▶ アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
特表2024-520496加齢黄斑変性に続発する地図状萎縮の治療のための補体Ｄ因子阻害剤の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】加齢黄斑変性に続発する地図状萎縮の治療のための補体Ｄ因子阻害剤の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240517BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P27/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023573139
(86)(22)【出願日】2022-05-26
(85)【翻訳文提出日】2023-12-28
(86)【国際出願番号】 US2022031200
(87)【国際公開番号】W WO2022251543
(87)【国際公開日】2022-12-01
(31)【優先権主張番号】63/194,523
(32)【優先日】2021-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503102674
【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】スクバン， アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】ファン， ミンジュン
(72)【発明者】
【氏名】ボイヤー， デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】リベラ， ホセ
(72)【発明者】
【氏名】コ， ヤ－ピン
(72)【発明者】
【氏名】ガオ， シャン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA58
4C086NA14
4C086ZA33
(57)【要約】
対象において加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び中期ＡＭＤに続発する地図状萎縮を治療するための方法が、本明細書中で開示される。本方法は、低分子補体因子Ｄ阻害剤の治療的有効量を対象に投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象の少なくとも一方の眼において加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する地図状萎縮（ＧＡ）を治療することを含む治療の方法であって、前記治療が、化合物１：【化2】
【請求項2】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、１日２回（ＢＩＤ）約５０～２５０ｍｇの投与レジメンで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、約１００ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンで投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、約２００ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンで投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、１日１回（ＱＤ）約２００ｍｇ～約８００ｍｇの投与レジメンで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、投与レジメン又は約４００ｍｇ ＱＤで投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が全身投与される、請求項１～６の何れか１項に記載の方法。
【請求項8】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が経口投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が皮下投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が眼に投与される、請求項１～６の何れか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が少なくとも約６０歳である、請求項１～１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が少なくとも約６５歳である、請求項１～１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項13】
ＧＡの進行を遅らせること又は反転が１０４週間の治療内に観察される、請求項１～１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項14】
ＧＡの進行を遅らせること又は反転させることが５２週間の治療内に観察される、請求項１～１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項15】
ＡＭＤに続発するＧＡが、前記眼における網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失を含む、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記少なくとも一方の眼に、黄斑を中心としたカラー眼底写真（ＣＦＰ）画像上で完全に可視化され、その全体で画像化されるＧＡ病変がある、請求項１～１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記少なくとも一方の眼に、眼底自己蛍光（ＦＡＦ）により測定した場合に０．３５～１７．７６ｍｍ２のＧＡ領域がある、請求項１～１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記少なくとも一方の眼に滲出性血管新生加齢黄斑変性（ｎＡＭＤ）がない、請求項１～１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記対象において、前記少なくとも一方の眼にｎＡＭＤがある、請求項１～１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の平均増加速度の低下をさらに含み；前記ＧＡの進行を前記反転させることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで前記僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の平均減少をさらに含む、請求項１～１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記少なくとも一方の眼における前記総ＧＡ病変面積の平均増加速度の低下又は前記総ＧＡ病変面積の減少が、ＦＡＦにより測定される、請求項１～２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平均増加速度の低下をさらに含み；前記ＧＡの進行を前記反転させることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで前記僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平均減少をさらに含む、請求項１～２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平均増加の軽減をさらに含み；前記ＧＡの進行を前記反転させることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで前記僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）ベースラインＧＡ状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平均減少をさらに含む、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の平均増加の軽減をさらに含み；前記ＧＡを軽減することが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで前記僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼のベースラインＧＡの状況にかかわらず、前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の平均減少をさらに含む、請求項１～２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートにより評価した場合の、ベースラインからの前記少なくとも一方の眼における単眼最高矯正視力（ＢＣＶＡ）スコアの改善をさらに含む、請求項１～２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＥＴＤＲＳチャートにより評価されるベースラインからの前記僚眼における単眼ＢＣＶＡスコアの改善をさらに含む、請求項１～２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＥＴＤＲＳチャートにより評価した場合のベースラインからの前記少なくとも一方の眼における単眼低輝度視力（ＬＬＶＡ）スコアの改善をさらに含む、請求項１～２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＥＴＤＲＳチャートにより評価されるベースラインからの僚眼における単眼ＬＬＶＡスコアの改善をさらに含む、請求項１～２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ベースラインからの前記少なくとも一方の眼における低輝度欠損（ＬＬＤ）スコアの改善をさらに含む、請求項１～２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ベースラインからの僚眼におけるＬＬＤスコアの改善をさらに含む、請求項１～２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ベースラインからのＮａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、２５項目版（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）スコアの改善をさらに含む、請求項１～３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、可動性、通常の活動性、セルフケア、疼痛又は違和感及び不安／気分の落ち込みのうち１つ以上のＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアの改善によりさらに含む、請求項１～３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ベースラインからのＬａｗｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ（ＩＡＤＬ）スコアの改善をさらに含む、請求項１～３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｏｗ－Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｔｅｓｔ（ＭＮＲｅａｄ）によるか又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃｈａｒｔｓで評価した場合の単眼読み取り速度の改善をさらに含む、請求項１～３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記単眼読み取り速度の改善が前記少なくとも一方の眼で評価される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記単眼読み取り速度の改善が僚眼で評価される、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＭＮＲｅａｄによるか又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃａｒｄｓで評価した場合の両眼読み取り速度の改善をさらに含む、請求項１～３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項38】
ベースラインからの平均改善が対照との比較に基づいて判定される、請求項２５～３７の何れか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記対照が未治療対象である、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記対照がプラセボ治療対象である、請求項３８に記載の方法。
【請求項41】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼、（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼又は（ｃ）両眼における、スペクトル－ドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、ベースラインからの中心窩を中心とした予め決定された領域におけるＧＡ内及びＧＡ外のエリプソイドゾーン喪失面積の平均増加速度の低下をさらに含み；前記ＧＡの進行を前記反転させることが、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、ベースラインからの中心窩を中心とした予め決定された領域におけるＧＡ内及びＧＡ外のエリプソイドゾーン喪失面積の減少をさらに含む、請求項１～４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記対象が僚眼において不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）を有し、前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、前記僚眼における前記ｉＲＯＲＡが完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｃＲＯＲＡ）に転換するリスクを低下させることをさらに含む、請求項１～４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記対象が前記少なくとも一方の眼において不完全なｉＲＯＲＡを有し、前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、前記少なくとも一方の眼における前記ｉＲＯＲＡがｃＲＯＲＡに転換するリスクを低下させることをさらに含む、請求項１～４２の何れか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が僚眼において高リスクドルーゼンを有し、前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、前記僚眼における前記高リスクドルーゼンが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させることをさらに含む、請求項１～４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記対象が僚眼において中期ＡＭＤ（ｉＡＭＤ）を有し、前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、前記ｉＡＭＤが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させることをさらに含む、請求項１～４４の何れか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記対象が僚眼においてｉＡＭＤを有し、前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、前記ｉＡＭＤが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させることをさらに含む、請求項１～４５の何れか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が僚眼においてＧＡではなく、前記ＡＭＤに続発するＧＡの治療が、（ａ）前記僚眼及び／又は（ｂ）合わせた両眼におけるドルーゼン表面体積の平均増加の軽減；又は（ａ）前記僚眼及び／又は（ｂ）合わせた両眼のドルーゼン体積の平均減少をさらに含む、請求項１～４６の何れか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼におけるベースラインＧＡ状況にかかわらず、合わせた両眼における、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、総ＧＡ病変面積の平均増加の軽減をさらに含み；前記ＧＡの進行を前記反転させることが、（ａ）前記少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は前記僚眼；又は（ｃ）前記少なくとも一方の眼及び前記僚眼におけるベースラインＧＡ状況にかかわらず、合わせた両眼における、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、総ＧＡ病変面積の平均減少をさらに含む、請求項１～４７の何れか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記ＡＭＤに続発するＧＡが中心窩外ＧＡを含み、前記対象が固定標的を検出し得る、請求項１～４８の何れか１項に記載の方法。
【請求項50】
前記対象が、各眼に対してマイクロペリメトリー試験を完了するために≦３０分を要し、信頼度試験比率が≦２０％である、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記ＡＭＤに続発するＧＡの進行を前記遅らせることが、薄暮視マイクロペリメトリーにより評価した場合の、ベースラインからの黄斑感度の低下の軽減をさらに含み、前記ＧＡの進行を前記反転させることが、薄暮視マイクロペリメトリーにより測定した場合の、ベースラインからの黄斑感度の上昇をさらに含む、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項52】
前記ＧＡの進行を前記遅らせることが、薄暮視マイクロペリメトリーにより測定した場合の、ベースラインからの暗点数の増加の軽減をさらに含み、前記ＧＡの進行を前記反転させることが、薄暮視マイクロペリメトリーにより測定した場合の、ベースラインからの暗点数の減少をさらに含む、請求項４９～５１の何れか１項に記載の方法。
【請求項53】
前記ＧＡが、中心窩中央の外側の中心窩中央の外側に＞１μｍのＧＡ病変を含む、請求項１～５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項54】
前記ＧＡの進行を前記遅らせること又は前記反転させること又は前記ＧＡを軽減することが、前記対象と対照との間の比較に基づいて判定される、請求項１～５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項55】
前記対照が未治療対象である、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記対照がプラセボ治療対象である、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記ＧＡの進行を遅らせること若しくは前記反転させること又は前記ＧＡを軽減することが、前記少なくとも一方の眼と僚眼との間の比較に基づき判定される、請求項１～５６の何れか１項に記載の方法。
【請求項58】
ＡＭＤに続発するＧＡがある眼が、治療を受ける前に眼内血管疾患に対する硝子体内抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）注射を受けたことがない、請求項１～５７の何れか１項に記載の方法。
【請求項59】
ＡＭＤに続発するＧＡがある眼が、治療を受ける前に硝子体内抗ＶＥＧＦ注射を受けたことがない、請求項１～５８の何れか１項に記載の方法。
【請求項60】
対象の少なくとも一方の眼において中期ＡＭＤ（ｉＡＭＤ）を治療することを含む治療の方法であって、化合物１：【化3】
【請求項61】
前記対象が両眼にｉＡＭＤを有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記ｉＡＭＤがｉＲＯＲＡを含み、前記後期ＡＭＤがｃＲＯＲＡを含む、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項63】
前記ｉＡＭＤが高リスクドルーゼンを含む、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項64】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、約５０～２５０ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンで投与される、請求項６０～６３の何れか１項に記載の方法。
【請求項65】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、約１００ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンで投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、約２００ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンで投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項67】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ ＱＤの投与レジメンで投与される、請求項６０～６３の何れか１項に記載の方法。
【請求項68】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が、投与レジメン又は約４００ｍｇ ＱＤで投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が全身投与される、請求項６０～６８の何れか１項に記載の方法。
【請求項70】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が経口投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が皮下投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項72】
化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が眼に投与される、請求項６０～６８の何れか１項に記載の方法。
【請求項73】
前記対象が少なくとも約６０歳である、請求項６０～７２の何れか１項に記載の方法。
【請求項74】
前記対象が少なくとも約６５歳である、請求項６０～７２の何れか１項に記載の方法。
【請求項75】
前記ｉＡＭＤが１０４週間の治療期間内に後期ＡＭＤに転換しない、請求項６０～７４の何れか１項に記載の方法。
【請求項76】
前記ｉＡＭＤが５４週間の治療期間内に後期ＡＭＤに転換しない、請求項６０～７５の何れか１項に記載の方法。
【請求項77】
前記対象の糸球体濾過率が≧３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２である、請求項１～７６の何れか１項に記載の方法。
【請求項78】
前記対象が、治療を受ける前の３年以内に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種を受けている、請求項１～７７の何れか１項に記載の方法。
【請求項79】
前記対象が、治療を受ける前２週間未満内に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種を受けており、ワクチン接種後２週間まで予防的な抗生物質をさらに投与される、請求項１～７８の何れか１項に記載の方法。
【請求項80】
４メートルの開始距離でＥａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートを使用して判定した場合に、前記少なくとも一方の眼の視力（ＶＡ）スコアが、８４～４文字又は２０／２０～２０／８００である、請求項１～７９の何れか１項に記載の方法。
【請求項81】
４メートルの開始距離でＥＴＤＲＳチャートを使用して判定した場合に、少なくとも一方の眼の視力（ＶＡ）スコアが８４～２４文字又は２０／２０～２０／３２０である、請求項１～７９の何れか１項に記載の方法。
【請求項82】
前記対象が、治療を受ける前に何れの眼科的状態に対しても何れの補体、幹細胞又は遺伝子治療も受けたことがない、請求項１～８１の何れか１項に記載の方法。
【請求項83】
前記対象が、治療を受ける前に何れの眼科的状態に対しても何れの幹細胞又は遺伝子治療も受けたことがない、請求項１～８１の何れか１項に記載の方法。
【請求項84】
前記対象が、何れかの眼において何れの投与経路を介してもドルーゼン、新生地図状萎縮又はＧＡに対する治療を受けたことがない、請求項１～８２の何れか１項に記載の方法。
【請求項85】
前記対象が、何れかの眼においてｎＡＭＤ、ダイアメトリック黄斑浮腫、網膜静脈閉塞及び／又は増殖糖尿病性網膜症に対するレーザー光凝固療法を受けたことがない、請求項１～８４の何れか１項に記載の方法。
