特表 2024-520649 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを含む固体剤形及び投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドを含む固体剤形及び投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/443 20060101AFI20240517BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240517BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240517BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K31/443

A61P25/04

A61P29/02

A61K9/14

A61K9/20

A61K47/38

A61K47/34

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/14

A61K47/12

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574381

(86)(22)【出願日】2022-06-03

(85)【翻訳文提出日】2024-01-29

(86)【国際出願番号】 US2022032253

(87)【国際公開番号】W WO2022256708

(87)【国際公開日】2022-12-08

(31)【優先権主張番号】63/196,933

(32)【優先日】2021-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/196,937

(32)【優先日】2021-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/285,197

(32)【優先日】2021-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/285,201

(32)【優先日】2021-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】カルカレ， ラディカ

(72)【発明者】

【氏名】チュ， キャシー

(72)【発明者】

【氏名】シリンシオン， ブレンダ

(72)【発明者】

【氏名】コレル， ダーリン ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】デルフ， フィリップ カイ ハーダー

(72)【発明者】

【氏名】ダインハート， カーク レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】ベニート ガロ， パロマ

(72)【発明者】

【氏名】ヘイ， ターニャ ルイーズ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， リコン

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ， ジェイムズ ビー．

(72)【発明者】

【氏名】マッカーティ， ケイティー エル．

(72)【発明者】

【氏名】メッツラー， キャサリン ピー．

(72)【発明者】

【氏名】ミラー， ジョナサン エム．

(72)【発明者】

【氏名】ピーターソン， マーク シー．

(72)【発明者】

【氏名】ループワニ， ラーフル

(72)【発明者】

【氏名】スタロポリ， ジョン エフ．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA36

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC01

4C076DD38

4C076DD41C

4C076DD47C

4C076DD67

4C076EE16B

4C076EE23

4C076EE23F

4C076EE31

4C076EE32B

4C076EE33

4C076EE33F

4C076EE45B

4C076EE50

4C076EE50F

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076GG09

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA081

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC17

4C086GA02

4C086GA08

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZC75

(57)【要約】

疼痛を治療するための、本明細書に記載されるように定義される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩の固体分散体、及び固体分散体を含有する錠剤が提供される。疼痛を治療する方法で使用するための化合物１又はその薬学的に許容される塩も本明細書に開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、前記対象に化合物１、

【化1】

又はその薬学的に許容される塩を、１日約１０ｍｇ～約３００ｍｇの量で、必要に応じて１日約２０ｍｇ～２００ｍｇの量で投与することを含む、方法。

【請求項2】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約１０ｍｇ～約３００ｍｇの量で、必要に応じて１日目に約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で、必要に応じて１日目に約２０ｍｇ～約３０ｍｇの量で、必要に応じて１日目に約６０ｍｇ～約９０ｍｇの量で、必要に応じて１日目に約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの量で、必要に応じて前記１日目の後に１日約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日２回の用量で投与されるか、又は前記１日目に初回用量及び後続用量で投与され、前記初回用量が、前記後続用量よりも大きく、必要に応じて前記後続用量が、前記初回用量の１２時間後に投与される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記初回用量が、約２０ｍｇ～約１００ｍｇであり、必要に応じて前記初回用量が、約２０ｍｇであるか、又は必要に応じて前記初回用量が、約６０ｍｇであるか、又は前記初回用量が、約１００ｍｇである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記後続用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇであるか、又は前記後続用量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇであるか、又は前記後続用量が、約１０ｍｇであるか、又は前記後続用量が、約３０ｍｇであるか、又は前記後続用量が、約５０ｍｇである、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、前記１日目の後に１日２回の用量で、又は前記１日目の後に１日約１０ｍｇ～５０ｍｇの２回の用量で、又は前記１日目の後に１日約１０ｍｇの２回の用量で、又は前記１日目の後に１日約３０ｍｇの２回の用量で、又は前記１日目の後に１日約５０ｍｇの２回の用量で投与される、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記２回の用量の各々の投与の間に１２時間が経過する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日１回の用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも２日間投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、経口又は静脈内に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記疼痛が、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、必要に応じてヘルペス後神経痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、若しくは糖尿病性末梢ニューロパチー、筋骨格痛、必要に応じて変形性関節炎疼痛、急性疼痛、必要に応じて、急性術後疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、必要に応じてバニオン切除疼痛、腹部形成疼痛、若しくはヘルニア縫合の疼痛、又は内臓痛を含み、必要に応じて前記疼痛が、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病理学的咳、又は心不整脈と関連している、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記対象が、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、１１点数値疼痛評価尺度で少なくとも４のベースライン疼痛スコアを経験した、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、言語カテゴリー評価尺度で中等度又は重度のベースライン疼痛レベルを経験した、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記方法が、前記対象に、化合物１を非塩形態で投与することを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が、前記化合物、又は薬学的に許容される塩を用いた治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療剤で治療される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

医薬品としての前述の方法のいずれかにおける、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項17】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩と、
少なくとも１つのポリマーと、を含む、固体分散体。

【請求項18】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び前記ポリマーが、溶媒と共噴霧乾燥され、必要に応じて、前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、必要に応じて、前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項１７に記載の固体分散体。

【請求項19】

前記固体分散体が、
約２０重量％～約５０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び約５０重量％～約８０重量％の前記ポリマー、
必要に応じて約２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び
必要に応じて約７５重量％の前記ポリマー、を含む、請求項１７又は１８のいずれか一項に記載の固体分散体。

【請求項20】

化合物１が、実質的に非晶質である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の固体分散体。

【請求項21】

請求項１７～２０のいずれか一項に記載の固体分散体を含む医薬組成物であって、必要に応じて、前記医薬組成物が、錠剤である、医薬組成物。

【請求項22】

前記医薬組成物が、少なくとも１つの充填剤 必要に応じて７２．５重量％、少なくとも１つの崩壊剤 必要に応じて４．５重量％、少なくとも１つの滑沢剤 必要に応じて３重量％、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の添加剤を更に含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記医薬組成物が、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び少なくとも１つの崩壊剤を更に含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、
必要に応じて、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、
必要に応じて、前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、
必要に応じて、前記充填剤が、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含み、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含み、前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記医薬組成物が、約１～約５０ｍｇ、必要に応じて約１０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記対象に化合物１、又はその薬学的に許容される塩を投与することが、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約２０ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮出願第６３／１９６，９３３号、２０２１年６月４日に出願された米国仮出願第６３／１９６，９３７号、２０２１年１２月２日に出願された米国仮出願第６３／２８５，１９７号、及び２０２１年１２月２日に出願された米国仮出願第６３／２８５，２０１号の利益を主張し、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

疼痛は、健康な人及び動物が組織損傷を回避し、損傷した組織への更なる損傷を防止することを可能にする保護機構である。臨床現場における疼痛を急性及び慢性の両方において管理することは、依然として満たされていない高いニーズである。急性疼痛に加えて、慢性疼痛がその保護的役割を超えて持続し（神経障害性疼痛）、患者が疼痛の阻害から利益を得るであろう多くの状態がある。神経障害性疼痛は、感覚神経の損傷によって引き起こされる慢性疼痛の一形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８）。神経障害性疼痛は、神経への一般的な代謝損傷によって引き起こされる疼痛、及び個別の神経損傷によって引き起こされる疼痛の２つのカテゴリーに分けることができる。代謝性神経障害には、ヘルペス後ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、及び薬物誘発性ニューロパチーが含まれる。個別の神経損傷の適応症には、切断手術後の疼痛、術後神経損傷疼痛、及び神経障害性背痛などの神経絞扼損傷が含まれる。神経障害性疼痛は、患者の睡眠、気分、及び機能に悪影響を与える世界中で主要な原因又は障害である。Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１８ ４０（６）：ｐ．８２８－４９。

【0003】

現在の疼痛療法は、有効性不良及び有害事象（ＡＥ）の高いリスクに悩まされている。例えば、リドカイン（非選択的ナトリウムチャネル遮断薬）は、疼痛を効果的に低減し得るが、疼痛緩和に必要な用量レベルで与えられる場合、その有用性は、顕著な副作用のために制限される。オピオイド疼痛薬は、高い乱用傾向を有し、過剰投薬による頻繁な死亡につながる。更に、オピオイド誘発性痛覚過敏によっても、オピオイドの長期使用が制限される。オピオイド誘発性痛覚過敏は臨床診療で日常的に遭遇し、疼痛管理において重大な課題を生じる。

【0004】

抗うつ薬及び抗痙攣薬は、このような目的のために指定されていないにもかかわらず、神経障害性疼痛に対する第１選択治療のままである。それらの使用は、多くの場合、多大な副作用又は不十分な疼痛緩和によって制限される。臨床開発は、急性疼痛及び慢性疼痛の両方を治療するための新しい薬剤の最近の進歩及び革新の大幅な欠如を示している。過去１０年間にわたり、神経障害性疼痛の治療に最も承認された鎮痛薬は、セロトニン－ノルエピネフリン系（セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤デュロキセチンなど）又は電位依存性カルシウムチャネル（ガバペンチオニドプレガバリンなど）のいずれかに作用する。疼痛に対する治療選択肢が限られていることを考慮すると、現在の標準治療のリスク及び相対的効果の増大に対する認識と相まって、改善された有効性及び安全性プロファイルを有する特定の病態生理機構を標的とする鎮痛剤の開発は、より良い疼痛管理及び患者の健康転帰のために不可欠である。

【0005】

電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａ_Ｖ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。Ｎａ_Ｖは、電気シグナル伝達の生物学的メディエーターであり、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心臓筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介する。疼痛シグナル伝達においてＮａｖが重要かつ中心的な役割を果たすという主張の支持は、（１）Ｎａｖが正常な生理機能において果たす役割の評価、（２）Ｎａｖ１．８遺伝子（ＳＣＮ１０Ａ）における変異から生じる病態、（３）動物モデルにおける前臨床作業、及び（４）既知のＮａｖ１．８調節剤の薬理作用から生じる。更に、Ｎａｖ１．８発現は、末梢ニューロン、特に疼痛（例えば、後根神経節）を感知するニューロンに限定されるため、Ｎａｖ１．８阻害剤は、他のナトリウムチャネル調節因子で一般的に観察される副作用、及びオピオイド療法に関連する乱用傾向と関連している可能性が低い。したがって、選択的Ｎａｖ１．８阻害を介して疼痛の根底にある生物学を標的とすることは、安全かつ効果的な急性及び慢性疼痛療法に対する切迫した満たされていないニーズに対処する可能性がある鎮痛薬開発に対する新規アプローチを表す（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｎａ_Ｖ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５）、Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４（２００８）、Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６（２００８））。ニューロン信号の開始及び伝播においてＮａ_Ｖが果たす役割のため、Ｎａ_Ｖ電流を低減するアンタゴニストは、神経シグナル伝達を防止又は低減することができ、Ｎａ_Ｖチャネルは、高興奮性が観察される条件下で疼痛を低減する可能性が高いと考えられてきた（Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７（２），ｐ．１４４－５８（２００８））。いくつかの臨床的に有用な鎮痛剤が、Ｎａ_Ｖチャネルの阻害剤として特定されている。リドカインなどの局所麻酔薬は、Ｎａ_Ｖチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の低減に効果的であることが証明されているカルバマゼピン、ラモトリギン、及び三環系抗うつ薬などの他の化合物も、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２）、Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８））。

【0006】

Ｎａ_Ｖは、電位依存性イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、Ｎａ_Ｖ１．１～Ｎａ_Ｖ１．９と称される９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在化は変化する。Ｎａ_Ｖ１．４は骨格筋の主要なナトリウムチャネルであり、Ｎａ_Ｖ１．５は心筋細胞の主要なナトリウムチャネルである。Ｎａ_Ｖ１．７、Ｎａｖ１．８、及びＮａｖ１．９は、主に末梢神経系に局在し、一方、Ｎａ_Ｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、及びＮａｖ１．６は、中枢神経系及び末梢神経系の両方に見られるニューロンチャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は類似しているが、それらの電圧依存性及び動力学的挙動の詳細においては別個である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５））。
それらの発見時に、Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、鎮痛の標的である可能性が高いと特定された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２）。その後、Ｎａ_Ｖ１．８は、小さなＤＲＧニューロンにおける活動電位発火を維持し、複数の適応症に対する標的として、又は複数の疼痛タイプにわたってその可能性を支持するナトリウム電流の担体であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ^２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。Ｎａ_Ｖ１．８は、神経障害性疼痛を引き起こすような、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する（Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ_Ｖ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６、Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎａ_Ｖ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５、Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ_Ｖ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２、Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，Ｎａ_Ｖ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２、Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｎａ（_Ｖ）１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１、Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３、Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３、Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０、Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２、Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（Ｎａ_Ｖ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７）。Ｎａ_Ｖ１．８が発現される小さなＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容体を含む。Ｎａ_Ｖ１．８は、後根神経節の小さなニューロンにおける大きな振幅作用電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。Ｎａ_Ｖ１．８は、侵害受容体における迅速な反復作用能、及び損傷したニューロンの自発的活性に必要である（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｎａ_Ｖ１．７ ａｎｄ Ｎａ_Ｖ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（_Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０、Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ_Ｖ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６）。脱分極又は損傷したＤＲＧニューロンでは、Ｎａ_Ｖ１．８は、高興奮性のドライバーであるようである（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０）。一部の動物疼痛モデルでは、Ｎａ_Ｖ１．８ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧの増加を示している（Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ２）：ｐ．３５９－７５、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ_Ｖ１．７，Ｎａ_Ｖ１．８ ａｎｄ Ｎａ_Ｖ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２、Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｎａ_Ｖ１．８ ａｎｄ Ｎａ_Ｖ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８

【非特許文献2】Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１８ ４０（６）：ｐ．８２８－４９。

【非特許文献3】Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５

【非特許文献4】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４（２００８）

【非特許文献5】Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６（２００８）

【非特許文献6】Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７（２），ｐ．１４４－５８（２００８）

【非特許文献7】Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２）

【非特許文献8】Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８）

【非特許文献9】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５）

【非特許文献10】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２

【非特許文献11】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０

【非特許文献12】Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６

【非特許文献13】Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５

【非特許文献14】Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２

【非特許文献15】Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２

【非特許文献16】Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１

【非特許文献17】Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３

【非特許文献18】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３

【非特許文献19】Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０

【非特許文献20】Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２

【非特許文献21】Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７

【非特許文献22】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０

【非特許文献23】Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４

【非特許文献24】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０

【非特許文献25】Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６

【非特許文献26】Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０

【非特許文献27】Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ２）：ｐ．３５９－７５

【非特許文献28】Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２

【非特許文献29】Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

一態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、対象に式の化合物、

【化1】

又はその薬学的に許容される塩を、１日約１０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与することを含む、方法に関する。

【0009】

更に別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛、ヘルニア縫合の疼痛又は腹部形成疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病理学的咳、及び心不整脈が挙げられるが、これらに限定されない様々な疾患、疾患、障害、又は状態を、化合物１、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、治療する又はその重症度を軽減する方法に関する。

【0010】

一態様では、本開示は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つのポリマーを含む、固体分散体に関する。

【0011】

一態様では、化合物１は、実質的に非晶質である。

【0012】

一態様では、本開示は、化合物１及び少なくとも１つのポリマーを含む医薬組成物に関する。

【0013】

別の態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び少なくとも１つの崩壊剤を更に含む。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】化合物１、形態ＡのＸＲＰＤパターン特性を示す。

【図2】化合物１、形態ＡのＴＧＡサーモグラム特性を示す。

【図3】化合物１、形態ＡのＤＳＣサーモグラム特性を示す。

【図4】化合物１、形態ＢのＸＲＰＤパターン特性を示す。

【図5】化合物１、形態Ｂの固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル特性を示す。

【図6】化合物１、形態Ｂの固体^１９Ｆ ＮＭＲスペクトル特性を示す。

【図7】化合物１、形態ＢのＴＧＡサーモグラム特性を示す。

【図8】化合物１、形態ＢのＤＳＣサーモグラム特性を示す。

【図9】化合物１、形態ＢのＩＲスペクトル特性を示す。

【図10】化合物１、形態Ｂの熱楕円体プロット特性を示す。

【図11】実施例３の化合物１の噴霧乾燥分散体のＸＲＰＤパターンを示す。

【図12A】約３°～約４０°２θの範囲にわたる、実施例３のＳＤＤ錠剤組成物のＸＲＰＤパターンを示す。

【図12B】約１４°～約１６°２θの範囲にわたる、実施例３のＳＤＤ錠剤組成物のＸＲＰＤパターンを示す。

【図13A】実施例３のＳＤＤ錠剤組成物の固体^１９Ｆ ＮＭＲスペクトル特性を示す。

【図13B】実施例３のＳＤＤ錠剤組成物の粉末の固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル特性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

定義
化学要素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．に従って本明細書に特定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ａｎｄ“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0016】

本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有しない固体物質を指す。非晶質固体中の分子は、一般的に、明確に定義された配置なしに無作為に配置されている。非晶質固体は、概ね等方的である、すなわち、全ての方向において同様の特性を呈し、明確な融点を有しない。例えば、非晶質物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性ピークを有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶性ではない）固体物質である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロー）が見られる。

【0017】

本明細書で使用される場合、「実質的に非晶質」という用語は、その分子の位置においてほとんど又は全く長距離秩序を有していない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質な材料は、約１５％未満の結晶化度（例えば、約１０％未満の結晶化度又は約５％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」という用語は、結晶化度を有しない（０％）材料を含む。

【0018】

本明細書で使用される場合、「分散体」という用語は、１つの物質である分散相が、第２の物質（連続相又はビヒクル）全体にわたって別個の単位で分布されている分散系を指す。分散相のサイズは、大幅に変動し得る（例えば、ナノメートル寸法から数ミクロンのサイズまでのコロイド粒子）。概して、分散相は、固体、液体、又は気体であり得る。固体分散体の場合、分散相及び連続相が両方とも固体である。薬学的用途において、固体分散体は、非晶質ポリマー（連続相）中に結晶性薬物（分散相）を含み得、又は代替的には、非晶質ポリマー（連続相）中に非晶質薬物（分散相）を含み得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、分散相を構成するポリマーを含み、薬物は、連続相を構成する。他の実施形態では、固体分散体は、分散相を構成する薬物を含み、ポリマーは、連続相を構成する。

【0019】

本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒａｃ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、化合物のラセミ混合物を指す。「ｒａｃ－」接頭辞を有する化合物では、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－指定子は、化合物の相対立体化学を反映する。

