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特表2024-520689皮膚疾患治療用ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】皮膚疾患治療用ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240517BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20240517BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240517BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20240517BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20240517BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20240517BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 141
C07D487/04 CSP
A61P43/00 111
A61P17/04
A61P17/06
A61P37/08
A61K31/55
A61K31/519
A61K31/541
A61K9/06
A61K9/107
A61K9/12
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574530
(86)(22)【出願日】2022-06-01
(85)【翻訳文提出日】2023-12-01
(86)【国際出願番号】 JP2022022306
(87)【国際公開番号】W WO2022255408
(87)【国際公開日】2022-12-08
(31)【優先権主張番号】P 2021092947
(32)【優先日】2021-06-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】000206956
【氏名又は名称】大塚製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】植松 幸崇
(72)【発明者】
【氏名】岡田 稔
(72)【発明者】
【氏名】齊藤 彰寛
(72)【発明者】
【氏名】高橋 彰
(72)【発明者】
【氏名】中村 祐一
(72)【発明者】
【氏名】羽成 泰貴
(72)【発明者】
【氏名】校條 康宏
(72)【発明者】
【氏名】山内 孝仁
(72)【発明者】
【氏名】山口 敦史
(72)【発明者】
【氏名】結城 洋平
(72)【発明者】
【氏名】渡邊 研二
(72)【発明者】
【氏名】松田 聡
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA16
4C076AA24
4C076BB31
4C076CC07
4C076CC18
4C076FF70
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB06
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA28
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA89
4C086ZB13
4C086ZC41
(57)【要約】
PAR2阻害作用を有する、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物またはその塩、およびそれらを含有する医薬組成物が提供される。
［式中、各記号は、明細書に記載のとおりである。］
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式[I]：【化1】
R1は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたは、モノまたはジC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル、C5-13スピロアルキル、C6-12トリシクロアルキル、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-8シクロアルコキシ-C1-6アルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-アミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
【化2】
の化合物またはその塩。
【請求項2】
一般式[I]中、【化3】
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項3】
一般式[I]中、R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、3-ペンチル、1-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、エチルチオ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、デカヒドロナフチル、アダマンチル（トリシクロ[3.3.1.1]デカニル）、スピロ[2,5]オクタニル、スピロ[3,3]へプタニルメチル、1-シクロヘキシルシクロプロピル、1-メチルシクロヘキシルメチル、2-メチルシクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、3,5-ジメチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-ブチルシクロヘキシルメチル、4-フルオロシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメチル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロへプチルオキシメチル、アダマンチルアミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素であり；
【化4】
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
一般式［Ｉ］中、R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、3-ペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルオキシメチル、1-シクロヘキシルエチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、スピロ[3.3]ヘプタニルメチルまたはアダマンチルアミノであり；
R3は、水素であり；
【化5】
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその塩。【化6】
【化7】
【請求項6】
有効成分として請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項7】
請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断用剤。
【請求項8】
PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である請求項７に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【請求項9】
皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、請求項８に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【請求項10】
PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である請求項７に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【請求項11】
皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、請求項１０に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【請求項12】
有効成分として請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【請求項13】
PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である請求項１２に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【請求項14】
皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、請求項１３に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【請求項15】
PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である請求項１２に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【請求項16】
皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、請求項１５に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【請求項17】
有効量の請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩をヒトに投与することを特徴とする、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断方法。
【請求項18】
PAR2に起因する症状が、皮膚掻痒症である請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断に使用するための請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項23】
PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項24】
皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項25】
PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項26】
皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項27】
PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断に使用するための医薬の製造における請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項28】
PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である請求項２７に記載の使用。
【請求項29】
皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、請求項２８に記載の使用。
【請求項30】
PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である請求項２７に記載の使用。
【請求項31】
皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、請求項３０に記載の使用。
【請求項32】
有効成分として請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、局所用経皮吸収型製剤。
【請求項33】
局所用経皮吸収型製剤が、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤およびフォーム剤から選ばれる請求項３２に記載の局所用経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、PAR2阻害作用を有する、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0002】
Protease-activated receptor 2 (PAR2)は、F2RL1遺伝子にコードされるG蛋白共役7回膜貫通型受容体の一つであり、プロテアーゼにより細胞内にシグナルを入力する。PAR2はテザー受容体と呼ばれ、PAR2のN末端側がセリンプロテアーゼを主とするプロテアーゼにより消化された際、新たに露出するN末端側配列がリガンドとして受容体を活性化させる。消化により生じるN末端側配列を人工合成したペプチドも、受容体を活性化することができる(非特許文献１、２)。
【0003】
PAR2は生体内の広い部位で発現しており、掻痒、アレルギー、炎症、疼痛、がんに関与することが知られている。そのため、PAR2阻害剤はこれら疾患の治療薬として有用である（非特許文献３)。
【0004】
特に皮膚において、掻痒にPAR2が関与することが知られている。植物やダニ等の外来性プロテアーゼ、皮膚刺激に伴いケラチノサイトから分泌されるプロテアーゼ、肥満細胞などの免疫細胞が分泌するプロテアーゼは、末梢神経末端に発現するPAR2を活性化し、脳へのシグナル伝達を介して痒みを惹起させる（非特許文献４）。掻痒を伴う疾患は複数あり、皮膚病変を伴うものと伴わないものが知られている。前者のような炎症、腫脹などを伴う掻痒では、免疫細胞やケラチノサイトによるプロテアーゼが起痒物質としてPAR2を活性化させる。一方、後者のように皮膚病変を伴わないが、恒常的なドライスキンが形成される掻痒では、末梢神経の表皮内侵入とスプラウティングによりかゆみ閾値が低下するとともに、掻破によって皮膚バリアが低下するため、PAR2が活性化されやすい環境が形成される（非特許文献５）。このことよりPAR2阻害薬は、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹だけでなく、老人性乾皮症や基礎疾患（例えば腎不全や肝疾患）のような皮膚病変を伴わないドライスキンにより生じる掻痒にも有用である。
【0005】
また、ケラチノサイトのPAR2を活性化させるとマトリクスメタロプロテアーゼの発現が高まること、皮膚でPAR2を過剰に発現するマウスでは掻痒と皮膚炎症を生じやすくなり、ダニ抗原感作によりこれら症状が増悪することが報告されている(非特許文献６、７)。これらのことよりPAR2は掻痒だけでなく皮膚バリア機能や炎症にも関与していることが示唆されており、PAR2阻害剤は皮膚バリアを修復し炎症を抑制する目的でも有用である。
【0006】
PAR2は痒みシグナルの伝達だけでなく、痛みのシグナルに関与し、痛覚過敏やアロディニアのターゲットとして注目されている(非特許文献８)。このことより、PAR2阻害剤はこれら疾患の治療薬としても有用である。
【0007】
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン骨格を有する化合物のPAR2阻害作用に関しては、特許文献１～５に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】特開2003-286171
【特許文献2】特開2004-170323
【特許文献3】WO2018/043461
【特許文献4】WO2019/163956
【特許文献5】特開2020-007262
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Dery O et al., Am J Physiol, 274, C1429-1452, 1998
【非特許文献2】Macfarlane SR et al., Pharmacol Rev,53, 245-282, 2001
【非特許文献3】Yau MK et al., Expert Opin Ther Pat., 26, 471-483, 2016
【非特許文献4】Akiyama T et al., Handb Exp Pharmacol., 226, 219-223, 2015
【非特許文献5】佐藤ほか, 汎発性皮膚そう痒症診療ガイドライン 2012
【非特許文献6】Yamada Y et al., Int Arch Allergy Immunol., 173, 84-92, 2017,
【非特許文献7】Smith L et al., Exp Dermatol., 28, 1298-1308, 2019
【非特許文献8】Dale C et al., NJ Recept Signal Transduct Res., 28, 29-37, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の課題は、PAR2阻害作用を有する、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物またはその塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することである。また、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの局所用経皮吸収型製剤として適したピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物またはその塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、上記課題を解決するために検討を重ねた結果、下記の式[I]で示されるピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物がPAR2阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【0012】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１－１］ 一般式[I]：
式中
R1は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたは、モノまたはジC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル、C5-13スピロアルキル、C6-12トリシクロアルキル、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-8シクロアルコキシ-C1-6アルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-アミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ヒドロキシまたはメチリデンを置換基として有していてもよい、窒素原子１個を環構成元素として含有する5～9員環の飽和または一部不飽和のヘテロ環またはそのオキソ体であって、それらのヘテロ環はさらに窒素原子１個、酸素原子１個および/または硫黄原子１個を環構成元素として有していてもよい；
の化合物またはその塩。
［１－１］ 一般式[I]：
【化1】
R1は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたは、モノまたはジC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル、C5-13スピロアルキル、C6-12トリシクロアルキル、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-8シクロアルコキシ-C1-6アルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-アミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
【化2】
の化合物またはその塩。
【0013】
［１－２］ 一般式[I]中、
は、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル、アゼピニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロアゼピニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニルまたはそれらのオキソ体であって、それらのヘテロ環はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはヒドロキシを置換基として有していてもよい、
である［１－１］に記載の化合物またはその塩。
【化3】
である［１－１］に記載の化合物またはその塩。
【0014】
［１－３］ 一般式[I]中、
