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特表2024-520728持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）プロファイルの構造化及び分類方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）プロファイルの構造化及び分類方法
(51)【国際特許分類】
G16H 20/10 20180101AFI20240517BHJP
【ＦＩ】
G16H20/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574782
(86)(22)【出願日】2022-06-03
(85)【翻訳文提出日】2023-12-04
(86)【国際出願番号】 US2022032121
(87)【国際公開番号】W WO2022256626
(87)【国際公開日】2022-12-08
(31)【優先権主張番号】63/196,951
(32)【優先日】2021-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518395485
【氏名又は名称】ユニヴァーシティー オブ ヴァージニア パテント ファンデーション
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100067013
【弁理士】
【氏名又は名称】大塚 文昭
(74)【代理人】
【氏名又は名称】上杉 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120525
【弁理士】
【氏名又は名称】近藤 直樹
(74)【代理人】
【識別番号】100139712
【弁理士】
【氏名又は名称】那須 威夫
(74)【代理人】
【識別番号】100141553
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 信彦
(74)【代理人】
【識別番号】100151987
【弁理士】
【氏名又は名称】谷口 信行
(72)【発明者】
【氏名】コヴァチェフ ボリス ピー
(72)【発明者】
【氏名】ロボ ベンジャミン
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA25
(57)【要約】
実施形態は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するためのシステムに関する。本システムは、プロセッサと、実行されると、ＣＧＭ測定値のデータセットを各々が含む２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かをプロセッサに決定させる、命令が格納されたコンピュータメモリと、を含む。プロセッサは、２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定する。プロセッサは、ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換する。プロセッサは、臨床的特徴に基づいて、モチーフをラベル付きモチーフとしてラベル付けする。プロセッサは、ラベル付けされたモチーフを分類されたデータポイントとして含むモチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換のステップを再帰的に繰り返す。プロセッサは、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析又は影響を及ぼす。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するためのシステムであって、プロセッサと、
命令が格納されたコンピュータメモリと、
を備え、
前記命令が、実行されると、
ＣＧＭ測定値のデータセットを各々が含む２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、前記２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かを決定し、
前記２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定し、
前記ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換し、
臨床的特徴に基づいて、前記モチーフをラベル付けされたモチーフとしてラベル付けし、
前記ラベル付けされたモチーフを分類されたデータポイントとして含む、モチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換のステップを再帰的に繰り返し、
前記ラベル付けされたモチーフ及び前記分類されたデータポイントを用いて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼす、
ように前記プロセッサに行わせる、システム。
【請求項2】
前記命令は、複数のＣＧＭプロファイルペアを指定し、
前記複数のＣＧＭプロファイルペアを１又は２以上のモチーフに変換し、
前記１又は２以上のモチーフに１又は２以上のラベルを付け、
各個別にラベル付けされた前記モチーフをデータポイントとして含むモチーフの有限集合を作成する、
ように前記プロセッサに行わせる、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記データポイントを用いて、血液中のグルコースレベルの濃度の監視、分析、又は影響を及ぼすこと、請求項１に記載のシステム。
【請求項4】
前記命令は、ＣＧＭプロファイルのデータベースから２つの前記ＣＧＭプロファイルを取得するように前記プロセッサに行わせる、請求項１に記載のシステム。
【請求項5】
ＣＧＭデバイスから前記ＣＧＭ測定値を取得することを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
少なくとも１つの前記ＣＧＭプロファイルは、２４時間の期間に関連する前記ＣＧＭ測定値の日次ＣＧＭプロファイルである、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記命令は、前記ＣＧＭプロファイルが所定数未満の数の前記ＣＧＭ測定値を含む場合に、線形補間、三次スプライン、後方伝播、及び／又は前方伝播を実行する、ように前記プロセッサに行わせる、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記命令は、２つの前記ＣＧＭプロファイル間のリスク空間の距離を計算することによって、前記２つのＣＧＭプロファイルが一致するかどうかを決定する、ように前記プロセッサに行わせる、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記命令は、前記２つのＣＧＭプロファイル間の二乗平均平方根（ＲＭＳＥ）を計算することによって、前記２つのＣＧＭプロファイル間のリスク空間における前記距離を計算する、ように前記プロセッサに行わせる、請求項８に記載のシステム。
【請求項10】
前記臨床的特徴が、ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定範囲内にある目標域指標；
ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定値より大きい高血糖域指標；
ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定値未満である低血糖域指標；
ＣＧＭプロファイルの血糖値の変動係数指標；及び／又は
ＣＧＭプロファイルの血糖値の標準偏差指標
のうちの１又は２以上を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項11】
前記プロセッサは、予測モデリングシステム、決定支援システム、及び／又は自動制御システムの構成要素となる、又はこれらと組み合わせて使用される、或いはこれらと通信する、ように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発する方法であって、ＣＧＭ測定値のデータセットを各々が含む２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、前記２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かを決定するステップと、
前記２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定するステップと、
前記ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換するステップと、
臨床的特徴に基づいて、前記モチーフをラベル付けされたモチーフとしてラベル付けするステップと、
前記ラベル付けされたモチーフを分類されたデータポイントとして含む、モチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換のステップを再帰的に繰り返すステップと、
前記ラベル付けされたモチーフ及び前記分類されたデータポイントを用いて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼすステップと、
を含む、方法。
【請求項13】
複数のＣＧＭプロファイルペアを指定するステップと、前記複数のＣＧＭプロファイルペアを変換して１又は２以上のモチーフを形成するステップと、
前記１又は２以上のモチーフに１又は２以上のラベルを付けるステップと、
各個々にラベル付けされた前記モチーフをデータポイントとして含むモチーフの有限集合を作成するステップと、
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記データポイントを用いて、血液中のグルコースレベルの濃度の監視、分析、又は影響を及ぼすステップ、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記２つのＣＧＭプロファイルが一致するかどうかを決定するステップは、前記２つのＣＧＭプロファイル間のリスク空間の距離を計算するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記臨床的特徴が、ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定範囲内にある目標域指標；
ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定値より大きい高血糖域指標；
ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定値未満である低血糖域指標；
ＣＧＭプロファイルの血糖値の変動係数指標；及び／又は
ＣＧＭプロファイルの血糖値の標準偏差指標
のうちの１又は２以上を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
患者の持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するためのシステムであって、プロセッサと、
命令が格納されたコンピュータメモリと、
を備え、
前記命令が、実行されると、
患者ＣＧＭ測定値のデータセットを含む患者ＣＧＭプロファイルを取得し、
前記患者ＣＧＭプロファイルを、ラベル付けされたモチーフに変換されたＣＧＭプロファイルペアを含むモチーフの有限集合と比較し、
前記患者ＣＧＭプロファイルと前記ラベル付けされたモチーフの前記ＣＧＭプロファイルペアとの間の一致に基づいて、前記患者ＣＧＭプロファイルを１又は２以上の臨床的特徴に分類し、
前記患者ＣＧＭプロファイルの分類に基づいて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼす、
ように前記プロセッサに行わせる、システム。
【請求項18】
前記命令は、ＣＧＭデバイスから前記患者ＣＧＭプロファイルを取得し、
データベースから前記モチーフの有限集合を取得する
ように前記プロセッサに以下を行わせる、請求項１７に記載のシステム。
【請求項19】
前記命令は、前記患者ＣＧＭプロファイルと前記ラベル付けされたモチーフのＣＧＭプロファイルペアの形状の類似性に基づいて、前記患者ＣＧＭプロファイルと前記ラベル付けされたモチーフのＣＧＭプロファイルペアとの間の一致を識別する、ように前記プロセッサに行わせる、請求項１７に記載のシステム。
【請求項20】
前記プロセッサは、予測モデリングシステム、決定支援システム、及び／又は自動制御システムの構成要素となる、又はこれらと組み合わせて使用される、或いはこれらと通信する、ように構成される、請求項１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願に対する相互参照）
本特許出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，９５１号に関連し、その優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が引用により本明細書に組み込まれる。
本特許出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，９５１号に関連し、その優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（技術分野）
実施形態は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発及び実装するためのシステム及び方法に関する。
実施形態は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発及び実装するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【0003】
世界中で約４億２２００万人が１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）又は２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有し、後者が症例の９０～９５％を占める［世界保健機関、２０２０年］。糖尿病では、グルコース代謝を制御し、安定した空腹時血糖を保証するホルモンネットワークが、インスリン分泌の欠如（Ｔ１Ｄ）又は不十分なインスリン分泌（Ｔ２Ｄ）を生じやすい［Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ，２０１９］。糖尿病患者の安全且つ効果的な治療には、血糖値の頻繁且つ正確なモニタリングが必要である。２０年以上前の持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）デバイスの導入は、糖尿病患者の人々、特にＴ１Ｄ患者の治療方法における重要なパラダイムシフトと徐々に関連してきた。これらのシステムの利点は、他の伝統的な方法（例えば、フィンガースティック・デバイス）によって実施可能なものよりもより頻繁に血糖濃度を正確に測定できる能力に由来し、これにより、より完全なグルコースプロファイル及びこれに関連する動特性を可視化することが可能となる。この情報は、患者又はその医師がリアルタイムで使用することができ、また、この情報は、コンピュータベースの決定支援又は閉ループシステムによって使用されて、糖尿病治療の安全性及び有効性を著しく改善することができる［Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ，２０１８，Ｎｉｍｒｉ他．２０１９］。幾つかのＣＧＭデバイスに組み込まれているＣＧＭベースのＡｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅ（ＡＧＰ）レポートは、血糖測定メトリックを含み、複数の日次ＣＧＭプロファイルに基づくグルコース頻度分布を可視化することができる。ＡＧＰレポートは、現在の「標準的治療」のパーソナライズドＣＧＭベースの管理ツールと考えることができる［Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ，２０１８］。ＣＧＭデバイスの出現はまた、（ｉ）血糖動特性予測のための新しいデータ駆動型手法［Ｗｏｌｄａｒｅｇａｙ他．，２０１９ｂ］、（ｉｉ）異なる治療戦略及び患者集団の高度な分類［Ｋａｈｋｏｓｋａ他、２０１９，Ａｕｇｓｔｅｉｎ他．，２０１５］、（ｉｉｉ）ＣＧＭパターン分類［Ｗｏｌｄａｒｅｇａｙ他．，２０１９ａ，Ｓｈａｈ他．，２０１９］、及び（ｉｖ）Ｔ１Ｄにおける幾つかの機械学習アプリケーション［Ｗｏｌｄａｒｅｇａｙ他．，２０１９ａ］における調査を含む、複数の研究の方向につながっている。
【0004】
米国では、Ｔ１Ｄ患者の間でのＣＧＭの使用は、２０１１年の６％から２０１８年には３８％に増加しており［Ｆｏｓｔｅｒ他．２０１９］Ｔ１Ｄ及びＴ２Ｄの両方で世界中で増加し続けている。一般的なＣＧＭセンサは、５分ごとに１つのデータポイントを収集するため、１日のＣＧＭ時系列（すなわち、日次ＣＧＭプロファイル）には２８８のデータポイントが含まれる。たった一人の個人からの１年間の日次ＣＧＭデータには、１０万を超えるデータポイントが含まれる。しかしながら、ＣＧＭデータは、一般的な臨床診療及び日々の糖尿病治療において十分に活用されていない。これは、１つには、これらのデバイスによって生成されたデータを分析するための定量的方法の利用が限られていることに起因する。例えば、ＣＧＭデータは、即時ＣＧＭ履歴のプロットとして、又は同時にプロットされて集計された血糖リスクメトリクスに伴う複数の日次プロファイルとして、患者又はその医師に提示される［Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ，２０１７］。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社及びＴａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ社から市販されているクローズドループ人工膵臓（ＡＰ）システムは、より洗練された方法でＣＧＭデータを使用しているが、これらの技術的に高度な臨床アプリケーションでさえ、ＣＧＭデータに存在する豊富な情報の特異性と「豊かさ」を十分に活用していない。
【発明の概要】
【0005】
実施形態は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するためのシステムに関する。本システムは、プロセッサと、命令が格納されたコンピュータメモリと、を備え、前記メモリは、実行されると、２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かを決定するように、上記プロセッサに行わせ、各ＣＧＭプロファイルがＣＧＭ測定値のデータセットを含む。プロセッサは、２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定する。プロセッサは、ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換する。プロセッサは、臨床的特徴に基づいて、モチーフをラベル付きモチーフとしてラベル付けする。プロセッサは、分類されたデータポイントとしてラベル付けされたモチーフを含むモチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換のステップを再帰的に繰り返す。プロセッサは、ラベル付けされたモチーフ及び分類されたデータポイントを用いて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析又は影響を及ぼす。
【0006】
実施形態は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するための方法に関する。本方法は、２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、２つのＣＧＭプロファイルが一致するかどうかを決定するステップを含み、各ＣＧＭプロファイルは、ＣＧＭ測定値のデータセットを含む。本方法は、２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定するステップを含む。本方法は、ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換するステップを含む。本方法は、臨床的特徴に基づいてモチーフをラベル付きモチーフとしてラベル付けするステップを含む。本方法は、分類されたデータポイントとしてラベル付けされたモチーフを含むモチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換のステップを再帰的に繰り返すステップを含む。本方法は、ラベル付けされたモチーフ及び分類されたデータポイントを用いて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析又は影響を及ぼすステップを含む。
【0007】
実施形態は、患者の持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するためのシステムに関する。本システムは、プロセッサと、命令が格納されたコンピュータメモリと、を備え、上記命令が、実行されると、患者ＣＧＭ測定値のデータセットを含む患者ＣＧＭプロファイルを取得するよう、上記プロセッサに行わせる。プロセッサは、患者ＣＧＭプロファイルをモチーフの有限集合と比較し、モチーフの有限集合は、ラベル付けされたモチーフに変換されたＣＧＭプロファイルペアを含む。プロセッサは、患者ＣＧＭプロファイルとラベル付けされたモチーフのＣＧＭプロファイルペアとの間の一致に基づいて、患者ＣＧＭプロファイルを１又は２以上の臨床的特徴に分類する。プロセッサは、患者ＣＧＭプロファイルの分類に基づいて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼす。
