(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】埋込型強磁性マーカーにおけるまたはそれに関する改良
(51)【国際特許分類】
A61B 90/10 20160101AFI20240517BHJP
A61B 5/055 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
A61B90/10
A61B5/055 390
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574162
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2023-11-30
(86)【国際出願番号】 GB2022052780
(87)【国際公開番号】W WO2023079293
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】2115826.6
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517421390
【氏名又は名称】エンドマグネティクス リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100139723
【弁理士】
【氏名又は名称】樋口 洋
(72)【発明者】
【氏名】ウデイル，ロビンソン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィラル，ガブリエル
【テーマコード（参考）】
4C096
【Ｆターム（参考）】
4C096AA18
4C096AB18
4C096AD19
4C096FC20
(57)【要約】
外科用ガイドに使用される埋込型サセプトメトリーマーカー（１００１）は、１つまたは複数の強磁性要素（１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃ）、および少なくとも１つの反磁性要素（１００３）を含み、前記１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも約１０，０００の比初透磁率および約１．５Ｔ未満の飽和誘導Ｂｓを有する少なくとも１つの強磁性材料から形成され、前記少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有する少なくとも１つの反磁性材料から形成され、マーカー内の前記反磁性材料の総体積は、前記強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を含む、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型サセプトメトリーマーカーであって、前記１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも約１０，０００の比初透磁率および約１．５Ｔ未満の飽和誘導Ｂｓを有する少なくとも１つの強磁性材料から形成され、
前記少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有する少なくとも１つの反磁性材料から形成され、
前記マーカー内の前記反磁性材料の総体積は、前記強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい
ことを特徴とする、埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項2】
前記反磁性材料は、約－０．１６×１０－４～約－３×１０－４の範囲の体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項3】
前記マーカー内の強磁性材料の総体積は、約１×１０－１２ｍ３～１×１０－１０ｍ３であることを特徴とする、請求項１または２に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項4】
前記マーカー内の反磁性材料の総体積は、約１×１０－９ｍ３～約１．５×１０－７ｍ３であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項5】
前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素は、同位置に配置されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項6】
前記１つまたは複数の強磁性要素は、１つまたは複数のワイヤまたはストリップを備えることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項7】
前記１つまたは複数のワイヤまたはストリップは、少なくとも約５０の全長対直径（またはワイヤまたはストリップの断面積の幅または平方根）比を有することを特徴とする、請求項６に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項8】
前記強磁性材料および反磁性材料は、それぞれの体積で存在し、ＭＲＩ磁場において、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素が対向する磁気モーメントを生成し、その小さい方の振幅は、より強い方の振幅の少なくとも約２５％であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項9】
前記強磁性材料および反磁性材料は、それぞれの体積で存在し、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素のそれぞれのうちの少なくとも１つにより生成される磁気モーメントの振幅が、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下で、前記少なくとも１つの反磁性要素および前記１つまたは複数の強磁性要素のそれぞれのうちの他方により生成される磁気モーメントの振幅の約７５％以内であることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項10】
前記少なくとも１つの強磁性材料は、コバルト系アモルファス金属、マンガン－亜鉛セラミックフェライト、ニッケル－鉄系軟質強磁性合金およびニッケル－亜鉛セラミックフェライトから選択されることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項11】
前記少なくとも１つの反磁性要素の反磁性材料は、熱分解グラファイト、グラファイト、特に実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイト、およびビスマスから選択されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項12】
前記１つまたは複数の強磁性要素は、前記少なくとも１つの反磁性要素の長さの少なくとも８０％に沿って個々にまたは集合的に延在することを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項13】
前記少なくとも１つの反磁性要素の長さは、前記１つまたは複数の強磁性要素の全長とほぼ同じであることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項14】
前記少なくとも１つの反磁性要素の直径は、前記１つまたは複数の強磁性要素の全体直径とほぼ同じであることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項15】
前記１つまたは複数の強磁性要素のうちの少なくとも１つは、螺旋ワイヤコイルを備えることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項16】
前記マーカーは、多重螺旋として構成される複数の強磁性要素を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の埋込型磁気マーカー。
【請求項17】
前記少なくとも１つの反磁性要素は、円筒の形態を有することを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項18】
前記１つまたは複数の強磁性要素は、螺旋または複数の螺旋の形態で円筒の外面の周りに巻き付けられる１つまたは複数のワイヤまたはストリップを備えることを特徴とする、請求項１７に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー。
【請求項19】
外科手術で使用するための埋込型サセプトメトリー磁気マーカーを製造する方法であって、少なくとも１０，０００の比初透磁率および約１．５Ｔ未満の飽和誘導Ｂｓを有する少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程、
少なくとも１つの反磁性材料から少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程であって、前記少なくとも１つの反磁性材料が少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有し、前記反磁性材料の総体積が前記強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい、工程；および
その後、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程であって、前記少なくとも１つの反磁性要素は、前記１つまたは複数の強磁性要素と同位置に配置され、ＭＲＩ磁場において、前記１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトのサイズおよび形状に実質的に一致するサイズおよび形状を有するアーチファクトを生成するように構成される、工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項20】
埋込型マーカーの位置を特定するためのサセプトメトリー測定検出システムであって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の埋込型サセプトメトリーマーカー；
交番磁場で前記埋込型マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイルおよび前記励起されたマーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および、
前記感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を備えることを特徴とする、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーに関する；特に、磁場を放出するサセプトメトリープローブを用いて検出可能な１つまたは複数の強磁性要素を有する埋込型マーカーに関する。本開示はまた、そのようなマーカーを製造する方法および少なくとも１つのそのような埋込型マーカーを含む検出装置に関する。
【背景技術】
【0002】
マーカーは、外科手術中に関心領域に外科医をガイドするために使用され、関心部位は、物理的に視認または触知できない、例えば切除が必要な小さい腫瘍である。好適には、そのようなマーカーは、患者への外傷を低減するために、例えば１８Ｇ～１２Ｇの細いゲージの針を通して展開可能である必要がある。典型的には、そのようなマーカーは、目立たないように、かつ外傷を最小限にするように、長さが１０ｍｍ未満である。マーカーは、体内の関心部位、例えば癌病変の生検またはその他の外科手術中に配置できる。マーカーは、超音波またはＸ線／マンモグラフィー等の撮像によるガイドの下で配置される。その後の手術中、マーカーは、聴覚、視覚、またはその他のフィードバックを外科医に提供するハンドヘルドプローブを用いて、検出および位置決定され、手術をガイドする。典型的には、マーカーは周囲の組織と共に切除される。
【0003】
既知のアプローチは、ハンドヘルドガンマ線検出プローブを用いて検出できる、ヨウ素１２５等の放射性同位体を含有するマーカーを使用することである。しかしながら、放射性物質の使用は厳密に規制されているため、最大規模の大学病院センターを除いて、放射性シードプログラムをセットアップすることは困難である。
【0004】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献１、２および３により異なるアプローチが例示されており、これは、磁場および高い磁化率を有する強磁性マーカーを使用する。ハンドヘルドサセプトメトリープローブは、プローブによって検出される応答磁場を生成する磁気応答性マーカーを励起する交番磁場（「感知磁場」）を生成する。好適には、プローブは、約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴの発生源での強度を有する感知磁場を生成するように構成され、プローブの約５ｍｍ以内に約４０μＴ～約４００μＴの磁場強度を生じさせる。このアプローチは、典型的には約２０ｍｍ未満の直径を有する腫瘍を局在化するためのより深いセンシングに非常に効果的であることが見出されており、ＲＦアプローチの欠点を回避する。しかしながら、例えば、１．５Ｔまたは３Ｔのはるかに強い磁場を使用するＭＲＩ設定では、このアプローチは、マーカー自体と比較して大きく、ＭＲＩ画像を不明瞭にし得る、望ましくないアーチファクトが生成されることにつながり得る。
【0005】
ＭＲＩは、浸潤性乳癌の超音波またはマンモグラフィーでは見えない病変を画像化するために使用され、ＭＲＩモニタリングは、外科的切除前のネオアジュバント療法の評価のためにますます使用されており、ネオアジュバント療法後および手術前に腫瘍のサイズを追跡することを可能にする。そのようなマーカーのＭＲＩアーチファクトは、腫瘍のサイズの減少が癌患者の管理において肯定的な選択肢を提供するので、医療従事者による腫瘍のサイズの評価を損なうものであってはならない。この点において、乳癌ステージは、典型的には、腫瘍サイズ、腫瘍がリンパ節に広がっているかどうか、および癌が身体の他の部分に広がって（転移して）いるかどうかなどのいくつかの基準を使用して評価される。腫瘍摘出術を使用する乳房温存手術が想定され得る初期ステージの癌では、好ましくは、腫瘍サイズは２ｃｍ以下である。非特許文献１は、より小さい腫瘍サイズが良好な予後因子を表すことを示し、＞２ｃｍの残存腫瘍は、ネオアジュバント化学療法後の高い局所腫瘍再発率と関連する。非特許文献２は、サイズが２ｃｍ以下である腫瘍がＴ１として分類され、典型的には乳房温存手術が想定され得る場合である癌ステージ１または２に対応することを示す。より大きな腫瘍は、乳房切除術などのより根本的な手術が必要になる可能性が高い。したがって、直径が２ｃｍを超える場合にＭＲＩ下で腫瘍をサイズ決定することができ、腫瘍が乳房温存手術を可能にするサイズに縮小したかどうかの評価を可能にすることが非常に望ましい。
【0006】
強磁性材料は、ＭＲＩ歪みを生じることが知られており、これらは科学文献に広く記載されている。例えば、非特許文献３は、一部の強磁性材料がＭＲＩに対して安全であり得るが、依然として重大なアーチファクトを生じることを説明している。アーチファクトは、以下により詳細に説明されるように、ＭＲＩ装置によって生成される主ｙ軸磁場と同じ方向にある、強磁性物体によって生成される磁場の成分（Ｂｙ）によって主に生成される。Ｂｙの効果は、物体の近くのプロトンの局所的なラーモア周波数をシフトさせることであり、そのシフトが十分に大きい場合、それらのプロトンは、ＭＲＩ装置によって再構成されたｘ－ｚ平面内の正しいスライスに現れない。
【0007】
金属インプラントを反磁性材料でコーティングすることによって、円筒形股関節および動脈瘤クリップなどの常磁性材料で作られた金属インプラントによって引き起こされるＭＲＩアーチファクトのサイズを低減するための選択肢が、非特許文献４によって研究されている。
【0008】
Ｐｌｅｗｅｓらの特許文献４は、ＭＲ、ＵＳおよびＸ線イメージングで均一に良好なコントラストを示す、ゲルマトリックス中のガラスおよび鉄含有アルミニウム微小球から構成されるイメージングマーカーを開示している。これらの材料の磁化率は全て、組織のものに適度に近いが、さらに、ＭＲにおける特に望ましいＴ１およびＴ２特性のために選択される強磁性または常磁性材料により制御されたドーピングを含むことができる。特許文献４は、マーカーが小さく、１２ゲージの生検針を通して組織に容易に導入できることを開示している。ガラス微小球の濃度およびサイズは、ＵＳイメージングのコントラストを決定する。磁化率損失から生じるＭＲＩにおいて見られるコントラストは、鉄含有アルミニウム微小球の数によって決定される；しかし、マーカーのアーチファクトは、その形状、向きおよびエコー時間にも依存する。特許文献４はまた、サイズ、鉄濃度およびゲル結合を最適化することによって、３つのイメージングモダリティすべてで明確に見える埋込型組織マーカーが作製されることも開示している。
【0009】
一方、Ｒａｈｍｅｒらの特許文献５は、マルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカーを開示し、このマルチモーダル基準マーカーは、磁気粒子イメージング方法によって得られたＭＰＩデータにおいて視認可能な磁性材料を含む第１の部分と、別のイメージング方法によって得られた画像データにおいて視認可能な第２の材料を含む第２の部分とを含み、この画像データは、前記ＭＰＩデータと共に登録される。第１の部分および第２の部分は、第１の部分が他の撮像方法およびその画像データに悪影響を及ぼさず、第２の部分がＭＰＩ方法およびＭＰＩデータに悪影響を及ぼさないように構成されるか、または追加の手段が設けられる。一実施形態では、マルチモーダル基準マーカーは、第１の部分と第２の部分との間または第２の部分内に配置された第３の部分をさらに備える。したがって、この第３の部分は、第１の部分と第２の部分とを分離して、相互の悪影響を回避する。好ましくは、前記第３の部分は、第１の部分を第２の部分から分離する反磁性シェルとして構成される。したがって、マーカーの外側磁場がゼロであること、すなわち、第１の部分の磁性材料の常磁性が相殺されることが達成される。さらに、前記第３の部分は、好ましくは反磁性材料、特にビスマスまたはグラファイトから作られる。