R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、3-ペンチル、1-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、エチルチオ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、デカヒドロナフチル、アダマンチル（トリシクロ[3.3.1.1]デカニル）、スピロ[2,5]オクタニル、スピロ[3,3]へプタニルメチル、1-シクロヘキシルシクロプロピル、1-メチルシクロヘキシルメチル、2-メチルシクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシルメチル、3,5-ジメチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-ブチルシクロヘキシルメチル、4-フルオロシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメチル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロへプチルオキシメチル、アダマンチルアミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素であり；
は、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロアゼピニル、1,4-ジアゼパニル、オキサゼパニル、2,2-ジメチルアゼパニル、3-ヒドロキシアゼパニル、4-ヒドロキシアゼパニル、4-メチルアゼパニル、4,4-ジフルオロアゼパニル、4-メチルピペリジニル、2,2-ジメチルピペリジニル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2-ジメチル-3-メチリデンピペリジニル、2,2-ジメチル-4-ヒドロキシピペリジニル、2,2-ジメチル-3-メトキシピペリジニル、2,2-ジメチル-4-メトキシピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチルピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-4-メトキシピペリジニル、2,2-ジメチル-4-メトキシエチルピペリジニル、2,2-ジメチル-3-メチレンピペリジニル、2,2-ジメチルピペラジニル、2,2-ジメチル-4-ヒドロキシピペラジニル、2,2-ジメチルモルホリニル、2,2-ジメチル-3-オキソピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-オキソピペリジニル、2,2-ジメチル-4-チオモルホリニル、3,3-ジメチル-4-チオモルホリニルまたはオキサゼパニルである；
である［１－１］に記載の化合物またはその塩。
R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、3-ペンチル、1-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、エチルチオ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、デカヒドロナフチル、アダマンチル（トリシクロ[3.3.1.1]デカニル）、スピロ[2,5]オクタニル、スピロ[3,3]へプタニルメチル、1-シクロヘキシルシクロプロピル、1-メチルシクロヘキシルメチル、2-メチルシクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシルメチル、3,5-ジメチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-ブチルシクロヘキシルメチル、4-フルオロシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメチル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロへプチルオキシメチル、アダマンチルアミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素であり；
【化4】
である［１－１］に記載の化合物またはその塩。
【0015】
［１－４］ 一般式［Ｉ］中、
R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、3-ペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルオキシメチル、1-シクロヘキシルエチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、スピロ[3.3]ヘプタニルメチルまたはアダマンチルアミノであり；
R3は、水素であり；
は、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,2-ジメチルピペリジニル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2-ジメチル-3-オキソピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-オキソピペリジニルまたは3,3-ジメチル-4-チオモルホリニルである；
である［１―１］に記載の化合物またはその塩。
R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、3-ペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルオキシメチル、1-シクロヘキシルエチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、スピロ[3.3]ヘプタニルメチルまたはアダマンチルアミノであり；
R3は、水素であり；
【化5】
である［１―１］に記載の化合物またはその塩。
【0016】
［１－５］ 下記から選ばれる［１―１］に記載の化合物またはその塩。
【化6】
【化7】
【0017】
［２］ 有効成分として［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【0018】
［３－１］ ［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断用剤。
【0019】
［３－２］ PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である［３－１］に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【0020】
［３－３］ 皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、［３－２］に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【0021】
［３－４］ PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である［３－１］に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【0022】
［３－５］ 皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、［３－４］に記載の治療、予防および/または診断用剤。
【0023】
［４－１］ 有効成分として［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【0024】
［４－２］ PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である［４－１］に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【0025】
［４－３］ 皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、［４－２］に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【0026】
［４－４］ PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である［４－１］に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【0027】
［４－５］ 皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、［４－４］に記載の治療、予防および/または診断用医薬組成物。
【0028】
［５－１］ 有効量の［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩をヒトに投与することを特徴とする、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断方法。
【0029】
［５－２］ PAR2に起因する症状が、皮膚掻痒症である［５－１］に記載の治療、予防および/または診断方法。
【0030】
［５－３］ 皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、［５－２］に記載の治療、予防および/または診断方法。
【0031】
［５－４］ PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である［５－１］に記載の治療、予防および/または診断方法。
【0032】
［５－５］ 皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、［５－４］に記載の治療、予防および/または診断方法。
【0033】
［６－１］ PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断に使用するための［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【0034】
［６－２］ PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である［６－１］に記載の化合物またはその塩。
【0035】
［６－３］ 皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、［６－２］に記載の化合物またはその塩。
【0036】
［６－４］ PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である［６－１］に記載の化合物またはその塩。
【0037】
［６－５］ 皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、［６－４］に記載の化合物またはその塩。
【0038】
［７－１］ PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断に使用するための医薬の製造における［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【0039】
［７－２］ PAR2活性化に起因する症状が、皮膚掻痒症である［７－１］に記載の使用。
【0040】
［７－３］ 皮膚掻痒症が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症および/または慢性肝疾患に伴う掻痒症に起因する皮膚掻痒症である、［７－２］に記載の使用。
【0041】
［７－４］ PAR2活性化に起因する疾患が、皮膚疾患である［７－１］に記載の使用。
【0042】
［７－５］ 皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎から選ばれる、［７－４］に記載の使用。
【0043】
［８－１］ 有効成分として［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、局所用経皮吸収型製剤。
【0044】
［８－２］ 局所用経皮吸収型製剤が、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤およびフォーム剤から選ばれる［８－１］に記載の局所用経皮吸収型製剤。
【発明の効果】
【0045】
本発明に係る化合物またはその塩は、優れたPAR2阻害活性を有する。また、本発明に係る化合物またはその塩は、皮膚刺激性はない、または軽度であり、優れた皮膚吸収性を有する。
【発明を実施するための形態】
【0046】
本明細書中で用いる語句および用語について、以下に詳述する。
【0047】
本明細書中、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素または臭素が挙げられる。より好ましくはフッ素または塩素である。
【0048】
本明細書中、「C1-6アルキル」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルであり、その具体例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、1,1-ジメチルエチル、1,2-ジメチルエチル、2,2-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル等を例示できる。
また、「C1-6アルキル」には、１～７個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキルも包含される。
また、「C1-6アルキル」には、１～７個の水素原子が重水素原子に置換されたC1-6アルキルも包含される。
【0049】
本明細書中、「C1-6ハロアルキル」は、１～４個のハロゲンが置換した炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルであり、その具体例は、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、4,4,4-トリクロロブチル、4-フルオロブチル、5-クロロペンチル、3-クロロ-2-メチルプロピル、5-ブロモヘキシル、5,6-ジブロモヘキシル等を例示できる。
【0050】
本明細書中、「C3-8シクロアルキル」は、炭素数３～８（C3-8）のシクロアルキルであり、その具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を例示できる。
【0051】
本明細書中、「C4-10ビシクロアルキル」は、炭素数４～10（C4-10）の二環式シクロアルキルであり、その具体例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル等を例示できる。
【0052】
本明細書中、「C6-12トリシクロアルキル」は、炭素数６～12（C6-12）の三環式シクロアルキルであり、その具体例は、アダマンチル等を例示できる。
【0053】
本明細書中、「C5-13スピロアルキル」は、スピロ[2,2]ペンタニル、スピロ[2,3]ヘキサニル、スピロ[2,4]ヘプタニル、スピロ[2,5]オクタニル、スピロ[2,6]ノナニル、スピロ[2,7]デカニル、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル、スピロ[3,5]ノナニル、スピロ[3,6]デカニル等を例示できる。
【0054】
本明細書中、「C1-6アルコキシ」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルコキシであり、その具体例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、3-メチルブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、3-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘソキシ、3-メチルペントキシ、1,1-ジメチルエトキシ、1,2-ジメチルエトキシ、2,2-ジメチルエトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ等を例示できる。
【0055】
本明細書中、「C3-8シクロアルコキシ」は、炭素数３～８（C3-8）のシクロアルキルオキシであり、その具体例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を例示できる。
【0056】
本明細書中、「C1-6アルキルチオ」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルチオであり、その具体例は、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、1-メチルプロピルチオ、2-メチルプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、3-メチルブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、3-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、3-メチルペンチルチオ、1,1-ジメチルエチル、1,2-ジメチルエチルチオ、2,2-ジメチルエチルチオ、1,1-ジメチルプロピルチオ、1,2-ジメチルプロピルチオ、2,2-ジメチルプロピルチオ等を例示できる。
【0057】
本明細書中、「モノまたはジC1-6アルキルアミノ」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルを１または２個有するアミノであり、その具体例は、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、1-メチルプロピルアミノ、2-メチルプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、3-メチルブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等を例示できる。
【0058】
本明細書中、「C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルに炭素数３～８（C3-8）のシクロアルキルが置換しており、その具体例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルエチル、シクロヘキシル-2-プロピル等を例示できる。
【0059】
本明細書中、「C4-10ビシクロアルキル-C1-6アルキル」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルに炭素数４～10（C4-10）の二環式シクロアルキルが置換しており、その具体例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルエチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルエチル等を例示できる。
【0060】
本明細書中、「C6-12トリシクロアルキル-C1-6アルキル」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルに炭素数６～12（C6-12）の三環式シクロアルキルが置換しており、その具体例は、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、アダマンチルプロピル等を例示できる。
【0061】
本明細書中、「C6-12トリシクロアルキル-アミノ」は、炭素数６～12（C6-12）の三環式シクロアルキルが置換しているアミンであり、その具体例は、アダマンチルアミノ等を例示できる。
【0062】
本明細書中、「C3-8シクロアルコキシ-C1-6アルキル」は、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキルに炭素数３～８（C3-8）のシクロアルコキシが置換しており、その具体例は、シクロプロピルオキシメチル、シクロブチルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロオクタンオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロブチルオキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクタンオキシエチル等を例示できる。
【0063】
本明細書中、「窒素原子１個を環構成元素として含有する5～9員環の飽和または一部不飽和のヘテロ環またはそのオキソ体であって、それらのヘテロ環はさらに窒素原子１個、酸素原子１個および/または硫黄原子１個を環構成元素として有していてもよい」は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル、アゼピニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロアゼピニル、1,4-ジアゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオモルホリニル等を例示できる。
【0064】
