特表 2024-520764 癌の組み合わせ処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】癌の組み合わせ処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20240517BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240517BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240517BHJP

   C07K 16/22 20060101ALI20240517BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240517BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240517BHJP

   C12N 15/62 20060101ALN20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K31/437

A61K38/17

A61P35/00

A61P43/00 121

C07K16/28 ZNA

C07K16/22

C07K16/46

C12N15/13

C12N15/62 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575430

(86)(22)【出願日】2022-06-07

(85)【翻訳文提出日】2024-01-26

(86)【国際出願番号】 EP2022065408

(87)【国際公開番号】W WO2022258622

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】63/197,793

(32)【優先日】2021-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504104899

【氏名又は名称】アレス トレーディング ソシエテ アノニム

(71)【出願人】

【識別番号】522174155

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン インテレクチュアル プロパティ（ナンバー ４）リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100170852

【弁理士】

【氏名又は名称】白樫 依子

(72)【発明者】

【氏名】ライナット ザイナゲトディノブ

(72)【発明者】

【氏名】カリヤン チャクラバーシー ナラパラジュ

(72)【発明者】

【氏名】ナターリャ ベロウソバ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ラン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA21

4C084BA01

4C084BA41

4C084CA53

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZC412

4C084ZC422

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB17

4C085DD62

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB27

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA09

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、癌の処置に有用な組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、癌を処置するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の組み合わせた使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であって、
前記方法は、前記ＰＤ－１阻害剤、前記ＴＧＦβ阻害剤、並びに前記アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を前記対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤。

【請求項2】

前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はＰＤ－Ｌ１に結合することができるその断片であり、前記ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ、若しくはＴＧＦ－βに結合することができるその断片、又は抗ＴＧＦβ抗体、若しくはＴＧＦβに結合することができるその断片である、請求項１に記載の使用のための化合物。

【請求項3】

前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその断片が、配列番号１の配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号３の配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖配列と、配列番号４の配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号６の配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖配列とを含む、又は
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその断片が、配列番号１９の配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号２０の配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号２１の配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖配列と、配列番号２２の配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号２３の配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号２４の配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖配列とを含む、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。

【請求項4】

前記ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項5】

前記ＰＤ－１阻害剤及び前記ＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項6】

前記抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の前記軽鎖配列及び前記重鎖配列が、（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、並びに（３）配列番号１５及び配列番号１８からなる群から選択される前記軽鎖配列及び前記重鎖配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項５に記載の使用のための化合物。

【請求項7】

前記抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する、請求項５に記載の使用のための化合物。

【請求項8】

前記抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質が、１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで、又は２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで投与される、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項9】

前記アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤が、表１及び表２から選択される化合物の１つである、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項10】

前記アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤が、（Ｓ）－７－オキサ－２－アザ－スピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－アミド、又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体（全ての比率でのその混合物を含む）である、請求項９に記載の使用のための化合物。

【請求項11】

前記アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤が、５０～１５０ｍｇの用量でＢＩＤで経口投与される、請求項９又は１０に記載の使用のための化合物。

【請求項12】

対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であって、前記方法は、前記ＰＤ－１阻害剤、前記ＴＧＦβ阻害剤、並びに前記アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する分子として融合され、前記アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、（Ｓ）－７－オキサ－２－アザ－スピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－アミド又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体（全ての比率でのその混合物を含む）である、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤。

【請求項13】

前記癌が、ＣＤ７３陽性及び／又はアデノシンリッチである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項14】

前記アデノシンリッチ癌が、アデノシンＡ_２Ｂ受容体媒介性シグナル伝達に十分なアデノシンレベルを有する、請求項１３に記載の使用のための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌の処置に関する。特に、本発明は、癌の処置に使用するための、ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びアデノシンを阻害するための化合物の組み合わせに関する。

【背景技術】

【0002】

アデノシンは、特に心血管系、神経系、及び免疫系内での多数の生理活性の普遍的なモジュレーターである。アデノシンは、構造的にも代謝的にも、生物活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に、生化学的メチル化剤であるＳ－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）に、並びに構造的には補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに、並びにＲＮＡに関連している。

【0003】

生理的条件下で、内因性アデノシンは、正常組織の細胞外空間に低濃度（３０～３００ｎＭ）で存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ５２：２７４－２８２（２００１））。しかしながら、炎症及び癌を含む代謝的にストレスの多い条件下でのエネルギー消費の増加又は低酸素は、細胞外アデノシン濃度の劇的な増加をもたらす（Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｎ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４；７６（１），５－１３；Ｏｈｔａ，Ａ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１６；７，１０９，１－１１）。細胞外区画におけるアデノシン蓄積の重要な駆動因子は、それぞれアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及びアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）からアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）への、及びＡＭＰからアデノシンへの分解に触媒作用を及ぼす酵素であるＣＤ３９及びＣＤ７３である。これと一致して、アデノシン濃度は、ＣＤ７３を欠くマウスにおいて低下する（Ｇｒｅｎｚ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００７；１８：８３３－８４５）。アデノシンレベルはまた、細胞外空間へのアデノシンの受動的漏出をもたらす可能性のある細胞への制御されない損傷に起因して上昇し得る。更に、炎症組織において、増加したアデノシンは、活性化された多形核細胞を含む炎症エフェクター細胞からの放出と関連し得る（レノン，Ｐ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１９９８；１８８，８，１４３３－１４４３）。

【0004】

アデノシンの調節機能は、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、及びＡ_３を含むアデノシンファミリーのＧタンパク質－共役受容体（ＧＰＣＲ）を介して媒介される（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２００１；５３（４），５２７－５５２）。これらのアデノシン受容体サブタイプは、アデニル酸シクラーゼに対するそれらの効果に基づいて分類される。高アデノシン－感受性Ａ_１及びＡ_３受容体（それぞれ、３００ｎＭ及び１００ｎＭ）は、ＧＰＣＲのＧｉサブユニットを介してアデニル酸シクラーゼを阻害する。対照的に、Ａ_２Ａ及びＡ_２Ｂアデノシン受容体は、アデノシンに対してより低い親和性を示し（それぞれ７００ｎＭ及び２４μＭ）、したがって、より高いアデノシン濃度でシグナル伝達を媒介する。Ａ_２Ａ及びＡ_２Ｂの下流のシグナル伝達は、ＧＰＣＲのＧｓサブユニットを介して媒介され、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）応答エレメント結合タンパク（ＣＲＥＢ）のリン酸化を誘導し（Ｎｅｍｅｔｈ，Ｚ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．ＢＢＲＣ，２００３；３１２：８８３－８８８；Ｇａｏ，Ｚ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８；１５１，２０１－２１３）、免疫細胞活性化の抑制をもたらす（Ｐｅｎｉｘ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９６；２７１：３１９６４－３１９７２）。重要なことに、Ａ_２Ｂアデノシン受容体はまた、ＧＰＣＲのＧｑサブユニットを介してシグナル伝達することができ、ホスホリパーゼＣβ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、及びｐ３８ＭＡＰキナーゼを含む他の腫瘍形成促進性経路を活性化することができる（Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｇ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００３；１５，８１３－８２７）。

【0005】

Ａ_２Ａアデノシン受容体は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び骨髄細胞機能のアデノシン－駆動抑制のための重要な受容体として認識されている（Ｃｅｋｉｃ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１４；７４（２４），７２５０－７２５９）。Ａ_２Ａは、免疫細胞機能の直接的な抑制を通じて、又は調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む他の免疫調節性細胞の動員を通して、アデノシン－駆動性免疫抑制を支持し得る。まとめると、これらの知見は、Ａ_２Ａアデノシン受容体の阻害が、アデノシン－駆動性免疫抑制から抗腫瘍免疫応答を保護し得ることを示唆する。しかしながら、Ａ_２Ａ受容体は、アデニル酸シクラーゼのＧｓ－サブユニット活性化を介して低親和性Ａ_２Ｂアデノシン受容体とシグナル伝達を共有する。これに関して、Ａ_２Ｂ受容体は、アデノシン－リッチな腫瘍微小環境（ＴＭＥ）におけるＡ_２Ａの阻害を補償することができる。更に、Ａ_２Ｂを遮断することは、アデノシン－媒介性腫瘍促進のＧｑ－媒介性機構的態様に対処し、骨髄細胞及び腫瘍細胞による血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生の減少を通じて腫瘍血管新生の減少をもたらすことが予想される（Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５；６（２９），２７４７８－２７４８９）。加えて、Ａ_２Ｂを遮断することは、腫瘍への白血球の浸潤を促進し得る血管透過性を支持すると予想される（Ｅｃｋｌｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００８；１１１（４），２０２４－２０３５）。更に、Ａ_２Ｂの阻害は、樹状細胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ、ＤＣ）の免疫－抑制性前駆体の蓄積（Ｎｏｖｉｔｓｋｉｙ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００８；１１２（５），１８２２－１８３１）及び腫瘍形成促進性Ｍ２マクロファージ細胞の極性化（Ｃｓｏｋａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０１２；２６（１），３７６－３８６）を防止することが期待される。総合すると、Ａ_２Ａアデノシン受容体の阻害に加えて、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の阻害は、アデノシン－駆動性腫瘍促進からのより強固な保護を提供すると予想される。

【0006】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体アベルマブなどの、プログラム死１（ＰＤ－１）とそのリガンドＰＤ－Ｌ１との相互作用を遮断するモノクローナル抗体は、癌に対する免疫応答を増強することができ、最も有望な免疫チェックポイントアンタゴニストである。しかしながら、説得力のある臨床的有効性の結果は、抗ＰＤ（Ｌ）－１薬物のいくつかの新たな承認をもたらしたが、全ての患者が現在の免疫チェックポイントアンタゴニストに対する永続的な臨床応答を経験するわけではない。実際、前立腺癌、結腸直腸癌、及び膵臓癌を含む特定の腫瘍型を有する患者は、臨床試験において抗ＰＤ（Ｌ）－１単剤療法に対してほとんど応答を示さない。他のチェックポイントアンタゴニストとの組み合わせ療法は、非応答患者において相乗的抗腫瘍活性を誘発するために、又は部分応答者において抗腫瘍免疫応答を増強するために必要な戦略であり得る。前臨床マウスモデルにおいて、アデノシンＡ_２Ａ受容体及びＰＤ－１の共阻害は、単剤療法と比較して腫瘍増殖阻害の増強において顕著な相乗作用を実証している（Ｂｅａｖｉｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１５；３（５），５０６－５１７；Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ、２０１８；６（１０），１１３６－１１４９）。

【0007】

国際公開第２０１５／１１８１７５号は、ＰＤ－Ｌ１を遮断するヒトＩｇＧ１抗体に融合されたＴＧＦ－β「トラップ」として機能する腫瘍増殖因子β受容体ＩＩ型（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインから構成される二官能性融合タンパク質を記載している。詳細には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の２つの免疫グロブリン軽鎖と、ヒトＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインにフレキシブルなグリシン－セリンリンカーを介して遺伝的に融合された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をそれぞれ含む２つの重鎖と、からなるヘテロテトラマーである（図１を参照）。この融合分子は、腫瘍微小環境における免疫抑制に対抗するために、ＰＤ－Ｌ１経路及びＴＧＦβ経路の両方を標的とするように設計される。

【0008】

癌の処置のための新規な治療選択肢を開発する必要性が依然として存在する。更に、既存の治療法よりも高い有効性を有する治療法が必要とされている。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、ＰＤ－１、ＴＧＦβ及びアデノシンシグナル伝達経路を阻害する化合物を組み合わせることによって、癌の処置における治療上の利益を達成することができるという発見から生じる。そのような治療上の利益は、ＣＤ７３陽性又はアデノシンリッチである癌などの、高いアデノシン媒介性シグナル伝達を有する癌の処置において特に顕著である。

【0010】

したがって、第１の態様では、本開示は、対象における癌を処置する方法において使用するための、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍増殖若しくは進行を阻害するのに使用するための、対象における悪性細胞の転移を阻害するのに使用するための、対象における転移発生及び／若しくは転移増殖のリスクを減少させるのに使用するための、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮を誘導するのに使用するための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤を提供し、使用は、当該化合物を対象に投与することを含む。

【0011】

本開示はまた、対象における癌を処置するための、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍増殖若しくは進行を阻害するための、対象における悪性細胞の転移を阻害するための、対象における転移発生及び／若しくは転移増殖のリスクを減少させるための、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮を誘導するための医薬の製造のための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤の使用を提供する。

【0012】

別の態様では、本開示は、対象における癌を処置する方法、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍増殖若しくは進行を阻害する方法、対象における悪性細胞の転移を阻害する方法、対象における転移発生及び／若しくは転移増殖のリスクを減少させる方法、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮を誘導する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0013】

更なる態様では、本開示は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤による処置を宣伝するための方法であって、例えば、対象から採取された腫瘍試料などの試料中のＰＤ－Ｌ１発現に基づいて、癌を有する対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに推奨することを含む方法に関する。

【0014】

本明細書では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物も提供される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、そのような医薬組成物中で融合されている。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、単一の又は別個の単位剤形で提供される。

【0015】

更なる態様では、本開示は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤と、当該化合物を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤と、ＴＧＦβ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤と、アデノシン阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質と、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びアデノシン受容体阻害剤などのアデノシン阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットに関する。キットの化合物は、１つ以上の容器中に含まれ得る。説明書は、医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってＰＤ－Ｌ１発現について陽性を示す癌を有する対象の処置における使用を意図したものであることを記載し得る。

【0016】

特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、融合される。一実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。一実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を示す。（Ａ）配列番号８は、ビントラフスプアルファの重鎖配列を表す。配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を有するＣＤＲに下線を付す。（Ｂ）配列番号７は、ビントラフスプアルファの軽鎖配列を表す。配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を有するＣＤＲに下線を付す。

【0018】

【図2】抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の例示的な構造を示す。

【0019】

【図3】インビボでの４Ｔ１及びＭＣ３８マウス腫瘍におけるＡＭＰ及びアデノシンの濃度、又は４Ｔ１、ＭＣ３８、Ｅ０７７１、ＥＭＴ６、ＭＣ３８、Ｈ２２、及びＭＢＴ２腫瘍細胞によるＣＤ７３発現。雌マウスの右乳腺脂肪体に、５×１０^４個の４Ｔ１細胞を、又は１×１０^６個のＭＣ３８細胞を皮下に接種した。腫瘍を収集し、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ質量分析を用いて（Ａ）ＡＭＰ又は（Ｂ）アデノシン濃度について分析した。ＡＭＰ及びアデノシンについての平均濃度は、４Ｔ１モデルについてそれぞれ２９６．５±２５０．５（±ＳＤ）ｎＭ／ｇ及び２１０．２±１５８．２ｎＭ／ｇであり、ＭＣ３８モデルについてそれぞれ８５０．４±２１５．６ｎＭ／ｇ及び８７．２±５１．９ｎＭ／ｇであった。各ドットは個々のマウスを表し、線は各モデルにおける代謝産物の中央値を表す。マウス（Ｃ）４Ｔ１乳癌、（Ｄ）ＭＣ３８結腸癌、（Ｅ）Ｅ０７７１及び（Ｆ）乳癌、（Ｇ）Ｈ２２肝細胞癌腫、及び（Ｈ）ＭＢＴ２膀胱腫瘍細胞によるＣＤ７３の発現をフローサイトメトリーによって評価した。

【0020】

【図4】ビントラフスプアルファは、ＣＤ７３^ｈｉアデノシンリッチ４Ｔ１腫瘍モデルにおいてＡ_２Ｂの発現を増加させるが、ＣＤ７３^ｌｏｗアデノシン低ＭＣ３８腫瘍モデルにおいては増加させない。４Ｔ１腫瘍モデルについては、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に２×１０^５個の４Ｔ１細胞を接種した。ＭＣ３８腫瘍モデルについては、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部にＭＣ３８細胞（１×１０^６個）を皮下接種した。両方の研究における動物を無作為に群に分け、平均腫瘍サイズがおよそ１００～１５０ｍｍ^３に達したときに処置を開始した。両方のモデルについて、各群に１５匹のマウスが存在した。０、１、及び２日目に、アイソタイプ対照（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）又はビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）で動物を処置した。処置開始後６日目に腫瘍を採取し、急速冷凍し、ＲＮＡＳｅｑ分析に使用した。（Ａ）ＮＴ５Ｅ、（Ｂ）ＡＤＯＲＡ２Ａ（Ａ_２Ａ）、及び（Ｃ）ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ａ_２Ｂ）の遺伝子発現レベルは、平均±ＳＥＭとして表される。Ｐ値は、二元配置ＡＮＯＶＡを用いて計算した。

【0021】

【図5】化合物Ａ及びビントラフスプアルファは、ＣＤ７３^ｈｉ、アデノシンリッチ４Ｔ１腫瘍モデルにおいて組み合わせ効果を示した。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に５×１０^４個の４Ｔ１細胞を接種し、平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ｂｉｄ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ｂｉｄ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【0022】

【図6】化合物Ａとビントラフスプアルファの組み合わせは、いずれかの単剤療法と比較して、ＣＤ７３^ｈｉＥＭＴ６腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果を増強した。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に２．５×１０^５個のＥＭＴ６細胞を接種し、平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【0023】

【図7】化合物Ａ及びビントラフスプアルファは、ＣＤ７３^ｈｉＥ０７７１腫瘍モデルにおいて組み合わせ抗腫瘍活性を示した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右乳腺脂肪体に１．５×１０^５個のＥ０７７１細胞を接種し、平均腫瘍体積が約７５ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（８．２ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（６．６５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【0024】

【図8】化合物Ａは、ＣＤ７３^ｌｏｗＭＣ３８腫瘍モデルにおいてビントラフスプアルファとの組み合わせ抗腫瘍活性を示さない。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右下側腹部に１×１０^６のＭＣ３８細胞を接種し、平均腫瘍体積が約７０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【0025】

【図9】化合物Ａとビントラフスプアルファとの組み合わせは、単剤療法と比較して、ＣＤ７３^ｌｏｗＨ２２腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果を増強しない。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右上側腹部に１×１０^６個のＨ２２細胞を接種し、平均腫瘍体積が約５５ｍｍ３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【0026】

【図10】化合物Ａとビントラフスプアルファとの組み合わせは、単剤療法と比較して、ＣＤ７３^ｌｏｗＭＢＴ２腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果を増強しない。雌Ｃ３Ｈマウスの右上側腹部に１×１０^６個のＭＢＴ２細胞を接種し、平均腫瘍体積がおよそ５３ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【0027】

【図11】化合物Ａとビントラフスプアルファとの組み合わせは、ＮＥＣＡによって抑制されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞と共培養したヒトＴ細胞からのＩＦＮγ産生の有意なレスキューを支持する。ＥＢＶ特異的Ｔ細胞を、丸底９６ウェルプレート中で、化合物Ａ（１００ｎＭ）若しくはＤＭＳＯ対照及び／又は１μｇ／ｍｌのビントラフスプアルファ若しくはアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１不活性抗ＰＤ－Ｌ１）抗体と共に１５分間プレインキュベートした。次いで、１０μＭのＮＥＣＡを対応する群に添加し、１００μｌ容量中の１．３×１０^４個のＴ細胞を、１０％ＦＢＳを補充した１００μｌのＲＰＭＩ１６４０培地中のＥＢＶペプチド（３０ｎｇ／ｍｌ、ＣＬＧＧＬＬＴＭＶ、２１^ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ）を予めロードした２．６×１０^４個の細胞／ウェルのＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞と共に、９６ウェル平底プレートのウェルごとに移した。Ｔ細胞：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞の最終比＝０．５：１。７４時間の共培養後に細胞培養上清を収集し、ヒトＩＦＮγＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を製造業者の説明書に従って使用してＩＦＮγレベルを測定した。ＩＦＮγ分泌レスキューのパーセンテージを、以下の式を使用して計算した：１００％－（ＮＥＣＡ及び化合物Ａ単独又はビントラフスプアルファとの組み合わせで処置した試料中のＩＦＮγ－対照試料中のＩＦＮγ）÷（ＮＥＣＡを有する試料中のＩＦＮγ－対照試料中のＩＦＮγ）＊１００％。結果を処置群当たり３つの試料の平均±ＳＥＭとして示す代表的なグラフ。Ｐ値は、一元配置ＡＮＯＶＡテューキー比較検定を使用して計算される。

【0028】

【図12】化合物Ａ及びビントラフスプアルファは、ＣＤ７３－ＫＯ ４Ｔ１腫瘍モデルにおいて組み合わせ効果を示さなかった。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に１×１０^５個のＣＤ７３ ＫＯ ４Ｔ１腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積がおよそ６０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ｂｉｄ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ｂｉｄ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。（Ａ）ＳＥＭによる平均腫瘍体積、及び（Ｂ）個々の腫瘍体積を提示する。腫瘍体積データを、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本明細書に記載の実施形態の各々は、それが組み合わされる実施形態と矛盾しない、本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。更に、所与の文脈において不適合でない限り、イオン化（例えば、プロトン化又は脱プロトン化）が可能である化合物が規定されている場合はいつでも、当該化合物の定義は、その任意の薬学的に許容される塩を含む。したがって、「又は薬学的に許容されるその塩」という語句は、本明細書に記載される全ての化合物の記述において言外に含まれる。以下に記載される態様内の実施形態は、同じ態様又は異なる態様内で矛盾しない任意の他の実施形態と組み合わせることができる。例えば、本発明の処置方法のいずれかの実施形態は、本発明の組み合わせ製品又は本発明の医薬組成物のいずれかの実施形態と組み合わせることができ、逆もまた同様である。同様に、本発明の処置方法について与えられる任意の詳細又は特徴は、矛盾しない場合、本発明の組み合わせ製品及び本発明の医薬組成物の詳細又は特徴に適用され、逆もまた同様である。

【0030】

本発明は、本発明の特定の好ましい実施形態の上記及び下記の詳細な記述並びに本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。本明細書で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、関連技術分野で知られているその従来の意味を与えられるべきであることが更に理解されるべきである。本発明をより容易に理解することができるように、特定の技術用語及び科学用語を以下に具体的に定義する。本文書の他の場所で別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての他の技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。

