特表 2024-520656 ＮＡＳＨ及びＮＡＦＬＤを治療するための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】ＮＡＳＨ及びＮＡＦＬＤを治療するための化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240517BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P1/16

A61P3/04

A61K31/4709

A61K31/4725

A61K45/06

A61K31/519

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574433

(86)(22)【出願日】2022-06-02

(85)【翻訳文提出日】2023-12-01

(86)【国際出願番号】 US2022031963

(87)【国際公開番号】W WO2022256529

(87)【国際公開日】2022-12-08

(31)【優先権主張番号】63/197,038

(32)【優先日】2021-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ブレッケンリッジ， デイビッド ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ブダス， グラント アール．

(72)【発明者】

【氏名】グプタ， ルチ

(72)【発明者】

【氏名】テイラー， ジェイムズ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ワー， マシュー アール．

(72)【発明者】

【氏名】ライト， ネイサン イー．

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA19

4C084AA20

4C084AA23

4C084AA24

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA56

4C084MA57

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZC061

4C084ZC062

4C084ZC202

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC28

4C086BC29

4C086BC30

4C086CB26

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA57

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZC20

(57)【要約】

本開示は、概して、肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するためにＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）のモジュレーターを使用する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記治療することが、ＮＡＳＨの結果としての線維症の進行を阻害することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記線維症が、Ｆ３－Ｆ４線維症である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

対象における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。

【請求項5】

対象における肝硬変を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。

【請求項6】

対象における肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。

【請求項7】

対象における肝臓コラーゲン産生を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。

【請求項8】

対象における体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、又は肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。

【請求項9】

前記対象が、ヒトである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化30】

【化31】

である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化32】

である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化33】

である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記方法が、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記方法が、２つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

炎症性、代謝性、及び／若しくは線維性状態又は疾患の治療及び／又は予防に有用な薬剤から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記方法が、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、魚油、アセチル－ｃｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＴＧＦβアンタゴニスト、ＬＰＡＲアンタゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、Ｔｐｌ２阻害剤、若しくはＧＬＰ－１アゴニスト、又はこれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記方法が、有効量のＡＣＣ阻害剤を投与することを更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＡＣＣ阻害剤が、

【化34】

である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＡＣＣ阻害剤が、

【化35】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、又は動脈内注射によって投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、用量当たり約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲内の用量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変の治療のための、又は肝臓内の脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症若しくは肝臓の損傷を低減するための薬剤の製造のためのＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物の使用。

【請求項23】

肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減する、肝臓コラーゲン産生を低減する、又は体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための薬剤の製造のためのＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物の使用。

【請求項24】

前記薬剤が、１つ以上の追加の治療剤の使用を更に含む、請求項２２又は２３に記載の使用。

【請求項25】

前記薬剤が、２つ以上の追加の治療剤の使用を更に含む、請求項２２又は２３に記載の使用。

【請求項26】

前記薬剤が、ＡＣＣ阻害剤の使用を更に含む、請求項２２又は２３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年６月４日に出願された米国特許仮出願第６３／１９７，０３８号の利益を３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で主張する。

【0002】

本開示は、概して、肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するためにＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）のモジュレーターを使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＮＡＳＨ（脂肪壊死と呼ばれることもある）は、４０～６０歳の患者で最も頻繁に診断されるが、全ての年齢群で起こり得る。多くの罹患患者は、肥満、２型真性糖尿病（又はグルコース不耐性）、脂質異常症、及び／又はメタボリックシンドロームを有する。組織学的には、ＮＡＳＨは、アルコール性肝炎と区別ができない。したがって、ＮＡＳＨを診断するためには、根底にあるアルコール使用を除外しなければならない。単純な脂肪症をＮＡＳＨと区別することは困難であり得、上昇した肝酵素は、ＮＡＳＨを同定するための感受性の高い予測因子ではない。メタボリックシンドローム（肥満、脂質異常症、高血圧、及びグルコース不耐性）の存在は、患者が単純な脂肪症ではなくＮＡＳＨを有する可能性を増加させる。病因は、あまり理解されていないが、（例えば、肥満又はメタボリックシンドロームの場合のように）インスリン耐性と関係があると思われる。ほとんどの患者は、無症候性である。非侵襲的診断試検査が通常は十分であるが、肝生検が依然として至適基準である。治療には、原因及び危険因子の排除が含まれる。新しい治療法が急速に出現しているが、依然として臨床試験段階にある。

【0004】

生活習慣の修正及び関連する体重減少は、ＮＡＳＨを改善することができるが、必ずしも十分ではなく、持続的な結果は、得ることが困難である。したがって、薬理学的治療の緊急の必要性がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

Ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ（ＣＯＴ）タンパク質は、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（MAP kinase kinase kinase、ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーのメンバーであるセリン／トレオニンキナーゼである。これはまた、「ＴＰＬ２」（腫瘍進行遺伝子座（tumor progression locus））、「ＭＡＰ３Ｋ８」（有糸分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8））又は「ＥＳＴ」（ユーイング肉腫形質転換体（Ewing sarcoma transformant））としても知られている。ＣＯＴは、細胞におけるその腫瘍原性形質転換活性によって同定されており、腫瘍原性経路及び炎症性経路を調節することが示されている。

【0006】

本明細書に示されるように、ＴＰＬ２（又はＣＯＴ）阻害は、コリン欠乏高脂肪食（choline-deficient high-fat diet、ＣＤＨＦＤ）ＮＡＳＨ動物モデルにおける線維症を軽減する。本明細書では、肝線維症の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行を必要とする対象において、それを行うための方法が提供される。

【0007】

また、本明細書では、対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＴＰＬ２又はＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法も提供される。

【0008】

また、本明細書では、対象の肝臓における免疫細胞浸潤を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法も提供される。

【0009】

また、本明細書では、肝臓におけるサイトカイン産生を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法も提供される。

【0010】

また、本明細書では、肝硬変を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法も提供される。

【0011】

また、本明細書では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変の治療のための、又は肝臓内の脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症若しくは肝臓の損傷を軽減するための薬剤の製造のための、ＣＯＴを阻害する化合物の使用も提供される。

【0012】

本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれか１つ以上のある特定の実施形態では、方法又は使用は、有効量のＡＣＣ阻害剤を投与することを更に含む。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】パネルＡ～Ｃは、ラットコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）モデルにおいてビヒクル、化合物Ａ（ＴＰＬ２ｉ）、及び化合物Ｂ（ＡＣＣｉ）を投与された対象からの肝組織のＰＳＲを示す。

【図2】ラットコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）モデルにおいて化合物Ａ（ＴＰＬ２ｉ）、化合物Ｂ（ＡＣＣｉ）、及びビヒクルを投与された対象からの肝組織の面積率としてのＰＳＲを示す。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．０５対ビヒクル；＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１対ＡＣＣｉ；＾ｐ＜０．０５対ＣＶＣ；一元配置分散分析、テューキーの事後検定。

【図3】ラットコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）モデルにおいて化合物Ａ（ＴＰＬ２ｉ）、化合物Ｂ（ＡＣＣｉ）、及びこれらの組み合わせを投与された対象からのヒドロキシプロリン（ＯＨ－Ｐ）含量を示す。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．０５対ビヒクル；＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１対ＡＣＣｉ；＾ｐ＜０．０５対ＣＶＣ；一元配置分散分析、テューキーの事後検定。

【図4】ラットコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）モデルにおいてＥＬＩＳＡによって測定された肝臓サイトカインレベルのヒートマップを示す。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．０５対ビヒクル；一元配置分散分析、テューキーの事後検定。

【図5】ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（Ｇｕｂｒａ ａｍｙｌｉｎ ＮＡＳＨ、ＧＡＮ）マウスモデルにおける体重に対する化合物Ａ、化合物Ｂ、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせの影響を示す。ＣＶＣ＝対照として使用されるセニクリビロック（１００ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ）。ビヒクル＝５％ＴＰＧＳ／１０％ＰＶＰ－ＶＡ／８５％０．０１Ｍ ＨＣｌ。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。

【図6】ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける事後の全身体脂肪量に対する化合物Ａ、化合物Ｂ、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせの影響を示す。ＣＶＣ＝対照として使用されるセニクリビロック。ＤＩＯ－ＮＡＳＨ－ビヒクル＝５％ＴＰＧＳ／１０％ＰＶＰ－ＶＡ／８５％０．０１Ｍ ＨＣｌ。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。

【図7】ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける、ビヒクル（ＤＩＯ－ＮＡＳＨ－ビヒクル＝５％ＴＰＧＳ／１０％ＰＶＰ－ＶＡ／８５％０．０１Ｍ ＨＣｌ）、化合物Ａ（低、６０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）、及び化合物Ａ（低、６０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）と化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）との組み合わせの投与後の肝組織からのピクロシリウスレッド染色（picrosirius red staining、ＰＳＲ）を示す。

【図8】肝組織からのピクロシリウスレッド染色（ＰＳＲ）を使用した、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける、低脂肪飼料（ｗｔ）、ＤＩＯ－ＮＡＳＨ－ビヒクル、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ、並びにＣＶＣを投与された対象からの肝組織の面積率としてのＰＳＲを示す。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。

【図9】ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける、低脂肪飼料（ｗｔ）、ＤＩＯ－ＮＡＳＨ－ビヒクル、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ、並びにＣＶＣを投与された対象からの抗平滑筋抗体（anti-smooth muscle antibody、ａＳＭＡ）レベルを示す。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。

【図10】ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける、低脂肪飼料（ｗｔ）、ＤＩＯ－ＮＡＳＨ－ビヒクル、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ、並びにＣＶＣを投与された対象からのＮＡＦＬＤ活動性スコアを示す。

【図11A】肝細胞肥大化を示し、これらは、図１０のＮＡＦＬＤ活動性スコアを決定するために使用された構成要素であった。

【図11B】小葉炎症を示し、これらは、図１０のＮＡＦＬＤ活動性スコアを決定するために使用された構成要素であった。

【図11C】脂肪症スコアを示し、これらは、図１０のＮＡＦＬＤ活動性スコアを決定するために使用された構成要素であった。

【図12】ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける、肝臓総コレステロールレベルに対する低脂肪飼料（ｗｔ）、ＤＩＯ－ＮＡＳＨ－ビヒクル、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ、並びにＣＶＣの影響を示す。平均±ＳＥＭとして提示されたデータ。

【図13】ＧＡＮモデルにおいてＥＬＩＳＡによって測定された肝臓サイトカインレベルのヒートマップを示す。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．０５対ビヒクル；一元配置分散分析、テューキーの事後検定。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどを明らかにする。しかしながら、このような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。

【0015】

本明細書で使用する場合、以下の語、句及び記号は、概して、それらが使用されている文脈がそうでないことを示している場合を除き、以下に明らかにされる意味を有することが意図されている。

