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特表2024-520722不良な認知を有するうつ病患者の治療方法及びベンジルピペラジン－アミノピリジン剤の恩恵を受ける他の患者の選択

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】不良な認知を有するうつ病患者の治療方法及びベンジルピペラジン－アミノピリジン剤の恩恵を受ける他の患者の選択

(51)【国際特許分類】

A61K 31/497 20060101AFI20240517BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20240517BHJP

A61P 25/24 20060101ALI20240517BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20240517BHJP

A61P 25/18 20060101ALI20240517BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20240517BHJP

A61K 31/661 20060101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K31/497

A61P25/28

A61P25/24

A61K45/00

A61P25/18

A61P25/00

A61K31/661

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574712

(86)(22)【出願日】2022-06-03

(85)【翻訳文提出日】2023-11-30

(86)【国際出願番号】 US2022032136

(87)【国際公開番号】W WO2022256636

(87)【国際公開日】2022-12-08

(31)【優先権主張番号】63/202,254

(32)【優先日】2021-06-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/263,168

(32)【優先日】2021-10-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/264,269

(32)【優先日】2021-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523453662

【氏名又は名称】オルト・ニューロサイエンス・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部達彦

(72)【発明者】

【氏名】アミット・エトキン

(72)【発明者】

【氏名】ダン・セガル

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ・ウ

(72)【発明者】

【氏名】リ・シェン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィニット・シャー

(72)【発明者】

【氏名】アダム・サヴィッツ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA021

4C084ZA122

4C084ZA181

4C084ZC412

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC48

4C086DA34

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA12

4C086ZA15

(57)【要約】

本発明は、認知障害があるか、または不良なもしくは緩慢な認知を有するか、または意思決定が困難であるか、またはある特定のＥＥＧ特性を示す患者における大うつ病性障害、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、及び統合失調症のうつ病関連の側面（例えば、陰性症状）を含む、抑うつ症状が顕著である精神疾患の治療における（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノン（ＮＳＩ－１８９）またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。また、本発明は、かかる化合物から最も利益を受けるであろうバイオマーカー（例えば、ＥＥＧ）及び／または臨床症状を有する患者の選択にも関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

客観的に判断された認知障害または不良な認知を有するヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に毎日経口投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

約６０～約１００ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

約８０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記ヒト患者が、単純反応時間テスト、選択反応時間テスト、１バックワーキングメモリタスク、及び視覚的学習タスクのうちの１つ以上によって示されるように、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、または意思決定の困難を被る、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記ヒト患者が、単純反応時間テスト、選択反応時間テスト、１バックワーキングメモリタスク、または視覚的学習タスクからの１つ以上の結果に少なくとも部分的に基づいている複合スコアによって示されるように、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、または意思決定の困難を被る、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記患者が、快感消失、自殺傾向、またはその両方を被る、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、低下した情報処理速度を被る、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記患者が、低下した注意力、記憶力、学習能力、ワーキングメモリ、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを被る、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記患者が、第２の抗うつ薬で同時に治療されない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記患者が、第２の抗うつ薬で同時に治療される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

低下した情報処理速度、注意力、記憶力、学習能力、ワーキングメモリ、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを有するヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であって、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に毎日経口投与することを含む、前記方法。

【請求項12】

約６０～約１００ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

約８０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

大うつ病性障害に罹患しているヒト患者における客観的測定によって判断される、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または低下した情報処理速度を治療するための方法であって、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に毎日経口投与することを含む、前記方法。

【請求項15】

約６０～約１００ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

約８０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

少なくとも５０歳のヒト患者における晩年のうつ病を治療する方法であって、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に毎日経口投与することを含む、前記方法。

【請求項18】

前記患者が、少なくとも６５歳である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記患者が、第２の抗うつ薬で同時に治療されない、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項20】

前記患者が、現在、第２の抗うつ薬で治療されている、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項21】

心的外傷後ストレス障害、双極性うつ病、物質使用障害または統合失調症に罹患しているヒト患者における、抑うつ症状、快感消失、関心の喪失、意欲喪失、感情表現の低下、感覚不能、無気力、無関心、緩慢な思考、精神運動障害、倦怠感、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせから選択される１つ以上の症状を治療する方法であって、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に毎日経口投与することを含む、前記方法。

【請求項22】

約６０～約１００ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記患者が、統合失調症に罹患している、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記患者が、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下を被る、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記患者が、１種以上の抗精神病薬、気分安定剤、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせで同時に治療される、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記患者が、抗うつ薬で同時に治療されない、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ヒト患者における統合失調症の陰性症状を治療する方法であって、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に毎日経口投与することを含む、前記方法。

【請求項28】

約６０～約１００ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記患者が、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下を被る、請求項２７または２８に記載の方法。

【請求項30】

前記患者が、１種以上の抗精神病薬、気分安定剤、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせで同時に治療される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記患者が、第２の抗うつ薬で同時に治療されない、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者が、第２の抗うつ薬で同時に治療される、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

患者における大うつ病性障害、双極性障害、晩年のうつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、抑うつ症状または陰性症状を治療する方法であって、
（ａ）前記患者の１つ以上の神経生理学的尺度から構成されるデータを受け取ることと、
（ｂ）任意選択で、前記患者における認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータから構成されるデータを受け取ることと、
（ｃ）前記患者に有効量の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を投与することであって、前記１つ以上の神経生理学的尺度、及び任意選択で前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータから構成される前記データに基づいて、前記患者が、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩に応答すると判断される、前記投与することと、を含む、前記方法。

【請求項34】

前記神経生理学的尺度が、脳波（ＥＥＧ）記録を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記患者の前記脳波（ＥＥＧ）記録が、シータ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の前方電極での低パワー、１つ以上の後方電極での高い非周期指数、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを示す、請求項３３または３４に記載の方法。

【請求項36】

前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータが、単純反応時間タスク、選択反応時間タスク、１バックワーキングメモリタスク、及び視覚的学習タスク、ならびに自己報告質問票からの１つ以上の測定値を含む、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータが、健常な集団に対して前記患者を正規化するｚスコアとして計算される、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータが、複合認知タスクパフォーマンススコアにマージされる、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

約４０～約２４０ｍｇ／日の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、前記患者に投与される、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

約６０～約１００ｍｇ／日の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、前記患者に投与される、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

約８０ｍｇ／日の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩が、前記患者に投与される、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記患者が、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩による治療の前に、１種以上の抗うつ薬で治療され、前記（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩による治療の間、前記１種以上の抗うつ薬の治療を継続する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記１種以上の抗うつ薬が、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）または三環式抗うつ薬を含まない、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記１種以上の抗うつ薬が、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ならびに前述のうちのいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

約４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンホスフェートが、１日２回経口投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

システムであって、
少なくとも１つのデータプロセッサと、
命令を記憶する少なくとも１つのメモリとを含み、前記命令が前記少なくとも１つのデータプロセッサによって実行されると、
（ａ）患者の１つ以上の神経生理学的尺度から構成されるデータを受け取ることと、
（ｂ）任意選択で、前記患者における認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータから構成されるデータを受け取ることと、
（ｃ）多変量モデルを使用して、（ｉ）前記患者における前記１つ以上の神経生理学的尺度から構成されるデータ、及び（ｉｉ）任意選択で、前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータから構成される前記データを分析し、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩に対する前記患者の応答性を予測することと、
（ｄ）前記分析されたデータに基づいて、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩に対する前記患者の前記応答性の予測を出力することと、を含む、前記システム。

【請求項47】

有効量の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩を投与するための推奨を出力することをさらに含む、請求項４６に記載のシステム。

【請求項48】

前記神経生理学的尺度が、脳波（ＥＥＧ）記録を含む、請求項４６または４７に記載のシステム。

【請求項49】

前記患者の前記脳波（ＥＥＧ）記録が、シータ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の前方電極での低パワー、１つ以上の後方電極での高い非周期指数、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを示す、請求項４６～４８のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項50】

前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータが、単純反応時間タスク、選択反応時間タスク、１バックワーキングメモリタスク、視覚的学習タスク、数字記号置換タスク、オッドボールタスク、フランカータスク、ウィスコンシンカード並べ替えタスク、トレイルメイキングタスク、コルシブロックタスク、ディジットスパンタスク、逆ディジットスパンタスク、言語学習及び記憶タスク、言語流暢性タスク、記号数字モダリティテスト、ウェクスラー成人知能スケール（ＷＡＩＳ）コーディングサブテスト、ディジット覚醒度テスト、ｄ２注意テスト、ＷＡＩＳシンボル検索サブテスト、ＷＡＩＳキャンセレーションサブテスト、神経心理評価バッテリ（ＮＡＢ）数字及び文字サブテスト、Ｒｕｆｆ２＆７選択的注意テスト、ＳｔｒｏｏｐＣｏｌｏｒ／Ｗｏｒｄテスト、ＮＡＢ迷路及び他の迷路テスト、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）デザイン流暢性サブテスト、ならびに神経心理学的状態の評価のための再現可能なバッテリ（ＲＢＡＮＳ）コーディングサブテスト及び自己報告質問票からの１つ以上の尺度を含む、請求項４６～４９のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項51】

前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータが、健常な集団に対して前記患者を正規化するｚスコアとして計算される、請求項４６～５０のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項52】

前記認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下のうちの１つ以上のインジケータが、複合認知タスクパフォーマンススコアにマージされる、請求項４６～５１のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項53】

（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩の推奨投与量が、約１０～約１３０ｍｇ／日の範囲である、請求項４６～５２のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項54】

（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩の前記推奨投与量が、約８０ｍｇ／日である、請求項４６～５３のいずれか１項に記載のシステム。

【請求項55】

ヒト患者における大うつ病性障害を評価及び治療する方法であって、
（ａ）大うつ病性障害を有する患者が認知障害があるか、不良なもしくは緩慢な認知を有するか、意思決定が困難であるか、または情報処理速度が低下しているかを客観的に評価することと、
（ｂ）前記患者が、認知障害があるか、不良なもしくは緩慢な認知を有するか、意思決定が困難であるか、または情報処理速度が低下しているというステップ（ａ）からの評価に応じて、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩の、前記患者への毎日の経口投与を開始することと、
（ｃ）前記患者が認知障害がないか、不良なもしくは緩慢な認知を有していないか、意思決定が困難でないか、または情報処理速度が低下していないというステップ（ａ）からの評価に応じて、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたは薬学的に許容される塩による治療を開始しないことと、を含む、前記方法。

