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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】コロナウイルスに対するウイルス様粒子ワクチン
(51)【国際特許分類】
A61K 39/215 20060101AFI20240517BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
A61K39/215
A61P31/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574797
(86)(22)【出願日】2022-06-03
(85)【翻訳文提出日】2024-02-02
(86)【国際出願番号】 US2022032201
(87)【国際公開番号】W WO2022260960
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】63/197,952
(32)【優先日】2021-06-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522478466
【氏名又は名称】アイコサバックス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カネサ－タサン， ニランジャン
(72)【発明者】
【氏名】リチャードソン， チャールズ
【テーマコード（参考）】
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C085AA03
4C085AA38
4C085BA71
4C085CC08
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE06
4C085FF02
4C085FF11
4C085FF17
(57)【要約】
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の流行株を標的化すること、およびそのようなワクチンを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体レベルを誘導する方法に関する。一態様では、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインおよび第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が本明細書に提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項2】
アジュバントを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記アジュバントが水中スクアレンエマルションである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記アジュバントがＭＦ５９（登録商標）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記アジュバントがアルミニウム塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記アジュバントがＣＰＧ－１０１８である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項7】
アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
いかなるアジュバントも含まないまたは実質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記第１のマルチマー化ドメインがトリマー化ドメインであり、前記第２のマルチマー化ドメインがペンタマー化ドメインである、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記タンパク質複合体が正二十面体タンパク質複合体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記第１のマルチマー化ドメインが、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記第２のマルチマー化ドメインが、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記第１の成分が、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み、かつ前記第２の成分が、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む
請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
単位用量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記単位用量は、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物。
【請求項15】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがある対象をワクチン接種する方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項16】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する先のワクチン接種に対する免疫応答をブーストする方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して以前にワクチン接種された対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項17】
前記対象が、一次ワクチンの全単位のワクチン接種で以前にワクチン接種されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して対象を安全かつ有効に免疫化する方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して以前にワクチン接種された対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項19】
前記医薬組成物がアジュバントを含む、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記アジュバントが水中スクアレンエマルションである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記アジュバントがＭＦ５９（登録商標）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記アジュバントがアルミニウム塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
前記アジュバントがＣＰＧ－１０１８である、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
前記医薬組成物が、アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項25】
前記医薬組成物が、いかなるアジュバントも含まないまたは実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
前記第１のマルチマー化ドメインがトリマー化ドメインであり、前記第２のマルチマー化ドメインがペンタマー化ドメインである、請求項１５から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記タンパク質複合体が正二十面体タンパク質複合体である、請求項１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記第１のマルチマー化ドメインが、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記第２のマルチマー化ドメインが、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記第１の成分が、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み、かつ前記第２の成分が、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む
請求項１５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記有効量が、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇの前記タンパク質複合体である、請求項１５から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記投与するステップを反復するステップを含む、請求項１５から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
ブースターワクチンを投与するステップを含む、請求項１５から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
プライムワクチンを投与するステップを含む、請求項１５から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記プライムワクチンが、ｍＲＮＡベースのワクチン、アデノウイルスベクターベースのワクチン、タンパク質ベースのワクチンまたは不活化ウイルスワクチンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記プライムワクチンが前記タンパク質複合体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記対象が、以前にワクチン接種された対象である、請求項１５から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する全単位のワクチン接種を完了している、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する部分単位のワクチン接種を完了している（例えば、２つの用量のうちの１つを受けている）、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記対象が、コロナウイルスＳタンパク質の前記受容体結合ドメインまたはコロナウイルスＳタンパク質の前記受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記対象が、コロナウイルスＳタンパク質またはコロナウイルスＳタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記コロナウイルスＳタンパク質がＳ２Ｐである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項44】
前記Ｓタンパク質がＨｅｘａＰｒｏである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項45】
前記対象が、ワクチン接種ナイーブ対象である、請求項１５から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある、請求項１５から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがない、請求項１５から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記対象が、前記投与するステップの前には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有しない、請求項１５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記対象が、前記投与するステップの前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有する、請求項１５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記対象において中和抗体価を誘導する、請求項１５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記対象においてＳタンパク質特異的ＩｇＧ抗体価を誘導する、請求項１５から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染を予防する、請求項１５から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染を予防する、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染を予防する、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項55】
コロナウイルスによる感染の重症度を低減させる、請求項１５から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染の重症度を低減させる、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染の重症度を低減させる、請求項５５または５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、その全内容がその全体としてこれにより参照により本明細書に組み込まれる２０２１年６月７日出願の米国仮特許出願第６３／１９７，９５２号に対する優先権の利益を主張する。
開示の分野
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の流行株を標的化すること、およびそのようなワクチンを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体レベルを誘導する方法に関する。
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、その全内容がその全体としてこれにより参照により本明細書に組み込まれる２０２１年６月７日出願の米国仮特許出願第６３／１９７，９５２号に対する優先権の利益を主張する。
開示の分野
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の流行株を標的化すること、およびそのようなワクチンを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体レベルを誘導する方法に関する。
【0002】
配列表の参照による組込み
本出願は、ＥＦＳ－ＷＥＢを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年６月２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、名称が０６１２９１－５０５００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズが６４キロバイトである。
本出願は、ＥＦＳ－ＷＥＢを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年６月２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、名称が０６１２９１－５０５００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズが６４キロバイトである。
【背景技術】
【0003】
背景
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の世界的パンデミックの原因であるウイルス病原体である。２０２２年５月の時点で、５億を超える累積症例が存在し、ＣＯＶＩＤ－１９による死亡は世界中で６２０万を超え、米国単独では死亡は１００万を超えた。ＣＯＶＩＤ－１９による深刻な罹患率および死亡率は、年齢誘導性の免疫老化におそらくは起因して、他の年齢群と比較して、高齢者において不釣り合いに高い。６５歳を超える成人が米国集団の１７％を構成するという事実にもかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９に起因する米国における死亡の７５％よりも多くが、この年齢群中にあった。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の世界的パンデミックの原因であるウイルス病原体である。２０２２年５月の時点で、５億を超える累積症例が存在し、ＣＯＶＩＤ－１９による死亡は世界中で６２０万を超え、米国単独では死亡は１００万を超えた。ＣＯＶＩＤ－１９による深刻な罹患率および死亡率は、年齢誘導性の免疫老化におそらくは起因して、他の年齢群と比較して、高齢者において不釣り合いに高い。６５歳を超える成人が米国集団の１７％を構成するという事実にもかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９に起因する米国における死亡の７５％よりも多くが、この年齢群中にあった。
【0004】
このパンデミックと闘うためのワクチンは、前例のないペースで開発され、緊急使用の認可の下で許諾または承認されたいくつかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが存在する。パンデミックと戦うための第１波ワクチンへの最初の要請は、第２波ワクチン候補にとって今や重要な検討事項である他の重要な属性、例えば、耐久性、応答をブーストする潜在力、バリアント株に対処する潜在力、製造および配布の容易さ、安定性、ならびに反応源性プロファイルではなく、スピードに焦点を当てていた。
【0005】
コロナウイルスは変異する傾向があるが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが変異したペースは、大多数の人が見込んでいたペースよりも速い。これらの新興株の一部は、伝染および病原性を増強するようであり、一部の国では、新興株による元のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株の完全な置き換えを伴う。データは、元のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス株に対する一部のワクチンが、新興バリアントの一部、特に、南アフリカにおいて最初に同定されたＢ．１．３５１（ベータ）およびＢ．１．１．５２９（オミクロン）バリアントに対しては免疫原性が低いことを示している。Ｂ．１．３５１およびＢ．１．１．５２９株に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの中和価における減少は、これらのウイルス株に感染した人々におけるより低い有効性につながるようである。他の人々は、ブースターショット、またはバリアント株において見出された重要な変異を取り込む新たなワクチンのいずれかによって、新興バリアントに対処するために既存のワクチンを補完するための試みを開始した。しかし、自然感染またはワクチン接種を介した元の株への最初の曝露は、「抗原原罪」と呼ばれる現象である、新たな株に対する免疫応答の発生を妨害するような方法で元の株に対して免疫系が集中するという結果を生じ得る。
【0006】
ウイルス様粒子（ＶＬＰ）ワクチンは、安定な多価抗原ディスプレイを可能にし、Ｂ細胞受容体の架橋を容易にし、可溶性タンパク質抗原よりも強い免疫シグナル伝達を駆動する。ＶＬＰワクチンは、長持ちする免疫を誘導することが歴史的に示されており［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）］、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンおよびＢ型肝炎（ＨＢＶ）ワクチンが含まれる、天然に存在する自己アセンブルするＶＬＰを利用する許諾されたワクチンのいくつかの例が存在する。
【0007】
高い中和抗体レベルを誘導するために、流行性の新興ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株を標的化する新規ワクチンが必要とされている。本開示の組成物および方法は、その必要性に取り組む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
簡潔な概要
一態様では、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインおよび第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が本明細書に提供される。
一態様では、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインおよび第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が本明細書に提供される。
【0009】
一部の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを含む。一部の実施形態では、アジュバントは水中スクアレンエマルションである。一部の実施形態では、アジュバントはＭＦ５９（登録商標）である。一部の実施形態では、アジュバントは水中油型エマルションを含む。
【0010】
一部の実施形態では、タンパク質複合体は正二十面体タンパク質複合体である。一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインは、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第２のマルチマー化ドメインは、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み、かつ第２の成分は、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0011】
別の態様では、単位用量の本明細書に記載の医薬組成物であって、単位用量は、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される単位用量の医薬組成物であって、約２５μｇと約１２５μｇとの間のタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、約２μｇ～約１２５μｇの間、または約５μｇ～約１２５ｇの間、または約１５μｇ～１２５μｇの間、または約２５μｇ～約１２５μｇの間、または約５０μｇ～約１２５μｇの間、または約１００μｇ～約１２５μｇの間のタンパク質複合体である。
【0012】
一部の実施形態では、本開示は、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、必要に応じて１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【0013】
一部の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを含む。
【0014】
一部の実施形態では、アジュバントは、水中スクアレンエマルションである。
【0015】
一部の実施形態では、アジュバントは、ＭＦ５９（登録商標）である。
【0016】
一部の実施形態では、アジュバントは、アルミニウム塩である。
【0017】
一部の実施形態では、アジュバントは、ＣＰＧ－１０１８である。
【0018】
一部の実施形態では、医薬組成物は、アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む。
【0019】
一部の実施形態では、医薬組成物は、いかなるアジュバントも含まないまたは実質的に含まない。
【0020】
一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインは、トリマー化ドメインであり、第２のマルチマー化ドメインは、ペンタマー化ドメインである。
【0021】
一部の実施形態では、タンパク質複合体は、正二十面体タンパク質複合体である。
【0022】
一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインは、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0023】
一部の実施形態では、第２のマルチマー化ドメインは、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0024】
