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特表2024-520646ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのＮ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのＮ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体
(51)【国際特許分類】
C07D 407/12 20060101AFI20240517BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240517BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240517BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240517BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240517BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20240517BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
C07D407/12 CSP
A61K31/44
A61K31/506
A61P19/00
A61P19/02
A61P25/04
A61P25/00
A61P11/06
A61P9/06
A61K45/00
A61P13/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574378
(86)(22)【出願日】2022-06-03
(85)【翻訳文提出日】2024-01-31
(86)【国際出願番号】 US2022032202
(87)【国際公開番号】W WO2022256679
(87)【国際公開日】2022-12-08
(31)【優先権主張番号】63/196,970
(32)【優先日】2021-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】598032106
【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ベック， エリザベス メアリー
(72)【発明者】
【氏名】プリン， ロバート
(72)【発明者】
【氏名】エチェバリア ジャルディ， ゴルカ
(72)【発明者】
【氏名】ステイモス， ディーン
(72)【発明者】
【氏名】シュミット， イボンヌ
(72)【発明者】
【氏名】ポンティロ， ジョセフ
(72)【発明者】
【氏名】トムソン， スティーブン アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】ショー， デイビッド マシュー
(72)【発明者】
【氏名】アハマド， ナディア エム．
(72)【発明者】
【氏名】カルバーリョ メイレレス， リディオ マルクス
(72)【発明者】
【氏名】スケラット， サラ
(72)【発明者】
【氏名】ハディダ ルア， サラ エス．
(72)【発明者】
【氏名】ミラー， マーク トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ノイバート， ティモシー ドナルド
(72)【発明者】
【氏名】ハーレイ， デニス ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ， ジンラン
(72)【発明者】
【氏名】キンツァー， アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】デュラント， スティーブン ジョン
(72)【発明者】
【氏名】レイ， クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】ビラニ， アニサ ニザラリ
(72)【発明者】
【氏名】ノース， キリ
(72)【発明者】
【氏名】ドッド， ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】ジャックス， リース
(72)【発明者】
【氏名】オドネル， マイケル エドワード
(72)【発明者】
【氏名】ガラン， バイラビ
(72)【発明者】
【氏名】ネグテル， ロナルド マーセラス
(72)【発明者】
【氏名】チャデク， エワ イウォナ
(72)【発明者】
【氏名】ピンダー， ジョアン ルイーズ
(72)【発明者】
【氏名】スーザ， ブルーノ アルトゥール
(72)【発明者】
【氏名】スティーブンズ， レベッカ イー．
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA01
4C084ZA08
4C084ZA38
4C084ZA62
4C084ZA81
4C084ZA96
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC42
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA08
4C086ZA38
4C086ZA62
4C086ZA81
4C086ZA96
4C086ZC41
(57)【要約】
ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。また、化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び疼痛を含む様々な障害の治療において化合物、薬学的に許容される塩、及び医薬組成物を使用する方法も提供される。更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、【化1】
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａが、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐが各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよく、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｒ２ｃ１及びＲ２ｃ２が各々独立して、Ｈ若しくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ１及びＲ２ｃ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ２ｃ３が、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＮ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）であるか、又はＲ２ｃ２及びＲ２ｃ３が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ４及びＲ２ｃ５が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ６及びＲ２ｃ７が各々、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ６及びＲ２ｃ７が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ１が、結合又はＯであり、
Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
【化2】
Ｚ１及びＺ２が各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒが独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であることを条件とし、
但し、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とし、
但し、
Ｒ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよいか、又は
Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）若しくはＯ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）であることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）若しくは（Ｉ－Ｄ）【化3】
【請求項3】
前記化合物が、式（Ｉ－Ａ－１）若しくは（Ｉ－Ｄ－１）【化4】
【請求項4】
前記化合物が、式（Ｉ－Ａ－２）若しくは（Ｉ－Ｄ－２）【化5】
【請求項5】
前記化合物が、式（Ｉ－Ａ－３）若しくは（Ｉ－Ｄ－３）【化6】
【請求項6】
前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ）若しくは（Ｉ－Ｃ）【化7】
【請求項7】
前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ－１）若しくは（Ｉ－Ｃ－１）【化8】
【請求項8】
前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ－２）若しくは（Ｉ－Ｃ－２）【化9】
【請求項9】
前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ－３）若しくは（Ｉ－Ｃ－３）【化10】
【請求項10】
前記化合物が、式（Ｉ－Ｄ－４）【化11】
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｘ２ａが、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、請求項１、２、若しくは６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｘ３ａが、Ｎである、請求項１、２、若しくは６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｘ５ａが、Ｎである、請求項１、２、若しくは６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｘ５ａが、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈである、請求項１、２、若しくは６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｘ６ａが、Ｃ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈである、請求項１、２、若しくは６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ４ｂ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて、ＣＨ３である、請求項１～４、６～８、若しくは１１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｒ４ｂ２が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて、ＣＨ３である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて、ＣＨ３、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて、ＣＦ３である、請求項１～４、６～８、若しくは１１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて、ＣＨ３、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル、必要に応じて、ＣＦ３である、請求項１～４、６～８、若しくは１１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｒ２ｃが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、必要に応じて、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）又はＯ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｘ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、ハロ、必要に応じて、Ｆ、又はＣ１－Ｃ６アルキル、必要に応じて、ＣＨ３である、請求項１～２、６、若しくは１１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
Ｘ４ｃが、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが、ハロ、必要に応じて、Ｆである、請求項１～２、６、若しくは１１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
Ｘ５ｃが、Ｃ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃが、Ｈである、請求項１～２、６、若しくは１１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項25】
Ｘ６ｃが、Ｃ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃが、Ｈである、請求項１～２、６、ａｎ若しくはｄ１１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項26】
表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項27】
非塩形態である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
治療有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２７に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
【請求項29】
請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２７に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
【請求項30】
対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２７に記載の化合物、又は請求項２８若しくは２９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項31】
前記電位依存性ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．８である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法であって、有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２７に記載の化合物、又は請求項２８若しくは２９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項33】
前記方法が、神経障害性疼痛、必要に応じて、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、若しくは糖尿病性ニューロパチーのうちの１つ以上；筋骨格系疼痛、必要に応じて、変形性関節症；急性疼痛、急性術後疼痛；術後の疼痛、必要に応じて、腱膜瘤切除術の疼痛、腹壁形成術の疼痛、若しくはヘルニア縫合術の疼痛のうちの１つ以上；又は内蔵痛のうちの１つ以上を治療する又はその前記対象における重症度を軽減することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記糖尿病性ニューロパチーが、糖尿病性末梢ニューロパチーを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記対象が、前記化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
薬剤としての、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２７に記載の化合物、又は請求項２８若しくは２９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，９７０号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，９７０号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
疼痛は、健康な動物が組織損傷を回避し、損傷組織への更なる損傷を防止することを可能にする保護機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用性を超えて持続する、又は患者が疼痛の阻害から利益を得るであろう多くの状態がある。神経障害性疼痛は、感覚神経の損傷によって引き起こされる慢性疼痛の一形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８）。神経障害性疼痛は、神経への全身的な代謝損傷によって引き起こされる疼痛、及び離散的神経損傷によって引き起こされる疼痛の２つのカテゴリーに分けることができる。代謝性神経障害には、帯状疱疹後神経障害、糖尿病性ニューロパチー、及び薬物誘発性神経障害が含まれる。離散的な神経損傷の適応症には、切断手術後の疼痛、術後神経損傷疼痛、及び神経障害性背痛などの神経絞扼損傷が含まれる。神経障害性疼痛は、患者の睡眠、気分、及び機能に負の影響を与える世界中の障害の主要な原因である。Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２０１８ ４０（６）：ｐ．８２８－４９。
【0003】
電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心臓筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介し、したがって、それらの細胞における電気シグナル伝達の開始に関与する（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１））。疼痛シグナル伝達においてＮａｖが重要かつ中心的な役割を果たすという主張の支持は、（１）Ｎａｖが正常な生理機能において果たす役割の評価、（２）Ｎａｖ１．８遺伝子（ＳＣＮ１０Ａ）の変異から生じる病理的状態、（３）動物モデルにおける臨床前研究、及び（４）既知のＮａｖ１．８調節剤の薬理作用から生じる。更に、Ｎａｖ１．８発現は、末梢ニューロン、特に疼痛（例えば、後根神経節）を感知するニューロンに限定されるため、Ｎａｖ１．８阻害剤は、他のナトリウムチャネル調節因子で一般的に観察される副作用、及びオピオイド療法に関連する乱用傾向と関連している可能性が低い。したがって、選択的Ｎａｖ１．８阻害を介して疼痛の根底にある生物学を標的とすることは、安全かつ効果的な急性及び慢性疼痛療法に対する緊急の満たされていない必要性に対処する可能性がある鎮痛剤開発に対する新規アプローチを表す。（Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５）、Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４（２００８）、Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６ （２００８））。ニューロン信号の開始及び伝播においてＮａＶが果たす役割のため、ＮａＶ電流を低減するアンタゴニストは、神経シグナル伝達を防止又は低減することができ、ＮａＶチャネルは、高興奮性が観察される状態において疼痛を低減する可能性が高いと考えられてきた（Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２），ｐ．１４４－５８（２００８））。いくつかの臨床的に有用な鎮痛剤が、ＮａＶチャネルの阻害剤として特定されている。リドカインなどの局所麻酔薬は、ＮａＶチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の低減に効果的であることが証明されているカルバマゼピン、ラモトリギン、及び三環系抗うつ薬などの他の化合物も、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２）、Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８））。
【0004】
ＮａＶは、電位依存性イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ１．１～ＮａＶ１．９と指定される９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は異なる。ＮａＶ１．４は骨格筋の一次ナトリウムチャネルであり、ＮａＶ１．５は心筋細胞の一次ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８、及び１．９は、主に末梢神経系に局在し、ＮａＶ１．１、１．２、１．３、及び１．６は、中枢神経系及び末梢神経系の両方に見られるニューロンチャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は類似しているが、それらの電位依存性及び動力学的挙動の詳細においては別個である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５））。
【0005】
それらの発見時に、ＮａＶ１．８チャネルは、鎮痛の標的である可能性が高いと特定された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２）。その後、ＮａＶ１．８は、侵害受容感覚ニューロンの活動電位において、小さな後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流の担体であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、神経障害性疼痛を引き起こすもののような、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する（Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６、Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５、Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２、Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２、Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１、Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３、Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３、Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０、Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２、Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７）。ＮａＶ１．８が発現される小さなＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。ＮａＶ１．８は、後根神経節の小さなニューロンにおいて大きな振幅の活動電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、侵害受容器における急速な反復活動電位、及び損傷したニューロンの自発活動に必要である（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０、Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６）。脱分極又は損傷したＤＲＧニューロンにおいて、ＮａＶ１．８は過剰興奮性の駆動因子であると思われる（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０）。一部の動物疼痛モデルでは、ＮａＶ１．８ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧにおいて増加することが示されている（Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）：ｐ．３５９－７５、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２、Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６）。
本発明者らは、一部の電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤が、例えば、不十分な治療ウィンドウ（例えば、ＮａＶアイソフォーム選択性の欠如、低い効力、及び／又は他の理由による）に起因して、治療薬としての制限を有することを発見した。したがって、選択的ＮａＶ１．８阻害剤などの選択的電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤を開発する必要性が依然として残っている。
本発明者らは、一部の電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤が、例えば、不十分な治療ウィンドウ（例えば、ＮａＶアイソフォーム選択性の欠如、低い効力、及び／又は他の理由による）に起因して、治療薬としての制限を有することを発見した。したがって、選択的ＮａＶ１．８阻害剤などの選択的電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤を開発する必要性が依然として残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８
【非特許文献2】Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２０１８ ４０（６）：ｐ．８２８－４９
【非特許文献3】Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１）
【非特許文献4】Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５）
【非特許文献5】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４（２００８）
【非特許文献6】Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６ （２００８）
【非特許文献7】Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２），ｐ．１４４－５８（２００８）
【非特許文献8】Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２）
【非特許文献9】Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８）
【非特許文献10】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５）
【非特許文献11】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２
【非特許文献12】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０
【非特許文献13】Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６
【非特許文献14】Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５
【非特許文献15】Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２
【非特許文献16】Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２
【非特許文献17】Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１
【非特許文献18】Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３
【非特許文献19】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３
【非特許文献20】Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０
【非特許文献21】Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２
【非特許文献22】Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７
【非特許文献23】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０
【非特許文献24】Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４
【非特許文献25】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０
【非特許文献26】Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６
【非特許文献27】Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０
【非特許文献28】Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）：ｐ．３５９－７５
【非特許文献29】Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２
【非特許文献30】Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0008】
別の態様では、本発明は、化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上薬学的に許容可能な担体若しくはビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
【0009】
更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法に関する。
【0010】
更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む様々な疾患、障害、又は状態を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【発明を実施するための形態】
【0012】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａは、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄは、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐは各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａは各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲｄは、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基は、Ｏで置き換えられてもよく、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルは、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｒ２ｃ１及びＲ２ｃ２は各々独立して、Ｈ若しくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ１及びＲ２ｃ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ２ｃ３は、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＮ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）であるか、又はＲ２ｃ２及びＲ２ｃ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ４及びＲ２ｃ５は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ６及びＲ２ｃ７は各々、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ６及びＲ２ｃ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ１は、結合又はＯであり、
Ｌ２は、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
；
Ｚ１及びＺ２は各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒは独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であることを条件とし、
但し、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とし、
但し、
Ｒ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよいか、又は
Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）若しくはＯ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）であることを条件とする。
【化1】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａは、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄは、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐは各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａは各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲｄは、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基は、Ｏで置き換えられてもよく、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルは、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｒ２ｃ１及びＲ２ｃ２は各々独立して、Ｈ若しくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ１及びＲ２ｃ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ２ｃ３は、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＮ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）であるか、又はＲ２ｃ２及びＲ２ｃ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ４及びＲ２ｃ５は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ６及びＲ２ｃ７は各々、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ６及びＲ２ｃ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ１は、結合又はＯであり、
Ｌ２は、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
【化2】
Ｚ１及びＺ２は各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒは独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であることを条件とし、
但し、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とし、
但し、
Ｒ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよいか、又は
Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）若しくはＯ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）であることを条件とする。
【0013】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って特定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【0014】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、及びその実施形態の全て（例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）など）、並びに表Ａで特定される化合物を指す。
【0015】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、複数の可変基（例えば、Ｒ５ｂ１、Ｘ３ａ、Ｒｄなど）を含む。当業者であれば認識するであろうように、本発明によって想定される基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。この文脈での「安定な」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための、それらの生成、検出、及び必要に応じて、それらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の状態の不在下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保持されたときに実質的に変化しない化合物である。
【0016】
本明細書に図示される化学構造は、当業者によって理解されるであろうため、理解されることが意図される。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）に関して、Ｘ２ａ及びＸ３ａは、単結合によって結合されており、Ｘ５ａ及びＸ６ａは、二重結合によって結合されており、Ｘ４ｃ及びＸ５ｃは、単結合によって結合されているが、これらの基間の結合は、化学構造中の原子標識によって隠され得る。例えば、異なるスタイルを使用して、式（Ｉ）は以下のように描かれて、問題の結合を示し得る。
．
【化3】
【0017】
更に、化学構造において「ＣＦ３」又は「Ｆ３Ｃ」として示される置換基は、その描写が化学構造において現れるかどうかにかかわらず、トリフルオロメチル置換基を指す。
【0018】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【0019】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【0020】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含み、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」基は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基である。
【0021】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素環原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）飽和炭化水素ラジカルを指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」基は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
【0022】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。
【0023】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、指定された数の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」基は、式－ＯＲａのラジカルであり、式中、Ｒａは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【0024】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。
【0025】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、不飽和を含まず、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる二価の直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは２つの単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【0026】
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換される」という用語は、非置換であるか、又はその後に特定される置換基で置換される基を指す。例えば、「必要に応じて１～２個のハロで置換される基」は、非置換であるか、１個のハロ基で置換されるか、又は２個のハロ基で置換されるかのいずれかである。
【0027】
本明細書で使用される場合、以下の構造に示されるものなどの「＊２」及び「＊３」などの標識は、対応するＲ基（この場合、それぞれＲ２ｃ基及びＲ３ｃ基）が結合している原子を示す。
【化4】
【0028】
別段の指定がない限り、本発明の化合物は、化学名又は化学構造によって特定されるかどうかにかかわらず、本明細書に提供される化学名及び化学構造によって特定される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、二重結合異性体（例えば、（Ｚ）及び（Ｅ））、立体構造異性体、及び互変異性体を含む。更に、単立体異性体、二重結合異性体、立体構造異性体、及び互変異性体、並びに立体異性体、二重結合異性体、立体構造異性体、及び互変異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
【0029】
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線ではない直線の結合は、
，
立体中心の立体配置が不特定であることを示す。化合物は、立体中心に、任意の立体配置、又は立体配置の混合物を有し得る。
【化5】
立体中心の立体配置が不特定であることを示す。化合物は、立体中心に、任意の立体配置、又は立体配置の混合物を有し得る。
【0030】
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線又は破線の直線の結合は、
，
太線又は破線の直線結合が付着している他の立体中心に対する、キラル中心の相対立体化学を示す。
【化6】
太線又は破線の直線結合が付着している他の立体中心に対する、キラル中心の相対立体化学を示す。
【0031】
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線又は破線のくさび形の結合は、
，
太線又は破線のくさび形の結合が結合している他の立体中心に対する、立体中心の絶対立体化学、並びに立体中心の相対立体化学を示す。
【化7】
太線又は破線のくさび形の結合が結合している他の立体中心に対する、立体中心の絶対立体化学、並びに立体中心の相対立体化学を示す。
【0032】
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒａｃ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、化合物のラセミ混合物を指す。「ｒａｃ－」接頭辞を有する化合物において、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－指定子は、化合物の相対立体化学を反映する。
【0033】
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒｅｌ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、未知の絶対立体配置の単一のエナンチオマーを指す。「ｒｅｌ－」接頭辞を有する化合物において、化学名中の（Ｒ）及び（Ｓ）－の指定子は、化合物の相対立体化学を反映するが、必ずしも化合物の絶対立体化学を反映するわけではない。所与の立体中心の相対立体化学が未知である場合、立体化学指定子は提供されない。いくつかの例では、いくつかの立体中心の絶対立体配置が既知であるが、一方で他の立体中心の相対立体配置のみが既知である。これらの例では、既知の絶対立体配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、アスタリスク（＊）、例えば、（Ｒ＊）－及び（Ｓ＊）－で印付けられるが、一方で、未知の絶対立体配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、そのように印付けされない。未知の絶対立体配置の立体中心に関連する印付けされていない立体化学指定子は、未知の絶対立体配置の他の立体中心に対してそれらの立体中心の相対立体化学を反映するが、既知の絶対立体配置の立体中心に対する相対立体化学を必ずしも反映するものではない。
【0034】
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。「化合物」という用語は、分子の集合を含む所与の試料の純度に関係なく、こうした分子の集合を含む。したがって、「化合物」という用語は、純粋な形態の、１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、コロイド、又は医薬組成物、又は剤形）中の、又は水和物、溶媒和物、若しくは共結晶の形態のこうした分子の集合を含む。