【請求項56】

ヒト患者における大うつ病性障害を評価及び治療する方法であって、
（ａ）大うつ病性障害を有する患者が、低下した情報処理速度、注意力、記憶力、学習能力、ワーキングメモリ、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを有するかどうかを評価することと、
（ｂ）前記患者が、低下した情報処理速度、注意力、記憶力、学習能力、ワーキングメモリ、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを有するというステップ（ａ）からの評価に応じて、約４０～約２４０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩の前記患者への毎日の経口投与を開始することと、を含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年６月３日に出願された米国仮出願第６３／２０２，２５４号、２０２１年１０月２８日に出願された米国仮出願第６３／２６３，１６８号、及び２０２１年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／２６４，２６９号の利益を主張するものであり、これらの全ては参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、患者、例えば認知障害があるか、または不良なもしくは緩慢な認知を有するか、または意思決定が困難であるか、またはある特定のＥＥＧ特性を示す患者における大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、及び統合失調症のうつ病関連の側面（例えば、陰性症状）を含む、抑うつ症状が顕著である精神疾患の治療における（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノン（ＮＳＩ－１８９）またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。また、本発明は、かかる化合物から最も利益を受けるであろうバイオマーカー（例えば、ＥＥＧ）及び／または臨床症状を有する患者の選択にも関する。

【背景技術】

【0003】

うつ病の臨床ケアには、抑うつ気分、快感消失、思考または集中力の低下、食欲の変化、睡眠、及び精神運動の変化など、臨床医が評価し、患者が報告した一連の症状に基づく評価及び診断が含まれるが、特に生物学的または定量的な行動変数に基づくものではない。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンまたは血液検査などの評価を行う場合、腫瘍、甲状腺機能低下症、認知症または代謝障害などの原因を含む、抗うつ薬以外の治療を必要とする可能性のあるうつ病の非精神的原因を排除することである。大うつ病性障害（ＭＤＤ）などのうつ病を有する患者を診断した後、臨床医は、主に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、及びノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、または非定型抗うつ薬などの薬物を含む複数の抗うつ薬治療のうちの１つを処方し得る。しかしながら、特に、抗うつ薬の選択は、純粋に試行錯誤によって行われ、薬物選択に情報を提供するための症状プロファイル、または生物学的もしくは定量的行動尺度はない。典型的には、ＳＳＲＩは、それらの一般により良好な忍容性に基づいて第一選択治療として選択されるが、それらが一般により効果的であることが知られているからではなく、その特定の患者に対してより効果的であることが知られているからでもない。しかしながら、ほとんどの患者は、最初の薬物に十分に応答せず、その時点で次の薬物の選択は、再び試行錯誤のプロセスに従う。実際、平均して、１つのＳＳＲＩが失敗しても、ＳＮＲＩまたはＮＤＲＩと比較して別のＳＳＲＩに対する異なる応答を必ずしも予測するわけではないことが見出されている。Ｒｕｓｈｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００６，３５４：１２３１－１２４２。したがって、典型的な臨床評価は、後続の薬物試験の選択に十分に有用な情報を提供しないため、薬物選択を改善するために、臨床医が入手できない外部情報が必要とされる。

【0004】

うつ病の経済的、社会的、個人的なコストは非常に大きく、うつ病は世界中の障害の主な原因である。これは、治療抵抗性うつ病についてさらに顕著であり（Ａｍｏｓｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８；７９）、したがって、治療過程の早い段階で個人に最適な薬物を見つけることは、患者及び社会全体に多くの下流の利益をもたらすことを示唆している。

【0005】

同様の臨床的ニーズは、抑うつ症状が存在する他の関連する状態にも存在する。かかる症状には、気分の低下、快感の経験の欠如（快感消失）、モチベーションの障害、及び注意、認知、または意思決定の障害が含まれる。これらの状態には、大うつ病性障害、双極性うつ病（双極性Ｉ型または双極性ＩＩ型障害など）、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、及び統合失調症のうつ病関連の側面（例えば、陰性症状）が含まれる。重要なことに、これらの異なるうつ病関連の症状または機能不全の領域が共存し、機能的に関連し得る。例えば、大うつ病の患者は、抑うつ気分及びモチベーションの欠如を報告することがある。同様に、双極性うつ病、心的外傷後ストレス障害または物質使用障害などの同様の障害が共存し得る他の状態と診断された患者によって、同じ症状が報告され得る。統合失調症は、顕著な幻覚及び妄想に関してしばしば考えられるが、うつ病様の陰性症状は、長期的な障害及び機能障害のより大きな原因であることが多い。したがって、これらの複数の及び関連する機能系を包含する治療アプローチは、これらの臨床状態のうちのいずれか１つにとって重要であり、等しくそれら全体に適用可能であり得る。

【0006】

うつ病及び抑うつ症状は、成人の脳における神経増殖の障害、神経の成長及び分化、神経通信に重要な神経下部構造の精緻化、ならびに神経可塑性の障害に少なくとも一部起因することが提案されている（１～７）。さらに、これらの機能不全のうちの１つまたは複数を逆転させる薬物が有効な抗うつ薬であると理論化されている（１～７）。例えば、うつ病を有するヒトにおいて有効な抗うつ薬であることが臨床的に証明されている薬物はまた、成体動物の脳内のニューロンの成長及び分化を誘導することが実証されている（１、３、４）。

【0007】

以前の研究では、ある特定のベンジルピペラジン－アミノピリジンまたはその開放鎖形態が、動物の成体脳におけるニューロンの増殖及び成熟を誘導することができることが見出された（８、９）。かかるベンジルピペラジン－アミノピリジンの１つであるＮＳＩ－１８９は、海馬神経新生のためのインビトロモデルに対して化学ライブラリをスクリーニングすることによって発見された。最近ＦＤＡが承認した抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ＳＳＲＩなど）とは異なり、ＮＳＩ－１８９の正確な作用機序は理解されていない。ＦＤＡの承認を受けたクラスのメンバーは存在しない。大うつ病を有する患者を対象とした初期の小規模な第１ｂ相臨床研究では、総１日用量４０ｍｇ、８０ｍｇまたは１２０ｍｇで投与されたＮＳＩ－１８９の潜在的な抗うつ薬の有効性について有望な証拠が見出された（１０）。しかしながら、この研究は少数の患者サンプルで実施され、安全性及び忍容性を確立することを目標としていたため、全ての有効用量条件でわずか１８人の患者（プラセボでは６人）で決定的な有効性データは得られなかった。

【0008】

その後、大うつ病を有する２２０人の患者を対象に第２相研究を行った（１１）。その研究では、患者を、臨床試験デザインのステージ１において、総１日用量４０ｍｇもしくは８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはプラセボを受けるように無作為化した。次いで、プラセボを受けており、プラセボに応答しなかった患者を、試験のステージ２において４０ｍｇ、８０ｍｇまたはプラセボに再ランダム化した。いずれかのステージでの治療を６週間行った。このデザインは、逐次並列臨床デザイン（ＳＰＣＤ）と呼ばれ、各ステージにおいて個々に関連群（例えば、薬物対プラセボ）間の転帰の差について事前に定義された方法で結果を組み合わせることによって統計的に分析される。成人の評価のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって受け入れられている２つのうつ病転帰尺度が存在する。２０１８年６月のＦＤＡドラフトガイダンス「ＭａｊｏｒＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒ：ＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＤｒｕｇｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ」を参照されたい。これらは、この研究の主要アウトカムであったＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－ＡｓｂｅｒｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）、及び重要な副次アウトカム尺度であったＨａｍｉｌｔｏｎＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＨＤＲＳ）である。しかしながら、動物研究と初期のヒト研究の約束にもかかわらず、この２２０人の患者の研究の結果は、完全なＳＰＣＤ分析または各ステージ単独の分析のいずれにおいても、ＭＡＤＲＳ主要アウトカム尺度またはＨＤＲＳ重要な副次尺度（１１）における抗うつ薬の有効性の証拠を示すことができなかった。８０ｍｇの１日用量は、いずれの研究尺度においても有効性を実証しなかった（１１）。うつ病及び認知に対するＮＳＩ－１８９の任意の利点は、独立した効果であると報告された（２７）。

【0009】

いくつかの副次尺度において、プラセボと比較して（８０ｍｇ用量ではなく）４０ｍｇ用量について名目上有意な効果が観察されたが、これらの結果は、複数の比較について補正されず（補正後も生存しなかった）、投薬のための抗うつ薬の有効性を支持する米国ＦＤＡに許容される尺度を反映していない。したがって、ＮＳＩ－１８９は、有効な抗うつ薬であることは見出されなかった。さらに、副次尺度における未修正の結果を使用しても、化合物の有効性に関する肯定的な結論を導き出すことができるため、これらは、８０ｍｇではなく４０ｍｇの潜在的な有効性を指摘する。これは、反転した用量反応曲線を反映するので驚くべきことであるが、典型的な期待は、より高い用量がより低い用量よりも効果的であるということである。これらの結果により、ＮＳＩ－１８９の開発は中止された。

【0010】

現在治療に使用されているものとは異なる作用機序を有する抗うつ薬などの、うつ病のための改善された治療に対する継続的なニーズが存在する。

【発明の概要】

【0011】

本発明者らは、８０ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノン（ＮＳＩ－１８９）が、客観的に判断された認知的に不良な、緩慢な、もしくは障害のある患者、または意思決定が困難な患者のうつ病の治療に有効であることを発見した。これは、ＮＳＩ－１８９が大うつ病性障害の治療に効果がないことが以前に報告されており、８０ｍｇ用量が、研究集団全体（全ての副次尺度を含み、多重比較を補正しない場合でさえも）のいずれの研究尺度においても有効性を示さなかったため、特に驚くべきことである。

【0012】

一実施形態は、客観的に判断された認知障害、不良なもしくは緩慢な認知を有するヒト患者、または意思決定が困難な患者における大うつ病性障害を治療する方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を（例えば、経口）投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１００ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日、経口投与される。患者の認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、または意思決定の困難は、単純反応時間テスト、選択反応時間テスト、１バックワーキングメモリタスク、及び視覚的学習タスクのうちの１つ以上によって診断され得る。一実施形態では、患者は、快感消失、自殺傾向、またはその両方も被る。別の実施形態では、患者は、ＮＳＩ－１８９以外の抗うつ薬で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。さらに別の実施形態では、患者は、ＮＳＩ－１８９による治療の前に、抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で治療されるが、それにもかかわらず、抑うつ症状を有し続ける。