【0010】
これらの選択肢は、常磁性および反磁性材料が同等の大きさの磁化率を有するという事実に依存する。しかしながら、これらは、典型的には、反磁性材料の１０００万～１０億倍の大きさである磁化率を有する強磁性材料を含む、埋込型磁気マーカーと共に使用することは見込みがない、なぜならば、マーカーの正味磁気モーメント、したがってＭＲＩアーチファクトサイズの任意の有用な低減を達成するためには、実現不可能なほど大量の反磁性材料の使用を必要とするからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開第２０１１／０６７５７６号
【特許文献2】国際公開第２０１４／０１３２３５号
【特許文献3】国際公開第２０１３／１４０５６７号
【特許文献4】米国特許出願公開第２００６／０２９３５８１号明細書
【特許文献5】米国特許出願公開第２０１５／００１１８６１号明細書
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Shashla（Neoadjuvant chemotherapy in breast cancers, September 2016, DOI: 10.1177/1745505716677139）
【非特許文献2】Koh et al. (Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologists: An Emphasis on the Prognostic Stage, January 2019, DOI: 10.3348/kjr.2018.0231)
【非特許文献3】Hargreaves et al. (Metal Induced Artifacts in MRI, August 2017, DOI: 10.2214/AJR.11.7364)
【非特許文献4】Gao et al. (Reduction of artefact of metallic implant in magnetic resonance imaging by combining paramagnetic and diamagnetic materials, May 2010, DOI: 10.1063/1.3352582)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
様々な形状の磁性材料がＭＲＩアーチファクトのサイズに影響を与えることも知られている。したがって、当技術分野では、感知応答の等方性が良好で、感知範囲が長く、小さいＭＲＩアーチファクトを示す、小型の強磁性マーカーが必要とされている。本開示は、上述の欠点の少なくともいくつかを克服するか、または少なくとも軽減する、ＭＲＩアーチファクトが低減された、改良された磁気マーカーを提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
したがって、本開示の第１の態様によれば、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカー、特に、サセプトメトリーによって検出可能な埋込型マーカーが提供される。埋込型マーカーは、１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性要素とを備える。１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも約１０，０００の比初透磁率および約１．５Ｔ未満の飽和誘導ＢＳを有する少なくとも１つの強磁性材料から形成される。少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも約－０．１６×１０－４の範囲の体積磁化率を有する少なくとも１つの反磁性材料から形成される。好適には、反磁性材料は、約－０．１６×１０－４～約－３×１０－４の範囲の体積磁化率を有する。マーカー内の反磁性材料の総体積は、強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい。
【0015】
本明細書に記載されるように、強磁性材料は、高い比初透磁率を有し、閾値印加磁場を上回る誘導の飽和に達する。本開示のマーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１０，０００の比初透磁率を有する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、５０，０００を超える比初透磁率を有し得る。一方、反磁性材料は、強磁性材料の比初透磁率よりも少なくとも７桁低い比初透磁率を有することができ、飽和しない。典型的な反磁性材料は、約１×１０－４未満の（負の）体積磁化率を有する。本開示によれば、適切な相対量の強磁性材料および反磁性材料を使用することによって、これらの材料の上記の特性を有利に利用して、以下の埋込型マーカーを提供することができることが見出された：感知磁場において、１つまたは複数の強磁性要素が少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化され、ハンドヘルドプローブを用いてマーカーを組織内で検出するのに十分な大きさの応答磁場を生成する；および、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素は飽和し、それによってそれらの磁化が飽和誘導ＢＳに制限されるが、その磁化が飽和によって制限されない少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の誘導磁化の少なくとも実質的な割合を相殺するのに十分に強い磁化の程度を有し、これにより、マーカーによって生成されるアーチファクト、特にＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面上のＭＲＩ画像に生成されるＭＲＩアーチファクトのサイズを最小限に抑える。
【0016】
したがって、感知磁場において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅は、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの１，０００～１００万倍であり得る。
【0017】
本開示によれば、反磁性材料の量は、強磁性材料を「過剰補償」することなく、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味磁化を最小限に抑え、それによって反磁性材料に起因する許容できないほど大きなアーチファクトを生成しないように選択されるべきであることが理解されよう。これを書いている時点で、ＭＲＩ装置は様々な磁場強度で利用可能である；典型的には、約０．５Ｔ～約３Ｔの範囲である（しかし、最大約７Ｔの磁場が臨床適用のために知られている）。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、マーカーは、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場強度；特に約０．５～１０Ｔ、好ましくは約１～５Ｔの範囲内；例えば、約１．５Ｔおよび約３Ｔにおいて、許容可能な小さいアーチファクトを共に生成する相対量の強磁性および反磁性材料を含んでもよい。例えば、マーカーは、あるＭＲＩ磁場強度では正味磁化をほぼ有さない一方で、別のＭＲＩ磁場強度で正味磁化を有し依然として許容可能な小さいアーチファクトを引き起こす、強磁性および反磁性材料の量を含むことができる。あるいは、マーカーは、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場強度で許容可能な小さいアーチファクトを生じさせるように最適化された相対量の強磁性および反磁性材料を含んでもよい。本明細書において「許容可能な小さい」とは、特にＭＲＩ装置におけるｘ－ｚ平面上のＭＲＩ画像において、約３０ｍｍ未満、好ましくは約２０ｍｍ未満を意味する。
【0018】
好適には、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素または少なくとも１つの反磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントのうちの小さい方の磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素または１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントのうちの大きい方の磁気モーメントの振幅の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％の振幅を有することができる；それによって、ＭＲＩ磁場内のマーカーによって生成されるアーチファクトは、その最長寸法において約３０ｍｍ未満；好ましくは約２０ｍｍ未満であり得る。
【0019】
したがって、本開示の第２の態様によれば、埋込型マーカーは、少なくとも約１０，０００の比初透磁率を有する少なくとも１つの強磁性材料から形成される１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性材料から形成される少なくとも１つの反磁性要素とを含み得る；１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、同位置に配置され、少なくとも１つの反磁性材料は、見かけの磁化率を有し、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は対向する磁気モーメントを生成し、そのうちの小さい方の振幅が他方の大きい方の振幅の少なくとも約２５％である。
【0020】
本明細書において「同位置に配置」されるとは、例えば、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素が、マーカー内の実質的に同じ空間（または体積）を占有し、それにわたって延在するように構成および配置され得ることを意味する。
【0021】
本明細書に開示されるように、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの振幅の少なくとも７５％以内である振幅を有する磁気モーメントを生成するために、十分な体積の反磁性材料が使用されてもよい。すなわち、反磁性材料によって生成される磁気モーメントは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの振幅の約２５％～約１７５％の範囲内である振幅を有する。
【0022】
いくつかの実施形態では、マーカーは、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下でそれらのうちの少なくとも１つによって生成される磁気モーメントが、それぞれ別個に、他方によって生成される対応する磁気モーメントの約７５％以内、好ましくは約５０％以内にあるように、相対量の強磁性および反磁性材料を含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態では、反磁性材料によって生成される磁気モーメントは、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下で、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの対応する振幅の約２５％～約１７５％の範囲内、好ましくは約５０％～約１５０％の範囲内にそれぞれ別個にある振幅を有し得る。したがって、好適には、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下で少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントは、それぞれ別個に、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対応する磁気モーメントの少なくとも２５％以上であり得る。このようにして、マーカー中の強磁性および反磁性材料の量は、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場の下で、特に約０．５～１０Ｔ、好ましくは１～５Ｔの範囲、例えば１．５Ｔおよび３Ｔである、許容可能な小さいアーチファクトを標的とするように最適化され得る。
【0023】
上述のように、感知磁場は、好適には、発生源において約０．１ｍＴ～約２．０ｍＴ、好ましくは約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴの強度を有してもよく、プローブの約５ｍｍ以内に約４０μＴ～約４００μＴの電界強度を生じさせる。好都合には、これにより、マーカーがプローブから最大約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、またはさらには最大約８０ｍｍの範囲で検出されることが可能になる。
【0024】
したがって、本開示の第３の態様によれば、埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムが提供され、このシステムは、本開示による少なくとも１つの埋込型マーカー；交番磁場でマーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル；励起されたマーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および、感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器、を備える。特に、検出システムは、サセプトメトリー検出システムであってもよい。
【0025】
一方、ＭＲＩ磁場は、典型的には、１．５Ｔの強度を有してもよい。好適には、1つまたは複数の強磁性要素は、本明細書に開示されるように、ＭＲＩ磁場よりも少なくとも２００，０００倍弱い、好ましくは少なくとも４００，０００倍弱い、いくつかの実施形態では最大８００，０００倍以上弱い感知磁場において、ハンドヘルドサセプトメトリープローブを用いて組織内でマーカーを検出することを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成するように構成および配置され得る。
【0026】
好適には、１つまたは複数の強磁性要素は、約１．５Ｔ未満、好ましくは約１Ｔ未満の飽和誘導ＢＳを有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書に開示されるように、１つまたは複数の強磁性要素のＢＳよりも少なくとも１，０００倍弱い感知磁場において、ハンドヘルドサセプトメトリープローブを用いて組織内でマーカーを検出することを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成するように構成および配置され得る。
【0027】
好適には、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１００～１０，０００倍、好ましくは約５００～３，０００倍大きい総体積を有し得る。
【0028】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約１×１０－１０ｍ３未満、好ましくは、約５×１０－１１ｍ３、３×１０－１１ｍ３、または１×１０－１１ｍ３未満の総体積を有し得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約１×１０－１２ｍ３という小さい総体積を有し得る。
【0029】
典型的には、少なくとも１つの反磁性要素の総体積は、約１×１０－９ｍ３～１．５×１０－７ｍ３、典型的には最大約１×１０－８ｍ３であり得る。
【0030】
有利には、これらの範囲内の強磁性および反磁性材料の体積を含むマーカーは、典型的には注入による移植に適した寸法を有する形態で提示され得ることが見出されている。例えば、マーカーは、約０．８ｍｍ～約３ｍｍ、好ましくは約１～１．５ｍｍの範囲の幅を有してもよい。マーカーは、約２～１０ｍｍの長さを有し得る。
【0031】
その内容が参照により本明細書に組み込まれる、英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書は、少なくとも約５０、好ましくは少なくとも約６５０の全長対直径比、および約１×１０－１０ｍ３未満、好ましくは約５×１０－１１ｍ３未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含む埋込型マーカーを開示する。そこに開示されるように、少なくとも１つの強磁性材料片の長さ対直径比を増加させることによって、マーカーの感知応答が改善され、それによって、所与の応答磁場に対してより少ない体積の強磁性材料を使用することが可能になり、より小さいＭＲＩアーチファクトを生じさせることが見出された。好適には、本開示によれば、したがって、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも約５０の全長対直径比を有し得る。
【0032】
英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書はまた、強磁性材料の１つまたは複数の断片が、マーカーによって生成される応答磁場の等方性を最適化するようにどのように構成され得るかを開示する。本開示のマーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、７未満、好ましくは５未満の磁束異方性の比を達成するように、本出願の開示に従って構成され得る。好適には、本開示のマーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書に開示されるように、例えば螺旋または多重螺旋として構成され得る。
【0033】