本明細書中、「縮合剤」は特に限定されないが、具体的には、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、N,N’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド（DMT-MM）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（BOP）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyBOP）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（COMU）等であり、好ましくは、WSC・HCl、HATU、COMUである。
【0065】
本明細書中、「マグネシウムハライド」は、具体的には、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムを挙げることができる。
【0066】
本明細書中、「添加剤」は特に限定されないが、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）、N-ヒドロキシこはく酸イミド（HOSu）、エチル(ヒドロキシイミノ)シアノアセテート（Oxyma）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン（TEA）、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン等であり、好ましくは、HOBt、TEA、DIPEAである。
【0067】
本明細書中、還元反応に使用する「触媒」は特に限定されないが、パラジウム担持カーボン（Ｐｄ／Ｃ）、白金担持カーボン（Ｐｔ／Ｃ）等を挙げることができる。
【0068】
本明細書中、「ハロゲン化試薬」は特に限定されないが、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤を挙げることができ、例えば、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリクロロリン酸、臭素、オキシ臭化リン、三臭化リン、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム等を挙げることができる。
【0069】
本明細書中、「銅化合物」は特に限定されないが、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅等を挙げることができる。
【0070】
本明細書中、「酸」は特に限定されないが、例えば、無機酸、有機酸等が挙げられる。「無機酸」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等が挙げられる。「有機酸」の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸等が挙げられる。これらから１種または２種以上を適宜選択、混合して使用することができる。
【0071】
本明細書中、「塩基」は特に限定されないが、例えば、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。
「無機塩基」としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、アルカリ金属リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド）、アルカリ金属ヒドリド（例えば、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド）、水素化ナトリウム等が挙げられる。
「有機塩基」としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)）、ジアルキルアミン（例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、N-メチルモルホリン、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）等が挙げられる。これらから１種または２種以上を適宜選択、混合して使用することができる。
好ましくは、DMAP、TEAである。これらの塩基は単独または２種以上使用できる。
「無機塩基」としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、アルカリ金属リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド）、アルカリ金属ヒドリド（例えば、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド）、水素化ナトリウム等が挙げられる。
「有機塩基」としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)）、ジアルキルアミン（例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、N-メチルモルホリン、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）等が挙げられる。これらから１種または２種以上を適宜選択、混合して使用することができる。
好ましくは、DMAP、TEAである。これらの塩基は単独または２種以上使用できる。
【0072】
本明細書中、「アミン」は特に限定されないが、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)）、ジアルキルアミン（例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン）、ジアルキルアニリン（例えば、N,N-ジエチルアニリン、N,N-ジメチルアニリン）等が挙げられる。
【0073】
本明細書中、「パラジウム化合物」は、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム(IV)酸カリウム等の４価パラジウム触媒類；[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホナート（XPhos Pd G3）、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、パラジウムアセチルアセトナート(II)、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム(II)、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム(II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ（シクロオクタ-1,5-ジエン）パラジウム(II)、パラジウムトリフルオロアセテート(II)、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体等の２価パラジウム触媒類；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム(0)（Pd2(dba)3）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体(0)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（Pd(PPh3)4）等の０価パラジウム触媒類等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、１種単独でまたは２種以上混合して使用される。
【0074】
本明細書中、「脱離基」は、具体的には、ハロゲン、C1-18アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、ペルハロアルカンスルホニルオキシ、スルホニオ、トルエンスルホキシ等である。本反応における好ましい脱離基としては、ハロゲンが挙げられる。
【0075】
上記「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【0076】
上記「C1-18アルカンスルホニル」の例としては、炭素数１～１８（C1-18）の直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルを含み、その具体例は、メタンスルホニル、1-プロパンスルホニル、2-プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、ドデカンスルホニル、オクタデカンスルホニル等である。
【0077】
上記「低級アルカンスルホニルオキシ」の例としては、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルオキシを含み、その具体例は、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、1-プロパンスルホニルオキシ、2-プロパンスルホニルオキシ、1-ブタンスルホニルオキシ、3-ブタンスルホニルオキシ、1-ペンタンスルホニルオキシ、1-ヘキサンスルホニルオキシ等である。
【0078】
上記「アリールスルホニルオキシ」の例としては、フェニル環上に置換基として炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、ニトロおよびハロゲンなる群より選ばれた基を１～３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等を含む。上記「置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ」の具体例は、フェニルスルホニルオキシ、4-メチルフェニルスルホニルオキシ、2-メチルフェニルスルホニルオキシ、4-ニトロフェニルスルホニルオキシ、4-メトキシフェニルスルホニルオキシ、2-ニトロフェニルスルホニルオキシ、3-クロロフェニルスルホニルオキシ等である。上記「ナフチルスルホニルオキシ」の具体例は、α-ナフチルスルホニルオキシ、β-ナフチルスルホニルオキシ等である。
【0079】
上記「アラルキルスルホニルオキシ」の例としては、フェニル環上に置換基として炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、ニトロおよびハロゲンなる群より選ばれた基を１～３個有することのあるフェニルで置換された炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ、ナフチルで置換された炭素数１～６（C1-6）の直鎖または分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ等を含む。上記「フェニルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、ベンジルスルホニルオキシ、2-フェニルエチルスルホニルオキシ、4-フェニルブチルスルホニルオキシ、4-メチルベンジルスルホニルオキシ、2-メチルベンジルスルホニルオキシ、4-ニトロベンジルスルホニルオキシ、4-メトキシベンジルスルホニルオキシ、3-クロロベンジルスルホニルオキシ等である。上記「ナフチルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例は、α-ナフチルメチルスルホニルオキシ、β-ナフチルメチルスルホニルオキシ等である。
【0080】
上記「ペルハロアルカンスルホニルオキシ」としては、具体例としてトリフルオロメタンスルホニルオキシ等である。
【0081】
上記「スルホニオ」としては、具体例は、ジメチルスルホニオ、ジエチルスルホニオ、ジプロピルスルホニオ、ジ(2-シアノエチル)スルホニオ、ジ(2-ニトロエチル)スルホニオ、ジ-(アミノエチル)スルホニオ、ジ(2-メチルアミノエチル)スルホニオ、ジ-(2-ジメチルアミノエチル)スルホニオ、ジ-(2-ヒドロキシエチル)スルホニオ、ジ-(3-ヒドロキシプロピル)スルホニオ、ジ-(2-メトキシエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルボキシエチル)スルホニオ、ジ-(2-メトキシカルボニルエチル)スルホニオまたはジフェニルスルホニオ等である。
【0082】
本明細書中、反応に使用する「溶媒」は、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【0083】
本明細書中の一般式[I]で表される化合物（以下、「化合物[I]」と称する。）における各置換基について、以下に説明する。
【0084】
化合物[I]におけるR1は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノまたはジC1-6アルキルアミノであり、好ましくは、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、3-ペンチル、1-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、エチルチオ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノであり、さらに好ましくは、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、3-ペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルである。
【0085】
化合物[I]におけるR2は、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル、C5-13スピロアルキル、C6-12トリシクロアルキル、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-8シクロアルコキシ-C1-6アルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-アミノまたはピペリジニルであり、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、デカヒドロナフチル、アダマンチル（トリシクロ[3.3.1.1]デカニル）、スピロ[2,5]オクタニル、スピロ[3,3]へプタニルメチル、1-シクロヘキシルシクロプロピル、1-メチルシクロヘキシルメチル、2-メチルシクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、3,5-ジメチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-ブチルシクロヘキシルメチル、4-フルオロシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメチル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロへプチルオキシメチル、アダマンチルアミノまたはピペリジニルであり、さらに好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルオキシメチル、1-シクロヘキシルエチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、スピロ[3.3]ヘプタニルメチルまたはアダマンチルアミノである。
【0086】
化合物[I]におけるR3は、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、さらに好ましくは水素、フッ素であり、より好ましくは水素である。
【0087】
化合物[I]における
は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ヒドロキシまたはメチリデンを置換基として有していてもよい、窒素原子１個を環構成元素として含有する5～9員環の飽和または一部不飽和のヘテロ環またはそのオキソであって、それらのヘテロ環はさらに窒素原子１個、酸素原子１個および/または硫黄原子１個を環構成元素として有していてもよく、好ましくは、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル、アゼピニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロアゼピニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニルまたはそれらのオキソであって、それらのヘテロ環はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシを置換基として有していてもよく、さらに好ましくは、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロアゼピニル、1,4-ジアゼパニル、オキサゼパニル、2,2-ジメチルアゼパニル、3-ヒドロキシアゼパニル、4-ヒドロキシアゼパニル、4-メチルアゼパニル、4,4-ジフルオロアゼパニル、4-メチルピペリジニル、2,2-ジメチルピペリジニル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2-ジメチル-3-メチリデンピペリジニル、2,2-ジメチル-4-ヒドロキシピペリジニル、2,2-ジメチル-3-メトキシピペリジニル、2,2-ジメチル-4-メトキシピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチルピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-4-メトキシピペリジニル、2,2-ジメチル-4-メトキシエチルピペリジニル、2,2-ジメチル-3-メチレンピペリジニル、2,2-ジメチルピペラジニル、2,2-ジメチルモルホリニル、2,2-ジメチル-3-オキソピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-オキソピペリジニル、2,2-ジメチル-4-チオモルホリニル、3,3-ジメチル-4-チオモルホリニルまたはオキサゼパニル、より好ましくは、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、2,3,4,7-テトラヒドロアゼピニル、2,2-ジメチルピペリジニル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシピペリジニル、2,2-ジメチル-3-オキソピペリジニル、2,2,4,4-テトラメチル-3-オキソピペリジニルまたは3,3-ジメチル-4-チオモルホリニルである。
【化8】
【0088】
化合物[I]の具体例として、
を挙げることができる。
【化9】
【化10】
【0089】
本発明のある態様において、有効成分として本発明の化合物［Ｉ］またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0090】
ある態様において、本発明の化合物［Ｉ］またはその塩を含む、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断用剤が提供される。
【0091】
ある態様において、有効成分として本発明の化合物［Ｉ］またはその塩を含む、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断用医薬組成物が提供される。
【0092】
ある態様において、有効量の本発明の化合物［Ｉ］またはその塩をヒトに投与することを特徴とする、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断方法が提供される。
【0093】
ある態様において、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断に使用するための本発明の化合物［Ｉ］またはその塩が提供される。
【0094】
ある態様において、PAR2活性化に起因する症状および/または疾患の治療、予防および/または診断に使用するための医薬の製造における本発明の化合物［Ｉ］またはその塩の使用が提供される。
【0095】
ある態様において、有効成分として本発明の化合物［Ｉ］またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、局所用経皮吸収型製剤が提供される。
【0096】
本明細書全体において、本発明における化合物[I]またはその塩、使用、方法および組成物の異なる特徴に関する好ましい態様および選択肢の提示は、これらが組合せ可能であって矛盾のない限り、当該異なる特徴についての好ましい態様および選択肢の組合せの提示も含む。
【0097】
以下、化合物[I]の製造法について説明する。化合物[I]は下記に示す製造方法に基づき製造することができる。これらの製造方法は例示であって、化合物[I]の製造方法はこれらに限定されない。
【0098】
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、求核置換反応、付加反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、実験化学講座（第５版、日本化学会編、丸善株式会社）、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）VCH Publishers Inc.、1989年刊、ウッツ（P.G.M.Wuts)およびグリーン（T.W.Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版、2006年）等に記載の方法等が挙げられる。