【0013】

別の実施形態は、大うつ病性障害に罹患しているヒト患者における客観的に判断された認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下を治療するための方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１００ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日投与される。

【0014】

さらに別の実施形態は、情報処理速度が低下した、意思決定が遅い、または意思決定が困難なヒト患者の大うつ病性障害を治療する方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１００ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日、経口投与される。一実施形態では、患者は、快感消失、自殺傾向、またはその両方も被る。別の実施形態では、患者は、ＮＳＩ－１８９以外の抗うつ薬で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。

【0015】

さらに別の実施形態は、注意力、記憶力、学習能力、情報処理速度、ワーキングメモリ、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせの低下を有するヒト患者における大うつ病性障害を治療する方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０ｍｇ～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ、例えば、約４０～約１２０ｍｇまたは約６０ｍｇ～約１００ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日、経口投与される。注意力、記憶力、学習能力、情報処理速度、またはワーキングメモリの低下は、数字記号置換タスク、オッドボールタスク、フランカータスク、ウィスコンシンカード並べ替えタスク、トレイルメイキングタスク、コルシブロックタスク、ディジットスパンタスク、逆ディジットスパンタスク、言語学習及び記憶タスク、言語流暢性タスク、記号数字モダリティテスト、ウェクスラー成人知能スケール（ＷＡＩＳ）コーディングサブテスト、ディジット覚醒度テスト、ｄ２注意テスト、ＷＡＩＳシンボル検索サブテスト、ＷＡＩＳキャンセレーションサブテスト、神経心理評価バッテリ（ＮＡＢ）数字及び文字サブテスト、Ｒｕｆｆ２＆７選択的注意テスト、ＳｔｒｏｏｐＣｏｌｏｒ／Ｗｏｒｄテスト、ＮＡＢ迷路及び他の迷路テスト、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）デザイン流暢性サブテスト、ならびに神経心理学的状態の評価のための再現可能なバッテリ（ＲＢＡＮＳ）コーディングサブテストなどの当該技術分野で知られているテストによって診断され得る。これらのタスクにおける測定値には、反応時間、精度、及び反応時間の変動が含まれる。学習タスクの場合、測定値にはさらに、学習速度、リコールされた項目、認識された項目、及び集中を妨げるもののリストからの干渉効果が含まれる。一実施形態では、患者は、快感消失、自殺傾向、またはその両方も被る。別の実施形態では、患者は、ＮＳＩ－１８９以外の抗うつ薬で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。

【0016】

さらに別の実施形態は、ヒト患者における大うつ病性障害を評価及び治療する方法であり、
（ａ）大うつ病性障害を有する患者が認知障害があるか、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下を被るかを客観的に評価することと、
（ｂ）患者が、認知障害があるか、不良な認知を有するというステップ（ａ）からの評価に応じて、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８０ｍｇ）の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩の、患者への毎日の経口投与を開始することと、
（ｃ）患者が認知障害を有しておらず、不良な認知を有していないというステップ（ａ）からの評価に基づいて、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたは薬学的に許容される塩による治療を開始しないことと、を含む。一実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。

【0017】

さらに別の実施形態は、ヒト患者における大うつ病性障害を評価及び治療する方法であり、
（ａ）大うつ病性障害を有する患者が、情報処理速度、注意力、記憶力、学習能力、もしくはワーキングメモリが低下したこと、意思決定が遅いこと、意思決定が困難であるか、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを有するかどうかを評価することと、
（ｂ）患者が、情報処理速度、注意力、記憶力、学習能力、もしくはワーキングメモリが低下したこと、意思決定が遅いこと、意思決定が困難であること、または前述のいずれかの任意の組み合わせを有するというステップ（ａ）からの評価に応じて、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８０ｍｇ）の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンまたはその薬学的に許容される塩の、患者への毎日の経口投与を開始することを含む。一実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。

【0018】

さらに別の実施形態は、少なくとも５０歳のヒト患者における晩年のうつ病を治療する方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８０ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日投与される。一実施形態では、患者は、少なくとも６０歳または６５歳である。別の実施形態では、患者は、抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９以外）で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。一実施形態では、患者は、晩年発症のうつ病を有する。

【0019】

さらに別の実施形態は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性うつ病、物質使用障害または統合失調症に罹患しているヒト患者における、抑うつ症状、快感消失、関心の喪失、意欲喪失、感情表現の低下、感覚不能、無気力、無関心、緩慢な思考、精神運動障害、倦怠感、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを含む１つ以上の症状を治療する方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ（例えば、約４０～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日投与される。一実施形態では、患者は、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下を被る。別の実施形態では、患者は、抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９以外）で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗精神病薬、気分安定剤、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせで同時に治療される。

【0020】

さらに別の実施形態は、ヒト患者における統合失調症の陰性症状及び／または認知症状を治療する方法であり、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を、毎日、経口投与すること）を含む。好ましい実施形態では、約８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、毎日投与される。一実施形態では、患者は、統合失調症の陰性症状に対して治療される。別の実施形態では、患者は、統合失調症の認知症状に対して治療される。さらに別の実施形態では、患者は、統合失調症の陰性症状及び認知症状に対して治療される。一実施形態では、患者は、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、意思決定の困難、または情報処理速度の低下を被る。別の実施形態では、患者は、１種以上の抗精神病薬で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗精神病薬、気分安定剤、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせで同時に治療される。別の実施形態では、患者は、抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９以外）で同時に治療されない。さらに別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。

【0021】

また、ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩の効果は、行動または脳波（ＥＥＧ）尺度によって予測することができることも見出されている。これらの尺度は、プラセボよりも著しくかかる化合物の恩恵を受ける患者を特定する。例えば、シータ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の前方電極での低パワー、１つ以上の後方電極での高い非周期指数を示す患者が、ＮＳＩ－１８９による治療に応答性であることが見出された。したがって、本発明は、ＮＳＩ－１８９による治療から最も利益を得るであろう患者を特定する方法としてのこれらの尺度の使用を含む。本明細書に記載される方法のうちのいずれかの一実施形態では、患者のＥＥＧ記録が、シータ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の前方電極での低パワー、１つ以上の後方電極での高い非周期指数、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを示す。

【0022】

一実施形態は、患者における大うつ病性障害、双極性障害、晩年のうつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、抑うつ症状または陰性症状を治療する方法であり、
（ａ）患者の１つ以上の神経生理学的尺度から構成されるデータを受け取ることと、
（ｂ）任意選択で、患者における認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータから構成されるデータを受け取ることと、
（ｃ）患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与することであって、患者が、１つ以上の神経生理学的尺度、ならびに任意選択で認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータから構成されるデータに基づいて、ＮＳＩ－１８９に応答性であると判断される、投与することと、を含む。一実施形態では、患者は、双極性障害、晩年のうつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、または抑うつ症状が顕著である物質使用障害に罹患している。一実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９もしくはその薬学的に許容される塩以外）、気分安定剤、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせで同時に治療される。別の実施形態では、患者は、抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９以外）で同時に治療されない。

【0023】

神経生理学的尺度は、脳波（ＥＥＧ）記録などの脳活動の尺度であってもよい。脳波（ＥＥＧ）記録は、１つ以上の周波数のパワー、周波数間のパワー比、コーダンス、パワーエンベロープ接続性、コヒーレンス、虚部コヒーレンス、位相ロック値、位相遅延インデックス、重み付け位相遅延インデックス、共分散、周波数間カップリング、非周期指数、アルファピーク周波数、アルファピーク周波数近接性、または情報理論インデックス及びエントロピーを測定することができる。一実施形態では、患者のＥＥＧ記録が、シータ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の前方電極での低パワー、１つ以上の後方電極での高い非周期指数、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを示す。

【0024】

認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータは、例えば、単純反応時間タスク、選択反応時間タスク、１バックワーキングメモリタスク、及び視覚的学習タスク、ならびに自己報告質問票からの１つ以上の測定値を含み得る。他のインジケータには、例えば、数字記号置換タスク、オッドボールタスク、フランカータスク、ウィスコンシンカード並べ替えタスク、トレイルメイキングタスク、コルシブロックタスク、ディジットスパンタスク、逆唱ディジットスパンタスク、言語学習及び記憶タスク、言語流暢性タスク、記号数字モダリティテスト、ウェクスラー成人知能スケール（ＷＡＩＳ）コーディングサブテスト、ディジット覚醒度テスト、ｄ２注意テスト、ＷＡＩＳシンボル検索サブテスト、ＷＡＩＳキャンセレーションサブテスト、神経心理評価バッテリ（ＮＡＢ）数字及び文字サブテスト、Ｒｕｆｆ２＆７選択的注意テスト、ＳｔｒｏｏｐＣｏｌｏｒ／Ｗｏｒｄテスト、ＮＡＢ迷路及び他の迷路テスト、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）デザイン流暢性サブテスト、ならびに神経心理学的状態の評価のための再現可能なバッテリ（ＲＢＡＮＳ）コーディングサブテストからの１つ以上の測定値が含まれる。認知障害の１つ以上のインジケータは、健常集団に対して患者を正常化するｚスコアとして計算することができる。一実施形態では、認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータは、複合認知タスクパフォーマンススコアにマージされる。

【0025】

一実施形態では、機械学習または多変量モデリングを適用して、ＮＳＩ－１８９の投与に対する患者の応答性を予測する。

【0026】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかの一実施形態では、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ／日のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。例えば、約４０～約１２０ｍｇ、約６０～約１２０ｍｇ／日、約７０～約１２０ｍｇ／日、または約８０～約１００ｍｇ／日のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。好ましい実施形態では、約８０ｍｇ／日のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれにおいても、好ましい投与経路は、経口である。

【0027】

別の実施形態は、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１６０ｍｇ、約４０～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、８０ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を経口投与すること）によって、シータ及び／またはアルファ周波数の頭頂及び／または前頭電極（例えば、中心頭頂電極）のＥＥＧシグナルに基づいて診断されたヒト患者におけるＰＴＳＤ、双極性うつ病、物質使用障害または統合失調症に関連する（ｉ）大うつ病性障害、（ｉｉ）晩年のうつ病、または（ｉｉｉ）抑うつ症状を治療する方法である。一実施形態では、ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与される患者は、シータ及び／またはアルファ周波数の頭頂及び／または前頭電極（例えば、中心頭頂電極）で低パワー（例えば、平均パワー未満）を示す。別の実施形態では、ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与される患者は、後頭電極、頭頂電極、及び／または側頭電極において高い非周期指数（例えば、平均を上回る非周期指数）を示す。別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。一実施形態では、患者は、１種以上の気分安定剤で同時に治療される。

