特表 2024-520444 １型糖尿病を治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】１型糖尿病を治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240517BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240517BHJP

   C12Q 1/06 20060101ALI20240517BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20240517BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240517BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U

A61P3/10

C12Q1/06

G01N33/50 K

G01N33/53 Y

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023572864

(86)(22)【出願日】2022-05-24

(85)【翻訳文提出日】2024-01-24

(86)【国際出願番号】 US2022030772

(87)【国際公開番号】W WO2022251253

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】63/192,402

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/752,660

(32)【優先日】2022-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521155829

【氏名又は名称】プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＶＥＮＴＩＯＮ ＢＩＯ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100099623

【弁理士】

【氏名又は名称】奥山 尚一

(74)【代理人】

【識別番号】100125380

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 綾子

(74)【代理人】

【識別番号】100142996

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 聡二

(74)【代理人】

【識別番号】100166268

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 祐

(74)【代理人】

【識別番号】100180231

【弁理士】

【氏名又は名称】水島 亜希子

(72)【発明者】

【氏名】レオン，フランシスコ

(72)【発明者】

【氏名】レイモンド，ラルフ

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA03

2G045CA18

2G045DA36

2G045FA37

2G045FB03

2G045FB07

4B063QA01

4B063QA19

4B063QQ08

4B063QR90

4B063QS33

4B063QX02

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG02

4H045AA30

4H045BA09

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA27

(57)【要約】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、そのような方法は、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含むことができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２から約９５００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法。

【請求項2】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法。

【請求項3】

前記１２日間のクールが、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、前記総用量が、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記１２日間のクールが、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、前記総用量が、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

テプリズマブの第１および第２の１２日間のクールを投与するステップを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記第１および第２の１２日間のクールが、約６カ月の間隔を空けて投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

それを必要とする対象に、各クールが約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールを投与するステップをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

テプリズマブの前記第３またはそれ以上の１２日間のクールが、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、各クールの前記総用量が、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

テプリズマブの前記第３またはそれ以上の１２日間のクールが、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、各クールの前記総用量が、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

テプリズマブの前記第３またはそれ以上の１２日間のクールが、約１２カ月から約２４カ月の間隔を空けて投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

各１２日間のクールの投与後に、全ＣＤ３＋Ｔ細胞に対してＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋細胞のレベルのベースラインを決定するステップと、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルをモニタリングするステップと、前記ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の前記レベルが前記ベースラインレベルに戻る場合に、テプリズマブの追加的な１２日間のクールを投与するステップとを含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の前記決定するステップが、フローサイトメトリーによる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の前記モニタリングするステップが、フローサイトメトリーによる、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の前記決定するステップが、各１２日間のクールの投与の約１～６カ月、約２～５カ月、または約３カ月後である、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が全ＣＤ３＋Ｔ細胞中に約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングするステップが、年に１回である、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が全ＣＤＣＤ８＋Ｔ細胞中に約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングするステップが、約３～６カ月ごとである、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

前記それを必要とする対象が、投与するステップ前６週間以内にＴ１Ｄと診断されている、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記投与するステップが、治療前レベルと比較して、インスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血中グルコースエピソード、またはそれらの組み合わせの少なくとも１０％の低下をもたらす、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

各用量が、非経口投与される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

各用量が、静脈内注入によって投与される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記それを必要とする対象が、約８から１７歳である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記それを必要とする対象が、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）の間に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピークＣペプチドレベルを有する、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

テプリズマブを受けている前記対象が、プラセボを受けている対照と比較して、より高い平均Ｃペプチド値を有する、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

７８週間で、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後にＣペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を査定するステップを含む、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記それを必要とする対象が、前記第１の用量の投与前に少なくとも２０％のベータ細胞機能を有する、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

インスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血中グルコースエピソード、またはそれらの組み合わせの低下が、１２カ月以上の期間にわたる、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法における使用のためのテプリズマブであって、前記方法が、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２から約９５００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、使用のためのテプリズマブ。

【請求項28】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法における使用のためのテプリズマブであって、前記方法が、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、使用のためのテプリズマブ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、そのそれぞれの開示全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする、２０２１年５月２４日出願の米国仮特許出願第６３／１９２，４０２号、および２０２２年５月２４日出願の米国実用出願第１７／７５２，６６０号の優先権および利益を主張するものである。

【0002】

配列表
本出願は、本明細書とともに提出された配列表を含み、これは、２０２２年５月２３日に作成されたサイズが６，０５８バイトの１７８８３３－０１１１０１＿ＳＴ２５．ｔｘｔという表題のファイルを含み、その内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。

【0003】

分野
本開示は、一般に、それを必要とする対象における１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療するための方法および投与量レジメンに関する。

【背景技術】

【0004】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、生存のために外因性インスリン注射に依存するに至る。およそ１６０万人の米国人が１型糖尿病を有しており、また、１型糖尿病は、喘息の次に最も一般的な小児期の疾患の１つのままである。介護が改善されているにもかかわらず、Ｔ１Ｄの影響を最も受けている個体は、一貫して、所望の標的血糖を実現することができない。１型糖尿病を有する個体に関しては、罹患率および死亡率の両方のリスクが増大することに関する持続的な懸念が存在している。最近の研究２件により、１０歳未満で診断を受けた小児については生存年数が１７．７年減少することが認められ、また、成人で診断されたスコットランド人の男性および女性についてはそれぞれ生存年数が１１年および１３年減少した。

【0005】

したがって、改善されたＴ１Ｄ治療方法および組成物が必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

一部の態様は、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法に関する。一部の態様は、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法における使用のためのテプリズマブであって、方法が、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、使用のためのテプリズマブに関する。

【0007】

一部の実施形態では、総用量は、約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２の間である。一部の実施形態では、総用量は、約９０００から約１４０００μｇ／ｍ^２の間である。

【0008】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００から約１４０００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法が提供される。

【0009】

一部の実施形態では、１２日間のクールは、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0010】

一部の実施形態では、１２日間のクールは、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、総用量は、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0011】

一部の実施形態では、方法は、テプリズマブの第１および第２の１２日間のクールを投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、第１および第２の１２日間のクールは、約１～６カ月、約２～５カ月または約３カ月の間隔を空けて投与される。

【0012】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、各クールが約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールを投与するステップを含むことができる。

【0013】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールは、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、各クールの総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0014】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールは、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、各クールの総用量は、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0015】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールは、約１２カ月から約２４カ月の間隔を空けて投与される。

【0016】

一部の実施形態では、方法は、各１２日間のクールの投与後に、全ＣＤ３＋Ｔ細胞に対してＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋細胞のレベルのベースラインを決定するステップと、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルをモニタリングするステップと、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルに戻る場合に、テプリズマブの追加的な１２日間のクールを投与するステップとをさらに含むことができる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の決定するステップは、フローサイトメトリーによる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のモニタリングするステップは、フローサイトメトリーによる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の決定するステップは、各１２日間のクールの投与の約１～６カ月、約２～５カ月、または約３カ月後である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋Ｔ細胞中に約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングするステップは、年に１回である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤＣＤ８＋Ｔ細胞中に約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングするステップは、約３～６カ月ごとである。

【0017】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、投与するステップ前６週間以内にＴ１Ｄと診断されている。

【0018】

一部の実施形態では、投与するステップは、治療前レベルと比較して、インスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血中グルコースエピソード、またはそれらの組み合わせの少なくとも１０％の低下をもたらす。

【0019】

一部の実施形態では、各用量は、非経口投与される。

【0020】

一部の実施形態では、各用量は、静脈内注入によって投与される。

【0021】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、約８から１７歳である。

【0022】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）の間に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピークＣペプチドレベルを有する。

【0023】

一部の実施形態では、テプリズマブを受けている対象は、プラセボを受けている対照と比較して、より高い平均Ｃペプチド値を有する。

【0024】

一部の実施形態では、方法は、７８週間で、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後にＣペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を査定するステップをさらに含む。

【0025】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、第１の用量の投与前に少なくとも２０％のベータ細胞機能を有する。

【0026】

一部の実施形態では、インスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血中グルコースエピソード、またはそれらの組み合わせの低下は、１２カ月以上の期間にわたる。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についての集団予測を示す図である。

【図2】投薬レジメン１および２についての濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図3】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図4】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての最終投薬日における濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図5】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についての集団予測を示す図である。

【図6】投薬レジメン１および２についての濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図7】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図8】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての最終投薬日における濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図9】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についての集団予測を示す図である。

【図10】投薬レジメン１および２についての濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図11】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図12】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての最終投薬日における濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図13】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についての集団予測を示す図である。

【図14】投薬レジメン１および２についての濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図15】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図16】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンおよび投薬レジメン１についての最終投薬日における濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、典型的な男性患者についてのモデルに基づくシミュレーションを示す図である。

【図17】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（４２日）を示す図である。

【図18】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の中央値の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（３５日）を示す図である。

【図19】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（４２日）を示す図である。

【図20】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の中央値の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（３５日）を示す図である。

【図21】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（４２日）を示す図である。

【図22】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の中央値の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、ＡＤＡが検出されていない、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（３５日）を示す図である。

【図23】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（４２日）を示す図である。

【図24】Ｈｅｒｏｌｄレジメンおよび投薬レジメン２についての濃度の中央値の比較：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２を有し、高レベルのＡＤＡが検出された、男性患者についてのモデルに基づくシミュレーション（３５日）を示す図である。

【図25】図２５は、一実施形態による試験デザインの図を示す。

【図26】支持的試験のメタ分析における１年の追跡調査での、ＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ）のベースラインからの変化におけるテプリズマブと対照の間の予測平均差を示す図である。

【図27】支持的試験のメタ分析における２年の追跡調査での、ＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ）のベースラインからの変化におけるテプリズマブと対照の間の予測平均差を示す図である。

【図28】ＴＮ－１０：Ｔ１Ｄを有する患者におけるＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す図である。

【図29a】Ｐｒｏｔｅｇｅレジメンについての各訪問における平均インスリン使用を示す図である。

【図29b】Ｅｎｃｏｒｅレジメンについての各訪問における平均インスリン使用を示す図である。

【図29c】Ｓｔｕｄｙ １レジメンについての各訪問における平均インスリン使用を示す図である。

【図29d】ＡｂＡＴＥレジメンについての各訪問における平均インスリン使用を示す図である。

【図29e】Ｄｅｌａｙレジメンについての各訪問における平均インスリン使用を示す図である。

【図30】異なる体重にわたる１４日間のレジメン後の予測平均テプリズマブ血清濃度対時間プロファイルを示す図である。

【図31】Ｅｍａｘモデルのプロット：予期されるＣペプチド変化対ＡＵＣ、２年を示す図である。Ｐｒｏｔｅｇｅ試験を、新たに診断された（ステージ３）Ｔ１Ｄ患者、および研究された３つのテプリズマブ投薬レジメンにおいて実施した（完全な１４日間［約９，０３０ｍｇ／ｍ^２累積用量］、１４日間のレジメンの３分の１［１／３］、および６日間への短縮［完全な１４日間のレジメンの最初の６日間］）。

【発明を実施するための形態】

【0028】

１型糖尿病は、通常、小児期および青年期に発生する。しかしながら、非常に頻度は低いが、人生の５０～６０歳ぐらいの成人期にも存在し得る（Ａｔｋｉｎｓｏｎ ２０１４、Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ ２０１０、Ｓｔｒｅｉｓａｎｄ ２０１４）。一部の短期および長期合併症をより起こしやすいことに加えて、小児／若年成人と高齢者の間には臨床経過および免疫療法に対する応答に相違がある。最初の診断前の数日または数週間に、小児および青年は、多くの場合、多飲症、多尿症、および体重減少を含む重篤な糖尿病の症状を患い、これは、ＤＫＡの臨床像、および入院を必要とするショックをもたらす（Ａｔｋｉｎｓｏｎ ２０１４、Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ ２０１０、Ｓｔｒｅｉｓａｎｄ ２０１４、Ｍｉｔｔｅｒｍａｙｅｒ ２０１７）。新たに発症したＴ１Ｄを有する小児および若年成人は、通常、早急な外因性インスリンの必要性を有する。

【0029】

これは、数カ月もしくは数年の非特異的症状を有するか、または日常的な血糖スクリーニングから無症候性で存在する場合が多いＴ１Ｄを発生する成人の経験とは明らかに対照的である。これらの個体は、多くの場合、実証できるインスリンの必要性の前に、食事または経口血糖降下剤により、長期間（数カ月または数年）管理され得る。より決定的な研究は、年齢に従った、β細胞の異なる減少率を示している（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ２０１２；Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ ２０１３）。数十年の研究後、糖尿病のＴｒｉａｌＮｅｔネットワークは、新たに発症した疾患を有する若年成人および高齢者と比較して、小児および青年において著しくより急速な減少率が生じる点で、「年齢は、診断後のＣペプチドの減少率に影響を及ぼす最も重要な因子である」と結論付けた。このより急速な減少は、成人と比較して、小児においてはるかに毒性で攻撃的な自己免疫プロセスに起因すると思われ、若年対高齢個体におけるＴ１Ｄ免疫病因に重要な相違が存在することを表面上裏付ける（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ２０１２、Ｃａｍｐｂｅｌｌ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ２０１６）。これらの基本的な相違に起因して、成人および小児が免疫に基づく疾患修飾療法に異なって応答し得ると予想することは理にかなっている。言い換えれば、ある治療は、小児において非常に有効であるが、成人において全く有効ではないことがあり、逆もまた同様である（Ｒｉｇｂｙ ２０１４）。

【0030】

小児および青年は、疾患を発生する最も高いリスクがあり、実質的に、短期および長期の病的状態および死亡に最も苦しみ、したがって、この群は、疾患修飾療法から最も利益を受ける（Ｗｈｅｒｒｅｔｔ ２０１５）。これは、現在、小児期および青年期にＴ１Ｄと診断された者が、Ｔ１Ｄなしの対応する者と比較して、心血管疾患からの死亡の７倍のリスクを含んで、生涯死亡リスクの４～６倍の増加を有することを示す大規模研究によって補強されている。この死亡リスクは、それらの他の健康な同等の者と比較して、全死因死亡率および心血管疾患関連死亡率が約３倍高いリスクを有する、成人期にＴ１Ｄと診断された個体と著しく対照的である（Ｒａｗｓｈａｎｉ ２０１７、Ｒａｗｓｈａｎｉ ２０１８）。最近の報告は、Ｔ１Ｄを有する者が、他の健康な年齢が一致する個体よりも約１１～１３年短い平均余命を有することを示す（Ｌｉｎｄ ２０１４、Ｈｕｏ ２０１６）。Ｔ１Ｄ研究における目標は、すべてのＴ１Ｄを有する者についての病的状態および死亡率を低下させることであるが、最も緊急に必要とされているのは、小児期および青年期にＴ１Ｄを発生した者のためのものであることは明らかである。