【0020】

本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒｅｌ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、未知の絶対配置の単一のエナンチオマーを指す。「ｒｅｌ－」接頭辞を有する化合物では、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－の指定子は、化合物の相対立体化学を反映するが、必ずしも化合物の絶対立体化学を反映するわけではない。所与の立体中心の相対立体化学が不明な場合、立体化学指定因子は提供されない。いくつかの例では、いくつかの立体中心の絶対的構成が既知であり、一方で他の立体中心の相対的な構成のみが既知である。これらの例では、既知の絶対配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、アスタリスク（＊）、例えば、（Ｒ＊）－及び（Ｓ＊）－でマークされ、一方で、未知の絶対配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、それほどマークされない。未知の絶対配置の立体中心に関連するマークされていない立体化学指定子は、未知の絶対配置の他の立体中心に対するそれらの立体中心の相対立体化学を反映するが、既知の絶対配置の立体中心に対する相対立体化学を必ずしも反映するものではない。

【0021】

本明細書で使用される場合、「化合物１」という用語、並びに「化合物１」に対応する構造及び化学名は、同一の化学構造、すなわち、分子の構成原子間に同位体変動があり得ることを除いて、「化合物１」に対応する構造を有する分子の集合を指す。「化合物１」という用語は、分子の収集を含む所与の試料の純度に関係なく、このような分子の収集を含む。したがって、「化合物１」という用語は、純粋な形態の、又は１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、又はコロイド）中の分子のこのような収集を含む。

【0022】

本明細書及び特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、化合物１中の特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、指定された元素の任意の安定同位体を表すことを意味する。実施例において、原子が特定の同位体として具体的に指定されていない場合、特定の同位体中のその原子を濃縮するための努力は行われず、したがって、当業者であれば、かかる原子が、指定された元素のほぼ天然存在同位体組成物で存在した可能性が高いことを理解するであろう。

【0023】

本明細書で使用される場合、「化合物１ａ」という用語は、化学名：２－カルバモイル－４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピリジン１－オキシドを有する化合物を指す。

【0024】

本明細書で使用される場合、「安定」という用語は、同位体を指す場合、同位体が自然発生的な放射性減衰を受けるとは知られていないことを意味する。安定同位体としては、Ｖ．Ｓ．Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において減衰モードが特定されない同位体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

本明細書で使用される場合、「Ｈ」は、水素を指し、水素の任意の安定同位体、すなわち^１Ｈ及びＤを含む。原子が「Ｈ」と指定される実施例では、水素の特定の同位体中の原子を濃縮する試みは行われなかったため、当業者であれば、このような水素原子が水素のほぼ天然存在同位体組成物に存在する可能性が高いことを理解するであろう。

【0026】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、指定された元素のおよそ天然存在量の同位体組成物で各構成原子を含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、指定された元素（同位体標識された化合物又は塩）の最も豊富な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含む。市販されており、本発明に好適な安定同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、及びリンの同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、及び^３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

「化合物１」及び「その薬学的に許容される塩」という用語は、化合物１及びその任意の薬学的に許容される塩を任意の形態で含み、その任意の固体形態（その任意の非晶質又は結晶性形態を含む）、その任意の溶媒和物、水和物、又は共結晶形態、及びその任意の溶液又は懸濁液を含む。

【0029】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の量の値、又は特定の量から得られるものに相当する薬理学的効果を提供するために、当業者によって認識される特定の量を包含する範囲を含む。「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容される誤差を指し得、これは、その値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０．５％以内を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の２０％以内を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の１５％以内を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の１０％以内を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の５％以内を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の１％以内を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値又は範囲の０．５％以内を意味する。

【0030】

本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0031】

本明細書で使用される場合、「量」という用語は、対象に投与される化合物１、又はその薬学的に許容される塩の量を指す場合、投与され得る任意の塩、溶媒和物、水和物、又は共結晶形態の実際の質量に関係なく、等モル量の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの質量を指す。

【0032】

特定の実施形態では、「有効量」の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物は、本明細書に列挙される１つ以上の状態を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な量である。

【0033】

本明細書で使用される場合、及び別段の指定がない限り、対象に投与される化合物１、又はその薬学的に許容される塩の量を指す場合、「１日当たり」及び「１日総用量」という用語は、治療過程中の少なくとも１つの２４時間に対象に投与される化合物１、又はその薬学的に許容される塩の量を指す。別段の指定がない限り、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、治療過程中の１つ以上の他の日に異なる量で対象に投与され得ることが理解されよう。

【0034】

本明細書で使用される場合、「１日目」という用語は、治療過程中に化合物１、又はその薬学的に許容される塩が投与される最初の２４時間を指す。

【0035】

本明細書で使用される場合、「治療過程」という用語は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を指す場合、化合物又は塩の任意の早期又は後期投与とは別個の期間中の化合物又は塩の１回以上の用量の投与を指す。典型的には、化合物１及びその任意の代謝物は、治療過程間の対象の全身循環から実質的に排除される。

【0036】

本明細書で使用される場合、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の投与を指す場合、「用量」という用語は、同じ日又は治療過程中に他の時間に投与され得る化合物又は塩の他の量とは別個に、個別の期間に投与される化合物又は塩の量を指す。用量が経口投与される場合、用量は、単一の錠剤、カプセル、若しくは他の経口剤形で、又は複数のかかる剤形で投与されてもよい。

【0037】

本明細書で使用される場合、「初回用量」という用語は、文脈が示すように、所与の日又は所与の治療過程で投与される、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の初回用量を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、「後続用量」という用語は、文脈が示すように、所与の日の初回用量の後に、又は所与の治療過程で投与される、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の任意の用量を指す。

【0039】

本明細書で使用される場合、「ベースライン疼痛スコア」という用語は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩による治療過程を開始する前に、１１点数値疼痛評価尺度又は言語カテゴリー評価尺度のスコアなどの、対象の疼痛スコアを指す。

【0040】

本明細書で使用される場合、「１１点数値疼痛評価尺度」という用語は、対象が０～１０のスケールで自身の疼痛強度を評価する、疼痛評価スケールを指し、０のスコアは無疼痛を示し、１０のスコアは想像できる最悪の疼痛強度を示す。

【0041】

本明細書で使用される場合、「言語カテゴリー評価尺度」という用語は、対象が自身の疼痛強度を、なし、軽度、中程度、又は重度と評価する、疼痛評価尺度を指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、「有害事象」という用語は、試験中の対象における任意の有害な医学的発生として定義され、事象は必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。これには、新たに発生した事象又は既存の状態の悪化（例えば、その重症度又は頻度の増加）が含まれる。

【0043】

本明細書で使用される場合、対象が、以下の１つ以上を有する場合、異常な治験評価は、「臨床的に有意である」とみなされる：異常な治験評価に関連する併発徴候又は症状、更なる診断検査又は医学的／外科的介入、試験薬の用量の変化、又は試験からの中止。治験評価結果が臨床的に重要であるかどうかの決定は、治験責任医師が行う。

【0044】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の医学的使用
一態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0045】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、使用に関する。

【0046】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0047】

投与スケジュール
化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減するのに適切な任意の量で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日２０ｍｇ～５０００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～４５００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～４０００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～３５００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～３０００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～２５００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～２０００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～１５００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～１０００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～８００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～７００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～６００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～５００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～４５０ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～４００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～３５０ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～３００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～２５０ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～２００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～１５０ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～３０ｍｇ、若しくは１日９０ｍｇ～１２０ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～５０００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～４５００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～４０００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～３５００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～３０００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～２５００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～２０００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～１５００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～１０００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～８００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～６００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～５００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～４００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～３００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～２００ｍｇ、若しくは１日１００ｍｇ～１５０ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２５００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２４００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２３００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２２００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２１００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２０００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～１９００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～１８００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～１７００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～１２００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～８００ｍｇ、若しくは１日約６０ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～７００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～６００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～５００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～３００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～２００ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～１５０ｍｇ、若しくは１日６０ｍｇ～９０ｍｇ、又は約１０ｍｇ、若しくは１日約２０ｍｇ、若しくは１日約２３ｍｇ、若しくは１日約３０ｍｇ、若しくは１日約４６ｍｇ、若しくは１日約５０ｍｇ、若しくは１日約６０ｍｇ、若しくは１日約６９ｍｇ、若しくは１日約７０ｍｇ、若しくは１日約９０ｍｇ、若しくは１日約１００ｍｇ、若しくは１日約１５０ｍｇ、若しくは１日約２００ｍｇの量で投与される。

【0048】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、複数日間投与された場合、毎日同じ量又は異なる量で投与されてもよい。

【0049】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目及び初日後に異なる量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に１０ｍｇ～３０００ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～２０００ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～１０００ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～５００ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～４００ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～３５０ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～３００ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～２５０ｍｇ、若しくは１０ｍｇ～２００ｍｇ、又は約１００ｍｇ、若しくは約１５０ｍｇ、若しくは約１２０ｍｇ、若しくは約９０ｍｇ、若しくは約３０ｍｇの量で、かつ１日目の後に１日１０ｍｇ～２０００ｍｇ、若しくは１日１０ｍｇ～１５００ｍｇ、若しくは１日１０ｍｇ～１０００ｍｇ、若しくは１日１０ｍｇ～５００ｍｇ、若しくは１日１０ｍｇ～４００ｍｇ、若しくは１日１０ｍｇ～３００ｍｇ、若しくは１日２０ｍｇ～１００ｍｇ、又は１日約２０ｍｇ、若しくは１日約６０ｍｇ、若しくは１日約１００ｍｇ、若しくは１日約３０ｍｇ、若しくは１日約２０ｍｇ、若しくは１日約５０ｍｇの量で投与される。

【0050】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約６０ｍｇ、又は約９０ｍｇの量で投与される。

【0051】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日１００ｍｇ、又は１日１５０ｍｇ、又は１日５０ｍｇ、又は１日３０ｍｇ、又は１日６０ｍｇ、又は１日１０ｍｇ、又は１日約２０ｍｇの量で投与される。

【0052】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日当たり任意の数の用量で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ～５００ｍｇ、又は１０ｍｇ～４００ｍｇ、又は１０ｍｇ～３００ｍｇ、又は１０ｍｇ～２６０ｍｇ、又は１０ｍｇ～２００ｍｇ、又は１０ｍｇ～１５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～１００ｍｇ、又は１０ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は１日３０ｍｇ、又は１日６０ｍｇ、又は１日９０ｍｇ、又は１日１００ｍｇ、又は１日１２０ｍｇ、又は１日１５０ｍｇの１回の用量で投与される。

【0053】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日２回の用量で投与される。

【0054】

化合物１又はその薬学的に許容される塩は、複数日間投与された場合、毎日同じ投与回数又は異なる投与回数で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目及び１日目の後に、同じ投与回数の用量で投与される。

【0055】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２回の用量（すなわち、初回用量及び後続用量）で投与される。初回用量及び後続用量の量は、同じ又は異なっていてもよい。

【0056】

いくつかの実施形態では、初回用量及び後続用量は、同じである。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日１０ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１０ｍｇ～５００ｍｇ、又は１０ｍｇ～４００ｍｇ、又は１０ｍｇ～３００ｍｇ、又は１０ｍｇ～２００ｍｇ、又は約１００ｍｇの２回の用量で投与される。

【0057】

いくつかの実施形態では、初回用量は、１日目の後続用量よりも大きい。いくつかの実施形態では、初回用量は、５ｍｇ～２０００ｍｇ、又は１０ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１０ｍｇ～２００ｍｇ、又は１０ｍｇ～１５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～１００ｍｇ、又は２０ｍｇ～１５０ｍｇ、又は２０ｍｇ～１００ｍｇ、又は約２５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約９０ｍｇ、又は約６０ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約１０ｍｇである。

【0058】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目の後に１日２回の用量（すなわち、初回用量及び後続用量）で投与される。初回用量及び後続用量の量は、同じ又は異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、初回用量及び後続用量は、１日目の後に同じである。

【0059】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日目の後に１日１０～１００ｍｇの２回の用量で、又は１０ｍｇ～２００ｍｇの２回の用量で、又は１０ｍｇ～２５０ｍｇの２回の用量で、又は１０ｍｇ～３００ｍｇの２回の用量で、又は１０ｍｇ～３５０ｍｇの２回の用量で、又は１０ｍｇの２回の用量で、又は３０ｍｇの２回の用量で、又は５０ｍｇの２回の用量で投与される。

【0060】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0061】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２３ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0062】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0063】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約４６ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0064】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0065】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６９ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0066】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約７０ｍｇの用量で、１２～３０時間毎に投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２３ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0069】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約４６ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６９ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0072】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約７０ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で、２４時間毎に投与される。

【0074】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、合計約１００ｍｇの用量で１回以上の投与回数で、２４時間毎に投与される。

【0075】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの用量で、１日１回投与される。

【0076】

いくつかの実施形態では、約５０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。

【0077】

いくつかの実施形態では、約５０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与される。

【0078】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で、１８～３０時間毎に投与される。

【0079】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇの用量で、２１～２７時間毎に投与される。

【0080】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で、２１～２７時間毎に投与される。

【0081】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、２３ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１２５ｍｇの用量で、２１～２７時間毎に投与される。

【0082】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、７５ｍｇ～１２５ｍｇの用量で、２１～２７時間毎に投与される。

【0083】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、８０ｍｇ～１００ｍｇの用量で、２１～２７時間毎に投与される。

【0084】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）の用量で、１日２回投与される。

【0085】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの用量で、６～１８時間毎に投与される。

【0086】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの用量で、９～１５時間毎に投与される。

【0087】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。

【0088】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は７０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、２０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、３０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、４０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、５０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、６０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、７０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。

【0089】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。

【0090】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は７０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、２０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、３０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、４０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、５０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、６０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、７０ｍｇの用量で１２時間毎に投与される。

【0091】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇの用量で、１２時間毎に投与される。

【0092】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）の用量で、１日２回投与される。

【0093】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの用量で、６～１８時間毎に投与される。

【0094】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの用量で、９～１５時間毎に投与される。

【0095】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で、１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与される。

【0096】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、６～１８時間毎に投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、９～１５時間毎に投与される。

【0098】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に投与される。

【0099】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約１０ｍｇの用量で投与される。

【0100】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、２０ｍｇの初回用量及び１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に１０ｍｇの用量で投与される。

【0101】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約１０ｍｇの用量で投与される。

【0102】

いくつかの実施形態では、化合物１は、２０ｍｇの初回用量及び１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に１０ｍｇの用量で投与される。

【0103】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約１０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0104】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、２０ｍｇの初回用量及び１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に１０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0105】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に１０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0106】

いくつかの実施形態では、化合物１は、２０ｍｇの初回用量及び１０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に１０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0107】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの初回用量及び約２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約２０ｍｇの用量で投与される。

【0108】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、４０ｍｇの初回用量及び２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に２０ｍｇの用量で投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約４０ｍｇの初回用量及び約２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約２０ｍｇの用量で投与される。

【0110】

いくつかの実施形態では、化合物１は、４０ｍｇの初回用量及び２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に２０ｍｇの用量で投与される。

【0111】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの初回用量及び約２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約２０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0112】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、４０ｍｇの初回用量及び２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に２０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0113】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約４０ｍｇの初回用量及び約２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約２０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0114】

いくつかの実施形態では、化合物１は、４０ｍｇの初回用量及び２０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に２０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0115】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、６～１８時間毎に投与される。

【0116】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、９～１５時間毎に投与される。

【0117】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に投与される。

【0118】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約３０ｍｇの用量で投与される。

【0119】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、６０ｍｇの初回用量及び３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に３０ｍｇの用量で投与される。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約３０ｍｇの用量で投与される。

【0121】

いくつかの実施形態では、化合物１は、６０ｍｇの初回用量及び３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に３０ｍｇの用量で投与される。

【0122】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約３０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0123】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、６０ｍｇの初回用量及び３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に３０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0124】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約６０ｍｇの初回用量及び約３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約３０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0125】

いくつかの実施形態では、化合物１は、６０ｍｇの初回用量及び３０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に３０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0126】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇの初回用量及び約４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約４０ｍｇの用量で投与される。

【0127】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、８０ｍｇの初回用量及び４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に４０ｍｇの用量で投与される。

【0128】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約８０ｍｇの初回用量及び約４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約４０ｍｇの用量で投与される。

【0129】

いくつかの実施形態では、化合物１は、８０ｍｇの初回用量及び４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に４０ｍｇの用量で投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇの初回用量及び約４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約４０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0131】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、８０ｍｇの初回用量及び４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に４０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0132】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約８０ｍｇの初回用量及び約４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約４０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0133】

いくつかの実施形態では、化合物１は、８０ｍｇの初回用量及び４０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に４０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0134】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、６～１８時間毎に投与される。

【0135】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、９～１５時間毎に投与される。

【0136】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に投与される。

【0137】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約５０ｍｇの用量で投与される。

【0138】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの初回用量及び５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に５０ｍｇの用量で投与される。

【0139】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約５０ｍｇの用量で投与される。

【0140】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１００ｍｇの初回用量及び５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に５０ｍｇの用量で投与される。

【0141】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約５０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0142】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの初回用量及び５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に５０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0143】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１００ｍｇの初回用量及び約５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約５０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0144】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１００ｍｇの初回用量及び５０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に５０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0145】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１２０ｍｇの初回用量及び約６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約６０ｍｇの用量で投与される。

【0146】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１２０ｍｇの初回用量及び６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に６０ｍｇの用量で投与される。

【0147】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１２０ｍｇの初回用量及び約６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約６０ｍｇの用量で投与される。

【0148】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１２０ｍｇの初回用量及び６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に６０ｍｇの用量で投与される。

【0149】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１２０ｍｇの初回用量及び約６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約６０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0150】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１２０ｍｇの初回用量及び６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に６０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0151】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１２０ｍｇの初回用量及び約６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約６０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0152】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１２０ｍｇの初回用量及び６０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に６０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0153】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１４０ｍｇの初回用量及び約７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約７０ｍｇの用量で投与される。

【0154】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１４０ｍｇの初回用量及び７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に７０ｍｇの用量で投与される。

【0155】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１４０ｍｇの初回用量及び約７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約７０ｍｇの用量で投与される。

【0156】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１４０ｍｇの初回用量及び７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に７０ｍｇの用量で投与される。

【0157】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１４０ｍｇの初回用量及び約７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約７０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0158】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１４０ｍｇの初回用量及び７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に７０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0159】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１４０ｍｇの初回用量及び約７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に約７０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0160】

いくつかの実施形態では、化合物１は、１４０ｍｇの初回用量及び７０ｍｇの後続用量の後に、１２時間毎に７０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の１２時間後に投与される。

【0161】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で、又は少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は１～６週間、１日１回投与される。

【0162】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0163】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約２３ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0164】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約４６ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0165】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0166】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約６９ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0167】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約７０ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0168】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、２１～２７時間毎に投与される。