一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつ第２の成分は、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0025】
一部の実施形態では、本開示は、単位用量の実施形態１から１３のいずれか１つの医薬組成物であって、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物を提供する。
【0026】
一部の実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクはある対象をワクチン接種する方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【0027】
一部の実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する先のワクチン接種に対する免疫応答をブーストする方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して以前にワクチン接種された対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【0028】
一部の実施形態では、対象は、一次ワクチンの全単位のワクチン接種で以前にワクチン接種されている。
【0029】
一部の実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して対象を安全かつ有効に免疫化する方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して以前にワクチン接種された対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【0030】
一部の実施形態では、医薬組成物はアジュバントを含む。
【0031】
一部の実施形態では、アジュバントは水中スクアレンエマルションである。
【0032】
一部の実施形態では、アジュバントはＭＦ５９（登録商標）である。
【0033】
一部の実施形態では、アジュバントはアルミニウム塩である。
【0034】
一部の実施形態では、アジュバントはＣＰＧ－１０１８である。
【0035】
一部の実施形態では、医薬組成物は、アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む。
【0036】
一部の実施形態では、医薬組成物は、いかなるアジュバントも含まないまたは実質的に含まない。
【0037】
一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインはトリマー化ドメインであり、第２のマルチマー化ドメインはペンタマー化ドメインである。
【0038】
一部の実施形態では、タンパク質複合体は正二十面体タンパク質複合体である。
【0039】
一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインは、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0040】
一部の実施形態では、第２のマルチマー化ドメインは、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0041】
一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み、かつ第２の成分は、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
【0042】
一部の実施形態では、有効量は、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体である。
【0043】
一部の実施形態では、方法は、投与するステップを反復するステップを含む。
【0044】
一部の実施形態では、方法は、ブースターワクチンを投与するステップを含む。
【0045】
一部の実施形態では、方法は、プライムワクチンを投与するステップを含む。
【0046】
一部の実施形態では、プライムワクチンは、ｍＲＮＡベースのワクチン、アデノウイルスベクターベースのワクチン、タンパク質ベースのワクチンまたは不活化ウイルスワクチンである。
【0047】
一部の実施形態では、プライムワクチンはタンパク質複合体である。
【0048】
一部の実施形態では、対象は、以前にワクチン接種された対象である。
【0049】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する全単位のワクチン接種を完了している。
【0050】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する部分単位のワクチン接種を完了している（例えば、２つの用量のうちの１つを受けている）。
【0051】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。
【0052】
一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインまたはコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。
【0053】
一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質またはコロナウイルスＳタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。
【0054】
一部の実施形態では、コロナウイルスＳタンパク質はＳ２Ｐである。
【0055】
一部の実施形態では、Ｓタンパク質はＨｅｘａＰｒｏである。
【0056】
一部の実施形態では、対象は、ワクチン接種ナイーブ対象である。
【0057】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある。
【0058】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがない。
【0059】
一部の実施形態では、対象は、投与するステップの前には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有しない。
【0060】
一部の実施形態では、対象は、投与するステップの前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有する。
【0061】
一部の実施形態では、方法は、対象において中和抗体価を誘導する。
【0062】
一部の実施形態では、方法は、対象においてＳタンパク質特異的ＩｇＧ抗体価を誘導する。
【0063】
一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染を予防する。
【0064】
一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染を予防する。
【0065】
一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染を予防する。
【0066】
一部の実施形態では、方法は、コロナウイルスによる感染の重症度を低減させる。
【0067】
一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染の重症度を低減させる。
【0068】
一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染の重症度を低減させる。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【0070】
【0071】
【0072】
【0073】
【0074】
【0075】
【発明を実施するための形態】
【0076】
詳細な説明
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の処置において使用され得るものを含むタンパク質複合体を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の処置において使用され得るものを含むタンパク質複合体を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【0077】
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、その実体の１つまたは複数を指す、即ち、複数形の指示対象を指し得る。このように、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」は、本明細書で相互交換可能に使用される。さらに、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」による「１つの（ａｎ）要素」への言及は、それらの要素のうちの１つまたは１つだけが存在することを文脈が明らかに要求しない限り、それらの要素のうちの１つよりも多くが存在する可能性を排除しない。
【0078】
本出願を通じて、用語「約」は、ある値が、その値を決定するために使用されているデバイスもしくは方法に関する誤差の固有の変動、または測定されている試料間に存在する変動を含むことを示すために使用される。他に示されない限りまたは文脈から明らかでない限り、用語「約」は、報告された数値の上または下１０％以内を意味する（かかる数が、可能な値の１００％を超える場合または０％を下回る場合を除く）。ある範囲の値または一連の値と併せて使用される場合、用語「約」は、他に示されない限り、その範囲の終点またはその一連の中で列挙された値の各々に適用される。本出願で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、等価物として使用される。
【0079】
本明細書で使用される場合、用語「配列同一性」は、２つの最適にアラインメントされたポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列が、残基、例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸のアラインメントのウインドウを通して不変である程度を指す。試験配列および参照配列のアラインメントされたセグメントについての「同一性の割合」は、参照配列セグメント、即ち、参照配列全体または参照配列のより小さい規定された一部中の残基の総数によって除算された、２つのアラインメントされた配列によって共有される同一な残基の数である。「パーセント同一性」は、同一性の割合×１００である。パーセント同一性を決定するための配列の比較は、例えば、数学アルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴスイートの配列分析プログラム中のものなどを使用することによるものを含む、いくつかの周知の方法によって達成され得る。特記しない限り、用語「配列同一性」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）オンラインアラインメントツール、バージョン２．１１．０（２０２０年１０月１９日にリリースされた）のＢｌａｓｔ－ｐプログラムによって計算される配列同一性を指す。Altschul et al. J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)。
【0080】
本明細書で使用される場合、用語「異種ワクチン」および「異種ワクチン接種」は、別の技術で作製されたワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質ベースのワクチン）を使用して、同じ適応症（例えば、ＣＯＶＩＤ１９）に対するワクチン接種を受けたことがあるまたは受けることになる対象に与えられるワクチンを指す。このように、「異種ワクチン」は、参照ワクチンとは異なる技術型を使用して作製されたワクチンを指す。
【0081】
「異種ブースト」または「異種ブーストワクチン」は、別の技術で作製されたワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質ベースのワクチン）を使用して、同じ適応症（例えば、ＣＯＶＩＤ１９）に対するワクチン接種を受けたことがある対象に与えられる異種ワクチン（例えば、タンパク質ベースのＶＬＰ）を指す。
【0082】
用語「プライムワクチン」は、ワクチン接種プロトコールにおける第１のワクチン、または異種ブーストワクチンの前に投与される第１のセットのワクチンを指す。例えば、ｍＲＮＡワクチンまたはアデノウイルスワクチンが最初に投与され得、必要に応じて、その後、適切な間隔の後に第２のプライムワクチンが投与され得、次いで、異種ワクチンが投与され得る。異種ワクチンは、プライムワクチンに対する免疫応答を「ブーストする」ように機能し得る。「プライミングワクチン」は、本明細書で使用される場合、それに対する免疫応答が生成される標的抗原をコードする薬剤（複数可）を含むワクチンを指す。プライミングワクチンは、標的抗原に対する免疫応答を惹起するのに有効な量で、対象に投与される。
【0083】
「異種プライム－ブーストワクチン接種」は、別の技術で作製されたワクチンを使用して、同じ適応症（例えば、ＣＯＶＩＤ１９）に対するワクチン接種を受けることになる対象に与えられるワクチンを指す。例えば、ワクチンの初回用量（一次ワクチンまたはプライムワクチン接種）は、ｍＲＮＡワクチンであり得（またはあるいは、対象は、適応症、例えば、ＣＯＶＩＤ１９と診断されている場合があり）、引き続いて、同じ適応症に対する第２のワクチン接種を受け得、第２のワクチン接種は、異なる技術のもの－異種ワクチン接種（例えば、タンパク質ベースのＶＬＰ）である。例では、異種プライム－ブーストワクチン接種は、ある適応症に対する一次ワクチン接種および同じ適応症に対する引き続くワクチン接種を含み、異種ワクチン接種は、異種プライムワクチンの３か月～６か月後、または異種プライムワクチンの４か月もしくはそれよりも長い期間後、または異種プライムワクチンの６か月もしくはそれよりも長い期間後、または異種プライムワクチンの１０か月もしくはそれよりも長い期間後に、投与される。さらに他の例では、異種ブーストワクチン接種は、異種プライムワクチンの１年後に投与される。「異種プライム」または「異種プライムワクチン」は、別の技術で作製されたワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質サブユニットワクチン）を使用して、同じ適応症（例えば、ＣＯＶＩＤ１９）に対するワクチン接種を受けることになる対象に与えられるワクチンを指す。
【0084】
用語「ＨｅｘａＰｒｏ」は、Ｓタンパク質の４つの有益なプロリン置換（Ｆ８１７Ｐ、Ａ８９２Ｐ、Ａ８９９Ｐ、Ａ９４２Ｐ）ならびにＳ－２Ｐにおける２つのプロリン置換（９８６位および９８７位におけるプロリン）を指す。Hsieh et al. Science 369:1501-05 (2020)を参照されたい。一部の実施形態では、対象は、ワクチン接種ナイーブまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２未感染対象である。一部の実施形態では、ワクチンは、ｍＲＮＡベースのワクチン、アデノウイルスベクターベースのワクチン、タンパク質サブユニットベースのワクチンまたは不活化ウイルスワクチンである。本明細書で使用される場合、「サブユニット」組成物、例えば、ワクチンは、病原体由来の１つまたは複数の選択された抗原を含むが、全ての抗原を含むわけではない。
【0085】
用語「ウイルス様粒子」または「ＶＬＰ」は、ウイルスと似ているが非感染性であり、ウイルスタンパク質または糖タンパク質の抗原性タンパク質またはその抗原性断片をディスプレイする、分子アセンブリを指す。「タンパク質ベースのＶＬＰ」は、タンパク質または糖タンパク質から形成され、他の成分（例えば、脂質）を実質的に含まないＶＬＰを指す。タンパク質ベースのＶＬＰは、翻訳後改変および化学的改変を含み得るが、ミセル状ＶＬＰ、および生または生不活化ウイルス調製物からのウイルスタンパク質の抽出によって形成されるＶＬＰとは区別される。用語「設計されたＶＬＰ」は、コンピューターによるタンパク質設計によって生成された１つまたは複数のポリペプチドを含むＶＬＰを指す。例示的な設計されたＶＬＰは、図１に示されるナノ構造を含むＶＬＰである。用語「対称なＶＬＰ」は、図１に示されるような、対称なコアを有するタンパク質ベースのＶＬＰを指す。これらには、設計されたＶＬＰが含まれるがこれに限定されない。例えば、タンパク質フェリチンは、天然に存在するフェリチン配列を使用する対称なタンパク質ベースのＶＬＰを生成するために使用されてきた。フェリチンベースのＶＬＰは、ウイルスタンパク質をフェリチン分子に融合させる以外には、フェリチンから対称なＶＬＰを形成するためにタンパク質操作が必要ないという点で、設計されたＶＬＰとは区別される。タンパク質設計法は、鋳型構造（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋに寄託された構造）に基づいてまたはｄｅ ｎｏｖｏで（即ち、所望の構造を有するが、天然に存在するタンパク質に対する相同性をほとんどまたは全く有しない新たなタンパク質のコンピューターによる設計によって）、類似の１成分および２成分ナノ構造を生成するために使用され得る。次いで、かかる１成分および２成分ナノ構造は、設計されたＶＬＰのコアとして使用され得る。用語「タンパク質ナノ粒子」または「ナノ粒子」および用語「ナノ構造」は、本明細書に記載されるタンパク質ベースのＶＬＰを指すために使用され得る。
【0086】
本明細書で使用される場合、「免疫原性組成物」は、対象へのその組成物の投与が、対象において抗原に対する体液性および／または細胞性免疫応答の発生を生じる、抗原を含む組成物である。
【0087】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトおよび他の動物を含む。典型的には、対象は、ヒトである。例えば、対象は、成人、ティーンエイジャー、小児（２歳～１４歳）、幼児（誕生～２歳）または新生児（最大で２か月）であり得る。特定の態様では、対象は、最大で４か月齢または最大で６か月齢である。一部の態様では、成人は、約６５歳もしくはそれよりも年上または約６０歳もしくはそれよりも年上の年長者である。一部の態様では、対象は、妊娠女性または妊娠することを予定している女性である。他の態様では、対象は、ヒトではない；例えば、非ヒト霊長類；例えば、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラまたはマカクである。ある特定の態様では、対象は、ペット、例えば、イヌまたはネコであり得る。
【0088】
本開示は、一般に、コロナウイルススパイク（Ｓ）タンパク質の受容体結合ドメインまたはあるいはコロナウイルスＳタンパク質の別の抗原性部分および第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分を含むタンパク質複合体（例えば、タンパク質ベースのウイルス様粒子）による対象のワクチン接種に関する。
【0089】
２０１９年１２月に、中華人民共和国武漢において未知の原因の肺炎大流行が発生し、新規コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が、根底にある原因であることが明らかになった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の遺伝子配列は、ＷＨＯおよび公に入手可能になっており（ＭＮ９０８９４７．３）、このウイルスは、ベータコロナウイルス亜科へと分類された。配列分析により、系統樹が、ヒトに感染する他のコロナウイルス、例えば、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）ウイルスよりも、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス単離体とのより近い関連性を明らかにした。
【0090】
コロナウイルスは、合計で４つの構造タンパク質：スパイクタンパク質（Ｓ）、エンベロープタンパク質（Ｅ）、膜タンパク質（Ｍ）およびヌクレオカプシドタンパク質（ＩＮＩ）、をコードする、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ（（＋）ｓｓＲＮＡ）エンベロープウイルスである。スパイクタンパク質（Ｓタンパク質）は、受容体認識、細胞への結合、エンドソーム経路を介した感染、およびウイルス膜とエンドソーム膜との融合によって駆動されるゲノム放出を担う。異なる科のメンバー間で配列は変動するが、Ｓタンパク質を２つのサブドメイン：Ｓ１およびＳ２へと分割することを可能にする保存された領域およびモチーフが、Ｓタンパク質内に存在する。Ｓ２は、その膜貫通ドメインによって膜融合を担うが、Ｓ１ドメインは、ウイルス特異的受容体を認識し、標的宿主細胞に結合する。その受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の構造は、クライオ電子顕微鏡（Ｃｙｒｏ－ＥＭ）によって決定されている（Wrapp et al. Science 367:1260-1263 (2020)）。
【0091】
Ｓタンパク質部分および第１のマルチマー化ドメインは、融合タンパク質としての共発現が含まれる任意の適切な手段によって連結され得る。タンパク質複合体は、必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含み得る。医薬組成物は、典型的には、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤を含む。第１の成分の抗原性部分は、コロナウイルスＳタンパク質の選択された断片を含み得るか、それから本質的になり得るか、またはそれからなり得る。例えば、抗原性部分は、ドメインのＮ末端もしくはＣ末端の隣接配列（例えば、受容体結合ドメインの外側の、コロナウイルスＳタンパク質の５個、１０個、２０個、３０個またはそれよりも多くのアミノ酸）と共に、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含み得る；または抗原性部分は、少数の隣接アミノ酸のみ（例えば、コロナウイルスＳタンパク質由来の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸）を含み得る；または抗原性部分は、コロナウイルスＳタンパク質由来の隣接配列を有せず、受容体結合ドメインのみを含み得る。
【0092】
一部の実施形態では、タンパク質複合体は、米国特許第１０，２４８，７５８号または米国特許出願公開第２０２０／０３９２１８７号Ａ１に開示されたものなどの正二十面体タンパク質複合体であり、これらの内容は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【0093】
マルチマー化ドメインは、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換によって、またはＮ末端もしくはＣ末端における１つもしくは複数の残基の付加によって、天然に存在するタンパク質配列から誘導され得る。一部の場合には、第１のマルチマー化ドメインは、コンピューターによる方法によって決定されるタンパク質配列を含む。この第１のマルチマー化ドメインは、ＶＬＰのコア全体を形成し得るか；またはＶＬＰのコアは、１つまたは複数のさらなるポリペプチド（「第２の成分」または第３、第４、第５の成分などとも呼ばれる）を含み得、その結果、ＶＬＰは、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたはそれよりも多くのマルチマー化ドメインを含む。一部の場合には、第１の成分は、３回回転対称で関連するトリマーを形成し、第２の成分は、５回回転対称で関連するペンタマーを形成する。このような場合、ＶＬＰは、Ｉ５３対称性を有する「正二十面体粒子」を形成する。合わせると、これら１つまたは複数の複数の成分は、各複数の成分のメンバーが、対称オペレーター（ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｏｐｅｒａｔｏｒ）によって互いに関連付けられるように、配置され得る。標的の対称なアーキテクチャにおけるタンパク質構成要素の対称的ドッキングが関与する、自己アセンブルするタンパク質材料を設計するための一般的なコンピューターによる方法は、米国特許出願公開第２０１５／０３５６２４０号Ａ１に開示されている。
【0094】
ＶＬＰの「コア」は、ＶＬＰによってディスプレイされるＲＢＤもしくはコロナウイルスＳタンパク質細胞外ドメイン、またはそれらの抗原性断片の数個のコピーを一緒に連結するＶＬＰの中心部分を記載するために、本明細書で使用される。ある実施形態では、第１の成分は、ＲＢＤを含む第１のポリペプチド、リンカー、およびマルチマー化ドメインを含む第１のポリペプチドを含む。