【0016】

本明細書で一般的に使用される場合、「ＣＯＴ阻害剤」又は「ＣＯＴを阻害する化合物」は、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）の活性を低減する任意の治療剤を意味する。Ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ（ＣＯＴ）は、「ＴＰＬ２」（腫瘍進行遺伝子座）、「ＭＡＰ３Ｋ８」（有糸分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８）、又は「ＥＳＴ」（ユーイング肉腫形質転換体）としても知られている。したがって、「ＣＯＴ阻害剤」又は「ＣＯＴを阻害する化合物」は、「ＴＰＬ２阻害剤」又は「ＴＰＬ２ｉ」でもある。

【0017】

本明細書で一般的に使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」又は「ＡＣＣｉ」は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素の活性を低減する任意の治療剤を意味する。

【0018】

「阻害」という用語は、生物学的な活性又はプロセスのベースライン活性の低下を示す。「ＣＯＴの活性の阻害」又はその変化形は、本出願の化合物の非存在下での活性ＣＯＴに対する本出願の化合物の存在への直接的又は間接的応答としてのＣＯＴの活性の低下を指す。「ＣＯＴの阻害」とは、本明細書に記載される化合物の非存在下でのＣＯＴの活性に対する本明細書に記載される化合物の存在への直接的又は間接的応答としてのＣＯＴ活性の低下を指す。いくつかの実施形態では、ＣＯＴ活性の阻害は、治療前の同じ対象、又は治療を受けていない別の対象において比較され得る。

【0019】

「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅延させるか、若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは状態を安定化すること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防するか、若しくは遅延させること、及び／又は疾患若しくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するか、若しくは遅延させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。

【0020】

「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0021】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物対象を指す。例示的な対象としては、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ及びヒツジが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、肝臓疾患又は状態を有し、本明細書に記載されるように治療することができる。いくつかの実施形態では、対象は、肝線維症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＡＦＬＤを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ステージ３又はステージ４（Ｆ３又はＦ４）の肝線維症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＡＳＨを有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝臓の炎症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、メタボリックシンドロームの３つ以上の特徴（例えば、血圧の上昇、腹部肥満、空腹時血漿グルコースの上昇、肝臓脂質の上昇、コレステロールの上昇、及びコラーゲンレベルの上昇）を有する。

【0022】

「医薬組成物」は、組成物をインビトロ、インビボ、又はエクスビボでの診断又は治療使用に好適なものにする、不活性又は活性の担体との活性薬剤の組み合わせを含むことを意図している。

【0023】

本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するために十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＣＯＴ活性の阻害に応答して疾患又は状態の症状を低下させるために十分な量であり得る。治療有効量は、対象、治療される疾患又は状態、対象の体重及び年齢、疾患又は状態の重症度、及び投与様式に応じて変化し得、これらは、当業者によって容易に判断することができる。

【0024】

２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。

【0025】

「Ｃ_ｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。

【0026】

全ての数字表示、例えば、範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、及び分子量は、０．１又は１０％の増分で（＋）又は（－）に変化する近似値である。常に明示的に述べられているわけではないが、全ての数字表示は、「約」という用語によって先行されることを理解されたい。また、常に明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載される試薬は、例示的にすぎず、そのようなもの等価物が当技術分野で公知であることも理解されたい。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。

【0027】

「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～２０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～６アルキル）、又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されてもよく、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）が含まれ、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が含まれる。

【0028】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２～４アルケニル）、アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0029】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２～４アルキニル）、アルキル基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。

【0030】

「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。

【0031】

「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上記で定義されたアルコキシ基を指す。

【0032】

「アルキルチオ」は、「アルキル－Ｓ－」基を指す。

【0033】

「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。

【0034】

「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｃ－アミド」基、及び－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ基を指す「Ｎ－アミド基」の両方を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、任意選択的に置換されてもよい。

【0035】

「アミノ」は、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、任意選択的に置換されてもよい。

【0036】

「アミジノ」は、－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ_２）を指す。

【0037】

「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチレニル、フルオレニル、及びアントラセニルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含しないか、又はヘテロアリールと重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロシクリルである。

【0038】

「アジド」は、－Ｎ_３を指す。

【0039】

「カルバモイル」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｏ－カルバモイル」基、及び－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ｚ基を指す「Ｎ－カルバモイル基」の両方を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、任意選択的に置換されてもよい。

【0040】

「カルボキシル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【0041】

「カルボキシルエステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲの両方を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換されてもよい。

【0042】

「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。

【0043】

「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分不飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0044】

「グアニジノ」は、－ＮＨＣ（ＮＨ）（ＮＨ_２）を指す。

【0045】

「ヒドラジノ」は、－ＮＨＮＨ_２を指す。

【0046】

「イミノ」は、－Ｃ（ＮＲ）Ｒ基を指し、式中、各Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換されてもよい。

【0047】

「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上記で定義された非分枝状又は分枝状のアルキル基を指す。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうではない２個（「ジ」）又は３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ_２）及びトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）が挙げられる。

【0048】

「ヘテロアルキル」は、炭素原子のうちの１個以上（及びいずれかの会合した水素原子）が各々独立して、同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素とヘテロ原子とを有する非分岐状又は分岐状の飽和鎖を含む。例として、１、２、又は３個の炭素原子は、独立して、同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－などが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、その各々は、任意選択的に置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＮＲＣＨ_３、及び－ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３が挙げられ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、任意選択的に置換されてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子と、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、又は１個のヘテロ原子を含む。

【0049】

「ヘテロアリール」は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_３～８ヘテロアリール）と、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子と、を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環又は複数の縮合環を有するいずれかの芳香環は、その分子の残部への（すなわち、縮合環のうちのいずれか１つを介した）結合に関係なくヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上記で定義されたようにアリールを包含しないか、又はアリールと重複しない。

【0050】

「ヘテロシクリル」は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる）。更に、ヘテロシクリルという用語は、分子の残部への結合に関係なく、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環が、アリール環又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、その環を包含することが意図されている。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～６ヘテロシクリル）を有し、独立して、窒素、硫黄又は酸素から選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ基及び／又はチオキソ基を含有してもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の（例えば、１つ又は２つの）４～１０員の環状部分を有するヘテロシクリルの２つの非隣接原子において、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子と接続した４～１０員の環状部分を指す。本明細書で使用される場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式環系及び三環式環系を含む。また、本明細書で使用される、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員のヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系を指し、この中で、１つ以上の追加の環は３～１０員のシクロアルキル又は３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、１つ以上の追加の環の単一の原子はまた、３～１０員のヘテロシクリルの原子である。スピロヘテロシクリル環の例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式環系及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。

【0051】

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の水素原子がヒドロキシルによって置き換えられている、上記で定義された非分岐状又は分岐状のアルキル基を指す。

【0052】

「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。

【0053】

「ニトロ」は、－ＮＯ_２基を指す。

【0054】

「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。

【0055】

「アルキルスルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキルである。

【0056】

「アルキルスルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキルである。

【0057】

「チオシアナート」－ＳＣＮ。

【0058】

「チオール」は、－ＳＲ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。

【0059】

「チオキソ」又は「チオン」は、（＝Ｓ）基又は（Ｓ）基を指す。

【0060】

ある特定の通常使用される代替的な化学名を使用してもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基と称されてもよい。また、別段に明白に示されない限り、基の組み合わせが、本明細書では１つの部分、例えば、アリールアルキルと称される場合、最後に言及された基は、それによって当該部分が分子の残部に結合している原子を含有する。

【0061】

「任意選択的」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生する場合とそうではない場合があり、当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況が発生しない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、水素以外の部分によって置き換えられる場合とそうではない場合がある、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子を指す。

【0062】

その化合物の一部は、互変異性体として存在する。互変異性体は互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在してもよい。どの互変異性体が示されているかに関係なく、かつ互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。

【0063】

本明細書で与えられるいずれかの式又は構造は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。

【0064】

本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置き換えられ、ｎが分子中の水素の数である、式Ｉの化合物の「重水素化類似体」も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、ヒトなどの哺乳動物に投与されると、式Ｉのいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。

【0065】

本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、吸収、分布、代謝及び排泄（absorption,distribution,metabolism and excretion、ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投与量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。

【0066】

このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、ある特定の同位体として具体的に指定されていないいかなる原子も、その原子のいずれかの安定した同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。

【0067】

いくつかの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び；／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。

【0068】

本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形体、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」とは、獣医学的用途又はヒト用医薬品用途に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。

【0069】

与えられた化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、与えられた化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に又は他の点で所望ではないというものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」又は「生理学的に許容される塩」は、例えば、無機酸を含む塩、及び有機酸を含む塩を含む。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することによって、薬学的に許容される付加塩などの付加塩が生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）_２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）_２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）_３、モノ－、ジ－、若しくはトリ－シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ－、ジ－、若しくはトリ－アリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）、又は混合アミンなどの一級、二級、及び三級アミンが含まれるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0070】

「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図するものではない。別段に記載しない限り、本明細書に記載される化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、２つの隣接する酸素環原子を有する５個のフッ素又はヘテロアリール基で置換されたメチル）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、非置換である。

【0071】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。

【0072】

方法
肥満及びインスリン耐性の両方が、ＮＡＦＬＤの疾患プロセスにおいて役割を果たすことが示されている。質の悪い食事に加えて、ＮＡＦＬＤは、いくつかの他の既知の原因を有する。例えば、ＮＡＦＬＤは、アミオダロン、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体）、アスピリン（まれに小児のライ症候群の一部として）、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェン、又はテトラサイクリンなどのある特定の薬剤によって引き起こされ得る。ＮＡＦＬＤは、インスリン耐性及びメタボリックシンドローム（肥満、複合型高脂血症、真性糖尿病（ＩＩ型）、及び高血圧）に関連する。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルを網羅するとみなされ、肝臓内の脂肪蓄積（肝臓脂肪症）として始まる。ＮＡＦＬＤはまた、腹部内の脂肪の堆積の増加を引き起こし得る高フルクトースコーンシロップの存在を通して清涼飲料の摂取にも関係しているが、スクロースの摂取は、（おそらくフルクトースへの分解に起因して）同様の効果を示す。この罹患しやすさに対する２つの遺伝子変異が同定されているため、遺伝学も役割を果たすことが知られている。未治療で放置された場合、ＮＡＦＬＤは、脂肪症が炎症及び線維症と組み合わされた状態である、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態である、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に発展し得る。

【0073】

本明細書に示されるように、ＣＯＴ（又はＴＰＬ２）阻害は、コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）動物モデルにおいて線維症を低減する。いくつかの実施形態では、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行う方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、治療することは、ＮＡＳＨの結果としての線維症の進行を阻害することを含む。また、本明細書では、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、肝線維症の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行う方法が、提供される。肝線維症は、コラーゲンを含む細胞外基質タンパク質の過剰な蓄積である。肝線維症は、様々なタイプの慢性肝疾患を頻繁に生じる。ある特定の実施形態では、進行性肝線維症は、肝硬変及び肝不全をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＯＴ阻害は、Ｍ１マクロファージにおける解糖及びＩＬ－１β分泌を低減する。いくつかの実施形態では、ＣＯＴ阻害は、アポトーシス細胞を除去するＭ２マクロファージの能力を増加させる。

