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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】ＣＨＫ１阻害剤化合物の調製
(51)【国際特許分類】
C07D 401/10 20060101AFI20240517BHJP
C07D 211/38 20060101ALI20240517BHJP
C07D 211/52 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/497 20060101ALN20240517BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240517BHJP
【ＦＩ】
C07D401/10 CSP
C07D211/38
C07D211/52
A61K31/497
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574716
(86)(22)【出願日】2022-06-01
(85)【翻訳文提出日】2024-01-25
(86)【国際出願番号】 EP2022064903
(87)【国際公開番号】W WO2022253895
(87)【国際公開日】2022-12-08
(31)【優先権主張番号】2107932.2
(32)【優先日】2021-06-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523107927
【氏名又は名称】センチネル オンコロジー リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】523453754
【氏名又は名称】ファーマエンジン，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100182084
【弁理士】
【氏名又は名称】中道 佳博
(72)【発明者】
【氏名】トラバース，スチュアート
(72)【発明者】
【氏名】メジャー，メリエル
(72)【発明者】
【氏名】ロンデスボロー，デレク ジョン
(72)【発明者】
【氏名】チャブ，リチャード
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA04
4C086BC48
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、Ｃｈｋ－１阻害剤化合物（Ｉ）を調製するための新規合成経路、および新規のプロセス中間体自体を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１５）の化合物：【化1】
【化2】
【請求項2】
式（１４）の化合物：【化3】
【化4】
【請求項3】
式（１３）の化合物：【化5】
【化6】
【請求項4】
式（１２）の化合物：【化7】
【化8】
【化9】
【請求項5】
式（１８）の化合物：【化10】
【化11】
【請求項6】
式（１７）の化合物を、ハロゲン化アルキルシリル（例えば、ＴＭＳＩ）と反応させる工程を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
式（１７）の化合物を、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸）と反応させる工程を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項8】
式（１７）の化合物：【化12】
【化13】
【化14】
【請求項9】
５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製するためのプロセスであって、ｉ）
ａ）請求項４に記載のプロセス、および／または
ｂ）請求項３に記載のプロセス、および／または
ｃ）請求項２に記載のプロセス、および／または
ｄ）請求項１に記載のプロセス、および／または
ｅ）請求項８に記載のプロセス、および／または
ｆ）請求項５から請求項７のいずれか１項に記載のプロセスと、
ｉｉ）例えば、式（１８）の化合物をメチル化剤（（ＡｃＯ３）ＢＨなどの還元剤存在下におけるＨＣＨＯなど）と反応させることにより、工程ｉ）から得られた生成物を５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルに相互変換する工程と、
ｉｉｉ）必要に応じて、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルの薬学的に許容される塩を形成する工程と、
を含む、プロセス。
【請求項10】
５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製するためのプロセスであって、ｉ）
ａ）請求項４に記載のプロセス、および／または
ｂ）請求項３に記載のプロセス、および／または
ｃ）請求項２に記載のプロセス、および／または
ｄ）請求項１に記載のプロセスと、
ｉｉ）工程ｉ）から得られた生成物を式（１８）の化合物に相互変換する工程と、
ｉｉｉ）例えば、式（１８）の化合物をメチル化剤（（ＡｃＯ３）ＢＨなどの還元剤存在下におけるＨＣＨＯなど）と反応させることにより、工程ｉｉ）から得られた生成物を５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルに相互変換する工程と、
ｉｖ）必要に応じて、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルの薬学的に許容される塩を形成する工程と、
を含む、プロセス。
【請求項11】
式（１４）の化合物：【化15】
【請求項12】
式（１３）の化合物：【化16】
【請求項13】
式（１２）の化合物：【化17】
【請求項14】
実質的に結晶形態である、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項15】
本明細書に記載の実施形態１．１から１．７、２．１から２．６、３．１から３．６、４．１から４．８、５．１から５．５、６．１から６．８、および７．１から７．７８のいずれか１つに定義される、発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｃｈｋ－１阻害剤化合物である５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製するプロセス、合成中間体を調製するプロセス、およびこれらのプロセスにおいて用いるための新規の化学中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｃｈｋ－１は、ＤＮＡ損傷および複製ストレスに応答した細胞周期チェックポイントの誘導に関与するセリン／スレオニンキナーゼである［Ｔｓｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．２００７；１３（７）］。細胞周期チェックポイントは、細胞周期の移行の順序およびタイミングを制御する調節経路である。多くのがん細胞では、Ｇ１期チェックポイント活性化に障害が生じている。例えば、Ｈａｈｎら、およびＨｏｌｌｓｔｅｉｎらは、腫瘍が、ヒトのすべてのがんの約５０％で見られる、腫瘍抑制遺伝子であるｐ５３遺伝子における変異と関連していることを報告している［Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００２，３４７（２０）：１５９３；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３（５０１５）：４９］。
【0003】
Ｃｈｋ－１の阻害によって、Ｓ期内チェックポイントおよびＧ２／Ｍ期チェックポイントが阻害される。また、Ｃｈｋ－１の阻害によって、腫瘍細胞が周知のＤＮＡ損傷剤に対して選択的に感作されることが示されている。この感作効果が実証されているＤＮＡ損傷剤としては、ゲムシタビン、ペメトレキシド、シタラビン、イリノテカン、カンプトテシン、シスプラチン、カルボプラチン［Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１６，３７６］、テモゾロマイド［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ２００４，１００，１０６０］、ドキソルビシン［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６；１６：４２１－６］、パクリタクセル［ＷＯ２０１０１４９３９４］、ヒドロキシ尿素［Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００５；７（２）：１９５－２０］、ニトロイミダゾール低酸素標的薬ＴＨ－３０２（Ｍｅｎｇら，ＡＡＣＲ，２０１３ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２３８９）、および電離放射線［Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１６，２０７６］が挙げられる。ＭｃＮｅｅｌｙらによる総説［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１４），１４２（１）：１－１０］も参照されたい。
【0004】
最近発表されたデータも、Ｃｈｋ－１阻害剤が、ＰＡＲＰ阻害剤［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６．；６６：（１６）］、Ｍｅｋ阻害剤［Ｂｌｏｏｄ．２００８；１１２（６）：２４３９－２４４９］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤［Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０５（４）：１７０６－１６］、ラパマイシン［Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００５；４（３）：４５７－７０］、Ｓｒｃ阻害剤［Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１７（６）：１９４７－５７］、およびＷＥＥ１阻害剤［Ｃａｒｒａｓｓａ，２０２１，１１（１３）：２５０７；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉら，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１４ ９９（４）：６８８．］と相乗効果的に作用し得ることを示している。
【0005】
さらに、Ｃｈｋ－１阻害剤は、免疫療法剤と組み合わせた場合に優位性を示す［Ｍｏｕｗら，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８．（７）：９３３］。Ｃｈｋ１阻害剤は、ＳＴＩＮＧシグナル伝達を介して先天性免疫応答を誘導するｃＧＡＳを活性化すること、およびＰＤ－Ｌ１発現を誘導し、インビボにおいて抗ＰＤ－Ｌ１と相乗作用を示すことが示されている［Ｓｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１９（５）：６４６；Ｓｅｎら，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ，２０１９．（１２）：２１５２］。
【0006】
従来の療法の臨床的問題である化学療法および放射線療法に対する耐性は、Ｃｈｋ１が関与するＤＮＡ損傷応答の活性化に関連している［Ｎａｔｕｒｅ；２００６；４４４（７）：７５６－７６０；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１；４０６（１）：５３－８］。
【0007】
また、腫瘍細胞では、ＤＮＡ損傷およびチェックポイント経路の構成的活性化が、特に複製ストレスを介して、ゲノム不安定化を引き起こすが、この腫瘍細胞の治療に、Ｃｈｋ－１阻害剤を単一の薬剤として、または組み合わせて用いることが有用であると考えられている。このような表現型は、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者由来の試料において、複雑な核型と関連している［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，８９，８６５２］。低分子阻害剤またはＲＮＡ干渉によるＣｈｋ－１キナーゼのインビトロにおける拮抗は、ＤＮＡ損傷レベルが高いＡＭＬ試料のクローン原性を強く低下させる。対照的に、Ｃｈｋ－１の阻害は、正常な造血前駆細胞には影響を及ぼさない。さらに、最近の研究では、腫瘍内微小環境が遺伝的不安定化を引き起こすこと［Ｎａｔｕｒｅ；２００８；（８）：１８０－１９２］、およびＣｈｋ－１の欠損により細胞が低酸素／再酸素化に対して感作されること［Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ；２０１０；９（１３）：２５０２］が示されている。神経芽腫においては、カイノームＲＮＡ干渉検査によって、Ｃｈｋ－１の欠損が８つの神経芽腫細胞株の増殖を阻害することが実証された。ファンコニ貧血ＤＮＡ修復を欠く腫瘍細胞は、Ｃｈｋ－１の阻害に感受性を示す［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，８：２４］。Ｃｈｋ－１特異的阻害剤ＰＦ－００４７７７３６は、３０種類の卵巣がん細胞株［Ｂｕｋｃｚｙｎｓｋａら，２３ｒｄ Ｌｏｒｎｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ］、およびトリプルネガティブ乳がん細胞［Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，１０２，８８２］の増殖を阻害することが示されている。また、ＰＦ－００４７７７３６は、ＭＹＣ癌遺伝子によるマウス自然発症型がんモデルにおいて、選択的単剤活性を示す［Ｆｅｒｒａｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１５ Ａｕｇｕｓｔ ２０１１）］。ＲＮＡ干渉または選択的低分子阻害剤のいずれかによるＣｈｋ－１の阻害は、インビトロと、Ｂ細胞リンパ腫のインビボマウスモデルとの両方において、ＭＹＣ過剰発現細胞のアポトーシスをもたらす［Ｈｏｇｌｕｎｄら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１］。後者のデータは、Ｃｈｋ－１阻害剤が、Ｂ細胞リンパ腫／白血病、神経芽腫、ならびに一部の乳がんおよび肺がんなどのＭＹＣによる悪性腫瘍を治療するのに有用であることを示唆している。Ｃｈｋ－１阻害剤は、ユーイング肉腫および横紋筋肉腫を含む小児腫瘍モデルにおいて有効であることも示されている［Ｌｏｗｅｒｙ，２０１８．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１９，２５（７）：２２７８］。Ｃｈｋ１阻害剤の致死性は、ＤＮＡポリメラーゼのＢファミリーと合成的であり、その結果、複製ストレス、ＤＮＡ損傷、および細胞死が増加する［Ｒｏｇｅｒｓら，２０２０，８０（８）；１７３５］。ＣＤＫ２およびＰＯＸＭ１を含む他の細胞周期調節遺伝子も、Ｃｈｋ－１阻害剤に対する感受性を与えることが報告されている［Ｄｉｔａｎｏら，２０２０１．１１（１）；７０７７；Ｂｒａｎｉｇａｎら，２０２１ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３４（９）：１０９８８０８］。