当業者は、１つまたは複数の強磁性要素の磁化に匹敵するＭＲＩ磁場における磁化を有する十分な体積の反磁性材料の使用から最大の利益を得るために、少なくとも１つの反磁性要素は、有利には、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトと同様の形状を有するが反対の極性を有するアーチファクトをＭＲＩ磁場において生成するように構成および配置され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、同位置に配置され得る。
【0034】
強磁性および反磁性要素の適切な構成および配置は、例えば、Ｃｏｍｓｏｌ ＡＢ（スウェーデン）からＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（登録商標）という商標で入手可能なもの、またはＡｎｓｙｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｎｏｎｓｂｕｒｇ，ＰＡ）からＡＮＳＹＳ（登録商標）という商標で入手可能なものなどの適切な数学的モデリングまたはコンピュータ支援エンジニアリング（ＣＡＥ）ソフトウェアを使用することによって経験的に決定して、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素によって生成されるそれぞれのアーチファクトのシミュレートされた等高線図を生成し、等高線図が実質的に一致するまで要素の構成および配置を反復的に調整することができる。
【0035】
好適には、少なくとも１つの反磁性要素は、本明細書に開示されるように、例えば円筒として構成され得る。１つまたは複数の強磁性要素は、本開示のいくつかの実装形態では、螺旋または複数の螺旋として円筒の外面の周りに巻き付けられ得る。
【0036】
したがって、本開示の第４の態様によれば、外科手術で使用するための埋込型磁気マーカーを製造する方法が提供され、これは、以下を含む：少なくとも１０，０００の比初透磁率および約１．５Ｔ未満の飽和誘導ＢＳを有する少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程；少なくとも１つの反磁性材料から少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程であって、少なくとも１つの反磁性材料が少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有し、反磁性材料の総体積が強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい、工程；および、その後、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程であって、少なくとも１つの反磁性要素が１つまたは複数の強磁性要素と同位置に配置され、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトのサイズおよび形状に少なくとも部分的に一致するサイズおよび形状を有するアーチファクトを生成するように構成される、工程。
【0037】
好適には、ＭＲＩ磁場において少なくとも１つの反磁性要素によって生成されるアーチファクトは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトと少なくとも部分的に重なり得る。
【0038】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、対向する磁気モーメントを生成することができ、その小さい方の振幅は、他方の大きい方の振幅の少なくとも２５％である。
【0039】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、感知磁場において、１つまたは複数の強磁性要素が少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化されるように選択されるそれぞれの体積の強磁性材料および反磁性材料を含むことができ、ハンドヘルドサセプトメトリープローブを使用してマーカーを組織内で検出することを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成する。ＭＲＩ磁場において、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の磁化の少なくとも実質的な割合を相殺するのに十分に強い磁化の程度を有し、それによって、本明細書に開示されるように、マーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小化する。
【0040】
好適には、１つまたは複数の強磁性要素は、感知磁場に応答して生成される応答磁場の強度および等方性を最大にするように構成および配置され得る。
【0041】
少なくとも１つの反磁性要素は、例えば上記で開示したように、特に主磁場がｙ軸に沿って配向されるＭＲＩ装置によって画定されるｘ－ｚ平面において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトのアーチファクトサイズおよび形状に十分な程度まで合致するサイズおよび形状を有するアーチファクトをＭＲＩ磁場において生成し、マーカーによって生成されるアーチファクトの最大寸法を約３０ｍｍ未満に低減するように構成および配置され得る。
【0042】
その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０２２／０５２７７５号明細書に開示されているように、上述の特性を有するマーカーの製造は、（反磁性材料に関して）比較的高い（負の）磁化率を有する反磁性材料の使用によって促進され得ることが見出された。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、有利には、約０．１６×１０－４超、または約１×１０－４超の（負の）体積磁化率を有する反磁性材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、反磁性材料は、約１×１０－４～約３×１０－４またはそれ以上の（負の）体積磁化率を有し得る。好適な反磁性材料としては、熱分解グラファイト、グラファイトおよびビスマスを挙げることができる。熱分解グラファイトは、約２．７×１０－４の（負の）体積磁化率を有し得、生体適合性であり、機械加工またはロッドに直接堆積され得る。ビスマスは、約１．６×１０－４の（負の）体積磁化率を有し得、非毒性であり、ワイヤに鋳造または押出成形され得る。
【0043】
驚くべきことに、実質的に等方性の結晶粒構造を有するグラファイトは、１つまたは複数の強磁性要素を並置して配置した場合、約１．２×１０－４の見かけの（負の）体積磁化率を有し得ることが見出された。さらに、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトは、許容可能な等方性感受性を提供するが、安価で形状に容易に機械加工可能であり、良好な生体適合性特性を有する。実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトは、静水圧プレスによって形成され得る。
【0044】
好適には、グラファイトは高純度を有するべきである。静水圧プレスグラファイトは、好都合には、３００ｐｐｍ未満の好適なグレードで製造可能である。いくつかの実施形態では、グラファイトは、５ｐｐｍ未満の不純物を有し得る。
【0045】
有利には、等方性黒鉛は、その感受性を増加させることが分かっている高密度を有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、グラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ．ｃｍ－３、例えば、約１．８５ｇ．ｃｍ－３の密度を有し得る。いくつかの実施形態では、グラファイトは、最大約１．９５ｇ．ｃｍ－３の密度を有することができる。この範囲の密度は、低い多孔率を意味する。
【0046】
いくつかの実施形態では、グラファイト材料の適合性は、約２，２００℃を超える温度での熱処理によってさらに高められ得る。熱処理は、プレスと同時に、またはプレスの後に行うことができる。熱処理は、有利には、グラファイト中の、常磁性粒子を含み得る空隙または不純物の数密度を低減し得る。
【0047】
したがって、第５の態様によれば、本開示は、１つまたは複数の強磁性要素を含むサセプトメトリーによる検出のための埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用を包含し、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑える。
【0048】
したがって、本開示のこの態様によれば、埋込型マーカーは、１つまたは複数の強磁性要素と、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイト、例えば静水圧プレスグラファイトから形成される少なくとも１つの反磁性要素とを含み得る。
【0049】
いくつかの実施形態では、有利な磁化率を有し得る、例えば反磁性メタマテリアル等の代替的な反磁性材料が使用されることが想定され、これによって、マーカー内で使用される反磁性材料の体積がより小さくなる。
【0050】
本開示の一態様に関して本明細書で説明する特徴は、本開示の他の態様に組み込まれ得ることが理解されよう。例えば、本開示の方法は、本開示のマーカーを参照して記載される特徴を組み込むことができ、逆もまた同様である。
【0051】
以下は、本開示の実施形態の添付の図面を参照して、単なる例としての説明である。
【図面の簡単な説明】
【0052】
【図1(a)】主磁場のｙ軸上の磁場Ｂ勾配を示す、ＭＲＩスキャナに横たわる人の概略側面図
【図1(b)】画像スライスがｙ軸に沿ってどのように切断されるかを示し、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸の向きを示す、ＭＲＩスキャナの別の概略側面図
【図2(a)】典型的な強磁性材料についての磁場Ｈの関数としての磁化を示すヒステリシス曲線１
【図2(c)】磁場Ｈ１印加時に強磁性材料に発生する磁気モーメントの方向を示す概略図
【図3(a)】典型的な反磁性材料についての磁場Ｈの関数としての磁束Ｂを示すグラフ
【図3(b)】磁場印加時に反磁性材料に発生する磁気モーメントの方向を示す概略図
【図4】本開示の一実施形態による、少なくとも１つの強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を含むマーカーについての印加磁場による磁気モーメントの変化を概略的に示す図
【図5】本開示の第１の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、コアの縦軸に実質的に平行に延在し、コアの外面と並置される、３つの離間した強磁性ワイヤとを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図6(a)】図５の埋込型マーカーの磁場中の存在の結果として、Ｂがｙ軸に沿って印加されるＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図6(b)】図５に示されるものと同じ構成の強磁性ワイヤが磁場内に存在するが反磁性コアが存在しない場合に、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの比較等高線図
【図7】本開示の第２の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、各々がその縦軸に実質的に平行に反磁性コアを通って延在する、３つの離間した強磁性ワイヤとを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図8】図７の埋込型マーカーの磁場中の存在の結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図9】本開示の第３の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、反磁性コアの外面の周囲に延在する強磁性ワイヤ螺旋とを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図10(a)】図９の埋込型マーカーの磁場中の存在の結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図10(b)】図９に示されるものと同じ構成の強磁性ワイヤの磁場内に存在するが反磁性コアが存在しない場合に、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの比較等高線図
【図11】本開示の第４の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、反磁性コアの外面の周囲に延在する強磁性ワイヤから形成される三重螺旋とを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図12(a)】図１０の埋込型マーカーの磁場中の存在ｎお結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に図示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図12(b)】図１０に示されるものと同じ構成の強磁性ワイヤの磁場内に存在するが反磁性コアが存在しない場合に、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの比較等高線図
【図13】本開示の第５の実施形態による埋込型マーカーの製造方法を示すフローチャート
【発明を実施するための形態】
【0053】
定義
磁束密度Ｂは、磁石または電流の周囲の磁場の強度および方向を測定するベクトル場である。
磁束密度Ｂは、磁石または電流の周囲の磁場の強度および方向を測定するベクトル場である。
【0054】
磁場強度または磁場Ｈは、移動する電荷、電流、および磁性材料に対する磁気的影響を記述するベクトル場である。
【0055】
磁化または磁気分極Ｍは、磁性材料における永久または誘導磁気双極子モーメントの密度を表すベクトル場である。
【0056】
誘導の飽和とは、印加された外部磁場Ｈの増加によって材料の磁化Ｍをさらに増加させることができないときに到達する状態である。この状態では、生じる全磁束密度は飽和誘導ＢＳと呼ばれ、磁化は飽和磁化ＭＳである。
【0057】
磁化率χは、印加磁場中で材料がどの程度磁化されるかの指標であり、χ＝Ｍ／Ｈとして定義される。
【0058】
体積磁化率は、磁場中に置かれたときのそのバルク形状における材料の磁化率の指標である。
【0059】
見かけの体積（反磁性）磁化率は、１つまたは複数の成形強磁性材料の存在下で磁場中に置かれたときの、そのバルク形状における反磁性材料の磁化率の指標である。
【0060】
透磁率μは、磁場の形成に対する材料の抵抗の指標であり、μ＝Ｂ／Ｈとして定義される。
【0061】
相対透磁率（μｒ）は、自由空間の透磁率（μ０）に対する透磁率の比である；すなわち、μｒ＝μ／μ０）である。μｒ=１＋χという式でχと関係付けられる。
【0062】
初期磁化率（χi）は、無限大の材料が、小さな印加磁場においてどれだけ磁化されるかの指標である。これは、小さいＨ（例えば０．０１ｍＴ未満）についてχi＝Ｍ／Ｈと定義される、または同等に以下である。
【数1】
【0063】
見かけの磁化率は、磁場中に置かれたときの特定の形状を有する材料の磁化率の指標である。
【0064】
見かけの初期磁化率（χａｐｐ）は、実効磁化率としても知られ、小さい印加磁場における特定の幾何学的形状の材料の初期磁化率である。すなわち、消磁係数を考慮した後のχiである。
【0065】
比初透磁率（μｒ，ｉ）は、小さいＨに対するμｒの値であり、μｒ，ｉ＝１＋χiによって初期磁化率に関係付けられる
【0066】
見かけの相対透磁率（μａｐｐ）は、特定の形状の材料の相対透磁率である。すなわち、消磁係数を考慮した後のμｒである。
【0067】
強磁性材料は、磁場に対して最大まで増加する可変透磁率μを有する。多くの強磁性材料は、１００，０００を超え得る最大透磁率を有する。
【0068】
常磁性材料は、１よりもわずかに大きい一定の透磁率μを有する。
【0069】
反磁性材料は、１よりわずかに小さい一定の透磁率μを有する。反磁性は、外部から印加される磁界に対抗して小さな磁界を生成することによって反発効果を引き起こす。
【0070】
保磁力は、磁性材料を完全に消磁するために必要な磁場Ｈである。
【0071】
硬磁性材料または永久磁石は、高い保磁力を有する。
【0072】
軟磁性材料は、低い保磁力を有し、したがって容易に磁化および消磁される。
【0073】
減磁場または漂遊磁場は、磁性材料の磁化Ｍによって生成される磁石内部の磁場Ｈである。これは、単一の磁区を有する強磁性体において形状異方性を生じさせ、より大きい強磁性体において磁区を生じさせる。
【0074】
減磁係数は、減磁場を決定するために使用されなければならない量である。任意の形状の磁性物体は、物体内の位置によって変化する全磁場を有し、計算が複雑になり得る。これにより、例えば、材料の磁化が磁場によってどのように変化するかなどの材料の磁気特性を決定することが困難になる。
【0075】
磁気異方性は、材料配向に応じた磁気特性の変化を表す。
【0076】
磁気異方性比は、プローブに対するマーカーの異なる配向において、一定の距離でマーカーによって生成される最も強い磁気シグナルと最も弱い磁気シグナルとの比である。
【0077】
磁気モーメントは、磁場を生成する磁石または他の物体の磁気強度および配向である。
【0078】
磁気双極子モーメントは、電流ループの磁気特性に関連するベクトル量である。