【0028】

さらに別の実施形態は、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０ｍｇ～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ、例えば、約４０～約１２０ｍｇ、または約６０～約１００ｍｇ（例えば、８０ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を経口投与すること）によって、物質使用障害及び認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難を被っている患者を治療する方法である。

【0029】

さらに別の実施形態は、患者に有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与すること（例えば、約４０～約１２０、１６０、または２４０ｍｇ、例えば、約４０～約１２０ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、８０ｍｇ）のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を経口投与すること）によって、大うつ病性障害に罹患しているヒト患者における悲しみ、気分の低下、感覚障害、快感消失、精神運動障害、倦怠感、自殺傾向、罪悪感または集中困難を治療する方法である。別の実施形態では、患者は、１種以上の抗うつ薬（ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩以外）で同時に治療される。

【0030】

前述の方法のうちのいずれかの一実施形態では、患者は、以前に１種以上の抗うつ薬で治療されたが、それらに応答せず、ＮＳＩ－１８９（またはその薬学的に許容される塩）の治療が開始された後でも、１種以上の抗うつ薬で治療され続ける。言い換えれば、ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩は、１種以上の抗うつ薬に対する補助療法として提供される。一実施形態では、１種以上の抗うつ薬は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）または三環式抗うつ薬を含まない。別の実施形態では、１種以上の抗うつ薬は、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ならびに前述のうちのいずれかの任意の組み合わせから選択される。患者は、大うつ病性障害及び／または心的外傷後障害に罹患し得る。一実施形態では、４０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＮＳＩ－１８９リン酸塩）が、１日２回経口投与される。

【0031】

一実施形態では、患者は、快感消失を被る。別の実施形態では、患者は、自殺傾向を被る。

【0032】

さらに別の実施形態は、
少なくとも１つのデータプロセッサと、
命令を記憶する少なくとも１つのメモリとを含み、命令は、少なくとも１つのデータプロセッサによって実行されると、
（ａ）患者の１つ以上の神経生理学的尺度から構成されるデータを受け取ることと、
（ｂ）任意選択で、患者における認知障害または不良な認知のうちの１つ以上のインジケータから構成されるデータを受け取ることと、
（ｃ）多変量モデル（例えば、機械学習モデル）を使用して、（ｉ）患者における１つ以上の神経生理学的尺度から構成されるデータ、及び（ｉｉ）任意選択で、認知障害または不良な認知のうちの１つ以上のインジケータから構成されるデータを分析して、ＮＳＩ－１８９に対する患者の応答性を予測することと、
（ｄ）分析されたデータに基づいて、ＮＳＩ－１８９に対する患者の応答性の予測を出力することと、を含む、動作を結果として生じる。

【0033】

ステップ（ｃ）の前に、多変量モデル（機械学習モデルなど）を使用して、ＮＳＩ－１８９（またはその薬学的に許容される塩）を受けた以前の患者からのデータ、及びそれらの神経生理学的尺度のうちの１つ以上、及び任意選択でそれらの認知障害のインジケータのうちの１つ以上を分析することができる。

【0034】

一実施形態では、命令は、有効量のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩を投与するための推奨を出力することをさらに含む動作をもたらす。

【0035】

神経生理学的尺度は、脳波（ＥＥＧ）記録などのＥＥＧ記録であり得る。脳波（ＥＥＧ）記録は、１つ以上の周波数のパワー、周波数間のパワー比、コーダンス、パワーエンベロープ接続性、コヒーレンス、虚部コヒーレンス、位相ロック値、位相遅延インデックス、重み付け位相遅延インデックス、共分散、周波数間カップリング、非周期指数、アルファピーク周波数、アルファピーク周波数コヒーレンス、または情報理論インデックス及びエントロピーを測定することができる。一実施形態では、患者のＥＥＧ記録が、シータ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の中心頭頂電極での低パワー、アルファ周波数の前方電極での低パワー、１つ以上の後方電極での高い非周期指数、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせを示す。

【0036】

認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータは、単純反応時間タスク、選択反応時間タスク、１バックワーキングメモリタスク、及び視覚的学習タスク、ならびに自己報告質問票からの１つ以上の測定値を含み得る。他のインジケータには、数字記号置換タスク、オッドボールタスク、フランカータスク、ウィスコンシンカード並べ替えタスク、トレイルメイキングタスク、コルシブロックタスク、ディジットスパンタスク、逆唱ディジットスパンタスク、言語学習及び記憶タスク、言語流暢性タスク、記号数字モダリティテスト、ウェクスラー成人知能スケール（ＷＡＩＳ）コーディングサブテスト、ディジット覚醒度テスト、ｄ２注意テスト、ＷＡＩＳシンボル検索サブテスト、ＷＡＩＳキャンセレーションサブテスト、神経心理評価バッテリ（ＮＡＢ）数字及び文字サブテスト、Ｒｕｆｆ２＆７選択的注意テスト、ＳｔｒｏｏｐＣｏｌｏｒ／Ｗｏｒｄテスト、ＮＡＢ迷路及び他の迷路テスト、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ実行機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ）デザイン流暢性サブテスト、ならびに神経心理学的状態の評価のための再現可能なバッテリ（ＲＢＡＮＳ）コーディングサブテストからの１つ以上の測定値が含まれる。認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータは、健常な集団に対して患者を正常化するｚスコアとして計算することができる。これらのｚスコアは、反応時間、精度、及び反応時間の変動などの測定値に基づいて計算され得る。一実施形態では、認知障害、緩慢なもしくは不良な認知、または意思決定の困難のうちの１つ以上のインジケータは、複合認知タスクパフォーマンススコアに併合される。

【0037】

一実施形態では、機械学習または多変量モデリングを適用して、ＮＳＩ－１８９の投与に対する患者の応答性を予測する。

【0038】

一実施形態では、約１０～約１３０ｍｇ／日のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。例えば、約２０～約１２０ｍｇ／日、約８０～約１２０ｍｇ／日、または約１０～約４０ｍｇ／日のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。好ましい実施形態では、約８０ｍｇ／日のＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。

【0039】

特徴及び利点を含む本発明のより完全な理解のために、付属の図面とともに本発明の詳細な説明を参照する。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1A】全ての患者におけるステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである（すなわち、来者全員（ａｌｌ－ｃｏｍｅｒｓ）分析）。

【図1B】プラセボまたは４０ｍｇもしくは８０ｍｇのＮＳＩ－１８９を受けている不良な認知の患者（認知複合スコアが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図1C】プラセボまたは４０ｍｇもしくは８０ｍｇのＮＳＩ－１８９を受けている良好な認知の患者（認知複合スコアが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2A】不良な認知の患者（選択ＲＴタスクのパフォーマンスが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2B】良好な認知の患者（選択ＲＴタスクのパフォーマンスが患者の平均を上回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2C】不良な認知の患者（単純ＲＴタスクのパフォーマンスが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2D】良好な認知の患者（単純ＲＴタスクのパフォーマンスが患者の平均を上回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2E】不良な認知の患者（ワーキングメモリタスクのパフォーマンスが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2F】良好な認知の患者（ワーキングメモリタスクのパフォーマンスが患者の平均を上回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2G】不良な認知の患者（視覚的学習タスクのパフォーマンスが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図2H】良好な認知の患者（視覚的学習タスクのパフォーマンスが患者の平均を上回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図3】全１２週間の治療にわたる、ステージ１からの８０ｍｇの治療群における、不良な認知の患者対良好な認知の患者（それぞれ、患者の平均を下回るかまたは上回る複合スコアによって定義される）におけるＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。これらの患者は、試験のステージ２中にＮＳＩ－１８９を継続し、認知障害のある患者における薬物の治療効果の耐久性の検査を可能にした。

【図4】６週間の治療後のステージ１の（複合認知タスクパフォーマンススコアに基づく）来者全員及び不良な認知の患者の寛解率（ＭＡＤＲＳ抑うつスコアによって決定される）を示す棒グラフである。

【図5A】不良な認知の患者（複合認知タスクパフォーマンススコアが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＨＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図5B】良好な認知の患者（複合認知タスクパフォーマンススコアが患者の平均を上回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＨＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図6A】不良な認知の患者（複合認知タスクパフォーマンススコアが患者の平均を下回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＣＧＩ重症度を示すグラフである。

【図6B】良好な認知の患者（複合認知タスクパフォーマンススコアが患者の平均を上回ることによって定義される）における研究のステージ１及びステージ２中のＣＧＩ重症度を示すグラフである。

【図7】６週間の時点で示される、治療研究のステージ１及びステージ２についてのＭＡＤＲＳ上の来者全員及び不良な認知の患者（認知複合スコアまたは選択ＲＴタスクのいずれかが患者平均を下回っていることによって定義される）の効果サイズ（コーエンのｄを使用して）を示す表である。効果サイズは、８０ｍｇ群とプラセボ群との間の差異を反映する。

【図8A】認知複合スコアが患者平均を下回ることによって定義される認知障害のある患者におけるＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図8B】ＣＰＦＱスコア＞２５によって定義される認知障害のある患者におけるＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図9A】晩年のうつ病患者（５０歳以上）におけるＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図9B】非晩年のうつ病患者（５０歳未満）におけるＭＡＤＲＳ抑うつスコアを示すグラフである。

【図10】プラセボと比較した８０ｍｇ群における治療前から６週間の治療への変化に関する研究のステージ１及びステージ２中のＭＡＤＲＳアイテム効果サイズを示す表であり、コーエンのｄ効果サイズ尺度として表される。正の値は、プラセボと比較して８０ｍｇ群でより大きな症状軽減を示す。

【図11】以下のタスク：単純反応時間（ＲＴ）タスク、選択反応時間タスク、エリクセンフランカータスク、数字記号置換タスク（ＤＳＳＴ）、コルシブロックタスク、言語学習及び記憶タスク、言語流暢性のタイピング適応バージョン、トレイルメイキングテスト、ウィスコンシンカード並べ替えタスク（ＷＣＳＴ）、遅延割引タスク、報酬タスクのための努力的支出、及び表情認識テストを含むバッテリからの複数の認知テストにおける、健常な個体、認知が緩慢である中等度から重度のうつ病患者、認知が緩慢でない中等度から重度のうつ病患者（クラスタリング分析に基づいて定義される）のパフォーマンスを示す。全てのスコアは、これらが結果を混乱させないことを確実にするために、年齢及び性別を除外した後、ｚスコアとしてプロットされる。統計的検定は、緩慢な患者群と緩慢でない患者群との比較を反映する。