【0095】
一部の場合には、ＶＬＰは、コロナウイルスの２つまたはそれよりも多くの多様な株由来のＲＢＤまたはＳタンパク質をディスプレイするように適応される。非限定的な例では、同じＶＬＰは、コロナウイルスの異なる株由来のタンパク質抗原の混合集団またはタンパク質抗原の混合ヘテロトリマーをディスプレイする。
【0096】
本開示のＶＬＰは、遺伝子融合物として含まれる種々の方法で、または本明細書で開示される他の手段によって、抗原性タンパク質をディスプレイする。本明細書で使用される場合、「～に連結される」または「～に結合される」は、２つのポリペプチドを会合させるための、当該分野で公知の任意の手段を示す。会合は、直接的または間接的、可逆的または不可逆的、弱いまたは強い、共有結合的または非共有結合的、および選択的または非選択的であり得る。
【0097】
一部の実施形態では、結合は、ＶＬＰを構成する複数のポリペプチドのうちの１つへの、抗原のＮ末端またはＣ末端融合を創出するために、遺伝子操作によって達成される。したがって、ＶＬＰは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０個の複数の抗原をディスプレイする１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０個の複数のポリペプチドからなり得るかまたはそれから本質的になり得、複数の抗原のうちの少なくとも１つは、複数のポリペプチドのうちの少なくとも１つに、遺伝的に融合される。一部の場合には、ＶＬＰは、自己アセンブリが可能であり、それに遺伝的に融合された複数の抗原性タンパク質を含む、一方の複数のポリペプチドから本質的になる。一部の場合には、ＶＬＰは、複数の抗原を含む第１の複数のポリペプチド；および２成分ＶＬＰへと共アセンブルすることが可能な第２の複数のポリペプチドから本質的になり、一方の複数のポリペプチドは、抗原性タンパク質をＶＬＰに連結し、他方の複数のポリペプチドは、ＶＬＰの自己アセンブリを促進する。
【0098】
一部の実施形態では、結合は、１つまたは複数の複数のポリペプチドと１つまたは複数の複数の抗原性タンパク質との間での翻訳後共有結合によって達成される。一部の場合には、化学的架橋が、抗原をＶＬＰポリペプチドに非特異的に結合させるために使用される。一部の場合には、化学的架橋は、抗原性タンパク質をＶＬＰポリペプチドに（例えば、第１のポリペプチドまたは第２のポリペプチドに）特異的に結合させるために使用される。種々の特異的および非特異的な架橋化学、例えば、クリックケミストリーおよび他の方法が、当該分野で公知である。一般に、２つのタンパク質を連結するために使用される任意の架橋化学が、本明細書で開示されたＶＬＰにおける使用のために適応され得る。特に、イムノコンジュゲートまたは抗体薬物コンジュゲートの創出において使用される化学が使用され得る。一部の場合には、ＶＬＰは、切断性または非切断性リンカーを使用して創出される。担体への抗原のコンジュゲーションのためのプロセスおよび方法は、例えば、米国特許出願公開第２００８／０１４５３７３号Ａ１によって提供される。
【0099】
本開示のＶＬＰの成分は、種々のアミノ酸配列のうちのいずれかを有し得る。米国特許出願公開第２０１５／０３５６２４０号Ａ１は、タンパク質アセンブリを設計するための種々の方法を記載している。米国特許出願公開第２０１６／０１２２３９２号Ａ１および国際特許出願公開ＷＯ２０１４／１２４３０１Ａ１に記載されるように、ポリペプチドを、ＶＬＰ、例えば正二十面体粒子を形成するように対で自己アセンブルするそれらの能力について設計した。設計は、アセンブルしてＶＬＰを形成することができるポリペプチド対の各メンバーについての適切な界面残基の設計を含んだ。そのように形成されたＶＬＰは、第１のアセンブリおよび第２のアセンブリを、ＶＬＰ、例えば、正二十面体対称性を有するものへと配向させる、対称的に反復された非天然の非共有結合的ポリペプチド－ポリペプチド界面を含む。
【0100】
一部の実施形態では、タンパク質複合体は、図１に示されるような設計されたタンパク質ベースのＶＬＰである。タンパク質ベースのＶＬＰは、表３に記載されるタンパク質またはそれらの機能的バリアントを含み得る。ＶＬＰは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルススパイク（Ｓ）タンパク質の受容体結合ドメインをディスプレイし得るか、またはコロナウイルスＳタンパク質の細胞外ドメインをディスプレイし得る。ある特定の代表的なタンパク質ベースのＶＬＰが本明細書に記載されているが、変形形態では、他のタンパク質ベースのＶＬＰが使用され得る。ＶＬＰは、フェリチンベースのＶＬＰであり得る。一部の実施形態では、タンパク質複合体は、米国特許出願公開第２０２０／０００９２４４号Ａ１ならびに国際特許出願公開ＷＯ２０２２／０４６５８３Ａ１およびＷＯ２０２１／２１０９８４Ａ１に記載されるタンパク質ベースのＶＬＰ（フェリチン、Ｅ２ｐ、Ｉ３－０１およびＩ３－０１バリアントが含まれる）であり、これらの開示は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。タンパク質ベースのＶＬＰは、例えば、Escolano et al. Nature 570:468-473 (2019)、He et al. Sci Adv. 7(12):eabf1591 (2021)およびTan et al. Nat. Commun. 12(1):542 (2021)に記載されるＳｐｙＣａｔｃｈｅｒシステムが含まれるがこれに限定されない、抗原をＶＬＰコアに結合させるための種々のカップリング技法を使用し得る。タンパク質ベースのＶＬＰは、例えば、Geng et al. PLoS Pathog. 17(9):e1009897 (2021)に記載される、ルマジンシンターゼナノ粒子であり得る。タンパク質ベースのＶＬＰは、例えば、Joyce et al. bioRxiv 2021.05.09.443331および米国特許出願公開第２０１９／０３３０２７９号Ａ１に記載される、フェリチンナノ粒子であり得る。
【0101】
一部の実施形態では、ＲＢＤもしくはコロナウイルスＳタンパク質細胞外ドメイン、またはそれらの抗原性断片は、第１のマルチマー化ドメインとの融合タンパク質として発現される。一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインとＲＢＤまたはコロナウイルスＳタンパク質細胞外ドメインとは、リンカー配列によって接続される。一部の実施形態では、リンカー配列は、フォールドン（ｆｏｌｄｏｎ）を含み、フォールドン配列は、ＥＫＡＡＫＡＥＥＡＡＲＫ（配列番号８）である。一部の実施形態では、リンカーは、任意の適切な長さのＧｌｙ－Ｓｅｒリンカー（即ち、グリシン残基およびセリン残基からなるリンカー）を含み得る。一部の実施形態では、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーは、長さが３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれよりも多くのアミノ酸であり得る。
【0102】
本開示のタンパク質ベースのＶＬＰにおいて有用な設計されたタンパク質複合体の非限定的な例には、米国特許第９，６３０，９９４号、国際特許出願公開ＷＯ２０１８１８７３２５Ａ１、米国特許出願公開第２０１８／０１３７２３４号Ａ１、米国特許出願公開第２０１９／０１５５９８８号Ａ２に開示されたものが含まれ、これらは各々、その全体がこれにより本明細書に組み込まれる。例示的な配列は、表３に提供される。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【0103】
一部の実施形態では、ＶＬＰは、配列番号９～１３のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有し、本明細書で開示されるＲＢＤまたはコロナウイルスＳタンパク質を含む融合タンパク質；および配列番号１３～１８または２７のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する第２の成分を含む。一部の実施形態では、ＶＬＰは、配列番号９～１３のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有し、本明細書で開示されるＲＢＤまたはコロナウイルスＳタンパク質を含む融合タンパク質；および配列番号１３～１８または２７のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する第２の成分を含む。一部の実施形態では、ＶＬＰは、配列番号１９に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有し、本明細書で開示されるＲＢＤまたはコロナウイルスＳタンパク質を含む融合タンパク質；および配列番号２０に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する第２の成分を含む。
【0104】
一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリペプチド配列を含む。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【0105】
ネイティブまたは野生型ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質、サブユニット１のアミノ酸配列は、
である。
【化7-1】
【化7-2】
【0106】
第１の成分は、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含み得る。一部の実施形態では、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインは、配列番号２１～２４のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリペプチド配列を含む。
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【0107】
一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリペプチド配列を含み、シグナルペプチドをさらに含む。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号２５の配列を含む。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号２６の配列を含む。
ＭＧＩＬＰＳＰＧＭＰＡＬＬＳＬＶＳＬＬＳＶＬＬＭＧＣＶＡ（配列番号２５）
ＭＧＩＬＰＳＰＧＭＰＡＬＬＳＬＶＳＬＬＳＶＬＬＭＧＣＶＡＥＴＧＴ（配列番号２６）
ＭＧＩＬＰＳＰＧＭＰＡＬＬＳＬＶＳＬＬＳＶＬＬＭＧＣＶＡ（配列番号２５）
ＭＧＩＬＰＳＰＧＭＰＡＬＬＳＬＶＳＬＬＳＶＬＬＭＧＣＶＡＥＴＧＴ（配列番号２６）
【0108】
本明細書に記載されるポリペプチドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の公知のバリアント（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株」とも呼ばれる）由来の１つまたは複数のアミノ酸置換を有し得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のかかるバリアント株は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株と比較して変異を含む。用語「元の」株は、本明細書で使用される場合、２０１９～２０２０年に同定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＷｕｈａｎ株を指す。例えば、限定なしに、ポリペプチドは、Ｌ１８Ｆ、Ｔ２０Ｎ、Ｐ２６Ｓ、残基６９～７０の欠失、Ｄ８０Ａ、Ｄ１３８Ｙ、Ｒ１９０Ｓ、Ｄ２１５Ｇ、Ｒ３４６Ｋ、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｇ４４６Ｓ、Ｌ４５２Ｒ、Ｙ４５３Ｆ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｉ、Ｔ４７８Ｋ、Ｖ４８３Ａ、Ｅ４８４Ｋ、Ｅ４８４Ｑ、Ｓ４９４Ｐ、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｇ６６９Ｓ、Ｑ６７７Ｈ、Ｐ６８１Ｈ、Ｐ６８１Ｒ、Ａ７０１Ｖ、Ｔ７１６Ｌからなる群より選択される、配列番号７と比較した１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つ全ての位置を含み得る。ポリペプチドは、以下の天然に存在する変異のうちの１つまたは変異の組合せを含み得る：
【0109】
Ｎ５０１Ｙ、必要に応じて、残基６９～７０のうちの一方または両方の欠失、Ｅ４８４Ｋ、Ａ５７０Ｄ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ、および／またはＴ７１６Ｌのうちの１、２、３、４、または５をさらに含む（ＵＫバリアント）；
【0110】
Ｋ４１７Ｎ／Ｅ４８４Ｋ／Ｎ５０１Ｙ、必要に応じて、Ｌ１８Ｆ、Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、および／またはＡ７０１Ｖのうちの１、２、３、４、または５をさらに含む（南アフリカバリアント）；
【0111】
Ｋ４１７ＮまたはＴ／Ｅ４８４Ｋ／Ｎ５０１Ｙ、必要に応じて、Ｌ１８Ｆ、Ｔ２０Ｎ、Ｐ２６Ｓ、Ｄ１３８Ｙ、Ｒ１９０Ｓ、Ｄ６１４Ｇ、および／またはＨ６５５Ｙのうちの１、２、３、４、または５をさらに含む（ブラジルバリアント）；
【0112】
Ｌ４５２Ｒ（ロサンゼルスバリアント）；
【0113】
Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ（インドバリアント）；
【0114】
Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｑ６７７Ｈ（ナイジェリアバリアント）；
【0115】
Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ（フィリピンバリアント）；
【0116】
Ｖ４８３Ａ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｇ６６９Ｓ（フランスバリアント）；
【0117】
Ｖ３６７Ｆ、Ｅ４８４Ｋ、Ｑ６１３Ｈ（ＵＫバリアント）；
【0118】
Ｒ３４６Ｋ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ（コロンビアバリアント）；
【0119】
Ｐ３８４Ｌ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖ（南アフリカバリアント）；
【0120】
Ｌ４５２Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ（ＵＫバリアント）；
【0121】
Ｓ４９４Ｐ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ（ＵＫバリアント）；
【0122】
Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇ、Ｑ６７７Ｈ（エジプトバリアント）；
【0123】
Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｎ６７９Ｋ、ｉｎｓ６７９ＧＩＡＬ（ロシアバリアント）；
【0124】
Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖ（ＵＳＡバリアント）；
【0125】
Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇ（ＵＳＡバリアント）；
【0126】
Ｓ４７７Ｎ、Ｄ６１４Ｇ（ＵＳＡバリアント）；
【0127】
Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ（ブラジルバリアント）；
【0128】
Ｔ４７８Ｋ、Ｄ６１４Ｇ（メキシコバリアント）；
【0129】
Ｎ４３９Ｋ、Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ（ＵＫバリアント）；
【0130】
Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｅ５１６Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖ；
【0131】
Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ；
【0132】
Ｑ４１４Ｋ、Ｎ４５０Ｋ、ｉｎｓ２１４ＴＤＲ、Ｄ６１４Ｇ；
【0133】
Ｌ４５２Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ａ６５３Ｖ、Ｈ６５５Ｙ；
【0134】
Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｔ、Ｈ６５５Ｙ；
【0135】
Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇ；
【0136】
Ｌ４５２Ｑ、Ｆ４９０Ｓ、Ｄ６１４Ｇ；
【0137】
Ｄ６１４Ｇ、Ｆ４９０Ｒ、Ｎ３９４Ｓ、Ｎ５０１Ｙ、Ｐ６８１Ｈ、Ｒ３４６Ｓ、Ｙ４４９Ｎ、１３７－１４５ｄｅｌ（コンゴバリアント、Ｂ．１６４０）
【0138】
Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ（Ｄｅｌｔａバリアント）；または
【0139】
Ａ６７Ｖ、Δ６９－７０、Ｔ９５Ｉ、Ｇ１４２Ｄ、Δ１４３－１４５、Ｎ２１１Ｉ、Δ２１２、ｉｎｓ２１５ＥＰＥ、Ｇ３３９Ｄ、Ｓ３７１Ｌ、Ｓ３７３Ｐ、Ｓ３７５Ｆ、Ｋ４１７Ｎ、Ｎ４４０Ｋ、Ｇ４４６Ｓ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ａ、Ｑ４９３Ｒ、Ｇ４９６Ｓ、Ｑ４９８Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｙ５０５Ｈ、Ｔ５４７Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｎ６７９Ｋ、Ｐ６８１Ｈ、Ｎ７６４Ｋ、Ｄ７９６Ｙ、Ｎ８５６Ｋ、Ｑ９５４Ｈ、Ｎ９６９Ｋ、Ｌ９８１Ｆ（オミクロンＢＡ．１バリアント）；
【0140】
Ｔ１９Ｉ、ＬＰＰＡ２４－２７Ｓ、Ｇ１４２Ｄ、Ｖ２１３Ｇ、Ｇ３３９Ｄ、Ｓ３７１Ｆ、Ｓ３７３Ｐ、Ｓ３７５Ｆ、Ｔ３７６Ａ、Ｄ４０５Ｎ、Ｒ４０８Ｓ、Ｋ４１７Ｎ、Ｎ４４０Ｋ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ａ、Ｑ４９３Ｒ、Ｑ４９８Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｙ５０５Ｈ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｎ６７９Ｋ、Ｐ６８１Ｈ、Ｎ７６４Ｋ、Ｄ７９６Ｙ、Ｑ９５４Ｈ、Ｎ９６９Ｋ（オミクロンＢＡ．２バリアント）；
【0141】
Ｔ１９Ｉ、ＬＰＰＡ２４－２７Ｓ、Ｇ１４２Ｄ、Ｖ２１３Ｇ、Ｇ３３９Ｄ、Ｓ３７１Ｆ、Ｓ３７３Ｐ、Ｓ３７５Ｆ、Ｔ３７６Ａ、Ｄ４０５Ｎ、Ｒ４０８Ｓ、Ｋ４１７Ｎ、Ｎ４４０Ｋ、Ｌ４５２Ｑ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ａ、Ｑ４９３Ｒ、Ｑ４９８Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｙ５０５Ｈ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｎ６７９Ｋ、Ｐ６８１Ｈ、Ｓ７０４Ｌ、Ｎ７６４Ｋ、Ｄ７９６Ｙ、Ｑ９５４Ｈ、Ｎ９６９Ｋ（オミクロンＢＡ．２．１２．１バリアント）；
【0142】
Ｔ１９Ｉ、ＬＰＰＡ２４－２７Ｓ、Ｄｅｌ６９－７０、Ｇ１４２Ｄ、Ｖ２１３Ｇ、Ｇ３３９Ｄ、Ｓ３７１Ｆ、Ｓ３７３Ｐ、Ｓ３７５Ｆ、Ｔ３７６Ａ、Ｄ４０５Ｎ、Ｒ４０８Ｓ、Ｋ４１７Ｎ、Ｎ４４０Ｋ、Ｌ４５２Ｒ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ａ、Ｆ４８６Ｖ、Ｑ４９８Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｙ５０５Ｈ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｎ６７９Ｋ、Ｐ６８１Ｈ、Ｎ７６４Ｋ、Ｄ７９６Ｙ、Ｑ９５４Ｈ、Ｎ９６９Ｋ（オミクロンＢＡ．４バリアント）；
【0143】
Ｔ１９Ｉ、ＬＰＰＡ２４－２７Ｓ、Ｄｅｌ６９－７０、Ｇ１４２Ｄ、Ｖ２１３Ｇ、Ｇ３３９Ｄ、Ｓ３７１Ｆ、Ｓ３７３Ｐ、Ｓ３７５Ｆ、Ｔ３７６Ａ、Ｄ４０５Ｎ、Ｒ４０８Ｓ、Ｋ４１７Ｎ、Ｎ４４０Ｋ、Ｌ４５２Ｒ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ａ、Ｆ４８６Ｖ、Ｑ４９８Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｙ５０５Ｈ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｎ６７９Ｋ、Ｐ６８１Ｈ、Ｎ７６４Ｋ、Ｄ７９６Ｙ、Ｑ９５４Ｈ、Ｎ９６９Ｋ（オミクロンＢＡ．５バリアント）。
【0144】
本明細書で提供されるポリペプチドは、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含み得る。専門用語「保存的アミノ酸置換」は、当該分野で周知であり、特定のアミノ酸の、類似の特徴（例えば、類似の電荷または疎水性）を有するアミノ酸による置換に関する。保存的変異には、限定なしに、例えば、類似の電荷または疎水性を有するが、サイズまたは嵩高さが異なる（例えば、空洞充填機能を提供するため）アミノ酸残基の置換が含まれ得る。例示的な保存的アミノ酸置換のリストは、以下の表に提供される。
【表4】
【0145】
あるいは、例えば、ネイティブコロナウイルスＳタンパク質二次構造の柔軟性のある部分の根絶が所望される場合、例えば、システイン残基を付加することによる非保存的アミノ酸置換が好まれ得る（または逆も同様）。「非保存的置換」は、１つのクラスのアミノ酸の、別のクラスからのアミノ酸による置換；例えば、Ａｌａの、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎによる置換を指す。非保存的置換のさらなる非限定的な例には、非極性（疎水性）アミノ酸残基、例えば、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンによる、極性（親水性）残基、例えば、システイン、グルタミン、グルタミン酸もしくはリシンの置換および／または極性残基による非極性残基の置換が含まれる。
【0146】
核酸、ベクターおよび細胞
別の態様では、本開示は、本開示のポリペプチドまたは融合タンパク質をコードする核酸を提供する。核酸配列は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）またはＤＮＡを含み得る。かかる核酸配列は、ポリＡ配列、改変型Ｋｏｚａｋ配列、ならびにエピトープタグ、搬出シグナル、および分泌シグナル、核局在化シグナルおよび形質膜局在化シグナルをコードする配列が含まれるがこれらに限定されない、コードされるタンパク質の発現および／または精製を促進するのに有用なさらなる配列を含み得る。本明細書の教示に基づいて、どの核酸配列が本発明のタンパク質をコードするかは、当業者に明らかである。
別の態様では、本開示は、本開示のポリペプチドまたは融合タンパク質をコードする核酸を提供する。核酸配列は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）またはＤＮＡを含み得る。かかる核酸配列は、ポリＡ配列、改変型Ｋｏｚａｋ配列、ならびにエピトープタグ、搬出シグナル、および分泌シグナル、核局在化シグナルおよび形質膜局在化シグナルをコードする配列が含まれるがこれらに限定されない、コードされるタンパク質の発現および／または精製を促進するのに有用なさらなる配列を含み得る。本明細書の教示に基づいて、どの核酸配列が本発明のタンパク質をコードするかは、当業者に明らかである。
【0147】