【0008】
本開示の他の特徴及び利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を読むことにより、より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1A】持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するための例示的なシステム図である。
【図1B】患者ＣＧＭデータを分類するための例示的なシステム図である。
【図2A】血糖空間（図２Ａ）にプロットされた日次ＣＧＭプロファイルで発生する低血糖の期間が、日次ＣＧＭプロファイルのリスク空間変換（図２Ｂ）によってどのように重み付けされるかを示す図であり、水平点線は、図２Ａでは１１２．５ｍｇ／ｄＬ、図２Ｂでは０におけるスケールの「臨床中心」を示す。
【図2B】血糖空間（図２Ａ）にプロットされた日次ＣＧＭプロファイルで発生する低血糖の期間が、日次ＣＧＭプロファイルのリスク空間変換（図２Ｂ）によってどのように重み付けされるかを示す図であり、水平点線は、図２Ａでは１１２．５ｍｇ／ｄＬ、図２Ｂでは０におけるスケールの「臨床中心」を示す。
【図3A】日次ＣＧＭプロファイルのペア間の良好な一致を示し、一致の質は視覚的に明らかであり、２つのプロファイル間のスコアによって定量化される。
【図3B】日次ＣＧＭプロファイルのペア間の不良な一致を示し、一致の質は視覚的に明らかであり、２つのプロファイル間のスコアによって定量化される。
【図4A】検証データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにΩτ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用する場合にモチーフｍ∈Ωτについて得られるクラスタの構成を示し、τ＝０．７５である。
【図4B】検証データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにΩτ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用する場合にモチーフｍ∈Ωτについて得られるクラスタの構成を示し、τ＝１．２５である。
【図4C】検証データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにΩτ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用する場合にモチーフｍ∈Ωτについて得られるクラスタの構成を示し、τ＝１．７５である。
【図4D】検証データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにΩτ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用する場合にモチーフｍ∈Ωτについて得られるクラスタの構成を示し、τ＝２．２５である。
【図5A】検証データセットからの日次ＣＧＭプロファイルを分類するために、τ＝１．２５のｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムを使用することによって得られた（上から下へ）ｉ∈｛１、２００、４００、４８３｝に対するクラスタＣｉの構成を示す図である。
【図5B】検証データセットからの日次ＣＧＭプロファイルを分類するために、τ＝１．２５のｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムを使用することによって得られた（上から下へ）ｉ∈｛１、２００、４００、４８３｝に対するクラスタＣｉの構成を示す図である。
【図5C】検証データセットからの日次ＣＧＭプロファイルを分類するために、τ＝１．２５のｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムを使用することによって得られた（上から下へ）ｉ∈｛１、２００、４００、４８３｝に対するクラスタＣｉの構成を示す図である。
【図5D】検証データセットからの日次ＣＧＭプロファイルを分類するために、τ＝１．２５のｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムを使用することによって得られた（上から下へ）ｉ∈｛１、２００、４００、４８３｝に対するクラスタＣｉの構成を示す図である。
【図6】使用された８つの異なる許容誤差τ値の各々について、クラスタサイズが固定サイズρ以下である検証データセットの各クラスタリングにおけるクラスタのパーセントを示す図である。
【図7A】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7B】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7C】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7D】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7E】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7F】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7G】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図7H】モチーフの８つの臨床指標を使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す図である。
【図8】ｔ－分布確率的近傍埋め込みにおいて近接して位置するモチーフの３つのグループの説明図であり、各グループのモチーフは、形状及びリスク空間における位置の両方において類似しているが、異なるグループのモチーフは、形状、リスク空間における位置又はその両方において異なっている。
【図9】Ｔ１Ｄ患者（上）及びＴ２Ｄ患者（下）ＤＩＡ１及びＤＩＡ２データセットによって生成された日次ＣＧＭプロファイルについて、各クラスタに割り当てられた日次ＣＧＭプロファイルの分布の図である。
【図10】本発明の実施形態の１又は２以上の態様を実施することができるマシンの一例を示すブロック図である。
【図11A】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図11B】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図11C】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図11D】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図11E】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図11F】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図12A】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図12B】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図12C】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図12D】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図12E】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図12F】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図13A】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図13B】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図13C】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図13D】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図13E】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図13F】６つの臨床的に関連する測定基準について、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図14A】６つの臨床的に関連する測定基準に関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図14B】６つの臨床的に関連する測定基準に関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図14C】６つの臨床的に関連する測定基準に関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図14D】６つの臨床的に関連する測定基準に関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図14E】６つの臨床的に関連する測定基準に関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【図14F】６つの臨床的に関連する測定基準に関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
図１Ａを参照すると、実施形態は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するためのシステム１０００に関連付けることができる。システム１０００は、プロセッサ１００２を含むことができる。システム１０００は、コンピュータメモリを含むことができるメモリ１００４、１００６を含むことができる。メモリ１００４、１００６は、プロセッサ１００２と関連付けることができる。メモリ１００４、１００６は、実行されるとプロセッサ１００２にＣＧＭデータを分類するモデルを開発するためのアルゴリズムステップを実行させる命令１０２４を格納させることができる。
【0011】
プロセッサ１００２は、本明細書で開示されるプロセッサ１００２の何れかとすることができる。プロセッサ１００２は、マシン１０００′（論理、１又は２以上の構成要素、回路（例えば、モジュール）、又は機構）の一部であるか、又はこれと通信することができる。プロセッサ１００２は、アルゴリズム、データ処理プログラム論理、人工知能プログラミング、自動推論プログラミングなどで具現化された命令の実行によって動作を実行するように構成されたハードウェア（例えば、プロセッサ、集積回路、中央処理ユニット、マイクロプロセッサ、コアプロセッサ、コンピュータデバイスなど）、ファームウェア、ソフトウェア、その他とすることができる。本明細書におけるプロセッサ１００２の使用は、グラフィックス処理ユニット（ＧＰＵ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、中央処理装置（ＣＰＵ）等の何れか１つ又は組み合わせを含むことができることに留意されたい。プロセッサ１００２は、１又は２以上の処理モジュールを含むことができる。処理モジュールは、本明細書に開示される方法ステップの何れかを実施するように構成されたソフトウェア又はファームウェア動作モジュールとすることができる。処理モジュールは、ソフトウェアとして具現化され、及びメモリに格納することができ、メモリは、プロセッサ１００２と動作可能に関連付けられる。処理モジュールは、ウェブアプリケーション、デスクトップアプリケーション、コンソールアプリケーションなどとして具現化することができる。プロセッサ１００２及びマシン１０００′の例示的な実施形態については後述する。
【0012】
プロセッサ１００２は、コンピュータ又は機械可読媒体１０２２を含むことができ、又はこれと関連付けることができる。後で更に詳細に論じるように、コンピュータ又は機械可読媒体１０２２は、メモリを含むことができる。本明細書で議論されるメモリの何れも、データを格納するように構成されたコンピュータ可読メモリとすることができる。メモリは、揮発性又は不揮発性、一時的又は非一時的メモリを含むことができ、及びインメモリ、アクティブメモリ、クラウドメモリ等として具現化される。メモリの実施形態は、プロセッサモジュール及び他の回路を含むことができ、メモリとの間のデータ転送を可能にし、これには通信システムの他の構成要素との間のデータ転送を含むことができる。この転送は、ハードワイヤ又はワイヤレス伝送を介して行うことができる。通信システムは、トランシーバを含むことができ、このトランシーバは、スイッチ、受信機、送信機、ルータ、ゲートウェイ、導波管等と組み合わせて使用することができ、通信システムの何れかの他の構成要素又は構成要素の組み合わせに対する制御され調整された信号伝送及び処理のための通信アプローチ又はプロトコルを介した通信を容易にする。伝送は通信リンクを介して行うことができる。通信リンクは、電子ベース、光ベース、光電子ベース、量子ベース等とすることができる。
【0013】
コンピュータ又は機械可読媒体１０２２は、１又は２以上の命令１０２４を格納するように構成することができる。命令１０２４は、プロセッサ１００２にモデルの実施形態を構築及び実装させるアルゴリズム、プログラムロジック等の形態とすることができる。
【0014】
プロセッサ１００２は、他のデバイス１００７（例えば、血糖状態モニタリングデバイス、グルコース管理システム、インスリン推奨システム、インスリン送達デバイスなど）の他のプロセッサと通信することができる。これらの他のデバイス１００７の何れもが、本明細書に開示される例示的なプロセッサの何れかを含むことができる。プロセッサの何れかは、無線信号の送受信を容易にするためのトランシーバ又は他の通信デバイス／回路を有することができる。プロセッサの何れかは、２つのアプリケーションが互いに対話することを可能にするソフトウェア仲介として、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）を含むことができる。ＡＰＩの使用は、システム１０００のプロセッサ１００２がデバイス１００７のプロセッサと同じでない場合、システム１０００のプロセッサ１００２のソフトウェアが他のデバイス１００７のプロセッサのソフトウェアと通信することを可能にすることができる。
【0015】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かを決定させることができる。各ＣＧＭプロファイルは、ＣＧＭ測定値のデータセットを含む。各ＣＧＭプロファイルが、患者からの及びある期間のＣＧＭ測定値のデータセットを含むことが企図される。期間は２４時間であることが企図されているが、他の期間を使用することもできる（例えば、１時間、６時間、４８時間、１６８時間など）。ＣＧＭデータは、所定のサンプルレート（例えば、１秒毎、５秒毎、６０秒毎など）でサンプリングされたデータとすることができる。この時間期間にわたるＣＧＭデータサンプルのコンパイルが、ＣＧＭプロファイルである。あるＣＧＭプロファイルの期間及びサンプルレートは、別のＣＧＭプロファイルの期間及びサンプルレートと同じであることが企図されるが、必須ではない。プロセッサ１００２は、データベース１００３からＣＧＭデータ及び／又はＣＧＭプロファイルを取得することができる。例えば、プロセッサ１００２は、データベース１００３からＣＧＭデータを取得し、ＣＧＭプロファイルを作成することができ、又は既に作成されたデータベース１００３からＣＧＭプロファイルを取得することができる。プロセッサ１００２によって取得されたＣＧＭデータ及び／又はＣＧＭプロファイルは、後の処理のためにメモリ１００４、１００６に格納することができる。ＣＧＭデータ及び／又はＣＧＭプロファイルの取得は、プル操作（例えば、プロセッサ１００２がデータベース１００３からデータをプルすることができる）又はプッシュ操作（例えば、データがデータベース１００３からプロセッサ１００２にプッシュされることができる）を介して行うことができる。
【0016】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定させることができる。マッチングは、２つのＣＧＭプロファイル間の類似性の程度によって決定することができる。類似性の程度は、閾値によって設定することができる。例えば、定量的尺度を使用して、２つのＣＧＭプロファイルの類似性を決定し、及び閾値を設定して、２つのＣＧＭプロファイルがペアとして指定されるのに十分類似しているかどうかを決定することができる。例示的な定量的尺度は、２つのＣＧＭプロファイル間の距離（例えば、ユークリッド距離、二乗平均平方根誤差等）を測定するものとすることができる。他の例としては、又はフィッシャー情報距離、カルバック－ライブラー発散、２つのプロファイルのデータ分布間のコルモゴロフ－スミルノフ距離等の統計的距離を挙げることができる。類似性を決定する閾値は、各ＣＧＭプロファイルの形状がどの程度近いか、及び／又は各ＣＧＭプロファイルの位置が互いに対してどの程度近いかを決定するために設定することができる。各ＣＧＭプロファイルのペアは、後の処理のためにメモリ１００４、１００６に保存することができる。
【0017】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換させることができる。変換は、ＣＧＭプロファイルペアを表す値を生成する数学的演算を含むことができる。例示的な変換は、ＣＧＭプロファイルペアの２つのＣＧＭプロファイルを平均化することができる。平均化は、直接平均計算、低血糖又は高血糖に重点を置いたリスク加重平均、主成分アプローチ、平均二乗などを使用することを含むことができる。各モチーフは、後の処理のためにメモリ１００４、１００６に保存することができる。各ＣＧＭプロファイルは、複数のＣＧＭデータポイントを含む。例えば、ＣＧＭデータが５分毎にサンプリングされる場合、ＣＧＭプロファイルは２８８個のデータポイントを含むことができる。ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換することにより、システム１０００は、ＣＧＭプロファイルの２８８個のデータポイント（又はＣＧＭプロファイルペアの５７６個のデータポイント）を表す単一のモチーフデータポイントに基づいてモデルを構築することができる。後に詳細に説明するように、モデルは、患者ＣＧＭデータをＣＧＭプロファイルの２８８個のデータポイントと比較するのとは対照的に、患者ＣＧＭデータをモチーフと比較することによって患者ＣＧＭデータを分類するために使用することができる。例えば、モデルがモチーフで構築された後、新しい患者ＣＧＭデータをモデルのモチーフのデータセットと比較することができ、比較は患者ＣＧＭデータの分類に使用される。格納されたＣＧＭプロファイルのセットとは対照的に、新しい患者ＣＧＭデータをモチーフのセットと比較することにより、計算リソースが削減され、精度が向上し、システム１０００に機能性が追加される。
【0018】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、臨床的特徴に基づいてモチーフをラベル付けされたモチーフとしてラベル付けさせることができる。例えば、各モチーフにインデックスを付けることができる。このインデックス付けは、モチーフが作成された又は識別された順序でモチーフにインデックスを付けることを含むことができるが、他のインデックス付けスキームを使用できることも理解される。また、モチーフは、索引付けされた後に再索引付けできることも理解される。インデックスにより、モチーフの識別及びラベル付けが可能になる。各モチーフはＣＧＭ値の時系列であるので、モチーフに関連する臨床的特徴（例えば、標準的血糖測定メトリック）を計算することが可能である。その後、モチーフを臨床的特徴に従ってラベル付けすることができる。非限定的な例として、ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定範囲内にある目標域指標を計算することができ、これを臨床的特徴として使用することができる。この臨床的特徴メトリックの値を用いて、モチーフの臨床的特徴を定義し、メモリ１００４、１００６に記憶させることができる。これは、モチーフに関連する臨床的特徴に基づいてモチーフにラベル付けするのに使用することができる。
【0019】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、分類されたデータポイントとしてラベル付けされたモチーフを含むモチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換ステップを再帰的に繰り返させることができる。
【0020】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、ラベル付けされたモチーフ及び分類されたデータポイントを用いて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼすようにさせることができる。
【0021】
モデルは、モデルのためのモチーフのセットを生成するように、複数のＣＧＭプロファイルから複数のモチーフを生成することが企図される。モデル構築段階でのＣＧＭプロファイルは、データベース１００３から得ることができる。例えば、ＣＧＭプロファイルは、データベース１００３に格納されている以前に生成されたＣＧＭプロファイルとすることができる。ＣＧＭプロファイルは、１又は２以上のＣＧＭデバイス１００５から取得されたＣＧＭデータ／測定値を含むことができる。ＣＧＭプロファイルは、単一の患者、複数の患者、１型糖尿病の患者、２型糖尿病の患者などからＣＧＭデバイス１００５を介して収集されたＣＧＭデータとすることができる。これに関して、命令１０２４は、プロセッサ１００２に、複数のＣＧＭプロファイルを比較することによって複数のＣＧＭプロファイルペアを指定させることができる。各一致するＣＧＭプロファイルは、ＣＧＭプロファイルペアとして指定することができる。