【0169】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、２４時間毎に投与される。

【0170】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１日１回投与される。

【0171】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、１８～３０時間毎に投与される。

【0172】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、２１～２７時間毎に投与される。

【0173】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの初回用量及び５０ｍｇの後続用量の後に、１日２回、５０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の約１２時間後に投与される。

【0174】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、６０ｍｇの初回用量及び３０ｍｇの後続用量の後に、１日２回、３０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の約１２時間後に投与される。

【0175】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、２０ｍｇの初回用量及び１０ｍｇの後続用量の後に、１日２回、１０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の約１２時間後に投与される。

【0176】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、９０ｍｇの初回用量及び３０ｍｇの後続用量の後に、１日２回、３０ｍｇの用量で投与され、後続用量は、初回用量の約１２時間後に投与される。

【0177】

いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４３ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約８０ｍｇの用量で、２４時間毎（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４３ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、若しくは約８０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される（ｑｄ）。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４３ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、又は８０ｍｇの用量で、２４時間毎（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４３ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、若しくは８０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される（ｑｄ）。

【0178】

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４３ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約８０ｍｇの用量で、２４時間毎（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４３ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約８０ｍｇの化合物１の用量は、１日１回（ｑｄ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４３ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、又は８０ｍｇの用量で、２４時間毎（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４３ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、又は８０ｍｇの化合物１の用量は、１日１回（ｑｄ）投与される。

【0179】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、任意の固体形態（任意の非晶質又は結晶性形態を含む）、任意の溶媒和物、水和物、又は共結晶形態、又は化合物の任意の溶液若しくは懸濁液、又はその薬学的に許容される塩を含む、任意の形態で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ｂで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ｂを薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと混合することによって調製される医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＸＲＰＤが約４～約４０度２シータ（２θ）から収集されるとき、４．４、１５．２、１６．４、１８．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．２、２０．５、２１．０、２２．２、２３．５、２４．２、２４．８、２６．３、２９．６、３０．１、及び３１．３からなる群から選択される、Ｃｕ Ｋ_α放射線を使用して測定された場合、少なくとも３つのおよそのピーク位置（度２シータ＋０．２）を含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＸＲＰＤが約４～約４０度２シータ（２θ）から収集されるとき、１９．３、２２．２、２３．５、２６．３、及び３０．１からなる群から選択されるＣｕ Ｋ_α放射線を使用して測定された場合、少なくとも３つのおよそのピーク位置（度２シータ＋０．２）を含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、図１と実質的に類似したＣｕ Ｋ_α放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。

【0180】

いくつかの実施形態では、方法は、対象に、化合物１（すなわち、遊離酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドとして）を非塩形態で投与することを含む。

【0181】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野で既知の任意の経路によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、経口投与される。

【0182】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、対象が経験する疼痛のタイプに依存し得る、対象の疼痛を治療する又はその重症度を軽減するために必要な又は望ましい任意の日数の間投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも２日間投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間投与される。

【0183】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。

【0184】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。

【0185】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。

【0186】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、方法に関する。

【0187】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの１日総用量で、対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約２３ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４６ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６９ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約９０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。

【0188】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、２３ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４６ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、５０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６９ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、９０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。

【0189】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの１日総用量で、対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約２３ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約４５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約４６ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約５０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約６０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約６９ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約７０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約７５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約９０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１００ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を、約１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。

【0190】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を２３ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を４５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を４６ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を５０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を６０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を６９ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を７０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を７５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を９０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を１００ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、化合物１を１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与することを含む、方法に関する。

【0191】

適応症
化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野で既知の任意のタイプの疼痛を治療する又はその重症度を軽減するために、対象に投与され得る。

【0192】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかん状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病理学的咳、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、関節窩痛、坐骨神経痛、背痛、非特異的な慢性背痛、頭痛、頚部痛、中程度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、破綻的疼痛、術後疼痛（例えば、関節置換術疼痛、軟部組織手術疼痛、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛又は腹部形成疼痛）、慢性がん疼痛及び破過がん疼痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後中枢神経障害性疼痛）、ウィップフラッシュ関連障害、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、メロレオストーシス、リウマチ性多発筋痛、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨格過骨症、変性／蠕動の疼痛、神経根症、小臼歯関節症候群、背中手術失敗症候群、火傷、手根骨トンネル症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、海綿状筋炎、横髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイド症、脊椎椎間板炎、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー神経障害性骨関節症、側頭下顎関節障害、疼痛のある関節関節形成術、非心臓性胸痛、外陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病の疼痛、アルツハイマー病の疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は胃腸運動の異常を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0193】

別の実施形態では、本開示は、対象における大腿骨がん疼痛、非悪性慢性骨痛、関節リウマチ、変形性関節炎、脊柱管狭窄、神経障害性腰痛、筋筋膜性疼痛症候群、線維性筋肉痛、側頭下顎関節痛、慢性内臓痛、腹部痛、膵臓痛、ＩＢＳ疼痛、慢性及び急性頭痛の疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、慢性及び急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、三叉神経痛、シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー、遺伝性感覚ニューロパチー、末梢神経損傷、疼痛性神経腫、異所性の近位排出及び遠位排出、神経根症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、持続性／慢性の術後疼痛（例えば、切断後、胸腔切開術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛、中枢性疼痛、脊髄損傷の疼痛、脳卒中後疼痛、視床痛、ファントム疼痛（例えば、下肢、上肢、乳房の除去後）、難治性疼痛、急性疼痛、急性術後疼痛、急性筋骨格痛、関節痛、機械的腰痛、頚部痛、腱炎、傷害性疼痛、運動疼痛、急性内臓痛、腎炎、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア、胸痛、心臓痛、骨盤痛、腎結石痛、急性産科痛、労働疼痛、帝王切開の疼痛、急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛、急性断続的疼痛、子宮内膜症、急性帯状ヘルペス疼痛、鎌状赤血球貧血、急性膵炎、破過性疼痛、口腔顔面痛、副鼻腔炎の疼痛、歯痛、多発性硬化症（ＭＳ）疼痛、うつ病の疼痛、ハンセン病疼痛、ベーチェット病の疼痛、色覚性脂肪症、静脈性疼痛、ギラン・バレー痛、疼痛のある脚及び足指の動き、ハグルンド症候群、赤血球増加症の疼痛、ファブリー病の疼痛、膀胱及び尿生殖器疾患、尿失禁、病理学的咳、過活性膀胱、疼痛のある膀胱症候群、間質性膀胱炎（ＩＣ）、前立腺炎、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、Ｉ型、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型、広範囲の疼痛、発作性極度の疼痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0194】

更に別の実施形態では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。

【0195】

更に別の実施形態では、本開示は、対象における術後疼痛（例えば、関節置換術疼痛、軟部組織手術疼痛、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛又は腹部形成疼痛）を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0196】

更に別の実施形態では、本開示は、対象におけるバニオン切除疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0197】

更に別の実施形態では、本開示は、対象におけるヘルニア縫合の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0198】

更に別の実施形態では、本開示は、対象における腹部形成疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0199】

更に別の実施形態では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹部形成術による内臓痛を含む。

【0200】

更に別の実施形態では、本開示は、対象における神経変性疾患を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。

【0201】

別の実施形態では、本開示は、対象における急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかん状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病理学的咳、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、関節窩痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頚部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、破綻的疼痛、術後疼痛（例えば、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛又は腹部形成疼痛）、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は胃腸運動の異常を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物１、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0202】

患者集団
化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、疼痛を治療する又はその重症度を軽減するために、任意の重症度の疼痛を有する対象に投与され得る。

【0203】

いくつかの実施形態では、対象は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、１１点数値疼痛評価尺度で少なくとも４のベースライン疼痛スコアを有する。

【0204】

いくつかの実施形態では、対象は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、言語カテゴリー評価尺度で中等度又は重度のベースライン疼痛レベルを有する。

【0205】

使用のための化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0206】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0207】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１であって、化合物１を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１に関する。

【0208】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１であって、化合物１を１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、又は７５ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１に関する。

【0209】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの１日用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0210】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの１日用量で、対象に投与することを含む、化合物１に関する。

【0211】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの１日用量で、対象に投与することを含む、化合物１に関する。

【0212】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0213】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0214】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0215】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0216】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0217】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0218】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0219】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0220】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0221】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0222】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0223】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0224】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0225】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0226】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0227】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0228】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0229】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0230】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0231】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における糖尿病性末梢ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0232】

別の態様では、本開示は、対象における糖尿病性末梢ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約２３ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約６９ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0233】

別の態様では、本開示は、対象における糖尿病性末梢ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約１３０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0234】

別の態様では、本開示は、対象における糖尿病性末梢ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約１３０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0235】

別の態様では、本開示は、対象における糖尿病性末梢ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0236】

別の態様では、本開示は、対象における糖尿病性末梢ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0237】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0238】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0239】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0240】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0241】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0242】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0243】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0244】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0245】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0246】

別の態様では、本開示は、対象における腸の変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0247】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0248】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0249】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0250】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0251】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0252】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0253】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0254】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0255】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0256】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0257】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0258】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0259】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0260】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0261】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0262】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0263】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0264】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0265】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0266】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0267】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0268】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0269】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0270】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0271】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0272】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物に関する。

【0273】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0274】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの用量で、１日２回対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0275】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0276】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与することを含む、化合物１、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0277】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0278】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0279】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0280】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、２３ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、４６ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、６９ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0281】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約２３ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約４６ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約６９ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約７５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約９０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0282】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、２３ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４６ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６９ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、９０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0283】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約２３ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約４５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約４６ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約６０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約６９ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約７０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約７５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約９０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１００ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0284】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、２３ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、４５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、４６ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、５０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、６０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、６９ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、７０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、７５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、９０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１００ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１１０ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１２５ｍｇの１日総用量で対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0285】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２３ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0286】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法における使用のための化合物１を含む組成物であって、化合物１を、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0287】

別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、４５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、６０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、７５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、９０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１１０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１２５ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0288】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0289】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0290】

別の態様では、本開示は、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0291】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0292】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0293】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0294】

別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0295】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0296】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0297】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0298】

別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0299】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0300】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0301】

別の態様では、本開示は、対象における小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0302】

別の態様では、本開示は、対象における特発性小径線維ニューロパチーを治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0303】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0304】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0305】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0306】

別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0307】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0308】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0309】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0310】

別の態様では、本開示は、対象における変形性関節炎疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0311】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0312】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0313】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0314】

別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0315】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0316】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0317】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0318】

別の態様では、本開示は、対象における炎症性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0319】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0320】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0321】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0322】

別の態様では、本開示は、対象におけるがん疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0323】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0324】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0325】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0326】

別の態様では、本開示は、対象における特発性疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0327】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0328】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0329】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0330】

別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0331】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0332】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、若しくは少なくとも６週間、又は１～６週間、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で、１日１回対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0333】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日２回、約１０ｍｇ（１日２０ｍｇ）、約３０ｍｇ（１日６０ｍｇ）、又は約５０ｍｇ（１日１００ｍｇ）の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0334】

別の態様では、本開示は、対象における内臓痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を、１日目に約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約１００ｍｇの初回用量及び約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は約５０ｍｇの後続用量で、１日目の後に毎日１日１０ｍｇ、約３０ｍｇ、又は５０ｍｇの２回の用量で、対象に投与するために調製される、組成物に関する。

【0335】

薬剤の製造
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法（その任意の実施形態を含む）に従って、対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減するための医薬品を製造するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物の使用に関する。

【0336】

更に別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛、又は腹部形成疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病理学的咳、又は心不整脈の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【0337】

更に別の態様では、本開示は、対象における慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、又は心不整脈の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。

【0338】

更に別の態様では、本開示は、対象における腸の疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための本明細書に記載の化合物１、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用を提供し、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。

【0339】

更に別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。

【0340】

更に別の態様では、本開示は、対象における神経障害性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供し、神経障害性疼痛が、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、疼痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内炎症候群、切断後疼痛、ファントム疼痛、疼痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経閉じ込め損傷、脊柱管狭窄、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経剥離損傷、上腕叢脱離損傷、複雑な局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー又は三叉神経性自律ニューロパチーを含む。

【0341】

更に別の態様では、本開示は、対象における筋骨格痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、筋骨格痛は、変形性関節炎疼痛を含む。

【0342】

更に別の態様では、本発明は、対象における筋骨格痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供し、筋骨格痛は、変形性関節炎疼痛、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。

【0343】

更に別の態様では、本発明は、対象における炎症性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。

【0344】

更に別の態様では、本発明は、対象における炎症性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。

【0345】

更に別の態様では、本発明は、対象における特発性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供し、特発性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。

【0346】

更に別の態様では、本開示は、対象における病理学的咳の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0347】

更に別の態様では、本開示は、対象における急性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。

【0348】

更に別の態様では、本開示は、対象における術後疼痛（例えば、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛、又は腹部形成疼痛）の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0349】

更に別の態様では、本開示は、対象におけるヘルニア縫合の疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0350】

更に別の態様では、本開示は、対象におけるバニオン切除疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0351】

更に別の態様では、本開示は、対象における腹部形成疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0352】

更に別の態様では、本開示は、対象における内臓痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、内臓痛は、腹部形成術による内臓痛を含む。

【0353】

別の態様では、本開示は、対象における神経変性疾患の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。

【0354】

更に別の態様では、本開示は、化合物又は医薬組成物を用いた治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用するための医薬品の製造のための、化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。

【0355】

別の態様では、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかん状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、病理学的咳、内臓痛、変形性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、関節窩痛、坐骨筋、背痛、頭痛、頚部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、破綻的疼痛、術後疼痛（例えば、ヘルニア縫合の疼痛、バニオン切除疼痛又は腹部形成疼痛）、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は胃腸運動の異常の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0356】

別の態様では、本開示は、大腿骨がん疼痛、非悪性慢性骨痛、関節リウマチ、変形性関節炎、脊柱管狭窄、神経障害性腰痛、筋筋膜性疼痛症候群、線維性筋肉痛、側頭下顎関節痛、慢性内臓痛、腹部痛、膵臓痛、ＩＢＳ疼痛、慢性及び急性頭痛の疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、慢性及び急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、三叉神経痛、シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー、遺伝性感覚ニューロパチー、末梢神経損傷、疼痛性神経腫、異所性の近位排出及び遠位排出、神経根症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、乳房切除後の疼痛、中枢性疼痛、脊髄損傷の疼痛、脳卒中後疼痛、視床痛、複合局所疼痛症候群、ファントム疼痛、難治性疼痛、急性疼痛、急性術後疼痛、急性筋骨格痛、関節痛、機械的腰痛、頚部痛、腱炎、傷害性疼痛、運動疼痛、急性内臓痛、腎炎、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア、胸痛、心臓痛、骨盤痛、腎結石痛、急性産科痛、労働疼痛、帝王切開の疼痛、急性炎症性、熱傷の疼痛、外傷性疼痛、急性断続的疼痛、子宮内膜症、急性帯状ヘルペス疼痛、鎌状赤血球貧血、急性膵炎、破過性疼痛、口腔顔面痛、副鼻腔炎の疼痛、歯痛、多発性硬化症（ＭＳ）疼痛、うつ病の疼痛、ハンセン病疼痛、ベーチェット病の疼痛、色覚性脂肪症、静脈性疼痛、ギラン・バレー痛、疼痛のある脚及び足指の動き、ハグルンド症候群、赤血球増加症の疼痛、ファブリー病の疼痛、膀胱及び尿生殖器疾患、尿失禁、病理学的咳、過活性膀胱、疼痛のある膀胱症候群、間質性膀胱炎（ＩＣ）、前立腺炎、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、Ｉ型、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型、広範囲の疼痛、発作性極度の疼痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための化合物１、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。

【0357】

別の態様では、本発明は、対象における三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頸椎根症、後頭神経痛、腋窩ニューロパチー、放射状ニューロパチー、尺骨ニューロパチー、腕神経叢障害、胸部神経根症、肋間神経痛、腰仙部神経根症、腸骨鼡径神経痛、陰部神経痛、大腿神経ニューロパチー、異常感覚性大腿痛、伏在性ニューロパチー、坐骨ニューロパチー、腓骨ニューロパチー、脛骨ニューロパチー、腰髄性叢症、外傷性神経腫の断続的疼痛又は切断後疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法で使用するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。

【0358】

薬学的に許容される塩、医薬組成物、剤形、及び投与経路
薬学的に許容される塩
本明細書に記載及び請求される方法は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触しての使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った構成成分を指す。化合物１の「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、化合物１、又はその阻害活性代謝物若しくは残基（例えば、プロドラッグの親化合物）を直接的又は間接的のいずれかで提供することが可能である、任意の非毒性の塩を含む。本明細書で使用される場合、「阻害活性代謝物又はその残基」という用語は、代謝物又はその残基が電圧依存性ナトリウムチャネルの阻害剤でもあることを意味する。

【0359】

薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳細に薬学的に許容される塩を記載する。化合物１の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機酸並びに塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、又は過塩素酸などの無機酸で形成される塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸で形成される塩、及びイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用して形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。好適な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウム塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例としては、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。

【0360】

医薬組成物
本明細書に記載及び特許請求される方法では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物の形態で投与され得る。

【0361】

「薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル」という用語は、望まれる特定の剤形に適した、任意及び全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散補助剤若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための公知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、さもなければ医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩と不相溶性になる場合を除いて、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又はプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン、セルロース及びその誘導体であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックスなどの添加剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、無発熱水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相溶性滑沢剤あり、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない薬学的に許容される担体として作用し得るいくつかの例の材料も、配合者の判断に従って、組成物中に存在し得る。

【0362】

剤形及び投与経路
本明細書に説明及び特許請求される方法は、本明細書に列挙される疼痛疾患のうちの１つ以上を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な任意の投与経路による、化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与を伴い得る。化合物１又はその薬学的に許容される塩は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、投薬単位形態で製剤化されてもよい。本明細書で使用される場合、「投薬単位形態」という用語は、治療される対象に適した薬剤の物理的に個別の単位を指す。

【0363】

化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、治療される状態に応じて、経口、直腸、非経口、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下による）に、口腔内、経口又は鼻腔スプレーなどとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。

【0364】

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。化合物１、又はその薬学的に許容される塩に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤などのアジュバントも含み得る。

【0365】

注射可能な調製物、例えば、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルションであってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌された固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

【0366】

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0367】

化合物１の治療効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物又はその薬学的に許容される塩の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。これは、水溶性が乏しい結晶性又は非結晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0368】

直腸投与又は膣投与のための組成物は、好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性添加剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスと混合することによって調製され得る座薬である。

【0369】

経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤若しくは担体、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天などの崩壊剤－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。