別の態様では、本開示は、適切な制御配列に動作可能に連結された本開示の任意の実施形態または実施形態の組合せの単離された核酸を含む発現ベクターを提供する。「発現ベクター」は、核酸コード領域または遺伝子を、遺伝子産物の発現をもたらすことが可能な任意の制御配列に動作可能に連結させているベクターを含む。本開示の核酸配列に作動可能に連結された「制御配列」は、核酸分子の発現をもたらすことが可能な核酸配列である。制御配列は、その核酸配列の発現を導くように機能する限り、核酸配列と連続している必要はない。したがって、例えば、介在性の、翻訳されないが転写される配列が、プロモーター配列と核酸配列との間に存在し得、プロモーター配列は、コード配列に「作動可能に連結した」となおもみなされ得る。他のかかる制御配列には、ポリアデニル化シグナル、終結シグナルおよびリボソーム結合部位が含まれるがこれらに限定されない。かかる発現ベクターは、プラスミドおよびウイルスベースの発現ベクターが含まれるがこれらに限定されない、当該分野で公知の任意の型のものであり得る。哺乳動物系において開示された核酸配列の発現を駆動するために使用される制御配列は、構成的（ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＲＳＶ、アクチン、ＥＦが含まれるがこれらに限定されない種々のプロモーターのいずれかによって駆動される）または誘導可能（テトラサイクリン、エクジソン、ステロイド応答性が含まれるがこれらに限定されない、いくつかの誘導可能なプロモーターのいずれかによって駆動される）であり得る。
【0148】
別の態様では、本開示は、本開示の任意の実施形態または実施形態の組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸および／または発現ベクターを含む細胞であって、原核生物細胞または真核生物細胞のいずれか、例えば、哺乳動物細胞であり得る、細胞を提供する。一部の実施形態では、細胞は、本開示の核酸または発現ベクターで一過的にまたは安定にトランスフェクトされ得る。原核生物細胞および真核生物細胞中への発現ベクターのかかるトランスフェクションは、当該分野で公知の任意の技法を介して達成され得る。本発明に従うポリペプチドを産生する方法は、本発明のさらなる一部である。この方法は、（ａ）本発明のこの態様に従う宿主を、ポリペプチドの発現につながる条件下で培養するステップ、および（ｂ）必要に応じて、発現されたポリペプチドを回収するステップを含む。
【0149】
医薬組成物
別の態様では、本開示は、
（ａ）本明細書の実施形態または実施形態の組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、発現ベクターおよび／または細胞、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物／ワクチンを提供する。
別の態様では、本開示は、
（ａ）本明細書の実施形態または実施形態の組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、発現ベクターおよび／または細胞、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物／ワクチンを提供する。
【0150】
以下の例で示されるように、ウイルス様粒子は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する強力な保護的抗体応答を惹起する。本開示のウイルス様粒子は、５分の１よりも低い用量にもかかわらず、融合前安定化Ｓ細胞外ドメイントリマーよりもおおよそ１０倍高い中和抗体価を誘導する。ウイルス様粒子によって惹起される抗体は、複数の別個のエピトープを標的化するが、これは、それらが、エスケープ変異に対して容易には感受性でない可能性があり、回復期ヒト血清よりも有意に低い結合：中和比を示し得ることを示唆しており、このことが、ワクチン関連の増強された呼吸器疾患のリスクを最小化し得る。
【0151】
組成物／ワクチンは、（ａ）凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、（ｂ）界面活性剤、（ｃ）充填剤、（ｄ）張度調整剤、（ｅ）安定剤、（ｆ）防腐剤および／または（ｇ）緩衝液をさらに含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の緩衝液は、Ｔｒｉｓ緩衝液、ヒスチジン緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液または酢酸緩衝液である。組成物は、凍結乾燥保護剤、例えば、スクロース、ソルビトールまたはトレハロースもまた含み得る。ある特定の実施形態では、組成物は、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン（chlorohexidine）、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ－クレゾール、ｐ－クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびそれらの種々の混合物を含む。他の実施形態では、組成物は、充填剤、例えば、グリシンを含む。さらに他の実施形態では、組成物は、界面活性剤例えば、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－４０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－６５、ポリソルベート－８０、ポリソルベート－８５、ポロクサマー－１８８、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート（sorbitan trioleaste）、またはそれらの組合せを含む。組成物は、張度調整剤、例えば、製剤をヒト血液と実質的に等張（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）または等浸透圧（ｉｓｏｏｓｍｏｔｉｃ）なものにする化合物もまた含み得る。例示的な張度調整剤には、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、デキストロース、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよび塩酸アルギニンが含まれる。他の実施形態では、組成物は、さらに、安定剤、例えば、凍結乾燥された形態または液体形態でのナノ構造の化学的および／または物理的不安定性を実質的に防止または低減させる分子を含む。例示的な安定剤には、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニンおよび塩酸アルギニンが含まれる。
【0152】
ウイルス様粒子は、組成物中の唯一の活性薬剤であり得るか、または組成物は、免疫系を全般的に刺激し、免疫応答全体を改善するためのアジュバントが含まれるがこれらに限定されない、意図した使用に適切な１つまたは複数の他の薬剤をさらに含み得る。任意の適切なアジュバントが使用され得る。用語「アジュバント」は、抗原に対する免疫応答を増強する化合物または混合物を指す。
【0153】
本明細書で提供される医薬組成物において使用され得るアジュバントの例示的な型には、以下が含まれる：１．鉱物含有組成物、２．油エマルション、３．サポニン製剤、４．ビロソームおよびウイルス様粒子、５．細菌または微生物誘導体、６．生体接着剤および粘膜接着剤、７．リポソーム、８．ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤、９．ポリホスファゼン（ｐｃｐｐ）、１０．ムラミルペプチド、１１．イミダゾキノロン化合物、１２．チオセミカルバゾン化合物、１３．トリプタントリン化合物、１４．ヒト免疫調節剤、１５．リポペプチド、１６．ベンゾナフチリジン、１７．微粒子、１８．免疫賦活性ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ；例えば、ｃｐｇ含有オリゴヌクレオチド）。
【0154】
本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る例示的なアジュバントには、３Ｍ－０５２、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（商標）、Ａｄｊｕｍｅｒ（商標）、アルブミン－ヘパリン微粒子、藻類グルカン、アルガンムリン（Ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）、ミョウバン、抗原製剤、ＡＳ－２アジュバント、ＡＳＯ１、ＡＳＯ３、自家樹状細胞、自家ＰＢＭＣ、Ａｖｒｉｄｉｎｅ（商標）、Ｂ７－２、ＢＡＫ、ＢＡＹ Ｒ１００５、ブピバカイン、ブピバカイン－ＨＣｌ、ＢＷＺＬ、カルシトリオール、リン酸カルシウムゲル、ＣＣＲ５ペプチド、ＣＦＡ、コレラホロ毒素（ＣＴ）およびコレラ毒素Ｂサブユニット（ＣＴＢ）、コレラ毒素Ａ１－サブユニット－プロテインＡ Ｄ－断片融合タンパク質、ＣｐＧ、ＣＰＧ－１０１８、ＣＲＬ１００５、サイトカイン含有リポソーム、Ｄ－ムラパルミチン（Ｍｕｒａｐａｌｍｉｔｉｎｅ）、ＤＤＡ、ＤＨＥＡ、ジフテリアトキソイド、ＤＬ－ＰＧＬ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＯＣ／ミョウバン複合体、鶏痘、フロイント完全アジュバント、ガンマイヌリン、Ｇｅｒｂｕアジュバント、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭＤＰ、ｈＧＭ－ＣＳＦ、ｈＩＬ－１２（Ｎ２２２Ｌ）、ｈＴＮＦ－アルファ、ＩＦＡ、ｐｃＤＮＡ３中のＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－１２ ＤＮＡ、ＩＬ－１２プラスミド、ＩＬ－１２／ＧＭＣＳＦプラスミド（Ｓｙｋｅｓ）、ｐｃＤＮＡ３中のＩＬ－２、ＩＬ－２／Ｉｇプラスミド、ＩＬ－２／Ｉｇタンパク質、ＩＬ－４、ｐｃＤＮＡ３中のＩＬ－４、イミキモド（商標）、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）、共刺激分子に対する抗体を含有するイムノリポソーム、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－１ベータ、インターロイキン－１２、インターロイキン－２、インターロイキン－７、ＩＳＣＯＭ（複数可）（商標）、Ｉｓｃｏｐｒｅｐ ７．０．３（商標）、キーホールリンペットヘモシアニン、脂質ベースのアジュバント、リポソーム、ロキソリビン、ＬＴ（Ｒ１９２Ｇ）、ＬＴ－ＯＡまたはＬＴ経口アジュバント、ＬＴ－Ｒ１９２Ｇ、ＬＴＫ６３、ＬＴＫ７２、Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）アジュバント、ＭＦ５９、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ７２０、ＭＰＬ（商標）、ＭＰＬ－ＳＥ、ＭＴＰ－ＰＥ、ＭＴＰ－ＰＥリポソーム、ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）、ムラパルミチン、ＮＡＧＯ、ｎＣＴネイティブコレラ毒素、非イオン性界面活性剤小胞、コレラ毒素の非毒性変異体Ｅ１１２Ｋ ｍＣＴ－Ｅ１１２Ｋ、ｐ－ヒドロキシ安息香酸（p-Hydroxybenzoique acid）メチルエステル、ｐＣＩＬ－１０、ｐＣＩＬ１２、ｐＣＭＶｍＣＡＴ１、ｐＣＭＶＮ、ペプトマー（Ｐｅｐｔｏｍｅｒ）－ＮＰ、プレウラン（Ｐｌｅｕｒａｎ）、ＰＬＧ、ＰＬＧＡ、ＰＧＡおよびＰＬＡ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１２１、ＰＭＭＡ、ＰＯＤＤＳ（商標）、ポリｒＡ：ポリｒＵ、ポリソルベート８０、タンパク質コクリエート（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ＱＳ－２１、Ｑｕａｄｒｉ Ａサポニン、Ｑｕｉｌ－Ａ、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ ＨＰＡ、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ ＬＶ、ＲＩＢＩ、Ｒｉｂｉｌｉｋｅアジュバントシステム（ＭＰＬ、ＴＭＤ、ＣＷＳ）、Ｓ－２８４６３、ＳＡＦ－１、Ｓｃｌａｖｏペプチド、センダイプロテオリポソーム、センダイ含有脂質マトリックス、Ｓｐａｎ（登録商標）８５、Ｓｐｅｃｏｌ、スクアラン１、スクアレン２、ステアリルチロシン、破傷風トキソイド（ＴＴ）、Ｔｈｅｒａｍｉｄｅ（商標）、スレオニルムラミルジペプチド（ＴＭＤＰ）、Ｔｙ粒子、ならびにＷａｌｔｅｒ Ｒｅｅｄリポソームが含まれるがこれらに限定されない。アジュバントの選択は、処置される対象に依存する。好ましくは、薬学的に許容されるアジュバントが使用される。
【0155】
例えば、組成物は、アルミニウム塩アジュバント、水中油エマルション（例えば、スクアレンを含む水中油エマルション、例えば、ＭＦ５９またはＡＳ０３）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミダゾキノリンまたはイミキモド）、またはそれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、アジュバントは、アルミニウム塩とＣＰＧ－１０１８との組合せである。適切なアルミニウム塩には、水酸化物（例えば、オキシ水酸化物）、リン酸塩（例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩）、（例えば、Vaccine Design. (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenumの第８章および第９章を参照されたい）、またはそれらの混合物が含まれる。塩は、任意の適切な形態（例えば、ゲル、結晶、非晶質など）をとり得、塩への抗原の吸着が一例である。患者への投与のための組成物中のＡｌ＋＋＋の濃度は、５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、＜４ｍｇ／ｍｌ、＜３ｍｇ／ｍｌ、＜２ｍｇ／ｍｌ、＜１ｍｇ／ｍｌなどであり得る。好ましい範囲は、０．３ｍｇ／ｍｌと１ｍｇ／ｍｌとの間である。最大で０．８５ｍｇ／用量が好ましい。水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムアジュバントが、本開示との使用に適切である。
【0156】
一部の実施形態では、ウイルス様粒子を含む組成物は、組成物中の唯一の活性薬剤であり得、このとき、アジュバントは含まれないか、または組成物は、アジュバントを実質的に含まない。例えば、アジュバントは添加されなくてもよい、またはアジュバント特性を有する物質（複数可）が、最小量、例えば、アジュバント効果を発揮しないと予期される量、例えば、医薬組成物の約５％（ｗ／ｖ）未満、約４％（ｗ／ｖ）未満、約４％（ｗ／ｖ）未満、約３％（ｗ／ｖ）未満、約２％（ｗ／ｖ）未満、約１％（ｗ／ｖ）未満、約０．５％（ｗ／ｖ）未満、約０．１％（ｗ／ｖ）未満、５％（ｗ／ｖ）未満、４％（ｗ／ｖ）未満、４％（ｗ／ｖ）未満、３％（ｗ／ｖ）未満、２％（ｗ／ｖ）未満、１％（ｗ／ｖ）未満、０．５％（ｗ／ｖ）未満もしくは０．１％（ｗ／ｖ）未満ではあるが存在する。一部の実施形態では、ウイルス様粒子を含む組成物は、組成物中の唯一の活性薬剤であり得、アジュバント（例えば、ミョウバン）を含まない。
【0157】
単位用量の本明細書に記載される医薬組成物もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、単位用量単位用量は、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１１０μｇ、約１１０μｇ～約１２０μｇ、約１２０μｇ～約１３０μｇ、約１３０μｇ～約１４０μｇ、約１４０μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２００μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、約２５０μｇ～約３００μｇ、約３００μｇ～約３５０μｇ、約３５０μｇ～約４００μｇ、約４００μｇ～約４５０μｇまたは約４５０μｇ～約５００μｇを含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、２５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、１２５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、１００μｇのタンパク質複合体を含む。
【0158】
一部の実施形態では、単位用量の本明細書に記載される医薬組成物であって、約２５μｇと約１２５μｇとの間のタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、約２μｇ～約１２５μｇの間、または約５μｇ～約１２５ｇの間、または約１５μｇ～１２５μｇの間、または約２５μｇ～約１２５μｇの間、または約５０μｇ～約１２５μｇの間、または約１００μｇ～約１２５μｇの間のタンパク質複合体である。
【0159】
製剤のｐＨもまた変動し得る。一般に、ｐＨは、約ｐＨ６．２～約ｐＨ８．０の間である。一部の実施形態では、ｐＨは、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８または約８．０である。当然、ｐＨは、値のある範囲内でもあり得る。したがって、一部の実施形態では、ｐＨは、約６．２と約８．０との間、約６．２と７．８との間、約６．２と７．６との間、約６．２と７．４との間、約６．２と７．２との間、約６．２と７．０との間、約６．２と６．８との間、約６．２と約６．６との間、または約６．２と６．４との間である。他の実施形態では、ｐＨは、６．４と約８．０との間、約６．４と７．８との間、約６．４と７．６との間、約６．４と７．４との間、約６．４と７．２との間、約６．４と７．０との間、約６．４と６．８との間、または約６．４と約６．６との間である。なお他の実施形態では、ｐＨは、約６．６と約８．０との間、約６．６と７．８との間、約６．６と７．６との間、約６．６と７．４との間、約６．６と７．２との間、約６．６と７．０との間、または約６．６と６．８との間である。さらに他の実施形態では、ｐＨは、約６．８と約８．０との間、約６．８と７．８との間、約６．８と７．６との間、約６．８と７．４との間、約６．８と７．２との間、または約６．８と７．０との間である。なお他の実施形態では、ｐＨは、約７．０と約８．０との間、約７．０と７．８との間、約７．０と７．６との間、約７．０と７．４との間、約７．０と７．２との間、約７．２と８．０との間、約７．２と７．８との間、約７．２と約７．６との間、約７．２と７．４との間、約７．４と約８．０、約７．４と約７．６との間、または約７．６と約８．０との間である。
【0160】
一部の実施形態では、製剤は、１つまたは複数の塩、例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはそれらの組合せを含み得る。一般に、各塩は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭで製剤中に存在する。したがって、一部の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約４０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、または約１７５ｍＭ～約２００ｍＭで存在する。他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約２０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約４０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１００ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約１７５ｍＭで存在する。なお他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約１２５ｍＭ～約１５０ｍＭで存在する。さらに他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約２０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約３０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約４０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、または約１００ｍＭ～約１２５ｍＭで存在する。一部の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約７５ｍＭ～約１００ｍＭで存在する。さらに他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約７５ｍＭ、約２０ｍＭ～約７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約７５ｍＭ、約４０ｍＭ～約７５ｍＭ、または約５０ｍＭ～約７５ｍＭで存在する。なお他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約４０ｍＭ～約５０ｍＭで存在する。他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０、約２５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２５ｍＭ、約２０ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２０ｍＭで存在する。一部の実施形態では、塩化ナトリウムは、約１００ｍＭで製剤中に存在する。一部の実施形態では、リン酸ナトリウムは、約２５ｍＭで製剤中に存在する。
【0161】
本明細書に記載される変異したコロナウイルスタンパク質を含む製剤は、可溶化剤、例えば、非イオン性洗剤をさらに含み得る。かかる洗剤には、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ１００およびポリソルベート２０が含まれるがこれらに限定されない。
処置の方法
処置の方法
【0162】
別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株による感染またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株による感染）の発生を処置または制限するための方法であって、本明細書の任意の実施形態のポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、医薬組成物またはワクチン（「免疫原性組成物」と呼ばれる）の、感染の発生を処置または制限するのに有効な量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。対象は、ヒト対象が含まれるがこれらに限定されない任意の適切な哺乳動物対象であり得る。
【0163】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株の例は、世界中で検出されており、限定なしに、Ｂ．１．１．７（英国）、Ｂ．１．１．７＋Ｅ４８４Ｋ（英国）、Ｂ．１．３５１（南アフリカ）、Ｐ．１（ブラジル）、Ｂ．１．６１７．２（インド）、Ｂ．１．５２５（ナイジェリア）、Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９（米国）、Ｐ．３（フィリピン）、Ｂ．１．６１６（フランス）、Ｂ．１．６１７．１（インド）、Ｂ．１．６１７．３（インド）、Ｂ．１．６２１（コロンビア）、Ａ．２３．１＋Ｅ４８４Ｋ（英国）、Ｃ．３７（ペルー）、Ｂ．１．３５１＋Ｐ３８４Ｌ（南アフリカ）、Ｂ．１．１．７＋Ｌ４５２Ｒ（英国）、Ｂ．１．１．７＋Ｓ４９４Ｐ（英国）、Ｃ．３６＋Ｌ４５２Ｒ（エジプト）、ＡＴ．１（ロシア）、Ｂ．１．５２６（米国）、Ｂ．１．５２６．１（米国）、Ｂ．１．５２６．２（米国）、Ｂ．１．１．３１８、Ｐ．２（ブラジル）、Ｂ．１．１．５１９（メキシコ）、ＡＶ．１（英国）、Ｂ．１．６２０、Ｂ．１．３５１＋Ｅ５１６Ｑ、Ｂ．１．２１４．２、Ａ．２７、Ａ．２８、Ｂ．１．６４０（コンゴ）Ｃ．１６、Ｂ．６１７．２（デルタ）およびＢ．１．１．５２９（オミクロン）が含まれる。
【0164】