【0022】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、複数のＣＧＭプロファイルペアを１又は２以上のモチーフに変換させることができる。これは、各ＣＧＭプロファイルペアを別個のモチーフに変換すること、ＣＧＭプロファイルペアの何れか１つ又は組み合わせを単一のモチーフに変換すること、ＣＧＭプロファイルペアの何れか１つ又は組み合わせを複数のモチーフに変換すること等を含むことができる。
【0023】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、１又は２以上のラベルで１又は２以上のモチーフにラベル付けさせることができる。これは、臨床的特徴に基づいて１又は２以上のモチーフにラベル付けすることを含むことができる。これは、各モチーフを個別のラベルでラベル付けすること、モチーフの何れか１つ又は組み合わせを単一のラベルでラベル付けすること、ＣＧＭプロファイルペアの何れか１つ又は組み合わせを複数のラベルでラベル付けすること等を含むことができる。
【0024】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、個別にラベル付けされた各モチーフをデータポイントとして含むモチーフの有限集合を作成させることができる。
【0025】
上述したように、ラベル付けされたモチーフであるデータポイントは、流体中のグルコースレベルの濃度の監視、分析、又は影響に使用することができる。この流体は、血液、間質液などとすることができる。例えば、このモデルは、患者の血液サンプルから得られるＣＧＭデータを分類するために使用することができる。血液サンプルのＣＧＭデータは、データセットの１又は２以上のモチーフと比較することができる。
【0026】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、ＣＧＭプロファイルのデータベース１００３からＣＧＭプロファイルの何れか１つ又は組み合わせを取得させることができる。ＣＧＭプロファイルを生成するＣＧＭデータ／測定の何れか１つ又は組み合わせは、ＣＧＭデバイス１００５から取得することができる。ＣＧＭプロファイルの何れか１つ又は組み合わせは、２４時間の期間に関連するＣＧＭデータ／測定の日次ＣＧＭプロファイルとすることができる。例えば、ＣＧＭプロファイルは、２４時間である期間の患者からのＣＧＭデータ／測定値を含むことができる。上述したように、他の期間を使用することもできる。ＣＧＭプロファイルのデータベース１００３は、患者の複数のＣＧＭプロファイルを含むことができ、これは、ＣＧＭデータの複数の期間を含むことができる。例えば、患者は、１日目のＣＧＭプロファイル－１、２日目のＣＧＭプロファイル－２などを有することができる。ＣＧＭプロファイル－１の期間は、ＣＧＭプロファイル－２の期間と同じであることが企図されているが、必須ではない。上述したように、ＣＧＭデータは、所定のサンプルレートとして取得された測定値とすることができる。ＣＧＭプロファイル－１のサンプルレートは、ＣＧＭプロファイル－２の期間と同じであることが企図されるが、必須ではない。ＣＧＭプロファイルのデータベース１００３は、何れかの数の患者からの１又は２以上のＣＧＭプロファイルを含むことができる。患者は、ヒト又は他の動物とすることができる。
【0027】
命令１０２４は、ＣＧＭプロファイルが所定数未満の数のＣＧＭ測定値を含む場合、プロセッサ１００２に線形補間、三次スプライン、後方伝播、及び／又は前方伝播を実行させることができる。例えば、ＣＧＭプロファイルのＣＧＭデータポイントの所定数を設定することができる。そのＣＧＭプロファイルが所定数未満の数のＣＧＭデータポイントを含む場合、推定方法を用いて、所定数のＣＧＭデータポイントを有するＣＧＭプロファイルを生成するように１又は２以上のＣＧＭデータポイントを推定することができる。推定方法は、線形補間、三次スプライン、後方伝播、前方伝播、移動平均、自己回帰などを含むことができる。所定数は、最適化（例えば、精度、計算リソースの削減等の要因の重み付け）に基づいて設定することができる。各ＣＧＭプロファイルは、同じ期間及び同じサンプルレートで取得されたＣＧＭデータを含むことが企図されている。例えば、日次ＣＧＭプロファイルの場合、各ＣＧＭプロファイルは２８８個のデータポイントを含むことができる（例えば、２４時間５分ごとに撮影されたＣＧＭ測定＝２８８個のデータポイント）。一部のＣＧＭプロファイルは、例えばセンサ読み取りエラーにより２８８データポイント未満である場合があることが理解される。これらのＣＧＭプロファイルについては、推定方法を使用して代理ＣＧＭプロファイルを生成することができる。その代理ＣＧＭプロファイルは、プロセッサ１００２によって生成することができ、及び：ａ）欠落したデータポイントを有するＣＧＭプロファイルの代わりにプロセッサ１００２によって使用することができる、ｂ）欠落したデータポイントを有するＣＧＭプロファイルを置き換えるためにデータベース１００３に送り返すことができる、ｃ）後の処理のためにメモリ１００４、１００６に格納することができる、等である。代替形態では、別のプロセッサを用いて、データベース１００３内のＣＧＭプロファイルを処理し、このような操作を実行し、及びプロセッサ１００２に送信されるＣＧＭプロファイルが、必要な数のデータポイントを有するか、又は推定データポイントを有するプロキシＣＧＭプロファイルを有するＣＧＭプロファイルを受信できるように、プロキシＣＧＭプロファイルを生成することができる。
【0028】
上述したように、命令１０２４は、プロセッサ１００２に、２つのＣＧＭプロファイル間の距離を計算することによって、２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かを決定させることができる。これは、２つのＣＧＭプロファイル間のリスク空間の距離を計算することによって、２つのＣＧＭプロファイルが一致するか否かを決定することを含むことができる。例えば、ユークリッド距離は、グルコースリスク空間上で定義することができ、これは、メトリックを糖尿病に特異的にすることができる。式（１）及び（７）（本願で後述する）は、リスク空間におけるユークリッド距離を定義するための例を提供する。
【0029】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、２つのＣＧＭプロファイル間の二乗平均平方根（ＲＭＳＥ）を計算することによって、２つのＣＧＭプロファイル間のリスク空間の距離を計算させることができる。ＲＭＳＥを使用してリスク空間内の距離を計算する具体例については後述する。
【0030】
モチーフの何れか１つ又は組み合わせは、そのモチーフに関連する臨床的特徴の何れか１つ又は組み合わせに従ってラベル付けすることができる。モチーフの臨床的特徴は、以下：１）ＣＧＭプロファイル（モチーフを形成する２つのＣＧＭプロファイルペアのＣＧＭプロファイル）の血糖値の所定数が所定範囲内にある、目標域指標、２）ＣＧＭプロファイル（モチーフを形成する２つのＣＧＭプロファイルペアのＣＧＭプロファイル）の血糖値の所定数が所定値より大きい、高血糖域指標；３）ＣＧＭプロファイル（モチーフを形成する２つのＣＧＭプロファイルペアのＣＧＭプロファイル）の血糖値の所定数が所定値未満である、低血糖域指標；３）ＣＧＭプロファイル（モチーフを形成する２つのＣＧＭプロファイルペアのＣＧＭプロファイル）の血糖値の変動係数指標；及び／又は４）ＣＧＭプロファイル（モチーフを形成する２つのＣＧＭプロファイルペアのＣＧＭプロファイル）の血糖値の標準偏差指標；のうちの少なくとも１又は２以上を含むことができる。他の臨床的特徴も使用できることが理解される。他の臨床的特徴の例は、「Ｍｅｔｒｉｃｓ ｆｏｒ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ － ｆｒｏｍ ＨｂＡ１ｃ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」，Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１７に記載されており、その全内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【0031】
プロセッサ１００２は、別のデバイス／システム１００７の構成要素であるか、別のデバイス／システム１００７と組み合わせて使用されるか、又は別のデバイス／システム１００７と通信するように構成することができ、例えば、プロセッサ１００２がデバイス／システム１００７の一部であること、デバイス／システム１００７がプロセッサ１００２の一部であること、プロセッサ１００２がデバイス／システム１００７と通信すること等を含むことができる。「の一部である」とは、同じ基板又は集積回路上にあることを含むことができる。例えば、プロセッサ１００２は、予測モデリングシステム（例えば、低血糖症又は高血糖症のリスクを予測するためのシステム）、決定支援システム（例えば、医療トリアージを支援するためのシステム）、及び／又は自動制御システム（例えば、人工膵臓）の構成要素とすることができ、又はこれと組み合わせて使用することができ、或いはこれと通信することができる。プロセッサ１００２は、これらのデバイス／システム１００７の性能を支援又は増強するために、モデルを使用する又はデバイス／システム１００７にモデルを提供することができる。例えば、モデルは、患者から得られるＣＧＭデータを分類するために使用することができる。患者からのＣＧＭデータは、ＣＧＭ患者データに関連する臨床的特徴を特定するように、モチーフのセットに対するデータの比較に基づいて分類することができる。これにより、目標域、高血糖域、低血糖域等に関連する臨床的特徴を有するかどうかを決定するために、患者ＣＧＭ患者データの迅速且つ正確な評価を提供することができる。患者ＣＧＭデータは、この評価に基づいて分類することができ、分類はデバイス／システム１００７によって使用することができる。患者ＣＧＭデータの分類は、デバイス／システム１００７によって使用され、血糖状態の側面の予測若しくは反応を支援又は増強し、或いは、インスリン投与療法の決定若しくは変更を支援又は増強することができる。
【0032】
一例として、デバイス／システム１００７は、血糖状態モニタリングデバイス、グルコース管理システム、インスリン推奨システム等とすることができる。デバイス／システム１００７は、コンピュータデバイス、ラップトップ、携帯電話、スマートフォン等として具現化することができる。非限定的な例として、プロセッサ１００２、又はデバイス／システム１００７が分類のためにモデルを使用している場合、デバイス／システム１００７は、患者ＣＧＭデータの分類に基づいて低血糖リスク又は高血糖リスクをデバイス／システム１００７に通知する信号を生成するように構成することができる。例えば、プロセッサ１１０２、又はデバイス／システム１００７が分類のためのモデルを使用している場合にはデバイス／システム１００７は、患者ＣＧＭデータの分類に基づいて、低血糖症又は高血糖症のリスク、低血糖症又は高血糖症のリスクの変化、患者グルコースレベルのチェック、インスリン投与量の変更、基礎インスリンの変更、基礎インスリン速度の変更、インスリン注入速度の変更、及び／又は患者栄養投与の変更のうちの少なくとも１又は２以上を推奨する通知通信を含む信号を生成することができる。信号の種類、頻度（生成される頻度）、信号の数等は、設定された閾値及び低血糖又は高血糖の危険性、低血糖又は高血糖の危険性の変化等に依存することができる。通知信号は、電子メール、ショートメッセージサービス（ＳＭＳ）、テキスト又はグラフィカルディスプレイ、ページャー等とすることができる。
【0033】
加えて、又は代替的に、システム１０００は、プロセッサ１００２を、インスリン送達デバイスであるデバイス／システム１００７と組み合わせたものとすることができる。非限定的な例として、プロセッサ１００２、又はデバイス／システム１００７が分類のためにモデルを使用している場合にはデバイス／システム１００７は、患者ＣＧＭデータの分類に基づいて、低血糖リスク又は高血糖リスクについてインスリン送達デバイスに通知する信号を生成するように構成することができる。例えば、プロセッサ１００２、又はデバイス／システム１００７が分類のためのモデルを使用している場合にはデバイス／システム１００７は、患者ＣＧＭデータの分類に基づいて、低血糖又は高血糖のリスク、低血糖又は高血糖のリスクの変化、患者グルコースレベルのチェック、インスリン投与量の変更、基礎インスリンの変更、基礎インスリン速度の変更、インスリン注入速度の変更、及び／又は患者栄養投与の変更のうちの少なくとも１又は２以上を要求するコマンド信号を含む信号を生成することができる。信号の種類、頻度（発生頻度）、信号の数等は、設定された閾値及び低血糖又は高血糖の危険性、低血糖又は高血糖の危険性の変化等に依存することができる。
【0034】
実施形態は、ＣＧＭデータを分類するモデルを開発するための方法に関することができる。本方法は、２つのＣＧＭプロファイルの形状の類似性に基づいて、２つのＣＧＭプロファイルが一致するかどうかを決定するステップを含むことができ、各ＣＧＭプロファイルは、ＣＧＭ測定値のデータセットを含む。本方法は、２つの一致するＣＧＭプロファイルをＣＧＭプロファイルペアとして指定するステップを含むことができる。本方法は、ＣＧＭプロファイルペアをモチーフに変換するステップを含むことができる。本方法は、臨床的特徴に基づいてモチーフをラベル付きモチーフとしてラベル付けするステップを含むことができる。本方法は、分類されたデータポイントとしてラベリングされたモチーフを含むモチーフの有限集合が作成されるまで、ＣＧＭプロファイルペアリングプロセスの決定、指定及び変換ステップを再帰的に繰り返すステップを含むことができる。本方法は、ラベル付けされたモチーフ及び分類されたデータポイントを使用して流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼすステップを含むことができる。
【0035】
本方法は、複数のＣＧＭプロファイルペアを指定するステップと、複数のＣＧＭプロファイルペアを変換して１又は２以上のモチーフを形成するステップと、１又は２以上のモチーフを１又は２以上のラベルでラベル付けするステップと、個々のラベリングされたモチーフをデータポイントとして含むモチーフの有限集合を作成するステップとを含むことができる。
【0036】
本方法は、データポイントに基づいて、血液中のグルコースレベルの濃度の監視、分析、又は影響を及ぼすステップを含むことができる。
【0037】
２つのＣＧＭプロファイルが一致するかどうかを決定するステップは、２つのＣＧＭプロファイル間のリスク空間の距離を計算するステップを含むことができる。
【0038】
臨床的特徴は、：１）ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定範囲内にある目標域指標、２）ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定値より大きい高血糖域指標、３）ＣＧＭプロファイルの血糖値の所定数が所定値より小さい低血糖域指標、４）ＣＧＭプロファイルの血糖値の変動係数指標、及び／又は４）ＣＧＭプロファイルの血糖値の標準偏差指標、のうちの少なくとも１又は２以上を含むことができる。他の臨床的特徴も使用できることは理解される。他の臨床的特徴の例は、「Ｍｅｔｒｉｃｓ ｆｏｒ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ － ｆｒｏｍ ＨｂＡ１ｃ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」，Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１７に記載されており、その全内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【0039】
図１Ｂを参照すると、実施形態は、患者ＣＧＭデータを分類するためのシステム１０００に関することができる。システム１０００は、プロセッサ１００２を含むことができる。システム１０００は、メモリ１００４、１００６を含むことができる。メモリ１００４、１００６は、プロセッサ１００２と関連付けることができる。メモリ１００４、１００６は、実行されるとプロセッサ１００２に患者ＣＧＭデータを分類するためのアルゴリズムステップを実行させる命令１０２４を格納することができる。
【0040】
ＣＧＭデータを分類するモデルを開発するためのプロセッサ１００２は、患者ＣＧＭデータを分類するために使用されるプロセッサと同じプロセッサ又は異なるプロセッサとすることができることに留意されたい。加えて、ＣＧＭデータを分類するモデルを開発するためのシステム１０００は、患者ＣＧＭデータを分類するために使用されるシステムと同じシステム又は異なるシステムとすることができる。
【0041】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、各々が患者ＣＧＭ測定値のデータセットを含む１又は２以上の患者ＣＧＭプロファイルを取得させることができる。ＣＧＭデータ／測定値の何れか１つ又は組み合わせは、ＣＧＭデバイス１００５から取得することができる。これは、プッシュ操作又はプル操作を介することができる。
【0042】
本明細書に開示されるＣＧＭデバイス１００５の何れかは、プロセッサ及びセンサ（例えば、電気化学インプラントセンサ）を含むことができ、センサの読み出し値から特定の分析物又は薬剤（例えば、流体中のグルコース又は乳酸）を監視するように構成される。ＣＧＭデバイス１００５は、リアルタイムで、周期的な割合で、又は他の方式で、モニタリング（センサ読み取り値の取得及び／又はセンサ読み取り値の処理）を行うように構成することができる。プロセッサ１００２は、ＣＧＭデバイス１００５の構成要素であるか、ＣＧＭデバイス１００５と組み合わせて使用されるか、又はＣＧＭデバイス１００５と通信するように構成することができる。これにより、プロセッサ１００２は、ＣＧＭデバイス１００５から直接出力を得ることができる。加えて、又は代替的に、ＣＧＭデバイス１００５は、データストア（例えば、データベース１００３又は何らかの他のメモリ）と通信し、その出力をデータストアに送信することができる。プロセッサ１００２は、データストアと通信し、データストアからＣＧＭデータを取得するように構成することができる。
【0043】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、患者ＣＧＭプロファイルをモチーフの有限集合と比較させることができ、モチーフの有限集合は、ラベル付けされたモチーフに変換されたＣＧＭプロファイルペアを含む。各患者ＣＧＭプロファイルは、所定の期間及び所定のサンプルレートで取得されたＣＧＭデータポイントを含むことが企図される。各患者ＣＧＭプロファイルは、同じ所定の期間及び所定のサンプルレートを有するＣＧＭプロファイルペアによって形成されたモチーフと比較されることが更に企図される。
【0044】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、患者ＣＧＭプロファイルとラベル付けされたモチーフのＣＧＭプロファイルペアとの間の一致に基づいて、１又は２以上の患者ＣＧＭプロファイルを１又は２以上の臨床的特徴に分類させることができる。マッチングは、患者ＣＧＭプロファイルとモチーフのＣＧＭプロファイルペアとの間の類似度によって決定することができる。例示的なマッチング操作について上述したが、マッチングのアルゴリズムステップに関する詳細については後述する。例えば、患者ＣＧＭプロファイルとラベル付けされたモチーフのＣＧＭプロファイルペアとの間の一致を識別することは、患者ＣＧＭプロファイル及びラベル付けされたモチーフのＣＧＭプロファイルペアの形状の類似度にベースとすることができる。
【0045】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、患者ＣＧＭプロファイルの分類に基づいて、流体中のグルコースレベルの濃度を監視、分析、又は影響を及ぼすようにさせることができる。
【0046】
命令１０２４は、プロセッサ１００２に、ＣＧＭデバイス１００５から患者ＣＧＭプロファイルを取得させ、データベース１００３からモチーフの有限集合を取得させることができる。例えば、及び非限定的な例として、患者ＣＧＭプロファイルは、ＣＧＭデバイス１００５から直接取得することができる（リアルタイムデータであってもよい）。モチーフの有限集合は、データベース１００３から取得することができ、モチーフの有限集合は、以前に取得されたＣＧＭプロファイルから作成されたモチーフである。
【0047】
プロセッサ１００２は、他のデバイス／システム１００７の構成要素であるか、他のデバイス／システム１００７と組み合わせて使用されるか、又は他のデバイス／システム１００７と通信するように構成することができる－例えば、プロセッサ１００２がデバイス／システム１００７の一部であること、デバイス／システム１００７がプロセッサ１００２の一部であること、プロセッサ１００２がデバイス／システム１００７と通信すること等を含むことができる。「の一部である」とは、同じ基板又は集積回路上にあることを含むことができる。例えば、プロセッサ１００２は、予測モデリングシステム（例えば、低血糖症又は高血糖症のリスクを予測するためのシステム）、決定支援システム（例えば、医療トリアージを支援するためのシステム）、及び／又は自動制御システム（例えば、人工膵臓）の構成要素とすることができ、これらと組み合わせて使用することができ、又はこれらと通信することができる。プロセッサ１００２は、１又は２以上の患者ＣＧＭプロファイルの分類を提供して、これらのデバイス／システム１００７の性能を支援又は増強することができる。例えば、１又は２以上の患者ＣＧＭプロファイルの分類は、目標域、高血糖域、低血糖域等に関連する臨床的特徴を有するか否かを決定するために、患者ＣＧＭ患者データの迅速且つ正確な評価を提供することができる。患者ＣＧＭデータの分類は、デバイス／システム１００７によって使用され、血糖状態の側面の予測又は反応を支援又は増強し、又はインスリン投与療法の決定又は変更を支援又は増強することができる。