【0031】

したがって、それから最も利益を受ける可能性が高くあり得る小児のための治療法を開発する必要性がある。

【0032】

本開示の態様は、それを必要とする対象における１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法に関する。疾患の自然経過および外因性インスリン療法を含む現在の標準治療と比較して、小児において、β細胞機能を保存し、Ｔ１Ｄの臨床管理を改善する方法が本明細書で提供される。β細胞機能の保存は、血糖コントロールならびに短期および／または長期転帰を維持する改善された能力と一致して、臨床的および／または代謝的な利益に変換されると見込まれる。一部の実施形態では、方法は、８から１７歳の患者をＴ１Ｄと診断するステップと、患者に、診断の６週間以内の１２日間のテプリズマブの１日用量の第１のクール、および１２日間のテプリズマブの１日用量の第２のクールを投与するステップとを含み、第１および第２のクールは、６カ月の間隔を空けて投与される。一部の実施形態では、方法は、７８週間（１８カ月または１．５年）で、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後にＣペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を査定するステップ、および／またはインスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、および低血中グルコースエピソードのような臨床エンドポイントを評価するステップをさらに含む。

【0033】

定義
特定の用語を本明細書において以下に定義する。追加的な定義が本出願全体を通して提供される。

【0034】

本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つよりも多く、例えば、少なくとも１つを指す。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合、本明細書では、「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」、および「１つまたは１つよりも多く（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味とも一致する。

【0035】

本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された数量に関して許容される誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、一般には１０％以内、より一般には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、および最も好ましくは９０％または９５％超を意味する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」という用語は、所与の実施形態に存在する組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分（複数可）に関して使用されるが、不特定の要素の包含に対して開かれている。

【0037】

本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この用語は、本開示のその実施形態の基本的なおよび新規のまたは機能的な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない追加的な要素の存在を許容するものである。

【0038】

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分を指し、その実施形態の説明に記載されていないいかなる要素も排除される。

【0039】

「抗体」という用語は、本明細書では、最も広範な意味で使用され、これだけに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の抗原結合活性を示す限りは抗体断片を含めた種々の抗体構造を包含する。

【0040】

「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、これだけに限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0041】

本明細書で使用される場合、１型糖尿病に関連した疾患の「発症」という用語は、患者が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより１型糖尿病の診断のために確立された基準を満たすことを指す（Ｍａｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ５８：１３５５－１３６２を参照されたい）。

【0042】

本明細書で使用される場合、「プロトコール」は、投薬スケジュールおよび投薬レジメンを含む。本明細書におけるプロトコールは使用方法であり、治療プロトコールを含む。「投薬レジメン」、「投与量レジメン」または「治療のクール」は、治療剤をいくつかの用量で１～２０日間にわたって投与することを含み得る。

【0043】

本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」という用語は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サルまたはヒト）を含めた哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。一部の実施形態では、患者集団は、小児を含む。一部の実施形態では、患者集団は、新たにＴ１Ｄと診断された小児を含む。一部の実施形態では、患者集団は、Ｔ１Ｄ診断の６週間以内に治療される。一部の実施形態では、患者集団は、少なくとも１つのＴ１Ｄ関連自己抗体に対して陽性であり、スクリーニング時に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピーク刺激Ｃペプチドを有する小児を含む。

【0044】

本明細書で使用される場合、「小児」という用語（およびその変形）は、８から１７歳周辺の者を含む。

【0045】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状の発生、再発または発症の遅延または予防をもたらすために十分なテプリズマブの量を指す。

【0046】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１つまたは複数のＣＤ３結合性分子の投与から生じるＴ１Ｄに関連する１つまたは複数の症状の好転を指す。一部の実施形態では、そのような用語は、ヒトの低血中グルコースエピソードの平均数の低下を指す。他の実施形態では、そのような用語は、末梢血におけるＣペプチドの参照レベルの維持を指す。

【0047】

一部の実施形態では、有効量は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、１つまたは複数のＴ１Ｄの症状を低下させる。

【0048】

本開示の種々の態様を以下にさらに詳細に記載する。追加的な定義は本明細書全体を通して詳述する。

【0049】

抗ＣＤ３抗体および医薬組成物
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、表面抗原分類３（ＣＤ３）に十分な親和性で結合することができる抗体または抗体断片を指し、したがって、当該抗体は、ＣＤ３の標的化において予防剤、診断剤および／または治療剤として有用である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の無関係の非ＣＤ３タンパク質への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、当該抗体のＣＤ３への結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体の解離定数（Ｋｄ）は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍから１０^－１３Ｍまで、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍまで）である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。

【0050】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）であり得る。オテリキシズマブは、ヒト化Ｆｃ非結合性抗ＣＤ３であり、Ｂｅｌｇｉａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）による第２相試験において最初に評価され、次いでＴｏｌｅｒｘによって開発され、次いで、ＴｏｌｅｒｘがＧＳＫと組んで、第３相ＤＥＦＥＮＤ新規発症Ｔ１Ｄ試験（ＮＣＴ００６７８８８６、ＮＣＴ０１１２３０８３、ＮＣＴ００７６３４５１）が実施された。オテリキシズマブを８日間にわたる注入でＩＶ投与する。例えば、全て引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｗｉｃｚｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）（Ｍａｙ ２０１０）４９４－５０６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５２：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１０；５３：６１４－２３；Ｈａｇｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１３；６２：３９０１－８；Ａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２０１４；３７：２７４６－５４；Ａｍｂｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ．２０１４；３１：３９９－４０２；Ｂｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｌＹＹ３．２３： ４０３－４１１；Ｖｌａｓａｋａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１９）８５ ７０４－７１４；Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，１６：６，８４１－８４６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＬＯＯＤ ２０１０，ＶＯＬ １１５，Ｎｏ．６；Ｓｐｒａｎｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１）３（１１），１３０３－１３１６；Ｄａｉｆｏｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３）１４９，２６８－２７８を参照されたい。

【0051】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ビシリズマブ（ＨｕＭ２９１；Ｎｕｖｉｏｎとも称される）であり得る。ビシリズマブは、突然変異型ＩｇＧ２アイソタイプ、Ｆｃγ受容体への結合性の欠如、および活性化Ｔ細胞において選択的にアポトーシスを誘導する能力を特徴とするヒト化抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ビシリズマブは、移植片対宿主病（ＮＣＴ００７２０６２９；ＮＣＴ０００３２２７９）ならびに潰瘍性大腸炎（ＮＣＴ００２６７３０６）およびクローン病（ＮＣＴ００２６７７０９）に関して患者において評価された。例えば、引用することにより本明細書の一部をなすものとするＳａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ ５９（１１）（Ｎｏｖ ２０１０）１４８５－１４９２を参照されたい。

【0052】

テプリズマブ
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブであり得る。テプリズマブは、ｈＯＫＴ３ｙｌ（Ａｌａ－Ａｌａ）（２３４位および２３５位にアラニンを含有する）としても公知であり、膵臓の島のインスリン産生ベータ細胞の破壊を媒介するＴリンパ球の機能が変更されるように工学的に作製された抗ＣＤ３抗体である。テプリズマブは、成熟Ｔ細胞上に発現されるＣＤ３ε鎖のエピトープに結合し、それにより、それらの機能を変化させる。循環Ｔ細胞（および他のリンパ球）は、辺縁趨向および枯渇を含み得るプロセスにおいて、テプリズマブ治療後に一時的に低下する（Ｌｏｎｇ ２０１７、Ｓｈｅｒｒｙ ２０１１）。Ｔ細胞のエフェクター機能の低下に加えて、テプリズマブは、調節性Ｔ細胞（ＴＲｅｇ）の数および機能の両方を増加させると思われる（Ａｂｌａｍｕｎｉｔｓ ２０１０、Ｂｉｓｉｋｉｒｓｋａ ２００５、Ｌｏｎｇ ２０１７、Ｗａｌｄｒｏｎ－Ｌｙｎｃｈ ２０１２）。より最近の研究は、テプリズマブが、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットにおいて免疫学的な「消耗」を誘導し、多分、それらを調節または枯渇に対してより感受性にすることを示している（Ｌｏｎｇ ２０１６、Ｌｏｎｇ ２０１７）。総合すれば、これらの機構的データは、テプリズマブが、β細胞の免疫破壊プロセスに対する「抑制」効果を示すだけでなく、むしろＴ１Ｄ自己免疫と関与するエフェクターと調節アームのリバランスに好都合な免疫「モジュレーター」であることを示唆し、テプリズマブが、β細胞の自己寛容の再導入に寄与する能力を有し得るという考えを裏付ける（Ｌｅｂａｓｔｃｈｉ ２０１３）。

【0053】

テプリズマブの配列および組成は、それぞれの全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許第６，４９１，９１６号；同第８，６６３，６３４号；および同第９，０５６，９０６号に開示されている。テプリズマブの分子量は、およそ１５０ＫＤである。軽鎖および重鎖の完全な配列を以下に記載する。太字部分は相補性決定領域である。
テプリズマブ軽鎖（配列番号１）：

【化1】

テプリズマブ重鎖（配列番号２）：

【化2】

【0054】

一部の実施形態では、医薬組成物が本明細書で提供される。そのような組成物は、有効量の抗ＣＤ３抗体、および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して連邦または州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬が共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、および、石油、動物、野菜または合成起源のものを含めた油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの滅菌された液体であり得る。水は、医薬組成物を静脈内に投与する場合に好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射液として使用することができる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、イネ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．，２０００、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）、Ａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃを参照されたい。

【0055】

所望であれば、組成物は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有してよい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとってよい。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準の担体を含み得る。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、治療有効量の治療剤を、好ましくは精製された形態で、患者への適当な投与のための形態をもたらすために適量の担体と一緒に含有する。製剤は、投与形式に合うものであるべきである。一部の実施形態では、医薬組成物は、滅菌されており、対象、好ましくは動物対象、より好ましくは哺乳動物対象、最も好ましくはヒト対象への投与に適する形態である。

【0056】

一部の実施形態では、医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、これに限定するものではなく、注射による局所注入によって、または埋め込み物を用いて実現することができ、前記埋め込み物は、シラスティック膜などの膜、または線維を含めた多孔質材料、非多孔質材料、もしくはゼラチン質材料である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体を投与する場合には、抗ＣＤ３抗体が吸収されない材料を使用するように注意しなければならない。

【0057】

一部の実施形態では、組成物を小胞、特にリポソームとして送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１７－３２７；一般に同書を参照されたい）。

【0058】

一部の実施形態では、組成物を制御放出または持続放出系で送達することができる。一部の実施形態では、ポンプを使用して、制御放出または持続放出を実現することができる（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，（１９８７），ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用して、本開示の抗体またはその断片の制御放出または持続放出を実現することができる（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，（１９８３），Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい；また、 Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号を参照されたい）。持続放出製剤に使用されるポリマーの例としては、これだけに限定されないが、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニル ピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられる。一部の実施形態では、持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出する可能性がある不純物を含まず、保管中安定であり、無菌であり、生分解性である。一部の実施形態では、制御放出または持続放出系を治療標的、すなわち、肺の近傍に置くことができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要ない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。

【0059】

制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３）において考察されている。当業者に公知の任意の技法を使用して、本開示の１つまたは複数の抗体またはその断片を含む持続放出製剤を作製することができる。例えば、そのそれぞれの全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする、米国特許第４，５２６，９３８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２０６９８号；Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９：１７９－１８９；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５０：３７２－３９７；Ｃｌｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－８５４；およびＬａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－７６０を参照されたい。

【0060】

医薬組成物を、その意図された投与経路に適合するように製剤化することができる。投与経路の例としては、これだけに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内投与（例えば、吸入）、経皮（局部）投与、経粘膜投与、および直腸内投与が挙げられる。一部の実施形態では、組成物を常套的な手順に従って、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与または局部投与に適合させた医薬組成物として製剤化する。一部の実施形態では、医薬組成物を常套的な手順に従って、ヒトへの皮下投与用に製剤化する。一般には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝剤中の溶液である。必要であれば、組成物は、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬も含んでよい。

【0061】

組成物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数用量容器中に入れ、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルションの形態を取り得、また、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いて構成するための粉末形態であり得る。

【0062】

一部の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体を数時間または数日間の期間にわたって、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間または１２日間の期間にわたって連続的に投与することを可能にする剤形（例えば、ポンプまたはそのような送達のための他のデバイスに関連する）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、用量を連続的に増加させて、例えば、１０６μｇ／ｍ^２／日から８５０μｇ／ｍ^２／日までまたは２１１μｇ／ｍ^２／日から８４０μｇ／ｍ^２／日まで増加させて、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間または１２日間の期間にわたって投与することを可能にする剤形を提供する。

【0063】

組成物を中性または塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの、陰イオンを用いて形成される塩、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの、陽イオンを用いて形成される塩が挙げられる。

【0064】

一般に、本明細書に開示される組成物の成分は、別々に、または混合して単位剤形としてのいずれかで、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、活性薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に入れて供給される。組成物を注入によって投与する場合、滅菌医薬品グレード水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、成分を投与前に混合することができるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。

【0065】

特に、本開示は、薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に包装することができる抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給し、これを、例えば水または生理食塩水を用いて対象への投与に適した濃度に再構成することができる。抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末として、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与量で供給することが好ましい。本明細書の凍結乾燥した薬剤、または医薬組成物は、その元の容器中で２℃から８℃の間で保管すべきであり、また、本開示の治療剤、または医薬組成物は、再構成後１週間以内に、好ましくは５日以内に、７２時間以内に、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に、３時間以内に、または１時間以内に投与すべきである。一部の実施形態では、医薬組成物を、薬剤の数量および濃度を示す密封容器中の液体形態で供給する。投与される組成物の液体形態は、密封容器中、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給されることが好ましい。液体形態は、その元の容器中、２℃から８℃の間で保管すべきである。

【0066】

一部の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に包装される本開示の組成物を提供する。

【0067】

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックなどを含む。

【0068】

Ｔ１Ｄに付随する１つまたは複数の症状の治療に有効な本開示の組成物の量は、標準の臨床技法によって決定することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、および状態の重篤度にも依存してよく、実践者の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導き出された用量反応曲線から推定することができる。

【0069】

方法および使用
一部の実施形態では、本開示は、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）の間に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピークＣペプチドレベルを有する、Ｔ１Ｄ診断から６週間の８から１７歳の患者への抗ヒトＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの投与を包含する。一部の実施形態では、スクリーニング時のピークＣペプチドレベルは、０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ（包含的）から０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ（包含的）に及ぶ。

【0070】

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄ診断は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）基準に従う。糖尿病の臨床診断についてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）によって定義されている通り、個体は、以下の４つの基準のうちの１つを満たさなければならない：

【0071】

１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以上の空腹時血糖値（ＦＰＧ）。空腹時は、少なくとも８時間カロリー摂取なしと定義される。

【0072】

経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）の間に、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上の２時間血漿グルコース。試験は、水に溶解した７５ｇの無水グルコースと同等量を含有するグルコース負荷を使用して、世界保健機関（ＷＨＯ）によって記載されている通りに行われなければならない。