【図12A】治療転帰を予測するＥＥＧの画像を示す。示されているのは、目を閉じた状態での安静時のＥＥＧパワーと、治療によるＭＡＤＲＳ低下スコアにおける治療前マイナス治療後の変化との間の相関である。各画像対において、左図は、治療転帰と正または負の相関がある位置を示し、相関係数をプロットする。右図は、電極及びその有意性を示す（ｐ＜０．０５で閾値化）。画像の上のセットは、ＮＳＩ－１８９（「ＮＳＩ」）を受けている患者間の相関についてのものであり、画像の下のセットは、プラセボ（「ＰＢＯ」）を受けている患者間の相関についてのものである。最も強い予測シグナルは、シータ及びアルファ周波数の中心頭頂電極ならびにアルファ周波数の前頭電極であり、より低いパワーは、薬物でのより良い治療転帰を予測した（負の相関によって明らかである）。プラセボで治療された患者の場合、相関はより弱く、わずかに正であった（すなわち、薬物と反対方向に弱い）。

【図12B】治療転帰を予測するＥＥＧの画像を示す。具体的には、画像は、目を開いた状態及び目を閉じた状態での非周期指数と、治療によるＭＡＤＲＳ抑うつスコアの治療前マイナス治療後の変化との間の相関を示す。（非周期指数の説明は、Ａ．Ｔ．Ｈｉｌｌｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｇｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５４：１０１０７６，２０２２に提供され、その図１Ａ及び図１Ｂに例示されている。）各画像対において、左図は、治療転帰と正または負の相関がある位置を示し、相関係数をプロットする。右図は、電極及びその有意性を示す（ｐ＜０．０５で閾値化）。最も強い予測シグナルは、後方電極（後頭、頭頂、及び側頭）であり、より高い非周期指数は、薬物によるより良い治療転帰を予測した（正の相関によって明らかである）。プラセボで治療された患者の場合、相関はより弱く、負であった（すなわち、薬物とは反対方向）。

【発明を実施するための形態】

【0041】

具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的であることが理解される。

【0042】

具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、単数形または複数形であることが理解される。

【0043】

本明細書において提供される範囲は、その範囲内の全ての値の簡略表記であることが理解される。

【0044】

具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均の２標準偏差内にあるものと理解される。約は、述べられる値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内にあるものと理解され得る。別段文脈から明確でない限り、本明細書において提供される全ての数値は、約という用語によって修飾され得る。

【0045】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ）と同義であり、包括的または非制限的であり、付加的な記載されていない要素または方法ステップを除外しない。対照的に、移行句「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲を、特定された材料またはステップ、ならびに請求項にかかる基本的及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。

【0046】

別段の指示がない限り、「ＮＳＩ－１８９」という用語は、以下の構造を有する（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンを指す。

【化1】

ＮＳＩ－１８９は、米国特許第７，５６０，５５３号、同第７，８５８，６２８号、同第９，２７８，９３３号、及び同第９，５７２，８０７号（各々が参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるように合成することができる。ＮＳＩ－１８９の薬学的に許容される塩には、限定されないが、ハロゲン化物、マレイン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、及びリン酸塩が含まれる。ＮＳＩ－１８９の好ましい薬学的に許容される塩は、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンホスフェート（例えば、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルブチルアミノ）ピリジン－３－イル］メタノンモノホスフェートは、ＮＳＩ－１８９リン酸塩とも称される）である。ＮＳＩ－１８９またはその薬学的に許容される塩は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または経口液剤）などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する剤形の形態で投与することができる。

【0047】

大うつ病性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、外傷後ストレス障害、物質使用障害及び統合失調症という用語は、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，５^ｔｈＥｄ．（“ＤＳＭ－５”），ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３（これは参照により本明細書に組み込まれる）に定義されているとおりであることを意図する。

【0048】

本明細書で使用される場合、「脳活動」または「脳活動レベル」という用語は、測定可能な（例えば、定量化可能な）神経活動を指す。測定可能な神経活動には、活動の大きさ、活動の頻度、活動の遅延、または活動の持続時間が含まれるが、これらに限定されない。脳活動レベルは、刺激が提示されない期間中に測定する（例えば、定量化する）ことができる。実施形態では、刺激の不在下で測定される脳活動レベルは、ベースライン脳活動レベルと称される。代替的に、１つ以上の刺激が送達されるとき（例えば、感情的葛藤タスク）、脳活動レベルが測定（例えば、定量化）されてもよい。実施形態では、刺激の存在下で測定される脳活動レベルは、脳活動レベル応答と称される。脳活動レベルは、脳全体にわたって同時にまたは逐次に測定されてもよく、または特定の脳領域（例えば、前極性皮質、外側前頭前皮質、背側前帯状皮質、及び前部島）に限定されてもよい。実施形態では、脳活動レベルは、ベースライン期間中にとられたベースライン脳活動レベルに対して決定される。ベースライン期間は、典型的には、刺激が提示されない、または十分な時間（例えば、少なくとも０．０５、０．１、０．１５、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、３０、６０秒またはそれよりも長い時間）提示されていない期間である。

【0049】

脳活動レベルは、機能的な脳領域の接続性を評価することも包含し得る。例えば、複数の脳領域に記録された神経活動は、機能的な脳接続性パターンを明らかにするために相関させることができる脳領域にわたる特定の時間経過を有し得る（例えば、第１の時点では、第１の脳領域は神経活動の増加を示し、第２の時点では、第２の脳領域は活動の増加を示す）。したがって、実施形態では、脳活動レベルは、複数の脳領域にわたる神経活動の時間経過の測定（例えば、定量化）である。実施形態では、脳活動レベルは、経時的に異なる脳領域にわたって測定された（例えば、定量化された）一連の脳領域活動レベルである。実施形態では、脳活動レベルは、機能的脳領域接続性パターンである。

【0050】

「脳波（ＥＥＧ）」という用語は、脳内の電気活動を測定及び記録するために電子モニタリング装置を使用する非侵襲的神経生理学的技法を指す。

【0051】

患者への治療法の投与の文脈における「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患もしくは状態の進行及び／または持続期間の低減もしくは阻害、疾患もしくは状態の重症度の低減もしくは改善、及び／または１つ以上の治療法の投与に起因するその１つ以上の症状の改善を指す。

【0052】

「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、対象への経口投与、座剤としての投与、局所接触、静脈内投与、経皮投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、直腸投与、経皮投与、もしくは皮下投与、または徐放器具、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを含むが、これらに限定されない。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与及び頭蓋内投与が挙げられる。実施形態では、投与は、列挙される活性剤以外の任意の活性剤の投与を含まない。好ましい投与経路の１つは、経口経路である。

【0053】

「有効量」は、化合物の不在と比較して述べられた目的を達成する（例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を低減する、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を低減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患または障害の症状（複数可）の治療、予防、遅延、阻害、抑制、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得る。症状（複数可）の「低減」（及びこの句の文法的等価物）は、症状（複数可）の重症度または頻度の低下、または症状（複数可）の除去を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病状、もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防もしくは遅延するか、あるいは傷害、疾患、病状もしくは状態、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減するなどの、意図される予防効果を有するであろう薬物の量であり得る。完全な予防効果は、１用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与することができる。正確な量は、治療目的に左右されることがあり、当業者は、既知の技法を使用して、正確な量を確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，ＴｈｅＡｒｔ，ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，ＤｏｓａｇｅＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。投薬量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変化することができる。患者に投与される用量は、本開示の文脈において、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、及び範囲によって決定され得る。具体的な状況のための適切な投薬量の決定は、医師の技術の範囲内である。

【0054】

精神障害（例えば、うつ病、大うつ病）における治療の有効性を決定するために、質問票（例えば、自己報告または臨床医が実施する質問票）を使用してもよい。精神障害（例えば、うつ病、大うつ病）における治療の有効性を評価するのに有用な質問票の非限定的な例としては、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ）、ハミルトンうつ病評価尺度１７項目（ＨＤＲＳ_１７またはＨＤＲＳ－１７）、２１項目のＨＤＲＳ（ＨＤＲＳ_２１）、２４項目のＨＤＲＳ（ＨＤＲＳ_２４）、抑うつ症状のクイックインベントリ（ＱＩＤＳ）、患者健康質問票（ＰＨＱ－９）、認知及び身体機能質問票（ＣＰＦＱ）、不安の覚醒、快感消失性うつ病、及び一般的苦痛の気分及び症状質問票サブスケールスコア、モンゴメリー・アスベルグうつ病スケール（ＭＡＤＲＳ）、ベックうつ病インベントリ、臨床総合印象（ＧＣＩ）スケール、ならびにスナイス・ハミルトン快楽スケール（ＳＨＡＰＳ）が挙げられる。質問票は、治療前、治療中、及び治療後に完了してもよく、スコアの変化を使用して治療有効性を決定することができる。実施形態では、ＨＤＲＳ_１７を使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、ＨＤＲＳを使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、ＨＤＲＳ_２１を使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、ＨＤＲＳ_２４を使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、ＱＩＤＳを使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、不安の覚醒、快感消失性うつ病、及び一般的苦痛の気分及び症状質問票サブスケールスコアを使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、ＭＡＤＲＳを使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、ベックうつ病インベントリを使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、臨床総合印象（ＣＧＩ）スケールを使用して、治療有効性を決定する。実施形態では、治療有効性は、ＨＤＲＳ_１７スコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ＨＤＲＳ_２１スコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ＨＤＲＳスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ＨＤＲＳ_２４スコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ＱＩＤＳスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、不安の覚醒、快感消失性うつ病、及び一般的苦痛の気分及び症状質問票サブスケールスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ＭＡＤＲＳスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ベックうつ病インベントリスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、ＣＧＩスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。実施形態では、治療有効性は、治療開始または治療終了から１、２、３、４、６、８週間以上後に報告された本明細書に記載される質問票上のスコアに対して、治療前のベースライン期間中の本明細書に記載される質問票上のスコアを測定する（例えば、定量化する）ことによって決定される。