【実施例】
【0048】
本開示から理解できるように、ＣＧＭプロファイルの９９．０％（少なくとも）は、「モチーフ」（代表的な日次プロファイルと呼ばれ得る）の有限集合の下に分類することができる。例えば、研究では、４２，５９５のＣＧＭプロファイルが４８３のモチーフの有限集合の下に分類できることが確認されている（４８３のモチーフは、９，４７１の日次ＣＧＭプロファイルのトレーニングデータセットから特定される）。モチーフのセットの堅牢性は、試験データセットの９９．０％（ｎ＝４２，５９５）の日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにそれを使用することによって確立される。トレーニングデータセット及び試験データセットは、ＭＤＩ、ポンプ療法、ＡＩＤシステムを含む様々な治療モードを使用する１型及び２型の参加者を含む６つの異なる研究（ｉＤＣＬプロトコル３及びＤＩａＭｏｎＤ研究を含む）から得られた日次ＣＧＭプロファイルを使用して作成された。４８３のモチーフの何れかに分類（マッチング）できなかったプロファイルは４３０のみであった。マッチングできなかった主な原因は、分類されなかった日次ＣＧＭプロファイルにおける範囲外のセンサ測定値の割合が高かったことである。４８３のモチーフはまた、目標域、高血糖域、低血糖域、変動係数、及び標準偏差を含む臨床的特徴に基づいてグループ化され、これにより、日次ＣＧＭプロファイルを、類似の臨床的特徴を有する予め指定されたグループの更に小さなサブセットに分類することができる。
【0049】
患者のＣＧＭプロファイルから実用的な洞察を容易に得ることができるように、モチーフプロファイルを中心に臨床指導、決定支援、及び予測モデリングを構築することができる。これにより、患者のＣＧＭプロファイルから臨床的に実用的な洞察を収集するためのプライマリケア提供者向けの決定支援ツールを作成することができるため、プライマリケアスペースにおけるＣＧＭの使用を拡大することができる。ＣＧＭの日次プロファイルを、１日当たり２８８回のグルコース測定値ではなく、モチーフを表す単一のデータポイントとして保存することは、データの保存と送信の必要性を減らすためのデータ圧縮においても価値がある。
【0050】
本方法の実施形態は、３つのステップを含むことができる。（ｉ）代表的な日次プロファイルのデータセットを構築し、次いで固定するステップであり、他の何れかの日次ＣＧＭプロファイルに対して、日次ＣＧＭプロファイルを近似する代表的な日次プロファイルが存在するという特性を有し、データの主要な臨床関連特性を保持する。このセットは、各代表的な日次プロファイルを中心とする半径で定義することができ、代表的な日次プロファイルのセットが全ての可能な日次ＣＧＭプロファイルを十分にカバーするまでこの半径を変化させることができる。（ｉｉ）代表的な日次プロファイルによって何れかの日次ＣＧＭプロファイルを近似するステップであって、これには、候補の日次ＣＧＭプロファイルと各代表的な日次プロファイルとの間の類似性メトリック（リスク空間におけるユークリッド距離など）を計算するステップ、及び閾値基準を最もよく満たす単一の代表的な日次プロファイルを選択するステップを伴い、及び（ｉｉｉ）代表的な日次プロファイルのセットを、健康、糖尿病前症、又は糖尿病の異なる変種（例えば、１型、２型の変種、妊娠糖尿病など）に対応するサブセットに層別化するステップ。閾値基準は、日次ＣＧＭプロファイルと代表的な日次プロファイルとの間の忠実性の程度を定義することができる。
【0051】
これらのステップが達成されると、何れかの日次ＣＧＭプロファイルを代表的な日次プロファイルにマッピングすることができ、これを元の日次ＣＧＭプロファイルの代用として使用することができる。本方法の実施形態の潜在的な用途として、以下を含むことができる。（ｉ）構造化及び次元削減－全ての可能な日次ＣＧＭプロファイルのほぼ無限の多数を、臨床及び自動治療アルゴリズムの入力として使用できる代表的な日次プロファイルの有限集合に削減することができる；（ｉｉ）代表的な日次プロファイルセットのサブセットを有する日次ＣＧＭプロファイルを格納するためのデータベースの索引付け；（ｉｉｉ）観察された日次ＣＧＭプロファイルを日次プロファイルの代表的なセットのサブセットに相対的に配置することに基づき、糖尿病のサブタイプ（例えば、１型、２型の変種、妊娠糖尿病）の分類及び評価／予測；及び／又は（ｉｖ）日次ＣＧＭプロファイルの圧縮／暗号化－日次ＣＧＭプロファイル（典型的には２８８データポイント）を送信する代わりに、元の日次ＣＧＭプロファイルに最も近い代表的な日次プロファイルを識別する単一数を送信することができる。受信側では、代表的な日次プロファイルのセットを備えたデコーダが、閾値基準に等しい忠実度で日次ＣＧＭプロファイルを再構成し、元の日次ＣＧＭプロファイルの臨床的に関連する主要な特性を保持することができる。
【0052】
本方法の実施形態は、データポイントが２４時間期間中に等間隔に配置される限り、２８８より大きい又は小さいデータポイントを有する日次ＣＧＭプロファイルで動作するように適合させることができる。更に、閾値基準を調整することにより、代表的な日次プロファイルのより大きい又はより小さいセットを定義することができ、候補の日次ＣＧＭプロファイルと代表的な日次プロファイルとの間の忠実性の程度を管理することができる。
【0053】
収集されているＣＧＭデータに含まれる情報をより十分に活用する１つの方法は、日次ＣＧＭプロファイルを分類するステップを含むことができる。これらの分類されたプロファイルは、予測モデリング、決定支援及び自動制御システム（後者はＡＰとして知られている）で使用することができる。例えば、患者内変動が、患者が通過する一連の日次ＣＧＭプロファイルの差異によって取り込むことができる場合、各日次ＣＧＭプロファイルの分類は、この現象をモデル化するための前提条件である。２～３週間にわたる平均日次ＣＧＭプロファイル、例えば、Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅ（ＡＧＰ）は、糖尿病患者の治療の進捗状況を可視化及び定量化するための新しいパラダイムであるが、ＣＧＭ時系列及び日次プロファイルによって運ばれる豊富な情報と比較して、ＡＧＰから一般的に抽出される情報はわずかであり、かなり旧式の分析、例えば、ＴＩＲ（ｔｉｍｅ ｉｎ ｒａｎｇｅｓ）［Ｂａｔｔｅｌｉｎｏら、２０１９］に基づいている。従って、この分野は、現代のデータサイエンスと古典的な代数的及び統計的手法の両方を用いた新しいデータ検索アプリケーションのために広く開かれている。本明細書に開示される本発明の方法の目標の１つは、ＣＧＭ日次プロファイルの高度な構造化及び分類を導入し、可能な限り多くのデータセットで試験し、１型糖尿病及び２型糖尿病の両方において、個々の患者に対して機能するＣＧＭデータの分析、治療最適化、可視化、圧縮、及び暗号化を支援するアプリケーションによって使用するための定量的フレームワークを確立することである。
【0054】
数学的には、本方法の実施形態は、患者によって生成されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルがΩ内の代表的な日次プロファイルのうちの１つにマッチングできるような、代表的な日次プロファイルの有限集合であるセットΩを決定するためのデータ駆動方法を提供する。一般的に、クラスタリングは、（何らかの尺度に従って）類似しているデータを同種のグループにグループ化するために使用される、一般的に教師なしの技法である（詳細は Ｈａｎ他．［２０１１，Ｃｈａｐｔｅｒ １０］を参照）。時系列クラスタリングは、クラスタリングの背後にある考え方を時系列に適用するものであり、クラスタリングされる一体成形品は、時系列全体又はより長い時系列のサブシーケンスとなり得る。本明細書で開示する方法は、代表的な日次ＣＧＭプロファイルの有限集合を確立するために、データベース法（詳細についてはＬｉａｏ［２００５］を参照）を用いて、パターン発見（時系列クラスタリングの４つの主なアプリケーション［Ａｇｈａｂｏｚｏｒｇｉ他．，２０１５］の１つ）に焦点を当てている。この選択は、臨床的に適切であり、及び行動、環境、生理学等において自然に発生する日周期によって動機付けられる。
【0055】
ＣＧＭ時系列データがクラスタリング及び分類を実行するために使用されている文献の例は幾つかある。Ｈａｌｌ他（２０１８年）は、２．５時間のＣＧＭ時系列データのＣＧＭパターンを分類するためにスペクトルクラスタリングを使用している。クラスタリングにより、グルコースパターンの３つのクラス（２．５時間にわたる低変動、中等度変動、及び重度の変動）が生成され、その後、パターンを使用して患者にラベルを割り当てる（すなわち、患者をグループ化する）。Ｋａｈｋｏｓｋａ他［２０１９］は、自己組織化マップを用いて、ＣＧＭデータから得られた８つの特徴をクラスタリングしている。彼らは、その人口統計学（Ｔ１ＤでヘモグロビンＡ１ｃが上昇した若者）において３つのクラスタ（患者群）を特定することができた。Ｈａｌｌ他、２０１８は、データ駆動型のアプローチを使用しており、彼らはＣＧＭデータの２．５時間のチャンクを使用しているが、本発明の方法は、分類を実行する際に１日全体のデータを使用している。対照的に、Ｋａｈｋｏｓｋａ他、２０１９の研究は、Ｋａｈｋｏｓｋａ他が時系列クラスタリングに特徴ベースのアプローチを使用しているため、本発明の方法とは異なる。パターン発見及び異常検出の他の例は、様々な機械学習法を用いた特定のＣＧＭ時系列事象（例えば、低血糖症、高血糖症）の分類を検討したＷｏｌｄａｒｅｇａｙ他、２０１９ａによる総説に見出すことができる。しかしながら、全ての公表されたアプローチは、クラスタを使って患者のクラス／グループを定義するのに対し、本発明の方法は、ＣＧＭデータの１日の分類に焦点を当て、個々の患者について、ＣＧＭプロファイルの日次分類を経時的に追跡する。
【0056】
概念的に、本発明の方法は、Ｙｅｈ他．２０１６及びＫａｍｇａｒ他．２０１９に見られるアイデアを基礎としている。Ｙｅｈ他２０１６は、時系列モチーフの概念を含み、Ｋａｍｇａｒ他２０１９は保存されたパターンを見つける背後にあるアイデアを含む。しかしながら、本発明の方法は、患者によって生成されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルを分類するために使用することができる代表的な日次プロファイルのセットを構築する。これが達成されると、何れかの日次ＣＧＭプロファイルを代表的な日次プロファイルにマッピングすることができ、これを元の日次ＣＧＭプロファイルの代用として使用することができる。
【0057】
以下の考察は、持続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データを分類するモデルを開発するため及び患者ＣＧＭデータを分類するための例示的な実施態様を含む。
【0058】
日次ＣＧＭプロファイルの構造化及び分類
本方法の実施形態は、３つのステップ、（ｉ）代表的な日次プロファイルの代表的な日次プロファイルのセットを構築し、次いで固定するステップ、（ｉｉ）代表的な日次プロファイルによる何れかの日次ＣＧＭプロファイルの近似、及び（ｉｉｉ）代表的な日次プロファイルのセットのサブセットへの層別化を含むことができる。
本方法の実施形態は、３つのステップ、（ｉ）代表的な日次プロファイルの代表的な日次プロファイルのセットを構築し、次いで固定するステップ、（ｉｉ）代表的な日次プロファイルによる何れかの日次ＣＧＭプロファイルの近似、及び（ｉｉｉ）代表的な日次プロファイルのセットのサブセットへの層別化を含むことができる。
【0059】
ＣＧＭプロファイルのペア間の距離メトリックの定義
以下の場合、２つの日次ＣＧＭプロファイルは互いによく一致する。
１．形状が一致し、及び
２．相対的な位置が一致する。
以下の場合、２つの日次ＣＧＭプロファイルは互いによく一致する。
１．形状が一致し、及び
２．相対的な位置が一致する。
【0060】
極端な例として、１ ２つのプロファイルが終日４０ｍｇ／ｄＬの一定の血糖値であり、第２のプロファイルが終日４００ｍｇ／ｄＬの一定の血糖値である、日次ＣＧＭプロファイルのペアを想定する。これらは最悪のスコアを有するはずである（両者はｘ軸に平行な水平線とすることができるが、各時点における各プロファイルのｙ軸の位置は、センサ範囲を考慮すると可能な限り異なるものとなる）。他の極端な例では、両プロファイルが全日にわたって同じ値である日次ＣＧＭプロファイルのペアは、可能な限り最高のスコアを有するはずである（形状と相対的な位置の両方が正確に一致する）。時系列クラスタリングで使用できる類似性尺度は少なくとも２７あるが（Ａｇｈａｂｏｚｏｒｇｉ他．２０１５の表３を参照）、ユークリッド距離が好ましいとすることができる。ユークリッド距離は、グルコースリスク空間にわたって定義することができるため、糖尿病に特化したメトリックとなることができる。日次ＣＧＭプロファイル間の距離を測定することは、リスク空間（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ他，１９９７において定義され、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ，２０１７において更に詳しく説明されている）において達成することができ、データが低血糖に移行するにつれてメトリックの臨床的分解能を強化するアプローチであり、これにより、グルコース空間にわたってメトリックの感度（例えば、臨床感度）を等化する。従って、数学的には、日次ＣＧＭプロファイルのペア間のスコアは、各日次ＣＧＭプロファイルが血糖空間からリスク空間に変換された後の２つのプロファイル間のユークリッド距離として計算することができる［Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ、２０１７］。これを行うための例示的な式は、
とすることができ、ここで、ｘｉはｍｇ／ｄＬ単位の血糖値である。
【0061】
この例示的なスコアリングシステムでは、最小スコアは０であり、及び最大スコアは４８．３２である。この例では、ｉ＝１，．．．，２８８の場合、ｘｉ＝－１．２６５、ｙｉ＝１．５８３のときに最大スコアが達成され、ここで－１．２６５は、４０ｍｇ／ｄＬのリスク空間相当値であり、１．５８３は、４００ｍｇ／ｄＬのリスク空間相当値であり、それぞれセンサの最小値及び最大値である。変換には、低血糖の期間により大きな重みを付け、高血糖の期間により小さな重みを付ける、重み付け効果がある。
【0062】
代表的な日次プロファイルのセットを定義するためのアルゴリズムベース
アルゴリズムは、日次ＣＧＭプロファイルのペア間の一致の程度を識別する。一致の品質は、２つのプロファイル間のスコア（例えば、ユークリッド距離）によって定量化することができる。距離メトリックは、２つの日次ＣＧＭプロファイルの一般的形状及び相対的位置がどの程度良く一致するかを符号化する。グラフ上にプロットされる場合（これについては後で更に詳細に説明し図示する）、良好な一致は、２つの日次ＣＧＭプロファイルがほぼ互いの上にあって、極めて低い距離スコアを有する場合に発生し、不良の一致は、２つの日次ＣＧＭプロファイルが類似の形状を有しておらず、同じ相対位置にない（例えば、極めて高い距離スコアを有する）場合に発生する。
アルゴリズムは、日次ＣＧＭプロファイルのペア間の一致の程度を識別する。一致の品質は、２つのプロファイル間のスコア（例えば、ユークリッド距離）によって定量化することができる。距離メトリックは、２つの日次ＣＧＭプロファイルの一般的形状及び相対的位置がどの程度良く一致するかを符号化する。グラフ上にプロットされる場合（これについては後で更に詳細に説明し図示する）、良好な一致は、２つの日次ＣＧＭプロファイルがほぼ互いの上にあって、極めて低い距離スコアを有する場合に発生し、不良の一致は、２つの日次ＣＧＭプロファイルが類似の形状を有しておらず、同じ相対位置にない（例えば、極めて高い距離スコアを有する）場合に発生する。
【0063】
従って、本発明の方法は、データセット内の日次ＣＧＭプロファイルの全てのペアについて距離を計算する初期ステップを含むことができる。その後のステップは、日次ＣＧＭプロファイルをクラスタリングするステップを含み、代表的な日次プロファイルを定義することができる。
【0064】
例示的なｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズム
ｆ（ｄｐｊ，ｄｐｋ）が、日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ及びｄｐｋのペア間のスコア（リスク空間のユークリッド距離）を表すとする。まだクラスタに割り当てられていない日次プロファイルΦのセットが与えられると、以下のｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムを使用して、単一のクラスタＣｉを定義することができる。
１．全てのｊ，ｋ∈φに対して、次式のような日次ＣＧＭプロファイルのペアｄｐｘ及びｄｐｙを見つける
すなわち、ｆ（ｄｐｘ，ｄｐｙ）は、φ内の日次ＣＧＭプロファイルの全てのペアの中での最小スコアである。
２．各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ∈Φｄｐｘ，ｄｐｙに対して、以下の場合且つその場合に限り、ｄｐｊをＣｉに割り当てる。
又は
ここで、ｒはクラスタ半径であり、すなわち、ｄｐｊがｄｐｘ及びｄｐｙによって定義されるクラスタに含まれるために、ｄｐｊとｄｐｘ又はｄｐｙの一方との間の一致がどの程度近いかを記述する許容値である。
ｆ（ｄｐｊ，ｄｐｋ）が、日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ及びｄｐｋのペア間のスコア（リスク空間のユークリッド距離）を表すとする。まだクラスタに割り当てられていない日次プロファイルΦのセットが与えられると、以下のｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムを使用して、単一のクラスタＣｉを定義することができる。
１．全てのｊ，ｋ∈φに対して、次式のような日次ＣＧＭプロファイルのペアｄｐｘ及びｄｐｙを見つける
２．各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ∈Φｄｐｘ，ｄｐｙに対して、以下の場合且つその場合に限り、ｄｐｊをＣｉに割り当てる。
【0065】
ａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムの例
以下のａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムは、日次ＣＧＭプロファイルΦのセットにおける全てのクラスタ（クラスタリングＣ）を定義するために使用することができる。
１．ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムをΦに適用し、最新のクラスタＣｉを得る。
２．Ｃｉ内の全ての日次ＣＧＭプロファイルを削除することによりΦを更新する。
の場合には、全てのクラスタが得られ、そうでない場合、ステップ１に戻る。
以下のａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムは、日次ＣＧＭプロファイルΦのセットにおける全てのクラスタ（クラスタリングＣ）を定義するために使用することができる。
１．ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムをΦに適用し、最新のクラスタＣｉを得る。
２．Ｃｉ内の全ての日次ＣＧＭプロファイルを削除することによりΦを更新する。
【0066】
定義されるように、ａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムは、全ての日次ＣＧＭプロファイルがクラスタに割り当てられたときに終了する。実際には、これは、クラスタが、あまり一致しない（大きなスコアを有する）わずか２つの日次ＣＧＭプロファイルからなることができることを意味する。これを回避するために、ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムの式（２）においてｆ（ｄｐｘ，ｄｐｙ）＞γの場合、ａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムが終了するように、閾値基準γを使用することができる。例えば、γの値は、ＤＣＬＰ１データセットの日次ＣＧＭプロファイルのペア間の全てのスコアの２０パーセンタイルである８．８９に設定することができる。
【0067】
例示的なｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズム
クラスタＣｉについて、ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムの式（２）を満たす２つの日次プロファイルの集合Ｍｉ＝｛ｄｐｘ，ｄｐｙ｝は、クラスタＣｉに属するべきプロトタイプの日次ＣＧＭプロファイルであるクラスタモチーフを定義し、ｄｐｍｉと表す。クラスタモチーフは、ｊ番目の時間間隔中の値が、ｄｐｘ及びｄｐｙにおけるｊ番目の時間間隔に対する２つの血糖値の平均であるように定義することができる。ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒは欲張りアルゴリズムである可能性があるので、ａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムを使用して｜Ｃ｜クラスタが定義されると、クラスタに割り当てられた日次ＣＧＭプロファイルが再割り当て可能であるか又は再割り当てされるべきかどうかを決定することが有利とすることができる。これは、ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋをクラスタＣｉに割り当てることで達成することができ、ここで、ｄｐｘ，ｄｐｙ∈Ｍｉの場合、