【0074】

ＮＡＳＨは、肝硬変の主な原因とみなされる。ある特定の実施形態では、肝硬変を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、肝硬変を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、肝硬変は、線維症及び結節再生を伴う正常な微視的小葉構造の損失によって病理学的に特徴付けられる。肝硬変の程度を測定するための方法は、当技術分野で周知である。一実施形態では、肝硬変のレベルは、約５％～約１００％低減される。一実施形態では、肝硬変のレベルは、対象において少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は約１００％低減される。

【0075】

線維症、小葉性肝炎、及び門脈周囲架橋壊死の程度の変化などのＮＡＳＨ対象における肝臓組織学を測定するための方法は、当技術分野で周知である。ＮＡＳＨ対象における肝疾患は、４つのステージに分類することができ、Ｆ０は、線維症がないことを示し、Ｆ１は、軽度の線維症を示し、Ｆ２は、中程度の線維症を示し、Ｆ３は、重度の線維症を示し、Ｆ４は、肝硬変を示す。線維症スコアは、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（２００５），４１：１３１３－１３２１）によって記載される、線維症に対するスコア化システムを指す。一実施形態では、本明細書に記載される治療は、ＮＡＳＨ対象の線維症をベースラインから改善し、例えば、Ｆ４からＦ３に、Ｆ３からＦ２に、又はＦ２からＦ１に改善し得る。いくつかの実施形態では、線維症は、Ｆ１線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、Ｆ２線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、Ｆ３線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、Ｆ４線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は、Ｆ３－Ｆ４線維症である。

【0076】

一実施形態では、ＮＡＳＨ対象の線維症スコアは、２４週間の毎日の治療後に１以上改善される。一実施形態では、対象の肝線維症ステージがＦ３である、肝線維症の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的に治療有効量のＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴ阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。本明細書では、対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、任意選択的に治療有効量のＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、有効量のＴＰＬ２又はＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、対象の肝線維症ステージがＦ４である、肝線維症の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的に治療有効量のＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴ阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0077】

一実施形態では、線維組織の形成、線維性又は線維変性である、肝線維症のレベルは、約９０％超低減される。一実施形態では、線維組織の形成、線維性又は線維変性である、肝線維症のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約２％低減される。

【0078】

一実施形態では、肝臓における線維形成のレベルを低減するための方法が提供される。肝臓線維形成は、線維症として知られている肝臓内の過剰な細胞外基質成分の堆積につながるプロセスである。一実施形態では、線維形成のレベルは、約９０％超低減される。一実施形態では、線維形成のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約２％低減される。

【0079】

一実施形態では、肝硬度のレベルを低減するための方法が提供される。肝臓線維形成は、線維症として知られている肝臓内の過剰な細胞外基質成分の堆積につながるプロセスである。一実施形態では、肝硬度のレベルは、約９０％超低減される。一実施形態では、肝硬度のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約２％低減される。

【0080】

一実施形態では、対象における肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、肝臓ヒドロキシプロリンレベルは、約９０％超低減される。一実施形態では、肝臓ヒドロキシプロリンレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約２％低減される。

【0081】

一実施形態では、対象における肝臓コラーゲン産生を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、肝臓コラーゲン産生は、約９０％超低減される。一実施形態では、肝臓コラーゲン産生は、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約２％低減される。

【0082】

一実施形態では、対象における体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、又は肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、又は肝臓脂質のうちの１つ以上が、約９０％を超低減される。一実施形態では、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、又は肝臓脂質のうちの１つ以上は、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約２％低減される。

【0083】

一実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、肝線維症、肝臓線維形成、肝硬度のうちの１つ以上を治療する、安定化する、若しくはその重症度若しくは進行を軽減すること、又は免疫細胞浸潤、肝臓におけるサイトカイン産生、肝臓ヒドロキシプロリンレベル、肝臓コラーゲン産生、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減することを必要とする対象において、それを行うための方法であって、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0084】

一実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0085】

一実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0086】

一実施形態では、肝硬変の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0087】

一実施形態では、肝線維症の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0088】

一実施形態では、肝臓線維形成の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0089】

一実施形態では、肝硬度の治療、安定化、又はその重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0090】

いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージにおける解糖及びＩＬ－１β分泌を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0091】

いくつかの実施形態では、アポトーシス細胞を除去するＭ２マクロファージの能力を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0092】

一実施形態では、肝臓における免疫細胞浸潤の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、対象の肝臓における免疫細胞浸潤を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。

【0093】

一実施形態では、肝臓におけるサイトカイン産生の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0094】

一実施形態では、肝臓ヒドロキシプロリンレベルの低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0095】

一実施形態では、肝臓コラーゲン産生の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0096】

一実施形態では、体重の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0097】

一実施形態では、体脂肪量の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0098】

一実施形態では、肝臓コレステロールの低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0099】

一実施形態では、肝臓肥大化の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0100】

一実施形態では、肝臓脂質の低減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0101】

一実施形態では、肝臓の炎症の軽減を必要とする対象において、それを行うための方法であって、任意選択的にＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、治療有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0102】

ある特定の実施形態では、肝臓におけるサイトカイン産生を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を投与することを含む、方法が提供される。

【0103】

いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージにおける解糖及びＩＬ－１β分泌を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0104】

いくつかの実施形態では、アポトーシス細胞を除去するＭ２マクロファージの能力を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴを阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0105】

本明細書に記載される方法で使用するための例示的なＣＯＴ阻害剤は、以下のとおりである。具体的なＣＯＴ阻害剤、並びに上記に記載されるＣＯＴ阻害剤を調製するための方法は、国際公開第２０１８００５４３５Ａ１号、国際公開第２０１７００７６８９Ａ１号、及び国際公開第２０１７００７６９４Ａ１号に見出され得、これらの公開は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。

【0106】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、式Ｉの化合物：

【0107】

【化1】

又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体であり、
式中、Ｒ^１は、水素、－Ｏ－Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^７、－Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^１で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^２で任意選択的に置換されてもよく、
又はＲ^１及びＲ^２は、それらの結合している窒素と一緒にヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、各ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、１～４個のＺ^２で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^３で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^４で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^７）、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～９アルキルチオ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～９アルキルチオ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^５で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^６は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^６で任意選択的に置換されてもよく、
各Ｒ^７は、独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^７で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^８及びＲ^９は、各出現時に独立して、水素、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^８で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、各出現時に独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^１ｂで任意選択的に置換されており、
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７及びＺ^８は、独立して、水素、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、チオキソ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ^１２、
－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）_２（Ｒ^１４）^＋、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、－Ｓ－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり、
いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）_２（Ｒ^１４）^＋、－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、－Ｓ－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１～_９アルキル、Ｃ_２～_６アルケニル、Ｃ_２～_６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、各出現時に各々独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、又はＣ_２～６アルケニル、
Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂで任意選択的に置換されているか、又はＲ^１３及びＲ^１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１５は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^７）、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～９アルキルチオ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
各Ｚ^１ｂは、独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨ_２－ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ_１－９アルキル）_２－Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２－Ｎ（Ｃ_２～６アルケニル）_２－Ｎ（Ｃ_２～６アルキニル）_２－Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２－Ｎ（Ｃ_１～８ハロアルキル）_２－Ｎ（アリール）_２－Ｎ（ヘテロアリール）_２－Ｎ（ヘテロシクリル）_２－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２～６アルケニル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２～６アルキニル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～８ハロアルキル）_２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）_２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ_２～６）アルキニル）、
－Ｓ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～９）、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２であり、
いずれかのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のハロ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１～９アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は
－Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）で任意選択的に置換されており、かつ
ｍは、０、１、又は２である。

【0108】

一態様では、ＣＯＴ阻害剤は、式Ｉの構造を有する化合物であり、Ｒ^４は、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^４で任意選択的に置換される。一態様では、ＣＯＴ阻害剤は、式Ｉの構造を有する化合物であり、Ｒ^４は、ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、１～４個のＺ^４で任意選択的に置換される。一態様では、ＣＯＴ阻害剤は、式Ｉの構造を有する化合物であり、Ｒ^４は、ヘテロアリールであり、各ヘテロアリールは、１～４個のＺ^４で任意選択的に置換される。一態様では、ＣＯＴ阻害剤は、式Ｉの構造を有する化合物であり、Ｒ^４は、アリールであり、当該アリールは、１～４個のＺ^４で任意選択的に置換される。

【0109】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、式ＩＩの化合物：

【0110】

【化2】

又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体であり、
式中、Ｒ^１は、水素、－Ｏ－Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^７、－Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^１で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^２で任意選択的に置換されてもよく、
又はＲ^１及びＲ^２は、それらの結合している窒素と一緒にヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、各ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールは、１～４個のＺ^２で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^３で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^４で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^７）、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～９アルキルチオ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～９アルキルチオ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^５で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１６－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｒ^１６－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＲ^１７、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７ＮＨ_２であり、
各Ｒ^７は、独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、１～４個のＺ^７で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^８及びＲ^９は、各出現時に独立して、水素、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１０、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１～４個のＺ^８で任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、各出現時に独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、１～４個のＺ^１ｂで任意選択的に置換されており、
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、及びＺ^８は、独立して、水素、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、チオキソ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）_２（Ｒ^１４）^＋、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、－Ｓ－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）_２（Ｒ^１４）^＋、－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、－Ｓ－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１～_９アルキル、Ｃ_２～_６アルケニル、Ｃ_２～_６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、各出現時に各々独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂで任意選択的に置換されているか、又はＲ^１３及びＲ^１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、当該ヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１５は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｒ^７、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^７）、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～９アルキルチオ、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
Ｒ^１６は、１～４個のＣ_１～３アルキル又はシクロプロピルで任意選択的に置換された－Ｃ_１～３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ^１７は、１～３個のＲ^１６で任意選択的に置換されたＣ_１～９アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^７、及びＺ^８は、独立して、水素、オキソ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、チオキソ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）_２（Ｒ^１４）^＋、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（ＯＲ^１２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）（ＯＲ^１２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２）（Ｎ（Ｒ^１２）_２）、－Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、－Ｓ－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり、
いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ａ基で任意選択的に置換されており、
Ｚ^９は、水素、ハロ、－ＣＮ、又は－Ｏ－Ｒ^１２であり、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１３）_２（Ｒ^１４）^＋、－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、－Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、－Ｓ－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり、
いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のＺ^１ｂ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ^１ｂは、独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨ_２－ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２－Ｎ（Ｃ_２～６アルケニル）_２－Ｎ（Ｃ_２～６アルキニル）_２－Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２－Ｎ（Ｃ_１～８ハロアルキル）_２－Ｎ（アリール）_２－Ｎ（ヘテロアリール）_２－Ｎ（ヘテロシクリル）_２－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、
－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルキニル）、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２～６アルケニル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２～６アルキニル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～８ハロアルキル）_２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）_２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２～６アルキニル）、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～９）、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２であり、
いずれかのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１～４個のハロ、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１～９アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～９アルキル）_２、－Ｏ（Ｃ_３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は
－Ｏ（Ｃ_１～９アルキル）で任意選択的に置換されており、
ｍは、０、１、又は２である。