【0079】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、三次元の詳細な解剖学的画像を生成する非侵襲的イメージング技術である。典型的なＭＲＩスキャナ１０は、図１（ａ）および１（ｂ）に概略的に示されている。均一な主磁場１１、Ｂ０は、スキャナの長手方向ｙ軸１２と整列する。図１（ａ）に示すように、ＲＦパルス１３、Ｂ１を印加して、スキャナ内に横たわる患者１４の組織内の原子核の正味磁化Ｍを瞬間的に摂動させる。このＲＦ励起は、磁化をｙ軸（すなわち、信号を検出することができないＢ０と平行）から横方向ｘ－ｚ平面（すなわちｙ軸に直交する）に一時的に傾け、そこで適切な受信コイルによって検出することができる。ＲＦパルスがオフにされた後、原子の磁化は緩和し、熱平衡構成に戻る際に歳差運動を示す。処理磁化の横方向成分が受信コイルに起電力を誘起するので、磁化を検出することが可能である。これをＮＭＲ信号として検出する。受信された信号は、図１（ｂ）に示されるように、主磁場に重畳される磁場勾配１５の印加によって空間的に符号化される。
【0080】
ＭＲＩ金属アーチファクトは、組織と、局所磁場に外部磁場を歪ませる異なる磁化率を有する金属との界面で生じる。この歪みは、組織内の歳差運動周波数を変化させ、情報の空間ミスマッピングにつながる。Ｂｃｒｉｔは、金属によって引き起こされるアーチファクトが生成されるＭＲＩ装置によって生成される主磁場の方向における磁束Ｂの臨界変化として定義され、ボクセルがＭＲＩ装置によって撮像された不正確なスライスにマッピングされる。図１（ａ）および図１（ｂ）に示す種類の典型的なＭＲＩ装置では、主磁場は、ｙ軸１２と位置合わせされ、スライス１６１、１６２、１６３、．．．１６ｎは、主ｙ軸１２に直交するそれぞれのｘ－ｚ平面である。したがって、ＭＲＩ画像におけるアーチファクトは、概してｘ－ｚ平面におけるアーチファクトである。
【0081】
本開示の目的は、埋込型マーカー、特にサセプトメトリーによる検出に適合されたマーカーを提供することであり、これは、ハンドヘルドサセプトメトリープローブによって放出される駆動磁場にさらされたときにプローブにおいて検出可能な応答磁場を生成し、ＭＲＩスキャナにおいて、特にスキャナのｘ－ｚ平面において、はるかに強い磁場にさらされたときに最小サイズのアーチファクトを生成する、１つまたは複数の強磁性要素を含む。
【0082】
したがって、一態様では、本開示は、外科用ガイドで使用するための埋込型マーカーを提供する。埋込型マーカーは、１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性要素とを備える。１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、それぞれの量の強磁性および反磁性材料を含み、（発生源における）約０．５ｍＴ未満の感知磁場において、１つまたは複数の強磁性要素が少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化され、ハンドヘルドプローブを用いてマーカーを組織内で検出するのに十分な大きさの応答磁場を生成する；および、０．５Ｔ以上、典型的には１．５Ｔ以上のＭＲＩ磁場において、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の誘導磁化の少なくとも実質的な割合を相殺するのに十分に強い磁化の程度を有する。このようにして、本発明のマーカーは、反磁性材料を全く含まない同量の強磁性材料を含むマーカーよりも小さいＭＲＩアーチファクトを生じ得る。したがって、所与の体積の強磁性材料について、ＭＲＩアーチファクトのサイズは、許容可能なサイズに低減され得る。
【0083】
以下でより詳細に説明するように、１つまたは複数の強磁性要素は、有利には、約１×１０－１１ｍ３未満の強磁性材料の総体積を含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のピースの強磁性材料の総体積は、約５×１０－１１ｍ３未満であり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のピースの強磁性材料の総体積は、約５×１０－１１ｍ３未満、約３×１０－１１ｍ３未満、または約１×１０－１１ｍ３未満であり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約１×１０－１２ｍ３の低い総体積を有することができる。
【0084】
感知磁場における磁化を最大化するために、１つまたは複数の強磁性要素は、英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書に開示されるように、少なくとも約５０の全長（すなわち、複数の強磁性要素が存在する場合に全ての強磁性要素の長さの合計）対直径（または断面積の平方根）比を有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のピースの強磁性材料の全長対直径（または断面積の平方根）比は、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６５０、または少なくとも約７５０であり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のピースの強磁性材料の全長対直径（または断面積の平方根）比は、少なくとも１０００、少なくとも２０００、または少なくとも３０００であり得る。
【0085】
一例として、１つまたは複数のピースの強磁性材料は、約５０ｍｍの全長および約１５μｍの直径を有することができる。そのような例では、１つまたは複数のピースの強磁性材料の全長対直径比は約３，３００であってもよく、体積は約９×１０－１２ｍ３であり得る。別の実施形態では、１つまたは複数のピースの強磁性材料は、約３６ｍｍの全長および約１５μｍの直径を有してもよい。そのような例では、１つまたは複数のピースの強磁性材料の全長対直径比は約２，４００であってもよく、体積は約６．４×１０－１２ｍ３であり得る。
【0086】
いくつかの実施形態では、マーカーは、少なくとも約３ｍｍ、約６ｍｍ、約１０ｍｍ、約３０ｍｍ、５０ｍｍ、または約１００ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含んでもよい。ワイヤは、約１００μｍ未満、または約５０μｍ以下、約３０μｍ以下、約１５μｍ以下または約１０μｍ以下の直径を有し得る。マーカーは、約３ｍｍ、約６ｍｍ、約１０ｍｍ、約３０ｍｍ、約５０ｍｍ、または約１００ｍｍ以下の長さの全長を有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含んでもよい。好適には、ワイヤまたはストリップは、本明細書に記載されるように、１つまたは複数のピースに形成され得る。
【0087】
好適には、強磁性材料は、少なくとも約１０，０００の比初透磁率を有し得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、少なくとも約５０，０００または少なくとも約７０，０００の比初透磁率を有し得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、約１００，０００以上の比初透磁率を有し得る。
【0088】
さらに、後述するように、強磁性材料は、非典型的なＭＲＩ磁場よりも弱い飽和誘導を有し得る。したがって、好適には、強磁性材料は、約１．５Ｔ未満、好ましくは約１．０Ｔ未満；より好ましくは約０．７Ｔ未満の飽和誘導ＢＳを有し得る。
【0089】
少なくとも１つの反磁性要素は、好適には、１つまたは複数の強磁性要素の強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい、好ましくは約５００～３，０００倍大きい、例えば、約９５０～１，０５０倍大きい、または約５００～９５０倍大きい、または約５００～１，０５０倍大きい反磁性材料の総体積を含み得る。したがって、少なくとも１つの反磁性要素は、約１×１０－９ｍ３～１．５×１０－７ｍ３の間の総体積を有し得る。強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの量をこれらの比率および／または体積内で選択することによって、およびＭＲＩ磁場における強磁性材料の誘導の飽和によって、ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの振幅は、同じオーダーの大きさであり得る。好ましくは、１つまたは複数の強磁性要素または少なくとも１つの反磁性要素によってＭＲＩ磁場において生成される磁気モーメントのうちのより小さいものの振幅は、少なくとも１つの反磁性要素またはそれぞれ１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるより大きい磁気モーメントの振幅の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％であり得る。このようにして、特に本明細書で定義されるＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面において、ＭＲＩ磁場におけるマーカーのアーチファクトサイズは許容可能であり得る、すなわち、その最長寸法が約３０ｍｍ未満、好ましくは約２０ｍｍ未満であり得る。さらに、強磁性および反磁性材料の総体積により、例えば１８Ｇ～１２Ｇの狭いゲージ針を通して展開可能であるように十分に小さいマーカーを製造することが可能になる。
【0090】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように適切に構成および配置され得る。特に、マーカーが印加磁場Ｈ内に配置されると、１つまたは複数の強磁性要素は磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔを生成し、少なくとも１つの反磁性要素は対向する磁気モーメントｍｄｉａｍａｇｎｅｔを生成する。したがって、マーカーの正味磁気モーメントｍｔｏｔａｌは、ｍｔｏｔａｌ＝ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ－ｍｄｉａｍａｇｎｅｔによって与えられる。（発生源における）約０．５ｍＴ未満の感知磁場において、マーカーによって生成される正味磁束は、マーカーによって生成される信号の強度を決定する。ＭＲＩ磁場において、マーカーによって生成される磁束は、ＭＲＩ画像において生成されるアーチファクトのサイズに影響を与える。
【0091】
当業者が認識するように、ＭＲＩ磁場は、典型的には０．５Ｔ～１０Ｔ以上、特に約１．５Ｔ～７Ｔの強度を有する。
【0092】
本開示の分野において、ハンドヘルド感受性プローブは、移植後にマーカーを検出および位置特定するために外科医によって使用され得る。好適には、プローブは、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４０５６６号に記載されるプローブであり得る；例えば、英国のＥｎｄｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄから市販されているＳｅｎｔｉｍａｇ（商標）プローブである。
【0093】
プローブは、約０．１ｍＴ～約２．０ｍＴ、好ましくは約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴ、例えば約０．３ｍＴの発生源における強度を有する感知磁場を生成し得る。これは、プローブの約５ｍｍ以内に約２５μＴ～約５００μＴ、好ましくは約４０μＴ～約４００μＴの磁場強度を生じさせることができ、これは、１つまたは複数の強磁性要素のＢＳよりも少なくとも１，０００倍弱くなり得る。典型的には、感知磁場は振動磁場であり得る。したがって、感知磁場は、０．１ｍＴ～２．０ｍＴ、好ましくは約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴの発生源における振幅で振動し得る。
【0094】
使用中、感知プローブがマーカーに近接しているとき、感知磁場は強磁性材料内に磁気モーメントを生成し、マーカーは検出可能な応答磁気信号を生成する。記載される種類の感知磁場の下では、マーカーが容易に検出可能であることが望ましい。マーカーは、比較的強い正味磁気モーメントを有し、感知磁場の範囲内において比較的高い磁束密度（Ｂ）を生成することが望ましい。磁束は適切に等方性であり（実際には、７未満、好ましくは５未満の磁気異方性比が十分であり得る）、マーカーが適度に遠い距離から、かついかなる方向からも一貫して検出され得ることが望ましい。以下により詳細に説明されるように、感知磁場の下では、マーカーによって生成される磁気信号は、少なくとも１つの強磁性要素によって支配される。前の段落に記載された大きさの場は、典型的には、本開示のマーカーが、プローブから最大約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、または約８０ｍｍの範囲で検出されることを可能にし得る。
【0095】
図２（ａ）は、典型的な強磁性材料について印加磁場Ｈの関数としての磁化Ｍを示すヒステリシス曲線１である。強磁性材料は典型的には高い初期磁化率を有し、破線３で示すように、低い印加磁場Ｈにさらされると、強い磁化Ｍを展開する。図２（ｂ）は、典型的な強磁性材料について印加磁場Ｈの関数としての磁束密度Ｂを示す同様のヒステリシス曲線１０１である。強磁性材料は、典型的には、比較的低い印加磁場（Ｈ）の下で磁気飽和（飽和誘導ＢＳで）１０５に達する。強磁性材料７の磁気モーメントは、図２（ｃ）に示すように、印加磁場９と同じ方向である。
【0096】
感知磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ＝χａｐｐ．ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔＨ・Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔとして定義される。マーカー内の全強磁性材料によって生成される磁束密度（Ｂ）または磁場は、近似的に次式で与えられる：
式中、χａｐｐ．ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、１つまたは複数の強磁性要素の見かけの磁化率であり、これは、各強磁性要素のサイズおよび形状、特にアスペクト比に依存し、Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは強磁性材料の総体積であり、μ０は古典的真空における透磁率であり、ｙはマーカーからの距離である。１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気信号は、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁束密度に比例し、したがって、磁性材料の総体積（Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ）、印加磁場の強度（Ｈ）、および磁性材料の見かけの磁化率（χａｐｐ．ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ）に依存するであろう。磁性材料の見かけの磁化率は、長く薄い強磁性要素について著しく大きく、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気信号の強度は、要素から距離ｙが離れるにつれて（距離の３乗に反比例して）減少する。
【数2】
【0097】
図３（ａ）は、典型的な反磁性材料について磁場Ｈの関数として磁束Ｂを示すグラフ２０１である。図３（ａ）に示すように、反磁性材料は、典型的には、低い初期磁化率を有し、飽和に達することなく、比較的高い磁場まで磁化２１１の直線的な増加を示す。反磁性材料として、磁束Ｂは、誘導磁化が磁場Ｈに対向するので、参照のために示されている破線２０３によって示されるように、自由空間のものよりも小さい。図３（ｂ）に示すように、反磁性材料が印加磁場にさらされると、印加磁場２０９の方向に対向する磁化または磁気モーメント２０７が誘導される。本明細書に記載されるように、本開示の少なくとも１つの反磁性要素は、０．０１ｍＴ未満の磁場にさらされた場合、１×１０－３未満、典型的には約３×１０－４未満の大きさの初期（負の）磁化率を有し得る。感知磁場における少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントｍｄｉａｍａｇｎｅｔは、ｍｄｉａｍａｇｎｅｔ＝χａｐｐ．ｄｉａｍａｇｎｅｔＨ・Ｖｄｉａｍａｇｎｅｔとして定義される。反磁性要素によって生成される磁束密度（Ｂ）は次式で与えられる：
式中、χａｐｐ．ｄｉａｍａｇｎｅｔは、少なくとも１つの反磁性要素の見かけの磁化率であり、少なくとも１つの反磁性要素のサイズおよび形状、特にアスペクト比に依存し、Ｖｄｉａｍａｇｎｅｔは反磁性材料の総体積であり、ｙは要素からの距離である。本開示の少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素よりも著しく小さい見かけの磁化率を有する。
【数3】
【0098】
感知磁場において、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素の対向する磁気モーメントに対して高い。１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素の対向する磁気モーメントよりも少なくとも１，０００～１００万倍の大きさであり得る。
【0099】
ＭＲＩ装置で一般に使用される磁場は、上述の感知磁場よりも数桁強く、これを書いている時点で、最も一般的な臨床ＭＲＩ装置は、１．５Ｔまたは３Ｔである。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、ＭＲＩ磁場は、典型的には１～５Ｔであり得るが、いくつかの実施形態では、７Ｔ以上の高さであり得る。
【0100】
上述のように、１つまたは複数の強磁性要素は、典型的なＭＲＩ磁場強度をはるかに下回る磁場強度で誘導の飽和に達することができる。本開示の１つまたは複数の強磁性要素は、１．５Ｔ以下の飽和誘導ＢＳを有し得、したがって、ＭＲＩ磁場にさらされたときに飽和され得る。この場合、双極子近似を使用すると、比較的強いＭＲＩ磁場を受けたときの１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、以下である：