【請求項86】
前記対象が、被験眼においてｎＡＭＤ、ダイアメトリック黄斑浮腫、網膜静脈閉塞及び／又は増殖糖尿病性網膜症に対してレーザー光凝固療法を受けたことがない、請求項１～８５の何れか１項に記載の方法。
【請求項87】
前記対象が、前記被験眼において光線力学的治療又は経瞳孔温熱療法を受けたことがない、請求項１～８６の何れか１項に記載の方法。
【請求項88】
前記対象が、前記試験及びそれぞれの眼窩、頭部及び／又は頸部に対して外部ビーム放射線療法及び／又は何らかの他の照射を受けたことがない、請求項１～８７の何れか１項に記載の方法。
【請求項89】
前記対象が、何れかの眼における光線力学的治療；前記眼、眼窩、頭部及び又は頸部への内部ビーム放射線療法及び／又は何らかの他の照射；又は何れかの眼における経瞳孔温熱療法を受けたことがない、請求項１～８８の何れか１項に記載の方法。
【請求項90】
前記対象が、何れかの眼におけるステロイドの硝子体内送達、抗補体剤又は装置埋め込みを受けたことがなく、ただし前記硝子体内ステロイド送達が≧３カ月の白内障後の嚢胞状黄斑浮腫に対するものではない、請求項１～８９の何れか１項に記載の方法。
【請求項91】
前記対象が、何れかの眼におけるステロイドの硝子体内送達又は装置埋め込みを受けたことがなく、ただし、前記硝子体内ステロイド送達が、≧３カ月の白内障後の嚢胞状黄斑浮腫に対するものではない、請求項１～９０の何れか１項に記載の方法。
【請求項92】
前記対象が、何れかの眼における再発性の感染性又は炎症性眼疾患の病歴を持たない、請求項１～９１の何れか１項に記載の方法。
【請求項93】
前記対象が、何れかの眼における網膜剥離又は黄斑円孔の病歴を持たない、請求項１～９２の何れか１項に記載の方法。
【請求項94】
前記対象が、何れかの眼における緑内障濾過手術歴を持たない、請求項１～９３の何れか１項に記載の方法。
【請求項95】
前記対象が、何れかの眼における角膜移植の治療歴を持たない、請求項１～９４の何れか１項に記載の方法。
【請求項96】
前記対象が、何れかの眼におけるＡＭＤに対する硝子体切除術、黄斑下手術又は何れかの外科的介入の治療歴がない、請求項１～９５の何れか１項に記載の方法。
【請求項97】
前記対象が、治療前３カ月以内に眼内手術を受けていない、請求項１～９６の何れか１項に記載の方法。
【請求項98】
前記対象が、既知の又は疑われる補体欠乏ではない、請求項１～９７の何れか１項に記載の方法。
【請求項99】
前記対象が、Ｎ．メニンギティディス（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染歴を持たない、請求項１～９８の何れか１項に記載の方法。
【請求項100】
前記対象が、活動性の細菌、ウイルス若しくは他の感染の徴候がないか又は示さず；２日連続で体温が＞３８℃ではなく、治療を受ける前の１４日以内に熱性の疾病がない、請求項１～９９の何れか１項に記載の方法。
【請求項101】
前記対象が、治療前の５年以内に悪性疾患の病歴を持たないか又は進行中の悪性疾患ではなく、ただし、前記悪性疾患が、完全に切除されたか及び／又は治癒している皮膚の基底細胞又は扁平上皮細胞癌腫ではない、請求項１～１００の何れか１項に記載の方法。
【請求項102】
前記対象が、ＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）又は直接ビリルビン＞２×正常上限（ＵＬＮ）を持たない、請求項１～１０１の何れか１項に記載の方法。
【請求項103】
前記対象がジルベール症候群であるならば、前記対象が直接ビリルビンレベル＞２ｘＵＬＮを有する、請求項１～１０１の何れか１項に記載の方法。
【請求項104】
前記対象が、肝胆道胆汁うっ滞の徴候を示していない、請求項１～１０３の何れか１項に記載の方法。
【請求項105】
前記対象が、表面抗体陰性でＢ型肝炎ウイルス感染の徴候を示していない、請求項１～１０４の何れか１項に記載の方法。
【請求項106】
前記対象が、Ｃ型肝炎ウイルス感染の徴候を示していない、請求項１～１０５の何れか１項に記載の方法。
【請求項107】
前記対象が、ヒト免疫不全ウイルス感染の徴候を示していない、請求項１～１０６の何れか１項に記載の方法。
【請求項108】
請求項１～１０７の何れか１項に記載の方法での使用のための薬剤の製造における、化合物１：【化4】
【請求項109】
化合物１：【化5】
【請求項110】
対象における少なくとも一方の眼においてＡＭＤ及び／又はｉＡＭＤに続発するＧＡを治療するためのキットであって、（ａ）化合物１：
【化6】
（ｂ）請求項１～１０７の何れか１項に記載の方法に従う化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を使用するための説明書と、
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、全ての目的のために参照により組み込まれる、２０２１年５月２８日に提出された米国特許出願第６３／１９４，５２３号明細書の優先権の利益を主張する。
本願は、全ての目的のために参照により組み込まれる、２０２１年５月２８日に提出された米国特許出願第６３／１９４，５２３号明細書の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
補体系は自然免疫の重要な構成要素である。これは、感染に対する防御において並びに免疫及び炎症反応の調整において中心的役割を果たす血漿及び膜結合タンパク質の大きな群からなる。補体系は、３つの個々の経路、即ち古典経路、第二経路及びレクチン経路を介して活性化され得る。補体活性化は、一連の生物学的反応を惹起する。古典経路は、免疫複合体により又はＣ－反応タンパク質などの物質により活性化され得、関与する補体成分としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４及びＣ３が挙げられる。第二経路は、補体活性化及び増幅の迅速な抗体非依存性経路を提供する。第二経路は、ある特定の活性化面（例えば、ザイモサン、リポ多糖）と相互作用したときに、Ｃ３を直接活性化し、Ｃ３、Ｂ因子、Ｄ因子及びプロパージンの作用を巻き込む。レクチン経路の活性化は、免疫複合体生成とも独立であり、細菌細胞壁において大量に存在するマンノース及びＮ－アセチルグルコサミン残基との、ある特定の血清レクチン、例えばマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）の相互作用により達成され得る。
【0003】
正常な眼において、補体系は、低レベルで継続的に活性化され、膜結合及び可溶性眼内補体制御タンパク質の両方がこの自然補体活性化を厳しく調節している。これにより、自己組織への損傷及び視力喪失を引き起こさない、病原体に対する防御が可能になる。しかし、活性化された補体は、自己組織への損傷を与える可能性がある。補体の存在及び活性化は、眼疾患を含む多数の疾患の病原体において重要な役割を果たすことが示唆されている（例えば、Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６：１３０５－１３１０参照）。
【0004】
第二補体系は、眼の前部領域、眼の後部領域又は眼全体に影響を及ぼし得る多数の眼の障害に関わっている。補体が関わっている１つの注目すべき眼の障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）であり、これは、先進国における視力喪失の第１の原因である。ＡＭＤには２つの主要なタイプがあり；ドライ（非血管新生）型及び滲出（血管新生）型である。地図状萎縮（ＧＡ）は、黄斑の慢性的進行性変性であり、後期の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の一部として考えられる。この状態は、中心暗点及び視力の永久的な喪失につながる。この疾患は、外側網膜組織、網膜色素上皮及び脈絡毛細管の局限型のはっきりと境界が画定された萎縮を特徴とする。
ＧＡの治療について、神経保護薬、免疫調節薬、抗炎症剤及び補体阻害剤を含む異なる作用機序の複数の薬剤が研究されているか又は臨床試験中である（Ｎｅｂｂｉｏｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１９；２０（７）及びＳａｓｔｒｅ－Ｉｂａｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｓｏｃ Ｅｓｐ Ｏｆｔａｌｍｏｌ．２０１８；９３（１）：２２－３４参照）。しかし、この適応症に対して現在承認されている治療はなく、ＧＡ患者に対する実質的な未だ満たされていない医学的なニーズが強調される。
ＧＡの治療について、神経保護薬、免疫調節薬、抗炎症剤及び補体阻害剤を含む異なる作用機序の複数の薬剤が研究されているか又は臨床試験中である（Ｎｅｂｂｉｏｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１９；２０（７）及びＳａｓｔｒｅ－Ｉｂａｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｓｏｃ Ｅｓｐ Ｏｆｔａｌｍｏｌ．２０１８；９３（１）：２２－３４参照）。しかし、この適応症に対して現在承認されている治療はなく、ＧＡ患者に対する実質的な未だ満たされていない医学的なニーズが強調される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６：１３０５－１３１０
【非特許文献2】Ｎｅｂｂｉｏｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１９；２０（７）
【非特許文献3】Ｓａｓｔｒｅ－Ｉｂａｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｓｏｃ Ｅｓｐ Ｏｆｔａｌｍｏｌ．２０１８；９３（１）：２２－３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本開示の目的は、ＡＭＤ、特にＡＭＤに続発するＧＡに対する新しい治療レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
低分子補体Ｄ因子（ＣＦＤ）阻害剤を用いて対象において加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、特にＡＭＤに続発する地図状萎縮（ＧＡ）を治療するための方法が本明細書中で提供される。本開示は、一部、ＡＭＤに続発するＧＡの患者に対する画期的治療選択肢としての、経口ＣＦＤ阻害剤、例えば化合物１又は薬学的に許容可能なその塩など、の使用に基づく。
【0008】
経口投与される低分子として、化合物１は、硝子体内投与に依存する、ＧＡの治療での使用のために研究されている治療薬よりも有利である。この点において、化合物１などの経口ＣＦＤ阻害剤は、より便利で利用可能な治療選択肢をＧＡ患者に提供するだけでなく、クリニック来診の必要性を減少させることにより患者及び介護者の負担を軽減し、眼注射に関連する有害事象のリスクを最小限に抑えることにも役立つ。さらに、発明者らは、化合物１に対する経口投与の結果、全身曝露が起こり、両眼の同時治療が可能になり、また標的組織での局限性及び保持の長所ももたらすことを発見したが、これは、一部、化合物１が血液－網膜障壁を横断し、メラニン含有組織を、特異的な親和性で、標的化する能力によるものである。このように、本開示の化合物１は、開発中の他の薬物を超える少なくとも２つの長所をもたらす可能性がある：（ａ）化合物１の経口投与の結果、メラニンを含有する眼組織（例えば脈絡膜及び網膜色素上皮（ＲＰＥ））でのその選択的保持が起こり、並びに網膜への直接送達がもたらされること及び（ｂ）化合物１の全身投与が両眼を効果的に標的とし、罹患眼を標的とする治療、例えば硝子体内注射よりも有益であること。化合物１の全体的な薬学的プロファイルを考えると、本開示は、化合物１での治療レジメンがより良好な患者コンプライアンス及びＧＡ患者における臨床アウトカムの改善につながることを提供する。
【0009】
第１の態様では、本開示は、対象の少なくとも一方の眼においてＡＭＤに続発するＧＡを治療することを含む治療方法を特徴とし、前記治療は、有効量の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１；ＡＬＸＮ２０４０及びダニコパンとしても知られる）：
又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、ＧＡの進行を遅らせるか又は反転させることを含み、ＧＡの進行を遅らせることは、（例えば眼底自己蛍光［ＦＡＦ］により測定した場合の）少なくとも一方の眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の増加の平均速度の低下を含み、ＧＡの進行を反転させることは、（例えば、眼底自己蛍光［ＦＡＦ］により測定した場合の）少なくとも一方の眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の減少（例えば、総ＧＡ病変面積の平均減少速度の上昇）を含む。
【化1】
又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、ＧＡの進行を遅らせるか又は反転させることを含み、ＧＡの進行を遅らせることは、（例えば眼底自己蛍光［ＦＡＦ］により測定した場合の）少なくとも一方の眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の増加の平均速度の低下を含み、ＧＡの進行を反転させることは、（例えば、眼底自己蛍光［ＦＡＦ］により測定した場合の）少なくとも一方の眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の減少（例えば、総ＧＡ病変面積の平均減少速度の上昇）を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、約５０～２５０ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）、例えば、約１００ｍｇ ＢＩＤ又は約２００ｍｇ ＢＩＤの投与レジメンで投与される。
【0011】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、１日１回（ＱＤ）約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば約４００ｍｇ ＱＤの投与レジメンで投与される。
【0012】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、全身投与される（例えば経口又は皮下投与される）。いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、眼に投与される。
【0013】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約６０歳（例えば、少なくとも６５歳、少なくとも約７０歳、少なくとも約７５歳又は少なくとも約８０歳）である。
【0014】
いくつかの実施形態では、有効な治療（例えばＧＡの進行を遅らせること又は反転させること）は、１０４週間の治療内（例えば、７８週間の治療内、５２週間の治療内又は２６週間の治療内）で観察される。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡは、任意選択的に眼の黄斑の中心（例えば中心窩）の喪失へ進行する、眼における網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、少なくとも一方の眼に、黄斑を中心にしたカラー眼底写真（ＣＦＰ）画像上で完全に可視化され、その全体において画像化されるＧＡ病変がある。
【0017】
いくつかの実施形態では、少なくとも一方の眼には、ＦＡＦにより測定した場合の、０．３５～１７．７６ｍｍ２（例えば、０．５～１７．７６ｍｍ２）のＧＡ領域がある。
【0018】
いくつかの実施形態では、少なくとも一方の眼には、滲出性血管新生加齢黄斑変性（ｎＡＭＤ）がない。
【0019】
いくつかの実施形態では、対象には少なくとも一方の眼にｎＡＭＤがある。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、（１）（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼のベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の（約０．１ｍｍ／年、約０．２ｍｍ／年、約０．３ｍｍ／年、約０．４ｍｍ／年、約０．５ｍｍ／年、約０．６ｍｍ／年、約０．７ｍｍ／年、約０．８ｍｍ／年、約０．９ｍｍ／年、約１ｍｍ／年、約１．１ｍｍ／年、約１．２ｍｍ／年、約１．３ｍｍ／年、約１．４ｍｍ／年、約１．５ｍｍ／年、約１．６ｍｍ／年、約１．７ｍｍ／年、約１．８ｍｍ／年、約１．９ｍｍ／年、約２ｍｍ／年、約２．１ｍｍ／年、約２．２ｍｍ／年、約２．３ｍｍ／年、約２．４ｍｍ／年、約２．５ｍｍ／年、約２．６ｍｍ／年、約２．７ｍｍ／年又は約２．８ｍｍ／年の）平均増加速度の低下をさらに含み；ＧＡを反転させることは、（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼でのベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の（例えば、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、約０．７ｍｍ、約０．８ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．７ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍ、約２ｍｍ、約２．１ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．３ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．５ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．７ｍｍ又は約２．８ｍｍの）平均減少（例えば、約０．１ｍｍ／年、約０．２ｍｍ／年、約０．３ｍｍ／年、約０．４ｍｍ／年、約０．５ｍｍ／年、約０．６ｍｍ／年、約０．７ｍｍ／年、約０．８ｍｍ／年、約０．９ｍｍ／年、約１ｍｍ／年、約１．１ｍｍ／年、約１．２ｍｍ／年、約１．３ｍｍ／年、約１．４ｍｍ／年、約１．５ｍｍ／年、約１．６ｍｍ／年、約１．７ｍｍ／年、約１．８ｍｍ／年、約１．９ｍｍ／年、約２ｍｍ／年、約２．１ｍｍ／年、約２．２ｍｍ／年、約２．３ｍｍ／年、約２．４ｍｍ／年、約２．５ｍｍ／年、約２．６ｍｍ／年、約２．７ｍｍ／年又は約２．８ｍｍ／年の総ＧＡ病変面積の平方根の平均減少速度の上昇）をさらに含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、（２）（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）ベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの（約０．０１ｍｍ２／年、約０．０５ｍｍ２／年、約０．１ｍｍ２／年、約０．１５ｍｍ２／年、約０．２ｍｍ２／年、約０．３ｍｍ２／年、約０．４ｍｍ２／年、約０．５ｍｍ２／年、約０．６ｍｍ２／年、約０．７ｍｍ２／年、約０．８ｍｍ２／年、約０．９ｍｍ２／年、約１ｍｍ２／年、約１．１ｍｍ２／年、約１．２ｍｍ２／年、約１．３ｍｍ２／年、約１．４ｍｍ２／年、約１．５ｍｍ２／年、約１．６ｍｍ２／年、約１．７ｍｍ２／年、約１．８ｍｍ２／年、約１．９ｍｍ２／年、約２ｍｍ２／年、約２．１ｍｍ２／年、約２．２ｍｍ２／年、約２．３ｍｍ２／年、約２．４ｍｍ２／年、約２．５ｍｍ２／年、約２．６ｍｍ２／年、約２．７ｍｍ２／年、約２．８ｍｍ２／年、約２．９ｍｍ２／年、約３．０ｍｍ２／年、約３．５ｍｍ２／年、約４ｍｍ２／年、約４．５ｍｍ２／年、約５ｍｍ２／年、約５．５ｍｍ２／年、約６ｍｍ２／年、約６．５ｍｍ２／年、約７ｍｍ２／年、約７．５ｍｍ２／年又は約８．０ｍｍ２／年の）総ＧＡ病変面積の平均増加速度の低下をさらに含み；ＧＡの進行を反転させることは、（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼でのベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦを測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の（約０．０１ｍｍ２、約０．０５ｍｍ２、約０．１ｍｍ２、約０．１５ｍｍ２、約０．２ｍｍ２、約０．３ｍｍ２、約０．４ｍｍ２、約０．５ｍｍ２、約０．６ｍｍ２
、約０．７ｍｍ２、約０．８ｍｍ２、約０．９ｍｍ２、約１ｍｍ２、約１．１ｍｍ２、約１．２ｍｍ２、約１．３ｍｍ２、約１．４ｍｍ２、約１．５ｍｍ２、約１．６ｍｍ２、約１．７ｍｍ２、約１．８ｍｍ２、約１．９ｍｍ２、約２ｍｍ２、約２．１ｍｍ２、約２．２ｍｍ２、約２．３ｍｍ２、約２．４ｍｍ２、約２．５ｍｍ２、約２．６ｍｍ２、約２．７ｍｍ２、約２．８ｍｍ２、約２．９ｍｍ２、約３．０ｍｍ２、約３．５ｍｍ２、約４ｍｍ２、約４．５ｍｍ２、約５ｍｍ２、約５．５ｍｍ２、約６ｍｍ２、約６．５ｍｍ２、約７ｍｍ２、約７．５ｍｍ２又は約８．０ｍｍ２の）平均減少（例えば、例えば約０．０１ｍｍ２／年、約０．０５ｍｍ２／年、約０．１ｍｍ２／年、約０．１５ｍｍ２／年、約０．２ｍｍ２／年、約０．３ｍｍ２／年、約０．４ｍｍ２／年、約０．５ｍｍ２／年、約０．６ｍｍ２／年、約０．７ｍｍ２／年、約０．８ｍｍ２／年、約０．９ｍｍ２／年、約１ｍｍ２／年、約１．１ｍｍ２／年、約１．２ｍｍ２／年、約１．３ｍｍ２／年、約１．４ｍｍ２／年、約１．５ｍｍ２／年、約１．６ｍｍ２／年、約１．７ｍｍ２／年、約１．８ｍｍ２／年、約１．９ｍｍ２／年、約２ｍｍ２／年、約２．１ｍｍ２／年、約２．２ｍｍ２／年、約２．３ｍｍ２／年、約２．４ｍｍ２／年、約２．５ｍｍ２／年、約２．６ｍｍ２／年、約２．７ｍｍ２／年、約２．８ｍｍ２／年、約２．９ｍｍ２／年、約３．０ｍｍ２／年、約３．５ｍｍ２／年、約４ｍｍ２／年、約４．５ｍｍ２／年、約５ｍｍ２／年、約５．５ｍｍ２／年、約６ｍｍ２／年、約６．５ｍｍ２／年、約７ｍｍ２／年、約７．５ｍｍ２／年又は約８．０ｍｍ２／年の総ＧＡ病変面積の平均減少速度の上昇）をさらに含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、（３）（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）ベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の（約０．０１ｍｍ２、約０．０５ｍｍ２、約０．１ｍｍ２、約０．１５ｍｍ２、約０．２ｍｍ２、約０．３ｍｍ２、約０．４ｍｍ２、約０．５ｍｍ２、約０．６ｍｍ２
、約０．７ｍｍ２、約０．８ｍｍ２、約０．９ｍｍ２、約１ｍｍ２、約１．１ｍｍ２、約１．２ｍｍ２、約１．３ｍｍ２、約１．４ｍｍ２、約１．５ｍｍ２、約１．６ｍｍ２、約１．７ｍｍ２、約１．８ｍｍ２、約１．９ｍｍ２、約２ｍｍ２、約２．１ｍｍ２、約２．２ｍｍ２、約２．３ｍｍ２、約２．４ｍｍ２、約２．５ｍｍ２、約２．６ｍｍ２、約２．７ｍｍ２、約２．８ｍｍ２、約２．９ｍｍ２、約３．０ｍｍ２、約３．５ｍｍ２、約４ｍｍ２、約４．５ｍｍ２、約５ｍｍ２、約５．５ｍｍ２、約６ｍｍ２、約６．５ｍｍ２、約７ｍｍ２、約７．５ｍｍ２又は約８．０ｍｍ２の）平均増加の軽減及び（約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％又は１００％以上の）平均パーセント増加の軽減をさらに含み；ＧＡの進行を反転させることは、（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼の両方でのベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方での、ＦＡＦ測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の、（約０．０１ｍｍ２、約０．０５ｍｍ２、約０．１ｍｍ２、約０．１５ｍｍ２、約０．２ｍｍ２、約０．３ｍｍ２、約０．４ｍｍ２、約０．５ｍｍ２、約０．６ｍｍ２