【0008】
ＤＮＡ修復経路の活性を低下させる変異が、Ｃｈｋ１阻害とともに、合成的に致死的な相互作用をもたらすことも報告されている。例えば、ＲＡＤ５０複合体およびＡＴＭシグナル伝達を阻害する変異は、Ｃｈｋ１阻害に対する応答性を高める［Ａｌ－Ａｈｍａｄｉｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４．（９）：１０１４－２１］。同様に、ファンコニ貧血相同ＤＮＡ修復経路の欠損は、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性をもたらす［Ｃｈｅｎら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９ ８：２４，Ｄｕａｎら，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４ ４：３６８］。また、Ｒａｄ１７遺伝子産物における機能を失ったヒト細胞は、Ｃｈｋ１抑制に対して感受性を有する［Ｓｈｅｎら，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５．６（３４）：３５７５５］。
【0009】
Ｃｈｋ－１キナーゼの阻害剤を開発するために、様々な試みがなされてきている。例えば、ＷＯ０３／１０４４４およびＷＯ２００５／０７２７３３（どちらもミレニアム社名義）には、Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤としてアリール／ヘテロアリール尿素化合物が開示されている。ＵＳ２００５／２１５５５６（アボット社）には、キナーゼ阻害剤として大環状尿素が開示されている。ＷＯ０２／０７０４９４、ＷＯ２００６０１４３５９、およびＷＯ２００６０２１００２（すべてアイコス社名義）には、Ｃｈｋ－１阻害剤としてアリール尿素およびヘテロアリール尿素が開示されている。ＷＯ／２０１１／１４１７１６およびＷＯ／２０１３／０７２５０２のどちらにも、Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤として置換ピラジニル－フェニル尿素が開示されている。ＷＯ２００５／００９４３５（ファイザー社）およびＷＯ２０１０／０７７７５８（イーライリリー社）には、Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤としてアミノピラゾールが開示されている。
【0010】
ＷＯ２０１５／１２０３９０には、Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤として置換フェニル－ピラゾリル－アミンの一種が開示されている。開示されている化合物のうちの１つは、化合物５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルであり、その合成については、ＷＯ２０１５／１２０３９０の実施例６４および合成方法Ｌに記載されている。
【0011】
Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤化合物５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルは、ＷＯ２０１５／１２０３９０に記載されているように、がんの治療に有用である。
【0012】
ＷＯ２０１８／１８３８９１（カスカディアン・セラピューティクス社）には、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩と、ＷＥＥ－１阻害剤との組み合わせが開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0013】
（本発明）
本発明は、Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤化合物５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（本明細書においては、式（Ｉ）の化合物またはＣｈｋ－１阻害剤ともいう）を製造するための改良されたプロセスを提供する。
本発明は、Ｃｈｋ－１キナーゼ阻害剤化合物５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（本明細書においては、式（Ｉ）の化合物またはＣｈｋ－１阻害剤ともいう）を製造するための改良されたプロセスを提供する。
【0014】
１つの一般的な局面において、本発明の改良されたプロセスは、以下のスキーム１に示される一連の反応によって表される。
【0015】
【化1】
【0016】
スキーム１に示されている合成経路には、ＷＯ２０１５／１２０３９０に記載されている合成経路と比べていくつかの利点がある。例えば、スキーム１で表されている経路は、総工程数において短い（７対９）。このプロセスから誘導される中間体の多くは、容易に単離可能な結晶性固体である。したがって、この新規経路では、これらの結晶性中間体を用いることでクロマトグラフィーの必要性が排除され、よりスケーラブルなプロセスとなる。さらに、改良されたプロセスでは、大規模合成に望ましくない、ＷＯ２０１５／１２０３９０における特定の試薬（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナンおよびｎ－ＢｕＬｉ）の使用が回避される。
【0017】
改良された合成経路では、ＷＯ２０１５／１２０３９０に記載されている合成経路と同じ最終工程（還元的メチル化）が利用されるが、本経路における式（１７）のＢｏｃ－保護中間体の脱保護および合成は、ＷＯ２０１５／１２０３９０における式（１７）の中間体の合成および脱保護とは異なる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
したがって、１つの局面（実施形態１．１）において、本発明は、式（１８）の化合物：
【0019】
【化2】
【0020】
を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、式（１７）の化合物：
【0021】
【化3】
【0022】
を、ハロゲン化アルキルシリルまたはスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）と反応させる工程を含む。
【0023】
ＷＯ２０１５／１２０３９０における式（１７）のＢｏｃ保護中間体の脱保護には、塩酸が用いられた。しかし、式（１８）の脱保護中間体に存在する塩酸の残留分は、この反応におけるその後の還元メチル化に用いられるホルムアルデヒドと反応し、例えば発癌性であることが知られているビス（クロロメチル）エーテル（ＢＣＭＥ）のような、潜在的遺伝毒性不純物を形成することが見出された。改良されたプロセスでは、ハロゲン化アルキルシリルまたはベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）のいずれかが用いられており、最終産物における潜在的遺伝毒性不純物およびその他の不純物の生成が回避されることが見出されている。本プロセスは、脱保護工程をよりクリーンにするために、出発材料の水分含有量を低減することをさらに含んでいてもよい。しかし、ハロゲン化アルキルシリルの使用は、出発物質中の水の存在への耐性があることが見出されているので、ハロゲン化アルキルアルキルシリルを用いることには、ＢＳＡを用いる場合と比べて、反応前の乾燥工程が不要であるという利点がある。また、ハロゲン化アルキルシリルを用いることで、反応温度が低下し、かつ反応時間が短縮され、ベンゼン不純物を含有する可能性のある試薬の使用が回避される。
【0024】
さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
１．２ 式（１７）の化合物をハロゲン化アルキルシリルと反応させる工程を含む、実施形態１．１に記載のプロセス。
１．３ ハロゲン化アルキルシリルが、ハロゲン化トリメチルシリルである、実施形態１．２に記載のプロセス。
１．４ ハロゲン化アルキルシリルが、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）である、実施形態１．３に記載のプロセス。
１．５ 反応が、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、実施形態１．１から実施形態１．４のいずれか１つに記載のプロセス。
１．６ 極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、実施形態１．５に記載のプロセス。
１．７ 反応が、０℃から２０℃の温度で行われる、実施形態１．１から実施形態１．６のいずれか１つに記載のプロセス。
１．８ 反応が、１５分間から６０分間、例えばおよそ３０分間行われ、その後、必要に応じて（例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）が添加される、実施形態１．１から実施形態１．７のいずれか１つに記載のプロセス。
１．９ 式（１７）の化合物を、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸と反応させる工程を含む、実施形態１．１に記載のプロセス。
１．１０ 反応が、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、実施形態１．９に記載のプロセス。
１．１１ 極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである、実施形態１．１０に記載のプロセス。
１．１２ 反応が、５０℃から７０℃の温度、例えばおよそ６０℃の温度で行われる、実施形態１．９から実施形態１．１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１．１３ 反応が、２０時間から３０時間、例えばおよそ２６時間行われる、実施形態１．９から実施形態１．１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１．１４ 式（１７）の化合物をベンゼンスルホン酸と反応させる前に出発物質の水分含有量を低減させる工程を含む、実施形態１．９から実施形態１．１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１．１５ 出発物質の水分含有量を低減させる工程は、非極性溶媒（１，４－ジオキサンなど）中で式（１７）の化合物を例えば８０℃から８５℃の温度で加熱した後、非極性溶媒を除去することを含む、実施形態１．１４に記載のプロセス。
１．２ 式（１７）の化合物をハロゲン化アルキルシリルと反応させる工程を含む、実施形態１．１に記載のプロセス。
１．３ ハロゲン化アルキルシリルが、ハロゲン化トリメチルシリルである、実施形態１．２に記載のプロセス。
１．４ ハロゲン化アルキルシリルが、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）である、実施形態１．３に記載のプロセス。
１．５ 反応が、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、実施形態１．１から実施形態１．４のいずれか１つに記載のプロセス。
１．６ 極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、実施形態１．５に記載のプロセス。
１．７ 反応が、０℃から２０℃の温度で行われる、実施形態１．１から実施形態１．６のいずれか１つに記載のプロセス。
１．８ 反応が、１５分間から６０分間、例えばおよそ３０分間行われ、その後、必要に応じて（例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）が添加される、実施形態１．１から実施形態１．７のいずれか１つに記載のプロセス。
１．９ 式（１７）の化合物を、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸と反応させる工程を含む、実施形態１．１に記載のプロセス。
１．１０ 反応が、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、実施形態１．９に記載のプロセス。
１．１１ 極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである、実施形態１．１０に記載のプロセス。
１．１２ 反応が、５０℃から７０℃の温度、例えばおよそ６０℃の温度で行われる、実施形態１．９から実施形態１．１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１．１３ 反応が、２０時間から３０時間、例えばおよそ２６時間行われる、実施形態１．９から実施形態１．１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１．１４ 式（１７）の化合物をベンゼンスルホン酸と反応させる前に出発物質の水分含有量を低減させる工程を含む、実施形態１．９から実施形態１．１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１．１５ 出発物質の水分含有量を低減させる工程は、非極性溶媒（１，４－ジオキサンなど）中で式（１７）の化合物を例えば８０℃から８５℃の温度で加熱した後、非極性溶媒を除去することを含む、実施形態１．１４に記載のプロセス。
【0025】
別の局面（実施形態２．１）において、本発明は、式（１７）の化合物：
【0026】
【化4】
【0027】
を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、式（１５）の化合物：
【0028】
【化5】
【0029】
の、式（１６）の化合物：
【0030】
【化6】
【0031】
との反応を含む。
【0032】
ＷＯ２０１５／１２０３９０では、式（１７）のＢｏｃ保護中間体が、式（１５）の中間体と５－ブロモピラジン－２－カルボニトリルとの反応によって形成された。一方、改良されたプロセスでは、５－クロロピラジン－２－カルボニトリルが用いられている。さらに、改良されたプロセスでは、ＷＯ２０１５／１２０３９０に記載されているよりも低い温度（８０℃ではなく５０℃）で、反応が行われる。
【0033】
さらに、無水条件で反応を行うことで、不要な副生成物／不純物の形成が低減されることが見出された。
【0034】
さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
２．２ 反応が、非水性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態２．１に記載のプロセス。
２．３ 溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、実施形態２．２に記載のプロセス。
２．４ 溶媒が無水溶媒であり、例えば溶媒の水分含有量が５００ｐｐｍ以下である、実施形態２．１から実施形態２．３のいずれか１つに記載のプロセス。
２．５ 反応が、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で行われる、実施形態２．１から実施形態２．３のいずれか１つに記載のプロセス。
２．６ プロセスが、４０℃から８０℃の範囲の温度、例えば約７０℃で行われる、実施形態２．１から実施形態２．５のいずれか１つに記載のプロセス。