式中、μ０は自由空間の透磁率であり、Ｍｓは飽和における１つまたは複数の強磁性要素の磁化であり、Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは強磁性材料の総体積である。したがって、有利には、本開示によれば、ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、強磁性要素のＢＳにおける誘導の飽和によって制限される。１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書の開示に従って、使用される強磁性材料の体積を最小化することによってさらに最小化され得る。例として、１つまたは複数の強磁性要素の総磁気モーメントは、１．５ＴのＭＲＩ磁場下で約２×１０－６Ａ．ｍ２のオーダーであり得る。
【数4】
【0101】
ＭＲＩ磁場にさらされる場合、１つまたは複数の強磁性要素の飽和による磁化の上限、および、少なくとも１つの反磁性要素に使用される反磁性材料のかなり大きい体積を考慮すると、少なくとも１つの反磁性要素の誘導磁気モーメントもまた重要であり得る。少なくとも１つの反磁性要素の単位体積当たりの磁気モーメントは、典型的には、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントよりもはるかに弱いが、強磁性材料の体積に対する反磁性材料の体積が大きいと、強磁性材料の磁気モーメントを有意に打ち消す磁気モーメントを生成し得る。典型的なＭＲＩ磁場にさらされると、少なくとも１つの反磁性要素からの磁気モーメントｍｄｉａｍａｇｎｅｔは、以下である：
式中、χａｐｐ．ｄｉａｍａｇｎｅｔは、少なくとも１つの反磁性要素の見かけの磁化率である。
【数5】
【0102】
一例として、１．５ＴのＭＲＩ磁場下の少なくとも１つの反磁性要素の総磁気モーメントは、約－１×１０－６Ａ．ｍ２のオーダーであり得、ここで負の符号は、磁気モーメントがＭＲＩ磁場と反対方向にあることを示す。
【0103】
少なくとも１つの反磁性要素からの磁気モーメントが１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントに対抗するので、少なくとも１つの反磁性要素からの磁気モーメントは、ＭＲＩ磁場にさらされるとマーカー全体の正味磁気モーメントを低減する。したがって、好適には、マーカーは、ＭＲＩ磁場にさらされたときに約１×１０－６Ａ．ｍ２未満の正味磁気モーメントを有することができる。特に、マーカーは、０．５Ｔ～７Ｔ、好ましくは約１Ｔ～５Ｔである；より好ましくは約１．５Ｔ～３Ｔの磁場にさらされたときに約１×１０－６Ａ．ｍ２未満の正味磁気モーメントを有し得る。
【0104】
図４は、本開示の一実施形態による、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を備えるマーカーの印加磁場Ｈによる磁気モーメントの変化を概略的に示す。印加磁場の関数としての磁気モーメントが、１つまたは複数の強磁性要素３０１、少なくとも１つの反磁性要素３０３、およびマーカーの総磁気モーメント３０５について示されている。典型的なＭＲＩ磁場の強度を下回るが、感知磁場の強度を上回る中間磁場強度では、１つまたは複数の強磁性要素は飽和３０７に達しており、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは比較的高い。一方、少なくとも１つの反磁性要素は、感知磁場下では１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントよりも非常に実質的に小さいが、印加場とともに直線的に増加する、対向する磁気モーメントを有する。そのような中間磁場では、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、依然として総磁気モーメントｍｍａｒｋｅｒ３０５を支配するが、ＭＲＩスキャナで使用される種類のより大きい磁場強度では、少なくとも１つの反磁性要素の対向する磁気モーメントは、１つまたは複数の強磁性要素のより大きい磁気モーメントのかなりの割合、例えば、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％を表し得る。
【0105】
いくつかの実施形態では、点Ａによって示される、ある印加磁場強度において、少なくとも１つの反磁性要素の（負の）磁気モーメントの振幅は、少なくとも１つの強磁性要素の（正の）磁気モーメントに実質的に等しくてもよく、したがって、マーカーの合計または正味磁気モーメントは、ゼロまたはゼロに近くてもよい。さらに高い印加磁場では、少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントの振幅は、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントの振幅よりさらに大きくてもよく、マーカーの合計または正味磁気モーメントは負であってもよい。
【0106】
本開示のマーカーに関する制約を、そのサイズおよび形状、ならびに利用可能な材料の磁気特性、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素内で誘起される磁気双極子をそれらが少なくともある程度互いに打ち消し合うように一致するように同位置に配置する必要性、およびＭＲＩ磁場の強度について考慮すると、実際には、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントは、互いに完全に相殺しなくてもよいことが理解されよう。しかしながら、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントが、ＭＲＩ下でマーカーによって引き起こされるアーチファクトを許容可能なサイズ、好ましくはその最長寸法が約３０ｍｍ未満、より好ましくは２５ｍｍ未満、さらにより好ましくは約２０ｍｍ未満に低減するのに十分に互いに相殺する限り、本開示の目的を満たすことができる。
【0107】
したがって、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素または少なくとも１つの反磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントのうちのより小さいものは、少なくとも１つの反磁性要素または１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるより大きい磁気モーメントの振幅の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％の振幅を有することができる。いくつかの実施形態では、ＭＲＩ磁場において少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるより大きい磁気モーメントの振幅の少なくとも２７％、好ましくは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅の少なくとも５０％の振幅を有し得る。
【0108】
ＭＲＩ磁場にさらされると、１つまたは複数の強磁性要素は、ＭＲＩ画像上にアーチファクトを生成し、この要素はＭＲＩ装置内の磁場に局所的な変化を引き起こす。アーチファクトは、ＭＲＩ装置によって生成される主磁場と同じ方向（本明細書ではｙ軸と呼ばれる）にある強磁性要素Ｂｙによって生成される磁束の成分によって主に引き起こされる。Ｂｙの効果は、マーカー付近の組織におけるプロトンの局所的なラーモア周波数をシフトさせることであり、そのシフトが十分に大きい場合、それらのプロトンは、ＭＲＩ装置によって再構成された正しいスライスに現れない。すなわち、｜Ｂｙ｜≧Ｂｃｒｉｔとなる点は、予想されるスライスに現れず、式中、Ｂｃｒｉｔは、ボクセルが別のスライスにマッピングされる磁束密度Ｂのｙ成分の大きさであり、その値はＭＲＩ走査パラメータに依存する。
【0109】
強磁性材料の量、飽和誘導ＢＳ、および１つまたは複数の強磁性要素のサイズおよび形状は、アーチファクトのサイズに影響を及ぼす。１つまたは複数の強磁性要素のサイズと比較して大きい距離において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁束密度は、双極子モデルによって近似され得る。磁化の軸に沿って、そのモデルの下で、強磁性要素によって生成される磁束密度は、次式によって与えられる：
式中、ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、１つまたは複数の強磁性要素の磁気双極子モーメントであり、ｙは、物体から関心点までの距離である。上記で説明したように、ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、次式によって与えられる：
これらの２つの式を組み合わせると、
式中、Ｂｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ，ＭＲＩは、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁場である。この方程式から、マーカーがＭＲＩ装置内に配置され、したがって強い磁場にさらされる場合、１つまたは複数の強磁性要素からの磁場の強度は、強磁性材料の総体積、その飽和誘導、およびそこからの距離に依存することが分かる。
【数6】
【数7】
【数8】
【0110】
ＭＲＩアーチファクトのエッジを考慮する場合、その時点で、
であり、ｙは、アーチファクトの中心からそのエッジまでの距離を表す。その時点で、上記の式を使用して、
が得られ、したがって、
式中、Ｂｃｒｉｔは、アーチファクトが生成される臨界磁場を定義するＭＲＩ走査パラメータである。ｙ軸に沿ったアーチファクトの「直径」（円形でない場合もある）を、その広がりの指標としてＤａｒｔｅｆａｃｔ，ｙ＝２ｙとして定義する場合、以下のようになる：
【数9】
【数10】
【数11】
【数12】
【0111】
本開示によれば、マーカーの正味磁気モーメントが少なくとも１つの反磁性要素の存在によって少なくとも低減されるので、マーカーによって生成されるアーチファクトのサイズは、少なくとも１つの反磁性要素の存在によって低減され得る。マーカー全体について、ＭＲＩ磁場にさらされる場合、生成されるアーチファクトのサイズは、以下のように計算することができる：
マーカーによって生成されるアーチファクトの総直径は、以下によって与えられる：
【数13】
【数14】
【0112】
この方程式から、マーカーによって生成されるアーチファクトの直径を低減または最小化するために、ＢＭＲＩ・χ・ＶｄｉａｍａｇｎｅｔはＢＳ・Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔと同等である必要があることが理解される。典型的な例示的な値を考慮すると、ＢＭＲＩ＝１．５Ｔ、ＢＳ＝０．６Ｔ、およびχ＝５×１０－４の場合、アーチファクトの直径を最小にするために、少なくとも１つの反磁性材料の体積は、１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも少なくとも約１０００倍大きい必要がある。しかしながら、以下でより詳細に論じるように、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントのバランスをとるために必要な反磁性材料の体積は、より強いＭＲＩ磁場、例えば３Ｔの下ではより小さくなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１０，０００倍未満、例えば５，０００倍未満または２，５００倍未満、例えば約１，０００倍大きい反磁性材料の体積が好適であり得る。
【0113】
ＭＲＩ撮像中に生成される大きなアーチファクトは問題であり、空間情報のミスマッピングにつながり得る。したがって、ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えると同時に、依然としてマーカーが感知磁場において感知されることを可能にすることが重要である。
【0114】
マーカーが感知磁場において感知されるために、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、マーカーが感知磁場にさらされるときの正味の磁気モーメントを支配する必要がある。
【0115】
典型的なＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトが比較的小さくなるように、少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントは、マーカーの正味磁気モーメントが可能な限り小さくなるように、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントを少なくとも部分的に相殺すべきである。さらに、１つまたは複数の強磁性要素のみによって生成されるアーチファクトのサイズおよび形状は、少なくとも１つの反磁性要素のみによって生成されるアーチファクトのサイズおよび形状に少なくとも近似すべきであり、したがって、マーカー内で近接して互いに組み合わされると、本明細書で説明するように、それらは重なり合い、したがって少なくともある程度互いに相殺される。
【0116】
ＭＲＩ磁場にさらされたときに本開示のマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズは、１つまたは複数の強磁性要素の体積および形状、ならびに少なくとも１つの反磁性要素の体積および形状に依存する。大量の強磁性材料を使用することは、望ましくない大きいアーチファクトをもたらし得る。反磁性材料の体積を増加させることは、より小さいアーチファクトにつながり得る。
【0117】
しかしながら、強磁性材料の体積を相殺するために必要とされるよりもはるかに大きい反磁性材料の体積が使用される場合、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される「負の」アーチファクトは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトよりも支配的であり得、これは、マーカーチファクトサイズの望ましくない増加につながり得る。したがって、所与のＭＲＩ磁場強度に対するマーカーチファクトサイズのサイズを低減するために、１つまたは複数の強磁性要素と少なくとも１つの反磁性要素との間の体積比を最適化することが望ましい場合がある。
【0118】
ＭＲＩ磁場において生成されるアーチファクトのサイズもまた、１つまたは複数の強磁性要素のＢＳに依存するので、より低いＢＳを有する強磁性材料が使用される場合、より大きな体積の強磁性材料が使用され得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、０．２５Ｔ～１．５Ｔの範囲のＢＳを有し得る。
【0119】
ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁化を相殺するために必要な反磁性材料の体積は、ＭＲＩ磁場の強度に依存し得る。特に、より強力な磁場における１つまたは複数の強磁性要素の飽和磁化を相殺するために、より少量の反磁性材料が必要とされ得る。ＭＲＩスキャナは、異なるＭＲＩ磁場強度で利用可能であり、これは、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を備えるマーカーの対向する磁気モーメントが、ある強度のＭＲＩ磁場の下で実質的に等しい大きさであり得るが、異なるＭＲＩ磁場では等しくないことを意味する。好適には、本開示のマーカーにおける強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積は、ＭＲＩ磁場の範囲にわたって許容可能なサイズ、例えば、０．５～１０Ｔ、好ましくは１～７Ｔ、より好ましくは１．５～３ＴのＭＲＩアーチファクトを生じ得る。
【0120】
いくつかの実施形態では、マーカー中の強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積は、１つのＭＲＩ磁場、例えば１．５Ｔの下で実質的に等しい振幅の磁気モーメントを生成し、それによってアーチファクトサイズを最小にする一方で、異なるＭＲＩ磁場、例えば３Ｔの下で許容可能な小さいアーチファクトを依然として生じさせるようなものであり得る。好ましくは、マーカーに使用される材料の体積を最小限に抑えるために、存在する反磁性材料の量は、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅が、第１のＭＲＩ磁場、例えば３Ｔの下で１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅と実質的に等しいが、第１のＭＲＩ磁場よりも弱い第２のＭＲＩ磁場、例えば１．５Ｔの下で許容可能なサイズのアーチファクトを依然として生成するような量であり得る。
【0121】
いくつかの実施形態では、マーカー内の強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積は、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場において異なる振幅の磁気モーメントを生成するようなものであり得るが、各異なるＭＲＩ磁場の下でのアーチファクトサイズは許容可能なサイズである。したがって、いくつかの実施形態では、マーカーは、少なくとも１つによって生成される対向磁気モーメントが、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場下で他方の約７５％以内、好ましくは、他方の約５０％以内であるように、相対量の強磁性および反磁性材料を含んでもよい。この意味で、マーカー中の強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの量は、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場、特に約０．５～１０Ｔ、好ましくは１～５Ｔの範囲、例えば１．５Ｔおよび３Ｔの下で、許容可能な小さいアーチファクト、を標的とするように最適化され得る。各強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の形状および寸法はまた、アーチファクトのサイズおよび形状ならびにマーカーを感知することができる容易さに影響を及ぼし得る。
