１８Ｕ／Ｌ、３１９Ｕ／Ｌ、３２０Ｕ／Ｌ、３２１Ｕ／Ｌ、３２２Ｕ／Ｌ、３２３Ｕ／Ｌ、３２４Ｕ／Ｌ、３２５Ｕ／Ｌ、３３０Ｕ／Ｌ、３４０Ｕ／Ｌ、３５０Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0470】

ＩＩａｉｉｉ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0471】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＳＴレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0472】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0473】

ＩＩａｉｖ．アラニンアミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0474】

いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＬＴレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0475】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＬＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0476】

高ビリルビン血症の発生について患者をモニタリングするために推奨される臨床パラメーター
ビリルビン検査
いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生について、ビリルビン検査によりモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされ、患者が高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、高ビリルビン血症の発生についてビリルビン検査によりモニタリングされ、患者が高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示している場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0477】

いくつかの実施形態において、患者は、患者が標準より大きいビリルビンレベルを示す場合、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0478】

いくつかの実施形態において、患者は、患者の総ビリルビンレベルが１．２ｍｇ／ｄＬより大きい場合（例えば、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、及び１００ｍｇ／ｄＬ）、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0479】

いくつかの実施形態において、患者は、患者の直接ビリルビンレベルが０．２ｍｇ／ｄＬより大きい場合（例えば、０．２ｍｇ／ｄＬ、０．３ｍｇ／ｄＬ、０．４ｍｇ／ｄＬ、０．５ｍｇ／ｄＬ、０．６ｍｇ／ｄＬ、０．７ｍｇ／ｄＬ、０．８ｍｇ／ｄＬ、０．９ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、及び１００ｍｇ／ｄＬ）、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0480】

いくつかの実施形態において、患者は、ビリルビン検査において、患者が１ｍｇ／ｄＬより大きい（例えば、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、または１００ｍｇ／ｄＬより大きい）ビリルビンレベルを示す場合、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0481】

患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその症状を示していることを決定するために推奨される臨床パラメーター
いくつかの実施形態において、患者は、患者の血清胆汁酸検査及び／または血液検査（例えば、ＬＦＴ）のうちの１つ以上のパラメーター（例えば、総胆汁酸レベル、ＧＧＴレベル、ＡＳＰレベル、ＡＳＴレベル、及びＡＬＴレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きいか小さいかを決定することによって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることが決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0482】

いくつかの実施形態において、患者は、患者の血液検査（例えば、ビリルビン検査）のうちの１つ以上のパラメーター（例えば、ビリルビンレベル）が本明細書に記載される標準より大きいことを決定することによって、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることが決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0483】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者の胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸）のレベルのうちの１つ以上が標準より大きい場合、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0484】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＬＦＴのパラメーター（例えば、ＡＳＰレベルまたはＡＳＴレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0485】

Ｉ．血清胆汁酸検査
いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者の胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸）のレベルのうちの１つ以上が標準より大きい場合、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0486】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のコール酸レベルが５ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0487】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のコール酸レベルが５ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0488】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のケノデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0489】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のケノデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0490】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0491】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のデオキシコール酸レベルが６ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0492】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のウルソデオキシコール酸レベルが２ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、２ｎｍｏｌ／ｍＬ、３ｎｍｏｌ／ｍＬ、４ｎｍｏｌ／ｍＬ、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0493】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定された患者のウルソデオキシコール酸レベルが５ｎｍｏｌ／ｍＬより大きい場合（例えば、２ｎｍｏｌ／ｍＬ、３ｎｍｏｌ／ｍＬ、４ｎｍｏｌ／ｍＬ、５ｎｍｏｌ／ｍＬ、６ｎｍｏｌ／ｍＬ、７ｎｍｏｌ／ｍＬ、８ｍｏｌ／ｍＬ、９ｎｍｏｌ／ｍＬ、１０ｎｍｏｌ／ｍＬ、１５ｎｍｏｌ／ｍＬ、２０ｎｍｏｌ／ｍＬ、３０ｎｍｏｌ／ｍＬ、４０ｎｍｏｌ／ｍＬ、５０ｎｍｏｌ／ｍＬ、６０ｎｍｏｌ／ｍＬ、７０ｎｍｏｌ／ｍＬ、８０ｎｍｏｌ／ｍＬ、９０ｎｍｏｌ／ｍＬ、及び１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0494】

ＩＩ．肝機能検査
いくつかの実施形態において、患者は、患者のＬＦＴのパラメーター（例えば、ＡＳＰレベルまたはＡＳＴレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0495】

ＩＩａ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＳＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＳＴレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0496】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0497】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0498】

ＩＩｂ．アラニンアミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の発生について、ＬＦＴで患者のＡＬＴレベルを測定することによってモニタリングされ、患者のＡＬＴレベルが標準より大きい場合、患者は、胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0499】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＬＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される。

【0500】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＬＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0501】

患者が胆汁うっ滞またはその症状を示していることを決定するために推奨される臨床パラメーター
Ｉ．血清胆汁酸検査
いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定したときに、患者が標準より大きい胆汁酸レベルを示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0502】

いくつかの実施形態において、患者は、血清胆汁酸検査で測定決定された患者の総胆汁酸レベルが１４μｍｏｌ／Ｌより大きい場合（例えば、１５μｍｏｌ／Ｌ、１６μｍｏｌ／Ｌ、１７μｍｏｌ／Ｌ、１８μｍｏｌ／Ｌ、１９μｍｏｌ／Ｌ、２０μｍｏｌ／Ｌ、２１μｍｏｌ／Ｌ、２２μｍｏｌ／Ｌ、２３μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌ、２５μｍｏｌ／Ｌ、２６μｍｏｌ／Ｌ、２７μｍｏｌ／Ｌ、２８μｍｏｌ／Ｌ、２９μｍｏｌ／Ｌ、３０μｍｏｌ／Ｌ、３１μｍｏｌ／Ｌ、３２μｍｏｌ／Ｌ、３３μｍｏｌ／Ｌ、３４μｍｏｌ／Ｌ、３５μｍｏｌ／Ｌ、３６μｍｏｌ／Ｌ、３７μｍｏｌ／Ｌ、３８μｍｏｌ／Ｌ、３９μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、４１μｍｏｌ／Ｌ、４２μｍｏｌ／Ｌ、４３μｍｏｌ／Ｌ、４４μｍｏｌ／Ｌ、４５μｍｏｌ／Ｌ、４６μｍｏｌ／Ｌ、４７μｍｏｌ／Ｌ、４８μｍｏｌ／Ｌ、４９μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ、５１μｍｏｌ／Ｌ、５２μｍｏｌ／Ｌ、５３μｍｏｌ／Ｌ、５４μｍｏｌ／Ｌ、５５μｍｏｌ／Ｌ、５６μｍｏｌ／Ｌ、５７μｍｏｌ／Ｌ、５８μｍｏｌ／Ｌ、５９μｍｏｌ／Ｌ、６０μｍｏｌ／Ｌ、６１μｍｏｌ／Ｌ、６２μｍｏｌ／Ｌ、６３μｍｏｌ／Ｌ、６４μｍｏｌ／Ｌ、６５μｍｏｌ／Ｌ、６６μｍｏｌ／Ｌ、６７μｍｏｌ／Ｌ、６８μｍｏｌ／Ｌ、６９μｍｏｌ／Ｌ、７０μｍｏｌ／Ｌ、７１μｍｏｌ／Ｌ、７２μｍｏｌ／Ｌ、７３μｍｏｌ／Ｌ、７４μｍｏｌ／Ｌ、７５μｍｏｌ／Ｌ、７６μｍｏｌ／Ｌ、７７μｍｏｌ／Ｌ、７８μｍｏｌ／Ｌ、７９μｍｏｌ／Ｌ、８０μｍｏｌ／Ｌ、８１μｍｏｌ／Ｌ、８２μｍｏｌ／Ｌ、８３μｍｏｌ／Ｌ、８４μｍｏｌ／Ｌ、８５μｍｏｌ／Ｌ、８６μｍｏｌ／Ｌ、８７μｍｏｌ／Ｌ、８８μｍｏｌ／Ｌ、８９μｍｏｌ／Ｌ、９０μｍｏｌ／Ｌ、９１μｍｏｌ／Ｌ、９２μｍｏｌ／Ｌ、９３μｍｏｌ／Ｌ、９４μｍｏｌ／Ｌ、９５μｍｏｌ／Ｌ、９６μｍｏｌ／Ｌ、９７μｍｏｌ／Ｌ、９８μｍｏｌ／Ｌ、９９μｍｏｌ／Ｌ、及び１００μｍｏｌ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0503】

ＩＩ．血液検査
いくつかの実施形態において、患者は、患者の血液検査（例えば、ＬＦＴまたはビリルビン検査）のうちの１つ以上のパラメーター（例えば、ＧＧＴレベル、ＡＳＰレベル、ＡＳＴレベル、ＡＬＴレベル、及びビリルビンレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0504】

ＩＩａ．肝機能検査
いくつかの実施形態において、患者は、患者のＬＦＴのうちの１つ以上のパラメーター（例えば、ＧＧＴレベル、ＡＳＰレベル、ＡＳＴレベル、及びＡＬＴレベル）が本明細書に記載される年齢調整標準より大きい場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0505】

ＩＩａｉ．ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、ＬＦＴで測定したときに、患者が年齢調整標準より大きいＧＧＴレベルを示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0506】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児（例えば、生後０～６ヶ月）、幼児（例えば、生後６～１２ヶ月）、または１～５歳の小児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後０～６ヶ月の新生児である。いくつかの実施形態において、患者は、生後６～１２ヶ月の幼児である。いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児である。

【0507】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１２～１２２Ｕ／Ｌ（例えば、１２～１２２Ｕ／Ｌ、１３～１２２Ｕ／Ｌ、１４～１２２Ｕ／Ｌ、１５～１２２Ｕ／Ｌ、１６～１２２Ｕ／Ｌ、１７～１２２Ｕ／Ｌ、１８～１２２Ｕ／Ｌ、１９～１２２Ｕ／Ｌ、２０～１２２Ｕ／Ｌ、２５～１２２Ｕ／Ｌ、３０～１２２Ｕ／Ｌ、４０～１２２Ｕ／Ｌ、５０～１２２Ｕ／Ｌ、６０～１２２Ｕ／Ｌ、７０～１２２Ｕ／Ｌ、８０～１２２Ｕ／Ｌ、９０～１２２Ｕ／Ｌ、１００～１２２Ｕ／Ｌ、１１０～１２２Ｕ／Ｌ、１２０～１２２Ｕ／Ｌ、または１２１～１２２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0508】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児男子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１２Ｕ／Ｌ未満（例えば、１１Ｕ／Ｌ、１０Ｕ／Ｌ、９Ｕ／Ｌ、８Ｕ／Ｌ、７Ｕ／Ｌ、６Ｕ／Ｌ、５Ｕ／Ｌ、４Ｕ／Ｌ、３Ｕ／Ｌ、２Ｕ／Ｌ、または１Ｕ／Ｌ）である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0509】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児男子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１２２Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、１２３Ｕ／Ｌ、１２４Ｕ／Ｌ、１２５Ｕ／Ｌ、１２６Ｕ／Ｌ、１２７Ｕ／Ｌ、１２８Ｕ／Ｌ、１２９Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１３５Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0510】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児男子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１～３９Ｕ／Ｌ（例えば、２～３９Ｕ／Ｌ、３～３９Ｕ／Ｌ、４～３９Ｕ／Ｌ、５～３９Ｕ／Ｌ、６～３９Ｕ／Ｌ、７～３９Ｕ／Ｌ、８～３９Ｕ／Ｌ、９～３９Ｕ／Ｌ、１０～３９Ｕ／Ｌ、１１～３９Ｕ／Ｌ、１２～３９Ｕ／Ｌ、１３～３９Ｕ／Ｌ、１４～３９Ｕ／Ｌ、１５～３９Ｕ／Ｌ、１６～３９Ｕ／Ｌ、１７～３９Ｕ／Ｌ、１８～３９Ｕ／Ｌ、１９～３９Ｕ／Ｌ、２０～３９Ｕ／Ｌ、２１～３９Ｕ／Ｌ、２２～３９Ｕ／Ｌ、２３～３９Ｕ／Ｌ、２４～３９Ｕ／Ｌ、２５～３９Ｕ／Ｌ、２６～３９Ｕ／Ｌ、２７～３９Ｕ／Ｌ、２８～３９Ｕ／Ｌ、２９～３９Ｕ／Ｌ、３０～３９Ｕ／Ｌ、３１～３９Ｕ／Ｌ、３２～３９Ｕ／Ｌ、３３～３９Ｕ／Ｌ、３４～３９Ｕ／Ｌ、３５～３９Ｕ／Ｌ、３６～３９Ｕ／Ｌ、３７～３９Ｕ／Ｌ、または３８～３９Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0511】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児男子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが３９Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、４０Ｕ／Ｌ、４１Ｕ／Ｌ、４２Ｕ／Ｌ、４３Ｕ／Ｌ、４４Ｕ／Ｌ、４５Ｕ／Ｌ、４６Ｕ／Ｌ、４７Ｕ／Ｌ、４８Ｕ／Ｌ、４９Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0512】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児男子であり、患者のＧＧＴレベルが約３～２２Ｕ／Ｌ（例えば、約３～２２Ｕ／Ｌ、４～２２Ｕ／Ｌ、５～２２Ｕ／Ｌ、６～２２Ｕ／Ｌ、７～２２Ｕ／Ｌ、８～２２Ｕ／Ｌ、９～２２Ｕ／Ｌ、１０～２２Ｕ／Ｌ、１１～２２Ｕ／Ｌ、１２～２２Ｕ／Ｌ、１３～２２Ｕ／Ｌ、１４～２２Ｕ／Ｌ、１５～２２Ｕ／Ｌ、１６～２２Ｕ／Ｌ、１７～２２Ｕ／Ｌ、１８～２２Ｕ／Ｌ、１９～２２Ｕ／Ｌ、２０～２２Ｕ／Ｌ、及び２１～２２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0513】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児男子であり、患者のＧＧＴレベルが約３Ｕ／Ｌ未満（例えば、２Ｕ／Ｌ及び１Ｕ／Ｌ）である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0514】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児男子であり、患者のＧＧＴレベルが２２Ｕ／Ｌより大きい（例えば、２３Ｕ／Ｌ、２４Ｕ／Ｌ、２５Ｕ／Ｌ、２６Ｕ／Ｌ、２７Ｕ／Ｌ、２８Ｕ／Ｌ、２９Ｕ／Ｌ、３０Ｕ／Ｌ、３５Ｕ／Ｌ、４０Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0515】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児女子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１５～１３２Ｕ／Ｌ（例えば、１５～１３２Ｕ／Ｌ、１６～１３２Ｕ／Ｌ、１７～１３２Ｕ／Ｌ、１８～１３２Ｕ／Ｌ、１９～１３２Ｕ／Ｌ、２０～１３２Ｕ／Ｌ、２５～１３２Ｕ／Ｌ、３０～１３２Ｕ／Ｌ、４０～１３２Ｕ／Ｌ、５０～１３２Ｕ／Ｌ、６０～１３２Ｕ／Ｌ、７０～１３２Ｕ／Ｌ、８０～１３２Ｕ／Ｌ、９０～１３２Ｕ／Ｌ、１００～１３２Ｕ／Ｌ、１１０～１３２Ｕ／Ｌ、１２０～１３２Ｕ／Ｌ、１３０～１３２Ｕ／Ｌ、及び１３１～１３２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0516】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児女子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１５Ｕ／Ｌ未満（例えば、１４Ｕ／Ｌ、１３Ｕ／Ｌ、１２Ｕ／Ｌ、１１Ｕ／Ｌ、１０Ｕ／Ｌ、９Ｕ／Ｌ、８Ｕ／Ｌ、７Ｕ／Ｌ、６Ｕ／Ｌ、５Ｕ／Ｌ、４Ｕ／Ｌ、３Ｕ／Ｌ、２Ｕ／Ｌ、または１Ｕ／Ｌ）である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0517】