【0035】
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有しない固体材料を指す。非晶質固体は、概して、明確に定義された配置、例えば、分子充填が存在せず、長距離秩序も存在しないように、分子が無作為に配置されている、ガラス又は過冷却された液体である。非晶質固体は、概して、むしろ等方的である、すなわち、全ての方向において同様の特性を呈し、明確な融点を有さない。代わりに、それらは典型的には、加熱時にガラス状の非晶質状態から過冷却された液体非晶質状態への遷移を示すガラス転移温度を呈する。例えば、非晶質物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性ピークを有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶性ではない）固体物質である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。いくつかの実施形態では、固体物質は非晶質化合物を含み得、例えば、固体物質は、そのＸＲＰＤスペクトルにおける鋭い特徴的な結晶性ピークの欠如を特徴とし得る（すなわち、固体物質は結晶性ではないが、ＸＲＰＤによって決定されるような非晶質である）。代わりに、固体物質のＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られ得る。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの代表的な比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。非晶質化合物を含む固体材料は、例えば、純粋な結晶性固体の溶融の範囲と比較して、固体材料の溶融のより幅広い温度範囲によって特徴付けられ得る。例えば、固体ＮＭＲなどの他の技術を使用して、結晶形態又は非晶質形態を特徴付けてもよい。
【0036】
本明細書及び特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、指定された元素の任意の安定同位体を表すことが意図される。実施例において、原子が本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない場合、特定の同位体中のその原子を濃縮するための努力は行われず、したがって、当業者であれば、こうした原子が、指定された元素のおよそ天然存在度の同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。
【0037】
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、同位体を指す場合、同位体が自発的な放射性崩壊を受けることが知られていないことを意味する。安定な同位体としては、Ｖ．Ｓ．Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが特定されない同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0038】
本明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「Ｈ」は水素を指し、水素の任意の安定同位体、すなわち１Ｈ及びＤを含む。実施例において、原子が「Ｈ」として指定される場合、水素の特定の同位体中のその原子を濃縮する試みは行われず、したがって、当業者であれば、こうした水素原子が、水素のおよそ天然存在量同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。
【0039】
本明細書で使用される場合、「１Ｈ」は、プロチウムを指す。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩中の原子がプロチウムとして指定される場合、プロチウムは、指定位置において、少なくともプロチウムの天然存在量濃度で存在する。
【0040】
本明細書で使用される場合、「Ｄ」、「ｄ」、及び「２Ｈ」は、重水素を指す。
【0041】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、指定された要素のおよそ天然存在量同位体組成で各構成原子を含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、指定された元素（「同位体標識」化合物及び塩）の最も豊富な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含む。市販されており、本発明に適した安定同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、及びリンの同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、及び３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
同位体標識化合物及び塩は、薬剤としてを含む、いくつかの有益な方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されている。重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、治療上有用であり、非２Ｈ標識化合物よりも潜在的な治療上の利点を有する。概して、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載の速度論的同位体効果のため、同位体標識されていないものと比較してより高い代謝安定性を有し得る。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の増加又はより低い投与量に直接変換され、これはほとんどの状況下で本発明の好ましい実施形態を表す。同位体標識化合物及び塩は、通常、合成スキーム、実施例、及び関連する説明に開示される手順を実施し、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物に置き換えることによって調製することができる。
【0044】
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、一次速度論的同位体効果によって、化合物の酸化的代謝速度を操作することができる。一次動力学的同位体効果とは、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、次いで、反応に関与する共有結合の基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、それゆえに、律速結合切断の減少がもたらされる。結合切断が多生成物反応の配位に沿って鞍点領域内又はその近くで生じる場合、生成物分布比が大幅に変化する可能性がある。例えば、重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合している場合、ｋＨ／ｋＤの速度差＝２～７が典型的である。更なる考察のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照されたい。
【0045】
本発明の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩の所与の位置に組み込まれた同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、同位体標識化合物（又は塩）中の所与の位置での同位体の存在量と同位体の天然存在量との間の比を意味する。
【0046】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩中の原子が重水素として指定される場合、かかる化合物（又は塩）は、少なくとも３０００（約４５％の重水素組み込み）のかかる原子に対する同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施形態では、同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（約５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（約６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（約６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（約７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（約８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（約９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（約９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（約９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（約９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（約９９．５％の重水素組み込み）である。
【0047】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化8】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0048】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化9】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0049】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化10】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0050】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化11】
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0051】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化12】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0052】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化13】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0053】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化14】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0054】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化15】
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0055】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化16】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0056】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化17】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0057】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化18】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0058】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化19】
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0059】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｄ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化20】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0060】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｄ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化21】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0061】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｄ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化22】
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0062】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｄ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化23】
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0063】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｄ－４）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【化24】
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
【0064】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａである。他の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｈである。
【0065】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａは、Ｎである。
【0066】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｈである。
【0067】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａは、Ｎである。
【0068】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈである。
【0069】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。
【0070】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｅは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒｅは、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒｅは、メトキシである。
【0071】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＯＣＨ３である。
【0072】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａ及びＲｄは、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基は、Ｏで置き換えられてもよい。
【0073】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、及び（Ｉ－Ｄ－２）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ４ｂ１は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３である。
【0074】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｂ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３である。
【0075】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、及び（Ｉ－Ｄ－２）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、ＣＦ３である。
【0076】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、及び（Ｉ－Ｄ－２）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＦ３である。
【0077】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ２ｃ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ２ｃ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、
である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、
である。
【化25】
【化26】
【化27】
【0078】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
【0079】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
【0080】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｆである。
【0081】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ４ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。
【0082】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃである。他の実施形態では、Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。
【0083】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、及び（Ｉ－Ｄ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃである。他の実施形態では、Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃは、Ｈである。
【0084】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、（Ｉ－Ｃ－３）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、及び（Ｉ－Ｄ－４）のうちのいずれか１つの化合物、又はその任意の実施形態、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
【0085】
いくつかの実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【0086】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化28】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0087】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化29】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0088】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化30】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0089】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化31】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0090】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化32】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0091】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化33】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0092】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化34】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0093】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化35】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0094】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化36】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0095】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化37】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0096】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化38】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0097】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化39】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0098】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化40】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0099】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化41】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0100】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化42】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0101】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化43】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0102】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化44】
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0103】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２のステップ２に記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【化45】
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２のステップ２に記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
【0104】
塩、組成物、使用、製剤、投与、及び追加の薬剤
薬学的に許容される塩及び組成物
本明細書で議論されるように、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である、化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、したがって、本化合物及びその薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む疾患、障害、及び状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
薬学的に許容される塩及び組成物
本明細書で議論されるように、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である、化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、したがって、本化合物及びその薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む疾患、障害、及び状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【0105】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物又は阻害活性代謝物若しくはその残基を直接的又は間接的のいずれかで提供することが可能である、任意の非毒性の塩を含む。塩は、純粋な形態、１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、又はコロイド）、又は水和物、溶媒和物、若しくは共結晶の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、「阻害活性代謝物又はその残基」という用語は、代謝物又はその残基が電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤でもあることを意味する。
【0106】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳細に薬学的に許容される塩を記載する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸並びに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩には、適切である場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
【0107】
本明細書で使用される場合、本発明の薬学的に許容される組成物は、加えて、本明細書で使用されるように、望まれる特定の剤形に適した、あらゆる全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散補助剤若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、本発明の化合物と不適合性になる場合を除いて、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース）、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び座薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤が挙げられ、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【0108】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
【0109】
別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む医薬組成物を特徴とする。
【0110】
化合物並びに薬学的に許容される塩及び組成物の使用
別の態様では、本発明は、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
【0111】
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0112】
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0113】
更に別の態様では、本発明は、腸の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、腸の疼痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0114】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるものとする。
【0115】
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛；神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経障害、がん化学療法誘発性神経障害、抗レトロウイルス療法誘発性神経障害；脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性頭痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0116】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
【0117】
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷疼痛、又は歯痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0118】
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0119】
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0120】
更に別の態様では、本発明は、特発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0121】
更に別の態様では、本発明は、病的な咳を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0122】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
【0123】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
【0124】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、腱膜瘤切除術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
【0125】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、ヘルニア縫合術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
【0126】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、腹壁形成術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
【0127】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、内臓痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
【0128】
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、神経変性疾患を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
【0129】
更に別の態様では、本発明は、対象が、有効量の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【0130】
別の態様では、本発明は、生体試料中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、生体試料を、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
【0131】
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頚部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0132】
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、腹部痛；脾臓の疼痛；ＩＢＳの疼痛；慢性及び急性頭痛の疼痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発頭痛；慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経損傷；痛みを伴う神経腫；異所性の近位及び遠位分泌物；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷の疼痛；脳卒中後の疼痛；視床痛；幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械性腰痛；頸部痛；腱鞘炎；損傷の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛；帝王切開の疼痛；急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹の疼痛；鎌状赤血球症；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病での疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギラン・バレー症候群の疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的な咳；過活動膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0133】
使用のための化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0134】
別の態様では、本発明は、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
【0135】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
【0136】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
【0137】
別の態様では、本発明は、腸の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。
【0138】
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるものとする。
【0139】
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とし、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛；神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経障害、がん化学療法誘発性神経障害、抗レトロウイルス療法誘発性神経障害；脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性頭痛を含む。
【0140】
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
【0141】
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。
【0142】
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。
【0143】
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
【0144】
別の態様では、本発明は、特発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
【0145】
別の態様では、本発明は、病的な咳を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0146】
別の態様では、本発明は、急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
【0147】
別の態様では、本発明は、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
【0148】
別の態様では、本発明は、腱膜瘤切除術の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0149】
別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合術の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0150】
別の態様では、本発明は、腹壁形成術の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0151】
別の態様では、本発明は、内蔵痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
【0152】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
【0153】
別の態様では、本発明は、対象は、有効量の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【0154】
別の態様では、本発明は、生体試料中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、方法は、生体試料を、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
【0155】
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頚部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0156】
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、腹部痛；脾臓の疼痛；ＩＢＳの疼痛；慢性及び急性頭痛の疼痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発頭痛；慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経損傷；痛みを伴う神経腫；異所性の近位及び遠位分泌物；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷の疼痛；脳卒中後の疼痛；視床痛；幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械性腰痛；頸部痛；腱鞘炎；損傷の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛；帝王切開の疼痛；急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹の疼痛；鎌状赤血球症；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病での疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギラン・バレー症候群の疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的な咳；過活動膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0157】
別の態様では、本発明は、三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頚椎症性神経根症、後頭神経痛、腋窩神経障害、橈骨神経障害、尺骨神経障害、腕神経叢障害、胸椎神経根障害、肋間神経痛、腰仙部神経根障害、腸骨鼠径神経痛、陰部神経痛、大腿神経障害、感覚異常性大腿痛、伏在神経障害、坐骨神経障害、腓骨神経障害、脛骨神経障害、腰仙部神経叢障害、外傷性神経腫の断端痛、又は切断手術後の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
【0158】
薬剤の製造
別の態様では、本発明は、薬剤の製造のための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、薬剤の製造のための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物の使用を提供する。
【0159】
別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
【0160】
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0161】
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0162】
更に別の態様では、本発明は、腸の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用を提供し、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。
【0163】
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。
【0164】
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚神経障害、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛；神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経障害、がん化学療法誘発性神経障害、抗レトロウイルス療法誘発性神経障害；脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性ニューロパチーを含む。
【0165】
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
【0166】
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。
【0167】
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。
【0168】
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
【0169】
更に別の態様では、本発明は、特発性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
【0170】
更に別の態様では、本発明は、病的な咳の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0171】
更に別の態様では、本発明は、急性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
【0172】
更に別の態様では、本発明は、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0173】
更に別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合術の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0174】
更に別の態様では、本発明は、腱膜瘤切除術の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0175】
更に別の態様では、本発明は、腹壁形成術の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0176】
更に別の態様では、本発明は、内臓痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
【0177】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
【0178】
更に別の態様では、本発明は、化合物又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【0179】
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頚部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動の治療又はその重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0180】
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、腹部痛；脾臓の疼痛；ＩＢＳの疼痛；慢性及び急性頭痛の疼痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発頭痛；慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経損傷；痛みを伴う神経腫；異所性の近位及び遠位分泌物；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷の疼痛；脳卒中後の疼痛；視床痛；幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械性腰痛；頸部痛；腱鞘炎；損傷の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛；帝王切開の疼痛；急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹の疼痛；鎌状赤血球症；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病での疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギラン・バレー症候群の疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的な咳；過活動膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0181】