【0111】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、式ＩＩＩの化合物であって、

【0112】

【化3】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１５、及びｍが、本明細書に記載されるとおりであり、
Ｒ^１８が、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、１～４個のＺ^６で任意選択的に置換されてもよく、
各Ｒ^７が、独立して、水素、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、各Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、１～４個のＺ^７で任意選択的に置換されてもよく、
各Ｚ^６及びＺ^７が、独立して、本明細書に定義されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体である。

【0113】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、式ＩＶの化合物であって、

【0114】

【化4】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１５、及びｍが、本明細書に記載されるとおりであり、
Ｒ^１９が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１６－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｒ^１６－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＲ^１７、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^１６－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７ＮＨ_２であり、
各Ｒ^１２、Ｒ^１６、及びＲ^１７が、独立して、本明細書に定義されるとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体である。

【0115】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0116】

【化5】

（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩である。

【0117】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0118】

【化6】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0119】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0120】

【化7】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0121】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0122】

【化8】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0123】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0124】

【化9】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0125】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0126】

【化10】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0127】

ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、

【0128】

【化11】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0129】

また、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は混合物の光学異性体、ラセミ化合物、又はこれらの他の混合物も含まれる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割能は、例えば、分解剤の存在下での晶出、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。

【0130】

本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載される化合物を含むことができるか、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰率の１つの鏡像異性体、又は単一ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含有する混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、ありとあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙された場合と同様に本明細書に明白に含まれる。

【0131】

本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の鏡像異性体（又はジアステレオマー）の混合物を含む組成物も、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の単一の鏡像異性体を含み、他の鏡像異性体を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、式Ｉ（又は本明細書に記載される別の式）の化合物は、（例えば、Ｒ^１及び／又はＲ^３において）１つ以上の追加の分子内分類した（stereogenic）原子を含有する。このような場合、組成物は、ジアステレオマーの混合物を含有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の単一の鏡像異性体を含み、１つ以上のジアステレオマーを実質的に含まない（すなわち、約４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、又は０．０１％以下を有する）。

【0132】

これ故に、ある特定の実施形態では、式ＩＡ－１の混合物、又はその薬学的に許容される塩と、式ＩＢ－１、又はその薬学的に許容される塩と、を含む、組成物が提供される。

【0133】

【化12】

式中、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^１５は、本明細書で定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ｒ^６は、Ｒ^１８である。ある特定の実施形態では、Ｒ^６は、Ｒ^１９である。

【0134】

一実施形態では、混合物は、ラセミ混合物である。他の実施形態では、組成物は、式ＩＡ－１の混合物、又はその薬学的に許容される塩と、式ＩＢ－１、又はその薬学的に許容される塩と、を含み、式ＩＡ－１は、式ＩＢ－１、又はその薬学的に許容される塩よりも過剰に存在する。ある特定の実施形態では、式ＩＢ－１を実質的に含まない組成物、すなわち、約４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、又は０．０１％以下の式ＩＢ－１の化合物を有する組成物が提供される。

【0135】

他の実施形態では、混合物は、それぞれ、少なくとも若しくは約３：１、少なくとも若しくは約４：１、少なくとも若しくは約５：１、少なくとも若しくは約６：１、少なくとも若しくは約７：１、少なくとも若しくは約８：１、少なくとも若しくは約９：１、少なくとも若しくは約１０：１、少なくとも若しくは約１１：１、少なくとも若しくは約１２：１、少なくとも若しくは約２０：１、少なくとも若しくは約３０：１、少なくとも若しくは約４０：１、少なくとも若しくは約８０：１、少なくとも若しくは約１６０：１、又は少なくとも若しくは約３２０：１のモル比で、式ＩＡ－１及びＩＢ－１の化合物を含む。

【0136】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の、キレート、非共有結合複合体、及びこれらの混合物も提供される。「キレート」は、２つ（以上）の点で化合物を金属イオンに配位させることによって形成される。「非共有結合複合体」は、化合物と、化合物と分子との間に共有結合が形成されない別の分子との相互作用によって形成される。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を通して生じ得る。

【0137】

本明細書に記載される方法のある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＣＯＴを阻害する化合物の前に、それに続いて、又はそれと同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、１つ以上の追加の治療剤を更に含む、単一の組成物、製剤、又は単位剤形で投与される。

【0138】

本明細書に記載される方法のある特定の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物は、有効量のＡＣＣ阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書に開示される方法で使用するための例示的なＡＣＣ阻害剤は、米国特許第９，４５３，０２６号及び国際公開第２０２１／０３０１４２号に見出され得る。

【0139】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、式ＩＡの化合物：

【0140】

【化13】

又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１Ａは、シアノ、ハロゲン、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、
－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、又は環式基であり、環式基は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式複素環、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、又は独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、各環式基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で独立して任意選択的に置換されており、
Ｒ^２Ａは、水素又はＣ_１～４アルキルであって、１つ以上のハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、
－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は－ＳＯ_２Ｒで任意選択的に置換されており、
各Ｒは、独立して、水素、又はＣ_１～６アルキル、３～８員単環式シクロアルキル、フェニル、８～１０員二環式アリール、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロアリール、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、及び独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択される基であり、各基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂは各々、独立して、水素、又は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～３アルキル、若しくはＣ_１～３アルコキシから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_１～３アルキルであり、あるいは
Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルを形成し、これは各々、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～３アルキル、又はＣ_１～３アルコキシから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４Ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルコキシ、フェニル、又はフェノキシであり、これは各々、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はＣ_３～６シクロアルコキシから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、各Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はＣ_３～６シクロアルコキシは、１個のＣ_１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されており、あるいは
Ｒ^４Ａは、－ＯＲ^４１であり、Ｒ^４１は、独立して、ハロゲン、シアノ、又はＣ_１～３アルキルから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、５～６員ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ^４Ａは、－Ｎ（Ｒ^４２）_２であり、各Ｒ^４２は、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、又はＣ_３～６シクロアルキルから選択され、あるいは、２個のＲ^４２は、それらが結合している窒素と一緒に、１個のＣ_１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換された４～６員複素環を形成し、
Ｒ^４Ｂは、オキソ又は＝ＮＲ^４３であり、Ｒ^４３は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクリル、Ｃ_３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ^４３は、独立して、ハロゲン、シアノ、又はＣ_１～３アルキルから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５Ａは、独立して、酸素、硫黄、又は窒素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員縮合、架橋又はスピロ複素環であり、縮合、架橋、又はスピロ複素環は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ^５１、－ＳＲ^５１，－Ｎ（Ｒ^５１）_２、－Ｎ（Ｒ^５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５１）_２、－Ｎ（Ｒ^５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５１）_２、－Ｎ（Ｒ^５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５１、
－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５１）_２、－Ｎ（Ｒ^５１）ＳＯ_２Ｒ^５１、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５１，－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５１、又は－ＳＯ_２Ｒ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で知任意選択的に置換されており、各Ｒ^５１は、独立して、水素又はＣ_１～３アルキルであり、
Ｒ^６Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はＣ_３～６シクロアルコキシであり、
Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はＣ_３～６シクロアルコキシは、１個の－Ｏ－ＣＨ_３又は
１～３個のハロゲンであり、
ｎは、１、２、又は３である。

【0141】

例示的なＡＣＣ阻害剤としては、４－（４－［（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［インダゾル－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）カルボニル］－６－メトキシピリジン－２－イル）ベンゾイック酸若しくはフィルソコスタット（ＧＳ－０９７６、例えば、米国特許第９，４５３，０２６号を参照）、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0142】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0143】

【化14】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0144】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0145】

【化15】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0146】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0147】

【化16】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0148】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0149】

【化17】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0150】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0151】

【化18】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0152】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0153】

【化19】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0154】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0155】

【化20】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0156】

ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、

【0157】

【化21】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0158】

ある特定の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、肝線維症、肝臓線維形成、肝硬度、肝臓の炎症のうちの１つ以上を治療する、安定化する、若しくはその重症度若しくは進行を軽減すること、又は免疫細胞浸潤、肝臓におけるサイトカイン産生、肝臓ヒドロキシプロリンレベル、肝臓コラーゲン産生、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減することを必要とする対象において、それを行うための方法であって、以下の構造を有する、治療有効量の化合物：

【0159】

【化22】

又はその薬学的に許容される塩を、ＡＣＣ阻害剤と組み合わせて、対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0160】

ある特定の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、肝線維症、肝臓線維形成、肝硬度、肝臓の炎症のうちの１つ以上を治療する、安定化する、若しくはその重症度若しくは進行を軽減すること、又は免疫細胞浸潤、肝臓におけるサイトカイン産生、肝臓ヒドロキシプロリンレベル、肝臓コラーゲン産生、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減することを必要とする対象において、それを行う方法であって、以下の構造を有する、治療有効量の化合物：

【0161】

【化23】

又はその薬学的に許容される塩を、フィルソコスタットと組み合わせて、対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0162】

ある特定の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、肝線維症、肝臓線維形成、肝硬度、肝臓の炎症のうちの１つ以上を治療する、安定化する、若しくはその重症度若しくは進行を軽減すること、又は免疫細胞浸潤、肝臓におけるサイトカイン産生、肝臓ヒドロキシプロリンレベル、肝臓コラーゲン産生、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減することを必要とする対象において、それを行う方法であって、治療有効量の化合物Ａ：

【0163】

【化24】

（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩を、化合物Ｂ：

【0164】

【化25】

（化合物Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0165】

ある特定の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、肝線維症、肝臓線維形成、肝硬度、肝臓の炎症のうちの１つ以上を治療する、安定化する、若しくはその重症度若しくは進行を軽減すること、又は免疫細胞浸潤、肝臓におけるサイトカイン産生、肝臓ヒドロキシプロリンレベル、肝臓コラーゲン産生、体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減することを必要とする対象において、それを行う方法であって、治療有効量の

【0166】

【化26】

又はその薬学的に許容される塩を、化合物Ｂ：

【0167】

【化27】

（化合物Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0168】

ＣＯＴを阻害する化合物が１つ以上の追加の治療剤（例えば、ＡＣＣ阻害剤（ACC inhibitor、ＡＣＣｉ））とともに投与される実施形態では、投与は、同じ日又は異なる日に、適切な投与プロトコルに従って任意の順序で起こり得ることが理解されるであろう。

【0169】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物の投与は、ＡＣＣ阻害剤の投与が開始する前のある期間（例えば、少なくとも１日、３日、１週間、２週間、又は１ヶ月）に開始し、任意選択的に、ＡＣＣ阻害剤の投与期間の少なくとも一部の間に継続する。いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物の投与は、ＡＣＣ阻害剤の投与が開始する同じ日に開始する。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣ阻害剤の投与が開始した後の少なくともある期間（例えば、少なくとも１日、３日、１週間、２週間、又は１ヶ月）にわたって、ＣＯＴを阻害する化合物とともに投与される。