いくつかの実施形態において、患者は、新生児女子（例えば、生後０～６ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが１３２Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、１３３Ｕ／Ｌ、１３４Ｕ／Ｌ、１３５Ｕ／Ｌ、１３６Ｕ／Ｌ、１３７Ｕ／Ｌ、１３８Ｕ／Ｌ、１３９Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１４５Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0518】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児女子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが約１～３９Ｕ／Ｌ（例えば、２～３９Ｕ／Ｌ、３～３９Ｕ／Ｌ、４～３９Ｕ／Ｌ、５～３９Ｕ／Ｌ、６～３９Ｕ／Ｌ、７～３９Ｕ／Ｌ、８～３９Ｕ／Ｌ、９～３９Ｕ／Ｌ、１０～３９Ｕ／Ｌ、１１～３９Ｕ／Ｌ、１２～３９Ｕ／Ｌ、１３～３９Ｕ／Ｌ、１４～３９Ｕ／Ｌ、１５～３９Ｕ／Ｌ、１６～３９Ｕ／Ｌ、１７～３９Ｕ／Ｌ、１８～３９Ｕ／Ｌ、１９～３９Ｕ／Ｌ、２０～３９Ｕ／Ｌ、２１～３９Ｕ／Ｌ、２２～３９Ｕ／Ｌ、２３～３９Ｕ／Ｌ、２４～３９Ｕ／Ｌ、２５～３９Ｕ／Ｌ、２６～３９Ｕ／Ｌ、２７～３９Ｕ／Ｌ、２８～３９Ｕ／Ｌ、２９～３９Ｕ／Ｌ、３０～３９Ｕ／Ｌ、３１～３９Ｕ／Ｌ、３２～３９Ｕ／Ｌ、３３～３９Ｕ／Ｌ、３４～３９Ｕ／Ｌ、３５～３９Ｕ／Ｌ、３６～３９Ｕ／Ｌ、３７～３９Ｕ／Ｌ、または３８～３９Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0519】

いくつかの実施形態において、患者は、幼児女子（例えば、生後６～１２ヶ月）であり、患者のＧＧＴレベルが３９Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、４０Ｕ／Ｌ、４１Ｕ／Ｌ、４２Ｕ／Ｌ、４３Ｕ／Ｌ、４４Ｕ／Ｌ、４５Ｕ／Ｌ、４６Ｕ／Ｌ、４７Ｕ／Ｌ、４８Ｕ／Ｌ、４９Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0520】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児女子であり、患者のＧＧＴレベルが約３～２２Ｕ／Ｌ（例えば、約３～２２Ｕ／Ｌ、４～２２Ｕ／Ｌ、５～２２Ｕ／Ｌ、６～２２Ｕ／Ｌ、７～２２Ｕ／Ｌ、８～２２Ｕ／Ｌ、９～２２Ｕ／Ｌ、１０～２２Ｕ／Ｌ、１１～２２Ｕ／Ｌ、１２～２２Ｕ／Ｌ、１３～２２Ｕ／Ｌ、１４～２２Ｕ／Ｌ、１５～２２Ｕ／Ｌ、１６～２２Ｕ／Ｌ、１７～２２Ｕ／Ｌ、１８～２２Ｕ／Ｌ、１９～２２Ｕ／Ｌ、２０～２２Ｕ／Ｌ、及び２１～２２Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0521】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児女子であり、患者のＧＧＴレベルが約３Ｕ／Ｌ未満（例えば、２Ｕ／Ｌ及び１Ｕ／Ｌ）である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0522】

いくつかの実施形態において、患者は、１～５歳の小児女子であり、患者のＧＧＴレベルが２２Ｕ／Ｌより大きい（例えば、２３Ｕ／Ｌ、２４Ｕ／Ｌ、２５Ｕ／Ｌ、２６Ｕ／Ｌ、２７Ｕ／Ｌ、２８Ｕ／Ｌ、２９Ｕ／Ｌ、３０Ｕ／Ｌ、３５Ｕ／Ｌ、４０Ｕ／Ｌ、５０Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、１６０Ｕ／Ｌ、１７０Ｕ／Ｌ、１８０Ｕ／Ｌ、１９０Ｕ／Ｌ、及び２００Ｕ／Ｌ）場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0523】

ＩＩａｉｉ．アルカリホスファターゼ
いくつかの実施形態において、患者は、ＬＦＴで測定したときに、患者が標準より大きいＡＳＰレベルを示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0524】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＰレベルが約５０～３００Ｕ／Ｌ（例えば、約５１～３００Ｕ／Ｌ、約５２～Ｕ／Ｌ、約５３～３００Ｕ／Ｌ、約５４～３００Ｕ／Ｌ、約５５～３００Ｕ／Ｌ、約５６～３００Ｕ／Ｌ、約５７～３００Ｕ／Ｌ、約５８～３００Ｕ／Ｌ、約５９～３００Ｕ／Ｌ、約６０～３００Ｕ／Ｌ、約６５～３００Ｕ／Ｌ、約７０～３００Ｕ／Ｌ、約８０～３００Ｕ／Ｌ、約９０～３００Ｕ／Ｌ、約１００～３００Ｕ／Ｌ、約１２５～３００Ｕ／Ｌ、約１５０～３００Ｕ／Ｌ、約１７５～３００Ｕ／Ｌ、約２００～３００Ｕ／Ｌ、約２２５～３００Ｕ／Ｌ、約２５０～３００Ｕ／Ｌ、または約２７５～３００Ｕ／Ｌ）の正常範囲外である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0525】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＳＰレベルが約５０Ｕ／Ｌ未満（例えば、５０Ｕ／Ｌ、４９Ｕ／Ｌ、４８Ｕ／Ｌ、４７Ｕ／Ｌ、４６Ｕ／Ｌ、４５Ｕ／Ｌ、４４Ｕ／Ｌ、４３Ｕ／Ｌ、４２Ｕ／Ｌ、４１Ｕ／Ｌ、４０Ｕ／Ｌ、３９Ｕ／Ｌ、３８Ｕ／Ｌ、３７Ｕ／Ｌ、３６Ｕ／Ｌ、３５Ｕ／Ｌ、３４Ｕ／Ｌ、３３Ｕ／Ｌ、３２Ｕ／Ｌ、３１Ｕ／Ｌ、３０Ｕ／Ｌ、２９Ｕ／Ｌ、２８Ｕ／Ｌ、２７Ｕ／Ｌ、２６Ｕ／Ｌ、２５Ｕ／Ｌ、２４Ｕ／Ｌ、２３Ｕ／Ｌ、２２Ｕ／Ｌ、２１Ｕ／Ｌ、２０Ｕ／Ｌ、１９Ｕ／Ｌ、１８Ｕ／Ｌ、１７Ｕ／Ｌ、１６Ｕ／Ｌ、１５Ｕ／Ｌ、１４Ｕ／Ｌ、１３Ｕ／Ｌ、１２Ｕ／Ｌ、１１Ｕ／Ｌ、１０Ｕ／Ｌ、９Ｕ／Ｌ、８Ｕ／Ｌ、７Ｕ／Ｌ、６Ｕ／Ｌ、５Ｕ／Ｌ、４Ｕ／Ｌ、３Ｕ／Ｌ、２Ｕ／Ｌ、及び１Ｕ／Ｌ）である場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0526】

いくつかの実施形態において、患者のＡＳＰレベルが３００Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、３００Ｕ／Ｌ、３０１Ｕ／Ｌ、３０２Ｕ／Ｌ、３０３Ｕ／Ｌ、３０４Ｕ／Ｌ、３０５Ｕ／Ｌ、３０６Ｕ／Ｌ、３０７Ｕ／Ｌ、３０８Ｕ／Ｌ、３０９Ｕ／Ｌ、３１０Ｕ／Ｌ、３１１Ｕ／Ｌ、３１２Ｕ／Ｌ、３１３Ｕ／Ｌ、３１４Ｕ／Ｌ、３１５Ｕ／Ｌ、３１６Ｕ／Ｌ、３１７Ｕ／Ｌ、３１８Ｕ／Ｌ、３１９Ｕ／Ｌ、３２０Ｕ／Ｌ、３２１Ｕ／Ｌ、３２２Ｕ／Ｌ、３２３Ｕ／Ｌ、３２４Ｕ／Ｌ、３２５Ｕ／Ｌ、３３０Ｕ／Ｌ、３４０Ｕ／Ｌ、３５０Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0527】

ＩＩａｉｉｉ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、ＬＦＴで測定したときに、患者が標準より大きいＡＳＴレベルを示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0528】

いくつかの実施形態において、患者のＡＳＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0529】

ＩＩａｉｖ．アラニンアミノトランスフェラーゼ
いくつかの実施形態において、患者は、ＬＦＴで測定したときに、患者が標準より大きいＡＬＴレベルを示す場合、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0530】

いくつかの実施形態において、患者は、患者のＡＬＴレベルが５０Ｕ／Ｌより大きい場合（例えば、５１Ｕ／Ｌ、５２Ｕ／Ｌ、５３Ｕ／Ｌ、５４Ｕ／Ｌ、５５Ｕ／Ｌ、５６Ｕ／Ｌ、５７Ｕ／Ｌ、５８Ｕ／Ｌ、５９Ｕ／Ｌ、６０Ｕ／Ｌ、６１Ｕ／Ｌ、６２Ｕ／Ｌ、６３Ｕ／Ｌ、６４Ｕ／Ｌ、６５Ｕ／Ｌ、６６Ｕ／Ｌ、６７Ｕ／Ｌ、６８Ｕ／Ｌ、６９Ｕ／Ｌ、７０Ｕ／Ｌ、７５Ｕ／Ｌ、８０Ｕ／Ｌ、８５Ｕ／Ｌ、９０Ｕ／Ｌ、１００Ｕ／Ｌ、１１０Ｕ／Ｌ、１２０Ｕ／Ｌ、１３０Ｕ／Ｌ、１４０Ｕ／Ｌ、１５０Ｕ／Ｌ、２００Ｕ／Ｌ、３００Ｕ／Ｌ、４００Ｕ／Ｌ、及び５００Ｕ／Ｌ）、胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0531】

患者が高ビリルビン血症またはその症状を示していることを決定するために推奨される臨床パラメーター
ビリルビン検査
いくつかの実施形態において、患者は、血液検査（例えば、ビリルビン検査）で測定したときに、患者が標準より大きいビリルビンレベルを示す場合、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0532】

いくつかの実施形態において、患者は、患者の総ビリルビンレベルが１．２ｍｇ／ｄＬより大きい場合（例えば、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、及び１００ｍｇ／ｄＬ）、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0533】

いくつかの実施形態において、患者は、患者の直接ビリルビンレベルが０．２ｍｇ／ｄＬより大きい場合（例えば、０．２ｍｇ／ｄＬ、０．３ｍｇ／ｄＬ、０．４ｍｇ／ｄＬ、０．５ｍｇ／ｄＬ、０．６ｍｇ／ｄＬ、０．７ｍｇ／ｄＬ、０．８ｍｇ／ｄＬ、０．９ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、及び１００ｍｇ／ｄＬ）、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【0534】

いくつかの実施形態において、患者は、ビリルビン検査において、患者が１ｍｇ／ｄＬより大きい（例えば、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、または１００ｍｇ／ｄＬより大きい）ビリルビンレベルを示す場合、高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、抗胆汁うっ滞剤が投与される。

【実施例】

【0535】

以下の実施例は、本明細書に記載される組成物及び方法をどのように使用し、評価し得るかについての説明を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋な例示であることが意図されるものであり、本発明者らが発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。

【0536】

実施例１．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ発現性肝胆道系障害及び胆汁うっ滞性症候群の予防としてのウルソディオール
本試験の目的は、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）を有する５歳以下のヒト患者における、投与後５年までの期間のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの潜在的な有害事象を調べることであった。

【0537】

材料及び方法
３０名の患者が試験に登録された。ＸＬＭＴＭを有する５歳以下の２３名の患者にｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ（図１）を１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（ｎ＝６）または３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（ｎ＝１７）の用量で投与した。７名の対照を無治療とした。

【0538】

患者の全般的な健康状態；詳細な臨床観察、機能改善、及び治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）について、２７．９ヶ月まで毎日モニタリングした。

【0539】

各群及びモニタリングの期間の概要を表２に示す。

【0540】

【表2】

【0541】

結果
本試験で投与を受けた２３名の対象全員が、有害事象（ＡＥ）と定義されるｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与後に生じたＴＥＡＥを経験した。試験期間中に無治療対照群から報告されたＡＥは、比較として含めた。表３は、２名以上の対象で報告された最も頻度の高いＴＥＡＥを示す。２名以上の対象で発生したグレード３以上の重症度のＴＥＡＥには、高ビリルビン血症／血中ビリルビンの増加（ｎ＝４）、胆汁うっ滞（ｎ＝２）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加（ｎ＝２）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加（ｎ＝２）、及びガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の増加（ｎ＝２）が含まれた。グレード１のＴＥＡＥは、軽症；症状がないまたは軽度の症状がある；臨床所見または検査所見のみ；治療を要さないものと定義された。グレード２のＴＥＡＥは、中等症；最小限、局所的または非侵襲的治療を要するものと定義された。グレード３のＴＥＡＥは、重症または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない；入院または入院期間の延長を要する；活動不能／動作不能と定義された。グレード４のＴＥＡＥは、生命を脅かす；緊急処置を要とするものと定義され、グレード５のＴＥＡＥは、ＡＥによる死亡と定義された。

【0542】

【表3】

【0543】

試験に参加した試験責任医師がｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに関連する可能性があり得るまたはおそらく関連するとみなしたＴＥＡＥの概要を表４に提供する。

【0544】

なかでも、１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで治療された対象において多く報告された関連ＴＥＡＥには、対象５名（８３．３％）で生じたアミノトランスフェラーゼの上昇（ＡＬＴの増加、ＡＳＴの増加、トランスアミナーゼの増加、肝機能検査異常、及び肝機能の異常を含む）、及び対象２名（３３．３％）で生じた高ビリルビン血症（血中ビリルビンの増加を含む）が含まれた。１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルでは、いくつかのＴＥＡＥが報告された。なかでも、ＧＧＴの増加（グレード３）が１名、トランスアミナーゼの増加（グレード４）が１名、高ビリルビン血症（グレード３）が１名で生じた。

【0545】

なかでも、３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで治療された対象において多く報告された関連ＴＥＡＥには、対象８名（４７．１％）で生じたアミノトランスフェラーゼの上昇（ＡＬＴの増加、ＡＳＴの増加、トランスアミナーゼの増加、肝機能検査異常、及び肝酵素の増加を含む）、及び対象３名（１７．６％）で生じた高ビリルビン血症（血中ビリルビンの増加を含む）が含まれた。３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルでは、いくつかのＴＥＡＥが報告された。なかでも、グレード４のＴＥＡＥには、高ビリルビン血症１名；高ビリルビン血症１名；ＡＳＴの増加１名、ＡＬＴの増加１名、ＧＧＴの増加１名が含まれ、肝機能検査異常（グレード４）が１名で観察された。

【0546】

【表4】

【0547】

投与対象に生じた治療下で発現した全ＳＡＥの概要を表５に示す。

【0548】

対象９名における３０件の重度ＡＥ（ＳＡＥ）（１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで１名及び３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで８名）がｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに少なくとも関連する可能性があり得ると評価された。対象１０名における２５件の治療下で発現したＳＡＥは、試験責任医師により、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに関連しないと評価された。その大部分は、ＸＬＭＴＭ基礎疾患の合併症として知られている呼吸器系の問題であり、呼吸器系の感染症（例えば、肺炎または気道感染症；６名で１０件）が含まれた。

【0549】

本試験の参加中にｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの曝露を受けた対象に関する利用可能な全ての臨床安全性データを検討すると、高ビリルビン血症及び胆汁うっ滞の事象、ならびにＡＳＴ及びＡＬＴの上昇が、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに関連して特定されたリスクであることが決定された。

【0550】

【表5】

【0551】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで投与された対象８名がｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに少なくとも関連する可能性があり得るとみなされた２６件のＳＡＥを経験した。これらの２６件のＳＡＥのほとんどが重度の胆汁うっ滞性肝機能不全に関連すると考えられた。これらのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに関連するＳＡＥの全てについて、以下に簡単に説明する。

【0552】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで投与された対象５名が重篤な肝胆道系事象を伴う症例を経験した。胆汁うっ滞のＳＡＥが１名の対象で報告され、回復した。以下に簡単に説明する。

【0553】

６．８歳の対象（１１５－９００１）が、入院を要するグレード３の胆汁うっ滞のＳＡＥを経験した。対象の病歴には、胆汁うっ滞及び総ビリルビンの上昇が含まれていた。投与からおよそ５週間後、対象は、直接ビリルビンレベルの上昇（グレード２）を有し、ウルソディオールで治療すると、６週間後に回復した。投与からおよそ１１週間後、対象は、胆汁うっ滞を経験し、胆汁うっ滞が報告されてから９日後に対象を入院させることが決定された。胆汁うっ滞は、およそ１２週間後に回復した。胆汁うっ滞は、試験責任医師により、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ注入に関連する可能性があり得るとみなされた。対象のベースライン時における胆汁うっ滞の病歴は、基礎疾患が病因であることを裏付けている。注目すべき点は、わずかな黄疸を除けば、患者は他のいかなる疾病の徴候も示さなかったことである。

【0554】

結論
１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで、肝胆道系ＳＡＥは、観察されなかった。１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで、６名の対象うち２名で高ビリルビン血症の非重篤事象が報告された。