別の態様では、本発明は、三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頚椎症性神経根症、後頭神経痛、腋窩神経障害、橈骨神経障害、尺骨神経障害、腕神経叢障害、胸椎神経根障害、肋間神経痛、腰仙部神経根障害、腸骨鼠径神経痛、陰部神経痛、大腿神経障害、感覚異常性大腿痛、伏在神経障害、坐骨神経障害、腓骨神経障害、脛骨神経障害、腰仙部神経叢障害、外傷性神経腫の断端痛、又は切断手術後の治療又はその疼痛の重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0182】
化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物の投与
本発明のある特定の実施形態では、「有効量」の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物は、上記に列挙される状態のうちの１つ以上を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な量のものである。
本発明のある特定の実施形態では、「有効量」の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物は、上記に列挙される状態のうちの１つ以上を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な量のものである。
【0183】
本発明の方法による化合物、塩、及び組成物は、本明細書に列挙される疼痛又は非疼痛疾患のうちの１つ以上を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、状態の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象間で変化する。本発明の化合物、塩、及び組成物は、必要に応じて、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という表現は、治療される対象に適切である物理的に個別の薬剤単位を指す。しかしながら、本発明の化合物、塩、及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物又は塩の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、一般健康、性別、及び食事；用いられる特定の化合物又は塩の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物又は塩と組み合わせて又はそれらと同時に使用される薬剤、並びに医療技術分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
【0184】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている状態の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口的、直腸的、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は液滴によって）、経口又は鼻腔スプレーとして頬側などに投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物、塩、及び組成物は、所望の治療効果を得るために有効である、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回以上、経口投与又は非経口投与されてもよい。
【0185】
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物又は塩に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【0186】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性懸濁液又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルションであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液（米国薬局方）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用剤の調製に使用される。
【0187】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【0188】
本発明の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによって調製される。
【0189】
直腸投与又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物又は塩を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、かつしたがって直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスと混合することによって調製され得る座薬である。
【0190】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。かかる固形剤形において、活性化合物又は塩は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【0191】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含んでもよく、必要に応じて、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、又は優先的に、活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【0192】
活性化合物又は塩はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。かかる固体剤形において、活性化合物又は塩は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤、例えば、打錠用滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の打錠用補助剤以外の追加の物質を含んでもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含んでもよく、必要に応じて、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、又は優先的に、活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【0193】
本発明の化合物又は塩の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る場合に任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であるとして企図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の体内への制御送達を提供するという追加的な利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分散することによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【0194】
概して上述されるように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、化合物、塩、及び組成物は、ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が疾患、状態、又は障害に関与する疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を軽減するために特に有用である。ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が特定の疾患、状態、又は障害に関与する場合、疾患、状態、又は障害はまた、ＮａＶ１．８媒介性疾患、状態、又は障害と称され得る。したがって、別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が疾患状態に関与する疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
【0195】
ＮａＶ１．８の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、国際公開第２０１４／１２０８０８Ａ９号及び米国公開第２０１４／０２１３６１６Ａ１号（それらの両方は、参照によりそれらの全体が組み込まれる）、本明細書に記載される方法、並びに当業者に既知でありかつ利用可能である他の方法に概して記載される方法に従ってアッセイされてもよい。
【0196】
追加の治療薬
本発明の化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、併用療法で用いることができ、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与することができることも理解されよう。併用レジメンで用いられる療法（治療又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は処置の適合性、並びに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。また当然のことながら、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、又は異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害作用の制御）。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療されている疾患又は状態に適切であると知られている。例えば、例示的な追加の治療薬としては、これらに限定されないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン；ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン；オキシカム、例えば、ピロキシカム；パラ－アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナメート、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸；及びピラゾール、例えば、フェニルブタゾン）、又はオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン）が挙げられる。更に、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つ以上の化合物の投与と併せて利用され得る。例えば、麻酔学（脊髄注入、神経遮断）、神経外科（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、又は精神学（認知方法－催眠、バイオフィードバック、又は行動方法）アプローチも利用され得る。追加の適切な治療薬又はアプローチは、概して、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ．Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社）２０１１、及びｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、併用療法で用いることができ、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与することができることも理解されよう。併用レジメンで用いられる療法（治療又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は処置の適合性、並びに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。また当然のことながら、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、又は異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害作用の制御）。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療されている疾患又は状態に適切であると知られている。例えば、例示的な追加の治療薬としては、これらに限定されないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン；ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン；オキシカム、例えば、ピロキシカム；パラ－アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナメート、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸；及びピラゾール、例えば、フェニルブタゾン）、又はオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン）が挙げられる。更に、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つ以上の化合物の投与と併せて利用され得る。例えば、麻酔学（脊髄注入、神経遮断）、神経外科（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、又は精神学（認知方法－催眠、バイオフィードバック、又は行動方法）アプローチも利用され得る。追加の適切な治療薬又はアプローチは、概して、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ．Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社）２０１１、及びｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0197】
別の実施形態では、追加の適切な治療薬は、以下から選択される：
（１）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロールファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、又はジフェリケファリン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルビプロフェン、イブプロフェン（限定されないが、静脈内イブプロフェン（例えば、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）を含む）、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（限定されないが、ケトロラクトロメタミン（例えば、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）を含む）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ＩＶメロキシカム（例えば、Ａｎｊｅｓｏ（登録商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン、又はゾメピラック；
（３）バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、又はチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン；
（６）鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、又はジクロラルフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフェナドリン；
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）若しくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサン、又はペルジンフォテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－ｌ－ピペリジニル］－ｌ－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（ｌＨ）－キノリノンを含む）；
（９）アルファ－アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、又は４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環式抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン；
（１１）抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、又はバルプロエート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ－３、ＮＫ－２、又はＮＫ－１アンタゴニスト、例えば、（アルファＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［ｌ，４］ジアゾシノ［２，１－ｇ］［１，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－ｌ，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
（１５）コール－タール鎮痛剤、特にパラセタモール；
（１６）神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタン；
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン又はシバミド）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ－１５３００）；
（１８）ベータ－アドレナリン、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５－ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタン；
（２２）５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ－１００９０７）；
（２３）コリン性（ニコチン性）鎮痛剤、例えば、イソプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－１－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）、又はニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、トラマドールＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、ＩＶトラマドール、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－１－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－１－メチル－３－ｎ－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２’，１’：６，１］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－ｌ，４－ジオン（ＩＣ－３５１又はタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－１－イル－１－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オン（バルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（１－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－１－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（ｌ－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（ｌ－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）アルファ－２－デルタリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（ｌ［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３－アミノ－メチル－ｂｉシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ｂｉシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（ｌ－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプタｙｌ］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（ｌ－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸；
（２７）カンナビノイド、例えば、ＫＨＫ－６１８８；
（２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イオキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン；
（３１）デュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
（３２）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプテン酸、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリル；２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミジン、ＮＸＮ－４６２、又はグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－ｌＨ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－ｌ－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又は４－［（１５）－ｌ－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、ｌ－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）、又はＤＰＣ－１１８７０；
（３６）５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジレウトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－１－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）、又は２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－１，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム（ＺＲＳ－２０１）、又は酢酸エスリカルバゼピン；
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３ ＢＩＩＢ－０７４（Ｖｉｘｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ＢＩＩＢ－０９５、ＡＳＰ－１８０７、ＤＳＰ－３９０５、ＯＬＰ－１００２、ＲＱ－００４３２９７９、ＦＸ－３０１、ＤＷＰ－１７０６、ＤＷＰ－１７０６１、ＩＭＢ－１１０、ＩＭＢ－１１１、ＩＭＢ－１１２並びにＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）；ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２／１９６８６９）；ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２／２４５１３６）；ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２／２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４／１８７５３３）、ＷＯ２０１１／０２６２４０（ＵＳ２０１２／２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５／００５３０４）、ＷＯ２０２０／１１７６２６、及びＣＮ１１１２１７７７６に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３８ａ）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１’－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１’－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミド、又は（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン。
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＰＦ－０４５３１０８３、ＰＦ－０６３７２８６５、並びに例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４２９６３１３）、ＵＳ２０１３／０３０３５３５、ＷＯ２０１３／１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１１４２５０（ＵＳ２０１３／２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４／２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４／２２８３７１）、ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４／２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６０１５２５６１）、ＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５０１６６５８９）、ＷＯ２０１９／０１４３５２（ＵＳ２０１９／００１６６７１）、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＷＯ２０２０／１４６６８２、ＷＯ２０２０／１４６６１２、ＷＯ２０２０／０１４２４３、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０１４０４１１）、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＣＮ１１２３９０７４５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＣＮ１１２４４１９６９、及びＣＮ１１２４７９９９６（ＷＯ２０２１／０４７６２２）に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３９ａ）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、［４－［［２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－２－オキソ－１－ピリジル］メチルリン酸二水素、２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、（４－（２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルリン酸二水素、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）安息香酸、Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－シアノ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニ
ル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－（２－フルオロ－６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリンアミド、又は４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（４０）組み合わせたＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＤＳＰ－２２３０、Ｌｏｈｏｃｌａ２０１、又はＢＬ－１０２１；
（４１）５－ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
（４２）ＴＰＲＶ１受容体アゴニスト、例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
（４３）ニコチン受容体アンタゴニスト、例えば、バレニクリン；
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、Ｚ－１６０；
（４５）神経成長因子アンタゴニスト、例えば、タンネズマブ；
（４６）エンドペプチダーゼ刺激剤、例えば、センレボターゼ；
（４７）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ＥＭＡ－４０１；
（４８）アセトアミノフェン（限定されないが、静脈内アセトアミノフェン（例えば、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標））を含む）；
（４９）ブピバカイン（限定されないが、ブピバカインリポソーム注射用懸濁液（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））ブピバカインＥＲ（Ｐｏｓｉｍｉｒ）、ブピバカインコラーゲン（Ｘａｒａｃｏｌｌ）、及び経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））を含む）、並びに
（５０）ブピバカイン及びメロキシカムの組み合わせ（例えば、ＨＴＸ－０１１）。
（１）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロールファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、又はジフェリケファリン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルビプロフェン、イブプロフェン（限定されないが、静脈内イブプロフェン（例えば、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）を含む）、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（限定されないが、ケトロラクトロメタミン（例えば、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）を含む）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ＩＶメロキシカム（例えば、Ａｎｊｅｓｏ（登録商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン、又はゾメピラック；
（３）バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、又はチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン；
（６）鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、又はジクロラルフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフェナドリン；
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）若しくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサン、又はペルジンフォテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－ｌ－ピペリジニル］－ｌ－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（ｌＨ）－キノリノンを含む）；
（９）アルファ－アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、又は４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環式抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン；
（１１）抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、又はバルプロエート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ－３、ＮＫ－２、又はＮＫ－１アンタゴニスト、例えば、（アルファＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［ｌ，４］ジアゾシノ［２，１－ｇ］［１，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－ｌ，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
（１５）コール－タール鎮痛剤、特にパラセタモール；
（１６）神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタン；
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン又はシバミド）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ－１５３００）；
（１８）ベータ－アドレナリン、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５－ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタン；
（２２）５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ－１００９０７）；
（２３）コリン性（ニコチン性）鎮痛剤、例えば、イソプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－１－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）、又はニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、トラマドールＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、ＩＶトラマドール、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－１－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－１－メチル－３－ｎ－プロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２’，１’：６，１］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－ｌ，４－ジオン（ＩＣ－３５１又はタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－１－イル－１－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オン（バルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（１－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－１－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（ｌ－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（ｌ－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）アルファ－２－デルタリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（ｌ［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３－アミノ－メチル－ｂｉシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ｂｉシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（ｌ－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプタｙｌ］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（ｌ－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸；
（２７）カンナビノイド、例えば、ＫＨＫ－６１８８；
（２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イオキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン；
（３１）デュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
（３２）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプテン酸、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリル；２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミジン、ＮＸＮ－４６２、又はグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－ｌＨ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－ｌ－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又は４－［（１５）－ｌ－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、ｌ－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）、又はＤＰＣ－１１８７０；
（３６）５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジレウトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－１－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）、又は２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－１，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム（ＺＲＳ－２０１）、又は酢酸エスリカルバゼピン；
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３ ＢＩＩＢ－０７４（Ｖｉｘｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ＢＩＩＢ－０９５、ＡＳＰ－１８０７、ＤＳＰ－３９０５、ＯＬＰ－１００２、ＲＱ－００４３２９７９、ＦＸ－３０１、ＤＷＰ－１７０６、ＤＷＰ－１７０６１、ＩＭＢ－１１０、ＩＭＢ－１１１、ＩＭＢ－１１２並びにＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）；ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２／１９６８６９）；ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２／２４５１３６）；ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２／２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４／１８７５３３）、ＷＯ２０１１／０２６２４０（ＵＳ２０１２／２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５／００５３０４）、ＷＯ２０２０／１１７６２６、及びＣＮ１１１２１７７７６に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３８ａ）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１’－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１’－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミド、又は（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン。
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＰＦ－０４５３１０８３、ＰＦ－０６３７２８６５、並びに例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４２９６３１３）、ＵＳ２０１３／０３０３５３５、ＷＯ２０１３／１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１１４２５０（ＵＳ２０１３／２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４／２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４／２２８３７１）、ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４／２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６０１５２５６１）、ＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５０１６６５８９）、ＷＯ２０１９／０１４３５２（ＵＳ２０１９／００１６６７１）、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＷＯ２０２０／１４６６８２、ＷＯ２０２０／１４６６１２、ＷＯ２０２０／０１４２４３、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０１４０４１１）、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＣＮ１１２３９０７４５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＣＮ１１２４４１９６９、及びＣＮ１１２４７９９９６（ＷＯ２０２１／０４７６２２）に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３９ａ）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、［４－［［２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－２－オキソ－１－ピリジル］メチルリン酸二水素、２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、（４－（２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルリン酸二水素、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）安息香酸、Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－シアノ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニ
ル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－（２－フルオロ－６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリンアミド、又は４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（４０）組み合わせたＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＤＳＰ－２２３０、Ｌｏｈｏｃｌａ２０１、又はＢＬ－１０２１；
（４１）５－ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
（４２）ＴＰＲＶ１受容体アゴニスト、例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
（４３）ニコチン受容体アンタゴニスト、例えば、バレニクリン；
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、Ｚ－１６０；
（４５）神経成長因子アンタゴニスト、例えば、タンネズマブ；
（４６）エンドペプチダーゼ刺激剤、例えば、センレボターゼ；
（４７）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ＥＭＡ－４０１；