【0073】

６．５％（４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）以上のヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）。試験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）が認定し、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）アッセイに標準化された方法を使用して、検査室において行われなければならない。

【0074】

高血糖症または高血糖緊急症の標準的な症状を有する患者において、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のランダムＰＧ。

【0075】

臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の診断について、ＡＤＡは、ＨｂＡ１Ｃよりもむしろ血漿グルコースを使用して、高血糖症の症状を有する個体におけるＴ１Ｄの急性発症を診断すべきであると示唆している。

【0076】

ＡＤＡによれば、標準的な症状の血漿グルコースの尺度を有する患者は、臨床糖尿病を診断するのに十分である（高血糖症または高血糖緊急症の症状と２００ｍｇ／ｄＬ［１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ］以上のランダム血漿グルコース）。これらの場合では、症状が糖尿病に起因することを確認することに加えて、管理上の決定に情報を提供するので、血漿グルコースレベルを知ることが重要である。一部の提供者はまた、患者がどのぐらいの期間高血糖症を有していたかを決定するためにＨｂＡ１Ｃを知りたいことがあり得る。加えて、以前は「インスリン依存性糖尿病」または「若年発症糖尿病」と呼ばれたＴ１Ｄは、糖尿病の５～１０％を占め、膵β細胞の細胞媒介自己免疫破壊に起因する。自己免疫マーカーとしては、膵島細胞自己抗体およびＧＡＤ（ＧＡＤ６５）に対する自己抗体、インスリン、チロシンホスファターゼＩＡ－２およびＩＡ－２β、ならびにＺｎＴ８が挙げられる。Ｔ１Ｄは、これらの自己免疫マーカーのうちの１つまたは複数の存在によって定義される。

【0077】

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄの診断は、高いセンサー平均グルコースレベル（≧１１０ｍｇ／ｄＬ）、または血糖値の高い変動（ＣＶ≧１５）、またはより低いＴＩＲ（ｔｉｍｅ ｉｎ ｒａｎｇｅ）（１４０ｍｇ／ｄＬを上回る時間が１０％以上）を明らかにする、持続グルコースモニタリングシステム（ＣＧＭ）の使用により行われる。

【0078】

一部の実施形態では、臨床Ｔ１Ｄと診断された患者は、以下のＴ１Ｄ関連自己抗体：グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ６５）自己抗体、膵島抗原２（ＩＡ－２）自己抗体、亜鉛輸送体８（ＺｎＴ８）自己抗体、膵島細胞質自己抗体（ＩＣＡ）またはインスリン自己抗体（試験が、インスリン治療の最初の１４日以内に得られた場合）のうちの少なくとも１つについての試験において陽性の結果を有する。一部の実施形態では、自己抗体の存在を、ＥＬＩＳＡ、電気化学発光（ＥＣＬ）、ラジオアッセイ（例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１：４２６４－４２６７を参照されたい）、凝集ＰＣＲ（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６ ２（３），１３９－１４７）によって、または本明細書に記載されているもしくは当業者に公知の、抗体を免疫特異的に検出するための任意の他の方法によって検出する。

【0079】

β細胞が、Ｔ１Ｄ診断後に失われ続けることが認識されている。回復可能なレベルの内因性インスリン産生を有する患者におけるβ細胞保存の効果を最大化するために、治療される患者は、Ｔ１Ｄ診断から６週間以内であり、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）の間に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピークＣペプチドレベルを有する。

【0080】

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者へのインスリンの投与の必要性を予防または遅延させる。

【0081】

治療法の前、その間、およびその後のβ細胞機能を、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）研究グループにより、血中グルコース制御を評価するための標準としてパーセンテージグリコシル化ヘモグロビン（ＨＡ１およびＨＡ１ｃ）をモニタリングすることが確立された（ＤＣＣＴ，（１９９３），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：９７７－９８６）。あるいは、１日のインスリン必要量、Ｃペプチドレベル／応答、低血中グルコースエピソード、および／またはＦＰＩＲの特徴付けをβ細胞機能のマーカーとして、または治療指数を確立するために使用することができる（それぞれＫｅｙｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：２５９８－２６０８；Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：１７６３－１７６９；米国特許出願公開第２００４／００３８８６７号Ａ１；およびＧｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：４７０－４７６を参照されたい）。例えば、ＦＰＩＲは、Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｓｔｕｄｙプロトコールに従って実施されるＩＧＴＴの１分後および３分後のインスリン値の合計として算出される（例えば、Ｂｉｎｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５：１７２０－１７２８およびＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １６：９１１－９１５を参照されたい）。

【0082】

一部の実施形態では、有効量は、１０６～８５０マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）で抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを皮下静脈内（ＩＶ）注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、レジメンの期間にわたる総投与量は、約１４０００μｇ／ｍ^２、１３５００μｇ／ｍ^２、１３０００μｇ／ｍ^２、１２５００μｇ／ｍ^２、１２０００μｇ／ｍ^２、１１５００μｇ／ｍ^２、１１０００μｇ／ｍ^２、１０５００μｇ／ｍ^２、１００００μｇ／ｍ^２、９５００μｇ／ｍ^２、９０００μｇ／ｍ^２、８０００μｇ／ｍ^２、７０００μｇ／ｍ^２、６０００μｇ／ｍ^２であり、５０００μｇ／ｍ^２、４０００μｇ／ｍ^２、３０００μｇ／ｍ^２、２０００μｇ／ｍ^２、または１０００μｇ／ｍ^２未満であってもよい。一部の実施形態では、レジメンの期間にわたる総投与量は、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１３５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１３０００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１２５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１２０００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１１５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１１０００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１０５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１００００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約９５００μｇ／ｍ^２までである。一部の実施形態では、レジメンの期間にわたる総投与量は、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１３５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１３０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１２５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１２０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１１５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１１０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１０５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１００００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約９５００μｇ／ｍ^２までである。

【0083】

理論に拘束されないが、約９，０００μｇ／ｍ^２のテプリズマブを上回る累積用量は、約９，０００ｍｇについて示されている通り、Ｃペプチド保存の観点から同等の有効性を有すると予想される。これは、曝露／応答曲線が、驚くべきことに、それを上回って漸増用量が有効性の増加をもたらさないプラトーに達することが理由である。Ｃペプチド保存の評価は、Ｐｒｏｔｅｇｅ試験データを利用して実施した。モデルが予測したテプリズマブのＡＵＣ対Ｃペプチドのベースラインからの変化をプロットし、Ｅｍａｘ解析を実施した。これらのデータは、Ｅｍａｘモデルが、２年でのテプリズマブ曝露とＣペプチドの変化の間の関係を記載することを実証する。図３１に示されている通り、約１５００ｎｇ×時間／ｍＬよりも高いテプリズマブＡＵＣレベル（１，７８９ｎｇ×時間／ｍＬの約９，０００μｇ／ｍ^２用量について予測される最低ＡＵＣを下回る）で、テプリズマブ曝露の増加によるＣペプチドの追加的な改善は観察されなかった。したがって、これらのデータは、約９，０００ｍｇのテプリズマブを上回る用量が、約９，０００ｍｇについて示されている通り、Ｃペプチド保存の観点で、同等の有効性を有することを示唆する。

【0084】

一部の実施形態では、有効量は、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目におよそ１００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目におよそ４００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、３日目におよそ８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目のそれぞれにおよそ１，２００μｇ／ｍ^２でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目におよそ１００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目におよそ４００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、３日目におよそ８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目のそれぞれにおよそ１，３００μｇ／ｍ^２でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目におよそ１００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目におよそ４００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、３日目におよそ８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目のそれぞれにおよそ１，４００μｇ／ｍ^２でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目におよそ２００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目におよそ４００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、３日目におよそ８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目のそれぞれにおよそ１，２００μｇ／ｍ^２でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目におよそ２００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目におよそ４００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、３日目におよそ８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目のそれぞれにおよそ１，３００μｇ／ｍ^２でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目におよそ２００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目におよそ４００μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、３日目におよそ８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目のそれぞれにおよそ１，４００μｇ／ｍ^２でテプリズマブをＩＶ注入する１２日間のクールを含む。

【0085】

１週目に投薬する第１のクールおよび２６週目に投薬する第２のクールを含む、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブによる投薬の２つ以上のクールを含む投薬レジメンが本明細書で提供される。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて９０００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて９５００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１００００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１０５００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、各クールについて１１０００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１１５００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１２０００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１２５００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１３０００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１３５００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、テプリズマブは、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与され、第１のクールは１日目（１週目）に、第２のクールはおよそ１８２日目（２６週目）に開始し、治療の各クールは、治療の各クールについて１４０００μｇ／ｍ^２の累積テプリズマブ用量による１２日間の毎日の注入を含む。一部の実施形態では、１２日間のクールは、２日の増加段階、および１０日の固定最大投薬期間を有する。一部の実施形態では、１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブが１日目に投与され、４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブが２日目に投与され、８５０μｇ／ｍ^２のテプリズマブが３～１２日目のそれぞれに投与される。

【0086】

他の実施形態では、投薬のクールは、２カ月、４カ月、５カ月、６カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２４カ月、３０カ月、または３６カ月の間隔を空けて繰り返すことができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを用いた治療の有効性を、前の治療の２カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１５カ月後、１８カ月後、２４カ月後、３０カ月後、または３６カ月後に本明細書に記載の通りまたは当技術分野で公知の通り決定する。

【0087】

一部の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、またはその進行を遅らせる、または好転させるために、約５～１２００μｇ／ｍ^２、好ましくは１０６～８５０μｇ／ｍ^２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量、好ましくは、１２の１日用量を投与する。

【0088】

一部の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの有効量の１日用量の２つのクールを含む治療レジメンを投与し、ここで、治療のクールを、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間または１２日間にわたって投与する。一部の実施形態では、治療レジメンは、有効量の用量を毎日、１日おきに、２日おきに、３日おきに、または４日おきに投与することを含む。

【0089】

一部の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量は、２００ｕｇ／ｋｇ／日、１７５ｕｇ／ｋｇ／日、１５０ｕｇ／ｋｇ／日、１２５ｕｇ／ｋｇ／日、１００ｕｇ／ｋｇ／日、９５ｕｇ／ｋｇ／日、９０ｕｇ／ｋｇ／日、８５ｕｇ／ｋｇ／日、８０ｕｇ／ｋｇ／日、７５ｕｇ／ｋｇ／日、７０ｕｇ／ｋｇ／日、６５ｕｇ／ｋｇ／日、６０ｕｇ／ｋｇ／日、５５ｕｇ／ｋｇ／日、５０ｕｇ／ｋｇ／日、４５ｕｇ／ｋｇ／日、４０ｕｇ／ｋｇ／日、３５ｕｇ／ｋｇ／日、３０ｕｇ／ｋｇ／日、２６ｕｇ／ｋｇ／日、２５ｕｇ／ｋｇ／日、２０ｕｇ／ｋｇ／日、１５ｕｇ／ｋｇ／日、１３ｕｇ／ｋｇ／日、１０ｕｇ／ｋｇ／日、６．５ｕｇ／ｋｇ／日、５ｕｇ／ｋｇ／日、３．２ｕｇ／ｋｇ／日、３ｕｇ／ｋｇ／日、２．５ｕｇ／ｋｇ／日、２ｕｇ／ｋｇ／日、１．６ｕｇ／ｋｇ／日、１．５ｕｇ／ｋｇ／日、１ｕｇ／ｋｇ／日、０．５ｕｇ／ｋｇ／日、０．２５ｕｇ／ｋｇ／日、０．１ｕｇ／ｋｇ／日、もしくは０．０５ｕｇ／ｋｇ／日である；および／または、予防有効量は、１２００ｕｇ／ｍ^２／日、１１５０ｕｇ／ｍ^２／日、１１００ｕｇ／ｍ^２／日、１０５０ｕｇ／ｍ^２／日、１０００ｕｇ／ｍ^２／日、９５０ｕｇ／ｍ^２／日、９００ｕｇ／ｍ^２／日、８５０ｕｇ／ｍ^２／日、８００ｕｇ／ｍ^２／日、７５０ｕｇ／ｍ^２／日、７００ｕｇ／ｍ^２／日、６５０ｕｇ／ｍ^２／日、６００ｕｇ／ｍ^２／日、５５０ｕｇ／ｍ^２／日、５００ｕｇ／ｍ^２／日、４５０ｕｇ／ｍ^２／日、４００ｕｇ／ｍ^２／日、３５０ｕｇ／ｍ^２／日、３００ｕｇ／ｍ^２／日、２５０ｕｇ／ｍ^２／日、２００ｕｇ／ｍ^２／日、１５０ｕｇ／ｍ^２／日、１００ｕｇ／ｍ^２／日、５０ｕｇ／ｍ^２／日、４０ｕｇ／ｍ^２／日、３０ｕｇ／ｍ^２／日、２０ｕｇ／ｍ^２／日、１５ｕｇ／ｍ^２／日、１０ｕｇ／ｍ^２／日、もしくは５ｕｇ／ｍ^２／日である。

【0090】

一部の実施形態では、１型糖尿病の１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、１２００ｕｇ／ｍ^２以下、１１５０ｕｇ／ｍ^２以下、１１００ｕｇ／ｍ^２以下、１０５０ｕｇ／ｍ^２以下、１０００ｕｇ／ｍ^２以下、９５０ｕｇ／ｍ^２以下、９００ｕｇ／ｍ^２以下、８５０ｕｇ／ｍ^２以下、８００ｕｇ／ｍ^２以下、７５０ｕｇ／ｍ^２以下、７００ｕｇ／ｍ^２以下、６５０ｕｇ／ｍ^２以下、６００ｕｇ／ｍ^２以下、５５０ｕｇ／ｍ^２以下、５００ｕｇ／ｍ^２以下、４５０ｕｇ／ｍ^２以下、４００ｕｇ／ｍ^２以下、３５０ｕｇ／ｍ^２以下、３００ｕｇ／ｍ^２以下、２５０ｕｇ／ｍ^２以下、２００ｕｇ／ｍ^２以下、１５０ｕｇ／ｍ^２以下、１００ｕｇ／ｍ^２以下、５０ｕｇ／ｍ^２以下、４０ｕｇ／ｍ^２以下、３０ｕｇ／ｍ^２以下、２０ｕｇ／ｍ^２以下、１５ｕｇ／ｍ^２以下、１０ｕｇ／ｍ^２以下、または５ｕｇ／ｍ^２以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである静脈内用量を約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。レジメンの持続時間にわたる総投与量は、合計で約１４０００ｕｇ／ｍ^２未満、１３５００ｕｇ／ｍ^２未満、１３０００ｕｇ／ｍ^２未満、１２５００ｕｇ／ｍ^２未満、１２０００ｕｇ／ｍ^２未満、１１５００ｕｇ／ｍ^２未満、１１０００ｕｇ／ｍ^２未満、１０５００ｕｇ／ｍ^２未満、１００００ｕｇ／ｍ^２未満、９５００ｕｇ／ｍ^２未満、９０００ｕｇ／ｍ^２未満、８０００ｕｇ／ｍ^２未満、７０００ｕｇ／ｍ^２未満、６０００ｕｇ／ｍ^２未満であることが好ましく、５０００ｕｇ／ｍ^２未満、４０００ｕｇ／ｍ^２未満、３０００ｕｇ／ｍ^２未満、２０００ｕｇ／ｍ^２未満、または１０００ｕｇ／ｍ^２未満であり得る。一部の実施形態では、レジメンで投与される１日の投与量は、約１００ｕｇ／ｍ^２～約２００ｕｇ／ｍ^２、約１００ｕｇ／ｍ^２～約５００ｕｇ／ｍ^２、約１００ｕｇ／ｍ^２～約１０００ｕｇ／ｍ^２、または約５００ｕｇ／ｍ^２～約１０００ｕｇ／ｍ^２である。