２．２ 反応が、非水性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態２．１に記載のプロセス。
２．３ 溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、実施形態２．２に記載のプロセス。
２．４ 溶媒が無水溶媒であり、例えば溶媒の水分含有量が５００ｐｐｍ以下である、実施形態２．１から実施形態２．３のいずれか１つに記載のプロセス。
２．５ 反応が、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で行われる、実施形態２．１から実施形態２．３のいずれか１つに記載のプロセス。
２．６ プロセスが、４０℃から８０℃の範囲の温度、例えば約７０℃で行われる、実施形態２．１から実施形態２．５のいずれか１つに記載のプロセス。
【0035】
改良されたプロセスにおいて、式（１５）の中間体を調製する方法は、ＷＯ２０１５／１２０３９０で用いられた方法とは全く異なる。改良された方法は、以下に記すいくつかの利点をもたらす：
・結晶性中間体の使用（中間体のクロマトグラフィー精製の必要性を低減）
・用いられる最低温度が－１０℃であるため、プロセスがスケーリングにより適したものとなる（ＷＯ２０１５／１２０３９０に記載されている経路には、－７８℃で行われる２つの反応工程が含まれていた）
・反応の収率がより高い
・酸化試薬としてのデス－マーチン・ペルヨージナンの使用が回避される。この試薬を工業的規模で用いることは、そのコストおよび潜在的な爆発性から困難である（Ｐｌｕｍｂ，Ｊ．Ｂ．；Ｈａｒｐｅｒ，Ｄ．Ｊ．（１９９０）．”Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ： ２－Ｉｏｄｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ”．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ．６８：３．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｃｅｎ－ｖ０６８ｎ０２９．ｐ００２を参照のこと）。
・結晶性中間体の使用（中間体のクロマトグラフィー精製の必要性を低減）
・用いられる最低温度が－１０℃であるため、プロセスがスケーリングにより適したものとなる（ＷＯ２０１５／１２０３９０に記載されている経路には、－７８℃で行われる２つの反応工程が含まれていた）
・反応の収率がより高い
・酸化試薬としてのデス－マーチン・ペルヨージナンの使用が回避される。この試薬を工業的規模で用いることは、そのコストおよび潜在的な爆発性から困難である（Ｐｌｕｍｂ，Ｊ．Ｂ．；Ｈａｒｐｅｒ，Ｄ．Ｊ．（１９９０）．”Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ： ２－Ｉｏｄｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ”．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ．６８：３．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｃｅｎ－ｖ０６８ｎ０２９．ｐ００２を参照のこと）。
【0036】
以下の各工程に関して、さらに具体的な利点を論ずる。
【0037】
さらなる局面（実施形態３．１）において、本発明は、式（１５）の化合物：
【0038】
【化7】
【0039】
を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、式（１４）の化合物：
【0040】
【化8】
【0041】
を、ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）と反応させる工程を含む。
【0042】
このプロセスでは、ＷＯ２０１５／１２０３９０においてこれと対応する式（１５）の化合物を形成するためのプロセスと比較して、収率が向上する（実施例６４を参照のこと）。実施例６４のプロセスによる収率は４４％であったが、改良されたプロセスでは、収率は５８％となった。
【0043】
さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
３．２ 反応が、極性プロトン性溶媒中で行われる、実施形態３．１に記載のプロセス。
３．３ 極性プロトン性溶媒が、エタノール（ＥｔＯＨ）などのＣ１－４アルコールである、実施形態３．２に記載のプロセス。
３．４ 反応が、氷酢酸の存在下で行われる、実施形態３．１から実施形態３．３のいずれか１つに記載のプロセス。
３．５ 反応が、７０℃から８０℃の温度、例えばおよそ７５℃の温度で行われる、実施形態３．１から実施形態３．４のいずれか１つに記載のプロセス。
３．６ 反応が、４時間以下、例えば１時間から３時間（およそ２時間など）行われる、実施形態３．１から実施形態３．５のいずれか１つに記載のプロセス。
３．２ 反応が、極性プロトン性溶媒中で行われる、実施形態３．１に記載のプロセス。
３．３ 極性プロトン性溶媒が、エタノール（ＥｔＯＨ）などのＣ１－４アルコールである、実施形態３．２に記載のプロセス。
３．４ 反応が、氷酢酸の存在下で行われる、実施形態３．１から実施形態３．３のいずれか１つに記載のプロセス。
３．５ 反応が、７０℃から８０℃の温度、例えばおよそ７５℃の温度で行われる、実施形態３．１から実施形態３．４のいずれか１つに記載のプロセス。
３．６ 反応が、４時間以下、例えば１時間から３時間（およそ２時間など）行われる、実施形態３．１から実施形態３．５のいずれか１つに記載のプロセス。
【0044】
さらなる局面（実施形態４．１）において、本発明は、式（１４）の化合物：
【0045】
【化9】
【0046】
を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、式（１３）の化合物：
【0047】
【化10】
【0048】
を、塩基の存在下でアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と反応させる工程を含む。
【0049】
さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
４．２ 塩基が、アルコキシド塩基である、実施形態４．１に記載のプロセス。
４．３ 塩基が、ｔｅｒｔ－ブトキシド塩基である、実施形態４．２に記載のプロセス。
４．４ 塩基が、ＫＯｔＢｕである、実施形態４．３に記載のプロセス。
４．５ 反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態４．１から実施形態４．４のいずれか１つに記載のプロセス。
４．６ 溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルである、実施形態４．５に記載のプロセス。
４．７ 反応が、３０℃から５０℃の温度、例えばおよそ４０℃の温度で行われる、実施形態４．１から実施形態４．６のいずれか１つに記載のプロセス。
４．８ 反応が、３時間から５時間、例えばおよそ４時間行われる、実施形態４．１から実施形態４．７のいずれか１つに記載のプロセス。
４．２ 塩基が、アルコキシド塩基である、実施形態４．１に記載のプロセス。
４．３ 塩基が、ｔｅｒｔ－ブトキシド塩基である、実施形態４．２に記載のプロセス。
４．４ 塩基が、ＫＯｔＢｕである、実施形態４．３に記載のプロセス。
４．５ 反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態４．１から実施形態４．４のいずれか１つに記載のプロセス。
４．６ 溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルである、実施形態４．５に記載のプロセス。
４．７ 反応が、３０℃から５０℃の温度、例えばおよそ４０℃の温度で行われる、実施形態４．１から実施形態４．６のいずれか１つに記載のプロセス。
４．８ 反応が、３時間から５時間、例えばおよそ４時間行われる、実施形態４．１から実施形態４．７のいずれか１つに記載のプロセス。
【0050】
式（１３）の化合物は、対応する式（１２）のアルコール化合物をフッ素化することによって調製される。
【0051】
したがって、さらなる局面（実施形態５．１）において、本発明は、式（１３）の化合物：
【0052】
【化11】
【0053】
を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、式（１２）の化合物：
【0054】
【化12】
【0055】
を、デオキシフッ素化試薬と反応させる工程を含む。
【0056】
さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
５．２ デオキシフッ素化試薬が、三フッ化ジエチルアミノ硫黄ＤＡＳＴである、実施形態５．１に記載のプロセス。
５．３ 反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態５．１または実施形態５．２に記載のプロセス。
５．４ 溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である、実施形態５．３に記載のプロセス。
５．５ 反応が、－２０℃から－１０℃の間の温度（例えば、およそ－１０℃）で行われる、実施形態５．１から実施形態５．４のいずれか１つに記載のプロセス。
５．２ デオキシフッ素化試薬が、三フッ化ジエチルアミノ硫黄ＤＡＳＴである、実施形態５．１に記載のプロセス。
５．３ 反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態５．１または実施形態５．２に記載のプロセス。
５．４ 溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である、実施形態５．３に記載のプロセス。
５．５ 反応が、－２０℃から－１０℃の間の温度（例えば、およそ－１０℃）で行われる、実施形態５．１から実施形態５．４のいずれか１つに記載のプロセス。
【0057】
さらなる局面（実施形態６．１）において、本発明は、式（１２）の化合物：
【0058】
【化13】
【0059】
を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、式（１０）の化合物：
【0060】
【化14】
【0061】
を、式（１１）の化合物：
【0062】
【化15】
【0063】
と、グリニャール試薬などの金属化剤の存在下で反応させる工程を含む。
【0064】
反応は、典型的には、グリニャール試薬およびルイス酸（例えば、ＬａＣｌ３）の存在下で行われる。ＬａＣｌ３試薬は、キレート試薬として作用し、不純物の形成を低減させることが見出されている。
【0065】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
６．２ 反応が、式ＲＭｇＣｌで表される化合物の存在下で行われ、ＲがＣ１－４アルキル基である、実施形態６．１に記載のプロセス。
６．３ Ｒが、イソプロピルである（そして、ＲＭｇＣｌが、ｉＰｒＭｇＣｌである）、実施形態６．２に記載のプロセス。
６．４ 反応が、ルイス酸の存在下で行われる、実施形態６．１から実施形態６．３のいずれか１つに記載のプロセス。
６．５ ルイス酸が、塩化ランタニド（例えば、ＬａＣｌ３またはＣｅＣｌ３）である、実施形態６．４に記載のプロセス。
６．６ ルイス酸が、ＬａＣｌ３である、実施形態６．４または実施形態６．５に記載のプロセス。
６．７ 反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態６．１から実施形態６．６のいずれか１つに記載のプロセス。
６．８ 溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、実施形態６．７に記載のプロセス。
６．２ 反応が、式ＲＭｇＣｌで表される化合物の存在下で行われ、ＲがＣ１－４アルキル基である、実施形態６．１に記載のプロセス。
６．３ Ｒが、イソプロピルである（そして、ＲＭｇＣｌが、ｉＰｒＭｇＣｌである）、実施形態６．２に記載のプロセス。
６．４ 反応が、ルイス酸の存在下で行われる、実施形態６．１から実施形態６．３のいずれか１つに記載のプロセス。
６．５ ルイス酸が、塩化ランタニド（例えば、ＬａＣｌ３またはＣｅＣｌ３）である、実施形態６．４に記載のプロセス。
６．６ ルイス酸が、ＬａＣｌ３である、実施形態６．４または実施形態６．５に記載のプロセス。
６．７ 反応が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、実施形態６．１から実施形態６．６のいずれか１つに記載のプロセス。
６．８ 溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、実施形態６．７に記載のプロセス。
【0066】
５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩の調製に、上記のプロセスを用いることができる。したがって、さらなる局面において、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製するためのプロセスが提供され、本プロセスは、
ｉ）
ａ）実施形態６．１から６．８のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｂ）実施形態５．１から５．５のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｃ）実施形態４．１から４．８のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｄ）実施形態３．１から３．６のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｅ）実施形態２．１から２．６のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｆ）実施形態１．１から１．７のいずれか１つに記載のプロセスと、
ｉｉ）例えば、式（１８）の化合物をメチル化剤（（ＡｃＯ３）ＢＨなどの還元剤存在下におけるＨＣＨＯなど）と反応させることにより、工程ｉ）から得られた生成物を５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルに相互変換する工程と、
ｉｉｉ）必要に応じて、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルの薬学的に許容される塩を形成する工程と、
を含む。
ｉ）
ａ）実施形態６．１から６．８のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｂ）実施形態５．１から５．５のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｃ）実施形態４．１から４．８のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｄ）実施形態３．１から３．６のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｅ）実施形態２．１から２．６のいずれか１つに記載のプロセス、および／または