方法が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株による感染）を制限することを含む場合、免疫原性組成物は、感染していることが既知ではないが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクがあり得る対象に、予防的に投与される。本明細書で使用される場合、「発生を制限する」は、以下のうちの１つまたは複数を達成することが含まれるがそれらに限定されない：（ａ）対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する免疫応答（抗体ならびに／または細胞ベースのもの、例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、メモリーＢ細胞および／もしくはＣＤ８ Ｔ細胞）を生成すること、（ｂ）対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体を生成すること、（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露後の対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価の増大を制限すること、および／または（ｃ）感染後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症状の発生を制限もしくは予防すること。本明細書で提供される方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株による感染および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株による感染の発生を制限するために使用され得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の例示的な症状には、発熱、疲労、咳、息切れ、胸部圧迫感および／または胸部痛、嗅覚の喪失または減少、味覚の喪失または減少、ならびに肺炎、気管支炎、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ならびに上部および下部気道感染が含まれるがこれらに限定されない呼吸器問題が含まれるがこれらに限定されない。
【0165】
一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していることが既知ではない対象において対象において免疫応答を生成し、免疫応答は、感染およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株による感染またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株による感染）の症状の発生を制限するように機能する。一部の実施形態では、免疫応答は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体および／または細胞ベースの応答の生成を含む。一部の実施形態では、免疫応答は、少なくとも１×１０５、少なくとも１×１０６、少なくとも１×１０７、少なくとも１×１０８または少なくとも１×１０９アッセイ単位の幾何平均力価での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質またはＲＢＤ抗体特異的応答の生成を含む。例示的なかかる実施形態では、免疫応答は、少なくとも１×１０５の幾何平均力価での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質またはＲＢＤ抗体特異的応答の生成を含む。さらなる実施形態では、免疫応答は、複数の抗原性エピトープに対する抗体の生成を含む。
【0166】
本明細書で使用される場合、「有効量」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株による感染またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株による感染）を処置および／または制限するのに有効な、免疫原性組成物の量を指す。本明細書の任意の実施形態のポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、医薬組成物またはワクチンは、典型的には、上で開示されたものなどの医薬組成物として製剤化され、従来の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤中で、経口で、非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、吸入スプレーによる、直腸で、または外用でが含まれる任意の適切な経路を介して投与され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内（ｉｎｔｒａｔｅｎｄｉｎｏｕｓ）、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、注入技法または腹腔内で、を含む。ポリペプチド組成物は、適切な組織（例えば、血液）中に導入されたミクロスフェア、リポソーム、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）、または他の微粒子状送達系もしくは持続放出製剤を介しても投与され得る。
【0167】
別の態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがある対象をワクチン接種する方法であって、コロナウイルスＳタンパク質の３つの受容体結合ドメインモノマーおよび第１のマルチマー化ドメイン（例えば、トリマー化ドメイン）を含む第１の成分、ならびに第２のマルチマー化ドメイン（例えば、ペンタマー化ドメイン）を含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを含む。一部の実施形態では、アジュバントは、油であるまたは油を含む。一部の実施形態では、アジュバントは、水中油（例えば、水中スクアレン）エマルションである。一部の実施形態では、アジュバントは、ＭＦ５９（登録商標）である。一部の実施形態では、アジュバントは、アルミニウム塩である。一部の実施形態では、アジュバントは、ＣＰＧ－１０１８である。一部の実施形態では、医薬組成物は、アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む。一部の実施形態では、有効量は、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体である。一部の実施形態では、方法は、投与するステップを反復するステップを含む。
【0168】
一部の実施形態では、方法は、ブースターワクチンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンで以前にワクチン接種されており、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する全単位のワクチン接種を完了している。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株のワクチンに対する全単位のワクチン接種を完了している。
【0169】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する部分単位のワクチン接種を完了している（例えば、全単位の２つの用量のうちの１つを受けている）。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株（例えば、本明細書に記載されるバリアント株）に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。本明細書で使用される場合、用語「部分単位（ｐａｒｔｉａｌ ｃｏｕｒｓｅ）」は、当該分野で認識される全単位のワクチン接種を構成する一連の２つまたはそれよりも多くの投与の第１の投与を指す。一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインまたはコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質またはコロナウイルスＳタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、Ｓタンパク質は、Ｓ２Ｐである。一部の実施形態では、Ｓタンパク質は、「ＨｅｘａＰｒｏ」である、即ち、参照配列と比較して、アミノ酸置換Ｆ８１７Ｐ、Ａ８９２Ｐ、Ａ８９９ＰおよびＡ９４２Ｐを含む。
【0170】
一部の実施形態では、方法は、対象において中和抗体価を誘導する。一部の実施形態では、方法は、対象において中和抗体価を増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象においてＳタンパク質特異的ＩｇＧ抗体価およびＲＢＤ特異的ＩｇＧ抗体価を誘導する。一部の実施形態では、方法は、対象において細胞媒介性免疫（ＣＤ４ Ｔ細胞、メモリーＢ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）を誘導する。一部の実施形態では、方法は、対象において中和抗体価を誘導する。一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染を予防する。一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染を予防する。一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染の重症度を低減させる。一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染の重症度を低減させる。
【0171】
実施形態では、本明細書の方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがある対象にワクチン接種することを含み、組成物（例えば、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含むワクチン）を、少なくとも１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、９歳、１０歳、１２歳、１５歳、２０歳、３０歳、４０歳、５０歳、６０歳、７０歳、８０歳または９０歳の対象に投与するステップを含む。一部の例では、対象は、少なくとも１８歳の成人である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６０歳、または少なくとも７０歳、または少なくとも８０歳、または少なくとも９０歳の高齢の成人である。一部の実施形態では、対象は、約２歳～約１８歳、または約５歳～約１８歳、または約１０歳～約１８歳の小児である。一部の実施形態では、対象は、１歳、または６か月齢、または３か月齢の幼児である。一部の実施形態では、対象は、５歳よりも下、または４歳よりも下、または３歳よりも下、または２歳よりも下、または１歳よりも下の小児である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも約１か月齢、約２か月齢、約３か月齢、約４か月齢、約５か月齢、約６か月齢、約７か月齢、約８か月齢、約９か月齢、約１０か月齢または約１１か月齢である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも約１～８週齢、または約１週～１２週齢である。
【0172】
別の態様では、対象にワクチン接種する方法であって、（ｉ）コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインおよび第１のマルチマー化ドメイン（例えば、トリマー化ドメイン）を含む第１の成分、ならびに第２のマルチマー化ドメイン（例えば、ペンタマー化ドメイン）を含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、対象は、タンパク質複合体の投与の４か月以上前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、タンパク質複合体の投与の３か月以上前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、タンパク質複合体の投与の約３か月～約６か月前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、タンパク質複合体の投与の３か月～６か月前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインまたはコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質またはコロナウイルスＳタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、Ｓタンパク質は、Ｓ２Ｐまたは「ＨｅｘａＰｒｏ」である、即ち、参照配列と比較して、アミノ酸置換Ｆ８１７Ｐ、Ａ８９２Ｐ、Ａ８９９ＰおよびＡ９４２Ｐを含む。一部の実施形態では、ワクチンは、ｍＲＮＡベースのワクチン、アデノウイルスベクターベースのワクチン、タンパク質サブユニットベースのワクチンまたは不活化ウイルスワクチンである。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する全単位のワクチン接種を完了している。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する部分単位のワクチン接種を完了している（例えば、２つの用量のうちの１つを受けている）。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有する。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがない。
【0173】
一部の実施形態では、方法は、対象において中和抗体価を誘導する。一部の実施形態では、方法は、対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２祖先株特異的中和抗体価を誘導した。一部の実施形態では、方法は、対象において血清ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合抗体応答を誘導する。一部の実施形態では、抗体応答は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤおよび／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するものである。一部の実施形態では、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染を予防する。一部の実施形態では、方法は、コロナウイルスによる感染の重症度を低減させる。
【0174】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するために調整され得る。適切な投与量範囲は、例えば、０．１μｇ／ｋｇ～０．５μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ～１μｇ体重、１μｇ／ｋｇ～２μｇ／ｋｇ体重、２μｇ／ｋｇ～３μｇ／ｋｇ体重、３μｇ／ｋｇ～４μｇ／ｋｇ体重、４μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ体重、５μｇ／ｋｇ～６μｇ／ｋｇ体重、６μｇ／ｋｇ～７μｇ／ｋｇ体重、７μｇ／ｋｇ～８μｇ／ｋｇ体重、８μｇ／ｋｇ～９μｇ／ｋｇ体重、９μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ～１５μｇ／ｋｇ体重、１５μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇ体重、２０μｇ／ｋｇ～２５μｇ／ｋｇ体重、２５μｇ／ｋｇ～３０μｇ／ｋｇ体重、３０μｇ／ｋｇ～３５μｇ／ｋｇ体重、３５μｇ／ｋｇ～４０μｇ／ｋｇ体重、４０μｇ／ｋｇ～４５μｇ／ｋｇ体重、４５μｇ／ｋｇ～５０μｇ／ｋｇ体重、５０μｇ／ｋｇ～５５μｇ／ｋｇ体重、５５μｇ／ｋｇ～６０μｇ／ｋｇ体重、６０μｇ／ｋｇ～６５μｇ／ｋｇ体重、６５μｇ／ｋｇ～７０μｇ／ｋｇ体重、７０μｇ／ｋｇ～７５μｇ／ｋｇ体重、７５μｇ／ｋｇ～８０μｇ／ｋｇ体重、８０μｇ／ｋｇ～８５μｇ／ｋｇ体重、８５μｇ／ｋｇ～９０μｇ／ｋｇ体重、９０μｇ／ｋｇ～９５μｇ／ｋｇ体重、９５μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ～１５０μｇ体重、１５０μｇ／ｋｇ～２００μｇ体重、２００μｇ／ｋｇ～２５０μｇ／ｋｇ体重、２５０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇ体重、３００μｇ／ｋｇ～３５０μｇ／ｋｇ体重、３５０μｇ／ｋｇ～４００μｇ／ｋｇ体重、４００μｇ／ｋｇ～４５０μｇ／ｋｇ体重、４５０μｇ／ｋｇ～５００μｇ体重、５００μｇ／ｋｇ～５５０μｇ体重、５５０μｇ／ｋｇ～６００μｇ体重、６００μｇ／ｋｇ～６５０μｇ体重、６５０μｇ／ｋｇ～７００μｇ体重、７００μｇ／ｋｇ～７５０μｇ／ｋｇ体重、７５０μｇ／ｋｇ～８００μｇ／ｋｇ体重、８００μｇ／ｋｇ～８５０μｇ／ｋｇ体重、８５０μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇ体重、９００μｇ／ｋｇ～９５０μｇ／ｋｇ体重、９５０μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ体重、６ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ体重、７ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ体重、８ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇ体重、９０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、１５０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ体重、２００ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ体重、２５０ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ体重、３００ｍｇ／ｋｇ～３５０ｍｇ／ｋｇ体重、３５０ｍｇ／ｋｇ～４００ｍｇ／ｋｇ体重、４００ｍｇ／ｋｇ～４５０ｍｇ／ｋｇ体重、４５０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重、５００ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ体重、５５０ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ体重、６００ｍｇ／ｋｇ～６５０ｍｇ／ｋｇ体重、６５０ｍｇ／ｋｇ～７００ｍｇ／ｋｇ体重、７００ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ体重、７５０ｍｇ／ｋｇ～８００ｍｇ／ｋｇ体重、８００ｍｇ／ｋｇ～８５０ｍｇ／ｋｇ体重、８５０ｍｇ／ｋｇ～９００ｍｇ／ｋｇ体重、９００ｍｇ／ｋｇ～９５０ｍｇ／ｋｇ体重、または９５０ｍｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇのタンパク質複合体であり得る。
【0175】
組成物は、単一のボーラスで送達され得るか、または担当の医療従事者によって決定されるように、１回よりも多く（例えば、２回、３回、４回、５回またはそれよりも多くの回数）投与され得る。
【0176】
一部の実施形態では、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２２５μｇ、約２５０μｇ、約２７５μｇ、約３００μｇ、約３２５μｇ、約３５０μｇ、約３７５μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、約４５０μｇ、約４７５μｇ、または約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。一部の実施形態では、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１１０μｇ、約１１０μｇ～約１２０μｇ、約１２０μｇ～約１３０μｇ、約１３０μｇ～約１４０μｇ、約１４０μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２００μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、約２５０μｇ～約３００μｇ、約３００μｇ～約３５０μｇ、約３５０μｇ～約４００μｇ、約４００μｇ～約４５０μｇ、または約４５０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0177】
一部の実施形態では、約１０μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約２００μｇ、約１０μｇ～約２５０μｇ、約１０μｇ～約３００μｇ、約１０μｇ～約３５０μｇ、約１０μｇ～約４００μｇ、約１０μｇ～約４５０μｇ、または約１０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0178】
一部の実施形態では、約２５μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約２００μｇ、約２５μｇ～約２５０μｇ、約２５μｇ～約３００μｇ、約２５μｇ～約３５０μｇ、約２５μｇ～約４００μｇ、約２５μｇ～約４５０μｇ、または約２５μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0179】
一部の実施形態では、約５０μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約２００μｇ、約５０μｇ～約２５０μｇ、約５０μｇ～約３００μｇ、約５０μｇ～約３５０μｇ、約５０μｇ～約４００μｇ、約５０μｇ～約４５０μｇ、または約５０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0180】
一部の実施形態では、約５μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約７５μｇ～約１５０μｇ、約１００μｇ～約１５０μｇ、または約１２５μｇ～約１５０μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0181】
一部の実施形態では、約５μｇ～約１２５μｇ、約１０μｇ～約１２５μｇ、約２５μｇ～約１２５μｇ、約５０μｇ～約１２５μｇ、約７５μｇ～約１２５μｇ、または約１００μｇ～約１２５μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0182】
一部の実施形態では、約５μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１００μｇ、または約７５μｇ～約１００μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0183】
一部の実施形態では、約５μｇ～約７５μｇ、約１０μｇ～約７５μｇ、約２５μｇ～約７５μｇ、または約５０μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0184】
一部の実施形態では、約５μｇ～約５０μｇ、約１０μｇ～約５０μｇ、または約２５μｇ～約５０μｇのタンパク質複合体が投与される。
【0185】
本明細書に記載される用量は、同じまたは類似のモル量の抗原（ＲＢＤ）を送達するために、タンパク質複合体の分子質量に依存して、モル量に変換され得るまたは補正され得る。本開示のタンパク質複合体は、一般に、約４ＭＤａ（５０ｋＤａのＣｏｍｐＡ－ＲＢＤおよび１７ｋＤａのＣｏｍｐＢを各々６０コピー）の分子質量を有する。本開示のＲＢＤは、一般に、約２３ｋＤａの分子質量を有する。したがって、１００μｇのタンパク質複合体は、約２．５ピコモル（ｐｍｏｌ）であり得、各１００μｇのタンパク質複合体は、約３４μｇのＲＢＤを含み得る。
【0186】
一部の実施形態では、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１ｐｍｏｌ、約１５μｇ、約２ｐｍｏｌ、約２５μｇ、約３ｐｍｏｌ、約３５μｇ、約４ｐｍｏｌ、約４５μｇ、約５ｐｍｏｌ、約５５μｇ、約６ｐｍｏｌ、約６５μｇ、約７ｐｍｏｌ、約７５μｇ、約８ｐｍｏｌ、約８５μｇ、約９ｐｍｏｌ、約１０ｐｍｏｌ、約１２５μｇ、約１５ｐｍｏｌ、約１７５μｇ、約２０ｐｍｏｌ、約２２５μｇ、約２５ｐｍｏｌ、約２７５μｇ、約３０ｐｍｏｌ、約３２５μｇ、約３５ｐｍｏｌ、約３７５μｇ、約４０ｐｍｏｌ、約４２５μｇ、約４５ｐｍｏｌ、約４７５μｇ、または約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0187】