【0031】

定義
「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、抗体への言及は、１つ以上の抗体又は少なくとも１つの抗体を指す。したがって、「１つの（a）」（又は「１つの（an）」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0032】

「約」という用語は、数値的に定義されたパラメータを修飾するために使用される場合、全体的な効果、例えば、疾患又は障害の処置における薬剤の有効性を変化させない、そのようなパラメータにおける任意の最小限の変化を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値の上下に最大で１０％変動し得ることを意味する。

【0033】

「アデノシン阻害剤」は、アデノシン媒介性シグナル伝達を阻害する分子である。このような阻害の可能な効果としては、腫瘍微小環境における免疫抑制の除去及び／又はアデノシン媒介性シグナル伝達の腫瘍形成促進効果の除去が挙げられる。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシン又はアデノシン受容体に結合して、これらの分子間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ３８、アデノシン受容体Ａ_２Ａ及びアデノシン受容体Ａ_２Ｂからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の活性を阻害する。

【0034】

「高いアデノシン媒介性シグナル伝達」を有する癌は、正常な非癌性組織と比較して、アデノシン媒介性シグナル伝達のレベルが上昇している癌を指す。アデノシンシグナル伝達経路の活性を測定する方法は、当業者に周知であり、腫瘍微小環境におけるアデノシン及び／又はＣＤ７３の濃度を測定すること、並びにアデノシン応答遺伝子の発現などの経路の下流効果を測定することを含む。いくつかの実施形態では、高いアデノシン媒介性シグナル伝達を有する癌は、アデノシンリッチ癌を指す。いくつかの実施形態では、アデノシンリッチ癌は、腫瘍微小環境において少なくとも０．５μＭ、少なくとも０．７５μＭ、少なくとも１μＭ、少なくとも１．５μＭ、少なくとも２μＭ、少なくとも５μＭ、少なくとも１０μＭ、少なくとも１５μＭ、少なくとも２０μＭ、又は少なくとも２５μＭのアデノシンを有する。腫瘍微小環境におけるアデノシン濃度は、例えば、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）において測定され得る。そのような場合、ＰＤＸからの細胞外液を微小透析によって得ることができ、アデノシンをＬＣ－ＭＳによって定量することができる。アデノシン濃度はまた、Ｇｏｏｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１９；５６８：７８－８８；Ｂｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９７）５７：２６０２－５によって記載される方法に従って判定され得る。Ｈａｔｆｉｅｌｄｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．（２０１４）９２：１２８３－９２もまた、腫瘍における細胞外アデノシンレベルを測定するための方法を記載している。いくつかの実施形態では、アデノシンリッチ癌は、アデノシンＡ_２Ｂ受容体がシグナル伝達を媒介するのに十分高い腫瘍微小環境におけるアデノシンレベルを有する。いくつかの実施形態では、高いアデノシン媒介性シグナル伝達を有する癌は、アデノシン媒介性シグナル伝達が免疫抑制効果を発揮する癌を指す。いくつかの実施形態では、高いアデノシン媒介性シグナル伝達を有する癌は、ＣＤ７３陽性である癌を指す。いくつかの実施形態では、癌は、アデノシン遺伝子発現シグネチャーによって反映される高いアデノシン媒介性シグナル伝達を有し、これは、例えば、末梢血又は腫瘍試料において測定され得る。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、ＣＤ７３及び／又は組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）の発現を評価することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において測定され得る、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１β、及びＰＴＧＳ２の発現を評価することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、ＰＰＡＲＧ、ＣＹＢＢ、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＯＸＰ３、ＬＡＧ３、ＡＰＰ、ＣＤ８１、ＧＰＩ、ＰＴＧＳ２、ＣＡＳＰ１、ＦＯＳ、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、及びＣＲＥＢ１のうちの１つ以上の発現を評価することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、ＣＤ３９、ＣＤ７３、アデノシンＡ_２Ａ受容体及びアデノシンＡ_２Ｂ受容体などのアデノシンシグナル伝達経路の１つ以上の酵素の発現を評価することを含む。

【0035】

「アデノシン受容体」は、Ｇタンパク質共役受容体である。アデノシン受容体には、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、及びＡ_３と呼ばれる４つの主要なサブタイプがある。同じアデノシン受容体が異なるＧタンパク質に結合することができるが、アデノシンＡ_１及びＡ_３受容体は、通常、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰレベルを下方制御する、Ｇ_ｉ及びＧ_０と呼ばれる阻害性Ｇタンパク質に結合する。対照的に、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させる、Ｇ_Ｓと呼ばれる刺激性Ｇタンパク質に結合する（Ｌｉｎｄｅｎ Ｊ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４１：７７５－８７ ２００１）。

【0036】

本明細書で使用される「アデノシン受容体阻害剤」は、例えば、アデノシンとアデノシン受容体との間の相互作用を阻害することによって、アデノシン受容体の活性を阻害する分子を指す。このような阻害の可能な効果としては、アデノシンシグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じる免疫抑制の除去が挙げられる。この文脈における阻害は、完全又は１００％である必要はない。その代わりに、阻害は、アデノシンとアデノシン受容体との間の結合を低減、減少、若しくは排除すること、及び／又はアデノシン媒介性シグナル伝達を低減、減少、若しくは排除することを意味する。いくつかの実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であり、すなわち、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体を主に又は選択的に阻害する、すなわち、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体に対するその阻害活性は、他のアデノシン受容体に対するよりも実質的に高い。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、他のＡ_１及びＡ_３アデノシン受容体に対して少なくとも１０倍又は少なくとも１００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、他のＡ_１アデノシン受容体に対して少なくとも５０倍の選択性を示し、他のＡ_３アデノシン受容体に対して少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、他のＡ_１アデノシン受容体に対して少なくとも１００倍の選択性を示し、他のＡ_３アデノシン受容体に対して少なくとも１０００倍の選択性を示す。アデノシンＡ_２Ａ受容体に対するアデノシン受容体阻害剤のアンタゴニスト活性は、例えば、アデノシンＡ_２Ａ受容体を介してアデノシンによって抑制されるヒトＴ細胞によるインターロイキン－２（ＩＬ－２）産生を測定するアッセイによって定量化することができる。具体的には、ヒトＴ細胞を抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８でコーティングしたＤｙｎａｂｅａｄｓで刺激した後、１０μＭのアデノシン類似体ＮＥＣＡの存在下でアデノシン受容体阻害剤の連続希釈物で４８時間処置する。次いで、アデノシン受容体阻害剤のアンタゴニスト活性を、１０μＭのＮＥＣＡによって抑制されたヒトＴ細胞からのＩＬ－２分泌のレスキューをＥＬＩＳＡで測定することによって定量化する。いくつかの実施形態では、そのようなＩＬ－２レスキューアッセイにおけるアデノシン受容体阻害剤の対応するＩＣ_５０は、１０００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、又は１００ｎｍ未満である。アデノシンＡ_２Ｂ受容体に対するアデノシン受容体阻害剤の阻害活性は、例えば、ヒトマクロファージからのアデノシン依存性Ａ_２Ｂ駆動性ＶＥＧＦ産生を測定するアッセイによって定量化することができる（Ｒｙｚｈｏｖ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００８；１０（９），９８７－９９５；Ｒｙｚｈｏｖ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４；８５，６２－７３；Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５；６（２９），２７４７８－２７４８９）。具体的には、マクロファージを１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで刺激し、１０μＭのアデノシン類似体ＮＥＣＡの存在下でアデノシン受容体阻害剤の連続希釈で４８時間処置する。次いで、アデノシン受容体阻害剤のアンタゴニスト活性を、ＥＬＩＳＡを使用してマクロファージの細胞培養上清中のＶＥＧＦ濃度を測定することによって定量化する。いくつかの実施形態では、そのようなＶＥＧＦ阻害アッセイにおけるアデノシン受容体阻害剤の対応するＩＣ_５０は、１０００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、又は５０ｎｍ未満である。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、そのようなＩＬ－２レスキューアッセイにおいてアデノシンＡ_２Ａ受容体活性を阻害するための５００ｎｍ未満の対応するＩＣ_５０、及びそのようなＶＥＧＦ阻害アッセイにおいてアデノシンＡ_２Ｂ受容体活性を阻害するための５００ｎｍ未満の対応するＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、そのようなＩＬ－２レスキューアッセイにおいてアデノシンＡ_２Ａ受容体活性を阻害するための１００ｎｍ未満の対応するＩＣ_５０、及びそのようなＶＥＧＦ阻害アッセイにおいてアデノシンＡ_２Ｂ受容体活性を阻害するための５０ｎｍ未満の対応するＩＣ_５０を有する。アデノシンＡ_２Ａ受容体に対するアデノシン受容体阻害剤の阻害活性は、アデノシンＡ_２Ａ受容体を介してアデノシンによって促進されるヒト全血ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＲＥＢのリン酸化を測定するアッセイによっても定量化することができる（Ｓａｓｓｏｎｅ－Ｃｏｒｓｉ，Ｐ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，２０１２；４，ａ０１１１４８）。具体的には、６人の独立したドナーからのヒト全血を、アデノシン受容体阻害剤の連続希釈物と共に１５分間インキュベートし、続いて１０μＭのＮＥＣＡで４５分間刺激し、続いてフローサイトメトリーによってＣＤ８＋Ｔ細胞内のｐＣＲＥＢシグナルを分析する。いくつかの実施形態では、そのようなｐＣＲＥＢ阻害アッセイにおけるアデノシン受容体阻害剤の対応するＩＣ_５０は、１０００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、又は２００ｎｍ未満である。

【0037】

患者への薬物の「投与すること」又は「投与」（及びこの語句の文法的相当語句）は、医療専門家による患者への投与であり得るか、若しくは自己投与であり得る直接投与、及び／又は薬物を処方する行為であり得る間接投与を指し、例えば、薬物を自己投与するように患者に指示するか、又は薬物の処方を患者に提供する医師は、薬物を患者に投与している。

【0038】

「アミノ酸差異」とは、アミノ酸の置換、欠失、又は挿入を指す。

【0039】

「抗体」は、その可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、例えば、糖質、ポリヌクレオチド、リピド、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合し得る免疫グロブリン（Ｉｇ）分子である。本明細書中で使用される場合、「抗体」という用語は、完全なポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体だけでなく、他に特定されない限り、特異的結合について完全な抗体と競合するその任意の抗原結合断片又は抗体断片、並びに融合タンパク質（例えば、抗体－薬物結合体、サイトカインに融合された抗体又はサイトカイン受容体に融合された抗体）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む、このようなその抗原結合断片又は抗体断片を含む任意のタンパク質も包含する。基本的な４鎖抗体単位は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる更なるポリペプチドと共に５個の基本的なヘテロ四量体単位からなり、１０個の抗原結合部位を含む一方、ＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と組み合わせて多価集合体を形成することができる２～５個の基本的な４鎖単位からなる。ＩｇＧの場合、４鎖単位は一般的に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結されているが、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、規則的に間隔を空けた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、続いて、α鎖及びγ鎖の各々については３つの定常ドメイン（Ｃ_Ｈ）を、μアイソタイプ及びεアイソタイプについては４つのＣ_Ｈドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、続いて、その他方の末端に定常ドメインを有する。Ｖ_ＬはＶ_Ｈと整列され、Ｃ_Ｌは重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）と整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌの対形成は、単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる型のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ）のアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれα、δ、ε、γ及びμと称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、Ｃ_Ｈ配列及び機能における比較的小さな差異に基づいてサブクラスに更に分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＫ１を発現する。

【0040】

抗体の「抗原結合断片」又は「抗体断片」は、完全な抗体の一部を含み、これは依然として抗原結合することができる。抗原結合断片としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、及びＦｖ断片、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメ及びラクダ科抗体）、ＣＤＲを含む断片、単鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体分子、抗体断片から形成される多重特異性抗体、マキシボディ、ナノボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ、及びビス－ｓｃＦｖ、直鎖状抗体（例えば、米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８ＨＯ：１０５７を参照）、及びポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが挙げられる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映する名称である残りの「Ｆｃ」断片とを生成する。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）と共に全Ｌ鎖からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体をペプシン処理することにより、単一の大きなＦ（ａｂ’）_２断片が生じ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片にほぼ対応し、なお抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む、Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’についての本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学結合もまた公知である。

【0041】

「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」又は「抗ＰＤ－１抗体」は、それぞれＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断する抗体又はその抗原結合断片を意味する。ヒト対象が処置される本発明の処置方法、医薬、及び使用のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒト対象が処置される本発明の処置方法、医薬、及び使用のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、及びＦｖ断片からなる群より選択される。

【0042】

「抗ＰＤ（Ｌ）１抗体」は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体を指す。

【0043】

Ｍ７８２４としても知られる「ビントラフスプアルファ」は、当該技術分野においてよく理解されている。ビントラフスプアルファは、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、ＣＡＳ登録番号１９１８１４９－０１－５で記載されている。それはまた、国際公開第２０１５／１１８１７５号に記載されており、Ｌａｎら（Ｌａｎｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１０，２０１８，ｐ．１－１５）において更に詳しく説明されている。特に、ビントラフスプアルファは、ヒトＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインに融合されたヒトＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。したがって、ビントラフスプアルファは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦ－β経路を同時に遮断する二官能性融合タンパク質である。特に、国際公開第２０１５／１１８１７５号は、その実施例１の３４頁に以下のようにビントラフスプアルファを記載している（ビントラフスプアルファは、この節では「抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ」と称される）。抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体－ＴＧＦβ受容体ＩＩ融合タンパク質である。分子の軽鎖は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖（配列番号１）と同一である。分子の重鎖（配列番号３）は、フレキシブル（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４ Ｇｌｙリンカー（配列番号１１）を介して可溶性ＴＧＦβ受容体ＩＩ（配列番号１０）のＮ末端に遺伝的に融合された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖（配列番号２）を含む融合タンパク質である。融合接合部において、抗体重鎖のＣ末端リジン残基をアラニンに変異させて、タンパク質分解切断を減少させた。
「バイオマーカー」は、一般に、疾患状態を示す生物学的分子、並びにその定量的及び定性的測定を指す。「予後バイオマーカー」は、治療とは無関係に、疾患転帰と相関する。例えば、腫瘍低酸素は、陰性予後マーカーであり、腫瘍低酸素が高いほど、疾患の転帰が陰性である可能性が高い。「予測バイオマーカー」は、患者が特定の治療に陽性に応答する可能性があるかどうかを示し、例えば、ＨＥＲ２プロファイリングは、乳癌患者において、それらの患者がハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）に応答する可能性があるかどうかを判定するために一般的に使用される。「応答バイオマーカー」は、治療に対する応答の尺度を提供し、したがって、治療が有効であるかどうかの指標を提供する。例えば、前立腺特異的抗原のレベルの減少は、一般的に、前立腺癌患者に対する抗癌療法が有効であることを示す。マーカーが、本明細書中に記載される処置のために患者を同定又は選択するための基礎として使用される場合、マーカーは、処置の前及び／又は間に測定され得、得られた値は、以下のいずれかを評価する際に臨床医によって使用される：（ａ）処置（複数可）を最初に受ける個体の有望な又は可能性のある適合性；（ｂ）処置（複数可）を最初に受ける個体の有望な又は可能性のある不適合性；（ｃ）処置に対する応答性；（ｄ）処置（複数可）を受け続ける個体の有望な又は可能性のある適合性；（ｅ）処置（複数可）を受け続ける個体の起こりそうな又は起こる可能性のある不適合性；（ｆ）投与量の調節；（ｇ）臨床的利益の可能性を予測；又は（ｈ）毒性。当業者によって十分に理解されるように、臨床設定におけるバイオマーカーの測定は、このパラメータが、本明細書に記載される処置の投与を開始、継続、調整、及び／又は停止するための基礎として使用されたことの明確な指標である。

【0044】

「癌」とは、異常な様式で増殖する細胞の集合を意味する。本明細書中で使用される場合、「癌」という用語は、白血病、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物において見出される全ての型の癌、新生物、悪性又は良性腫瘍を指す。例示的な癌としては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、膠芽腫が挙げられる。更なる例としては、脳腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肉腫、前立腺癌、子宮頸癌、胃癌、頭頸部癌、子宮癌、中皮腫、転移性骨癌、髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞種、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞種、食道癌、尿生殖路癌、悪性カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、並びに内分泌及び外分泌膵臓癌の新生物が挙げられる。

【0045】

「ＣＤ７３陽性」癌は、それらの細胞表面に存在するＣＤ７３を有する腫瘍微小環境中の細胞を含むもの、及び／又はアデノシンのレベルが正常な非癌性組織と比較して腫瘍微小環境中で上昇するように、その細胞の表面に十分なレベルのＣＤ７３を産生するものである。ＣＤ７３発現を検出するための方法を以下に記載する。いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境中の細胞の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％が、それらの細胞表面に存在するＣＤ７３を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％が、それらの細胞表面に存在するＣＤ７３を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３陽性腫瘍は、腫瘍の試料を蛍光標識抗ＣＤ７３抗体を使用して分析した場合に、対応する健常組織と比較して右にシフトした別個のピークがＦＡＣＳプロットにおいて観察される腫瘍である。そのような別個のピークが観察可能である例示的なＦＡＣＳプロットを図３に示す（ＭＣ３８、Ｈ２２及びＭＢＴ２試料と比較して、４Ｔ１、ＥＭＴ６及びＥ０７７１試料について観察された別個のピークを参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３発現は、細胞当たりのＣＤ７３タンパク質のコピー数として評価される。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３陽性腫瘍は、対応する健常組織と比較して細胞当たりのＣＤ７３タンパク質のコピー数が増加した腫瘍である。細胞当たりのＣＤ７３タンパク質のコピー数を定量化する１つの方法は、以下の通りである。腫瘍試料を生死判別色素及び抗ＣＤ７３抗体で染色し、フローサイトメトリーを使用して生細胞上のＣＤ７３発現の評価を可能にする。同時に、Ｑｕａｎｔｕｍ（商標）Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ（登録商標）キットからのビーズを、同じ抗ＣＤ７３抗体を使用して飽和するまで標識する。このキットは、５つのビーズ集団を含み、１つはブランクであり、４つは増加するレベルでＦｃ特異的捕捉抗体を有している。ビーズ及び細胞を、同じ設定を使用して同じ日にフローサイトメトリーによって分析する。各ビーズ集団の抗体結合能（ＡＢＣ）に関連する蛍光チャネル値を使用して、検量線を算出する。次いで、ＡＢＣ値を、検量線を使用して染色細胞サンプルに割り当てる。一価抗体－受容体結合を仮定すると、割り当てられたＡＢＣ値は、所与の試料中の細胞当たりの表面ＣＤ７３コピー数の数に等しい。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３陽性癌における細胞当たりのＣＤ７３タンパク質の数は、少なくとも１０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、少なくとも２００００、又は少なくとも４００００である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３陽性癌は、ＥＯ７７１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３４６１）、ＥＭＴ６（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２７５５）、及び４Ｔ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２５３９）からなる群から選択される細胞株のうちの１つのＣＤ７３発現と少なくとも同程度に高いＣＤ７３発現を有する癌である。

【0046】

「ＣＤＲ」は、抗体、抗体断片又は抗原結合断片の相補性決定領域アミノ酸配列である。これらは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖及び３つの軽鎖ＣＤＲ（又はＣＤＲ領域）が存在する。

【0047】

「臨床転帰」、「臨床パラメータ」、「臨床応答」、又は「臨床エンドポイント」は、治療に対する患者の反応に関する任意の臨床観察又は測定を指す。臨床転帰の非限定的な例としては、腫瘍応答（ＴＲ）、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）、腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）、相対リスク（ＲＲ）、毒性、又は副作用が挙げられる。

【0048】

本明細書で使用される「組み合わせ」は、１つ以上の更なる有効なモダリティに加えて第１の有効なモダリティを提供することを指す（１つ以上の有効なモダリティは融合され得る）。単一又は複数の化合物及び組成物に包含される、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン受容体阻害剤の組み合わせなどの、組み合わせモダリティ又はパートナー（すなわち、活性化合物、成分、又は薬剤）の任意のレジメンが、本明細書に記載の組み合わせの範囲内で企図される。単一の組成物、製剤又は単位剤形（すなわち、固定用量の組み合わせ）内の任意のモダリティが、同一の用量レジメン及び送達経路を有しなければならないことは理解される。モダリティが一緒に（例えば、同じ組成物、製剤又は単位剤形で）送達されるように製剤化されなければならないことを意味することを意図するものではない。組み合わせモダリティは、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。したがって、組み合わせパートナーは、例えば、互いに独立して販売される完全に別個の医薬剤形又は医薬組成物であり得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤に融合され、したがって、単一の組成物内に包含され、同一の用量レジメン及び送達経路を有する。

【0049】

本明細書で使用される「組み合わせ療法」、「と組み合わせて」又は「と併せて」は、少なくとも２つの別個の処置モダリティ（すなわち、化合物、成分、標的化剤、又は治療薬）による併用、並行、同時、連続、又は断続処置の任意の形態を示す。したがって、これらの用語は、対象への他の処置モダリティの投与前、投与中、又は投与後の１つの処置モダリティの投与を指す。組み合わせモダリティは、任意の順序で投与することができる。治療的に有効なモダリティは、一緒に（例えば、同じ又は別個の組成物、製剤又は単位剤形で同時に）、又は別個に（例えば、同じ日又は異なる日に、及び別個の組成物、製剤又は単位剤形のための適切な投薬プロトコルに従うような任意の順序で）、医師によって処方された又は規制機関に従う様式及び投薬レジメンで投与される。一般に、各処置モダリティは、その処置モダリティについて決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。任意選択的に、４つ以上のモダリティが、組み合わせ療法において使用され得る。加えて、本明細書で提供される組み合わせ療法は、他のタイプの処置と併せて使用され得る。例えば、他の抗癌処置は、対象に対する現在の標準治療に関連する他の処置の中でも特に、化学療法、手術、放射線療法（放射線）、及び／又はホルモン療法からなる群から選択され得る。