ｆ）実施形態１．１から１．７のいずれか１つに記載のプロセスと、
ｉｉ）例えば、式（１８）の化合物をメチル化剤（（ＡｃＯ３）ＢＨなどの還元剤存在下におけるＨＣＨＯなど）と反応させることにより、工程ｉ）から得られた生成物を５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルに相互変換する工程と、
ｉｉｉ）必要に応じて、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルの薬学的に許容される塩を形成する工程と、
を含む。
【0067】
あるいは、本発明は、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、
ｉ）
ａ）請求項４に記載のプロセス、および／または
ｂ）請求項３に記載のプロセス、および／または
ｃ）請求項２に記載のプロセス、および／または
ｄ）請求項１に記載のプロセスと、
ｉｉ）工程ｉ）から得られた生成物を式（１８）の化合物に相互変換する工程と、
ｉｉｉ）例えば、式（１８）の化合物をメチル化剤（（ＡｃＯ３）ＢＨなどの還元剤存在下におけるＨＣＨＯなど）と反応させることにより、工程ｉｉ）から得られた生成物を５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルに相互変換する工程と、
ｉｖ）必要に応じて、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルの薬学的に許容される塩を形成する工程と、
を含む。
ｉ）
ａ）請求項４に記載のプロセス、および／または
ｂ）請求項３に記載のプロセス、および／または
ｃ）請求項２に記載のプロセス、および／または
ｄ）請求項１に記載のプロセスと、
ｉｉ）工程ｉ）から得られた生成物を式（１８）の化合物に相互変換する工程と、
ｉｉｉ）例えば、式（１８）の化合物をメチル化剤（（ＡｃＯ３）ＢＨなどの還元剤存在下におけるＨＣＨＯなど）と反応させることにより、工程ｉｉ）から得られた生成物を５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルに相互変換する工程と、
ｉｖ）必要に応じて、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルの薬学的に許容される塩を形成する工程と、
を含む。
【0068】
さらなる局面において、本発明は、本発明のプロセスで用いるのに適した新規の中間体を提供する。中間体は結晶性であるため、反応生成物を精製するためのクロマトグラフィーの必要性が低減または回避されることが見出されている。
【0069】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．１ 式（１４）の化合物：
７．１ 式（１４）の化合物：
【0070】
【化16】
【0071】
７．２ 式（１３）の化合物：
【0072】
【化17】
【0073】
７．３ 式（１２）の化合物：
【0074】
【化18】
【0075】
７．４ 実質的に結晶形態である、実施形態７．１から７．３のいずれか１つに記載の化合物。
【0076】
改良されたプロセスで用いられる結晶形態の中間体のさらなる詳細を以下に示す。
【0077】
（式（１２）の中間体）
結晶形態である式（１２）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図１に示す。
結晶形態である式（１２）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図１に示す。
【0078】
結晶形態である式（１２）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－１に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0079】
【表A-1】
【0080】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．５ １０．６°および／または１３．３°および／または１６．７°および／または１７．０°および／または１９．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．６ １０．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．７ １３．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．８ １６．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．９ １７．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１０ １９．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１１ １０．６°、１３．３°、１６．７°、１７．０°、および１９．９°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１２ 上記表Ａ－１または下記表１に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１３ 図１に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１４ 実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．５ １０．６°および／または１３．３°および／または１６．７°および／または１７．０°および／または１９．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．６ １０．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．７ １３．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．８ １６．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．９ １７．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１０ １９．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１１ １０．６°、１３．３°、１６．７°、１７．０°、および１９．９°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１２ 上記表Ａ－１または下記表１に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１３ 図１に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
７．１４ 実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１２）の化合物。
【0081】
（式（１３）の中間体）
結晶形態である式（１３）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図２に示す。
結晶形態である式（１３）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図２に示す。
【0082】
結晶形態である式（１３）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－２に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0083】
【表A-2】
【0084】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．１５ １０．８°および／または１３．５°および／または１４．０°および／または１５．７°および／または２１．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１６ １０．８°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１７ １３．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１８ １４．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１９ １５．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２０ ２１．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２１ １０．８°、１３．５°、１４．０°、１５．７°、および２１．７°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２２ 上記表Ａ－２または下記表２に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２３ 図２に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２４ 実質的に図２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１５ １０．８°および／または１３．５°および／または１４．０°および／または１５．７°および／または２１．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１６ １０．８°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１７ １３．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１８ １４．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．１９ １５．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２０ ２１．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２１ １０．８°、１３．５°、１４．０°、１５．７°、および２１．７°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２２ 上記表Ａ－２または下記表２に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２３ 図２に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
７．２４ 実質的に図２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１３）の化合物。
【0085】
（式（１４）の中間体）
結晶形態である式（１４）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図３に示す。
結晶形態である式（１４）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図３に示す。
【0086】
結晶形態である式（１４）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－３に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0087】
【表A-3】
【0088】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．２５ ７．８°および／または１４．６°および／または１５．４°および／または１５．７°および／または１８．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２６ ７．８°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２７ １４．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２８ １５．４°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２９ １５．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３０ １８．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３１ １０．７°、１４．６°、１５．４°、１５．７°、および１８．９°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３２ 上記表Ａ－３または下記表３に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３３ 図３に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３４ 実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２５ ７．８°および／または１４．６°および／または１５．４°および／または１５．７°および／または１８．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２６ ７．８°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２７ １４．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２８ １５．４°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．２９ １５．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３０ １８．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３１ １０．７°、１４．６°、１５．４°、１５．７°、および１８．９°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３２ 上記表Ａ－３または下記表３に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３３ 図３に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
７．３４ 実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１４）の化合物。
【0089】
（式（１５）の中間体）
結晶形態である式（１５）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図４に示す。
結晶形態である式（１５）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－４に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
結晶形態である式（１５）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図４に示す。