【0099】
化合物[I]の一般的な合成経路（１）
【0100】
Step 1
（式中、記号は上記に定義したとおりである。）
【化11】
【0101】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[4]を製造することができる。具体的には、化合物[2]および化合物[3]を反応に不活性な溶媒中で、縮合剤、マグネシウムハライド存在下、反応させることにより中間体[4]を製造することができる。
【0102】
Step 2
（式中、記号は上記に定義したとおりである。）
【化12】
【0103】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[6]を製造することができる。具体的には、化合物[4]および化合物[5]をエタノール中で酸存在下、閉環反応させることにより中間体[6]を製造することができる。
なお、本反応に使用できる溶媒としては、エタノールに限定されず、メタノール、プロパノール等のアルコールを用いることもできる。かかる場合、エチルエステル体である中間体[6]ではなく、用いた溶媒に起因するアルキルエステル体が生成する。
なお、本反応に使用できる溶媒としては、エタノールに限定されず、メタノール、プロパノール等のアルコールを用いることもできる。かかる場合、エチルエステル体である中間体[6]ではなく、用いた溶媒に起因するアルキルエステル体が生成する。
【0104】
Step 3
（式中、記号は上記に定義したとおりである。）
【化13】
【0105】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[7a]を製造することができる。具体的には、化合物[6]およびハロゲン化試薬を反応に不活性な溶媒中でアミン存在下、反応させることにより中間体[7a]を製造することができる。
【0106】
Step 4-1
（式中、Yは脱離基、R1’は上記に定義したR1またはその一部不飽和体、その他の各記号は上記に定義したとおりである。）
【化14】
【0107】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[9]を製造することができる。具体的には、脱離基を有する化合物[7]およびボロン酸化合物[8]を反応に不活性な溶媒中で塩基およびパラジウム化合物存在下、スズキカップリング反応させることにより中間体[9]を製造することができる。
【0108】
本反応に使用する「ボロン酸化合物」は、ボロン酸エステル化合物、ボロン酸化合物のいずれであってもよい。
【0109】
Step 4-2
（式中、XおよびYは脱離基、R1’は上記に定義したR1またはその一部不飽和体、その他の各記号は上記に定義したとおりである。）
【化15】
【0110】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[9]を製造することもできる。具体的には、脱離基を有する化合物[7]および有機亜鉛化合物[10]を反応に不活性な溶媒中で銅化合物および添加剤存在下、反応させることにより中間体[9]を製造することができる。
【0111】
Step 5
（式中、記号は上記に定義したとおりである。）
【化16】
【0112】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[12]を製造することができる。具体的には、化合物[11]を反応に不活性な溶媒中で触媒存在下、水素添加させることにより中間体[12]を製造することができる。
【0113】
Step 6
（式中、記号は上記に定義したとおりである。）
【化17】
【0114】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]の中間体[14]を製造することができる。具体的には、化合物[13]を反応に不活性な溶媒中で塩基存在下、脱エステル反応させることにより中間体[14]を製造することができる。
【0115】
Step 7
（式中、記号は上記に定義したとおりである。）
【化18】
【0116】
上記合成経路で示される反応により、本発明の化合物[I]を製造することができる。具体的には、化合物[14]および環状アミン化合物[15]を反応に不活性な溶媒中で縮合剤および添加剤存在下、アミド化反応させることにより化合物[I]を製造することができる。
【0117】
他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、公知の各種反応に基づいて適宜決定することができる。
【0118】
上記反応式における各反応は、本発明における一般的な反応であり、目的とする化合物が得られる限り、反応順は前後してもよい。
【0119】
上記反応式における各反応において、生成物は反応混合物のまま、または粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段により容易に精製することもできる。通常の分離手段としては、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーが挙げられる。
【0120】
上記各工程における出発原料化合物、中間体化合物および目的化合物並びに本発明の化合物またはその塩には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体および互変異性体が含まれる。各種異性体は一般的な光学分割法により分離できる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【0121】
本発明の化合物またはその塩は、上記の各反応式にて示された合成方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【0122】
本発明の化合物またはその塩の製造における原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造したものを用いてもよい。
【0123】
上記各工程における出発原料化合物および目的化合物を適切な塩形態で使用することができる。このような塩としては、下記に本発明の化合物[I]の塩として例示されるものと同様のものが挙げられる。
【0124】
また、本発明の化合物またはその塩には、その塩の形態が含まれ、酸付加塩または置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる「酸」の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）；および有機酸（例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等）等が挙げられる。かかる「塩基」の例としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）；および有機塩基（例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン等）；およびアンモニウム塩等が挙げられる。また、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸と塩を形成してもよい。
【0125】
本発明の化合物またはその塩には、１つまたは複数の原子を１つまたは複数の同位体原子で置換された化合物が含まれる。同位体原子の例としては重水素（2H）、三重水素（3H）、13C、15N、18O等が挙げられる。
【0126】
本発明の化合物［Ｉ］には、薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。プロドラッグを形成するために修飾される置換基としては、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、アミノ等の反応性官能基が挙げられる。これらの官能基の修飾基は、本明細書における「置換基」から適宜選択してもよい。
【0127】
一般式［Ｉ］で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、ＰＡＲ２の機能亢進が関与する疾患の症状および/または疾患の治療剤、予防剤、進行防止剤、または診断用剤として有用である。更に、一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩は、ＰＡＲ２阻害活性を有するため、ＰＡＲ２の生理作用を調べるための研究ツールとしても有用である。
【0128】
ＰＡＲ２の機能亢進が関与する症状および/または疾患の具体例には、掻痒症、皮膚疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、がん等が含まれる。
【0129】
一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩は、インビボにおいて優れた抗掻痒活性を示し、抗掻痒剤として、掻痒を伴う各種疾患の治療もしくは予防剤としても有用である。掻痒を伴う疾患としては、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、老人性皮膚掻痒症、乾皮症、老人性乾皮症、痒疹、脂漏性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、虫刺症、毛虫皮膚炎、光線過敏症、果肉過敏症、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、腎透析時掻痒症、慢性肝疾患に伴う掻痒症、アミロイド苔癬、白癬、皮膚カンジダ症、疥癬、ダニ、シラミ、薬疹、オピオイド系鎮痛剤投与時の掻痒症、アトピー性角結膜炎、アレルギー性角結膜炎、感染性角結膜炎、春季カタル等が挙げられる。さらに掻痒を伴う疾患としては、内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患）、寄生虫、真菌、もしくはウイルス等の感染症、心因性のストレス、薬剤の過敏症、又は妊娠などが原因となる掻痒が挙げられる。
【0130】
疾患の具体的としては、皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、ぜん息、気管支炎、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性角結膜炎、関節炎（変形性関節炎、変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウマチを含む）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、炎症性腸疾患、クローン病、アルツハイマー病、器官移植毒性、がん（例えば、結腸がん、乳がん、肺がんおよび前立腺がんを含めた固形腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫ポリポーシス）、血友病、悪液質、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移等が挙げられる。
【0131】
以下、本発明の化合物を有効成分として含有する、上記疾患の治療剤、予防剤、または診断用剤等の医薬品として用いる場合の投与量および投与形態などにつき記述する。
【0132】
本発明の化合物は、経口または非経口投与することができ、適切な添加剤、基材、担体とともに医薬組成物として経口または非経口投与に適した種々の剤型で、ヒトおよびヒト以外の動物に使用される。例えば、経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などで投与することができる。非経口的に投与する場合、溶液、乳剤、懸濁液などの液剤を注射剤又は点眼剤として投与すること、坐剤の型で直腸投与すること、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤などの局所用経皮吸収型製剤として投与すること等ができる。
【0133】
このような投与剤型は、通常の担体、賦型剤、結合剤、安定化剤などの助剤と有効成分を配合することにより一般的方法に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合は、水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、溶解補助剤、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
【0134】
局所用経皮吸収型製剤として投与する場合、基剤の他必要に応じて、安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。軟膏剤の基剤としては、例えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられ、ローション剤の基剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール等が挙げられる。液剤の基剤としては、例えばエタノール、水、グリコール等が用いられる。
【0135】
投与量、投与回数は、対象とする疾患、患者の症状、年齢、体重等、および投与形態などによって異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人に対し１日あたり約１～１０００ｍｇの範囲、好ましくは、約１０～５００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合、有効成分は約０．１～約５００ｍｇの範囲、好ましくは約３～約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。経皮剤として投与する場合は、1日に1回から数回患部に適量を塗布することができる。
【0136】
本発明の化合物は経皮吸収性に優れているので、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等の局所用外皮用剤が好ましい。
【0137】
本発明の化合物は、ステロイド剤（例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル、吉草酸ジフルコルトロン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル）、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス）、JAK阻害剤（例えば，デルゴシチニブ、バリシチニブ）、PDE4阻害剤（例えば、クリサボロール、アプレミラスト）、ビタミンＤおよびその誘導体（例えは、マキサカルシトール）、ビタミンＡ誘導体（例えば、アダパレン）、疾患修飾性抗リウマチ剤(DMARDs、例えばメトトレキサート)、κオピオイド作動剤（例えば、ナルフラフィン塩酸塩）、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニスト、トシル酸スプラタスト、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸オロパタジン、ビラスチン、ルパタジンフマル酸塩）、保湿剤（例えば、ヘパリン類似物質、尿素、亜鉛華）、TNFα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ）、IL-4/13R抗体（例えば、デュピルマブ）、IL-12/23p40抗体（例えば、ウステキヌマブ）、IL-13（例えば、レブリキズマブ）抗体、IL-17抗体（例えば、セクキヌマブ、イキセキズマブ）、IL-17R抗体（例えば、ブロダルマブ）、IL-23抗体（例えば、グセルクマブ）、IL-31R抗体（例えば、ネモリズマブ）と併用することができる。
【0138】
本発明の化合物と併用剤を併用するときは、各々の化合物を同時に、ほぼ同時に別々に、または時間をずらして別々に投与してもよい。また、本発明の化合物と併用する化合物を混合して一つの製剤として投与することもできる。
【0139】
本明細書において引用されるすべての特許文献および非特許文献の開示は、全体として本明細書に参照により組み込まれる。
【実施例】
【0140】
本発明は、更に以下の試験例、参考例および実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
【0141】
【表1】
【表2】
【表3】
【0142】
以下の実施例中の「室温」は、通常、約10℃～約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
1HNMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE III 400（400MHz）およびBruker AVANCE III HD（500MHz）の何れか）で測定した。
MS（マススペクトル）は、LC/MS(ACQUITY UPLC H-Class)により測定した。イオン化法としては、ESI法を用い、データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法（例えば大場茂および矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」(第1版、1999年）)により決定、または史不斉エポキシ化の経験則（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao : Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi :Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440）から推定した。
1HNMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE III 400（400MHz）およびBruker AVANCE III HD（500MHz）の何れか）で測定した。
MS（マススペクトル）は、LC/MS(ACQUITY UPLC H-Class)により測定した。イオン化法としては、ESI法を用い、データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法（例えば大場茂および矢野重信著、「化学者のための基礎講座12 X線結晶構造解析」(第1版、1999年）)により決定、または史不斉エポキシ化の経験則（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao : Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi :Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440）から推定した。
【0143】
［参考例］
参考例１：5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (170 mg)のTHF (1.7 ml)-MeOH (1.7 ml)溶液に0℃で4N LiOH (0.578 ml)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N HClを加えて酸性としてAcOEtで抽出した。有機層を濃縮して、目的化合物 (157 mg)を得た。
参考例１：5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (170 mg)のTHF (1.7 ml)-MeOH (1.7 ml)溶液に0℃で4N LiOH (0.578 ml)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N HClを加えて酸性としてAcOEtで抽出した。有機層を濃縮して、目的化合物 (157 mg)を得た。
【0144】
参考例２：エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (900 mg)、n-プロピルボロン酸 (770 mg)の１，４－ジオキサン (18 ml)溶液にK2CO3 (1383 mg)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (176 mg)を加え80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え不溶物をろ去した。ろ液をAcEtで抽出して、有機層を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (615 mg)を得た。
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (900 mg)、n-プロピルボロン酸 (770 mg)の１，４－ジオキサン (18 ml)溶液にK2CO3 (1383 mg)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (176 mg)を加え80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え不溶物をろ去した。ろ液をAcEtで抽出して、有機層を濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (615 mg)を得た。