【0170】

ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤の投与
いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は任意選択的な追加の治療剤は、約０．１ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の任意選択的な追加の薬剤の各々は、１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、又は約６００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、又は８００ｍｇ／日のＣＯＴを阻害する化合物、及び任意選択的に治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0171】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤の各々の総１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、又は約３０００ｍｇから選択される。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤の各々の総１日用量は、独立して、約５ｍｇ～約３０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。

【0173】

追加の治療剤の単位剤形
いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物及び１つ以上の任意選択的な追加の治療剤の各々は、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１５００ｍｇのＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む、単位投与製剤で投与される。

【0174】

いくつかの実施態様では、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、又は８００ｍｇのＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む、単位投与製剤が本明細書で提供される。

【0175】

いくつかの実施形態では、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、又は１４００ｍｇのＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む、単位投与製剤が本明細書で提供される。特定の実施態様では、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、及び約５０ｍｇのＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む、単位投与製剤が本明細書で提供される。

【0176】

ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤の投与
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物を、１日１回、２回、３回、又は４回投与することを含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日１回（「ＱＤ」）投与される。

【0178】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、１日２回の投与は、「ＢＩＤ」で投与される化合物若しくは組成物、又は１日の２つの異なる時間に投与される２つの同等用量を指す。

【0179】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＴＩＤ」で投与されるか、又は１日の３つの異なる時間に投与される３つの同等用量である。

【0180】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日４回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＱＩＤ」で投与されるか、又は１日の４つの異なる時間に投与される４つの同等用量である。いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、治療の合間に様々な日数（０、１４、２１、２８）を含み、様々な日数（例えば、１４、２１、２８）にわたって投与される。

【0181】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤は、絶食条件下で対象に投与され、総１日用量は、上記及び本明細書で企図されるもののうちのいずれかである。

【0182】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤は、摂食条件下で対象に投与され、総１日用量は、上記及び本明細書で企図されるもののうちのいずれかである。

【0183】

いくつかの実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤は、経口で投与される。いくつかの実施形態では、経口で投与されるとき、ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態では、ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤は、水又はジュース（例えば、リンゴジュース若しくはオレンジジュース）中に分散され、懸濁液として経口で投与される。いくつかの実施形態では、経口で投与されるとき、ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤は、絶食状態で投与される。

【0184】

ＣＯＴを阻害する化合物又は追加の治療剤はまた、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入によって、又は耳、鼻、眼、若しくは皮膚に局所的に、投与することができる。投与様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、医学的状態の部位に部分的に依存し得る。

【0185】

医薬組成物及び投与様式
本明細書で提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体のうちの１つ以上と、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと、を含有する、医薬組成物も、本明細書で提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントが挙げられ得る。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。

【0186】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。いかなる従来の媒体又は作用薬も有効成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な有効成分もまた、組成物内へと組み込むことができる。

【0187】

医薬組成物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮の経路を含む様々な方法によって投与されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、又は吸入剤として投与されてもよい。

【0188】

投与のための１つの様式は、非経口的であり、例えば、注射による。本開示に記載される医薬組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、例えば、水性懸濁液又は油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはラッカセイ油を含むエマルション、又はエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、若しくは滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。

【0189】

経口投与は、本明細書に記載される化合物の投与のための別の経路であってもよい。投与は、例えば、カプセル又は腸溶コーティングされた錠剤によるものであり得る。本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む医薬組成物を作製する際に、有効成分は通常、賦形剤によって希釈され、及び／又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中の）、例えば最高１０重量％の有効化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であり得る。

【0190】

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤を含むことができる。

【0191】

本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を採用することによって、対象への投与後に有効成分の迅速な、持続的な、又は遅延した放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号で挙げられている。本明細書に開示される方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチを使用して、本明細書に記載される化合物の連続的又は非連続的な注入を制御された量で提供してもよい。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス化した、又はオンデマンドの送達のために構築されてもよい。

【0192】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含有する固体予備製剤化組成物を形成してもよい。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。

【0193】

本明細書に記載の化合物の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、又は胃の酸性状態から保護するために、コーティングされ得るか、又は別の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与量及び外側投与量の成分を含むことができ、後者は、前者に被さるエンベロープの形態にある。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸、並びにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物が含まれる。

【0194】

吸入用又は吹送用の組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液、又はこれらの混合物、及び粉末が挙げられ得る。液体又は固体の組成物は、本明細書に記載される好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化されてもよい。霧化した溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよいか、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から、好ましくは経口で、又は経鼻的に投与されてもよい。

【0195】

更なる併用療法
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の追加の治療薬と併用されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0196】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、炎症性、代謝性、及び／若しくは線維性状態又は疾患の治療及び／又は予防に有用な１つ以上の薬剤と同時投与される。

【0197】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＤＫＤ、又はＣＫＤなどの肝臓又は腎臓の状態の治療及び／又は予防に有用な１つ以上の薬剤と同時投与される。そのような薬剤の非限定的な例としては、メトホルミン、ナトリウムグルコース共輸送体－２阻害剤（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor、ＳＧＬＴ２ｉ）、血糖コントロールのための薬物治療、ＤＰＰ－４阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ＴＺＤ（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ、チアゾリジンジオン）、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚ）、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト（glucagon-like peptide-1 receptor agonist、ＧＬＰ－１ ＲＡ）（例えば、リキシセナチド、リラグルチド、セマグルチド、エクセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド）、ＤＰＰ－４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン）、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシン２受容体遮断薬（angiotensin 2 receptor blocker、ＡＲＢ）などの高血圧を治療するために使用される１つ以上の薬剤、体重減少を支援する薬剤又は血糖の制御のための薬剤、コレステロール低下薬（例えば、スタチン）、ファインレノン、及びα－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）などの真性糖尿病の治療のための薬剤が挙げられる。

【0198】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）又はクローン病（Crohn’s disease、ＣＤ）などの消化器状態の治療及び／又は予防に有用な１つ以上の薬剤と同時投与される。そのような薬剤の非限定的な例としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、トファシチニブ、ウステキヌマブ、ナタリズマブ、メサラミン、ジアゾ結合５－ＡＳＡ、スルファサラジン、バルサラジド、オルサラジン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド；アザチオプリン及び６－メルカプトプリン、シクロスポリン、並びにメトトレキサートなどの免疫抑制剤又は免疫調節剤が挙げられる。

【0199】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（apoptotic signal-regulating kinase、ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ（peroxisome proliferator-activated receptor alpha、ＰＰＡＲα）アゴニスト、魚油、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（acetyl-coA carboxylase、ＡＣＣ）阻害剤、ＴＧＦβアンタゴニスト、ＬＰＡＲアンタゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、Ｔｐｌ２阻害剤、ＧＬＰ－１阻害剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、又はこれらの組み合わせが含まれる。

【0200】

本開示の化合物の有効性によって増強されたその有効性から利点を得ながら、その成分の用量を調節してその副作用を低減することができるので、組み合わせの利点は、その成分についての有効性の増強及び／又は副作用の低減であり得る。

【0201】

いくつかの実施形態では、治療剤又は治療剤の組み合わせは、ＡＣＥ阻害剤、２－アシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（2-Acylglycerol O-acyltransferase 2、ＤＧＡＴ２）阻害剤、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アルストレーム症候群タンパク質１（Alstrom syndrome protein 1、ＡＬＭＳ１）／ＰＫＣアルファタンパク質相互作用阻害剤、アペリン受容体アゴニスト、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２刺激剤、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激剤、内皮型一酸化窒素合成酵素刺激剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、βカテニン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＫ受容体アンタゴニスト、ＣＣＬ２６遺伝子阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＧＳＨ鉄硫黄ドメインタンパク質モジュレーター、キチナーゼ阻害剤、クロリドチャネル刺激剤、キトトリオシダーゼ１阻害剤、ＣＮＲ１阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ＣＯＴプロテインキナーゼ阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０レダクターゼ阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1 inhibitor、ＤＧＡＴ１）、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（Cytochrome P450 2E1 inhibitor、ＣＹＰ２Ｅ１）、ＣＸＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジヒドロセラミドδ４デサチュラーゼ阻害剤、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外基質タンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）リガンド、線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤、遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、ＧＤＮＦファミリー受容体α様アゴニスト、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸塩１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｇ－タンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇ－タンパク質共役型受容体－１１９アゴニスト、Ｇ－タンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４αモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子阻害剤、５－ＨＴ ２ａ受容体アンタゴニスト、ヒドロラーゼ阻害剤、低酸素誘導性因子－２α阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－２２アゴニスト、回腸胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンα－Ｖ／β－１アンタゴニスト、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、ＩＬ－６受容体アゴニスト、インターロイキン１７リガンド阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ－１阻害剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター、ケトヘキソキナーゼ（Ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏ β刺激剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リソホスファチデート－１受容体アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ－５タンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、マイクロＲＮＡ－１３２（MicroRNA-132、ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ－２１（MicroRNA-21、ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、運動精子ドメインタンパク質２阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase inhibitor、ＮＯＸ）、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子阻害剤、ニコチン酸受容体１アゴニスト、オピオイド受容体μアンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、核赤血球系２関連因子２刺激剤、核受容体モジュレーター、転写調節因子の核輸送、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、ＰＡＣＡＰ Ｉ型受容体アゴニスト、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、リン酸ジエステルヒドロラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤、ＰＮＰＬＡ３遺伝子阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、タンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、ＰＴＧＳ２遺伝子阻害剤、レニン阻害剤、レジスチン／ＣＡＰ１（ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１）相互作用阻害剤、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｓ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（S-nitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、スフィンゴ脂質δ４デサチュラーゼＤＥＳ１阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、ＳＴＫ２５阻害剤、サイトカインシグナル伝達－１刺激剤の抑制剤、サイトカインシグナル伝達－３刺激剤の抑制剤、味覚受容体２型アゴニスト、テロメラーゼ刺激剤、ＴＥＲＴ遺伝子モジュレーター、ＴＧＦβ（ＴＧＦＢ１）リガンド阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、トランスフォーミング増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（Transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＴＬＲ－９アンタゴニスト、ＶＤＲアゴニスト、ビタミンＤ３受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター又はゾヌリン阻害剤、及びこれらの組み合わせである。