【0555】

３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで、重大な肝胆道系機能不全を表すＳＡＥが４名の対象で観察され、１名は死亡に至った。より詳細には、ビリルビンレベルの有意な上昇を報告した３名の対象において、胆汁うっ滞性肝機能障害により、２名の対象で敗血症の致命的なＡＥが生じ、３人目の対象では、推定上、致命的な胃腸出血が生じた。３名の対象にはそれぞれ高ビリルビン血症の病歴があった。胆汁うっ滞のＳＡＥを報告した４人目の対象は、治療前に胆汁うっ滞の病歴があり、わずかな黄疸以外に、臨床的に意義のある肝胆道系機能の変化は報告されなかった。高ビリルビン血症及び胆汁うっ滞のＳＡＥが３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで報告され、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの使用に関連して特定されたリスクであると思われる。

【0556】

ＸＬＭＴＭ患者におけるｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与前後の肝機能障害の性質に関する調査では、肝内胆汁うっ滞が中心的な特徴である可能性が高いことが示唆されている。高ビリルビン血症及び胆汁うっ滞は、この疾患の自然経過として報告されているが、その病態生理学はよく理解されていない（例えば、Ａｍｂｕｒｇｅｙ，Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，ｅｔ ａｌ．“Ａ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｍｙｏｔｕｂｕｌａｒ ｍｙｏｐａｔｈｙ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８９．１３（２０１７）：１３５５－１３６４；Ｈｅｒｍａｎ，Ｇａｉｌ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｍｙｏｔｕｂｕｌａｒ ｍｙｏｐａｔｈｙ．”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１３４．２（１９９９）：２０６－２１４参照）。自然経過試験において、３５名の対象が評価可能な肝検査データを有しており（最終的にスクリーニング不合格となった１名の対象を含む；残りの３４名の平均試験期間は１３ヶ月［範囲０．５～３２．９］）、大部分は、正常値上限（ＵＬＮ）範囲を上回る値を少なくとも１つ有していた（患者の８５．７％でＡＬＴレベル異常（３０／３５）、患者の６８．６％でＡＳＴレベル異常（２４／３５）、患者の５４．３％でＧＧＴレベル異常（１９／３５）、患者の３１．４％で総ビリルビン異常（１１／３５）、及び患者の２８．６％で直接ビリルビン異常（１０／３５）。本試験で１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇ及び３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受けた一部の対象では、ベースライン時に高ビリルビン血症または胆汁うっ滞と一致する病歴を有することが認められ、投与後に肝系ＳＡＥは報告されていない。ＸＬＭＴＭの基礎疾患は、本集団において、胆汁うっ滞及び高ビリルビン血症の事象に関与し得るが（例えば、Ｈｅｒｍａｎ，Ｇａｉｌ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｍｙｏｔｕｂｕｌａｒ ｍｙｏｐａｔｈｙ．”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１３４．２（１９９９）：２０６－２１４参照）、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、これまでに観察された胆汁うっ滞及び高ビリルビン血症の事象に関与していると考えられる。したがって、胆汁うっ滞及び高ビリルビン血症は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃについて特定されたリスクであり、本明細書に記載されるように、本発明は、肝胆道系の変化をモニタリングするために、肝胆道系評価に関する定期的なモニタリング評価を確立した。

【0557】

胆汁うっ滞及び高ビリルビン血症は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに関連して特定されたリスクであると思われる。したがって、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受けた対象には、胆汁うっ滞性症候群の可能性に対する予防として、ウルソディオールが推奨される。ウルソディオール（ウルソデオキシコール酸）は、経腸的に投与される親水性胆汁酸であり、胆汁内の疎水性胆汁酸の含有量を減少させることができる。親水性胆汁酸は、一般に、肝細胞に対して無毒であるが、疎水性胆汁酸は、直接接触すると、同細胞に対して毒性であることがあり、ウルソディオールは、進行性家族内肝内胆汁うっ滞などの重度の胆汁うっ滞性症候群の治療に使用されてきた（例えば、Ｂａｌｉｓｔｒｅｒｉ．“Ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ．”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２４．５（１９９７）：５７３－５８９；Ｓｔｒａｕｓｓ，ｅｔ ａｌ．“Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｋｅｒｎｉｃｔｅｒｕｓ ｉｎ ２０ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １６５．５（２００６）：３０６－３１９；Ｓｕｓｋｉｎｄ，ｅｔ ａｌ．“Ａ ｃｈｉｌｄ ｗｉｔｈ Ｋａｂｕｋｉ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｒｓｏｄｉｏｌ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｒｙａｍｉｎｅ．”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．４３．４（２００６）：５４２－５４４参照）。この処置は、他の特定の肝内胆汁うっ滞性障害において、血清胆汁酸のレベル上昇による毒性作用を低下させる能力が実証されている。例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃによる治療後に一過性の高ビリルビン血症が観察されているが、ウルソディオールでの治療に応答する場合もある。

【0558】

ウルソディオールに対して治療抵抗性である進行性高ビリルビン血症の場合には、経鼻胆道ドレナージ（ＮＢＤ）などの追加措置が検討され得る。

【0559】

実施例２．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ投与後のビリルビン検査の推移
本縦断的試験の目的は、ＸＬＭＴＭを有する５歳以下のヒト患者における、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与後４８週間の総ビリルビン値及び直接ビリルビン値のレベルを調べることであった。

【0560】

材料及び方法は、実施例１に記載されている。

【0561】

結果
３５名の対象が、少なくとも１つ評価可能な総ビリルビン及び直接ビリルビンの測定値を有した。

【0562】

図２は、本試験における１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇまたは３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃに帰属させた、総ビリルビンまたは直接ビリルビンレベルがＵＬＮに対して倍率差を有する患者の観察数の箱ひげ図である。総ビリルビンに関して、１１名の対象（３１．４％）がＵＬＮを上回る少なくとも１つの結果を有し、５名の対象（１４．３％）が２×ＵＬＮ以上である少なくとも１つの結果を有し、３名の対象（８．６％）が３×ＵＬＮ以上である少なくとも１つの値を有し、２名の対象（５．７％）が５×ＵＬＮ以上である少なくとも１つの値を有した。総ビリルビンレベルが少なくとも１回上昇した１１名の対象のうち、８名（７３％）はまた、他の時点で正常値を示した。

【0563】

直接ビリルビンに関して、１０名の対象（２８．６％）がＵＬＮを上回る少なくとも１つの結果を有し、５名の対象（１４．３％）が２×ＵＬＮ以上である少なくとも１つの結果を有し、５名の対象（１４．３％）が３×ＵＬＮ以上である少なくとも１つの値を有し、２名の対象（５．７％）が５×ＵＬＮ以上である少なくとも１つの値を有した。直接ビリルビンレベルが少なくとも１回上昇した１０名の対象のうち、７名（７０％）はまた、他の時点で正常値を示した。

【0564】

図３は、同じ総ビリルビンデータの４８週間にわたるＬＯＥＳＳ回帰プロットである。

【0565】

結論
まとめると、ＸＬＭＴＭを有する患者では、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与後に、総高ビリルビン血症の上昇が観察された。ベースラインからの絶対値の上昇は、１．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルと比較して３．０×１０^１４ｖｇ／ｋｇの用量レベルで概ね高かった。

【0566】

実施例３．Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーに対する単回遺伝子置換療法Ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ Ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ（ＡＳＰＩＲＯ）：第１／２／３相国際共同無作為化非盲検試験の安全性及び有効性
本実施例は、ＭＴＭ１遺伝子の変異によって引き起こされ、重度の筋力低下を生じて早期の死亡をもたらす、生命を脅かす稀な先天性ミオパチーであるＸＬＭＴＭの患者に対する単回投与遺伝子置換療法であるｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの安全性及び有効性に関する第１／２／３相無作為化非盲検試験ＡＳＰＩＲＯ（ＮＣＴ０３１９９４６９）について記載する。

【0567】

序文
ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃは、筋特異的デスミンプロモーター及びエンハンサーの制御下で完全長ヒトＭＴＭ１相補鎖ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を骨格筋に送達するように設計されたＡＡＶ８ベクターである。ＸＬＭＴＭのマウス及びイヌモデルにおいて、マウスまたはイヌ型のＭＴＭ１ ｃＤＮＡをそれぞれ発現するＡＡＶベクターを単回投与すると、疾患表現型が逆転し、治療効果が持続した。ＡＳＰＩＲＯ臨床試験（ＮＣＴ０３１９９４６９）では、ＸＬＭＴＭの子どもにおける、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの２用量レベルでの単回注入の安全性及び有効性が評価された。

【0568】

材料及び方法
簡潔に述べると、ＡＳＰＩＲＯ無作為化非盲検試験（ＮＣＴ０３１９９４６９）について報告するものであり、この試験では、参加者を登録し、ヒトＭＴＭ１を送達するＡＡＶベクターであるｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの静脈内単回投与を行った。２０２１年１月の時点で、６名の参加者が１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの投与を、１７名が３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの投与を受け、これを１５名の無治療（対照）参加者と比較した。その後の試験段階では、７名の参加者が１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの投与を、１７名が３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの投与を受け、これを１４名の無治療（対照）参加者と比較した。有効性は、１日の人工呼吸器補助の時間、最大吸気圧（ＭＩＰ）、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｉｎｆａｎｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）運動機能スコア、及び運動発達マイルストーン評価（主にＢａｙｌｅｙ Ｓｃａｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＩＩＩ（Ｂａｙｌｅｙ ＩＩＩ）に基づいて、支えなしで座る、立つ、及び歩くなどの典型的な発達を評価する１０個の発達項目）により各参加者で評価される運動発達における、４８週目までのベースラインからの変化として評価した。

【0569】

更なる材料及び方法については、以下のセクションで詳述する。

【0570】

Ｉ．試験集団
ＡＳＰＩＲＯは、２０１７年に開始され、現在進行中の２つのパートからなる国際共同無作為化非盲検試験であり、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの静脈内単回投与を受ける群または遅延治療対照群に無作為に割り付けられた。パート１は、安全性及び用量漸増評価であった。パート２（進行中）は、パート１で特定された更なる試験のための用量を使用した検証的段階である。

【0571】

ＡＳＰＩＲＯに先立ち、３４名のＸＬＭＴＭ患者が前向き観察試験であるＩＮＣＥＰＴＵＳ（ＮＣＴ０２７０４２７３）に登録され、ＡＳＰＩＲＯでの治療有効性を評価するための臨床的に関係のあるエンドポイントの選択に役立てられた。遺伝学的にＸＬＭＴＭと確定診断され、機械的人工呼吸器補助（侵襲性または非侵襲性）を受けている４歳未満の男子をＩＮＣＥＰＴＵＳに登録し、最長３３ヶ月間、追跡した。

【0572】

ＡＳＰＩＲＯでは、参加者は、遺伝学的にＸＬＭＴＭと確定された５歳未満の男子（平均年齢：２０．４ヶ月［範囲９．５、４９．７］）であり、人工呼吸器補助を必要とし、臨床的に重大な基礎肝疾患（アラニンアミノトランスフェラーゼもしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼがＵＬＮの＞５ｘ、または画像診断による肝紫斑病）を有さない者であった。副次的有効性エンドポイントである運動発達を、２３名のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ治療参加者（ｎ＝６、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの低用量；ｎ＝１７、３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの高用量）において評価し、１５名の無治療対照（ＩＮＣＥＰＴＵＳ、ＮＣＴ０２７０４２７３の１２名の参加者を含む）と比較した。具体的には、無治療対照参加者（ｎ＝１５）には、ＩＮＣＥＰＴＵＳに登録されたが、ＡＳＰＩＲＯに移行しなかった参加者（ｎ＝１２）と、ＩＮＣＥＰＴＵＳへの参加有無を問わずＡＳＰＩＲＯに直接登録されたが、２０２１年１月２９日のデータカットオフ時点で治療を受けていない参加者（ｎ＝３）が含まれる。その後の試験段階では、１名の追加の対照参加者（参加者４０）を１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの低用量で治療した。

【0573】

Ｉａ．無作為化及び治療
パート１において、参加者は、体重１キログラム（ｋｇ）あたり１×１０^１４ベクターゲノム（ｖｇ）の用量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが投与されるコホート１（「低用量」）及び３×１０^１４ｖｇ／ｋｇが投与されるコホート２（「高用量」）の２つの用量コホートのうちの１つに登録された。

【0574】

各コホートの最初の（センチネル）参加者がｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受け、注入から４週間後に安全性の懸念がなければ、３名の追加参加者を無作為に割り着け（２：１）、同用量での治療を即座に受ける即座治療か、またはパート２で選択された用量での治療を後に受ける遅延治療対照とした。コホート１は、データ安全性モニタリング委員会の推奨により、３名の追加治療参加者を含め、合計で６名の参加者がこの低用量を受けるように拡大された。次いで、コホート２が開始され、更に５名の参加者を含むように拡大した後、パート１において、１０名の参加者が高用量の投与を受けた。

【0575】

パート２は、パート１で特定された３×１０^１４ｖｇ／ｋｇが最大耐用量であるかどうかを確認するために開始した。０．０５の有意水準で検出力が８０％である、少なくとも１３時間の換気必要性の減少の差を検出する検出力分析に基づいて、１０名の参加者が登録され、年齢を一致させたペアで即座治療または遅延治療対照に無作為に割り付けた（１：１）。２０２１年１月時点で、７名の参加者がパート２の高用量の投与を受けている。これまでに、合計１７名の参加者が高用量の投与を受けている。

【0576】

ＩＩ．ベクター
ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃは、筋特異的ヒトデスミンプロモーターの制御下において、コドン最適化されていないヒトＭＴＭ１ ｃＤＮＡを発現する非複製型組み換えＡＡＶ８ベクターである。ＭＴＭ１発現カセットは、野生型ヒトＭＴＭ１転写物（ＮＣＢＩ Ｒｅｆ．Ｓｅｑ ＮＭ＿０００２５２．３）のコード部分（ヌクレオチド４３～１８６４）に相補的な合成ＤＮＡ配列を１．０５ｋｂのヒトデスミンエンハンサー／プロモーター領域の下流でクローニングすることによって構築した。ＲＮＡのプロセシングを仲介するヒトβ－グロビン遺伝子（ＨＢＢ）の第２のイントロン及びポリアデニル化配列がＭＴＭ１合成ｃＤＮＡの上流及び下流にそれぞれ挿入した。発現カセットをＡＡＶ２の末端逆位反復配列（ＩＴＲ）で挟んだ。ベクターは、完全なＧＭＰプロセスで、ＨＥＫ２９３細胞に２つのプラスミドをトランスフェクションし、バイオリアクター内で懸濁培養することによって、ＡＡＶ８カプシドに生成した。

【0577】

ＩＩＩ．手順
ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを静脈内注入により単回投与として投与した。参加者は、ＡＡＶベクターによる遺伝子療法の過去の試験で観察されたＴ細胞媒介性肝炎の可能性を軽減するために、１日前からプレドニゾロン（１ｍｇ／ｋｇ）の投与を開始した。最初の３名の参加者は、４週間にわたり毎日この用量の投与を受け、その後、４週間にわたり漸減した。残りの参加者では、治療の７週間後に１名の参加者でアミノトランスフェラーゼの増加及びもう１名でトロポニンＩの増加が観察されたことに応じて、この期間を８週間まで延長し、８週間にわたり漸減した。

【0578】

ＩＶ．評価
主要有効性評価項目は、４８週目までの１日の人工呼吸器補助の時間数におけるベースラインからの変化であり、参加者が人工呼吸器について０時間／日と報告した場合、人工呼吸器非依存と定義した。人工呼吸器環境の段階的な変更及び最終的な人工呼吸器離脱に対する参加者の反応は、ガス交換の測定値（酸素飽和、経皮的二酸化炭素レベル、及び血清中重炭酸塩レベル）をモニタリングしている現地の呼吸器専門医が監視した。睡眠ポリグラムが正常であること、体重が増加していること、発育が進行していること、及び臨床検査が良好であることが、換気を止めることの前提条件であった。ＭＩＰの測定値は、個々の試験施設で取得し、呼吸筋力を評価するために中央施設のリーダーに送られた。

【0579】

運動技能は、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ（スコア範囲は０～６４点であり、スコアが高いほど運動機能が良好であることを示す；４点の増分が臨床的に意義があるとみなされる）を使用し、またＢａｙｌｅｙ ＩＩＩ、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ、及びＭｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅ尺度（ＭＦＭ－３２）の関連項目を使用して主要な粗大運動マイルストーンを選択して、個々の試験施設で評価した。

【0580】

開放筋生検試料は、ベースライン時に左腓腹筋から、治療後２４週目に右腓腹筋から、及び４８週目に外側広筋から採取し、組織病理学的分析用に処理した。ベクターの生体内分布の評価は、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって実施し、ミオチューブラリンＲＮＡ及びタンパク質発現の評価は、それぞれＲＮＡシーケンシング及びウェスタンブロットによって実施した。免疫学的評価には、試験プロトコルに従った抗ＡＡＶ８中和抗体及び抗ミオチューブラリン抗体の測定、ならびに筋生検試料における炎症マーカーの免疫組織化学染色を含めた。