【0370】

類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて、乳化剤を含有してもよく、必要に応じて遅延様式で、それらが、活性成分のみを、又は腸管の特定の部分において放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

【0371】

活性化合物又は塩はまた、上述の１つ以上の添加剤とともにマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。こうした固体剤形において、活性化合物又は塩は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。こうした剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤、及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。

【0372】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であると企図される。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。こうした剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分注することによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。

【0373】

噴霧乾燥分散体及び錠剤
噴霧乾燥とは、液体飼料を乾燥粒子形態に変換する。典型的には、噴霧乾燥には、液体液滴の乾燥を促進するために、高度に分散された液体懸濁物又は溶液と十分な体積の熱空気とを接触することを含む。例えば、化合物１、又はその塩、及び少なくとも１つのポリマーを含む液体溶液を、溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物を収集機に運ぶ、温かい濾過ガスの電流に噴霧することができる。蒸発した溶媒及び使用済みガスは収集機から除去され、溶媒を回収するコンデンサーに送ることができる。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．及びＮｉｒｏ（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたＰＳＤラインの噴霧乾燥機）によって製造される（ＵＳ２００４／０１０５８２０、ＵＳ２００３／０１４４２５７を参照）。

【0374】

噴霧乾燥の技術及び方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．），ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ ｂｏｏｋ ｃｏ．（１９８４）及びＭａｒｓｈａｌｌ“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ－Ｄｒｙｉｎｇ”５０，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）に見出すことができる。３つの参考文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0375】

溶媒の除去を確実にするために、噴霧乾燥後に追加の乾燥ステップが必要とされ得る。他の乾燥技術としては、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、約室温～約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥、又はバイコニカル真空乾燥（例えば、約室温～約２００℃）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0376】

いくつかの実施形態では、噴霧乾燥で使用される溶媒は、揮発性溶媒である。揮発性溶媒は、例えば、１００℃未満の沸点を有することができる。揮発性溶媒の混合物、又は揮発性溶媒と不揮発性溶媒の混合物を使用してもよい。

【0377】

試験され得る例示的な溶媒としては、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ペンタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、ＤＣＭ、及びトルエンが挙げられる。例示的な共溶媒としては、アセトン／ＤＭＳＯ、アセトン／ＤＭＦ、アセトン／水、ＭＥＫ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水が挙げられる。２つの溶媒系では、溶媒は、約０．１％～約９９．９％で存在し得る。いくつかの実施形態では、水は、水が約０．１％～約１５％、例えば約９％～約１１％、例えば約１０％存在するアセトンとの共溶媒である。いくつかの実施形態では、水は、水が約０．１％～約１５％、例えば約９％～約１１％、例えば約１０％存在するＭＥＫとの共溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒系は、３つの溶媒を含む。非晶質化合物１が固体非晶質分散体の成分であるいくつかの実施形態では、溶媒は、化合物１及び少なくとも１つのポリマーの両方を溶解する。好適な溶媒としては、上述のもの、例えば、ＤＣＭ、水、メタノール、ＩＰＡ、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ及びメタノールを含む。

【0378】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0379】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。

【0380】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのポリマーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの市販例は、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（登録商標）を含む。

【0381】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのポリマーは、式Ｉの化合物であり、ｎは約１３であり、ｍは約３０であり、Ｉは約５７である。ゲル透過クロマトグラフィーによって決定された重量平均分子量は、約１１８，０００ｇ／ｍｏｌである。

【化2】

【0382】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、少なくとも１つのポリマー及び化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０重量％～約５０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０重量％～約４５重量％、又は約２０重量％～約４０重量％、又は約２０重量％～約３５重量％、又は約２０重量％～約３０重量％、又は約２２重量％～約２８重量％、又は約２３重量％、又は約２４重量％、又は約２５重量％、又は約２６重量％、又は約２７重量％、又は約２８重量％、又は約２９重量％、又は約３０重量％の化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0383】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、５重量％～３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、１０重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、１５重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２０重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0384】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、５重量％～３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５重量％～３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、１０重量％～３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、１５重量％～３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２０重量％～３０重量％の化合物１を含む。

【0385】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、又は約３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、又は約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0386】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、又は約３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、又は約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３５重量％の化合物１を含む。

【0387】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、又は３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、又は３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0388】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、又は３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、又は３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、３５重量％の化合物１を含む。

【0389】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約５０重量％～約８０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約５５重量％～約８０重量％、又は約６０重量％～約８０重量％、又は約６５重量％～約８０重量％、又は約７０重量％～約８０重量％、又は約７１重量％、又は約７２重量％、又は約７３重量％、又は約７４重量％、又は約７５重量％、又は約７６重量％、又は約７７重量％、又は約７８重量％、又は約７９重量％、又は約８０重量％のポリマーを含む。

【0390】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。

【0391】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。

【0392】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、又は約９５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、又は約８０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約８０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。

【0393】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、又は９５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、又は８０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、８０重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。

【0394】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約５重量％～約３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約５重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約１０重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約１５重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約２０重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0395】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約５重量％～約３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約５重量％～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約１０重量％～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約１５重量％～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約２０重量％～約３０重量％の化合物１を含む。

【0396】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び５重量％～３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び５重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び１０重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び１５重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び２０重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0397】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び５重量％～３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び５重量％～３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び１０重量％～３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び１５重量％～３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び２０重量％～３０重量％の化合物１を含む。

【0398】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約５重量％～約３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約５重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約１０重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約１５重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び約２０重量％～約３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。

【0399】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約６５重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー及び約５重量％～約３５重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９５重量％の少なくとも１つのポリマー及び約５重量％～約３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約９０重量％の少なくとも１つのポリマー及び約１０重量％～約３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８５重量％の少なくとも１つのポリマー及び約１５重量％～約３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０重量％～約８０重量％の少なくとも１つのポリマー及び約２０重量％～約３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。

【0400】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び５重量％～３５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び５重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び１０重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８５重量％の少なくとも１つのポリマー、及び１５重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８０重量％の少なくとも１つのポリマー、及び２０重量％～３０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。

【0401】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、６５重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー及び５重量％～３５重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９５重量％の少なくとも１つのポリマー及び５重量％～３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～９０重量％の少なくとも１つのポリマー及び１０重量％～３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８５重量％の少なくとも１つのポリマー及び１５重量％～３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７０重量％～８０重量％の少なくとも１つのポリマー及び２０重量％～３０重量％の化合物１を含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。

【0402】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される化合物、及び約７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５重量％の化合物１及び約７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５重量％の化合物１及び７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含む。

【0403】

いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び約７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又はその薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２５重量％の化合物１及び約７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及び７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１、又は薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５重量％の化合物１及び７５重量％の少なくとも１つのポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択され、化合物１は、実質的に非晶質である。

【0404】

いくつかの実施形態では、固体分散体中の化合物１は、実質的に非晶質である。いくつかの実施形態では、固体分散体中の化合物１は、非晶質である。

【0405】

化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む噴霧乾燥分散体を調製する方法が提供される。方法は、溶媒（又は溶媒の混合物）中の化合物１又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つのポリマーと混合することを含む。

【0406】

溶媒は、上述の任意の溶媒であってもよく、例えば、いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ及びメタノールの混合物を含む。

【0407】

一実施形態では、方法は、ノズルを通して押し出される前に混合物を濾過することを更に含む。一実施形態では、方法は、混合物がノズルに入る際に熱を混合物に印加することを更に含む。一実施形態では、ノズルは、入口及び出口を備え、入口は溶媒の沸点よりも高い温度に加熱される。特定の実施形態では、温度は、例えば、高圧条件下でなど、溶媒の沸点より低くてもよいことが理解される。

【0408】

一実施形態では、噴霧乾燥機は、約４０℃～約１５０℃の温度に加熱される。一実施形態では、噴霧乾燥機は、約４０℃～約６０℃、又は約４５℃～約５５℃、又は約４８℃の温度に加熱される。一実施形態では、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して強制される。一実施形態では、加圧ガスは、分子窒素を含む。ノズルにて、ガス流は約４ｋｇ／時～約５ｋｇ／時とすることができる。

【0409】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体分散体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の添加剤を含み得る。添加剤の例としては、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0410】

充填剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態では、充填剤は、ラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、充填剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースとラクトース一水和物との混合物を含む。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースを含み、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰｈＨ１０１である。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースを含み、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２である。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースを含み、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２の組み合わせである。

【0411】

好適な崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンを含む。

【0412】

好適な滑沢剤の例としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0413】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１又はその塩、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び少なくとも１つの崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含み、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0414】

いくつかの実施形態では、約７２．５重量％の少なくとも１つの充填剤、約４．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約３重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。

【0415】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１～約５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１～約４５ｍｇ、又は約１～約４０ｍｇ、又は約１～約３５ｍｇ、又は約５～約４０ｍｇ、又は約５～約３５ｍｇ、又は約５～約３０ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの化合物１を含む。

【0416】

いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の少なくとも１つの充填剤、約１～約６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約０．５～約２重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の少なくとも１つの充填剤、約１～約６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約０．５～約２重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の少なくとも１つの充填剤、約１～約６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約０．５～約２重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２～約４．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の少なくとも１つの充填剤、約１～約６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約０．５～約２重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２～約４．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。

【0417】

いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の少なくとも１つの充填剤、１～６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び０．５～２重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の少なくとも１つの充填剤、１～６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び０．５～２重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の少なくとも１つの充填剤、１～６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、０．５～２重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２～４．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の少なくとも１つの充填剤、１～６重量％の少なくとも１つの崩壊剤、０．５～２重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２～４．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。

【0418】

いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の微結晶性セルロース、約１～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の微結晶性セルロース、約１～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の微結晶性セルロース、約１～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２～約４．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４０～約６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約３５～約５５重量％の微結晶性セルロース、約１～約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５～約２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２～約４．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。

【0419】

いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の微結晶性セルロース、１～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．５～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の微結晶性セルロース、１～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．５～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の微結晶性セルロース、１～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５～２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２～４．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４０～６０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、３５～５５重量％の微結晶性セルロース、１～６重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５～２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２～４．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約５０重量％の化合物１を含む。

【0420】

いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の少なくとも１つの充填剤、約１．５～約４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約０．７５～約１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の少なくとも１つの充填剤、約１．５～約４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約０．７５～約１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の少なくとも１つの充填剤、約１．５～約４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約０．７５～約１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２．５～約３．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４０～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の少なくとも１つの充填剤、約１．５～約４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約０．７５～約１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２．５～約３．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。

【0421】

いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の少なくとも１つの充填剤、１．５～４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び０．７５～１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の少なくとも１つの充填剤、１．５～４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び０．７５～１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の少なくとも１つの充填剤、１．５～４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、０．７５～１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２．５～３．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の少なくとも１つの充填剤、１．５～４重量％の少なくとも１つの崩壊剤、０．７５～１．５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２．５～３．５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。

【0422】

いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の微結晶性セルロース、約１．５～約４重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．７５～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の微結晶性セルロース、約１．５～約４重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．７５～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の微結晶性セルロース、約１．５～約４重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．７５～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２．５～約３．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４５～約５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４０～約５０重量％の微結晶性セルロース、約１．５～約４重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．７５～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２．５～約３．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。

【0423】

いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の微結晶性セルロース、１．５～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．７５～１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の微結晶性セルロース、１．５～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．７５～１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の微結晶性セルロース、１．５～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．７５～１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２．５～３．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４５～５５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４０～５０重量％の微結晶性セルロース、１．５～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．７５～１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２．５～３．５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、及び約２０～約３５重量％の化合物１を含む。

【0424】

いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．５～約３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約０．７５～約１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．５～約３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約０．７５～約１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．５～約３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約０．７５～約１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２．７５～約３．２５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．５～約３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約０．７５～約１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２．７５～約３．２５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。

【0425】

いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、２．５～３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び０．７５～１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、２．５～３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び０．７５～１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、２．５～３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、０．７５～１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２．７５～３．２５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の少なくとも１つの充填剤、２．５～３．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、０．７５～１．２５重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２．７５～３．２５重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。

【0426】

いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の微結晶性セルロース、約２．５～約３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．７５～約１．２５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の微結晶性セルロース、約２．５～約３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．７５～約１．２５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の微結晶性セルロース、約２．５～約３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．７５～約１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２．７５～約３．２５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４７．５～約５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４２．５～約４７．５重量％の微結晶性セルロース、約２．５～約３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．７５～約１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２．７５～約３．２５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。

【0427】

いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の微結晶性セルロース、２．５～３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．７５～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の微結晶性セルロース、２．５～３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．７５～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～５２．５重量％の微結晶性セルロース、２．５～３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．７５～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２．７５～３．２５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４７．５～５２．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４２．５～４７．５重量％の微結晶性セルロース、２．５～３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．７５～１．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２．７５～３．２５重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２０～約３０重量％の化合物１を含む。

【0428】

いくつかの実施形態では、約４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４４．７重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．９重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約１重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４４．７重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．９重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約１重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４４．７重量％の少なくとも１つの充填剤、約２．９重量％の少なくとも１つの崩壊剤、約１重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び約２．９重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び約２５重量％の化合物１を含む。

【0429】

いくつかの実施形態では、４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４４．７重量％の少なくとも１つの充填剤、２．９重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び１重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４４．７重量％の少なくとも１つの充填剤、２．９重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び１重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び２５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４４．７重量％の少なくとも１つの充填剤、２．９重量％の少なくとも１つの崩壊剤、１重量％の少なくとも１つの滑沢剤、及び２．９重量％の少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、少なくとも１つのポリマー及び２５重量％の化合物１を含む。

【0430】

いくつかの実施形態では、約４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４４．７重量％の微結晶性セルロース、約２．９重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、約４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４４．７重量％の微結晶性セルロース、約２．９重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、約４４．７重量％の微結晶性セルロース、約２．９重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約２．９重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び約２５重量％の化合物１を含む。

【0431】

いくつかの実施形態では、４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４４．７重量％の微結晶性セルロース、２．９重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４４．７重量％の微結晶性セルロース、２．９重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び１重量％の少なくとも１つのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び２５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、４８．５重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体、４４．７重量％の微結晶性セルロース、２．９重量％のクロスカルメロースナトリウム、１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２．９重量％のＯｐａｄｒｙ ｂｌｕｅを含む医薬組成物が本明細書に開示され、化合物１の噴霧乾燥分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩及び２５重量％の化合物１を含む。

【0432】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤にすることができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、充填剤、滑沢剤、及び崩壊剤を含む。

【0433】

いくつかの実施形態では、錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びそれらの任意の組み合わせから選択されるポリマーを含む。

【0434】

いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＰＭＣＡＳを含む。

【0435】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約７２．５重量％の少なくとも１つの充填剤、約４．５重量％の少なくとも１つの崩壊剤、及び約３重量％の少なくとも１つの滑沢剤を含む。

【0436】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約１～約５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１～約４５ｍｇ、又は約１～約４０ｍｇ、又は約１～約３５ｍｇ、又は約５～約４０ｍｇ、又は約５～約３５ｍｇ、又は約５～約３０ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１０ｍｇの化合物１を含む。

【0437】

追加の治療薬
化合物１の化合物１、塩、及び薬学的に許容される組成物は、併用療法に用いられ得、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与され得ることも理解されよう。併用レジメンで使用される療法（療法又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は処置の適合性、並びに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。また当然のことながら、使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、又は異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害作用の制御）。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、治療される疾患又は状態に適していると知られている。例えば、例示的な追加の治療剤としては、非オピオイド鎮痛剤（エトドラクなどのインドール、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ナフチルアルカン、例えば、ナブメトン、ピロキシカムなどのオキシカム、パラ－アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン、フェノプロフェンなどのプロピオン酸、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸などのフェナメート、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンなどのピラゾール、又はオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブタファンノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つ以上の化合物の投与と併せて利用され得る。例えば、麻酔薬（脊髄注入、神経遮断）、神経外科手術（ＣＮＳ経路の神経溶解）、神経刺激（経皮的電気神経刺激、背側柱刺激）、物理学（理学療法、オルソティックデバイス、ジアテルミー）、又は精神学（認知法－肺機能、バイオフィードバック、又は行動法）アプローチも利用され得る。追加の適切な治療薬又はアプローチは、一般に、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ．Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．，ａ ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２０１１，ａｎｄ ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載され、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0438】