【0050】

「完全応答」又は「完全寛解」とは、処置に応答し癌の全ての徴候が消失することを指す。これは必ずしも癌が治癒したことを意味するわけではない。

【0051】

本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、組成物又は方法に対する任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる」は、請求される組成物における微量を超える量の他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、方法及び組成物は、追加の工程及び成分を含むことができるか（を含む）、あるいは重要でない工程及び組成物を含む（から本質的になる）、あるいは記載された方法工程又は組成物のみを意図する（からなる）ことが意図される。

【0052】

「用量」及び「投与量」は、投与のための活性剤又は治療剤の特定の量を指す。このような量は、「剤形」に含まれ、これは、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、１つ以上の適切な薬学的賦形剤（例えば、担体）と関連して、所望の開始、忍容性、及び処置効果を生じるように計算された所定量の活性薬剤を含む。

【0053】

「Ｆｃ」は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む断片である。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって判定され、この領域はまた、特定の型の細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。

【0054】

「融合分子」という用語は、当技術分野において十分に理解されており、本明細書で言及される融合ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む分子は、Ｉｇ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含むと理解される。Ｉｇ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＴＧＦ－β受容体に融合された抗体（いくつかの実施形態において、例えばホモ二量体型のモノクローナル抗体）又はその抗原結合断片である。抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という命名は、ＴＧＦ－βに結合することができるＴＧＦ－β受容体ＩＩ又はその細胞外ドメインの断片に融合された抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を示す。抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という命名は、ＴＧＦ－βに結合することができるＴＧＦ－β受容体ＩＩ又はその細胞外ドメインの断片に融合された抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を示す。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という命名は、ＴＧＦ－βに結合することができるＴＧＦ－β受容体ＩＩ又はその細胞外ドメインの断片に融合された、抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合断片を示す。

【0055】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位と抗原結合部位とを含有する最小の抗体断片である。この断片は、強固な非共有結合で会合した１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかし、単一可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも低い親和性であるが、抗原を認識して結合する能力を有する。

【0056】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術において既知な様々な技術を使用して産生することができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９１），ＪＭＢ ２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＪＭＢ ２２２：５８１を参照）。また、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能なのは、Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐａｇｅ ７７；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １４７（ｌ）：８６；ｖａｎ Ｄｉｊｋ、及びｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５：３６８に記載されている方法である。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してこのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無能化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫されたキセノマウスに抗原を投与することによって調製され得る（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号；及び同第６，１５０，５８４号を参照）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関しては、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１０３：３５５７も参照されたい。

【0057】

非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基によって置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基も、対応する非ヒト残基で置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの修飾は、結合親和性などの抗体性能を更に洗練するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン配列のものに相当し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むが、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換を含み得る。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にはＨ鎖で６以下であり、Ｌ鎖で３以下である。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３；Ｐｒｅｓｔａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２（５９３）：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ（１９９８），Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５；Ｈａｒｒｉｓ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ（１９９４）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。

【0058】

「注入」又は「注入する」は、治療目的のために静脈を通して体内に薬物含有溶液を導入することを指す。一般に、これは静脈内（ＩＶ）バッグを介して達成される。

【0059】

「転移性」癌は、身体の一部（例えば、肺）から身体の別の部分に広がった癌を指す。

【0060】

「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然の突然変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化及びアミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原部位に対して向けられている。異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単一の決定基に向けられている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンによって汚染されないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明によって使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １４（３）：２５３；Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２^ｎｄ ｅｄ．；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＪＭＢ ２２２：５８１；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．（２００４）ＪＭＢ ３３８（２）：２９９；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）ＪＭＢ ３４０（５）：１０７３；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ（２００４）ＰＮＡＳ ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９を参照）、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座又は遺伝子の一部又は全部を有する動物においてヒト又はヒト様抗体を産生するための技術などの様々な技術によって作製され得る：（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、国際公開第１９９６／３４０９６号、国際公開第１９９６／３３７３５号、国際公開第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：２５５１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３、米国特許第 ５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４－８４５、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ（１９９６），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６、及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ（１９９５），Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３を参照されたい）。本明細書におけるモノクローナル抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であり、鎖の残りが、別の種に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であるキメラ抗体（免疫グロブリン）、並びにこのような抗体の断片を、それらが所望の生物学的活性を示す限り含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＰＮＡＳ ＵＳＡ，８１：６８５１を参照）。

【0061】

「客観的応答」は、完全応答（ＣＲ）又は部分応答（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。

【0062】

「部分応答」は、処置に応答した、１つ以上の腫瘍若しくは病変のサイズの減少、又は体内の癌の程度の減少を指す。

【0063】

「患者」及び「対象」は、癌の処置を必要とする哺乳動物を指すために本明細書で互換的に使用される。一般に、患者は、癌の１つ以上の症状に罹患していると診断された、又は罹患するリスクがあるヒトである。ある特定の実施形態では、「患者」又は「対象」は、非ヒト哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウス、若しくはラット、又は例えば、薬物及び療法のスクリーニング、特徴付け、及び評価において使用される動物を指してもよい。

【0064】

本明細書で使用される「ＰＤ－１阻害剤」は、例えば、ＰＤ－１受容体とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２リガンドとの間などの、ＰＤ－１軸結合パートナーの相互作用を阻害することによって、ＰＤ－１経路を阻害する分子を指す。そのような阻害の可能な効果には、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じる免疫抑制の除去が含まれる。この文脈における阻害は、完全又は１００％である必要はない。その代わりに、阻害は、ＰＤ－１とそのリガンドのうちの１つ以上との間の結合を低減、減少、若しくは排除すること、及び／又はＰＤ－１受容体を介したシグナル伝達を低減、減少、若しくは排除することを意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合して、これらの分子間の相互作用を阻害するものであり、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１抗体であり、そのような抗体は、例えば、ＴＧＦβ阻害剤に、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合され得る。

【0065】

本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１発現」は、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１タンパク質の、又は細胞若しくは組織内のＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて診断用ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて、又はフローサイトメトリーによって検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を使用して、ＰＥＴイメージングによって検出され得る。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現を検出及び測定するための技術には、ＲＴ－ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲが含まれる。

【0066】

「ＰＤ－Ｌ１陽性」又は「ＰＤ－Ｌ１高」癌は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＰＤ－Ｌ１への結合によって媒介される治療効果を有するように、その細胞表面に存在するＰＤ－Ｌ１を有する細胞を含むもの、及び／又はその細胞の表面に十分なレベルのＰＤ－Ｌ１を産生するものである。例えば、癌又は腫瘍上のＰＤ－Ｌ１又はＣＤ７３などのバイオマーカーを検出する方法は、当技術分野において通常の手順であり、本明細書において企図される。非限定的な例としては、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）が挙げられる。腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量化するためのいくつかのアプローチが記載されている。ＰＤ－Ｌ１陽性細胞の比率は、多くの場合、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）又は複合陽性スコア（ＣＰＳ）として表される。ＴＰＳは、部分的又は完全な膜染色（例えば、ＰＤ－Ｌ１についての染色）を有する生存腫瘍細胞のパーセンテージを記載する。ＣＰＳは、ＰＤ－Ｌ１染色細胞（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）の数を、生存腫瘍細胞の総数で割り、１００を掛けたものである。例えば、いくつかの実施形態では、「高ＰＤ－Ｌ１」は、ＰＤ－Ｌ１ Ｄａｋｏ ＩＨＣ ７３－１０アッセイによって判定される８０％以上のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞、又はＤａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイによって判定される５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を指す。ＩＨＣ７３－１０及びＩＨＣ２２Ｃ３アッセイの両方は、それらのそれぞれのカットオフで類似の患者集団を選択する。ある特定の実施形態では、２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイとの高い一致を有するＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ（Ｓｕｇｈａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｍｏｒｐｈｏｌ．，２７：６６３－６６６（２０１９））を使用して、ＰＤ－Ｌ１発現レベルを判定することもできる。癌におけるＰＤ－Ｌ１発現を判定するための別のアッセイは、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイである。いくつかの実施形態では、癌は、腫瘍細胞の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％がそれぞれＰＤ－Ｌ１又はＣＤ７３発現を示す場合に、ＰＤ－Ｌ１又はＣＤ７３陽性としてカウントされる。

【0067】

ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント（％）配列同一性」は、配列を整列させ、最大パーセント配列同一性を達成するために必要に応じてギャップを導入した後、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を判定する目的のための整列は、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、又はＡＬＩＧＮソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技術の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。

【0068】

「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれを用いて処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにそれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。

【0069】

「プロドラッグ」は、例えば、アルキル又はアシル基（以下のアミノ及びヒドロキシル保護基も参照）、糖又はオリゴペプチドによって修飾されており、生物中で迅速に切断又は遊離されて有効な分子を形成する、本発明の化合物の誘導体を指す。これらはまた、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５（１９９５），６１－６７に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。

【0070】

「再発性」癌は、手術などの初期治療に対する応答後に、初期部位又は遠隔部位のいずれかで再増殖した癌である。局所「再発性」癌は、以前に処置された癌と同じ場所で処置後に再発する癌である。

【0071】

症状（単数又は複数）の「低減」（及びこの語句の文法的相当語句）は、症状（単数又は複数）の重症度若しくは頻度の減少、又は症状（単数又は複数）の排除を指す。

【0072】

「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、単一ポリペプチド鎖に接続されたＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ抗体ドメインを含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間のポリペプチドリンカーを更に含む。ｓＦｖの総説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ （１９９４），Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ （ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９を参照されたい。

【0073】

「溶媒和物」とは、本発明の化合物上への不活性溶媒分子の付加物であって、それらの相互引力によって形成されるものを指す。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物などの水和物、又はアルコラート、すなわち、例えばメタノール若しくはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。

【0074】

「実質的に同一」とは、（１）対象アミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくは１００％のアミノ酸配列同一性を示すクエリアミノ酸配列、又は（２）対象アミノ酸配列のアミノ酸配列とそのアミノ酸位置が２０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％若しくは０％を超えて異ならないクエリアミノ酸配列を意味し、アミノ酸位置における差異は、アミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入のいずれかである。

【0075】

「全身性」処置は、薬物物質が血流を通って移動し、全身の細胞に到達して影響を及ぼす処置である。

【0076】

本明細書で使用される「ＴＧＦβ阻害剤」は、例えば、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＲ）との間の相互作用を阻害することによって、ＴＧＦβ経路を阻害する分子を指す。このような阻害の可能な効果としては、ＴＧＦβシグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じる免疫抑制の除去が挙げられる。この文脈における阻害は、完全又は１００％である必要はない。その代わりに、阻害とは、ＴＧＦ－βとＴＧＦβＲとの間の結合を低減、減少、若しくは排除すること、及び／又はＴＧＦβＲを介したシグナル伝達を低減、減少、若しくは排除することを意味する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＴＧＦβ又はＴＧＦβＲに結合して、これらの分子間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＴＧＦβに結合することができるＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はＴＧＦβＲＩＩの断片を含む。いくつかの実施形態では、そのようなＴＧＦβ阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤に、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合される。

【0077】

「ＴＧＦ－β受容体」（ＴＧＦβＲ）、並びに「ＴＧＦ－β受容体Ｉ」（ＴＧＦβＲＩ又はＴＧＦβＲ１と略される）又は「ＴＧＦ－β受容体ＩＩ」（ＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦβＲ２と略される）という用語は、当該分野で周知である。本開示の目的のために、このような受容体への言及は、完全な受容体及びＴＧＦ－βに結合し得る断片を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－βに結合することができるのは、受容体の細胞外ドメイン又は細胞外ドメインの断片である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩの断片は、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３からなる群から選択される。

【0078】

ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又はＶＥＧＦ阻害剤の「治療有効量」は、本発明の各場合において、癌を有する患者に投与された場合に、意図された治療効果、例えば、患者における癌の１つ以上の徴候の緩和、改善、軽減、若しくは排除、又は癌患者を処置する過程における任意の他の臨床結果を有する、必要な投与量及び期間での有効量を指す。治療効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。よって、治療有効量は、１回以上の投与で投与され得る。そのような治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発するＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又はＶＥＧＦ阻害剤の能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又はＶＥＧＦ阻害剤の任意の毒性又は有害な効果を上回る量である。

【0079】

状態又は患者を「処置すること」又はその「処置」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るための措置をとることを指す。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果としては、癌の１つ以上の症状の緩和、改善；疾患の程度の低下；疾患進行の遅延若しくは減速；疾患状態の改善、軽減、若しくは安定化；又は他の有益な結果が挙げられるが、これらに限定されない。「処置すること」又は「処置」への言及は、予防、並びに状態の確立された症状の緩和を含むことが理解されるべきである。したがって、状態、障害、若しくは病状を「処置すること」又は、状態、障害、若しくは病状の「処置」は、（１）状態、障害、若しくは病状に罹患しているか若しくは罹患しやすい可能性があるが、状態、障害、若しくは病状の臨床的若しくは臨床前症状をまだ経験していない若しくは示していない対象において発症する状態、障害、若しくは病状の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、（２）状態、障害、若しくは病状を阻害すること、すなわち、疾患の発症若しくはその再発（維持処置の場合）、又はその少なくとも１つの臨床的若しくは臨床前症状を停止、低減、若しくは遅延させること、又は（３）疾患を軽減若しくは減弱させること、すなわち、状態、障害、若しくは病状、又はその少なくとも１つの臨床的若しくは臨床前症状の退行を引き起こすことを含む。

【0080】

本明細書で使用される「単位剤形」は、処置される対象のために適した治療製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の組成物の総１日使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって判定されることは理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、処置される障害及び障害の重篤度；使用される特定の活性剤の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全体的健康、性別、及び食事；投与時間、及び使用される特定の活性剤の排出速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて又は同時に使用される薬物及び／又は追加の療法、並びに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。

【0081】

抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変的な部分であり、抗原結合部位を含有する。

【0082】

本明細書で使用される場合、複数の項目、構造要素、組成要素、及び／又は材料は、便宜上、共通のリストに提示され得る。しかしながら、これらのリストは、リストの各メンバーが別個の固有のメンバーとして個々に識別されるかのように解釈されるべきである。

【0083】

濃度、量、及び他の数値データは、本明細書において範囲形式で表現又は提示され得る。そのような範囲形式は、単に便宜上及び簡潔さのために使用され、したがって、範囲の限界として明示的に列挙された数値を含むだけでなく、各数値及び部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又は部分範囲も含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示として、「約１～約５」の数値範囲は、約１～約５の明示的に列挙された値だけでなく、示された範囲内の個々の値及び部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、２、３、及び４などの個々の値、並びに１～３、２～４、及び３～５などの部分範囲、並びに個々に１、２、３、４、及び５が含まれる。これと同じ原理が、最小値又は最大値として１つの数値のみを記載する範囲に適用される。更に、そのような解釈は、記載されている範囲又は特徴の幅にかかわらず適用されるべきである。

【0084】

記述的実施形態
治療組み合わせ及びその使用方法
本発明は、部分的には、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の組み合わせ利益の驚くべき発見から生じた。処置スケジュール及び用量は、潜在的な相乗作用を明らかにするように設計された。前臨床データは、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせた場合のアデノシン阻害剤の相乗作用を実証した。

【0085】

したがって、一態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置するための方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、例えばアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、並びにＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、例えばアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置するための方法、並びにＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、例えばアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、の使用を提供する。治療有効量のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤が各処置方法において適用されることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤はＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＴＧＦβ阻害剤に融合される。例えば、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質に含まれ得る。いくつかの実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、軽鎖配列及び重鎖配列が、それぞれ配列番号７及び配列番号８に対応する。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、（Ｓ）－７－オキサ－２－アザ－スピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－アミドである。

【0086】

ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２などのそのリガンドのうちの少なくとも１つとの間の相互作用を阻害し、それによってＰＤ－１経路、例えば、ＰＤ－１の免疫抑制シグナルを阻害し得る。ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１又はそのリガンドの１つ、例えばＰＤ－Ｌ１に結合し得る。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの抗ＰＤ（Ｌ）１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレズマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、並びに抗体の軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号７及び配列番号１６、又は配列番号１５及び配列番号１４に対応する抗体、又はこの群の抗体のいずれかと結合について競合する抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に依然として結合することができ、アミノ酸配列が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、並びに抗体の軽鎖配列及び重鎖配列が配列番号７及び配列番号１６、又は配列番号１５及び配列番号１４に対応する抗体からなる群から選択される抗体の１つの配列と実質的に同一である、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有する抗体である。

【0087】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１９（ＣＤＲＨ１）、配列番号２０（ＣＤＲＨ２）及び配列番号２１（ＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖と、配列番号２２（ＣＤＲＬ１）、配列番号２３（ＣＤＲＬ２）及び配列番号２４（ＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１（ＣＤＲＨ１）、配列番号２（ＣＤＲＨ２）、及び配列番号３（ＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖と、配列番号４（ＣＤＲＬ１）、配列番号５（ＣＤＲＬ２）、及び配列番号６（ＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、それぞれ配列番号２５及び配列番号２６を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖配列及び重鎖配列は、それぞれ、配列番号７及び配列番号１６、又は配列番号１５及び配列番号１４に対応する。

【0088】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、軽鎖及び重鎖配列の各々は、ビントラフスプアルファの抗体部分の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性、例えば、９０％以上の配列同一性、９５％以上の配列同一性、９９％以上の配列同一性、又は１００％の配列同一性を有し、ＰＤ－１阻害剤は、依然としてＰＤ－Ｌ１に結合することができる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、軽鎖及び重鎖配列の各々は、ビントラフスプアルファの抗体部分の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性、例えば、９０％以上の配列同一性、９５％以上の配列同一性、９９％以上の配列同一性、又は１００％の配列同一性を有し、ＣＤＲは、ビントラフスプアルファのＣＤＲと完全に同一である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ビントラフスプアルファの抗体部分の重鎖配列及び軽鎖配列の各々と５０以下、４０以下、又は２５以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ＰＤ－１阻害剤は、依然としてＰＤ－Ｌ１に結合することができる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ビントラフスプアルファの抗体部分の重鎖及び軽鎖配列の各々と５０以下、４０以下、２５以下、又は１０以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ＣＤＲは、ビントラフスプアルファのＣＤＲと完全に同一である。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体との間の相互作用を阻害することができるものであり；例えば、ＴＧＦβ受容体、ＴＧＦβリガンド又は受容体遮断抗体、ＴＧＦβ結合パートナー間の相互作用を阻害する小分子、及びＴＧＦβ受容体に結合し、内因性ＴＧＦβとの結合に関して競合する不活性変異ＴＧＦβリガンドである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、可溶性ＴＧＦβ受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβ受容体ＩＩ若しくはＩＩＩ）又はＴＧＦβに結合することができるその断片である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメイン、又はＴＧＦβに結合することができるその断片である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩは、野生型ヒトＴＧＦ－β受容体２型アイソフォームＡ配列（例えば、ＮＣＢＩ参照配列（ＲｅｆＳｅｑ）アクセッション番号ＮＰ＿００１０２００１８（配列番号９）のアミノ酸配列）、又は野生型ヒトＴＧＦ－β受容体２型アイソフォームＢ配列（例えば、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００３２３３（配列番号１０）のアミノ酸配列）に対応する。いくつかの実施形態、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１に対応する配列又はＴＧＦβに結合することが可能なその断片を含むか、又はそれからなる。例えば、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１の全長配列に対応し得る。あるいは、それは、Ｎ末端欠失を有してもよい。例えば、配列番号１１のＮ末端２６以下のアミノ酸（例えば、１４～２１又は１４～２６のＮ末端アミノ酸）が欠失され得る。いくつかの実施形態では、配列番号１１のＮ末端１４、１９、又は２１のアミノ酸が欠失している。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３からなる群より選択される配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のいずれか１つのアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。別の実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１のアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。一実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１と２５を超えるアミノ酸が異ならないアミノ酸配列を有し、ＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲのアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、依然としてＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲとは５０以下、４０以下、又は２５以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有し、依然としてＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、１００～１６０アミノ酸残基又は１１０～１４０アミノ酸残基を有する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲの１～１３６位に対応する配列、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲの２０～１３６位に対応する配列、及びビントラフスプアルファのＴＧＦβＲの２２～１３６位に対応する配列からなる群より選択される。

【0091】

いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、レルデリムマブ、ＸＰＡ６８１、ＸＰＡ０８９、ＬＹ２３８２７７０、ＬＹ３０２２８５９、１Ｄ１１、２Ｇ７、ＡＰ１１０１４、Ａ－８０－０１、ＬＹ３６４９４７、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＬＹ５６６５７８、ＳＢ－５０５１２４、ＳＤ－０９３、ＳＤ－２０８、ＳＢ－４３１５４２、ＩＳＴＨ００３６、ＩＳＴＨ００４７、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物、ＴＧＦ－βＲＩの小分子キナーゼ阻害剤）、ＬＹ３２００８８２（Ｐｅｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳ ７７（１３ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５５によって開示される小分子キナーゼ阻害剤ＴＧＦ－βＲＩ）、メテリムマブ（ＴＧＦ－β１を標的とする抗体、Ｃｏｌａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＴＲＥＮＤＳ ＣＡＮＣＥＲ ３（１）：５６－７１を参照）、フレソリムマブ（ＧＣ－１００８；ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２を標的とする抗体）、ＸＯＭＡ０８９（ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２を標的とする抗体）；Ｍｉｒｚａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＩＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＶＥ ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ ＆ ＶＩＳＵＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ ５５：１１２１）、ＡＶＩＤ２００（ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３トラップ、Ｔｈｗａｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＢＬＯＯＤ １３０：２５３２を参照）、Ｔｒａｂｅｄｅｒｓｅｎ／ＡＰ１２００９（ＴＧＦ－β２アンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｊａｓｃｈｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＣＵＲＲ ＰＨＡＲＭ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．１２（１２）：２２０３－１３を参照）、Ｂｅｌａｇｅｎ－ｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ（ＴＧＦ－β２を標的とする腫瘍ワクチン、例えば、Ｇｉａｃｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１５）ＥＵＲ ＣＡＮＣＥＲ ５１（１６）：２３２１－９を参照）、Ｋｉ２６８９４、ＳＤ２０８、ＳＭ１６、ＩＭＣ－ＴＲ１、ＰＦ－０３４４６９６２、ＴＥＷ－７１９７、及びＧＷ７８８３８８を含む、Ｃｏｌａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１７）に記載されたＴＧＢ－β経路標的化剤からなる群から選択される。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合される。いくつかの実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０１５／１１８１７５号、国際公開第２０１８／２０５９８５号、国際公開第２０２０／０１４２８５号、又は国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のうちの１つである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ又はその断片の配列のＮ末端は、抗体又はその断片の各重鎖配列のＣ末端に融合される。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片及びＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片は、リンカー配列を介して遺伝的に融合される。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、短い柔軟なペプチドである。一実施形態では、リンカー配列は、（Ｇ_４Ｓ）_ｘＧであり、式中、ｘは３～６、例えば、４～５又は４である。