、約０．７ｍｍ２、約０．８ｍｍ２、約０．９ｍｍ２、約１ｍｍ２、約１．１ｍｍ２、約１．２ｍｍ２、約１．３ｍｍ２、約１．４ｍｍ２、約１．５ｍｍ２、約１．６ｍｍ２、約１．７ｍｍ２、約１．８ｍｍ２、約１．９ｍｍ２、約２ｍｍ２、約２．１ｍｍ２、約２．２ｍｍ２、約２．３ｍｍ２、約２．４ｍｍ２、約２．５ｍｍ２、約２．６ｍｍ２、約２．７ｍｍ２、約２．８ｍｍ２、約２．９ｍｍ２、約３．０ｍｍ２、約３．５ｍｍ２、約４ｍｍ２、約４．５ｍｍ２、約５ｍｍ２、約５．５ｍｍ２、約６ｍｍ２、約６．５ｍｍ２、約７ｍｍ２、約７．５ｍｍ２又は約８．０ｍｍ２の）平均減少及び／又は（約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は１００％の）平均パーセンテージ減少をさらに含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、（４）（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）ベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦにより測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の、（約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、約０．７ｍｍ、約０．８ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．７ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍ、約２ｍｍ、約２．１ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．３ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．５ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．７ｍｍ又は約２．８ｍｍの）平均増加の軽減及び／又は（約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％又は１００％以上の）平均パーセント増加の軽減をさらに含み；ＧＡの進行を反転させることは、（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼におけるベースラインＧＡ状況にかかわらず、少なくとも一方の眼及び僚眼の両方における、ＦＡＦ測定した場合の、ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の、（例えば約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、約０．７ｍｍ、約０．８ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．７ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍ、約２ｍｍ、約２．１ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．３ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．５ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．７ｍｍ又は約２．８ｍｍの）平均減少及び／又は（約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は１００％の）平均パーセンテージ減少をさらに含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、（５）（ａ）Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートにより評価した場合のベースラインからの少なくとも一方の眼及び／又は僚眼における単眼最高矯正視力（ＢＣＶＡ）スコアの改善；（ｂ）ＥＴＤＲＳチャートにより評価した場合のベースラインからの少なくとも一方の眼及び／又は僚眼における単眼低輝度視力（ＬＬＶＡ）スコアの改善；（ｃ）例えばＥＴＤＲＳチャートにより評価した場合の、ベースラインからの、少なくとも一方の眼及び／又は僚眼における低輝度欠損（ＬＬＤ）スコアの改善；（ｄ）ベースラインからのＮａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、２５項目版（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）スコアの改善；（ｅ）可動性、通常の活動性、セルフケア、疼痛又は違和感及び不安／気分の落ち込みのうち１つ以上でのＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアの改善；（ｆ）ベースラインからのＬａｗｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ（ＩＡＤＬ）スコアの改善；（ｇ）例えば少なくとも一方の眼又は僚眼における、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｏｗ－Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｔｅｓｔ（ＭＮＲｅａｄ）によるか又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃａｒｄｓを用いて評価した場合の単眼読み取り速度の改善；及び（ｈ）ＭＮＲｅａｄによるか又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃａｒｄｓを用いて評価した場合の両眼読み取り速度の改善のうち１つ以上の改善をさらに含む。改善は、治療を受けた対象において又は治療を受けた対象の集団において測定され得、対照、例えば未治療又はプラセボ治療対象との比較に基づいて判定され得る。（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）における平均改善はまた、例えば少なくとも一方の眼と僚眼との間の比較に基づいて判定され得、一方の眼及び僚眼は、ＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、（６）（ａ）少なくとも一方の眼、（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼又は（ｃ）両眼における、スペクトル－ドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、ベースラインからの中心窩を中心とした予め決定された領域でのＧＡ内及びＧＡ外でのエリプソイドゾーン喪失面積の平均増加速度の低下をさらに含み；ＧＡの進行を反転させることは、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、ベースラインからの中心窩を中心とした予め決定された領域でのＧＡ内及びＧＡ外のエリプソイドゾーン喪失面積の平均減少（例えば平均減少速度の上昇）（例えば、中心窩を中心とした予め決定された領域でのＧＡ内及びＧＡ外のエリプソイドゾーン喪失面積の平均減少速度の上昇）をさらに含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせること又は反転は、上記パラメーターのうち少なくとも２、３、４、５個又は６個全ての変化、例えば軽減又は改善を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも一方の眼及び／又は僚眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）を有し、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、僚眼におけるｉＲＯＲＡが完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｃＲＯＲＡ）に転換するリスクを低下させることをさらに含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、対象は僚眼において高リスクドルーゼンを有し、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、僚眼における高リスクドルーゼンが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させることをさらに含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも一方の眼及び／又は僚眼において中期ＡＭＤ（ｉＡＭＤ）を有し、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、ＳＤ－ＯＣＴにより判定した場合に、ｉＡＭＤが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させることをさらに含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、対象は僚眼においてＧＡがなく、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、例えばベースラインと比較した場合に、（ａ）僚眼及び／又は（ｂ）合わせた両眼におけるドルーゼンの、例えばドルーゼン表面積の（例えば約０．０５ｍｍ２、約０．１ｍｍ２、約０．１５ｍｍ２、約０．２ｍｍ２、約０．２５ｍｍ２、約０．３ｍｍ２、約０．３５ｍｍ２、約０．４ｍｍ２、約０．４５ｍｍ２、約０．５ｍｍ２、約０．５５ｍｍ２、約０．６ｍｍ２又は約０．６５ｍｍ２の）、及び体積の（例えば、約０．０１ｍｍ３、約０．０２ｍｍ３、約０．０５ｍｍ３、約０．１ｍｍ３、約０．１５ｍｍ３、約０．２ｍｍ３、約０．２５ｍｍ３又は約０．３ｍｍ３の）、平均増加の軽減をさらに含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼のベースラインＧＡ状況にかかわらず、合わせた両眼における、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、総ＧＡ病変面積の平均増加の軽減をさらに含み；ＧＡの進行を反転させることは、（ａ）少なくとも一方の眼；（ｂ）ベースラインで僚眼にＧＡが存在する場合は僚眼；又は（ｃ）少なくとも一方の眼及び僚眼でのベースラインＧＡ状況にかかわらず、合わせた両眼における、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、総ＧＡ病変面積の平均減少をさらに含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡは、中心窩外ＧＡを含み、対象は固定標的を検出し得る。対象は、各眼に対するマイクロペリメトリー試験を完了するのに≦３０分を要し得、信頼度試験比率（ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｒａｔｉｏ）は≦２０％である。ＡＭＤに続発するＧＡが中心窩外ＧＡを含むいくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡの進行を遅らせることは、薄暮視マイクロペリメトリーにより評価した場合の、ベースラインからの黄斑感度低下の軽減をさらに含み、ＧＡの進行を反転させることは、薄暮視マイクロペリメトリーにより測定した場合の、ベースラインからの黄斑感度の上昇をさらに含む。ＡＭＤに続発するＧＡが中心窩外ＧＡを含むいくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせることは、薄暮視マイクロペリメトリーにより評価した場合の、ベースラインからの暗点数の増加の軽減をさらに含み、ＧＡの進行を反転させることは、薄暮視マイクロペリメトリーにより評価した場合の、ベースラインからの暗点数の減少をさらに含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＧＡは、中心窩の外側の中心窩の外側に（ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｖｅａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ａ ｆｏｖｅａｌ ｃｅｎｔｅｒ）＞１μｍのＧＡ病変を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせること又は反転させることは、対象と対照、例えば未治療又はプラセボ治療対象との間の比較に基づいて判定される。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＧＡの進行を遅らせること若しくは反転させること又はＧＡを軽減することは、少なくとも一方の眼と僚眼との間の比較に基づいて判定される。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡがある眼は、治療を受ける前に眼内血管疾患に対して硝子体内抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）注射を受けていない。
【0037】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡがある眼は、治療を受ける前に硝子体内抗ＶＥＧＦ注射を受けていない。
【0038】
第２の態様では、本開示は、治療方法を提供し、この方法は、対象の少なくとも一方の眼において中期ＡＭＤ（ｉＡＭＤ）を治療することを含み、この治療は、対象に化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み、この治療は、ＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合に、ｉＡＭＤが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させることを含む。いくつかの実施形態では、対象は両眼にｉＡＭＤがある。
【0039】
いくつかの実施形態では、ｉＡＭＤはｉＲＯＲＡを含み、後期ＡＭＤはｃＲＯＲＡを含む。いくつかの実施形態では、ｉＡＭＤは、高リスクドルーゼンを含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、約５０～２５０ｍｇ ＢＩＤ（例えば、約１００ｍｇ ＢＩＤ又は約２００ｍｇ ＢＩＤ）の投与レジメンで投与される。
【0041】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ ＱＤ（例えば約４００ｍｇ ＱＤ）の投与レジメンで投与される。
【0042】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、全身投与される（例えば経口又は皮下投与される）。いくつかの実施形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は、眼に投与される。
【0043】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約６０歳（例えば、少なくとも約６５歳、少なくとも約７０歳、少なくとも約７５歳又は少なくとも約８０歳）である。
【0044】
いくつかの実施形態では、ｉＡＭＤは、１０４週間の治療期間（例えば７８週間の治療期間、５２週間の治療期間又は２６週間の治療期間）内に後期ＡＭＤに転換しない。
【0045】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象の糸球体濾過率は≧３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２である。
【0046】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、治療を受ける前３年以内に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種を受けているか、又は治療を受ける前の２週間未満内に髄膜炎菌感染に対してワクチン接種を受け、ワクチン接種後２週間までは予防的な抗生物質をさらに投与される。
【0047】
前述の態様のいくつかの実施形態では、少なくとも一方の眼の視力（ＶＡ）スコアは、４メートルの開始距離でＥＴＤＲＳチャートを使用して判定した場合、８４～４文字又は２０／２０～２０／８００（例えば８４～２４文字又は２０／２０～２０／３２０）である。
【0048】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、治療を受ける前に何れの眼科的状態に対しても何れの補体、幹細胞又は遺伝子治療も受けていない。
【0049】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、治療を受ける前に何れの眼科的状態に対しても何れの幹細胞又は遺伝子治療も受けていない。
【0050】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼において、何れの投与経路でも、ドルーゼン、新生地図状萎縮（ＧＡ）又はＧＡに対する治療を受けていない。
【0051】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼において、ｎＡＭＤ、ダイアメトリック（ｄｉａｍｅｔｒｉｃ）黄斑浮腫、網膜静脈閉塞及び／又は増殖糖尿病性網膜症に対してレーザー光凝固療法を受けていない。
【0052】
いくつかの実施形態では、対象は、被験眼においてｎＡＭＤ、ダイアメトリック（ｄｉａｍｅｔｒｉｃ）黄斑浮腫、網膜静脈閉塞及び／又は増殖糖尿病性網膜症に対してレーザー光凝固療法を受けていない。
【0053】
いくつかの実施形態では、対象は、被験眼において光線力学的治療（例えばビスダイン）又は経瞳孔温熱療法を受けていない。
【0054】
いくつかの実施形態では、対象は、被験眼及びそれぞれの眼窩、頭部及び／又は頸部に対して外部ビーム放射線療法（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂｅａｎ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）及び／又は何らかの他の照射（例えば、同位体、荷電粒子、光子又はＸ線）を受けていない。
【0055】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼における光線力学的治療（例えばビスダイン）；眼、眼窩、頭部及び又は頸部に対する内部ビーム放射線療法及び／又は何らかの他の照射（例えば、同位体、荷電粒子、光子又はＸ線）；又は何れかの眼における経瞳孔温熱療法を受けていない。
【0056】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼においてステロイドの硝子体内送達、抗補体又は装置埋め込みを受けておらず、ただし、この硝子体内ステロイド送達は、≧３カ月の白内障後の嚢胞状黄斑浮腫に対するものではない。
【0057】
いくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼においてステロイドの硝子体内送達又は装置埋め込みを受けておらず、ただし、この硝子体内ステロイド送達は、≧３カ月の白内障後の嚢胞状黄斑浮腫に対するものではない。
【0058】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼における再発性感染性又は炎症性眼疾患の病歴がない。
【0059】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼における網膜剥離又は黄斑円孔の病歴がない。
【0060】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼における緑内障濾過手術の治療歴がない。
【0061】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼における角膜移植の治療歴がない。
【0062】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、何れかの眼におけるＡＭＤに対する硝子体切除術、黄斑下手術又は何れかの外科的介入の治療歴がない。
【0063】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、治療前３カ月以内に眼内手術を受けていない。
【0064】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、既知の補体欠乏又は補体欠乏の疑いがない。
【0065】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、Ｎ．メニンギティディス（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染歴がない。
【0066】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、活動性の細菌ウイルス又は他の感染の徴候がないか又は示さず；体温が２日連続で＞３８℃ではなく、治療を受ける前１４日以内に何れの熱性の疾病にも罹患していない。
【0067】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、治療前の５年以内の悪性疾患又は進行中の悪性疾患の病歴がなく、ただし、この悪性疾患は、完全に切除されている及び／又は治癒している皮膚の基底細胞又は扁平上皮細胞癌腫ではない。
【0068】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象のＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）又は直接ビリルビンが＞２×正常上限（ＵＬＮ）ではないか；又は対象がジルベール症候群であるならば、直接ビリルビンレベル＞２×ＵＬＮである。
【0069】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、肝胆道胆汁うっ滞の徴候を示していない。
【0070】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の徴候を示さず、表面抗体は陰性である。
【0071】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の徴候を示していない。
【0072】
前述の態様のいくつかの実施形態では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス感染の徴候を示していない。
【0073】
第３の態様では、本開示は、本明細書中で開示される方法の何れか、例えばＡＭＤ及び／又はｉＡＭＤに続発するＧＡの治療、での使用のための薬剤の製造における化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【0074】
第４の態様では、本開示は、本明細書中で開示される方法の何れか、例えばＡＭＤ及び／又はｉＡＭＤに続発するＧＡの治療、での使用のための化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を提供する。
第５の態様では、本開示は、対象の少なくとも一方の眼におけるＡＭＤ及び／又はｉＡＭＤに続発するＧＡの治療のためのキットを提供する。本キットは、（ａ）化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の用量；及び（ｂ）本明細書中で開示される方法の何れかに従い化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を使用するための説明書を含む。
第５の態様では、本開示は、対象の少なくとも一方の眼におけるＡＭＤ及び／又はｉＡＭＤに続発するＧＡの治療のためのキットを提供する。本キットは、（ａ）化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の用量；及び（ｂ）本明細書中で開示される方法の何れかに従い化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を使用するための説明書を含む。
【図面の簡単な説明】
【0075】
【発明を実施するための形態】
【0076】
定義
本明細書中で使用される場合、名詞の前の「ａ」又は「複数の」という語は、特定の名詞が１つ以上であることを表す。例えば、「哺乳動物細胞（ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ）」という句は、「１つ以上の哺乳動物細胞」を表す。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈から別段明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書中で使用される場合、名詞の前の「ａ」又は「複数の」という語は、特定の名詞が１つ以上であることを表す。例えば、「哺乳動物細胞（ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ）」という句は、「１つ以上の哺乳動物細胞」を表す。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈から別段明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。
【0077】
「約」という用語は、特にある量又は数に関して、プラス又はマイナス１０パーセント（±１０％）内（例えば±５％）の逸脱を包含することを意味する。
【0078】
本明細書中で使用される場合、「ベースライン」という用語は、治療レジメンの開始時に対象において検出されるか又は測定されるパラメーター（例えば、レベル、スコア又は解剖学的尺度）を指す。
【0079】
本明細書中で使用される場合、「有効な治療」とは、有益な効果、例えば望ましくない状態（例えば、ＡＭＤに続発するＧＡ）を遅らせる又は反転させることを生じさせる治療を指す。有益な効果は、ベースラインを超える望ましくない状態と関連する１つ以上の臨床症状又はパラメーター（例えばＧＡ病変面積）の改善、即ち治療開始前になされた測定又は観察を凌ぐ改善、の形態をとり得る。
【0080】
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的及び／又は予防的な結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状又は原因のうち１つ以上の、軽減、改善、寛解、和らげること、遅延及び／又は緩和又は生体系の何らかの他の所望の変化であり得る。一例において、「有効量」は、例えば望ましくない状態（例えばＡＭＤに続発するＧＡ）の進行を遅延（例えば停止）させるか又は望ましくない状態の進行を反転させる（例えばＡＭＤに続発するＧＡを反転させる）ために有効な、例えば臨床的に証明された、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の量である。有効量は、１回以上の投与において提供され得る。
【0081】
この技術分野で通常のように、本明細書中で使用される臨床パラメーターは、何らかの従来の方式で表され得る。例えば、ＧＡ病変面積の変化（例えば増加又は減少）は、絶対項（例えばｍｍ２）、微分項（例えば平方根（ｓｑｒｔ）ｍｍ）又は相対項（例えば％変化又は倍率変化）で表され得る。さらに、臨床パラメーターに対する変化は、対象特異的な特徴及び／又は集団の特徴に基づいて決定され得る。例えば、平均（又は中央値）ＧＡ病変面積は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め定められた網膜スキャンの部位）から、又は治療される対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出され得る。