別の実施形態では、追加的な適切な治療薬は、以下から選択される：
（１）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロールファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロールフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブタファンノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、又はジフェリケファリン、
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン（静脈内イブプロフェン（例えば、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標））、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（ケトロラクトロメタミン（例えば、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）が挙げられるが、限定されない）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ＩＶメロキシカム（例えば、Ａｎｊｅｓｏ（登録商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン又はゾメピラック、
（３）バルビツール酸塩の鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトハービタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼパチン酸塩、ジアゼパム、フラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム、
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ_１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン、
（６）鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクアローン、又はジクロルフェナゾン、
（７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフェナドリン、
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルヒナン）又はその代謝物デキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルヒナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むネラメキサン又はパージンフォテル、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル又は（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－ｌ－ピペリジニル］－ｌ－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（ｌＨ）－キノリノン、
（９）アルファ－アドレナリン、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキセメトミジン、モダフィニル、又は４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－ｌ，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン、
（１０）三環式抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン、
（１１）抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、又はバルプロ酸、
（１２）タキキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ－３、ＮＫ－２又はＮＫ－１アンタゴニスト、例えば、（アルファＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ－ｇ］［ｌ，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（ｌＲ）－ｌ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－ｌ，２－ジヒドロ－３Ｈ－ｌ，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、沈殿剤、ランエピタント、ダピタント又は３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（１３）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム、
（１４）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ、
（１５）コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
（１６）ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピンセルインドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバナセリン、オサネタント、リモナバン、メクリナビント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はｓａｒｉｚｏｔａｎなどの神経弛緩剤、
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レジンフェラトキシン又はシボアミド）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ－１５３００）、
（１８）プロプラノロールなどのベータ－アドレナリン、
（１９）メキシレチンなどの局所麻酔剤、
（２０）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
（２１）５－ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾリトリプタン、又はリザトリプタンなどの５－ＨＴ _{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、
（２２）Ｒ（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンエタノール（ＭＤＬ－１００９０７）などの５－ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト、
（２３）イソプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－ｌ－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）、又はニコチンなどのコリン性（ニコチン性）鎮痛剤、
（２４）トラマドル（登録商標）、トラマドルＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、ＩＶトラマドル、タペンタゾールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））、
（２５）５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－１－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－１－メチル－３－ｎ－プロピル－ｌ、６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４、３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－ｌ，４－ジオン（ＩＣ－３５１又はタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－１－イル－１－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，ｌ－ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン－４－オン（ワルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２、６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－１－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（ｌ－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（ｌ－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥ５阻害剤、
（２６）ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（ｌ［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３－アミノ－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（ｌ－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプチル］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（ｌ－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４、５－ジメチル－ヘプタン酸及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸などのアルファ－２－デルタリガンド、
（２７）ＫＨＫ－６１８８などのカンナビノイド、
（２８）代謝グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト、
（２９）セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イオキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリカミン、及びトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、
（３０）マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（ビバラン（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）－レボキセチンなどの選択的ノルドレナリン再取り込み阻害剤、
（３１）ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミンなどの二重セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
（３２）Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプタン酸、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミジン、ＮＸＮ－４６２、又はグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、
（３３）ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
（３４）Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－ｌＨ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－ｌ－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又は４－［（１５）－ｌ－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
（３５）ｌ－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）又はＤＰＣ－１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
（３６）ジレウトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－１－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）、又は２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－１，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤、
（３７）リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム（ＺＲＳ－２０１）又は酢酸エスリカルバゼピンなどのナトリウムチャネル遮断薬、
（３８）ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３ ＢＩＩＢ－０７４（ビキソトリギン）、ＢＩＩＢ－０９５、ＡＳＰ－１８０７、ＤＳＰ－３９０５、ＯＬＰ－１００２、ＲＱ－００４３２９７９、ＦＸ－３０１、ＤＷＰ－１７０６、ＤＷＰ－１７０６１、ＩＭＢ－１１０、ＩＭＢ－１１１、ＩＭＢ－１１２、及びＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）、ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２／１９６８６９）、ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２２４５１３６）、ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２／２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４／１８７５３３）、ＷＯ２０１１／０２６２４０（ＵＳ２０１２／２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５００５３０４）、ＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０／１４０４１１）、又はＣＮ１１１２１７７７６（各出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものなどのＮａ_Ｖ１．７遮断薬、
（３８ａ）（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２、２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１’－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１’－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミド又は（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノンなどのＮａ_Ｖ１．７遮断薬、
（３９）ＰＦ－０４５３１０８３、ＰＦ－０６３７２８６５など、及びＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９／０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４／２９６３１３）、ＵＳ２０１３／０３０３５３５、ＷＯ２０１３／１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１１４２５０（ＵＳ２０１３／２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４／２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４／２２８３７１）ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４／２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６／０１５２５６１）、ＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５／０１６６５８９）、ＷＯ２０１９／０１４３５２（ＵＳ２０１９／００１６６７１）、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＷＯ２０２０／１４６６８２、ＷＯ２０２０／１４６６１２、ＷＯ２０２０／０１４２４３、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０／１４０４１１）、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＣＮ１１２３９０７４５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＣＮ１１２４４１９６９、又はＣＮ１１２４７９９９６（各出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものなどのＮａ_Ｖ１．８遮断薬、
（３９ａ）４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、［４－［［２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－２－オキソ－１－ピリジル］リン酸二水素メチル、２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、（４－（２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ_３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）リン酸メチル二水素、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）安息香酸、Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－４、６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４、６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－シアノ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジ

ュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテリオメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－（２－フルオロ－６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリンアミド、又は４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドなどのＮａ_Ｖ１．８遮断薬、
（４０）ＤＳＰ－２２３０、Ｌｏｈｏｃｌａ２０１又はＢＬ－１０２１などのＮａ_Ｖ１．７及びＮａ_Ｖ１．８遮断薬の組み合わせ、
（４１）オンダンセトロンなどの５－ＨＴ３アンタゴニスト、
（４２）カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））などのＴＰＲＶ１受容体アゴニスト、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、
（４３）バレニクリンなどのニコチン受容体アンタゴニスト、
（４４）Ｚ－１６０などのＮ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、
（４５）タンネズマブなどの神経成長因子アンタゴニスト、
（４６）センレボターゼなどのエンドペプチダーゼ刺激剤、
（４７）ＥＭＡ－４０１などのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、
（４８）アセトアミノフェン（静脈内アセトアミノフェン（例えば、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標））を含むが、これらに限定されない）、
（４９）ブピバカイン（ブピバカインリポソーム注射用懸濁液（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））ブピバカインＥＲ（Ｐｏｓｉｍｉｒ）、ブピバカインコラーゲン（Ｘａｒａｃｏｌｌ）、及び経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））を含むが、これらに限定されない）、並びに
（５０）ブピバカイン及びメロキシカムの組み合わせ（例えば、ＨＴＸ－０１１／Ｚｙｎｒｅｌｅｆ（商標））。

【0439】

一実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｖ－１１６５１７、プレガバリン、制御放出プレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））から選択される。ケタミン／アミトリプチリン局所用クリーム（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ－９２３、Ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ（Ｅ－２００７）、ルフィンアミド、経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２，ＪＮＪ－１０２３４０９４（Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ）、ＢＭＳ－９５４５６１又はＡＲＣ－４５５８。

【0440】

別の実施形態では、追加の適切な治療剤は、Ｎ－（６－アミノ－５－（２，３，５－トリクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（６－アミノ－５－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、又は３－（（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンから選択される。

【0441】

別の実施形態では、追加の治療剤は、ＧｌｙＴ２／５ＨＴ２阻害剤から選択され、例えば、オプレンセリン（ＶＶＺ１４９）、ＣＡ００８などのＴＲＰＶ変調器と、ＣＭＸ－０２０、ＮＥＯ６８６０、ＦＴＡＢＳ、ＣＮＴＸ４９７５、ＭＣＰ１０１、ＭＤＲ１６５２３、又はＭＤＲ６５２、ブリボグリド（ＡＹＸ１）などのＥＧＲ１阻害剤、タネズマブなどのＮＧＦ阻害剤、ファシヌマブ、ＡＳＰ６２９４、ＭＥＤＩ７３５２、セブラノパドールなどのＭｕオピオイドアゴニスト、ＮＫＴＲ１８１（オキシコデゴル）、ＮＥＯ１９４０（ＡＺＮ１９４０）などのＣＢ－１アゴニスト、ＣＲ４０５６などのイミダゾリン１２アゴニスト、又はＬＥＶＩ－０４などのｐ７５ＮＴＲ－Ｆｃ調節因子から選択される。

【0442】

別の実施形態では、追加的な治療剤は、オリセリジン又はロピバカイン（ＴＬＣ５９０）である。

【0443】

別の実施形態では、追加の治療剤は、ＳＴ－２４２７又はＳＴ－２５７８などのＮａ_Ｖ１．７遮断薬であり、ＷＯ２０１０／１２９８６４、ＷＯ２０１５／１５７５５９、ＷＯ２０１７／０５９３８５、ＷＯ２０１８／１８３７８１、ＷＯ２０１８／１８３７８２、ＷＯ２０２０／０７２８３５、及びＷＯ２００２／０３６２９７に開示されており、各出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示されているＮａ_Ｖ１．７遮断薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されているＮａ_Ｖ１．７遮断薬である。

【0444】

別の実施形態では、追加の治療剤は、ＡＳＰ１８０７１、ＣＣ－８４６４、ＡＮＰ－２３０、ＡＮＰ－２３１、ＮＯＣ－１００、ＮＴＸ－１１７５、ＡＳＮ００８、ＮＷ３５０９、ＡＭ－６１２０、ＡＭ－８１４５、ＡＭ－０４２２、ＢＬ－０１７８８１、ＮＴＭ－００６、オピランセリン（Ｕｎａｆｒａ（商標））、ブリボリジド、ＳＲ４１９、ＮＲＤ．Ｅ１、ＬＸ９２１１、ＬＹ３０１６８５９、ＩＳＣ－１７５３６、ＮＦＸ－８８、ＬＡＴ－８８８１、ＡＰ－２３５、ＮＹＸ２９２５、ＣＮＴＸ－６０１６、Ｓ－６００９１８、Ｓ－６３７８８０、ＲＱ－００４３４７３９、ＫＬＳ－２０３１、ＭＥＤＩ７３５２、又はＸＴ－１５０である。

【0445】

別の実施形態では、追加の治療剤は、Ｏｌｉｎｖｙｋ、Ｚｙｎｒｅｌｅｆ、Ｓｅｇｌｅｎｔｉｓ、Ｎｅｕｍｅｎｔｕｍ、Ｎｅｖａｋａｒ、ＨＴＸ－０３４、ＣＰＬ－０１、ＡＣＰ－０４４、ＨＲＳ－４８００、Ｔａｒｌｉｇｅ、ＢＡＹ２３９５８４０、ＬＹ３５２６３１８、Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ、ＴＲＶ０４５、ＲＴＡ９０１、ＮＲＤ１３５５－－Ｅ１、ＭＴ－８５５４、ＬＹ３５５６０５０、ＡＰ－３２５、テトロドトキシン、オテナプロクセスル、ＣＦＴＸ－１５５４、Ｆｕｎａｐｉｄｅ、ｉＮ１０１１－Ｎ１７、ＪＭＫＸ０００６２３、ＥＴＸ－８０１、又はＡＣＤ４４０である。

【0446】

別の実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２１／２５７４９０、ＷＯ２０２１／２５７４２０、ＷＯ２０２１／２５７４１８、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２２／０３７６４１、ＷＯ２０２２／０３７６４７、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＷＯ２０１４／１２０８０８、ＷＯ２０１５／０８９３６１、ＷＯ２０１９／０１４３５２、ＷＯ２０２１／１１３６２７、ＷＯ２０１３／０８６２２９、ＷＯ２０１３／１３４５１８、ＷＯ２０１４／２１１１７３、ＷＯ２０１４／２０１２０６、ＷＯ２０１６／１４１０３５、ＷＯ２０２１／２５２８１８、ＷＯ２０２１／２５２８２２、及びＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。

【0447】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０１３／０８６２２９に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０１３／１３４５１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０１４／２１１１７３に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０１４／２０１２０６に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０１６／１４１０３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２１／２５２８１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２１／２５２８２２に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示される化合物である。

【0448】

別の実施形態では、追加の治療剤は、上記で特定されたＮａ_Ｖ１．７及びＮａ_Ｖ１．８遮断薬などのナトリウムチャネル阻害剤（ナトリウムチャネル遮断薬としても知られる）である。

【0449】

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与される量以下であってもよい。本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約１０％～１００％の範囲であり得る。

【0450】

化合物１又はその薬学的に許容される組成物はまた、人工器官、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルなどの移植可能な医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。したがって、別の態様は、本明細書のクラス及びサブクラスにおける化合物１又はその塩を含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物、並びに該移植可能なデバイスをコーティングするのに好適な担体を含む。更に別の態様では、移植可能なデバイスは、化合物１又はその塩、及び該移植可能なデバイスをコーティングするのに好適な担体を含む組成物でコーティングされてもよい。好適なコーティング及びコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物などの生体適合性高分子材料である。コーティングは、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はそれらの組み合わせの好適なトップコーティングによって必要に応じて更に覆われて、組成物中に制御された放出特性を付与し得る。

【0451】

列挙された実施形態
本開示の更なる実施形態は、以下の付番された条項に記載される：
１．対象における疼痛を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、対象に化合物１、

【化3】

又はその薬学的に許容される塩を、１日約１０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与することを含む、方法。

【0452】

２．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日約２０ｍｇ～２００ｍｇの量で投与される、条項１に記載の方法。

【0453】

３．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約１０ｍｇ～約３００ｍｇの量で、及び１日目の後に約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される、条項１に記載の方法。

【0454】

４．化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される、条項３に記載の方法。

【0455】

５．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約２０ｍｇ～約３０ｍｇの量で投与される、条項３に記載の方法。

【0456】

６．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約６０ｍｇ～約９０ｍｇの量で投与される、条項３に記載の方法。

【0457】

７．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される、条項３に記載の方法。

【0458】

８．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日２回の用量で投与される、条項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【0459】

９．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、初回用量及び後続用量で、１日目に投与され、初回用量が後続用量よりも大きい、条項８に記載の方法。

【0460】

１０．後続用量が、初回用量の１２時間後に投与される、条項９に記載の方法。

【0461】

１１．初回用量が、約２０ｍｇ～約１００ｍｇである、条項９又は１０に記載の方法。

【0462】

１２．初回用量が、約２０ｍｇである、条項９～１１のいずれか一項に記載の方法。

【0463】

１３．初回用量が、約６０ｍｇである、条項９～１１のいずれか一項に記載の方法。

【0464】

１４．初回用量が、約１００ｍｇである、条項９～１１のいずれか一項に記載の方法。

【0465】

１５．後続用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、条項９～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0466】

１６．後続用量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇである、条項９～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0467】

１７．後続用量が、約１０ｍｇである、条項９～１６のいずれか一項に記載の方法。

【0468】

１８．後続用量が、約３０ｍｇである、条項９～１６のいずれか一項に記載の方法。

【0469】

１９．後続用量が、約５０ｍｇである、条項９～１６のいずれか一項に記載の方法。

【0470】

２０．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目の後に１日２回の用量で投与される、条項３～１９のいずれか一項に記載の方法。

【0471】

２１．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目の後に１日約１０ｍｇ～５０ｍｇの２回の用量で投与される、条項２０に記載の方法。

【0472】

２２．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目の後に、１日約１０ｍｇの２回の用量で投与される、条項２０に記載の方法。

【0473】

２３．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目の後に、１日約３０ｍｇの２回の用量で投与される、条項２０に記載の方法。

【0474】

２４．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日目の後に、１日約５０ｍｇの２回の用量で投与される、条項２０に記載の方法。

【0475】

２５．１２時間が、２回の用量の各々の投与の間に経過する、条項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。

【0476】

２６．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、１日１回の用量で投与される、条項１に記載の方法。

【0477】

２７．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１週間投与される、条項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【0478】

２８．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも６週間投与される、条項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【0479】

２９．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも２日間投与される、条項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【0480】

３０．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、条項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【0481】

３１．化合物１、又はその薬学的に許容される塩が、静脈内投与される、条項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【0482】

３２．疼痛が、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、又は内臓痛を含む、条項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【0483】

３３．疼痛が、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病理学的咳、又は心不整脈に関連する、条項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【0484】

３４．疼痛が、神経障害性疼痛を含む、条項３２に記載の方法。

【0485】

３５．神経障害性疼痛が、ヘルペス後神経痛を含む、条項３４に記載の方法。

【0486】

３６．神経障害性疼痛が、小径線維ニューロパチーを含む、条項３４に記載の方法。

【0487】

３７．神経障害性疼痛が、特発性小径線維ニューロパチーを含む、条項３４に記載の方法。

【0488】

３８．神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチーを含む、条項３４に記載の方法。

【0489】

３９．糖尿病性ニューロパチーが、糖尿病性末梢ニューロパチーを含む、条項３８に記載の方法。

【0490】

４０．疼痛が、筋骨格痛を含む、条項３２に記載の方法。

【0491】

４１．筋骨格痛が、変形性関節炎疼痛を含む、条項４０に記載の方法。

【0492】

４２．疼痛が、急性疼痛を含む、条項３２に記載の方法。

【0493】

４３．急性疼痛が、急性術後疼痛を含む、条項４２に記載の方法。

【0494】

４４．疼痛が、術後疼痛を含む、条項３２に記載の方法。

【0495】

４５．術後疼痛が、バニオン切除疼痛を含む、条項４４に記載の方法。

【0496】

４６．術後疼痛が、腹部形成疼痛を含む、条項４４に記載の方法。

【0497】

４７．術後疼痛が、ヘルニア縫合の疼痛を含む、条項４４に記載の方法。

【0498】

４８．疼痛が、内臓痛を含む、条項３２に記載の方法。

【0499】

４９．対象が、化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与前に、１１点数値疼痛評価尺度で少なくとも４のベースライン疼痛スコアを経験した、条項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【0500】

５０．対象が、化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与前に、言語カテゴリー評価尺度で中等度又は重度のベースライン疼痛レベルを経験した、条項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【0501】

５１．方法が、化合物１を非塩形態で対象に投与することを含む、条項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【0502】

５２．対象が、化合物、又は薬学的に許容される塩による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療剤で治療される、条項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0503】

５３．医薬品としての前述の方法のいずれかにおける化合物１、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0504】

５４．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩と、
少なくとも１つのポリマーと、を含む、固体分散体。

【0505】

５５．化合物１、又はその薬学的に許容される塩、及びポリマーが、溶媒と共噴霧乾燥される、条項５４に記載の固体分散体。

【0506】

５６．ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、条項５４又は５５に記載の固体分散体。

【0507】

５７．ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、条項５４～５６のいずれか一項に記載の固体分散体。

【0508】

５８．固体分散体が、
約２０重量％～約５０重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩と、
約５０重量％～約８０重量％のポリマーと、を含む、条項５４～５７のいずれか一項に記載の固体分散体。

【0509】

５９．固体分散体が、
約２５重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩と、
約７５重量％のポリマーと、を含む、条項５４～５８のいずれか一項に記載の固体分散体。

【0510】

６０．化合物１が、実質的に非晶質である、条項５４～５９のいずれか一項に記載の固体分散体。

【0511】

６１．請求項５４～６０のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。

【0512】

６２．医薬組成物が、錠剤である、条項６１に記載の医薬組成物。

【0513】

６３．医薬組成物が、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの滑沢剤、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の添加剤を更に含む、条項６１又は６２に記載の医薬組成物。

【0514】

６４．医薬組成物が、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び少なくとも１つの崩壊剤を更に含む、条項６１又は６２に記載の医薬組成物。

【0515】

６５．医薬組成物が、約７２．５重量％の充填剤、約４．５重量％の崩壊剤、及び約３重量％の滑沢剤を含む、条項６３に記載の医薬組成物。

【0516】

６６．充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、条項６３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0517】

６７．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、条項６３～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0518】

６８．滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、条項６３～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0519】

６９．充填剤が、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含み、崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含み、滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムを含む、条項６３～６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0520】

７０．医薬組成物が、約１～約５０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む、条項６１～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0521】

７１．医薬組成物が、約１０ｍｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩を含む、条項６１～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0522】

７２．化合物１又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することが、請求項６１～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、条項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【0523】

本発明の化合物の合成
化合物１は、実施例に記載される方法、他の類似の方法、及び当業者に既知の他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者であれば理解するであろうように、以下に記載の方法における中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って追加又は除去されてもよい。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．２００６）に記載されている。

【実施例】

【0524】

略語
別段の記載がない限り、又は文脈が別段に指示する場合、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。

【表17】

【0525】

実施例１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）の調製

【化4】

ステップ１：
ＮＥｔ_３（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－ジアゾ－３－オキソ－ペンタン酸エチル（６．６９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８．５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を希釈重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、エチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（９．４ｇ、９９％）を赤色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0526】