及び
であり、ｒは式（２）で使用したのと同じ許容値である。上述のｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを適用すると、最終的なクラスタリングが生成される。最終結果はΩであり、これは、患者によって生成されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルが、最大で閾値まで、Ω内の代表的な日次プロファイルのうちの１つに一致できるような、代表的な日次プロファイルの有限集合である。集合
はこのような集合である。
クラスタＣｉについて、ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズムの式（２）を満たす２つの日次プロファイルの集合Ｍｉ＝｛ｄｐｘ，ｄｐｙ｝は、クラスタＣｉに属するべきプロトタイプの日次ＣＧＭプロファイルであるクラスタモチーフを定義し、ｄｐｍｉと表す。クラスタモチーフは、ｊ番目の時間間隔中の値が、ｄｐｘ及びｄｐｙにおけるｊ番目の時間間隔に対する２つの血糖値の平均であるように定義することができる。ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒは欲張りアルゴリズムである可能性があるので、ａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズムを使用して｜Ｃ｜クラスタが定義されると、クラスタに割り当てられた日次ＣＧＭプロファイルが再割り当て可能であるか又は再割り当てされるべきかどうかを決定することが有利とすることができる。これは、ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋをクラスタＣｉに割り当てることで達成することができ、ここで、ｄｐｘ，ｄｐｙ∈Ｍｉの場合、
【0068】
従って、他の何れかの日次ＣＧＭプロファイルに対して、日次ＣＧＭプロファイルを近似する代表的な日次プロファイルが存在し、それによってデータの臨床的に関連する主要な特性が保持されるという特性を有する、代表的な日次プロファイルの集合を構築することができる。このセットは、各代表的な日次プロファイルの周りのクラスタ半径の点で定義することができ、この半径は、代表的な日次プロファイルのセットが全ての可能な日次ＣＧＭプロファイルを十分にカバーするまで変化させることができる。
【0069】
トレーニングデータ及び試験データ
例示的な目的のために、１つのトレーニングデータセット及び３つの試験データセットの４つのデータセットが使用されると仮定する。訓練データ（ＤＣＬＰ１）は、代表的な日次プロファイルのデータセットを構築するために使用することができ、その後、代表的な日次プロファイルは固定され、試験データセット（ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）でそれ以上変更することなく使用される。この戦略により、１つのデータセットで方法を開発し固定した後、３つの異なる独立したデータセットに前向きに適用することができ、１型糖尿病（ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１）及び２型糖尿病（ＤＩＡ２）にまたがる方法の妥当性が保証される。
例示的な目的のために、１つのトレーニングデータセット及び３つの試験データセットの４つのデータセットが使用されると仮定する。訓練データ（ＤＣＬＰ１）は、代表的な日次プロファイルのデータセットを構築するために使用することができ、その後、代表的な日次プロファイルは固定され、試験データセット（ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）でそれ以上変更することなく使用される。この戦略により、１つのデータセットで方法を開発し固定した後、３つの異なる独立したデータセットに前向きに適用することができ、１型糖尿病（ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１）及び２型糖尿病（ＤＩＡ２）にまたがる方法の妥当性が保証される。
【0070】
非限定的な例として、ＤＣＬＰ１は、Ｔ１Ｄ患者がモバイル閉ループ制御（ＣＬＣ）システム又はセンサ補助ポンプ（ＳＡＰ）による治療を受けるように割り当てられた、３ヶ月の並行群、多施設、無作為化非盲検試験からのデータセットとすることができる。ＤＣＬＰ１は、「全ての可能な日次ＣＧＭプロファイルの集合」とすることができ、トレーニングデータセットの役割を果たすことができる。ＤＣＬＰ３は、Ｔ１Ｄ患者がＣＬＣシステム又はＳＡＰによる治療を受けるように２：１の比率で割り当てられた６ヶ月間の無作為化多施設試験からのデータセットとすることができる。ＤＣＬＰ３は、試験セットの役割を果たすことができ、代表的な日次ＣＧＭプロファイルのセットが、Ｔ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルのセットを正常に分類するために使用できることを確認するために使用することができる。ＤＩＡ１は、毎日複数回のインスリン注射を使用したＴ１Ｄの成人を含むランダム化臨床試験のデータセットとすることができる。ＤＩＡ１は、より一般的なＴ１Ｄ試験セットの役割を果たすことができる。ＤＩＡ２は、毎日複数回のインスリン注射を受けたＴ２Ｄ患者のランダム化臨床試験のデータセットとすることができる。ＤＩＡ２は、より一般的なテストセットの役割を果たすことができる。
【0071】
４つの異なる試験（ＤＣＬＰ１、ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）で使用されるＣＧＭセンサは、約５分毎に１回、血糖値（例えば、範囲［４０、４００］ｍｇ／ｄＬ）を収集するように構成することができる。この例示的な実施態様では、単一の日次ＣＧＭプロファイルは、２８８のデータポイント（血糖値）を含むはずである。
【0072】
単一の日次ＣＧＭプロファイルにおいて欠落データが発生する可能性が企図される。単一の日次ＣＧＭプロファイルにおける欠落データは、例えば、三次スプラインを使用して補間することができる。しかしながら、三次スプラインによる補間は、欠落データ区間の何れかの端部にデータポイントを必要とする可能性があるため、欠落データ区間が２４時間の日次ＣＧＭプロファイルの最初の５分区間又は最後の５分区間を含む場合、補間の方法は、ビアのｆｉｌｌｎａ関数を用いて、次の既知値又は最後の既知値の後方伝播又は前方伝播とすることができる。
【0073】
トレーニングデータを用いて、代表的な日次プロファイルのデータセットを構築する。
【0074】
ＤＣＬＰ１データセットにａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを適用すると、代表的な日次ＣＧＭプロファイルの集合であるΩが得られる。式（４）の半径ｒは、日次ＣＧＭプロファイルがクラスタモチーフｄｐ（ｍｉ）にどれだけ密接に一致しなければならないかを指定することによって、クラスタＣｉのサイズを制御する許容値として機能する。一般に、所与のデータセットについて、ｒを増加させると、得られるクラスタのサイズが増加し、その結果、得られるクラスタの数が減少する。
【0075】
ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムで使用する最適な半径は、クラスタ数を最小化し、得られるクラスタリングの品質を最大化する半径ｒである。Ｓｉｌｈｏｕｅｔｔｅ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ［Ｒｏｕｓｓｅｅｕｗ，１９８７］、Ｃａｌｉｎｓｋｉ－Ｈａｒａｂａｓｚ ｉｎｄｅｘ ［Ｃａｌｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｈａｒａｂａｓｚ，１９７４］、Ｄａｖｉｅｓ－Ｂｏｕｌｄｉｎ ｉｎｄｅｘ ［Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｂｏｕｌｄｉｎ，１９７９］は、クラスタリングの品質を測定するために一般的に使用される３つのメトリクスである。これらは全て、クラスタリング内の各クラスタがどれだけ均質であるか、及びクラスタリング内のクラスタがどれだけよく分離されているかを測定する。しかしながら、これらの指標はクラスタ数が数百になるとうまく機能しない（例えば、ｋ－ｍｅａｎｓクラスタリングでｋの最適値を見つける方法としてシルエット係数が一般的に推奨されているが、ｋは通常１０以下である）。従って、クラスタリングの質の別の尺度が望ましいとすることができる。
【0076】
各クラスタＣｉ∈Ｃについて、個々のクラスタ残差平方和（ｃＲＳＳｉ）は、以下のように計算することができる。
ここで、ｄｐ（ｍｉｊ）及びｄｐｋｊは、それぞれ、クラスタＣｉのクラスタモチーフ及びｋ番目の日次ＣＧＭプロファイルに対するｊ番目の時間間隔のリスク空間血糖値を表す。クラスタはサイズが異なる可能性があるので、総クラスタリング残差平方和（ＣＲＳＳ）は、個々のクラスタ残差平方和の加重和として計算することができ、すなわち、
ここで、Ｎは、クラスタリングにおける日次ＣＧＭプロファイルの総数である（Σ(Ci∈C)｜Ｃｉ｜）。クラスタリング残差平方和が下側であるほど、クラスタリングが良好である。
【0077】
クラスタ数を最小化し、得られたクラスタリングの品質を最大化する半径をｒ＝２．５０と仮定する。このように、代表的な日次ＣＧＭプロファイルの集合Ωは、ＤＣＬＰ１データセットに関連して説明したａｌｌ＿ｃｌｕｓｔｅｒｓアルゴリズム及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用して得られたクラスタリングによって定義され、ｓｉｎｇｌｅ＿ｃｌｕｓｔｅｒアルゴリズム及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムではｒ＝２．５０である。ｒ＝２．５０を用いて得られたクラスタリングが２２６個のクラスタを有すると仮定すると、Ωは２２６個のクラスタの各々からのモチーフから構成されるので、｜Ω｜＝２２６となる。
【0078】
このように、代表的な日次プロファイルのセットであるΩは、トレーニングＤＣＬＰ１データ上で構成され、試験データセットＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２における予測適用及び検証のために以後固定される。
【0079】
代表的な日次プロファイルによる何れかの日次ＣＧＭプロファイルの近似
Ωが真にロバストである場合、Ωは、プロファイルを生成した患者（すなわち、Ｔ１Ｄ又はＴ２Ｄ患者である可能性、ポンプを使用している可能性又は使用していない可能性など）に関係なく、Ωに提示されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルを近似し、分類することができるはずである。次に、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用して何れかの日次ＣＧＭプロファイルを分類することにより、Ωの堅牢性及び代表性が確立される。更に、日次ＣＧＭプロファイルがΩからの代表的な日次プロファイルによって近似される場合、その日の人の血糖状態を表す臨床測定基準は、元の日次ＣＧＭプロファイルとその対応する代表的な日次プロファイルとの間で近いはずである。これらの２つの特性は、訓練ＤＣＬＰ１データにおいて固定されたΩを用いて試験することができ、その後、独立したデータセットＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２に修正することなく適用することができる。
Ωが真にロバストである場合、Ωは、プロファイルを生成した患者（すなわち、Ｔ１Ｄ又はＴ２Ｄ患者である可能性、ポンプを使用している可能性又は使用していない可能性など）に関係なく、Ωに提示されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルを近似し、分類することができるはずである。次に、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用して何れかの日次ＣＧＭプロファイルを分類することにより、Ωの堅牢性及び代表性が確立される。更に、日次ＣＧＭプロファイルがΩからの代表的な日次プロファイルによって近似される場合、その日の人の血糖状態を表す臨床測定基準は、元の日次ＣＧＭプロファイルとその対応する代表的な日次プロファイルとの間で近いはずである。これらの２つの特性は、訓練ＤＣＬＰ１データにおいて固定されたΩを用いて試験することができ、その後、独立したデータセットＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２に修正することなく適用することができる。
【0080】
代表的な日次プロファイルのセットの堅牢性
Ωの堅牢性は、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、３つの異なるテストセット（ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）の各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋを分類することによって確立することができる。ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムの式（３）及び式（４）が特定の日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋについて満たされない場合、その日次ＣＧＭプロファイルは分類できないことに留意されたい。
Ωの堅牢性は、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、３つの異なるテストセット（ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）の各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋを分類することによって確立することができる。ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムの式（３）及び式（４）が特定の日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋについて満たされない場合、その日次ＣＧＭプロファイルは分類できないことに留意されたい。
【0081】
近似失敗の極端なケース
血糖値がセンサの範囲外（上記の例では４０ｍｇ／ｄＬから ４００ｍｇ／ｄＬ）にある場合、センサはそのことを示すプレースホルダ値を報告することができる。例えば、血中グルコース値がセンサの範囲を下回る場合、３９ｍｇ／ｄＬの値を報告することができ、血中グルコース値がセンサの範囲を上回る場合、４０１ｍｇ／ｄＬの値を報告することができる。分類されていない日次ＣＧＭプロファイルを分析すると、データセットに関係なく、分類されていない日次ＣＧＭプロファイルにおける３９又は４０１に等しいＣＧＭセンサ測定値の割合は、分類された日次ＣＧＭプロファイルにおける３９又は４０１に等しいＣＧＭセンサ測定値の割合よりも大幅に大きいことが明らかになった。２２６のモチーフと分類されていない日次ＣＧＭプロファイルとの間の３９又は４０１の何れかに等しいＣＧＭセンサ読取値の割合の顕著な差を考慮すると、日次ＣＧＭプロファイルに存在する場合、これらのセンサエラーコードは、Ωからの代表的な日次プロファイルとの近似の失敗の主な要因であると結論付けることができる。
血糖値がセンサの範囲外（上記の例では４０ｍｇ／ｄＬから ４００ｍｇ／ｄＬ）にある場合、センサはそのことを示すプレースホルダ値を報告することができる。例えば、血中グルコース値がセンサの範囲を下回る場合、３９ｍｇ／ｄＬの値を報告することができ、血中グルコース値がセンサの範囲を上回る場合、４０１ｍｇ／ｄＬの値を報告することができる。分類されていない日次ＣＧＭプロファイルを分析すると、データセットに関係なく、分類されていない日次ＣＧＭプロファイルにおける３９又は４０１に等しいＣＧＭセンサ測定値の割合は、分類された日次ＣＧＭプロファイルにおける３９又は４０１に等しいＣＧＭセンサ測定値の割合よりも大幅に大きいことが明らかになった。２２６のモチーフと分類されていない日次ＣＧＭプロファイルとの間の３９又は４０１の何れかに等しいＣＧＭセンサ読取値の割合の顕著な差を考慮すると、日次ＣＧＭプロファイルに存在する場合、これらのセンサエラーコードは、Ωからの代表的な日次プロファイルとの近似の失敗の主な要因であると結論付けることができる。
【0082】
血糖コントロールの臨床メトリックの近似
４つのデータセット（ＤＣＬＰ１、ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）の各々を用いて、各代表的な日次プロファイルについて、以下のメトリック（これらの臨床的関連性については、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ［２０１７］の表１を参照）を計算することができる。
１．平均血糖値（ＢＧ）、
２．目標域（ＴＩＲ、血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ以上１８０ｍｇ／ｄＬ以下である２４時間中の５分間隔の割合）、
３．高血糖域（ＴＡＲ、血糖値が厳密に１８０ｍｇ／ｄＬを超える２４時間中の５分間隔の割合）、
４．低血糖域（ＴＢＲ、血糖値が厳密に７０ｍｇ／ｄＬ未満である２４時間中の５分間隔の割合）、
５．低血糖指数（ＬＢＧＩ、低血糖のリスクを示す指標で、値が高いほど低血糖発作の頻度が高いことを示す）、及び
６．高血糖指数（ＨＢＧＩ：高血糖のリスクの指標で、値が高いほど高血糖の頻度が高いことを示す）。
４つのデータセット（ＤＣＬＰ１、ＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、及びＤＩＡ２）の各々を用いて、各代表的な日次プロファイルについて、以下のメトリック（これらの臨床的関連性については、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ［２０１７］の表１を参照）を計算することができる。
１．平均血糖値（ＢＧ）、
２．目標域（ＴＩＲ、血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ以上１８０ｍｇ／ｄＬ以下である２４時間中の５分間隔の割合）、
３．高血糖域（ＴＡＲ、血糖値が厳密に１８０ｍｇ／ｄＬを超える２４時間中の５分間隔の割合）、
４．低血糖域（ＴＢＲ、血糖値が厳密に７０ｍｇ／ｄＬ未満である２４時間中の５分間隔の割合）、
５．低血糖指数（ＬＢＧＩ、低血糖のリスクを示す指標で、値が高いほど低血糖発作の頻度が高いことを示す）、及び
６．高血糖指数（ＨＢＧＩ：高血糖のリスクの指標で、値が高いほど高血糖の頻度が高いことを示す）。
【0083】
所与の日の人の血糖状態を表すメトリックを用いて、代表的な日次プロファイルと、代表的な日次プロファイルによって定義されるクラスタに配置された平均日次ＣＧＭプロファイルとの間の類似性を評価することができる。理想的には、これらのクラスタ固有のメトリクスは、日次ＣＧＭプロファイルを生成した患者の患者集団、治療、又は疾患進行レベルに対して「不可知」であるべきである。４つの異なるデータセットについて散布図を作成することができ：ＤＣＬＰ１（トレーニング）及びＤＣＬＰ３、ＤＩＡ１、ＤＩＡ２（テスト）。図１１Ａ、図１１Ｂ、図１１Ｃ、図１１Ｄ、図１１Ｅ、及び図１１Ｆは、６つの臨床的に関連するメトリックについて、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃ、図１２Ｄ、図１２Ｅ、及び図１２Ｆは、６つの臨床的に関連するメトリックに関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＣＬＰ３の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。図１３Ａ、図１３Ｂ、図１３Ｃ、図１３Ｄ、図１３Ｅ、及び図１３Ｆは、６つの臨床的に関連するメトリックに関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ１の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。図１４Ａ、図１４Ｂ、図１４Ｃ、図１４Ｄ、図１４Ｅ、及び図１４Ｆは、６つの臨床的に関連するメトリックに関する、Ωの代表的な日次プロファイル対ＤＩＡ２の日次ＣＧＭプロファイルの相関散布図である。散布図上の各ポイントは、（ｘｊ，ｙｊｋ）であり、ここで、ｘｊは、Ωからのｊ番目の代表的な日次プロファイルに対する測定基準の値であり、ｙｊｋは、ｊ番目の代表的な日次プロファイルによって定義されるクラスタに割り当てられる、データセットｋ∈｛ＤＣＬＰ１，ＤＣＬＰ３，ＤＩＡ１，ＤＩＡ２｝からの全ての日次ＣＧＭプロファイルに対する測定基準の平均値であり、ここで、ｊ＝｛１，．．．，２２６｝である。後に詳述及び図示するように、プロットは、考慮されるデータセットに関係なく、高い相関を示す。
【0084】
アルゴリズムの詳細な説明及び方法の例示的な実装を以下に示す。
【0085】
２つの日次ＣＧＭプロファイル間の一致をスコアリングする。
【0086】
日次ＣＧＭプロファイルは、１２時００分から２３時５９分５９秒までの２４時間のＣＧＭ時系列として定義することができる。グルコースデータポイントが５分ごとに記録されると仮定すると、日次ＣＧＭプロファイルは２８８データポイントを有する時系列である。以下の場合、２つの日次ＣＧＭプロファイルは互いによく一致する。
１．これらの形状が一致し、及び