（４８）アセトアミノフェン（限定されないが、静脈内アセトアミノフェン（例えば、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標））を含む）；
（４９）ブピバカイン（限定されないが、ブピバカインリポソーム注射用懸濁液（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））ブピバカインＥＲ（Ｐｏｓｉｍｉｒ）、ブピバカインコラーゲン（Ｘａｒａｃｏｌｌ）、及び経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））を含む）、並びに
（５０）ブピバカイン及びメロキシカムの組み合わせ（例えば、ＨＴＸ－０１１）。
【0198】
一実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｖ－１１６５１７、プレガバリン、徐放性プレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））から選択される。ケタミン／アミトリプチリン局所用クリーム（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ－９２３、ペランパネル（Ｅ－２００７）、ラルフィナミド、経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２、ＪＮＪ－１０２３４０９４（カリスバメイト（Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ））、ＢＭＳ－９５４５６１、又はＡＲＣ－４５５８。
【0199】
別の実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｎ－（６－アミノ－５－（２，３，５－トリクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－（６－アミノ－５－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；又は３－（（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンから選択される。
【0200】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＧｌｙＴ２／５ＨＴ２阻害剤、例えば、Ｏｐｅｒａｎｓｅｒｉｎ（ＶＶＺ１４９）、ＴＲＰＶモジュレーター、例えば、ＣＡ００８、ＣＭＸ－０２０、ＮＥＯ６８６０、ＦＴＡＢＳ、ＣＮＴＸ４９７５、ＭＣＰ１０１、ＭＤＲ１６５２３、又はＭＤＲ６５２、ＥＧＲ１阻害剤、例えば、Ｂｒｉｖｏｇｌｉｄｅ（ＡＹＸ１）、ＮＧＦ阻害剤、例えば、タネズマブ、ファシヌマブ、ＡＳＰ６２９４、ＭＥＤＩ７３５２、Ｍｕオピオイドアゴニスト、例えば、セブラノパドール、ＮＫＴＲ１８１（オキシコデゴル）、ＣＢ－１アゴニスト、例えば、ＮＥＯ１９４０（ＡＺＮ１９４０）、イミダゾリン１２アゴニスト、例えば、ＣＲ４０５６、又はｐ７５ＮＴＲ－Ｆｃモジュレーター、例えば、ＬＥＶＩ－０４から選択される。
【0201】
別の実施形態では、追加の治療薬は、オリセリジン又はロピバカイン（ＴＬＣ５９０）である。
【0202】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＳＴ－２４２７又はＳＴ－２５７８、並びにＷＯ２０１０／１２９８６４、ＷＯ２０１５／１５７５５９、ＷＯ２０１７／０５９３８５、ＷＯ２０１８／１８３７８１、ＷＯ２０１８／１８３７８２、ＷＯ２０２０／０７２８３５、及びＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示されるＮａＶ１．７遮断薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されるＮａＶ１．７遮断薬である。
【0203】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＡＳＰ１８０７１、ＣＣ－８４６４、ＡＮＰ－２３０、ＡＮＰ－２３１、ＮＯＣ－１００、ＮＴＸ－１１７５、ＡＳＮ００８、ＮＷ３５０９、ＡＭ－６１２０、ＡＭ－８１４５、ＡＭ－０４２２、ＢＬ－０１７８８１、ＮＴＭ－００６、オピランセリン（Ｕｎａｆｒａ（商標））、ブリボリジド、ＳＲ４１９、ＮＲＤ．Ｅ１、ＬＸ９２１１、ＬＹ３０１６８５９、ＩＳＣ－１７５３６、ＮＦＸ－８８、ＬＡＴ－８８８１、ＡＰ－２３５、ＮＹＸ ２９２５、ＣＮＴＸ－６０１６、Ｓ－６００９１８、Ｓ－６３７８８０、ＲＱ－００４３４７３９、ＫＬＳ－２０３１、ＭＥＤＩ ７３５２、又はＸＴ－１５０である。
【0204】
別の実施形態では、追加の治療薬は、Ｏｌｉｎｖｙｋ、Ｚｙｎｒｅｌｅｆ、Ｓｅｇｌｅｎｔｉｓ、Ｎｅｕｍｅｎｔｕｍ、Ｎｅｖａｋａｒ、ＨＴＸ－０３４、ＣＰＬ－０１、ＡＣＰ－０４４、ＨＲＳ－４８００、Ｔａｒｌｉｇｅ、ＢＡＹ２３９５８４０、ＬＹ３５２６３１８、Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ、ＴＲＶ０４５、ＲＴＡ９０１、ＮＲＤ１３５５－Ｅ１、ＭＴ－８５５４、ＬＹ３５５６０５０、ＡＰ－３２５、テトロドトキシン、Ｏｔｅｎａｐｒｏｘｅｓｕｌ、ＣＦＴＸ－１５５４、Ｆｕｎａｐｉｄｅ、ｉＮ１０１１－Ｎ１７、ＪＭＫＸ０００６２３、ＥＴＸ－８０１、又はＡＣＤ４４０である。
【0205】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５７４９０、ＷＯ２０２１／２５７４２０、ＷＯ２０２１／２５７４１８、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２２／０３７６４１、ＷＯ２０２２／０３７６４７、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＷＯ２０１４／１２０８０８、ＷＯ２０１５／０８９３６１、ＷＯ２０１９／０１４３５２、ＷＯ２０２１／１１３６２７、ＷＯ２０１３／０８６２２９、ＷＯ２０１３／１３４５１８、ＷＯ２０１４／２１１１７３、ＷＯ２０１４／２０１２０６、ＷＯ２０１６／１４１０３５、ＷＯ２０２１／２５２８１８、ＷＯ２０２１／２５２８２２、及びＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。
【0206】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１３／０８６２２９に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１３／１３４５１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１４／２１１１７３に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１４／２０１２０６に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１６／１４１０３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８２２に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示される化合物である。
【0207】
別の実施形態では、追加の治療薬は、上記で特定されるＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬などのナトリウムチャネル阻害剤（ナトリウムチャネル遮断薬としても知られる）である。
【0208】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物中で通常投与される量以下であってもよい。現在開示されている組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約１０％～１００％の範囲であってもよい。
【0209】
本発明の化合物及び塩又はその薬学的に許容される組成物はまた、人工器官、人工弁、血管グラフト、ステント、及びカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。したがって、本発明は、別の態様では、概して上述される本発明の化合物又は塩、並びに本明細書のクラス及びサブクラス、並びに当該埋め込み型装置をコーティングするのに好適な担体を含む、埋め込み型装置をコーティングするための組成物を含む。更に別の態様では、本発明は、概して上述される本発明の化合物又は塩、並びに本明細書のクラス及びサブクラス、並びに当該埋め込み型装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置を含む。好適なコーティング及びコーティングされた埋め込み型装置の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はそれらの組み合わせの好適なトップコーティングによって更に覆われて、組成物中に徐放性の特性を付与し得る。
【0210】
本発明の別の態様は、生体試料又は対象においてＮａＶ１．８活性を阻害することに関し、この方法は、対象に投与すること、又は当該生体試料を本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、並びに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
【0211】
生体試料中のＮａＶ１．８活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。かかる目的の例としては、これらに限定されないが、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムチャネルの研究、並びに新しいナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
【0212】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、実施例に記載の方法、他の類似の方法、及び当業者に既知の他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者であれば理解するであろうように、以下に記載の方法における中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って付加又は除去されてもよい。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．２００６）に詳細に記載されている。
本発明の化合物は、実施例に記載の方法、他の類似の方法、及び当業者に既知の他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者であれば理解するであろうように、以下に記載の方法における中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って付加又は除去されてもよい。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．２００６）に詳細に記載されている。
【0213】
本発明の化合物の放射性標識された類似体
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射性標識された類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射性標識された類似体」という用語は、１つ以上の原子が本発明の化合物中に存在する原子の放射性同位体で置き換えられていることを除いて、その全ての実施形態を含む、本明細書に記載の本発明の化合物と同一である化合物を指す。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射性標識された類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射性標識された類似体」という用語は、１つ以上の原子が本発明の化合物中に存在する原子の放射性同位体で置き換えられていることを除いて、その全ての実施形態を含む、本明細書に記載の本発明の化合物と同一である化合物を指す。
【0214】
本明細書で使用される場合、「放射性同位体」という用語は、自発的な放射性崩壊を受けることが知られている元素の同位体を指す。放射性同位体の例としては、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、並びにＶ．Ｓ Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが同定される同位体が挙げられる。
【0215】
放射性標識された類似体は、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイを含む、いくつかの有益な方法で使用することができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）標識及び／又は炭素－１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的単純な調製及び優れた検出能のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに有用であり得る。
【0216】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、放射性標識された類似体の薬学的に許容される塩に関する。
【0217】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、放射性標識された類似体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
【0218】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、有効量の放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物を投与することを含む、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法、並びに疼痛を含む様々な疾患及び障害を治療する又はその重症度を軽減する方法に関する。
【0219】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、使用するための、放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物に関する。
【0220】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、薬剤の製造のための放射性標識された類似体、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用に関する。
【0221】
別の態様では、放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、併用療法で用いられ得る。
【0222】
列挙された実施形態
本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本開示の実施により、明らかとなる。本開示の化合物及び方法は、以下の列挙された条項のうちのいずれかの実施形態として記載され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない範囲で、本明細書に記載のいずれの他の実施形態とも関連して使用することができる。
本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本開示の実施により、明らかとなる。本開示の化合物及び方法は、以下の列挙された条項のうちのいずれかの実施形態として記載され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない範囲で、本明細書に記載のいずれの他の実施形態とも関連して使用することができる。
【0223】
１．式（Ｉ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａが、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐが各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよく、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｒ２ｃ１及びＲ２ｃ２が各々独立して、Ｈ若しくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ１及びＲ２ｃ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ２ｃ３が、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＮ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）であるか、又はＲ２ｃ２及びＲ２ｃ３が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ４及びＲ２ｃ５が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ６及びＲ２ｃ７が各々、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ６及びＲ２ｃ７が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ１が、結合又はＯであり、
Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
；
Ｚ１及びＺ２が各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒが独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であることを条件とし、
但し、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とし、
但し、
Ｒ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよいか、又は
Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）若しくはＯ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）であることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化46】
又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａが、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐが各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＲ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよく、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｒ２ｃ１及びＲ２ｃ２が各々独立して、Ｈ若しくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ１及びＲ２ｃ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ２ｃ３が、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＮ（Ｒ２ｃ６）（Ｒ２ｃ７）であるか、又はＲ２ｃ２及びＲ２ｃ３が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ４及びＲ２ｃ５が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｃ６及びＲ２ｃ７が各々、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ２ｃ６及びＲ２ｃ７が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ１が、結合又はＯであり、
Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
【化47】
Ｚ１及びＺ２が各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒが独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であることを条件とし、
但し、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とし、
但し、
Ｒ５ａ及びＲｄが、Ｒ５ａ及びＲｄが結合しているＣ原子を結合するＣＨ２ＣＨ２鎖を形成し、Ｒ５ａが結合しているＣ原子に結合されるＣＨ２基が、Ｏで置き換えられてもよいか、又は
Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）若しくはＯ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）であることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0224】
２．化合物が、式（Ｉ－Ａ）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化48】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0225】
３．化合物が、式（Ｉ－Ａ－１）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化49】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0226】
４．化合物が、式（Ｉ－Ａ－２）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化50】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0227】
５．化合物が、式（Ｉ－Ａ－３）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化51】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0228】
６．化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化52】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0229】
７．化合物が、式（Ｉ－Ｂ－１）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化53】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0230】
８．化合物が、式（Ｉ－Ｂ－２）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化54】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0231】
９．化合物が、式（Ｉ－Ｂ－３）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化55】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0232】
１０．化合物が、式（Ｉ－Ｃ）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化56】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0233】
１１．化合物が、式（Ｉ－Ｃ－１）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化57】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0234】
１２．化合物が、式（Ｉ－Ｃ－２）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化58】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0235】
１３．化合物が、式（Ｉ－Ｃ－３）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化59】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0236】
１４．化合物が、式（Ｉ－Ｄ）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化60】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0237】
１５．化合物が、式（Ｉ－Ｄ－１）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化61】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0238】
１６．化合物が、式（Ｉ－Ｄ－２）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化62】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0239】
１７．化合物が、式（Ｉ－Ｄ－３）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化63】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0240】
１８．化合物が、式（Ｉ－Ｄ－４）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化64】
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0241】
１９．Ｘ２ａが、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、条項１、２、６、１０、若しくは１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0242】
２０．Ｘ３ａが、Ｎである、条項１、２、６、１０、若しくは１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0243】
２１．Ｘ５ａが、Ｎである、条項１、２、６、１０、若しくは１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0244】
２２．Ｘ５ａが、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈである、条項１、２、６、１０、若しくは１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0245】
２３．Ｘ６ａが、Ｃ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈである、条項１、２、６、１０、若しくは１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0246】
２４．Ｒｅが、Ｈである、条項１～２３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0247】
２５．Ｒｅが、ＯＨである、条項１～２３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0248】
２６．Ｒｅが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、条項１～２３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0249】
２７．Ｒ４ｂ１が、Ｈである、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0250】
２８．Ｒ４ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0251】
２９．Ｒ４ｂ１が、ＣＨ３である、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0252】
３０．Ｒ４ｂ２が、Ｈである、条項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0253】
３１．Ｒ４ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、条項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0254】
３２．Ｒ４ｂ２が、ＣＨ３である、条項１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0255】
３３．Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0256】
３４．Ｒ５ｂ１が、ＣＨ３である、条項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0257】
３５．Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0258】
３６．Ｒ５ｂ１が、ＣＦ３である、条項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0259】
３７．Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～３６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0260】
３８．Ｒ５ｂ２が、ＣＨ３である、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～３６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0261】
３９．Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～３６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0262】
４０．Ｒ５ｂ２が、ＣＦ３である、条項１～４、６～８、１０～１２、１４～１６、若しくは１９～３６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0263】
４１．Ｒ２ｃが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、条項１～４０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0264】
４２．Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ２ｃ１）（Ｒ２ｃ２）（Ｒ２ｃ３）である、条項１～４０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0265】
４３．Ｒ２ｃが、Ｏ－ＣＨ（Ｒ２ｃ４）（Ｒ２ｃ５）である、条項１～４０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0266】
４４．Ｘ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、ハロである、条項１～２、６、１０、１４、若しくは１９～４３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0267】
４５．Ｒ３ｃが、Ｆである、条項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0268】
４５．Ｘ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、条項１～２、６、１０、１４、若しくは１９～４３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0269】
４６．Ｒ３ｃが、ＣＨ３である、条項４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0270】
４７．Ｘ４ｃが、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが、ハロである、条項１～２、６、１０、１４、若しくは１９～４６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0271】
４８．Ｒ４ｃが、Ｆである、条項４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0272】
４９．Ｘ５ｃが、Ｃ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃが、Ｈである、条項１～２、６、１０、１４、若しくは１９～４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0273】
５０．Ｘ６ｃが、Ｃ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃが、Ｈである、条項１～２、６、１０、１４、若しくは１９～４９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0274】
５１．表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0275】
５２．非塩形態である、条項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
【0276】
５３．治療有効量の条項１～５１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項５２に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
【0277】
５４．条項１～５１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項５２に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
【0278】
５５．対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、条項１～５１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項５２に記載の化合物、又は条項５３若しくは５４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【0279】
５６．電位依存性ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．８である、条項５５に記載の方法。
【0280】
５７．慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法であって、有効量の条項１～５１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項５２に記載の化合物、又は条項５３若しくは５４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【0281】
５８．方法が、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項５７に記載の方法。
【0282】
５９．神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛を含む、条項５８に記載の方法。
【0283】
６０．神経障害性疼痛が、小径線維ニューロパチーを含む、条項５８に記載の方法。
【0284】
６１．神経障害性疼痛が、特発性小径線維ニューロパチーを含む、条項５８に記載の方法。
【0285】
６２．神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチーを含む、条項５８に記載の方法。
【0286】
６３．糖尿病性ニューロパチーが、糖尿病性末梢ニューロパチーを含む、条項６２に記載の方法。
【0287】
６４．方法が、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項５７に記載の方法。
【0288】
６５．筋骨格系疼痛が、変形性関節症の疼痛を含む、条項６４に記載の方法。
【0289】
６６．方法が、急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項５７に記載の方法。
【0290】
６７．急性疼痛が、急性術後疼痛を含む、項目６６に記載の方法。
【0291】
６８．方法が、術後の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項５７に記載の方法。
【0292】
６９．術後の疼痛が、腱膜瘤切除術の疼痛を含む、条項６８に記載の方法。
【0293】
７０．術後の疼痛が、腹壁形成術の疼痛を含む、条項６８に記載の方法。
【0294】
７１．術後の疼痛が、ヘルニア縫合術の疼痛を含む、条項６８に記載の方法。
【0295】
７２．方法が、内臓痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項５７に記載の方法。
【0296】
７３．当該対象が、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される、条項５５～７２のいずれか１つに記載の方法。
【0297】
７４．薬剤としての、条項１～５１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項５２に記載の化合物、又は条項５３若しくは５４に記載の医薬組成物の使用。
【実施例】
【0298】
一般的な方法．１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）などの適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。
【0299】
化合物純度、保持時間、及びエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）データを、以下に記載される方法Ａ又は方法Ｂを使用して、ＬＣ／ＭＳ分析によって決定した。
【0300】
方法Ａ．（２．１×５ｍｍ、１．７μｍの粒子）ガードカラム（ｐｎ：１８６００３９７８）とともにＷａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒子）（ｐｎ：１８６００２８７７）及び４．４５分にわたる２～９８％移動相Ｂの二重勾配ランを使用してＬＣ／ＭＳ分析を行った。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％水酸化アンモニウムを含む１０ｍＭギ酸アンモニウム）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝０．６ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝４５℃。
【0301】
方法Ｂ．ＬＣ／ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＵＰＬＣ、４．６分のラン、水中２～９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３改質剤）、０．８ｍＬ／分、４０℃を使用して行った。
【0302】
Ｘ線粉末回折分析法：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、密封管源及びＰＩＸｃｅｌ ３Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、透過モードで、室温で行った。Ｘ線発生装置を、銅放射（１．５４０６０Å）により、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作させた。粉末試料を、マイラーフィルムを有する９６ウェル試料ホルダー上に配置し、機器にロードした。試料を、０．０１３１３０３°の刻み幅及び１刻み当たり４９秒で、約３°～約４０°２θの範囲にわたってスキャンした。
【0303】
略語
別段の記載がない限り、又は文脈が別段に指示する場合、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。
別段の記載がない限り、又は文脈が別段に指示する場合、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【表2-1】
【表2-2】
【0304】
実施例１
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２）
ステップ１：
ＮＥｔ３（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－ジアゾ－３－オキソ－ペンタン酸エチル（６．６９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８．５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を希釈重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、エチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（９．４ｇ、９９％）を赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２）
【化65】
ＮＥｔ３（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－ジアゾ－３－オキソ－ペンタン酸エチル（６．６９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８．５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を希釈重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、エチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（９．４ｇ、９９％）を赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【0305】
ステップ２：
－７８℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介してＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍの７０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（３１．３％ｗ／ｗの３６．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴加した。１００分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、温度をゆっくりと上昇させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソヘキサノエート（８．８２ｇ、６７％）を主なジアステレオ異性体として得ると、これをトルエン中の溶液として保存した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．０， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８２７３、実測値２８３．１ （Ｍ＋１）＋； ２８１．０ （Ｍ－１）－；保持時間：０．７６分。
－７８℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介してＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍの７０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（３１．３％ｗ／ｗの３６．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴加した。１００分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、温度をゆっくりと上昇させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソヘキサノエート（８．８２ｇ、６７％）を主なジアステレオ異性体として得ると、これをトルエン中の溶液として保存した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．０， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８２７３、実測値２８３．１ （Ｍ＋１）＋； ２８１．０ （Ｍ－１）－；保持時間：０．７６分。
【0306】
ステップ３：
ベンゼン（３２ｍＬ）中の四酢酸ロジウム（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で１０分間加熱した後、ベンゼン（１３ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソヘキサノエート（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間還流しながらゆっくりと添加した。混合物を真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９．０ｇ、１００％）を緑色の残留物として、及びエステルの隣の位置でのエピマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．８３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．２， ５．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ６．４， ４．１， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ベンゼン（３２ｍＬ）中の四酢酸ロジウム（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で１０分間加熱した後、ベンゼン（１３ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソヘキサノエート（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間還流しながらゆっくりと添加した。混合物を真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９．０ｇ、１００％）を緑色の残留物として、及びエステルの隣の位置でのエピマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．８３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．２， ５．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ６．４， ４．１， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【0307】