【0581】

ＡＥは、インフォームドコンセントを得た時点から記録し、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））バージョン２０．０を使用して、コード化した。ＳＡＥは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎの基準に従って定義した。

【0582】

ＩＶａ．最大吸気圧（ＭＩＰ）の決定
侵襲性換気補助を必要とする患者の場合、カフ付き気管切開に取り付けられた一方向バルブで一時的に気道を閉塞することによって、ＭＩＰを評価した。ＢｉＰＡＰを必要とする数名の被験者または侵襲性換気補助から離脱に成功した被験者については、バルブ装置を、子どもの鼻と口に緊密にフィットするフェイスマスクに取り付けた。このように、空気の流れは、一方向では閉塞され（例えば、ＭＩＰを測定する間の吸気中）、他方向では非閉塞とすることにより、患者は、呼気を残気量まで吐き出すことができ、吸気圧の生成を最大にすることができた。子どもが閉塞中に吸気努力を行う間、呼吸筋によって圧力が発生するので、これをバルブ装置に取り付けられた圧力変換器によって測定することができる。一貫性を確保し、国際的なガイドラインに沿うように、少なくとも８呼吸の間は閉塞を維持し、少なくとも５セットの閉塞を実施した。ＭＩＰは、閉塞中に発生した最大陰圧として電子的に決定した。全ての圧力追跡電子データは、オンラインのポータルにアップロードされ、専門の呼吸生理学者が読み取った（図４Ａ～４Ｂ）。

【0583】

ＩＶｂ．ミオチューブラリン発現の決定
筋生検のＭＴＭ１の発現は、半定量的ウェスタンブロットによって分析した。Ｆａｓｔｐｒｅｐ組織破砕装置を用いて患者の生検から得た総タンパク質抽出物をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイによって定量し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（１５μｇの総タンパク質／ウェル）によって分析した。健康な個体及びＭＴＭ１ノックアウトマウスの筋生検から抽出したタンパク質を、それぞれ陽性対照及び陰性対照として各ゲルにおいて使用した。内部標準の検量物質として、組み換えＳＵＭＯ－ＭＴＭ１融合タンパク質を健康な筋肉抽出物においてそれぞれ０．０１、０．０３３、０．１１、０．３７、１．２２、４．０５、１３．５３、及び４５．０５ｎｇ／レーンの濃度でスパイクした。ＳＵＭＯ－ＭＴＭ１は、サイズが大きいため（約８３ｋＤａ）、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルスキャンにおいて、内因性ＭＴＭ１（約７０ｋＤａ）と容易に区別できた。ウェスタンブロットでは、タンパク質をニトロセルロース膜に電気泳動的に転写し、ＲＥＶＥＲＴ（Ｌｉ－ＣＯＲ）の総タンパク質染色で転写をモニタリングした。脱染色し、５±３℃での一晩のブロッキングステップの後、ローディングの正規化に使用したＭＴＭ１及びグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を、それぞれヤギ抗ヒトＭＴＭ１（ＡＢＮＯＶＡ、カタログ番号：ＡＢＮＯＶＡＰＡＢ６０６１）及びマウス抗ヒトＧＡＰＤＨ一次抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号：ＭＡＢ３７４）と同時にインキュベーションし（３時間室温で）、赤外蛍光色素（ロバ抗ヤギＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、ＬｉＣｏｒ、カタログ番号：９２６－３２２１４及びヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０、ＬｉＣｏｒ、カタログ番号：９２６－６８０７０）結合二次抗体と同時にインキュベーションすることによって（室温で１時間）、検出した。シグナルをＯｄｙｓｓｅｙシステム（ＬｉＣｏｒ）で捕捉し、分析した。試験サンプルについては、ＭＴＭ１発現を、ＲＥＶＥＲＴ正規化により、健康な対照サンプルに対する倍数発現として報告する。

【0584】

ＩＶｃ．ベクターコピー数の決定
筋生検から抽出したゲノムＤＮＡ中のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃベクターＤＮＡを、ＴａｑＭａｎ ｑＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：４４４００４０）によって、二倍体ゲノムあたりのベクターゲノム（ベクターコピー数、ＶＣＮ）として定量した。ｑＰＣＲ反応では、それぞれ６００ｎＭのフォワードプライマー（ＭＴＭ１－３Ｆ：５’－ＣＣＣＣＡＡＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＣＡＧ－３’；配列番号１６）及びリバースプライマー（ＭＴＭ１－３Ｒ：５’－ＡＴＴＡＧＣＣＡＣＡＣＣＡＧＣＣＡＣ－３’；配列番号１７）と、３００ｎＭのＭＴＭ１－３Ｐプローブ（５’－６－ＦＡＭ－ＴＧＣＣＣＣＡＴＧ／ＺＥＮ／ＴＧＣＡＡＡＣＴＣＡＣＴＴＣ－３’ＩＢＦＱ－３’；配列番号１８）を５０μＬの反応体積に対して使用した。サーモサイクル条件は、５０℃で２分、９５℃で１０分、次いで、９５℃で１５秒、及び６０℃で３０秒の４０サイクルとした。直線化したｐＡＡＶＡｕｄ－Ｄｅｓ－ｈＭＴＭ１プラスミドを定量の標準として使用した。

【0585】

ＩＶｄ．抗ＡＡＶ８中和抗体の決定
患者の血清中の抗ＡＡＶ８中和抗体（Ｎａｂ）力価は、２９３Ｔ細胞でルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＡＡＶ８－ｌｕｃ）を発現するＡＡＶ８ベクターに対する抗体媒介性侵入阻害を測定するセルベースアッセイによって決定した。簡潔に述べると、３０，０００個の２９３Ｔ細胞を９６ウェルプレートに播種し、多重感染度（ＭＯＩ）１０，０００のＡＡＶ８－ｌｕｃベクターと患者の血清連続希釈液の１：１混合物で形質導入した。細胞を混合物と１時間インキュベートし、続いて、エトポシド（２０μＭ）を加え、次いで、一晩インキュベートした。次いで、細胞を、ルシフェラーゼ基質（Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する緩衝液で溶解し、発光量を９６ウェルプレートリーダーを使用して読み取った。抗ＡＡＶ８中和活性が陰性であることを予め試験した血清を陰性対照（ＮＣ）として使用する。試験サンプルウェルからのシグナルを、正規化のためにＮＣウェルからの平均シグナルで除算する。正規化したシグナルが所定の比率、すなわち、カットポイント（０．７８）を下回る場合、サンプルは、抗ＡＡＶ８中和抗体について陽性とみなされる。血清サンプルの抗ＡＡＶ８ＮＡｂ力価は、所定のカットポイント０．７８を挟む２つの希釈系列の２つの正規化したシグナル値とその対応する希釈係数の線形補間によって計算される。

【0586】

ＩＶｅ．抗ＭＴＭ１抗体力価の決定
患者の血清中抗ＭＴＭ１抗体力価は、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （ＭＳＤ）プラットフォーム（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）を使用する電気化学発光アッセイで分析した。このアッセイは、まず、サンプルをスクリーニングし、次いで、非標識ＭＴＭ１（確認用緩衝液）との競合によりシグナル特異性を確認する段階的なアプローチに従うものである。抗ＭＴＭ１抗体力価は、陽性が確認された全てのサンプルで測定した。抗ＭＴＭ１抗体アッセイでは、ストレプトアビジンを含浸させたＭＳＤプレートを、５％ＢＳＡを含有するＭＳＤ洗浄緩衝液を用いて室温でおよそ２時間ブロッキングした。サンプル及び対照を希釈緩衝液または確認用緩衝液（希釈緩衝液中２．２２μｇ／ｍＬのＭＴＭ－１）で適切に希釈した。ビオチン化ＭＴＭ１及びルテニル化ＭＴＭ１を含有する１００μＬのマスターミックス溶液をポリプロピレン（ＰＰ）プレートの適切なウェルに加えた。希釈したサンプルまたは対照５０マイクロリットルを、標識ＭＴＭ１マスターミックスを入れたＰＰプレートのウェルに加えた。プレートを密封し、室温でおよそ２時間インキュベートし、サンプル中に抗ＭＴＭ１抗体が存在する場合に、ＭＴＭ１の２つの標識種との架橋が行われるようにした。

【0587】

その間、ストレプトアビジン－ＭＳＤプレートをブロッキングし、ＭＳＤ洗浄緩衝液を使用して洗浄した。ビオチン化ＭＴＭ１を介して抗ＭＴＭ１抗体を捕捉するために、ＰＰプレートのマスターミックス中の５０μＬのサンプルまたは対照をストレプトアビジン－ＭＳＤプレートに加えた。プレートを密封し、室温でおよそ１時間インキュベートした。インキュベーション後、ストレプトアビジン－ＭＳＤプレートをＭＳＤ洗浄緩衝液を使用して洗浄した。１５０μＬの２Ｘ ＭＳＤリード緩衝液Ｔ（界面活性剤なし）を各ウェルに加え、ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ（Ｓ６００）プレートリーダーを使用してプレートを読み取った。そのシグナルと、統計的に導出された閾値であるアッセイカットポイントとを比較することによって、抗ＭＴＭ１抗体の存在を決定した。

【0588】

陽性が確認されたサンプル中の抗ＭＴＭ１抗体力価の決定には（図５Ｂ）、各サンプルを連続希釈し、その希釈セットをスクリーニングアッセイと本質的に同様の方法で試験した。各サンプルの２倍連続希釈液を１０％ヒト血清プール（ＮＣ）の希釈緩衝液で調製し、シグナルがカットポイントを下回るまで、デュプリケートでアッセイした。正規化したシグナルが初めて滴定カットポイントを下回った希釈係数（１．３２サンプル／ＮＣシグナル、滴定カットポイント）に、希釈係数を乗算し、最終力価の値を求めた。

【0589】

ＩＶｆ．ＲＮＡシーケンシング分析
ベクター由来のＭＴＭ１ ｍＲＮＡ発現のレベルは、ＲＮＡシーケンシングによって測定した。トータルＲＮＡを凍結筋生検から抽出し、Ｎａｎｏｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、Ｑｕｂｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、及びＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）によって質及び量を評価した後、シーケンシングライブラリー調製した。ＥＲＣＣ（Ｅｘｔｅｒｎａｌ ＲＮＡ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）。ＲＮＡ ｓｐｉｋｅ－ｉｎを製造元の説明書に従って使用した。ポリＡ選択及びサンプル多重化のための固有デュアルインデックスバーコードを用いた標準的なＩｌｌｕｍｉｎａストランド特異的プロトコルを使用して、シーケンシングライブラリーを調製した。サンプルをマルチプレックス化し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ＨｉＳｅｑ ４０００（２×１５０ｂｐ）の２つのレーンで一緒に配列決定し、合計１０レーンの生データを得た。シーケンシングリードからアダプター配列をトリミングし、導入遺伝子配列を加えたヒトゲノムにアライメントした。ＲＮＡ－ｓｅｑデータの品質管理及び分析は、社内で開発したバイオインフォマティクパイプラインで実施した。リードカウントの正規化、ダウンストリーム分析、及びプロッティングは、Ｒバージョン３．５．１を使用して実施した。

【0590】

表６に概略されるように、各アレルは、安定なタンパク質をほとんどまたは全く生じない可能性が高いｎｕｌｌ変異と、安定したインタクトなタンパク質または内部欠失タンパク質（例えば、おそらく残存活性を持つ）を筋肉が発現し得る変異に従って分類した。機能喪失（ＬＯＦ）アレルには、予測される全ての遺伝子ｎｕｌｌ変異が含まれた。部分的機能喪失（ＰＬＯＦ）バリアントには、インフレーム単一エクソン重複、３塩基対インフレーム欠失、インフレーム挿入、小さなインフレームｉｎｄｅｌ及びミスセンスバリアントが含まれた。インフレームエクソン欠失（ＩＦＥＤ）には、機能ドメイン全体及び抗原エピトープを欠く可能性のある、安定ではあるが内部欠失タンパク質をコードすることが予測される大きな欠失が含まれる。

【0591】

【表6-1】

【0592】

【表6-2】

【0593】

【表6-3】

【0594】

【表6-4】

【0595】

【表6-5】

【0596】

Ｖ．統計方法
結果は、２０２１年１月２９日のデータカットオフ時点の報告である。１日の換気時間、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤスコア、及びＭＩＰのベースラインからの経時的な変化を算出し、参加者をランダム効果とし、週及び週ごとの治療の相互作用を固定効果とした反復測定分散分析モデルにより、低用量群及び高用量群と対照群で比較した。ベースラインからの変化は、最小二乗平均（ＬＳＭ）及び標準誤差（ＳＥ）で報告した。対照群と比較した治療群におけるマイルストーン到達のオッズを相対リスク及びそれに関連する９５％信頼区間［ＣＩ］として推定し、ゼロ除算を避けるために連続性補正を使用した。人工呼吸器非依存及び運動マイルストーンの達成までの時間は、カプランマイヤー及びウィルコクソン検定により分析した。９５％信頼区間は、事象発生までの時間の中央値分析について算出した。全ての分析に対して、ＳＡＳ ｖ９．４を使用した。

【0597】

結果
参加者
２０２１年１月現在、２３名の参加者がｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受け、低用量で６名及び高用量で１７名である（図６）。２０２１年１月現在、対照参加者（ｎ＝１５）でｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを受けた者はいなかった。その後の試験段階では、１名の追加の対照参加者（参加者４０）が低用量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受けた。

【0598】

ベースライン時における参加者の特徴は、治療群及び対照群で同様であった（以下の表７参照）。平均年齢は、低用量コホートでは治療投与時で２０．４ヶ月（範囲：９．５、４９．７）、高用量コホートでは３９．４ヶ月（範囲：６．８、７２．７）、対照参加者では、登録時で１９．６ヶ月（範囲：５．９、３９．３）であった。３群全てにおいて、ベースライン時の侵襲性換気は、１日あたり平均２２時間の使用であり、平均ＭＩＰ値は、同年齢の子どもの正常範囲の下限値である８０ｃｍ Ｈ_２Ｏよりも４標準偏差低かった。ベースラインのＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤスコア平均は、生後３～６ヶ月の健康な子どもで予測されるスコアよりおよそ５０％低かった。ベースライン時に補助なしで３０秒間座ることができたのは、３名の参加者のみ（各群から１名）であった。遺伝子型データを表６に提供する。

【0599】

呼吸機能
１日の人工呼吸器補助時間は、両用量群で４８週目までにベースラインから有意に減少したが、対照群では減少しなかった（Ｐ＜０．０００１、図７Ａ～７Ｂ）。補助時間は、低用量コホートでは、ＬＳＭ（±ＳＥ）２０．５±２．０時間から１．３±２．０時間（反復測定分散分析モデルを使用して分析したＬＳＭ変化－１９．２時間）に減少し、高用量コホートでは、２３．６±１．２時間から７．７±１．５時間（ＬＳＭ変化－１５．９時間）に減少し、対照群では、２０．２±１．３時間から２１．５±１．４時間（ＬＳＭ変化－０．３時間）であった。対照参加者に対する治療参加者における１日の人工呼吸器依存時間におけるベースラインからの減少率は、有意に大きかった（Ｐ＜０．０００１）（図７Ａ～７Ｂ）。治療後１６～７２週間の間に１５名の治療参加者（低用量の６名全員及び高用量の９名）が人工呼吸器非依存を達成したが、低用量参加者の１名は、その後、ＸＬＭＴＭでよくみられる共存症である基礎的な側弯症に部分的に依存して、断続的な換気補助を必要とした。人工呼吸器非依存となった治療参加者において、事象発生までの時間の中央値は、５０．７週（９５％ＣＩ、４１．９～７１．１）であった。対照患者で人工呼吸器非依存の減少を達成した者はいなかった。

【0600】

呼吸筋力の指標であるＭＩＰは、ベースラインから４８週目までに対照と比較して両用量群で有意に増加した（Ｐ＜０．０００１、図７Ｃ～７Ｄ）。ＭＩＰは、低用量コホートでは、ＬＳＭ（±ＳＥ）３０．０±６．９ｃｍ Ｈ_２Ｏから７３．８±８．５ｃｍ Ｈ_２Ｏ（ＬＳＭ変化４３．８ｃｍ Ｈ_２Ｏ）に増加し、高用量コホートでは、２４．３±４．１ｃｍ Ｈ_２Ｏから７１．５±５．４ｃｍ Ｈ_２Ｏ（ＬＳＭ変化４７．２ｃｍ Ｈ_２Ｏ）に増加し、対照参加者では、３５．４±４．４ｃｍ Ｈ_２Ｏから２９．７±５．６ｃｍ Ｈ_２Ｏ（ＬＳＭ変化－５．７ｃｍ Ｈ_２Ｏ）に減少した。