【0082】
本明細書中で使用される場合、スコア（例えば視力検査、読み取り速度検査、ＮＥＩ ＶＦＱ－２５質問票、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票又はＬａｗｔｏｎ ＩＡＤＬスケールにおけるもの）に関する「改善」という用語は、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法により治療された対象で観察されるスコアの改善を指し、改善は、特定の治療された対象又は治療された対象の集団（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば、３００名の治療を受けた対象）で観察され得る。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象）である。いくつかの実施形態では、対照は、プラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象）である。
【0083】
本明細書中で使用される場合、「総ＧＡ病変面積の平方根の平均パーセント増加／減少」という用語は、治療を受けた対象での複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め定められた網膜スキャンの部位）から又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）からの、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象のＧＡを呈する眼における総ＧＡ病変面積の平方根のパーセント増加／減少（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９９％の減少；又は５００％未満、４００％未満、３００％未満、２５０％未満、２００％未満、１５０％未満、１２０％未満、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満又は１０％未満の増加）を指す。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象である。いくつかの実施形態では、対照は、プラセボ治療対象である。いくつかの実施形態では、平均パーセント増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0084】
本明細書中で使用される場合、「総ＧＡ病変面積の平均パーセント増加／減少」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）から又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば、３００名の対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又は ＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象における総ＧＡ病変面積のパーセント増加／減少（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９９％の減少；又は５００％未満、４００％未満、３００％未満、２５０％未満、２００％未満、１５０％未満、１２０％未満、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満及び１０％未満の増加）を指す。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、平均パーセント増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0085】
本明細書中で使用される場合、「総ＧＡ病変面積の平方根の平均増加／減少」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）から又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象のＧＡを呈する眼における総ＧＡ病変面積の平方根の増加／減少（例えば対照対象においてＦＡＦにより測定した場合に約２．８±０．７２ｍｍのベースラインを超える）を指す。例えば、臨床試験のための臨床エンドポイントとして用いられる解剖学的マーカーとしてＦＡＦイメージングによる総ＧＡ病変面積進行の定量測定が使用され得（Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００７；１４３（３）：４６３－４７２；Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１８；１３６（６）：６６６－６７７；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０２０；１２７（２）：１８６－１９５；Ｓａｄｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ．２０１６；３６（１０）：１８０６－１８２２）、特にベースライン病変サイズに依存する変動性を排除するためにＧＡ病変面積測定の平方根（ｓｑｒｔ）変換が使用され得る（Ｆｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１３；１３１（１）：１１０－１１１；Ｙｅｈｏｓｈｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１４；１２１（３）：６９３－７０１）。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、平均増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0086】
本明細書中で使用される場合、「総ＧＡ病変面積の平方根の増加／減少の平均速度」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）から又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象における総ＧＡ病変面積の平方根の増加／減少の速度（例えば、対照対象においてＦＡＦにより測定した場合に約０．３５±０．０５ｍｍ／年のベースラインを超える）を指す。Ｈｏｌｚ（２００７）；Ｈｏｌｚ（２０１８）；Ｌｉａｏ（２０２０）；Ｓａｄｄａ（２０１６）、前出を参照のこと。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、増加／減少の平均速度は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0087】
本明細書中で使用される場合、「総ＧＡ病変面積の平均増加／減少」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の治療を受けた対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象における総ＧＡ病変面積の増加／減少（例えば、対照対象においてＦＡＦにより測定した場合の約８．２±４．０５ｍｍ２のベースラインを超える）を指す。Ｈｏｌｚ（２００７）；Ｈｏｌｚ（２０１８）；Ｌｉａｏ（２０２０）；Ｓａｄｄａ（２０１６）前出を参照。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、平均増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0088】
本明細書中で使用される場合、「総ＧＡ病変面積の増加／減少の平均速度」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の治療を受けた対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象における総ＧＡ病変面積の増加／減少の速度を指す。Ｈｏｌｚ（２００７）；Ｈｏｌｚ（２０１８）；Ｌｉａｏ（２０２０）；Ｓａｄｄａ（２０１６）前出を参照。例えば、総ＧＡ病変面積の増加の平均速度は、総ＧＡ面積（ｙ軸）及び年単位の時間（ｘ軸）をプロットする曲線の線形回帰モデルを使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、平均増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0089】
本明細書中で使用される場合、「ドルーゼン表面積及び／又は体積の平均増加／減少」という用語は、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又は ＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象におけるドルーゼン表面積及び／又は体積の増加／減少（例えば約０．０３ｍｍ３のカットオフレベルと比較した変化）の平均を指す。例えば、ドルーゼン表面積は、ＦＡＦ及びＳＤ－ＯＣＴ画像を使用して測定され得、ドルーゼン体積は、特定の時間点で中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従いマスク化された評価者によりＳＤ－ＯＣＴ画像を使用して算出される。Ａｂｄｅｌｆａｔｔａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１６；５７（４）：１８３９－１８４６；Ｆｏｌｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１６；１２３（１）：３９－５０．ｅ３１を参照。いくつかの実施形態では、対照は、治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象である。いくつかの実施形態では、対照は、プラセボ治療対象である。
【0090】
本明細書中で使用される場合、「中心窩を中心とした予め決定された領域のＧＡ内及びＧＡ外でのエリプソイドゾーン喪失面積の増加／減少の平均速度」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の治療を受けた対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又は ＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象における中心窩を中心とした予め決定された領域のＧＡ内及びＧＡ外でのエリプソイドゾーン喪失面積の増加／減少の速度を指す。いくつかの実施形態では、定量的光干渉断層撮影（ＯＣＴ）アプローチを使用して、外境界膜（ＥＬＭ）に対するエリプソイドゾーン（ＥＺ）の比を表すことによってＥＺの相対強度を決定し得る。Ｐｆａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ．２０２０；４０（１）：１６９－１８０を参照。例えばＬａｒａ－Ｍｅｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．，ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ；２０１９；Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１７；５８（６）：Ｂｉｏ２９１；及びＴａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６；４４（５）：４２２－４３０に記載のような他の方法も使用し得る。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、増加／減少の平均速度は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0091】
本明細書中で使用される場合、「中心窩を中心とした予め決定された領域のＧＡ内及びＧＡ外でのエリプソイドゾーン喪失面積の平均増加／減少」という用語は、治療を受けた対象における複数の測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０カ所以上、例えば、少なくとも４０カ所の異なる、好ましくは予め決定された網膜スキャンの部位）又は治療を受けた対象の集団での測定（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の治療を受けた対象、ここで上述のように治療を受けた各対象において複数の測定が行われ得る）から算出される、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象の中心窩を中心とした予め決定された領域のＧＡ内及びＧＡ外でのエリプソイドゾーン喪失面積の増加／減少を指す。代表的な方法は、Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１７）；Ｐｆａｕ ｅｔ ａｌ．（２０２０）；及びＴａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）前出に記載されている。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、平均増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0092】
本明細書中で使用される場合、「黄斑感度の上昇／低下」という用語は、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、薄暮視マイクロペリメトリー）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象（又は対象の集団、例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の治療を受けた対象）における黄斑感度の上昇／低下（例えば、暗点の減少／増加により評価されるようなもの）を指す。代表的なマイクロペリメトリー技術は、Ｃｓａｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１９；６４（３）：３５３－３６４に記載されており、この技術において、様々な強度の光刺激を変化させて、対象が光を検出し得る最低レベルを判定し；刺激強度をデシベル（ｄＢ）単位で測定し、高いスコアほど、より薄暗い刺激を検出することを示し、従って網膜感度が高く；０ｄＢのスコアは絶対暗点を示し（床効果がないと仮定）、その機器で利用可能な最も明るい刺激を検出できなかったことを反映する。次に、視線追跡技術を使用して、特定の眼底所見上に的を絞り、刺激ディスプレイを１秒当たり多数回調整して（視線追跡装置の周波数に依存）、眼の動きを相殺し、特定の網膜の位置に刺激を局在させ、その後、スコアを得る。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、ここで、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、平均増加／減少は、治療を受けた対象における複数の測定から算出される。
【0093】
本明細書中で使用される場合、「暗点の増加／減少」という用語は、当技術分野で公知の何れかの方法（例えば、薄暮視マイクロペリメトリー）により測定した場合の、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象（又は対象の集団、例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の治療を受けた対象）における暗点数の増加／減少の平均を指す。代表的な方法は、Ｃｓａｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１９）前出に記載される。いくつかの実施形態では、黄斑の中心２０°から均一に分布する６８カ所の試験点で回収された時系列データから計算された場合、約４．４個の暗点／年の増加がＧＡ対象において観察され得、本開示の化合物の投与後の減少（例えば、少なくとも０．５ポイント、少なくとも１ポイント、少なくとも１．５ポイント、少なくとも２ポイント以上、例えば、少なくとも４ポイント）は、有効な治療を示す。いくつかの実施形態では、対照は、（ベースラインでＧＡを呈していてもよいし又は呈していなくてもよい）治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名の未治療対象、ここで、各未治療対象において複数の測定が行われ得る）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名以上、例えば３００名のプラセボ治療対象、各プラセボ治療対象において複数の測定が行われ得る）である。
【0094】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、不要な毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒト及び動物の組織に接触させる使用に適切な、健全な医学的判断の範囲内にある、記載される化合物の塩に相当し、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容可能な塩は、次の文献に記載される：Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８。これらの塩は、無機又は有機酸を含む酸付加塩であり得る。塩は、本明細書中に記載の化合物の最終単離及び精製中にインシトゥで、又は適切な酸と遊離塩基基を個別に反応させることによって、調製され得る。適切な塩の調製のための方法は当技術分野で十分に確立されている。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファ－スルホン酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【0095】
本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に処方される活性化合物を指す。いくつかの実施形態では、化合物は、適切な集団に投与された場合に予め決定された治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適切な単位用量で存在する。特定の実施形態では、医薬組成物は、次のことに適しているものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に処方され得る：経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば頬側、舌下のために標的化された投与、及び全身吸収、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による、例えば滅菌溶液又は懸濁液としての投与、又は持続放出処方物；局所適用、例えばクリーム、軟膏又は制御放出パッチ又は皮膚、肺又は口腔に適用されるスプレーとしての投与；膣内又は直腸内、例えばペッサリー、クリーム又はフォームとしての投与；舌下；眼；経皮；又は鼻腔への、肺への及び他の粘膜表眼への投与。
【0096】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象における無毒性及び非炎症性の特性を有する、何れかの不活性成分（例えば活性化合物を懸濁可能又は溶解可能なビヒクル）を指す。典型的な賦形剤としては、例えば：付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ）、崩壊剤、染料、皮膚軟化剤、乳化剤、希釈剤、フィルム形成剤又はコーティング剤、香味剤、香料、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁又は分散剤、甘味料又は水和水（ｗａｔｅｒｓ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）が挙げられる。賦形剤としては、ブチル化されている任意選択的に置換されるヒドロキシトルエン（例えばＢＨＴ）、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意選択的に置換されるヒドロキシプロピルセルロース、任意選択的に置換されるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールが挙げられるが限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な薬剤及び物質に精通している。
【0097】
本明細書中で使用される場合、「ｉＡＭＤが後期ＡＭＤに転換するリスクを低下させる」という用語は、本開示の方法の何れかに従い治療を受けた対象においてｉＡＭＤ（例えば、ｉＲＯＲＡ又は高リスクドルーゼン）が後期ＡＭＤ（例えばｃＲＯＲＡ）に転換するパーセンテージを低下させることを指す。この低下は、同じ年齢、性別及び／又は状態（例えば併存疾患）の対照対象、例えば未治療又はプラセボ治療を受けた対象、と比較したものである。いくつかの実施形態では、本開示の方法の何れかに従い治療を受けた対象においてｉＡＭＤが後期ＡＭＤに転換するパーセンテージは、対照対象におけるｉＡＭＤが後期ＡＭＤへ転換するパーセンテージと比較して、少なくとも１０％（少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は９９％又はそれを超えて）低下する。
【0098】
本明細書中で使用される場合、対象において「ＧＡの進行を遅らせるか又は反転させる」という用語は、対照と比較した場合の、本明細書中で開示される方法に従い治療を受けた対象におけるＧＡの進行を遅らせる又は反転させることの観察を指す。いくつかの実施形態では、対照は、治療を受けた対象の僚眼である。いくつかの実施形態では、対照は、未治療対象（例えば、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名の対象又は治療を受けた対象とおよそ同じ数）である。いくつかの実施形態では、対照はプラセボ治療対象（例えば、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０又は少なくとも８０名の対象又は治療を受けた対象とおよそ同じ数）である。
【0099】
本明細書中で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、ヒト患者（例えばＡＭＤに続発するＧＡを有する患者）である。本明細書中で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、交換可能である。
【0100】
本明細書中で使用される場合、「治療すること」という用語は、治療学的処置を含む。「治療学的」処置という用語は、当技術分野で認められており、望ましくない状態（例えばＡＭＤに続発するＧＡ）の所見後、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩（例えば医薬組成物中）のヒト対象への投与を含む。既存の望ましくない状態（例えば、ＡＭＤに続発するＧＡ）又はその副次的影響の進行を、低下させるか、寛解させるか、安定化させるか又は遅らせるか又は停止させることが意図される。好ましくは、対象と比較して、望ましくない状態（例えばＡＭＤに続発するＧＡ）の進行を、遅らせる、停止させる又は反転させる（例えば、ＡＭＤに続発するＧＡを軽減する）ことが意図される。ＡＭＤ（例えばＡＭＤに続発するＧＡ）などの眼への障害を治療するという状況において、対照は、対象、未治療対象又はプラセボ治療対象の僚眼であり得る。
【0101】
加齢黄斑変性
本開示は、ＡＭＤに続発するＧＡを治療するための方法に関する。ＡＭＤは、補体Ｄ因子の機能不全又は過剰な活性化により引き起こされる眼の補体介在性障害であり、黄斑と呼ばれる眼の網膜の中央領域に影響を与える。ＡＭＤは、６０歳以上の失明の主な原因である。世界中で推定される１７００万人がＡＭＤに罹患している。
本開示は、ＡＭＤに続発するＧＡを治療するための方法に関する。ＡＭＤは、補体Ｄ因子の機能不全又は過剰な活性化により引き起こされる眼の補体介在性障害であり、黄斑と呼ばれる眼の網膜の中央領域に影響を与える。ＡＭＤは、６０歳以上の失明の主な原因である。世界中で推定される１７００万人がＡＭＤに罹患している。
【0102】
２つの主要なタイプのＡＭＤ、ドライ（非血管新生）型及び滲出（血管新生）型がある。ドライ型ＡＭＤは、年齢とともに黄斑部分が薄くなり、ドルーゼンと呼ばれる黄色の沈着物／塊が黄斑上で大きくなったときに起こる。これらの塊は、より大きく、より多くなり得、その結果、視野の歪みが起こる。状態の進行につれて、黄斑の光感受性の細胞が薄くなり、最終的には死ぬ。萎縮型において、視野の中心で盲点が生じ、その結果、中心視野を喪失する。滲出型ＡＭＤは、あまり一般的ではないが、より重篤であり、新しい異常な血管が黄斑の下で増えるときに起こる。これらの血管は、血液及び体液を網膜に漏出させ得、視野を歪め、直線が波線に見えるようになる。状態の進行につれて、これらの血管及びそれらの出血は、最終的に瘢痕を形成し、中心視野の永久的な喪失につながる。
【0103】
ＧＡは、黄斑の慢性進行性変性であり、後期ＡＭＤの一部とみなされる。この状態は、中心暗点及び視力の永久的な喪失につながる。この疾患は、網膜外側組織、網膜色素上皮及び脈絡毛細管の局限型のはっきりと境界が画定された萎縮を特徴とする。これは、一般的には中心窩周囲領域で始まり、時間とともに中心窩を巻き込んで拡大し、これが中心暗点及び視力の永久的な喪失につながる。これは殆どの場合両側性である。８００万人超が、世界中でＧＡに罹患しており、全員のおよそ２０％がＡＭＤを有する。
【0104】
ＡＭＤの臨床分類は、下の表１で提供する：
【0105】
【表1】
【0106】
治療の方法