ステップ４：
－７８℃に冷却したＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４８ｇ、１８８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．６８０ｇ、４０ｍＬ、２２９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５３．４４０ｇ、３２ｍＬ、１８９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって－７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（７１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３８ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
－７８℃に冷却したＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４８ｇ、１８８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．６８０ｇ、４０ｍＬ、２２９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５３．４４０ｇ、３２ｍＬ、１８９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって－７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（７１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３８ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【0308】
ステップ５：
トルエン（１３０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２６ｇ、６７．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍＬの２Ｍ、２００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２４．４ｇ、９３％）を６：１のジアステレオマー混合物として得て、主要な異性体はエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレートであると考えられる。主要異性体： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．微量の異性体： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．０２ （Ｍ＋１）＋．
トルエン（１３０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２６ｇ、６７．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍＬの２Ｍ、２００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２４．４ｇ、９３％）を６：１のジアステレオマー混合物として得て、主要な異性体はエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレートであると考えられる。主要異性体： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．微量の異性体： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．０２ （Ｍ＋１）＋．
【0309】
ステップ６：
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１１０ｇ、２４３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＢｒ３（３７０ｍＬの１Ｍ、３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４３０ｍＬ）中に溶解させ、続いて、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱した。反応完了時に、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ジアステレオマーの５：１の混合物中の所望の生成物を得た。再結晶は、可能な限り最少量のＤＣＭ中で粗製材料を可溶化し、この溶液の上にヘプタンの層を添加することによって実施した（液体－液体拡散）。１時間後、第１及び第２の結晶化から５６．５ｇ（ｄ．ｒ．９７：３のｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得て、第３の結晶化から更に４．６ｇ（ｄ．ｒ．９６：４のｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得た。第１～第３の再結晶バッチを組み合わせて、６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６１ｇ、７８％）を得て、主要な異性体はｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンであると考えられる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．５ （Ｍ＋１）＋； ３１９．６ （Ｍ－１）－．
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１１０ｇ、２４３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＢｒ３（３７０ｍＬの１Ｍ、３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４３０ｍＬ）中に溶解させ、続いて、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱した。反応完了時に、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ジアステレオマーの５：１の混合物中の所望の生成物を得た。再結晶は、可能な限り最少量のＤＣＭ中で粗製材料を可溶化し、この溶液の上にヘプタンの層を添加することによって実施した（液体－液体拡散）。１時間後、第１及び第２の結晶化から５６．５ｇ（ｄ．ｒ．９７：３のｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得て、第３の結晶化から更に４．６ｇ（ｄ．ｒ．９６：４のｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得た。第１～第３の再結晶バッチを組み合わせて、６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６１ｇ、７８％）を得て、主要な異性体はｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンであると考えられる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．５ （Ｍ＋１）＋； ３１９．６ （Ｍ－１）－．
【0310】
ステップ７：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１３４８ｇ、４．３６６ｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ ＳＦＣ機器上でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、１５ｃｍ×３ｃｍを使用して、キラルＳＦＣによって分離した：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１３４８ｇ、４．３６６ｍｏｌ）を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ ＳＦＣ機器上でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、１５ｃｍ×３ｃｍを使用して、キラルＳＦＣによって分離した：
【0311】
第１の溶出異性体（保持時間＝１．８５分）： （１Ｒ，２Ｓ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（分析試料のみを収集した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．３ （Ｍ＋１）＋； ３１９．４ （Ｍ－１）－．
【0312】
第２の溶出異性体（保持時間＝２．３８分）： （１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６６．９９ｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２０．０４５１８、実測値３２１．４ （Ｍ＋１）＋； ３１９．４ （Ｍ－１）－．
【0313】
ステップ８：
ＭｅＯＨ（１２Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（０．８９ｋｇ、２．７８ｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（５０％湿潤、０．３９ｋｇの２０重量％充填、０．２７８ｍｏｌ）の溶液を、４０ｐｓｉの圧力の水素下で一晩撹拌した。一晩反応した後、反応温度が３７℃に上昇することが観察され、混合物を２４℃に冷却した。水素化を合計４８時間継続した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を、４０℃で一晩、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９１％純度で１．０ｋｇ、１００％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ＭｅＯＨ（１２Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（０．８９ｋｇ、２．７８ｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（５０％湿潤、０．３９ｋｇの２０重量％充填、０．２７８ｍｏｌ）の溶液を、４０ｐｓｉの圧力の水素下で一晩撹拌した。一晩反応した後、反応温度が３７℃に上昇することが観察され、混合物を２４℃に冷却した。水素化を合計４８時間継続した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を、４０℃で一晩、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９１％純度で１．０ｋｇ、１００％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【0314】
ステップ９：
炭酸カリウム（２．０ｋｇ、１４．４ｍｏｌ）及びヨードメタン（８００ｍＬ、１２．８ｍｏｌ）を、周囲温度で、窒素下で、アセトニトリル（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０ｋｇ、２．８２ｍｏｌ）の溶液に逐次的に添加した。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（１２０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（６０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３日間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（３０Ｌ）で希釈し、セライト（１ｋｇ）で処理し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄しながらセライト（１ｋｇ）のベッドを通して濾過した。濾液を、ＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄しながらセライト（１ｋｇ）を通して２度目に濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を、４０℃で一晩、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９０％純度で０．９９ｋｇ、９５％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ７．１４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
炭酸カリウム（２．０ｋｇ、１４．４ｍｏｌ）及びヨードメタン（８００ｍＬ、１２．８ｍｏｌ）を、周囲温度で、窒素下で、アセトニトリル（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０ｋｇ、２．８２ｍｏｌ）の溶液に逐次的に添加した。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（１２０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（６０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３日間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（３０Ｌ）で希釈し、セライト（１ｋｇ）で処理し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄しながらセライト（１ｋｇ）のベッドを通して濾過した。濾液を、ＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄しながらセライト（１ｋｇ）を通して２度目に濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を、４０℃で一晩、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９０％純度で０．９９ｋｇ、９５％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ７．１４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【0315】
ステップ１０及び１１：
ＴＨＦ（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．９８ｋｇ、２．６６ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ、６５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応物を５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１Ｌ）、水（１Ｌ）、及び水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を逐次的に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（４．４Ｌ、４．４ｍｏｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（２０Ｌ）、次いで、ＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、１時間撹拌しながら活性炭（５０ｇ、５％ ｗ／ｗ）で処理した。混合物を、ＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ（４Ｌ）中に溶解し、再度真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７．７％純度で１．０６ｋｇ）を琥珀色の油として得ると、それを更に精製することなく使用した。
ＴＨＦ（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．９８ｋｇ、２．６６ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ、６５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応物を５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１Ｌ）、水（１Ｌ）、及び水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を逐次的に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（４．４Ｌ、４．４ｍｏｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（２０Ｌ）、次いで、ＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、１時間撹拌しながら活性炭（５０ｇ、５％ ｗ／ｗ）で処理した。混合物を、ＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ（４Ｌ）中に溶解し、再度真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７．７％純度で１．０６ｋｇ）を琥珀色の油として得ると、それを更に精製することなく使用した。
【0316】
ステップ１２：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７％純度で２．０９ｋｇ、４．５４ｍｏｌ）を、１００Ｌ Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ反応器中でＭＴＢＥ（２５Ｌ）中に溶解し、次いで、周囲温度で、８４ｒｐｍで撹拌した。（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（０．７０４ｋｇ、５．８１ｍｏｌ）及びＭＴＢＥ（２Ｌ）の混合物、続いて、追加のＭＴＢＥを反応器に添加して、反応器中で総体積３０Ｌを得た。２時間後、追加のＭＴＢＥ（２Ｌ）を反応物に添加した。合計３．５時間後、混合物をＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄しながら濾過した。反応器をＭＴＢＥ（４Ｌ）ですすぎ、それを使用して固体をすすぎ、それを次いで、圧縮し、ブフナー漏斗上で２時間乾燥させた。固体生成物ケーキをほぐし、次いで、ブフナー漏斗上で、窒素流下及び真空下で一晩乾燥させた。単離した固形分を、２４時間、４０℃のコンベクションオーブン中で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン塩（９５．７％純度で１．８６ｋｇ、３ステップで７４％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１－０．５９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７％純度で２．０９ｋｇ、４．５４ｍｏｌ）を、１００Ｌ Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ反応器中でＭＴＢＥ（２５Ｌ）中に溶解し、次いで、周囲温度で、８４ｒｐｍで撹拌した。（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（０．７０４ｋｇ、５．８１ｍｏｌ）及びＭＴＢＥ（２Ｌ）の混合物、続いて、追加のＭＴＢＥを反応器に添加して、反応器中で総体積３０Ｌを得た。２時間後、追加のＭＴＢＥ（２Ｌ）を反応物に添加した。合計３．５時間後、混合物をＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄しながら濾過した。反応器をＭＴＢＥ（４Ｌ）ですすぎ、それを使用して固体をすすぎ、それを次いで、圧縮し、ブフナー漏斗上で２時間乾燥させた。固体生成物ケーキをほぐし、次いで、ブフナー漏斗上で、窒素流下及び真空下で一晩乾燥させた。単離した固形分を、２４時間、４０℃のコンベクションオーブン中で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン塩（９５．７％純度で１．８６ｋｇ、３ステップで７４％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１－０．５９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【0317】
ステップ１３：
ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン塩（１０．６ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（２００ｍＬの２Ｍ、４００．０ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８．４ｇ、９９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン塩（１０．６ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（２００ｍＬの２Ｍ、４００．０ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８．４ｇ、９９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【0318】
ステップ１４：
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．５０ｇ、７．０５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（１滴）を添加し、続いて、塩化オキサリル（１．２５ｍＬ、１４．３３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、６０分間撹拌した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を水酸化アンモニウム（２．５０ｍＬの２５％ｗ／ｖ、３６．７０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２．１３２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．５ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．６７ （ｓ， １Ｆ）， －１５５．４８ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５３．１０５０４、実測値３５４．４ （Ｍ＋１）＋； ３５２．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１１分。
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．５０ｇ、７．０５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（１滴）を添加し、続いて、塩化オキサリル（１．２５ｍＬ、１４．３３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、６０分間撹拌した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を水酸化アンモニウム（２．５０ｍＬの２５％ｗ／ｖ、３６．７０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２．１３２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．５ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．６７ （ｓ， １Ｆ）， －１５５．４８ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５３．１０５０４、実測値３５４．４ （Ｍ＋１）＋； ３５２．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１１分。
【0319】
ステップ１５：
窒素下の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール（２１７ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素で２分間スパージし、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、１５％）をオレンジ色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．５ （Ｍ＋１）＋； ４８７．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２３分。
窒素下の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール（２１７ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素で２分間スパージし、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、１５％）をオレンジ色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．５ （Ｍ＋１）＋； ４８７．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２３分。
【0320】
ステップ１６：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジアステレオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジアステレオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
【0321】
第１の溶出異性体（保持時間＝１．３５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１、１７ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．７０ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．３６ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．１６ （ｓ， １Ｆ）， －１５４．９７ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．５ （Ｍ＋１）＋； ４８７．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２３分。
【0322】
第２の溶出異性体（保持時間＝１．４４分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２、２１ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．６９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．３４ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．１７ （ｓ， １Ｆ）， －１５４．９９ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．５ （Ｍ＋１）＋； ４８７．４ （Ｍ－１）－ ；保持時間：３．２３分。
【0323】
実施例２
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４）
ステップ１：
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、キサントホス（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びｒａｃ－（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１３６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素／真空サイクルで脱気した後、８０℃で一晩密封及び加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、２８％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルオキシ位置でジアステレオマーの混合物として無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８０ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７４．５６ （ｓ， ３Ｆ）， －１３７．２９ （ｓ， １Ｆ）， －１５４．６８ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６００．２４４２６、実測値６０１．７ （Ｍ＋１）＋； ５９９．７ （Ｍ－１）－；保持時間：４．５２分。
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４）
【化66】
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、キサントホス（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びｒａｃ－（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１３６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素／真空サイクルで脱気した後、８０℃で一晩密封及び加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、２８％）を、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルオキシ位置でジアステレオマーの混合物として無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８０ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７４．５６ （ｓ， ３Ｆ）， －１３７．２９ （ｓ， １Ｆ）， －１５４．６８ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６００．２４４２６、実測値６０１．７ （Ｍ＋１）＋； ５９９．７ （Ｍ－１）－；保持時間：４．５２分。
【0324】
ステップ２：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
【0325】
第１の溶出異性体（保持時間＝３．５９分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２０．５ｍｇ、６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６００．２４４２６、実測値６０１．２ （Ｍ＋１）＋； ５９９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：４．４４分。
【0326】
第２の溶出異性体（保持時間＝４．４７分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３．５ｍｇ、４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６００．２４４２６、実測値６０１．２ （Ｍ＋１）＋； ５９９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：４．４４分。
【0327】
ステップ３：
ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及び水（１００μＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２０．５ｍｇ、０．０３４１３ｍｍｏｌ、ステップ２からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて、過剰のＴＦＡを除去した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３、１２．４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．３６ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．１９ （ｓ， １Ｆ）， －１５５．００ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ （アルコールＯＨは観察されず）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８６．１５７８、実測値４８７．６ （Ｍ＋１）＋； ４８５．５ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２６分。
ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及び水（１００μＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２０．５ｍｇ、０．０３４１３ｍｍｏｌ、ステップ２からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で週末にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて、過剰のＴＦＡを除去した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３、１２．４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．３６ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．１９ （ｓ， １Ｆ）， －１５５．００ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ （アルコールＯＨは観察されず）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８６．１５７８、実測値４８７．６ （Ｍ＋１）＋； ４８５．５ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２６分。
【0328】
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、ステップ２からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４、１２．４ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７３．３６ （ｓ， ３Ｆ）， －１３８．２０ （ｓ， １Ｆ）， －１５５．００ （ｓ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８６．１５７８、実測値４８７．６ （Ｍ＋１）＋； ４８５．５ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２５分。
【0329】
実施例３：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５）
ステップ１：
臭化ベンジル（１．０７８ｇ、０．７５ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を、５０℃で３時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８１４ｍｇ、３９％）を黄色の油として得ると、それは白色の固体に固体化した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５１－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４４．１３６、実測値４４３．０８ （Ｍ－１）－；保持時間：１．１３分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５）
【化67】
臭化ベンジル（１．０７８ｇ、０．７５ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を、５０℃で３時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８１４ｍｇ、３９％）を黄色の油として得ると、それは白色の固体に固体化した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５１－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４４．１３６、実測値４４３．０８ （Ｍ－１）－；保持時間：１．１３分。
【0330】
ステップ２：
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（５４０ｍｇ、０．５９ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下、０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間及び周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（約４ｍＬ）で酸性化した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６９０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４６－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６８－０．６６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＯＨ酸は観察されず。１９Ｆ－ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７４．７ （ｓ， ３Ｆ）， －１３６．６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｆ）， －１５２．６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３０．１２０４、実測値４２９．０８ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５８分。
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（５４０ｍｇ、０．５９ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下、０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間及び周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（約４ｍＬ）で酸性化した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６９０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４６－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６８－０．６６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＯＨ酸は観察されず。１９Ｆ－ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７４．７ （ｓ， ３Ｆ）， －１３６．６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｆ）， －１５２．６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３０．１２０４、実測値４２９．０８ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５８分。
【0331】
ステップ３：
ＥｔＯＡｃ（１．６０３ｇ、３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ溶液を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ、６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミン（２７０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１７．８０ｍｇ、０．３ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３０ｍｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５０．２５９９５、実測値６５１．３４ （Ｍ＋１）＋； ６４９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．８４分。
ＥｔＯＡｃ（１．６０３ｇ、３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ溶液を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ、６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミン（２７０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１７．８０ｍｇ、０．３ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３０ｍｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５０．２５９９５、実測値６５１．３４ （Ｍ＋１）＋； ６４９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．８４分。
【0332】
ステップ４：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（５０ｍｇの１０重量％充填、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）で、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を、０．４５μｍのセルロース膜を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８－６．６１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８３－０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７４．５ （ｓ， ３Ｆ）， －１３７．９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｆ）， －１６２．５ － －１６２．５ （ｍ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５６０．２１３、実測値５６１．２ （Ｍ＋１）＋； ５５９．１ （Ｍ－１）－；保持時間：２．１３分。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－ベンジルオキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（５０ｍｇの１０重量％充填、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）で、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を、０．４５μｍのセルロース膜を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６３０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８－６．６１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８３－０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７４．５ （ｓ， ３Ｆ）， －１３７．９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｆ）， －１６２．５ － －１６２．５ （ｍ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５６０．２１３、実測値５６１．２ （Ｍ＋１）＋； ５５９．１ （Ｍ－１）－；保持時間：２．１３分。
【0333】
ステップ５：
［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］メタンスルホネート（４０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（６ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。逆相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１０～８０％の水）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－［３，４－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３２．２７０５、実測値６３３．７６ （Ｍ＋１）＋； ６３１．６６ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６８分。