【0093】

例示的な抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を図２に示す。示されたヘテロテトラマーは、抗ＰＤ－Ｌ１の２つの軽鎖配列と、Ｃ末端がリンカー配列を介してＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片のＮ末端に遺伝的に融合された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖配列をそれぞれ含む２つの配列と、からなる。

【0094】

一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片は、配列番号１１と２５を超えるアミノ酸が異ならないアミノ酸配列を有し、ＴＧＦβに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０１５／１１８１７５号、国際公開第２０１８／２０５９８５号、又は国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の１つである。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、それぞれ、国際公開第２０１５／１１８１７５号の配列番号１及び配列番号３の軽鎖配列及び重鎖配列を含み得る。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０１８／２０５９８５号の表２に列挙される構築物のうちの１つ、例えば、その構築物９又は１５である。他の実施形態では、国際公開第２０１８／２０５９８５号の配列番号１１の重鎖配列及び配列番号１２の軽鎖配列を有する抗体は、連結配列（Ｇ４Ｓ）ｘＧ（式中、ｘは４～５である）を介して、国際公開第２０１８／２０５９８５号の配列番号１４（式中、リンカー配列の「ｘ」は４である）又は配列番号１５（式中、リンカー配列の「ｘ」は５である）のＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメイン配列に融合される。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＳＨＲ１７０１である。更なる実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている融合分子の１つである。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されているＢｉ－ＰＬＢ－１、Ｂｉ－ＰＬＢ－２、又はＢｉ－ＰＬＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されているＢｉ－ＰＬＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている配列番号１２８及び配列番号９５を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列は、本開示の（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、（３）配列番号１５及び配列番号１８、並びに（４）国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている配列番号１２８及び配列番号９５からなる群から選択される軽鎖配列及び重鎖配列にそれぞれ対応する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、依然としてＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦβに結合することができ、その軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列はそれぞれ、本開示の（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、（３）配列番号１５及び配列番号１８、並びに（４）国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている配列番号１２８及び配列番号９５からなる群から選択される軽鎖配列及び重鎖配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のＰＤ－１阻害剤の軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファの抗体部分の軽鎖配列及び重鎖配列とそれぞれ５０以下、４０以下、２５以下、又は１０以下のアミノ酸残基が異なり、ＣＤＲは、ビントラフスプアルファのＣＤＲと完全に同一であり、及び／又はＰＤ－１阻害剤は、依然としてＰＤ－Ｌ１に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、ＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦ－βに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ビントラフスプアルファである。

【0095】

特定の実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号に開示され、ＰＤ－１及びＴＧＦ－βの両方に結合する融合分子の１つであり、例えば、その中の図４に示されるように、又は実施例１に記載されるように、表２～９に同定されるもの、その中の表１６に指定されるものを含み、特に、ＰＤ－１及びＴＧＦ－βの両方に結合し、配列番号１５又は配列番号２９６と実質的に同一である、例えば少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、及びその中の配列番号１６、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号２９４又は配列番号２９５と実質的に同一である、例えば少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む融合タンパク質である。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号１５及び配列番号１６を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号１５及び配列番号１４３を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号１５及び配列番号１４４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号１５及び配列番号１４５を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号１５及び配列番号２９４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号１５及び配列番号２９５を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号２９６及び配列番号１６を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号２９６及び配列番号１４３を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号２９６及び配列番号１４４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号２９６及び配列番号１４５を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号２９６及び配列番号２９４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／０１４２８５号の配列番号２９６及び配列番号２９５を含む。更なる実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている融合分子の１つである。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されているＢｉ－ＰＢ－１、Ｂｉ－ＰＢ－２、又はＢｉ－ＰＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されているＢｉ－ＰＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＩＩＲ融合タンパク質は、国際公開第２０２０／００６５０９号に開示されている配列番号１０８及び配列番号９３を含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシン受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体へのアデノシンの結合を競合的に阻害する小分子である。

【0097】

いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ受容体阻害剤は、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、シフォラデナント、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＺＭ－２４１，３８５、ＣＧＳ－１５９４３、トザデナント、ビパデナント（Ｖ－２００６）、Ｖ－８１４４４（ＣＰＩ－４４４）、ＡＺＤ－４６３５（ＨＴＬ－１０７１）、ＮＩＲ－１７８（ＰＢＦ－５０９）、Ｍｅｄｉ－９４４７、ＰＮＱ－３７０、ＺＭ－２４１３８５、ＡＳＯ－５８５４、ＳＴ－１５３５、ＳＴ－４２０６、ＤＴ１１３３、ＤＴ－０９２６、ＭＫ－３８１４、ＣＧＳ－２１６８、ＣＧＳ－２１６８０、ＺＭ２４１３８５、及びＮＥＣＡからなる群から選択される。

【0098】

いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ｂ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、キサンチン類（ＤＰＳＰＸ（１，３－ジプロピル－８－スルホフェニルキサンチン）、ＤＰＣＰＸ（１，３－ジプロイル－８－シクロペンチルキサンチン）、ＤＰＸ（１，３ジエチルフェニルキサンチン）、抗喘息薬エンプロフィリン（３－ｎ－プロピルキサンチン））、非キサンチン化合物２，４－ジオキソベンゾプテリジン（アロキサジン）、ＡＴＬ８０１、ＣＶＴ－６８３３、ＰＳＢ－６０３、ＰＳＢ－６０５、ＰＳＢ－０７８８、ＰＳＢ－１１１５、ＩＳＡＭ－１４０、ＧＳ６２０１、ＭＲＳ１７０６及びＭＲＳ１７５４からなる群から選択される。

【0099】

いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、チアゾロピリジン誘導体である。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、ＡＢ９２８、並びに国際公開第２０１９／０３８２１４号、国際公開第２０１９／０３８２１５、国際公開第２０１９／０２５０９９号、国際公開第２０２０／０８３８７８、国際公開第２０２０／０８３８５６号、及び国際公開第２０２０／１５２１３２号に開示されているアデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤のうちの１つからなる群から選択され、特に、これらの刊行物の特許請求の範囲で言及されている化合物から選択される。

【0100】

いくつかの実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、以下の実施形態Ｅ１～Ｅ１３から選択される。
Ｅ１．式Ｉの化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^１は、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基で置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌで置換されていてもよく、あるいは、非置換であるか、又はＲ^５で一置換、二置換、若しくは三置換されている、３～７個のＣ原子を有する単環式又は二環式の環状アルキルで置換されていてもよく、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、あるいは、３～１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は環式アルキルアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基で置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌで置換されていてもよく、あるいは、非置換であるか、又はＲ^５で一置換、二置換、若しくは三置換されている、３～７個のＣ原子を有する環状アルキルで置換されていてもよく、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１１個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、あるいは、３～１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は環式アルキルアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^３は、非置換であるか、又はＨ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、３～６個のＣ原子を有する環状アルキル、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２若しくはＮＯ_２によって一置換、二置換、又は三置換されている、１～６個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル若しくはＯ－アルキル又は３～６個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、１～６個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、又はＨａｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、＝Ｓ、＝ＮＲ^６、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２、又は非置換であるか、若しくはＲ^６によって一置換、二置換、又は三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３）、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基で置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌで置換されていてもよく、あるいは、非置換であるか、又はＲ^６で一置換、二置換、若しくは三置換されている、３～７個のＣ原子を有する単環式又は二環式の環状アルキルで置換されていてもよく、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、あるいは、３～１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるか、又はＲ^６によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は環式アルキルアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、Ｈ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２、及び１～１０個のＣ原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群から選択され、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｄは、重水素である、化合物、
並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0101】

Ｅ２．
Ｒ^１は、非置換であるか、又はＲ^４によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖又は分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌ、あるいは、非置換であるか、又はＲ^５で一置換、二置換、若しくは三置換されている以下の構造のうちの１つによって置換されていてもよく、

【化2】

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0102】

Ｅ３．
Ｒ^１は、以下の構造のうちの１つであり、

【化3】

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１又は実施形態Ｅ２に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0103】

Ｅ４．
Ｒ^１は、フェニル、メチルピラゾール、又はジヒドロピランであり、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１にあるとおりの意味を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0104】

Ｅ５．
Ｒ^２は、非置換であるか、又はＲ^５で一置換、二置換、若しくは三置換されている以下の構造のうちの１つであり、

【化4】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0105】

Ｅ６．
Ｒ^２は、以下の構造のうちの１つであり、

【化5】

【化6】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0106】

Ｅ７．
Ｒ^３は、以下の構造のうちの１つであり、

【化7】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つに記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0107】

Ｅ８．

Ｒ^３は、ＯＭｅであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0108】

Ｅ９．
Ｒ^１は、フェニル、メチルピラゾール、又はジヒドロピランであり、
Ｒ^３は、ＯＭｅであり、
Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0109】

Ｅ１０．
Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌであり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0110】

Ｅ１１．
Ｒ^４は、Ｈであり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、実施形態Ｅ１に開示されている意味を有する、実施形態Ｅ１又はＥ２に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）。

【0111】

Ｅ１２．表１の化合物の群から選択される化合物：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物）。

【0112】

Ｅ１３．表２の化合物の群から選択される化合物：

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物）。

【0113】

一実施形態では、本発明の治療組み合わせは、ヒト対象の処置において使用される。治療組み合わせによる処置において予想される主な利益は、これらのヒト患者に対するリスク／利益比の増加である。本発明の組み合わせの投与は、組み合わせが、単一の治療剤単独の個々の投与と比較した場合に、以下の改善された特性：ｉ）最も活性な単一の薬剤よりも大きな抗癌効果、ｉｉ）相乗的又は高度に相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの減少と共に増強された抗癌活性を提供する投薬プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの減少、ｖ）治療ウインドウの増加、及び／又はｖｉ）治療剤の一方又は両方の生物学的利用能の増加、の１つ以上を提供し得るという点で、個々の治療剤よりも有利であり得る。

【0114】

特定の実施形態では、本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び病状の処置を提供する。このような疾患としては、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患が挙げられる。増殖性及び過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性疾患が挙げられる。

【0115】

別の実施形態では、癌は、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、及び肉腫から選択される。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリオーマ、ホジキン・リンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、急性骨髄白血病、多発性ミエローマ、胃腸（管）癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞種、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸部癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、及び頭頸部癌が挙げられる。問題の疾患又は医学的障害は、国際公開第２０１５１１８１７５号、国際公開第２０１８０２９３６７号、国際公開第２０１８２０８７２０号、ＰＣＴ／ＵＳ１８／１２６０４号、ＰＣＴ／ＵＳ１９／４７７３４号、ＰＣＴ／ＵＳ１９／４０１２９号、ＰＣＴ／ＵＳ１９／３６７２５号、ＰＣＴ／ＵＳ１９／７３２２７１号、ＰＣＴ／ＵＳ１９／３８６００号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０６１５５８号に開示されているもののいずれかから選択され得る。いくつかの実施形態では、癌は、肺腺癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、胃腺癌、膵臓腺癌、直腸腺癌、及び結腸腺癌から選択される。

【0116】

いくつかの実施形態では、癌は、ＣＤ７３発現癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腫瘍微小環境においてアデノシンレベル、例えば、細胞外アデノシンレベルが上昇している癌である。いくつかの実施形態では、癌は、アデノシンのレベルの増加を反映するアデノシン遺伝子発現シグネチャーを有し、これは、例えば、末梢血又は腫瘍試料において測定され得る。そのような遺伝子発現シグネチャーは、Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．１０：４０－５３；ＤｉＲｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．２０１９，Ａｂｓｔｒａｃｔ ３１６８，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７９：３１６８、及びＳｉｄｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２６，２１７６－２１８７（２０２０）に概説されているものを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、ＣＤ７３及び／又は組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）の発現を評価することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において測定され得る、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１β、及びＰＴＧＳ２のうちの１つ以上の発現を評価することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、ＰＰＡＲＧ、ＣＹＢＢ、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＯＸＰ３、ＬＡＧ３、ＡＰＰ、ＣＤ８１、ＧＰＩ、ＰＴＧＳ２、ＣＡＳＰ１、ＦＯＳ、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、及びＣＲＥＢ１のうちの１つ以上の発現を評価することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン遺伝子発現シグネチャーは、ＣＤ３９、ＣＤ７３、アデノシンＡ_２Ａ受容体及びアデノシンＡ_２Ｂ受容体などのアデノシンシグナル伝達経路の１つ以上の酵素の発現を評価することを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、癌は、アデノシンＡ_２Ｂ受容体媒介性シグナル伝達を伴う癌である。

【0118】

様々な実施形態では、本発明の方法は、第一、第二、第三、又はそれ以降の選択処置として使用される。選択処置とは、患者が受けた異なる薬剤又は他の療法による処置の順序における位置を指す。第一選択療法レジメンは、最初に行われる処置であり、第二選択療法又は第三選択療法は、それぞれ、第一選択療法の後又は第二選択療法の後に行われる。したがって、第一選択療法は、疾患又は状態の最初の処置である。癌患者では、一次療法又は一次処置と呼ばれることもある第一選択療法は、外科手術、化学療法、放射線療法、又はこれらの療法の組み合わせであり得る。典型的には、患者は、陽性の臨床転帰を示さなかったか、又は第一又は第二選択療法に対して準臨床応答しか示さなかったか、又は陽性の臨床応答を示したが、後に再発を経験したかのいずれかであり、時には、以前の陽性応答を誘発した以前の処置に対して現在耐性である病気を伴うため、その後の化学療法レジメン（第二又は第三選択療法）を受ける。

【0119】

いくつかの実施形態では、本発明の治療組み合わせは、後の選択処置、特に癌の第二選択又はそれ以上の選択の処置に適用される。対象が少なくとも１ラウンドの以前の癌治療を受けていれば、以前の治療回数に制限はない。以前の癌治療のラウンドは、例えば、１つ以上の化学療法薬、放射線療法、又は化学放射線療法で対象を処置するための定義されたスケジュール／相を指し、対象は、このような以前の処置に失敗し、それは完了したか、又は予定より前に終了した。１つの理由は、癌が以前の治療に対して耐性であったか、又は耐性になったことであり得る。癌患者を処置するための現在の標準治療（ＳｏＣ）は、毒性の古い化学療法レジメンの投与を伴うことが多い。そのようなＳｏＣは、生活の質に干渉する可能性が高い強い有害事象（続発性癌など）の高いリスクを伴う。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の組み合わせ投与は、癌患者においてＳｏＣと同程度に有効であり、ＳｏＣよりも忍容性が良好であり得る。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の作用機序は異なるため、本発明の治療的処置の投与が免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の増強をもたらし得る可能性は小さいと考えられる。

【0120】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、前処置された再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所進行性ＮＳＣＬＣ、前処置されたＳＣＬＣ ＥＤ、全身処置に不適切なＳＣＬＣ、前処置された再発性（再発性）又は転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格な再発性ＳＣＣＨＮ、及び前処置されたマイクロサテライト状態不安定低（ＭＳＩ－Ｌ）又はマイクロサテライト状態安定（ＭＳＳ）転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）の群から選択される癌の第二選択又はそれ以降の処置において投与される。ＳＣＬＣ及びＳＣＣＨＮは、特に全身的に前処置される。ＭＳＩ－Ｌ／ＭＳＳ ｍＣＲＣは、全ｍＣＲＣの８５％で起こる。

【0121】

一実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を示す。マイクロサテライト不安定性（「ＭＳＩ」）は、マイクロサテライト（ＤＮＡの短い反復配列）の反復の数が、それが遺伝したＤＮＡに含まれていた反復の数と異なる、特定の細胞（腫瘍細胞など）のＤＮＡにおける変化であるか、又はそれを含む。マイクロサテライト不安定性は、欠陥ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）系による複製関連エラーを修復できないことから生じる。この失敗は、ゲノム全体にわたるが、特にマイクロサテライトとして知られる反復ＤＮＡの領域におけるミスマッチ突然変異の持続を可能にし、突然変異負荷の増加をもたらす。ＭＳＩ－Ｈによって特徴付けられる少なくともいくつかの腫瘍が、特定の抗ＰＤ－１剤に対する改善された応答を有することが実証されている（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２（２６）：２５０９／２５２０；Ｗｅｓｔｄｏｒｐ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６５（１０）：１２４９－１２５９）。

【0122】

いくつかの実施形態では、癌は、高マイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定性状態（例えば、ＭＳＩ－Ｈ状態）を有する。いくつかの実施形態では、癌は、低マイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定性状態（例えば、ＭＳＩ－Ｌ状態）を有する。いくつかの実施形態では、癌は、マイクロサテライト安定性のマイクロサテライト不安定性状態（例えば、ＭＳＳ状態）を有する。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性状態は、次世代配列判定（ＮＧＳ）ベースのアッセイ、免疫組織化学（ＩＨＣ）ベースのアッセイ、及び／又はＰＣＲベースのアッセイによって評価される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＮＧＳによって検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＩＨＣによって検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＰＣＲによって検出される。

【0123】

いくつかの実施形態では、癌は、高い腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）と関連する。いくつかの実施形態では、癌は、高ＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｈと関連する。いくつかの実施形態では、癌は、高ＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｌ又はＭＳＳと関連する。いくつかの実施形態では、癌は、高ＴＭＢに関連する子宮内膜癌である。いくつかの関連する実施形態では、子宮内膜癌は、高ＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｈと関連する。いくつかの関連する実施形態では、子宮内膜癌は、高ＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｌ又はＭＳＳと関連する。

【0124】

いくつかの実施形態では、癌はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）癌である。マイクロサテライト不安定性は、欠陥ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）系によって、複製関連エラーを修復できないことから生じ得る。この失敗は、ゲノム全体にわたるが、特にマイクロサテライトとして知られる反復ＤＮＡの領域におけるミスマッチ変異の持続を可能にし、特定の治療剤に対する応答を改善し得る変異負荷の増加をもたらす。

【0125】

いくつかの実施形態では、癌は、超突然変異癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）における変異を有する。いくつかの実施形態では、癌は、ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）における変異を有する。

【0126】

いくつかの実施形態では、癌は、子宮内膜癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＳＳ／ＭＳＩ－Ｌ子宮内膜癌）である。いくつかの実施形態では、癌は、ＰＯＬＥ又はＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ－Ｈ癌（例えば、ＰＯＬＥ又はＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ－Ｈ非子宮内膜癌）である。

【0127】

いくつかの実施形態では、癌は、進行癌である。いくつかの他の実施形態では、癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性癌（例えば、再発性上皮性卵巣癌、再発性卵管癌、再発性原発性腹膜癌、又は再発性子宮内膜癌などの再発性婦人科癌）である。一実施形態では、癌は、再発性又は進行性である。

【0128】

一実施形態では、癌は、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌（特に食道扁平上皮癌）、ファロピウス管癌、胃癌、グリオーマ（例えば、びまん性内在性橋グリオーマ）、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、白血病（特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ種（特にホジキンリンパ種、非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、中皮腫（特に悪性胸膜中皮腫）、メルケル細胞癌、神経芽細胞種、口腔癌、骨肉種、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫又は横紋筋肉腫）扁平上皮癌、軟部組織肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、又はウイルムス腫瘍から選択される。更なる実施形態では、癌は、虫垂癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、及び尿路上皮癌から選択される。更なる実施形態では、癌は、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ種（特に非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、又は子宮癌から選択される。別の実施形態では、癌は、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、尿路上皮癌、黒色腫、又は子宮頸部癌から選択される。

【0129】

一実施形態では、ヒトは、固形腫瘍を有する。一実施形態では、固形腫瘍は、進行固形腫瘍である。一実施形態では、癌は、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ又はＨＮＳＣＣ）、胃癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、及び膵臓癌から選択される。一実施形態では、癌は、結腸直腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、食道癌、及び食道扁平上皮細胞癌からなる群から選択される。一態様では、ヒトは、以下の１つ以上：ＳＣＣＨＮ、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫（例えば、胸膜悪性中皮腫）、及び前立腺癌を有する。

【0130】

別の態様では、ヒトは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病などの液性腫瘍を有する。

【0131】

一実施形態では、癌は、頭頸部癌である。一実施形態では、癌は、ＨＮＳＣＣである。扁平上皮癌は、扁平上皮細胞と呼ばれる特定の細胞から生じる癌である。扁平上皮細胞は、皮膚の外層、並びに気道及び腸などの体腔の内側を覆う湿潤組織である粘膜に見出される。頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）は、口、鼻、及び喉の粘膜において発症する。ＨＮＳＣＣは、ＳＣＣＨＮ及び頭頸部の扁平上皮癌としても知られている。

【0132】

ＨＮＳＣＣは、口（口腔）、口の近くの咽喉の中間部分（中咽頭）、鼻の後ろの空間（鼻腔及び副鼻腔）、鼻腔の近くの咽喉の上部（鼻咽頭）、ボイスボックス（喉頭）、又は喉頭の近くの咽喉の下部（下咽頭）で起こり得る。場所に依存して、癌は、口及び咽喉における異常な斑点若しくは開放創（潰瘍）、口における異常な出血若しくは疼痛、除去されない洞鬱血、咽喉炎、耳痛、嚥下痛若しくは嚥下困難、声嗄れ、呼吸困難、又はリンパ節の拡大を引き起こし得る。