本開示は、対象において、ＡＭＤに続発するＧＡを治療する（例えばＧＡの進行を遅らせるか若しくは反転させるか又はＧＡを軽減する）ための方法を提供する。本方法は、対象に治療的有効量の化合物１（ＡＬＸＮ２０４０／ダニコパン）又はその薬学的に許容可能なを投与することを含む。好ましい実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は経口投与される。
本開示は、対象において、ＡＭＤに続発するＧＡを治療する（例えばＧＡの進行を遅らせるか若しくは反転させるか又はＧＡを軽減する）ための方法を提供する。本方法は、対象に治療的有効量の化合物１（ＡＬＸＮ２０４０／ダニコパン）又はその薬学的に許容可能なを投与することを含む。好ましい実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は経口投与される。
【0107】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ ＱＤ（例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ ＱＤ、約２５０ｍｇ～約６００ｍｇ ＱＤ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ ＱＤ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ ＱＤ、約１００ｍｇ ＱＤ、約１５０ｍｇ ＱＤ、約２００ｍｇ ＱＤ、約２５０ｍｇ ＱＤ、約３００ｍｇ ＱＤ、約３５０ｍｇ ＱＤ、約４００ｍｇ ＱＤ、約４５０ｍｇ ＱＤ、約５００ｍｇ ＱＤ、約５５０ｍｇ ＱＤ、約６００ｍｇ ＱＤ、約６５０ｍｇ ＱＤ、約７００ｍｇ ＱＤ、約７５０ｍｇ ＱＤ、約８００ｍｇ ＱＤ、約８５０ｍｇ ＱＤ、約９００ｍｇ ＱＤ、約９５０ｍｇ ＱＤ又は約１０００ｍｇ ＱＤ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩が１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ ＱＩＤ（例えば、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ ＢＩＤ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ ＢＩＤ、約５０ｍｇ ＢＩＤ、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤ、約１７５ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤ、約２２５ｍｇ ＢＩＤ、約２５０ｍｇ ＢＩＤ、約２７５ｍｇ ＢＩＤ、約３００ｍｇ ＢＩＤ、約３２５ｍｇ ＢＩＤ、約３５０ｍｇ ＢＩＤ、約３７５ｍｇ ＢＩＤ、約４００ｍｇ ＢＩＤ、約４２５ｍｇ ＢＩＤ、約４５０ｍｇ ＢＩＤ、４７５ｍｇ ＢＩＤ又は約５００ｍｇ ＢＩＤ）の用量で投与される。
【0108】
いくつかの実施形態では、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩での治療コースは２６週間続く。いくつかの実施形態では、治療コースは５２週間続く。いくつかの実施形態では、治療コースは１０４週間続く。いくつかの実施形態では、治療コースは、２６～５２、２６～７８、２６～１０４、２６～１３０、２６～１５６、２６～１８２、２６～２０８週間又はそれを超えて続く。いくつかの実施形態では、治療コースは、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週間を超えて続く。いくつかの実施形態では、治療コースは、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年超、又はそれを超えて続く。いくつかの実施形態では、治療コースは、対象の生涯の残りの期間にわたり続く。
【0109】
いくつかの実施形態では、有効な治療の最初の徴候（例えばＧＡの進行の遅延若しくは反転又はＧＡの軽減）は、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩での２６週間の治療までに起こる。いくつかの実施形態では、有効な治療の最初の徴候（例えば、ＡＭＤの進行、例えばＡＭＤに続発するＧＡなど、の遅延又は反転）は、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩での５２週間の治療までに起こる。いくつかの実施形態では、有効な治療の最初の徴候（例えばＧＡの進行の遅延若しくは反転又はＧＡの軽減））は、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩での１０４週間の治療までに起こる。いくつかの実施形態では、有効な治療の最初の徴候（例えばＧＡの進行の遅延若しくは反転又はＧＡの軽減）は、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩での治療の第１～２６週、第２６～５２週、第５２～７８週、第７８～１０４週、第１０４～１３０週、第１３０～１５６週、第１５６～１８２週又は第１８２～２０８週の間に起こる。いくつかの実施形態では、有効な治療の最初の徴候（例えばＡＭＤの進行、例えばＡＭＤに続発するＧＡなど、の遅延若しくは反転）は、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６又は１８２週に起こる。
【0110】
いくつかの実施形態では、有効な治療の徴候（例えば、ＧＡの進行の遅延若しくは反転又はＧＡの軽減）は、（１）ベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の増加速度の低下、（２）一方の眼又は両眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の増加速度の低下、（３）一方の眼若しくは両眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の増加（例えば又はパーセント増加）の軽減又は一方の眼若しくは両眼における総ＧＡ病変面積の減少、（４）一方の眼若しくは両眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の増加（例えばパーセント増加）の軽減又は一方の眼若しくは両眼におけるベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根の低下及び（５）例えば未治療又はプラセボ治療対象と比較した場合の、ＦＡＦ及び／又はＳＤ－ＯＣＴにより測定した場合の、一方の眼若しくは両眼におけるドルーゼン表面積及び／又は体積の増加の軽減のうち１つ以上を含む。有効な治療の徴候は、ＧＡを呈する眼と、ＧＡを呈してもよいし又は呈さなくてもよい僚眼と、の間の比較にも基づき得る。
【0111】
いくつかの実施形態では、有効な治療の徴候は、例えば未治療又はプラセボ治療対象と比較した場合の、（１）一方の眼若しくは両眼におけるベースラインからの単眼最高矯正（ＢＣＶＡ）スコアの改善、（２）一方の眼若しくは両眼におけるベースラインからの単眼低輝度視力（ＬＬＶＡ）スコアの改善、（３）Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートにより評価した場合の、一方の眼若しくは両眼におけるベースラインからの低輝度欠損（ＬＬＤ）スコアの改善のうち１つ以上の改善を含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、有効な治療の徴候は、ベースラインからのＮａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、２５項目版（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）スコアの上昇を含む。ＮＥＩ ＶＦＱ－２５（Ｍａｎｇｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００１；１１９（７）：１０５０－１０５８；及びＳｉｖａｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１８；１９０：１－８参照）は、慢性の眼の状態がある個人の自己報告の視力に的を定めた健康状態の目安を評価する。ＮＥＩ ＶＦＱ－２５は、１１の視力関連ドメイン：全般的な視力評価、近見視力による行動の難しさ、遠隔視力による行動の難しさ、視力に関連する社会的機能の制限、役割制限、視力による他人への依存性、視力による精神健康症状、運転困難、周辺視力及び色覚での制限及び眼の疼痛からなる。
【0113】
ＮＥＩ ＶＦＱ－２５はまた、総体的健康状態を測定する１つの項目を含む。複合スコアは視力関連ドメインを平均化し、０（最悪）～１００（最良）の範囲である。ＧＡ患者におけるＮＥＩ ＶＦＱ ２５は、信頼でき、正当な尺度であることが明らかにされている（Ｓｉｖａｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１８）、前出を参照）。
【0114】
代表的なＮＥＩ ＶＦＱ－２５質問票を表２で示す。質問票に対する代表的なスコア化のキーを表３で示す。ＶＦＱ－２５サブスケールを生成させるための項目の平均化を表４で示す。
【0115】
【表2-1】
【0116】
【表2-2】
【0117】
【表2-3】
【0118】
【表3】
【0119】
【表4】
【0120】
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康関連のクオリティーオブライフを評価するための統一された質問票であり、５つの側面、即ち、可動性、通常の活動性、セルフケア、疼痛／違和感及び不安／気分の落ち込みで定義される。０～１００の健康状態の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は、上記の５つの側面を付随し、０は最悪の健康状態を示し、１００は最良の健康状態を示す。０～１の指数又は有効性スコアは、優先度に基づく値のセットを使用して５つの側面から計算され、０は、死亡と同等の健康状態を示し、１は完全な健康状態を示す。負の値は、死亡よりも悪いと考えられる健康状態を示す。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票は下の表５で提供される。
【0121】
【表5】
【0122】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、ベースラインからの可動性、通常の活動性、セルフケア、疼痛／違和感及び不安／気分の落ち込みの１つ以上におけるＥｕｒｏＱｏｌ ５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－ｌｅｖｅｌ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコアの改善を含む。改善は、ベースラインからの、例えば対照（未治療又はプラセボ治療対象など）と比較した場合の、１つ以上の可動性、通常の活動性、セルフケア、疼痛／違和感及び不安／気分の落ち込みにおけるＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアの低下、減少であり得る。改善は、ベースラインからの、例えば対照（未治療又はプラセボ治療対象など）と比較した場合の、１つ以上の可動性、通常の活動性、セルフケア、疼痛／違和感及び不安／気分の落ち込みにおけるＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアの上昇でもあり得る。
【0123】
Ｌａｗｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ（ＩＡＤＬ）は、患者が独立して生活する能力を診断する評価である（Ｌａｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ．１９６９；９（３）：１７９－１８６を参照）。ＩＡＤＬは、現時点での機能における及び経時的な機能性の改善又は悪化の診断における能力を捕捉するために使用される。Ｌａｗｔｏｎ ＩＡＤＬスケール（表６で示される代表的スケール）は、機能（調理、家事、洗濯、電話を使用する能力、移動方式、買い物、金銭及び薬物管理）の８つのドメインからなる。説明には８つの二項選択の質問が含まれ、その総スコアは０～８の範囲であり得る。低スコアは、機能が低く、依存性であることを示し、一方で高スコアは、機能が高く、自立性であることを示す。ＩＡＤＬスケールは下の表６で与える。
【0124】
【表6】
【0125】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、例えば対照（未治療又はプラセボ治療対象など）と比較した場合の、ベースラインからのＬａｗｔｏｎ ＩＡＤＬスコア（１、２、３、４、５、６、７又は８点による）の改善を含む。改善は、例えば対照（未治療又はプラセボ治療対象など）と比較した場合の、ベースラインからのＬａｗｔｏｎ ＩＡＤＬスコアの低下の軽減であり得る。改善は、例えば対照（未治療又はプラセボ治療対象など）と比較した場合の、ベースラインからのＬａｗｔｏｎ ＩＡＤＬの上昇でもあり得る。
【0126】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤに続発するＧＡの治療は、例えば対照（未治療又はプラセボ治療対象など）と比較した場合の、ベースラインからの読み取り速度の改善を含む。いくつかの実施形態では、単眼及び／又は両眼読み取り速度は、ＭＮＲｅａｄ Ａｃｕｉｔｙ Ｃｈａｒｔｓ Ｒａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃｈａｒｔｓによって評価される。
【0127】
ＭＮＲｅａｄ ａｃｕｉｔｙカードは、文字数が等しい単一の単純な文章からなる。このプリントは、多くの新聞及び書籍で見られるものと同様の等しく間隔が空いたフォントである。カードは、１９種類の異なるプリントサイズの文章を含む。文章は、高コントラストで印刷される（およそ８５％）。各文章は、左右のマージンが等しく３行で印刷される６０文字（各語の間及び各行の終わりのスペースを含む）を含有する。文章で使用される語彙は、第２グレード～第３グレードの読書素材において高頻度で出現する語から選択される（Ｃａｌａｂｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１６；１３４（４）：３９８－４０５を参照）。
【0128】
ＭＮＲｅａｄ Ｃａｒｄｓが入手できない場合、Ｒａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃａｒｄｓ（Ｒａｄｎｅｒ Ｗ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１７；２５５（８）：１４６５－１４８２を参照）を使用して読み取り速度を測定し得る。この試験は、語数、語の長さ、語の位置、語彙の難しさ及び構文の複雑性に関して非常に同等な２４種類の短い文章からなる。
【0129】
本開示は、対象（片目又は両眼）におけるｉＡＭＤが後期ＡＭＤへと（例えば、ｉＲＯＲＡからｃＲＯＲＡへ、高リスクドルーゼンから後期ＡＭＤへ又はｉＡＭＤから後期ＡＭＤへ）転換するリスクを低下させる、化合物１又は薬学的に許容可能な塩でｉＡＭＤを治療するための方法も提供する。ＡＭＤの臨床分類は表１で提供される。
【0130】
医薬組成物
本開示は、化合物１及び又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物の使用にも関する。何れかの適切な医薬組成物及び処方物並びに処方のための適切な方法及び投与の適切な経路及び適切な部位は、本開示の範囲内にある。また、特に明記しない限り、あらゆる適切な投与量及び投与頻度が企図される。
本開示は、化合物１及び又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物の使用にも関する。何れかの適切な医薬組成物及び処方物並びに処方のための適切な方法及び投与の適切な経路及び適切な部位は、本開示の範囲内にある。また、特に明記しない限り、あらゆる適切な投与量及び投与頻度が企図される。
【0131】
別段示されない限り、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の投与量レベルは、何れかの適切なレベルであり得る。いくつかの実施形態では、対象に対する化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の投与量レベルは一般に、治療あたり約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば約２ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ）であり得る。
【0132】
対象においてＡＭＤに続発するＧＡを治療する（又はｉＡＭＤを治療する）ことが可能な化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の適切な用量は、例えば治療しようとする対象の年齢、性別及び体重並びに使用される特定の阻害剤化合物を含む様々な要因に依存し得る。対象に投与される用量に影響を与える他の要因としては、例えば治療しようとする状態の重症度が挙げられる。他の要因としては、例えば対象が同時に又は以前に罹患している他の医学的障害、対象の総体的健康状態、対象の遺伝学的な素質、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び対象に投与される何らかの他のさらなる治療薬が挙げられ得る。何れかの特定の対象に対する具体的な投与量及び治療レジメンは、治療する医療従事者（例えば医師又は看護師）の判断に依存することも理解されるべきである。本医薬組成物は、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の治療的有効量を含み得る。
【0133】
本組成物は、一部、投与経路に依存する様々な方法を使用してヒト対象に投与され得る。この経路は、例えば、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入及び局所投与であり得る。
【0134】
経口投与用の処方物
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与（「経口剤形」）のために処方される。経口剤形は、無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中で有効成分を含有する、例えば錠剤、カプセル、液体溶液又は懸濁液、粉末又は液体若しくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩又はアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール）；及び滑沢剤、流動促進剤及び付着防止剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油又はタルク）であり得る。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。経口投与のための組成物はまた、咀嚼錠として、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。粉末、顆粒及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置又は噴霧乾燥器具を使用して、従来のように錠剤及びカプセル下で上述の成分を使用して調製され得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与（「経口剤形」）のために処方される。経口剤形は、無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中で有効成分を含有する、例えば錠剤、カプセル、液体溶液又は懸濁液、粉末又は液体若しくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩又はアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール）；及び滑沢剤、流動促進剤及び付着防止剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油又はタルク）であり得る。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。経口投与のための組成物はまた、咀嚼錠として、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。粉末、顆粒及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置又は噴霧乾燥器具を使用して、従来のように錠剤及びカプセル下で上述の成分を使用して調製され得る。
【0135】
経口使用のための制御放出組成物は、活性製剤原料の溶解及び／又は拡散を制御することによって活性薬物を放出するために構築され得る。時間プロファイルに対する制御放出及び標的とする血漿濃度を得るために、多くのストラテジーの何れかを実行し得る。一例において、制御放出は、例えば様々なタイプの制御放出組成物及びコーティングを含む様々な処方パラメーター及び成分の適切な選択により得られる。例としては、単一又は複数単位の錠剤又はカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、エマルション、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ及びリポソームが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、生体分解性、ｐＨ及び／又は温度感受性ポリマーコーティングを含む。
【0136】
溶解又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット又は顆粒処方物の適切なコーティングによって、又は適切なマトリクスに本化合物を組み込むことによって、達成され得る。制御放出コーティングは、上述のコーティング物質及び／又は例えばセラック、ミツロウ、グリコワックス、キャスターワックス、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酪酸酢酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリラート、メチルメタクリラート、２－ヒドロキシメタクリラート、メタクリラートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリラート及び／又はポリエチレングリコールのうち１つ以上を含み得る。制御放出マトリクス処方物において、マトリクス物質は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリラート－メチルメタクリラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン及び／又はハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。
【0137】
経口投与のための組成物が組み込まれ得る液体形態は、水溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油による香味付けされたエマルション並びにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルを含む。
【0138】
キット及び単位剤形
本明細書中で開示される方法の何れか１つ以上での使用のための（例えば医薬組成物中に）治療的有効量で化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を含むキットも本明細書中で提供される。本キットは、任意選択的に、例えば、そこに含有される薬学的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物中の、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を患者へと実行者（例えば、医師、看護師又は患者）が投与できるようにするための、例えば投与スケジュールを含む説明書を含み得る。本キットは、シリンジをさらに含み得る。
本明細書中で開示される方法の何れか１つ以上での使用のための（例えば医薬組成物中に）治療的有効量で化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を含むキットも本明細書中で提供される。本キットは、任意選択的に、例えば、そこに含有される薬学的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物中の、化合物１又は薬学的に許容可能なその塩を患者へと実行者（例えば、医師、看護師又は患者）が投与できるようにするための、例えば投与スケジュールを含む説明書を含み得る。本キットは、シリンジをさらに含み得る。
【0139】
キットは、任意選択的に、上で提供される方法に従う単回投与のための、
例えば医薬組成物中に化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の有効量をそれぞれ含有する単回投与医薬組成物の複数パッケージを含み得る。化合物１又は薬学的に許容可能なその塩（例えば医薬組成物中）を投与するための機器又は装置も本キット中に含まれ得る。キットは、例えば医薬組成物中に化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の有効量を含有する１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。