【0091】

一部の実施形態では、治療レジメンの用量の最初の３分の１、最初の１／４にわたって（例えば、１日当たり１用量の１２日間のレジメンの最初の３日間にわたって）、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１日の有効量が達成されるまで用量を漸増させる。一部の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、有効量を、例えば、治療が進行するにしたがい、毎日０．０１ｕｇ／ｋｇずつ、０．０２ｕｇ／ｋｇずつ、０．０４ｕｇ／ｋｇずつ、０．０５ｕｇ／ｋｇずつ、０．０６ｕｇ／ｋｇずつ、０．０８ｕｇ／ｋｇずつ、０．１ｕｇ／ｋｇずつ、０．２ｕｇ／ｋｇずつ、０．２５ｕｇ／ｋｇずつ、０．５ｕｇ／ｋｇずつ、０．７５ｕｇ／ｋｇずつ、１ｕｇ／ｋｇずつ、１．５ｕｇ／ｋｇずつ、２ｕｇ／ｋｇずつ、４ｕｇ／ｋｇずつ、５ｕｇ／ｋｇずつ、１０ｕｇ／ｋｇずつ、１５ｕｇ／ｋｇずつ、２０ｕｇ／ｋｇずつ、２５ｕｇ／ｋｇずつ、３０ｕｇ／ｋｇずつ、３５ｕｇ／ｋｇずつ、４０ｕｇ／ｋｇずつ、４５ｕｇ／ｋｇずつ、５０ｕｇ／ｋｇずつ、５５ｕｇ／ｋｇずつ、６０ｕｇ／ｋｇずつ、６５ｕｇ／ｋｇずつ、７０ｕｇ／ｋｇずつ、７５ｕｇ／ｋｇずつ、８０ｕｇ／ｋｇずつ、８５ｕｇ／ｋｇずつ、９０ｕｇ／ｋｇずつ、９５ｕｇ／ｋｇずつ、１００ｕｇ／ｋｇずつ、もしくは１２５ｕｇ／ｋｇずつ増加させる；または、例えば、毎日１００ｕｇ／ｍ^２ずつ、１５０ｕｇ／ｍ^２ずつ、２００ｕｇ／ｍ^２ずつ、２５０ｕｇ／ｍ^２ずつ、３００ｕｇ／ｍ^２ずつ、３５０ｕｇ／ｍ^２ずつ、４００ｕｇ／ｍ^２ずつ、４５０ｕｇ／ｍ^２ずつ、５００ｕｇ／ｍ^２ずつ、５５０ｕｇ／ｍ^２ずつ、６００ｕｇ／ｍ^２ずつ、もしくは６５０ｕｇ／ｍ^２ずつ増加させる。一部の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、有効量を、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１日の有効量が達成されるまで１．２５倍、１．５倍、２倍、２．２５倍、２．５倍、または５倍に増加させる。

【0092】

一部の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、または好転させるために、２００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５ｕｇ／ｋｇ以下、１５０ｕｇ／ｋｇ以下、１２５ｕｇ／ｋｇ以下、１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を筋肉内投与する。

【0093】

一部の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、または好転させるために、２００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５ｕｇ／ｋｇ以下、１５０ｕｇ／ｋｇ以下、１２５ｕｇ／ｋｇ以下、１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を皮下投与する。

【0094】

一部の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、または好転させるために、１００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を静脈内投与する。一部の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、または好転させるために、１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである静脈内用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。

【0095】

一部の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、または好転させるために、１００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を経口投与する。一部の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を治療する、または好転させるために、１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである経口用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。

【0096】

投薬レジメンの最初の数日間にわたって漸増用量を投与する一部の実施形態では、レジメンの１日目の用量は、１００～２５０ｕｇ／ｍ^２／日、好ましくは１０６ｕｇ／ｍ^２／日であり、２日目および３日目までに、すぐ上に記載されている１日用量まで漸増させる。例えば、対象に、１日目におよそ１０６ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与し、２日目におよそ４２５ｕｇ／ｍ^２／日を投与し、レジメンのその後の数日間（例えば、３～１２日目）に８５０ｕｇ／ｍ^２／日を投与する。一部の実施形態では、１日目に、対象におよそ２１１ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与し、２日目に、およそ４２３ｕｇ／ｍ^２／日を投与し、３日目およびレジメンのその後の数日（例えば、３～１２日目）に、およそ８４０ｕｇ／ｍ^２／日を投与する。

【0097】

一部の実施形態では、サイトカイン放出および他の有害作用の可能性を低減するために、レジメンの最初の１用量、２用量、または３用量または全ての用量を静脈内投与によってより緩徐に投与する。例えば、１０６ｕｇ／ｍ^２／日の用量を、約５分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、および約２２時間にわたって投与することができる。一部の実施形態では、用量を、緩徐注入により、例えば、２０～２４時間の期間にわたって投与する。一部の実施形態では、用量をポンプで、好ましくは注入が進行するにしたがって投与する抗体の濃度を上昇させて注入する。

【0098】

一部の実施形態では、上記の１０６ｕｇ／ｍ^２／日から８５０ｕｇ／ｍ^２／日のレジメンに対する用量の指定の画分を漸増用量で投与する。

【0099】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを、何日にもわたって１日用量で投与するのではなく、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３０時間または３６時間にわたる連続様式での注入によって投与する。注入は一定であってもよく、例えば、注入の最初の１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、または８時間は低投与量で開始し、その後、より高い投与量に増加することもできる。注入のクールにわたって、患者は、上記の５～２０日間のレジメンで投与される量と等しい用量を受ける。例えば、およそ１５０ｕｇ／ｍ^２、２００ｕｇ／ｍ^２、２５０ｕｇ／ｍ^２、５００ｕｇ／ｍ^２、７５０ｕｇ／ｍ^２、１０００ｕｇ／ｍ^２、１５００ｕｇ／ｍ^２、２０００ｕｇ／ｍ^２、３０００ｕｇ／ｍ^２、４０００ｕｇ／ｍ^２、５０００ｕｇ／ｍ^２、６０００ｕｇ／ｍ^２、７０００ｕｇ／ｍ^２、８０００ｕｇ／ｍ^２、９０００ｕｇ／ｍ^２、９５００ｕｇ／ｍ^２、１００００ｕｇ／ｍ^２、１０５００ｕｇ／ｍ^２、１１０００ｕｇ／ｍ^２、１１５００ｕｇ／ｍ^２、１２０００ｕｇ／ｍ^２、１２５００ｕｇ／ｍ^２、１３０００ｕｇ／ｍ^２、１３５００ｕｇ／ｍ^２または１４０００ｕｇ／ｍ^２の用量を投与することができる。特に、注入のスピードおよび持続時間を、投与後の対象における遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブのレベルが最小限になるようにデザインする。一部の実施形態では、遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブのレベルは、遊離抗体１ｍｌ当たり２００ｎｇを超えるべきではない。さらに、注入を、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のＴ細胞受容体コーティングと調節の組合せが実現されるようにデザインされる。

【0100】

一部の実施形態では、１型糖尿病の１つまたは複数の症状を治療する、またはその増悪を緩徐にする、またはそれを好転させるために、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを長期にわたって投与する。例えば、一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを、低用量で、上記の６～１４日間の投与量レジメンの代替としてか、またはそのようなレジメン後にその効果を増強もしくは維持するために、１カ月に１回、１カ月に２回、１カ月に３回、週に１回またはさらに頻繁に投与する。そのような低用量は、１ｕｇ／ｍ^２から１００ｕｇ／ｍ^２までの任意の用量、例えば、およそ５ｕｇ／ｍ^２、１０ｕｇ／ｍ^２、１５ｕｇ／ｍ^２、２０ｕｇ／ｍ^２、２５ｕｇ／ｍ^２、３０ｕｇ／ｍ^２、３５ｕｇ／ｍ^２、４０ｕｇ／ｍ^２、４５ｕｇ／ｍ^２、または５０ｕｇ／ｍ^２などであり得る。

【0101】

一部の実施形態では、対象に、２クールの抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの投薬レジメンの施行後のいつかに、例えば、１つまたは複数の生理的パラメータまたはバイオマーカーパラメータに基づいて再投薬を行うこともでき、当然のこととして投薬を行うこともできる。そのような再投薬の施行および／またはそのような再投薬の必要性の評価は、投薬レジメンの施行の２カ月後、４カ月後、６カ月後、８カ月後、９カ月後、１年後、１５カ月後、１８カ月後、２年後、３０カ月後または３年後に行うことができ、また、６カ月ごと、９カ月ごと、１年ごと、１５カ月ごと、１８カ月ごと、２年ごと、３０カ月ごとまたは３年ごとに無制限に治療のクールを施行することを含み得る。

【0102】

一部の実施形態では、テプリズマブの１２日間のクールの投与の前および／または後（例えば、１～６カ月の間隔、または２～５カ月の間隔、または約３カ月の間隔を空けて）、全ＣＤ３＋Ｔ細胞に対して表現型的に消耗したＴ細胞、例えば、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋細胞のレベル（または相対量）を、例えばフローサイトメトリーにより決定する。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルを、例えばフローサイトメトリーによりモニタリングすることができる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルに対応する（例えば、戻る）場合に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの追加的な１２日間のクールを投与する。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の決定するステップは、第２の１２日間のクールの投与の約３カ月（または約１～６カ月）後である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋Ｔ細胞中に約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、モニタリングするステップは、年に１回であり得る。一部の実施形態では、対象が全ＣＤＣＤ３＋Ｔ細胞中に約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、モニタリングするステップは、約３～６カ月ごとであり得る。

【0103】

一部の実施形態では、再投薬は、本明細書に記載の通り、それぞれ約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量でテプリズマブの追加的な（例えば、第２の、第３の、またはそれを超える）１２日間のクールを投与することを含む。一部の実施形態では、テプリズマブの追加的な１２日間のクールは、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。他の実施形態では、テプリズマブの追加的な１２日間のクールは、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0104】

一部の実施形態では、追加的な（例えば、第２の、第３の、またはそれを超える）抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１２日間のクールを、前の１２日間のクールを投与した約１２カ月～約２４カ月後、例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３または２４カ月後に投与することができる。

【0105】

一部の実施形態では、８％未満、７．５％未満、７％未満、６．５％未満、６％未満、５．５％未満または５％以下のグリコシル化ヘモグロビン（ＨＡ１またはＨＡ１ｃ）のレベルを実現または維持するために、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを投与する。治療の開始時に、患者は、８％未満、７．５％未満、７％未満、６．５％未満、６％未満、またはより好ましくは４％～６％のＨＡ１またはＨＡ１ｃレベルを有する（好ましくは、糖尿病のための他の治療、例えば、外因性インスリンの投与の非存在下で測定される）。そのような患者は、好ましくは、治療の開始前に、少なくとも９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％のベータ細胞機能を保持している。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の投与は損傷を予防し、それによって、疾患の進行を遅延させ、インスリン投与の必要性を低下させる。一部の実施形態では、本明細書で提供される治療の方法は、前の治療の６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、または２４カ月後に、７％以下、６．５％以下、６％以下、５．５％以下、または５％以下であるＨＡ１またはＨＡ１ｃのレベルをもたらす。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法による抗ＣＤ３抗体の投与は、前の治療の６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、または２４カ月後に、治療前レベルと比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％または約７０％、患者におけるＨＡ１またはＨＡ１ｃの平均レベルを減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法による抗ＣＤ３抗体の投与は、前の治療の６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、または２４カ月後に、治療前レベルと比較して、約０．５％、約１％、約２．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％だけ増加する患者におけるＨＡ１またはＨＡ１ｃの平均レベルをもたらす。

【0106】

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法による抗ＣＤ３抗体、特にテプリズマブの投与は、過去６週間以内にＴ１Ｄと診断された８～１７歳の小児および青年において、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２カ月、２４カ月またはそれよりも長くにわたって、β細胞の喪失を遅延させ、および／またはβ細胞機能を保存する（例えば、Ｃペプチドレベル、低もしくは高血糖症のエピソード、（糖血症の）範囲の時間、インスリン使用、または当技術分野で公知の査定方法によって証明される通り）。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法による抗ＣＤ３抗体、特にテプリズマブの投与は、過去６週間以内にＴ１Ｄと診断された８～１７歳の小児および青年において、１８カ月（７８週間）にわたって、β細胞の喪失を遅延させ、および／またはβ細胞機能を保存する。

【0107】

一部の実施形態は、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法における使用のためのテプリズマブであって、方法が、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、使用のためのテプリズマブに関する。

【0108】

一部の実施形態では、総用量は、約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２の間である。一部の実施形態では、総用量は、約９０００から約１４０００μｇ／ｍ^２の間である。

【0109】

一部の実施形態では、１２日間のクールは、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0110】

一部の実施形態では、１２日間のクールは、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、総用量は、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0111】

一部の実施形態では、方法は、テプリズマブの第１および第２の１２日間のクールを投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、第１および第２の１２日間のクールは、約１～６カ月、約２～５カ月または約３カ月の間隔を空けて投与される。

【0112】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、各クールが約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールを投与するステップを含むことができる。

【0113】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールは、１日目に１０６μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２５μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、各クールの総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0114】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールは、１日目に２１１μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第１の用量、２日目に４２３μｇ／ｍ^２のテプリズマブの第２の用量、および３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の１用量を含み、各クールの総用量は、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0115】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３またはそれ以上の１２日間のクールは、約１２カ月～約２４カ月の間隔を空けて投与される。

【0116】

一部の実施形態では、方法は、各１２日間のクールの投与後に、全ＣＤ３＋Ｔ細胞に対してＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋細胞のレベルのベースラインを決定するステップと、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルをモニタリングするステップと、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルに戻る場合に、テプリズマブの追加的な１２日間のクールを投与するステップとをさらに含むことができる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の決定するステップは、フローサイトメトリーによる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のモニタリングするステップは、フローサイトメトリーによる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の決定するステップは、各１２日間のクールの投与の約１～６カ月、約２～５カ月、または約３カ月後である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋Ｔ細胞中に約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングするステップは、年に１回である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤＣＤ８＋Ｔ細胞中に約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングするステップは、約３～６カ月ごとである。