一部の実施形態では、約０．２５ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約２０ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約２５ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約３０ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約３５ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約４０ｐｍｏｌ、約０．２５ｐｍｏｌ～約４５ｐｍｏｌ、または約０．２５ｐｍｏｌ～約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0188】
一部の実施形態では、約０．５ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約２０ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約２５ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約３０ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約３５ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約４０ｐｍｏｌ、約０．５ｐｍｏｌ～約４５ｐｍｏｌ、または約０．５ｐｍｏｌ～約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0189】
一部の実施形態では、約１ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約２０ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約２５ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約３０ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約３５ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約４０ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約４５ｐｍｏｌ、または約１ｐｍｏｌ～約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0190】
一部の実施形態では、約２ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約２０ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約２５ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約３０ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約３５ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約４０ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約４５ｐｍｏｌ、または約２ｐｍｏｌ～約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0191】
一部の実施形態では、約５ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約２０ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約２５ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約３０ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約３５ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約４０ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約４５ｐｍｏｌ、または約５ｐｍｏｌ～約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0192】
一部の実施形態では、約０．５ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約７ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、約１０ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌ、または約１２ｐｍｏｌ～約１５ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0193】
一部の実施形態では、約０．５ｐｍｏｌ～約１２ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約１２ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約１２ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約１２ｐｍｏｌ、約７ｐｍｏｌ～約１２ｐｍｏｌ、または約１０ｐｍｏｌ～約１２ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0194】
一部の実施形態では、約０．５ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、約５ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌ、または約７ｐｍｏｌ～約１０ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0195】
一部の実施形態では、約０．５ｐｍｏｌ～約７ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約７ｐｍｏｌ、約２ｐｍｏｌ～約７ｐｍｏｌ、または約５ｐｍｏｌ～約７ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0196】
一部の実施形態では、約０．５ｐｍｏｌ～約５ｐｍｏｌ、約１ｐｍｏｌ～約５ｐｍｏｌ、または約２ｐｍｏｌ～約５ｐｍｏｌのタンパク質複合体が投与される。
【0197】
一部の実施形態では、約１０μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約２００μｇ、約１０μｇ～約２５０μｇ、約１０μｇ～約３００μｇ、約１０μｇ～約３５０μｇ、約１０μｇ～約４００μｇ、約１０μｇ～約４５０μｇ、または約１０μｇ～約５００μｇのＲＢＤが投与される。
【0198】
一部の実施形態では、約２５μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約２００μｇ、約２５μｇ～約２５０μｇ、約２５μｇ～約３００μｇ、約２５μｇ～約３５０μｇ、約２５μｇ～約４００μｇ、約２５μｇ～約４５０μｇ、または約２５μｇ～約５００μｇのＲＢＤが投与される。
【0199】
一部の実施形態では、約５０μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約２００μｇ、約５０μｇ～約２５０μｇ、約５０μｇ～約３００μｇ、約５０μｇ～約３５０μｇ、約５０μｇ～約４００μｇ、約５０μｇ～約４５０μｇ、または約５０μｇ～約５００μｇのＲＢＤが投与される。
【0200】
一部の実施形態では、約５μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約７５μｇ～約１５０μｇ、約１００μｇ～約１５０μｇ、または約１２５μｇ～約１５０μｇのＲＢＤが投与される。
【0201】
一部の実施形態では、約５μｇ～約１２５μｇ、約１０μｇ～約１２５μｇ、約２５μｇ～約１２５μｇ、約５０μｇ～約１２５μｇ、約７５μｇ～約１２５μｇ、または約１００μｇ～約１２５μｇのＲＢＤが投与される。
【0202】
一部の実施形態では、約５μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１００μｇ、または約７５μｇ～約１００μｇのＲＢＤが投与される。
【0203】
一部の実施形態では、約５μｇ～約７５μｇ、約１０μｇ～約７５μｇ、約２５μｇ～約７５μｇ、または約５０μｇ～約７５μｇのＲＢＤが投与される。
【0204】
一部の実施形態では、約５μｇ～約５０μｇ、約１０μｇ～約５０μｇ、または約２５μｇ～約５０μｇのＲＢＤが投与される。
【0205】
一部の実施形態では、約２５μｇ～約１２５のタンパク質複合体が投与される。一部の実施形態では、約２５μｇ～約１００のタンパク質複合体が投与される。
【0206】
一部の実施形態では、約１０μｇ～約１２５のタンパク質複合体が投与される。一部の実施形態では、約１０μｇ～約１００のタンパク質複合体が投与される。
【0207】
一部の実施形態では、約２５μｇ～約１２５のタンパク質複合体が、アジュバントなしで投与される。一部の実施形態では、約２５μｇ～約１００のタンパク質複合体が、アジュバントなしで投与される。
【0208】
一部の実施形態では、約１０μｇ～約１２５のタンパク質複合体が、アジュバントなしで投与される。一部の実施形態では、約１０μｇ～約１００のタンパク質複合体が、アジュバントなしで投与される。
【0209】
タンパク質複合体およびその医薬組成物は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュールで投与され得る。複数用量は、一次免疫化スケジュールにおいて使用され得る。複数用量スケジュールでは、種々の用量は、同じまたは異なる経路、例えば、非経口プライムおよび粘膜ブースト、粘膜プライムおよび非経口ブーストなどによって与えられ得る。一部の実施形態では、複数用量レジメンの第２の用量は、先の用量の約２週間、約３週間、約４週間、約５週間または約６週間後に投与される。実施形態では、各引き続く用量は、先の用量の投与の３週間後に投与される。実施形態では、第１の用量は、０日目に投与され、第２の用量は、２１日目に投与される。実施形態では、第１の用量は、０日目に投与され、第２の用量は、２８日目に投与される。
【0210】
複数用量のブーストが、異種ブースト免疫化スケジュールにおいて使用され得る。例えば、一次ワクチンの１つまたは複数の用量が投与され得、その後ブーストワクチンの１回よりも多くの投与が続き得る。複数用量ブーストスケジュールでは、種々のブースト用量は、同じまたは異なる経路、例えば、非経口プライムおよび粘膜ブースト、粘膜プライムおよび非経口ブーストなどによって与えられ得る。一部の実施形態では、複数用量ブーストレジメンの第２の用量は、先の用量の約２週間、約３週間、約４週間、約５週間または約６週間後に投与される。一部の実施形態では、各引き続く用量は、先の用量の投与の３週間後に投与される。一部の実施形態では、第１のブースト用量は、０日目に投与され、第２のブースト用量は、２１日目に投与される。一部の実施形態では、第１のブースト用量は、０日目に投与され、第２のブースト用量は、２８日目に投与される。一部の実施形態では、第１のブースト用量は、０日目に投与され、第２のブースト用量は、３か月で投与される。
【0211】
一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の第１の用量および第２の用量を投与するステップを含み、第２の用量は、第１の用量が投与された約２週間～約１２週間後または約４週間～約１２週間後に投与される。種々のさらなる実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。別の実施形態では、３つの用量が投与され得、第２の用量は、第１の用量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与され得、第３の用量は、第２の用量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与され得る。
【0212】
本開示のタンパク質複合体および医薬組成物は、異種プライム－ブーストワクチン接種のためにも使用され得る。一部の実施形態では、方法は、別のワクチン、例えば、異種プライムワクチンの約２週間～約１２週間後または約４週間～約１２週間後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、他のワクチンの約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。さらなる実施形態では、タンパク質複合体またはその医薬組成物は、以前のワクチンの約２か月もしくはそれよりも長い期間後、約３か月もしくはそれよりも長い期間後、約４か月もしくはそれよりも長い期間後、約５か月もしくはそれよりも長い期間後、約６か月もしくはそれよりも長い期間後、約８か月もしくはそれよりも長い期間後、約１０か月もしくはそれよりも長い期間後、または約１２か月もしくはそれよりも長い期間後に投与される。一部の実施形態では、方法は、別のワクチンの約２か月～約８か月後または約２か月～約６か月後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。第１の（プライム）ワクチンと第２の（ブースト）ワクチンとの間の間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月、または任意の他の適切な間隔であり得る。プライムワクチンは、複数用量の同じワクチンを含み得、異種ブーストワクチンは、適切な間隔で投与される、複数用量の同じ異種ワクチンを含み得る。
【0213】
変形形態では、方法は、タンパク質複合体またはその医薬組成物を、無期限に、例えば、一定の間隔にわたって投与するステップを含み得る。例えば、一定の間隔には、３か月毎、６か月毎、１２か月毎、１８か月毎または２４か月毎が含まれ得る。一部の実施形態では、抗原のポリペプチド配列は、抗原ドリフトを相殺するように改変され得る。
【0214】
本開示のタンパク質複合体および医薬組成物は、同種プライム－ブーストワクチン接種（例えば、同じワクチンの一次レジメン後にブースター用量を投与する）のためにも使用され得る。一部の実施形態では、方法は、別のワクチン、例えば、異種プライムワクチンの約２週間～約１２週間後または約４週間～約１２週間後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、他のワクチンの約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。さらなる実施形態では、タンパク質複合体またはその医薬組成物は、以前のワクチンの約２か月もしくはそれよりも長い期間後、約３か月もしくはそれよりも長い期間後、約４か月もしくはそれよりも長い期間後、約５か月もしくはそれよりも長い期間後、約６か月もしくはそれよりも長い期間後、約８か月もしくはそれよりも長い期間後、約１０か月もしくはそれよりも長い期間後、または約１２か月もしくはそれよりも長い期間後に投与される。一部の実施形態では、方法は、別のワクチンの約２か月～約８か月後または約２か月～約６か月後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。第１の（プライム）ワクチンと第２の（ブースト）ワクチンとの間の間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月、または任意の他の適切な間隔であり得る。プライムワクチンは、複数用量の同じワクチンを含み得、同種ブーストワクチンは、適切な間隔で投与される、複数用量の同種ワクチンを含み得る。一部の実施形態では、方法は、継続的に、例えば、一定の間隔にわたって、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。例えば、一定の間隔には、３か月毎、６か月毎、１２か月毎、１８か月毎または２４か月毎が含まれ得る。
【0215】
本開示は、本明細書に記載されるタンパク質複合体または医薬組成物と一緒に、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはウイルスベクターワクチンが含まれるがこれらに限定されない任意の公知のまたは引き続いて開発されるワクチンを使用するプライム－ブースト戦略をさらに提供する。例えば、本明細書に記載されるタンパク質複合体は、別のワクチンによる異種ブーストが後に続く一次ワクチンとして使用され得る。必要に応じて、対象は、本明細書に記載されるタンパク質複合体によるさらなるワクチン接種を受け得る。他の変形形態では、別のワクチンが一次ワクチンとして使用され、本明細書に記載されるタンパク質複合体は、一次ワクチンに対する応答をブーストするために、１または複数回投与される。
【0216】
一次ワクチンまたは異種ブーストワクチンとしての使用に適切なワクチンは、Ｍｏｄｅｒｎａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ（登録商標）／ＢｉｏＮＴｅｃｈ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｖａｘ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ（登録商標）、ＳＫ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）、Ｍｅｄｉｃａｇｏ（登録商標）およびＢａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃ（登録商標）によって、ヒトにおける使用のために上市されたものが含まれ得る。本明細書に記載されるタンパク質複合体および医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するこれらおよび他のワクチンを用いた異種ワクチン接種戦略において使用され得る。
【0217】
プライム－ブースト投薬の種々の他の実施形態では、投与するステップは、
（ａ）タンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンのプライム用量を対象に投与するステップであって、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンが、コロナウイルスＳタンパク質もしくはその抗原性断片を含むまたはコードする、ステップ、および
（ｂ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、医薬組成物またはワクチンのブースト用量を対象に投与するステップ
を含む。
（ａ）タンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンのプライム用量を対象に投与するステップであって、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンが、コロナウイルスＳタンパク質もしくはその抗原性断片を含むまたはコードする、ステップ、および
（ｂ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、医薬組成物またはワクチンのブースト用量を対象に投与するステップ
を含む。
【0218】
代替的な実施形態では、投与するステップは、
（ａ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのプライム用量を対象に投与するステップ、および
（ｂ）タンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンのブースト用量を対象に投与するステップであって、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンが、コロナウイルスＳタンパク質もしくはその抗原性断片を含むまたはコードする、ステップ
を含む。
（ａ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのプライム用量を対象に投与するステップ、および
（ｂ）タンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンのブースト用量を対象に投与するステップであって、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチンが、コロナウイルスＳタンパク質もしくはその抗原性断片を含むまたはコードする、ステップ
を含む。
【0219】
これらの実施形態のいずれかでは、今後開発されるワクチン、ならびにＭｏｄｅｒｎａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ（登録商標）／ＢｉｏＮＴｅｃｈ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｖａｘ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ（登録商標）、ＳＫ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）、Ｍｅｄｉｃａｇｏ（登録商標）およびＢａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃ（登録商標）などから入手可能なものが含まれるがこれらに限定されない任意の適切なタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質ベースのワクチンが、本開示の免疫原性組成物と併せて使用され得る。
【0220】
一部の実施形態では、投与するステップは、
（ａ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのプライム用量を対象に投与するステップ、および
（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはアデノウイルスベクターワクチン（例えば、Ｍｏｄｅｒｎａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ（登録商標）／ＢｉｏＮＴｅｃｈ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｖａｘ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ（登録商標）、ＳＫ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）、Ｍｅｄｉｃａｇｏ（登録商標）およびＢａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃ（登録商標）から入手可能なものが含まれる、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）のブースト用量を対象に投与するステップ、および
（ｂ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのブースト用量を対象に投与するステップ
を含む。
（ａ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのプライム用量を対象に投与するステップ、および
（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはアデノウイルスベクターワクチン（例えば、Ｍｏｄｅｒｎａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ（登録商標）／ＢｉｏＮＴｅｃｈ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｖａｘ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ（登録商標）、ＳＫ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）、Ｍｅｄｉｃａｇｏ（登録商標）およびＢａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃ（登録商標）から入手可能なものが含まれる、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）のブースト用量を対象に投与するステップ、および
（ｂ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せのブースト用量を対象に投与するステップ