例えば医薬組成物中に化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の有効量をそれぞれ含有する単回投与医薬組成物の複数パッケージを含み得る。化合物１又は薬学的に許容可能なその塩（例えば医薬組成物中）を投与するための機器又は装置も本キット中に含まれ得る。キットは、例えば医薬組成物中に化合物１又は薬学的に許容可能なその塩の有効量を含有する１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。
【0140】
次の実施例は、例示に過ぎず、本開示を読めば、多くのバリエーション及び同等物が当業者にとって明らかになるであろうため、何ら本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本願を通して引用される全ての参考文献の内容、アクセッションド・エントリー（ａｃｃｅｓｓｉｏｎｅｄ ｅｎｔｒｉｅｓ）（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＧＥＮＢＡＮＫ、ＵＮＩＰＲＯＴ、ＰＵＢＣＨＥＭエントリー）、特許及び特許出願は参照により明確に本明細書中に組み込まれる。
【実施例】
【0141】
実施例１．加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する地図状萎縮（ＧＡ）がある患者におけるダニコパン（ＡＬＸＮ２０４０）の第２相、二重マスク化プラセボ対照、用量範囲検索試験
ＡＭＤに続発するＧＡがある≧６０歳の患者においてプラセボと比較してダニコパンの有効性、安全性及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、多施設第２相、ランダム化、二重マスク化、プラセボ対照、用量検索並行群間試験を行う。
ＡＭＤに続発するＧＡがある≧６０歳の患者においてプラセボと比較してダニコパンの有効性、安全性及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、多施設第２相、ランダム化、二重マスク化、プラセボ対照、用量検索並行群間試験を行う。
【0142】
目的及びエンドポイント
目的及び対応するエンドポイントを下の表７でまとめる。
目的及び対応するエンドポイントを下の表７でまとめる。
【0143】
【表7-1】
【0144】
【表7-2】
【0145】
【表7-3】
【0146】
全体的なデザイン
これは、ＡＭＤに続発するＧＡがある≧６０歳の患者においてプラセボと比較してダニコパンの有効性、安全性及びＰＫを評価するための、多施設第２相、ランダム化、二重マスク化、プラセボ対照、用量検索、並行群間治療試験である。４つの治療群（３つの活性治療群及び１つのプラセボ群）の１つに層別化して、適格な患者をランダム化した（１：１：１：１）。全ての患者が第５２週の来診を完了したか又は二次有効性及び安全性分析を中止したときに一次有効性分析を行い、全ての患者が第１０４週の来診を完了するか又は中止したときに予備解析を行う。
これは、ＡＭＤに続発するＧＡがある≧６０歳の患者においてプラセボと比較してダニコパンの有効性、安全性及びＰＫを評価するための、多施設第２相、ランダム化、二重マスク化、プラセボ対照、用量検索、並行群間治療試験である。４つの治療群（３つの活性治療群及び１つのプラセボ群）の１つに層別化して、適格な患者をランダム化した（１：１：１：１）。全ての患者が第５２週の来診を完了したか又は二次有効性及び安全性分析を中止したときに一次有効性分析を行い、全ての患者が第１０４週の来診を完了するか又は中止したときに予備解析を行う。
【0147】
この試験に対して２つの可能性のある中間解析（ＩＡ）が計画される。無益性についての第１の中間解析（ＩＡ１）は、およそ５０％の患者が第２８週の来診を完了したときに行い得る。第２の中間解析（ＩＡ２）は、およそ５０％の患者が第５２週の来診を完了したときに行い得る。ＩＡ２時に、無益性解析を最初に行う。この試験が無益とみなされない場合、用量反応分析を行う。用量反応分析が陽性である場合、プラセボと比較される各用量のペアワイズ比較を行う。
【0148】
ベネフィット－リスクプロファイルが最適である用量が、ＩＡ２又は第３相開発に対する一次分析で同定される。プラセボ患者は、第５２週に３つの活性治療群のうち１つに再ランダム化されるか又は既に同定される場合は最適用量に変更する。最適用量が同定されている場合、その元来割り付けられた用量での少なくとも５２週間の治療を有する全患者を、試験の残りの期間にわたり選択された最適用量に変更した。この試験を通じてマスク化された治療パラダイムを維持する。
【0149】
およそ３３２名の≧６０歳の患者を登録し、用量群あたり８３名の患者とする。４つの治療群は、（１）１００ｍｇ １日２×（ＢＩＤ）用量群、（２）２００ｍｇ ＢＩＤ用量群、（３）４００ １日１回（ＱＤ）用量群及び（４）プラセボ群である。この試験は、最長６週間のスクリーニング期間及びマスク化されたｔ治療期間（およそ２年）からなる（図１）。最終投与後、３０日のフォローアップが予定される。患者あたりの総試験期間は、およそ１６６週間である。６日間の漸減で治療を終了し、続いて最後の漸減用量後３０日でフォローアップ来診を行う。患者あたりの可能性のある総試験期間は、およそ１１５週間である。活動スケジュール（ＳｏＡ）を下の表８～１０でまとめる。
【0150】
【表8-1】
【0151】
【表8-2】
【0152】
【表8-3】
【0153】
【表9-1】
【0154】
【表9-2】
【0155】
【表10-1】
【0156】
【表10-2】
【0157】
【表10-3】
【0158】
アウトカムの尺度
主要アウトカム：ＧＡ病変面積の平方根
この試験の主要有効性アウトカムの尺度は、被験眼における眼底自己蛍光（ＦＡＦ）により測定した場合の、第５２週でのベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根（ｓｑｒｔ）（ｍｍ単位）の変化である。ＧＡ進行の動態が個々の患者間で非常に多様であるにもかかわらず、病変の特異的な特徴が疾患進行及びアウトカムの予測において重要であり得ることを示唆する証拠が増えている。従って、ＦＡＦイメージングによる総ＧＡ病変面積進行の定量測定は、臨床試験に対する臨床エンドポイントとして使用される許容可能な解剖学的マーカーになっている（Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．（２００７），前出；Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．（２０１８）、前出；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２０２０）、前出；及びＳａｄｄａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）前出参照）。ＧＡ病変面積測定のｓｑｒｔ転換によって、ベースライン病変サイズに対する変動性依存が排除される（Ｆｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）前出；及びＹｅｈｏｓｈｕａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）前出参照））。
主要アウトカム：ＧＡ病変面積の平方根
この試験の主要有効性アウトカムの尺度は、被験眼における眼底自己蛍光（ＦＡＦ）により測定した場合の、第５２週でのベースラインからの総ＧＡ病変面積の平方根（ｓｑｒｔ）（ｍｍ単位）の変化である。ＧＡ進行の動態が個々の患者間で非常に多様であるにもかかわらず、病変の特異的な特徴が疾患進行及びアウトカムの予測において重要であり得ることを示唆する証拠が増えている。従って、ＦＡＦイメージングによる総ＧＡ病変面積進行の定量測定は、臨床試験に対する臨床エンドポイントとして使用される許容可能な解剖学的マーカーになっている（Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．（２００７），前出；Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．（２０１８）、前出；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２０２０）、前出；及びＳａｄｄａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）前出参照）。ＧＡ病変面積測定のｓｑｒｔ転換によって、ベースライン病変サイズに対する変動性依存が排除される（Ｆｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）前出；及びＹｅｈｏｓｈｕａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）前出参照））。
【0159】
副次的アウトカム：解剖学的及び機能アウトカム
視覚機能の多くの異なる態様を組み込む（マルチモーダルイメージング技術での）複合された解剖学的及び対応する機能評価ストラテジーは、ＡＭＤから進行性ＧＡへの変化に関連する視覚機能の変化の捕捉において適切である。
視覚機能の多くの異なる態様を組み込む（マルチモーダルイメージング技術での）複合された解剖学的及び対応する機能評価ストラテジーは、ＡＭＤから進行性ＧＡへの変化に関連する視覚機能の変化の捕捉において適切である。
【0160】
この試験において、疾患進行及び視覚障害を評価するための解剖学的及び機能試験の組み合わせがアウトカムの尺度として使用される。
【0161】
解剖学的アウトカムは、異なるイメージングモダリティーを使用したＧＡ病変面積の変化に基づく。
【0162】
機能アウトカムは、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）スコア、低輝度視力（ＬＬＶＡ）スコア、これらの２つのスコア（ＢＣＶＡ－ＬＬＶＡ）から計算される低輝度欠損（ＬＬＤ）及び読み取り速度の変化に基づく。
【0163】
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、２５－項目版（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）を使用して評価される。
【0164】
予備解析
解剖学及び機能アウトカムに基づき、予備解析を行う。
解剖学及び機能アウトカムに基づき、予備解析を行う。
【0165】
ＡＭＤの疾患進行は、表１に記載の疾患分類に基づいてある疾患ステージから別のステージへの転換を定量化することにより追跡する。
【0166】
機能アウトカムは、ＢＣＶＡスコア、ＬＬＶＡスコア、僚眼及び両眼におけるこれらの２つのスコアから計算されるＬＬＤの変化に基づく。暗点の数及び黄斑感度の変化を含む機能的網膜反応は、適格なマイクロペリメトリー部分母集団における薄暮視マイクロペリメトリーにより評価する。
【0167】
解剖学的アウトカムは、スペクトル－ドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）により測定した場合の、総ＧＡ病変の面積及びｓｑｒｔ面積の変化、ドルーゼン体積の変化及び不完全網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）から完全網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｃＲＯＲＡ）への転換がある患者の発生を含め、僚眼及び合わせられた両眼での解剖学的な尺度に基づく。
【0168】
患者報告アウトカム
ｎＡＭＤ及びＧＡの両方とも、重篤及び非可逆的であり得る視力低下につながり得、その結果、ＱｏＬが顕著に低下し、日常生活の活動を行えなくなる。臨床試験におけるクオリティーオブライフ手段及び視覚機能の質問票を使用した患者報告アウトカムの収集が規制機関により推奨されている（Ｃｓａｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）、前出参照）。有効な手段を使用して予備エンドポイントとしてＱｏＬ及び日常生活機能の変化を測定する。
ｎＡＭＤ及びＧＡの両方とも、重篤及び非可逆的であり得る視力低下につながり得、その結果、ＱｏＬが顕著に低下し、日常生活の活動を行えなくなる。臨床試験におけるクオリティーオブライフ手段及び視覚機能の質問票を使用した患者報告アウトカムの収集が規制機関により推奨されている（Ｃｓａｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）、前出参照）。有効な手段を使用して予備エンドポイントとしてＱｏＬ及び日常生活機能の変化を測定する。
【0169】
患者集団
疫学研究は、加齢に伴うＡＭＤリスクの実質的な上昇を示す。有病率は、≧７５歳の年齢群で最大である（Ａｕｇｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００６；１２４（４）：５２９－５３５；及びＬａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２０１６；５４：６４－１０２参照）。
疫学研究は、加齢に伴うＡＭＤリスクの実質的な上昇を示す。有病率は、≧７５歳の年齢群で最大である（Ａｕｇｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００６；１２４（４）：５２９－５３５；及びＬａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２０１６；５４：６４－１０２参照）。
【0170】
≧６０歳の試験集団は、報告された平均（±標準偏差［ＳＤ］）年齢が７９±８歳である、釣り合いの取れたＧＡ患者集団であることを確保する（Ｙａｓｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７；９（３９５）参照）。これは、光受容体変性及び転換イベントを捕捉するための機会も提供し、近視、ブドウ膜炎、外傷後又は照射などの他の疾患によるものであり得るより若い患者における一側性ＧＡを除外する。
【0171】
用量に対する正当化
この試験に対する重要な目的の１つは、効果的で安全である可能性がある用量及びダニコパンの投与レジメンを試験すること及びその後の臨床開発のための適切な用量の選択を裏付けることである。
この試験に対する重要な目的の１つは、効果的で安全である可能性がある用量及びダニコパンの投与レジメンを試験すること及びその後の臨床開発のための適切な用量の選択を裏付けることである。
【0172】
この試験に対して提案される１００ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ及び４００ｍｇ ＱＤ投与レジメンは、シミュレーション結果に基づく。これらの提案された用量に対する血漿ＰＫ曝露は、忍容性限界がＭＡＤ試験で観察された、同定された曝露量未満のままであることが予想される。これらの用量は、可能性のある眼組織標的：網膜及び脈絡膜ＲＰＥ網膜側（メラノソーム）における投与間隔全体に対する＞９０％の第二経路溶血（ＡＰＨ）阻害及び脈絡膜ＲＰＥ毛細血管床側（末梢）における部分的から完全なＡＰＨ阻害を達成すると予想される。文献からのデータに基づき、網膜及び網膜側の脈絡膜ＲＰＥは、標的眼組織となる可能性がより高い。しかし、毛細血管床側の脈絡膜ＲＰＥは、可能性のある標的として完全には排除され得ない。提案される用量は、２つの異なる投与間隔、即ちＢＩＤ対ＱＤの評価を可能にする。４００ｍｇＱＤ投与レジメンは、安全で有効であることが示された場合、患者にとってより好都合であり、ｂｉｄ投与と比較してより良好なコンプライアンスを促す。Ｄｕｔｃｈ－Ｂｅｌｔｅｄウサギからヒトにおける生理学的な眼のパラメーターに変換したとき、標的眼組織でのＰＫ及びＡＰＨ阻害におけるモデル予測の２倍以下の不確実性が予測される。
【0173】
試験期間及び試験終了の定義
一次評価期間：第１日～第５２週（表８）。
二次評価期間：第５２週から始まり、第１０４週で終了する（表９）。一次及び二次期間はマスク化される。
一次評価期間：第１日～第５２週（表８）。
二次評価期間：第５２週から始まり、第１０４週で終了する（表９）。一次及び二次期間はマスク化される。
【0174】
試験完了：患者は、ＯＬＥ期間及びＳｏＡで示される最後の予定された手順を含め、試験の全期間を完了している場合、この試験を完了したとみなされる。
【0175】
早期終了（ＥＴ）又は中止：患者は、患者が表３に記載のような最終来診前に試験を中止した場合、試験を早期終了したとみなされる。
【0176】
フォローアップ：フォローアップ来診は、試験薬の最終投与後３０（＋７）日に計画される（漸減用量を含む、表１０）。
【0177】
試験終了（ＥＯＳ）：試験終了は、最後の患者が最終来診を完了した日付として定義される（漸減及びフォローアップを含む；表１０）。
【0178】
試験集団
組み入れ基準
一般的な組み入れ基準
１．年齢が≧６０歳、男性又は女性。
２．全ての患者が、試験薬開始前３年以内に髄膜炎菌感染に対するワクチン接種を受けていなければならない。髄膜炎菌ワクチン接種後２週間未満で試験薬治療を開始する患者は、ワクチン接種後２週間まで適切な予防用抗生物質による治療を受けなければならない。
３．女性患者については、スクリーニング時のみの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査に基づき妊娠可能性がないことを確認する。
４．生殖能力のある男性患者については、投与初日から試験薬の最終投与後９０日間、妊娠能力があるそのパートナーとともに避妊の効果が高い又は許容可能な方法を使用することに対する同意を得る。避妊手術を受けている男性はさらなる避妊を使用する必要はない。
５．男性患者について、この試験への登録中及び試験薬の最終投与後９０日間にわたり、精子提供しないことへの同意。
６．インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）において及びこのプロトコールにおいて挙げられる必要条件及び制約の順守を含む、署名のあるインフォームドコンセントを提出可能であること。
組み入れ基準
一般的な組み入れ基準
１．年齢が≧６０歳、男性又は女性。
２．全ての患者が、試験薬開始前３年以内に髄膜炎菌感染に対するワクチン接種を受けていなければならない。髄膜炎菌ワクチン接種後２週間未満で試験薬治療を開始する患者は、ワクチン接種後２週間まで適切な予防用抗生物質による治療を受けなければならない。
３．女性患者については、スクリーニング時のみの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査に基づき妊娠可能性がないことを確認する。
４．生殖能力のある男性患者については、投与初日から試験薬の最終投与後９０日間、妊娠能力があるそのパートナーとともに避妊の効果が高い又は許容可能な方法を使用することに対する同意を得る。避妊手術を受けている男性はさらなる避妊を使用する必要はない。
５．男性患者について、この試験への登録中及び試験薬の最終投与後９０日間にわたり、精子提供しないことへの同意。
６．インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）において及びこのプロトコールにおいて挙げられる必要条件及び制約の順守を含む、署名のあるインフォームドコンセントを提出可能であること。
【0179】
眼に関する組み入れ基準
スクリーニング時に、全ての適格性基準に合致する眼が被験眼として指定され、他方の眼は僚眼となる。両眼が適格である両側性ＧＡの場合、右眼を被験眼として指定する。両眼が適格である場合において、指定された被験眼の適格性状態がランダム化前の第１日の適格性基準の審査中に変化したとき、全ての適格性基準に合致する場合は他方の眼を被験眼として指定し得る。
スクリーニング時に、全ての適格性基準に合致する眼が被験眼として指定され、他方の眼は僚眼となる。両眼が適格である両側性ＧＡの場合、右眼を被験眼として指定する。両眼が適格である場合において、指定された被験眼の適格性状態がランダム化前の第１日の適格性基準の審査中に変化したとき、全ての適格性基準に合致する場合は他方の眼を被験眼として指定し得る。
【0180】
適格であるために、少なくとも一方の眼において次の特徴があるＡＭＤに続発するＧＡの症状があるべきである：
１．被験眼は、Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートを使用し、４メートルの距離で開始して、指定されたＶＡ（８４～２４文字の範囲；２０／２０～２０／３２０）がなければならない。
２．治験責任医師により判断される場合に良好な質の画像の回収を可能にするための、中間透光体の適切な透明性、適切な瞳孔散大及び細隙灯検査及び間接眼底検査により評価される固視。
３．生体計測（可能な場合）により測定される眼軸長≦２６．０ｍｍ及び等価球面屈折度数の異常≦６．０ジオプターの近視。
－ 被験眼における屈折矯正手術又は白内障手術歴がある患者については、生体計測（可能な場合）により測定した眼軸長≦２６．０ｍｍ又は術前の等価球面屈折度数の異常≦６．０ジオプターの近視。
４．完全なＧＡ病変全体が、ＦＡＦ画像の黄斑を中心にした視野２において完全に可視的でなければならず、全体として画像化可能でなければならず、乳頭周囲の萎縮の領域とは隣接してはならない。
５．総ＧＡ病変面積が、ＦＡＦにより測定した場合、１つの眼あたり０．５～１７．７６ｍｍ２（約０．２～７の乳頭面積［ＤＡ］）。ＧＡが多発性である場合、少なくとも１つの局限性病変が≧０．５ｍｍ２（約０．２ＤＡ）でなければならない。
６．ＧＡ病変全体が中心窩中央の外側＞１μｍでなければならない。
１．被験眼は、Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートを使用し、４メートルの距離で開始して、指定されたＶＡ（８４～２４文字の範囲；２０／２０～２０／３２０）がなければならない。
２．治験責任医師により判断される場合に良好な質の画像の回収を可能にするための、中間透光体の適切な透明性、適切な瞳孔散大及び細隙灯検査及び間接眼底検査により評価される固視。
３．生体計測（可能な場合）により測定される眼軸長≦２６．０ｍｍ及び等価球面屈折度数の異常≦６．０ジオプターの近視。
－ 被験眼における屈折矯正手術又は白内障手術歴がある患者については、生体計測（可能な場合）により測定した眼軸長≦２６．０ｍｍ又は術前の等価球面屈折度数の異常≦６．０ジオプターの近視。
４．完全なＧＡ病変全体が、ＦＡＦ画像の黄斑を中心にした視野２において完全に可視的でなければならず、全体として画像化可能でなければならず、乳頭周囲の萎縮の領域とは隣接してはならない。
５．総ＧＡ病変面積が、ＦＡＦにより測定した場合、１つの眼あたり０．５～１７．７６ｍｍ２（約０．２～７の乳頭面積［ＤＡ］）。ＧＡが多発性である場合、少なくとも１つの局限性病変が≧０．５ｍｍ２（約０．２ＤＡ）でなければならない。
６．ＧＡ病変全体が中心窩中央の外側＞１μｍでなければならない。
【0181】
除外基準
眼の除外基準
１．治験責任医師の判断によるＡＭＤ以外の原因（病的な近視、モノジェネティック（ｍｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃ）の黄斑萎縮、例えばシュタルガルト／錐体杆体ジストロフィー）又は中毒性黄斑症（例えばクロロキン／ヒドロキシクロロキン黄斑症）による被験眼におけるＧＡ。
２．被験眼におけるＧＡ及び随伴性ｎＡＭＤ。
３．眼内血管疾患のために被験眼において硝子体内抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）注射を以前受けたことがある。
４．何れかの眼における何らかの眼科的状態のために何らかの幹細胞又は遺伝子治療を以前受けたことがある。
５．直近３カ月以内又は治験薬の５半減期以内（何れか長い方）に、投与経路にかかわらず、被験眼における何れかの眼の徴候に対する介入臨床試験に以前参加した。
６．被験眼におけるｎＡＭＤ、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞及び増殖糖尿病性網膜症に対する以前のレーザー光凝固。
７．被験眼における、以前の光線力学的治療（ビスダイン）又は経瞳孔温熱療法。
８．被験眼及びそれぞれの眼窩、頭部及び／又は頸部に対する、以前の外部ビーム放射線療法及び／又は何らかの他の照射（例えば、同位体、荷電粒子、光子、Ｘ線）。
９．被験眼における、眼内レンズを除く、以前のステロイドの硝子体内送達又は装置埋め込み。スクリーニング前≧３カ月の白内障手術後の嚢胞状黄斑浮腫に対する単回硝子体内ステロイド注射は、被験眼において許容される。
１０．白内障、ブドウ膜炎、角膜炎、強膜炎又は眼内炎、硝子体出血、他の黄斑疾患（例えば、臨床的に意義のある網膜上膜、全層の黄斑円孔、黄斑におけるＲＰＥ断裂）、中心性漿液性網膜症、非管理の緑内障、増殖糖尿病性網膜症を含むが限定されない、治験責任医師の意見で視覚機能を損なうか若しくは悪化させる、又は試験評価を妨害する被験眼における活動性の眼疾患の存在。
１１．被験眼における次のものの何れかの病歴：
ａ．網膜剥離又は黄斑円孔
ｂ．低侵襲性緑内障手術（ＭＩＧＳ）を含む緑内障濾過手術
ｃ．硝子体切除術、黄斑下手術又はＡＭＤに対する何れかの外科的介入
ｄ．ＡＭＤに対する予防的な閾値下レーザー治療
ｅ．ランダム化前３カ月以内の（レンズ交換術を含む）眼内手術
１２．何れかの眼における何れかの再発性の感染性又は炎症性眼疾患の病歴。
１３．第１日のランダム化前の適格性審査により判断される場合、被験眼においてスクリーニングと第１日との間に次の変化が起こった場合：
ａ．スネレン等価視力（Ｓｎｅｌｌｅｎ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）がもはや２０／２０～２０／３２０の間ではない、又は
ｂ．顕著な解剖学的変化（即ち、大きな網膜下出血、ＲＰＥ裂孔、色素上皮剥離又は治験責任医師の裁量による除外基準に合致する他の状態）。
眼の除外基準
１．治験責任医師の判断によるＡＭＤ以外の原因（病的な近視、モノジェネティック（ｍｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃ）の黄斑萎縮、例えばシュタルガルト／錐体杆体ジストロフィー）又は中毒性黄斑症（例えばクロロキン／ヒドロキシクロロキン黄斑症）による被験眼におけるＧＡ。
２．被験眼におけるＧＡ及び随伴性ｎＡＭＤ。