【0117】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、投与するステップ前６週間以内にＴ１Ｄと診断されている。

【0118】

一部の実施形態では、投与するステップは、治療前レベルと比較して、インスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血中グルコースエピソード、またはそれらの組み合わせの少なくとも１０％の低下をもたらす。

【0119】

一部の実施形態では、各用量は、非経口投与される。

【0120】

一部の実施形態では、各用量は、静脈内注入によって投与される。

【0121】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、約８から１７歳である。

【0122】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）の間に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピークＣペプチドレベルを有する。

【0123】

一部の実施形態では、テプリズマブを受けている対象は、プラセボを受けている対照と比較して、より高い平均Ｃペプチド値を有する。

【0124】

一部の実施形態では、方法は、７８週間で、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後にＣペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を査定するステップをさらに含む。

【0125】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、第１の用量の投与前に少なくとも２０％のベータ細胞機能を有する。

【0126】

一部の実施形態では、インスリン使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血中グルコースエピソード、またはそれらの組み合わせの低下は、１２カ月以上の期間にわたる。

【0127】

一部の態様は、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法に関する。一部の態様は、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法における使用のためのテプリズマブであって、方法が、それを必要とする対象に、約９０００μｇ／ｍ^２超の総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、使用のためのテプリズマブに関する。

【0128】

一部の実施形態では、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約９０００から約１４０００μｇ／ｍ^２までの総用量のテプリズマブの１２日間のクールを投与するステップを含む、方法が提供される。

【実施例】

【0129】

［実施例１］
テプリズマブ集団の薬物動態シミュレーション
序論
テプリズマブは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のＣＤ３－εエピトープに結合する１５０ｋＤのモノクローナル抗体である。抗体の主要な作用機構は、Ｔ細胞におけるＣＤ３抗原標的の結合に関与する。ＩＶ投与後のテプリズマブ濃度を記載する集団の薬物動態（ＰＫ）モデルを開発した。テプリズマブＰＫを、標的媒介薬物処理（ＴＭＤＤ）モデルの準定常状態（ＱＳＳ）近似によって記載した。この調査の目標は、目的のいくつかの投薬レジメン後のテプリズマブの濃度時間プロファイルをシミュレーションおよび比較するモデルを使用することであった。

【0130】

目的
解析の目的は以下であった：
・以下の３つの投薬レジメンをシミュレーションする以前に開発された集団ＰＫモデルを適用するため：
－ 「Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメン」：１日目：５１μｇ／ｍ^２；２日目：１０３μｇ／ｍ^２；３日目：２０７μｇ／ｍ^２；４日目：４１３μｇ／ｍ^２；５～１４日目：８２６μｇ／ｍ^２；
－ レジメン１：１日目：２１１μｇ／ｍ^２；２日目：４２３μｇ／ｍ^２；３～１２日目：８４０μｇ／ｍ^２；
－ レジメン２：１日目：１０６μｇ／ｍ^２；２日目：４２５μｇ／ｍ^２；３～１２日目：８５０μｇ／ｍ^２。
・上記に列挙された３つの投薬レジメンについて、テプリズマブの濃度時間曲線を示しおよび比較するため。

【0131】

対象および方法
投薬レジメン
Ｈｅｒｏｌｄレジメンは、試験１～４日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２の毎日の静脈内（ＩＶ）注入（少なくとも３０分間にわたる）、ならびに試験５～１４日目のそれぞれに８２６μｇ／ｍ^２の注入からなるテプリズマブの１４日間のクールである。１４日間のクールについての総用量は、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である。１．９２ｍ^２の体表面積（ＢＳＡ）を有する対象について、この投薬スケジュールは、およそ１７ｍｇのテプリズマブを送達する。定常状態で送達される薬物の最大量を、大過剰ではない遊離した未結合の薬物（定常状態で２００ｎｇ／ｍＬ未満であると見積もられる）で、Ｔ細胞上の利用可能なＣＤ３の５０％～８０％のコーティングを提供するようにデザインした。

【0132】

新レジメン１は、試験１および２日目にそれぞれ２１１μｇ／ｍ^２および４２３μｇ／ｍ^２の毎日の静脈内（ＩＶ）注入（少なくとも３０分間にわたる）、ならびに試験３～１２日目のそれぞれに８４０μｇ／ｍ^２の注入からなるテプリズマブの１２日間のクールである。１２日間のクールについての総用量は、およそ９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0133】

新レジメン２は、試験１および２日目にそれぞれ１０６μｇ／ｍ^２および４２５μｇ／ｍ^２の毎日の静脈内（ＩＶ）注入（少なくとも３０分間にわたる）、ならびに試験３～１２日目のそれぞれに８５０μｇ／ｍ^２の注入からなるテプリズマブの１２日間のクールである。１２日間のクールについての総用量は、およそ９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0134】

明らかなように、同じ総用量が、３つのレジメンすべてによって送達されるべきであるが、レジメン１および２において、送達は、元のＨｅｒｏｌｄレジメンの１４日ではなく１２日にわたる。

【0135】

シミュレーション
以前の解析の最終モデルをシミュレーションのために使用した。濃度時間曲線を、各日１０時点で、４０日間（０日目から４０日目）シミュレーションした。モデルは、Ｐｒｏｔｅｇｅ Ｅｎｃｏｒｅ試験からの患者がＰｒｏｔｅｇｅ試験からの患者よりも高いクリアランスおよび中心容積を有することが見出されたので、試験の効果が含まれた。したがって、シミュレーションを、これらの２つの試験について別々に実施した。具体的には、以下の、４人の典型的な患者の共変量値を、シミュレーションのために使用した：
・抗薬物抗体［ＡＤＡ］が検出されない成人患者：１８歳の１．６７ｍ^２のＢＳＡを有する６０ｋｇ男性；
・高レベルのＡＤＡを有する成人患者：１８歳の１．６７ｍ^２のＢＳＡを有する６０ｋｇ男性；
・ＡＤＡが検出されない小児患者：１３歳の１．３３ｍ^２のＢＳＡを有する４５ｋｇ男性；
・高レベルのＡＤＡを有する小児患者：１３歳の１．３３ｍ^２のＢＳＡを有する４５ｋｇ男性。

【0136】

これらの患者のそれぞれについて、経時的な濃度の集団予測を、３つの投薬レジメンのそれぞれについてコンピューター計算し、次いで、グラフで比較した。次いで、１０００人の類似の患者のパラメータを、モデル推定の個人差を使用して、シミュレーションし、個々の濃度時間曲線を、モデルを使用してコンピューター計算した。各時点のシミュレーション濃度の中央値および９０％予測区間を、各レジメンについてコンピューター計算し、グラフで比較した。加えて、最後の投薬１日後のシミュレーション値の平均および標準偏差を、コンピューター計算し、比較した。

【0137】

ソフトウェア
シミュレーションを、ＮＯＮＭＥＭソフトウェア、バージョン７．４．１（ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して実施した。コンピューターリソースは、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）プロセッサ、Ｗｉｎｄｏｗｓ ７ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌまたは後継オペレーティングシステム、およびＩｎｔｅｌ（登録商標）Ｖｉｓｕａｌ Ｆｏｒｔｒａｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌコンパイラー（バージョン１１．０）を有するパーソナルコンピューターを含んでいた。ＮＯＮＭＥＭアウトプットの評価を含むグラフィックおよびすべての他の統計解析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｒバージョン３．４．４（Ｒ ｐｒｏｊｅｃｔ、ｗｗｗ．ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）を使用して実施した。

【0138】

結果
ＡＤＡの検出なしの典型的な成人患者についてのシミュレーションの結果を図１に示す。Ｐｒｏｔｅｇｅ試験における濃度は、すべての投薬レジメンについて、Ｅｎｃｏｒｅ試験におけるよりも高いと予測された。投薬レジメン１および２における濃度は、投薬の最初の２日の間のわずかな違いを除き、ほとんど区別できなかった。投薬の最初の１２日の間、Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンにおける濃度は、投薬レジメン１および２と比較して、より低かったが、それらは、最後の投薬（Ｈｅｒｏｌｄレジメンについて１４日目、ならびにレジメン１および２について１２日目）後、ほぼ同一であった。個人差を含むシミュレーション（図２～４、表１）は、これらの観察を確認した。表１は、Ｐｒｏｔｅｇｅ試験からの１０００人のシミュレーション対象にわたる予測濃度（ｎｇ／ｍＬ）の平均および標準偏差を示す。

【0139】

【0140】

高レベルのＡＤＡが検出された典型的な成人患者についてのシミュレーションの結果を図５～８に示す。予想通り、全体的なテプリズマブレベルは、非常に高い免疫原性応答を有する患者について、極めて低いが、３つの調査された投薬レジメン間の相違についての結論は、依然として維持された。

【0141】

典型的な小児患者についてのシミュレーションの結果を図９～１６に示す。それらは、成人患者のものと非常に類似し、ＢＳＡ比例投薬が小児および成人集団に対して類似の曝露を提供することを示す。

【0142】

図１７～２４は、長期間のＨｅｒｏｌｄレジメンおよびレジメン２を比較する濃度プロファイルを示し、表２～表３は、シミュレーションにおける０日から４２日までのＣｍａｘおよびＡＵＣを要約した。図は、４２日目まで、濃度が非常に低く、そのため、ＡＵＣ_０－４２の値がＡＵＣｉｎｆｉｎｉｔｙと本質的に同じであることを示す。表２は、Ｐｒｏｔｅｇｅモデル２０５を使用する１０００人のシミュレーション対象にわたる予測最大濃度（ｎｇ／ｍＬ）の平均および標準偏差を示す。表３は、Ｐｒｏｔｅｇｅモデル２０５を使用する１０００人のシミュレーション対象にわたる０日から４２日までの予測ＡＵＣの平均および標準偏差を示す。

【0143】

【0144】

【0145】

結論
シミュレーションは以下を示した：
・テプリズマブの予測濃度は、投薬の最初の目を除き、２つの提案された投薬レジメン（レジメン１およびレジメン２）についてほぼ同一である；
・テプリズマブの予測濃度は、Ｈｅｒｏｌｄレジメンと比較して、レジメン１および２について投薬の間により速く増加するが、それらは、投薬の最後の日に、すべてのレジメンについてほぼ同一である；
・最後の投薬の１日後のテプリズマブの予測濃度は、３つのレジメンすべてについてほぼ同一である；
・ＢＳＡ比例投薬は、異なる身体のサイズの尺度を有する成人および小児対象について均一な曝露レベルを提供する。

【0146】

［実施例２］
新たに１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と診断された小児および青年における、ヒト化ＦｃＲ非結合抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるテプリズマブ（ＰＲＶ－０３１）の有効性および安全性を評価するための第３相ランダム化二重盲検多国間プラセボ対照試験
テプリズマブ（ＰＲＶ－０３１、ｈＯＫＴ３γ１［Ａｌａ－Ａｌａ］、およびＭＧＡ０３１としても公知）は、Ｔ細胞受容体のＣＤ３－εエピトープに結合する、ヒト化された１５０キロダルトンのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。前臨床試験が、この機構を介してＴ細胞（真性１型糖尿病［Ｔ１Ｄ］の原因となる自己免疫プロセスの開始および連係に関与する細胞）を標的にすることで、糖尿病の免疫病原性を変化させ、関連する動物モデルにおいて疾患を予防および回復させたことを実証したときに、テプリズマブが開発された。この試験の目標は、Ｔ１Ｄと非常に最近診断された小児および青年においてテプリズマブを評価することである。テプリズマブは、この疾患の最も壊滅的な短期および長期の影響に苦しむ者において医学的管理および全体的な展望の両方を改善するために利用可能な最初の疾患修飾療法であると期待される。

【0147】

仮説
この試験の仮説は、テプリズマブが、１８カ月の期間にわたるＴ１Ｄ臨床管理の重要な態様を改善しながら、新たにＴ１Ｄと診断された小児および青年において、安全で、十分に耐容性を示し、かつβ細胞の喪失を遅延させ、臨床的に関係があるレベルのβ細胞機能を維持するのに有効であるというものである。

【0148】

目的
主要な目的は以下である：
・６カ月離れて投与されるテプリズマブの２つのクールが、過去６週間にＴ１Ｄと診断された８～１７歳の小児および青年において、１８カ月（７８週間）にわたり、β細胞の喪失を遅延させ、β細胞機能を保存するかどうかを決定すること。

【0149】

第２の目的は以下である：
・インスリン使用、血糖コントロール（ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］および血糖標的範囲の時間［ＴＩＲ］を含む）、および臨床的に重要な低血中グルコースエピソードを含む、糖尿病管理の重要な臨床パラメータの参加者の改善を評価すること
・６カ月離れて静脈内（ＩＶ）投与されるテプリズマブの２つのクールの安全性および耐容性を決定すること
・ＩＶテプリズマブの２つのクールの薬物動態（ＰＫ）および免疫原性を評価すること

【0150】

探索的な目的は以下である：
・β細胞機能およびＴ１Ｄに焦点を当てた臨床パラメータを査定すること
・免疫学的、内分泌学的、分子的、および遺伝的マーカーを評価すること