【0133】

ＨＮＳＣＣは、リンパ節、肺、又は肝臓などの身体の他の部分に転移し得る。

【0134】

タバコの使用及びアルコールの消費は、ＨＮＳＣＣの発症の２つの最も重要な危険因子であり、それらのリスクへの寄与は相乗的である。更に、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、特にＨＰＶ－１６は、現在、十分に確立された独立した危険因子である。ＨＮＳＣＣ患者は、比較的予後不良である。再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態にかかわらず特に困難であり、現在、当該技術分野において利用可能な有効な処置選択肢はほとんどない。ＨＰＶ陰性ＨＮＳＣＣは、ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣのそれぞれ９～１８％及び５～１２％の割合と比較して、標準治療後の１９～３５％の局所領域再発率及び１４～２２％の遠隔転移率と関連する。Ｒ／Ｍ疾患を有する患者についての全生存期間中央値は、第一選択化学療法の設定において１０～１３ヶ月であり、第二選択設定において６ヶ月である。現在の標準治療は、セツキシマブを伴うか、又は伴わない白金ベースの併用化学療法である。第二選択の標準治療選択肢としては、セツキシマブ、メトトレキサート、及びタキサンが挙げられる。これらの化学療法剤は全て、有意な副作用を伴い、患者の１０～１３％のみが処置に応答する。既存の全身療法からのＨＮＳＣＣ退縮は一過性であり、有意に寿命を延長させず、実質的に全ての患者がその悪性腫瘍で死亡する。

【0135】

一実施形態では、癌は、頭頸部癌である。一実施形態では、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。一実施形態では、癌は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、癌は、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、癌は、ＨＰＶ陰性又はＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、癌は、局所進行ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、癌は、≧１％のＣＰＳ又は≧５０％のＴＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者における（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣなどのＨＮＳＣＣである。ＣＰＳ又はＴＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。一実施形態では、癌は、ＰＤ－１阻害剤経験患者又はＰＤ－１阻害剤未経験患者におけるＨＮＳＣＣである。一実施形態では、癌は、ＰＤ－１阻害剤経験患者又はＰＤ－１阻害剤未経験患者におけるＨＮＳＣＣである。

【0136】

一実施形態では、頭頸部癌は、中咽頭癌である。一実施形態では、頭頸部癌は、口腔（ｏｒａｌ）癌（すなわち、口（ｍｏｕｔｈ）癌）である。

【0137】

一実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、肺の扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺癌は、扁平上皮ＮＳＣＬＣなどの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺癌は、ＡＬＫ転座肺癌（例えば、ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は、同定されたＡＬＫ転座を有するＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、肺癌細胞は、ＥＧＦＲ変異肺癌細胞（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は、同定されたＥＧＦＲ突然変異を有するＮＳＣＬＣである。一実施形態では、癌は、ＴＰＳ≧１％又はＴＰＳ≧５０％のＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＮＳＣＬＣである。ＴＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイ又はＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。

【0138】

一実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行性黒色腫である。いくつかの他の実施形態では、黒色腫は、転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＭＳＩ－Ｈ黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＭＳＳ黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、高ＴＭＢ黒色腫である。

【0139】

一実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、進行結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、転移性小児癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、ＰＯＬＥ変異結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、ＰＯＬＤ変異結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、高ＴＭＢ結腸直腸癌である。

【0140】

いくつかの実施形態では、癌は、婦人科癌（すなわち、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、若しくは原発性腹膜癌、又は乳癌などの女性生殖器系の癌）である。いくつかの実施形態では、女性生殖器系の癌としては、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、及び乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0141】

いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌（例えば、漿液性又は明細胞卵巣癌）である。いくつかの実施形態では、癌は、卵管癌（例えば、漿液性又は明細胞卵管癌）である。いくつかの実施形態では、癌は、原発性腹膜癌（例えば、漿液性又は明細胞原発性腹膜癌）である。

【0142】

いくつかの実施形態では、卵巣癌は、卵巣上皮癌である。卵巣上皮癌癌は、卵巣癌の８５％～９０％を占める。歴史的には卵巣の表面で始まると考えられてきたが、新しい証拠は、少なくともいくつかの卵巣癌が卵管の一部の特殊な細胞で始まることを示唆している。卵管は、女性の卵巣を女性の生殖器系の一部である子宮に連結する小さな管である。正常な女性生殖系では、子宮の各側に１つずつ、２つの卵管がある。卵管内で始まる癌細胞は、早期に卵巣の表面に行く可能性がある。「卵巣癌」という用語は、しばしば、卵巣、卵管、及び腹膜と呼ばれる腹腔の内層から始まる上皮癌を記載するために使用される。いくつかの実施形態では、癌は胚細胞性腫瘍であるか、又はそれを含む。胚細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞において発生する卵巣癌の一種である。いくつかの実施形態では、癌は、間質腫瘍であるか、又はそれを含む。間質腫瘍は、エストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを作る組織であることもある、卵巣を一緒に保持する結合組織細胞において発生する。いくつかの実施形態では、癌は、顆粒膜細胞腫瘍である、又はそれを含む。顆粒膜細胞腫はエストロゲンを分泌し、診断時に異常な膣出血をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（ＨＲＤ）及び／又はＢＲＣＡ１／２変異（複数可）に関連する。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金感受性である。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金ベースの治療に応答している。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、白金ベースの治療に対する耐性を進展させている。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、ある時点で、白金ベースの治療に対する部分的又は完全な応答（例えば、最後の白金ベースの治療又は最後から２番目の白金ベースの治療に対する部分的又は完全な応答）を示している。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、現在、白金ベースの治療に対して耐性がある。

【0143】

特定の実施形態では、癌は、乳癌である。通常、乳癌は、小葉として知られる乳汁産生腺の細胞又は管のいずれかで始まる。あまり一般的ではないが、乳癌は、間質組織において始まり得る。これらには、乳房の脂肪及び線維性結合組織が含まれる。経時的に、乳癌細胞は、転移として知られるプロセスにおいて、腋窩リンパ節又は肺などの近くの組織に浸潤する可能性がある。乳癌の病期、腫瘍の大きさ、及びその増殖速度は全て、提供される処置のタイプを判定する因子である。処置の選択肢には、腫瘍を除去する手術、化学療法及びホルモン療法を含む薬物処置、放射線療法、及び免疫療法が含まれる。予後及び生存率は大きく変動し、５年相対生存率は、発生する乳癌のタイプに応じて９８％から２３％まで変化する。乳癌は、世界で２番目に多い癌であり、２０１２年に約１７０万件の新たな症例があり、癌による５番目に多い死因であり、約５２１，０００人が死亡している。これらの症例のうち、約１５％がトリプルネガティブであり、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又はＨＥＲ２を発現しない。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、プロゲステロン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、及びＨＥＲ２陰性である乳癌細胞として特徴付けられる。一実施形態では、癌は、≧１％のＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）を有するＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＴＮＢＣである。ＩＣは、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。

【0144】

いくつかの実施形態では、癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、ＰＲ陽性乳癌、ＰＲ陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＢＲＣＡ１／２陽性乳癌、ＢＲＣＡ１／２陰性癌、又はＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶの乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＶの乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。

【0145】

一実施形態では、癌は、子宮内膜癌である。子宮内膜癌は、女性の生殖管の最も一般的な癌であり、年に１０００００人当たり１０～２０人を占める。子宮内膜癌（ＥＣ）の新たな症例の年間数は、世界中で約３２万５０００人と推定される。更に、ＥＣは、閉経後の女性において最も一般的に発生する癌である。子宮内膜癌症例の約５３％は、先進国で発生する。２０１５年には、米国において約５５０００症例のＥＣが診断され、標的療法は現在、ＥＣにおける使用について承認されていない。１Ｌ及び２Ｌの状況において進行性及び再発性ＥＣの生存率を改善する薬剤及びレジメンが必要とされている。２０１６年の米国では、約１０１７０人がＥＣで死亡すると予測されている。最も一般的な組織学的形態は類内膜腺癌であり、診断された症例の約７５～８０％に相当する。他の組織学的形態としては、子宮乳頭漿液性（１０％未満）、明細胞４％、粘液性１％、扁平上皮１％未満、及び混合約１０％が挙げられる。

【0146】

病原性の観点から、ＥＣは２つの異なる型、いわゆるＩ型及びＩＩ型に分類される。Ｉ型腫瘍は、低グレードのエストロゲン関連類内膜癌（ＥＥＣ）であり、ＩＩ型は、非類内膜癌（ＮＥＥＣ）（主に漿液性及び明細胞）である。世界保健機関は、ＥＣの病理学的分類を更新し、ＥＣの９つの異なるサブタイプを認識したが、ＥＥＣ及び漿液性癌（ＳＣ）が症例の大部分を占める。ＥＥＣは、閉経周辺期の患者に生じ、前駆病変（子宮内膜増殖症／類内膜上皮内腫瘍）が先行するエストロゲン関連の癌である。顕微鏡的に、低グレードＥＥＣ（ＥＥＣ１～２）は、腺及び篩状パターンの融合を伴う構造的複雑性を有する、増殖性子宮内膜にいくらか類似する管状腺を含有する。高グレードＥＥＣは、堅調な成長パターンを示す。対照的に、ＳＣは、高エストロゲン症の非存在下で閉経後患者において生じる。顕微鏡では、ＳＣは、腫瘍細胞の顕著な層化、細胞出芽、及び大きな好酸球性細胞質を有する未分化細胞を有する、厚い線維性又は浮腫性の乳頭を示す。ＥＥＣの大部分は、低グレード腫瘍（グレード１及び２）であり、それらが子宮に限定される場合、良好な予後と関連する。グレード３のＥＥＣ（ＥＥＣ３）は、リンパ節転移の頻度が増加した侵襲性腫瘍である。ＳＣは非常に侵襲性であり、エストロゲン刺激とは無関係であり、主に年配の女性に生じる。ＥＥＣ３及びＳＣは、高グレード腫瘍と考えられる。ＳＣ及びＥＥＣ３は、１９８８年～２００１年の監視疫学遠隔成績（ＳＥＥＲ）プログラムデータを使用して比較されている。それらは、それぞれＥＣの１０％及び１５％を示したが、それぞれ癌死亡の３９％及び２７％を占めた。子宮内膜癌はまた、以下の４つの分子サブグループに分類することができる：（１）超変異（ultramutated）／ＰＯＬＥ－変異体、（２）超突然変異（hypermutated）ＭＳＩ＋（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＳＩ－Ｌ）、（３）低コピー数／マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）、及び（４）高コピー数／漿液様。症例の約２８％が、ＭＳＩ高である。（Ｍｕｒａｌｉ，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．（２０１４）。いくつかの実施形態では、患者は、２Ｌ子宮内膜癌のミスマッチ修復欠損サブセットを有する。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は、転移性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳＳ子宮内膜癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜癌を有する。

【0147】

一実施形態では、癌は、子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、進行子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、転移性子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、ＭＳＩ－Ｈ子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、ＭＳＳ子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、ＰＯＬＥ変異子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、ＰＯＬＤ変異子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、高ＴＭＢ子宮頸癌である。一実施形態では、ＣＰＳ≧１％のＰＤ－Ｌ１陽性患者における子宮頸癌である。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。

【0148】

一実施形態では、癌は、子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、進行子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、転移性子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、ＭＳＩ－Ｈ子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、ＭＳＳ子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、ＰＯＬＥ変異子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、ＰＯＬＤ変異子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、高ＴＭＢ子宮癌である。

【0149】

一実施形態では、癌は、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、進行尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、転移性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、ＭＳＩ－Ｈ尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、ＭＳＳ尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、ＰＯＬＥ変異尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、ＰＯＬＤ変異尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、高ＴＭＢ尿路上皮癌である。一実施形態では、癌は、ＣＰＳ≧１０％のＰＤ－Ｌ１陽性患者における尿路上皮癌である。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。一実施形態では、癌は、≧５％のＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）を有するＰＤ－Ｌ１陽性患者における尿路上皮癌である。ＩＣは、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。

【0150】

一実施形態では、癌は、甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、進行甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、転移性甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、ＭＳＩ－Ｈ甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、ＭＳＳ甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、ＰＯＬＥ変異甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、ＰＯＬＤ変異甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、高ＴＭＢ甲状腺癌である。

【0151】

腫瘍は、造血器（又は血液系（hematologic）若しくは血液学的（hematological）又は血液関連）癌、例えば、血液細胞又は免疫細胞に由来する癌であってもよく、これは「液性腫瘍」と称され得る。血液腫瘍に基づく臨床病状の具体例としては、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び急性リンパ性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、未確認（又は未知若しくは不明）の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などのプラズマ細胞性悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。

【0152】

一実施形態では、癌は、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪ）である。一実施形態では、癌は、ＣＰＳ≧１％のＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＧＣ又はＧＥＪである。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。

【0153】

一実施形態では、癌は、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。一実施形態では、癌は、ＣＰＳ≧１０％のＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＥＳＣＣである。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認試験によって判定される。

【0154】

癌は、異常な数の芽細胞又は望ましくない細胞増殖が存在するか、又はリンパ系及び骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液癌として診断される任意の癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍としては、急性骨髄性（又は骨髄球性若しくは骨髄性若しくは骨髄芽球性）白血病（未分化若しくは分化）、急性前骨髄性（又は前骨髄球性若しくは前骨髄性若しくは前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（又は骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（又は単芽球性）白血病、赤白血病及び巨核球性（又は巨核芽球性）白血病が挙げられるが、これらに限定されない。これらの白血病は、急性骨髄性（又は骨髄球性若しくは骨髄性）白血病と総称され得る。骨髄性悪性腫瘍はまた、限定されないが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（又は血小板増加症）、及び真性多血症（ＰＣＶ）を含む骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を含む。骨髄性悪性腫瘍はまた、骨髄異形成（又は脊髄形成異常症候群若しくはＭＤＳ）を含み、これは、難治性貧血（ＲＡ）、芽細胞過剰性難治性貧（ＲＡＥＢ）、及び変異芽細胞過剰性難治性貧血（ＲＡＥＢＴ）、並びに原因不明の骨髄化生を伴う又は伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含み得る。

【0155】

一実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。造血器癌はまた、リンパ系悪性腫瘍を含み、これはリンパ節、脾臓、骨髄、抹消血、及び／又は結節外部位に影響を及ぼし得る。リンパ系癌には、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれ、これにはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）が含まれるが、これに限定されない。Ｂ－ＮＨＬは、無痛性（又は低グレード）、中グレード（又は高悪性度）又は高グレード（非常に高悪性度）であり得る。無痛性Ｂ細胞リンパ腫は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、結節外ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬ、及び絨毛リンパ球を有する脾臓ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ種（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ又は結節外辺縁帯）リンパ種を含む。中グレードＢ－ＮＨＬには、白血病の関与を伴う又は伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（又はグレード３若しくはグレード３Ｂ）リンパ腫、及び原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高グレードＢ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小非切断型細胞リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）、及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のＢ－ＮＨＬとしては、免疫芽球性リンパ腫（又は免疫細胞腫）、原発性滲出リンパ腫、ＨＩＶ関連（又はＡＩＤＳ関連）リンパ腫、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）又はリンパ腫が挙げられる。Ｂ細胞悪性腫瘍にはまた、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性白血病（又はリンパ性若しくはリンパ芽球性）白血病、及びキャッスルマン病が含まれるが、これらに限定されない。ＮＨＬはまた、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）を含んでもよく、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）としては、限定されないが、他に特定されないＴ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＯＳ）、末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ系障害（ＡＩＬＤ）、鼻ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞性／Ｔ細胞性リンパ腫、γ／δ型リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群が挙げられる。

【0156】

造血器癌はまた、古典的ホジキンリンパ腫、結節性硬化性ホジキンリンパ腫、混合細胞性ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、及びリンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（又は疾患）を含む。造血器癌はまた、形質細胞性疾患又は癌、例えば、くすぶり型ＭＭを含む多発性ミエローマ（ＭＭ）、意義不明（又は未知若しくは不明）の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病、及び原発性アミロイドーシス（ＡＬ）を含む。造血器癌はまた、多形核白血球（又は好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球、及びナチュラルキラー細胞を含む更なる造血細胞の他の癌を含み得る。本明細書中で「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織は、骨髄；末梢血；胸腺；及び末梢リンパ系組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ系組織（例えば、腸管関連リンパ系組織）、扁桃腺、パイエル板及び虫垂、並びに他の粘膜に関連するリンパ系組織、例えば、気管支内層を含む。

【0157】

一実施形態では、処置は、ＨＮＳＣＣの第一選択処置又は第二選択処置である。一実施形態では、処置は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの第一選択又は第二選択処置である。一実施形態では、処置は、再発性／転移性（１ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第一選択処置である。一実施形態では、処置は、ＰＤ－Ｌ１陽性である１ＬＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣの第一選択処置である。一実施形態では、処置は、再発性／転移性（２ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第二選択処置である。

【0158】

一実施形態では、処置は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１未経験ＨＮＳＣＣの第一選択、第二選択、第三選択、第四選択、又は第五選択処置である。一実施形態では、処置は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経験ＨＮＳＣＣの第一選択、第二選択、第三選択、第四選択、又は第五選択処置である。

【0159】

いくつかの実施形態では、癌の処置は、癌の第一選択処置である。一実施形態では、癌の処置は、癌の第二選択処置である。いくつかの実施形態では、処置は、癌の第三選択処置である。いくつかの実施形態では、処置は、癌の第四選択処置である。いくつかの実施形態では、処置は、癌の第五選択処置である。いくつかの実施形態では、癌の第二選択、第三選択、第四選択、又は第五選択処置に対する前処置は、放射線療法、化学療法、外科手術、又は放射線化学療法のうちの１つ以上を含む。

【0160】

一実施形態では、前処置は、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル又はドセタキセルなどのジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビンなどのビンカアルカロイド；シスプラチン又はカルボプラチンなどの白金配位錯体；シクロホスファミド、メルファラン、又はクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ダカルバジンなどのトリアゼン；ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシン又はドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ブレオマイシン；エトポシド又はテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、又はゲムシタビンなどの代謝拮抗性抗新生物薬；メトトレキサート；イリノテカン又はトポテカンなどのカンプトテシン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブセツキシマブベキサロテン；ソラフェニブ；ラパチニブ、エルロチニブ、又はゲフィチニブなどのｅｒｂＢ阻害剤；ペルツズマブ；イピリムマブ；ニボルマブ；ＦＯＬＦＯＸ；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セレクレルマブ；オビノツズマブ、又はそれらの任意の組み合わせによる処置を含む。一実施形態では、癌の第二選択処置、第三選択処置、第四選択処置、又は第五選択処置の前処置は、イピリムマブ及びニボルマブを含む。一実施形態では、癌の第二選択処置、第三選択、第四選択又は第五選択処置の前処置は、ＦＯＬＦＯＸ、カペシタビン、ＦＯＬＦＩＲＩ／ベバシズマブ、及びアテゾリズマブ／セレクレルマブを含む。一実施形態では、癌の第二選択処置、第三選択処置、第四選択処置、又は第五選択処置の前処置は、カルボプラチン／Ｎａｂ－パクリタキセルを含む。一実施形態では、癌の第二選択処置、第三選択、第四選択、又は第五選択処置の前処置は、ニボルマブ及び電気化学療法を含む。一実施形態では、癌の第二選択処置、第三選択、第四選択、又は第五選択処置の前処置は、放射線療法、シスプラチン、及びカルボプラチン／パクリタキセルを含む。

【0161】

一実施形態では、処置は、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）の第一選択又は第二選択処置である。一実施形態では、処置は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの第一選択又は第二選択処置である。一実施形態では、処置は、再発性／転移性（１ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第一選択処置である。一実施形態では、処置は、ＰＤ－Ｌ１陽性である１ＬＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣの第一選択処置である。一実施形態では、処置は、再発性／転移性（２ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第二選択処置である。

【0162】

一実施形態では、処置は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１未経験ＨＮＳＣＣの第一選択、第二選択、第三選択、第四選択、又は第五選択処置である。一実施形態では、処置は、ＨＮＳＣＣ経験ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の第一選択、第二選択、第三選択、第四選択、又は第五選択処置である。

【0163】

いくつかの実施形態では、処置は、処置前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、及びＮＫ細胞を含む腫瘍浸潤リンパ球の増加、Ｔ細胞の増加、グランザイムＢ＋細胞の増加、増殖性腫瘍細胞の減少、並びに活性化Ｔ細胞の増加のうちの１つ以上をもたらす。活性化Ｔ細胞は、より大きなＯＸ４０及びヒト白血球抗原ＤＲ発現によって観察され得る。いくつかの実施形態では、処置は、処置前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の上方制御をもたらす。

【0164】

一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つの新生物薬又は癌アジュバントを当該ヒトに投与することを更に含む。本発明の方法はまた、癌処置の他の治療方法と共に使用され得る。

【0165】

典型的には、処置される感受性腫瘍などの腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物薬又は癌アジュバントを、本発明における癌の処置において同時投与することができる。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ，Ｔ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ、及びＳ．Ａ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（ｅｄｉｔｏｒｓ），１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ５，２０１４），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ．に見出すことができる。

【0166】

一実施形態では、ヒトは、１つ以上の異なる癌処置モダリティで以前に処置されている。いくつかの実施形態では、癌患者集団における患者の少なくとも一部は、手術、放射線療法、化学療法、又は免疫療法などの１つ以上の療法で以前に処置されている。いくつかの実施形態では、癌患者集団における患者の少なくとも一部は、化学療法（例えば、白金ベースの化学療法）で以前に処置されている。例えば、２つの癌選択処置を受けた患者は、２Ｌ癌患者（例えば、２ＬＮＳＣＬＣ患者）として特定することができる。いくつかの実施形態では、患者は、２つ以上の癌選択処置を受けている（例えば、２Ｌ＋子宮内膜癌患者などの２Ｌ＋癌患者）。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＰＤ－１療法などの抗体療法で以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの癌選択処置を以前に受けている（例えば、患者は、少なくとも１つの又は少なくとも２つの癌選択処置を以前に受けている）。いくつかの実施形態では、患者は、転移性癌のための少なくとも１つの選択処置を以前に受けている（例えば、患者は、転移性癌のための１つ又は２つの選択処置を以前に受けている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤による処置に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤による処置に対して不応性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象をＰＤ－１阻害剤による処置に対して感作させる。