２．血糖空間におけるこれらの相対的な位置が一致する。
１．これらの形状が一致し、及び
２．血糖空間におけるこれらの相対的な位置が一致する。
【0087】
上述したように、１つの極端な例では、第１のプロファイルが終日４０ｍｇ／ｄＬの一定の血糖値であり、第２のプロファイルが終日４００ｍｇ／Ｄｌの一定の血糖値であるＣＧＭプロファイルのペアは、最悪のスコアを有するはずである（両者はｘ軸に平行な水平線であるが、各時点における各プロファイルのｙ軸方向の位置は、センサ範囲を考慮して可能な限り異なる）。他の極端な例では、両プロファイルが全日にわたって各時点で同じ値を有する日次ＣＧＭプロファイルのペアは、可能な限り最高のスコアを有するはずである（形状と相対的位置の両方が正確に一致する）。
【0088】
時系列クラスタリングで使用される類似性尺度は少なくとも２７つあるが、この研究で使用される方法は、ユークリッド距離を使用したＹｅｈらのアプローチから派生したものであるので、この例示的な実装では、ユークリッド距離のバージョンである二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）が選択される。以下に示すように、ＲＭＳＥは上記の２つの基準を満たしている。単純なユークリッド距離に対するＲＭＳＥの利点は、ＲＭＳＥが、計算に使用されるデータポイントの数を組み込むことによってユークリッド距離を正規化することであり、これにより、２つのスコアを計算するために使用される全ての日次ＣＧＭプロファイルが異なるデータポイント数を有する場合であっても、２つのスコアを比較することができる。２８８未満のデータポイントを有する日次ＣＧＭプロファイルは、センサがデータを記録できない場合、又は記録されたデータがアップロードされない場合、センサのサンプリング分解能が５分を超える場合等に、一般的に生じることができる。
【0089】
日次ＣＧＭプロファイルのペア間のＲＭＳＥを計算する前に、各日次ＣＧＭプロファイルは、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ他によって１９９７年に最初に定義され、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖによって２０１７年に更に精緻化された以下の式を用いて、最初に血糖空間からリスク空間に変換される。
【0090】
ｘｔはｍｇ／ｄＬ単位の血糖値である。この変換は、データが低血糖に移行するにつれてメトリックの臨床的分解能を高め、これによってグルコース空間全体にわたってメトリックの（臨床的）感度を等しくする。図２Ａ及び図２Ｂに示す２つのプロットは、低血糖の期間に重みを置き、高血糖の期間に重みを置かない変換の重み付け効果を示している。図２Ａは、血糖空間における日次ＣＧＭプロファイルをディスプレイしており、午前３時３８分の高血糖ピークと水平線との間の距離は２３６．５ｍｇ／ｄＬであり、午後６時８分の低血糖直下と水平線との間の距離は６６．５ｇ／ｄＬであり、比率は３．５５である。図２Ｂは、リスク空間における日次ＣＧＭプロファイルをディスプレイしている；リスク空間において、距離はそれぞれ１．４１及び１．１０であり、その結果、比は１．２９である。
【0091】
ｆ（ｄｐｊ、ｄｐｋ）が、日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ及びｄｐｋのペア間のスコアを表すとすると、
である。
【0092】
ここで、Ｎ（≦２８８）は、ｄｐｊ及びｄｐｋの両方がデータを有する時点の数であり、ＲＭＳＥは、結果のスコアの扱いやすさのために１０倍される。最大スコア２８．４７は、全てのｔについてｇ（ｘｔ）＝ｇ（４０）＝－１．２６５、ｇ（ｙｔ）＝ｇ（４００）＝１．５８３のときに達成される。図３Ａ及び図３Ｂは、採点システムが、２つの日次ＣＧＭプロファイルの一般的な形状及び相対的な位置がどの程度一致するかを符号化することを示している： ２つの日次ＣＧＭプロファイルがほぼ重なっている図３Ａは、１．２０という極めて低いスコアを有するが、２つの日次ＣＧＭプロファイルが類似の形状を有さず、及び同じ相対位置にない図３Ｂは、１７．９４というはるかに高いスコアを有する。
【0093】
代表的な日次プロファイルのセットを決定する。
【0094】
まだクラスタに割り当てられていない日次プロファイルのセットρが与えられると、以下のｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムを用いて、単一のクラスタＣｉ及び関連するモチーフｍｉを定義する。
（１）全てのｊ，ｋ∈ρに対して、
であるような日次ＣＧＭプロファイルのペア（ｄｐｘ及びｄｐｙ）を見つける。すなわち、ｆ（ｄｐｘ、ｄｐｙ）は、ρ内の全ての日次ＣＧＭプロファイルのペアの中で最小スコアである。
（２）各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ∈ρ＼｛ｄｐｘ，ｄｐｙ｝に対して、以下の場合でそのときに限り、ｄｐｊをＣｉに割り当てる。
又は
ここで、τは、ｄｐｊがｄｐｘ及びｄｐｙによって定義されるクラスタに含まれるために、ｄｐｊとｄｐｘ又はｄｐｙのうちの１つとの間の一致がどの程度近くなければならないかを記述する許容値である。
（１）全てのｊ，ｋ∈ρに対して、
（２）各日次ＣＧＭプロファイルｄｐｊ∈ρ＼｛ｄｐｘ，ｄｐｙ｝に対して、以下の場合でそのときに限り、ｄｐｊをＣｉに割り当てる。
【0095】
クラスタＣｉに対して、式（９）を満たす２つの日次プロファイルＭｉ＝｛ｄｐｘ，ｄｐｙ｝のセットがクラスタモチーフペアを定義する。クラスタモチーフｍｉは、ｊ番目の時間間隔におけるその値が、ｄｐｘ及びｄｐｙにおけるｊ番目の時間間隔の２つの血糖値の単純平均であるように定義された単一の日次プロファイルである。クラスタモチーフｍｉは、クラスタＣｉにあるはずの日次ＣＧＭプロファイルのプロトタイプである。
【0096】
以下のａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズムは、日次ＣＧＭプロファイルの集合ρ内の全てのクラスタ（クラスタリングＣ）を定義するために使用される。
１．ｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムをρに適用して、最新のクラスタＣｉを得る。
２．Ｃｉ内の全ての日次ＣＧＭプロファイルを削除してρを更新する。
の場合、全てのクラスタが得られ、そうでない場合、ステップ１に戻る。
１．ｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムをρに適用して、最新のクラスタＣｉを得る。
２．Ｃｉ内の全ての日次ＣＧＭプロファイルを削除してρを更新する。
【0097】
定義されるように、ａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズムは、ρ内の全ての日次ＣＧＭプロファイルがクラスタに割り当てられたときに終了する。実際には、これは、クラスタモチーフが、あまり一致しない２つの日次ＣＧＭプロファイルによって定義される可能性があることを意味する。このシナリオを回避するために、ｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムの式（９）においてｆ（ｄｐｘ；ｄｐｙ）＞γの場合、ａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズムが終了するように、閾値基準γが使用される。γは、モチーフペアを形成する２つの日次ＣＧＭプロファイル間の可能な最大スコアを表すので、γのスコアを有するモチーフペアを有することが許容されるようにγを選択すべきである。
【0098】
ａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズムは、モチーフの有限集合を決定するために、「全ての可能な日次ＣＧＭプロファイル」のデータセットに使用できる手順を定義する。このモチーフの有限集合
は、患者によって生成されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルが、この集合内の代表的な日次プロファイルの何れかに一致させることができるような、代表的な日次プロファイルの有限集合であり、このような集合を見つけることが本研究の主な目的である。
【0099】
ＣＧＭプロファイルの分類
ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムは、ラベルｌを日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋに割り当てる。
ここで、ｄｐｘ、ｄｐｙ∈Ｍｌに対して、
及び
であり、τは、式（９）で使用されるのと同じ許容値である。ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムの式（１０）及び式（１１）が特定の日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋについて満たされない場合、ｄｐｋは、使用して分類されないことに留意されたい。
ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムは、ラベルｌを日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋに割り当てる。
ここで、ｄｐｘ、ｄｐｙ∈Ｍｌに対して、
【0100】
ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムが日次ＣＧＭプロファイルのデータセットに適用される場合、結果として得られる分類はクラスタリングと考えることができ、モチーフｍｌに最もよく一致する日次ＣＧＭプロファイルｄｐｋは、ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムによってラベルｌが割り当てられたデータセット内の全ての日次ＣＧＭプロファイルのクラスタＣｌに割り当てられる。このセクションで概説される手順を使用して得られるクラスタリングは、データセット内の日次ＣＧＭプロファイルの分類から得られるクラスタリングであり、代表的な日次プロファイルの集合であるΩを定義するために使用される「全ての可能な日次ＣＧＭプロファイル」の集合のクラスタリングである日次ＣＧＭプロファイルのクラスタリングとは別であることに留意されたい。
【0101】
データ
この例示的な実施構成にて使用される６つの異なるデータセットがある。
１） ＤＣＬＰ１は、３ヶ月間の並行群間マルチセンター無作為化非盲検試験（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｌｏｓｅｄ Ｌｏｏｐ （ｉＤＣＬ）Ｔｒｉａｌ：プロトコル１；ＮＣＴ０２９８５８６６）からのデータセットであり、Ｔ１Ｄ患者がモバイル・クローズドループ・コントロール（ＣＬＣ）システム又はセンサ補助ポンプ（ＳＡＰ）による治療を受けるように割り当てられる。本試験には、１２５人の患者を有し、６４人がＣＬＣ群に割り当てられ、ランダム化後、少なくとも１つのＣＧＭデータポイントを有する日数は８，９８０日である。
この例示的な実施構成にて使用される６つの異なるデータセットがある。
１） ＤＣＬＰ１は、３ヶ月間の並行群間マルチセンター無作為化非盲検試験（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｌｏｓｅｄ Ｌｏｏｐ （ｉＤＣＬ）Ｔｒｉａｌ：プロトコル１；ＮＣＴ０２９８５８６６）からのデータセットであり、Ｔ１Ｄ患者がモバイル・クローズドループ・コントロール（ＣＬＣ）システム又はセンサ補助ポンプ（ＳＡＰ）による治療を受けるように割り当てられる。本試験には、１２５人の患者を有し、６４人がＣＬＣ群に割り当てられ、ランダム化後、少なくとも１つのＣＧＭデータポイントを有する日数は８，９８０日である。
【0102】
２）ＤＣＬＰ３は、Ｔ１Ｄ患者がＣＬＣシステム又はＳＡＰによる治療を受ける群に２：１の割合で割り当てられた６ヶ月間の無作為化マルチセンター試験（ｉＤＣＬ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ３： Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐａｎｃｒｅａｓ； ＮＣＴ０３５６３３１３）からのデータセットである。本試験には１６８人の患者を有し、１１２人がＣＬＣ群に割り当てられ、ランダム化後、少なくとも１つのＣＧＭデータポイントを有する日数は３０，６５７日である。
【0103】
３） ＤＩＡ１は、無作為化臨床試験（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｄａｉｌｙ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ［ＤＩａＭｏｎＤ］； ＮＣＴ０２２８２３９７）からのデータセットであり、複数の日次インスリン注射を使用している成人Ｔ１Ｄ患者１５８人を含み、ＣＧＭ使用群に割り当てられた患者は１０５人で、少なくとも１つのＣＧＭデータポイントがある日数は２０，７５３日である。ＤＩＡ１データセットの患者もＴ１Ｄであるが、ＤＩＡ１の患者はＤＣＬＰ１及びＤＣＬＰ３データセットの患者のようにポンプを使用していない。
【0104】
４）ＤＩＡ２は、複数回の日次インスリン注射（ＭＤＩ）を受けているＴ２Ｄ患者１５８人の無作為化臨床試験（ＤＩａＭｏｎＤ；ＮＣＴ０２２８２３９７）からのデータセットであり、７９人がＣＧＭを使用するグループに割り当てられ、少なくとも１つのＣＧＭデータポイントを有する日数は１１，１３６日である。
【0105】
５）ＤＳＳ１は、ＭＤＩを受けているＴ１Ｄ患者８０人の無作為化臨床試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ； ＮＣＴ０３０９３６３６）からのデータセットである。少なくとも１つのＣＧＭデータポイントがある日数は６，６９１日である。
【0106】
６）ＮＴＬＴは、８０人のＴ１Ｄ患者の無作為化クロスオーバー臨床試験（Ｎｉｇｈｔｌｉｇｈｔ； ＮＣＴ０２６７９２８７）からのデータセットであり、ＣＬＣ及びＳＡＰを含む４回の８週間治療セッションの２つのシーケンスのうちの１つを受けている。少なくとも１つのＣＧＭデータポイントがある日数は１７，５２７日である。
【0107】
６つの異なるデータセットには、上記で言及された公開研究からの非識別化データが含まれていた。表Ｉは、各データセットの関連する患者情報を示している。
【0108】
これらの６つの異なるデータセットからのデータは、３つの異なるセット、すなわち、訓練データセット（１５％）、検証データセット（２５％）及び試験データセット（６５％）に分けられる。訓練データセットは、
＝｛０．５０，０．７５，．．．． ，２．００，２．２５｝に対して、代表的な日次プロファイルΩτのセットを決定するのに使用される。次に、検証データセットの日次ＣＧＭプロファイルが、代表的な日次ＣＧＭプロファイルΩτの各セットを使用して分類され、その結果が、Ωを選択するためのτの最終値を選択するのに使用される。最後に、Ωの性能は、試験データセット内の（未見の）日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにこれを使用することによって評価される。
【0109】
６つのデータセットの各試験の各群からの各患者は、訓練、検証、及びテストセットの１つにランダムに割り当てられる。例えば、ＤＣＬＰ３試験では、患者は２：１で試験群に割り当てられる。この場合、トレーニングセット、バリデーションセット及びテストセットにおけるＤＣＬＰ３対照群患者に対するＤＣＬＰ３試験群患者の割合もほぼ２：１となる。
【0110】
６つの異なる研究で使用されたＣＧＭセンサは、約５分に１回血糖値（範囲［４０、４００］ｍｇ／ｄＬ）を収集し、従って、単一の日次ＣＧＭプロファイルには、２８８のデータポイント（血糖値）があるはずである。使用可能なデータを有する日次ＣＧＭプロファイルの数を最大化するために、２つのセットの基準が開発され：
（１）「Ａｓ－Ｉｓ」基準：
（ａ）ある５分間隔から次の５分間隔までの血糖値の変化が５０ｍｇ／ｄＬ未満であること、及び
（ｂ）最大欠落データ区間が１０分で、欠落データが最大５０％（１４４データポイント）、又は
長さ１５分の最大欠落データ区間で、欠落しているデータの最大３３．３％（９６データポイント）、又は
長さ２０分の最大欠落データ区間で、欠落しているデータの最大２５％（７２データポイント）、又は
長さ６０分の最大欠落データ区間で、欠落しているデータの最大１２．５％（３６データポイント）。
（２）「Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」基準：
（ａ）ある５分間隔から次の５分間隔までの血糖値の変化が５０ｍｇ／ｄＬ未満であること。
（ｂ）最大欠落データ間隔は２０分で、欠落データは最大でも１０％である（２８データポイント）。
（１）「Ａｓ－Ｉｓ」基準：
（ａ）ある５分間隔から次の５分間隔までの血糖値の変化が５０ｍｇ／ｄＬ未満であること、及び
（ｂ）最大欠落データ区間が１０分で、欠落データが最大５０％（１４４データポイント）、又は
長さ１５分の最大欠落データ区間で、欠落しているデータの最大３３．３％（９６データポイント）、又は
長さ２０分の最大欠落データ区間で、欠落しているデータの最大２５％（７２データポイント）、又は
長さ６０分の最大欠落データ区間で、欠落しているデータの最大１２．５％（３６データポイント）。
（２）「Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」基準：
（ａ）ある５分間隔から次の５分間隔までの血糖値の変化が５０ｍｇ／ｄＬ未満であること。
（ｂ）最大欠落データ間隔は２０分で、欠落データは最大でも１０％である（２８データポイント）。
【0111】
２つのデータセットの各々について、基準の「Ａｓ－Ｉｓ」セット及び基準の「Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」セットを満たす日次ＣＧＭプロファイルの数を表ＩＩに示す。Ａｓ－Ｉｓ」基準を満たす日次ＣＧＭプロファイルは、日次ＣＧＭプロファイルを分類しようとするのに十分なデータがある日次プロファイルである。「Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」基準を満たす日次ＣＧＭプロファイルは、補間が意味を有する日次ＣＧＭプロファイルである。単一の日次ＣＧＭプロファイルの欠落データが補間され：
（１）欠落データ区間の両端に少なくとも２つのデータポイントがある場合は、（ＳｃｉＰｙのＣｕｂｉｃＳｐｌｉｎｅ関数を介して）三次スプラインを使用する、
（２）欠落データ区間の両端に１つのデータポイントしかない場合は線形補間を使用する、又は
（３）データ欠落区間が２４時間日次ＣＧＭプロファイルの最初又は最後の５分区間を含む場合、（Ｐａｎｄａｓのｆｉｌｌｎａ関数を介して）次の既知値又は最後の既知値の後方又は前方伝搬を使用する。
（１）欠落データ区間の両端に少なくとも２つのデータポイントがある場合は、（ＳｃｉＰｙのＣｕｂｉｃＳｐｌｉｎｅ関数を介して）三次スプラインを使用する、
（２）欠落データ区間の両端に１つのデータポイントしかない場合は線形補間を使用する、又は
（３）データ欠落区間が２４時間日次ＣＧＭプロファイルの最初又は最後の５分区間を含む場合、（Ｐａｎｄａｓのｆｉｌｌｎａ関数を介して）次の既知値又は最後の既知値の後方又は前方伝搬を使用する。
【0112】
トレーニングデータセットは、「Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」基準を満たす日次ＣＧＭプロファイルのみから構成され、検証及びテストセットは、「Ａｓ－Ｉｓ」基準又は「Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」基準の何れかを満たす日次ＣＧＭプロファイルから構成される。各患者の日次ＣＧＭプロファイル数は可変であるため、１５％、２０％、６５％の割合で訓練セット、検証セット、テストセットに患者をランダムに割り当てたが、訓練データセットは９，７４１日次ＣＧＭプロファイル（１４．６％）、検証データセットは１４，１７５日次ＣＧＭプロファイル（２１．３％）、試験データセットは４２，５９５日次ＣＧＭプロファイル（６４．０％）となった。
【0113】
結果
本節では、ａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズム及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムをトレーニングデータセット及び検証データセットと共に使用して、代表的な日次プロファイルのセットであるΩを得た結果を示す。次に、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、試験データセットの日次ＣＧＭプロファイルを分類することにより、Ωの堅牢性及び代表性を確立する。最後に、このセクションの最後の部分では、異なるサブタイプの糖尿病患者が日次ＣＧＭプロファイルを生成した場合の、Ωのモチーフによって定義されるクラスタに対する日次ＣＧＭプロファイルの分布の感度を調べる。
表 Ｉ： 本論文で使用したデータセットの特徴。
略語 ＢＭＩ、体格指数、ＣＬＣ、閉ループ制御、ＭＤＩ、複数日注射、ＮＲ、報告なし、ＳＡＰ、センサ増強ポンプ、Ｔ１Ｄ、１型糖尿病、Ｔ２Ｄ、２型糖尿病。
表ＩＩ：少なくとも１つのデータポイントを有し、“Ａｓ－Ｉｓ”及び“Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ”の基準を満たす６つのデータセットのそれぞれにおける日次ＣＧＭプロファイルの数。