【0145】
参考例３：5-(1-アダマンチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (98 mg)のEtOH (3 ml)溶液に、1N NaOH水溶液 (0.533 ml)を加え、室温3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水および1N HClを加え、酸性とした。30分撹拌後、析出物をろ取し、目的化合物 (81 mg)を得た。
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (98 mg)のEtOH (3 ml)溶液に、1N NaOH水溶液 (0.533 ml)を加え、室温3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水および1N HClを加え、酸性とした。30分撹拌後、析出物をろ取し、目的化合物 (81 mg)を得た。
【0146】
参考例４：エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (100 mg)のAcOEt (5 ml)溶液にPd/C (25 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (99 mg)を得た。
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (100 mg)のAcOEt (5 ml)溶液にPd/C (25 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (99 mg)を得た。
【0147】
参考例５：エチル 5-(1-アダマンチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (825 mg), 2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (0.517 ml)の1,4-ジオキサン (10 ml)溶液にPdCl2(dppf)DCM (187 mg)、2N Na2CO3水溶液 (3.44 ml)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に水、AcOEtを加え、セライト濾過し、ろ液をAcOEt抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して、目的化合物 (747 mg)を得た。
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (825 mg), 2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (0.517 ml)の1,4-ジオキサン (10 ml)溶液にPdCl2(dppf)DCM (187 mg)、2N Na2CO3水溶液 (3.44 ml)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に水、AcOEtを加え、セライト濾過し、ろ液をAcOEt抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して、目的化合物 (747 mg)を得た。
【0148】
参考例６：エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (1.1 g)、オキシ塩化リン (11 ml)、N,N-ジメチルアニリン (0.408 ml)を混合し、90℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水にあけ、Na2CO3水溶液を加え、中和し、AcOEt抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (825 mg)を得た。
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (1.1 g)、オキシ塩化リン (11 ml)、N,N-ジメチルアニリン (0.408 ml)を混合し、90℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水にあけ、Na2CO3水溶液を加え、中和し、AcOEt抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (825 mg)を得た。
【0149】
参考例７：エチル 5-(1-アダマンチル)-7-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
3-(1-アダマンチル)-3-オキソプロパン酸エチル (7.2 g)、5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル (4.46 g)、p-TsOH・H2O (0.547 g)をEtOH (80 ml)に加え、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（7.59 g）を得た。
3-(1-アダマンチル)-3-オキソプロパン酸エチル (7.2 g)、5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル (4.46 g)、p-TsOH・H2O (0.547 g)をEtOH (80 ml)に加え、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（7.59 g）を得た。
【0150】
参考例８：5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (138 mg)のTHF (10 ml)溶液を-2℃に冷却した。これにLiOH (186 mg)水溶液 (3 ml)を滴下し、同温で終夜撹拌した。反応混合物にHClを加え、1時間撹拌した。水を加え、AcOEt抽出した。有機層を濃縮して目的化合物 (133 mg）を得た。
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (138 mg)のTHF (10 ml)溶液を-2℃に冷却した。これにLiOH (186 mg)水溶液 (3 ml)を滴下し、同温で終夜撹拌した。反応混合物にHClを加え、1時間撹拌した。水を加え、AcOEt抽出した。有機層を濃縮して目的化合物 (133 mg）を得た。
【0151】
参考例９：エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (780 mg)、(シクロヘキシルメチル)亜鉛ブロミド溶液 (5.08 ml)、Pd(Ph3P)4 (267 mg)をTHF (3 ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に水、NH4Cl水溶液を加え、AcOEt抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (177 mg）を得た。
エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (780 mg)、(シクロヘキシルメチル)亜鉛ブロミド溶液 (5.08 ml)、Pd(Ph3P)4 (267 mg)をTHF (3 ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に水、NH4Cl水溶液を加え、AcOEt抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (177 mg）を得た。
【0152】
参考例10：エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (7.0 g)の1,4-ジオキサン (70 ml)溶液にオキシ臭化リン (14.58 g)を加え、90℃で4時間撹拌した。放冷後、反応混合物を氷水にあけ、析出物をろ取して、目的化合物（8.09g）を得た。
エチル 5-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (7.0 g)の1,4-ジオキサン (70 ml)溶液にオキシ臭化リン (14.58 g)を加え、90℃で4時間撹拌した。放冷後、反応混合物を氷水にあけ、析出物をろ取して、目的化合物（8.09g）を得た。
【0153】
参考例11：5-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
5-シクロペンチル-1,1,1-トリフルオロペンタン-2,4-ジオン (8.55 g)、5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (4.89 gl)のAcOH (50 ml)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣にAcOEtを加え、5N NaOH水溶液で抽出した。この水層を5N HClで酸性として、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮して、目的化合物 (8.80 g）を得た。
5-シクロペンチル-1,1,1-トリフルオロペンタン-2,4-ジオン (8.55 g)、5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (4.89 gl)のAcOH (50 ml)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣にAcOEtを加え、5N NaOH水溶液で抽出した。この水層を5N HClで酸性として、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮して、目的化合物 (8.80 g）を得た。
【0154】
参考例12：5-シクロペンチル-1,1,1-トリフルオロペンタン-2,4-ジオンの製造
1-シクロペンチルプロパン-2-オン (2.83 g)、トリフルオロ酢酸エチル (3.20 ml)のTHF (30 ml)溶液に氷冷下、KOtBu (5.03 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N HClを加え、Et2Oで抽出し、有機層を濃縮して、目的化合物 (4.39 g）を得た。
1-シクロペンチルプロパン-2-オン (2.83 g)、トリフルオロ酢酸エチル (3.20 ml)のTHF (30 ml)溶液に氷冷下、KOtBu (5.03 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N HClを加え、Et2Oで抽出し、有機層を濃縮して、目的化合物 (4.39 g）を得た。
【0155】
参考例15：5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート(4.86 g)のEtOH(50 ml)溶液に、5N NaOH水溶液(5.90 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、5N HClで酸性とし、析出物をろ取して、目的化合物 (4.28 g)を得た。
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート(4.86 g)のEtOH(50 ml)溶液に、5N NaOH水溶液(5.90 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、5N HClで酸性とし、析出物をろ取して、目的化合物 (4.28 g)を得た。
【0156】
参考例16：エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (12.9 g)のAcOEt(65 ml)溶液に、10% Pd/C (1.3 g)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (10.7 g)を得た。
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (12.9 g)のAcOEt(65 ml)溶液に、10% Pd/C (1.3 g)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (10.7 g)を得た。
【0157】
参考例17：エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (14 g)、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(9.14 ml)、PdCl2(dppf)DCM (0.355 g)、およびK3PO4(18.47 g)の1,4-ジオキサン(120 ml)-水(30 ml)懸濁液を、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、AcOEtで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (12.9g)を得た。
エチル 7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (14 g)、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(9.14 ml)、PdCl2(dppf)DCM (0.355 g)、およびK3PO4(18.47 g)の1,4-ジオキサン(120 ml)-水(30 ml)懸濁液を、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、AcOEtで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (12.9g)を得た。
【0158】
参考例18：エチル 7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (17.2 g)のトルエン (170 ml)溶液にオキシ塩化リン (13.21 ml)、DIPEA (9.90 ml)を加え、4.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷水を加え、飽和重曹水で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮して、目的化合物 (18.4 g）を得た。
エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (17.2 g)のトルエン (170 ml)溶液にオキシ塩化リン (13.21 ml)、DIPEA (9.90 ml)を加え、4.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷水を加え、飽和重曹水で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮して、目的化合物 (18.4 g）を得た。
【0159】
参考例19：エチル 5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
4-シクロヘキシル-3-オキソブタン酸エチル (8.35 g)、5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (5.00 g)のEtOH (50 ml)懸濁液にp-TsOH・H2O (3.74 g)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物 (13.9 g)を得た。
4-シクロヘキシル-3-オキソブタン酸エチル (8.35 g)、5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (5.00 g)のEtOH (50 ml)懸濁液にp-TsOH・H2O (3.74 g)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物 (13.9 g)を得た。
【0160】
参考例20：アゼパン-1-イル-[7-(シクロヘキセン-1-イル)-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン （500 mg）、1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル (305 mg)、PdCl2(dppf)DCM (109 mg)、およびK3PO4 (566 mg)の1,4-ジオキサン(6 ml)-水(3 ml)溶液を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、AcOEt抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 （570 mg)を得た。
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン （500 mg）、1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル (305 mg)、PdCl2(dppf)DCM (109 mg)、およびK3PO4 (566 mg)の1,4-ジオキサン(6 ml)-水(3 ml)溶液を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、AcOEt抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 （570 mg)を得た。
【0161】
参考例21：アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (7.4 g)のトルエン (40 ml)溶液に、オキシ塩化リン (5.80 ml)、DIPEA (3.63 ml)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷水および飽和重曹水を加え中和した。AcOEt抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物 (5.2 g)を得た。
アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (7.4 g)のトルエン (40 ml)溶液に、オキシ塩化リン (5.80 ml)、DIPEA (3.63 ml)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷水および飽和重曹水を加え中和した。AcOEt抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物 (5.2 g)を得た。
【0162】
参考例22：アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (4.78 g)のDMF (50 ml)溶液に、HATU (7.92 g)、TEA (2.90 ml)、ヘキサメチレンイミン (2.348 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にHClおよび水を加え、撹拌した。析出物をろ取して、目的化合物 (5.6g)を得た。
5-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (4.78 g)のDMF (50 ml)溶液に、HATU (7.92 g)、TEA (2.90 ml)、ヘキサメチレンイミン (2.348 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にHClおよび水を加え、撹拌した。析出物をろ取して、目的化合物 (5.6g)を得た。
【0163】
参考例31：エチル 5-(シクロペンチルメチル)-7-ペンタン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 7-クロロ-5-(シクロペンチルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (500 mg)、ヨウ化銅（I） (30.9 mg)、および塩化リチウム (68.9 mg)のNMP (5 ml)懸濁液に、0.5N 1-エチルプロピル亜鉛ブロマイド溶液 (4.87 ml)を加え、50℃で5時間撹拌した。当該混合物に水とAcOEtを加え、セライトろ過し、ろ液をAcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（222 mg）を得た。
エチル 7-クロロ-5-(シクロペンチルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (500 mg)、ヨウ化銅（I） (30.9 mg)、および塩化リチウム (68.9 mg)のNMP (5 ml)懸濁液に、0.5N 1-エチルプロピル亜鉛ブロマイド溶液 (4.87 ml)を加え、50℃で5時間撹拌した。当該混合物に水とAcOEtを加え、セライトろ過し、ろ液をAcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（222 mg）を得た。