【0167】

特定の実施形態では、処置される癌は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。例えば、特定の実施形態では、処置される癌は、ＰＤ－Ｌ１＋発現（例えば、高いＰＤ－Ｌ１発現）を示す。例えば、癌又は腫瘍上のＰＤ－Ｌ１又はＣＤ７３などのバイオマーカーを検出する方法は、当技術分野において通常の手順であり、本明細書において企図される。非限定的な例としては、免疫組織化学、免疫蛍光、及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１高癌を有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで静脈内投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１高癌を有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約１８００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１高癌を有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約２１００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１高癌を有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１高癌を有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約１５ｍｇ／ｋｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって処置される。

【0168】

特定の実施形態では、処置される癌は、ＣＤ７３陽性である。例えば、特定の実施形態では、癌は、ＣＤ７３＋発現（例えば、高いＣＤ７３発現）を示す。

【0169】

特定の実施形態では、処置される癌は、腫瘍微小環境において上昇したアデノシンレベルを有する。

【0170】

特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを、約０．０１～３０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量、約０．０８ｍｇの用量、約０．１ｍｇの用量、約０．２４ｍｇの用量、約０．８ｍｇの用量、約１ｍｇの用量、約２．４ｍｇの用量、約８ｍｇの用量、約１０ｍｇの用量、約２０ｍｇの用量、約２４ｍｇの用量、約３０ｍｇの用量、約４０ｍｇの用量、約４８ｍｇの用量、約５０ｍｇの用量、約６０ｍｇの用量、約７０ｍｇの用量、約８０ｍｇの用量、約９０ｍｇの用量、約１００ｍｇの用量、約１６０ｍｇの用量、約２００ｍｇの用量、約２４０ｍｇの用量、約３００ｍｇの用量、約４００ｍｇの用量、約５００ｍｇの用量、約６００ｍｇの用量、約７００ｍｇの用量、約８００ｍｇの用量、約９００ｍｇの用量、約１０００ｍｇの用量、約１１００ｍｇの用量、約１２００ｍｇの用量、約１３００ｍｇの用量、約１４００ｍｇの用量、約１５００ｍｇの用量、約１６００ｍｇの用量、約１７００ｍｇの用量、約１８００ｍｇの用量、約１９００ｍｇの用量、約２０００ｍｇの用量、約２１００ｍｇの用量、約２２００ｍｇの用量、約２３００ｍｇの用量、約２４００ｍｇの用量、約２５００ｍｇの用量、約２６００ｍｇの用量、約２７００ｍｇの用量、約２８００ｍｇの用量、約２９００ｍｇの用量、又は約３０００ｍｇの用量）で投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量は約５００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの用量は、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．００３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．３ｍｇ／ｋｇの用量、約１ｍｇ／ｋｇの用量、約２ｍｇ／ｋｇの用量、約３ｍｇ／ｋｇの用量、約１０ｍｇ／ｋｇの用量、約１５ｍｇ／ｋｇの用量、又は約３０ｍｇ／ｋｇの用量）である。

【0171】

本明細書に開示される全ての固定用量は、８０ｋｇの基準体重に基づく体重投与量に匹敵すると考えられる。したがって、２４００ｍｇの固定用量に言及する場合、３０ｍｇ／ｋｇの体重用量も同様に開示される。

【0172】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、それぞれ、配列番号１５及び配列番号１７又は配列番号１５及び配列番号１８に対応し、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の用量は、３０ｍｇ／ｋｇである。

【0173】

一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、２～６週間（例えば２、３、又は４週間、特に３週間）に１回投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、３週間に１回（「Ｑ３Ｗ」）投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、６週間に１回（「Ｑ６Ｗ」）投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものが、２～６投与サイクル（例えば、最初の３、４又は５投与サイクル、特に最初の４投与サイクル）で、Ｑ３Ｗで投与される。

【0174】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質軽鎖配列及び重鎖配列は、それぞれ、配列番号１５及び配列番号１７又は配列番号１５及び配列番号１８に対応し、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、Ｑ３Ｗで投与される。

【0175】

特定の実施形態では、約１２００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、対象にＱ２Ｗで投与される。特定の実施形態では、約２４００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、対象にＱ３Ｗで投与される。

【0176】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質軽鎖配列及び重鎖配列は、それぞれ、配列番号１５及び配列番号１７又は配列番号１５及び配列番号１８に対応し、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、３０ｍｇ／ｋｇの用量でＱ３Ｗで投与される。

【0177】

いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、アデノシン阻害剤を約０．０１～５０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量、約０．０８ｍｇの用量、約０．１ｍｇの用量、約０．２４ｍｇの用量、約０．８ｍｇの用量、約１ｍｇの用量、約２．４ｍｇの用量、約８ｍｇの用量、約１０ｍｇの用量、約２０ｍｇの用量、約２４ｍｇの用量、約３０ｍｇの用量、約４０ｍｇの用量、約４８ｍｇの用量、約５０ｍｇの用量、約６０ｍｇの用量、約７０ｍｇの用量、約８０ｍｇの用量、約９０ｍｇの用量、約１００ｍｇの用量、約１６０ｍｇの用量、約２００ｍｇの用量、約２４０ｍｇの用量、約３００ｍｇの用量、約４００ｍｇの用量、約５００ｍｇの用量、約６００ｍｇの用量、約７００ｍｇの用量、約８００ｍｇの用量、約９００ｍｇの用量、約１０００ｍｇの用量、約１１００ｍｇの用量、約１２００ｍｇの用量、約１３００ｍｇの用量、約１４００ｍｇの用量、約１５００ｍｇの用量、約１６００ｍｇの用量、約１７００ｍｇの用量、約１８００ｍｇの用量、約１９００ｍｇの用量、約２０００ｍｇの用量、約２１００ｍｇの用量、約２２００ｍｇの用量、約２３００ｍｇの用量、約２４００ｍｇの用量、約２５００ｍｇの用量、約２６００ｍｇの用量、約２７００ｍｇの用量、約２８００ｍｇの用量、約２９００ｍｇの用量、約３０００ｍｇの用量、約３１００ｍｇの用量、約３２００ｍｇの用量、約３３００ｍｇの用量、約３４００ｍｇの用量、約３５００ｍｇの用量、約３６００ｍｇの用量、約３７００ｍｇの用量、約３８００ｍｇの用量、約３９００ｍｇの用量、約４０００ｍｇの用量、約４１００ｍｇの用量、約４２００ｍｇの用量、約４３００ｍｇの用量、約４４００ｍｇの用量、約４５００ｍｇの用量、約４６００ｍｇの用量、約４７００ｍｇの用量、約４８００ｍｇの用量、約４９００ｍｇの用量、又は約５０００ｍｇの用量）で投与することを含む。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤の用量は、約０．００１～２５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．００３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．３ｍｇ／ｋｇの用量、約１ｍｇ／ｋｇの用量、約２ｍｇ／ｋｇの用量、約３ｍｇ／ｋｇの用量、約１０ｍｇ／ｋｇの用量、約１５ｍｇ／ｋｇの用量、約３０ｍｇ／ｋｇの用量又は約１００ｍｇ／ｋｇの用量）である。一実施形態では、そのような用量のアデノシン阻害剤は、経口投与される。

【0178】

一実施形態では、アデノシン阻害剤は、１日１回、２回、３回、又は４回投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、１日１回（「ＱＤ」）、特に連続的に投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、１日２回（「ＢＩＤ」）、特に連続的に投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、１日３回（「ＴＩＤ」）、特に連続的に投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、１日４回（「ＱＩＤ」）、特に連続的に投与される。

【0179】

一実施形態では、アデノシン阻害剤は、２～６週間（例えば、２、３又は４週間、特に３週間）ごとに１回投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、３週間に１回（「Ｑ３Ｗ」）投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、６週間に１回（「Ｑ６Ｗ」）投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、２～６回の投与サイクル（例えば、最初の３回、４回、又は５回の投与サイクル、特に、最初の４回の投与サイクル）で、Ｑ３Ｗで投与される。

【0180】

特定の実施形態では、約５０～１５０ｍｇのアデノシン受容体阻害剤がＢＩＤ投与される。特定の実施形態では、約５０～１５０ｍｇのアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、例えば、（Ｓ）－７－オキサ－２－アザ－スピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－アミド又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのその混合物を含む）は、Ｑ２Ｗでの約１２００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するもの、又はＱ３Ｗでの約２４００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものと共に、ＢＩＤ投与される。

【0181】

本発明の組み合わせによる処置に加えて、患者の健康のために必要であると考えられる同時処置は、処置する医師の裁量で行われ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を、化学療法、放射線療法、又は化学放射線療法などの追加の治療と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載されている１つ以上の疾患又は障害を処置する、安定化させる、又はその重篤度若しくは進行を減少させる方法を提供する。

【0182】

一実施形態では、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、又はドセタキセルなどのジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビンなどのビンカアルカロイド；シスプラチン又はカルボプラチンなどの白金配位錯体；シクロホスファミド、メルファラン、又はクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ダカルバジンなどのトリアゼン；ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシン又はドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ブレオマイシン；エトポシド又はテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；フルオロウラシル、ペメトレキセド、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、又はゲムシタビンなどの代謝拮抗性抗新生物薬；メトトレキサート；イリノテカン又はトポテカンなどのカンプトテシン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブセツキシマブベキサロテン；ソラフェニブ；ラパチニブ、エルロチニブ、又はゲフィチニブなどのｅｒｂＢ阻害剤；ペルツズマブ；イピリムマブ；トレメリムマブ；ニボルマブ；ペンブロリズマブ；ＦＯＬＦＯＸ；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セレクレルマブ；オビノツズマブ又はその任意の組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤と同時に又は連続して更に投与される。

【0183】

一実施形態では、化学療法は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤と同時に又は連続して更に投与される。一実施形態では、化学療法は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤と同時に又は連続して更に投与される。一実施形態では、化学療法は、白金ベースの化学療法である。一実施形態では、化学療法は、白金ベースの化学療法及びフルオロウラシルである。一実施形態では、白金ベースの化学療法は、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、白金ベースの化学療法は、フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、化学療法は、シスプラチン又はカルボプラチンと、ペメトレキセド、パクリタキセル、ゲムシタビン、又はフルオロウラシルのいずれか１つとの白金併用である。一実施形態では、化学療法は更に、ＰＤ－１阻害剤未経験患者に、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤と同時に又は連続して投与される。

【0184】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１陽性患者及び／又はＣＤ７３陽性患者に同時に又は連続して投与される。

【0185】

一実施形態では、放射線療法が更に、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤と同時に又は順次に投与される。いくつかの実施形態では、放射線療法は、全身放射線療法、外照射療法、画像誘導放射線療法、トモセラピー、定位放射線手術、定位全身放射線療法、及び陽子線療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、放射線療法は、外部ビーム放射線療法、内部放射線療法（近接照射療法）、又は全身放射線療法を含む。例えば、Ａｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ．「Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｂｏｄｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ（ＳＢＲＴ）ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ」９：２１０（２０１４）；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ．「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ」１１（１）：１１５：２０１６）；Ｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ「Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」（２４）（２３）５７９２－５８０６；及びＹａｍｏａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ「Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌｓ」９３（４）：７３７－７４５（２０１５）を参照されたい。

【0186】

いくつかの実施形態では、放射線療法は、外照射療法を含み、外照射療法は、強度変調放射線処置（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、定位全身放射線療法、陽子線処置、又は他の荷電粒子ビームを含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、放射線療法は、定位全身放射線療法を含む。

【0188】

ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、上記で提供される障害の重症度を処置又は低減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬物、投与様式等に応じて、対象ごとに異なり得る。

【0189】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、同時に、別々に、又は逐次的に、任意の順序で投与される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、任意の順序で（すなわち、同時に又は逐次的に）患者に投与され、化合物は、別々の組成物、製剤、若しくは単位剤形であってもよく、又は単一の組成物、製剤、若しくは単位剤形で一緒であってもよい。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、同時に又は任意の順序で逐次的に、共同して治療有効量（例えば、相乗的有効量）で、例えば、本明細書に記載の量に対応する毎日又は間欠的投与量で投与される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の個々の組み合わせパートナーは、治療過程中の異なる時点で別々に、又は同時に投与され得る。典型的には、そのような組み合わせ療法において、個々の化合物は、別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。化合物が別々に製剤化される場合、個々の化合物は、任意選択的に異なる経路を介して、同時に又は逐次的に投与することができる。任意選択的に、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の各々のための処置レジメンは、異なるが重複する送達レジメン、例えば、１日１回、１日２回対単回投与、又は週１回、を有する。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を含む同じ組成物中で同時に投与される。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、別個の組成物で同時に投与され、すなわち、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の各々は、別個の単位剤形で同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、融合されており、アデノシン阻害剤とは別個の単位剤形で投与され、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、アデノシン阻害剤と同時に又は任意の順序で逐次的に投与される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤は、同じ日又は異なる日に、適切な投薬プロトコルに従って任意の順序で投与されることが理解されるであろう。したがって、本発明は、同時又は交互処置の全てのそのようなレジメンを包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤はＱ２Ｗ又はＱ３Ｗで投与され、アデノシン阻害剤はＢＩＤで投与される。

【0190】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、同時に、別々に、又は逐次的に、任意の順序で投与される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、別個の組成物、製剤若しくは単位剤形で任意の順序で（すなわち、同時に若しくは逐次的に）、又は単一の組成物、製剤若しくは単位剤形で一緒に患者に投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、同時に又は任意の順序で逐次的に、共同して治療有効量で（例えば、相乗的有効量で）、例えば、本明細書に記載の量に対応する毎日又は間欠的投与量で投与される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質とアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤との個々の組み合わせパートナーは、治療の過程の間の異なる時点で別々に投与されてもよく、又は分割された若しくは単一の組み合わせ形態で同時に投与されてもよい。典型的には、そのような組み合わせ療法において、個々の化合物は、別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。別々に製剤化される場合、個々の化合物は、任意選択的に異なる経路を介して、同時に又は逐次的に投与することができる。任意選択的に、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤の各々の処置レジメンは、異なるが重複する送達レジメン、例えば、１日１回、１日２回対単回投与、又は週１回、を有する。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤の前に、それと実質的に同時に、又はその後に送達され得る。特定の実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を含む同じ組成物中で同時投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、別々の組成物で同時に投与される、すなわち、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、それぞれ別個の単位剤形で同時に投与される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、同じ日又は異なる日に、適切な投薬プロトコルに従って任意の順序で投与されることは理解される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、例えば、静脈内注入又は注射によって、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗで投与され、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、ＢＩＤで経口投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、例えば、静脈内注入又は注射によって、１２００ｍｇ、Ｑ２Ｗ又は２４００ｍｇ、Ｑ３Ｗで投与され、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤は、投与あたり２５～３００ｍｇ又は５０～１５０ｍｇでＢＩＤで経口投与される。

【0191】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤のうちの１つ以上は、処置を必要とする患者に、第１の期間にわたって第１の間隔で第１の用量で、及び第２の期間にわたって第２の間隔で第２の用量で投与される。そのような第１及び第２の期間は、処置の導入フェーズ及び維持フェーズであり得る。組み合わせ中のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の１つ以上が患者に投与されない場合、第１の期間と第２の期間との間に休止期間があってもよい。いくつかの実施形態では、第１の期間と第２の期間との間に休止期間がある。いくつかの実施形態では、休止期間は１日～３０日である。いくつかの実施形態では、休止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又は３１日である。いくつかの実施形態では、休止期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、又は１５週間である。

【0192】

いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の各々について同じである。いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の各々について異なる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の各々の第１の用量及び第２の用量は同じであるが、アデノシン阻害剤の第１の用量及び第２の用量は異なる。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤の第１の用量及び第２の用量は同じであるが、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の各々の第１の用量及び第２の用量は異なる。

【0193】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量及び第２の用量は、約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量及び第２の用量は、約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量は約１２００ｍｇであり、第２の用量は約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量は約２４００ｍｇであり、第２の用量は約１２００ｍｇである。

【0194】

いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は、同じである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は、Ｑ２Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は、Ｑ３Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は、Ｑ６Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は、異なる。いくつかの実施形態では、第１の間隔はＱ２Ｗであり、第２の間隔はＱ３Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔はＱ３Ｗであり、第２の間隔はＱ６Ｗである。

【0195】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔及び第２の間隔は、同じである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔及び第２の間隔は、Ｑ２Ｗである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔及び第２の間隔は、Ｑ３Ｗである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔及び第２の間隔は、Ｑ６Ｗである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔及び第２の間隔は、異なる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔はＱ２Ｗであり、第２の間隔はＱ３Ｗである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の第１の間隔はＱ３Ｗであり、第２の間隔はＱ６Ｗである。

【0196】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、２～６投与サイクル（例えば、最初の３、４、又は５回の投薬サイクル、特に最初の４回の投薬サイクル）の第１の期間に１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで投与され、治療が中断されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象に起因して、又は医師によって判定される際）２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、最初の３回の投与サイクルでは１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで投与され、治療が中断されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象に起因して、又は医師によって判定される際）２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗ以上で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、最初の４回の投与サイクルでは１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで投与され、治療が中断されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象に起因して、又は医師によって判定される際）２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗ以上で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、最初の５回の投与サイクルでは、１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで投与され、治療が中断されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象に起因して、又は医師によって判定される際）２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗ以上で投与される。

【0197】

アデノシン阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤のうちの１つ又は２つの化合物による最初の処置、続いて３つ全ての化合物による処置があり得ることが理解されるであろう。単剤療法としてのアデノシン阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又は融合ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の患者への最初の投与と、本明細書に記載される組み合わせ療法としてのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の投与との間に、非処置又は非投与の期間が、例えば、規定数のサイクルの間で実施され得る。例えば、単剤療法での最初の投与後、患者は、本明細書に記載される組み合わせ療法を投与される前に、３週間、６週間、又は１２週間の１サイクル又は２サイクルの間、処置を施されなくてもよい。したがって、一実施形態では、患者は、本明細書に記載される単剤療法としてアデノシン阻害剤を最初に投与され、次いで、３週間、６週間、又は１２週間の１サイクル又は２サイクルの間、処置を施されず、その後、患者は、本明細書に記載される組み合わせ療法としてアデノシン阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と共に投与される。一実施形態では、患者は、最初に、本明細書に記載される単剤療法としてＰＤ－１阻害剤及び／又はＴＧＦβ阻害剤を投与され、次いで、３週間、６週間、若しくは１２週間の１サイクル又は２サイクルの間、処置を施されず、その後、患者は、本明細書に記載される組み合わせ療法としてＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤をアデノシン阻害剤と共に投与される。

【0198】

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、又は埋め込まれたリザーバを介して投与される。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、経口的に、腹腔内に、皮下に、又は静脈内に投与される。一実施形態では、組成物は、静脈内注入又は注射によって投与される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射又は皮内注射によって投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、経口投与される。一実施形態では、アデノシン阻害剤は、静脈内注入又は注射によって投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、静脈内注入又は注射によって投与され、アデノシン阻害剤は、静脈内注入又は注射によって投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、静脈内注入又は注射によって投与され、アデノシン阻害剤は、経口投与される。

【0199】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、静脈内投与（例えば静脈内注入として）又は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約１２００ｍｇ又は約２４００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与される。

【0200】

いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であり、上記の用量のうちの１つで経口投与される。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であり、上記の用量のうちの１つで静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であり、投与あたり２５～３００ｍｇのＢＩＤで経口投与される。いくつかの実施形態では、アデノシン阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤であり、上記の用量のうちの１つでＱ２Ｗ又はＱ３Ｗで静脈内投与される。

【0201】

いくつかの実施形態では、患者は、最初に、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを、単剤療法レジメンとして約１２００ｍｇの用量で、次いで、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を、組み合わせ療法レジメンとしてアデノシン阻害剤と共に約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、患者は、最初に、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを、単剤療法レジメンとして約２４００ｍｇの用量で、次いで、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を組み合わせ療法レジメンとしてアデノシン阻害剤と共に約２４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、患者は、最初に単剤療法レジメンとしてアデノシン阻害剤を投与され、次いで、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを、約１２００ｍｇの用量で、組み合わせ療法レジメンとして投与される。いくつかの実施形態では、患者は、最初に単剤療法レジメンとしてアデノシン阻害剤を投与され、次いで、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを、約２４００ｍｇの用量で、組み合わせ療法レジメンとして投与される。

【0202】

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシン阻害剤の最初の投与前にＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシン阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の最初の投与前にアデノシン阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤の最初の投与前にＰＤ－１阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤を投与される工程とを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤の最初の投与前にＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象がＰＤ－１阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象がＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤の最初の投与前にＴＧＦβ阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象がＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤の最初の投与前にＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤を投与される工程と、を含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤の最初の投与前に抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体の最初の投与前にアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤の最初の投与前に抗ＰＤ（Ｌ）１抗体を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体の最初の投与前にＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態は、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤の最初の投与前にＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体の最初の投与前に抗ＰＤ（Ｌ）１抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を投与される工程と、を含む。

【0204】

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のものの最初の投与前に、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の最初の投与前にアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のものを投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を投与される工程とを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のものの最初の投与前に、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を投与される工程と、を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は制御下で、対象が、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の最初の投与前にアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のものを投与される工程と、（ｂ）医師の指示又は制御下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を投与される工程と、を含む。

【0205】

ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を含む組み合わせも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１抗体、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を含む組み合わせも提供される。アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤並びに融合ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む組み合わせも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を含む組み合わせも提供される。いくつかの実施形態では、当該組み合わせのいずれかは、医薬として使用するため、又は癌の処置において使用するためのものである。

【0206】

上記の様々な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合することができることが理解されるものとする。

【0207】

医薬製剤及びキット
本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤はまた、医薬製剤又はキットの形態であってもよい。

【0208】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、融合ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アデノシン阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アデノシン阻害剤並びに融合ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質と、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤とを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される組成物は、少なくとも更なる薬学的に許容される賦形剤又はアジュバント、例えば薬学的に許容される担体を含み得る。

【0209】

いくつかの実施形態では、融合ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む組成物は、アデノシン阻害剤を含む組成物から分離されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、同じ組成物中にアデノシン阻害剤と共に存在する。

【0210】

このような薬学的に許容される組成物の例は、以下及び本明細書中で更に記載される。

【0211】

本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射用及び注入用溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム、及び坐剤などの液体、半固体、及び固体剤形が含まれる。