【0055】

治療は、症状の軽減（例えば、応答）または寛解をもたらし得る。実施形態では、症状の軽減は、応答と称される。実施形態では、応答は、症状の５０％以上の減少である。治療に対する応答（例えば、症状の５０％以上の減少）は、その実施形態を含む、本明細書に記載される質問票において、その実施形態を含む、本明細書に記載されるスコアの変化を測定する（例えば、定量化する）ことによって判断されてもよい。実施形態では、寛解は、ＨＤＲＳ_１７上のエンドポイントにおける７以下のスコアである。実施形態では、寛解は、ＨＤＲＳ上のエンドポイントにおける７以下のスコアである。実施形態では、寛解は、ＨＤＲＳ_２４上で１０以下のスコアである。実施形態では、寛解は、ＱＩＤＳ上で５以下のスコアである。実施形態では、寛解は、ＭＡＤＲＳ上で９以下のスコアである。

【0056】

「不良な認知」（または「認知的に不良」）は、別途定義されない限り、認知機能の１つ以上のテストによって測定されるように、同様の年齢の健常な対象の５０パーセンタイルを下回る認知機能を有する対象を指す（ｚスコア＜０）。Ｚスコアは、健常な対象分布に対する認知タスクのパフォーマンスの変化を反映しており、その変化において年齢、教育、及び性別などの要因を考慮することができる。ゼロを下回るｚスコアは、同様の健常な対象の５０パーセンタイルを下回る対象のパフォーマンスを示し、ゼロを上回るｚスコアは、同様の健常な対象の５０パーセンタイルを上回るパフォーマンスを示す。例えば、対象は、ゼロ未満、ｚ＝－０．５未満、ｚ＝－１、またはｚ＝－２（例えば、約－０．５～約－１もしくは約－２のｚスコア、または約－１～約－２のｚスコア）を有する同様の健常な対象の５０パーセンタイル未満の認知スコアを有し得る。

【0057】

認知は、ＤＳＭ－５に記載されているものを含む、当該技術分野で既知の方法によって評価することができる（例えば、５９３～５９５ページを参照）。例えば、認知は、単純反応時間テスト、選択反応時間テスト、１バックワーキングメモリタスク、視覚的学習タスク、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせによって測定することができる。一実施形態では、対象の認知能力は、Ｍａｒｕｆｆｅｔａｌ．，ＡｒｃｈＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．２００９，２４（２）：１６５－７８（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＣｏｇｓｔａｔｅＢｒｉｅｆＢａｔｔｅｒを用いて測定される。認知のテスト（情報処理速度、ワーキングメモリ、学習能力、及び注意力を評価するなど）には、数字記号置換タスク、オッドボールタスク、フランカータスク、ウィスコンシンカード並べ替えタスク、トレイルメイキングタスク、コルシブロックタスク、ディジットスパンタスク、逆ディジットスパンタスク、言語学習及び記憶タスク、ならびに言語流暢性タスクが含まれるが、これらに限定されない。情報処理速度の低下、緩慢な意思決定、または意思決定の困難は、速度ベースのタスク命令（例えば、数字記号置換タスクにおける正しい記号の数の減少、または割り当てられた時間の固定量での言語流暢性の減少）の下で反応時間またはパフォーマンスを評価するテスト、例えば、Ｊ．ＤｅＬｕｃａａｎｄＪ．Ｈ．Ｋａｌｍａｒ，ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＳｐｅｅｄｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｔａｙｌｏｒ＆ＦｒａｎｃｉｓＧｒｏｕｐ（２００８）（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものによって診断され得る。意思決定（遅い意思決定及び意思決定の困難を含む）は、競合する代替案（例えば、シミュレートされたギャンブル）に直面して意思決定のプロセスを評価するタスクのパフォーマンスによって評価することができる（ＤＳＭ－５、５９３ページ）。

【0058】

注意力の低下は、以下の方法で評価することができる。

【0059】

（１）持続的注意について：経時的な注意の維持（例えば、トーンが聞こえるたびに、及び一定の期間にわたってボタンを押す）、

【0060】

（２）選択的注意について：競合する刺激及び／または集中を妨げるものにもかかわらず注意を維持する：読まれた数字及び文字を聞き、文字のみを数えるように求められる、ならびに

【0061】

（３）分割的注意について：同じ期間内に２つのタスクに参加する：読まれているストーリーを学習しながら素早くタップする。処理速度は、任意のタスクをタイミング調整（例えば、ブロックの設計をまとめる時間、記号と数字を一致させる時間、計数速度またはシリアル３速度などの応答速度）することによって、定量化され得る。

【0062】

ワーキングメモリの低減は、情報を短期間保持し、それを操作する能力（例えば、数字のリストを加算する、一連の数字または単語を後方に繰り返す、または一連の動作を繰り返す）によって評価することができる。

【0063】

また、記憶の低減は、（上述のワーキングメモリ評価方法に加えて）以下の方法によって評価することができる。

【0064】

（１）直接記憶範囲：単語または数字のリストを繰り返す能力。

【0065】

（２）近時記憶：新しい情報（例えば、単語リスト、ショートストーリー、図）をコードするプロセスを評価する。の側面新しい情報（例えば、単語リスト、ショートストーリー、図）をコードするプロセスを評価する。テストされ得る近時記憶の側面には、１）自由な想起（できるだけ多くの単語、図、またはストーリーの要素を想起するように求められる）、２）手がかりの想起（「リストにある全ての食品項目をリストアップする」または「ストーリーから全ての子供の名前を言う」などの意味的な手がかりを提供することによって、審査官が想起を助ける）、３）認識記憶（審査官が特定の項目について尋ねる。例えば、「リストに「リンゴ」があったか？」または「この図または形を見たか？」）、及び４）集中を妨げる項目または単語のリストを提示した後、元の項目または単語のリストの想起が含まれる。評価され得る記憶の他の側面には、意味的記憶（事実の記憶）、自伝的記憶（個人的な出来事または人々の記憶）、及び暗黙的（手続き的）学習（スキルの無意識の学習）が含まれる。

【0066】

「緩慢な認知」という用語は、別段の定義がない限り、情報処理速度の１つ以上のテスト（単純反応時間テストまたは選択反応時間テストなど）によって測定されるように、同様の年齢の健常な対象の５０パーセンタイル未満の緩慢な認知機能（より長い応答までの時間）を有する対象を指す（ｚスコア＜０）。

【0067】

処理速度は、任意のタスクをタイミング調整（例えば、ブロックの設計をまとめる時間、記号と数字を一致させる時間、計数速度またはシリアル３速度などの応答速度）することによって、定量化され得る。

【0068】

学習能力の低下は、直接記憶範囲及び近時記憶について上述した方法によって評価することができる。

【0069】

一実施形態では、認知障害、不良なもしくは緩慢な認知、または意思決定の困難は、少なくとも部分的に、注意力、記憶力、学習能力、ワーキングメモリの低下、または前述のうちのいずれかの任意の組み合わせに起因する。

【0070】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、別段の指示がない限り、同義的に使用され、ヒト患者を指す。

【0071】

併用療法に好適な抗うつ薬としては、（ｉ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、（ｉｉ）三環式抗うつ薬（ＴＣＡ）（アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、及びデシプラミンなど）、（ｉｉｉ）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、シブトラミン、ＳＥＰ－２２７１６２、またはＬＹ２２１６６８４など）、（ｉｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（エスキタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラム、ビラゾドン、及びパロキセチンなど）、（ｖ）非定型抗うつ薬（アゴメラチン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、オピプラモール、チアンテプチン、及びトラゾドンなど）、ならびに（ｖｉ）ノルエピネフリン及びドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）（ブプロピオン、アミネプチン、プロリンタン、デクスメチルフェニデート、及びピプラドロールなど）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

好適な気分安定剤としては、炭酸リチウム、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、チアガビン、レベチラセタム、ラモトリジン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラメート、ゾニサミド、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アセナピン、パリペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、ベラパミル、クロニジン、プロプラノロール、メキシレチン、グアンファシン、及びオメガ－３脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0073】

実施例１－ＮＳＩ－１８９を用いた第２相臨床試験
上述したＮＳＩ－１８９の２２０人の患者の第２相研究の後ろ向き分析を行った。この研究では、大うつ病性障害を有する患者を、臨床試験デザインのステージ１（最初の６週間）において、１日総用量４０ｍｇまたは８０ｍｇのＮＳＩ－１８９またはプラセボを受けるように無作為化した。次いで、プラセボを受けており、プラセボに応答しなかった患者を、試験のステージ２（次の６週間）において４０ｍｇ、８０ｍｇまたはプラセボに再ランダム化した。残りの患者は、試験のステージ２のために治療を継続した。いずれかのステージでの治療を６週間行った。患者は、１８～６０歳の間であり、ＤＳＭ－５に従って少なくとも８週間持続する現在の大うつ病性障害を有し、スクリーニング及びリモート評価来院中のＤＳＭ－５臨床試験バージョン（ＳＣＩＤ－５－ＣＴ）の構造化臨床面接によって診断され、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）でスクリーニング、リモート評価、及びベースライン来院時に少なくとも２０点を採点された場合、研究参加の資格があった。第２相研究は、治療前の認知タスクパフォーマンスデータを収集し、次いで治療プロトコルのステージ１及びステージ２の両方の後に再び収集した。それを行う目的は、この化合物による治療が、様々な行動尺度によって測定されるように、認知機能の改善をもたらすかどうかを判断することであった。