【0202】

１つ以上の追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれる。

【0203】

エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＧＳ－８３４３５６、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２、ＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１（ピクリデノソン）、ＣＦ－５０２、ＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト；
ＡＤＰ－３５５、ＡＤＰ－３９９、ＡＬＹ６６８－ＳＲなどのアディポネクチン受容体アゴニスト；
ブロモクリプチン、フェンテルミン、ＶＩ－０５２１などのアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；
ＦＰ－０４５などのアルデヒドデヒドロゲナーゼ２刺激剤；
ＫＢＰ－０４２、ＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト；
Ｃ－４５５、ＰＸＬ－７７０、Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤；
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤；
ＬＰＣＮ－１１４４、ＬＰＣＮ－１１４８、テストステロンプロドラッグなどのアンドロゲン受容体アゴニスト；
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；ブパノルセン（ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘ）などのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤；
ＣＢ－５０６４、ＭＢＴ－２などのアペリン受容体アゴニスト；
Ａ－３９０７などの頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤；
Ａ－２９０６、ＧＭ－９０１９４などのオートファジータンパク質モジュレーター；
ＦＰ１０．４７、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＴＪＣ－０２６５、ＴＪＣ－０３１６、ＡＭ－０６３、ＢＢＴ－８７７などのオートタキシン（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＮＰＰ２又はＥＮＰＰ２））阻害剤；
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤；
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質；
ナマシズマブ（ｎｉｍａｃｉｍａｂ）、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、ＣＲＢ－４００１、ＩＮＶ－１０１、ＳＣＮ－００２などのカンナビノイド受容体モジュレーター；
エムリカサンなどのカスパーゼ阻害剤；
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤；
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤；
プログルミドなどのＣＣＫ受容体アンタゴニスト；
モセジピモド、ＫＤＤＦ－２０１４１０－１０などのＣＣＬ２６遺伝子阻害剤；
ＢＭＳ－６８７６８１、セニクリビロック、マラビロック、ＣＣＸ－８７２、レロンリマブ、ＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト；
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
ＤＭＸ－２００、ＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト；
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト；
ＥＹＰ－００２などのＣＤＧＳＨ鉄硫黄ドメインタンパク質モジュレーター；
ＯＡＴＤ－０１などのキチナーゼ阻害剤；
ＯＡＴ－２０６８などのキトトリオシダーゼ１阻害剤；
コビプロストン及びルビプロストンなどのクロリドチャネル刺激剤；
ＰＦ－０５００６７３９などのカゼインキナーゼ－１（ＣＫ１）δ／ε阻害剤；
ＰＢＩ－４０５０などの結合組織増殖因子リガンド阻害剤；
ＧＳ－４８７５、ＧＳ－５２９０などのＣＯＴプロテインキナーゼ阻害剤；
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；
ＳＮＰ－６３０などのシトクロムＰ４５０レダクターゼ阻害剤；
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）；
ビドフルジムスなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
リナグリプチン、エボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
ベルチリムマブ、ＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤；
ＣＮＸ－０２４などの細胞外基質タンパク質モジュレーター；
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＡＳＣ－４２、ＥＤＰ－２９７（ＥＰ－０２４２９７）、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、シロフェキソールトロメタミン（ＧＳ－９６７４）、ＨＰＧ－１８６０、ＩＯＴ－０２２、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＭＥＴ－６４２、ＰＸ２０６０６、ＳＹＨＡ－１８０５、ボナフェキソール（ＥＹＰ－００１）、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８、ＴＱＡ－３５２６、ＺＧ－５２６６、ＨＰＤ－００１、アレンドロネートなどのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＴＶＢ－２６４０、ＦＴ－８２２５などの脂肪酸シンターゼ阻害剤；
アルダフェルミン（ＮＧＭ－２８２）などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤；
ＡＰ－０２５、ＢＭＳ－９８６１７１、Ｂ－１６５４、ＢＩＯ８９－１００、ＢＯＳ－５８０、ペグベルフェルミン（ＢＭＳ－９８６０３６）、Ｂ－１３４４、ＮＮ－９４９９などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド；
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４；ＹＨ－２２２４１）、エフルキシフェルミン（ＡＫＲ－００１）などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト；
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤；
ＳＣＯ－２６７などの遊離脂肪酸受容体１アゴニスト；
ベラペクチン（ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、ＧＢ－１２１１（Ｇａｌ－４００）、ＩＭＴ－００１などのガレクチン－３阻害剤；
ＮＧＭ－３９５などのＧＤＮＦファミリー受容体α様アゴニスト；
ＡＬＴ－８０１，ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、ＰＦ－０６８８２９６１、セマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト；
グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト；オキシントモジュリンリガンド、エフィノペグデュチドなどのグルカゴン受容体アゴニスト、
チルゼパチド（ＬＹ－３２９８１７６）などの胃抑制ポリペプチド／グルカゴン様ペプチド－１（ＧＩＰ／ＧＬＰ－１）受容体コアゴニスト；
ＤＤ－０１などのＰＥＧ化長時間作用型グルカゴン様ペプチド－１／グルカゴン（ＧＬＰ－１Ｒ／ＧＣＧＲ）受容体デュアルアゴニスト；
ＢＩ－４５６９０６、ＮＮ－６１７７などのグルカゴン／ＧＬＰ１受容体アゴニスト；
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤；
ドルザグリアチン、シノグリアチン（ＲＯ－５３０５５５２）などのグルコキナーゼ刺激剤；
ＲＤＸ－００９、ＩＮＴ－７７７、ＨＹ－２０９などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＰＢＩ－４５４７などのＧタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト；
ＤＡ－１２４１などのＧタンパク質共役型受容体－１１９アゴニスト；
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤；
Ｏｘｙ－２１０などのヘッジホッグタンパク質ＴＧＦβリガンド阻害剤；
ＳＦＸ－０１などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤／ＳＴＡＴ－３モジュレーター；
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
ＡＬＮ－ＨＳＤ、ＡＲＯ－ＨＳＤなどのＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子阻害剤；
ＡＢＤ－Ｘなどのヒドロラーゼ阻害剤；
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤；
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤；
ＫＢＰ－０４２、アゼミグリタゾンカリウム（ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ）、ＩＯＮ－２２４、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、トリミドン、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、ＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤；
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト；
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト；
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト；
ＰＬＮ－７４８０９などのインテグリンα－Ｖ／β－６及びα－Ｖ／β－１デュアル阻害剤；、
ネタキマブなどのインターロイキン１７リガンド阻害剤；
バリシチニブなどのＪａｋ１／２チロシンキナーゼ阻害剤；
ＣＣ－９０００１などのＪｕｎ Ｎ末端キナーゼ－１阻害剤；
α－シクロデキストリン安定化スルフォラファンなどのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター；
ＰＦ－０６８３５９１９、ＬＹ－３４７８０４５、ＬＹ－３５２２３４８などのケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤；
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのβクロトー（ｂｅｔａ Ｋｌｏｔｈｏ、ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト；
ＬＹＳ－００６などのロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）、エペロイトン（ＤＳ－１０２、（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤；
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤；
ＰＸ－６６５、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、ＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）阻害剤；
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、ＫＩ－１６１９８、ＢＭＳ－９８６２７８、又はＢＭＳ－９８６２３４などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト；
シムツズマブ、ＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤；
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター；
ＡＬＳ－Ｌ１０２３などのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；
ＴＥＲＮ－２０１、ＴＴ－０１０２５などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＣＪ－１６８７１、ＣＳ－１７９１９、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＳＲＴ－０１５、ＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１、ＴＥＲＮ－３０１などのＭＥＫＫ－５タンパク質キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤；
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト；
ＰＸＳ－４７２８Ａ（ＢＩ－１４６７３３５）などのセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＺＧＮ－１０６１、ＺＧＮ－８３９、ＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤；
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター；
ＭＴ－３９９５（アパラレノン）などの鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（Mineralocorticoid receptor antagonist、ＭＣＲＡ）；
２，４－ジニトロフェノール、ＨＵ６、Ｍｉｔｏ－９９－００５３などのミトコンドリア脱共役剤；
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤；
ＶＢ－６０１などの運動精子ドメインタンパク質２阻害剤；
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤；
ＰＦ－０６６６７２７２、ＡＺＭ－１９８などのミエロペルオキシダーゼ阻害剤；
ＧＫＴ－８３１、ＧｅｎＫｙｏＴｅｘ、ＡＰＸ－３１１、セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤；
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト；
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、ＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤；
ＧｅＲＰ－ａｍｉＲ－１４４などのＮＦＥ２Ｌ２遺伝子阻害剤；
ＡＭＴＸ－１００などの転写因子の核輸送モジュレーター；
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター；
メチルナルトレキソンなどのオピオイド受容体μアンタゴニスト；
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤；
シルデナフィル、ＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤；
ＢＯＴ－１９１、ＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター；
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、ＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤；
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤；
ＺＳＰ－１６０１などのリン酸ジエステル加水分解酵素阻害剤；
ＡＺＤ－２６９３などのＰＮＰＬＡ３遺伝子阻害剤；
チグリタザール、エラフィブラノール（ＧＦＴ－５０５）、セラデルパルリジン（ＭＢＸ－８０２５）、重水素化ピオグリタゾンＲ－鏡像異性体、ピオグリタゾン、ＰＸＬ－０６５（ＤＲＸ－０６５）、サログリタザール、ラニフィブラノル（ＩＶＡ－３３７）、ＣＨＳ－１３１、ペマフィブラート（Ｋ－８７７）、ＺＧ－０５８８、ＺＳＰ－０６７８、ＺＳＹＭ－００８、フェノフィブラートなどのＰＰＡＲアゴニスト；
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター；
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター；
ＳＴＰ－７０５、ＳＴＰ－７０７などのＰＴＧＳ２遺伝子阻害剤；
ＰＲＯ－２０などのレニン阻害剤；
ＤＷＪ－２１１などのレジスチン／ＣＡＰ１（アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１）相互作用阻害剤；
ＡＢＸ－４６４などのＲｅｖタンパク質モジュレーター；
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）、ＫＤ－０２５、ＲＸＣ－００７、ＴＤＩ－０１などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
リファキシミンなどのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
ＳＬ－８９１などのＳニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤；
イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トフォグリフロジン、ソタグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；
リコグリフロジンビス（プロリネート）（ＬＩＫ－０６６）などのナトリウムグルコース輸送体－１／２（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤；
ＣＡＴ－２００３、ＨＰＮ－０１、ＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤；
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤；
ＡＲＤ－１０１などの味覚受容体２型アゴニスト；
ＡＬＧ－００９、ＡＳＣ－４１、ＣＮＰＴ－１０１１０１；ＣＮＰＴ－１０１２０７、ＣＳ－２７１８６、ＫＹ－４１１１１、レスメチロム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、ＴＥＲＮ－５０１、ＶＫ－２８０９、ＨＰ－５１５などの甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト；
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＪＫＢ－１２１、ＪＫＢ－１２２、ナルトレキソンなどのＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０２５、ＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター；
ＧＮＫＳ－３５６、ＡＶＯ－１０１などのＴＬＲ－９アンタゴニスト；
ＡＬＦ－４２１などのＴＮＦアンタゴニスト；
ＣＮＸ－０２３などのＧＰＣＲモジュレーター；
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター；
ＣＫ－１５などのＶＤＲアゴニスト；
ＡＣＱＴ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ阻害剤；
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤；又は
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤。