【0164】
参考例43：エチル 5-(2-シクロヘキシルエチル)-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
ジエチル 5-アミノピラゾール-1,3-ジカルボキシラート (3.08 g)のメタンスルホン酸（15 ml)溶液を、120℃で4時間撹拌した。この反応混合物に、EtOH(30 ml)、エチル 5-シクロヘキシル-3-オキソペンタノアト (3.22 g)を加え、3時間加熱還流した。室温に放冷後、水を加え、濃縮した。残渣に水を加え、撹拌して、析出物をろ取し、目的化合物 (3.07 g）を得た。
ジエチル 5-アミノピラゾール-1,3-ジカルボキシラート (3.08 g)のメタンスルホン酸（15 ml)溶液を、120℃で4時間撹拌した。この反応混合物に、EtOH(30 ml)、エチル 5-シクロヘキシル-3-オキソペンタノアト (3.22 g)を加え、3時間加熱還流した。室温に放冷後、水を加え、濃縮した。残渣に水を加え、撹拌して、析出物をろ取し、目的化合物 (3.07 g）を得た。
【0165】
参考例44：ジエチル 5-アミノピラゾール-1,3-ジカルボキシラートの製造
カリウム (Z)-1-シアノ-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-2-オラート(109 g)、カルバジン酸エチル (66.5 g)のMeCN(1000 ml)懸濁液に、TFA(94 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。その後、TEA(339 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮後、残渣にIPE、水を加え、撹拌し、固体をろ取して、目的化合物（100.7 g）を得た。
カリウム (Z)-1-シアノ-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-2-オラート(109 g)、カルバジン酸エチル (66.5 g)のMeCN(1000 ml)懸濁液に、TFA(94 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。その後、TEA(339 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮後、残渣にIPE、水を加え、撹拌し、固体をろ取して、目的化合物（100.7 g）を得た。
【0166】
参考例49：エチル 4-(4-メチルシクロヘキシル)-3-オキソブタノアトの製造
4-メチルシクロヘキサン酢酸 (2 g)のCPME (40 ml)溶液に、CDI (2.283 g)を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物に、マロン酸モノエチルカリウム (2.397 g)、塩化マグネシウム (1.341 g)を加え、70℃で4時間撹拌した。1N HClを加え、しばらく撹拌後、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（2.65 g）を得た。
4-メチルシクロヘキサン酢酸 (2 g)のCPME (40 ml)溶液に、CDI (2.283 g)を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物に、マロン酸モノエチルカリウム (2.397 g)、塩化マグネシウム (1.341 g)を加え、70℃で4時間撹拌した。1N HClを加え、しばらく撹拌後、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（2.65 g）を得た。
【0167】
参考例84：tert-ブチル 4-[5-(1-アダマンチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボニル]-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラートの製造
5-(1-アダマンチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (200 mg)のDCM (5 ml)懸濁液に、HATU (312 mg)、TEA (0.114 ml)を加えた。10分後、1-Boc-3,3-ジメチル-ピペラジン (176 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、Na2CO3水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した。IPE-Hexaneより再結晶し、目的化合物（167 mg）を得た。
5-(1-アダマンチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (200 mg)のDCM (5 ml)懸濁液に、HATU (312 mg)、TEA (0.114 ml)を加えた。10分後、1-Boc-3,3-ジメチル-ピペラジン (176 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、Na2CO3水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製した。IPE-Hexaneより再結晶し、目的化合物（167 mg）を得た。
【0168】
参考例86：エチル 5-シクロヘキシル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
1-シクロヘキシル-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオン（1.18 g）、およびエチル 5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（0.824 g）のAcOH（15 ml）溶液を、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣にAcOEtを加えてろ過した。ろ液に飽和Na2CO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（1.07 g）を得た。
1-シクロヘキシル-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオン（1.18 g）、およびエチル 5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（0.824 g）のAcOH（15 ml）溶液を、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣にAcOEtを加えてろ過した。ろ液に飽和Na2CO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（1.07 g）を得た。
【0169】
参考例93：エチル 5-(1-メチルシクロヘキシル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（100 mg）、1-メチルシクロヘキサンカルボン酸（165 mg）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（440 mg）、硝酸銀（262mg）をMeCN-水（6 ml）に溶かし、60℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（114mg）を得た。）
エチル 7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（100 mg）、1-メチルシクロヘキサンカルボン酸（165 mg）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（440 mg）、硝酸銀（262mg）をMeCN-水（6 ml）に溶かし、60℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（114mg）を得た。）
【0170】
参考例99：2,2-ジメチルアゼパン塩酸塩の製造
1-ベンジル-2,2-ジメチルアゼパン (0.54 g)のEtOH (15 ml)溶液に、水酸化パラジウム担持炭素 (0.122 g)、2,2-ジクロロプロパン (0.311 ml)を加え、水素雰囲気下、35℃で2.5時間撹拌した。窒素置換後、反応混合物をセライトろ過し、AcOEtで洗浄した。ろ液に4N HCl/AcOEt(0.7 ml)を加えてsonicaion後、濃縮し、目的化合物（0.33 g）を得た。
1-ベンジル-2,2-ジメチルアゼパン (0.54 g)のEtOH (15 ml)溶液に、水酸化パラジウム担持炭素 (0.122 g)、2,2-ジクロロプロパン (0.311 ml)を加え、水素雰囲気下、35℃で2.5時間撹拌した。窒素置換後、反応混合物をセライトろ過し、AcOEtで洗浄した。ろ液に4N HCl/AcOEt(0.7 ml)を加えてsonicaion後、濃縮し、目的化合物（0.33 g）を得た。
【0171】
参考例100：2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン塩酸塩の製造
1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン (1.00 g)のAcOEt (10 ml)溶液に、Pd-C (200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌後、反応混合物をセライトろ過した。ろ液にHCl/AcOEt (5.00 ml)を加え、析出物をろ取して、目的化合物（754 mg）を得た。
1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン (1.00 g)のAcOEt (10 ml)溶液に、Pd-C (200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌後、反応混合物をセライトろ過した。ろ液にHCl/AcOEt (5.00 ml)を加え、析出物をろ取して、目的化合物（754 mg）を得た。
【0172】
参考例101：1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オンの製造
1-ベンジル-2,2-ジメチルピペリジン-3-オン (100 mg)のTHF (1 ml)溶液に、KOtBu (207 mg)、ヨードメタン (0.086 ml)を加え、室温で30分撹拌した。この混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（89 mg）を得た。
1-ベンジル-2,2-ジメチルピペリジン-3-オン (100 mg)のTHF (1 ml)溶液に、KOtBu (207 mg)、ヨードメタン (0.086 ml)を加え、室温で30分撹拌した。この混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（89 mg）を得た。
【0173】
参考例108：エチル 5-(1-アダマンチルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（500 mg）、1-アダマンタナミン（268 mg）、K2CO3 （266 mg）をDMFに溶かし、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（614 mg）を得た。
エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（500 mg）、1-アダマンタナミン（268 mg）、K2CO3 （266 mg）をDMFに溶かし、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（614 mg）を得た。
【0174】
参考例109：5-(1-アダマンチル)-7-プロポキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (200 mg)のTHF (2.5 ml)溶液に1-プロパノール (0.831 ml)、4N LiOH水溶液 (0.695 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、1N HCｌを加えて弱酸性とし、析出物をろ取して、目的化合物（180 mg）を得た。
エチル 5-(1-アダマンチル)-7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (200 mg)のTHF (2.5 ml)溶液に1-プロパノール (0.831 ml)、4N LiOH水溶液 (0.695 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、1N HCｌを加えて弱酸性とし、析出物をろ取して、目的化合物（180 mg）を得た。
【0175】
参考例115：エチル 5-(シクロペンチルオキシメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-(シクロペンチルオキシメチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (150 mg)をAcOEt (5 ml)に溶かし、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体 (10 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（110 mg）を得た。
エチル 5-(シクロペンチルオキシメチル)-7-プロプ-1-エン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート (150 mg)をAcOEt (5 ml)に溶かし、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体 (10 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（110 mg）を得た。
【0176】
参考例132：5-ピペリジン-1-イル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
エチル 5-ピペリジン-1-イル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（471mg）のTHF/EtOH（5ml）溶液に、LiOH水溶液（2ml）を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物にHCl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。濃縮後、残渣にAcOH（2ml）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（233mg）を得た。
エチル 5-ピペリジン-1-イル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（471mg）のTHF/EtOH（5ml）溶液に、LiOH水溶液（2ml）を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物にHCl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。濃縮後、残渣にAcOH（2ml）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（233mg）を得た。
【0177】
参考例133：エチル 5-ピペリジン-1-イル-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（482mg）、ピペリジン（0.17ml）、K2CO3（256mg）をDMF（1.5ml）に溶かし、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（411mg）を得た。
エチル 5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラート（482mg）、ピペリジン（0.17ml）、K2CO3（256mg）をDMF（1.5ml）に溶かし、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（411mg）を得た。
【0178】
参考例143：2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン塩酸塩の製造
1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン(100 mg)のAcOEt (2 ml)溶液に、Pd/C (20 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物をセライト過した。ろ液に4N HCl/AcOEt (1.00 ml)を加え、撹拌し、析出物をろ取し、目的化合物（58mg）を得た。
1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン(100 mg)のAcOEt (2 ml)溶液に、Pd/C (20 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物をセライト過した。ろ液に4N HCl/AcOEt (1.00 ml)を加え、撹拌し、析出物をろ取し、目的化合物（58mg）を得た。
【0179】
参考例144：1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オンの製造
1-ベンジル-2,2-ジメチルピペリジン-3-オン (100 mg)のTHF (1 ml)溶液に、KOtBu (207 mg)、ヨードメタン (0.086 ml)を加え、室温で30分撹拌した。
反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（89mg）を得た。
1-ベンジル-2,2-ジメチルピペリジン-3-オン (100 mg)のTHF (1 ml)溶液に、KOtBu (207 mg)、ヨードメタン (0.086 ml)を加え、室温で30分撹拌した。
反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（89mg）を得た。
【0180】
参考例145：2,2,3-トリメチルピペリジン-3-オール塩酸塩の製造
1-ベンジル-2,2,3-トリメチルピペリジン-3-オール (948 mg)のEtOH (10 ml)溶液に、Pd/C (200 mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にHCl (8.12 ml)を加え、濃縮して、目的化合物（744mg）を得た。
1-ベンジル-2,2,3-トリメチルピペリジン-3-オール (948 mg)のEtOH (10 ml)溶液に、Pd/C (200 mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にHCl (8.12 ml)を加え、濃縮して、目的化合物（744mg）を得た。
【0181】
参考例146：1-ベンジル-2,2,3-トリメチルピペリジン-3-オールの製造
1-ベンジル-2,2-ジメチルピペリジン-3-オン (157 mg)のTHF (3 ml)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド (1.350 ml)を加え、氷冷下1時間撹拌した。この混合物に、水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（135mg）を得た。
1-ベンジル-2,2-ジメチルピペリジン-3-オン (157 mg)のTHF (3 ml)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド (1.350 ml)を加え、氷冷下1時間撹拌した。この混合物に、水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（135mg）を得た。
【0182】
参考例149：[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノンの製造
tert-ブチル 4-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボニル]-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.37 g)のDCM (13 ml)溶液に、氷冷下、TFA (2.12 ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和Na2CO3水溶液を加え中和した。得られた混合物をAcOEtで抽出し、有機層を濃縮して目的化合物(1.06 g)を得た。