【0074】

発明者の後ろ向き分析の前に、治療転帰を予測するために行動尺度を使用することについての考慮はなく、このために実施された分析もなかった。認知パフォーマンスを予測因子として使用することは考慮せず、転帰尺度としてのみ考慮した。本明細書に記載される分析がＣｏｇｓｔａｔｅバッテリに含まれる４つの認知タスク尺度に焦点を当てているのは、これらのデータが、各個体のパフォーマンスが大規模な健常集団のパフォーマンスに正規化されたｚスコアとして利用可能であるからである。このバッテリのタスクには、単純反応時間（ＲＴ）タスク、選択ＲＴタスク、１バックワーキングメモリタスク、及び視覚的学習タスクが含まれていた。さらに、ｚスコアへの変換を考慮すると、複合認知タスクパフォーマンススコアは、バッテリ内の４つのタスクの各々についてのｚスコアを平均化することによって計算され得る。分析は、研究のＭＡＤＲＳ主要アウトカムに焦点を当て、その後、ＨＤＲＳの重要な副次アウトカムならびにＣＧＩを調べることによって裏付けとなるエビデンスが得られた。当初の研究で報告され、したがってアラインされたＳＰＣＤ分析アプローチを使用して、（ステージ１及びステージ２のアウトカムの両方を組み込んだ）完全な試験に最初に焦点を当てた統計分析を、当初の統計分析計画と比較することができた。我々は、線形混合モデルを使用して、臨床スコアのベースライン（２週目、４週目、及び６週目）からの変化を予測し、時間、時間×群、時間×ベースラインＭＡＤＲＳ、及びベースラインＭＡＤＲＳの共変量を含めた。これらの共変量は、当初の研究でも同様に使用されたため、ここでの結果を以前に報告された来者全員の結果と比較することができる。したがって、統計的有意性は、主要アウトカム（ＳＰＣＤデザイン全体での６週目のベースラインからのＭＡＤＲＳ変化）及び同様の副次アウトカム（６週目のベースラインからのＨＤＲＳ及びＣＧＩの変化）について評価した。追加の質問に答えるために、ＳＰＣＤ分析フレームワーク外の特定の側面に焦点を当てたフォローアップ分析。来者全員（すなわち、当初のサンプル）分析におけるＭＡＤＲＳスコアの変化を、認知タスクパフォーマンスによって定義される下位群との比較のために図１Ａに示す。

【0075】

ベースライン認知の臨床転帰への影響を調べるために、各タスクのｚスコアの平均と、全てのタスクにわたる平均ｚスコアの平均（したがって認知複合スコア）で個体を分割した。これにより、各テストに対して２つの分類を生成し、これを不良な認知（平均を下回る）または良好な認知（平均を上回る）と呼んだ。不良な認知群は、認知障害とも呼ぶことができる。我々は、認知複合スコアで最初の分析を行い、次に行われた認知テストの各々について同様の分析を行った。良好な認知群と不良な認知群との間のカットオフが行われた複合スコア平均は、ｚ＝－０．３２であった。注目すべきことに、この平均は、一般的なうつ病における中等度の障害のある認知タスクパフォーマンスの期待に沿っている（１２、１３）。

【0076】

驚くべきことに、当初の来者全員分析では主要ＭＡＤＲＳアウトカムの統計的有意性を見出すことができなかったが、認知複合スコアを使用した不良な認知群のＭＡＤＲＳスコアの変化に対して、８０ｍｇ群対プラセボでは堅牢かつ統計的に有意な効果を見出した（ＳＰＣＤ分析ｐ＝０．０１４、図１Ｂ）。４０ｍｇ群は、８０ｍｇ及びプラセボ群に対する転帰において視覚的に中間であったが、この効果は有意ではなかった（ｐ＝０．３９、図１Ｂ）。対照的に、良好な認知群において、薬物群とプラセボとのいずれの間にも有意差は見出されなかった（ｐ＝０．２５、図１Ｃ）。したがって、認知タスクパフォーマンスは、薬物とプラセボとの間の転帰を示差的に予測することに成功するだけでなく、これは、４０ｍｇと比較して８０ｍｇの治療では実質的に強くなるようであり、これは、上述のようなデータの以前の治療主効果分析からの期待に反している（１１）。これはまた、抑うつ患者の複数の研究において、不良な認知がＳＳＲＩ及びＳＮＲＩに対する不良な応答を一貫して予測することが以前に報告されているため、驚くべきことである。Ｇｒｏｖｅｓｅｔａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ９：３８２，２０１８、Ｅｔｋｉｎｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４０（６）：１３３２－１３４２，２０１５．

【0077】

次に、認知テストの各々から別々に決定された群（すなわち、選択ＲＴ、単純ＲＴ、ワーキングメモリ、及び視覚的学習）を使用して、患者を良好な認知群と不良な認知群とに分けたときのＭＡＤＲＳスコアの変化を調べた。これらの分析を図２Ａ～２Ｈに示す。認知テストのうちのいずれかを使用して、不良な認知群について同様のパターンの変化が観察されたため、８０ｍｇ群の改善は、プラセボ群よりも視覚的に優れており、４０ｍｇは、典型的には中間であった。ＳＰＣＤ統計分析を適用すると、８０ｍｇ群は、選択ＲＴタスク（ｐ＝０．００５）を使用して定義されるように、不良な認知についてプラセボよりも堅牢かつ有意な改善をもたらし、単純ＲＴタスク分類（ｐ＝０．０９）及び１バックワーキングメモリ（ｐ＝０．０８）に対してトレンドレベルの有意性をもたらしたことを見出した。

【0078】

さらに、８０ｍｇ対プラセボ比較の上記の効果が、選択ＲＴタスクにおける不良な認知群を定義するために使用されるカットオフに依存するかどうかを試験した。８０ｍｇは、ｚ＝０（ｐ＝０．００７）で認知障害のよりリベラルな定義を使用し、ｚ＝－０．５（ｐ＝０．００９）でより厳格な定義を使用した場合、プラセボよりも有意な優位性を有することが見出された。ｚ＝＋０．５（いくつかの良好な認知の患者を含む）ではるかに寛大な定義を使用したが、有意な効果は得られなかった（ｐ＝０．１２）。したがって、ＮＳＩ－１８９の有意な抗うつ効果は、うつ病における不良なまたは緩慢な認知、意思決定の困難または認知障害の概念に広くマッピングされ、この構築物を定義するための正確な閾値の選択に依存しない。

【0079】

ステージ１で薬物を受けた患者は、試験のステージ２の間に薬物を継続したため、認知の関数としての治療転帰の差異の持続性を調べることもできた。図３は、良好な認知の患者と比較して（複合スコアを使用して）不良な認知の患者における８０ｍｇ群の有益性が、これらの患者の治療の１２週間全てにわたって安定し、一貫していたことを示す。

【0080】

次に、ステージ１での６週間の治療後の寛解（ＭＡＤＲＳで１０以下のスコア）を定量化することによって、上記発見の臨床的意義を評価した。８０ｍｇは、プラセボのわずか１６％の寛解率と比較して、（複合スコアを使用して）不良な認知の患者において４７％の寛解率をもたらす（カイ二乗ｐ＝０．０１７、図４）。臨床転帰におけるこの顕著な差の大きさは、薬物応答のオッズ比として定量化することができ、来者全員のサンプルの１．３から不良な認知部分集団の４．７に増加する。同様に、１回の寛解を達成するために治療に必要な数は、来者全員サンプルの１９．６から、不良な認知部分集団の３．２に低下する。これらの結果は、ここで使用されているような尺度でより認知障害のある患者が既存の抗うつ薬に応答しにくいことを示す、広範な以前の研究の文脈で特に説得力がある（１４）。したがって、この患者集団は、既存の抗うつ薬によって特に十分に提供されていない。したがって、我々の驚くべき発見は、抑うつ症状及び認知障害を有する患者の治療におけるＮＳＩ－１８９の固有の可能性を支持する。良好な認知群について、寛解率の観点からの有益性は観察されなかった。８０ｍｇ群では、不良な認知の患者の寛解率もまた、良好な認知の患者の寛解率より有意に良好であった（４７％対１２％、カイ二乗ｐ＝０．０１４）。

【0081】

これらの発見の臨床的有意性を判断する別の方法として、図５に示されるのは、複合認知タスクパフォーマンススコアに基づいて、不良な認知の患者及び良好な認知の患者におけるＨＤＲＳの症状変化である。ＭＡＤＲＳについて示される結果と一致して、ＨＤＲＳの結果は同様に、不良な認知の患者においてプラセボよりも８０ｍｇの有意に高い有効性を示す（ｐ＝０．０３８）。同様に、選択ＲＴタスクに基づいて不良な認知を定義するとき、プラセボと比較して８０ｍｇ群の堅牢かつ有意な効果が観察された（ｐ＝０．００８）。したがって、ＦＤＡによって受け入れられた黄金律のうつ病スケールの両方は、同じ変化パターンを示している。

【0082】

同様に、ＦＤＡによって受け入れられた主要な副次アウトカム尺度である臨床総合印象（ＣＧＩ）重症度スケールでも同じパターンが見られた（図６）。具体的には、８０ｍｇは、不良な認知の患者（ｐ＝０．００２）ではプラセボよりも有意に有効であったが、良好な認知の患者では有効ではなかった。選択ＲＴを使用して同じ分析を行い、不良な認知の患者を同様に定義したところ、プラセボよりも８０ｍｇの堅牢かつ有意な利点が明らかになった（ｐ＝０．０００２）。

【0083】

不良な認知の臨床改善の大きさ、ならびにその臨床的有意性を定量化するために、図７に示されるのは、来者全員分析とともに、上記の転帰（ＭＡＤＲＳ、ＨＤＲＳ、ＣＧＩ）の各々の認知複合スコアまたは選択ＲＴのいずれかによって定義される、不良な認知群のステージ１及びステージ２のコーエンのｄ効果サイズである。６週目の８０ｍｇ対プラセボ比較の効果サイズを示す。この図から明らかなように、来者全員のサンプルと比較して患者の不良な認知部分集団において効果サイズが実質的に増加し、時には非常に大きな効果サイズに達する。コーエンのｄ効果サイズの典型的な解釈は、０．３が小さい、０．５が中程度、０．７が大きいというものである。

【0084】

不良な認知を代替方法で定義できるかどうか、すなわち自己報告質問票で認知度を評価するよう患者に依頼することによってテストした。かかる質問票の１つが、認知及び身体機能質問票（ＣＰＦＱ）である（１５）。このスケールは、ＦＤＡ及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の両方による承認で抗うつ薬ボルチオキセチンの分析に使用されたため、注目に値する。これらの分析では、不良な主観的認知を２５超のＣＰＦＱスコアとして定義し、したがって、ＣＰＦＱに基づく認知障害がＮＳＩ－１８９による治療から優先的に利益を得る個体を特定できるかどうかを調べた。複合認知タスクパフォーマンススコア（前述のとおり）を使用して定義された不良な認知を、ＣＰＦＱによって定義された不良な認知と対比する図８に示されるように、自己報告された不良な認知の患者の治療群間に差は見られない。したがって、驚くべきことに、不良な客観的認知がより良い薬物応答の予測因子であるだけでなく、この障害は、ここで使用されるもの（単純ＲＴ、選択ＲＴ、ワーキングメモリまたは視覚的学習）などの認知タスクのパフォーマンスによって測定されなければならない。客観的測定は、患者が報告した認知症状の使用に置き換えることはできない。これはさらに、ＣＰＦＱ上の不良な主観的認知を定義するために複数の他のカットオフが使用され、いずれも薬物応答を予測するものではなかったため、ＣＰＦＱ上で使用されるカットオフに依存しなかった。