【0204】

ある特定の具体的な実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、抗ＣＸＣＲ３抗体、抗ＴＡＧＥ抗体、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＸＡ－１１２５、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ブデソニド、ＢＸ－００３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロク、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－鏡像異性体、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、エダラボン（ＴＴＹＰ－０１）、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノール（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＤＤ－３８９８、ＧＨ－５０９、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－５２９０、ＨＥＣ－９６７１９、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳ－１０３５６、ＨＳＧ－４１１２、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ＨＵ－６、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮ－４５５、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、Ｊ２Ｈ－１７０２、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＬＰ－００４、ＫＢＬＰ－００９、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＢ－７００、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、（ＬＪＮ－４５２）トロピフェクサー、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢ－Ｎ－００８、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－０１１、ＮＰ－１３５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶ－４２２、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（obeticholic acid、ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢＩ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＰＺＨ－２１０９、ＲＣＹＭ－００１、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸塩、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰ－００５、ＲＰＩ－５００、Ｓ－７２３５９５、サログリタザール、ＳＢＰ－３０１、セマグルチド、ＳＨ－２４４２、ＳＨＣ－０２８、ＳＨＣ－０２３、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、ＴＱＡ－３５６３、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＴＸＲ－６１１、ＴＸＲ－６１２、ＴＳ－２０００４、ＵＤ－００９、ＵＮ－０３、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットエタノール酸カリウム水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＷＸＳＨ－００３８、ＷＸＳＨ－００７８、ＸＥＮ－１０３、ＸＲｘ－１１７、ＸＴＹＷ－００３、ＸＷ－００３、ＸＷ－００４、ＸＺＰ－５６１０、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、又はＺＹＳＭ－００７から選択される。

【0205】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤の例としては、米国特許第２０１３１２３２３１号、米国特許第２０１９１３４０４１号、米国特許第２０１７２６７６９０号、米国特許第２０１８２９８０２５に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0206】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤／ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストの例としては、米国特許第２０１８２８０３９４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0207】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤／ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト／ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤の例としては、米国特許第２０１８０２１３４１号、米国特許第２０１８３３３４０１号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0208】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）／ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤の例としては、米国特許第２０１８３１１２４４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0209】

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストの例としては、米国特許第２０１４２２１６５９号、米国特許第２０２０２８１９１１号、国際公開第２０２０１８５６８５号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0210】

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト／ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤の例としては、米国特許第２０１７２７３９５２号、米国特許第２０１８１３３２０号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0211】

ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤の例としては、米国特許第２０１１００９４１０号、米国特許第２０１３１９７０３７号、米国特許第２０１６２４４４３０号、米国特許第２０１６２８０６８３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0212】

キット
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適な包装と、を含む、キットも本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、式Ｉ（若しくは本明細書に記載される任意の他の式）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書に記載される疾患又は状態を含む適応症の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。

【0213】

本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む、製造物品も本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。

【実施例】

【0214】

以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための具体的な様式を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似又は同様の結果を得る具体的な実施形態において多くの変更を行うことができることを理解するべきである。

【0215】

以下の実施例では、化合物Ａは、構造：

【0216】

【化28】

（化合物Ａ）を有し、これは、国際公開第２０１７００７６８９Ａ１号に記載されている手順に従って得ることができ（国際公開第２０１７００７６８９Ａ１号における化合物４４７及び手順２７を参照）、化合物Ｂは、構造：

【0217】

【化29】

（化合物Ｂ）を有し、これは、米国特許第９，４５３，０２６号に記載されている手順に従って得ることができる（米国特許第９，４５３，０２６号における化合物Ｉ－２７８及び実施例１２８を参照）。セニクリビロック（Cenicriviroc、ＣＶＣ）を、商業的供給源（ＡＣＣＥＬ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）から購入した。

【0218】

実施例１：雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットにおける脂肪肝のコリン欠乏高脂肪食モデルを使用した化合物Ａ及び化合物Ｂを用いた薬理学的研究
化合物Ａ及び化合物Ｂを、下記のようにコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）モデルにおいて研究した。この研究に登録されたラットは、最初に、被験物投与の前に４２日間、コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）を与えられた。次いで、動物を治療群１～８に分け、被験物を表１に詳述されるように４２日間投与した。

【0219】

【表1】

・ＮＡ＝該当せず
・ＣＤＨＦＤ食：橙色の染料を含む、Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＤｉｅｔｓからのＡ１６０９２００３Ｏ。飼料食：Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔｓ－Ｒｏｄｅｎｔ ８６４０（標準食）。
・ビヒクル：コポビドン及びＴＰＧＳビヒクル（脱イオン水（ｐＨ２の水）中の５％Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（tocopherol polyethylene glycol succinate、ＴＰＧＳ）、１０％コポビドン（copovidone、ＰＶＰ－ＶＡ）、８５％０．０１Ｍ ＨＣｌ）。
・終了時に肝臓を収集した。

【0220】

研究の終了時に得られた肝組織は、ピクロシリウスレッド染色（ＰＳＲ）を受け、標準的な技術に従って評価された。肝臓ヒドロキシプロリン含量を冷凍粉末肝組織から測定した。クロラミン－Ｔを使用して、ピロールの産生のために遊離ヒドロキシプロリンを酸化した。エールリッヒ試薬の添加は、スペクトラマックスプレートリーダー上で５５０ｎｍにおいて測定することができる発色団の形成をもたらす。

【0221】

図１、パネルＡは、ビヒクルを投与された治療群２内の動物からのピクロシリウスレッド染色（ＰＳＲ）を含む肝組織を示す。図１、パネルＢは、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ）を投与された治療群４内の動物からのピクロシリウスレッド染色（ＰＳＲ）を含む肝組織を示す。図１、パネルＣは、ＡＣＣ阻害剤（化合物Ｂ）を投与された治療群７内の動物からのピクロシリウスレッド染色（ＰＳＲ）を含む肝組織を示す。図１、パネルＡ、Ｂ及びＣは、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ）で治療された動物が、ビヒクルで治療された動物と比較して、より少ない肝線維症を示したことを示す。

【0222】

図２は、対照（治療群１）、ビヒクルの開始及び終了（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（ＴＰＬ２ｉと称される化合物Ａ、１００ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ（低用量）、１００ｍｇ／Ｋｇ ＢＩＤ（高用量））、ＡＣＣ阻害剤（ＡＣＣｉと称される化合物Ｂ、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）、並びに化合物Ｂの化合物Ａとの同時投与（治療群５及び６）について、ＰＳＲ（面積％）をプロットする。図２のデータは、治療群内の全ての動物に基づく。図２では、ＰＳＲ面積％のより高い値は、より高いレベルの線維症を反映する。

【0223】

図２に見られるように、このモデルにおける化合物ＡのＱＤ及びＢＩＤ投与の４２日後に、ＰＳＲによって測定された線維症は、ビヒクル（治療群２）治療動物に対して、それぞれ、４１％（ＱＤ、治療群３、ＴＰＬ２ｉ低用量）及び５５％（ＢＩＤ、治療群４、ＴＰＬ２ｉ高用量）減少した。化合物Ｂは、図２に示されるように、ＰＳＲを３３％低減した。化合物Ｂの化合物Ａとの同時投与（治療群５（ＴＰＬ２ｉ低用量＋ＡＣＣｉ）及び治療群６（ＴＰＬ２ｉ高用量＋ＡＣＣｉ））は、単剤投与に対して線維症を更に軽減しなかった。

【0224】

図３は、対照（治療群１）、ビヒクルの開始及び終了（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（ＴＰＬ２ｉと称される化合物Ａ、低用量＝１００ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ、高用量＝１００ｍｇ／Ｋｇ ＢＩＤ）、ＡＣＣ阻害剤（ＡＣＣｉと称される化合物Ｂ、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）、並びに化合物Ｂの化合物Ａとの同時投与（治療群５（ＴＰＬ２ｉ低用量＋ＡＣＣｉ）及び治療群６（ＴＰＬ２ｉ高用量＋ＡＣＣｉ））について、肝組織からの肝臓ヒドロキシプロリン（ＯＨ－Ｐ）含量をプロットする。肝臓ヒドロキシプロリン（ＯＨ－Ｐ）含量を、肝組織試料から計算した。簡潔に述べると、冷凍粉末肝組織を秤量し、ビーズベースのＴｉｓｓｕｅＬｙｚｅｒ ＩＩホモジナイザー（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ｄｉＨ_２Ｏ中に溶解させた。ホモジネートを、１００００×ｇにて４℃で１０分間の遠心分離によって清澄化し、タンパク質濃度を、市販のビシンコニン酸（bicinchoninic acid、ＢＣＡ）比色タンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２３２２５）を使用して決定した。タンパク質を加水分解し、１１０℃で一晩インキュベートした。加水分解物を室温にし、１３０００×ｇで５分間遠心分離した。ＯＨ－Ｐの７点標準曲線を、各アッセイについて２通りに実施した。加水分解物及び標準物質を９６ウェルプレートの別個のウェルに添加し、完全に乾燥するまで室温で真空下に約５時間置いた。クロラミンＴ溶液を各ウェルに添加し、撹拌しながら室温で２０分間インキュベートした。次いで、エールリッヒ試薬を各ウェルに添加し、プレートを密封し、６５℃で２０分間インキュベートした。プレートを室温にし、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０プレートリーダーを使用して、５６０ｎｍで吸光度を読み取った。相対光学密度（optical densitiy、Ｏ．Ｄ．）をブランク試料に対してバックグラウンド補正し、４パラメータ曲線適合法を使用して、Ｏ．Ｄ．を濃度に変換するための標準曲線を生成した。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ５ソフトウェア（Molecular Devices）を使用して、未知の試料濃度を決定し、適宜、試料希釈について補正した。アッセイの線形範囲外のＯ．Ｄ．値を有する試料を、適切な希釈で繰り返した。

【0225】

図３に見られるように、化合物Ａを用いたＢＩＤ治療は、ビヒクル（治療群２）治療動物と比較して、肝臓ヒドロキシプロリン（治療群４）の３８％低減に関連した。肝臓ヒドロキシプロリンレベルは、化合物Ａを化合物Ｂと組み合わせて投与したときに（治療群６）、更に５８％低減した。

【0226】

図４は、治療群２（ビヒクル）、治療群４（ＴＰＬ２ｉ）、治療群６（ＴＰＬ２ｉ＋ＡＣＣｉ）、及び治療群７（ＡＣＣｉ）における動物の肝臓溶解物からＥＬＩＳＡによって測定されたサイトカインレベルを示す。ＴＰＬ２ｉを用いた治療は、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１８の統計的に有意な減少をもたらした。これらの効果は、ＡＣＣｉと組み合わせて更に低減した。

【0227】

上記の実施例、並びに図１～図４に示されるように、化合物Ａは、ＰＳＲ及び肝臓ヒドロキシプロリンを低減した。化合物Ｂとの同時投与は、ＢＩＤ治療において化合物Ａを用いてヒドロキシプロリンを更に低減した。

【0228】

実施例２：マウスにおける脂肪肝のＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）モデルを使用した化合物Ａ及び化合物Ｂを用いた薬理学的研究
ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨマウスモデル（ＧＡＮ）におけるＣＯＴ阻害剤化合物Ａ、ＡＣＣ阻害剤化合物Ｂ、セニクリビロック（ＣＶＣ）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせの効果を決定した。