本節では、ａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズム及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムをトレーニングデータセット及び検証データセットと共に使用して、代表的な日次プロファイルのセットであるΩを得た結果を示す。次に、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、試験データセットの日次ＣＧＭプロファイルを分類することにより、Ωの堅牢性及び代表性を確立する。最後に、このセクションの最後の部分では、異なるサブタイプの糖尿病患者が日次ＣＧＭプロファイルを生成した場合の、Ωのモチーフによって定義されるクラスタに対する日次ＣＧＭプロファイルの分布の感度を調べる。
【表1】
略語 ＢＭＩ、体格指数、ＣＬＣ、閉ループ制御、ＭＤＩ、複数日注射、ＮＲ、報告なし、ＳＡＰ、センサ増強ポンプ、Ｔ１Ｄ、１型糖尿病、Ｔ２Ｄ、２型糖尿病。
【表2】
【0114】
Ωの発見
ｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムの式（９）において、値γは、モチーフペアを形成する２つの日次ＣＧＭプロファイル間の可能な最大スコアである。以下の結果では、γは５．２６に設定され、これは訓練データセットの９，７４１個の日次ＣＧＭプロファイルの全てのペア間のスコアの２０パーセンタイルに対応する。スコアの第１０パーセンタイル及び第１５パーセンタイルにそれぞれ対応するγ＝４．６４及びγ＝４．９８の値が探索され、結果はほとんど変わらないが、所与の許容誤差τの場合、γが減少するにつれて未分類の日次ＣＧＭプロファイルの数が増加する傾向があった。これは、この研究の主な照準が、ほとんど全ての日次ＣＧＭプロファイルを分類できるようなセットΩを見つけることであり、γ＝５．２６を選択する動機となったことを考えると、望ましくない効果である。
ｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムの式（９）において、値γは、モチーフペアを形成する２つの日次ＣＧＭプロファイル間の可能な最大スコアである。以下の結果では、γは５．２６に設定され、これは訓練データセットの９，７４１個の日次ＣＧＭプロファイルの全てのペア間のスコアの２０パーセンタイルに対応する。スコアの第１０パーセンタイル及び第１５パーセンタイルにそれぞれ対応するγ＝４．６４及びγ＝４．９８の値が探索され、結果はほとんど変わらないが、所与の許容誤差τの場合、γが減少するにつれて未分類の日次ＣＧＭプロファイルの数が増加する傾向があった。これは、この研究の主な照準が、ほとんど全ての日次ＣＧＭプロファイルを分類できるようなセットΩを見つけることであり、γ＝５．２６を選択する動機となったことを考えると、望ましくない効果である。
【0115】
一般に、与えられたデータセットについて、τを増加させると、得られるクラスタの数が減少し、及び得られるクラスタの平均サイズが増加する。Ωτを、訓練データセットに許容誤差τでａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズムを適用して得られる代表的な日次プロファイルのセットとする。
＝｛０．５０，０．７５，．．２．００，２．２５｝を用いて、表的な日次プロファイルの８つの異なるセットが生成される。各セットΩτは、ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、検証データセットの日次ＣＧＭプロファイルを分類するために使用され、各公差
について得られたクラスタリングを記述する統計は、表ＩＩＩに示される。結果は、許容誤差が大きくなるにつれて、
・得られたクラスタリングのクラスタ数が減少する（すなわち、Ωτのモチーフ数が減少する）、
・ラスタの平均サイズは増加し、及び
・分類された検証データセットの日次ＣＧＭプロファイルの総数が減少する。
表ＩＩＩ：許容誤差
を用いて得られた代表的な日次プロファイルの集合であるΩτを用いて、ｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを検証データセット（１４，１７５個の日次ＣＧＭプロファイル）に適用することによって得られた各クラスタリングの特性。
・得られたクラスタリングのクラスタ数が減少する（すなわち、Ωτのモチーフ数が減少する）、
・ラスタの平均サイズは増加し、及び
・分類された検証データセットの日次ＣＧＭプロファイルの総数が減少する。
【表3】
【0116】
図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、及び図４Ｄは、検証データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類するためにΩτ及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを使用する場合にモチーフｍ∈Ωτについて得られるクラスタの構成を示し、τ＝０．７５（図４Ａ）、１．２５（図４Ｂ）、１．７５（図４Ｃ）、及び２．２５（図４Ｄ）である。モチーフｍはτに関係なく同じであることに注意されたい。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、及び図４Ｄは、τ∈｛０．７５、１．２５、１．７５、２．２５｝のΩτに見出される同じモチーフｍについて得られたクラスタを示しており、これらのプロットは上記の観察を裏付けている。
【0117】
図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、及び図５Ｄは、検証データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類するために、τ＝１．２５のｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムを使用することによって得られた、（上から下へ）ｉ∈｛１、２００、４００、４８３｝に対するクラスタＣｉの構成を示す。同様の結果が、試験データセットから日次ＣＧＭプロファイルを分類する場合にも得られる。
【0118】
ｓｉｎｇｌｅ＿ｍｏｔｉｆアルゴリズムの定義に起因して、最初に発見されたクラスタに含めることができる可能性のある最大スコアは、最後に発見されたクラスタに含めることができる可能性のある最大スコア以下である。各クラスタの構成に対するこの影響は、図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄに示されており、これらは、τ＝１．２５の場合に発見された、クラスタ１、２００、３００、及び４８３（最後のクラスタ）に割り当てられた検証データセットからの日次ＣＧＭプロファイルを示す。
【0119】
公差τの選択は、本研究の主な目標、すなわち、ほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルが代表的な日次プロファイルの何れかに一致させることができるように、代表的な日次プロファイルの有限集合を特定することに動機付けられる。前述したように、与えられたデータセットについて、許容誤差τを減少させると、発見されるモチーフの数が増加し、従ってクラスタリングにおけるクラスタの数が増加する。図６は、考慮された８つの異なる許容誤差τ値の各々について、クラスタサイズが固定サイズρ∈｛０、１、２、３、５、８｝以下である検証データセットの各クラスタリングにおけるクラスタのパーセントを示す。
【0120】
図６は、使用された８つの異なる許容誤差τ値の各々について、クラスタサイズが固定サイズρ以下である検証データセットの各クラスタリングにおけるクラスタのパーセンテージを示す。プロットの上部の数字は、許容誤差によるクラスタリングにおけるクラスタの数を示す。図６は、許容誤差τが減少し、モチーフの数が増加するにつれて、許容誤差τ＝１．２５まで、極めて少ない（≦５）日次ＣＧＭプロファイルが割り当てられたクラスタのパーセントが極めて安定しており、その時点で、極めて少ない（≦５）日次ＣＧＭプロファイルが割り当てられたクラスタのパーセントが劇的に増加することを示している。この挙動は、トレーニングデータセットに対するオーバーフィッティングを示しており、モチーフの多くがトレーニングデータセットに特異的であるため、他の（まだ見ていない）データセットの日次ＣＧＭプロファイルと一致する可能性が低い。モチーフの多様性は推奨されるが、トレーニングデータセットに特異的で一般化しないモチーフは避けるべきであり、このことが、トレーニングデータセットにオーバーフィットしない最も多様なモチーフのセットをもたらす許容値であるτ＝１．２５の選択に反映される。
【0121】
従って、代表的な日次プロファイルの集合であるΩは、訓練データセットの日次ＣＧＭプロファイルに対してτ＝１．２５のａｌｌ＿ｍｏｔｉｆｓアルゴリズムを使用することによって得られる代表的な日次プロファイルの集合として定義される。従って、Ω＝Ω1.25であり、｜Ω｜＝｜Ω1.25｜＝４８３である。
【0122】
Ωの堅牢性
Ωが真に堅牢であれば、プロファイルを生成した患者（Ｔ１Ｄ患者又はＴ２Ｄ患者、ポンプを使用しているか否か等）に関係なく、提示されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルを分類できるはずである。Ωの堅牢性は、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、試験データセットの４２，５９５の日次ＣＧＭプロファイルの各々を分類することによって確立される。上記で概説した分類手順を使用すると、４２，１６５個の日次ＣＧＭプロファイル（９９．０％）が正常に分類され、わずか４３０個の日次ＣＧＭプロファイル（１．０％）が分類されないままであった。この結果は、検証データセットの日次ＣＧＭプロファイルの０．９％が未分類である検証データセットで得られた結果と一致している（表ＩＩＩを参照）。
Ωが真に堅牢であれば、プロファイルを生成した患者（Ｔ１Ｄ患者又はＴ２Ｄ患者、ポンプを使用しているか否か等）に関係なく、提示されたほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルを分類できるはずである。Ωの堅牢性は、Ω及びｃｌａｓｓｉｆｙ＿ｐｒｏｆｉｌｅアルゴリズムを用いて、試験データセットの４２，５９５の日次ＣＧＭプロファイルの各々を分類することによって確立される。上記で概説した分類手順を使用すると、４２，１６５個の日次ＣＧＭプロファイル（９９．０％）が正常に分類され、わずか４３０個の日次ＣＧＭプロファイル（１．０％）が分類されないままであった。この結果は、検証データセットの日次ＣＧＭプロファイルの０．９％が未分類である検証データセットで得られた結果と一致している（表ＩＩＩを参照）。
【0123】
血糖値がセンサの範囲外（４０ｍｇ／ｄＬ～４００ｍｇ／ｄＬ）にある場合、センサはこれを示すプレースホルダ値を報告する。血糖値がセンサの範囲より低い場合は３９ｍｇ／ｄＬが報告され、血糖値がセンサの範囲より高い場合は４０１ｍｇ／ｄＬが報告される。分類されずに残された日次ＣＧＭプロファイルの分析により、分類されずに残された日次ＣＧＭプロファイルにおける３９又は４０１に等しいＣＧＭセンサ読取値の平均割合は、分類された日次ＣＧＭプロファイルにおける３９又は４０１に等しいＣＧＭセンサ読取値の平均割合よりもかなり大きいことが明らかになった。特に、試験データセットでは、３９又は４０１の何れかに等しいＣＧＭセンサ読取値の平均パーセンテージは、分類された日次ＣＧＭプロファイルでは０．５％、及び分類されていない日次ＣＧＭプロファイルでは７．２％である。Ωの４８３個Ｍセンサの読み取り値の平均割合は０．３％である。４８３個のモチーフと分類されていない日次ＣＧＭプロファイルとの間の３９又は４０１の何れかに等しいＣＧＭセンサ読取値の平均割合の顕著な違いを考慮すると、これらの日次ＣＧＭプロファイルがΩを使用して分類されないことは、特に驚くべきことではない。
【0124】
Ωの各モチーフについて、以下の８つの指標を計算する：
（１）平均血糖値（ＢＧ）、
（２）目標域（ＴＩＲ、血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ以上１８０ｍｇ／ｄＬ以下である２４時間にわたる５分間隔の割合）、
（３）高血糖域（ＴＡＲ、血糖値が厳密に１８０ｍｇ／ｄＬを超える２４時間中の５分間隔の割合）、
（４）低血糖域（ＴＢＲ、血糖値が厳密に７０ｍｇ／ｄＬ未満である２４時間の５分間隔の割合）、
（５）低血糖指数（Ｌｏｗ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｄｅｘ：ＬＢＧＩ、低血糖リスクの指標で、値が高いほど低血糖発作の頻度が高いことを示す）、
（６）高血糖指数（ＨＢＧＩ：高血糖リスクの指標で、値が高いほど高血糖発作の頻度が高いことを示す）、
（７）血糖値の標準偏差（ＳＤ）及び
（８）ＢＧ値の変動係数（ＣＶ）。
（１）平均血糖値（ＢＧ）、
（２）目標域（ＴＩＲ、血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ以上１８０ｍｇ／ｄＬ以下である２４時間にわたる５分間隔の割合）、
（３）高血糖域（ＴＡＲ、血糖値が厳密に１８０ｍｇ／ｄＬを超える２４時間中の５分間隔の割合）、
（４）低血糖域（ＴＢＲ、血糖値が厳密に７０ｍｇ／ｄＬ未満である２４時間の５分間隔の割合）、
（５）低血糖指数（Ｌｏｗ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｄｅｘ：ＬＢＧＩ、低血糖リスクの指標で、値が高いほど低血糖発作の頻度が高いことを示す）、
（６）高血糖指数（ＨＢＧＩ：高血糖リスクの指標で、値が高いほど高血糖発作の頻度が高いことを示す）、
（７）血糖値の標準偏差（ＳＤ）及び
（８）ＢＧ値の変動係数（ＣＶ）。
【0125】
図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇ、及び図７Ｈは、モチーフの８つの臨床的メトリックを使用した、Ωにおける４８３の代表的な日次プロファイル（モチーフ）の２次元ｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）を示す。各ｔ－ＳＮＥプロットは、埋め込まれた点によって表されるモチーフの臨床メトリック値を用いて色分けされている。このメトリクスは、Ｓｃｉｋｉｔ－ｌｅａｒｎのｓｋｌｅａｒｎ．ｍａｎｉｆｏｌｄ．ＴＳＮＥ関数の入力として使用され、２次元のｔ分布確率的近傍埋め込み（ｔ－ＳＮＥ）プロットを生成する。これらの図は、所与のモチーフの臨床的メトリックの値が、埋め込み内のモチーフを表す点の色で符号化されたｔ分布確率的近傍埋め込みを示している。このプロットから表す明確なグループ構造があり、類似した臨床的特徴を有するモチーフを表す点は、異なる臨床的特徴を有するモチーフを表す点よりも互いに密接に埋め込まれている。これらの図から、オレンジ色のグループは、ＨＢＧＩ、ＴＡＲ、及び平均ＢＧ値が高く、ＴＩＲ、ＬＢＧＩ、ＴＢＲ、及びＣＶ値が低いモチーフに対応していることが明らかである。しかしながら、モチーフのＳＤ値はオレンジ色のグループ間で一貫していない。
【0126】
上記の観察は全て、図８のオレンジ色グループに対応するモチーフのプロットでも明らかである。同様のタイプの観察は、図８のグリーン色及びピンク色のグループについても行うことができる。図８は、ｔ分散確率的近傍埋め込みにおいて近接して配置されるモチーフの３つのグループの説明図である。各グループのモチーフは、形状及びリスク空間内の位置の両方において類似しているが、異なるグループのモチーフは、形状、リスク空間内の位置又はその両方において異なっている。これは、埋め込み上で３つの異なる点のグループを強調し、埋め込み上で強調された点の各グループに対応するモチーフをプロットした図８で特に明らかである。最後に、あるグループのモチーフは全て、リスク空間における形状と位置が類似しているが、ピンクとオレンジのグループのモチーフの形状は類似しているものの、リスク空間における位置は大きく異なっている。３つのグループのモチーフを比較しても、同様の観察結果が得られる。
【0127】
糖尿病のサブタイプ
Ωのモチーフによって定義されるクラスタへの所与のデータセットにおける日次ＣＧＭプロファイルの分布は、日次ＣＧＭプロファイルを生成した患者の糖尿病のサブタイプに基づいて異なる。この感度は、試験データセット内のＴ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって形成されたクラスタの構成と、試験データセット内のＴ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって形成されたクラスタの構成とを比較する図９に見ることができる。各バーは、全てのｉ∈｛１，．．．，４８３｝．上のプロットは、Ωのモチーフによって定義されたクラスタへのＴ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルの分布を示し、下のプロットは、Ωのモチーフによって定義されたクラスタへのＴ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルの分布を示す。試験データセットには、Ｔ１Ｄ患者によって生成された３７，７５８個の日次ＣＧＭプロファイルがあり、３７，３４９個（９８．９％）が分類され、４０９個（１．１％）が分類されていない。試験データセットには、Ｔ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルが４，８３７個あり、４，８１６個（９９．６％）が分類され、２１個（０．４％）が分類されていない。これらが２つの異なる分布であることは視覚的に明らかであるが、ウィルコクソンの符号順位検定（ＳｃｉＰｙのｓｃｉｐｙ．ｓｔａｔｓ．ｗｉｌｃｏｘｏｎ関数を介して）を用いて、Ｔ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって定義される集合｛ＰｃｔCi｜ｉ∈｛１，．．．，４８３｝｝及びＴ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって定義される集合｛ＰｃｔCi｜ｉ∈｛１，．．．，４８３｝｝が同じ分布に由来するという仮説を試験する。検定統計量は３８９２６であり、ｐ値は０．００１未満であり、帰無仮説を棄却し、２つの集合が異なる分布から来たと結論付けることができ、Ωのモチーフによって定義されるクラスタへの日次ＣＧＭプロファイルの分布が、日次ＣＧＭプロファイルを生成した患者の糖尿病のサブタイプに敏感であることを補強している
Ωのモチーフによって定義されるクラスタへの所与のデータセットにおける日次ＣＧＭプロファイルの分布は、日次ＣＧＭプロファイルを生成した患者の糖尿病のサブタイプに基づいて異なる。この感度は、試験データセット内のＴ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって形成されたクラスタの構成と、試験データセット内のＴ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって形成されたクラスタの構成とを比較する図９に見ることができる。各バーは、全てのｉ∈｛１，．．．，４８３｝．上のプロットは、Ωのモチーフによって定義されたクラスタへのＴ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルの分布を示し、下のプロットは、Ωのモチーフによって定義されたクラスタへのＴ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルの分布を示す。試験データセットには、Ｔ１Ｄ患者によって生成された３７，７５８個の日次ＣＧＭプロファイルがあり、３７，３４９個（９８．９％）が分類され、４０９個（１．１％）が分類されていない。試験データセットには、Ｔ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルが４，８３７個あり、４，８１６個（９９．６％）が分類され、２１個（０．４％）が分類されていない。これらが２つの異なる分布であることは視覚的に明らかであるが、ウィルコクソンの符号順位検定（ＳｃｉＰｙのｓｃｉｐｙ．ｓｔａｔｓ．ｗｉｌｃｏｘｏｎ関数を介して）を用いて、Ｔ１Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって定義される集合｛ＰｃｔCi｜ｉ∈｛１，．．．，４８３｝｝及びＴ２Ｄ患者によって生成された日次ＣＧＭプロファイルによって定義される集合｛ＰｃｔCi｜ｉ∈｛１，．．．，４８３｝｝が同じ分布に由来するという仮説を試験する。検定統計量は３８９２６であり、ｐ値は０．００１未満であり、帰無仮説を棄却し、２つの集合が異なる分布から来たと結論付けることができ、Ωのモチーフによって定義されるクラスタへの日次ＣＧＭプロファイルの分布が、日次ＣＧＭプロファイルを生成した患者の糖尿病のサブタイプに敏感であることを補強している
【0128】
ＣＧＭプロファイルに含まれる情報を、予測モデリング、決定支援、及び人工膵臓のような自動制御システムにおいて活用できるようにするために、ＣＧＭプロファイルを分類する方法の必要性がＣＧＭの普及の高まりによって生じている。この論文では、ほぼ全ての日次ＣＧＭプロファイルがΩ内のプロファイルの何れかに一致するような、代表的な日次プロファイルの有限集合であるΩを見つける試みについて概説する。この集合が最小又は最適であると主張するものではない。以下に概説する用途及び我々が念頭に置いている用途では、最適性は必要なく、最適解は情報の追加損失を伴うため、逆効果になる可能性がある。
【0129】
図９は、Ｔ１Ｄ患者（上）及びＴ２Ｄ患者（下）のＤＩＡ１及びＤＩＡ２データセットによって生成された日次ＣＧＭプロファイルについて、各クラスタに割り当てられた日次ＣＧＭプロファイルの分布である。本明細書で開示される方法は、日次ＣＧＭプロファイルをクラスタリングし、クラスタリング及びクラスタを用いて、Ωに属する代表的な日次プロファイル（モチーフ）を特定することに重点を置いている。Ωの堅牢性は、３つの異なるデータセットに含まれる３９，９１６個の日次ＣＧＭプロファイルの９８．８％以上を成功裏に分類するためにそれを使用することによって確立される。３つのデータセットに含まれる日次プロファイルは、毎日のインスリン注射、インスリンポンプ、又は人工膵臓といった様々な治療モードを使用しているＴ１Ｄ患者及びＴ２Ｄ患者の両方から収集されたものである。実験結果はまた、データセット中の日次ＣＧＭプロファイルとΩのモチーフとの間の一致の分布が、臨床及び自動治療アルゴリズムの入力として使用することができる日次ＣＧＭプロファイルのデータセットを生成した患者の糖尿病のサブタイプに敏感であることを立証した。