結晶形態である式（１５）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－４に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0090】
【表A-4】
【0091】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．３５ 実質的に結晶形態である、式（１５）の化合物。
７．３６ ５．５°および／または１４．５°および／または１７．０°および／または１８．９°および／または１９．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３７ ５．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３８ １４．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３９ １７．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４０ １８．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４１ １９．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４２ ５．５°、１４．５°、１７．０°、１８．９°、および１９．３°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４３ 上記表Ａ－４または下記表４に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４４ 図４に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４５ 実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３５ 実質的に結晶形態である、式（１５）の化合物。
７．３６ ５．５°および／または１４．５°および／または１７．０°および／または１８．９°および／または１９．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３７ ５．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３８ １４．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．３９ １７．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４０ １８．９°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４１ １９．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４２ ５．５°、１４．５°、１７．０°、１８．９°、および１９．３°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４３ 上記表Ａ－４または下記表４に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４４ 図４に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
７．４５ 実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１５）の化合物。
【0092】
（式（１７）の中間体）
結晶形態である式（１７）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図５に示す。
結晶形態である式（１７）の中間体に対するＸＲＰＤ回折図を図５に示す。
【0093】
結晶形態である式（１７）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－５に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0094】
【表A-5】
【0095】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．４６ 実質的に結晶形態である、式（１７）の化合物。
７．４７ ８．８°および／または１２．５°および／または１５．４°および／または１６．３°および／または２２．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．４８ ８．８°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．４９ １２．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５０ １５．４°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５１ １６．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５２ ２２．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５３ ８．８°、１２．５°、１５．４°、１６．３°、および２２．０°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５４ 上記表Ａ－５または下記表５に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５５ 図５に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５６ 実質的に図５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．４６ 実質的に結晶形態である、式（１７）の化合物。
７．４７ ８．８°および／または１２．５°および／または１５．４°および／または１６．３°および／または２２．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．４８ ８．８°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．４９ １２．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５０ １５．４°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５１ １６．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５２ ２２．０°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５３ ８．８°、１２．５°、１５．４°、１６．３°、および２２．０°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５４ 上記表Ａ－５または下記表５に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５５ 図５に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
７．５６ 実質的に図５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１７）の化合物。
【0096】
（式（１８）の中間体）
結晶形態である式（１８）の中間体のベンゼンスルホン酸塩に対するＸＲＰＤ回折図を図６に示す。
結晶形態である式（１８）の中間体のベンゼンスルホン酸塩に対するＸＲＰＤ回折図を図６に示す。
【0097】
結晶形態である式（１８）の中間体のベンゼンスルホン酸塩のＸ線回折パターンは、表Ａ－６に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0098】
【表A-6】
【0099】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．５７ 実質的に結晶形態である、式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．５８ ４．３°および／または６．５°および／または８．６°および／または１５．２°および／または２０．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．５９ ４．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６０ ６．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６１ ８．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６２ １５．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６３ ２０．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６４ ４．３°、６．５°、８．６°、１５．２°、および２０．５°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６５ 上記表Ａ－６または下記表６に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６６ 図６に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６７ 実質的に図６に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．５７ 実質的に結晶形態である、式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．５８ ４．３°および／または６．５°および／または８．６°および／または１５．２°および／または２０．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．５９ ４．３°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６０ ６．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６１ ８．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６２ １５．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６３ ２０．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６４ ４．３°、６．５°、８．６°、１５．２°、および２０．５°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６５ 上記表Ａ－６または下記表６に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６６ 図６に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
７．６７ 実質的に図６に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
【0100】
結晶形態である式（１８）の中間体の遊離塩基に対するＸＲＰＤ回折図を図７に示す。
【0101】
結晶形態である式（１８）の中間体のＸ線回折パターンは、表Ａ－７に示す回折角（２θ）において最大強度のピークを示す。
【0102】
【表A-7】
【0103】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、以下を提供する：
７．６８ 実質的に結晶形態である、式（１８）の化合物。
７．６９ ９．５°および／または１０．２°および／または１４．７°および／または１５．６°および／または２６．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７０ ９．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７１ １０．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７２ １４．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７３ １５．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７４ ２６．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７５ ９．５°、１０．２°、１４．７°、１５．６°、および２６．２°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７６ 上記表Ａ－７または下記表７に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７７ 図７に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７８ 実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．６８ 実質的に結晶形態である、式（１８）の化合物。
７．６９ ９．５°および／または１０．２°および／または１４．７°および／または１５．６°および／または２６．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７０ ９．５°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７１ １０．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７２ １４．７°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７３ １５．６°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７４ ２６．２°（±０．２°）の回折角（２θ）に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７５ ９．５°、１０．２°、１４．７°、１５．６°、および２６．２°（±０．２°）から選択される回折角（２θ）のうちの２つ以上の回折角、例えば３つ以上の回折角、または４つ以上の回折角、特に５つの回折角に主要なピークが存在することを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７６ 上記表Ａ－７または下記表７に示される回折角において相対強度が少なくとも１５％であるピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７７ 図７に示すＸ線粉末回折パターンに対応する回折角においてピークを示す、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
７．７８ 実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態である式（１８）の化合物。