【0601】

運動機能
いずれかの用量の投与を受けた参加者では、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤスコアがベースラインから４８週目までに対照と比較して有意に増加した（Ｐ＜０．０００１、図８Ａ～８Ｂ及び４Ｃ）。ＬＳＭの変化（±ＳＥ、反復測定分散分析モデルを使用して分析）は、低用量コホートで１８．８（３７．７±３．６から５６．５±３．６）、高用量コホートで１９．６（３０．７±２．１から５４．４±３．３）、対照で４．８（３３．０±２．３から３６．４±３．１）であった。顕著な改善は、治療後４週という早い段階で生じ、治療を受けた参加者の７８％（１８／２３）が４週目までにＣＨＯＰスコアで臨床的に意味のある４点以上の増加を達成した。ベースラインから最終観察の間に必須運動マイルストーンを達成した割合は、対照参加者よりも治療を受けた参加者のほうが高かった（以下の表８）。データカットオフ時点で、対照参加者５／１５名（３３％）と比較して、６名の低用量参加者全員（１００％）及び高用量参加者１３／１７名（７７％）が補助なしで少なくとも３０秒間座ることができた。高用量参加者２／１７名（１２％）及び対照参加者０名と比較して、低用量参加者５名（８３％）が、自力で立ち上がることができた。低用量参加者６名のうち５名（８３％）及び高用量参加者１／１７名（６％）は、対照参加者０名と比較して、投与後平均２１．１ヶ月（範囲：１６．４－２９．８）から支えなしで歩くことができるようになった。個々の参加者における運動機能の転帰を図９Ａ～９Ｂに示す。

【0602】

筋生検所見
治療後２４週及び４８週にＶＣＮの用量依存的変化ならびにｍＲＮＡ及びＭＴＭ１タンパク質の発現が観察された（図１０Ａ～Ｂ）。参加者全員の治療前の筋生検所見は、筋線維の発育不全、細胞内小器官の中心凝集、及び内部に位置する核を持つ線維の割合の増加を含む、ＸＬＭＴＭの特徴を示していた。治療後２４週に取得した低用量コホートの筋生検試料は、筋線維サイズに対する最小限の影響での細胞小器官（ミトコンドリア）の組織化または内部に核を持つ線維の割合における改善を示した。治療後４８週の筋生検では、適切な細胞小器官の局在及び同程度の内部核生成が引き続き示されたが、筋線維のサイズは、ベースラインと比べて増加した。低用量コホートと比較して、高用量コホートの一部の患者では、２４週目までに線維サイズのより大きな増加が観察されたことから、高用量の一部の患者で組織病理学的異常がより急速に減少したことが示唆された。参加者４名の治療後の生検試料には、様々な程度の炎症（図１１～１２）及び混在リンパ球浸潤が含まれた。特定の参加者で認められた程度は、臨床評価または臨床検査における筋損傷のエビデンスと十分に相関しなかった（例えば、生検時にクレアチンホスホキナーゼが上昇していた一部の患者はリンパ球浸潤を示さず、リンパ球浸潤のあった一部の患者はクレアチンホスホキナーゼの上昇を示さなかった）（図５Ａ）。

【0603】

生存及び安全性
第１相試験のカプランマイヤー生存分析を図１３に示す。この期間中に、低用量コホートで死亡例はなく、高用量コホートでは３例、対照コホートでは３例の死亡例があった（紫斑病に関連すると推定される肝出血に伴うショック；急性呼吸不全を伴う誤嚥性肺炎；及び長年の肺疾患に起因する心機能障害を示す急性増悪した気管支肺炎）。高用量の投与を受け、死亡した３名の参加者のうち、疑われる根本的な死因は、非代償性肝疾患を伴う重度の胆汁うっ滞性肝臓障害であった。治験責任医師によって報告された直接的な死因は、（１）敗血症（参加者０６）；（２）肝障害、重度の免疫機能障害、及びシュードモナス敗血症（参加者０９）；ならびに（３）胃腸出血による循環虚脱（参加者１２）であった。参加者３名全員で、死亡時に、非代償性肝疾患を伴う胆汁うっ滞性肝胆道系ＳＡＥが継続していた。投与の時点で、これらの３名の参加者は、年齢が４．８歳（１７．３ｋｇ）、５．６歳（１５．８ｋｇ）、及び６．１歳（２５．８ｋｇ）であった。治療後３～４週から、全員が直接ビリルビン及び総ビリルビン値の劇的な上昇を示し（最終的に、それぞれＵＬＮの２８～９２倍及びＵＬＮの３４～５４倍のピークに達した）、続いて、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＧＧＴの各値も増加した（それぞれＵＬＮの７～２２倍、ＵＬＮの７～２３倍、及びＵＬＮの４～１１倍のピークに達した）。次いで、全員が、腹水、広範な肝線維症、及び肝合成機能の低下を特徴とする重度の非代償性肝疾患への進行を経験した。３名の参加者は、胆汁うっ滞の既往（例えば、治療前）のエビデンスがあったが、登録時に＞５ｘ ＵＬＮ ＡＬＴもしくはＡＳＴまたは肝紫斑病の画像所見により定義される臨床的に重大な肝疾患がないという試験適格基準を満たしていた。この３例の致死事象は、ＡＡＶ８の総投与量が高いという状況での重度の胆汁うっ滞性非代償性肝疾患に臨床的に関連するとみなされた。これらの参加者は、体重が最も重い参加者であり、そのため、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの総投与量も最も高かった（４．８×１０^１５～７．７×１０^１５ｖｇの総量）。第１相試験では、ＡＳＰＩＲＯ参加者の半数以上が断続的なアミノトランスフェラーゼ上昇、高ビリルビン血症、及び／または胆汁うっ滞もしくは黄疸の病歴を含む肝胆道系疾患の既往のエビデンスを有していたが、低用量コホートまたは高用量コホートの体重の軽い参加者では、類似のＳＡＥは観察されなかった。高用量コホートの体重９．４ｋｇの１名の参加者が投与後１年近くで胆汁うっ滞性肝炎を報告したが、この事象は、線維性非代償性肝疾患への進行を合併しなかった。低用量の投与を受けた参加者では、参加者６名のうち４名が肝胆道系疾患の既往のエビデンスを有しており、うち３名が胆汁うっ滞と一致する病歴を有し、及び／または投与前の検査で高ビリルビン血症が記録されていたが、肝胆道系ＳＡＥを経験したものはいなかった。高用量コホートでは、死亡した３名の参加者以外に、別の３名の参加者が胆汁うっ滞、肝炎、及び高トランスアミナーゼ血症を含む肝胆道系ＳＡＥを経験した。参加者０１は、６．８歳で投与が行われ、体重が投与時点でおよそ２１ｋｇであり、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ投与後１０～１７週の期間にわたって、直接ビリルビン及び総ビリルビンのピーク値が１０ｘ ＵＬＮ及び３２ｘ ＵＬＮであったが、ビリルビン値が減少した後、ＳＡＥは肝後遺症なく回復した。参加者３９及び３８は、それぞれ０．６歳及び１．５歳で高用量の投与を受け、治療から１週間後及び２３週間後に急激なＡＬＴ値（１９ｘ及び２０ｘ ＵＬＮ）及びＡＳＴ値（２３ｘ及び６ｘ ＵＬＮ）の上昇を示したが、ビリルビン値は正常であり、その後、回復した。その後、参加者３８は、治療から１年後に、直接ビリルビン及び総ビリルビンの上昇とともに同程度のＡＬＴ及びＡＳＴの上昇を再発した。肝生検診断は、肝内胆汁うっ滞と一致し、血清胆汁酸レベルが上昇していた。直前の報告では、ＡＬＴ及び総ビリルビンレベルは、正常化し、ＡＳＴ及び直接ビリルビンは、正常化傾向であったが、わずかな上昇が残っていた。肝臓に関連するＳＡＥがあった試験参加者全員において、血清学、細胞、補体、サイトカイン、通常検査及び組織病理学的評価では、ＳＡＥが免疫応答によって駆動されたものではないことを示唆したが、決定的な結論を導くにはデータが不十分である。

【0604】

その後の試験段階では、２４名の参加者がｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を受け、低用量は７名及び高用量は１７名であった。低用量コホートでの死亡は１例（参加者４０）、高用量コホートでの死亡は３例（上記）、対照コホートでの死亡は３例であった。高用量の３例の死亡例と同様に、参加者４０は、投与前の胆汁うっ滞のエビデンスを示し、投与後１～４週間以内に肝機能検査の上昇を示した。当該参加者は、腹水、広範な肝線維症、及び肝合成機能の低下を特徴とする重度の非代償性肝疾患への進行を経験した。直接の死因は、敗血症と報告された。４名の患者全員の剖検の組織病理学的評価及び被験者１２の生前に採取された生検の組織病理学的評価は、巨大細胞ならびに細胞内及び細管内胆汁蓄積を含む重度の急速な進行性胆汁うっ滞性肝不全と一致しており、これらの患者の肝臓では、少なくとも治療後の最初の数ヶ月間、主要な胆汁輸送タンパク質であるＢＳＥＰの発現が減少していたことが示唆される。致死的な重篤な有害事象を生じる前に行われた投与後８５日目の参加者１２の肝生検は、肝細胞変性及び巨大細胞の形成、細胞内及び細胞外の胆汁蓄積、胆管増殖、ならびに肝細胞損傷に対する応答と一致する最小限の炎症を示した（図１４）。死後に行われた剖検サンプルによる参加者０６の肝生検は、肝細胞変性、壊死、巨大細胞の形成、細胞内及び細胞外の胆汁蓄積、胆管増殖ならびに重度の線維症を示した（図１５）。死亡した４名の参加者の概要を表９に示す。低用量コホートでは、７名の参加者のうち、１名の参加者で有害事象または重篤な有害事象として報告される肝検査異常がなかったが、６名の参加者が肝臓に関連する有害事象を報告し、１名の参加者が非致死的な肝臓に関連する重篤な有害事象を報告し、１名の参加者が致死的な肝胆道系の重篤な有害事象を報告した。高用量コホートでは、１７名の参加者のうち、４名の参加者で有害事象または重篤な有害事象として報告される肝検査異常がなかったが、１３名の参加者が肝臓に関連する有害事象を報告し、４名の参加者が非致死的な肝臓に関連する重篤な有害事象を報告し、３名の参加者が致死的な肝胆道系の重篤な有害事象を報告した。治療を受けた参加者２４名全員の肝臓関連の有害事象の件数の要約を表１０に示す。

【0605】

治療を受けた参加者全員のなかで最も多く報告された有害事象は、呼吸器感染症、クレアチンホスホキナーゼの増加、及び発熱であった。高用量参加者２名及び低用量参加者１名でトロポニンＩが上昇し、対照群では上昇しなかった。各用量コホートから１名の参加者（参加者２３及び参加者０５）については、両者ともミオチューブラリンタンパク質を産生しないことが予想されるｎｕｌｌ ＭＴＭ１変異を有することが推測されたが、どちらも本試験で観察された最大の抗ミオチューブラリン抗体力価を示すことがなかったため、心筋炎の可能性が高いとみなされ、治験責任医師は、両参加者にメチルプレドニゾロン及びシロリムスの投与による治療を行い、１名の参加者にはミコフェノール酸モフェチル及び静脈内免疫グロブリンを追加投与することを選択した。両参加者における心筋炎は回復したことが報告され（それぞれおよそ４ヶ月以内及び１０ヶ月以内）、一連の心エコー図も正常な心筋機能を示し続けたが、１名の参加者は解決後もシロリムスを継続した。少なくとも治療に関連する可能性があり得るとみなされた、投与から最初の２週間以内の一過性の無症候性血小板減少症の有害事象は、高用量の投与を受けた６名の患者で報告された（軽度の強度が５名、中程度の強度が１名）。５名の患者では、治療なしで回復が報告されたが、６人目の患者は、メチルプレドニゾロンの単回投与を受けた後に回復した。投与の最初の１ヶ月中に実施したサンプルのフローサイトメトリー分析では、異なる血小板集団において糖タンパク質（ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＧｐＩｂ／ＩＸ、ＧｐＩＶ、ＨＬＡクラスＩ、ＧｐＩａ／ＩＩａ）への非特異的な結合が示された。

【0606】

１名以上の参加者で報告されたＳＡＥを以下の表１１にまとめる。低用量コホートでは、１９件のＳＡＥが４名の参加者で報告された。これらの事象のうち４件は、全て参加者０５で発生しており、治療に関連する可能性があり得るまたはおそらく関連するとみなされ、臨床的心筋炎の疑いと関連していると考えられた。高用量コホートでは、１２名の参加者で４５件のＳＡＥが生じた。これらのうち、２９件が９名の参加者で発生しており、治療と関係する可能性があり得るまたはおそらく関係するとみなされた。対照コホートでは、４１件のＳＡＥが１３名の参加者で観察され、治療を受けた参加者では観察されなかった多数の呼吸器感染症及び疾病が含まれた（以下の表１１）。

【0607】

検出可能な抗ＡＡＶ８中和抗体が治療参加者全員で発現した。投与後、ＩＦＮｇ－ＥＬＩＳｐｏｔアッセイにおけるミオチューブラリンペプチドプールでの刺激に対する応答が、５名の参加者（０１、０２、０５、０８、及び２３）で記録され、この参加者は全員ＬＯＦまたはＩＦＥＤ変異が予測された（図１３Ａ）。４名の参加者は、投与後の陰性アッセイ反応のみで、１４名の参加者は、評価可能な投与後のデータがなかった。反応性を示した２名の参加者（２３及び０５）は、心筋炎のＳＡＥを報告しており、両者とも導入遺伝子に対する細胞傷害性Ｔ細胞反応を想定したＴ細胞調節療法を含む免疫抑制により治療を行った。反応性が記録された残りの３名の参加者では、徴候は一過性で、治療せずに沈静化した。２３名の治療参加者のうち１９名が治療後に検出可能な抗ＭＴＭ１抗体を発現し（図１０Ａ～Ｂ及び１３Ｂ）、抗体の存在は、臨床転帰または筋生検の所見における差異と関連しなかった。

【0608】

【表7-1】

【0609】

【表7-2】

【0610】

【表8】

【0611】

【表9】

【0612】

【表10】

【0613】

【表11-1】

【0614】

【表11-2】

【0615】

【表11-3】

【0616】

考察
ＸＬＭＴＭの遺伝子療法治療であるｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの臨床試験において、本発明者らは、人工呼吸器状態、運動機能及び主要な運動マイルストーンの到達において劇的な改善があったことを報告する。これは、この疾患にとって初めての効果的な治療法を示すものであり、先天性ミオパチーに対する全身遺伝子療法の成功に向けた重要なマイルストーンである。

【0617】

既存の自然研究データによれば、長期換気を受けているＸＬＭＴＭ患者は、人工呼吸器から離脱する可能性は極めて低い。人工呼吸器を付けたＸＬＭＴＭの３３名の個体を前向きに１年間追跡した研究において、人工呼吸器非依存を達成した患者または人工呼吸器を利用する時間が有意に減少した患者はいなかった。したがって、一部の治療参加者で人工呼吸器非依存が達成されたことは、この疾患の自然経過において、極めて稀な出来事である。これらの改善は、生後１０ヶ月～６．８歳の範囲の子どもで生じていることから、慢性的かつ侵襲的な人工呼吸を数年間受けてきた患者でも、人工呼吸器非依存を達成することができることを示している。呼吸器系共存症がＸＬＭＴＭの子どもの主な死因であるため、人工呼吸器非依存は、誤嚥性肺炎及び入院のリスクを減らし、介護者への依存を減らすことにより、生存及び生活の質全体を改善すると思われる。

【0618】

治療を受けた参加者は、呼吸器系パラメーターが大幅に改善したが、無治療の患者は、自然経過研究でも観察されたように、自発的な改善はなかった。低用量と高用量の参加者で人工呼吸器補助の変化を比較することは、前者では追跡期間が長く、後者ではより保守的なアルゴリズムを使用して徐々に換気離脱していることから、注意を要する（原稿準備中）。同様に、ＭＩＰの著しい改善も高用量の参加者よりも低用量の参加者でより早く生じた。子ども、家族及び治験責任医師にとって大変かつ苦痛である検査の負担を最小限にするために、患者が人工呼吸器非依存を達成し、２回の個別の評価で８０ｃｍ Ｈ_２ＯのＭＩＰに到達した時点で、ＭＩＰ検査を中止したことに留意することが重要である。低用量の６名の参加者全員が人工呼吸器非依存を達成したので（参加者１名は基礎的な側弯症により非侵襲換気を再開）、低用量コホートではＭＩＰ測定が少なかった。治療を受けた参加者は、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤスコアにおいてベースラインからの急速な増加があり、尺度の上限（６４点）に到達する参加者もいたが、対照的に、無治療の対照参加者または自然経過研究の患者において、これらのスコアの改善はほとんどまたは全くなかった。強い治療効果は、罹患期間が長く、ＸＬＭＴＭに関連する医学的共存症の蓄積が多い年長のＸＬＭＴＭ参加者でも観察された。これらの子どもは、重要な運動マイルストーンを達成した後もそれを維持しており、これは、そのような広範な疾患負荷のあるＸＬＭＴＭ患者では前例がなく、例えば、最終評価時には、低用量の参加者６名のうち５名及び高用量の参加者１７名のうち１名が自立歩行している（１名は装具使用）。