３．眼内血管疾患のために被験眼において硝子体内抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）注射を以前受けたことがある。
４．何れかの眼における何らかの眼科的状態のために何らかの幹細胞又は遺伝子治療を以前受けたことがある。
５．直近３カ月以内又は治験薬の５半減期以内（何れか長い方）に、投与経路にかかわらず、被験眼における何れかの眼の徴候に対する介入臨床試験に以前参加した。
６．被験眼におけるｎＡＭＤ、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞及び増殖糖尿病性網膜症に対する以前のレーザー光凝固。
７．被験眼における、以前の光線力学的治療（ビスダイン）又は経瞳孔温熱療法。
８．被験眼及びそれぞれの眼窩、頭部及び／又は頸部に対する、以前の外部ビーム放射線療法及び／又は何らかの他の照射（例えば、同位体、荷電粒子、光子、Ｘ線）。
９．被験眼における、眼内レンズを除く、以前のステロイドの硝子体内送達又は装置埋め込み。スクリーニング前≧３カ月の白内障手術後の嚢胞状黄斑浮腫に対する単回硝子体内ステロイド注射は、被験眼において許容される。
１０．白内障、ブドウ膜炎、角膜炎、強膜炎又は眼内炎、硝子体出血、他の黄斑疾患（例えば、臨床的に意義のある網膜上膜、全層の黄斑円孔、黄斑におけるＲＰＥ断裂）、中心性漿液性網膜症、非管理の緑内障、増殖糖尿病性網膜症を含むが限定されない、治験責任医師の意見で視覚機能を損なうか若しくは悪化させる、又は試験評価を妨害する被験眼における活動性の眼疾患の存在。
１１．被験眼における次のものの何れかの病歴：
ａ．網膜剥離又は黄斑円孔
ｂ．低侵襲性緑内障手術（ＭＩＧＳ）を含む緑内障濾過手術
ｃ．硝子体切除術、黄斑下手術又はＡＭＤに対する何れかの外科的介入
ｄ．ＡＭＤに対する予防的な閾値下レーザー治療
ｅ．ランダム化前３カ月以内の（レンズ交換術を含む）眼内手術
１２．何れかの眼における何れかの再発性の感染性又は炎症性眼疾患の病歴。
１３．第１日のランダム化前の適格性審査により判断される場合、被験眼においてスクリーニングと第１日との間に次の変化が起こった場合：
ａ．スネレン等価視力（Ｓｎｅｌｌｅｎ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）がもはや２０／２０～２０／３２０の間ではない、又は
ｂ．顕著な解剖学的変化（即ち、大きな網膜下出血、ＲＰＥ裂孔、色素上皮剥離又は治験責任医師の裁量による除外基準に合致する他の状態）。
【0182】
一般的な除外基準
１．既知の補体欠乏又は補体欠乏の疑い。
２．Ｎ．メニンギティディス（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染歴。
３．活動性の細菌又はウイルス感染、２日連続測定での体温＞３８℃（１００．４°Ｆ）、他の感染の証拠又は最初の試験薬投与前１４日以内の何らかの熱性疾病の病歴。
４．固体腫瘍及び血液系の悪性腫瘍（完全に切除されたか治癒したと考えられる皮膚の基底細胞及び扁平上皮細胞癌は除く）を含む、過去５年以内又は進行中の悪性疾患の病歴。
５．次のように定義される異常な肝機能検査：
ａ．スクリーニング時の、ＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ （ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）又は直接ビリルビン＞２×正常上限（ＵＬＮ）
ｂ．ジルベール症候群の患者は除外しない。ビリルビン上昇がジルベール症候群を示唆するものである場合、患者は診断書を提供しなければならないか又はこの状態について検査を受ける。
６．スクリーニング時の、治療の成功が文書化されている及び治療の成功が文書化されている（ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ）が文書化されている患者を除く、Ｂ型肝炎感染（陽性Ｂ型肝炎表面抗原［ＨｂｓＡｇ］又は表面抗体［抗ＨＢ］陰性の陽性コア抗体（抗ＨＢｃ）又はＣ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ抗体陽性）の証拠。
７．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ抗体陽性）感染の証拠。
８．推定糸球体濾過率＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２及び／又は透析中である。ｅＧＦＲは、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ ＥＰＩ）式を使用して計算する。
９．治験薬（ダニコパン）又はその賦形剤の何れか又は注射用のフルオレセインナトリウムに対する過敏症（以前、前投薬が成功した既知のフルオレセイン過敏症は、治験責任医師の裁量により行われ得る）。
１０．全身性の非生物製剤に対しては５半減期以内（分かっている場合）又は３０日以内、又は生物製剤の場合は６カ月以内（何れか長い方）の別の試験薬の投与を含む非眼科臨床試験への参加。
１１．主任治験責任医師の意見における、この試験に対して患者が不適切となるか又は試験手順に合わせることができないか又は患者を不要なリスクに曝すか又はこの試験の結果を交絡させる、何らかの医学的又は心理学的状態の病歴又は存在。
１．既知の補体欠乏又は補体欠乏の疑い。
２．Ｎ．メニンギティディス（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染歴。
３．活動性の細菌又はウイルス感染、２日連続測定での体温＞３８℃（１００．４°Ｆ）、他の感染の証拠又は最初の試験薬投与前１４日以内の何らかの熱性疾病の病歴。
４．固体腫瘍及び血液系の悪性腫瘍（完全に切除されたか治癒したと考えられる皮膚の基底細胞及び扁平上皮細胞癌は除く）を含む、過去５年以内又は進行中の悪性疾患の病歴。
５．次のように定義される異常な肝機能検査：
ａ．スクリーニング時の、ＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ （ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）又は直接ビリルビン＞２×正常上限（ＵＬＮ）
ｂ．ジルベール症候群の患者は除外しない。ビリルビン上昇がジルベール症候群を示唆するものである場合、患者は診断書を提供しなければならないか又はこの状態について検査を受ける。
６．スクリーニング時の、治療の成功が文書化されている及び治療の成功が文書化されている（ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ）が文書化されている患者を除く、Ｂ型肝炎感染（陽性Ｂ型肝炎表面抗原［ＨｂｓＡｇ］又は表面抗体［抗ＨＢ］陰性の陽性コア抗体（抗ＨＢｃ）又はＣ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ抗体陽性）の証拠。
７．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ抗体陽性）感染の証拠。
８．推定糸球体濾過率＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２及び／又は透析中である。ｅＧＦＲは、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ ＥＰＩ）式を使用して計算する。
９．治験薬（ダニコパン）又はその賦形剤の何れか又は注射用のフルオレセインナトリウムに対する過敏症（以前、前投薬が成功した既知のフルオレセイン過敏症は、治験責任医師の裁量により行われ得る）。
１０．全身性の非生物製剤に対しては５半減期以内（分かっている場合）又は３０日以内、又は生物製剤の場合は６カ月以内（何れか長い方）の別の試験薬の投与を含む非眼科臨床試験への参加。
１１．主任治験責任医師の意見における、この試験に対して患者が不適切となるか又は試験手順に合わせることができないか又は患者を不要なリスクに曝すか又はこの試験の結果を交絡させる、何らかの医学的又は心理学的状態の病歴又は存在。
【0183】
マイクロペリメトリー適格性基準
患者のサブセットがマイクロペリメトリー部分母集団において含まれる。マイクロペリメトリーに対する適格性基準は次の通りである：
・全ての組み入れ基準への合致及び上で挙げられる除外基準がないこと。
・眼が固定標的を検出可能であること。
・マイクロペリメトリー試験を完了するための総経過時間が１回の試験あたりの持続時間で≦３０分であること。
・固視不良は≦２０％でなければならない。
患者のサブセットがマイクロペリメトリー部分母集団において含まれる。マイクロペリメトリーに対する適格性基準は次の通りである：
・全ての組み入れ基準への合致及び上で挙げられる除外基準がないこと。
・眼が固定標的を検出可能であること。
・マイクロペリメトリー試験を完了するための総経過時間が１回の試験あたりの持続時間で≦３０分であること。
・固視不良は≦２０％でなければならない。
【0184】
ライフスタイルの検討事項
食事及び食事制限
ダニコパンは食事とともに経口摂取される。試験薬投与の詳細については下記参照。
食事及び食事制限
ダニコパンは食事とともに経口摂取される。試験薬投与の詳細については下記参照。
【0185】
スクリーニング脱落
スクリーニング脱落は、臨床試験への参加に同意するが、その後に試験薬にランダムに割り付けられない患者として定義される。スクリーニング脱落情報の最小セットは、Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｔｒｉａｌｓ公開要件に合致し、規制当局からの問い合わせに応答するために、スクリーニング脱落患者の平明な報告を保証することが求められる。最小情報には、人口統計、スクリーニング脱落の詳細（例えば、合致しなかった適格性基準）及びスクリーニング期間中に起こるあらゆる重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びあらゆる関連する併用薬を含む、あらゆるＡｅｓが含まれる。
スクリーニング脱落は、臨床試験への参加に同意するが、その後に試験薬にランダムに割り付けられない患者として定義される。スクリーニング脱落情報の最小セットは、Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｔｒｉａｌｓ公開要件に合致し、規制当局からの問い合わせに応答するために、スクリーニング脱落患者の平明な報告を保証することが求められる。最小情報には、人口統計、スクリーニング脱落の詳細（例えば、合致しなかった適格性基準）及びスクリーニング期間中に起こるあらゆる重篤な有害事象（ＳＡＥ）及びあらゆる関連する併用薬を含む、あらゆるＡｅｓが含まれる。
【0186】
解決すると予想されるか又は解決している理由によりこの試験における参加に対する基準に合致しない（スクリーニング脱落）者は、治験責任医師と医学モニターとの間の議論及び同意に基づいて再スクリーニングされ得る。スクリーニングウインドウ外で再スクリーニングされる参加者は、新しいＩＣＦに署名することを求められる。再スクリーニング中に、患者は、ＳＯＡでのスクリーニング来診で定められる場合、全ての求められるスクリーニング評価を反復しなければならない。
【0187】
試験介入
この試験に対して、介入は、表１１で示される試験薬の投与である。
この試験に対して、介入は、表１１で示される試験薬の投与である。
【0188】
【表11】
【0189】
試験薬投与
指定の投与レジメンで主に自宅で摂取させるために、試験薬をクリニック来診時に患者に配布する。各クリニック来診時に、治験実施施設は、患者が次のクリニック来診まで十分な薬物を有することを確実にすべきである。患者に対して、アカウンタビリティーのために、各来診時に全ての未使用錠剤を戻すように指示する。
指定の投与レジメンで主に自宅で摂取させるために、試験薬をクリニック来診時に患者に配布する。各クリニック来診時に、治験実施施設は、患者が次のクリニック来診まで十分な薬物を有することを確実にすべきである。患者に対して、アカウンタビリティーのために、各来診時に全ての未使用錠剤を戻すように指示する。
【0190】
ＰＫ試料回収を求めるある特定のクリニック来診時に、患者に対して、投与前血液試料回収のためにクリニックでその試験薬を投与するように指示するべきである（表１２）。
【0191】
【表12】
【0192】
試験薬（ダニコパン又は対応するプラセボ）は、外観が同一である錠剤として提供される。マスク化試験治療の構成は、で示される。マスク化試験治療の組成物を表１３で示す。
【0193】
【表13】
【0194】
自宅において、患者は、午前に４錠を１回及び夕方に２回目として２錠で、錠剤を１日２回、食物及び水とともに摂取する。２回の投与間の時間間隔はおよそ１２時間であるべきである。
【0195】
特定のクリニック来診時に（ＳｏＡを参照）、投与前血液回収を可能にするために４錠の午前の用量をクリニックで摂取するように患者に指示する。
【0196】
オープンラベル延長期間
オープンラベル期間中、ダニコパン錠剤をボトルで提供し、食物及び水とともに、選択された最適用量で摂取させる。
オープンラベル期間中、ダニコパン錠剤をボトルで提供し、食物及び水とともに、選択された最適用量で摂取させる。
【0197】
用量漸減
ＭＡＤ試験において、投与が中止された後、２名の対象において高用量でＡＬＴ上昇が観察された。上昇は一過性であり、臨床的意義のあるものとはみなされなかった。しかし、この一時的な関係は、ＦＤ阻害の急な休薬に肝臓酵素上昇が付随し得ることを示唆する。リスク軽減処置としてその後の試験で用量漸減が開始された。
ＭＡＤ試験において、投与が中止された後、２名の対象において高用量でＡＬＴ上昇が観察された。上昇は一過性であり、臨床的意義のあるものとはみなされなかった。しかし、この一時的な関係は、ＦＤ阻害の急な休薬に肝臓酵素上昇が付随し得ることを示唆する。リスク軽減処置としてその後の試験で用量漸減が開始された。
【0198】
可能であれば、投与中断、試験中止又は試験完了中に、漸減を開始すべきである。表１４に記載の用量漸減レジメンに従い、６日間にわたりダニコパン又はプラセボの用量を漸減させる。中止の場合、患者は、漸減前に、可能な場合、ＥＴ来診を完了し、漸減期間が始まるまでプロトコールに従い試験薬を摂取すべきである。
【0199】
食物及び水とともに午前にのみ漸減用量を摂取させる。マスク化治療期間内に行われる漸減中、マスク化を維持しなければならない。
【0200】
【表14】
【0201】
漸減が忍容されない場合、治験責任医師と医学モニターとの間での議論があるべきである。
【0202】
漸減期間の終了時に、患者に対して、試験薬の最後の漸減用量投与後３０（＋７）日でフォローアップ来診について計画する。
【0203】
試験薬中止、漸減及びフォローアップ時に、及び完了する必要がある何れかのさらなる評価に対して回収されたデータは、ＳｏＡで提供される（表８～１０）。
【0204】
ワクチン
髄膜炎菌感染のリスクを低下させるために、試験薬開始前又は開始時の３年以内に、全ての患者が、髄膜炎菌感染症に対するワクチン接種を受けなければならない。一般的な病原性髄膜炎菌血清型を予防するために、入手可能であれば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及びＢに対するワクチンが推奨される。髄膜炎菌ワクチン接種後２週間未満で試験薬治療を開始する患者は、試験薬治療の初日からワクチン接種後２週間まで適切な予防的抗生物質での治療を受けなければならない。
髄膜炎菌感染のリスクを低下させるために、試験薬開始前又は開始時の３年以内に、全ての患者が、髄膜炎菌感染症に対するワクチン接種を受けなければならない。一般的な病原性髄膜炎菌血清型を予防するために、入手可能であれば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及びＢに対するワクチンが推奨される。髄膜炎菌ワクチン接種後２週間未満で試験薬治療を開始する患者は、試験薬治療の初日からワクチン接種後２週間まで適切な予防的抗生物質での治療を受けなければならない。
【0205】
患者は、補体阻害剤とのワクチン接種の使用のために、現在の国のワクチン接種指針又は実施医療機関の診療指針に従いワクチン接種又は再ワクチン接種を行わなければならない。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を予防するために十分でないことがある。髄膜炎菌感染の初期の徴候について全患者を監視し、感染が疑われる場合はすぐに評価し、必要に応じて適切な抗生物質で治療すべきである。
【0206】
患者は、基礎にある疾患及び年齢群の標準治療の一部としてのワクチン接種の使用について、現在の国のワクチン接種指針又は実施医療機関の診療指針に従い、他の病原体に対するワクチン接種又は再ワクチン接種を行うべきである。
【0207】
最適用量への切り替え
最適用量が同定された場合、薬物供給が利用可能になったときに、ＳｏＡで指定されるように少なくとも５２週間の治療を受けた全患者を次の計画された来診時に最適用量に移行させる。プラセボ患者は、第５２週に３つの活性物質治療群のうち１つに再ランダム化されるか又は既に同定されている場合は最適用量に切り替えられる。マスク化は、試験終了まで維持する。
最適用量が同定された場合、薬物供給が利用可能になったときに、ＳｏＡで指定されるように少なくとも５２週間の治療を受けた全患者を次の計画された来診時に最適用量に移行させる。プラセボ患者は、第５２週に３つの活性物質治療群のうち１つに再ランダム化されるか又は既に同定されている場合は最適用量に切り替えられる。マスク化は、試験終了まで維持する。
【0208】
最適用量への移行のタイミングは、試験終了までマスク化が維持されることを保証するためにＩＶＲＳ／ＩＷＲＳにプログラムされる。
【0209】
薬の飲み忘れ
試験薬（ダニコパン又はプラセボ）は、プロトコールにより処方されるように、及び可能な限り一連の試験中の中止なく、摂取されるべきである。不注意で飲み忘れた場合（１回の時間点、午前又は夕方の投与として定義）、患者は、規則通りに計画された次の用量の投与で継続すべきである。次の投与時間に飲み忘れた用量を追加することは許可されない。薬の飲み忘れにおける情報は、ｅＣＲＦにおいて記録すべきである。
試験薬（ダニコパン又はプラセボ）は、プロトコールにより処方されるように、及び可能な限り一連の試験中の中止なく、摂取されるべきである。不注意で飲み忘れた場合（１回の時間点、午前又は夕方の投与として定義）、患者は、規則通りに計画された次の用量の投与で継続すべきである。次の投与時間に飲み忘れた用量を追加することは許可されない。薬の飲み忘れにおける情報は、ｅＣＲＦにおいて記録すべきである。
【0210】
休薬
試験薬（ダニコパン又はプラセボ）を何らかの理由のために停止又は中断しなければならない場合、停止が一時的であるならば、評価をすべきであり、中断理由及び可能性のある再－開についての計画に関する議論が治験責任医師と医学モニターとの間で行われるべきである 試験薬での治療の再開は、臨床検査モニタリングを含め、及び医学モニターとの協議後に、慎重な臨床モニタリング下で行われるべきである。治療の再開時に、患者においてイベントの再発がある場合、永久的な中止を考えるべきである。
試験薬（ダニコパン又はプラセボ）を何らかの理由のために停止又は中断しなければならない場合、停止が一時的であるならば、評価をすべきであり、中断理由及び可能性のある再－開についての計画に関する議論が治験責任医師と医学モニターとの間で行われるべきである 試験薬での治療の再開は、臨床検査モニタリングを含め、及び医学モニターとの協議後に、慎重な臨床モニタリング下で行われるべきである。治療の再開時に、患者においてイベントの再発がある場合、永久的な中止を考えるべきである。
【0211】
何らかの一時的な予め計画された治療中断は、治験責任医師と医学モニターとの間で議論されるべきであり、漸減が考慮されるべきである（表１４を参照）。
【0212】
患者は、治療中止に対して予め指定されたイベントに合致していない限り、試験終了まで参加を継続すべきである。試験薬の何れの中断及び中断のための理由も、ソースドキュメント及びｅＣＲＦにおいて完全に文書化すべきである。
【0213】
永久的な投与中止
試験薬（ダニコパン又はプラセボ）が何らかの理由のために早期に中止される場合、表１４に記載のように６日間にわたりダニコパン又はプラセボの用量を漸減させるべきである。
試験薬（ダニコパン又はプラセボ）が何らかの理由のために早期に中止される場合、表１４に記載のように６日間にわたりダニコパン又はプラセボの用量を漸減させるべきである。
【0214】
試験薬を永久に中止する患者はまた、この試験も永久的に中止する。
【0215】
試験評価及び手順
試験手順及びそれらのタイミングは、ＳｏＡにおいてまとめる（表８～１０）。プロトコール免除（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｗａｉｖｅｒｓ）又は特例は許可されない。
試験手順及びそれらのタイミングは、ＳｏＡにおいてまとめる（表８～１０）。プロトコール免除（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｗａｉｖｅｒｓ）又は特例は許可されない。
【0216】
試験来診には２つのタイプ：クリニック内来診、訪問健康サービスによる往診（利用可能な国）がある。全ての来診は、ＳｏＡに従い応じなければならない。患者は、治験実施施設の人員との同意により往診をクリニック内来診に変更することを選択し得るが、往診評価にそのまま従うべきである。来診タイプの変更は、原資料に記載するべきである。
【0217】
緊急の安全性の懸念は、患者が試験薬を継続するべきか又は中断するべきかを判断するために、起こった時又は気付いた時すぐにＡｌｅｘｉｏｎと議論するべきである。
【0218】
ＳｏＡで指定されたものを含む試験デザインの要求に対するアドヒランスは必須であり、試験遂行のために求められる。
【0219】
患者の通常の臨床管理の一部として行われる（例えば血球数）及びＩＣＦの署名前に得られる手順は、スクリーニング又はベースラインの目的のために利用され得るが、ただし、それらの手順はプロトコールにより指定される基準に合致し、ＳｏＡで定義される時間枠内で行われた（表８～１０）。臨床検査試験のリストを表１５で提供する。
【0220】
【表15】
【0221】
スクリーニング
スクリーニング中、適格性基準について治験責任医師と医学モニターとの間で継続的な議論があるべきである。
スクリーニング中、適格性基準について治験責任医師と医学モニターとの間で継続的な議論があるべきである。
【0222】
主任治験責任医師又は指名された者は、患者が試験に参加する前に及び何らかの試験関連手順を行う前に、自発的に与えられるインフォームドコンセントを管理し、それを得るための責任を持つ。各患者はＩＣＦに（書面又は電子）署名する。これは、ＨＩＶ検査又は患者が試験に受け入れられる前に行われ得る他の手順に対するさらなる同意書を含み得る。
【0223】
スクリーニング期間中に全てのスクリーニング評価（ＳｏＡ、表８）を完了し、次いで、可能性のある患者が全ての適格性基準に合致することを確認するために第１日に審査しなければならない。治験責任医師は、スクリーニングされる全患者の詳細を記録するために及び適格性を確認するか又は当てはまる場合はスクリーニング脱落の理由を記録するために、スクリーニング記録を維持する。
【0224】
解決されることが予想されるか又は解決している理由のためにこの試験における参加のための基準に合致しない（スクリーニン脱落）者は、治験責任医師と医学モニターとの間の議論及び同意に基づいて再スクリーニングされ得る。スクリーニングウインドウ外で再スクリーニングされる参加者は、新しいＩＣＦに署名することが求められる。スクリーニング中、患者は、ＳｏＡにおけるスクリーニング来診で定められるような全ての求められるスクリーニング評価を反復しなければならない。
【0225】
一般スクリーニング
スクリーニング過程の一部として、本明細書中で詳述するようなワクチン接種の要件について患者を評価する。患者安全性カードがスクリーニング時に発行される。
スクリーニング過程の一部として、本明細書中で詳述するようなワクチン接種の要件について患者を評価する。患者安全性カードがスクリーニング時に発行される。
【0226】
スクリーニング及び何らかの求められるワクチン接種を可能にするために６週間以下のウインドウが許容される。スクリーニング手順は、６週間のスクリーニング期間内で複数回の来診にわたり展開され得る。投与前に、表１５で挙げられるスクリーニングの臨床診断及び検査手順を行い、文書化しなければならない。これには、組み入れ及び除外基準の審査が含まれる。患者の病歴を審査し、完全な身体検査を行う。
【0227】
この試験の女性参加者は、閉経後であり、従って妊娠可能ではない。確認のためにスクリーニング時にＦＳＨ試験を行う。
【0228】
スクリーニング臨床検査評価が、正常な肝機能検査（ＡＳＴ及びＡＬＴ）と同時に直接ビリルビンレベルの上昇を示す場合、又は患者が原因不明の黄疸、原因不明の高ビリルビンレベルの病歴を有するか又はそうでなければジルベール症候群を示唆する診断歴があった場合、この状態について患者を検査する。患者にジルベール症候群の病歴がある場合、これを患者の病歴として文書化するべきである。検査手順について検査室マニュアルを参照。
【0229】
眼のスクリーニング
スクリーニング時に、全患者に対して両眼において単眼検査を行う。「被験眼」は、スクリーニング時に全ての適格性基準に合致する眼として定義する。両眼が適格性基準に合致する両側性ＧＡである患者については、右眼を被験眼として採用する。他方の目は「僚眼」として使用する。
スクリーニング時に、全患者に対して両眼において単眼検査を行う。「被験眼」は、スクリーニング時に全ての適格性基準に合致する眼として定義する。両眼が適格性基準に合致する両側性ＧＡである患者については、右眼を被験眼として採用する。他方の目は「僚眼」として使用する。
【0230】
次の眼の評価をスクリーニング中に両眼に対して行う。以下で挙げられる手順の順序に従うことが推奨される。瞳孔の非散大を求める評価を最初に行わなければならない：
・開始距離４ｍでＥＴＤＲＳチャートにおいて評価されるＢＣＶＡ（眼の散大前に行う）。最初に単眼で（右／左眼）、次に両眼（両方の眼）で試験を行う。