tert-ブチル 4-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボニル]-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.37 g)のDCM (13 ml)溶液に、氷冷下、TFA (2.12 ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和Na2CO3水溶液を加え中和した。得られた混合物をAcOEtで抽出し、有機層を濃縮して目的化合物(1.06 g)を得た。
【0183】
参考例152：1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オールの製造
1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン(1.77 g)のMeOH (20 ml)溶液に、氷冷下、NaBH4 (0.136 g)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（1.45 g）を得た。
1-ベンジル-2,2,4,4-テトラメチルピペリジン-3-オン(1.77 g)のMeOH (20 ml)溶液に、氷冷下、NaBH4 (0.136 g)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（1.45 g）を得た。
【0184】
参考例155：tert-ブチル 2,2-ジメチル-3-メチリデンピペリジン-1-カルボキシラートの製造
(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(479 mg)のTHF (4 ml)溶液に、カリウムtert-ブトキシド (150 mg)を加え、室温で30分撹拌した。tert-ブチル 2,2-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (203 mg)のTHF (5 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、水を加えAcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（39 mg）を得た。
(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(479 mg)のTHF (4 ml)溶液に、カリウムtert-ブトキシド (150 mg)を加え、室温で30分撹拌した。tert-ブチル 2,2-ジメチル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (203 mg)のTHF (5 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、水を加えAcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物（39 mg）を得た。
【0185】
参考例156：エチル 5-(1-アダマンチル)-7-ペンチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
1-(1-アダマンチル)-2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)エタノン (1.39 g)のトルエン(40 ml)溶液に、Hexanal (0.761 ml)を加えて3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して、中間体（697 mg）を得た。これをDMF ( 10.5 ml)に溶かし、エチル 5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート (0.492 g)、K2CO3 (0.876 g,)を加えて100℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して、目的化合物 (329 mg)を得た。
1-(1-アダマンチル)-2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)エタノン (1.39 g)のトルエン(40 ml)溶液に、Hexanal (0.761 ml)を加えて3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して、中間体（697 mg）を得た。これをDMF ( 10.5 ml)に溶かし、エチル 5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート (0.492 g)、K2CO3 (0.876 g,)を加えて100℃で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(Hexane/AcOEt)で精製して、目的化合物 (329 mg)を得た。
【0186】
上記参考例１～１２、１５～２２、３１、４３、４４、４９、８４、８６、９３、９９～１０１、１０８、１０９、１１５、１３２、１３３、１４３～１４６、１４９、１５２、１５５および１５６と同様にして、参考例１３、１４、２３～３０、３２～４２、４５～４８、５０～８３、８５、８７～９２、９４～９８、１０２～１０７、１１０～１１４、１１６～１３１、１３４～１４２、１４７、１４８、１５０、１５１、１５３、１５４および１５７～２３６の化合物をそれぞれ製造した。参考例１～２３６の化合物の構造式および物性データを、表１－１～表１－３２にそれぞれ示す。
【0187】
［表１－１］
［表１－２］
［表１－３］
［表１－４］
［表１－５］
［表１－６］
［表１－７］
［表１－８］
［表１－９］
［表１－１０］
［表１－１１］
［表１－１２］
［表１－１３］
［表１－１４］
［表１－１５］
［表１－１６］
［表１－１７］
［表１－１８］
［表１－１９］
［表１－２０］
［表１－２１］
［表１－２２］
［表１－２３］
［表１－２４］
［表１－２５］
［表１－２６］
［表１－２７］
［表１－２８］
［表１－２９］
［表１－３０］
［表１－３１］
［表１－３２］
【表4】
［表１－２］
【表5】
［表１－３］
【表6】
［表１－４］
【表7】
［表１－５］
【表8】
［表１－６］
【表9】
［表１－７］
【表10】
［表１－８］
【表11】
［表１－９］
【表12】
［表１－１０］
【表13】
［表１－１１］
【表14】
［表１－１２］
【表15】
［表１－１３］
【表16】
［表１－１４］
【表17】
［表１－１５］
【表18】
［表１－１６］
【表19】
［表１－１７］
【表20】
［表１－１８］
【表21】
［表１－１９］
【表22】
［表１－２０］
【表23】
［表１－２１］
【表24】
［表１－２２］
【表25】
［表１－２３］
【表26】
［表１－２４］
【表27】
［表１－２５］
【表28】
［表１－２６］
【表29】
［表１－２７］
【表30】
［表１－２８］
【表31】
［表１－２９］
【表32】
［表１－３０］
【表33】
［表１－３１］
【表34】
［表１－３２］
【表35】
【0188】
［実施例］
実施例１:(5-アダマンタン-1-イル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)(アゼパン-1-イル)メタノンの製造
5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (81.9 mg）のDCM (5ml)溶液に、0℃でヘキサメチレンイミン (0.041 ml)、HATU (138 mg)、、TEA (0.067 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてDCMで抽出し、濃縮した。残渣をAcOEt/Hexaneで結晶化して目的化合物(44.4 mg)を得た。
実施例１:(5-アダマンタン-1-イル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)(アゼパン-1-イル)メタノンの製造
5-(1-アダマンチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (81.9 mg）のDCM (5ml)溶液に、0℃でヘキサメチレンイミン (0.041 ml)、HATU (138 mg)、、TEA (0.067 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてDCMで抽出し、濃縮した。残渣をAcOEt/Hexaneで結晶化して目的化合物(44.4 mg)を得た。
【0189】
実施例２：(5-アダマンタン-1-イル)-7-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)(2,2-ジメチルピペリジン-1-イル)メタノンの製造
5-(1-アダマンチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (300 mg)、およびHATU (504 mg)のDCM (10 ml)溶液に、TEA (0.370 ml)、2,2-ジメチルピペリジン塩酸塩 (159 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶して目的化合物（320mg）を得た。
5-(1-アダマンチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (300 mg)、およびHATU (504 mg)のDCM (10 ml)溶液に、TEA (0.370 ml)、2,2-ジメチルピペリジン塩酸塩 (159 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶して目的化合物（320mg）を得た。
【0190】
実施例３：アゼパン-1-イル(5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノンの製造
5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (60 mg)のDCM (3 ml)溶液に、HATU (105 mg)、TEA (0.038 ml)、ヘキサメチレンイミン (0.031 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物 (44 mg)を得た。
5-(シクロヘキシルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (60 mg)のDCM (3 ml)溶液に、HATU (105 mg)、TEA (0.038 ml)、ヘキサメチレンイミン (0.031 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物 (44 mg)を得た。
【0191】
実施例４：アゼパン-1-イル(5-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノンの製造
5-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (250 mg)、およびヘキサメチレンイミン (0.135 ml)のDCM (5 ml)溶液に、HATU (455 mg)、TEA (0.334 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮後、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。EtOH/水より結晶化し、目的化合物 (232 mg）を得た。
5-(シクロペンチルメチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (250 mg)、およびヘキサメチレンイミン (0.135 ml)のDCM (5 ml)溶液に、HATU (455 mg)、TEA (0.334 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮後、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製した。EtOH/水より結晶化し、目的化合物 (232 mg）を得た。
【0192】
実施例６：アゼパン-1-イル(5-(2-シクロペンチルエチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノンの製造
5-(2-シクロペンチルエチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸（500 mg）のNMP（10 ml）溶液に、ヘキサメチレンイミン（0.21 ml）、HATU （871 mg）、TEA （0.32 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和Na2CO3水溶液を加え、AcOEt抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（530mg）を得た。
5-(2-シクロペンチルエチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸（500 mg）のNMP（10 ml）溶液に、ヘキサメチレンイミン（0.21 ml）、HATU （871 mg）、TEA （0.32 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和Na2CO3水溶液を加え、AcOEt抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（530mg）を得た。
【0193】
実施例７：アゼパン-1-イル(5-(シクロヘキシルメチル)-7-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノンの製造
5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (368 mg)のNMP (4 ml)溶液に、WSC (281 mg)、HOBt (224 mg)を加え、室温で撹拌した。10分後、ヘキサメチレンイミン (0.165 ml)を加え、終夜撹拌した。水、飽和Na2CO3水溶液を加え、得られた混合物をAcOEt抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶して、目的化合物（304 mg）を得た。
5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (368 mg)のNMP (4 ml)溶液に、WSC (281 mg)、HOBt (224 mg)を加え、室温で撹拌した。10分後、ヘキサメチレンイミン (0.165 ml)を加え、終夜撹拌した。水、飽和Na2CO3水溶液を加え、得られた混合物をAcOEt抽出し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶して、目的化合物（304 mg）を得た。
【0194】
実施例８：アゼパン-1-イル(7-シクロヘキシル-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-(シクロヘキセン-1-イル)-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン(440 mg)のAcOEt （4 ml）溶液に、窒素ガス雰囲気下、10 % Pd/C （50 mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶して、目的化合物(278 mg)を得た。
アゼパン-1-イル-[7-(シクロヘキセン-1-イル)-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン(440 mg)のAcOEt （4 ml）溶液に、窒素ガス雰囲気下、10 % Pd/C （50 mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶して、目的化合物(278 mg)を得た。
【0195】
実施例９：アゼパン-1-イル(5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン（500 mg）、n-プロピルボロン酸（234 mg）、PdCl2(dppf)DCM （109 mg）、K3PO4 （849 mg）を1,4-ジオキサン (5 ml)に溶かし、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（440mg）を得た。
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン（500 mg）、n-プロピルボロン酸（234 mg）、PdCl2(dppf)DCM （109 mg）、K3PO4 （849 mg）を1,4-ジオキサン (5 ml)に溶かし、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（440mg）を得た。
【0196】
実施例15：アゼパン-1-イル-[5-(シクロペンチルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの合成
5-(シクロペンチルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸(2.00 g)およびヘキサメチレンイミン(1.177 ml)のDCM (20 ml)溶液に、HATU(3.18g)およびTEA(2.91 ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた混合物をAcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（2.24 g）を得た。
5-(シクロペンチルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸(2.00 g)およびヘキサメチレンイミン(1.177 ml)のDCM (20 ml)溶液に、HATU(3.18g)およびTEA(2.91 ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた混合物をAcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、目的化合物（2.24 g）を得た。
【0197】
実施例28：アゼパン-1-イル-[7-tert-ブチル-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (600 mg)のNMP (1.8 ml)溶液に、0.5M 臭化tert-ブチル亜鉛 THF溶液(4.81 ml)、ヨウ化銅（I) (91 mg)、塩化リチウム（102 mg）を加え、窒素雰囲気下、50℃で6時間撹拌後、反応混合物に1N HClを加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶し、目的化合物（363 mg）を得た。
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (600 mg)のNMP (1.8 ml)溶液に、0.5M 臭化tert-ブチル亜鉛 THF溶液(4.81 ml)、ヨウ化銅（I) (91 mg)、塩化リチウム（102 mg）を加え、窒素雰囲気下、50℃で6時間撹拌後、反応混合物に1N HClを加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製し、EtOH/水より再結晶し、目的化合物（363 mg）を得た。
【0198】
実施例53：[5-(1-アダマンチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノンの製造
tert-ブチル 4-[5-(1-アダマンチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボニル]-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート (3.0 g)のDCM (30 ml)溶液に、氷冷下、TFA (5 ml)を加え、室温で5時間撹拌した。氷冷下、水を加え、Na2CO3水溶液でアルカリ性とし、DCMで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH/AcOEt)で精製後、EtOH/水より再結晶し、目的化合物（1.65g）を得た。
tert-ブチル 4-[5-(1-アダマンチル)-7-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボニル]-3,3-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート (3.0 g)のDCM (30 ml)溶液に、氷冷下、TFA (5 ml)を加え、室温で5時間撹拌した。氷冷下、水を加え、Na2CO3水溶液でアルカリ性とし、DCMで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH/AcOEt)で精製後、EtOH/水より再結晶し、目的化合物（1.65g）を得た。
【0199】