【0104】
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下に示す実施例から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0105】
【実施例】
【0106】
次に、以下の実施例に記載されている特定の実施形態を参照して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【0107】
（略語）
実施例においては、以下の略語を用いる。
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
ＢＳＡ ベンゼンスルホン酸
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ｉＰｒＭｇＣｌ 塩化イソプロピルマグネシウム
ＫＦ カール・フィッシャー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 保持時間
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例においては、以下の略語を用いる。
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
ＢＳＡ ベンゼンスルホン酸
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ｉＰｒＭｇＣｌ 塩化イソプロピルマグネシウム
ＫＦ カール・フィッシャー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 保持時間
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【0108】
（分析方法）
（ＨＰＬＣ法１）
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣ分析を行った。使用カラムは、Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×４．６ｍｍ、粒子径１．７μｍ（Ｅｘウォーターズ、ＰＮ：１８６００４６４４）であった。流速は、２．０ｍＬ／分とした。移動相Ａは、水：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とし、移動相Ｂは、アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とした。検出は、２１０ｎｍのＵＶを用いて行った。注入量は５μＬ、カラム温度は４０℃とし、以下のグラジエントを用いた。
（ＨＰＬＣ法１）
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣ分析を行った。使用カラムは、Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×４．６ｍｍ、粒子径１．７μｍ（Ｅｘウォーターズ、ＰＮ：１８６００４６４４）であった。流速は、２．０ｍＬ／分とした。移動相Ａは、水：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とし、移動相Ｂは、アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とした。検出は、２１０ｎｍのＵＶを用いて行った。注入量は５μＬ、カラム温度は４０℃とし、以下のグラジエントを用いた。
【0109】
【表B-1】
【0110】
（ＨＰＬＣ法２）
Ａｇｉｌｅｎｔ１１１０シリーズＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣ分析を行った。使用カラムは、Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×４．６ｍｍ、粒子径１．７μｍ（Ｅｘウォーターズ、ＰＮ：１８６００４６４４）であった。流速は、２．０ｍＬ／分とした。移動相Ａは、水：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とし、移動相Ｂは、アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とした。検出は、２１０ｎｍのＵＶを用いて行った。注入量は５μＬ、カラム温度は４０℃とし、以下のグラジエントを用いた。
Ａｇｉｌｅｎｔ１１１０シリーズＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣ分析を行った。使用カラムは、Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×４．６ｍｍ、粒子径１．７μｍ（Ｅｘウォーターズ、ＰＮ：１８６００４６４４）であった。流速は、２．０ｍＬ／分とした。移動相Ａは、水：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とし、移動相Ｂは、アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．０３％）とした。検出は、２１０ｎｍのＵＶを用いて行った。注入量は５μＬ、カラム温度は４０℃とし、以下のグラジエントを用いた。
【0111】
【表B-2】
【0112】
（ＨＰＬＣ法３）
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ液体クロマトグラフでＨＰＬＣ分析を行った。使用カラムは、ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ、１５０×４．６ｍｍ、粒子径２．５μｍ（Ｅｘウォーターズ、ＰＮ：１８６００６７３５）であった。流速は、１．０ｍＬ／分とした。移動相Ａは１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．８）とし、移動相Ｂはアセトニトリル１００％とした。検出は、３０２ｎｍのＵＶを用いて行った。注入量は５μＬ、カラム温度は５０℃とし、以下のグラジエントを用いた。
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ液体クロマトグラフでＨＰＬＣ分析を行った。使用カラムは、ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ、１５０×４．６ｍｍ、粒子径２．５μｍ（Ｅｘウォーターズ、ＰＮ：１８６００６７３５）であった。流速は、１．０ｍＬ／分とした。移動相Ａは１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．８）とし、移動相Ｂはアセトニトリル１００％とした。検出は、３０２ｎｍのＵＶを用いて行った。注入量は５μＬ、カラム温度は５０℃とし、以下のグラジエントを用いた。
【0113】
【表B-3】
【0114】
（プロトンＮＭＲ）
オートサンプラーを備えたＪＥＯＬ ＥＣＸ ４００ＭＨｚ分光計を用いて収集した１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、全中間体の構造を確認した。分析のために、適切な重水素化溶媒に試料を溶解した。デルタＮＭＲ処理制御ソフトウェア・バージョン４．３を用いて、データを取得した。
オートサンプラーを備えたＪＥＯＬ ＥＣＸ ４００ＭＨｚ分光計を用いて収集した１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、全中間体の構造を確認した。分析のために、適切な重水素化溶媒に試料を溶解した。デルタＮＭＲ処理制御ソフトウェア・バージョン４．３を用いて、データを取得した。
【0115】
（Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ））
ＣｕＫα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメーター、収束鏡、発散スリット（１／２”）、入射ビームと発散ビームとの両方に対するソーラースリット（４ｍｍ）、およびＰＩＸｃｅｌ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で、Ｘ線粉末回折パターンを収集した。データ収集に用いたソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔデータコレクター，バージョン２．２ｆであり、Ｘ’Ｐｅｒｔデータビューアー，バージョン１．２ｄを用いてデータを提示した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを用い、周囲条件下の透過ホイルサンプルステージ（ポリイミドカプトン、１２．７μｍ厚のフィルム）を介して、周囲条件下でＸＲＰＤパターンを取得した。データ収集範囲は、連続スキャン速度を０．２０２００４°ｓ－１として、２θが２．９９４°から３５°であった。
ＣｕＫα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメーター、収束鏡、発散スリット（１／２”）、入射ビームと発散ビームとの両方に対するソーラースリット（４ｍｍ）、およびＰＩＸｃｅｌ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で、Ｘ線粉末回折パターンを収集した。データ収集に用いたソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔデータコレクター，バージョン２．２ｆであり、Ｘ’Ｐｅｒｔデータビューアー，バージョン１．２ｄを用いてデータを提示した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを用い、周囲条件下の透過ホイルサンプルステージ（ポリイミドカプトン、１２．７μｍ厚のフィルム）を介して、周囲条件下でＸＲＰＤパターンを取得した。データ収集範囲は、連続スキャン速度を０．２０２００４°ｓ－１として、２θが２．９９４°から３５°であった。
【0116】
（実施例１）
以下に示す反応スキームにおいて概説するように、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製した。
以下に示す反応スキームにおいて概説するように、５－［［５－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製した。
【0117】
【化19】
【0118】
（工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－３－メトキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸塩）
窒素中、２Ｌの容器に、４－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル（１２５ｇ、５８９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３７５ｍＬ）を投入した。スラリーを０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌの２ＭのＴＨＦ溶液（５３０ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）を、０℃から１０℃で２０分かけて投入した。０℃から５℃で２時間、バッチを撹拌した。ＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌの０．６ＭのＴＨＦ溶液（１９６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、０℃から５℃で１５分かけて投入した。３０分後、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１４６．７ｇ、７３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３７５ｍＬ）を、０℃から１５℃で２５分かけて投入した。３０分撹拌した後、１０％のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を、０℃から３０℃で１５分かけて投入した。有機層を分離し、濃縮して残留ＴＨＦを除去した。水層をＴＢＭＥ（７５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した有機層と合わせた。水（２５０ｍＬ）を投入して、バッチを撹拌し、有機層を分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。バッチを真空で濃縮した。粗物質をジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）に溶解させ、追加のジイソプロピルエーテル（１２５ｍＬ）と共に清浄な２Ｌ容器に移した。バッチを６０℃に加熱し、ヘプタン（５００ｍＬ）を５５℃から６０℃で１５分かけて投入した。バッチを５時間かけて１０℃に冷却した後、一晩撹拌してスラリーを得た。ヘプタン（３７５ｍＬ）を投入し、バッチを３０分間、０℃に冷却した。固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（１２５ｍＬ）およびヘプタン（１２５ｍＬ）の氷冷混合物で洗浄した。物質を４０℃で乾燥させて、標記の化合物を白色の固体として得た（１２６ｇ、収率６４％）。
窒素中、２Ｌの容器に、４－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル（１２５ｇ、５８９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３７５ｍＬ）を投入した。スラリーを０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌの２ＭのＴＨＦ溶液（５３０ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）を、０℃から１０℃で２０分かけて投入した。０℃から５℃で２時間、バッチを撹拌した。ＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌの０．６ＭのＴＨＦ溶液（１９６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、０℃から５℃で１５分かけて投入した。３０分後、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１４６．７ｇ、７３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３７５ｍＬ）を、０℃から１５℃で２５分かけて投入した。３０分撹拌した後、１０％のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を、０℃から３０℃で１５分かけて投入した。有機層を分離し、濃縮して残留ＴＨＦを除去した。水層をＴＢＭＥ（７５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した有機層と合わせた。水（２５０ｍＬ）を投入して、バッチを撹拌し、有機層を分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。バッチを真空で濃縮した。粗物質をジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）に溶解させ、追加のジイソプロピルエーテル（１２５ｍＬ）と共に清浄な２Ｌ容器に移した。バッチを６０℃に加熱し、ヘプタン（５００ｍＬ）を５５℃から６０℃で１５分かけて投入した。バッチを５時間かけて１０℃に冷却した後、一晩撹拌してスラリーを得た。ヘプタン（３７５ｍＬ）を投入し、バッチを３０分間、０℃に冷却した。固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（１２５ｍＬ）およびヘプタン（１２５ｍＬ）の氷冷混合物で洗浄した。物質を４０℃で乾燥させて、標記の化合物を白色の固体として得た（１２６ｇ、収率６４％）。