【0130】
上記の方法によって、日次ＣＧＭプロファイル（典型的には２８８データポイント）を、関心のある日次ＣＧＭプロファイルに最もよく一致する代表的な日次プロファイルを識別する単一の整数、例えばｉに削減することができることを考えると、この研究の応用例には以下が含まれる：
・次元削減：ほぼ無限に存在する全ての可能な日次ＣＧＭプロファイルを有限集合に削減する。
・日次ＣＧＭプロファイルの圧縮：日次ＣＧＭプロファイルを定義する通常２８８個のデータポイントが１個の整数ｉに削減される。
・日次ＣＧＭプロファイルの圧縮及び暗号化：日次ＣＧＭプロファイルの典型的な２８８データポイントを送信する代わりに、単一の整数ｉを送信する必要がある。
・次元削減：ほぼ無限に存在する全ての可能な日次ＣＧＭプロファイルを有限集合に削減する。
・日次ＣＧＭプロファイルの圧縮：日次ＣＧＭプロファイルを定義する通常２８８個のデータポイントが１個の整数ｉに削減される。
・日次ＣＧＭプロファイルの圧縮及び暗号化：日次ＣＧＭプロファイルの典型的な２８８データポイントを送信する代わりに、単一の整数ｉを送信する必要がある。
【0131】
日次ＣＧＭプロファイルが代表的な日次プロファイルにマッチングされるため、データ圧縮で一般的なように、情報損失が発生することに留意すべきである。特に、日次ＣＧＭプロファイルに存在する食事の概念、インスリンの過少ボーラス、運動、及び日内変動は、日次ＣＧＭプロファイルのモチーフ表現に保持されない可能性がある。
【0132】
６つのデータセットのそれぞれにおける日次プロファイルのわずか６８．３％が「Ａｓ－Ｉｓ」基準を満たしたことを考えると、データセットにおける日次プロファイルの３０％以上は、分類のために考慮すらされないが、その主な理由は、これらの日次ＣＧＭプロファイルには、一貫したパターンを特定するのに十分なデータポイントがなかったためである。幸いなことに、現代のＣＧＭデバイスはより信頼性が高く、使いやすくなっており、データのギャップは継続的に最小化されている。例えば、９，０００人以上のユーザによるＡＰシステム（Ｃｏｎｔｒｏｌ－ＩＱ、Ｔａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）の１年間の使用に関する最近のデータベース分析では、システムは９５％の時間アクティブであり、データを受信している。この研究の今後のステップとして、Ωのモチーフをグループ化し、同じ又は極めて類似した臨床的解釈を有するモチーフを一緒にグループ化する可能性を調査することである。このステップにより、得られたモチーフのグループに臨床的な意味を持たせることができ、及びモデル、決定支援ツール、又は自動制御システムの状態空間を大幅に縮小することができる。
【0133】
図１０は、本発明の実施形態の１又は２以上の態様が実施できるマシンの一例を示すブロック図である。
【0134】
本発明の実施形態の一態様は、ＣＧＭデータを分類するためのモデルを構築するための手段、及び特許ＣＧＭデータを分類するためにモデルを実装するための手段を提供するシステム、方法、及びコンピュータ可読媒体を含むが、これらに限定されない。図１０は、１又は２以上の実施形態（例えば、議論される方法論）が実装（例えば、実行）できる例示的なマシン１０００′のブロック図を示す。マシン１０００′は、例えば、例示的なシステム１００であってもよい。
【0135】
マシン１０００′の例は、論理、１又は２以上の構成要素、回路（例えば、モジュール）、又は機構を含むことができる。回路は、特定の動作を実行するように構成された有形実体である。一例では、回路は、（例えば、内部的に又は他の回路等の外部エンティティに関して）所定の方法で配置することができる。一例では、１又は２以上のコンピュータシステム（例えば、スタンドアロン、クライアント又はサーバコンピュータシステム）又は１又は２以上のハードウェアプロセッサ（プロセッサ）は、本明細書に記載されるような特定の動作を実行するように動作する回路として、ソフトウェア（例えば、命令、アプリケーション部分、又はアプリケーション）によって構成することができる。一例では、ソフトウェアは、（１）非一時的の機械可読媒体（例えば、非一時的の不揮発性メモリ）上に、又は（２）伝送信号内に常駐することができる。一実施例では、ソフトウェアは、回路の基礎となるハードウェアによって実行されると、回路に特定の動作を実行させる。
【0136】
一実施例において、回路は機械的又は電子的に実装することができる。例えば、回路は、専用プロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）又は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含むような、上述したような１又は２以上の技術を実行するように特別に構成された専用回路又はロジックで構成することができる。一例では、回路は、特定の動作を実行するように（例えば、ソフトウェアによって）一時的に構成することができるプログラマブルロジック（例えば、汎用プロセッサ又は他のプログラマブルプロセッサ内に包含されるような回路）から構成することができる。回路を機械的に（例えば、専用且つ恒久的に構成された回路に）実装するか、又は一時的に構成された回路（例えば、ソフトウェアによって構成された）に実装するかは、コスト及び時間の考慮によって決定できることが理解されよう。
【0137】
従って、「回路」という用語は、物理的に構成され、恒久的に構成され（例えば、ハード配線され）、又は一時的に（例えば、一時的に）構成され（例えば、プログラムされ）、指定された方法で動作し又は指定された動作を実行する実体である、有形実体を包含すると理解される。一例として、一時的に構成された複数の回路が与えられた場合、各回路は、何れかの１つのインスタンスにおいて構成又はインスタンス化される必要はない。
【0138】
例えば、回路が、ソフトウェアを介して構成された汎用プロセッサからなる場合、汎用プロセッサは、異なる時間にそれぞれの異なる回路として構成することができる。ソフトウェアは、それに応じて、例えば、ある時間のインスタンスにおいて特定の回路を構成し、異なる時間のインスタンスにおいて異なる回路を構成するようにプロセッサを構成することができる。
【0139】
１つの実施例では、回路は、他の回路に情報を提供し、及び他の回路から情報を受信することができる。この例では、回路は１又は２以上の他の回路に通信可能にカップリングされているとみなすことができる。このような回路が複数同時に存在する場合、通信は、回路を接続する（例えば、適切な回路及びバスを介した）信号伝送によって達成することができる。複数の回路が異なる時期に構成又はインスタンス化される実施形態では、このような回路間の通信は、例えば、複数の回路がアクセス可能なメモリ構造における情報の記憶及び検索を通じて達成することができる。例えば、ある回路が演算を実行し、その演算の出力を、通信可能にカップリングされたメモリデバイスに格納することができる。その後、別の回路が、後でメモリデバイスにアクセスして、格納された出力を取り出し及び処理することができる。一例として、回路は、入力又は出力デバイスとの通信を開始又は受信するように構成することができ、リソース（例えば、情報の集まり）に対して動作することができる。
【0140】
本明細書で説明される方法例の様々な動作は、関連する動作を実行するように（例えば、ソフトウェアによって）一時的に構成されるか又は恒久的に構成される１又は２以上のプロセッサによって、少なくとも部分的に実行することができる。一時的に構成されるか恒久的に構成されるかにかかわらず、このようなプロセッサは、１又は２以上の操作又は機能を実行するように動作するプロセッサ実装回路を構成することができる。一例において、本明細書で言及される回路は、プロセッサ実装回路を構成することができる。
【0141】
同様に、本明細書に記載の方法は、少なくとも部分的にプロセッサ実装することができる。例えば、方法の動作の少なくとも一部は、１つ又はプロセッサ又はプロセッサ実装回路によって実行することができる。特定の動作の実行は、１又は２以上のプロセッサ間で分散させることができ、単一のマシン内に常駐させるだけでなく、多数のマシンにわたって展開させることもできる。一実施例では、プロセッサ又はプロセッサは、単一の場所（例えば、家庭環境内、オフィス環境内、又はサーバファームとして）に配置することができ、他の実施例では、プロセッサは、多数の場所に分散配置することができる。
【0142】
また、１又は２以上のプロセッサは、「クラウドコンピューティング」環境において、又は「サービスとしてのソフトウェア」（ＳａａＳ）として、関連する動作の実行をサポートするように動作することもできる。例えば、（プロセッサを含むマシンの例として）コンピュータのグループによって、少なくとも一部のオペレーションを実行することができ、これらのオペレーションは、ネットワーク（例えば、インターネット）を介して、及び１又は２以上の適切なインターフェース（例えば、アプリケーションプログラムインターフェース（ＡＰＩ））を介してアクセス可能である。
【0143】
例示的な実施形態（例えば、装置、システム、又は方法）は、デジタル電子回路、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、又はこれらの何れかの組み合わせで実装することができる。例示的な実施形態は、コンピュータプログラム製品（例えば、プログラマブルプロセッサ、コンピュータ、又は複数のコンピュータのようなデータ処理装置による実行のため、又はその動作を制御するために、情報キャリア又は機械可読媒体において具体化されたコンピュータプログラム）を使用して実装することができる。
【0144】
コンピュータプログラムは、コンパイル言語又はインタプリタ言語を含む何れかの形式のプログラミング言語で記述することができ、また、スタンドアロン・プログラムとして、又はソフトウェア・モジュール、サブルーチン、又はコンピューティング環境での使用に適した他のユニットとして含む何れかの形式で配備することができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上又は１つのサイトの複数のコンピュータ上で実行されるように配備することができ、又は複数のサイトに分散され、通信ネットワークによって相互接続されるように配備することができる。
【0145】
一例では、操作は、入力データに対して動作し及び出力を生成することによって機能を実行するコンピュータプログラムを実行する１又は２以上のプログラマブルプロセッサによって実行することができる。方法操作の例はまた、特殊用途の論理回路（例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）又は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ））によって実行することができ、及び例示的な装置は、特殊用途の論理回路（例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）又は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ））として実装することができる。
【0146】
コンピューティングシステムは、クライアント及びサーバを含むことができる。クライアント及びサーバは、一般に互いに離れており、一般に通信ネットワークを介して相互作用する。クライアント及びサーバの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行されるコンピュータプログラムによって生じ、互いにクライアントサーバの関係を有する。プログラマブルコンピューティングシステムを展開する実施形態では、ハードウェア及びソフトウェアアーキテクチャの両方を考慮する必要があることが理解されよう。具体的には、恒久的に構成されるハードウェア（例えば、ＡＳＩＣ）、一時的に構成されるハードウェア（例えば、ソフトウェアとプログラマブルプロセッサの組み合わせ）、又は恒久的に構成されるハードウェアと一時的に構成されるハードウェアの組み合わせの何れに特定の機能を実装するかの選択が、設計上の選択となり得ることが理解されよう。以下に、例示的な実施形態において展開可能なハードウェア（例えば、マシン１０００′）及びソフトウェアアーキテクチャを示す。
【0147】
一例では、マシン１０００′は、スタンドアロンデバイスとして動作することができ、又はマシン１０００′は、他のマシンに接続（例えば、ネットワーク接続）することができる。
【0148】
ネットワーク化された展開では、マシン１０００′は、サーバクライアントネットワーク環境において、サーバ又はクライアントマシンの何れかの能力で動作することができる。一例では、マシン１０００′は、ピアツーピア（又は他の分散）ネットワーク環境においてピアマシンとして動作することができる。マシン１０００′は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）、タブレットＰＣ、セットトップボックス（ＳＴＢ）、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、携帯電話、ウェブアプライアンス、ネットワークルータ、スイッチ又はブリッジ、又はマシン１０００′によって実行される（例えば、実行される）アクションを指定する命令（シーケンシャル又はその他）を実行可能な何れかのマシンとすることができる。更に、単一のマシン１０００′のみが図示されているが、「マシン」という用語は、本明細書で議論される方法論の何れか１又は２以上を実行するための命令のセット（又は複数のセット）を個々に又は共同で実行するマシンの何れかの集合も含むものとみなされるものとする。
【0149】
例示的なマシン（例えば、コンピュータシステム）１０００は、プロセッサ１００２（例えば、中央処理ユニット（ＣＰＵ）、グラフィック処理ユニット（ＧＰＵ）又はその両方）、メインメモリ１００４及びスタティックメモリ１００６を含むことができ、これらの一部又は全部は、バス１００８を介して互いに通信することができる。
【0150】
マシン１０００′は、ディスプレイユニット１０１０、英数字入力デバイス１０１２（例えば、キーボード）、及びユーザインターフェース（ＵＩ）ナビゲーションデバイス１０１４（例えば、マウス）を更に含むことができる。一例では、ディスプレイユニット１０１０、入力デバイス１０１７及びＵＩナビゲーションデバイス１０１４は、タッチスクリーンディスプレイとすることができる。マシン１０００′は、更に、記憶デバイス（例えば、駆動装置）１０１６、信号生成デバイス１０１８（例えば、スピーカ）、ネットワークインターフェースデバイス１０２０、及び全地球測位システム（ＧＰＳ）センサ、コンパス、加速度計、又は他のセンサ等の１又は２以上のセンサ１０２１を含むことができる。
【0151】
記憶デバイス１０１６は、本明細書で説明される方法論又は機能の何れか１又は２以上によって具現化又は利用されるデータ構造又は命令１０２４（例えば、ソフトウェア）の１又は２以上のセットが格納される機械可読媒体１０２２を含むことができる。命令１０２４はまた、完全に又は少なくとも部分的に、メインメモリ１００４内、スタティックメモリ１００６内、又はマシン１０００′によるその実行中のプロセッサ１００２内に存在することができる。一例では、プロセッサ１００２、メインメモリ１００４、スタティックメモリ１００６、又はストレージデバイス１０１６のうちの１つ又は何れかの組み合わせが、機械可読媒体を構成することができる。機械可読媒体１０２２は単一の媒体として図示されているが、「機械可読媒体」という用語は、１又は２以上の命令１０２４を格納するように構成された単一の媒体又は複数の媒体（例えば、集中型又は分散型データベース、及び／又は関連するキャッシュ及びサーバ）を含むことができる。また、「機械可読媒体」という用語は、機械による実行のための、機械に本開示の方法論の何れか１又は２以上を実行させる命令を格納、符号化、又は担持することが可能な、又はこのような命令によって利用される又はこのような命令に関連するデータ構造を記憶、符号化、又は担持することが可能な、何れかの有形媒体を含むものとすることができる。これに応じて、「機械可読媒体」という用語は、固体メモリ、光媒体及び磁気媒体を含むが、これらに限定されないものとすることができる。機械可読媒体の具体例としては、一例として、半導体メモリデバイス（例えば、ＥＰＲＯＭ（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｒｅａｄ－Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＥＥＰＲＯＭ（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｅｒａｓａｂｌｅ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｒｅａｄ－ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ））及びフラッシュメモリデバイスを含む不揮発性メモリ、内蔵ハードディスク及びリムーバブルディスク等の磁気ディスク、光磁気ディスク、並びにＣＤ－ＲＯＭ及びＤＶＤ－ＲＯＭディスクを挙げることができる。
【0152】
命令１０２４は、更に、多数の転送プロトコル（例えば、フレームリレー、ＩＰ、ＴＣＰ、ＵＤＰ、ＨＴＴＰ等）のうちの何れかの１つを利用するネットワークインターフェースデバイス１０２０を介した伝送媒体を用いて、通信ネットワーク１１２６を介して送信又は受信することができる。
【0153】
例示的な通信ネットワークは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、パケットデータネットワーク（例えば、インターネット）、携帯電話ネットワーク（例えば、 セルラーネットワーク）、ＰＯＴＳ（Ｐｌａｉｎ Ｏｌｄ Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ）ネットワーク、及び無線データネットワーク（例えば、Ｗｉ－Ｆｉ（登録商標）として知られるＩＥＥＥ ８０２．１１規格ファミリー、ＷｉＭａｘ（登録商標）として知られるＩＥＥＥ ８０２．１６規格ファミリー）、ピアツーピア（Ｐ２Ｐ）ネットワーク等が含まれる。「伝送媒体」という用語は、機械が実行するための命令を格納、符号化又は伝送することができるあらゆる無形媒体を含むものとし、デジタル又はアナログの通信信号又はこのようなソフトウェアの通信を容易にするための他の無形媒体を含むものとする。
【0154】
参考文献
以下の各文献の全内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
以下の各文献の全内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【0155】
本明細書に開示される実施形態に対する修正は、設計基準の特定のセットを満たすように行うことができることが理解されるであろう。例えば、システムｏ方法の構成要素、特徴又はステップの何れかは、特定の目的を満たすために、それぞれ何れかの適切な数又は種類とすることができる。従って、本明細書に開示されたシステム及び方法の特定の例示的な実施形態について説明及び図示したが、本発明はこれに限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内で他の様々な具現化及び実施が可能であることを明確に理解されたい。
【0156】
幾つかの構成要素、特徴、及び／又は構成は、幾つかの特定の実施形態にのみ関連して説明できるが、これらの同じ構成要素、特徴、及び／又は構成は、他の多くの実施形態に適用又は使用することができ、他の実施形態に適用可能であるとみなされるべきであることは、別段の記載がない限り、又はこのような構成要素、特徴、及び／又は構成が他の実施形態と共に使用することが技術的に不可能でない限り、理解されるであろう。従って、様々な実施形態の構成要素、特徴、及び／又は構成は、何れかの方法で組み合わせることができ、このような組み合わせは、本明細書によって明示的に企図され、開示される。
【0157】
本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化できることが当業者には理解されよう。従って、現在開示されている実施形態は、あらゆる点で例示的なものであり、限定ではないと考えられる。本発明の範囲は、前述の説明よりも添付の特許請求の範囲によって示され、及びその意味、範囲、及び同等性の範囲内にある全ての変更は、そこに包含されることが意図される。更に、数値範囲の開示は、端点を含むその範囲内の全ての数値の開示である。
【符号の説明】
【0158】
システム １０００
１０００’ ＣＧＭモニタ
１００２ プロセッサ
１００４、１００６ メモリ
１０００’ ＣＧＭモニタ
１００２ プロセッサ
１００４、１００６ メモリ
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図7E】
【図7F】
【図7G】
【図7H】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図11E】
【図11F】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図12F】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図13D】
【図13E】
【図13F】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図14D】
【図14E】
【図14F】
【国際調査報告】