ステップ２：
－７８℃で撹拌するＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介してＴｉＣｌ_４（ＤＣＭ中の７０ｍＬの１Ｍ、７０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、４０ｍＬのＤＣＭ中のエチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（３６．１ｇの３１．３％ｗ／ｗ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって滴加した。１００分後、反応物を水で慎重にクエンチし、温度をゆっくりと上昇させ、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ_２、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサン酸エチル（８．８２ｇ、６７％）を得て、これをトルエン溶液として保存した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄｑ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８２７３、実測値２８３．１（Ｍ＋１）^＋、２８１．０（Ｍ－１）^－。

【0527】

ステップ３：
ベンゼン（３２ｍＬ）中の四酢酸ジロジウム（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で１０分間加熱し、その後、ベンゼン（１３ｍＬ）中の２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソ－ヘキサン酸エチル（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間還流しながら添加漏斗を介してゆっくりと添加した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、残留触媒を含有する緑色の残渣として、及びエステルの隣の位置でのエピマーの混合物として、ｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（９．０ｇ、１００％）を得た。材料を、更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．８３－４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３８－４．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．２，５．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，４．１，１．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0528】

ステップ４：
－７８℃で撹拌するＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸エチル（４８ｇ、１８８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．６８０ｇ、４０ｍＬ、２２９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５３．４４０ｇ、３２ｍＬ、１８９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度で１時間にわたって反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボン酸エチル（７１ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．３７－１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

【0529】

ステップ５：
トルエン（１３０．００ｍＬ）中のｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボン酸エチル（２６ｇ、６７．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、続いて、アルゴン雰囲気下でＫ_３ＰＯ_４（１００ｍＬの２Ｍ、２００．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。更に脱気した後、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６：１のジアステレオマー混合物として４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボン酸エチル（２４．４ｇ、９３％）を得て、主要な異性体は、ｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボン酸エチルであると考えられる。主要異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。微量異性体^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１０４７、実測値３８１．０２（Ｍ＋１）^＋。

【0530】

ステップ６：
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボン酸エチル（１１０ｇ、２４３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＢｒ_３（３７０ｍＬの１Ｍ、３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。完了時に、混合物を、水及び重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を周囲温度でＤＣＭ（４３０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を４５℃に加熱した。完了時に、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、ジアステレオマーの５：１混合物中の所望の生成物を得た。再結晶は、可能な限り最小量のＤＣＭ中で粗製物を可溶化し、この溶液の上にヘプタンの層を添加することによって実施された（液体－液体拡散）。約１時間後、第一及び第二の結晶化から５６．５ｇ（ｄ．ｒ．９７：３ ｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得て、第三の結晶化から更に４．６ｇ（ｄ．ｒ．９６：４ ｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得た。第１～第３のバッチを組み合わせて、６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６１ｇ、７８％）を得、主要な異性体は、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンであると考えられる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．５（Ｍ＋１）^＋、３１９．６（Ｍ－１）^－。

【0531】

ステップ７：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３０ｇ、９３．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解させ、活性化木炭（６ｇ、４９９．６ｍｍｏｌ）（０．２ｇ／ｇの基質）で周囲温度で４時間３０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、白色固体を得た。白色固体をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に懸濁させ、２．２５Ｌ Ｐａｒｒボトル中のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）_２（１３．６２ｇの２０％ｗ／ｗ、１９．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ水素化器内で一晩振盪した。懸濁液を、窒素雰囲気下でセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＡｃですすぎ、得られた濾液を真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（３２．７５ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．０５（ｄｄｑ，Ｊ＝９．４，５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．０１－２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄｑ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５３．３（Ｍ－１）^－。

【0532】

ステップ８：
ＴＨＦ（６２０ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（６０．８ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）の溶液を１°Ｃに冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５．０４７２ｇ、５７９．７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。混合物を０℃で更に５分間撹拌し、その後、混合物をわずかに加温した。温度が１３℃に達した時点で、反応物を氷浴で再び冷却した後、２Ｍ ＨＣｌ（３６５ｍＬ、ｐＨ１）を添加し、内部温度を１５℃未満に保った。水（３００ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５８．２２ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄｑ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４０．０７３４、実測値３３９．０（Ｍ－１）^－。

【0533】

ステップ９：
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５８．３９ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８２．６ｇ、５９７．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３７ｍＬ、５９４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃（内部温度は６１℃に達した）まで５時間加熱した後、周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキをより多くのＤＣＭ（３５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、いくらかの残留Ｋ_２ＣＯ_３を含有するオレンジ色の油としてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（６４．７ｇ、１００％）を得た。この物質を更に精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔｄ，Ｊ＝９．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄｑ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0534】

ステップ１０：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（６３．２ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１４．８８８２ｇ、３５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、混合物をＭＴＢＥ（３２０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ ＨＣｌ（４４０ｍＬ）を添加してｐＨ１に達し、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油としてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６０．３ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４０－６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６７（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，３Ｈ）、０．７７－０．６３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３５４．０８９０５、実測値３５３．１（Ｍ－１）^－。

【0535】

ステップ１１：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１５８．６ｇ、４４７．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１３５μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に塩化オキサリル（７９ｍＬ、９０５．６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で撹拌しながら滴下漏斗を介して３０分間かけて添加した。添加の途中で氷浴を除去し、混合物を添加の残りの部分にわたって周囲温度に加温させた。反応混合物を、真空中で蒸発する前に周囲温度で１時間撹拌した。残渣をＤＣＭ（７００ｍＬ）中に溶解させ、滴下漏斗を介して４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（８１．５ｇ、５３５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１３５μＬ、１．７４４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（９５ｍＬ、６８１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７８０ｍＬ）溶液に－１０℃で撹拌しながら添加した。内部温度を５℃未満（約１５分）に維持するように、添加速度を制御した。添加後、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で更に抽出した。層間の界面に形成された固体を濾過によって収集して、濾過された所望の生成物（４３．２ｇ）を得た。濾液を水（６００ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）中に懸濁し、２０分間急速に撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で３０分間乾燥させた。この物質を以前に得られた生成物と組み合わせて、白色の固体としてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１６６．２ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｑｄ，Ｊ＝９．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、０．８１－０．６５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１３７０５、実測値４８９．６（Ｍ＋１）^＋、４８７．６（Ｍ－１）^－。

【0536】

ステップ１２：
メタノールアンモニア（３Ｌの７Ｍ、２１．００ｍｏｌ）をｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１６６ｇ、３３９．９ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、灰白色固形物としてｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（１７３ｇ）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．６（Ｍ＋１）^＋、４７２．６（Ｍ－１）^－。

【0537】

ステップ１３：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６７０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（（（Ｒ’Ｒ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１カラム、３～５μｍ粒子径、溶媒Ａ：液体ＣＯ_２［５８－６０バール／４０℃、溶媒Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．製のＵＰＣ２－ＳＦＣ機器上の２０ｍＭ ＮＨ_３を有するメタノールＨＰＬＣグレードを有する５．０ｃｍ×３．０ｍｍ、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製を使用して）により精製し、以下を得た：

【0538】

第１の溶出異性体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（６、１９８ｍｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．６（Ｍ＋１）^＋、４７２．７（Ｍ－１）^－。

【0539】

第２の溶出異性体：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－［［３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１、１９５ｍｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｄｑ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．１３７４、実測値４７４．６（Ｍ＋１）^＋、４７２．８（Ｍ－１）^－。

【0540】

第１及び第２の溶出異性体の絶対立体化学を、化合物１の単結晶Ｘ線結晶構造解析によって決定した。

【0541】

化合物１－固体形態Ａ
６０℃でのメタノール中の化合物１の結晶化は、本明細書では形態Ａと呼ばれる化合物１の結晶形態を生成した。形態Ａは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ分析によって特徴付けられた。

【0542】

形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、対応するデータを以下の表に要約する：

【表18】

【0543】

形態ＡのＴＧＡサーモグラムを図２に図示し、周囲温度から熱分解まで無視できる重量損失を示す。

【0544】

形態ＡのＤＳＣサーモグラムを図３に示し、１８７℃のピークで１８６℃の融解開始を示す。

【0545】

化合物１－固体形態Ｂ
化合物１を、６８℃で酢酸エチル（６体積）中に溶解した。混合物を１時間にわたって５０℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（６体積）を５時間にわたって添加した。次いで、混合物を更に５時間にわたって２０℃に冷却し、一晩保持した。得られた固体材料を濾過し、ヘプタン（３体積）で洗浄し、乾燥させて、本明細書で形態Ｂと呼ばれる化合物１の結晶形態を生成した。形態Ｂを、ＸＲＰＤ、固体ＮＭＲ（^１３Ｃ及び^１９Ｆ）、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＩＲ、及び単結晶Ｘ線分析によって特徴付けた。

【0546】

形態ＢのＸＲＰＤパターンを図４に示し、対応するデータを以下の表に要約する。

【表19】

【0547】

形態Ｂの固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図５に示し、対応するデータを以下の表に要約する。

【表20】

【0548】

形態Ｂの固体^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図６に示し、対応するデータを以下の表に要約する。

【表21】

【0549】

形態ＢのＴＧＡサーモグラムを図７に図示し、周囲温度から熱分解まで無視できる重量損失を示す。

【0550】

形態ＢのＤＳＣサーモグラムを図８に示し、１８３℃のピークで１８２℃の融解開始を示す。

【0551】

形態ＢのＩＲスペクトルを図９に示し、３５０１、３３５６、１６８４、１５６５、１５０５、及び１１２２ｃｍ^－１でのピークを含む。

【0552】

形態Ｂを有する結晶を、５００μＬのエタノール中に１ｍｇの化合物１材料を溶解することによって単結晶Ｘ線分析のために成長させ、これを数日間にわたってゆっくりと蒸発させた。５０％確率での熱楕円体プロットを図１０に示し、単位セルパラメータを以下の表に報告する。

【表22】

【0553】

実施例２
Ｎａ_Ｖ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは、電界を印加することによって膜電圧変化を誘導することによって活性化され得る電圧依存性タンパク質である。Ｅ－ＶＩＰＲと呼ばれる電気的刺激器具及び使用方法は、ＷＯ２００２／００８７４８（Ａ３）及びＣ．－Ｊ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．４３９－４６（２００６）に記載されており、それらの両方は、参照によりその全体が組み込まれる。機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン染料を励起すると同時にクマリン及びオキソノールエミッションを記録するための光学系と、波形発生器と、電流又は電圧制御増幅器と、アッセイプレートウェルに挿入される平行電極対と、を備える。統合コンピュータ制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルを渡す。

【0554】

Ｅ－ＶＩＰＲに対するアッセイを実行する１６～２０時間前に、完全なチャネル活性を有するヒトＮａ_Ｖ１．８の切断形態を発現するＨＥＫ細胞を、１ウェル当たり２５，０００個の細胞の密度で、マトリゲルで予めコーティングされたマイクロタイター３８４ウェルプレートに播種した。細胞プレートに播種する前に、２．５～５％のＫＩＲ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルスを最終細胞懸濁液に添加した。ＨＥＫ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格、Ｓｉｇｍａ＃Ｆ４１３５）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ＃１１１４０）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０）、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン－ストレプトマイシン、Ｇｉｂｃｏ＃１５１４０）、及び５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ＃Ｒ２１０－０１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。細胞を、９０～９５％の湿度及び５％のＣＯ_２で、通気キャップ細胞培養フラスコ中で増殖させた。

【0555】

試薬及びストック溶液：
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬのプルロニック（登録商標）Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェル組織培養処理プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９１－２Ｂ）
Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ ＢａｃＭａｍ，ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，１３５０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９５－１１６（２０１６）の３．３項に記載されるように調製された２．５～５％ ＫＩＲ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルス（社内で生産）、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。使用される濃度は、各バッチのウイルス力価に依存し得る。

【0556】

乾燥ＤＭＳＯ中の５ｍＭのＤｉＳＢＡＣ_６（３）、電圧感受性オキソノール受容体（ＣＡＳ番号１６９２１１－４４－３、５－［３－（１，３－ジヘキシルヘキサヒドロ－４，６－ジオキソ－２－チオキソ－５－ピリミジニル）－２－プロペン－１－イリデン］－１，３－ジヘキシルジヒドロ－２－チオキソ－４，６（１Ｈ，５Ｈ）－ピリミジンジオン）。ＤｉＳＢＡＣ_６（３）の調製は、Ｖｏｌｔａｇｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９５）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．６９，１２７２－１２８０に記載されているように、ＤｉＳＢＡＣ_４（３）の調製と類似している。

【0557】

市販の膜結合クオリマーリン脂質ＦＲＥＴドナーである５ｍＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号Ｋ１０１７、ＣＡＳ番号３９３７８２－５７－５、テトラデカン酸、１，１’－［（１Ｒ）－１－［８－（６－クロロ－７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－オキシド－８－オキソ－２，４－ジオキサ－７－アザ－３－ホスファオクタ－１－イル］－１，２－エタンジイル］エステル）を、乾燥ＤＭＳＯ中で調製した。Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，２６９－２７７も参照されたい。

【0558】

電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物（ＶＡＢＳＣ－１）を、Ｈ_２Ｏ（８９～３６３ｍＭ、溶解度を維持するために使用される範囲）中で調製する

【0559】

ヒト血清（２５％アッセイ最終濃度に対する、５０％／５０％混合物としてのＨＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃Ｓ１Ｐ１－０１ＫＬ、又はＳｉｇｍａ ＳＬＢＲ５４６９Ｖ及びＳＬＢＲ５４７０Ｖ）

【0560】

浴１緩衝液：
塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）の水溶液。

【0561】

Ｎａ／ＴＭＡ Ｃｌの浴１緩衝液：
塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ６４ｍＭ（７．０１ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水物）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）の水溶液。

【0562】

ヘキシル染料溶液（２倍濃度）：
０．５％β－シクロデキストリン（各使用前に新鮮に作製されたＳｉｇｍａ社、＃Ｃ４７６７）、８μＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ、及び２μＭのＤｉＳＢＡＣ_６（３）を含有する浴１緩衝液。溶液を、ＣＣ２－ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ_６（３）との組み合わせ体積に等しい１０％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７ストックを添加することによって作製した。調製の順序は、最初にプルロニック（登録商標）及びＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次いでＤｉＳＢＡＣ_６（３）を添加し、次いで、撹拌しながら、浴１／β－シクロデキストリンを添加した。

【0563】

化合物ローディング緩衝液（２倍濃度）：Ｎａ／ＴＭＡ Ｃｌ 浴１含有ＨＳ（ヒト血清（ＨＳ）の非存在下で実行した実験では省略）５０％、ＶＡＢＳＣ－１ １ｍＭ、ＢＳＡ０．２ｍｇ／ｍｌ（浴－１）、ＫＣｌ９ｍＭ、ＤＭＳＯ０．６２５％。

【0564】

アッセイプロトコル（７つの重要なステップ）：
１）各ウェルの最終濃度に達するために、３７５ｎＬの各化合物を、１１点用量反応、３倍希釈で、０．０７５ｍＭの中間ストック濃度から所望の最終濃度の２４０倍でポリプロピレン化合物プレートに予めスポッティングし（純粋なＤＭＳＯ中に）、細胞プレート中に３００ｎＭの最終濃度の最高用量を得た。ビヒクル対照（未変性ＤＭＳＯ）、及び陽性対照（確立されたＮａ_Ｖ１．８阻害剤、ＤＭＳＯ中のアッセイで２５μＭ最終）を、各プレートの最外部カラムにそれぞれ手動で添加した。化合物プレートを、１ウェル当たり４５μＬの化合物ローディング緩衝液で充填し、１：１の化合物の細胞プレートへの移動後に２４０倍希釈の化合物を得た（ステップ６を参照）。アッセイ中の全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった（０．７５％ＤＭＳＯを化合物ローディング緩衝液に補充し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった）。このアッセイ希釈プロトコルは、ＨＳの存在下で、又は最終アッセイ体積が変更された場合に、より高い用量範囲を試験できるように調整された。

【0565】

２）ヘキシル染料溶液を調製した。

【0566】

３）細胞プレートを調製した。アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を８０μＬの浴－１緩衝液で３回洗浄し、各ウェル中に２５μＬの残留体積を維持した。

【0567】

４）１ウェル当たり２５μＬのヘキシル染料溶液を細胞プレートに分注した。細胞を、室温又は暗所の周囲条件で２０分間インキュベートした。

【0568】

５）化合物ローディング緩衝液のウェル当たり４５μＬを化合物プレートに分注した。

【0569】

６）細胞プレートを、２５μＬの残留体積を残して、１ウェル当たり８０μＬの浴－１緩衝液で３回洗浄した。次いで、化合物プレートからウェル当たり２５μＬを各細胞プレートに移した。混合物を、室温／周囲条件で３０分間インキュベートした。

【0570】

７）化合物を含有する細胞プレートを、電流制御増幅器を使用してＥ－ＶＩＰＲ上で読み取って、対称二相波形を使用して刺激波パルスを送達した。ユーザプログラムによる電気刺激プロトコルは、１．２５～４アンペアであり、４ミリ秒のパルス幅（電極組成による）は、１０Ｈｚで１０秒間送達された。刺激前記録を各ウェルに対して０．５秒間行い、非刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、０．５秒間の刺激後記録を行い、安静状態への緩和を調べた。全てのＥ－ＶＩＰＲ応答を、２００Ｈｚの取得速度で測定した。

【0571】

データ分析：
データを分析して、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルで測定された放射強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として報告した：

【数1】

【0572】

データは、初期（Ｒ_ｉ）及び最終（Ｒ_ｆ）比を計算することによって更に低減（すなわち、正規化）された。これらは、刺激前期間の一部又は全ての間、及び刺激期間中の試料ポイントの間の平均比率値であった。次いで、蛍光比（Ｒ_ｆ／Ｒ_ｉ）を計算し、時間の関数として報告した。

【0573】

陽性対照の存在下、及び薬理学的薬剤（ＤＭＳＯビヒクル陰性対照）の非存在下でアッセイを実施することによって、対照応答を得た。陰性（Ｎ）対照及び陽性（Ｐ）対照に対する応答を上記のように計算した。次いで、化合物アンタゴニスト％活性Ａを以下のように定義した：

【数2】

Ｘは、試験化合物の比応答（すなわち、試験化合物の存在下でのパルストレインの開始時の、比応答の最大振幅又は活動電位ピーク数）である。この分析プロトコルを使用して、用量応答曲線をプロットし、本発明の化合物１について＜０．０１μＭのＩＣ_５０値を決定した。