［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］メタンスルホネート（４０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（６ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。逆相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１０～８０％の水）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－［３，４－ジフルオロ－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３２．２７０５、実測値６３３．７６ （Ｍ＋１）＋； ６３１．６６ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６８分。
【0334】
ステップ６：
ＴＨＦ（４４．３ｍｇ、５０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（４ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。逆相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１０～８０％水）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５、１３ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２－２．４５ （１Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９－０．７７ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＣＨＣｌ３シグナル下で１つのプロトンが隠されている。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７４．４ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．５ Ｈｚ， ３Ｆ）， －１３７．１ － －１３７．３ （ｍ， １Ｆ）， －１５３．７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１８．１８４、実測値５１９．５２ （Ｍ＋１）＋； ５１７．４ （Ｍ－１）－；保持時間：２．５１分。
ＴＨＦ（４４．３ｍｇ、５０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（４ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。逆相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１０～８０％水）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５、１３ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２－２．４５ （１Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９－０．７７ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＣＨＣｌ３シグナル下で１つのプロトンが隠されている。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７４．４ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．５ Ｈｚ， ３Ｆ）， －１３７．１ － －１３７．３ （ｍ， １Ｆ）， －１５３．７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｆ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１８．１８４、実測値５１９．５２ （Ｍ＋１）＋； ５１７．４ （Ｍ－１）－；保持時間：２．５１分。
【0335】
ステップ５で異なるカップリングパートナーを使用したことを除いて、実施例３に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した：
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【0336】
実施例４：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０）
ステップ１及び２：
塩化オキサリル（７３８μＬ、８．４６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．５ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３１μＬ、０．４００４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮した。ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９０４ｍｇ、４．６５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７０６μＬ、５．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解した残留物に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０）
【化68】
塩化オキサリル（７３８μＬ、８．４６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．５ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３１μＬ、０．４００４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮した。ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９０４ｍｇ、４．６５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７０６μＬ、５．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解した残留物に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。
【0337】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオマーの混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
【0338】
第１の溶出異性体（保持時間＝２．９９分）： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（７００ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３０．１８４、実測値５３１．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５６分。
【0339】
第２の溶出異性体（保持時間＝３．６３分）： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（７００ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３０．１８４、実測値５３１．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５６分。
【0340】
ステップ３：
ＴＦＡ（１．７４３ｍＬ、２２．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ及び水から凍結乾燥させて、白色の固体を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０４ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９０．１５２７、実測値４９１．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９８分。
ＴＦＡ（１．７４３ｍＬ、２２．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ及び水から凍結乾燥させて、白色の固体を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０４ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９０．１５２７、実測値４９１．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９８分。
【0341】
ステップ４：
トリブロモボラン（５００μＬのＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。混合物を１０分間撹拌した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（７５．５ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７６．１３７０５、実測値４７７．３ （Ｍ＋１）＋； ４７５．２ （Ｍ－１）－；保持時間：２．４６分。
トリブロモボラン（５００μＬのＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。混合物を１０分間撹拌した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（７５．５ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７６．１３７０５、実測値４７７．３ （Ｍ＋１）＋； ４７５．２ （Ｍ－１）－；保持時間：２．４６分。
【0342】
ステップ５：
１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度、次いで、６０℃で撹拌した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０、５．３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３４．１７８９６、実測値５３５．３ （Ｍ＋１）＋； ５３３．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分。
１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度、次いで、６０℃で撹拌した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０、５．３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３４．１７８９６、実測値５３５．３ （Ｍ＋１）＋； ５３３．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分。
【0343】
ステップ５で異なるハロゲン化物を使用したことを除いて、実施例４に記載のものと類似の方法を使用して以下の化合物を作製した：
【表4】
【0344】
実施例５：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１６）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５）及び
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１４）
ステップ１：
温度計が横に配置された２Ｌの３つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３９．０５ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（２０．４ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４ｇ、１．９９５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）の混合物を添加した。オレンジ色の混合物を、２０分間５０℃で加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で１００ｍＬに濃縮した。炭（１０ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮して、５０ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．３ｇ、７２％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９８ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７６．１２９７６、実測値３７７．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０９分。
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１６）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５）及び
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１４）
【化69】
温度計が横に配置された２Ｌの３つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３９．０５ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（２０．４ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４ｇ、１．９９５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）の混合物を添加した。オレンジ色の混合物を、２０分間５０℃で加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で１００ｍＬに濃縮した。炭（１０ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮して、５０ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．３ｇ、７２％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９８ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７６．１２９７６、実測値３７７．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０９分。
【0345】
ステップ２：
温度計が横に配置された１Ｌの３つ口フラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．３５ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を氷浴中で５℃まで冷却した。三臭化ホウ素（１１２ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ溶液、１１２．０ｍｍｏｌ）を５℃で３０分間にわたって添加し、反応混合物を、１時間撹拌した。完了時に、混合物を水（注意発泡）（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（５×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のこの固体の溶液に、炭（１５ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．７ｇ、１００％）を黄色のワックス状の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６２．１１４１４、実測値３６３．５ （Ｍ＋１）＋； ３６１．５ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９９分。
温度計が横に配置された１Ｌの３つ口フラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．３５ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を氷浴中で５℃まで冷却した。三臭化ホウ素（１１２ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ溶液、１１２．０ｍｍｏｌ）を５℃で３０分間にわたって添加し、反応混合物を、１時間撹拌した。完了時に、混合物を水（注意発泡）（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（５×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のこの固体の溶液に、炭（１５ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．７ｇ、１００％）を黄色のワックス状の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６２．１１４１４、実測値３６３．５ （Ｍ＋１）＋； ３６１．５ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９９分。
【0346】
ステップ３：
ＴＦＡ（９．８ｍＬ、１２７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．７ｇ、７６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら周囲温度で添加した。反応混合物を還流で加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。ＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ワックス状の固体を得た。この固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に再溶解した。活性炭（１０ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で洗浄しながらセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２４．１８ｇ、１００％）をワックス状の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．０７２２７、実測値３１７．４ （Ｍ＋１）＋； ３１５．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９４分
ＴＦＡ（９．８ｍＬ、１２７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．７ｇ、７６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら周囲温度で添加した。反応混合物を還流で加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。ＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ワックス状の固体を得た。この固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に再溶解した。活性炭（１０ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で洗浄しながらセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２４．１８ｇ、１００％）をワックス状の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．０７２２７、実測値３１７．４ （Ｍ＋１）＋； ３１５．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９４分
【0347】
ステップ４：
ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２４．７７ｇ、７８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化パラジウム炭素（２２ｇの２０重量％充填、３１．３３ｍｍｏｌ）を含む１ＬのＰａｒｒ水素化フラスコに添加した。反応混合物を排出し、窒素（×３）で充填し戻し、次いで、排出し、水素（×３）で充填し戻し、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで１１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８．８９６ｇ、３２％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．１１４１４、実測値３４９．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９６分。
ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２４．７７ｇ、７８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化パラジウム炭素（２２ｇの２０重量％充填、３１．３３ｍｍｏｌ）を含む１ＬのＰａｒｒ水素化フラスコに添加した。反応混合物を排出し、窒素（×３）で充填し戻し、次いで、排出し、水素（×３）で充填し戻し、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで１１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８．８９６ｇ、３２％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５０．１１４１４、実測値３４９．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９６分。
【0348】
ステップ５：
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（１１．４０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－メチル－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８．８９６ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（７１．１７ｍＬ）中に再溶解し、ＴＦＡ（２６．６２ｇ、１７．９９ｍＬ、２３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で共沸させた。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９．７５３ｇ、１００％）の４つの立体異性体の混合物を茶色の油として得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３６．０９８４８、実測値３３５．５ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５６分。
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（１１．４０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－メチル－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８．８９６ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（７１．１７ｍＬ）中に再溶解し、ＴＦＡ（２６．６２ｇ、１７．９９ｍＬ、２３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で共沸させた。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９．７５３ｇ、１００％）の４つの立体異性体の混合物を茶色の油として得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３６．０９８４８、実測値３３５．５ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５６分。
【0349】
ステップ６：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のステップ５から得られた３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸の立体異性体の混合物の溶液（１ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（１．２ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２－メトキシエチル－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０９５ｇ、８１％）の４つの立体異性体の混合物を黄色の油として得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５２．１８２２、実測値４５３．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０４分。
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のステップ５から得られた３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸の立体異性体の混合物の溶液（１ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（１．２ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２－メトキシエチル－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０９５ｇ、８１％）の４つの立体異性体の混合物を黄色の油として得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５２．１８２２、実測値４５３．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０４分。
【0350】
ステップ７：
ＬｉＯＨ（３ｍＬの２Ｍ水溶液、６．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中のステップ６から得られた２－メトキシエチル－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０９５ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７１４．６ｍｇ、６０％）の４つの立体異性体の混合物を得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９４．１４０３５、実測値３９５．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４７分。
ＬｉＯＨ（３ｍＬの２Ｍ水溶液、６．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中のステップ６から得られた２－メトキシエチル－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０９５ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７１４．６ｍｇ、６０％）の４つの立体異性体の混合物を得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９４．１４０３５、実測値３９５．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４７分。
【0351】
ステップ８：
２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中のステップ７から得られた３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸の立体異性体の混合物の氷冷溶液（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３０μＬの２－ＭｅＴＨＦ中０．８６Ｍ溶液、０．０２５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化オキサリル（１７０μＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、周囲温度まで１時間にわたって加温させた。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－塩化カルボニル（４１０ｍｇ、４９％）の４つの立体異性体の混合物を得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１２．１０６４５、実測値４０９．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０７分。
２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中のステップ７から得られた３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸の立体異性体の混合物の氷冷溶液（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３０μＬの２－ＭｅＴＨＦ中０．８６Ｍ溶液、０．０２５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化オキサリル（１７０μＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、周囲温度まで１時間にわたって加温させた。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－塩化カルボニル（４１０ｍｇ、４９％）の４つの立体異性体の混合物を得た（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ））。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１２．１０６４５、実測値４０９．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０７分。
【0352】
ステップ９：
ステップ８から得られた２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－塩化カルボニル（３００ｍｇ、０．３２７０ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中のｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（１０５ｍｇ、０．５３７９ｍｍｏｌ）（第２の溶出異性体、中間体Ｅ）及びＥｔ３Ｎ（２８５μＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体混合物を得た：
ステップ８から得られた２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－塩化カルボニル（３００ｍｇ、０．３２７０ｍｍｏｌ）の立体異性体の混合物の溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中のｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（１０５ｍｇ、０．５３７９ｍｍｏｌ）（第２の溶出異性体、中間体Ｅ）及びＥｔ３Ｎ（２８５μＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体混合物を得た：
【0353】
第１の溶出異性体：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１１５．６ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．４ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０４分。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１１５．６ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．４ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０４分。
【0354】
第２の溶出異性体：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．２ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．２ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０分。
【0355】
ステップ１０：
ステップ９からの第２の溶出異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離して、未知の絶対立体配置の２つの単一の異性体を得た：
ステップ９からの第２の溶出異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離して、未知の絶対立体配置の２つの単一の異性体を得た：
【0356】
第１の溶出異性体（保持時間＝１．８８分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５８ｍｇ、９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．０ （Ｍ＋１）＋； ５７０．１ （Ｍ－１）－；保持時間：３．５８分。
【0357】
第２の溶出異性体（保持時間＝３．０５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５３．５ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．０ （Ｍ＋１）＋； ５７０．１ （Ｍ－１）－；保持時間：３．５７分。
【0358】
ステップ１１：
ＴＦＡ（３９０μＬ、５．０６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５８ｍｇ、０．１０１５ｍｍｏｌ、ステップ１０からの第１の溶出異性体）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）で共沸させた。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３、３１ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．６０ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３１．１９９２、実測値５３２．３ （Ｍ＋１）＋； ５３０．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０３分（白色の固体として）。
ＴＦＡ（３９０μＬ、５．０６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５８ｍｇ、０．１０１５ｍｍｏｌ、ステップ１０からの第１の溶出異性体）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）で共沸させた。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３、３１ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．６０ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３１．１９９２、実測値５３２．３ （Ｍ＋１）＋； ５３０．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０３分（白色の固体として）。
【0359】
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５３ｍｇ、０．０９２７３ｍｍｏｌ、ステップ１０からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、逆相ＨＰＬＣ－ＭＳクロマトグラフィー後に、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル））ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１４、２９ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３１．１９９２、実測値５３２．３ （Ｍ＋１）＋； ５３０．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分（白色の固体として）。
【0360】
ステップ１０の出発物質がステップ９からの第１の溶出異性体であったことを除いて、実施例５に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した：
【表5】
【0361】
実施例６
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１９）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２０）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１７）及び
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１８）
ステップ１：
実施例５のステップ８から得られた２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－塩化カルボニル（３００ｍｇ、０．３２７０ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中のｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（１０５ｍｇ、０．５３７９ｍｍｏｌ）（第１の溶出異性体、中間体Ｅ）及びＥｔ３Ｎ（２８５μＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体混合物を得た：
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１９）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２０）及び
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１７）及び
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１８）
【化70】
実施例５のステップ８から得られた２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－塩化カルボニル（３００ｍｇ、０．３２７０ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中のｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（１０５ｍｇ、０．５３７９ｍｍｏｌ）（第１の溶出異性体、中間体Ｅ）及びＥｔ３Ｎ（２８５μＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体混合物を得た：
【0362】
第１の溶出異性体：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１１５．６ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．４ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０４分。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１１５．６ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．４ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０４分。
【0363】
第２の溶出異性体：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．２ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．２ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０分。
【0364】
ステップ２：
ステップ１からの第２の溶出異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離して、未知の絶対立体配置の２つの単一の異性体を得た：
ステップ１からの第２の溶出異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離して、未知の絶対立体配置の２つの単一の異性体を得た：
【0365】
第１の溶出異性体（保持時間＝１．２０分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５．１ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．２ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．３７分。
【0366】
第２の溶出異性体（保持時間＝１．４８分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５．３ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７１．２３０５、実測値５７２．２ （Ｍ＋１）＋； ５７０．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．３７分。
【0367】
ステップ３：
ＴＦＡ（３９０μＬ、５．０６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、ステップ２からの第１の溶出異性体）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）で共沸させた。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１７、４３ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ － ０．６１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３１．１９９２、実測値５３２．３ （Ｍ＋１）＋； ５３０．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分。
ＴＦＡ（３９０μＬ、５．０６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、ステップ２からの第１の溶出異性体）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（×２）で共沸させた。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１７、４３ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ － ０．６１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３１．１９９２、実測値５３２．３ （Ｍ＋１）＋； ５３０．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分。
【0368】
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５３ｍｇ、０．０９２７３ｍｍｏｌ）（ステップ２でのＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、逆相ＨＰＬＣ－ＭＳクロマトグラフィー後に、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－３－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１８、４５ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．６２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３１．１９９２、実測値５３２．３ （Ｍ＋１）＋； ５３０．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分。
【0369】
化合物１７を、Ｘ線粉末回折によって分析し、非晶質であると決定した（図１を参照されたい）。
【0370】
ステップ２の出発物質がステップ１からの第１の溶出異性体であったことを除いて、実施例６に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した：
【表6】
【0371】
実施例７
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１）及びｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２２）
ステップ１：