【0151】

エンドポイント
１．主要エンドポイントは以下である：
・７８週目における、内因性インスリン産生およびβ細胞機能の尺度である、４時間混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後のＣペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）。
２．二次エンドポイントは以下の通りである：
Ａ．重要な臨床エンドポイント：
・外因性インスリン使用：７８週目で、１日あたりキログラムあたりの単位の１日平均（Ｕ／ｋｇ／ｄ）として定義される
・ＨｂＡ１ｃレベル：７８週目で、％およびｍｍｏｌ／ｍｏｌで表される
・ＴＩＲ：参加者の血中グルコース（ＢＧ）が１日２４時間における時間のパーセンテージの１日平均として表されるものが、７８週目で、持続グルコースモニタリングシステム（ＣＧＭ）を使用して査定される、７０ｍｇ／ｄＬ超１８０ｍｇ／ｄＬ以下（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ超１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下）である
・臨床的に重要な低血中グルコースエピソード：ランダム化から７８週目まで、５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満のＢＧの読み取りのエピソード、および／または回復のために外部の支援を必要とする重篤な認知機能障害のエピソードの総数として定義される
Ｂ安全性エンドポイント：
・治験薬投与下の有害事象（ＴＥＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の出現
・これだけに限定されないが、結核、ＩＶ抗菌剤治療または入院を必要とする感染、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染、または著しいウイルス血（すなわち、ＤＮＡに基づくポリメラーゼ連鎖反応のウイルス量が１ｍＬまたは１０^６個細胞あたり１０，０００超のコピー）、ならびに帯状疱疹を含む、特に注目すべき治験薬投与下の感染の出現
・即時のまたは遅延した治験薬注入関連反応、例えば過敏性反応、注入の中断または中止を必要とする痛み、サイトカイン放出症候群、および血清病の出現および重症度
Ｃ．ＰＫおよび免疫原性エンドポイント：
・テプリズマブ血清濃度
・治療クール後の抗テプリズマブ抗体の出現および力価
３．探索的エンドポイントは以下の通りである：
Ａ．研究全体を通したβ細胞機能および健康状態の査定：
・４時間ＭＭＴＴのＣペプチドＡＵＣ
・４時間および２時間ＭＭＴＴの間の０．２ｐｍｏｌ／ｍ以上の認識される臨床的に有意な刺激ピークＣペプチドを有する参加者
・β細胞小胞体のストレスおよび機能障害の尺度である、プロインスリンとＣペプチドの比
Ｂ．特に断りのない限り、試験の間のＴ１Ｄに焦点を当てた臨床エンドポイント：
・外因性インスリン使用（Ｕ／ｋｇ／日）
・ＨｂＡ１ｃレベル
・９％以上のＨｂＡ１ｃとして定義される、不十分な血糖コントロールを有する参加者
・ＨｂＡ１ｃおよび／または日常的な血中グルコースレベルについて、地方、地域、または国の年齢に基づく血糖管理目標を実現することができるので、外因性インスリンを必要としない参加者の数
・断続的（すなわち、スポットチェック、フィンガースティック）血糖計の読み取りから得られたＢＧ値に基づく血糖コントロールの評価
・これだけに限定されないが、ＴＩＲ；高血糖および低血糖の範囲の時間；１日、昼中、夜間の平均ＢＧレベルおよび推定ＨｂＡ１ｃ；ならびに血糖変動を含む、ＣＧＭの読み取りから得られたＢＧ値に基づく血糖コントロールの評価
・ランダム化から３９週目まで、および３９週目から７８週目までの臨床的に重要な低血糖エピソード
・ＢＧレベルが５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以上７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、および／または重篤でない臨床エピソードとして定義される、「典型的な」低血糖症の出現
・血清重炭酸塩が１５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、または血液ｐＨが７．３未満、またはその両方と一緒に、血清または尿中のケトン体が正常上限（ＵＬＮ）を超える上昇を伴う高血糖エピソードとして定義される、外来患者、救急外来受診または入院をもたらす、医学的配慮を必要とする糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）の出現
・Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（商標）（ＰｅｄｓＱＬ）糖尿病モジュール、低血糖恐怖スケール（ＨＦＳ）、および糖尿病治療満足度質問表（ＤＴＳＱ）などの機器によって測定される患者報告転帰
・親が報告したＰｅｄｓＱＬ家族影響質問票によって測定される家庭生活に対する影響
Ｃ．複合臨床エンドポイント：
・Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）の標的範囲のＨｂＡ１ｃ（すなわち、７．５％未満）、および特定の範囲の外因性インスリン用量（０．２５未満、０．２５以上０．５０未満、０．５０以上０．７５未満、０．７５以上１．０未満、１．０以上１．２５未満、および１．２５Ｕ／ｋ／ｄ以上）の両方を有する参加者
・６．５％未満および７．０％未満のＨｂＡ１ｃ、ならびに０．５Ｕ／ｋｇ／日未満または０．２５Ｕ／ｋｇ／日の外因性インスリン用量の両方を有する参加者
Ｄ．試験の間の他のエンドポイント：
・Ｔ１Ｄ自己抗体の数、種類、および力価
・臨床、代謝および免疫査定によるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）型の査定

【0152】

試験デザインの概要
これは、第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照多国間他施設試験である。およそ３００人の患者を登録し、テプリズマブ群（Ｎ＝２００）またはプラセボ群（Ｎ＝１００）のいずれかに２：１の比でランダムに割り当てる。

【0153】

治療の割り当てにおけるバイアス、潜在的な交絡要因を最小化し、統計解析の妥当性を増強するために、参加者を、以下の基準に基づいて、ランダムに置換されたブロックおよび層別化を使用して、２：１の比でランダム化する：
・スクリーニング時のピークＣペプチドレベル：０．２（組み入れ基準）から０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ（境界値を含む）対０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ超の範囲内
・ランダム化時の年齢：８から１２歳（境界値を含む）対１２超から１７歳の範囲内

【0154】

テプリズマブまたは一致するプラセボを、２つのクールにおいてＩＶ注入を介して投与し、第１のクールは１日目（１週目）に開始し、第２のクールは１８２日目（２６週目）のおよそ６カ月後に開始する。治療の各クールは、１２日間の毎日の注入を含む。

【0155】

各参加者についての総試験期間は、最大で８４週間である。これは、最大で６週間のスクリーニング期間、および７８週間のランダム化後の期間を含む。治療期間は、６カ月離れた２つの１２日間の治療クール、およびおよそ５２週間の治療後の観察期間を含む。

【0156】

試験集団
この試験は、その診断から６週間以内にランダム化され、試験治療を開始することができる、新たに発症したＴ１Ｄを有する８から１７歳の男女の参加者を登録する。ランダム化に適格であるために、参加者は、少なくとも１つのＴ１Ｄ関連自己抗体に対して陽性であり、スクリーニング時に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピーク刺激Ｃペプチドを有していなければならない。参加者はまた、特定の組み入れ基準のすべてを満たし、除外基準を満たさない必要がある。

【0157】

投与量および投与
ランダム化の日（１日目）に、各参加者は、下記の表に示されている通り、第１の１２日間の治療クールにおける治験薬の初回投薬を受ける。およそ１８２日目に、各参加者は、第２の１２日間のクールの初回投薬を受ける。治験薬（テプリズマブまたはプラセボ）は、試験施設、または試験が承認した担当者によって認定された他の施設において、ＩＶ注入を介して投与される。治験薬の用量は、各治療クールの初日に測定された参加者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算される。調整は許容されない。

【0158】

【0159】

重要な評価
ＭＭＴＴ：内因性β細胞機能を定量化するために、参加者は、Ｃペプチド（インスリン産生の１：１の副産物）について標準化された誘発性代謝試験を受ける。参加者は、既知量の炭水化物、脂肪、およびタンパク質を含む固定量の飲料を摂取する。摂取後、ＢＧ、インスリン、およびＣペプチドレベルを、経時的に測定する。２時間ＭＭＴＴはスクリーニング時に実施し、４時間ＭＭＴＴはランダム化時、ならびに重要エンドポイントの査定のために２６、５２、および７８週目に実施する。

【0160】

ＨｂＡ１ｃ：これは、血中グルコースレベルに比例して非酵素的に糖化される赤血球（ヘモグロビンとして測定）のパーセントである。これは、平均して、血中グルコース値のおよそ３カ月の平均を示す。これは、Ｔ１Ｄの管理における重要な臨床標的である。

【0161】

インスリン使用：外因的に注射されたインスリンを定量化するために、各指定の訪問前に収集された７日間にわたる平均データとして。

【0162】

低血糖症：臨床的に重要で生命を脅かす可能性がある低血糖症は、インスリン療法の結果であり、血糖コントロールの目標を実現しようと試みる患者において発生する可能性が高い。この試験は、参加者に、７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満のＢＧレベルおよび／または低血糖症と一致する事象に関する情報を記録することを求める。特に、５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の信頼できるグルコースの読み取り、および／または重篤な認知機能障害、および／または回復のために外部の支援を必要とする身体的状態として定義される臨床的に重要な低血糖症事象に焦点を当てる。

【0163】

グルコースモニタリング：インスリン投薬を正確に測定し、食事および活動を支援するための血糖管理の必要な部分として、参加者または介護者によって１日に複数回実施される断続的なグルコースモニタリング（例えば、スポットチェックまたはフィンガースティック）。すべての参加者は、レビューのために、すべての訪問時にその血糖計を持参するべきである。血糖コントロールに関するデータに加えて、試験の間の指定されたときに、参加者は、毎日の食前および就寝前のＢＧの読み取りを報告し、ＣＧＭを使用して２週間の間隔を空けて査定されたグルコースレベルを有する。

【0164】

クオリティオブライフ質問票：調査を使用して、参加者の一般的な健康状態および福祉、ならびにＰｅｄｓＱＬ糖尿病モジュール、ＨＦＳ、ＤＴＳＱ、および親が報告したＰｅｄｓＱＬ家族影響モジュールなどのテプリズマブの効果を査定する。

【0165】

薬物動態および免疫原性評価：テプリズマブ濃度を、試験全体を通して指定された時点で収集された血液試料において分析する。中和抗体（ＮＡｂ）であるものを含む、抗テプリズマブ抗体を決定する。

【0166】

試験デザインの図を図２５に提供する。

【0167】

試験は、有意な量のβ細胞機能能力を有する個人に焦点を当てる。β細胞が、Ｔ１Ｄ診断後に失われ続けることが認識されている。回復可能なレベルの内因性インスリン産生を有する患者におけるβ細胞保存の効果を最大化するために、この試験は、Ｔ１Ｄ診断から６週間以内であり、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）の間に０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ以上のピークＣペプチドレベルを有する参加者を採用する。０．２ｐｍｏｌ／ｍＬの値は、Ｔ１Ｄ関連の短期および長期合併症の臨床的に重要なより低い割合と相関するＣペプチドの重要で許容される閾値であるので、これを選択した（Ｌａｃｈｉｎ ２０１４、Ｐａｌｍｅｒ ２００１、Ｐａｌｍｅｒ ２００９）。

【0168】

各参加者について総試験期間は、最大で８４週間である。これは、最大で６週間のスクリーニング期間、および７８週間のランダム化後の期間を含む。ランダム化後の期間は、６カ月離れた２つの１２日間の治療クール、およびおよそ５２週間の治療後の観察期間を含む。最終訪問は、７８週目に行われる。

【0169】

全体的な試験の長さおよび重要な査定のための時点を、Ｔ１Ｄの診断後の残存β細胞喪失の自然経過、および効果の持続性を実証し、かつテプリズマブの治療後の安全性プロファイルを確認するための研究目標に起因して選択した。診断の時に、多くの場合に、１０～２０％と推定されるかなりのβ細胞予備能が存在し得るが、場合により、正常なβ細胞量の４０％を超える（Ｍａｔｖｅｙｅｎｋｏ ２００８、Ｃａｍｐｂｅｌｌ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ２０１６）。Ｔ１Ｄ診断時に、この予備能の大部分は、代謝的または免疫学的（すなわち、サイトカイン誘発性）ストレスに起因して機能的に障害を受けているように見える。外因性インスリン治療、および診断時にしばしば存在するｐＨ、電解質および体液の乱れ（すなわち、ＤＫＡ）の補正により、一部のβ細胞機能は、数日間、数週間、または数カ月間、戻ることがある。この観察は、多くの場合に、「ハネムーン期間」と称され、インスリン必要量を実質的に低下することができ、時には、外因性インスリンからの非依存を実現することができる。これらの効果は、一時的であり、経時的に、通常は、診断から１年以内に、不可避的な完全インスリン補充が、これらの残存β細胞の自己免疫的排除に起因して必要になる。β細胞喪失の自然歴における既知の個人差に起因して、β細胞機能を保存することを意図した疾患修飾療法の効果を、Ｔ１Ｄ診断の最初の１２カ月の間のハネムーン期間の効果と区別することは困難である。

【0170】

主要および重要な二次的臨床エンドポイントについての１８カ月の時点は、Ｔ１Ｄ疾患修飾療法として、通常の医療行為にテプリズマブを許容するために必要な重要なデータを提供し、ＥＭＡおよびＦＤＡによって推奨されるエンドポイントについての既存のガイドラインと一致している。Ｔ１Ｄの自然歴の試験および介入試験からのデータは、Ｔ１Ｄを有する者におけるβ細胞喪失が、特に、診断後数週間から数カ月以内に、非常に変動し得ることを示す。この試験は、より若年である、Ｔ１Ｄ診断に近接している（すなわち、６週間以内）参加者を登録しているので、ハネムーン現象（または自発的で、一時的なの部分寛解）の考慮の追加された複雑さが存在し得る－これは、試験集団において最大で約１年続くことがある（Ａｂｄｕｌ－Ｒａｓｏｕｌ ２００６）。主要および重要な二次的臨床エンドポイントの１８カ月のタイミングにより、固有の自然な代謝変動の実質的な量を、β細胞喪失の異なる軌跡および／またはハネムーン現象に起因する一時的に増強されたβ細胞機能に起因して最小化することを可能にし－その結果、β細胞機能および臨床パラメータに対するテプリズマブの真の効果を、偶然と区別することができる。

【0171】

他の重要な査定は、ランダム化、２６週目（６カ月）および５２週目（１２カ月）に行われて、この特定の試験集団におけるβ細胞低下の自然歴およびテプリズマブの効果がよりよく理解される。

【0172】

加えて、主要および重要な臨床エンドポイントは、治験薬投与の最終投薬のおよそ１年後に査定される。効果の長さは、Ｔ１Ｄについての断続的な疾患修飾療法の重要な特性として認識されている。正の代謝的および臨床的効果を維持しながら１２カ月の治療停止期間は、現時点で、代謝的および臨床的に関連する持続的な利益の主張を立証するための妥当な時間枠と見なすことができる。

【0173】

この試験全体を通して、参加者は、直接インタビューおよび身体検査、自己報告、ならびに臨床検査を介して定期的に査定される。査定は、２つの１２日間の治療クールの間に毎日、ならびにクール間の６カ月の間隔の間、および第２の治療クール１２カ月後に定期的に行われる。この試験における治療時および治療外の観察時間は十分に、大幅に超えていなければ、小児適応症についてのものを含む、他の自己免疫状態に対して承認された免疫療法に対する安全性および副作用を査定するために伝統的に使用されている期間内である。この試験において使用されているものと類似の用量およびレジメンにおいて、テプリズマブは、最小限の副作用で全体的に十分な耐容性を示し、重大な短期または長期の有害作用のシグナルはなかった。この試験からの追加的な確認データにより、テプリズマブの副作用プロファイルは、新たにＴ１Ｄと診断された小児および青年のためのケアプランへの統合について許容可能であると見なされ続けると見込まれる。

【0174】

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄ診断は、ＡＤＡ基準に従う。一部の実施形態では、Ｔ１Ｄと診断された患者は、以下のＴ１Ｄ関連自己抗体：グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ６５）自己抗体、膵島抗原２（ＩＡ－２）自己抗体、亜鉛輸送体８（ＺｎＴ８）自己抗体、膵島細胞質自己抗体（ＩＣＡ）またはインスリン自己抗体（試験が、インスリン治療の最初の１４日以内に得られた場合）のうちの少なくとも１つについての試験において陽性の結果を有する。

【0175】

治験薬投与の各１２日間のクールの開始時（１日目および１８２日目）に、参加者の現在のＢＳＡは、その日に得られた身長および体重を使用して、ＢＳＡ＝平方根［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００］のＭｏｓｔｅｌｌｅｒ式を使用して計算される。

【0176】

テプリズマブおよびプラセボは、施設に提供される薬局マニュアルに従って調製される。

【0177】

ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）注入バッグおよびチューブならびに通常の生理食塩水を、治験薬剤の調製および投与のために使用すべきである。