【0212】

本発明の組成物において使用される薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

【0213】

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を更に含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤などのアジュバントも含むことができる。

【0214】

注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョン（例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として）であり得る。上記のうち、採用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも特に、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張食塩水である。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

【0215】

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

【0216】

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与されたＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はアデノシン阻害剤の遅延吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はアデノシン阻害剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。

【0217】

直腸又は膣内投与のための組成物は、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合することによって調製され得る坐剤であり得、これらは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸又は膣腔において融解し、そして活性化合物を放出する。

【0218】

経口投与用の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤、水性懸濁剤、又は液剤が挙げられる。固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

【0219】

同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは任意選択的に不透明化剤を含有してもよく、それらが活性成分（複数可）のみを、又は優先的に腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

【0220】

ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はアデノシン阻害剤はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はアデノシン阻害剤は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の更なる物質（例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース））を含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは任意選択的に不透明化剤を含有してもよく、それらが活性成分（複数可）のみを、又は優先的に腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

【0221】

ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はアデノシン阻害剤の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされ得る任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。この化合物の局所投与のための例示的な担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水である。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容され担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切なローション又はクリームに製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する更なる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通り抜ける化合物の流動を高めるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

【0222】

本発明の薬学的に許容される組成物は、任意選択的に、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。このような組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製される。

【0223】

更なる態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤と、アデノシン阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットに関する。アデノシン阻害剤と、アデノシン阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＴＧＦβ阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせてＴＧＦβ阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤、並びにＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と組み合わせてアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と組み合わせてＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と、アデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものと、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤と組み合わせて使用して、対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤をＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤と、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤をＰＤ－１阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤をＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体、並びにアデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するもの、及びアデノシン阻害剤、例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のものと、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質とアデノシン阻害剤とを使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットも提供される。キットは、第１の容器、第２の容器、第３の容器及び添付文書を含むことができ、第１の容器は、少なくとも１用量のＰＤ－１阻害剤を含み、第２の容器は、少なくとも１用量のアデノシン阻害剤を含み、第３の容器は、少なくとも１用量のＴＧＦβ阻害剤を含み、添付文書は、３つの化合物を用いて癌について対象を処置するための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含み、第１の容器は、少なくとも１用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを含み、第２の容器は、例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つによる少なくとも１用量のアデノシン阻害剤を含み、添付文書は、２つの化合物を使用して癌について対象を処置するための説明書を含む。第１、第２、及び第３の容器は、同じ又は異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ、及びボトル）及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）から構成され得る。キットは、希釈剤、フィルタ、ＩＶバッグ及びライン、針及びシリンジなどの、医薬の投与に有用であり得る他の材料を更に含み得る。説明書は、医薬が、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、ＦＡＣＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＤ７３について陽性と試験される癌を有する対象の処置における使用を意図していることを記載し得る。

【0224】

更なる診断、予測、予後診断、及び／又は治療の方法
本開示は更に、本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を使用する診断、予測、予後診断及び／又は治療の方法を提供する。このような方法は、少なくとも部分的に、目的のバイオマーカーの発現レベルの同一性の判定に基づく。特に、癌患者試料中のヒトＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３及び／又はアデノシンのいずれか１つの量をバイオマーカーとして使用して、患者が本発明の治療組み合わせを利用する癌治療に有利に応答する可能性が高いかどうかを予測することができる。

【0225】

任意の適切な試料を本方法に使用することができる。そのようなものの非限定的な例としては、血清試料、血漿試料、全血、膵液試料、組織試料、腫瘍溶解物又は腫瘍試料のうちの１つ以上が挙げられ、これらは、針生検、コア生検、及び針吸引物から単離され得る。例えば、組織、血漿、又は血清試料は、処置前及び任意選択的に本発明の治療組み合わせによる処置時に患者から採取される。処置時に得られた発現レベルを、患者の処置開始前に得られた値と比較する。得られた情報は、患者が癌治療に対して有利に応答したか、又は不利に応答したかを示すことができるという点で予後診断的であり得る。

【0226】

本明細書中に記載される診断アッセイを使用して得られる情報は、単独で使用され得るか、又は他の情報（例えば、他の遺伝子の発現レベル、臨床化学パラメータ、組織病理学的パラメータ、又は対象の年齢、性別、及び体重が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得ることが理解されるべきである。他の情報と組み合わせて使用される場合、本明細書中に記載される診断アッセイを使用して得られる情報は、処置の臨床転帰の判定又は同定、処置のための患者の選択、又は患者の処置などに有用である。一方、他の情報と組み合わせて使用される場合、本明細書中に記載される診断アッセイを使用して得られる情報は、処置の臨床転帰の判定又は同定における補助、処置のための患者の選択における補助、又は患者の処置における補助などに有用である。特定の態様では、発現レベルは、最終診断パネルにおいて使用することができ、その各々は、患者のために選択される診断、予後診断、又は処置に寄与する。

【0227】

任意の適切な方法を使用して、バイオマーカータンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はバイオマーカーレベルについての他の適切な読取値をそれぞれ測定することができ、その例は、本明細書に記載されている、及び／又は当業者に周知である。

【0228】

いくつかの実施形態では、バイオマーカーレベルを判定することは、バイオマーカー発現を判定することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーレベルは、例えば、抗体又は特異的結合パートナーなどのバイオマーカー特異的リガンドを用いて、患者試料中のバイオマーカータンパク質濃度によって判定される。結合事象は、例えば、標識リガンド若しくはバイオマーカー特異的部分、例えば抗体、又は結合事象について標識タンパク質と競合する標識バイオマーカー標準を含む標識競合部分の使用を含む競合的又は非競合的方法によって検出することができる。バイオマーカー特異的リガンドがバイオマーカーと複合体を形成することができる場合、複合体形成は、試料中のバイオマーカー発現を示すことができる。様々な実施形態では、バイオマーカータンパク質レベルは、定量的ウェスタンブロット、多重免疫アッセイフォーマット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、組織化学、又は腫瘍溶解物のＦＡＣＳ分析の使用、免疫蛍光染色、ビーズベースの懸濁免疫アッセイ、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術、若しくは近接ライゲーションアッセイを含む方法によって判定される。一実施形態では、バイオマーカー発現は、バイオマーカーに特異的に結合する１つ以上の一次抗体を使用する免疫組織化学によって判定される。

【0229】

別の実施形態では、バイオマーカーＲＮＡレベルは、マイクロアレイチップ、ＲＴ－ＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、又はｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを含む方法によって判定される。本発明の一実施形態では、ＤＮＡ又はＲＮＡアレイは、固体表面上に固定化されたバイオマーカー遺伝子によって提示されるか、又はそれにハイブリダイズするポリヌクレオチドの配置を含む。例えば、バイオマーカーｍＲＮＡを判定する程度まで、サンプルのｍＲＮＡは、必要であれば、適切なサンプル調製工程、例えば、組織ホモジナイゼーションの後に単離することができ、そしてマーカー特異的プローブと、特に、増幅を伴うか若しくは伴わないマイクロアレイプラットフォーム上において、又はＰＣＲベースの検出方法のための、例えば、マーカーｍＲＮＡの一部に特異的なプローブでのＰＣＲ伸長標識のためのプライマーと、ハイブリダイズすることができる。

【0230】

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量化するためのいくつかのアプローチが記載されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）ＰＮＡＳ １０１（４９）：１７１７４；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：３３８１；Ｇａｄｉｏｔ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２；Ｔａｕｂｅ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７；及びＴｏｐｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３）。１つのアプローチは、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性又は陰性の単純な二値エンドポイントを使用し、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージに関して定義される。

【0231】

バイオマーカーｍＲＮＡ発現のレベルは、ユビキチンＣなどの定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいて頻繁に使用される１つ以上の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。いくつかの実施形態では、悪性細胞及び／又は腫瘍内の浸潤免疫細胞によるバイオマーカー発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）のレベルは、適切な対照によるバイオマーカー発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）のレベルとの比較に基づいて、「過剰発現」又は「上昇」していると判定される。例えば、対照バイオマーカータンパク質又はｍＲＮＡ発現レベルは、同じタイプの非悪性細胞において、又は対応する正常組織からの切片において定量化されたレベルであり得る。

【0232】

一実施形態では、本発明の治療組み合わせの有効性は、腫瘍試料におけるＰＤ－Ｌ１発現によって予測される。一実施形態では、本発明の治療組み合わせの有効性は、腫瘍試料におけるＣＤ７３発現によって予測される。一実施形態では、本発明の治療組み合わせの有効性は、腫瘍試料におけるアデノシン発現によって予測される。

【0233】

本開示はまた、本発明の組み合わせが癌患者の治療的処置に適しているかどうかを判定するためのキットであって、患者から単離された試料中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及び／若しくはアデノシンのうちの１つ以上のタンパク質レベル又はその若しくはそれらのＲＮＡの発現レベルを判定するための手段と、使用のための説明書と、を含むキットを提供する。別の態様では、キットは、治療のためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を更に含む。本発明の一態様では、高ＰＤ－Ｌ１レベルの判定は、患者が本発明の治療組み合わせで処置される場合のＰＦＳ又はＯＳの増加を示す。本発明の一態様では、高ＣＤ７３レベルの判定は、患者が本発明の治療組み合わせで処置される場合のＰＦＳ又はＯＳの増加を示す。本発明の一態様では、高アデノシンレベルの判定は、患者が本発明の治療組み合わせで処置される場合のＰＦＳ又はＯＳの増加を示す。キットの一実施形態では、バイオマーカータンパク質レベルを判定するための手段は、バイオマーカーへの特異的結合を有する抗体である。

【0234】

更に別の態様では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせたＰＤ－１阻害剤を宣伝するための方法であって、任意選択的に、対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３及びアデノシンのうちの１つ以上の発現に基づいて、癌を有する対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに推奨することを含む、方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合され得る、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせたアデノシン阻害剤を宣伝するための方法であって、対象から採取した試料中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシンのうちの１つ以上の発現に任意選択的に基づいて、癌を有する対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに推奨することを含む、方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせたＴＧＦβ阻害剤を宣伝するための方法であって、任意選択的に、対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシンのうちの１つ以上の発現に基づいて、癌を有する対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに推奨することを含む、方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、アデノシン阻害剤と組み合わせた抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを宣伝するための方法であって、任意選択的に、対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシンのうちの１つ以上の発現に任意選択的に基づいて、対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに対して推奨することを含む、方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を含む組み合わせを宣伝する方法であって、任意選択的に、対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３及びアデノシンのうちの１つ以上の発現に基づいて、癌を有する対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに推奨することを含む、方法を提供する。推奨は、利用可能な任意の手段によって行われ得る。いくつかの実施形態では、推奨は、本発明の治療組み合わせの市販製剤に付随する添付文書による。推奨はまた、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、アデノシン阻害剤、又は別の医薬（処置が本発明の治療組み合わせ及び更なる医薬による治療である場合）の市販製剤に付随する添付文書によるものであってもよい。いくつかの実施形態では、推奨は添付文書によるものであり、添付文書は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシンの発現レベルのうちの１つ以上を測定した後に本発明の治療組み合わせによる治療を受けるための説明書を提供し、いくつかの実施形態では、別の医薬と組み合わせて提供する。いくつかの実施形態では、推奨の後に、別の医薬を伴うか、又は伴わずに本発明の治療組み合わせによる患者の処置が続く。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者の癌試料が、高いＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシンのバイオマーカーレベルのうちの１つ以上によって特徴付けられる場合、本発明の治療組み合わせが患者を処置するために使用されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者の癌試料が、低いＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシンのバイオマーカーレベルのうちの１つ以上を発現する場合、本発明の治療組み合わせが患者を処置するために使用されるべきではないことを示す。いくつかの実施形態では、高いＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及び／又はアデノシンのバイオマーカーレベルは、患者が本発明の治療組み合わせで処置された場合のＰＦＳ及び／又はＯＳの増加の可能性と相関する測定されたＰＤ－Ｌ１レベルを意味し、逆もまた同様である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳ及び／又はＯＳは、本発明の治療組み合わせで処置されていない患者と比較して減少する。いくつかの実施形態では、推奨は添付文書によって行われ、添付文書は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ７３、及びアデノシン発現レベルのうちの１つ以上を最初に測定した後、アデノシン阻害剤と組み合わせた抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質による治療を受けるための説明書を提供する。いくつかの実施形態では、推奨の後に、別の医薬を伴うか又は伴わずに、アデノシン阻害剤と組み合わせた抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質による患者の処置が続く。

【0235】

本開示の更なる実施形態は、以下の通りである。
１．対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤。

【0236】

２．対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤であって、
方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤。

【0237】

３．対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤であって、
方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合され、及びアデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤。

【0238】

４．対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤であって、方法が、ＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤を対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤。

【0239】

５．対象における癌を処置する方法において使用するためのＴＧＦβ阻害剤であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせてＴＧＦβ阻害剤を対象に投与することを含む、ＴＧＦβ阻害剤。

【0240】

６．対象における癌を処置する方法において使用するためのアデノシン阻害剤であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせてアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む、アデノシン阻害剤。

【0241】

７．対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤であって、方法が、アデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβ阻害剤とが融合されている、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤。

【0242】

８．対象における癌を処置する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む、方法。

【0243】

９．対象における癌を処置する方法であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、方法。

【0244】

１０．対象における癌を処置する方法であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、方法。

【0245】

１１．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の使用であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含む、使用。

【0246】

１２．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の使用であって、
方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、使用。

【0247】

１３．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の使用であって、
方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、使用。

【0248】

１４．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのＰＤ－１阻害剤の使用であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤をＴＧＦβ阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。

【0249】

１５．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのＴＧＦβ阻害剤の使用であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせてＴＧＦβ阻害剤を対象に投与することを含む、使用。

【0250】

１６．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのアデノシン阻害剤の使用であって、方法が、アデノシン阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。

【0251】

１７．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の使用であって、方法が、アデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβ阻害剤とが融合されている、使用。

【0252】

１８．ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる、項目１～１７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0253】

１９．ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体である、項目１８に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0254】

２０．ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目１９に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0255】

２１．抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１の配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号３の配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖配列、並びに配列番号４の配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号６の配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖配列を含む、項目２０に記載の使用のための化合物、処置の方法、又は使用。

【0256】

２２．ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体との間の相互作用を阻害することができる、項目１～２１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0257】

２３．ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβ受容体又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、項目１～２２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0258】

２４．ＴＧＦβ受容体が、ＴＧＦβ受容体ＩＩ又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、項目２３に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0259】

２５．ＴＧＦβ受容体が、ＴＧＦβ受容体ＩＩの細胞外ドメイン又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、項目２４に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0260】

２６．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、９０％、９５％又は１００％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができる、項目１～２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0261】

２７．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、９０％、又は９５％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができる、項目１～２６のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0262】

２８．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のいずれか１つの配列を含む、項目１～２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0263】

２９．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１の配列を含む、項目２８に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0264】

３０．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、融合されている、項目１～２９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0265】

３１．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、（ａ）ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる抗体又はその断片、及び（ｂ）ＴＧＦβに結合し、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体との間の相互作用を阻害することができるＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片、を含む分子として融合されている、項目１～３０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0266】

３２．融合分子が、国際公開第２０１５／１１８１７５号又は国際公開第２０１８／２０５９８５号に開示されているそれぞれの融合分子のうちの１つである、項目３１に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0267】

３３．ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片が、抗体又はその断片の重鎖配列の各々に融合されている、項目３１に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0268】

３４．ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片と、抗体又はその断片の重鎖配列との間の融合が、リンカー配列を介して生じる、項目３３に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0269】

３５．軽鎖配列のアミノ酸配列と、重鎖配列及びＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片を含む配列とが、それぞれ、（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、並びに（３）配列番号１５及び配列番号１８からなる群から選択される配列に対応する、項目３４に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0270】

３６．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合タンパク質がビントラフスプアルファのアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、９５％又は１００％の配列同一性を有する、項目１～３５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0271】

３７．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合タンパク質がビントラフスプアルファである、項目１～３５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0272】

３８．アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、項目１～３７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0273】

３９．アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、項目１～３７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0274】

４０．アデノシン阻害剤が、式Ｉの化合物であり、

【化8】

式中、
Ｒ^１は、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基で置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌで置換されていてもよく、あるいは、非置換であるか、又はＲ^５で一置換、二置換、若しくは三置換されている、３～７個のＣ原子を有する単環式又は二環式の環状アルキルで置換されていてもよく、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、あるいは、３～１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は環式アルキルアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、非置換であるか、若しくはＲ^５によって一置換、二置換、又は三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基で置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌで置換されていてもよく、あるいは、非置換であるか、又はＲ^５で一置換、二置換、若しくは三置換されている、３～７個のＣ原子を有する環状アルキルで置換されていてもよく、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１１個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、あるいは、３～１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるか、又はＲ^５によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は環式アルキルアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^３は、非置換であるか、又はＨ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、３～６個のＣ原子を有する環状アルキル、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２若しくはＮＯ_２によって一置換、二置換、又は三置換されている、１～６個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル若しくはＯ－アルキル又は３～６個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、１～６個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、又はＨａｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、＝Ｓ、＝ＮＲ^６、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２、又は非置換であるか、若しくはＲ^６によって一置換、二置換、又は三置換されている、１～１０個のＣ原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３）、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基で置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌで置換されていてもよく、あるいは、非置換であるか、又はＲ^６で一置換、二置換、若しくは三置換されている、３～７個のＣ原子を有する単環式又は二環式の環状アルキルで置換されていてもよく、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、あるいは、３～１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるか、又はＲ^６によって一置換、二置換、若しくは三置換されている、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は環式アルキルアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、Ｈ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２、及び１～１０個のＣ原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群から選択され、１～４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＣＨ_３ＣＯ－、－ＣＯＮＣＨ_３－、－Ｃ≡Ｃ－基及び／若しくは－ＣＨ＝ＣＨ－基によって置換されていてもよく、並びに／又は、加えて、１～１０個のＨ原子は、Ｆ及び／若しくはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｄは、重水素である、化合物、
並びにその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）である、項目１～３９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0275】

４１．アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、項目１～４０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0276】

４２．対象における癌を処置する方法において使用するためのアデノシン阻害剤であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせてアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１とＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、アデノシン阻害剤。

【0277】

４３．対象における癌を処置する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤であって、方法が、アデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１とＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤。

【0278】

４４．対象における癌を処置する方法であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１とＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、方法。

【0279】

４５．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の使用であって、方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１とＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、使用。

【0280】

４６．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのアデノシン阻害剤の使用であって、方法が、アデノシン阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、
ＰＤ－１とＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、使用。

【0281】

４７．対象における癌を処置する方法のための医薬の製造のためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の使用であって、方法が、アデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１とＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、使用。

【0282】

４８．癌が、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択される、項目１～４７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0283】

４９．癌が、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリオーマ、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞種、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸部癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、胆道癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される、項目１～４８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0284】

５０．癌が、高いアデノシン媒介性シグナル伝達を有する、項目１～４９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0285】

５１．癌が、アデノシンリッチである、項目１～５０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0286】

５２．アデノシンリッチ癌が、腫瘍微小環境中に少なくとも０．５μＭ、少なくとも０．７５μＭ、少なくとも１μＭ、少なくとも１．５μＭ、少なくとも２μＭ、少なくとも５μＭ、又は少なくとも１０μＭのアデノシンを有する、項目５１に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0287】

５３．癌が、アデノシンＡ_２Ｂ受容体媒介性シグナル伝達を有する、項目１～５２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0288】

５４．癌が、免疫抑制効果を発揮するアデノシン媒介性シグナル伝達を有する、項目１～５３のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0289】

５５．癌が、アデノシン遺伝子発現シグネチャーを有する、項目１～５４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0290】

５６．アデノシン遺伝子発現シグネチャーが、ＣＤ７３及び／又は組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）の発現を評価することを含む、項目５５に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0291】

５７．アデノシン遺伝子発現シグネチャーが、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１β、及びＰＴＧＳ２のうちの１つ以上の発現を評価することを含む、項目５５又は５６に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0292】

５８．アデノシン遺伝子発現シグネチャーが、末梢血又は癌試料において測定される、項目５５～５８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0293】

５９．アデノシン遺伝子発現シグネチャーが、末梢血単核細胞において測定される、項目５５～５８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0294】

６０．癌が、ＣＤ７３陽性である、項目１～５９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0295】

６１．腫瘍微小環境中の細胞の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％又は少なくとも７５％が、それらの細胞表面に存在するＣＤ７３を有する、項目６０に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0296】

６２．ＣＤ７３陽性癌における細胞当たりのＣＤ７３タンパク質の数が、少なくとも１０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、少なくとも２００００又は少なくとも４００００である、項目６０に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0297】

６３．ＣＤ７３発現が、ＥＯ７７１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３４６１）、ＥＭＴ６（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２７５５）、及び４Ｔ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２５３９）からなる群から選択される１つの細胞株のＣＤ７３発現と少なくとも同じ高さである、項目６０に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0298】

６４．ＣＤ７３陽性癌が、癌の試料を蛍光標識抗ＣＤ７３抗体を用いて分析した場合に、それぞれのアイソタイプ対照と比較してＦＡＣＳプロットにおいて別個のピークが観察される癌である、項目６０に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0299】

６５．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤が癌の第一選択処置において投与される、項目１～６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0300】

６６．対象が、少なくとも１ラウンドの以前の癌治療を受けている、項目１～６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0301】

６７．癌が、以前の治療に対して耐性であったか、又は耐性になった、項目６６に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0302】

６８．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤が、癌の第二選択処置又はそれ以降の選択処置において投与される、項目１～６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0303】

６９．癌が、前処置された再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能局所進行性ＮＳＣＬＣ、前処置されたＳＣＬＣ ＥＤ、全身処置に不適切なＳＣＬＣ、前処置された再発性又は転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格な再発性ＳＣＣＨＮ、及び前処置されたマイクロサテライト状態不安定低（ＭＳＩ－Ｌ）又はマイクロサテライト状態安定（ＭＳＳ）転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）からなる群から選択される、項目６８に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0304】

７０．ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、静脈内注入を介して投与される、項目１～６９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0305】