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．７２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物をチューブに移し、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、９０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－メトキシエチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５６．１５７１４、実測値４５７．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分。
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１）及びｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２２）
【化71】
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．７２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物をチューブに移し、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、９０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－メトキシエチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５６．１５７１４、実測値４５７．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分。
【0372】
ステップ２：
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（２．９６ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－メトキシエチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４ｇ、８．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を窒素下で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１５ｍＬの２Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．１ｇ、８９％）を得ると、それを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９８．１１５２６、実測値３９７．１ （Ｍ＋１）－；保持時間：０．５９分。
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（２．９６ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－メトキシエチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４ｇ、８．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を窒素下で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１５ｍＬの２Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．１ｇ、８９％）を得ると、それを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９８．１１５２６、実測値３９７．１ （Ｍ＋１）－；保持時間：０．５９分。
【0373】
ステップ３：
塩化オキサリル（３５０μＬ、４．０１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４３５ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３３０μＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）及び６－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－エチル］ピリジン－３－アミン（３０８．３ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドを、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルオキシ位置でのジアステレオマーの混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６２．３、実測値６６３．４ （Ｍ＋１）＋； ６６１．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．２８分。
塩化オキサリル（３５０μＬ、４．０１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４３５ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３３０μＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）及び６－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－エチル］ピリジン－３－アミン（３０８．３ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドを、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルオキシ位置でのジアステレオマーの混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６２．３、実測値６６３．４ （Ｍ＋１）＋； ６６１．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．２８分。
【0374】
ステップ４：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドのジアステレオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドのジアステレオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離した：
【0375】
第１の溶出異性体（保持時間＝２．４６分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６２．２８１１、実測値６６３．４ （Ｍ＋１）＋； ６６１．３ （Ｍ－１）－；保持時間：４．２８分。
【0376】
第２の溶出異性体（保持時間＝３．６５分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６６２．２８１１、実測値６６３．４ （Ｍ＋１）＋； ６６１．４ （Ｍ－１）－；保持時間：４．２８分。
【0377】
ステップ５：
濃ＨＣｌ（９００μｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（ステップ４からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１、１７．８ｍｇ、５．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．９， ２．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０， ２．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５４８．１９４６、実測値５４９．３ （Ｍ＋１）＋； ５４７．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１９分。
濃ＨＣｌ（９００μｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（ステップ４からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１、１７．８ｍｇ、５．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．９， ２．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０， ２．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５４８．１９４６、実測値５４９．３ （Ｍ＋１）＋； ５４７．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１９分。
【0378】
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（ステップ４からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、逆相ＨＰＬＣ－ＭＳクロマトグラフィー後に、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシ－エチル）－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２２、１９．８ｍｇ、６．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０， ２．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０， ２．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５４８．１９４６、実測値５４９．２ （Ｍ＋１）＋； ５４７．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１９分。
【0379】
実施例８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３）
ステップ１：
２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５．５ｍＬ、２５．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３ｇ、８．４６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、窒素下で、約７３℃で一晩加熱した。更なるＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５．５ｍＬ、２５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、事前に包装されたセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ中に溶解し、ＭＴＢＥと水とに分配し、有機相を分離した。有機層を水（２×）及びブライン（１×）で更に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油２０ｇが残った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．９ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）， －０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３）
【化72】
２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５．５ｍＬ、２５．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３ｇ、８．４６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、窒素下で、約７３℃で一晩加熱した。更なるＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５．５ｍＬ、２５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、事前に包装されたセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ中に溶解し、ＭＴＢＥと水とに分配し、有機相を分離した。有機層を水（２×）及びブライン（１×）で更に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油２０ｇが残った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．９ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）， －０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【0380】
ステップ２：
ナトリウムメタノラート（溶液として１２０．５μＬのＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、周囲温度で添加した。反応混合物を５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（３．６１４ｍＬの２Ｍ水溶液、７．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌに注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．８９ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９８．１８６１、実測値４９９．６ （Ｍ＋１）＋； ４９７．６ （Ｍ－１）－；保持時間：０．８２分。
ナトリウムメタノラート（溶液として１２０．５μＬのＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、周囲温度で添加した。反応混合物を５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（３．６１４ｍＬの２Ｍ水溶液、７．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌに注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．８９ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９８．１８６１、実測値４９９．６ （Ｍ＋１）＋； ４９７．６ （Ｍ－１）－；保持時間：０．８２分。
【0381】
ステップ３：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１７５ｍｇ、０．３５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（１１８ｍｇ、０．４２０６ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（８４ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、及び６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミン（９２ｍｇ、０．３８５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１８．３２５７、実測値７１９．９ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４４分。
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１７５ｍｇ、０．３５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（１１８ｍｇ、０．４２０６ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（８４ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、及び６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミン（９２ｍｇ、０．３８５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値７１８．３２５７、実測値７１９．９ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４４分。
【0382】
ステップ４：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５４２μＬの１Ｍ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３、４８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９０．１５２７、実測値４９１．６ （Ｍ＋１）＋； ４８９．６ （Ｍ－１）－；保持時間：２．７７分。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５４２μＬの１Ｍ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３、４８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９０．１５２７、実測値４９１．６ （Ｍ＋１）＋； ４８９．６ （Ｍ－１）－；保持時間：２．７７分。
【0383】
実施例９
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２４）
ステップ１：
３－（ブロモメチル）オキセタン（５２６ｍｇ、３．４８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５０５ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、４．２６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。更なる１００ｍｇの３－（ブロモメチル）オキセタンを添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、オキセタン－３－イルメチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７７０ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８０．１５７１４、保持時間：０．８９分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２４）
【化73】
３－（ブロモメチル）オキセタン（５２６ｍｇ、３．４８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５０５ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、４．２６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。更なる１００ｍｇの３－（ブロモメチル）オキセタンを添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、オキセタン－３－イルメチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７７０ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８０．１５７１４、保持時間：０．８９分。
【0384】
ステップ２：
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（３２８ｍｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキセタン－３－イルメチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６８０ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．０２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．７， ６．４ Ｈｚ， ０Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１０．１１５２６、実測値４０９．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５６分。
ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（３２８ｍｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオキセタン－３－イルメチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を希釈ＨＣｌ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６８０ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．０２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．７， ６．４ Ｈｚ， ０Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４１０．１１５２６、実測値４０９．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５６分。
【0385】
ステップ３：
Ｔ３Ｐ（４５０μＬの５０％ｗ／ｗ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びメチル５－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に順に添加した。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。更なる３０μｌのＴ３Ｐを添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９５ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， ８．０， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５４４．１６３２７、実測値５４５．２ （Ｍ＋１）＋； ５４３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９２分。
Ｔ３Ｐ（４５０μＬの５０％ｗ／ｗ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びメチル５－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に順に添加した。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。更なる３０μｌのＴ３Ｐを添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９５ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， ８．０， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５４４．１６３２７、実測値５４５．２ （Ｍ＋１）＋； ５４３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９２分。
【0386】
ステップ４：
ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＨでクエンチし、ＭｅＣＮ、水、及びＭｅＯＨで希釈した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２４、２．９ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１６．１６８３３、実測値５１６．９ （Ｍ＋１）＋； ５１５．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６９分。
ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＨでクエンチし、ＭｅＣＮ、水、及びＭｅＯＨで希釈した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２４、２．９ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１６．１６８３３、実測値５１６．９ （Ｍ＋１）＋； ５１５．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６９分。
【0387】
実施例１０
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２５）
ステップ１：
氷浴上で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の溶液として９．１４ｍＬの２５％ｗ／ｖ、４２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物に、水（１．５２ｍＬ、８４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水相をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、層を分離した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．９ｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４０．０７３４、実測値３３９．１ （Ｍ－１）－；保持時間：０．４６分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２５）
【化74】
氷浴上で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の溶液として９．１４ｍＬの２５％ｗ／ｖ、４２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物に、水（１．５２ｍＬ、８４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水相をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、層を分離した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．９ｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４０．０７３４、実測値３３９．１ （Ｍ－１）－；保持時間：０．４６分。
【0388】
ステップ２：
アセトン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２－クロロエチル）モルホリン（塩酸塩）（６．５６ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．７６ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．１２ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ）により精製して、２－モルホリノエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６６．２４１５、実測値５６７．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９６分。
アセトン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２－クロロエチル）モルホリン（塩酸塩）（６．５６ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．７６ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．１２ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ）により精製して、２－モルホリノエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６６．２４１５、実測値５６７．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９６分。
【0389】
ステップ３：
ＫＯＨ（９９０ｍｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－モルホリノエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４ｇ、７．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を完了するまで３５℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＭｅＯＨを真空中で除去した。水性粗製物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄して、エチルモルホリンを除去した。有機相を水（×２）で抽出した。次いで、合わせた水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．７ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５３．１５７４、実測値４５４．４ （Ｍ＋１）＋； ４５２．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５５分。
ＫＯＨ（９９０ｍｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－モルホリノエチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４ｇ、７．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を完了するまで３５℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＭｅＯＨを真空中で除去した。水性粗製物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄して、エチルモルホリンを除去した。有機相を水（×２）で抽出した。次いで、合わせた水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２．７ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５３．１５７４、実測値４５４．４ （Ｍ＋１）＋； ４５２．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５５分。
【0390】
ステップ４：
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミン（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（１３０μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を水（１０ｍＬ）で再度洗浄した。有機相をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７３．２９７、実測値６７４．３ （Ｍ＋１）＋； ６７２．４ （Ｍ－１）－；保持時間：１．２７分。
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミン（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（１３０μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を水（１０ｍＬ）で再度洗浄した。有機相をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７３．２９７、実測値６７４．３ （Ｍ＋１）＋； ６７２．４ （Ｍ－１）－；保持時間：１．２７分。
【0391】
ステップ５：
ＴＢＡＦ（１００μＬの１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２５、３１ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４ － ０．６８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５５９．２１０６、実測値５６０．３ （Ｍ＋１）＋； ５５８．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０分。
ＴＢＡＦ（１００μＬの１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－ピリジル］－３－［３，４－ジフルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２５、３１ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４ － ０．６８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５５９．２１０６、実測値５６０．３ （Ｍ＋１）＋； ５５８．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０分。
【0392】
化合物２５を、Ｘ線粉末回折によって分析し、非晶質であると決定した（図２を参照されたい）。
【0393】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２６）
ステップ１：
ＮａＩ（２５８ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、６．８８８ｍｍｏｌ）、及び（３ａＳ，６ａＲ）－５－（２－クロロエチル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール（９０８ｍｇ、５．１６９ｍｍｏｌ）を、アセトン（９ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５８６ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ヘプタン、０．５％ＮＨ４ＯＨを含む３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６７８ｍｇ、６４％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６０ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１８．２７２８、実測値６１９．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３７分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２６）
【化75】
ＮａＩ（２５８ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、６．８８８ｍｍｏｌ）、及び（３ａＳ，６ａＲ）－５－（２－クロロエチル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール（９０８ｍｇ、５．１６９ｍｍｏｌ）を、アセトン（９ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５８６ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ヘプタン、０．５％ＮＨ４ＯＨを含む３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６７８ｍｇ、６４％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６０ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１８．２７２８、実測値６１９．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３７分。
【0394】
ステップ２：
ＫＯＨ（１４２ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）で抽出し戻した。次いで、合わせた水相を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５．２４に酸性化し、生成物を。ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４２８ｍｇ、８６％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７９．１７３１、実測値４８０．０ （Ｍ＋１）＋； ４７８．１ （Ｍ－１）－；保持時間：２．２５分。
ＫＯＨ（１４２ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）で抽出し戻した。次いで、合わせた水相を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５．２４に酸性化し、生成物を。ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（４２８ｍｇ、８６％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７９．１７３１、実測値４８０．０ （Ｍ＋１）＋； ４７８．１ （Ｍ－１）－；保持時間：２．２５分。
【0395】
ステップ３：
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（５００μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．５％ＮＨ４ＯＨを含む３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ中０～１００％ヘプタン）により精製して、メチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１１３ｍｇ、８８％）を無色の油を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１４．２１６４、実測値６１５．１ （Ｍ＋１）＋； ６１３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９２分。
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（５００μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．５％ＮＨ４ＯＨを含む３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ中０～１００％ヘプタン）により精製して、メチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１１３ｍｇ、８８％）を無色の油を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１４．２１６４、実測値６１５．１ （Ｍ＋１）＋； ６１３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９２分。
【0396】
ステップ４：
ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２８６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２６、２７．６ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５８６．２２１４４、実測値５８７．５ （Ｍ＋１）＋； ５８５．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０４分。
ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２８６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のメチル５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［２－［（３ａＳ，６ａＲ）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］エトキシ］－３，４－ジフルオロ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム（１５０×１９ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２６、２７．６ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５８６．２２１４４、実測値５８７．５ （Ｍ＋１）＋； ５８５．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０４分。
【0397】
中間体の調製
中間体Ａ
ｒａｃ－６－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール
ステップ１：
ＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、２．９８７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オン（塩酸塩）（３００ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－６－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール（２２３ｍｇ、８６％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１４．９５８１９、実測値２１６．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分。
中間体Ａ
ｒａｃ－６－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール
【化76】
ＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、２．９８７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オン（塩酸塩）（３００ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－６－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール（２２３ｍｇ、８６％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１４．９５８１９、実測値２１６．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分。
【0398】
中間体Ｂ
ｒａｃ－３－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
ステップ１：
ＴＢＳＣｌ（１４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｒａｃ－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１４０．０ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５０ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２７．０６５４、実測値３２８．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１５分。
ｒａｃ－３－ブロモ－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化77】
ＴＢＳＣｌ（１４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｒａｃ－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１４０．０ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５０ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２７．０６５４、実測値３２８．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：４．１５分。
【0399】
中間体Ｃ
６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン
ステップ１：
水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍＬのトルエン中２Ｍ、２４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル５－アミノピコリネート（２１．０５ｇ、１３８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアルゴン下で、０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、９０℃で６時間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し戻した。反応混合物を、水（９．３ｍＬ、滴加）、水中１５％ＮａＯＨ（９．３ｍＬ）、及び次いで、更なる水（２８ｍＬ）を順に添加することによってクエンチした。白色の沈殿物を、追加のＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄しながら濾過して落とした。濾液を真空中で濃縮して、（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（１６．１ｇ、７５％）を茶色の油として得ると、それを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず．
６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン
【化78】