【0229】

【表2】

・ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）食：高脂肪（４０％）、フルクトース（２２％）及びコレステロール（２％）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ０９１００３１０）。
・ビヒクル：コポビドン及びＴＰＧＳビヒクル（脱イオン水（ｐＨ２の水）中の５％Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（ＴＰＧＳ）、１０％コポビドン（ＰＶＰ－ＶＡ）、８５％０．０１Ｍ ＨＣｌ）。
・被験物を上記のビヒクルで作製した。
・セニクリビロック（ＣＶＣ）を比較化合物として使用した。
・終了時に血清及び肝臓を収集した。

【0230】

図５は、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける治療群１（ｗｔ）、ビヒクル（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ、６０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）、ＡＣＣ阻害剤（化合物Ｂ、１０ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ（治療群４）の体重をプロットする。セニクリビロック（ＣＶＣ）を対照として使用した（１００ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ）。

【0231】

図６は、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける治療群１（ｗｔ）、ビヒクル（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ、治療群３）、ＡＣＣ阻害剤（化合物Ｂ、治療群５）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ（治療群４）の体脂肪量率をプロットする。セニクリビロック（ＣＶＣ）を対照として使用した（治療群６）。体脂肪量をＥＣＨＯ ＭＲＩによって計算した。

【0232】

このモデルにおいて化合物Ａを８４日間投与した後、体重及び体脂肪量は、それぞれ、１６％及び３１％減少した（それぞれ、図５及び図６）。

【0233】

図７は、ビヒクル（治療群２、図７パネルＡ）、治療群３（ＣＯＴ阻害剤、図７パネルＢ）、及び治療群４（ＡＣＣ阻害剤、図７パネルＣ）における動物由来の肝組織からのピクロシリウスレッド染色（ＰＳＲ）を示す。

【0234】

図８は、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける治療群１（ｗｔ）、ビヒクル（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ、治療群３）、ＡＣＣ阻害剤（化合物Ｂ、治療群５）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ（治療群４）について、ＰＳＲ率に基づく肝線維症レベルをプロットする。セニクリビロック（ＣＶＣ）を対照として使用した（治療群６）。

【0235】

線維症をＰＳＲによって測定し、ビヒクル（治療群２）と比較して、化合物Ａでは４６％の有意な減少を示した（図７、それぞれ、パネルＡ及びＢ、並びに図８）。

【0236】

図９は、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける治療群１（ｗｔ）、ビヒクル（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ、治療群３）、ＡＣＣ阻害剤（化合物Ｂ、治療群５）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ（治療群４）の肝組織からの抗平滑筋（ａＳＭＡ）レベルをプロットする。セニクリビロック（ＣＶＣ）を対照として使用した（治療群６）。α－平滑筋アクチン（alpha-smooth muscle actin、ａＳＭＡ）レベルを、肝組織上のα－ＳＭＡ抗体染色（ＩＨＣ）の面積％から計算した。

【0237】

α－平滑筋アクチン（ａＳＭＡ）レベルは、ビヒクル（治療群２）と比較して、化合物Ａ（治療群３）では４１％低減した（図９）。

【0238】

図１０は、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨマウスモデルの肝組織からの化合物Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）、化合物Ｂ（１０ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ）、ＣＶＣ（１００ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせのＮＡＦＬＤ活動性スコアをプロットする。ＣＶＣ＝対照として使用されるセニクリビロック（１００ｍｇ／Ｋｇ ＱＤ）。ＮＡＦＬＤスコアを含む個々の構成要素には、肝細胞肥大化（図１１Ａ）、小葉炎症（図１１Ｂ）、及び脂肪症スコア（図１１Ｃ）が含まれる。

【0239】

ＮＡＦＬＤ活動性スコアは、ヘマトキシリン及びエオシン染色肝臓切片からの脂肪症、炎症、及び肝細胞肥大化のスコア化によって決定された。図１０に示されるように、より多くの動物が、ビヒクルと比較して、化合物Ａで治療されたときに、研究の終了時により低いＮＡＦＬＤ活動性スコアを有していた。

【0240】

図１２は、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおける治療群１（ｗｔ）、ビヒクル（治療群２）、ＣＯＴ阻害剤（化合物Ａ、治療群３）、ＡＣＣ阻害剤（化合物Ｂ、治療群５）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの組み合わせ（治療群４）について、肝臓総コレステロールレベルをプロットする。セニクリビロック（ＣＶＣ）を対照として使用した（治療群６）。総コレステロールレベルを、製造業者の指示に従って、ｃｏｂａｓ ｃ ５０１自動分析器上で市販のキット（Roche Diagnostics）を使用して計算し、測定した。

【0241】

肝臓総コレステロール（図１２）は、化合物Ａによって４０％低減された。

【0242】

図１３は、治療群２（ビヒクル）、治療群３（ＴＰＬ２ｉ）、治療群５（ＡＣＣｉ）、及び治療群６（ＣＶＣ）内の動物の肝臓溶解物からＥＬＩＳＡによって測定されたサイトカインレベルを示す。ＴＰＬ２ｉを用いた治療は、ＩＬ－１β、ＫＣ／ＧＲＯ、ＴＮＦ－α、及びＭＣＰ－１の統計的に有意な減少をもたらした。サイトカインレベルの変化は、ＣＶＣでは観察されなかった。

【0243】

上記の実施例により得られたデータは、化合物Ａが、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおいて、ビヒクルに対してＢＩＤ治療ではＰＳＲ、ａＳＭＡレベル、及びＮＡＦＬＤ活動性スコアを低減したことを実証する。上記の実施例により得られたデータはまた、化合物Ａが、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおいて、化合物Ｂ単独に対してＢＩＤ治療ではＰＳＲを低減したことを実証する。化合物Ａはまた、ビヒクルに対して、体重、体脂肪量、及び肝臓コレステロールも減少させた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12】

【図13】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-01

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項2】

前記治療することが、ＮＡＳＨの結果としての線維症の進行を阻害することを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記線維症が、Ｆ３－Ｆ４線維症である、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

対象における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項5】

対象における肝硬変を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項6】

対象における肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項7】

対象における肝臓コラーゲン産生を低減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項8】

対象における体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、又は肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項9】

前記対象が、ヒトである、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化30】

【化31】

である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化32】

である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化33】

である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記組成物が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記組成物が、２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

前記組成物が、炎症性、代謝性、及び／若しくは線維性状態又は疾患の治療及び／又は予防に有用な薬剤から選択される１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

前記組成物が、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、魚油、アセチル－ｃｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＴＧＦβアンタゴニスト、ＬＰＡＲアンタゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、Ｔｐｌ２阻害剤、若しくはＧＬＰ－１アゴニスト、又はこれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

前記組成物が、有効量のＡＣＣ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記ＡＣＣ阻害剤が、

【化34】

である、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記ＡＣＣ阻害剤が、

【化35】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の組成物。

【請求項20】

前記組成物が、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、又は動脈内注射によって投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

前記組成物が、用量当たり約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲内のＣＯＴを阻害する前記化合物の用量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変の治療のための、又は肝臓内の脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症若しくは肝臓の損傷を低減するための薬剤の製造のためのＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物の使用。

【請求項23】

肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減する、肝臓コラーゲン産生を低減する、又は体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための薬剤の製造のためのＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物の使用。

【請求項24】

前記薬剤が、１つ以上の追加の治療剤の使用を更に含む、請求項２２又は２３に記載の使用。

【請求項25】

前記薬剤が、２つ以上の追加の治療剤の使用を更に含む、請求項２２又は２３に記載の使用。

【請求項26】

前記薬剤が、ＡＣＣ阻害剤の使用を更に含む、請求項２２又は２３に記載の使用。

【請求項27】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変の治療のための、又は肝臓内の脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症若しくは肝臓の損傷を低減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項28】

肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減する、肝臓コラーゲン産生を低減する、又は体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための、ＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を含む、組成物。

【請求項29】

前記組成物が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２７又は２８に記載の組成物。

【請求項30】

前記組成物が、２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２７又は２８に記載の組成物。

【請求項31】

前記組成物が、ＡＣＣ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２７又は２８に記載の組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２４３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0243】

上記の実施例により得られたデータは、化合物Ａが、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおいて、ビヒクルに対してＢＩＤ治療ではＰＳＲ、ａＳＭＡレベル、及びＮＡＦＬＤ活動性スコアを低減したことを実証する。上記の実施例により得られたデータはまた、化合物Ａが、ＧｕｂｒａアミリンＮＡＳＨ（ＧＡＮ）マウスモデルにおいて、化合物Ｂ単独に対してＢＩＤ治療ではＰＳＲを低減したことを実証する。化合物Ａはまた、ビヒクルに対して、体重、体脂肪量、及び肝臓コレステロールも減少させた。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。
(項目２)
前記治療することが、ＮＡＳＨの結果としての線維症の進行を阻害することを含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記線維症が、Ｆ３－Ｆ４線維症である、項目２に記載の方法。
(項目４)
対象における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。
(項目５)
対象における肝硬変を治療する、安定化する、又はその重症度若しくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。
(項目６)
対象における肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。
(項目７)
対象における肝臓コラーゲン産生を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。
(項目８)
対象における体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、又は肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物を投与することを含む、方法。
(項目９)
前記対象が、ヒトである、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化30】

【化31】

である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化32】

である、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
ＣＯＴを阻害する前記化合物が、

【化33】

である、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記方法が、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記方法が、２つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５)
炎症性、代謝性、及び／若しくは線維性状態又は疾患の治療及び／又は予防に有用な薬剤から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記方法が、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、魚油、アセチル－ｃｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＴＧＦβアンタゴニスト、ＬＰＡＲアンタゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、Ｔｐｌ２阻害剤、若しくはＧＬＰ－１アゴニスト、又はこれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記方法が、有効量のＡＣＣ阻害剤を投与することを更に含む、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
前記ＡＣＣ阻害剤が、

【化34】

である、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記ＡＣＣ阻害剤が、

【化35】

又はその薬学的に許容される塩である、項目１７に記載の方法。
(項目２０)
ＣＯＴを阻害する前記化合物が、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、又は動脈内注射によって投与される、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
ＣＯＴを阻害する前記化合物が、用量当たり約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲内の用量で投与される、項目１～２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変の治療のための、又は肝臓内の脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症若しくは肝臓の損傷を低減するための薬剤の製造のためのＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物の使用。
(項目２３)
肝臓ヒドロキシプロリンレベルを低減する、肝臓コラーゲン産生を低減する、又は体重、体脂肪量、肝臓コレステロール、若しくは肝臓脂質のうちの１つ以上を低減するための薬剤の製造のためのＣＯＴ（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ）を阻害する化合物の使用。
(項目２４)
前記薬剤が、１つ以上の追加の治療剤の使用を更に含む、項目２２又は２３に記載の使用。
(項目２５)
前記薬剤が、２つ以上の追加の治療剤の使用を更に含む、項目２２又は２３に記載の使用。
(項目２６)
前記薬剤が、ＡＣＣ阻害剤の使用を更に含む、項目２２又は２３に記載の使用。

【国際調査報告】