【0085】

より良い治療転帰を予測する不良な認知の発見に基づいて、晩年のうつ病（ＬＬＤ）を次に検討した。ＬＬＤは、５０歳未満の非ＬＬＤ患者と比較して、５０歳以上の患者として定義した。ＬＬＤは認知障害と関連しており（１６）、したがって、ＬＬＤ患者は、非ＬＬＤ患者と比較してプラセボよりも８０ｍｇについてより優れた症状改善を経験すると仮定された。図９に見られるように、ＭＡＤＲＳ抑うつスコアの改善は、ＬＬＤ群ではプラセボよりも８０ｍｇでより優れていたが、非ＬＬＤ群では２つのアーム間で区別できなかった。

【0086】

認知障害のある患者における８０ｍｇの薬物の臨床効果をよりよく理解するために、８０ｍｇとプラセボ群との比較のための６週間の治療におけるＭＡＤＲＳの各項目について、各ステージにおけるコーエンのｄ効果サイズを定量化した（図１０を参照）。見ることができるように、効果サイズは、全ての項目にわたって等しいわけではない。むしろ、両方のステージにわたって、悲しみ（項目１）、活動に対する感覚障害及び興味の喪失（快感消失とも称される、項目８）、精神運動遅滞及び倦怠感（動機喪失とも称される、項目７）、悲観的思考（項目９）を反映する項目に顕著な影響がある。したがって、これらの結果は、より大きな薬物効果が見られる項目のタイプによって抑うつ症状がより重度に優勢である個体が、薬物に応答する可能性がより高いことを示唆する。例えば、特に高い快感消失または精神運動遅滞を有する個体は、特に薬物に応答性である。同様に、抑うつ症状が顕著であり、不良な認知が同様に蔓延している他の障害は、特に薬物に対して感受性であり得る。これには、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性うつ病、物質使用障害、及び統合失調症などの障害が含まれる。例えば、ＤＳＭ－５によると、ＰＴＳＤには、自己／他者についての強い否定的な信念、罪悪感／恥、興味の喪失、遠く離れていると感じること、肯定的な感情を経験することが困難であること、集中することが困難であることなどの症状が含まれる。これらは、認知障害のある個体において薬物に対する特に高い感受性を示す項目にうまくマッピングされる。ＰＴＳＤはまた、ここで検討されたものと同様の頻繁な認知障害と関連している（１７）。双極性うつ病は、大うつ病（例えば、ＭＡＤＲＳ及びＨＤＲＳ）に使用されるものと同じ症状尺度で評価され、したがって、認知障害のある患者は、不良な認知の大うつ病患者と同様の方法で、薬物に対して特に感受性であり得る。物質使用障害は、主に適応不全の物質使用及び依存の結果によって支配されるが、しばしば抑うつ症状を含む。これらの症状は、実際には、中毒を自己投薬しようとする試みとして、患者をさらなる薬物乱用に駆り立てる可能性がある。様々な物質使用障害もまた、不良な認知と関連している（１８）。したがって、物質使用障害及び不良な認知を有する患者は、薬物の影響に特に敏感であり得る。統合失調症に関して、ＤＳＭ－５は、陽性症状（例えば、幻覚及び妄想）ならびに思考または行動の混乱を超えた統合失調症の症候群の顕著な部分として、陰性症状（例えば、快感消失、感情表現または経験の低下）を認識している。統合失調症を有する患者はまた、否定的な認知バイアス（例えば、悲観的な思考）を有する。統合失調症もまた、深刻で頻繁な認知障害の疾患である。したがって、統合失調症の陰性症状、特により不良な認知の患者では、薬物の効果に特に感受性である統合失調症を有する患者を特定することができる。

【0087】

よりよく理解するために、発明者らは、精神的に健常な３１０人の個体、及び中等度から重度のうつ病を有する３１０人の個体の群におけるより広範な認知バッテリに関するデータを収集した。このバッテリには、以下のタスクが含まれていた：単純反応時間タスク、選択反応時間タスク、エリクセンフランカータスク、数字記号置換タスク、コルシブロックタスク、言語学習と記憶タスク、言語流暢性のタイピング適応バージョン、トレイルメイキングテスト、ウィスコンシンカード並べ替えタスク、遅延割引タスク、報酬タスク及び表情認識テストのための努力的支出。全ての行動データは、年齢及び性別を除外した後、ｚスコアに変換された。緩慢な認知の患者群（ｎ＝１７０）及び緩慢でない認知群（ｎ＝１４０）を定義するために、（反応時間及びエラーに基づく）選択反応時間タスクのパフォーマンスを使用して、クラスタリングアルゴリズムを患者データに適用した。図１１は、緩慢な認知の患者と緩慢でない認知の患者との間に有意差があったタスク及び尺度を示す。示されているように、緩慢な認知の患者は、以下の尺度で不良な認知を示した：言語流暢性の低下（手がかりに応答して生成された単語数）、単純反応時間タスクでの反応時間の遅れ、一致及び不一致の刺激への反応時間の遅れ、反応時間の標準偏差の増加及びエリクセンフランカータスクの誤差の増加、トレイルメイキングテストのトレイルＡ及びＢの時間の延長、数字記号置換テスト（ＤＳＳＴ）のトータルコレクトライアルの減少、コルシブロックタスクのブロックスパンの短縮、ウィスコンシンカード並べ替えタスク（ＷＣＳＴ）のエラー総数の増加、言語学習と記憶タスクにおける集中妨害後の正しい単語認識の低減及び単語想起の低減、表情認識テストにおける幸せ、怒り、または恐れの表情の認識精度の低下、高報酬及び高勝利確率条件で獲得された報酬の低下、低勝利確率条件で獲得された報酬の増加及び報酬タスクのための努力的支出における低勝利確率条件でのハードタスクの選択の増加、ならびにタイピングテストにおけるタイピング速度の減速。したがって、それらの中のこれらのタスク及び措置を使用して、不良な認知または緩慢な認知を有する患者を特定することができる。

【0088】

実施例２－ＮＳＩ－１８９を用いた第１ｂ相臨床試験
認知タスク行動に加えて、患者が目を開いた状態または目を閉じた状態で休んでいる間に脳波（ＥＥＧ）で捕捉された脳活動が治療転帰を予測することができるかどうかを調べた。かかる発見は、ＮＳＩ－１８９からより多くの利益を得る患者を特定することができる追加のモダリティを確立するであろう。そのために、プラセボを受けた６人の患者とともに、３つの用量（総１日用量４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２０ｍｇ）のうちの１つを受けた１８人の患者に関するデータを含む、ＮＳＩ－１８９の第１ｂ相研究中に収集された安静時ＥＥＧシグナルを調べた。薬物予測シグナルを特定するために、ＮＳＩ－１８９の１８人の患者をプールした。図１２Ａに示されるのは、ＭＡＤＲＳうつ病スコアのベースラインから治療終了までの変化によって測定されるように、治療転帰を有意に予測した頭皮地形図にプロットされたＥＥＧシグナルである。チャネルレベルの周波数帯域制限パワーを反映するこれらのＥＥＧ測定は、安静時脳活動をＥＥＧで定量化できる複数の方法のうちの１つである。様々な形態の接続性（例えば、パワーエンベロープ接続性、コヒーレンス、周波数間のパワー比、コーダンス、想像上のコヒーレンス、位相ロック値、位相遅延インデックス、重み付け位相遅延インデックス、共分散、アルファピーク周波数、アルファピーク周波数近接、及びクロス周波数カップリング）、ならびに情報理論インデックス及びエントロピーなどの他の高次尺度を含む、将来の治療応答者を特定するために同様に使用され得る他の一般的な尺度。図１２Ａに見られるように、シータ（４～７Ｈｚ）及びアルファ（８～１２Ｈｚ）周波数範囲における頭頂電極及び前頭電極の低パワーは、プラセボではなく薬物でのより良い治療転帰を有意に予測した。興味深いことに、シータ周波数振動は、海馬及び前頭前野が互いに連通する重要な手段である（１９）。したがって、かかる連通のための能力の低下は、動物モデルにおいて観察され、上述されている、推定される神経原性及び可塑性促進機序のために、ＮＳＩ－１８９の治療効果に関連し得る。

【0089】

ＥＥＧデータのパワースペクトル密度分布も調べた。ＥＥＧパワースペクトル密度を示す概略図は、Ａ．Ｔ．Ｈｉｌｌｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｇｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５４：１０１０７６，２０２２の図１Ａ及び図１Ｂに提供される。データ内のバックグラウンド傾向は、バックグラウンド神経活動の尺度として定量化することができ、１／ｆの関係（ｆが周波数である）を有する。このシグナルの定量化は、非周期指数と呼ばれ、これは、両対数空間におけるパワースペクトル密度の１～５０Ｈｚの範囲にわたる最良適合線の負の傾きとして推定される（Ｔ．Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，ｅｔａｌ．，ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ，２３（１２）：１６５５－１６６５，Ｄｅｃ．２０２０）。図１２Ｂに示されるように、後方電極（頭頂、後頭、側頭）の非周期指数が高いほど、プラセボではなく、薬物を用いた治療転帰が良好になることが有意に予測された。特に、最近の研究では、より低い非周期指数が、阻害性神経活動と比較して興奮性の増加に機械的に関連していることが示された（Ｒ．Ｇａｏ，ｅｔａｌ．，ｅ，１５８：７０－７８，２０１７）。この発見は、ＮＳＩ－１８９が、興奮に対して過剰な阻害を有する患者などの興奮性及び阻害性神経活動のバランスが損なわれた患者に好適であり得ることを示唆する。

【0090】

参考文献
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【0091】

本明細書に引用される全ての出版物、特許、及び特許出願は、それら全体が本明細書に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、例示的な実施形態を参照して説明されているが、この説明は、限定的な意味で解釈されることを意図するものではない。例示的な実施形態、ならびに本発明の他の実施形態の様々な修正及び組み合わせは、本説明を参照すると当業者には明白であろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、かかる修正及び改良を包含することが意図される。

【図1A】