実施例87：アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-エチルスルファニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (200 mg)のTHF (2 ml)溶液にエタンチオールナトリウム (53.8 mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物(187mg)を得た。
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (200 mg)のTHF (2 ml)溶液にエタンチオールナトリウム (53.8 mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物(187mg)を得た。
【0200】
実施例88：アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-3-フルオロ-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (419 mg)のCH3CN (10 ml)溶液にselectfluor (970 mg)を加え、40℃で3時間拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷を加え、Na2CO3水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を塩基性カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (95 mg)を得た。
アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (419 mg)のCH3CN (10 ml)溶液にselectfluor (970 mg)を加え、40℃で3時間拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷を加え、Na2CO3水溶液で中和し、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を塩基性カラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (95 mg)を得た。
【0201】
実施例89：アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-(ジプロピルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (200 mg)のIPA (2 ml)溶液にジプロピルアミン (439 μl)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (217 mg）を得た。
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (200 mg)のIPA (2 ml)溶液にジプロピルアミン (439 μl)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (217 mg）を得た。
【0202】
実施例90：アゼパン-1-イル-[5-(シクロヘキシルメチル)-7-シクロヘキシルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノンの製造
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (200 mg)、シクロヘキサノール (1113 μl)のTHF (5 ml)溶液にKOH (150 mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に水、NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (215 mg）を得た。
アゼパン-1-イル-[7-クロロ-5-(シクロヘキシルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]メタノン (200 mg)、シクロヘキサノール (1113 μl)のTHF (5 ml)溶液にKOH (150 mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に水、NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane/AcOEt）で精製して、目的化合物 (215 mg）を得た。
【0203】
実施例116：[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-[4-(2-メトキシエチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル]メタノンの製造
[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノン(512 mg)、2-ブロモエチル メチル エーテル (0.147 ml)、K2CO3(267 mg)を、NMP(5 ml)中に溶解し、室温下3日間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を加え、トルエンで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物（314mg）を得た。
[5-(シクロヘキシルメチル)-7-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノン(512 mg)、2-ブロモエチル メチル エーテル (0.147 ml)、K2CO3(267 mg)を、NMP(5 ml)中に溶解し、室温下3日間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を加え、トルエンで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt)で精製し、目的化合物（314mg）を得た。
【0204】
上記実施例１～４、６～９、１５、２８、５３、８７～９０および１１６と同様にして、実施例５、１０～１４、１６～２７、２９～５２、５４～８６、９１～１１５および１１７～１６２の化合物をそれぞれ製造した。実施例１～１６２の化合物の構造式および物性データを表２－１～表２－２３にそれぞれ示す。
【0205】
［表２－１］
［表２－２］
［表２－３］
［表２－４］
［表２－５］
［表２－６］
［表２－７］
［表２－８］
［表２－９］
［表２－１０］
［表２－１１］
［表２－１２］
［表２－１３］
［表２－１４］
［表２－１５］
［表２－１６］
［表２－１７］
［表２－１８］
［表２－１９］
［表２－２０］
［表２－２１］
［表２－２２］
［表２－２３］
【表36】
［表２－２］
【表37】
［表２－３］
【表38】
［表２－４］
【表39】
［表２－５］
【表40】
［表２－６］
【表41】
［表２－７］
【表42】
［表２－８］
【表43】
［表２－９］
【表44】
［表２－１０］
【表45】
［表２－１１］
【表46】
［表２－１２］
【表47】
［表２－１３］
【表48】
［表２－１４］
【表49】
［表２－１５］
【表50】
［表２－１６］
【表51】
［表２－１７］
【表52】
［表２－１８］
【表53】
［表２－１９］
【表54】
［表２－２０］
【表55】
［表２－２１］
【表56】
［表２－２２］
【表57】
［表２－２３］
【表58】
【0206】
［試験例］
試験例1：細胞内カルシウム濃度測定
ウシ胎児血清10%（10% FBS）添加MEM培養液（Invitrogen社）を用いて培養したヒト胎児腎臓由来細胞株HEK293細胞を4×105 cells/mLになるように1% FBS添加MEM培養液で調整し、Poly-D-Lysineでコートした384穴黒色プレート（透明底）（Greiner社）に25 μL/wellとなるように播種した。プレートに播種した細胞を炭酸ガス培養装置で2日間培養した。ウシ血清アルブミン0.1%添加Hanks-10 mM Hepes緩衝液（0.1% BSA-HHBS）で調整したFluo-8 No Wash Calcium Assay Kit（AAT Bioquest社）を細胞に20 μL添加後、0.1% BSA-HHBSで調整した被験化合物溶液を細胞に5 μL添加し、炭酸ガス培養装置で30分間培養した。0.1% BSA-HHBS緩衝液で希釈したSLIGKV-NH2（SIGMA-ALDRICH社）を384穴ポリプロピレンプレート（Greiner社）に添加してアゴニストプレートとした。被験化合物が添加された細胞プレートとアゴニストプレートをFDSS/μCELL（浜松ホトニクス）にセットし、アゴニストプレートからSLIGKV-NH2溶液を内蔵の自動分注機で10 μL添加した（終濃度10 μM）。37℃で、添加直後から180秒間の蛍光変化を、FDSS/μCELL中のCCDカメラで検出し、細胞内カルシウムの変化を測定した。
IC50の値（nM）を表３－１および３－２に示した。
試験例1：細胞内カルシウム濃度測定
ウシ胎児血清10%（10% FBS）添加MEM培養液（Invitrogen社）を用いて培養したヒト胎児腎臓由来細胞株HEK293細胞を4×105 cells/mLになるように1% FBS添加MEM培養液で調整し、Poly-D-Lysineでコートした384穴黒色プレート（透明底）（Greiner社）に25 μL/wellとなるように播種した。プレートに播種した細胞を炭酸ガス培養装置で2日間培養した。ウシ血清アルブミン0.1%添加Hanks-10 mM Hepes緩衝液（0.1% BSA-HHBS）で調整したFluo-8 No Wash Calcium Assay Kit（AAT Bioquest社）を細胞に20 μL添加後、0.1% BSA-HHBSで調整した被験化合物溶液を細胞に5 μL添加し、炭酸ガス培養装置で30分間培養した。0.1% BSA-HHBS緩衝液で希釈したSLIGKV-NH2（SIGMA-ALDRICH社）を384穴ポリプロピレンプレート（Greiner社）に添加してアゴニストプレートとした。被験化合物が添加された細胞プレートとアゴニストプレートをFDSS/μCELL（浜松ホトニクス）にセットし、アゴニストプレートからSLIGKV-NH2溶液を内蔵の自動分注機で10 μL添加した（終濃度10 μM）。37℃で、添加直後から180秒間の蛍光変化を、FDSS/μCELL中のCCDカメラで検出し、細胞内カルシウムの変化を測定した。
IC50の値（nM）を表３－１および３－２に示した。
【0207】
［表３－１］
［表３－２］
【表59】
【表60】
【0208】
試験例２：PAR2アゴニストペプチド投与による掻破行動試験
6～7週齢の雌性ICRマウスの両足に、掻破行動測定用マグネット（株式会社ニューロサイエンス）を3.5%イソフルラン吸入麻酔下で埋め込んだ。１週間程度経過後、掻破行動測定装置（マイクロアクト：株式会社ニューロサイエンス）用円柱ケージで一晩順化させた。
イソフルラン吸入麻酔下で上背部を2×3 cm程度シェーバーで剃毛し、6%の被験化合物溶液をマイクロピペットで40 μL塗布した。その後１時間専用ケージで飼育を続けた。溶媒は、アセトンとメタノールの1:1混液（下表４中、アセトン/メタノール）、100% エタノールまたは70%エタノールを使用した。次いで、イソフルラン吸入麻酔下で蒸留水に25 mg/mLで溶解したPAR2アゴニストペプチド（SLIGRL-NH2)10 μLをハミルトンシリンジにつないだ注射針を用いて皮内に投与した。ケージに戻し掻破行動測定装置で投与10分から40分までの30分間の掻破回数を測定した。
被験化合物の掻破抑制効果は、溶媒塗布、PAR2アゴニストペプチド投与群の掻破回数に対する抑制率を算出し、パーセント表示で表４に記載した。
6～7週齢の雌性ICRマウスの両足に、掻破行動測定用マグネット（株式会社ニューロサイエンス）を3.5%イソフルラン吸入麻酔下で埋め込んだ。１週間程度経過後、掻破行動測定装置（マイクロアクト：株式会社ニューロサイエンス）用円柱ケージで一晩順化させた。
イソフルラン吸入麻酔下で上背部を2×3 cm程度シェーバーで剃毛し、6%の被験化合物溶液をマイクロピペットで40 μL塗布した。その後１時間専用ケージで飼育を続けた。溶媒は、アセトンとメタノールの1:1混液（下表４中、アセトン/メタノール）、100% エタノールまたは70%エタノールを使用した。次いで、イソフルラン吸入麻酔下で蒸留水に25 mg/mLで溶解したPAR2アゴニストペプチド（SLIGRL-NH2)10 μLをハミルトンシリンジにつないだ注射針を用いて皮内に投与した。ケージに戻し掻破行動測定装置で投与10分から40分までの30分間の掻破回数を測定した。
被験化合物の掻破抑制効果は、溶媒塗布、PAR2アゴニストペプチド投与群の掻破回数に対する抑制率を算出し、パーセント表示で表４に記載した。
【0209】
［表４］
【表61】
【0210】
試験例３：アトピー性皮膚炎モデルを用いた掻破行動試験
7週齢の雌性NC/Ngaマウスの両足に、掻破行動測定用マグネットを麻酔下で埋め込んだ。1週間程度経過後、イソフルラン麻酔下で上背部2×3cm程度の範囲をシェーバーによる剃毛、脱毛クリームによる除毛を行った。次いで、除毛箇所に麻酔下で4% SDSを100 μL塗布し、その２時間後、ダニ抗原軟膏（ビオスタAD：株式会社ビオスタ）を適量（100 μg程度）塗布した。このSDSとダニ軟膏塗布による感作を14日間で計6回実施した。
最後の感作を行う前に動物の皮膚症状を発赤（7段階評価）と痂皮（7段階評価）の観点より、下記に示すスコア基準でスコア化した。その合計値（皮膚炎スコア）が2点以上の動物を試験供与候補として選別した。これらの動物の経皮水分蒸散量（TEWL）の測定をTewameter TM300 （Courage+Khazaka社）を用いて行った。次いで、皮膚炎スコアとTEWL値を指標とした群分けを行うとともに、最後の感作を実施した。群分け後の動物は掻破行動測定装置（マイクロアクト：株式会社ニューロサイエンス）用円柱ケージで一晩順化させた。翌朝、麻酔下で、溶媒に溶解した被験化合物（1%、3%あるいは6%)を60 μL塗布し、掻破行動測定装置で塗布後7時間の掻破回数を測定した。なお、溶媒は、アセトンとメタノールの1:1混液（下表５中、アセトン/メタノール）、100% エタノール、70%エタノールを使用した。
非感作動物に溶媒塗布した群の掻破回数を阻害率100%、感作動物に溶媒塗布した群の掻破回数を阻害率0%と換算して、実施例化合物の掻破抑制効果をパーセント表示で表５に記載した。
7週齢の雌性NC/Ngaマウスの両足に、掻破行動測定用マグネットを麻酔下で埋め込んだ。1週間程度経過後、イソフルラン麻酔下で上背部2×3cm程度の範囲をシェーバーによる剃毛、脱毛クリームによる除毛を行った。次いで、除毛箇所に麻酔下で4% SDSを100 μL塗布し、その２時間後、ダニ抗原軟膏（ビオスタAD：株式会社ビオスタ）を適量（100 μg程度）塗布した。このSDSとダニ軟膏塗布による感作を14日間で計6回実施した。
最後の感作を行う前に動物の皮膚症状を発赤（7段階評価）と痂皮（7段階評価）の観点より、下記に示すスコア基準でスコア化した。その合計値（皮膚炎スコア）が2点以上の動物を試験供与候補として選別した。これらの動物の経皮水分蒸散量（TEWL）の測定をTewameter TM300 （Courage+Khazaka社）を用いて行った。次いで、皮膚炎スコアとTEWL値を指標とした群分けを行うとともに、最後の感作を実施した。群分け後の動物は掻破行動測定装置（マイクロアクト：株式会社ニューロサイエンス）用円柱ケージで一晩順化させた。翌朝、麻酔下で、溶媒に溶解した被験化合物（1%、3%あるいは6%)を60 μL塗布し、掻破行動測定装置で塗布後7時間の掻破回数を測定した。なお、溶媒は、アセトンとメタノールの1:1混液（下表５中、アセトン/メタノール）、100% エタノール、70%エタノールを使用した。
非感作動物に溶媒塗布した群の掻破回数を阻害率100%、感作動物に溶媒塗布した群の掻破回数を阻害率0%と換算して、実施例化合物の掻破抑制効果をパーセント表示で表５に記載した。
【表62】
【0211】
［表５］
【表63】
【0212】
試験例４：ウサギ皮膚累積刺激性試験
背部をシェーバーにて剃毛した18～20週齢の雌性NZWウサギに首枷（夏目製作所）を装着させた。ウサギ背部に2.5 cm×2.5 cmの枠をつけ、70%エタノールに溶解した3%化合物50 μLを2ないし3羽に塗布した。翌日（約24時間後）、前日に塗布した薬剤をぬるま湯に浸した脱脂綿で拭き取り、約30分後、下記に示すスコア基準で紅斑（5段階評価）と浮腫（5段階評価）を評価した。
スコア評価後、再度化合物を塗布した。この作業を7日間実施し、評価最終日(Day 7)の紅斑と浮腫の合計スコア及び試験期間中の最大（合計）スコアの平均値で刺激性を評価した。
なおスコア評価基準は下記のように行った。
背部をシェーバーにて剃毛した18～20週齢の雌性NZWウサギに首枷（夏目製作所）を装着させた。ウサギ背部に2.5 cm×2.5 cmの枠をつけ、70%エタノールに溶解した3%化合物50 μLを2ないし3羽に塗布した。翌日（約24時間後）、前日に塗布した薬剤をぬるま湯に浸した脱脂綿で拭き取り、約30分後、下記に示すスコア基準で紅斑（5段階評価）と浮腫（5段階評価）を評価した。
スコア評価後、再度化合物を塗布した。この作業を7日間実施し、評価最終日(Day 7)の紅斑と浮腫の合計スコア及び試験期間中の最大（合計）スコアの平均値で刺激性を評価した。
なおスコア評価基準は下記のように行った。
【表64】
【0213】
［表６］
【表65】
【手続補正書】
【提出日】2024-01-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式[I]：【化1】
R1は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたは、モノまたはジC1-6アルキルアミノであり；
R2は、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル、C5-13スピロアルキル、C6-12トリシクロアルキル、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-8シクロアルコキシ-C1-6アルキル、ハロゲンまたはC1-6アルキルで置換されていてもよいC4-10ビシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-C1-6アルキル、C6-12トリシクロアルキル-アミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
【化2】
の化合物またはその塩。
【請求項2】
一般式[I]中、【化3】
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項3】
一般式[I]中、R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、3-ペンチル、1-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、エチルチオ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、デカヒドロナフチル、アダマンチル（トリシクロ[3.3.1.1]デカニル）、スピロ[2,5]オクタニル、スピロ[3,3]へプタニルメチル、1-シクロヘキシルシクロプロピル、1-メチルシクロヘキシルメチル、2-メチルシクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、3,5-ジメチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-ブチルシクロヘキシルメチル、4-フルオロシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメチル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロへプチルオキシメチル、アダマンチルアミノまたはピペリジニルであり；
R3は、水素であり；
【化4】
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
一般式［Ｉ］中、R1は、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、3-ペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであり；
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルオキシメチル、1-シクロヘキシルエチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-エチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、スピロ[3.3]ヘプタニルメチルまたはアダマンチルアミノであり；
R3は、水素であり；
【化5】
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその塩。【化6】
【化7】
【国際調査報告】