【0122】
英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書に開示されるように、所与の体積の強磁性材料に対して、大きいアスペクト比を有する強磁性要素は、感知磁場においてより容易に検出可能であり得る。磁気要素のアスペクト比（Ｌ／Ｄ、例えば、式中、Ｌは要素の長さであり、Ｄは、直径または幅あるいは非円形断面を有する要素の場合の断面積の平方根である）を増加させることは、その長軸の方向におけるその感知性能を増加させ得る。比が増加するにつれて、要素の見かけの透磁率μａｐｐも増加し、この結果、感知される距離が増加され得る。この現象は減磁効果によるものである。
【0123】
好適には、前記または各々の１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つのワイヤまたはストリップを備えることができる。ワイヤは、略円形断面を有する円筒形ワイヤを備えてもよい。あるいは、ワイヤは、フラットワイヤまたはストリップであってもよい。１つまたは複数の強磁性要素は、複数のワイヤおよび／またはストリップを備えることができる。
【0124】
いくつかの実装形態では、複数のワイヤまたはストリップの形態の１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書および英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書で説明するように、マーカーの磁気応答の等方性を最適化するために、個々にまたは組み合わせて、いくつかの異なる方向に延在する、および／または、ねじれ、屈曲、または曲がりを含む、１つまたは複数の蛇行経路を画定するように構成され得る。
【0125】
本開示のマーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、好適には、少なくとも５０、好ましくは少なくとも約６５０または少なくとも約１０００の長さ対直径（または幅／断面積の平方根）（Ｌ／Ｄ）比を有し得る。
【0126】
１つまたは複数の強磁性要素は、好適には、１×１０－１０ｍ３未満、好ましくは、上述のように約５×１０－１１ｍ３未満の総体積を有することができる。
【0127】
明示的に別段の記載がない限り、「長さ」という用語は、個々の磁気要素の文脈において本明細書で使用される場合、要素が直線的に延在している場合の要素の長さを意味する。例えば、螺旋状の強磁性要素の場合、要素の長さは、螺旋を形成するワイヤの長さである。対照的に、「全長」という用語は、本明細書では、特に明記しない限り、１つまたは複数の磁気要素がマーカー内に形成される構成における１つまたは複数の磁気要素の長さを意味するために使用される。後者の文脈では、「長さ」は、一般に、マーカーの最長寸法の方向における１つまたは複数の要素のサイズを指す。一方、「全直径」または「全幅」は、それぞれ、最長寸法を横断する方向における１つまたは複数の磁性要素のアセンブリの直径または幅を意味する。
【0128】
高アスペクト比および低体積を有する強磁性要素は、有用な感知応答と許容可能な小さいＭＲＩアーチファクトとのバランスをとろうとする；強磁性材料の体積を低減することにより、強磁性要素によって生成されるＭＲＩアーチファクトを低減することができる。一方、所与の体積の強磁性材料に対する少なくとも１つの強磁性要素のアスペクト比を増加させることは、マーカーの感知応答を改善することができる。
【0129】
いくつかの実施形態では、強磁性要素または各強磁性要素のアスペクト比は、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６５０、または少なくとも７５０であり得る。いくつかの実施形態では、前記または各強磁性要素のアスペクト比は、少なくとも１０００、少なくとも２０００または少なくとも３０００であり得る。これにより、強磁性材料の体積、したがってＭＲＩアーチファクトサイズが低減されながら、感知応答を維持することが可能になる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、１×１０－１１ｍ３未満の総体積を有し得る。
【0130】
強磁性要素の材料のアスペクト比を増加させることは、その最長寸法の方向におけるその感知性能を劇的に増加させ得る。アスペクト比が増加するにつれて、マーカーの見かけの透磁率μａｐｐも増加し、これは、消磁効果の結果としてマーカーを感知することができる距離を増加させる。
【0131】
直線状の強磁性ワイヤは、高いアスペクト比を有し、その長手方向軸の方向に強い磁束密度を生成する。これは、この軸に平行な方向の感知磁場における実用的な感知性能につながり得る。しかしながら、そのような要素は、長手軸に垂直な方向で検出するのがより容易でない場合がある、すなわち、異方性感知応答を有する場合があり、感知磁場に対するその配向に応じて、要素の磁気応答におおきいばらつきが生じる場合があり、これによって、プローブによって検出される磁気応答をマーカーへのその近接度に較正することが困難になり得る。大きなアスペクト比を有する１つまたは複数の強磁性要素を使用することは、比較的小さい体積の強磁性材料を使用する良好な感知性能をもたらすことができ、これはＭＲＩ画像において小さいアーチファクトを生成する利点を有する。
【0132】
感知磁場の下での感知応答および強磁性要素のＭＲＩアーチファクトサイズは、異なる変数に依存し得る。Ｓｅｎｔｉｍａｇ（商標）プローブによって生成されるような感知磁場の下では、感知性能は、強磁性材料のアスペクト比および体積にほぼ排他的に依存し得、比初透磁率μｒ，ｉ（Ｂ－μ０Ｈ曲線の初期勾配）へはあまり依存しないことが認識されている。対照的に、ＭＲＩ磁場にさらされたときに強磁性要素によって生成される磁場の大きさ、したがってＭＲＩアーチファクトサイズは、飽和誘導ＢＳおよび強磁性材料の体積に依存し得る。これは、非常に薄い低飽和誘導強磁性材料片であるが十分な距離で依然として感知され得るものを使用することによって、ＭＲＩアーチファクトのサイズを制限することが可能であることを意味する。
【0133】
コイル状の強磁性ワイヤは、低い体積および高いアスペクト比を依然として有しながら、直線状ワイヤよりも感知磁場においてより等方性の応答を有し得ることが見出されている。したがって、コイル状の強磁性ワイヤは、ＭＲＩ磁場において許容可能な小さいアーチファクトをもたらし得るが、感知磁場に対する配向に伴うその磁気応答の変化が少ない、改善された範囲の方向から感知磁場において検出可能である。
【0134】
したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、コイル状の強磁性ワイヤまたはストリップ、または相互に実質的に同軸であり得る複数の離間されたリングを備え得る。任意選択で、１つまたは複数の強磁性要素は、コイルまたはリングを通って延在する１つまたは複数の直線ロッドをさらに含むことができる。いくつかの実装形態では、少なくとも１つの強磁性要素は螺旋状ワイヤコイルを備え得る。
【0135】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの単一の螺旋を含んでもよい；任意選択的に、螺旋の長手方向軸に実質的に平行に配置された１つまたは複数の直線ワイヤと組み合わされてもよい。
【0136】
いくつかの実施形態では、２つ以上の強磁性要素は、多重螺旋、例えば、２重螺旋、３重螺旋、または４重螺旋として構成され得る。
【0137】
単一の螺旋の形態を有する強磁性要素と、螺旋の長手方向軸に実質的に平行に位置合わせされた直線状ワイヤまたはストリップの形態を有する１つまたは複数の強磁性要素との組み合わせの場合、マーカーの横方向磁気応答は主に螺旋から生じ、長手方向応答は主に１つまたは複数の直線ワイヤまたはストリップから生じ得る。
【0138】
マーカーが複数の強磁性要素を含む場合、個々の強磁性要素は、要素間の破壊的相互作用を回避するために互いに接触しないように配置することができる。いくつかの実施形態では、強磁性要素は、１つまたは複数のスペーサによって、または少なくとも１つの反磁性要素またはマーカーの別の構成要素、例えばハウジングまたは他の非磁性支持体に固定されることによって、離れて保持され得る。したがって、多重螺旋配置では、例えば、各個々の螺旋状の強磁性要素は、１つまたは複数の他の螺旋状の強磁性要素の巻きによって画定される螺旋ギャップ内に配置され得る。
【0139】
コイル状磁気ワイヤによって生成されるＭＲＩアーチファクトの形状およびサイズは、ワイヤのコイルピッチおよび／またはコイル直径に依存し得ることが分かっている。より大きなピッチは、典型的には、より長く、より薄いアーチファクトを生成し得るが、より短く、より広いコイルは、典型的には、より厚く、より短いアーチファクトを生成し得る。
【0140】
好適には、ワイヤは、約１００μｍ、５０μｍ、３０μｍ、１５μｍ、または１０μｍ未満の直径を有し得る；好ましくは、ワイヤは約１５μｍの直径を有することができる。
【0141】
強磁性ワイヤから形成される螺旋状強磁性要素は、約０．８ｍｍ～３ｍｍ、好ましくは約１．０ｍｍ～１．５ｍｍ、より好ましくは約１．１５ｍｍ～１．３０ｍｍの螺旋直径（すなわち、螺旋の直径）を有し得る。より大きいコイル直径は、感知磁場においてより強い横方向感知応答を生成し得ることが分かっている。
【0142】
好適には、螺旋状強磁性要素は、約０．５ｍｍ～３ｍｍ、好ましくは約１．０～２．０または１．０～１．５ｍｍ、例えば約１．６ｍｍのピッチを有し得る。より大きいピッチは、その軸方向における螺旋の感知応答を改善し得る。これは、螺旋状コイルの長さが長いほど軸方向に突出しているためであると考えられる。
【0143】
好適には、螺旋のピッチは、螺旋の直径にほぼ等しくてもよい。いくつかの実施形態では、螺旋のピッチは、螺旋の直径の１．０～２．０または１．０～１．５倍、例えば、約１．３３倍であってもよい。これは、感知磁場における螺旋の横方向応答を最大にするのに役立ち得る。
【0144】
螺旋状強磁性要素のピッチを減少させ、巻き数を増加させることは、マーカーの横方向感知性能を増加させ得るが、その軸方向感知性能を減少させ得る。これらはまた、使用されるワイヤの全長を増加させ、これによって、所与のゲージのワイヤに対するＭＲＩアーチファクトサイズが増加し得る。一方、螺旋状強磁性要素のピッチを増加させ、巻き数を減少させると、マーカーの横方向感知性能が低下する可能性があるが、その軸方向感知性能は増加する可能性がある。これはまた、所与のワイヤゲージのために使用されるワイヤの総体積を減少させ、これによって、有利には、マーカーのＭＲＩアーチファクトサイズを減少させる働きをし得る。各タイプの多重螺旋マーカーに対して等方性感知性能を生み出すための最適なピッチが存在し得ることが見出されている。３重螺旋の場合、約１５μｍの金属ワイヤを使用する約１．１５ｍｍの直径のマーカーに対して、各個々の螺旋に対して約２．０ｍｍのピッチが最適であり得る。
【0145】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約２ｍｍ～１０ｍｍ、好ましくは約６ｍｍ～８ｍｍ、例えば約４ｍｍまたは約５ｍｍの螺旋長（すなわち、螺旋の端から端までの長さ）を有する少なくとも１つの螺旋状強磁性要素を含んでもよい。より長い螺旋は、マーカーのアスペクト比を増加させ、改善された感知応答をもたらし得ることが見出されている。好適には、螺旋状強磁性要素は、少なくとも約３ｍｍ、６ｍｍ、１０ｍｍ、３０ｍｍ、５０ｍｍ、または１００ｍｍの全長を有するワイヤから形成され得る。
【0146】
上述のように、少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味の磁気モーメントを最小化するように構成および配置され得る。少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場において「負の」アーチファクトを生成し得る。少なくとも１つの反磁性要素によって生成されるアーチファクトは、上述のように、好ましくは２つ以上のＭＲＩ磁場強度において、マーカー全体によって生成されるアーチファクトのサイズを低減するように計算され得る。好適には、少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトと同様の形状およびサイズを有する「逆」アーチファクトを生成するように構成および配置され得る。
【0147】
少なくとも１つの反磁性要素が、１つまたは複数の強磁性要素からの場を最も効果的に打ち消し、したがって、結果として生じるＭＲＩアーチファクトのサイズを低減するために、強磁性および反磁性要素は、（ｉ）ＭＲＩ磁場において同様の強度の（しかし反対方向の）磁場を生成し；（ｉｉ）可能な限り近接して同位置に配置されるべきである。
【0148】
上記の目的（ｉ）は、ＭＲＩ磁場における２つの誘導場強度が同様となるように、本明細書に開示されるようなそれぞれの体積の強磁性および反磁性材料を使用することによって、本開示に従って達成することができる。本明細書に開示されるように、少なくとも１つの反磁性要素は、典型的には、１つまたは複数の強磁性要素よりも著しく大きい体積の材料を含み得る。強磁性材料の総体積と比較して有意に大きい反磁性材料の体積を使用することは、マーカーの総磁気モーメント、したがってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズが低減され得ることを意味する。
【0149】
少なくとも１つの反磁性要素の体積は、１つまたは複数の強磁性要素の総体積の約１００～１０，０００倍、好ましくは１つまたは複数の強磁性要素の総体積の約５００～３，０００倍、例えば約１，０００倍大きくてもよい。
【0150】
１つまたは複数の強磁性要素を形成する強磁性材料の総体積は、５×１０－１１ｍ３、３×１０－１１ｍ３、または１×１０－１１ｍ３未満であり得る。
【0151】
典型的には、少なくとも１つの反磁性要素の体積は、約１×１０－９ｍ３～１．５×１０－７ｍ３であり得る
【0152】
目的（ｉｉ）は、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を同様の方法で空間内に分散させることによって達成することができる。概して、所与の体積の反磁性材料によって生成される磁場は、同じ体積の強磁性材料によって生成される磁場よりも弱く、したがって、より大きい体積の反磁性材料が必要である。このため、また、２つの材料を完全に同位置に配置することが不可能であり得るため、２つの材料によって生成される磁場は、典型的には、ＭＲＩ磁場において互いに完全に相殺されない場合がある。２つの磁場の双極子成分を整合させることが最も有益であり得るが、より高次の成分（四極子、八極子など）を整合させることは、収穫逓減をもたらし得る。強磁性および反磁性要素の適切な構成および配置は、適切なコンピュータ数学モデリングプログラムを使用して１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素によってＭＲＩ磁場において個々に生成される磁束変化の等高線図を生成し、等高線図が実質的に一致するまで要素の構成および配置を反復的に調整することによって、経験的に決定することができる。ＭＲＩ磁場において強磁性または反磁性材料の１つまたは複数のピースによって生成されるアーチファクトの形状およびサイズは、Ｂｃｒｉｔの等高線によって表すことができ、これは、上述のように、所与のＭＲＩ磁場について、磁場内の１つまたは複数のピースの存在によりボクセルが異なるスライスにマッピングされる磁束密度Ｂの変化のｙ成分の大きさである。
【0153】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、好適には、１つまたは複数の強磁性要素および／または少なくとも１つの反磁性要素によって画定され得る共通の空間内で互いに並置され得る。上述のように、これは、実質的に等方性の結晶粒構造を有するグラファイトが反磁性材料として使用される場合に特に有利であり得、これは、１つまたは複数の強磁性要素の近接が、グラファイトの見かけの感受性を増加させることが驚くべきことに見出されたためである。好適には、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される理論的アーチファクトの中心、例えばボックス中心（すなわち、物体の周囲にできるだけ密接に適合する概念的な矩形ボックスの中心）または幾何学的中心が、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される理論的アーチファクトの中心、例えばボックス中心または幾何学的中心と一致するように構成および配置され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素の質量中心は、少なくとも１つの反磁性要素の質量中心と実質的に一致してもよい。
【0154】
いくつかの実装形態では、少なくとも１つの強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素の外面に沿ってまたはその周囲に延在し得る。いくつかの実装形態では、少なくとも１つの強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素の周りに巻き付けられ得る。
【0155】
好都合には、少なくとも１つの反磁性要素は、マーカーのコアを形成し得る。少なくとも１つの反磁性要素は、外面を有する細長い本体を備えることができる。好適には、細長い本体は実質的に円筒形であってもよい。細長い本体は、１つまたは複数の強磁性要素のうちの少なくとも１つのための支持体またはマンドレルを形成することができる。いくつかの実装形態では、１つまたは複数の強磁性ワイヤのうちの少なくとも１つは、上述のように、反磁性要素の細長い本体の周りに巻き付けられて、単一または複数の螺旋を形成することができる。あるいは、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性ワイヤのうちの少なくとも１つによって形成される単一または複数の螺旋に並置され得る；例えば、螺旋の長手方向軸に実質的に平行にまたは中空円筒の形態の螺旋の周りに延在する細長いロッドの形態である。
【0156】