【0178】

２ｍＬの治験薬を、治験薬バイアルから抜き取り、穏やかな混合によって、１８ｍＬの注射用の０．９％塩化ナトリウム溶液中でゆっくりと再構成すべきである。得られた２０ｍＬの１：１０希釈液を、プラセボまたは１００μｇ／ｍＬの濃度のテプリズマブのいずれかを含有する最初の治験薬溶液として使用する。次いで、この最初の薬液を、２５ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液を含有するＰＶＣ注入バッグに添加すべきである。最後に、この得られた調製物を、参加者に投与する前に、穏やかに混合すべきである。

【0179】

この試験は、１２日間にわたる２クールの静脈内注入および採血を必要とする。この試験の焦点である小児集団における静脈内アクセス（検査試料採取のための注入および採血のため）は、難題をもたらし得ると認識されている。小児は、成人よりも静脈が小さく、静脈はカテーテルの挿入がより難しくあり得、それらは、カテーテル留置および／または静脈切開術に対して大きな抵抗を有し得る。

【0180】

上記の認識において、「標準的な」静脈内末梢カテーテルの使用に加えて、この試験は、血管アクセスのために、一時的で中期的なアプローチの使用を許容する。具体的には、「正中線」または末梢に挿入された中心カテーテル（ＰＩＣＣ）ラインを、治験薬の注入および採血のために使用し得る（アクセスラインの特性、および地方、地域、または国のガイダンスに従って適切な場合）。

【0181】

登録されたすべての参加者は、そのヘルスケア提供者の支援により、Ｔ１Ｄの短期または長期の後遺症の一部を減少させると思われるグルコースレベルを実現するために、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）の推奨、または地方、地域、もしくは国の推奨に従って、承認された治療法を使用するＴ１Ｄの集中的な糖尿病管理を受けるべきである。現在、ＡＤＡによる血糖標的は、重篤なまたは頻繁な低血糖事象を最小化しながら、１７歳以下の個体について７．５％（５８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）未満、１８歳以上について７．０％（５３ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）未満のＨｂＡ１ｃレベルを実現するための管理戦略に焦点を当てている。

【0182】

血糖目標は、適当な血糖モニタリング、外因性インスリンの投与、ならびに活動レベルおよび食事のモニタリングを通して試みるべきである。外因性インスリンは、断続的に、または個人用インスリンポンプの使用を介して投与される、即効型、中間時間作用型、および／または長時間作用型インスリンを含み得る。血中グルコースレベルは、食事前および就寝前を含んで、１日に少なくとも４回測定すべきである。

【0183】

製品の種類、投与量、および投薬スケジュールを含むインスリン使用は、試験のクールの間に変化すると予想される。日常的なＴ１Ｄ臨床ケアの一部として、ケアする医師が臨床的に適切であると判断した場合、参加者のインスリン用量を増加させる、低下させる、またはさらに中止することができる。

【0184】

参加者が血糖目標を満たしていない場合、試験チームは、インスリンレジメンにおける可能な調整、登録栄養士への紹介、またはグルコースコントロールを改善し得る他のアプローチについて、参加者の主要臨床ケアチームに連絡すべきである。

【0185】

インスリンの中止
参加者が０．２５Ｕ／ｋｇ／日以下のインスリン使用により６．５％以下のＨｂＡ１ｃレベルを実現した場合、インスリン療法を中止することができる。参加者の血中グルコースレベルおよびＨｂＡ１ｃレベルは、プロトコールごとにモニタリングし続けるべきであり、尿中ケトン体は１日１回モニタリングすべきである。日常的な血中グルコースモニタリングの間に、参加者の血中グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える場合、および／または尿中ケトン体が中等度以上である場合、参加者は、さらなる評価について、その主治医および／または臨床現場のスタッフに相談すべきである。空腹時血中グルコースが１２６ｍｇ／ｄＬ（７ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えるか、またはＨｂＡ１ｃが６．５％を超える場合、繰り返し試験によって文書化されるように、インスリン療法の再開を考慮すべきである。

【0186】

治験薬（テプリズマブまたはプラセボ）の投薬は、この訪問で得られた身長および体重、ならびにＭｏｓｔｅｌｌｅｒ式（ＢＳＡ＝平方根［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００］）を使用するＢＳＡに基づく。

【0187】

１週目の試験訪問
患者は、薬物アレルギーまたは感受性によって禁忌とされない限り、治療クールの少なくとも最初の５日間、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）（ＮＳＡＩＤが禁忌である場合、アセトアミノフェン）および抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）の前投薬を受ける。前投薬の投与に続いて少なくとも３０分後、治験薬の注入を開始することができる。保存剤がなく、薬物の喪失が経時的に起こり得るので、治験薬の投与は、調製後可能な限り早く、調製後２時間以内に開始すべきである。治験薬は、標準的なプラクティスに従って３０分にわたり静脈内投与するように計画すべきであるが、不耐容の兆候または症状がある場合、これは遅延させてもよい。注入バッグの内容物が完全に投与されたら、注入チューブに含有される体積に等しい追加の体積の生理食塩水を同じ一定の速度で注入して、すべての治験薬が注入チューブから排除されたことを確実にする。注入についての開始および終了時間を記録するべきである。

【0188】

２～１２日目：継続的な治療クール１の注入
臨床上または検査上の懸念がない場合、患者は、予防的ＮＳＡＩＤ（ＮＳＡＩＤが禁忌である場合、アセトアミノフェン）および抗ヒスタミン薬の投与の少なくとも３０分後に、上記に記載されている通り、次の注入を進めることができる。綿密なモニタリングは、注入の間および注入後６０分間、耐容性または注入反応の兆候または症状について行うことである。

【0189】

２～１１日目
２～１１日目に、患者は、次いで、施設を離れ、次の治験薬注入のために翌日戻ることが可能である。

【0190】

１２日目
このクールの最終注入および少なくとも３０分間の観察の完了後の１２日目に、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサーが適用され、参加者は、ＣＧＭモニタリングのケアおよび使用に対する指示が与えられるべきである。

【0191】

４、８、１２、および２０週目の試験訪問
これらの試験訪問についての訪問ウィンドウは、標的訪問日から±４日である。これらの訪問の間、参加者は、そのスケジュールされた訪問のために施設に戻り、臨床および／または検査査定が実施される。１２週目に注目すべきは、ＣＧＭセンサーが適用され、参加者はＣＧＭモニタリングのケアおよび使用に対する指示を受けるべきである。

【0192】

２０週目の訪問時に、参加者に、一晩の絶食およびＭＭＴＴ前のインスリン投薬を含む、２６週目の４時間ＭＭＴＴについての指示を与える。

【0193】

２６週目の試験訪問：４時間ＭＭＴＴおよび治療クール２
これらの試験訪問についての訪問ウィンドウは、標的訪問日から±３日である。

【0194】

１８２～１９３日目
１８２日目の臨床および検査査定（４時間ＭＭＴＴを含む）、ならびに治験薬投与の第２クールの開始のため。

【0195】

特に注目すべき点のうち、身長および体重は、この訪問で得て、クール２のために、ＢＳＡに基づく投薬計算に使用するべきである。クール１の治験薬のようにガイダンスに従って、患者は、最初の５回の治験薬注入が開始される少なくとも３０分前に（およびその後の注入で必要に応じて）、経口ＮＳＡＩＤ（ＮＳＡＩＤが禁忌の場合、アセトアミノフェン）および抗ヒスタミン薬で前投薬されるべきであり、治験薬の投与は、調製後可能な限り早く、調製後２時間以内に開始すべきであり、注入チューブに含有される体積に等しい追加の体積の生理食塩水を注入するべきである。注入の間および注入後追加で６０分間、参加者は、注入反応の兆候または症状についてモニタリングされるべきである。

【0196】

ある特定の日に、１回の採血を、テプリズマブの血清レベルのために得る。１回は治験薬剤注入前３０分以内、他方は治験薬剤注入およびフラッシュ後３０分以内である。

【0197】

１８３～１９２日目（クール２投薬の２～１１日目）
１８３～１９２日目に、参加者は、施設を離れ、次の治験薬注入のために翌日戻ることができる。

【0198】

１９３日目（クール２投薬の１２日目）
このクールの最終注入および少なくとも３０分間の観察の完了後、ＣＧＭセンサーが適用され、患者は、ＣＧＭモニタリングのケアおよび使用に対する指示が与えられるべきである。

【0199】

３０、３４、３９、５２および６５週目の試験訪問
これらの試験訪問についての訪問ウィンドウは、標的訪問日から±４日である。５２週目の訪問で、４時間ＭＭＴＴを実施する。

【0200】

３９、５２、および６５週目の訪問の最後に、ＣＧＭセンサーが適用されるべきであり、必要により、ＣＧＭのケアおよび使用に対する追加のトレーニングおよび指示の更新が与えられる。

【0201】

３９週目および６５週目の試験訪問
患者に、一晩の絶食およびＭＭＴＴ前のインスリン投薬を含む、それぞれ、５２週目および７８週目の４時間ＭＭＴＴについての指示を与える。６５週目の訪問時に、７６週目周辺で開始する家庭用の患者ＣＧＭ機器を分配する。

【0202】

７８週目の試験訪問
この試験訪問についての訪問ウィンドウは、標的訪問日から±７日である。この訪問の間に、４時間ＭＭＴＴを実施する。

【0203】

混合食負荷試験
２時間ＭＭＴＴを、試験の適格性を決定するために、スクリーニング時に実施する（ピークＣペプチドレベルに基づく）。４時間ＭＭＴＴを、ランダム化時、ならびに２６、５２、および７８週目に実施して、４時間ＣペプチドＡＵＣおよび他のデータを得る。４時間ＭＭＴＴは、ＭＭＴＴ誘発性ＣペプチドＡＵＣの査定において、２時間ＭＭＴＴよりも正確で信頼性が高いことが示されているので、ランダム化時およびランダム化後に使用する（Ｂｏｙｌｅ ２０１５、Ｒｉｇｂｙ ２０１３、Ｒｉｇｂｙ ２０１６）。あるいは、２時間ＭＭＴＴは、試験のエントリーに必要なピークＣペプチドレベルを捕捉するのに十分であるので、スクリーニング時に使用する。これらの査定からの試料を、Ｃペプチド、血清グルコース、およびインスリンについて査定する。試料を、これだけに限定されないが、プロインスリンレベルを含む、潜在的な将来の評価のために貯蔵する。血清試料中のＣペプチドおよびグルコースの測定を行う。ＭＭＴＴは、インスリン使用に対する厳格なガイダンスにより、一晩の絶食後、およそ午前７：００から午前１０：００の間にモニタリングを行うべきである。２時間ＭＭＴＴは、実施するためにおよそ１３０分かかり、４時間ＭＭＴＴは、およそ２５０分かかる。

【0204】

ヘモグロビンＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは、選択試験訪問時に、血液検査として査定する。

【0205】

インスリン使用
患者の毎日のインスリン使用は、ランダム化前の７日間、および約１２、２６、３９、５２、６５および７８週目の訪問時の選択した時間に、ｅＤｉａｒｙに参加者によって文書化される。患者は、この時の間に、断続的な注射として投与されたすべての短時間作用型、中間時間作用型、および長時間作用型インスリン、または「インスリンポンプ」を用いる使用を記録する。インスリン使用データは、試験訪問の前日またはその日には記録されない。患者が訪問前に１日またはそれ以上の日においてインスリン使用を記録するのを忘れた場合、患者は、投薬後最大で７２時間インスリン使用を記録し続けて、最大で７日間のデータを得るべきである。患者は、最終訪問時にｅＤｉａｒｙを返却するので、７８週目（最終訪問）を除く前述の訪問のすべてについて、合計で７日間のインスリン使用データを収集するために、あらゆる努力を払うべきである。

【0206】

低血糖症のエピソード
臨床的に重要な、他の重篤でなくおよび深刻でない低血糖エピソードを、参加者によって試験全体を通して、および血糖計の読み取りの評価を通して記録する。

【0207】

グルコースモニタリング
（１）断続的血糖モニタリング（フィンガースティック）
ＭＭＴＴおよびＣＧＭ以外の血中グルコースレベルは、さまざまなときにエンドポイントとして記録および解析される。日常的なケアの部分として、ＢＧレベルは、通常、各食事前および就寝時を含んで、１日に少なくとも４回、フィンガースティック血糖計によって測定される。スクリーニング時に、参加者は、研究で提供された血糖計および血糖計ストリップを供給されるが、参加者は、参加者が選択する場合、参加者自身の血糖計を使用することが許容され、その場合において、グルコースモニタリングストリップは提供されない。各参加者は、参加者の血糖計（または、参加者が、２つ以上、例えば、自宅および学校で使用する場合は、複数の血糖計）を、レビューのために各訪問に持参するように指示される。加えて、研究全体を通しておよそ７回、参加者は、その試験ｅＤｉａｒｙにおいて、ランダム化訪問ならびに１２、２６、３９、５２、６５、および７８週目の訪問前に、朝食、昼食、および夕食の前、ならびに就寝時に連続して７日間、ＢＧレベルを記録する。インスリン使用データの記録と同様に、研究訪問の前日およびその日のＢＧデータは、記録されない。参加者が訪問前にフィンガースティックグルコース測定を記録するのを忘れた場合、参加者は、訪問直後に７２時間記録すべきである。参加者は、最終訪問時にｅＤｉａｒｙを返却するので、７８週目（最終訪問）を除く前述の訪問のすべてについて、合計で７日間のＢＧデータを収集するために、あらゆる努力を払うべきである。

【0208】

（２）持続グルコースモニタリング
「持続」グルコースモニタは、介在性グルコースレベル（血中グルコース値を厳密に近似する）を、一定の間隔、例えば、デバイスに応じて５～１５分ごとに記録する。そのような測定およびその査定が、糖尿病における血糖コントロールに価値あるユニークな洞察を提供することを裏付ける臨床試験が増えている。この研究において、ＣＧＭ査定を実施して、テプリズマブが血糖コントロール、例えば、グルコース曝露、選択したグルコース範囲の時間、および平均１日グルコースレベルに影響を及ぼすどうか、およびどのように影響を及ぼすかに対処するための重要な二次臨床エンドポイントおよび探索的エンドポイントのデータを提供する（Ｓｔｅｃｋ ２０１４、Ｈｅｌｍｉｎｅｎ ２０１６、Ｄａｎｎｅ ２０１７）。ＣＧＭモニタリングにおける最近の国際的なコンセンサスステートメントは、臨床試験における重要な糖尿病コントロール指標として、範囲（標的、低血糖症、および高血糖症）の時間のパーセンテージおよび血糖変動の測定の使用を裏付けた（Ｄａｎｎｅ ２０１７）。