【0119】
ＨＰＬＣ（方法１） ＲＴ ２．９７分、９９．０％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (CDCl3) d 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (brs, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.94 (brs, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.457 (s, 9H)。
1H NMR (CDCl3) d 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (brs, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.94 (brs, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.457 (s, 9H)。
【0120】
生成物のＸＲＰＤ回折パターンを図１に示し、ＸＲＰＤピークのリストを下記表１に示す。
【0121】
【表1】
【0122】
（工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－３－メトキシ－フェニル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩）
窒素中、２Ｌのフラスコに、ＤＣＭ（１．２Ｌ）およびＤＡＳＴ（６９．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を－１０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－３－メトキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（１２０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．２４Ｌ）を、－１０℃で１時間かけて投入した。添加が完了した後、反応物を１時間、１５℃から２０℃に加温した。第２の容器に、重炭酸カリウム（２４０ｇ、２．４０ｍｏｌ）および水（１Ｌ）を投入した。バッチを室温で撹拌して溶液を得た。反応溶液を、１５℃から２５℃で２０分かけて（窒素移動）重炭酸カリウム水溶液に移した。ラインリンスとしてＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いた。クエンチしたバッチを１５分撹拌し、ｐＨを確認した（＞７）。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２４０ｍＬ）で抽出し、分離を容易にするために水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。ジイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）を添加して粗物質を溶解させ、真空で濃縮して白色の固体（１１４ｇ）を得た。粗物質の一部（１００ｇ）にジイソプロピルエーテル（４００ｍＬ）およびヘプタン（４００ｍＬ）を投入した。バッチを７０℃に加熱して溶液を得、１時間かけて周囲温度に冷却して、一晩撹拌した。バッチを濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）の混合物で洗浄して、８０ｇを得た。物質をさらに精製し、ジイソプロピルエーテル（２４０ｍＬ）およびヘプタン（２４０ｍＬ）を添加した。バッチを７０℃に加熱して溶液を得、１時間かけて周囲温度に冷却した。バッチを濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）およびヘプタン（８０ｍＬ）の混合物で洗浄して、標記の化合物を白色の固体として得た（７２．６ｇ、収率６９％）。ＨＰＬＣ（方法２） ＲＴ １０．５８分、９９．２％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (CDCl3) d 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.28 (s, 9H)。
窒素中、２Ｌのフラスコに、ＤＣＭ（１．２Ｌ）およびＤＡＳＴ（６９．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を－１０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－３－メトキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（１２０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．２４Ｌ）を、－１０℃で１時間かけて投入した。添加が完了した後、反応物を１時間、１５℃から２０℃に加温した。第２の容器に、重炭酸カリウム（２４０ｇ、２．４０ｍｏｌ）および水（１Ｌ）を投入した。バッチを室温で撹拌して溶液を得た。反応溶液を、１５℃から２５℃で２０分かけて（窒素移動）重炭酸カリウム水溶液に移した。ラインリンスとしてＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いた。クエンチしたバッチを１５分撹拌し、ｐＨを確認した（＞７）。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２４０ｍＬ）で抽出し、分離を容易にするために水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。ジイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）を添加して粗物質を溶解させ、真空で濃縮して白色の固体（１１４ｇ）を得た。粗物質の一部（１００ｇ）にジイソプロピルエーテル（４００ｍＬ）およびヘプタン（４００ｍＬ）を投入した。バッチを７０℃に加熱して溶液を得、１時間かけて周囲温度に冷却して、一晩撹拌した。バッチを濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）の混合物で洗浄して、８０ｇを得た。物質をさらに精製し、ジイソプロピルエーテル（２４０ｍＬ）およびヘプタン（２４０ｍＬ）を添加した。バッチを７０℃に加熱して溶液を得、１時間かけて周囲温度に冷却した。バッチを濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）およびヘプタン（８０ｍＬ）の混合物で洗浄して、標記の化合物を白色の固体として得た（７２．６ｇ、収率６９％）。ＨＰＬＣ（方法２） ＲＴ １０．５８分、９９．２％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (CDCl3) d 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.28 (s, 9H)。
【0123】
生成物のＸＲＰＤ回折パターンを図２に示し、ＸＲＰＤピークのリストを下記表２に示す。
【0124】
【表2】
【0125】
（工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（Ｚ）－１－アミノ－２－シアノ－ビニル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩）
２Ｌの容器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－３－メトキシ－フェニル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（６０．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１８０．６ｍＬ）を投入した。バッチを１５℃から２５℃で撹拌して、溶液とした。無水ＭｅＣＮ（１８．７ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を投入した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１ＭのＴＨＦ溶液（５４０ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を、１５℃から２５℃で１０分かけて投入し、その後ラインリンス（６０ｍＬのＴＨＦ）を行った。その後、バッチを４時間、４０℃に加温した。バッチを１５℃から２５℃に冷却し、水（１６．３ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を投入した。１０分後、体積が約１／４となるまでロタヴェイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）でバッチを濃縮した。粗物質を、１５℃から２５℃で３０分間、水（９０３ｍＬ）でスラリー化し、その後、濾過した。固体を水（３００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、標記の化合物を黄褐色の固体として得た（６５．０ｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ（方法２）：ＲＴ １０．４６分、９４．４％（プラス１．４％β－ケトニトリル）。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (CDCl3) d 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.15 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (brs, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
２Ｌの容器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－３－メトキシ－フェニル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（６０．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１８０．６ｍＬ）を投入した。バッチを１５℃から２５℃で撹拌して、溶液とした。無水ＭｅＣＮ（１８．７ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を投入した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１ＭのＴＨＦ溶液（５４０ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を、１５℃から２５℃で１０分かけて投入し、その後ラインリンス（６０ｍＬのＴＨＦ）を行った。その後、バッチを４時間、４０℃に加温した。バッチを１５℃から２５℃に冷却し、水（１６．３ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を投入した。１０分後、体積が約１／４となるまでロタヴェイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）でバッチを濃縮した。粗物質を、１５℃から２５℃で３０分間、水（９０３ｍＬ）でスラリー化し、その後、濾過した。固体を水（３００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、標記の化合物を黄褐色の固体として得た（６５．０ｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ（方法２）：ＲＴ １０．４６分、９４．４％（プラス１．４％β－ケトニトリル）。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (CDCl3) d 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.15 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (brs, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
【0126】
生成物のＸＲＰＤ回折パターンを図３に示し、ＸＲＰＤピークのリストを下記表３に示す。
【0127】
【表3】
【0128】
（工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（Ｚ）－１－アミノ－２－シアノ－ビニル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（６１．４ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２４６ｍＬ）を投入し、バッチを１５℃から２５℃で撹拌した。ヒドラジン一水和物（９．６ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を投入し、その後、氷酢酸（１１．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を投入した。バッチを２時間、７５℃に加温した。バッチを１５℃から２５℃に冷却し、水（６１４ｍＬ）を投入した。３０分撹拌した後、固体を濾別し、水で洗浄した（２×２４６ｍＬ）。物質を５０℃で乾燥させて、標記の化合物をオフホワイト色の固体（５８．６ｇ、収率９１．７％）として得た。ＨＰＬＣ（方法１）：９７．７％（１．６％アミド）。ＫＦ水測定：１．３％。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（Ｚ）－１－アミノ－２－シアノ－ビニル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（６１．４ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２４６ｍＬ）を投入し、バッチを１５℃から２５℃で撹拌した。ヒドラジン一水和物（９．６ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を投入し、その後、氷酢酸（１１．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を投入した。バッチを２時間、７５℃に加温した。バッチを１５℃から２５℃に冷却し、水（６１４ｍＬ）を投入した。３０分撹拌した後、固体を濾別し、水で洗浄した（２×２４６ｍＬ）。物質を５０℃で乾燥させて、標記の化合物をオフホワイト色の固体（５８．６ｇ、収率９１．７％）として得た。ＨＰＬＣ（方法１）：９７．７％（１．６％アミド）。ＫＦ水測定：１．３％。