【0574】

実施例３
ＳＤＤ錠剤プロセス
ステップ１：化合物１噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）の調製
約２４６６．７ｇｍのジクロロメタン及び約２４６６．７ｇｍのメタノールを、ガラス容器中で合わせた。得られた混合物に、約１００ｇｍの化合物１を室温で添加した。化合物１の完全な溶解時に、約３００ｇｍのＨＰＭＣＡＳを室温で混合物に添加した。ＨＰＭＣＡＳの完全な溶解時に、得られた混合物を、０．８ｍｍの２つの流体ノズル、３ｍｍのスペーサー、２．６ｍｍのエアキャップ、１５０メッシュＰＴＦＥインラインフィルター、及びサイクル及びパルスバックフィルターに取り付けられた収集容器を備えたＭｉｃｒａＳｐｒａｙ（ＭＳ－３５）噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。ＭＳ－３５噴霧乾燥機のプロセスパラメータを以下の表に要約する。

【表23】

【0575】

噴霧乾燥を開始するために、ＭＳ－３５を予熱し、４８℃の標的出口温度に達したとき、全てのパラメータが安定し、目標範囲内になるまで平衡溶液を噴霧した。全てのパラメータが安定化し、標的範囲内になると、ＭＳ－３５噴霧乾燥機は、化合物１及びポリマーを含有する溶液を噴霧し始めた。プロセスパラメータは、実行中に調整されて、それを作業範囲内に維持してもよい。

【0576】

湿潤ＳＤＤを適切なサイズのトレイに移した。各トレイを約１インチの粉末の深さまで充填し、窒素パージを用いて４０℃の真空オーブンに入れた。１２～７２時間後、試料をトレイから取り出し、残留溶媒レベルを確認した。溶媒レベルが仕様（ジクロロメタン（＜６００ｐｐｍ）及びメタノール（＜３０００ｐｐｍ））を下回ると、トレイからの全ての粉末が組み合わせられた。

【0577】

ＳＤＤを、更なる乾燥のために二次乾燥チャンバに移した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを、密封管源及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、反射モードで室温で記録した。Ｘ線発生装置を、銅放射（１．５４０６０Å）により、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作させた。粉末試料を、逆充填試料ホルダーに入れ、機器に装填した。試料を、０．０１３１°の刻み幅及び１刻み当たり４８．１９５秒で、約３°～約４０°２θの範囲にわたってスキャンした。得られたＸＲＰＤディフラクトグラムを図１１に示す。

【0578】

ＳＤＤの組成を表１に要約する：

【表1】

【0579】

ステップ２：化合物１のＳＤＤを含む錠剤の調製
ステップ１からの化合物１のＳＤＤ、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びクロスカルメロースナトリウムを各々、２０メッシュスクリーンに通し、１０Ｌのベールブレンダー中で組み合わせた。混合物を３２ｒｐｍで約２．５分間ブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウムを６０メッシュスクリーンに通し、ブレンドされた混合物に添加し、３２ｒｐｍで約１．５分間更にブレンドした。

【0580】

得られたブレンド混合物を、ＧＥＲＴＥＩＳ（登録商標）ローラコンパクタ及びインラインミルを使用して乾式造粒した。得られた粉砕顆粒を、２０メッシュスクリーンを通過させた微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムとともに、５Ｌのベールブレンダーに添加した。得られた混合物を、３２ｒｐｍで８．５分間ブレンドした。ブレンド後、６０メッシュスクリーンを通過したフマル酸ステアリルナトリウムをブレンド混合物に添加し、３２ｒｐｍで更に２分間ブレンドした。ローラコンパクタ及びインラインミルのプロセスパラメータを表２に要約する：

【表2】

【0581】

次いで、得られた混合物を、ＰＩＣＣＯＬＡ（登録商標）錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの化合物１を含有する錠剤を得た。プレスは、８ｍｍの標準丸凹工具及びパドルフィーダーを有した。タレット速度を３０ｒｐｍに設定し、パドル速度を２５ｒｐｍに設定した。錠剤の目標重量及び硬さを表３に要約する：

【表3】

【0582】

得られた錠剤を、均一な粉末に粉砕した後、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）によって分析した。ＸＲＰＤスペクトルを、密封管源及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、反射モードで室温で記録した。Ｘ線発生装置を、銅放射（１．５４０６０Å）により、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作させた。粉末試料を、逆充填試料ホルダーに入れ、機器に装填した。試料を、ステップ当たり０．０１３１°～４８．１９５秒のステップサイズで約３°～約４０°２θの範囲にわたってスキャンし、ステップ当たり０．０１３１°～１４９７．８７０秒のステップサイズで約１４°～約１６°２θの範囲にわたってスキャンした。得られたＸＲＰＤディフラクトグラムを図１２Ａ及び１２Ｂに示す。

【0583】

固体ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚワイドボア分光計を使用して行った。試料を、４ｍｍのＺｒＯ_２ロータに充填し、通常１２．５ｋＨｚに設定した回転速度で、マジック角回転（ＭＡＳ）条件下で回転させた。プロトン緩和時間を、^１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験のプローブリサイクル遅延を設定するために、^１Ｈ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を使用して測定した。フッ素緩和時間を、^１９Ｆ ＭＡＳ実験のプローブリサイクル遅延を設定するために、^１９Ｆ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を使用して測定した。炭素ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を、２ミリ秒に設定した。直線ランプ（５０％～１００％）を有するＣＰプロトンパルスを用いた。炭素ハルトマン－ハーン一致を、外部参照試料（グリシン）で最適化した。炭素スペクトル及びフッ素スペクトルの両方を、およそ１００ｋＨｚの電界強度を有するＴＰＰＭ１５デカップリング配列を使用してプロトンデカップリングで記録した。得られたフッ素及び炭素ＮＭＲスペクトルを図１３Ａ及び１３Ｂにそれぞれ示し、ピークリストを表４及び５に示す。

【表4】

【表5】

【表6】

【0584】

実施例３Ａ
ＳＤＤ（２５％ＤＬ）錠剤

【表7】

【表8】

【0585】

実施例４：バニオン切除後の疼痛を有する対象における化合物１の有効性及び安全性の試験
急性外科手術疼痛に対する化合物１の有効性及び安全性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、５群、並行設計試験を実施する。バニオン切除は、十分に確立された複数回投与の外科的急性疼痛モデルである。無作為化二重盲検試験設計を使用して、観察者のバイアスを回避し、治療に関する対象の知識から生じる症状又は転帰を低減した。標準治療処置（重酒石酸ヒドロコドン（５ｍｇ）／アセトアミノフェン（３２５ｍｇ）（ＨＢ／ＡＰＡＰ））を評価するオピオイド参照群を、化合物１の治療効果を首尾よく観察する研究の能力を確立するために含めた。

【0586】

試験対象
１１点数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）で≧４であり、かつバニオン切除後の言語カテゴリー評価尺度（ＶＲＳ）で中等度又は重度である疼痛を有する１８～７５歳（を含む）の男性及び女性患者は、本試験に含まれる。

【0587】

試験薬
治験薬：化合物１ 治験薬は、１０ｍｇの錠剤で経口投与された。錠剤を実施例３に従って調製した。治験薬は１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与された。低用量、中用量、及び高用量レジメンを試験した。低用量レジメンにおける初回用量は２０ｍｇであり、後続用量は１２時間毎に１０ｍｇであった。中用量レジメンの初回用量は６０ｍｇであり、後続用量は１２時間毎に３０ｍｇであった。高用量レジメンにおける初回用量は１００ｍｇであり、後続用量は１２時間毎に５０ｍｇであった。

【0588】

参照薬剤：ＨＢ／ＡＰＡＰ。参照薬剤を、５ｍｇ／３２５ｍｇカプセルで経口投与し、５ｍｇ／３２５ｍｇの錠剤をオーバーカプセル化として供給した。参照薬剤を、５ｍｇ／３２５ｍｇの用量で６時間毎（ｑ６ｈ）に投与した。

【0589】

治験プロトコル
試験のスケジュールを表９に要約する。スクリーニング期間後、対象は、局所麻酔下（Ｍａｙｏ及び膝窩ブロック）で、マイナス１日目に原発性片側第一中足骨骨頭切除術修復を受ける。手術後、連続的な膝窩坐骨ブロック注入（０．２％ロピバカイン）を開始し、１日目のおよそ午前３時まで留置する。膝窩坐骨ブロックの除去後、対象が疼痛緩和のために治験薬の初回用量を要求し、ＮＰＲＳに対する４以上の疼痛、及びＶＲＳに対する中程度又は重度の疼痛を報告した時点で、各対象が無作為化される。ＮＰＲＳ及びＶＲＳ基準は、対象が試験薬が有効であるかどうかを決定するのに十分な痛みを有することを確実にするように設計される。膝窩坐骨ブロックの除去から９時間以内にＮＰＲＳ及びＶＲＳ基準を満たさない対象は、本試験に登録されない。

【表9】

【0590】

２６４名の対象を、およそ２：２：１：２：２で５つの治療群に無作為化した：化合物１（高用量）、化合物１（中用量）、化合物１（低用量）、ＨＢ／ＡＰＡＰ（オピオイド参照）、又はプラセボ（表２を参照）。無作為化は、施設及びベースラインＮＰＲＳによって階層化された（＜８対≧８）。盲検を維持するために、全ての対象は、ダブルダミー設計で同数のカプセルを投与される。

【表10】

【0591】

化合物１を１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与した。化合物１の最終用量は、初回用量の３６時間後に投与される。ＨＢ／ＡＰＡＰプラセボカプセルを６時間毎（ｑ６ｈ）に投与した。

【0592】

参照群では、ＨＢ／ＡＰＡＰを、５ｍｇ／３２５ｍｇの用量で６時間毎（ｑ６ｈ）に投与した。ＨＢ／ＡＰＡＰの最終用量は、初回投与の４２時間後に投与された。化合物１のプラセボカプセルを１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与する。

【0593】

プラセボ群では、化合物１プラセボカプセルを１２時間毎（ｑ１２ｈ）に投与し、ＨＢ／ＡＰＡＰプラセボカプセルを６時間毎（ｑ６ｈ）に投与した。

【0594】

対象は、有害事象、薬剤、及び治療及び処置に関する情報を収集する目的で、試験薬の最終投与から１４（±２）日後に安全性追跡電話面接を受けた。

【0595】

有効性評価
１１点（０～１０）数値疼痛評価尺度：ＮＰＲＳスコアは、バニオン切除研究で頻繁に使用され、ＦＤＡによって有効な疼痛強度尺度として認識される。１１点ＮＰＲＳでは、０のスコアは無痛を示し、１０のスコアは想像できる最悪の疼痛強度を示す。対象は、試験薬の初回用量の直前に（ベースラインＮＰＲＳスコア）、及び試験薬の初回用量の４８時間後（すなわち、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、及び４８時間（±５分））にわたる間隔で１１点ＮＰＲＳで疼痛を報告した。疼痛強度は、レスキュー薬の各投与の直前にＮＰＲＳにも記録される。レスキュー薬投与後４時間以内に収集される疼痛強度スコアは、欠落しているとみなされ、欠落値は、レスキュー薬の投与直前に記録された強度として帰属される。

【0596】

ＳＰＩＤ－４８は、４８時間にわたる疼痛強度差（ＰＩＤ）の総和である。試験開始前及び４８期間を通して、０（疼痛なし）～１０（考えられる疼痛）の疼痛強度スコアを得る。各評価時点での疼痛スコアをベースライン疼痛スコアから差し引いて、総和スコア又はＳＰＩＤ－４８を提供する。ＳＰＩＤ－４８が高いほど良好であり、ベースラインスコアと比較して疼痛強度の減少を示す。

【0597】

４ポイントの言語カテゴリー評価尺度：対象は、試験薬（ベースラインＶＲＳ）の初回投与直前に、４点ＶＲＳ（なし、軽度、中等度、又は重度）で疼痛を報告する。

【0598】

有効性結果
ＳＰＩＤ４８スコア。プラセボ群、試験群、及び参照群の対象のＳＰＩＤスコアを以下の表１１に示す。

【表11】

【0599】

バニオン切除研究は、その主要エンドポイントを満たし、プラセボと比較して高用量で化合物１で治療された者について、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）で記録されたように、ＳＰＩＤ４８の統計的に有意な改善を示した。ＳＰＩＤ４８値が高いほど、疼痛緩和のより大きな改善を表す。作用の開始は迅速であり、評価期間を通して持続した。

【0600】

安全性結果
安全性評価には、有害事象、臨床検査評価、バイタルサインの臨床評価、心電図、及び身体検査が含まれる。ＡＥにより治療を中止した患者はなく、ＳＡＥを有した患者はいなかった。全てのＡＥは軽度又は中等度であった。最も一般的なＡＥ（それぞれプラセボ、ＨＢ／ＡＰＡＰ、又は化合物１の高用量群のいずれかにおいて、発生率＞１０％）は、頭痛（１２％、７％、８％）及び吐き気（９％、１８％、８％）であった。

【0601】

化合物１はまた、腹部形成術を受けている患者において研究され、ＳＰＩＤ４８においても統計的に有意な改善を示した（ＮＣＴ０５０３４９５２）。

【0602】

実施例５：先見的
疼痛性糖尿病性末梢ニューロパチーを有する対象における化合物１の有効性及び安全性の試験
疼痛性糖尿病性末梢ニューロパチーを有する対象の治療における化合物１の安全性及び有効性を評価するための、無作為化、二重盲検、実薬対照、用量範囲、４群、並行設計試験を実施する。無作為化二重盲検試験デザインは、観察者のバイアスを回避し、治療に関する対象の知識から生じる症状又は結果を低減するように選択される。標準治療（１００ｍｇ １日３回）を評価するプレガバリン参照群は、化合物１の治療効果を首尾よく観察する研究の能力を確立するために含まれる。

【0603】

試験対象
スクリーニング来院１及び２の間に適格性基準を満たす対象は、７日間の導入期間に入り、ベースライン数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）疼痛スコアを確立する。１１点ＮＰＲＳで≧４の疼痛を有する１８～７５歳（を含む）の男性及び女性患者が、本試験に含まれる。合計およそ１５０人の対象者を、２：１：１：２で４つの治療群に無作為化する：化合物１（高用量、中用量、又は低用量）又はプレガバリン（参照群）（表３）。無作為化は、性別（女性及び男性）及び肥満度指数（≧３０及び＜３０ｋｇ／ｍ^２）によって階層化される。盲検性を維持するために、全ての対象は、同数の医薬組成物を朝に１日１回（ｑｄ）、及び１日３回、同じ用量をダブルダミー設計で投与した。治療期間後、対象は、カプセル（プレガバリン参照又は対応プラセボ）試験薬から７日間（１２時間毎に４日間の投与、次いで１日１回、３日間の投与）漸減し、安全性追跡訪問は、更に７（±２）日後に行われる。

【表12】

【0604】

試験薬
治験薬：化合物１ 治験薬は、２３ｍｇの活性成分を含有する錠剤で経口投与される。治験薬は、１日１回投与される。低用量、中用量、及び高用量のレジメンを試験する。低用量は２３ｍｇ、中用量は４６ｍｇ、高用量は６９ｍｇである。

【0605】

参照薬剤：プレガバリン。参照薬剤は、１００ｍｇカプセルで１日３回経口投与される。用量及び投与頻度を以下の表４に要約する。

【表13】

【0606】

化合物１は、１日１回（ｑｄ）投与され、プレガバリンは、１日３回投与される。

【0607】

プラセボ群では、化合物１のプラセボカプセルを１日１回投与する。

【0608】

治療期間後、対象は、カプセル（プレガバリン参照又は対応プラセボ）治験薬から７日間漸減し、漸減中に錠剤（化合物１又は対応プラセボ）試験薬は提供されない。対象は、治療期間の終了の１４（±２）日後に安全性追跡来院を有する。

【0609】

有効性評価
１１点（０～１０）数値疼痛評価尺度：ＮＰＲＳスコアは、有効な疼痛強度尺度としてＦＤＡによって認識される。１１点ＮＰＲＳでは、０のスコアは無痛を示し、１０のスコアは想像できる最悪の疼痛強度を示す。対象は、試験薬の初回投与直前の１１点ＮＰＲＳ（ベースラインＮＰＲＳスコア）、及び試験薬の初回投与の０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、及び４８時間後（±５分）に、疼痛を報告する。

【0610】

－７日目から１２週目まで、対象は、電子日誌を介してＮＰＲＳの最後の２４時間の平均的な１日の疼痛を報告し、治療期間中、ＮＰＲＳは、最初の１日用量の前の朝に完了する。対象は、レスキュー薬の各投与前に、現在の疼痛スコアを報告する。毎日の電子日誌からのＮＰＲＳスコアを、主要エンドポイント解析に使用し、毎日の電子日誌で報告されたように、週平均スコアの≧３０％、≧５０％、及び≧７０％の減少を有する対象の割合を、副次的エンドポイント解析に使用する。

【0611】

毎日の睡眠干渉尺度（ＤＳＩＳ）：疼痛は睡眠を妨げることがよくあり、睡眠は生活の質にとって重要である。ＦＤＡは、睡眠に対する鎮痛剤の効果を評価することを推奨している。ＤＳＩＳは神経障害性疼痛研究で一般的に使用され、１１点ＮＰＲＳで評価され、したがってこの研究で評価される。１１点スケールは、０（なし）～１０（重度）の範囲である。

【0612】

患者による変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）：ＰＧＩＣは神経障害性疼痛研究で一般的に使用され、臨床試験における方法、測定、及び疼痛評価に関するイニシアティブ（ＩＭＭＰＡＣＴ）群は、慢性疼痛研究のためのコア転帰尺度として推奨し、したがって、この研究で評価される。ＰＧＩＣは、追加の生活の質尺度を評価し得るため、疼痛強度評価よりも神経障害性疼痛研究において感受性が高い可能性があるといういくつかの証拠がある。評価は、１（非常に改善された）～７（非常に悪化した）の７段階の単一の条項からなる。

【0613】

神経障害性疼痛症状一覧表（ＮＰＳＩ）：ＮＰＳＩは、様々な神経障害性疼痛患者によって経験される別個の症状並びに治療効果を定量化するための十分に特徴付けられた方法であり、したがって、この研究で評価される。更に、個々の症状の質の根底にある基礎を研究するためにも使用されてきた。

【0614】

短型ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票２（ＳＦ－ＭＰＱ－２）：ＳＦ－ＭＰＱ－２は、神経障害性及び非神経障害性の疼痛記述子の範囲を含むことによって、疼痛関連症状の全体的な評価を提供するように設計され、したがって、この研究で評価される。これは、１５の特定の感覚及び情動疼痛記述子を評価し、合計スコア、並びに感覚及び情動サブスケールスコアを提供する。