マーカーによって生成されるアーチファクトのサイズは、１つまたは複数の強磁性要素の全長が少なくとも１つの反磁性要素の全長と同じであるかまたは同様である場合に、および／または、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径または幅が少なくとも１つの反磁性要素の全体直径または幅と同じであるかまたは同様である場合に、有利に最小化され得ることが見出されている。
【0157】
したがって、好適には、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素の全長の少なくとも８０％に沿って個別にまたは集合的に延在することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約２ｍｍ～１０ｍｍ、好ましくは、約４ｍｍ、５ｍｍまたは６ｍｍ～８ｍｍの全長を有し得る。いくつかの実装形態では、少なくとも１つの反磁性要素の全長は、１つまたは複数の強磁性要素の全長とほぼ同じであり得る；例えば、１つまたは複数の強磁性要素が螺旋を形成する螺旋の長さである。少なくとも１つの反磁性要素の全長は、１つまたは複数の強磁性要素の全長の５％以内であってもよい。少なくとも１つの反磁性要素の全長は、１つまたは複数の強磁性要素の全長の約２％以内であってもよい。
【0158】
好適には、マーカーは、特定の針ゲージ内、例えば１２Ｇ～１８Ｇ、好ましくは１６Ｇまたは１８Ｇの間に適合するようにサイズ決定されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、マーカーは、約０．５１４ｍｍ～約１．８０３ｍｍの範囲、好ましくは、約０．８３８ｍｍ～約１．１９４ｍｍの直径を有し得る。強磁性材料および反磁性材料に必要な総体積が決定されると、マーカー内の各材料の割合を計算することができる。次いで、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の直径、長さ、および空間配置は、強磁性要素および反磁性要素のためのハウジングまたは外側コーティングを収容する必要性をいくつかの実施形態において考慮に入れて、特定の針ゲージ内の利用可能な直径に基づいて決定され得る。
【0159】
概して、少なくとも１つの反磁性要素は、約０．０３～３ｍｍの全体直径または幅を有し得る。前の段落で論じたように、特定の針ゲージの内径を考慮し、ハウジングまたは外側コーティングのための十分な空間を残すと、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約０．４５ｍｍ～１．８ｍｍ、より好ましくは、約０．８０ｍｍ～１．２ｍｍの全体直径または幅を有し得る。多くの場合、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の全体直径を可能な限り互いに類似させると、最良のアーチファクトサイズの低減につながり得ることが分かっている。したがって、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径とほぼ同じであり得る；例えば、１つまたは複数の強磁性要素が螺旋を形成する螺旋直径である。少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径の約５％以内であってもよい。少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径の約２％以内であってもよい。しかしながら、非常に強力な反磁性材料（例えば、熱分解炭素）が使用される場合、またはワイヤ直径が非常に細い場合、強磁性磁気モーメントのバランスをとるために少量の反磁性材料のみが必要とされ得る。そのような場合、少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径より小さくてもよい。好ましくは、反磁性材料のアスペクト比と１つまたは複数の強磁性要素との類似性は、反磁性要素の直径が小さい場合に保存される。
【0160】
したがって、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトが最大長さで約３０ｍｍ未満、好ましくは最大長さで約２０ｍｍ未満であるように、本明細書に開示されるように構成および配置され得る。ＭＲＩアーチファクトのサイズは、ＭＲＩ磁場の強度に応じて変化し得る。ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトは、３Ｔ未満の磁場において長さが２０ｍｍ未満であり得る。ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトは、５Ｔ未満の磁場において長さが２０ｍｍ未満であり得る。ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトは、７Ｔ未満の磁場において長さが２０ｍｍ未満であり得る。
【0161】
本開示の実施形態によるマーカーに関して、１つまたは複数の強磁性要素が、低い飽和誘導（ＢＳ）、例えば１．５Ｔ未満を有することが、上述のように有利であり得る。さらに、１つまたは複数の強磁性要素は、高い比初透磁率、例えば、０．１ｍＴ～０．５ｍＴの磁場に対して１０，０００超を有してもよい。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、５０，０００超またはさらには１００，０００超の比初透磁率を有し得る。
【0162】
前記または各強磁性要素は、好適には、強磁性金属を含み得る。少なくとも１つの強磁性要素は、アモルファス金属を含んでもよい。少なくとも１つの強磁性要素は、セラミックフェライトを含むことができる。好適な強磁性材料は、例えば、商品名Ｙｓｈｉｅｌｄ ＭＣＥ６１（商標）、Ｍｅｔｇｌａｓ ２７０５Ｍ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）で販売されている、コバルト系アモルファス金属を含む。好適な強磁性材料はまた、例えば、商品名Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ ３１（商標）、７６（商標）および７８（商標）で販売されているマンガン－亜鉛セラミックフェライトを含む。好適な強磁性材料は、例えば、商品名Ｍｕ－ｍｅｔａｌ、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ ８０、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ Ｃ、ＰｅｒｍａｌｌｏｙおよびＳｕｐｅｒｍａｌｌｏｙで販売されている、ニッケル－鉄系軟質強磁性合金をさらに含む。他の好適な強磁性材料は、例えば、Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ １５（商標）、２０（商標）、および４３（商標）の商品名で販売されている、ニッケル－亜鉛セラミックフェライトを含む；好ましくは、コバルト系アモルファス金属、例えばＹｓｈｉｅｌｄ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）である。しかしながら、セラミックは、低い飽和誘導を有するが、ワイヤまたはフラットワイヤへの形成があまり容易ではなく、したがって、本発明によるマーカーにはあまり適していない。いくつかの実施形態では、金属強磁性材料は、高いアスペクト比を有するワイヤに延伸するためのそれらの延性、およびリング、螺旋などに成形するための柔軟性の観点から好ましい場合がある。
【0163】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約０．１６×１０－４より大きい負の体積磁化率を有する反磁性材料から形成され得る。例えば、グラファイトは約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有する。これは、約－０．９１×１０－５である水の磁化率と比較される。しかしながら、有利には、少なくとも１つの反磁性要素は、強反磁性、すなわち、約１×１０－４を超える大きさの強い負の磁化率を有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも約－１×１０－４の体積磁化率を有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、最大約－３×１０－４の体積磁化率を有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約－０．１６×１０－４～－３×１０－４の体積磁化率を有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、最大約－７×１０－４の体積磁化率を有し得る。高い（負の）磁化率を有する反磁性要素は、ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の（正の）磁化を相殺するために必要とされる反磁性材料が少ないことを意味するので、有利であり得る。
【0164】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素はグラファイトを含むことができる。有利には、グラファイトは、微細で実質的に等方性の粒子構造を有することができる。例えば、静水圧プレスグラファイトは、押出成形または圧縮成形から形成されたグラファイトより高い密度、より高い強度およびより微細な粒子構造を有し得る。さらに、静水圧プレスグラファイトは、有利には、押出成形または圧縮成形によって形成されたグラファイトよりも等方性の磁気特性を有し得る。静水圧プレスグラファイトはまた、安価であり、容易に機械加工可能であり、良好な生体適合性特性を有し、３００ｐｐｍ未満の不純物を有するグレードで製造可能であり得る。したがって、好適には、グラファイトは、９９．９％超の炭素を含有する高純度であり得る。いくつかの実施形態では、グラファイトは、５ｐｐｍ未満の不純物を有し得る。グラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ３、例えば約１．８５ｇ／ｃｍ３の密度を有することができ、これは低い多孔性に対応し得る。いくつかの実施形態では、グラファイトは、最大約１．９５ｇ／ｃｍ３の密度を有していてもよい。驚くべきことに、高密度、高純度の静水圧プレスグラファイトは、１つまたは複数の並置された強磁性元素の存在下で、約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有することが見出されている。
【0165】
したがって、異なる態様によれば、本開示は、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味の磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用を包含する。この態様によれば、本開示の埋込型マーカーは、１つまたは複数の強磁性要素と、例えば静水圧プレスによって実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトから形成される少なくとも１つの反磁性要素とを含んでもよい。好適には、グラファイトは高純度であってもよい。グラファイトは、例えば少なくとも約２，２００℃の温度で熱処理されてもよい。
【0166】
他の実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、熱分解炭素から作製され得る。熱分解炭素は生体適合性であり、機械加工するか、またはロッドに直接蒸着させることができる。熱分解炭素、約２～２．５ｇ／ｃｍ３、例えば約２．２５ｇ／ｃｍ３の密度を有していてもよい。熱分解炭素は、約２．７×１０－４の体積磁化率を有していてもよい。
【0167】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約－１．６×１０－４の体積磁化率を有するビスマスから作製され得る。ビスマスは非毒性であり、ワイヤに成型または押出成形することができる。
【0168】
他の好適な強反磁性材料は、当業者に利用可能であり得る。例えば、反磁性メタマテリアルの使用は、より少量の反磁性材料の使用を可能にし得る。
【0169】
別の態様によれば、本開示は、磁気マーカーを製造する方法を提供する。本方法は、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程、および、その後、１つまたは複数の強磁性要素を少なくとも１つの反磁性要素と組み立ててマーカーを形成する工程を含むことができる。１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、本明細書に開示されるように選択される強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積を含むことができ、それにより、感知磁場において、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化され、ハンドヘルドプローブを使用してマーカーを組織内で検出可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成する一方、ＭＲＩ磁場において、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の磁化の少なくともかなりの割合を相殺するのに十分に強い磁化の程度を有し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小化する。
【0170】
好適には、強磁性材料は、少なくとも１０，０００の比初透磁率および約１．５Ｔ未満の飽和誘導ＢＳを有し得る。反磁性材料は、少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有し得る。
【0171】
１つまたは複数の強磁性要素は、感知磁場に応答して生成される応答磁場の強度および等方性を最大にするように構成および配置され得る。少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも、マーカーによって生成されるアーチファクトの最大寸法を約３０ｍｍ未満、好ましくは約２０ｍｍ未満に低減するのに十分な程度まで、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトのアーチファクトサイズおよび形状に合致するサイズおよび形状を有するアーチファクトをＭＲＩ磁場内に生成するように構成および配置されてもよい。
【0172】
本開示のさらに別の態様では、方法は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を構成し配置する工程を含むことができる。少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度は、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度に対して、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気モーメントがプローブによって検出されることを可能にするように感知磁場においてごく少量であってもよく、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度と同程度の大きさであってもよく、それによって、少なくとも１つの強磁性要素の磁気モーメントを相殺または実質的に均衡させることにより、ＭＲＩ画像上でマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小にする。
【0173】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、本明細書に開示される種類の等方性粒子構造を有する黒鉛から形成されてもよい。好適には、グラファイトは、本明細書に開示されるように高純度および高密度であり得る。
【0174】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を構成および配置する工程は、少なくとも１つの反磁性要素から形成されるコアまたはマンドレルの周囲に１つまたは複数の強磁性要素を巻き付ける工程を含んでもよい。したがって、本開示の一態様では、１つまたは複数の強磁性ワイヤまたはストリップのコイル内に受け入れられる反磁性コアを備えるマーカーを製造するための方法が提供される。コアは、単一のマーカーの長さの数倍の初期長さを有し得る。１つまたは複数の強磁性ワイヤまたはストリップは、反磁性コアの周りに巻かれ得る。ワイヤまたはストリップの端部は、巻き付けの開始時および終了時に、例えば接着剤を使用して、コアに都合よく固定することができる。次いで、結果として生じるアセンブリは、２つ以上のセグメントに分割されてもよく、各セグメントは、マーカーの長さに対応する長さを有する。セグメントは、例えば、ブレード、ウォータージェットまたはレーザーを用いて、例えば、機械的、圧力的、または熱的手段による切断によって互いに分割されてもよい。あるいは、反磁性コアは、コイル巻線の前に別個のセグメントに切断されてもよい。
【0175】
図５は、本開示の第１の実施形態による埋込型マーカー４０１の概略図である。マーカー４０１は、反磁性コア４０５の外側に沿って延びる鉄－コバルト系合金４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃから形成された３つの概ね直線状の強磁性ワイヤを含む。この実施形態の変形例では、より少ないまたはより多い強磁性ワイヤが使用され得ることが理解されよう。反磁性コア４０５は、χ＝－１．６６×１０－４の体積磁化率値を有する円筒である。円筒は、静水圧プレスグラファイトを含み、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、約７２，０００の初期体積磁化率値を有する。各ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、約１６μｍの直径および約８ｍｍの長さを有し、ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、ワイヤの長さが反磁性コア４０５の長さに実質的に一致するように、コア４０５の長手方向軸に実質的に平行な方向に延在する。強磁性ワイヤの存在下では、反磁性コアは、約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率値を有することが見出される。