【0619】

治療を受けた参加者は、臨床的な改善と平行して筋病理の改善があった。注目すべきことは、臨床的な改善が観察されたにもかかわらず、ＸＬＭＴＭの決定的な病理学的特徴である内部核を持つ筋線維の割合の増加が、治療によって変化しなかったことである。治療後の生検試料を採取した時期以降に核内在化の変化が生じる可能性があるかどうかを決定するには、更なる研究が必要である。更に、外因性ＭＴＭ１発現にはかなりのばらつきがあったが、治療を受けた参加者は、人工呼吸器非依存及び自立歩行を含む臨床的に有意な改善を示した。酵素的ホスファターゼとして、筋線維内における導入遺伝子発現が比較的低レベルであることが、明らかな組織病理学かつ影響のある機能的改善には十分であり得ると推測される。

【0620】

高用量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与した後の参加者３名の死亡及び低用量のｒｅｓａｍａｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与した後の参加者１名の死亡により、ＸＬＭＴＭの自然経過における肝胆道系疾患の再検討及びこの設定でのＡＡＶ媒介療法の潜在的な相互作用の検討が促された。４名の参加者全員が、治療３～４週間後からベースラインを上回る総ビリルビン及び直接ビリルビンレベルの劇的な上昇を示し、腹水、広範な肝線維症、及び肝合成機能の低下を特徴とする重度の非代償性肝機能障害に進行し、これが致死的事象の原因と考えられた。劇的な高ビリルビン血症を特徴とする肝胆道系ＳＡＥを経験した死亡した３名の高用量の参加者は、変異のタイプが異なるが（表６）、顕著な臨床上の特徴は共有していた。これらの参加者は、年長（及びしたがって体重が重い）参加者であったため、総用量が最も高いベクターゲノム（４．８×１０^１５～７．７×１０^１５ｖｇ）の投与を受け、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ投与前に、断続的な高ビリルビン血症、胆汁うっ滞性肝炎、及びエコー発生性の増加を示す肝超音波検査を含む、胆汁うっ滞とおそらく一致する臨床エビデンスを有していた。高用量参加者で体重が重い半数（全員が４．５×１０^１５ｖｇを超える投与）のうち、過去に胆汁うっ滞のエビデンスがない参加者３名は、肝胆道系ＳＡＥを経験しなかった。４．５×１０^１５ｖｇ未満の投与を受けた体重の軽い８名の参加者のうち、３名は胆汁うっ滞と一致する病歴があったが、肝胆道系ＳＡＥを有したのは１名のみだった（参加者３８）。致死的な肝転帰を有した参加者と比較すると、当該者は、症状の発生が遅く（ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ投与のタイミングに基づき）、２回の肝生検で線維性損傷はなく、非代償性疾患への進行もなかった。したがって、この症例における変化は、根底にあるＸＬＭＴＭの病態をより反映していると思われる。低用量コホート（最大用量８．１×１０^１４ｖｇ）では、参加者７名のうち１名が治療後の肝胆道系ＳＡＥを報告した。

【0621】

ＡＳＰＩＲＯ試験が開始された時点で、ＸＬＭＴＭに関連することが知られていた主な肝疾患は、肝紫斑病であった。これは、血液が充満した複数の孔が肝臓全体にランダムに分布することを特徴とする、よく記述された生命を脅かす稀な血管状態である。加えて、主に黄疸、胆石症、及びそう痒症として報告された非特異的な胆汁うっ滞性傾向も、少数のＸＬＭＴＭ患者で記述されているが、その性質、程度、及び病態生理学は、十分に特徴付けられておらず、紫斑病とは異なり、この集団における罹患率または死亡率との関連は知られていない。ＩＮＣＥＰＴＵＳでは、参加者の２４％が登録時に肝胆道系疾患の病歴があり、試験中に１２名の参加者（３５％）が少なくとも１回の総ビリルビンの上昇を有し、例えば、２名が５ｘＵＬＮを上回るレベルであった。加えて、最近報告された無治療のＸＬＭＴＭ患者の５症例では、多くの場合、その後の非代償性肝不全のリスクを含む再発エピソードを特徴とする肝内胆汁うっ滞に関連した臨床所見、検査所見、及び病理組織所見があり、更に、胆汁うっ滞は、ＸＬＭＴＭの自然経過の重要な一部であることが示されている。ＸＬＭＴＭ患者では、頻繁に肝検査異常があるが、症候性疾患の頻度が低いことと、生命を脅かす出血のリスクがあるため、診断的な肝生検が定期的に行われることはない。

【0622】

高用量の３名の参加者が死亡する前に、ＡＳＰＩＲＯの検証的段階で高用量（３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）を進める決定がなされた。この決定は、呼吸器系及び神経筋系の転帰に２つの用量のコホートで有意な差がなかったこと、いずれの用量レベルでも用量制限毒性がなかったこと、ならびに２４週目の筋生検評価で、高用量のほうがより迅速な組織病理学的改善、用量依存的な形質導入、転写、及びタンパク質発現が示唆されたことに基づいた。高用量の３名の参加者が死亡したことを受けて、ＡＳＰＩＲＯの残りの参加者は、低用量（１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の投与を受けており、強化された肝臓のモニタリングと、他の原因による慢性または再発性胆汁うっ滞を有する子どもに有益であることが知られている予防的または反応性療法を受ける予定である。

【0623】

全体として、ＳＡＥを有した参加者の割合は、治療群及び対照群で同様であった。３名の対照参加者は、この疾患の自然経過で観察されている原因と同様の原因で死亡した。対照参加者の平均年齢が治療参加者よりも若かったことを考えると、疾患がより重度であった可能性がある（すなわち、体力の向上は、年長まで生きることと関連している可能性がある）。しかしながら、治療参加者と対照参加者では、ベースラインの人工呼吸器依存の程度は同程度であった。肝胆道系疾患に関連する死亡を除き、治療を受けた参加者における有害事象のほとんどは、一過性血小板減少症及びトロポニン上昇を含む、他のＡＡＶベースの遺伝子療法製品の投与を受けた患者で報告された有害事象と一致していた。フローサイトメトリーの結果、血小板減少症の急速な回復速度、及び血液塗抹標本中の巨大血小板を考慮すると、補償は、二相性であり、最初は脾臓プールから、その後は骨髄からの血小板産生によるものであった可能性がある。

【0624】

二重盲検プラセボ対照試験では、シャムの筋生検、ダブルダミーでの薬物投与、プラセボであるプレドニゾロンの最大１６週間の使用、及びかなりの移動が必要であることが多い頻繁な訪問スケジュールが必要とされることから、死亡率の非常に高い小児疾患を対象としたこのファースト・イン・ヒューマン臨床試験では、遅延治療対照を用いた非盲検試験設計が適切であったと考えられる。ほとんどの参加者は、比較的年少で侵襲性換気に依存しており、ＸＬＭＴＭにおける大きなアンメット・メディカル・ニーズを反映している。年長のＸＬＭＴＭ患者における臨床試験では、特にこの集団における筋硬直／関節拘縮ならびに横隔膜及び呼吸筋の発達に対する潜在的可逆性へのｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの潜在的な影響を評価することが必要である。ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの作用機序は、年齢に依存しないことが予測され、ＸＬＭＴＭは、典型的に線維脂肪置換による筋肉量の進行性減少を特徴としない。最年長の２名の参加者は、投与時でほぼ７歳であり、１名（投与時６．１歳）は、肝胆道系ＳＡＥの結果死亡し、１名（投与時６．８歳で、侵襲性換気を１日２４時間要した）は、補助なしで３０秒間座る能力を獲得し、人工呼吸器非依存を達成した。１×１０^１４ｖｇ／ｋｇの投与に伴うリスクとベネフィットのバランスについては、更なる調査が必要である。しかしながら、ＡＳＰＩＲＯ試験のこれまでのデータは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの治療による臨床有効性、安全性、及び組織病理学的改善を裏付けており、この治療法により、この稀で重度の致死的な小児神経筋疾患に変革的な臨床改善がもたらされる可能性が明らかとなった。

【0625】

結論
ＸＬＭＴＭ患者において、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ治療の後に、無治療対照と比較して、筋力の急速な増加及び運動発達マイルストーンの獲得が観察された。具体的には、運動機能が有意に改善し、例えば、補助なしで歩くことができるようになった者もいた。更に、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃにより、人工呼吸器依存が有意に減少しことも観察され、人工呼吸器非依存になった者もいた。総合すると、これらの結果は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを単回投与した５歳未満のＸＬＭＴＭの男児において、筋力が向上し、運動マイルストーンが達成され、呼吸機能が改善したことを実証している。

【0626】

実施例４．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター及び抗胆汁うっ滞剤の投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者（例えば、５歳以下）は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で、また、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で、投与され得る。

【0627】

ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、ウイルスベクターを患者に投与してから約３週間後までに、ビリルビン検査で１ｍｇ／ｄＬより大きいビリルビンレベル（例えば、２ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、または５ｍｇ／ｄＬ）を示す。

【0628】

実施例５．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及び抗胆汁うっ滞剤の投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者（例えば、５歳以下）は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で、また、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で、投与され得る。

【0629】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、少なくとも３０秒間、機能的自立座位を達成する。例えば、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、機能的自立座位を達成する。

【0630】

実施例６．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター及びウルソディオールの投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者（例えば、５歳以下）は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で、また、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で、投与され得る。

【0631】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、必要な人工呼吸器補助の減少を示す。

【0632】

実施例７．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及びウルソディオールの投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者（例えば、５歳以下）は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で、また、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で、投与され得る。

【0633】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤおいて、ベースラインからの変化を示す。

【0634】

実施例８．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクターの投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有するヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有し、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがある患者（例えば、５歳以下）は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で、また、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で、投与され得る。

【0635】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、必要な人工呼吸器補助の減少を示す。

【0636】

実施例９．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクターの投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞及び／または高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされ得、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定される場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与され得る。

【0637】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、最大吸気圧においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、最大吸気圧においてベースラインからの変化を示す。

【0638】

実施例１０．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞及び／または高ビリルビン血症の発生についてモニタリングされ得、患者が胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定される場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与され得る。

【0639】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、最大吸気圧においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、最大吸気圧おいて、ベースラインからの変化を示す。

【0640】

実施例１１．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクターの投与による、５歳以下のヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する約５歳未満の患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ得、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与され得る。

【0641】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、硬直及び／または関節拘縮の減少を示す。

【0642】

実施例１２．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与による、５歳以下のヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する約５歳未満の患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞の発生についてモニタリングされ得、患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される場合、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与され得る。

【0643】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析におけるベースラインからの変化は、ウイルスベクターを患者に投与してから少なくとも４８週間持続する。ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示す。

【0644】

実施例１３．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター及び抗胆汁うっ滞剤の投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0645】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクターを患者に投与すると、患者は、最大吸気圧においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、最大吸気圧においてベースラインからの変化を示す。

【0646】

実施例１４．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及び抗胆汁うっ滞剤の投与による、ヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0647】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、最大吸気圧においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、最大吸気圧おいて、ベースラインからの変化を示す。

【0648】

実施例１５．デスミンプロモーターに作動可能に連結されたミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター及び抗胆汁うっ滞剤の投与による、５歳以下のヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する約５歳未満の患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）が、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0649】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析におけるベースラインからの変化は、ウイルスベクターを患者に投与してから少なくとも４８週間持続する。

【0650】

実施例１６．ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ及び抗胆汁うっ滞剤の投与による、５歳以下のヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの治療
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有する約５歳未満の患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で投与され得る。その後、患者は、胆汁うっ滞もしくは高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定され、患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0651】

ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与すると、患者は、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、患者は、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す。例えば、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析におけるベースラインからの変化は、ウイルスベクターを患者に投与してから少なくとも４８週間持続する。

【0652】

実施例１７．抗胆汁うっ滞剤の投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有するヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有し、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0653】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。

【0654】

実施例１８．抗胆汁うっ滞剤の投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有するヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有し、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0655】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、少なくとも３０秒間、機能的自立座位を達成する。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、機能的自立座位を達成する。

【0656】

実施例１９．ウルソディオールの投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有するヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有し、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0657】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、必要な人工呼吸器補助の減少を示す。

【0658】

実施例２０．ウルソディオールの投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有するヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、ＸＬＭＴＭを有し、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0659】

実施例２１．抗胆汁うっ滞剤の投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有する５歳以下のヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、５歳以下でＸＬＭＴＭを有し、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0660】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す。

【0661】

実施例２２．抗胆汁うっ滞剤の投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有する５歳以下のヒトにおける胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、５歳以下でＸＬＭＴＭを有し、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、抗胆汁うっ滞剤（例えば、ウルソディオール）が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0662】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、少なくとも３０秒間、機能的自立座位を達成する。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、機能的自立座位を達成する。

【0663】

実施例２３．ウルソディオールの投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有する５歳以下のヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、５歳以下でＸＬＭＴＭを有し、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）の投与を例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0664】

デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与すると、患者は、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示す。例えば、患者は、デスミンプロモーターに作動可能に連結されたＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶ２／８ベクター（例えば、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ）を患者に投与してから約２４週間後（例えば、約２０週間後、１６週間後、１２週間後、８週間後、または４週間後）までに、必要な人工呼吸器補助の減少を示す。

【0665】

実施例２４．ウルソディオールの投与による、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを有する５歳以下のヒト患者における胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の治療または予防
本開示の組成物及び方法を使用して、５歳以下でＸＬＭＴＭを有し、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与を、例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の用量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けた患者は、ウルソディオールが、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量の単回または複数回用量で、及び２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む単位剤形により、及び／または５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。

【0666】

他の実施形態
上で概説したセクションに加えて、本開示の組成物及び方法は、以下に列挙される実施形態においても把握される：

【0667】

［１］ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、前記患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記導入遺伝子の投与の約６週間以内（例えば、約６週間前または約６週間後）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、前記方法。

【0668】

［２］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、前記患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約６週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、前記方法。

【0669】

［３］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、前記患者に、（ｉ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子及び（ｉｉ）抗胆汁うっ滞剤を投与することを含み、前記抗胆汁うっ滞剤は、前記患者への前記ウイルスベクターの投与の約６週間以内に開始される１回以上の用量で前記患者に投与される、前記方法。

【0670】

［４］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターによる形質導入によって前記患者に投与される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

【0671】

［５］前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与の約５週間以内（例えば、約５週間前または約５週間後）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0672】

［６］前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与の約４週間以内（例えば、約４週間前または約４週間後）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態５に記載の方法。

【0673】

［７］前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与の約３週間以内（例えば、約３週間前または約３週間後）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態５に記載の方法。

【0674】

［８］前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与の約２週間以内（例えば、約２週間前または約２週間後）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態５に記載の方法。

【0675】

［９］前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与の約１週間以内（例えば、約１週間前もしくは約１週間後、約６日前もしくは約６日後、約５日前もしくは約５日後、約４日前もしくは約４日後、約３日前もしくは約３日後、約２日前もしくは約２日後、または約１日前もしくは約１日後）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態５に記載の方法。

【0676】

［１０］前記抗胆汁うっ滞剤が、前記患者への前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与と同じ日（例えば、投与から２４時間目、２３時間目、２２時間目、２１時間目、２０時間目、１９時間目、１８時間目、１７時間目、１６時間目、１５時間目、１４時間目、１３時間目、１２時間目、１１時間目、１０時間目、９時間目、８時間目、７時間目、６時間目、５時間目、４時間目、３時間目、２時間目、１時間目、６０分目、５９分目、５８分目、５７分目、５６分目、５５分目、５０分目、４０分目、３０分目、２０分目、１０分目、または同分）に開始される１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態５に記載の方法。

【0677】

［１１］ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とし、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において行う方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【0678】

［１２］ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【0679】

［１３］ＸＬＭＴＭを有すると診断され、抗胆汁うっ滞剤の投与を以前に受けたことがあるヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【0680】

［１４］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターによる形質導入によって前記患者に投与される、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0681】

［１５］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態４～１０または１４のいずれか１つに記載の方法。

【0682】

［１６］前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１５に記載の方法。

【0683】

［１７］前記ウイルスベクターが、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１６に記載の方法。

【0684】

［１８］前記ウイルスベクターが、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１６に記載の方法。

【0685】

［１９］前記ウイルスベクターが、約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１６に記載の方法。

【0686】

［２０］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．
３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１
４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態４～１０または１４のいずれか１つに記載の方法。