【0615】

コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）：ＦＤＡは、臨床試験における自殺性の評価を推奨しており、したがって本試験で評価される。Ｃ－ＳＳＲＳは、自殺思考と行動に関する一連の質問を通じてこれを評価する。

【0616】

ＳＦ－３６：ＳＦ－３６は、身体機能、身体問題による役割制限、社会的機能、身体の疼痛、メンタルヘルス、情動問題による役割制限、生命力、及び一般的な健康認識の８つのドメインを測定する一般的に使用される健康状態質問票であるため、含まれる。身体的及び精神的な構成要素のサマリースコアを計算することができる。

【0617】

ＢＤＩ：ＢＤＩは、慢性疼痛臨床試験における情動機能のコア転帰尺度として推奨され、したがって、この研究で評価される。これは、十分に確立された信頼性及び有効性を有し、治療後の重症度の低いうつ病スコアに対処することができる。

【0618】

ベッド側感覚試験キット（ＢＳＴＫ）：ＢＳＴＫは、神経感覚検査の通常の構成要素を使用して、対象の疼痛の標準化された評価及び表現型解析の目的で使用され、したがって、この研究で評価される。

【0619】

有効性結果
ベースラインＮＰＲＳスコア。プラセボ群、試験群、及び参照群の対象のベースラインＮＰＲＳスコアが報告されている。ＮＰＲＳスコアは、各群の対象のＮＰＲＳスコアの平均（及び標準偏差）を反映する。

【0620】

安全性結果
安全性評価には、有害事象、臨床検査評価、バイタルサインの臨床評価、心電図、及び身体検査が含まれる。

【0621】

実施例６：先見的
疼痛性糖尿病性末梢ニューロパチーを有する対象における化合物１の薬物動態の試験
化合物１及び化合物１ａ（化合物１代謝物）の血漿濃度対時間データの集団ＰＫ解析を、非線形混合効果モデリングアプローチを使用して実施する。集団アプローチを使用して、有効性変数及び安全性変数の曝露－応答関係を調査してもよい。実施例４に記載される試験中のクリニック訪問時に、ＰＫ試料を収集する。

【0622】

最初の１日用量の投与に対して、正確な公称時間で適用可能なＰＫ試料を得るように全ての努力がなされる。サンプリング時間の許容されるウィンドウを表１４に示す。これらの許容される枠外で採取された試料は、プロトコルの逸脱とみなされる。

【表14】

【0623】

実施例７：先見的
疼痛性糖尿病性末梢ニューロパチーを有する対象における化合物１の有効性及び安全性の試験
疼痛性糖尿病性末梢ニューロパチーを有する対象の治療における化合物１の安全性及び有効性を評価するための、無作為化、二重盲検、実薬対照、用量範囲、４群、並行設計試験を実施する。無作為化二重盲検試験デザインは、観察者のバイアスを回避し、盲検解除の可能性を低減し、治療に関する対象の知識から生じる症状又は結果を低減するように選択される。標準治療（１００ｍｇ １日３回）を評価するプレガバリン参照群は、化合物１の治療効果を首尾よく観察する研究の能力を確立するために含まれる。

【0624】

試験対象
スクリーニング来院１及び２の間に適格性基準を満たす対象は、７日間の導入期間に入り、ベースライン数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）疼痛スコア及び毎日の睡眠干渉尺度（ＤＳＩＳ）スコアを確立する。悪化状況では、１日目のウィンドウは、最大３日間延長され得る（すなわち、導入期間の終了と治療期間の開始との間に最大３日間のギャップがあり得る）。１１点ＮＰＲＳで≧４の疼痛を有する１８～８０歳（を含む）の男性及び女性患者は、少なくとも１年間、糖尿病性末梢ニューロパチーによる下肢に両側の疼痛が存在しており、７日間の導入期間の変動が限定的である１１点ＮＰＲＳで週平均ＮＰＲＳ疼痛スコア≧４（平均のＳＤ＜２５％）であったことを条件として、研究に含まれる。必要に応じて、病歴の混乱を避けるために、ホルモン補充療法を受けている対象を除外してもよい。合計およそ１７５人の対象者を、２：２：１：２で４つの治療群に無作為化する：化合物１（高用量、中用量、又は低用量）又はプレガバリン（参照群）（表６）。無作為化は、性別（メス及びオス）及び肥満度指数（一方の群は所与のカットオフ未満の肥満度指数を有し、他方の群は当該カットオフ以上の肥満度指数を有し、カットオフは３０～３５ｋｇ／ｍ^２である可能性が高い）によって階層化される。盲検性を維持するために、全ての対象は、同数の錠剤を朝に１日１回（ｑｄ）、及び同数のカプセルを１日３回（ｔｉｄ）ダブルダミー設計で投与した。治療期間後、対象は、カプセル（プレガバリン参照又は対応プラセボ）試験薬から７日間（１２時間毎に４日間の投与、次いで１日１回、３日間の投与）漸減し、安全性追跡訪問は、更に７（±２）日後に行われる。

【表15】

【0625】

試験薬
治験薬：化合物１ 治験薬は、２３ｍｇの活性成分を含有する錠剤で経口投与される。治験薬は、１日１回投与される。表６に記載されるように、低用量、中用量、及び高用量のレジメンを試験する。

【0626】

参照薬剤：プレガバリン。プレガバリンは、疼痛性糖尿病性ニューロパチーの治療に承認された抗痙攣薬であり、ほとんどの国際臨床ガイドラインにおいて第一線の治療とみなされ、神経障害性疼痛の管理の重要な部分を形成する。参照薬剤は、１００ｍｇカプセルで１日３回経口投与される。用量及び投与頻度を以下の表７に要約する。

【表16】

【0627】

化合物１は、１日１回（ｑｄ）投与され、プレガバリンは、１日３回投与される。

【0628】

プラセボ群では、化合物１のプラセボカプセルを１日１回投与する。

【0629】

治療期間後、対象は、カプセル（プレガバリン参照又は対応プラセボ）治験薬から７日間漸減し、漸減中に錠剤（化合物１又は対応プラセボ）試験薬は提供されない。対象は、治療期間の終了の１４（±２）日後に安全性追跡来院を有する。

【0630】

有効性及び安全性評価
１１点（０～１０）数値疼痛評価尺度：ＮＰＲＳスコアは、ＦＤＡによって有効な疼痛強度尺度として認識され、多くの疼痛登録研究において標準的な疼痛評価尺度として使用される。１１点ＮＰＲＳでは、０のスコアは無痛を示し、１０のスコアは想像できる最悪の疼痛強度を示す。対象は、試験薬の初回投与直前の１１点ＮＰＲＳ（ベースラインＮＰＲＳスコア）、及び試験薬の初回投与の０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、及び４８時間後（±５分）に、疼痛を報告する。

【0631】

－７日目から１２週目まで、対象は、電子日誌を介してＮＰＲＳの最後の２４時間の平均的な１日の疼痛を報告し、治療期間中、ＮＰＲＳは、最初の１日用量の前の朝に完了する。対象は、レスキュー薬の各投与前に、現在の疼痛スコアを報告する。毎日の電子日誌からのＮＰＲＳスコア、特に、１２週目の週平均のベースラインからの変化は、主要エンドポイント解析において使用され、特に、毎日の電子日誌で報告されたように、週平均スコアの≧３０％、≧５０％、及び≧７０％の減少を有する対象の割合を、副次的エンドポイント解析に使用する。主要エンドポイントについては、個々の疼痛スコアが高い又は低い影響を低減するために、毎日のＮＰＲＳスコアを毎週平均化し、この週平均のベースラインからの変化を追加的なエンドポイントとして使用してもよい。

【0632】

毎日の睡眠干渉尺度（ＤＳＩＳ）：疼痛は睡眠を妨げることがよくあり、睡眠は生活の質にとって重要である。ＦＤＡは、睡眠に対する鎮痛剤の効果を評価することを推奨している。ＤＳＩＳは神経障害性疼痛研究で一般的に使用され、１１点ＮＰＲＳで評価され、したがってこの研究で評価される。１１点スケールは、０（なし）～１０（重度）の範囲である。ＤＳＩＳは、電子日誌における最初の１日用量の前に毎朝完了され、対象の睡眠にどのような疼痛が干渉したかを説明する。ＤＳＩＳの週平均のベースラインからの変化、特に１２週目は、副次的エンドポイント解析に使用され得る。

【0633】

患者による変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）：ＰＧＩＣは神経障害性疼痛研究で一般的に使用され、臨床試験における方法、測定、及び疼痛評価に関するイニシアティブ（ＩＭＭＰＡＣＴ）群は、慢性疼痛研究のためのコア転帰尺度として推奨し、したがって、この研究で評価される。ＰＧＩＣは、追加の生活の質尺度を評価し得るため、疼痛強度評価よりも神経障害性疼痛研究において感受性が高い可能性があるといういくつかの証拠がある。評価は、１（非常に改善された）～７（非常に悪化した）の７段階の単一の条項からなる。ＰＧＩＣは、対象の全体的な状態の変化を定量化するために、選択された試験訪問時に完了される。ＰＧＩＣ評価で改善されたと分類された対象の割合は、特に１２週目に、副次的エンドポイント解析に使用され得る。

【0634】

神経障害性疼痛症状一覧表（ＮＰＳＩ）：ＮＰＳＩは、様々な神経障害性疼痛患者によって経験される別個の症状並びに治療効果を定量化するための十分に特徴付けられた方法であり、したがって、この研究で評価される。更に、個々の症状の質の根底にある基礎を研究するためにも使用されてきた。ＮＰＳＩは、対象の別個の疼痛症状の変化を定量化するために、選択された試験訪問で完了する。ＮＰＳＩ上の総強度スコアのベースラインからの変化は、特に１２週目で、エンドポイントとして使用され得る。

【0635】

短型ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票２（ＳＦ－ＭＰＱ－２）：ＳＦ－ＭＰＱ－２は、神経障害性及び非神経障害性の疼痛記述子の範囲を含むことによって、疼痛関連症状の全体的な評価を提供するように設計され、したがって、この研究で評価される。これは、１５の特定の感覚及び情動疼痛記述子を評価し、合計スコア、並びに感覚及び情動サブスケールスコアを提供する。ＳＦ－ＭＰＱ－２は、対象の全体的及び特異的な疼痛症状の変化を定量化するために、選択された治験実施施設訪問時に完了される。ＳＦ－ＭＰＱ－２を使用した疼痛特性及び強度のベースラインからの変化は、特に２週目で、エンドポイントとして使用され得る。

【0636】

ＳＦ－３６：ＳＦ－３６は、身体機能、身体問題による役割制限、社会的機能、身体の疼痛、メンタルヘルス、情動問題による役割制限、生命力、及び一般的な健康認識の８つのドメインを測定する一般的に使用される健康状態質問票であるため、含まれる。身体的及び精神的な構成要素のサマリースコアを計算することができる。ＳＦ－３６のベースラインからの変化は、特に１２週目で、エンドポイントとして使用され得る。

【0637】

ＢＤＩ：ＢＤＩは、慢性疼痛臨床試験における情動機能のコア転帰尺度として推奨され、したがって、この研究で評価される。これは、十分に確立された信頼性及び有効性を有し、治療後の重症度の低いうつ病スコアに対処することができる。ＢＤＩのベースラインからの変化は、特に１２週目で、エンドポイントとして使用され得る。

【0638】

ベッド側感覚試験キット（ＢＳＴＫ）：ＢＳＴＫは、神経感覚検査の通常の構成要素を使用して、対象の疼痛の標準化された評価及び表現型解析の目的で使用され、したがって、この研究で評価される。

【0639】

レスキュー薬を使用した対象の割合及び総投薬量：アセトアミノフェンは、試験全体を通して必要に応じて疼痛救済薬（ｐｒｎ）として許容される。電子日誌では、対象は、レスキュー薬剤の各投与の直前に、ＮＰＲＳにレスキュー薬剤の使用及び現在の疼痛スコアを記録する。レスキュー薬の使用に関するデータは、４つの治療群にわたる記述的解析のために収集され、レスキュー薬を使用する対象の割合及び総医薬品使用をエンドポイントとして使用し得る。

【0640】

薬物動態解析
血液試料は、化合物１及びその代謝物である化合物１ａの血漿濃度を評価するために、様々な時点で任意の用量レベルの化合物１を投与された対象から採取される。

【0641】

有効性結果
ベースラインスコア。プラセボ群、試験群、及び参照群の対象のベースラインＮＰＲＳスコアが報告されている。ＮＰＲＳスコアは、各群の対象のＮＰＲＳスコアの平均（及び標準偏差）を反映する。ＮＰＲＳの毎日の疼痛強度スコア及びＤＳＩＳのベースライン値は、－７日目～－１日目の平均スコアとして定義される。ＥＣＧについては、ベースライン値は、１日目の非模倣治療前測定値（三重）の平均として定義される。他の全ての変量について、ベースライン値は、試験薬の初回投与前に収集された最新の欠落していない測定値として定義される。ベースラインからの変化（絶対変化）は、ベースライン後の値－ベースライン値として計算される。

【0642】

統計解析。主要有効性エンドポイントは、１２週目のＮＰＲＳの毎日の疼痛強度の週平均のベースラインからの変化である。主要解析は、任意の化合物１用量群における群内比較である。主要有効性解析は、毎日の疼痛強度スコアの週平均のベースラインからの変化を従属変数として、反復測定（ＭＭＲＭ）の混合効果モデル、並びに治療群、時間（カテゴリー）、治療群毎の相互作用、毎日の疼痛強度のベースライン週平均、及び毎日の疼痛強度毎の相互作用のベースライン週平均の固定効果に基づく。各群について１２週目のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、対応するＳＥ、並びに対応する９５％信頼区間及びＰ値とともに提示される。本試験は、化合物１用量とプレガバリン参照群との間の比較のために電力供給されていない。主要エンドポイントの追加解析は、化合物１用量とプレガバリンの各々の間の平均差を推定するために、上述のものと同じＭＭＲＭに基づいて実施される。１２週目のベースラインからプレガバリンに対する変化のＬＳ平均差、及び対応する８０％信頼区間を提示する。１２週目のＮＰＲＳの毎日の疼痛強度の週平均が≧３０％減少した対象の割合を、治療群によって記述的に要約し、コクラン・マンテル・ハンツェル検定（性別及びＢＭＩによって階層化）を使用して分析した。≧５０％及び≧７０％の減少を有する対象の割合を同様に分析する。ＰＧＩＣ評価の１２週目で改善されたと分類された対象の割合を、治療群によって記述的に要約し、コクラン・マンテル・ハンツェル検定（性別及びＢＭＩによって階層化）を使用して分析した。１２週目のＤＳＩＳの週平均のベースラインからの変化を、主要エンドポイントと同様に分析する。各週のＮＰＲＳ疼痛スコアのベースラインからの変化を、主要解析と同様に、ＭＭＲＭを使用して分析する。１２週でのＮＰＳＩ、ＳＦ－３６，ＳＦ－ＭＰＱ－２、及びＢＤＩ－２のベースラインからの変化を、共分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルによって分析する。レスキュー薬の使用を、レスキュー薬を使用している対象のパーセンテージ及び総投薬量で記述的に要約する。安全性エンドポイントについて統計学的検定は実施しない。

【0643】

安全性結果
安全性評価には、有害事象、臨床検査評価、バイタルサインの臨床評価、心電図、身体検査、及びＣ－ＳＳＲＳが含まれる。有害事象の発生率及びタイプ並びに各来院での臨床的に有意な臨床検査結果、バイタルサイン、及びＥＣＧのベースラインからの変化に基づく安全性及び忍容性は、副次的エンドポイント解析に使用され得る。

【0644】

実施例８ ＳＤＤ錠剤プロセス
化合物１の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを計量し、ふるいに通した。次いで、ふるい分けた材料をビンブレンダーに添加し、ブレンドして、顆粒内（ＩＧ）ブレンドを形成した。ステアリン酸マグネシウムを計量し、ふるいに通した。次いで、ふるい分けたステアリン酸マグネシウムをＩＧブレンドに添加し、得られたＩＧブレンドを、ローラコンパクタ及びインラインミルを使用して乾式造粒して、粉砕された顆粒を生成した。

【0645】

微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウム（顆粒外（ＥＧ）ブレンド用）を計量し、ふるいに通した。ふるい分けた材料を粉砕された顆粒を含有するビンブレンダーに添加し、得られた混合物をブレンドしてＥＧブレンドを形成した。ステアリン酸マグネシウムを計量し、ふるいに通した。次いで、ふるい分けたステアリン酸マグネシウムをＥＧブレンドに添加し、これを更にブレンドした。得られたブレンドを、錠剤プレスを使用して、５０ｍｇの化合物１の等価物を含有する錠剤に圧縮した。次いで、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ｂｌｕｅ（８５Ｆ１０５１７３）を使用してフィルムコーティングした。

【0646】

表６、７、及び実施例３に記載される錠剤を含む本開示の錠剤を、この方法に従って作製した。

【0647】

実施例９：先見的ＳＤＤ錠剤プロセス
実施例３に従って調製され得る化合物１の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを計量し、ふるいに通す。次いで、ふるい分けた材料をビンブレンダーに添加し、ブレンドして、顆粒内（ＩＧ）ブレンドを形成する。ステアリン酸マグネシウムを計量し、ふるいに通す。次いで、ふるいに分けたステアリン酸マグネシウムをＩＧブレンドに添加し、得られたＩＧブレンドをローラコンパクタ及びインラインミルを使用して乾式造粒して、粉砕された顆粒を生成する。

【0648】

微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウム（顆粒外（ＥＧ）ブレンド用）を計量し、ふるいに通す。ふるい分けた材料を、粉砕された顆粒を含有するビンブレンダーに添加し、得られた混合物をブレンドしてＥＧブレンドを形成する。ステアリン酸マグネシウムを計量し、ふるいに通す。次いで、ふるい分けたステアリン酸マグネシウムをＥＧブレンドに添加し、これを更にブレンドする。得られたブレンドを、錠剤プレスを使用して所望の量の化合物１を含有する錠剤に圧縮する。次いで、錠剤を必要に応じてフィルムコーティングする。

【0649】

実施例３の表６、７、及び８に記載される錠剤を含む本開示の錠剤を、この方法に従って作製することができる。

【0650】

当業者にとって明らかであるように、範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の多くの修正及び変形がなされてもよい。本明細書に記載の特定の実施形態は、単に例として提供される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【国際調査報告】