【0176】
約０．５ｍＴ未満の感知磁場において、ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃのそれぞれによって生成される磁場は、ワイヤの見かけの帯磁率χａｐｐ，ｗｉｒｅにワイヤの体積Ｖｗｉｒｅを乗じたものに比例し、反磁性コア４０５によって生成される磁気モーメントは、コア４０５の見かけの帯磁率χａｐｐ，ｃｏｒｅにその体積Ｖｃｏｒｅを乗じたもの比例する。ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの組み合わせに対する量χａｐｐ，ｗｉｒｅ．３．Ｖｗｉｒｅは、約４．６×１０－８ｍ３であると計算することができ、反磁性コア４０５に対する量Ｘａｐｐ，ｃｏｒｅＶｃｏｒｅは、約－１．０×１０－１２ｍ３であると計算することができる。したがって、感知磁場において強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃによって生成される複合磁場は、反磁性コア４０５によって生成される磁気モーメント（これは比較すると無視できる）よりも約４５，０００倍大きい。
【0177】
１．５ＴのＭＲＩ磁場にさらされると、強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの各々は、誘導の飽和に達した。したがって、３つのワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの複合磁気モーメントは、以下の式で与えられる：
式中、ＢＳはワイヤの飽和誘導であり、μ０は自由空間の透磁率であり、Ｖｗｉｒｅは強磁性ワイヤの１つの体積である。この実施例では、各ワイヤは０．５５ＴのＢＳ値を有し、３ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ＝２．１×１０－６Ａｍ２である。反磁性コア４０５は飽和せず、その磁気モーメントは、以下の式で与えられる：
式中、Ｂ０はＭＲＩ磁場であり、χａｐｐは反磁性コア４０５の見かけの磁化率であり、Ｖｃｏｒｅは反磁性コアの体積である。このマーカー４０５について、ｍｄｉａｍａｇｎｅｔ＝－１．２×１０－６Ａｍ２である。１．５ＴのＭＲＩ磁場下で反磁性コア４０５と強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの磁気モーメントとを比較すると、反磁性コア４０５の磁気モーメントは、強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの磁気モーメントの約５７％である。
【数15】
【数16】
【0178】
図６（ａ）は、等高線図５０７であり、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示し、これは、ＭＲＩ磁場中に図５のマーカー４０１が存在することに起因する。等高線は、マーカー４０１の近傍における一定の磁束密度偏差の線を表す。上述のように、Ｂｃｒｉｔは、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの大きさであり、それより上では、ボクセルがＭＲＩ画像の不正確なスライスにマッピングされる。したがって、Ｂｃｒｉｔにおける等高線は、ＭＲＩ磁場における図５のマーカー４０１に対してｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの輪郭を表し、マーカー４０１の軸方向長さはｙ軸に沿って配向される。等高線５０９によって示される０．６μＴのＢｃｒｉｔの値は、理論的予測と実験データとの間の合理的に良好な一致を与えることが見出されているが、当業者は、Ｂｃｒｉｔが特定のＭＲＩ装置の構成（例えば、スライス厚）に依存することを理解するであろう。したがって、図６（ａ）は、Ｂｃｒｉｔの異なる値についてアーチファクトサイズがどのように変化するかを示すために、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの異なる値における他の等高線を示す。
【0179】
比較のため、図６（ｂ）は、等高線図５１１であり、反磁性コア４０５が存在しない場合の強磁性配線４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの同じ構成について、同じＭＲＩ磁場Ｂ０において生成される磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す。等高線５１３はＢｃｒｉｔ＝０．６μＴを表す。図６（ａ）のｘ－ｚ平面におけるアーチファクトのサイズの低減に対する反磁性コアの効果は自明である。
【0180】
図７は、本開示の第２の実施形態による異なる埋込型マーカー６０１の概略図である。上述の図５のマーカー４０１と同様に、マーカー６０１は、３つの強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃを含むが、変形例では、より少ないまたはより多いワイヤが使用され得る。しかしながら、この実施形態では、強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃは、反磁性コア６０５を通って軸方向に延在する。反磁性コア６０５は、図５の反磁性コア４０５と実質的に同じサイズおよび形状であり、実質的に同じ特性を有する。したがって、コア６０５は、χ＝－１，６６×１０－４の体積磁化率値を有する静水圧プレスグラファイトの円筒である。円筒は、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃは、図５に示すワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃと実質的に同じ長さおよびゲージである。したがって、強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃは、約７２，０００の初期体積磁化率値を有する。各ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、約１６μｍの直径および約８ｍｍの長さを有し、ワイヤの長さは反磁性コア４０５の長さに実質的に一致する。
【0181】
図８は、図６（ａ）と同様の等高線図７０７であり、ＭＲＩ磁場中に図７のマーカー６０１が存在することに起因するＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示し、マーカー６０１の軸方向長さは、ｙ軸に配向される。図６（ａ）および６（ｂ）におけるのと同様に、Ｂｃｒｉｔに対応し得る０．６μＴにおける等高線７０９は、したがって、ＭＲＩ磁場におけるマーカー６０１のｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの輪郭を表す。図６（ａ）のアーチファクトと図８のアーチファクトとを比較することによって、ｘ－ｚ平面におけるアーチファクトの全体的なサイズおよび形状は、強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃ；６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃが反磁性コア４０５の外側に配置されるかまたは内側に配置されるかに応じて有意に変化しないことが分かる。
【0182】
図９は、本開示の第３の実施形態による別の埋込型マーカー８０１の概略図である。マーカー８０１は、本明細書に開示されるように、静水圧プレスグラファイトまたは別の好適な反磁性材料の実質的に円筒形の反磁性コア８０５を備え、約１．１５ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。反磁性コア８０５は、約－１．２×１０－４の磁化率を有する。マーカー８０１は、鉄－コバルト系合金の単一の螺旋コイルワイヤ８０３からなる強磁性要素をさらに備える。本明細書に開示されるように、他の強磁性材料が使用されてもよいことが理解されるであろう。ワイヤ８０３は約１５μｍの直径を有し、螺旋は約８ｍｍ（すなわち、コア８０５とほぼ同じ長さ）の長さを有する。螺旋は約１．２ｍｍのピッチを有する。この実施形態の変形例では、複数の強磁性ワイヤが、多重螺旋、たとえば二重螺旋または三重螺旋の形態で反磁性コア８０５の周りに巻き付けられ得る。これにより、本明細書に開示されるように、同量のワイヤが使用される場合でも、マーカーの感度を増加させるためにピッチをより長くすることが可能になる。
【0183】
図１０（ａ）は、図６（ａ）および図８と同様の等高線図９０７であり、ＭＲＩ磁場中に図９のマーカー８０１が存在することに起因するＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示し、マーカー８０１の軸方向長さは、ｙ軸に配向される。図６（ａ）、６（ｂ）および８におけるのと同様に、Ｂｃｒｉｔに対応し得る０．６μＴにおける等高線９０９は、したがって、ＭＲＩ磁場におけるマーカー８０１のｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの輪郭を表す。比較のために、図１０（ｂ）は、反磁性コア８０５が存在しない場合の、同じ強磁性螺旋８０３に対する同じＭＲＩ磁場Ｂ０において生成される磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す。等高線９１３はＢｃｒｉｔ＝０．６μＴを表す。図１０（ａ）のｘ－ｚ平面におけるアーチファクトのサイズの低減に対する反磁性コアの効果は自明である。
【0184】
図１１は、本開示の第４の実施形態によるさらに別の埋込型マーカー１００１の概略図である。マーカー１００１は、静水圧プレスグラファイトの実質的に円筒形の反磁性コア９０５を有し、約１．１５ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。反磁性コア１００５は、約－１．２×１０－４の磁化率を有する。反磁性コア１００５は、３つの強磁性要素１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃを支持する円筒形の外面１００６を有する。各強磁性要素１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃは、強磁性鉄－コバルト系材料のワイヤのコイルを含み、ワイヤは約１５μｍの直径を有する。図１１に示すように、コイルは、それぞれのワイヤ１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃが互いに接触しない三重螺旋１００３を形成するように配置される。好適には、ワイヤは、外面１００５上の所定の位置に接着されるか、または他の方法で保持されてもよい。三重螺旋の各コイルは、約１．８０ｍｍのピッチを有する。三重螺旋１００３の各コイルは、約４．４ターンのワイヤを含み、三重螺旋１００３の総ターン数は約１４．２である。三重螺旋に使用される強磁性ワイヤの全長は約５２ｍｍである。
【0185】
約１．５ＴのＭＲＩ磁場において、３つの強磁性ワイヤ１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃの総磁気モーメントは、約２．１×１０－６Ａ．ｍ２であると計算される。一方、反磁性コア１００５の磁気モーメントは、約－１．２×１０－６Ａ．ｍ２である。したがって、１．５ＴのＭＲＩ磁場における本実施形態のマーカー１００１の正味磁気モーメントは、約８．７×１０－７Ａ．ｍ２である。図１２（ａ）は、等高線図１１０７であり、ＭＲＩ磁場中に図１１のマーカー１００１が存在することに起因するＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す。等高線は、マーカー１００１の近傍における一定の磁束偏差の線を表す。上述のように、Ｂｃｒｉｔは｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの大きさであり、それを超えるとボクセルがＭＲＩ画像の不正確なスライスにマッピングされる。したがって、Ｂｃｒｉｔにおける等高線は、ＭＲＩ磁場における図１１のマーカー１００１に対してｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの輪郭を表し、マーカー１００１の軸方向長さは、ｙ軸に沿って配向される。等高線１１０９によって示される０．６μＴのＢｃｒｉｔの値は、理論的予測と実験データとの間の合理的に良好な一致を与えることが見出されているが、当業者は、Ｂｃｒｉｔが特定のＭＲＩ装置の構成（例えば、スライス厚）に依存することを理解するであろう。したがって、図１２（ａ）は、Ｂｃｒｉｔの異なる値についてアーチファクトサイズがどのように変化するかを示すために、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの異なる値における他の輪郭を示す。
【0186】
比較のために、図１２（ｂ）は、反磁性コア１００５が存在しない場合の、同じ構成の強磁性ワイヤ１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃについて、同じＭＲＩ磁場Ｂ０において生成される磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す。等高線１１１３はＢｃｒｉｔ＝０．６μＴを表す。図１２（ａ）のｘ－ｚ平面におけるアーチファクトのサイズの低減に対する反磁性コアの効果は自明である。
【0187】
三重螺旋１００３を使用する場合、螺旋のコイルがマーカーの軸方向長さに沿ってその方向のより大きい成分を有するので、所与の軸方向長さ内で単一の螺旋と同量のワイヤが使用される場合でも、マーカーの軸方向感度を増加させるためにピッチをより長くすることが可能になる。約１．８０ｍｍのピッチは、より長いピッチに起因する良好な軸方向感知性能を有しながら、十分な横方向感知性能を提供することが見出されている。この実施形態では、マーカーの軸方向の感知距離は約３４ｍｍであり、横方向の感知距離は約３４ｍｍである。
【0188】
図１３は、本開示の第５の実施形態による、マーカーを製造する方法１１００を示すフローチャートである。第１の工程１１０１において、本方法は、少なくとも１つの強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を提供する工程を含む。第２の工程１１０３において、本方法は、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように、互いに並置して構成および配置する工程を含む。少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度は、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度に対して、約０．５ｍＴ未満の感知磁場において相対的に非常に低く、それによって、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気モーメントがプローブによって検出されることが可能になり、１．５Ｔ以上のＭＲＩ磁場では相対的に高く、それによって、少なくとも１つの強磁性要素の磁気モーメントを相殺することによってＭＲＩ画像上でマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズが最小になる。
【0189】
次いで、必要とされる形状に構成された強磁性材料は、円筒形ハウジング内に封入され得る。円筒形ハウジングは、マーカーの配置を可能にするために注入可能であることが好ましい。したがって、好適には、ハウジングは、上記で開示したように、例えば１８Ｇ～１２Ｇの狭いゲージの針を通して展開可能であるような最大直径を有することができる。マーカーは、他の材料内に包装されてもよく、またはマーカーにコーティングを施して、マーカーが生体適合性かつ堅牢性であることを確保してもよい。マーカーは、例えば、ニチノール、チタン、ステンレス鋼、または他の生体適合性合金から作製された管内に封入されてもよく、材料は、好ましくは、非磁性であり、比較的低い導電率を有する。低導電率は、１０６シーメンス未満の導電率を含んでもよい。適切なコーティング材料としては、Ｉｎｖａｒ（登録商標）、ＦＥＰ、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＰＥ、ＰＥＴ、ＰＶＣまたはシリコーンなどのポリマーコーティング、またはエポキシ系封入剤が挙げられる。
【0190】
当業者は、上述の実施形態の特徴が、本開示の範囲内にある他の実施形態において組み合わされ得ることを理解するであろう。
【0191】
前述の説明では、既知の明らかなまたは予測可能な等価物を有する整数または要素が言及されているが、そのような等価物は、個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本開示の真の範囲を決定するために特許請求の範囲が参照されるべきであり、特許請求の範囲は、任意のそのような均等物を包含すると解釈されるべきである。また、有利、便利などとして説明される本開示の整数または特徴は任意選択であり、独立請求項の範囲を限定しないことも、読者によって理解されるであろう。さらに、そのような任意選択の整数または特徴は、本開示のいくつかの実施形態において有益であり得るが、望ましくないことがあり、したがって他の実施形態には存在しないことがあることを理解されたい。
【図1(a)】
【図1(b)】
【図2(a)】
【図2(b)】
【図2(c)】
【図3(a)】
【図3(b)】
【図4】
【図5】
【図6(a)】
【図6(b)】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10(a)】
【図10(b)】
【図11】
【図12(a)】
【図12(b)】
【図13】
【国際調査報告】