【0209】

ＣＧＭを使用して、血糖コントロールを、試験全体を通しておよそ７回：ランダム化時および２６週目の治療クールの完了後；１２、３９、５２、および６５週目の訪問後；ならびに７８週目の訪問の前、査定する。ＣＧＭセンサーは、資格のある試験スタッフによって設置され、ＣＧＭの使用およびケアに対する教育およびトレーニングが与えられる。センサーは、最大で２週間その場にとどまる。その２週間の期間の間にセンサーが外れた場合、センサーは、参加者、知識のある家族／保護者、または資格のある医療専門家によって交換され得る。

【0210】

治験薬注入の間にグルコース測定の任意の交絡因子を低下させるために、ＣＧＭセンサーは、治験薬投与が、クール１およびクール２について完了し、他の臨床および検査査定がイベント表のスケジュールにおいて指定された日に行われた後、参加者に設置される。１２、３９、５２、および６５週目の訪問時に、センサーは、すべての臨床および検査査定ならびにＭＭＴＴが完了した後、参加者に設置される。

【0211】

試験ＣＧＭの読み取りは、参加者の糖尿病の医学的管理を意図したものではないが、参加者のヘルスケアチームの監督下におくことができる。注目すべきは、参加者の定期的なヘルスケア提供者のガイダンス下で個人用ＣＧＭの日常的な使用は許容される。

【0212】

スポットチェックおよびＣＧＭ血中グルコース査定は、これだけに限定されないが、平均ＢＧ、血糖変動（ＢＧ標準偏差［ＳＤ］）、経時的な最高および最低ＢＧ値、ならびに７０ｍｇ／ｄＬ超１８０ｍｇ／ｄＬ以下のＢＧ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ超１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下、レベル１（１８０ｍｇ／ｄＬ超２５０ｍｇ／ｄＬ以下（１０ｍｇ／ｄＬ超１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下））およびレベル２の高血糖症（２５０ｍｇ／ｄＬ超（１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ超））、ならびにレベル１（７０ｍｇ／ｄＬ以下５４ｍｇ／ｄＬ以上（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下３．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上））およびレベル２（５４ｍｇ／ｄＬ未満（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満））の低血糖症の出現および／または時間パーセントを含むと見込まれる（Ｓｅａｑｕｉｓｔ ２０１３、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｙｐｏｇｌｙｃａｅｍｉａ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ［ＩＨＳＧ］ ２０１７、Ａｇｉｏｓｔｒａｔｉｄｏｕ ２０１７）。

【0213】

［実施例３］
５つのステージ３のＴ１Ｄの試験におけるＣペプチドのメタ分析
概要
メタ分析の形態の確認的証拠は、５つの支持的試験からプールされたＣペプチドデータを使用して実施し、それらはすべて、ランダム化臨床試験：Ｐｒｏｔｅｇｅ、Ｅｎｃｏｒｅ、Ｓｔｕｄｙ １、ＡｂＡＴＥ、およびＤｅｌａｙであった。これらの５つの試験は、ステージ３の臨床Ｔ１Ｄと新たに診断された患者において、テプリズマブをプラセボまたは標準治療のいずれかと比較し、試験間の比較を可能にする類似のデザインを有していた（表５）。

【0214】

メタ分析は、４時間混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）におけるＣペプチドＡＵＣのベースラインからの変化を評価した。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、平均Ｃペプチド値（最小二乗平均）および個々の治療の差を予測した。メタ分析は、２つの構成要素を有していた：１番目は、１年間の追跡調査により、５つの試験すべてにおいて実施し、２番目は、２年間の追跡調査を有していた３つの試験において解析を実施した。

【0215】

１年（図２６）および２年（図２７）のＣペプチドデータのメタ分析において、テプリズマブで治療された患者は、対照と比較して有意に高いＣペプチドレベルを示した（両方についてｐ＜０．００１）。この効果は、１年および２年の両方の観察および補完データ、ならびにテプリズマブ群における欠落データに対照データを割り当てた感受性解析について一貫していた。

【0216】

Ｃペプチドが、Ｔ１Ｄなしであった者とＴ１Ｄを発生した者との間で相違したかどうかを査定するために、経時的な平均Ｃペプチドの別々のプロットを作成した。図２８に見られ得るように、Ｔ１Ｄなしのままであるか、または試験の間に最終的にＴ１Ｄを発生した、テプリズマブで治療された者は、その個々の対照と比較して、より高い平均Ｃペプチド値を有していた。

【0217】

試験デザイン
メタ分析の形態の確認的証拠は、５つの支持的ランダム化臨床試験：Ｐｒｏｔｅｇｅ、Ｅｎｃｏｒｅ、Ｓｔｕｄｙ １、ＡｂＡＴＥ、およびＤｅｌａｙからプールされたＣペプチドデータを使用して実施した。ＣペプチドＡＵＣレベルを、４時間ＭＭＴＴから得た。

【0218】

表５は、ステージ３のＴ１Ｄ患者におけるこれら５つの試験にわたる試験デザインの特色を示す。これらの試験は、それらがステージ３のＴ１Ｄにおいてテプリズマブを用いて実施され、対照としてプラセボまたは標準治療のいずれかを使用した、すべてのランダム化試験を代表したことを理由として選択した。類似の１４日間の漸増用量レジメンを、試験全体にわたって使用した。Ｓｔｕｄｙ １において、体重に基づく１４日間の投薬レジメンを、その後、ＢＳＡに基づく１２日間の投薬レジメンに改変した。しかしながら、２日間の増加段階を伴う１２日間のレジメンにおいて、より早期の投薬期間の間により多くのＡＥが発生したことに明らかに起因して、４日間の増加段階を伴う１４日間のレジメンを、その後の臨床試験において採用した。患者は、Ｐｒｏｔｅｇｅ、Ｅｎｃｏｒｅ、およびＡｂＡＴＥにおいて２つの１４日間の治療クールを受け、ＤｅｌａｙおよびＳｔｕｄｙ １のベースラインで単一の治療クールを受けた。ＰｒｏｔｅｇｅおよびＥｎｃｏｒｅ試験は、ステージ３のＴ１Ｄと新たに診断された患者を、４つの治療群に登録した：プラセボおよび３回のテプリズマブ投薬レジメン（完全用量で１４日間［９．０ｍｇ／ｍ２累積投与］、３分の１用量で１４日間［約３．０ｍｇ／ｍ２累積投与］、および６日間短縮［約２．５ｍｇ／ｍ２累積投与］）。メタ分析において、完全用量で１４日間のレジメンからのＣペプチドデータを使用した。Ｓｔｕｄｙ １、ＡｂＡＴＥ、およびＤｅｌａｙ試験はすべて、完全用量で１４日間のレジメン（累積用量９．０ｍｇ／ｍ２）を使用した。

【0219】

【0220】

これらの研究に登録された患者（表６）は、重大な病歴、臨床的異常、または活動性感染症を有する者を除く、新たに診断されたＴ１Ｄ患者集団の代表であった。重要な組み入れ基準は、研究間で類似した。試験エントリー時のＣペプチドレベルは、ＡｂＡＴＥ、Ｄｅｌａｙ、およびＳｔｕｄｙ １において０．２ｎｍｏｌ／Ｌ以上であり、ＰｒｏｔｅｇｅおよびＥｎｃｏｒｅにおいて検出可能なレベルであった。

【0221】

【0222】

メタ分析の主要エンドポイントは、４時間ＭＭＴＴにおけるＣペプチドＡＵＣのベースラインからの変化であった。各研究は、ＭＭＴＴの間の同じ試料収集時点を使用して、ＣペプチドＡＵＣを計算した。

【0223】

４時間ＭＭＴＴにおけるＣペプチドＡＵＣのベースラインからの変化のメタ分析
テプリズマブ群の患者は、１年および２年の追跡調査時に、より高いＣペプチドの保存を有していた（すなわち、ベースラインからのより小さな減少）。この効果は、観察データおよび補完データについて一貫した（両方の分析についてｐ＜０．０００１）。さらにまた、対照に基づく補完（テプリズマブデータの欠落に対照データを割り当てる）を適用する保存的感受性分析も有意であった（ｐ＜０．０００１）。

【0224】

１年および２年のメタ分析についての結果を、それぞれ、図２６および図２７のフォレストプロットに示す。両フォレストプロットは、観察（既存）および補完分析が、ＣペプチドＡＵＣレベルの保存におけるテプリズマブの一貫した効果を与えたことを示す。１年のフォレストプロットにおいて、テプリズマブ治療は、Ｅｎｃｏｒｅを除くすべての試験においてプラセボよりも一貫して有効であった。コンパニオンの第３相試験であるＰｒｏｔｅｇｅがその１年の主要エンドポイントを満たさなかったことに起因して、その完了前に試験が修正され、最大量の補完を必要とする大量の欠落データが生じたので、Ｅｎｃｏｒｅ試験における結果は予想されていた。ＭＭＴＴのおよそ７５％（９３／１２５）が欠落していた。Ｐｒｏｔｅｇｅ試験の主要エンドポイントは、代謝パラメータ（ＨｂＡ１ｃおよびインスリン使用）に焦点を当てた新規の未検証の複合エンドポイントであった。

【0225】

２年のデータのフォレストプロット（図２７）において、テプリズマブ治療は、２年のデータを用いる３つの試験すべてにおいて、プラセボと比較して、ＣペプチドＡＵＣレベルを有意に保存した。

【0226】

［実施例４］
５つのステージ３のＴ１Ｄの試験におけるインスリン使用
実施例３におけるＣペプチドメタ分析に含まれるものと同じ５つの試験において、外因性インスリン使用を、各試験において個々に評価した。各試験の各時点にわたる平均インスリン使用は、プラセボと比較して、テプリズマブ治療患者において、数値的に低かった（図２９ａ～２９ｅ）。２つの試験（ＡｂＡＴＥ、Ｓｔｕｄｙ １）において、差は統計学的に有意であった。

【0227】

具体的には、５つの試験すべてにおいて、各時点にわたる平均インスリン使用は、プラセボ患者と比較して、テプリズマブ患者において、低かった（図２９ａ～２９ｅ）。３つの試験（ＡｂＡＴＥ、Ｄｅｌａｙ、およびＳｔｕｄｙ １）は、テプリズマブ治療が、一貫して、プラセボと比較して、インスリン必要量の統計学的に有意に低いレベルをもたらしたことを示した（Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ ２０１３ａ；Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ ２００５；Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ ２０１３ｂ）。テプリズマブ群のインスリン使用も、プラセボ群と比較して低かったが、ＰｒｏｔｅｇｅおよびＥｎｃｏｒｅ試験において、統計的有意性は実現されなかった。したがって、テプリズマブ治療は、より高い内因性インスリン産生およびより少ない外因性インスリン必要量によって反映される通り、Ｃペプチドレベルを保存する。

【0228】

全体として、これらのデータは、テプリズマブが、Ｃペプチドレベルによって測定されるベータ細胞機能、および対応して、内因性インスリン産生を保存し、外因性インスリンの低い必要性をもたらすことを裏付ける。

【0229】

［実施例５］
臨床薬物動態および薬力学
作用機構：テプリズマブは、Ｔリンパ球の表面のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と共発現する表面抗原分類３（ＣＤ３）抗原を標的にするヒト化モノクローナル抗体である。提案された適応症に対するテプリズマブの作用機構は確認されていないが、ＴＣＲ－ＣＤ３複合体を介したシグナル伝達に対する弱いアゴニスト活性が関与していると思われ、これは、調節性Ｔ細胞を拡大し、免疫寛容を再確立すると思われる。

【0230】

薬物動態：図３０は、４日の増加とそれに続く５～１４日目の８２６μｇ／ｍ２の反復用量による１４日間の静脈内（ＩＶ）投薬レジメンを使用した経時的な予測平均テプリズマブ濃度のプロットを示す。左パネルは、典型的な６０ｋｇの男性対象を表し、右パネルは、典型的な４０ｋｇおよび９０ｋｇの男性対象を表す。体表面積（ＢＳＡ）に基づく投薬は、身体のサイズ全体にわたる曝露を正規化する。

【0231】

反復ＩＶ注入は、増加する血清テプリズマブレベルをもたらしたが、定常状態ＰＤには、投薬終了時（この投薬レジメン内で１４日目）に到達しなかった。５日目と１４日目の間の曲線下面積（ＡＵＣ）についての平均蓄積比は３．４であった。１４日間の投薬レジメンについての予測平均（±ＳＤ）総ＡＵＣは、６４２１±１９４０ｎｇ・日／ｍＬであり、１４日目に、それぞれ、８２６±３９１および４１８±２２５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘおよびＣｍｉｎであった。

【0232】

分布：集団ＰＫ解析からの中央および末梢の分布容積は、それぞれ、３．４Ｌおよび６．９Ｌであった。

【0233】

排出：テプリズマブクリアランスは、用量に比例せず、Ｔ細胞表面のＣＤ３受容体へのその飽和可能な結合によって駆動される可能性がある。テプリズマブは、異化経路によってより小さなペプチド断片に分解されると予想される。１４日間の投薬レジメン後のテプリズマブのクリアランスは、およそ４日の終末相半減期で、集団ＰＫ解析から２．３Ｌ／日であると推測された。

【0234】

計画された市販製剤は、臨床試験製品から異なる施設で製造され、有効性および安全性を裏付けるために提出された臨床試験において使用されなかった。市販製剤と臨床試験製剤との生物比較可能性を評価した単一用量ＰＫブリッジング試験を、健康なボランティアにおいて実施した。市販製品についての平均ＡＵＣ０－ｉｎｆは、主要な有効性試験において使用された製品についてのＡＵＣ０－ｉｎｆの半分未満（４８．５％、９０％ＣＩ：４３．６～５４．１）であった。この相違についての理由は、類似の濃度がＩＶ注入直後に観察されたので、製品の強度の相違ではなく循環からの薬物のより早いクリアランスであると思われる（市販製品のＣｍａｘは、臨床試験製剤において観察されたＣｍａｘの９４．５％（９０％ＣＩ；８４．５～１０６）であった）。

【0235】

［実施例６］
有害事象
テプリズマブ投与に関連する有害事象も試験されている。とりわけ、テプリズマブは、これまでに全体的な感染症の安全性シグナルを有していないが、完了した試験からのデータに基づいて、１４日間のレジメンの代わりに１２日間の投薬レジメン（１クールまたは２クール）を受けた患者は、感染の有害事象数の報告が少なく見える（表７）。

【0236】

【0237】

本開示に記載の方法および組成物の改変および変形が本開示の範囲および主旨から逸脱することなく当業者には明らかになるであろう。本開示は特定の実施形態に関連して記載されているが、特許請求される本開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、本開示を実行するための記載の方式の種々の改変は、以下の特許請求の範囲によって表される本開示の範囲内に入ることが意図されており、本開示が属する関連分野の当業者に理解される。

【0238】

参照による組込み
本明細書において言及される特許および刊行物は全て、それぞれ独立した特許および刊行物が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく引用することにより本明細書の一部をなすものとする。

【0239】

参考文献
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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29a】

【図29b】

【図29c】

【図29d】

【図29e】

【図30】

【図31】

【配列表】

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【国際調査報告】