【0687】

［２１］前記ウイルスベクターが、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態２０に記載の方法。

【0688】

［２２］前記ウイルスベクターが、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態２０に記載の方法。

【0689】

［２３］前記ウイルスベクターが、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態２０に記載の方法。

【0690】

［２４］前記ウイルスベクターが、約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態２０に記載の方法。

【0691】

［２５］前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、実施形態４～１０または１４～２４のいずれか１つに記載される方法。

【0692】

［２６］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0693】

［２７］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、４歳以下（例えば、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態２６に記載の方法。

【0694】

［２８］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、３歳以下（例えば、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態２７に記載の方法。

【0695】

［２９］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、２歳以下（例えば、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態２７に記載の方法。

【0696】

［３０］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、１歳以下（例えば、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態２７に記載の方法。

【0697】

［３１］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後６ヶ月以下（例えば、生後６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態２７に記載の方法。

【0698】

［３２］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0699】

［３３］胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることを更に含む、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0700】

［３４］前記患者が、前記患者から得られた血液サンプルのパラメーターを評価することによって、前記胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生についてモニタリングされ、前記パラメーターが参照レベルを上回るという所見により、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を有すると特定される、実施形態３３に記載の方法。

【0701】

［３５］前記パラメーターが、前記血液サンプル中の血清胆汁酸のレベルを含む、実施形態３４に記載の方法。

【0702】

［３６］前記血清胆汁酸が、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸である、実施形態３５に記載の方法。

【0703】

［３７］前記パラメーターが、肝機能検査の１つ以上の結果を含む、実施形態３４に記載の方法。

【0704】

［３８］前記パラメーターが、前記血液サンプル中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルを含む、実施形態３７に記載の方法。

【0705】

［３９］ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0706】

［４０］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0707】

［４１］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0708】

［４２］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターによる形質導入によって前記患者に投与される、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の方法。

【0709】

［４３］ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とするヒト患者において行う方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0710】

［４４］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0711】

［４５］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
（ａ）ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量で前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0712】

［４６］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターによる形質導入によって前記患者に投与される、実施形態４２または４４～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0713】

［４７］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態４２または４６に記載の方法。

【0714】

［４８］前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態４７に記載の方法。

【0715】

［４９］前記ウイルスベクターが、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態４７に記載の方法。

【0716】

［５０］前記ウイルスベクターが、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態４７に記載の方法。

【0717】

［５１］前記ウイルスベクターが、約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態４７に記載の方法。

【0718】

［５２］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．
３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１
４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態４２または４６に記載の方法。

【0719】

［５３］前記ウイルスベクターが、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態５２に記載の方法。

【0720】

［５４］前記ウイルスベクターが、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態５２に記載の方法。

【0721】

［５５］前記ウイルスベクターが、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態５２に記載の方法。

【0722】

［５６］前記ウイルスベクターが、約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態５２に記載の方法。

【0723】

［５７］前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、実施形態４２または４６～５６のいずれか１つに記載される方法。

【0724】

［５８］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態３９～５７のいずれか１つに記載の方法。

【0725】

［５９］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、４歳以下（例えば、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態５８に記載の方法。

【0726】

［６０］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、３歳以下（例えば、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態５９に記載の方法。

【0727】

［６１］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、２歳以下（例えば、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態５９に記載の方法。

【0728】

［６２］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、１歳以下（例えば、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態５９に記載の方法。

【0729】

［６３］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後６ヶ月以下（例えば、生後６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態５９に記載の方法。

【0730】

［６４］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）である、実施形態３９～５７のいずれか１つに記載の方法。

【0731】

［６５］ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）のヒト患者において行う方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与すること
とを含む、前記方法。

【0732】

［６６］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0733】

［６７］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状の発生について前記患者をモニタリングすることと、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示している場合、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0734】

［６８］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターによる形質導入によって前記患者に投与される、実施形態６５～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0735】

［６９］ＸＬＭＴＭを治療することを、それを必要とする５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）のヒト患者において行う方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0736】

［７０］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における硬直及び／または関節拘縮を減少させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0737】

［７１］ＸＬＭＴＭを有すると診断されたヒト患者における横隔膜及び／または呼吸筋の発達を増加させる方法であって、
（ａ）治療上有効な量のＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を前記患者に投与することと、
（ｂ）前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していることを決定することと、
（ｃ）抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。

【0738】

［７２］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターによる形質導入によって前記患者に投与される、実施形態６９～７１のいずれか１つに記載の方法。

【0739】

［７３］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、４歳以下（例えば、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態６５～７２のいずれか１つに記載の方法。

【0740】

［７４］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、３歳以下（例えば、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態７３に記載の方法。

【0741】

［７５］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、２歳以下（例えば、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態７３に記載の方法。

【0742】

［７６］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、１歳以下（例えば、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態７３に記載の方法。

【0743】

［７７］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後６ヶ月以下（例えば、生後６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態７３に記載の方法。

【0744】

［７８］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）である、実施形態６５～７２のいずれか１つに記載の方法。

【0745】

［７９］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態６８または７２～７８に記載の方法。

【0746】

［８０］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態７９に記載の方法。

【0747】

［８１］前記ウイルスベクターが、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態８０に記載の方法。

【0748】

［８２］前記ウイルスベクターが、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態８０に記載の方法。

【0749】

［８３］前記ウイルスベクターが、約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態８０に記載の方法。

【0750】

［８４］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．
３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１
４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態６８または７２～７８のいずれか１つに記載の方法。

【0751】

［８５］前記ウイルスベクターが、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態８４に記載の方法。

【0752】

［８６］前記ウイルスベクターが、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態８４に記載の方法。

【0753】

［８７］前記ウイルスベクターが、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態８４に記載の方法。

【0754】

［８８］前記ウイルスベクターが、約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態８４に記載の方法。

【0755】

［８９］前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、実施形態６８または７２～８４のいずれか１つに記載される方法。

【0756】

［９０］ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子の投与を以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【0757】

［９１］ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターの投与を、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で以前に受けたことがあるヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。［９２］前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態９１に記載の方法。

【0758】

［９３］前記ウイルスベクターが、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態９２に記載の方法。

【0759】

［９４］前記ウイルスベクターが、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態９２に記載の方法。

【0760】

［９５］前記ウイルスベクターが、約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態９２に記載の方法。

【0761】

［９６］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．
３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１
４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態９１に記載の方法。

【0762】

［９７］前記ウイルスベクターが、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態９６に記載の方法。

【0763】

［９８］前記ウイルスベクターが、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態９６に記載の方法。

【0764】

［９９］前記ウイルスベクターが、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態９６に記載の方法。

【0765】

［１００］前記ウイルスベクターが、約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態９６に記載の方法。

【0766】

［１０１］前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、実施形態９１～１００のいずれか１つに記載される方法。

【0767】

［１０２］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の方法。

【0768】

［１０３］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、４歳以下（例えば、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１０２に記載の方法。

【0769】

［１０４］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、３歳以下（例えば、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１０３に記載の方法。

【0770】

［１０５］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、２歳以下（例えば、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１０３に記載の方法。

【0771】

［１０６］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、１歳以下（例えば、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１０３に記載の方法。

【0772】

［１０７］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後６ヶ月以下（例えば、生後６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１０３に記載の方法。

【0773】

［１０８］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）である、実施形態９０～１０１のいずれか１つに記載の方法。

【0774】

［１０９］ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子の投与を以前に受けたことがあり、前記導入遺伝子の投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）であったヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【0775】

［１１０］ＸＬＭＴＭを有し、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクターの投与を以前に受けたことがあり、前記ウイルスベクターの投与時点で、５歳以下（例えば、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）であったヒト患者において、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防する方法であって、抗胆汁うっ滞剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【0776】

［１１１］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、４歳以下（例えば、４歳以下、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）であった、実施形態１０９または１１０に記載の方法。

【0777】

［１１２］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、３歳以下（例えば、３歳以下、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１１１に記載の方法。

【0778】

［１１３］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、２歳以下（例えば、２歳以下、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１１１に記載の方法。

【0779】

［１１４］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、１歳以下（例えば、１歳以下、生後１２ヶ月以下、１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１１１に記載の方法。

【0780】

［１１５］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後６ヶ月以下（例えば、生後６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、または１ヶ月以下）である、実施形態１１１に記載の方法。

【0781】

［１１６］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、生後約１ヶ月～約５歳（例えば、生後約１ヶ月～約５歳、生後約２ヶ月～約５歳、生後約３ヶ月～約５歳、生後約４ヶ月～約５歳、生後約５ヶ月～約５歳、生後約６ヶ月～約５歳、約１歳～約５歳、約２歳～約５歳、約３歳～約５歳、または約４歳～約５歳）であった、実施形態１０９または１１０に記載の方法。

【0782】

［１１７］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１１０～１１６のいずれか１つに記載の方法。

【0783】

［１１８］前記ウイルスベクターが、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１１７に記載の方法。

【0784】

［１１９］前記ウイルスベクターが、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１１８に記載の方法。

【0785】

［１２０］前記ウイルスベクターが、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１１８に記載の方法。

【0786】

［１２１］前記ウイルスベクターが、約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満の量（例えば、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１２ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１１ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^１０ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^９ｖｇ／ｋｇ未満、１×１０^８ｖｇ／ｋｇ未満、またはそれより少ない量）で前記患者に投与される、実施形態１１８に記載の方法。

【0787】

［１２２］前記ウイルスベクターが、約３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、３．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、４．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、５．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６
．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、６．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、７．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０
^１４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．９×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、２．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または２．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約２．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態１１０～１１６のいずれか１つに記載の方法。

【0788】

［１２３］前記ウイルスベクターが、約８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、８．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．１×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．２×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．３×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．４×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．５×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．６×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．７×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．８×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、９．９×１０^１３ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．８×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態１２２に記載の方法。

【0789】

［１２４］前記ウイルスベクターが、約１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．７×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．６×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態１２２に記載の方法。

【0790】

［１２５］前記ウイルスベクターが、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．１×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．５×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態１２２に記載の方法。

【0791】

［１２６］前記ウイルスベクターが、約１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ（例えば、１．２×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ、または１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇ～約１．４×１０^１４ｖｇ／ｋｇ）の量で前記患者に投与される、実施形態１２２に記載の方法。

【0792】

［１２７］前記ウイルスベクターが、約１．３×１０^１４ｖｇ／ｋｇの量で前記患者に投与される、実施形態１１０～１２６のいずれか１つに記載される方法。

【0793】

［１２８］前記導入遺伝子またはウイルスベクターが、前記量を含む単回用量で前記患者に投与される、実施形態１～１０８及び１１７～１２７のいずれか１つに記載の方法。

【0794】

［１２９］前記導入遺伝子またはウイルスベクターが、合計で前記量を含む２回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態１～１０８及び１１７～１２７のいずれか１つに記載の方法。

【0795】

［１３０］前記導入遺伝子またはウイルスベクターが、前記量をそれぞれ個別に含む２回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態１～１０８及び１１７～１２７のいずれか１つに記載の方法。

【0796】

［１３１］前記２回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量が、互いに、１年以上（例えば、１年以上、２年以上、３年以上、４年以上、または５年以上）離れている、実施形態１２９または１３０に記載の方法。

【0797】

［１３２］前記２回以上の用量が、互いに、約１２ヶ月以内（例えば、約１２ヶ月以内、約１１ヶ月以内、約１０ヶ月以内、約９ヶ月以内、約８ヶ月以内、約７ヶ月以内、約６ヶ月以内、約５ヶ月以内、約４ヶ月以内、約３ヶ月以内、約２ヶ月以内、または約１ヶ月以内）に前記患者に投与される、実施形態１２９及び１３０に記載の方法。

【0798】

［１３３］前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及び合成ウイルスからなる群から選択される、実施形態４～１０、１４～３８、４２、４６～６４、６８、７２～８９、９１～１０８、または１１０～１３２のいずれか１つに記載の方法。

【0799】

［１３４］前記ウイルスベクターが、ＡＡＶである、実施形態１３３に記載の方法。

【0800】

［１３５］前記ＡＡＶが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶｒｈ１０、またはＡＡＶｒｈ７４の血清型である、実施形態１３４に記載の方法。

【0801】

［１３６］前記ウイルスベクターが、シュードタイプ化ＡＡＶである、実施形態１３４に記載の方法。

【0802】

［１３７］前記シュードタイプ化ＡＡＶが、ＡＡＶ２／８またはＡＡＶ２／９である、実施形態１３６に記載の方法。

【0803】

［１３８］前記シュードタイプ化ＡＡＶが、ＡＡＶ２／８である、実施形態１３７に記載の方法。

【0804】

［１３９］前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、筋特異的プロモーターに作動可能に連結される、実施形態１～１３８のいずれか１つに記載の方法。

【0805】

［１４０］前記筋特異的プロモーターが、デスミンプロモーター、筋クレアチンキナーゼプロモーター、ミオシン軽鎖プロモーター、ミオシン重鎖プロモーター、心筋トロポニンＣプロモーター、トロポニンＩプロモーター、ｍｙｏＤ遺伝子ファミリープロモーター、アクチンアルファプロモーター、アクチンベータプロモーター、アクチンガンマプロモーター、または眼のペアード様ホメオドメイン３のイントロン１内のプロモーターである、実施形態１３９に記載の方法。

【0806】

［１４１］前記筋特異的プロモーターが、デスミンプロモーターである、実施形態１４０に記載の方法。

【0807】

［１４２］前記ウイルスベクターが、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃである、実施形態４～１０、１４～３８、４２、４６～６４、６８、７２～８９、９１～１０８、または１１０～１４１のいずれか１つに記載の方法。

【0808】

［１４３］前記ウイルスベクターが、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下投与により前記患者に投与される、実施形態４～１０、１４～３８、４２、４６～６４、６８、７２～８９、９１～１０８、または１１０～１４２のいずれか１つに記載の方法。

【0809】

［１４４］前記抗胆汁うっ滞剤が、胆汁酸、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）模倣物質、Ｔａｋｅｄａ－Ｇタンパク質受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニスト、管腔側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、免疫調節薬、抗線維化療法、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤からなる群から選択される、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載される方法。

【0810】

［１４５］前記ＦＸＲリガンドが、オベチコール酸である、実施形態１４４に記載の方法。

【0811】

［１４６］前記ＦＸＲリガンドが、シロフェキソルである、実施形態１４４に記載の方法。

【0812】

［１４７］前記ＦＸＲリガンドが、トロピフェキシトル（ｔｒｏｐｉｆｅｘｔｏｒ）である、実施形態１４４に記載の方法。

【0813】

［１４８］前記ＦＸＲリガンドが、トレチノインである、実施形態１４４に記載の方法。

【0814】

［１４９］前記ＦＸＲリガンドが、ＥＤＰ－３０５である、実施形態１４４に記載の方法。

【0815】

［１５０］前記ＦＧＦ－１９模倣物質が、アルダフェルミンである、実施形態１４４に記載の方法。

【0816】

［１５１］前記ＴＧＲ５アゴニストが、ＩＮＴ－７７７である、実施形態１４４に記載の方法。

【0817】

［１５２］前記ＴＧＲ５アゴニストが、ＩＮＴ－７６７である、実施形態１４４に記載の方法。

【0818】

［１５３］前記ＰＰＡＲアゴニストが、ベザフィブラートである、実施形態１４４に記載の方法。

【0819】

［１５４］前記ＰＰＡＲアゴニストが、セラデルパルである、実施形態１４４に記載の方法。

【0820】

［１５５］前記ＰＰＡＲアゴニストが、エラフィブリノルである、実施形態１４４に記載の方法。

【0821】

［１５６］前記ＰＰＡＲ－アルファアゴニストが、フェノフィブラートである、実施形態１４４に記載の方法。

【0822】

［１５７］前記ＰＰＡＲ－デルタアゴニストが、セラデルパルである、実施形態１４４に記載の方法。

【0823】

［１５８］前記ＰＰＡＲ－アルファとＰＰＡＲ－デルタのデュアルアゴニストが、エラフィブラノルである、実施形態１４４に記載の方法。

【0824】

［１５９］前記ＡＳＢＴ阻害剤が、オデビキシバットである、実施形態１４４に記載の方法。

【0825】

［１６０］前記ＡＳＢＴ阻害剤が、マラリキシバットである、実施形態１４４に記載の方法。

【0826】

［１６１］前記ＡＳＢＴ阻害剤が、リネリキシバットである、実施形態１４４に記載の方法。

【0827】

［１６２］前記免疫調節薬が、リツキシマブである、実施形態１４４に記載の方法。

【0828】

［１６３］前記免疫調節薬が、アバタセプトである、実施形態１４４に記載の方法。

【0829】

［１６４］前記免疫調節薬が、ウステキヌマブである、実施形態１４４に記載の方法。

【0830】

［１６５］前記免疫調節薬が、インフリキシマブである、実施形態１４４に記載の方法。

【0831】

［１６６］前記免疫調節薬が、バリシチニブである、実施形態１４４に記載の方法。

【0832】

［１６７］前記免疫調節薬が、ＦＦＰ－１０４である、実施形態１４４に記載の方法。

【0833】

［１６８］前記抗線維化療法が、ビタミンＤ受容体アゴニストである、実施形態１４４に記載の方法。

【0834】

［１６９］前記抗線維化療法が、シムツズマブである、実施形態１４４に記載の方法。

【0835】

［１７０］前記ＮＯＸ阻害剤が、セタナキシブである、実施形態１４４に記載の方法。

【0836】

［１７１］前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸（例えば、ウルソディオール）またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１４４に記載の方法。