【0129】
アミド副生成物レベルを低減するために、物質の一部（４９．４ｇ）をジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）を用いて５０℃で３０分スラリー化し、その後、１５℃から２５℃で単離した。固体をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させて４７．７ｇのステージ４を得た。ＨＰＬＣ（方法）：０．８％アミド。物質の一部（４１．５ｇ）を１５℃から２５℃でＤＣＭ（４１５ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、オーブンで５０℃で乾燥させて、標記の化合物を薄黄色の固体として得た（３９．７ｇ、収率５８％）。ＨＰＬＣ（方法３）：ＲＴ １２．９４分、９６．４％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (CDCl3) d 10.35 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.16 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
1H NMR (CDCl3) d 10.35 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.16 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
【0130】
生成物のＸＲＰＤ回折パターンを図４に示し、ＸＲＰＤピークのリストを下記表４に示す。
【0131】
【表4】
【0132】
（工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩）
窒素中、５００ｍＬの容器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（３２．４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を投入し、その後、５－クロロ－２－シアノピラジン（１２．３４ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（６４．８ｍＬ）を投入した。ＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｌ、１０３．８ｍｍｏｌ）を投入し、バッチを２０時間、５０℃に加温した。バッチを周囲温度に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（１６２ｍＬ）を投入した。得られた溶液を１５℃から３０℃の水（３２４ｍＬ）に注ぎ、バッチを１時間撹拌した。バッチを濾過し、水（３２４ｍＬ）およびｉＰｒＯＡｃ（１６２ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブンで５０℃で乾燥させて、標記の化合物を黄褐色の固体として得た（３９．６ｇ、収率９４％）。ＨＰＬＣ（方法３）：ＲＴ １５．５７分、９７．６％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (DMSO-d6) d 12.65 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (brs, 2H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
窒素中、５００ｍＬの容器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（３２．４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を投入し、その後、５－クロロ－２－シアノピラジン（１２．３４ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（６４．８ｍＬ）を投入した。ＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｌ、１０３．８ｍｍｏｌ）を投入し、バッチを２０時間、５０℃に加温した。バッチを周囲温度に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（１６２ｍＬ）を投入した。得られた溶液を１５℃から３０℃の水（３２４ｍＬ）に注ぎ、バッチを１時間撹拌した。バッチを濾過し、水（３２４ｍＬ）およびｉＰｒＯＡｃ（１６２ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブンで５０℃で乾燥させて、標記の化合物を黄褐色の固体として得た（３９．６ｇ、収率９４％）。ＨＰＬＣ（方法３）：ＲＴ １５．５７分、９７．６％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (DMSO-d6) d 12.65 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (brs, 2H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
【0133】
生成物のＸＲＰＤ回折パターンを図５に示し、ＸＲＰＤピークのリストを下記表５に示す。
【0134】
【表5】
【0135】
（工程６Ａ：５－［［３－［４－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル）
窒素中、フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を投入した。バッチを１時間、８０℃から８５℃に加熱した後、周囲温度に冷却し、真空で溶媒を除去した。粗物質にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を投入し、バッチを６０℃に加熱した。ベンゼンスルホン酸（８０１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を投入し、スラリーを２６時間、６０℃に加熱した。バッチを周囲温度に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、オーブンにて５０℃で乾燥させて、標記の化合物を薄茶色の固体のベシル酸塩として得た（１．１５ｇ、８４％）。ＨＰＬＣ（方法３）：ＲＴ ９．０９分、９７．９％。１Ｈ ＮＭＲ：４１％ＢＳＡ、０．８％ＥｔＯＡｃ、５８％標記化合物。
窒素中、フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を投入した。バッチを１時間、８０℃から８５℃に加熱した後、周囲温度に冷却し、真空で溶媒を除去した。粗物質にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を投入し、バッチを６０℃に加熱した。ベンゼンスルホン酸（８０１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を投入し、スラリーを２６時間、６０℃に加熱した。バッチを周囲温度に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、オーブンにて５０℃で乾燥させて、標記の化合物を薄茶色の固体のベシル酸塩として得た（１．１５ｇ、８４％）。ＨＰＬＣ（方法３）：ＲＴ ９．０９分、９７．９％。１Ｈ ＮＭＲ：４１％ＢＳＡ、０．８％ＥｔＯＡｃ、５８％標記化合物。
【0136】
生成物のＸＲＰＤ回折パターンを図６に示し、ＸＲＰＤピークのリストを下記表６に示す。
【0137】
【表6】
【0138】
（工程６Ｂ：５－［［３－［４－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル）
上記の工程６Ａの代替として、以下の方法にもしたがって、５－［［３－［４－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製した。
上記の工程６Ａの代替として、以下の方法にもしたがって、５－［［３－［４－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルを調製した。
【0139】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［５－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシ－フェニル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸塩（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、その後、０℃から２０℃でヨードトリメチルシラン（５７７μｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を投入し、バッチを３０分撹拌した。その後、固体を濾別し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物で洗浄した。固体をオーブンで５０℃で乾燥させて、標記の化合物を薄茶色の固体として得た（７６６ｍｇ、９６％）。ＨＰＬＣ（方法３）：ＲＴ ９．０９ｍｕｎ、９８．８％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (DMSO-d6) d 12.65 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs,1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (brs, 1H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.08-1.82 (m, 4H)。
1H NMR (DMSO-d6) d 12.65 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs,1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (brs, 1H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.08-1.82 (m, 4H)。
【0140】
【0141】
（工程７：５－［［３－［４－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル）
５－［［３－［４－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（６０．７９ｇ有効、１５５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（６０８ｍＬ）を投入した。バッチを室温で撹拌し、３７％ホルマリン（２２．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を投入した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．９５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を、４回に分け、１５℃から２５℃で３０分かけて投入した。２時間後、８．５％水酸化アンモニウム溶液（６０８ｍＬ）を、２５℃よりも低い温度で２０分かけて投入した。バッチを０℃から５℃に冷却してろ過し、水でケーキを洗浄した（２×３０４ｍＬ）。水（６０８ｍＬ）とともに湿った物質を容器に戻し、室温で３０分間スラリー化した。バッチを濾過し、水（３０４ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブンにて５０℃で乾燥させ、標記の化合物を得た（５１．４ｇ、有効収率８２％（１００％から水およびエタノールをマイナス））。
５－［［３－［４－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－メトキシ－フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（６０．７９ｇ有効、１５５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（６０８ｍＬ）を投入した。バッチを室温で撹拌し、３７％ホルマリン（２２．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を投入した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．９５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を、４回に分け、１５℃から２５℃で３０分かけて投入した。２時間後、８．５％水酸化アンモニウム溶液（６０８ｍＬ）を、２５℃よりも低い温度で２０分かけて投入した。バッチを０℃から５℃に冷却してろ過し、水でケーキを洗浄した（２×３０４ｍＬ）。水（６０８ｍＬ）とともに湿った物質を容器に戻し、室温で３０分間スラリー化した。バッチを濾過し、水（３０４ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブンにて５０℃で乾燥させ、標記の化合物を得た（５１．４ｇ、有効収率８２％（１００％から水およびエタノールをマイナス））。
【0142】
ＨＰＬＣ（方法３）ＲＴ １０．２０分、９７．０％。１Ｈ ＮＭＲ純度 ＞９５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs,1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72-2.49 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs,1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72-2.49 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H)。
【0143】
（均等物）
上記の実施例は、本発明を説明する目的で提示されたものであり、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。上記に記載し、また、実施例で示す、本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかであろう。このような改変および変更のすべてが、本願に含まれることが意図される。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で提示されたものであり、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。上記に記載し、また、実施例で示す、本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかであろう。このような改変および変更のすべてが、本願に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】