を含む。
【0221】
一部の実施形態では、投与するステップは、
（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の全単位を対象に投与するステップ、および
（ｂ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せの有効量（即ち、ブースト用量）を対象に投与するステップ
を含む。
（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の全単位を対象に投与するステップ、および
（ｂ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せの有効量（即ち、ブースト用量）を対象に投与するステップ
を含む。
【0222】
方法の別の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が含まれるがこれに限定されない重症急性呼吸器（ＳＡＲＳ）ウイルスに感染しており、投与するステップは、対象におけるＳＡＲＳウイルス感染を処置する、対象におけるＳＡＲＳウイルスに対する免疫応答を惹起する。方法がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置することを含む場合、免疫原性組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に既に感染している対象、および／または対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している可能性が高いことを示す症状（上記の通り）を被っている対象に投与される。
【0223】
一部の実施形態では、投与するステップは、
（ａ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せの有効量（即ち、プライム用量）を対象に投与するステップ、および
（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の全単位を対象に投与するステップ
を含む。
（ａ）本明細書で開示される任意の実施形態または組合せの有効量（即ち、プライム用量）を対象に投与するステップ、および
（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたタンパク質（例えば、サブユニットワクチン）、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはアデノウイルスベクターワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の全単位を対象に投与するステップ
を含む。
【0224】
方法の別の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が含まれるがこれに限定されない重症急性呼吸器（ＳＡＲＳ）ウイルスに感染しており、投与するステップは、対象におけるＳＡＲＳウイルス感染を処置する、対象におけるＳＡＲＳウイルスに対する免疫応答を惹起する。方法がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を処置することを含む場合、免疫原性組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に既に感染している対象、および／または対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している可能性が高いことを示す症状（上記の通り）を被っている対象に投与される。
【0225】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたＤＮＡ、不活化ウイルス、ｍＲＮＡ、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の１つまたは複数の用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の単一用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質ベースのワクチン）の２つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン（例えば、任意の適切なＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチン）の全単位を受けている。
【0226】
一部の実施形態では、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株に対するワクチンである。一部の実施形態では、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株に対するワクチンである。
【0227】
一部の実施形態では、対象は、本明細書で開示される任意の実施形態または組合せの用量またはブーストを受ける前に、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインまたはコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、本明細書で開示される任意の実施形態または組合せの用量またはブーストを受ける前に、コロナウイルスＳタンパク質またはコロナウイルスＳタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、Ｓタンパク質は、Ｓ２Ｐである。一部の実施形態では、Ｓタンパク質は、ＨｅｘａＰｒｏである。
【0228】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を制限するための使用のために認可されたＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルス、アデノウイルスベクターまたはタンパク質ベースのワクチンの１つまたは複数の用量は、本明細書で提供される免疫原性組成物の投与の約１～２週間、約２～３週間、約３～４週間、約４～５週間、約５～６週間、約６～７週間、約７～８週間、約８～９週間、約９～１０週間、約１０～１１週間、約１１～１２週間、約３～４か月、約４～５か月、約５～６か月、約６～７か月、約７～８か月、約８～９か月、約９～１０か月、約１０～１１か月、約１１～１２か月、約１２～１５か月、約１５～１８か月、約１８～２１か月、約２１～２４か月、約２～３年、約３～４年または約４～５年前に、本明細書に記載される方法に従って処置される対象に投与され得る。
【0229】
一部の実施形態では、対象は、ワクチン接種ナイーブ対象である。一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスによる感染を制限するためのワクチン接種に関してナイーブである。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２による感染を制限するためのワクチン接種に関してナイーブである。
【0230】
一部の実施形態では、ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の元の株に対するワクチン接種である。一部の実施形態では、ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のバリアント株に対するワクチン接種である。
【0231】
本明細書で使用される場合、用語「使用のために認可された」は、ワクチンの文脈では、規制当局（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｃｙ、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＡｇｅｎｃｙまたはＲｕｓｓｉａｎ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によってヒトでの使用のために承認されたワクチンを意味する。使用のために認可されたとは、緊急使用の認可を含み得る。
【0232】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、当該分野で公知の任意のＰＣＲベースの試験または抗原ベースの試験を使用して診断され得る。一部の実施形態では、対象は、投与するステップの前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２（例えば、元の株またはバリアント株）に対する抗体を有する。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗体は、例えば、ヌクレオカプシドタンパク質に対するＩｇＭ／ＩｇＧについての試験、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２に対する中和抗体についての試験が含まれる、当該分野で公知の任意の血清学的試験を使用して検出され得る。
【0233】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２に以前に感染したことがない。一部の実施形態では、対象は、投与するステップの前には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２に対する抗体を有しない。
【0234】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置すること」には、以下のうちの１つまたは複数を達成することが含まれるがこれらに限定されない：（ａ）対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価を低減させる、（ｂ）対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価のあらゆる増加を制限する、（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症状の重症度を低減させる、（ｄ）感染後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症状の発生を制限もしくは予防する、（ｅ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症状の悪化を阻害する、（ｆ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について以前に症候性であった対象においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症状の再発を制限もしくは予防する、および／または（ｅ）生存。
【0235】
本明細書で使用される場合、用語「全単位（ｆｕｌｌ ｃｏｕｒｓｅ）」は、規制機関によって承認された投与の過程などの、疾患に対する所望のレベルの保護を提供すると当該分野でみなされたワクチンもしくはワクチンの組合せの１つまたは複数の投与（例えば、注射）を指す。ウイルスベクター化ワクチンについて、全単位は、単一投与であり得る。核酸ベースのワクチン（例えば、ｍＲＮＡベースのワクチン）について、全単位は、一般に、約１か月の間隔をあけた２回の投与である。当業者は、全単位のワクチン接種を認識することが可能である。全単位のワクチン接種は、２回、３回、４回またはそれよりも多くの投与を含み得る。本明細書に記載される組成物および方法は、先のワクチン（単数または複数）の１回、２回、３回、４回またはそれよりも多くの投与を受けた対象において使用される。一部の例では、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌによれば、対象は、適格である場合に、推奨される一次シリーズ中の全ての用量および全てのブースターを受けている場合、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを接種済みである（完全にワクチン接種された対象）。
【0236】
本明細書に記載される処置の方法は、対象への第２のワクチン接種の投与をさらに含み得る。一部の実施形態では、第２のワクチン接種は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種と同時発生的に投与される。
【0237】
別の態様では、対象にワクチン接種する方法であって、（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン（例えば、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインおよびトリマー化ドメインを含む第１の成分ならびにペンタマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体）の有効量を含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書で提供される。
【0238】
一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンと第２のワクチンとの組合せの投与の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１５か月、１８か月、２１か月または２４か月以上前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインもしくはコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチン、またはコロナウイルスＳタンパク質を含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている。Ｓタンパク質は、例えば、Ｓ２ＰまたはＨｅｘａＰｒｏであり得る。ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株またはバリアント株に対する任意の承認されたワクチンであり得る。ワクチンは、ｍＲＮＡベースのワクチン、アデノウイルスベクターベースのワクチン、タンパク質ベースのワクチンまたは不活化ウイルスワクチンであり得る。対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの少なくとも１つの用量、少なくとも２つの用量または少なくとも３つの用量を受けていてもよい。一部の実施形態では、対象は、元のまたはバリアントＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株に対する全単位のワクチン接種を完了している。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある。
【0239】
さらなる実施形態では、本開示のタンパク質複合体および医薬組成物は、以下のうちの１つまたは複数における使用のために示され得る。
【0240】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ナイーブ個体の一次免疫化。
【0241】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種された対象における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を予防するためのブースター免疫化。
【0242】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種された小児（ブースター用量を以前に受けている個体が含まれる）における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を予防するためのブースター免疫化。
【0243】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種された青少年（ブースター用量を以前に受けている個体が含まれる）における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を予防するためのブースター免疫化。
【0244】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種された１８＋歳の成人（ブースター用量を以前に受けている個体が含まれる）における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を予防するためのブースター免疫化。
【0245】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種された小児（ブースター用量を以前に受けている個体が含まれる）における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を予防するためのブースター免疫化。
【0246】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染した小児におけるブースターワクチン接種。
【0247】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染した青少年におけるブースターワクチン接種。
【0248】
以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染した１８＋歳の成人におけるブースターワクチン接種。
【0249】
キット
本開示は、本開示のウイルス様粒子および組成物を調製するために使用され得るキットをさらに提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書で開示される第１の成分および第２の成分、ならびに本開示の方法における使用に関する指示を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で開示される１つまたは複数の単位用量、および本開示の方法における使用に関する指示を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される医薬組成物の単一用量を含むバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される複数用量を含むバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、医薬組成物の使用に関する指示をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、投与の前に医薬組成物の希釈物を調製するための希釈剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを含む。他の実施形態では、キットは、タンパク質複合体を含む組成物、および別々に、アジュバントを含む組成物、を含み、その結果、これら２つの組成物は、投与の前に混合され得、またはあるいは共投与され得る。
本開示は、本開示のウイルス様粒子および組成物を調製するために使用され得るキットをさらに提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書で開示される第１の成分および第２の成分、ならびに本開示の方法における使用に関する指示を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で開示される１つまたは複数の単位用量、および本開示の方法における使用に関する指示を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される医薬組成物の単一用量を含むバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される複数用量を含むバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、医薬組成物の使用に関する指示をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、投与の前に医薬組成物の希釈物を調製するための希釈剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを含む。他の実施形態では、キットは、タンパク質複合体を含む組成物、および別々に、アジュバントを含む組成物、を含み、その結果、これら２つの組成物は、投与の前に混合され得、またはあるいは共投与され得る。
【実施例】
【0250】
（実施例１）
臨床研究
ＩＶＸ－４１１は、元の株を標的化し、ウイルス侵入を予防するものが含まれる数個の公知のエピトープに対する中和抗体を誘導する保存された抗原である、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質由来のＡＣＥ２受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を取り込む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス様粒子（ＶＬＰ）ワクチンである。ＲＢＤタンパク質を、成分Ａに遺伝的に融合させ、哺乳動物細胞において製造する。次いで、成分Ａ－ＲＢＤを、本発明者らの他のプログラムに使用したのと同じ成分Ｂと組み合わせて、その各々が６０コピーのモノマー性ＲＢＤ抗原を取り込む、完全にアセンブルされたＶＬＰを作製する。アセンブルされたタンパク質複合体は、図１に示される。ＩＶＸ－４１１は、水性（アジュバント非含有）製剤およびアジュバント含有製剤の両方で、クリニックにおいて使用され得る。
臨床研究
ＩＶＸ－４１１は、元の株を標的化し、ウイルス侵入を予防するものが含まれる数個の公知のエピトープに対する中和抗体を誘導する保存された抗原である、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質由来のＡＣＥ２受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を取り込む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス様粒子（ＶＬＰ）ワクチンである。ＲＢＤタンパク質を、成分Ａに遺伝的に融合させ、哺乳動物細胞において製造する。次いで、成分Ａ－ＲＢＤを、本発明者らの他のプログラムに使用したのと同じ成分Ｂと組み合わせて、その各々が６０コピーのモノマー性ＲＢＤ抗原を取り込む、完全にアセンブルされたＶＬＰを作製する。アセンブルされたタンパク質複合体は、図１に示される。ＩＶＸ－４１１は、水性（アジュバント非含有）製剤およびアジュバント含有製剤の両方で、クリニックにおいて使用され得る。
【0251】
ＩＶＸ－４１１を、マウス、ラットおよび非ヒト霊長類において試験した。これらのＶＬＰの筋肉内注射は、強い中和抗体応答を誘導し、単一のプライミング用量後に力価が観察可能であり、ブースト用量の後に、有意に増加した力価が観察可能であった。水中油アジュバントを用いて製剤化した密接に関連する前駆体分子によるワクチン接種後にマウスにおいて生成された免疫原性は、長持ちすることが示されており、中和抗体価は、ブースト用量の２０～２４週間後に、ブーストの２週間後と同様に高いままであった。さらに、数個の異なるアジュバント製剤を用いて評価した密接に関連する前駆体候補に対する前臨床非ヒト霊長類データは、ヒト回復期血清において見られる力価を十分に上回るロバストな中和抗体価の誘導、およびウイルスチャレンジからの保護を示している。
【0252】
ＧＬＰ毒物学反復筋肉内用量研究を、ラットにおいて完了した。研究により、アジュバント非含有製剤およびアジュバント含有製剤が含まれるＩＶＸ－４１１に対する注射部位反応および全身的反応の両方を評価した。死亡率、臨床的観察、眼科的観察、体重、食物消費または体温に対する試験物品関連の影響は、ＩＶＸ－４１１の投与後には見られなかった。観察された影響は有害とはみなされず、全ての観察された影響は、最後の投与の４週間後に、部分的に逆転したか、または完全に逆転した。
【0253】
臨床試験
第１／２相試験を、一次およびブースターワクチン接種におけるＩＶＸ－４１１の安全性および免疫原性を評価するために設計する。臨床試験設計は図２に要約される。試験には２つのパートが存在する：パート１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に曝露されていない（血清陰性）１８～６９歳の成人におけるＩＶＸ－４１１による一次ワクチン接種の第１相評価であり、パート２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を介して以前に曝露された（血清陽性）成人におけるＩＶＸ－４１１ブースターワクチン接種の第２相評価であった。ＩＶＸ－４１１を、２８日間離して投与した、アジュバント非含有のもの、または水中油アジュバントで製剤化したもののいずれかの、２つの用量として投与した。