・マイクロペリメトリー部分母集団の場合：薄暮視マイクロペリメトリーは、散大なく両眼で行う。スクリーニング基準に合致するために患者は３回以下の試行が許容される。
・両眼における細隙灯検査。
・両眼の眼内圧（ＩＯＰ）測定（眼の散大前に行う；Ｇｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計をスクリーニング時に使用しなければならない）。
・両眼における散大した両眼の間接的高倍率眼底検査。
・次の推奨される順序で網膜イメージングを行う：中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）及び練習用材料によって、ＦＡＦ、近赤外分光反射率（ＮＩＲ）、ＳＤ－ＯＣＴ、フルオレセイン血管造影（ＦＡ）及びカラー眼底写真（ＣＦＰ）を行う。ＦＡＦ／ＮＩＲとＳＤ－ＯＣＴとに対する各眼の取得間での人工涙液の投与が推奨される。あらゆる試験画像及びマイクロペリメトリーを得る前に、治験実施施設の人員、検査画像及びシステム及びソフトウェア（該当する場合）が、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）において指定されるように、リーディングセンターにより認定／検証される。適格性評価中、セントラルリーディングセンターに従いＦＡＦ画像が評価不可能と審査された場合、ＦＡＦ画像を実現可能な限りすぐに繰り返す。
・可能な場合、眼軸長を測定するための両眼での生体計測（好ましい）。生体計測が利用可能でない場合、等価球面屈折度数の異常を使用すべきである。
・開始距離４ｍでＥＴＤＲＳチャートにおいて評価されるＢＣＶＡ（眼の散大前に行う）。最初に単眼で（右／左眼）、次に両眼（両方の眼）で試験を行う。
・マイクロペリメトリー部分母集団の場合：薄暮視マイクロペリメトリーは、散大なく両眼で行う。スクリーニング基準に合致するために患者は３回以下の試行が許容される。
・両眼における細隙灯検査。
・両眼の眼内圧（ＩＯＰ）測定（眼の散大前に行う；Ｇｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計をスクリーニング時に使用しなければならない）。
・両眼における散大した両眼の間接的高倍率眼底検査。
・次の推奨される順序で網膜イメージングを行う：中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）及び練習用材料によって、ＦＡＦ、近赤外分光反射率（ＮＩＲ）、ＳＤ－ＯＣＴ、フルオレセイン血管造影（ＦＡ）及びカラー眼底写真（ＣＦＰ）を行う。ＦＡＦ／ＮＩＲとＳＤ－ＯＣＴとに対する各眼の取得間での人工涙液の投与が推奨される。あらゆる試験画像及びマイクロペリメトリーを得る前に、治験実施施設の人員、検査画像及びシステム及びソフトウェア（該当する場合）が、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）において指定されるように、リーディングセンターにより認定／検証される。適格性評価中、セントラルリーディングセンターに従いＦＡＦ画像が評価不可能と審査された場合、ＦＡＦ画像を実現可能な限りすぐに繰り返す。
・可能な場合、眼軸長を測定するための両眼での生体計測（好ましい）。生体計測が利用可能でない場合、等価球面屈折度数の異常を使用すべきである。
【0231】
スクリーニング時の眼の画像は全て、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、熟練した評価者によって一元的に読み取られる。スクリーニング画像の読影に基づくセントラルリーディングセンターによる適格性評価は、可能性のある患者が適格性基準に合致することを確認する際に、治験責任医師により検討されるべきである。適格性確認の食い違いは、治験責任医師、医学モニター及びセントラルリーディングセンターの間で議論され得る。
【0232】
第１日のランダム化前に、適格性を確認するために組み入れ及び除外基準を審査する。ランダム化前、第１日の適格性基準の審査中に指定された被験眼の適格性の状態が変化したとき、全ての適格性基準に合致する場合は他方の眼を被験眼として指定し得る。
【0233】
有効性評価
有効性は、クリニック来診時の、解剖学的評価、機能評価及び健康関連のＱｏＬ評価に基づく。ＳｏＡで示され、詳述される順序で評価を行うべきである（表８～１０）：
・患者報告アウトカム
・ＢＣＶＡ検査（４ｍで開始）
・低輝度最高矯正視力（ＬＬ ＢＣＶＡ）検査（４ｍで開始）
・読み取り速度（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｏｗ－Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｔｅｓｔ ［ＭＮＲｅａｄ］又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃｈａｒｔｓ）
・マイクロペリメトリー部分母集団に対する薄暮視マイクロペリメトリー
・細隙灯検査
・眼圧測定／ＩＯＰ
・散大した両眼の間接的眼底検査
・次の順序で行われることが推奨される、眼のイメージング：ＦＡＦ、ＮＩＲ、ＳＤ－ＯＣＴ、ＦＡ及びＣＦＰ。ＦＡＦ／ＮＩＲに対する各眼の取得とＳＤ ＯＣＴとの間の人工涙液の投与が推奨される。
有効性は、クリニック来診時の、解剖学的評価、機能評価及び健康関連のＱｏＬ評価に基づく。ＳｏＡで示され、詳述される順序で評価を行うべきである（表８～１０）：
・患者報告アウトカム
・ＢＣＶＡ検査（４ｍで開始）
・低輝度最高矯正視力（ＬＬ ＢＣＶＡ）検査（４ｍで開始）
・読み取り速度（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｏｗ－Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｔｅｓｔ ［ＭＮＲｅａｄ］又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃｈａｒｔｓ）
・マイクロペリメトリー部分母集団に対する薄暮視マイクロペリメトリー
・細隙灯検査
・眼圧測定／ＩＯＰ
・散大した両眼の間接的眼底検査
・次の順序で行われることが推奨される、眼のイメージング：ＦＡＦ、ＮＩＲ、ＳＤ－ＯＣＴ、ＦＡ及びＣＦＰ。ＦＡＦ／ＮＩＲに対する各眼の取得とＳＤ ＯＣＴとの間の人工涙液の投与が推奨される。
【0234】
スクリーニング時の眼の画像は全て、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、熟練した評価者が一元的に読影する。
【0235】
主要有効性評価
この試験の主目的は、ＡＭＤに続発するＧＡの進行におけるダニコパンの様々な投与レジメンの効果を評価することである。
この試験の主目的は、ＡＭＤに続発するＧＡの進行におけるダニコパンの様々な投与レジメンの効果を評価することである。
【0236】
ｍｍ２単位のＧＡ病変面積は、表８～１０で示される時間点での被験眼におけるＦＡＦにより測定される。総ＧＡ病変面積（ｍｍ２）をｓｑｒｔ（ｍｍ）に変換する。
【0237】
ＦＡＦは、萎縮領域の検出のために特に役立つ高コントラスト網膜画像を提供する。ＳｏＡ（表８～１０）に従いＦＡＦ画像を取得し、総ＧＡ病変面積測定のためにリーディングセンターに送付する。主要有効性評価のためのＦＡＦ画像の分析は、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い熟練したマスク化された評価者が一元的に行う。
【0238】
副次的な有効性評価
被験眼でのＧＡ進行におけるダニコパンの効果を評価するために、いくつかの解剖学的及び機能測定を利用する。全てのケースにおいて、散大していない眼を求める評価を散大前に最初に行うべきである。
被験眼でのＧＡ進行におけるダニコパンの効果を評価するために、いくつかの解剖学的及び機能測定を利用する。全てのケースにおいて、散大していない眼を求める評価を散大前に最初に行うべきである。
【0239】
解剖学的尺度
ｍｍ２単位のＧＡ病変面積は、表８～１０で示される時間点での両眼に対するＦＡＦにより測定される。総病変面積をｓｑｒｔに変換する。
ｍｍ２単位のＧＡ病変面積は、表８～１０で示される時間点での両眼に対するＦＡＦにより測定される。総病変面積をｓｑｒｔに変換する。
【0240】
機能尺度
単眼ＢＣＶＡスコア及びＬＬＶＡスコア及びＬＬＤスコア（ＢＣＶＡ－ＬＬＶＡ）は、表８～１０で示される時間点で４ｍの開始距離でＥＴＤＲＳチャートにより評価する。最初に単眼で（右／左眼）、次いで両眼（両方の眼）で試験を行う。これらの測定は、眼の散大前に行わなければならない。
単眼ＢＣＶＡスコア及びＬＬＶＡスコア及びＬＬＤスコア（ＢＣＶＡ－ＬＬＶＡ）は、表８～１０で示される時間点で４ｍの開始距離でＥＴＤＲＳチャートにより評価する。最初に単眼で（右／左眼）、次いで両眼（両方の眼）で試験を行う。これらの測定は、眼の散大前に行わなければならない。
【0241】
ＢＣＶＡは、散大前にＳｏＡ（表８～１０）で指定される次のスケジュールで測定される。両方の眼に対する単眼ＢＣＶＡ及び両眼ＢＣＶＡ検査を行う。
・試験を行うために次のことが必要とされる：
ａ．求められる４メートルの開始距離での検査を可能にするための適正な寸法の検査レーン。
ｂ．背もたれが堅い標準的な椅子
ｃ．３つの視力チャートのセット（Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ＥＴＤＲＳ Ｃｈａｒｔｓ Ｒ、１及び２、ＥＵ Ｗｉｄｅ ＥＴＤＲＳ Ｃｈａｒｔｓ １、２、３又はＰＶ Ｎｕｍｂｅｒ Ｃｈａｒｔｓ ２７５０、２７５０Ａ及び２７５０Ｂ）
ｄ．後方照明蛍光（Ｒｅｔｒｏ－Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ）又はＬＥＤライトボックス
ｅ．試験フレーム
ｆ．試験レンズセット
・ＶＡ仕様書の文書、手順マニュアル及び練習用材料を治験実施施設に提供する。
・ＶＡ診察室及び装置は、あらゆるＶＡの診察が行われる前に検証されなければならない。
・試験を行うために次のことが必要とされる：
ａ．求められる４メートルの開始距離での検査を可能にするための適正な寸法の検査レーン。
ｂ．背もたれが堅い標準的な椅子
ｃ．３つの視力チャートのセット（Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ＥＴＤＲＳ Ｃｈａｒｔｓ Ｒ、１及び２、ＥＵ Ｗｉｄｅ ＥＴＤＲＳ Ｃｈａｒｔｓ １、２、３又はＰＶ Ｎｕｍｂｅｒ Ｃｈａｒｔｓ ２７５０、２７５０Ａ及び２７５０Ｂ）
ｄ．後方照明蛍光（Ｒｅｔｒｏ－Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ）又はＬＥＤライトボックス
ｅ．試験フレーム
ｆ．試験レンズセット
・ＶＡ仕様書の文書、手順マニュアル及び練習用材料を治験実施施設に提供する。
・ＶＡ診察室及び装置は、あらゆるＶＡの診察が行われる前に検証されなければならない。
【0242】
上記のＢＣＶＡと同じ要件がＬＬ ＢＣＶＡに適用される。さらに、ＬＬＶＡは、その眼に対する最高矯正を覆って２．０－ｌｏｇ－単位の中性濃度フィルタ（Ｋｏｄａｋ Ｗｒａｔｔｅｎ ２．０ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｆｉｌｔｅｒ）を配置し、普通に照らされたＥＴＤＲＳチャートを患者に読んでもらうことによって測定される。
【0243】
読み取り速度は、ＳｏＡで示される同じ時間点でＭＮＲｅａｄ Ａｃｕｉｔｙ Ｃｈａｒｔｓ又はＲａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃｈａｒｔｓにより評価される。最初に単眼で（右／左眼）、次いで両眼（両方の眼）で試験を行う。読み取り速度検査は、チャートがその地域の言語で利用可能である場合のみ適用可能である。
【0244】
ＳｏＡ（表８～１０）で指定されるスケジュールに従い、読み取り速度を測定するためにＭＮＲｅａｄ ａｃｕｉｔｙカードを使用し得る。必要とされる備品、カード用の照明（ｃａｒｄ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）、観視距離、検査手順及び患者に対する説明に関する詳細な情報を試験開始前に試験実施施設に提供する。
【0245】
ＭＮＲｅａｄカードが利用可能ではない場合、Ｒａｄｎｅｒ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｃａｒｄｓを使用して読み取り速度を測定し得る。評価は、ＳｏＡ（表８～１０）で指定されるスケジュールで、各眼で個別に行い、次いで両眼を開いて行うべきである。この試験は、語数、文の長さ、語の位置、語彙の難易度及び統語的な複雑さに関して非常に類似している２４種類の短い文章からなる。必要とされる備品、カード用の照明（ｃａｒｄ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）、観視距離、検査手順及び患者に対する説明に関する詳細な情報を試験開始前に試験実施施設に提供する。
【0246】
患者報告アウトカム
ＮＥＩ ＶＦＱ－２５スコアは、副次的なエンドポイントとして評価する。
ＮＥＩ ＶＦＱ－２５スコアは、副次的なエンドポイントとして評価する。
【0247】
探索的有効性評価
他の解剖学的及び機能アウトカムが測定され、探索的に分析される。
他の解剖学的及び機能アウトカムが測定され、探索的に分析される。
【0248】
ＳＤ－ＯＣＴによるＧＡ病変面積
ＳＤ－ＯＣＴにより測定されるＧＡ面積も、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、マスク化評価者が評価する。
ＳＤ－ＯＣＴにより測定されるＧＡ面積も、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、マスク化評価者が評価する。
【0249】
薄暮視マイクロペリメトリー
薄暮視マイクロペリメトリーは、マイクロペリメトリーに対する適格性基準に合致する患者のサブセット（マイクロペリメトリー部分母集団）で行われる。マイクロペリメトリーは、眼の散大及びあらゆるイメージング手順前に行うべきである。スクリーニング来診中１つの眼あたり２回のマイクロペリメトリー試験を行い、フォローアップ来診時に１つの眼あたり１回、マイクロペリメトリー試験を行うべきである。
薄暮視マイクロペリメトリーは、マイクロペリメトリーに対する適格性基準に合致する患者のサブセット（マイクロペリメトリー部分母集団）で行われる。マイクロペリメトリーは、眼の散大及びあらゆるイメージング手順前に行うべきである。スクリーニング来診中１つの眼あたり２回のマイクロペリメトリー試験を行い、フォローアップ来診時に１つの眼あたり１回、マイクロペリメトリー試験を行うべきである。
【0250】
マイクロペリメトリーは、複数の試験において中期加齢黄斑変性（ｉＡＭＤ）及びＧＡ患者における解剖学的変化とよく相関することが示されている網膜感度を評価する（Ａｌｉｂｈａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｒｅｔｉｎａ Ｖｉｔｒｅｏｕｓ．２０２０；６：１６－１６；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１６；５７（１４）：６３４９－６３５９；Ｐｆａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ．２０２０；４０（１）：１６９－１８０；Ｗｅｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１８；５９（４）：Ａｍｄ１５２－ａｍｄ１５９；及びＷｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１５；５６（３）：１５４６－１５５２を参照）。
【0251】
暗点は、視野における感度が低い領域である。薄暮視マイクロペリメトリーは、黄斑において暗点（無反応の点又は「高密度の」暗点）を定量することによって黄斑の機能的反応及び黄斑感度を評価する（Ｃｓａｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１９）、前出）。被験眼及び僚眼における、スキャンされた全領域における及び予め定められたＧＡ病変周辺の５カ所の病変周囲の点における暗点の数及び黄斑感度の平均変化がリーディングセンターにより評価される。
【0252】
疾患の転換
ＦＡＦ、光干渉断層撮影血管造影（ＯＣＴＡ）、フルオレセイン血管造影（ＦＡ）及び近赤外分光反射率（ＮＩＲ）を含む他のイメージング技術を伴うスペクトルドメイン－光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）を使用して、ＡＭＤの分類に従い、両眼における疾患転換を評価する（表１参照）。ＳＤ－ＯＣＴは、黄斑を評価するための必須のイメージング技術になっている。ＳＤ－ＯＣＴによって、発明者らは、病変が臨床的に可視的になるか又はＣＦＰ若しくはＦＡＦにより萎縮として検出される前に、萎縮過程の早期ステージを同定するための機会が得られる。さらに、ＳＤ－ＯＣＴイメージングの深さ分解性によって、発明者らは、組織を層ごとに評価できるようになるが、萎縮疾患における細胞喪失の重症度は層によって変動し得るため、これは重要である。ＳＤ－ＯＣＴは、ＧＡに対する最近の臨床試験において広く使用されている（Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１７；１２４（４）：４６４－４７８；及びＳａｄｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１８；１２５（４）：５３７－５４８を参照）。
ＦＡＦ、光干渉断層撮影血管造影（ＯＣＴＡ）、フルオレセイン血管造影（ＦＡ）及び近赤外分光反射率（ＮＩＲ）を含む他のイメージング技術を伴うスペクトルドメイン－光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）を使用して、ＡＭＤの分類に従い、両眼における疾患転換を評価する（表１参照）。ＳＤ－ＯＣＴは、黄斑を評価するための必須のイメージング技術になっている。ＳＤ－ＯＣＴによって、発明者らは、病変が臨床的に可視的になるか又はＣＦＰ若しくはＦＡＦにより萎縮として検出される前に、萎縮過程の早期ステージを同定するための機会が得られる。さらに、ＳＤ－ＯＣＴイメージングの深さ分解性によって、発明者らは、組織を層ごとに評価できるようになるが、萎縮疾患における細胞喪失の重症度は層によって変動し得るため、これは重要である。ＳＤ－ＯＣＴは、ＧＡに対する最近の臨床試験において広く使用されている（Ｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１７；１２４（４）：４６４－４７８；及びＳａｄｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１８；１２５（４）：５３７－５４８を参照）。
【0253】
高リスクドルーゼン、不完全網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）及び非滲出性ｎＡＭＤを含むｉＡＭＤからの解剖学的な病変の特性は、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、マスク化された評価者によりＳＤ－ＯＣＴ画像から同定され、完全網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｃＲＯＲＡ）及び滲出性ｎＡＭＤを含む後期ＡＭＤへの転換が、次のものを含め、経時的に追跡される：
・ｉＲＯＲＡからｃＲＯＲＡへの転換を第５２週及び第１０４週に評価する。
・高リスクドルーゼンから後期ＡＭＤへの転換を第５２週及び第１０４週で評価する。
・ｉＡＭＤから後期ＡＭＤへの転換を第５２週及び第１０４週で評価する。
・ｉＲＯＲＡからｃＲＯＲＡへの転換を第５２週及び第１０４週に評価する。
・高リスクドルーゼンから後期ＡＭＤへの転換を第５２週及び第１０４週で評価する。
・ｉＡＭＤから後期ＡＭＤへの転換を第５２週及び第１０４週で評価する。
【0254】
評価は、上の表１で提供される標準的な疾患分類の定義に基づく。
【0255】
ドルーゼン体積
以前の試験からの証拠により、ドルーゼン体積が０．０３ｍｍ３を超える患者は、ドルーゼン体積がより小さい患者と比較して、後期ＡＭＤを発症するリスクが高くなっていることが明らかになった（Ａｂｄｅｌｆａｔｔａｈ，２０１６；Ｆｏｌｇａｒ，２０１６）。早期／ｉＡＭＤの僚眼のドルーゼン体積は、表８～１０で示される時間点で、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、マスク化された評価者によってＳＤ－ＯＣＴ画像を使用して測定される。
以前の試験からの証拠により、ドルーゼン体積が０．０３ｍｍ３を超える患者は、ドルーゼン体積がより小さい患者と比較して、後期ＡＭＤを発症するリスクが高くなっていることが明らかになった（Ａｂｄｅｌｆａｔｔａｈ，２０１６；Ｆｏｌｇａｒ，２０１６）。早期／ｉＡＭＤの僚眼のドルーゼン体積は、表８～１０で示される時間点で、中央読影マニュアル（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ）に従い、マスク化された評価者によってＳＤ－ＯＣＴ画像を使用して測定される。
【0256】
健康関連のクオリティーオブライフ及び日常生活の活動性の評価
健康関連ＱｏＬは、ＥｕｒｏＱｏｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５ ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ２５－ｉｔｅｍ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）を使用して評価される。日常のリビングウイルの活動性は、Ｌａｗｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ （ＩＡＤＬ）Ｓｃａｌｅを使用して評価される。
健康関連ＱｏＬは、ＥｕｒｏＱｏｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５ ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ２５－ｉｔｅｍ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＮＥＩ ＶＦＱ－２５）を使用して評価される。日常のリビングウイルの活動性は、Ｌａｗｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ （ＩＡＤＬ）Ｓｃａｌｅを使用して評価される。
【0257】
患者報告アウトカムは、電子デバイスを使用して記録される。各ツールの有効な地域言語バージョンが必要に応じて提供される。全ての測定は、可能であれば、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
【0258】
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ２５－ｉｔｅｍ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ
副次的なエンドポイントとしてＮＥＩ ＶＦＱ－２５スコアを分析する。ＮＥＩ ＶＦＱ－２５は、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
副次的なエンドポイントとしてＮＥＩ ＶＦＱ－２５スコアを分析する。ＮＥＩ ＶＦＱ－２５は、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
【0259】
ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ５－Ｌｅｖｅｌ
ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－ｌｅｖｅｌ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコアを探索エンドポイントとして分析する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－ｌｅｖｅｌ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコアを探索エンドポイントとして分析する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
【0260】
Ｌａｗｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ
Ｌａｗｔｏｎ ＩＡＤＬスコアを探索エンドポイントとして分析する。ベースラインからの変化は、ＳｏＡで示されるようなその予め指定された時点で評価される。ＩＡＤＬは、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
Ｌａｗｔｏｎ ＩＡＤＬスコアを探索エンドポイントとして分析する。ベースラインからの変化は、ＳｏＡで示されるようなその予め指定された時点で評価される。ＩＡＤＬは、ＳｏＡにおいて指定される来診時の他の試験手順前に、治験責任医師又は有資格の治験施設スタッフにより行われるべきである。
【0261】
他の実施形態
特定の実施形態及び実施例を参照してこの明細書を説明してきた。しかし、当業者は、以下の特許請求の範囲で示されるような本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変及び変更がなされ得ることを認める。従って、本明細書は、限定的意味ではなく例示とみなされ、全てのこのような改変は、特許請求される発明の範囲内に含まれるものとする。
特定の実施形態及び実施例を参照してこの明細書を説明してきた。しかし、当業者は、以下の特許請求の範囲で示されるような本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変及び変更がなされ得ることを認める。従って、本明細書は、限定的意味ではなく例示とみなされ、全てのこのような改変は、特許請求される発明の範囲内に含まれるものとする。
【図1】
【国際調査報告】