水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍＬのトルエン中２Ｍ、２４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル５－アミノピコリネート（２１．０５ｇ、１３８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアルゴン下で、０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、９０℃で６時間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し戻した。反応混合物を、水（９．３ｍＬ、滴加）、水中１５％ＮａＯＨ（９．３ｍＬ）、及び次いで、更なる水（２８ｍＬ）を順に添加することによってクエンチした。白色の沈殿物を、追加のＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄しながら濾過して落とした。濾液を真空中で濃縮して、（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（１６．１ｇ、７５％）を茶色の油として得ると、それを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず．
【0400】
ステップ２：
イミダゾール（１．９７ｇ、２８．９３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．４１ｇ、２２．６２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（３．６５ｇ、１８．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＴＨＦ層をデカントし、油状の下相を水（２０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。油状の残留物（５．８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタン（３０ｍＬ）の１対１の混合物中に取った。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２５～７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン（３．９２ｇ、８１％）を低融点の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３８．１５０１、実測値２３９．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分。
イミダゾール（１．９７ｇ、２８．９３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．４１ｇ、２２．６２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（３．６５ｇ、１８．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＴＨＦ層をデカントし、油状の下相を水（２０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。油状の残留物（５．８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタン（３０ｍＬ）の１対１の混合物中に取った。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２５～７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン（３．９２ｇ、８１％）を低融点の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３８．１５０１、実測値２３９．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分。
【0401】
中間体Ｄ
［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］メタンスルホネート
ステップ１：
塩化メシル（４４４ｍｇ、０．３ｍＬ、３．８７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－オール（２５０ｍｇ、２．７７４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３５ｍｇ、０．６ｍＬ、４．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］メタンスルホネート（２８５ｍｇ、５５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］メタンスルホネート
【化79】
塩化メシル（４４４ｍｇ、０．３ｍＬ、３．８７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－オール（２５０ｍｇ、２．７７４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３５ｍｇ、０．６ｍＬ、４．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、［（２Ｓ）－２－メトキシプロピル］メタンスルホネート（２８５ｍｇ、５５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【0402】
（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－オールを出発物質として使用したことを除いて、中間体Ｄ、ステップ１について記載の方法を使用して以下の中間体を調製した：
【表7】
【0403】
２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールを出発物質として使用したことを除いて、中間体Ｄ、ステップ１について記載の方法を使用して以下の中間体を調製した：
【表8】
【0404】
中間体Ｅ
ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン及びｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン
ステップ１：
クロロギ酸ベンジル（５０．８２０ｇ、４２ｍＬ、２９７．９０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（１Ｌ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（５０ｇ、３８５．９６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２０ｇ、１．１３２２ ｍｏｌ）の溶液に添加漏斗を介して添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＤＣＭで粉砕した。固体を濾過し、真空中で乾燥させて、ベンジルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（７５．９ｇ、７５％）を黄色がかった固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６３．０４６２、実測値２６４．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６分。
ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン及びｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン
【化80】
クロロギ酸ベンジル（５０．８２０ｇ、４２ｍＬ、２９７．９０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（１Ｌ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（５０ｇ、３８５．９６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２０ｇ、１．１３２２ ｍｏｌ）の溶液に添加漏斗を介して添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＤＣＭで粉砕した。固体を濾過し、真空中で乾燥させて、ベンジルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（７５．９ｇ、７５％）を黄色がかった固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６３．０４６２、実測値２６４．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．６分。
【0405】
ステップ２：
２つ口丸底フラスコを、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中のベンジルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（１０ｇ、３７．９２５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．６ｇ、５６．７３８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３７ｇ、１１３．５６ｍｍｏｌ）の混合物で充填した。還流コンデンサを追加し、セットアップ脱気し、窒素ガスでパージした。窒素を５分間混合物を通してバブリングし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２．７ｇ、３．８４６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジルＮ－（２－ビニルピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７５ｇ、６３％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５５．１００８、実測値２５６．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３８分。
２つ口丸底フラスコを、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中のベンジルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（１０ｇ、３７．９２５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．６ｇ、５６．７３８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３７ｇ、１１３．５６ｍｍｏｌ）の混合物で充填した。還流コンデンサを追加し、セットアップ脱気し、窒素ガスでパージした。窒素を５分間混合物を通してバブリングし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２．７ｇ、３．８４６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジルＮ－（２－ビニルピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７５ｇ、６３％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５５．１００８、実測値２５６．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３８分。
【0406】
ステップ３：
アセトン（９５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中のベンジルＮ－（２－ビニルピリミジン－５－イル）カルバメート（１５．６１ｇ、６１．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（８ｇ、６８．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタノール中の四酸化オスミウム（１４ｍＬの２．５％ｗ／ｗ、１．３７６ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、アセトンを除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、沈殿物を濾過し、真空中で濃縮して、ベンジルＮ－［２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７３ｇ、７２％）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８９．１０６３、実測値２８９．８ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５３分。
アセトン（９５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中のベンジルＮ－（２－ビニルピリミジン－５－イル）カルバメート（１５．６１ｇ、６１．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（８ｇ、６８．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタノール中の四酸化オスミウム（１４ｍＬの２．５％ｗ／ｗ、１．３７６ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、アセトンを除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、沈殿物を濾過し、真空中で濃縮して、ベンジルＮ－［２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７３ｇ、７２％）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８９．１０６３、実測値２８９．８ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５３分。
【0407】
ステップ４：
ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（２．２３ｇ、８．８７３８ｍｍｏｌ）を、ベンジルＮ－［２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７２ｇ、４３．９７０ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（８０．４６５ｇ、９５ｍＬ、７７２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジルｒａｃ－Ｎ－［２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７２ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．１３７６、実測値３３０．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４２分。
ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（２．２３ｇ、８．８７３８ｍｍｏｌ）を、ベンジルＮ－［２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７２ｇ、４３．９７０ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（８０．４６５ｇ、９５ｍＬ、７７２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジルｒａｃ－Ｎ－［２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７２ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．１３７６、実測値３３０．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４２分。
【0408】
ステップ５：
１０％Ｐｄ／Ｃ（４．１３ｇ、３．８８ ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のベンジルｒａｃ－Ｎ－［２－（４，４－ジメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７２ｇ、３８．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。反応フラスコを脱気し、窒素でパージした。反応物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。白色の固体を過剰のジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、ｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（４．４ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９５．１００８、実測値１９６．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
１０％Ｐｄ／Ｃ（４．１３ｇ、３．８８ ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のベンジルｒａｃ－Ｎ－［２－（４，４－ジメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（１２．７２ｇ、３８．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。反応フラスコを脱気し、窒素でパージした。反応物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。白色の固体を過剰のジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、ｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（４．４ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９５．１００８、実測値１９６．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
【0409】
ステップ６：
ｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（７８０ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離して、２つの異性体を得た：
ｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（７８０ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって分離して、２つの異性体を得た：
【0410】
第１の溶出異性体（保持時間＝２．０１分）：ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（３２１．９ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９５．１００７８、実測値１９６．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３５分。
【0411】
第２の溶出異性体（保持時間＝２．２５分）：ｒｅｌ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（３８１．３ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９５．１００７８、実測値１９６．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３５分。
【0412】
中間体Ｆ
ｒａｃ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン
ステップ１：
ｎ－ＢｕＬｉ（５０ｍＬの２Ｍ、１００．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（６００ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。トルエン（１００ｍＬ）中のＮ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（１３．５ｇ、１０１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物－７８℃に添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中１０～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノン（９．１ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２８．９７３８、実測値２００．０ （Ｍ－３０）＋；保持時間：１．６３分。
ｒａｃ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン
【化81】
ｎ－ＢｕＬｉ（５０ｍＬの２Ｍ、１００．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（６００ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。トルエン（１００ｍＬ）中のＮ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（１３．５ｇ、１０１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物－７８℃に添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中１０～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノン（９．１ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２８．９７３８、実測値２００．０ （Ｍ－３０）＋；保持時間：１．６３分。
【0413】
ステップ２：
水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．６４８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノン（９ｇ、３９．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中４０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノール（７．５ｇ、８３％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３０．９８９５、実測値２３３．９ （Ｍ＋２）＋；保持時間：１．４６分。
水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．６４８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノン（９ｇ、３９．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中４０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノール（７．５ｇ、８３％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３０．９８９５、実測値２３３．９ （Ｍ＋２）＋；保持時間：１．４６分。
【0414】
ステップ３：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノール（７ｇ、３０．１６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（７ｇ、４６．４４３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６ｇ、８８．１３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７３０ｍｇ、５．９７５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中５～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－［１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（９．１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４５．０７６、実測値３４８．０ （Ｍ＋２）＋；保持時間：２．２７分。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノール（７ｇ、３０．１６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（７ｇ、４６．４４３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６ｇ、８８．１３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７３０ｍｇ、５．９７５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中５～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－［１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（９．１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４５．０７６、実測値３４８．０ （Ｍ＋２）＋；保持時間：２．２７分。
【0415】
ステップ４：
密封されたチューブ中のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－［１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（９ｇ、２５．９８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４ＯＨ（２５％）（２ｍＬの２５％ｗ／ｖ水溶液、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－６－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－エチル］ピリジン－３－アミン（４．０７ｇ、５５％）を茶色の粘性の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．１７６４、実測値２８３．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２１分。
密封されたチューブ中のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－［１－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（９ｇ、２５．９８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４ＯＨ（２５％）（２ｍＬの２５％ｗ／ｖ水溶液、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－６－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－エチル］ピリジン－３－アミン（４．０７ｇ、５５％）を茶色の粘性の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．１７６４、実測値２８３．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２１分。
【0416】
実施例１２
ＮａＶ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは、電界を適用することによって膜電圧変化を誘導することによって活性化され得る電位依存性タンパク質である。Ｅ－ＶＩＰＲと称される電気的刺激器具及び使用方法は、国際公開第２００２／００８７４８Ａ３号及びＣ．－Ｊ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．４３９－４６（２００６）に記載されており、それら両方とも参照によりそれらの全体が組み込まれる。機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン及びオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起するための光学系と、波形発生器と、電流又は電圧制御増幅器と、アッセイプレートウェルに挿入される平行電極対と、を備える。統合コンピュータ制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルを渡す。
ＮａＶ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは、電界を適用することによって膜電圧変化を誘導することによって活性化され得る電位依存性タンパク質である。Ｅ－ＶＩＰＲと称される電気的刺激器具及び使用方法は、国際公開第２００２／００８７４８Ａ３号及びＣ．－Ｊ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．４３９－４６（２００６）に記載されており、それら両方とも参照によりそれらの全体が組み込まれる。機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン及びオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起するための光学系と、波形発生器と、電流又は電圧制御増幅器と、アッセイプレートウェルに挿入される平行電極対と、を備える。統合コンピュータ制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルを渡す。
【0417】
Ｅ－ＶＩＰＲに対するアッセイを実行する１６～２０時間前に、完全なチャネル活性を有するヒトＮａＶ１．８の切断形態を発現するＨＥＫ細胞を、ウェル当たり２５，０００個の細胞の密度で、マトリゲルで予めコーティングされたマイクロタイター３８４ウェルプレートに播種した。細胞プレートに播種する前に、２．５～５％のＫＩＲ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルスを最終細胞懸濁液に添加した。ＨＥＫ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ４１３５）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ ＃１１１４０）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０）、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン－ストレプトマイシン；Ｇｉｂｃｏ ＃１５１４０）、及び５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ ＃Ｒ２１０－０１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。細胞を、９０～９５％の湿度及び５％ＣＯ２で、通気キャップ細胞培養フラスコ中で増殖させた。
【0418】
試薬及びストック溶液：
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬのプルロニック（登録商標）Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェル組織培養処理プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１－２Ｂ）
Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ ＢａｃＭａｍ，ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，１３５０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９５－１１６（２０１６）の３．３項に記載されるように調製された、２．５～５％のＫＩＲ ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルス（社内で生産）。その内容全体は参照により組み込まれる。使用される濃度は、各バッチのウイルス力価に依存し得る。
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬのプルロニック（登録商標）Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェル組織培養処理プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１－２Ｂ）
Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ ＢａｃＭａｍ，ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，１３５０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９５－１１６（２０１６）の３．３項に記載されるように調製された、２．５～５％のＫＩＲ ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルス（社内で生産）。その内容全体は参照により組み込まれる。使用される濃度は、各バッチのウイルス力価に依存し得る。
【0419】
５ｍＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）、乾燥ＤＭＳＯ中の電圧感受性オキソノール受容体（ＣＡＳ番号１６９２１１－４４－３、５－［３－（１，３－ジヘキシルヘキサヒドロ－４，６－ジオキソ－２－チオキソ－５－ピリミジニル）－２－プロペン－１－イリデン］－１，３－ジヘキシルジヒドロ－２－チオキソ－４，６（１Ｈ，５Ｈ）－ピリミジンジオン）。ＤｉＳＢＡＣ６（３）の調製は、Ｖｏｌｔａｇｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９５）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．６９，１２７２－１２８０に記載されるＤｉＳＢＡＣ４（３）の調製に類似している。
【0420】
市販の膜結合クマリン脂質ＦＲＥＴドナーである５ｍＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｋ１０１７、ＣＡＳ番号３９３７８２－５７－５；テトラデカン酸、１，１’－［（１Ｒ）－１－［８－（６－クロロ－７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－オキシド－８－オキソ－２，４－ジオキサ－７－アザ－３－ホスファオクト－１－イル］－１，２－エタンジイル］エステル）を、乾燥ＤＭＳＯ中で調製した。また、蛍光共鳴エネルギー伝達を使用する細胞膜電位の改善インジケータ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，２６９－２７７も参照されたい。
【0421】
電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物（ＶＡＢＳＣ－１）を、Ｈ２Ｏ（８９～３６３ｍＭ、溶解度を維持するために使用される範囲）中で調製する
ヒト血清（ＨＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃Ｓ１Ｐ１－０１ＫＬ、又はＳｉｇｍａ ＳＬＢＲ５４６９Ｖ及びＳＬＢＲ５４７０Ｖを５０％／５０％混合物として、２５％アッセイ最終濃度で）
浴１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
ヒト血清（ＨＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃Ｓ１Ｐ１－０１ＫＬ、又はＳｉｇｍａ ＳＬＢＲ５４６９Ｖ及びＳＬＢＲ５４７０Ｖを５０％／５０％混合物として、２５％アッセイ最終濃度で）
浴１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
【0422】
Ｎａ／ＴＭＡ Ｃｌの浴１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ ６４ｍＭ（７．０１ｇ／ Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
水中の塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ ６４ｍＭ（７．０１ｇ／ Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
【0423】
ヘキシル染料溶液（２倍濃度）：
０．５％β－シクロデキストリンを含む浴１緩衝液（各使用前に新鮮に作製、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ、及び２μＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）。溶液を、１０％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７ストックを、ＣＣ２－ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ６（３）の合計体積と等しい体積で添加することによって作製した。調製の順序は、最初にプルロニック（登録商標）及びＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次いで、ＤｉＳＢＡＣ６（３）を添加し、次いで、かき混ぜながら、浴１／β－シクロデキストリンを添加した。
０．５％β－シクロデキストリンを含む浴１緩衝液（各使用前に新鮮に作製、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ、及び２μＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）。溶液を、１０％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７ストックを、ＣＣ２－ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ６（３）の合計体積と等しい体積で添加することによって作製した。調製の順序は、最初にプルロニック（登録商標）及びＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次いで、ＤｉＳＢＡＣ６（３）を添加し、次いで、かき混ぜながら、浴１／β－シクロデキストリンを添加した。
【0424】
化合物充填緩衝液（２倍濃度）：ＨＳ（ヒト血清（ＨＳ）の不在下で実行される実験では省略）５０％、ＶＡＢＳＣ－１ １ｍＭ、ＢＳＡ ０．２ｍｇ／ｍｌ（浴１）、ＫＣｌ ９ｍＭ、ＤＭＳＯ ０．６２５％を含むＮａ／ＴＭＡ Ｃｌ浴１緩衝液。
【0425】
アッセイプロトコル（７つの重要なステップ）：
１）各ウェルの最終濃度に達するために、３７５ｎＬの各化合物を、１１点用量反応、３倍希釈で、０．０７５ｍＭの中間ストック濃度から所望の最終濃度の２４０倍でポリプロピレン化合物プレートに予めスポッティングし（純粋なＤＭＳＯ中）、細胞プレート中に３００ｎＭの最終濃度の最高用量を得た。ビヒクル対照（純粋なＤＭＳＯ）、及び陽性対照（確立されたＮａＶ１．８阻害剤、ＤＭＳＯ中のアッセイで２５μＭ最終）を、各プレートの最外部カラムにそれぞれ手動で添加した。化合物プレートを、ウェル当たり４５μＬの化合物充填緩衝液で充填し戻し、１：１の化合物の細胞プレートへの移動後に２４０倍希釈の化合物を得た（ステップ６を参照されたい）。アッセイ中の全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった（０．６２５％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、０．７５％ＤＭＳＯを化合物充填緩衝液に補充した）。このアッセイ希釈プロトコルは、ＨＳの存在下で、又は最終アッセイ体積が変更された場合に、より高い用量範囲を試験することができるように調整された。
１）各ウェルの最終濃度に達するために、３７５ｎＬの各化合物を、１１点用量反応、３倍希釈で、０．０７５ｍＭの中間ストック濃度から所望の最終濃度の２４０倍でポリプロピレン化合物プレートに予めスポッティングし（純粋なＤＭＳＯ中）、細胞プレート中に３００ｎＭの最終濃度の最高用量を得た。ビヒクル対照（純粋なＤＭＳＯ）、及び陽性対照（確立されたＮａＶ１．８阻害剤、ＤＭＳＯ中のアッセイで２５μＭ最終）を、各プレートの最外部カラムにそれぞれ手動で添加した。化合物プレートを、ウェル当たり４５μＬの化合物充填緩衝液で充填し戻し、１：１の化合物の細胞プレートへの移動後に２４０倍希釈の化合物を得た（ステップ６を参照されたい）。アッセイ中の全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった（０．６２５％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、０．７５％ＤＭＳＯを化合物充填緩衝液に補充した）。このアッセイ希釈プロトコルは、ＨＳの存在下で、又は最終アッセイ体積が変更された場合に、より高い用量範囲を試験することができるように調整された。
【0426】
２）ヘキシル染料溶液を調製した。
【0427】
３）細胞プレートを調製した。アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を８０μＬの浴１緩衝液で３回洗浄し、各ウェル中に２５μＬの残留体積を維持した。
【0428】
４）ウェル当たり２５μＬのヘキシル染料溶液を細胞プレートに分注した。細胞を、暗所で、室温又は周囲条件で２０分間インキュベートした。
【0429】
５）化合物充填緩衝液のウェル当たり４５μＬを化合物プレートに分注した。
【0430】
６）細胞プレートを、２５μＬの残留体積を残して、ウェル当たり８０μＬの浴１緩衝液で３回洗浄した。次いで、化合物プレートからウェル当たり２５μＬを各細胞プレートに移した。混合物を、室温／周囲条件で３０分間インキュベートした。
【0431】
７）化合物を含む細胞プレートを、電流制御増幅器を使用してＥ－ＶＩＰＲ上で読み取って、対称二相波形を使用して刺激波パルスを送達した。ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルは、１．２５～４アンペアであり、４ミリ秒のパルス幅（電極組成による）は１０Ｈｚで１０秒間送達された。刺激前記録を各ウェルに対して０．５秒間行い、非刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、０．５秒の刺激後記録を行い、安静状態への緩和を調べた。全てのＥ－ＶＩＰＲ応答を、２００Ｈｚの取得速度で測定した。
【0432】
データ分析：
データを分析して、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルで測定された発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として報告した。
（強度４６０ｎｍ）
Ｒ（ｔ）＝－－－－－－－－
（強度５８０ｎｍ）
データを分析して、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルで測定された発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として報告した。
（強度４６０ｎｍ）
Ｒ（ｔ）＝－－－－－－－－
（強度５８０ｎｍ）
【0433】
データは、初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）比を計算することによって更に低減（すなわち、正規化）された。これらは、刺激前期間の一部又は全ての間、及び刺激期間中の試料ポイントの間の平均比率値であった。次いで、蛍光比（Ｒｆ／Ｒｉ）を計算し、時間の関数として報告した。
【0434】
陽性対照の存在下、及び薬理学的薬剤（ＤＭＳＯビヒクル陰性対照）の不在下でアッセイを実施することによって、対照応答を得た。陰性（Ｎ）対照及び陽性（Ｐ）対照に対する応答を上記のように計算した。次いで、化合物アンタゴニスト活性Ａ％を以下のように定義し、
式中、Ｘは、試験化合物の比応答（すなわち、試験化合物の存在下でのパルストレインの開始時の、比応答の最大振幅又は作用電位ピークの数）である。この分析プロトコルを使用して、用量応答曲線をプロットし、以下に報告されるように、本発明の様々な化合物についてＩＣ５０値を生成した。
【数1】
【0435】
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの０．０１μＭ未満の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、１０を含む。
【0436】
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの０．１μＭ未満及び０．０１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、１、４、５、６、７、９、１１、１２、１４、１７、２１、２２、２３、２４、及び２５を含む。
【0437】
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの１μＭ未満及び０．１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、２、３、８、及び２６を含む。
【0438】
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、１３、１５、１６、１８、１９、及び２０を含む。
【0439】
当業者にとって明らかであるように、範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の多くの修正及び変形がなされてもよい。本明細書に記載される特定の実施形態は、例示のみを目的として提供されている。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】