７１．ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、約１２００ｍｇ又は約２４００ｍｇの用量で投与される、項目１～７０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0306】

７２．ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、約１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで、又は約２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで投与される、項目１～７１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0307】

７３．アデノシン阻害剤が、経口投与される、項目１～７２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0308】

７４．アデノシン阻害剤が、約２５～３００ｍｇの用量又は約５０～１５０ｍｇの用量で投与される、項目１～７３のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0309】

７５．アデノシン阻害剤が、ＢＩＤで投与される、項目１～７４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0310】

７６．方法が、導入フェーズを含み、任意選択的に導入フェーズの完了後に維持フェーズが続く、項目１～７５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0311】

７７．化合物が、導入フェーズ若しくは維持フェーズのいずれかにおいて同時に投与され、任意選択的に他のフェーズにおいて非同時に投与されるか、又は化合物が、導入フェーズ及び維持フェーズにおいて非同時に投与されるか、又は化合物のうちの２つが、導入フェーズ及び維持フェーズにおいて同時に投与され、他の化合物が非同時に投与される、項目７６に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0312】

７８．同時投与が、いずれかの順序で逐次的に又は実質的に同時に行われる、項目７７に記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0313】

７９．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、維持フェーズが、融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を単独で又はアデノシン阻害剤と同時に投与することを含む、項目７６～７８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0314】

８０．導入フェーズが、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤の同時投与を含む、項目７６～７９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0315】

８１．癌が、対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１発現に基づいて選択されている、項目１～８０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0316】

８２．癌が、対象から採取された試料中のＣＤ７３発現に基づいて選択されている、項目１～８１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0317】

８３．癌が、対象から採取された試料中のアデノシンのレベルに基づいて選択されている、項目１～８２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、処置方法、又は使用。

【0318】

８４．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物。

【0319】

８５．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物であって、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、医薬組成物。

【0320】

８６．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物であって、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及びＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、医薬組成物。

【0321】

８７．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物であって、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、アデノシン阻害剤が、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載のアデノシン阻害剤である、医薬組成物。

【0322】

８８．治療に使用するための、例えば、癌の処置に使用するための、項目８４～８７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0323】

８９．ＰＤ－１阻害剤と、アデノシン阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤を使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキット。

【0324】

９０．アデノシン阻害剤と、アデノシン阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキット。

【0325】

９１．ＴＧＦβ阻害剤と、ＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキット。

【0326】

９２．ＰＤ－１阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤をアデノシン阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットであって、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、キット。

【0327】

９３．アデノシン阻害剤と、ＶＥＧＦ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットであって、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、キット。

【0328】

９４．ＴＧＦβ阻害剤と、ＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びアデノシン阻害剤と組み合わせて使用して対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書と、を含むキットであって、
ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、キット。

【0329】

９５．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、並びに対象における癌を処置するか、又はその進行を遅延させるためにアデノシン阻害剤と組み合わせてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットであって、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、アデノシン阻害剤が、アデノシンＡ_２Ａ及び／又はＡ_２Ｂ受容体阻害剤である、キット。

【0330】

９６．説明書に、医薬が、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性反応を示す癌を有する対象の処置における使用を意図するものであることが記載されている、項目８９～９５のいずれか１つに記載のキット。

【0331】

９７．説明書に、医薬が、ＣＤ７３発現について陽性反応を示す癌を有する対象の処置における使用を意図していることが記載されている、項目８９～９５のいずれか１つに記載のキット。

【0332】

９８．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びアデノシン阻害剤を宣伝するための方法であって、対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１若しくはＣＤ７３の発現又はアデノシンのレベルに基づいて選択された癌などの癌を有する対象を処置するための組み合わせの使用を標的オーディエンスに推奨することを含む、方法。

【0333】

本明細書中に引用された全ての参考文献は、本発明の開示において参照によって組み込まれる。

【0334】

本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な実施例を以下に記載する。実施例では、汚染活性のない標準試薬及び緩衝液（実用的な場合はいつでも）が使用される。実施例は、特に、明示的に示された特徴の組み合わせに限定されないように解釈されるべきであるが、例示された特徴は、本発明の技術的問題が解決されるならば、再び無制限に組み合わされてもよい。同様に、任意の請求項の特徴は、１つ以上の他の請求項の特徴と組み合わせることができる。以上、本発明を要約して及び詳細に記載してきたが、本発明は以下に示される実施例に限定されるものではない。

【実施例】

【0335】

実施例１：アデノシンリッチ腫瘍モデル及びアデノシン低腫瘍モデルの選択
アデノシン阻害を試験するための適切なインビボモデルを選択するために、アデノシン及びＡＭＰのレベルを４Ｔ１及びＭＣ３８腫瘍から測定した。ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に、０．１ｍＬのＰＢＳ中の５×１０^４個の４Ｔ１細胞を接種し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、０．１ｍＬのＰＢＳ中の１×１０^６ＭＣ３８細胞を皮下接種した。腫瘍を収集し、急速凍結し、５０ｍｇの組織を使用して、キャピラリー電気泳動飛行時間型質量分析（ＣＥ－ＴＯＦＭＳ）及びキャピラリー電気泳動－三連四重極型質量分析（ＣＥ－ＱｑＱＭＳ）によって腫瘍内アデノシン及びＡＭＰ濃度を測定した。ＡＭＰ及びアデノシンの平均濃度は、それぞれ、ＭＣ３８モデルについては８５０．４±２１５．６（±ＳＤ）ｎＭ／ｇ及び８７．２±５１．９ｎＭ／ｇであり、４Ｔ１モデルについては２９６．５±２５０．５ｎＭ／ｇ及び２１０．２±１５８．２ｎＭ／ｇであった（図３Ａ及びＢを参照）。

【0336】

ＡＭＰ及びアデノシン濃度が、ＭＣ３８及び４Ｔ１腫瘍におけるＣＤ７３（ＡＭＰをアデノシンに分解する酵素）の細胞外発現に対応するかどうかを判定するために、細胞株を用いてフローサイトメトリー分析を行った。酵素の発現は、Ｑｕａｎｔｕｍ（商標）Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ（登録商標）キットからのビーズを使用して確立された抗ＣＤ７３染色抗体の結合能力に基づいて、細胞当たりのＣＤ７３コピー数として定量した。４Ｔ１腫瘍細胞は、ＭＣ３８腫瘍細胞と比較して、より高いレベルのＣＤ７３を発現した（それぞれ、ＣＤ７３コピー数／細胞の１２８，１０６．０７及び６１７４．５７）（図３Ｃ及びＤを参照）。したがって、４Ｔ１腫瘍は、高レベルのＣＤ７３を発現し、ＡＭＰをアデノシンに効率的に変換し、腫瘍組織内で高レベルのアデノシンの蓄積をもたらす。逆に、ＭＣ３８腫瘍は、おそらくＣＤ７３によるＡＭＰのアデノシンへのより遅い変換に起因して、低レベルのＣＤ７３を発現し、より高いＡＭＰ及びより低いアデノシンレベルを含有する。

【0337】

更に、細胞外ＣＤ７３タンパク質レベルを、５つの更なる同系マウス腫瘍細胞株：ＥＭＴ６及びＥ０７７１乳腺、ＭＢＴ２膀胱、Ｈ２２肝細胞癌細胞株においてフローサイトメトリーによって評価した。ＥＭＴ６及びＥ０７７１腫瘍細胞株におけるＣＤ７３の発現（それぞれ、１細胞当たり６８，５８８．４５及び４７，９６６．９８のＣＤ７３コピー数を示す）は、４Ｔ１腫瘍細胞と比較して低かったが、ＭＣ３８腫瘍細胞と比較して高かった（図３Ｅ及びＦを参照）。ＭＢＴ２及びＨ２２腫瘍細胞では、有意なレベルのＣＤ７３発現は検出されなかった（図３Ｇ及びＨを参照）。

【0338】

実施例２：ＰＤ－１及びＴＧＦβの二重阻害は、アデノシンリッチ腫瘍モデルにおいてアデノシン受容体Ａ_２Ｂの発現を増加させる。
ビントラフスプアルファ処置が、Ａ_２Ａ若しくはＡ_２Ｂ受容体又はＮＴ５Ｅ（ＣＤ７３をコードする遺伝子）の発現を調節するかどうかを判定するために、確立された４Ｔ１及びＭＣ３８腫瘍を有するマウスを、２０ｍｇ／ｋｇアイソタイプ抗体又は２４．６ｍｇ／ｋｇのビントラフスプアルファで処置した。処置後６日目の腫瘍のＲＮＡｓｅｑ分析は、両方のモデルにおいてＮＴ５Ｅ（ＣＤ７３）又はＡ_２Ａの発現に変化がないことを明らかにした（図４Ａ及びＢを参照）。対照的に、図４Ｃに示されるように、Ａ_２Ｂの発現は、ＣＤ７３^ｈｉ４Ｔ１モデルにおいてビントラフスプアルファでの処置によって増加したが、ＣＤ７３^ｌｏｗＭＣ３８モデルにおいては増加せず、これは、ビントラフスプアルファでの処置後に増加するＡ_２Ｂ発現が、アデノシンリッチな環境においてビントラフスプアルファの治療効力を潜在的に制限し得ることを示唆する。

【0339】

実施例３：ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びアデノシンシグナル伝達の共阻害は、アデノシンリッチ腫瘍モデルにおいて腫瘍体積を相乗的に減少させる。
二重Ａ_２Ａ／Ａ_２Ｂ受容体阻害剤「化合物Ａ」（（Ｓ）－７－オキサ－２－アザ－スピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－アミド）及びビントラフスプアルファによる組み合わせ処置が、ＣＤ７３^ｈｉ又はＣＤ７３^ｌｏｗモデルのいずれかにおいて腫瘍増殖を阻害することができるかどうかを判定するために、腫瘍増殖を７つの同系腫瘍モデルにおいてモニターした。動物に、ＣＤ７３^ｈｉ腫瘍細胞（４Ｔ１、Ｅ０７７１、若しくはＥＭＴ６）又はＣＤ７３^ｌｏｗＭＣ３８、Ｈ２２、若しくはＭＢＴ２腫瘍細胞のいずれかを接種した。全ての腫瘍モデルについて、動物を、１）ビヒクル及びアイソタイプ、２）化合物Ａ及びアイソタイプ、３）ビヒクル及びビントラフスプアルファ、又は４）化合物Ａ及びビントラフスプアルファのいずれかで処置した。

【0340】

ＣＤ７３^ｈｉ４Ｔ１腫瘍モデルにおいて、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に５×１０^４個の４Ｔ１細胞を接種し、平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ｂｉｄ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ｂｉｄ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。図５に反映されるように、ビントラフスプアルファによる処置は、ビヒクル対照と比較して、処置開始後１３日目に、わずかであるが統計的に有意な腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝８６．２％及びｐ＝０．０２８６）を誘導した。化合物Ａは、ビントラフスプアルファ又はビヒクル対照と比較した場合、それぞれｐ＝０．００２２及びｐ＜０．０００１で、有意により強い腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝６８．５％）を誘導した。しかし、最も強い腫瘍増殖阻害は、化合物Ａとビントラフスプアルファ（Ｔ／Ｃ＝４７．７％）との組み合わせで処置したマウスにおいて検出され、これは、化合物Ａ（ｐ＝０．０００２）又はビントラフスプアルファ（ｐ＜０．０００１）単独での処置と比較して統計的に高かった。

【0341】

第２ＣＤ７３^ｈｉＥＭＴ６腫瘍モデルにおいて、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に２．５×１０^５個のＥＭＴ６細胞を接種し、平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。このモデルにおいて、化合物Ａ単独は、処置開始後１０日目に腫瘍増殖阻害を示さなかったが、ビントラフスプアルファと組み合わせて腫瘍増殖阻害を有意に増強し、ＣＲ（完全応答）を有する４匹のマウスをもたらした（Ｔ／Ｃ＝２４．４％、ビヒクル対照及び化合物Ａ単剤療法と比較してｐ＜０．０００１、又はビントラフスプアルファ単剤療法と比較してｐ＝０．０００２）（図６を参照）。

【0342】

第３のＣＤ７３^ｈｉ腫瘍モデルでは、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右乳腺脂肪体に１．５×１０^５個のＥ０７７１細胞を接種し、平均腫瘍体積が約７５ｍｍ^３に達したときに処置群に無作為化した。Ｅ０７７１腫瘍モデルは、ビントラフスプアルファの元の２４．６ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ、０、３、及び６日目）用量に対して高い感受性を示す。したがって、このモデルにおいて化合物Ａとのその組み合わせ可能性を試験するために、本発明者らは、ビントラフスプアルファの用量を２４ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ、０日目、３日目、及び６日目）から８．２ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ、０日目、３日目、６日目）に減少させなければならなかった。したがって、Ｅ０７７１腫瘍担持マウスを、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（８．２ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで、０日目から（それらを処置群に無作為化したとき）開始して処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（６．６５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。より低い用量（８．２ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、０、３、６日目）であっても、単剤療法としてのビントラフスプアルファは、このモデルにおいて処置開始後１８日目に有意な腫瘍増殖阻害を誘導した（Ｔ／Ｃ＝６５．７％、ｐ＝０．０２）（図７を参照）。単剤療法としての化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ＢＩＤ）も１ＣＲで腫瘍増殖阻害を誘導したが（Ｔ／Ｃ＝７２．９％）、その差はビヒクル対照と比較して統計的有意性に達しておらず（ｐ＝０．１３４８）、ビントラフスプアルファのみで処置した動物と比較して異ならなかった（ｐ＝０．９３）。しかしながら、化合物Ａは、ビントラフスプアルファと組み合わせて腫瘍成長阻害を有意に増加させ、ＣＲを有する４匹のマウスをもたらした（Ｔ／Ｃ＝４９．３％、対照群と比較してｐ＝０．０００２）。

【0343】

化合物Ａとビントラフスプアルファとの組み合わせ可能性が腫瘍中のアデノシンレベルに依存することを更に確認するために、より低いＣＤ７３発現を有する３つの更なる同系腫瘍モデル（ＭＣ３８、Ｈ２２及びＭＢＴ２）を使用した（図３を参照）。ＭＣ３８腫瘍モデルにおいて、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右下側腹部に１×１０^６個のＭＣ３８細胞を接種し、平均腫瘍体積が約７０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。この腫瘍モデルにおいて、化合物Ａ単剤療法による処置後に腫瘍増殖阻害は観察されなかった。化合物Ａ及びビントラフスプアルファでのマウスの組み合わせ処置は、有意な腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝３９．９％、ｐ＜０．０００１）をもたらしたが、処置開始後２２日目に、ビントラフスプアルファ単独での処置（Ｔ／Ｃ＝４２．１％、ｐ＝０．９８）と比較して、いかなる有意な更なる利益も提供しなかった（図８を参照）。

【0344】

第２のＣＤ７３^ｌｏｗＨ２２腫瘍モデルにおいて、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右上側腹部に、１×１０^６個のＨ２２細胞を接種し、平均腫瘍体積が約５５ｍｍ３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。Ｈ２２腫瘍担持マウスにおいて、化合物Ａ及びビントラフスプアルファによる組み合わせ処置は、処置開始後１６日目に腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝４８．３％、ｐ＜０．０００１）をもたらし、これは、ビントラフスプアルファ単独による処置（Ｔ／Ｃ＝３４．４％、ｐ＝０．６０１５）と統計的に異ならなかった（図９を参照）。

【0345】

最後に、第３のＣＤ７３^ｌｏｗＭＢＴ２腫瘍モデルにおいて、雌Ｃ３Ｈマウスの右上側腹部に１×１０^６個のＭＢＴ２細胞を接種し、平均腫瘍体積が約５３ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ＢＩＤ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ＢＩＤ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）を対照として使用した。ＣＤ７３^ｌｏｗＭＣ３８及びＨ２２腫瘍モデルと同様に、ＭＢＴ２腫瘍を有するマウスにおいて、化合物Ａ及びビントラフスプアルファによる組み合わせ処置は、ビントラフスプアルファ単独（Ｔ／Ｃ＝２９．９％、ｐ＝０．９５７４）と比較して統計的に異ならない腫瘍増殖阻害をもたらした（Ｔ／Ｃ＝２３．１％、１４日目の対照群と比較してｐ＜０．０００１）（図１０を参照）。

【0346】

まとめると、これらのデータは、ＣＤ７３^ｌｏｗではなく、ＣＤ７３^ｈｉ、すなわちアデノシンリッチ腫瘍モデルにおいて、ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びアデノシンシグナル伝達の共阻害が有意な腫瘍増殖阻害を示すことを示唆する。

【0347】

実施例４：ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びアデノシンシグナル伝達の共阻害は、安定なアデノシン類似体ＮＥＣＡの存在下で腫瘍細胞と共培養したヒトＴ細胞からのＩＦＮγの産生を相乗的にレスキューする。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞と共培養したＥＢＶ陽性ヒトＰＢＭＣを用いたインビトロアッセイにおいて、化合物Ａ単独又はビントラフスプアルファとの組み合わせによる、アデノシン－駆動抑制からのヒトＴ細胞活性化の防御能を試験した。このアッセイは、ＥＢＶ ＬＭＰ－２ペプチドを負荷したＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞と、化合物Ａで、又はビントラフスプアルファ若しくはアイソタイプ対照抗体と組み合わせて前処置したＥＢＶ特異的Ｔ細胞とを、ＮＥＣＡの存在下で共培養することによって設定した。

【0348】

簡潔には、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞を、平底９６ウェルプレートに２．６×１０^４個の細胞／ウェルで播種し（１０％ＦＢＳを補充した１００μｌのＲＰＭＩ１６４０培地中）、ＥＢＶペプチド（３０ｎｇ／ｍｌ、ＣＬＧＧＬＬＴＭＶ、２１^ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ）をロードした。ＥＢＶ特異的Ｔ細胞を、丸底９６ウェルプレート中で、化合物Ａ（１００ｎＭ）及び／又は１μｇ／ｍｌのビントラフスプアルファ若しくはアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１不活性抗ＰＤ－Ｌ１）抗体と共に１５分間、予めインキュベートした。次いで、１０μＭのＮＥＣＡ又はＤＭＳＯ対照を細胞に添加し、ウェル当たり１．３×１０^４個のＴ細胞（１００μｌ体積中）を、ペプチドをロードしたＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞を有するプレートに、０．５：１のＴ細胞対腫瘍細胞比で移した。７４時間の共培養後に細胞培養上清を収集し、ヒトＩＦＮγＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を製造業者の説明書に従って使用してＩＦＮγレベルを測定した。ＩＦＮγ分泌レスキューのパーセンテージを、以下の式を使用して計算した：１００％－（ＮＥＣＡ及び化合物Ａ単独又はビントラフスプアルファとの組み合わせで処置した試料中のＩＦＮγ－対照試料中のＩＦＮγ）÷（ＮＥＣＡを有する試料中のＩＦＮγ－対照試料中のＩＦＮγ）＊１００％。

【0349】

このアッセイにおいて、化合物Ａは、ヒトＴ細胞からのＩＦＮγ分泌を有意にレスキューしたが、ビントラフスプアルファ単剤療法はレスキューしなかった（ＮＥＣＡ及びアイソタイプ対照抗体のみの存在下でＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞と共培養したＴ細胞と比較して、化合物Ａ及びビントラフスプアルファ単剤療法についてそれぞれ約７１％及び２４％、ｐ＝０．０１及びｐ＝０．６６）。同時に、このアッセイにおける化合物Ａ及びビントラフスプアルファによる組み合わせ処置は、ＩＦＮγ分泌の最大（約１２７％）レスキューをもたらし、これは、化合物Ａ又はビントラフスプアルファ単剤療法と比較して有意に強力であった（それぞれｐ≦０．０５及びｐ＜０．００１）（図１１）。

【0350】

実施例５：ＰＤ－１、ＴＧＦβ及びアデノシンシグナル伝達の共阻害は、ＣＤ７３－ＫＯ腫瘍モデルにおいて腫瘍体積を相乗的に減少させない。
実施例３の結果に加えて、二重Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ受容体阻害剤「化合物Ａ」（（Ｓ）－７－オキサ－２－アザ－スピロ［４．５］デカン－２－カルボン酸［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈピラン－４－イル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－アミド）及びビントラフスプアルファによる組み合わせ処置による腫瘍増殖阻害を、ＣＤ７３がＧｅｎＣＲＩＳＰＲ（商標）遺伝子編集技術（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ，Ｉｎｃ）を用いてノックアウトされた同系４Ｔ１腫瘍モデルにおいて調べた。４Ｔ１腫瘍細胞におけるＣＤ７３ノックアウトの有効性をフローサイトメトリーによって確認した。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右乳腺脂肪体に１×１０^５個のＣＤ７３ ＫＯ ４Ｔ１腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したときに、化合物Ａ（３００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、ｂｉｄ）、ビントラフスプアルファ（２４．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０、３、６日目）、化合物Ａ＋ビントラフスプアルファで処置した。ビヒクル（ｐｏ、ｂｉｄ）及びアイソタイプ対照抗体注射（２０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、０日目、３日目、６日目）を対照として使用した。すなわち、動物を、１）ビヒクル及びアイソタイプ、２）化合物Ａ及びアイソタイプ、３）ビヒクル及びビントラフスプアルファ、又は４）化合物Ａ及びビントラフスプアルファビヒクルのいずれかで処置した。

【0351】

図１２に反映されるように、ビントラフスプアルファによる処置は、ビヒクル対照と比較して、処置開始後１８日目に統計的に有意な腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝７５．４％及びｐ＜０．００１）を誘導した。対照的に、化合物Ａは、ビヒクル対照と比較した場合、腫瘍増殖阻害を誘導しなかった（Ｔ／Ｃ＝１０８％）。しかし、化合物Ａとビントラフスプアルファとの組み合わせは、このＣＤ７３ ＫＯ ４Ｔ１腫瘍モデルにおいてビヒクル処置対照マウスと比較して統計的に有意な腫瘍増殖阻害を示し（Ｔ／Ｃ＝８５．２％及びｐ＜０．００１）、これは、ビントラフスプアルファ単独での処置と統計的に異ならなかった（ｐ＝０．１６）（図１２を参照）。

【0352】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【配列表】

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【国際調査報告】