【0837】

［１７２］前記胆汁酸が、ノルウルソデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１４４に記載の方法。

【0838】

［１７３］前記胆汁酸が、ウルソディオールである、実施形態１７１に記載の方法。

【0839】

［１７４］前記胆汁酸が、単回用量で前記患者に投与される、実施形態１４４、１７１、または１７３に記載の方法。

【0840】

［１７５］前記胆汁酸が、複数回用量で前記患者に投与される、実施形態１４４、１７１、または１７３に記載の方法。

【0841】

［１７６］前記胆汁酸が、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１８ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量、または１９ｍｇ／ｋｇ／用量～約２０ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１７４または１７５に記載の方法。

【0842】

［１７７］前記胆汁酸が、約６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量、または１８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１９ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１７６に記載の方法。

【0843】

［１７８］前記胆汁酸が、約７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量、または１７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１８ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１７６に記載の方法。

【0844】

［１７９］前記胆汁酸が、約８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量、または１６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１７ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１７６に記載の方法。

【0845】

［１８０］前記胆汁酸が、約１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量、または１４ｍｇ／ｋｇ／用量～約１５ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１７６に記載の方法。

【0846】

［１８１］前記胆汁酸が、約１２ｍｇ／ｋｇ／用量～約１３ｍｇ／ｋｇ／用量の量で前記患者に投与される、実施形態１７６に記載の方法。

【0847】

［１８２］前記胆汁酸が、約５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量、または１０ｍｇ／ｋｇ／用量～約１１ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１７６に記載の方法。

【0848】

［１８３］前記胆汁酸が、約６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、６ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または９ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１８２に記載の方法。

【0849】

［１８４］前記胆汁酸が、約７ｍｇ／ｋｇ／用量～約９ｍｇ／ｋｇ／用量（例えば、７ｍｇ／ｋｇ／用量～約７ｍｇ／ｋｇ／用量または８ｍｇ／ｋｇ／用量～約９ｍｇ／ｋｇ／用量）の量で前記患者に投与される、実施形態１８２に記載の方法。

【0850】

［１８５］前記胆汁酸が、１日、１週間、または１ヶ月あたり１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態１８２に記載の方法。

【0851】

［１８６］前記胆汁酸が、１日あたり１回以上（例えば、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、７回以上、８回以上、９回以上、または１０回以上）の用量で前記患者に投与される、実施形態１８５に記載の方法。

【0852】

［１８７］前記胆汁酸が、１日あたり１回の用量で前記患者に投与される、実施形態１８６に記載の方法。

【0853】

［１８８］前記胆汁酸が、１日あたり２回の用量で前記患者に投与される、実施形態１８６に記載の方法。

【0854】

［１８９］前記胆汁酸が、１日あたり３回の用量で前記患者に投与される、実施形態１８６に記載の方法。

【0855】

［１９０］前記胆汁酸が、１日あたり４回の用量で前記患者に投与される、実施形態１８６に記載の方法。

【0856】

［１９１］前記胆汁酸が、１日あたり５回の用量で前記患者に投与される、実施形態１８６に記載の方法。

【0857】

［１９２］前記胆汁酸が、約５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５．１ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５．１ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５．２ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５．３ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５．４ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１４４～１９１のいずれか１つに記載の方法。

【0858】

［１９３］前記胆汁酸が、約６ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、６ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日、または３５ｍｇ／ｋｇ／日～約３９ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0859】

［１９４］前記胆汁酸が、約８ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、８ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日、または３５ｍｇ／ｋｇ／日～約３７ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0860】

［１９５］前記胆汁酸が、約１３ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１３ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日、または３０ｍｇ／ｋｇ／日～約３２ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0861】

［１９６］前記胆汁酸が、約２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または２４ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0862】

［１９７］前記胆汁酸が、約１７ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１７ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日、または２２ｍｇ／ｋｇ／日～約２３ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0863】

［１９８］前記胆汁酸が、約１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１８ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日、または２１ｍｇ／ｋｇ／日～約２２ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0864】

［１９９］前記胆汁酸が、約１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１９ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日または２０ｍｇ／ｋｇ／日～約２１ｍｇ／ｋｇ／日）の量で前記患者に投与される、実施形態１９２に記載の方法。

【0865】

［２００］前記胆汁酸が、２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与される、実施形態１４４～１９９のいずれか１つに記載の方法。

【0866】

［２０１］前記胆汁酸が、２５０ｍｇの前記胆汁酸を含む単位剤形により、前記患者に投与される、実施形態１４４～２００のいずれか１つに記載の方法。

【0867】

［２０２］前記胆汁酸が、５００ｍｇの前記胆汁酸を含む単位剤形により、前記患者に投与される、実施形態１４４～２００のいずれか１つに記載の方法。

【0868】

［２０３］前記胆汁が、経腸投与により、前記患者に投与される、実施形態１４４～２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0869】

［２０４］前記患者が、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症の病歴を有していない、実施形態１～２０３のいずれか１つに記載の方法。

【0870】

［２０５］前記患者が、いかなる基礎肝疾患の病歴も有していない、実施形態２０４に記載の方法。

【0871】

［２０６］前記患者が、在胎期間３５週以上で生まれ、前記導入遺伝子またはウイルスベクターの投与時点で、満期（例えば、調整満期）～約５歳（例えば、生後１日～約５歳、生後２日～約５歳、生後３日～約５歳、生後４日～約５歳、生後５日～約５歳、生後６日～約５歳、生後７日～約５歳、生後８日～約５歳、生後９日～約５歳、生後１０日～約５歳、生後１１日～約５歳、生後１２日～約５歳、生後１３日～約５歳、生後１４日～約５歳、生後１５日～約５歳、生後１６日～約５歳、生後１７日～約５歳、生後１８日～約５歳、生後１９日～約５歳、生後２０日～約５歳、生後２５日～約５歳、生後１ヶ月～約５歳、生後２ヶ月～約５歳、生後３ヶ月～約５歳、生後４ヶ月～約５歳、生後５ヶ月～約５歳、生後６ヶ月～約５歳、１歳～約５歳、２歳～約５歳、３歳～約５歳、及び４歳～約５歳）であるか、またはその年齢であった、実施形態１～２０５のいずれか１つに記載の方法。

【0872】

［２０７］前記患者が、男子である、実施形態１～２０６のいずれか１つに記載の方法。

【0873】

［２０８］前記患者が、機械的換気補助を必要とする、実施形態１～２０７のいずれか１つに記載の方法。

【0874】

［２０９］機械的換気補助が、侵襲性機械的換気補助を含む、実施形態２０８に記載の方法。

【0875】

［２１０］機械的換気補助が、非侵襲性機械的換気補助を含む、実施形態２０８に記載の方法。

【0876】

［２１１］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す、実施形態１～２１０のいずれか１つに記載の方法。

【0877】

［２１２］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、機械的換気補助の時間数において前記ベースラインからの経時的な変化を示す、実施形態２１１に記載の方法。

【0878】

［２１３］前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、機械的換気補助の時間数においてベースラインからの経時的な変化を示す、実施形態２１２に記載の方法。

【0879】

［２１４］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、機能的自立座位を達成する、実施形態１～２１２のいずれか１つに記載の方法。

【0880】

［２１５］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、機能的自立座位を達成する、実施形態２１４に記載の方法。

【0881】

［２１６］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、必要な機械的人工呼吸器補助が１日あたり約１６時間以下に減少することを示す、実施形態１～２１５のいずれか１つに記載の方法。

【0882】

［２１７］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記必要な機械的人工呼吸器補助の減少を示す、実施形態２１６に記載の方法。

【0883】

［２１８］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、必要な機械的人工呼吸器補助の減少を示す、実施形態２１７に記載の方法。

【0884】

［２１９］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいてベースラインからの変化を示す、実施形態１～２１８のいずれか１つに記載の方法。

【0885】

［２２０］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいて前記ベースラインからの変化を示す、実施形態２１９に記載の方法。

【0886】

［２２１］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤにおいてベースラインからの変化を示す、実施形態２２０に記載の方法。

【0887】

［２２２］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、最大吸気圧（ＭＩＰ）においてベースラインからの変化を示す、実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の方法。

【0888】

［２２３］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、ＭＩＰにおいて前記ベースラインからの変化を示す、実施形態２２２に記載の方法。

【0889】

［２２４］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、ＭＩＰにおいてベースラインからの変化を示す、実施形態２２３に記載の方法。

【0890】

［２２５］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す、実施形態１～２２４のいずれか１つに記載の方法。

【0891】

［２２６］前記患者が、前記導入遺伝子またはウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析において前記ベースラインからの変化を示す、実施形態２２５に記載の方法。

【0892】

［２２７］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析においてベースラインからの変化を示す、実施形態２２６に記載の方法。

【0893】

［２２８］筋生検のミオチューブラリン発現の定量分析における前記ベースラインからの変化が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから少なくとも４８週間持続する、実施形態２２６または２２７に記載の方法。

【0894】

［２２９］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、硬直及び／または関節拘縮の減少を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記硬直及び／または関節拘縮の減少を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記硬直及び／または関節拘縮の減少を示す、実施形態１～２２８のいずれか１つに記載の方法。

【0895】

［２３０］前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間後までに、前記横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示し、任意選択により、前記患者は、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２０週間、１６週間、１２週間、８週間、または４週間後までに、前記横隔膜及び／または呼吸筋の発達を示す、実施形態１～２２９のいずれか１つに記載の方法。

【0896】

［２３１］前記患者が、１４μｍｏｌ／Ｌより大きい（例えば、１４μｍｏｌ／Ｌ、１５μｍｏｌ／Ｌ、１６μｍｏｌ／Ｌ、１７μｍｏｌ／Ｌ、１８μｍｏｌ／Ｌ、１９μｍｏｌ／Ｌ、２０μｍｏｌ／Ｌ、２１μｍｏｌ／Ｌ、２２μｍｏｌ／Ｌ、２３μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌ、２５μｍｏｌ／Ｌ、２６μｍｏｌ／Ｌ、２７μｍｏｌ／Ｌ、２８μｍｏｌ／Ｌ、２９μｍｏｌ／Ｌ、３０μｍｏｌ／Ｌ、３１μｍｏｌ／Ｌ、３２μｍｏｌ／Ｌ、３３μｍｏｌ／Ｌ、３４μｍｏｌ／Ｌ、３５μｍｏｌ／Ｌ、３６μｍｏｌ／Ｌ、３７μｍｏｌ／Ｌ、３８μｍｏｌ／Ｌ、３９μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、４１μｍｏｌ／Ｌ、４２μｍｏｌ／Ｌ、４３μｍｏｌ／Ｌ、４４μｍｏｌ／Ｌ、４５μｍｏｌ／Ｌ、４６μｍｏｌ／Ｌ、４７μｍｏｌ／Ｌ、４８μｍｏｌ／Ｌ、４９μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ、５１μｍｏｌ／Ｌ、５２μｍｏｌ／Ｌ、５３μｍｏｌ／Ｌ、５４μｍｏｌ／Ｌ、５５μｍｏｌ／Ｌ、５６μｍｏｌ／Ｌ、５７μｍｏｌ／Ｌ、５８μｍｏｌ／Ｌ、５９μｍｏｌ／Ｌ、６０μｍｏｌ／Ｌ、６１μｍｏｌ／Ｌ、６２μｍｏｌ／Ｌ、６３μｍｏｌ／Ｌ、６４μｍｏｌ／Ｌ、６５μｍｏｌ／Ｌ、６６μｍｏｌ／Ｌ、６７μｍｏｌ／Ｌ、６８μｍｏｌ／Ｌ、６９μｍｏｌ／Ｌ、７０μｍｏｌ／Ｌ、７１μｍｏｌ／Ｌ、７２μｍｏｌ／Ｌ、７３μｍｏｌ／Ｌ、７４μｍｏｌ／Ｌ、７５μｍｏｌ／Ｌ、７６μｍｏｌ／Ｌ、７７μｍｏｌ／Ｌ、７８μｍｏｌ／Ｌ、７９μｍｏｌ／Ｌ、８０μｍｏｌ／Ｌ、８１μｍｏｌ／Ｌ、８２μｍｏｌ／Ｌ、８３μｍｏｌ／Ｌ、８４μｍｏｌ／Ｌ、８５μｍｏｌ／Ｌ、８６μｍｏｌ／Ｌ、８７μｍｏｌ／Ｌ、８８μｍｏｌ／Ｌ、８９μｍｏｌ／Ｌ、９０μｍｏｌ／Ｌ、９１μｍｏｌ／Ｌ、９２μｍｏｌ／Ｌ、９３μｍｏｌ／Ｌ、９４μｍｏｌ／Ｌ、９５μｍｏｌ／Ｌ、９６μｍｏｌ／Ｌ、９７μｍｏｌ／Ｌ、９８μｍｏｌ／Ｌ、９９μｍｏｌ／Ｌ、または１００μｍｏｌ／Ｌより大きい）血清総胆汁酸レベルを示すという所見によって、前記患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される、実施形態３３～２２６のいずれか１つに記載の方法。

【0897】

［２３２］前記患者が、血液検査において参照レベルに対して１つ以上のパラメーターの増加または減少を示すという所見によって、前記患者が胆汁うっ滞またはその１つ以上の症状を示していると決定される、実施形態３３～２３１のいずれか１つに記載の方法。

【0898】

［２３３］前記血液検査が、肝機能検査である、実施形態２３２に記載の方法。

【0899】

［２３４］前記１つ以上のパラメーターが、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び／またはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルを含む、実施形態２３２または２３３に記載の方法。

【0900】

［２３５］前記患者が、ビリルビン検査において、１ｍｇ／ｄＬより大きい（例えば、１ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．３．ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、または１００ｍｇ／ｄＬより大きい）ビリルビンレベルを示すという所見によって、前記患者が高ビリルビン血症またはその１つ以上の症状を示していると決定される、実施形態３３～２３４のいずれか１つに記載の方法。

【0901】

［２３６］ビリルビン検査において１ｍｇ／ｄＬより大きい前記ビリルビンレベルが、前記導入遺伝子または前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約３週間後までに生じる、実施形態２３５に記載の方法。

【0902】

［２３７］前記ビリルビンレベルが、直接ビリルビンレベルまたは総ビリルビンレベルを含む、実施形態２３５または２３６に記載の方法。

【0903】

［２３８］前記患者が、血液検査において参照レベルに対してパラメーターの増加を示すという所見によって、前記患者が胆汁うっ滞、高ビリルビン血症、またはその１つ以上の症状を示していると決定される、実施形態３３～２３７のいずれか１つに記載の方法。

【0904】

［２３９］前記パラメーターが、血清胆汁酸のレベルを含む、実施形態２３８に記載の方法。

【0905】

［２４０］前記血清胆汁酸が、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、またはウルソデオキシコール酸である、実施形態２３９に記載の方法。

【0906】

［２４１］前記血液検査が、肝機能検査である、実施形態２３８に記載の方法。

【0907】

［２４２］前記パラメーターが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルを含む、実施形態２４１に記載の方法。

【0908】

［２４３］ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書は、前記キットの使用者に対して、実施形態１～３、１１～１３、３９～４１、４３～４５、６５～６７、及び６９～７１のいずれか１つに記載の方法に従って、ＸＬＭＴＭを有する患者に前記導入遺伝子を投与するための指示を与えるものである、前記キット。

【0909】

［２４４］ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書は、前記キットの使用者に対して、実施形態１～８９及び１２８～２４３のいずれか１つに記載の方法に従って、ＸＬＭＴＭを有する患者に前記ウイルスベクターを投与するための指示を与えるものである、前記キット。

【0910】

［２４５］抗胆汁うっ滞剤及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書は、前記キットの使用者に対して、実施形態９０～１２７のいずれか１つに記載の方法に従って、胆汁うっ滞または高ビリルビン血症を治療または予防するために前記抗胆汁うっ滞剤を患者に投与するための指示を与えるものである、前記キット。

【0911】

本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が参照により本明細書に援用されることが具体的かつ個別に示される場合と同様に、参照により本明細書に援用される。

【0912】

特定の実施形態に関連して本発明を説明してきたが、本発明は、更なる変更が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従った本発明のあらゆる変形、使用、または適合を含むことが意図され、本発明が属する技術分野における既知のまたは慣習的な実施の範囲内であり、かつ本明細書に前述される本質的な特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含み、特許請求の範囲の範囲に従うものであることが理解される。

【0913】

他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【配列表】

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【国際調査報告】