第１／２相試験を、一次およびブースターワクチン接種におけるＩＶＸ－４１１の安全性および免疫原性を評価するために設計する。臨床試験設計は図２に要約される。試験には２つのパートが存在する：パート１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に曝露されていない（血清陰性）１８～６９歳の成人におけるＩＶＸ－４１１による一次ワクチン接種の第１相評価であり、パート２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を介して以前に曝露された（血清陽性）成人におけるＩＶＸ－４１１ブースターワクチン接種の第２相評価であった。ＩＶＸ－４１１を、２８日間離して投与した、アジュバント非含有のもの、または水中油アジュバントで製剤化したもののいずれかの、２つの用量として投与した。
【0254】
第１／２相試験設計：
第１／２相試験は、ＩＶＸ－４１１の２つの筋肉内（ＩＭ）用量の安全性および免疫原性に関するランダム化プラセボ対照観察者盲検用量漸増研究であった。パート１および２では、Ｓｅｑｉｒｕｓの所有権のあるアジュバントＭＦ５９（登録商標）ありおよびなしの、試験される各々３つの用量レベルを含むＩＶＸ－４１１の６つの製剤を試験した。
第１／２相試験は、ＩＶＸ－４１１の２つの筋肉内（ＩＭ）用量の安全性および免疫原性に関するランダム化プラセボ対照観察者盲検用量漸増研究であった。パート１および２では、Ｓｅｑｉｒｕｓの所有権のあるアジュバントＭＦ５９（登録商標）ありおよびなしの、試験される各々３つの用量レベルを含むＩＶＸ－４１１の６つの製剤を試験した。
【0255】
候補ワクチンＩＶＸ－４１１は、ヒト回復期血清において見出されるウイルスに対するｎＡｂの大部分（約９０％）を担うことが示されたドメインである、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）糖タンパク質由来のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）ＲＢＤを取り込む。アセンブルされてＶＬＰ ＤＳを形成する２つの成分が存在する。抗原性成分（ＣｏｍｐＡ－ＲＢＤ－０１）および構造的成分（ＣｏｍｐＢ－０１）は、組み合わされると、正二十面体ＶＬＰ薬物物質（ＤＳ）へと自己アセンブルする。ＩＶＸ－４１１ ＤＳは、２０コピーのＣｏｍｐＡ－ＲＢＤ－０１ ＤＳＩ（２０セットの３つのＲＢＤ抗原としての６０コピーのＲＢＤをディスプレイする）および１２コピーのＣｏｍｐＢ－０１ ＤＳＩでできたＶＬＰである。
【0256】
選択されたアジュバントＭＦ５９（登録商標）（ＭＦ５９Ｃ．１（登録商標）；Ｓｅｑｉｒｕｓ，Ｉｎｃ）は、スクアレン内部油相およびクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液外部水相を有する水中油エマルションである。
【0257】
２つの薬物製品（ＤＰ）を、第１／２相ＩＶＸ－４１１－０１臨床研究に使用した：ＩＶＸ－４１１ａ（水性製剤化ＤＰ）およびＩＶＸ－４１１ｄ（臨床現場でＭＦ５９（登録商標）と１：１［Ｖ／Ｖ］混合したＩＶＸ－４１１ａ）。
【0258】
ＩＶＸ－４１１ａは、ＩＭ使用のための単回使用バイアル中に充填されたＩＶＸ－４１１ ＤＳの水性緩衝液製剤である。ＩＶＸ－４１１ａ ＤＰは、０．５ｍＬの充填体積で５００μｇ／ｍＬの濃度で、単回使用の２．０ｍＬバイアル中で供給される。ＩＶＸ－４１１ｄは、ＭＦ５９（登録商標）アジュバントと混合したＩＶＸ－４１１ａの単一用量液体製剤である。ＭＦ５９（登録商標）は、スクアレン内部油相およびクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液外部水相を有する水中油エマルションである。
【0259】
ＭＦ５９（登録商標）ありおよびなしの６つのＩＶＸ－４１１製剤（表１）を、以下のように試験した。
【表1】
【0260】
研究は２つのパートで実施した：パート１（ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）、Ｐｈ１）は、１８～６９歳（両端含む）の健康なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清陰性成人を含んだ。パート２（ブースター、Ｐｈ２）は、許諾されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンによる先のワクチン接種を介してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清陽性であった１８～６９歳（両端含む）の健康な成人を含んだ。両方のパートは、プラセボの２つの用量と比較して、２８日間離して投与した、ＭＦ５９アジュバントありまたはなしのＩＶＸ－４１１ワクチンの２つの用量の安全性および免疫原性を評価した。
【0261】
第１／２相（Ｐｈ１／２）研究のパート１は、２８日間離して投与した（０日目および２８日目）ＩＶＸ－４１１の２つの筋肉内（ＩＭ）用量の安全性および免疫原性に関するランダム化プラセボ対照観察者盲検用量漸増研究であった。臨床試験設計は図４に要約される。
【0262】
全ての研究アーム中の対象は、血清学的免疫原性試験のための血液試料採取および評価のための末梢血単核細胞単離を受けた。安全性および有効性を、有害事象、生ウイルスアッセイを使用して測定されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体（ＮＡｂ）価、多重アッセイによって測定されるスパイクタンパク質（Ｓ）特異的ＩｇＧ抗体価およびＲＢＤ特異的ＩｇＧ抗体価によって評価した。有効性を、以下によってさらに評価する：シュードビリオン（ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｉｏｎ）ＮＡｂアッセイによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＮＡｂ価；酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）によるＳ特異的ＩｇＧ価およびＲＢＤ特異的ＩｇＧ価；ならびにＲＢＤ特異的ＩｇＧ（多重アッセイ）価における増加倍率の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＮＡｂ（生ウイルスアッセイ）価における増加倍率に対する比。使用した免疫原性アッセイは、表２に列挙される。
【表2】
【0263】
パート２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する許諾されたワクチンで以前にワクチン接種された８４人の健康な成人における、ＩＶＸ－４１１によるブースターワクチン接種の第２相評価であった。研究により、ＩＶＸ－４１１に対する免疫応答を増強するために製剤においてアジュバントが要求されるかどうかを決定した。選択されたアジュバントＭＦ５９（登録商標）は、水中油エマルションであった。臨床試験設計は図４に要約される。
【0264】
（実施例４）
成人におけるタンパク質ベースのウイルス様粒子（ＶＬＰ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの免疫原性および安全性：第１／２相研究
この実施例は、実施例２に記載された第１／２相研究の結果を記載する。
成人におけるタンパク質ベースのウイルス様粒子（ＶＬＰ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの免疫原性および安全性：第１／２相研究
この実施例は、実施例２に記載された第１／２相研究の結果を記載する。
【0265】
背景：ＣＯＶＩＤ－１９は、かなりの罹患率および死亡率を世界中で引き起こし続けている。ブースターワクチン接種は、高齢者および慢性の医学的状態を有する者を保護するために、将来的に必要とされる可能性が高い。本発明者らは、１８～６９歳の成人における治験ＶＬＰタンパク質サブユニットＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンＩＶＸ－４１１の第１／２相研究［ＡＣＴＲＮ１２６２１０００７３８８２０．；ＡＣＴＲＮ１２６２１０００８８２８２０］（図３）の最良の中間結果を示す。
【0266】
方法：パート１では、８４人のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ナイーブ成人を、ＩＶＸ－４１１（５、２５または１２５μｇ）±アジュバントまたはプラセボのいずれかの２つの用量を、０日目および２８日目に受けるようにランダム化した（図５、左パネル）。パート２では、８４人の対象は、許諾された一次ワクチンレジメンの完了の３～６か月後に、ＩＶＸ－４１１±アジュバントまたはプラセボのいずれかの単一用量を受けた（図５、右パネル）。非自発的（Ｓｏｌｉｃｉｔｅｄ）有害事象（ＡＥ）を、各用量の後７日間にわたって収集し、免疫原性を、０日目、２８日目および４９日目（パート１）ならびに０日目、７日目および２８日目（パート２）に評価した。両方のパートにおける一次転帰は、非自発的および自発的（ｕｎｓｏｌｉｃｉｔｅｄ）ＡＥ、中和抗体価、ならびにスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ抗体価であった。
【0267】
結果：人口動態は、ＩＶＸ－４１１群 対 プラセボで類似であった。パート１およびパート２では、局所的反応源性は、軽度から中程度であり、用量の増加およびアジュバントの添加と共に、ＡＥの比率はより高くなった（図５Ａ）。全身的ＡＥの比率は、群にわたってプラセボと類似であった（図５Ｂ）。ワクチン関連の重症ＡＥも重篤ＡＥも指摘されなかった。ＩＶＸ－４１１は、一次ワクチン接種およびブースターワクチン接種の両方において免疫原性であった：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ナイーブ対象では、限定的な用量効果が見られ、アジュバント含有ＩＶＸ－４１１ワクチンを受けている群では、抗体価は有意に高かった（ｐ＜０．０１；図６Ａ）。抗体応答の大きさは、ヒト回復期血清レベルと類似であるか、またはそれを下回った。以前にワクチン接種された対象では、ＩＶＸ－４１１は、決定的な用量効果もアジュバント効果もなしに、ベースライン抗体価をブーストした（図６Ｂ）。免疫原性が、両方のパートにおいて、関心を持たれる全てのバリアント（ベータ、デルタおよびオミクロン）にわたって観察され、ベースラインから最大で７倍の上昇であった（図１３Ａおよび１３Ｂ）。
【0268】
結論：研究は、一次およびブースターワクチン接種において、許容される忍容性プロファイルで、全ての一次安全性および免疫原性目標に合致した。明らかなアジュバント効果が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ナイーブ対象において観察された。臨床研究は、一次安全性および免疫原性目標に合致した。反応源性データは、非自発的事象および自発的事象について、プラセボと匹敵した（軽度から中程度の反応源性、重症でも用量制限的でもなく、関連する重篤な有害事象も特に目的とされる有害事象もなし）。免疫原性データは、一次およびブースターワクチン接種において免疫原性を示した（ＷＴについて４９日目にはプラセボレシピエントの抗体価を超える中和抗体価およびＩｇＧ抗体価、一次レジメンにおけるより限定的な用量効果、高い比率のセロコンバージョンを伴うアジュバント効果の明らかな証拠、ＷＴについてベースラインからの最大で５倍の上昇を伴うｍＲＮＡおよびアデノ一次ワクチン接種後の異種ブースト、一次およびブースターの状況において、関心を持たれる全てのバリアント（ベータ、デルタ、オミクロン）にわたって見られた免疫応答）。
【0269】
列挙された実施形態
本開示は、以下の列挙された実施形態をさらに提供する。
本開示は、以下の列挙された実施形態をさらに提供する。
【0270】
１．第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、必要に応じて、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【0271】
２．アジュバントを含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
【0272】
３．アジュバントが水中スクアレンエマルションである、実施形態２に記載の医薬組成物。
【0273】
４．アジュバントがＭＦ５９（登録商標）である、実施形態３に記載の医薬組成物。
【0274】
５．アジュバントがアルミニウム塩である、実施形態２に記載の医薬組成物。
【0275】
６．アジュバントがＣＰＧ－１０１８である、実施形態２に記載の医薬組成物。
【0276】
７．アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む、実施形態２に記載の医薬組成物。
【0277】
８．いかなるアジュバントも含まないまたは実質的に含まない、実施形態１に記載の医薬組成物。
【0278】
９．第１のマルチマー化ドメインがトリマー化ドメインであり、第２のマルチマー化ドメインがペンタマー化ドメインである、実施形態１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【0279】
１０．タンパク質複合体が正二十面体タンパク質複合体である、実施形態１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【0280】
１１．第１のマルチマー化ドメインが、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【0281】
１２．第２のマルチマー化ドメインが、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む、実施形態１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【0282】
１３．第１の成分が、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み、かつ
【0283】
第２の成分が、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む
実施形態１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【0284】
１４．単位用量の実施形態１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、単位用量は、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物。
【0285】
１５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがある対象をワクチン接種する方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法。
【0286】
１６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する先のワクチン接種に対する免疫応答をブーストする方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して以前にワクチン接種された対象に投与するステップを含む、方法。
【0287】
１７．対象が、一次ワクチンの全単位のワクチン接種で以前にワクチン接種されている、実施形態１６に記載の方法。
【0288】
１８．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して対象を安全かつ有効に免疫化する方法であって、第１のマルチマー化ドメインに結合されたコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインを含む第１の成分、および必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体の有効量を含む医薬組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して以前にワクチン接種された対象に投与するステップを含む、方法。
【0289】
１９．医薬組成物がアジュバントを含む、実施形態１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
【0290】
２０．アジュバントが水中スクアレンエマルションである、実施形態１９に記載の方法。
【0291】
２１．アジュバントがＭＦ５９（登録商標）である、実施形態２０に記載の方法。
【0292】
２２．アジュバントがアルミニウム塩である、実施形態１９に記載の方法。
【0293】
２３．アジュバントがＣＰＧ－１０１８である、実施形態１９に記載の方法。
【0294】
２４．医薬組成物が、アルミニウム塩およびＣＰＧ－１０１８の両方を含む、実施形態１９に記載の方法。
【0295】
２５．医薬組成物が、いかなるアジュバントも含まないまたは実質的に含まない、実施形態１に記載の方法。
【0296】
２６．第１のマルチマー化ドメインがトリマー化ドメインであり、第２のマルチマー化ドメインがペンタマー化ドメインである、実施形態１５から２５のいずれか一項に記載の方法。
【0297】
２７．タンパク質複合体が正二十面体タンパク質複合体である、実施形態１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
【0298】
２８．第１のマルチマー化ドメインが、配列番号９～１３または１８からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、実施形態１５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【0299】
２９．第２のマルチマー化ドメインが、配列番号１４～１７、２０または２７からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む、実施形態１５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【0300】
３０．第１の成分が、配列番号１～６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含み、かつ
【0301】
第２の成分が、配列番号１４に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む
実施形態１５から２９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【0302】
３１．有効量が、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体である、実施形態１５から３０のいずれか一項に記載の方法。
【0303】
３２．投与するステップを反復するステップを含む、実施形態１５から３１のいずれか一項に記載の方法。
【0304】
３３．ブースターワクチンを投与するステップを含む、実施形態１５から３２のいずれか一項に記載の方法。
【0305】
３４．プライムワクチンを投与するステップを含む、実施形態１５から３３のいずれか一項に記載の方法。
【0306】
３５．プライムワクチンが、ｍＲＮＡベースのワクチン、アデノウイルスベクターベースのワクチン、タンパク質ベースのワクチンまたは不活化ウイルスワクチンである、実施形態３４に記載の方法。
【0307】
３６．プライムワクチンがタンパク質複合体である、実施形態３４に記載の方法。
【0308】
３７．対象が、以前にワクチン接種された対象である、実施形態１５から３６のいずれか一項に記載の方法。
【0309】
３８．対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する全単位のワクチン接種を完了している、実施形態３７に記載の方法。
【0310】
３９．対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株に対する部分単位のワクチン接種を完了している（例えば、２つの用量のうちの１つを受けている）、実施形態３８に記載の方法。
【0311】
４０．対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株に対するワクチン接種の少なくとも１つの用量を受けている、実施形態３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
【0312】
４１．対象が、コロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインまたはコロナウイルスＳタンパク質の受容体結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている、実施形態３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【0313】
４２．対象が、コロナウイルスＳタンパク質またはコロナウイルスＳタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの少なくとも１つの用量を受けている、実施形態３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【0314】
４３．コロナウイルスＳタンパク質がＳ２Ｐである、実施形態４１または４２に記載の方法。
【0315】
４４．Ｓタンパク質がＨｅｘａＰｒｏである、実施形態４１または４２に記載の方法。
【0316】
４５．対象が、ワクチン接種ナイーブ対象である、実施形態１５から３６のいずれか一項に記載の方法。
【0317】
４６．対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがある、実施形態１５から４５のいずれか一項に記載の方法。
【0318】
４７．対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前に感染したことがない、実施形態１５から４６のいずれか一項に記載の方法。
【0319】
４８．対象が、投与するステップの前には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有しない、実施形態１５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【0320】
４９．対象が、投与するステップの前に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体を有する、実施形態１５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【0321】
５０．対象において中和抗体価を誘導する、実施形態１５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【0322】
５１．対象においてＳタンパク質特異的ＩｇＧ抗体価を誘導する、実施形態１５から５０のいずれか一項に記載の方法。
【0323】
５２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染を予防する、実施形態１５から５１のいずれか一項に記載の方法。
【0324】
５３．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染を予防する、実施形態５２に記載の方法。
【0325】
５４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染を予防する、実施形態５２または５３に記載の方法。
【0326】
５５．コロナウイルスによる感染の重症度を低減させる、実施形態１５から５４のいずれか一項に記載の方法。
【0327】
５６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株による感染の重症度を低減させる、実施形態５５に記載の方法。
【0328】
５７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のバリアント株による感染の重症度を低減させる、実施形態５５または５６に記載の方法。
参照による取込み
参照による取込み
【0329】
本明細書で引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかし、本明細書で引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願の言及は、それらが根拠のある先行技術を構成するまたは世界のいずれの国でも共通の一般知識の一部を構成するということの承認としても任意の形態の示唆としても解釈すべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【配列表】
【国際調査報告】